KR20210074279A - 항-her2 폴리펩타이드 및 이의 사용방법 - Google Patents

항-her2 폴리펩타이드 및 이의 사용방법 Download PDF

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완다 관
조셉 더블유. 루콕
조나단 소콜로스키
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데날리 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 개시내용은, BBB를 횡단하고 뇌 실질에서 HER2에 결합하는 항-HER2 작제물, 예컨대 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 HER2에 대한 결합에 따라 이펙터 기능을 보유하지만, 생체내에서 망상적혈구를 실질적으로 고갈시키지 않는다. 본 개시내용은 또한, BBB를 가로지르는 항-HER2 항체 가변 영역의 트랜스사이토싱 방법 및 HER2-양성 암 및 그의 전이 병변의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

항-HER2 폴리펩타이드 및 이의 사용방법
유방암과 같은 암의 뇌 전이의 치료는 현재 어려운 임상적 도전을 제기한다. 유방암 환자들 중, 뇌 전이의 발병률은 50% 만큼 높다. 임상 데이터는 HER2-양성 유방암이 뇌로 전이되는 성향이 있음을 나타낸다. 특히, 항-HER2 요법은 두개외 종양의 제어에 유용하지만 두개내 병변에 대해서는 그렇지 않은 것으로 입증되었다. HER2-양성 유방암의 뇌 전이 등의 전이 병변을 제어하는 것에 대한 이들 요법의 실패는 대부분 치료 작용제가 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 횡단하고 뇌 실질에 접근하지 못하는 것에 기인한다. 따라서, BBB를 횡단하고 뇌 실질에서 HER2를 표적화할 수 있는 새로운 치료 작용제에 대한 필요성이 존재한다.
일부 양태에서, (a) 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하기 위한 아미노산 변형(들)을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 본원에서 제공된다. 항체 가변 영역은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 단백질은 (i) 항체 경쇄의 2개 카피, (ii) 제1 Fc 폴리펩티드에 융합된 제1 중쇄 가변 영역, 및 (iii) 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 제2 중쇄 가변 영역을 포함한다. 각각의 경쇄는 중쇄 가변 영역 중 하나와 쌍을 이룰 수 있고, 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 함께 Fc 이량체를 형성할 수 있다. 제1 중쇄 가변 영역이 (N-말단으로부터 C-말단까지) CH1 도메인에 융합될 수 있고, 이것이 또한 힌지 영역에 융합되고, 이것이 또한 제1 Fc 폴리펩티드에 융합되고/거나, 제2 중쇄 가변 영역이 (N-말단으로부터 C-말단까지) CH1 도메인에 융합될 수 있고, 이것이 또한 힌지 영역에 융합되고, 이것이 또한 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:72의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:78의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR (예: 6개 모두)을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:253의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR-결합 부위는 변형된 CH3 도메인 내에 있다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인은, EU 넘버링에 따라, 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인은, EU 넘버링에 따라, 위치 380에서 Glu, Leu, Ser, Val, Trp, Tyr, 또는 Gln; 위치 384에서 Leu, Tyr, Phe, Trp, Met, Pro, 또는 Val; 위치 386에서 Leu, Thr, His, Pro, Asn, Val, 또는 Phe; 위치 387에서 Val, Pro, Ile, 또는 산성 아미노산; 위치 388에서 Trp; 위치 389에서 지방족 아미노산, Gly, Ser, Thr, 또는 Asn; 위치 390에서 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, Asp, Glu, Asn, Arg, 또는 Thr; 위치 413에서 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Ile, 또는 His; 위치 415에서 Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, 또는 Arg; 위치 416에서 Thr, Arg, Asn, 또는 산성 아미노산; 및/또는 위치 421에서 방향족 아미노산, His, 또는 Lys를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 TfR의 첨단(apical) 도메인에 결합한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 중 하나는 Fc 폴리펩티드 이량체가 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형을 함유한다 (예를 들어, 그러나 TfR에 결합되지 않을 때에는 결합의 감소가 제한되거나 없음). 이들 변형은 EU 넘버링에 따라 제1 Fc 폴리펩티드 상의 위치 234 및 위치 235에서 Ala를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서는, 두 Fc 폴리펩티드 모두 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형을 함유한다 (예를 들어, 두 폴리펩티드 모두 위치 234 및 위치 235에서 Ala를 함유함).
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합은 푸코스 결핍되거나 어푸코실화(afucosylation)된다 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음).
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형은, EU 넘버링에 따라, (i) 위치 428에서 Leu 및 위치 434에서 Ser, 또는 (ii) 위치 434에서 Ser 또는 Ala를 포함한다.
일부 구현예에서, EU 넘버링에 따라, 제1 Fc 폴리펩티드는 놉(knob) 돌연변이 T366W를 추가로 포함하고, 제2 Fc 폴리펩티드는 홀(hole) 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:63의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:67 및 68 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, (a) 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드; 및 (c) EU 넘버링에 따라 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:72의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:78의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR (예: 6개 모두)을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:253의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:55의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:290의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, (a) 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하며, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:72의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:78의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR (예: 6개 모두)을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:253의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:55의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:290의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, (a) 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:72의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:78의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR (예: 6개 모두)을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:253의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, (a) 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:72의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:78의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR (예: 6개 모두)을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:253의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예: 6개 모두)의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체는 망상적혈구를 실질적으로 고갈시키지 않는다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여 후 고갈된 망상적혈구의 양은 대조군의 투여 후 고갈된 망상적혈구의 양보다 적다. 일부 구현예에서, 대조군은 완전 이펙터(effector) 기능을 갖는 상응하는 TfR-결합 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이고/거나 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이를 함유하지 않는다.
다른 양태에서, (a) 항-인간 HER2 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함하는 항체 중쇄가 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR-결합 부위는 변형된 CH3 도메인 내에 있다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인은, EU 넘버링에 따라, 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인은, EU 넘버링에 따라, 위치 380에서 Glu, Leu, Ser, Val, Trp, Tyr, 또는 Gln; 위치 384에서 Leu, Tyr, Phe, Trp, Met, Pro, 또는 Val; 위치 386에서 Leu, Thr, His, Pro, Asn, Val, 또는 Phe; 위치 387에서 Val, Pro, Ile, 또는 산성 아미노산; 위치 388에서 Trp; 위치 389에서 지방족 아미노산, Gly, Ser, Thr, 또는 Asn; 위치 390에서 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, Asp, Glu, Asn, Arg, 또는 Thr; 위치 413에서 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Ile, 또는 His; 위치 415에서 Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, 또는 Arg; 위치 416에서 Thr, Arg, Asn, 또는 산성 아미노산; 및/또는 위치 421에서 방향족 아미노산, His, 또는 Lys를 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형은, EU 넘버링에 따라, 위치 234 및 위치 235에서 Ala를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형은, EU 넘버링에 따라, (i) 위치 428에서 Leu 및 위치 434에서 Ser, 또는 (ii) 위치 434에서 Ser 또는 Ala를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:63의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, (a) 항-인간 HER2 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함하는 항체 중쇄가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, (a) 항-인간 HER2 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함하는 항체 중쇄가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 내피를 본원에 기재된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 내피를 가로지르는, 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편의 트랜스사이토시스(transcytosis)의 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 내피는 BBB이다.
다른 양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 암은 HER2-양성 암이다. 일부 구현예에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암이다. 일부 구현예에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 위 선암종 및/또는 HER2-양성 위식도 접합부 선암종이다. HER2-양성 암은 전이 암이다.
다른 양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 HER2-양성 암의 뇌 전이의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암이다. 일부 구현예에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 위 선암종 및/또는 HER2-양성 위식도 접합부 선암종이다.
일부 구현예에서는, 상이한 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합 (예: HER2의 서브도메인 IV 및 II에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합)이 투여된다. 일부 구현예에서는, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 대상체에게 투여되고, 여기서 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하고 (즉, 항-HER2 서브도메인 IV Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질), 여기서 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다 (즉, 항-HER2 서브도메인 II Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질). 일부 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 IV Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 또는 항-HER2 서브도메인 II Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 II Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 또는 항-HER 서브도메인 IV Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질과 조합되어 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 IV Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 II Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서는, 상이한 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합 (예: HER2의 서브도메인 II 및 I에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합)이 투여된다. 일부 구현예에서는, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 대상체에게 투여되고, 여기서 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하고 (즉, 항-HER2 서브도메인 II Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질), 여기서 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다 (즉, 항-HER2 서브도메인 I Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질). 일부 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 II Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 또는 항-HER2 서브도메인 I Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 I Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 또는 항-HER 서브도메인 II Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질과 조합되어 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 II Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 I Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서는, 상이한 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합 (예: HER2의 서브도메인 IV 및 I에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합)이 투여된다. 일부 구현예에서는, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 대상체에게 투여되고, 여기서 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하고 (즉, 항-HER2 서브도메인 IV Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질), 여기서 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다 (즉, 항-HER2 서브도메인 I Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질). 일부 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 IV Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 또는 항-HER2 서브도메인 I Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 I Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 또는 항-HER 서브도메인 IV Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질과 조합되어 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 IV Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-HER2 서브도메인 I Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 단독으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 포함하는 조성물은 HER2 활성에 길항작용한다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 항-HER2 요법 및/또는 전이 질환에 대한 화학요법으로 치료된 적이 없다.
또한 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 (a) 인간 HER2의 서브도메인 I 또는 II 및 (b) 트랜스페린 수용체 (TfR)에 결합하는 항-HER2 작제물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-HER2 작제물 단독은 암 치료를 위해 치료적으로 효과적인 것인, 대상체에서의 암의 치료 또는 암의 뇌 전이의 치료 방법을 특징으로 한다.
이 양태의 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 인간 HER2의 서브도메인 I 또는 II에 결합하는 항체 가변 영역을 포함한다. 항-HER2 작제물은 TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항-HER2 작제물은 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이다.
이 양태의 다른 구현예에서, 항-HER2 작제물은 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 항-HER2 작제물은 인간 HER2의 서브도메인 I 또는 II에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함하는 이중특이적 작제물일 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 단일요법으로서 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 화학요법 또는 방사선 요법과 조합되어 투여된다.
일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 동일한 세포 상의 HER2 및 TfR에 특이적으로 결합한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은, 대상체에게 치료 유효량의:
(a) 인간 HER2의 서브도메인 II에 결합하는 제1 항-HER2 작제물; 및
(b) 인간 HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 제2 항-HER2 작제물,
또는
(a) 인간 HER2의 서브도메인 I에 결합하는 제1 항-HER2 작제물; 및
(b) 인간 HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 제2 항-HER2 작제물,
또는
(a) 인간 HER2의 서브도메인 I에 결합하는 제1 항-HER2 작제물; 및
(b) 인간 HER2의 서브도메인 II에 결합하는 제2 항-HER2 작제물
를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 및/또는 제2 항-HER2 작제물은 또한 TfR에 결합하는 것인, 대상체에서의 암의 치료 또는 암의 뇌 전이의 치료 방법을 특징으로 한다.
이 양태의 일부 구현예에서, 제1 항-HER2 작제물은 TfR에 결합하지만, 제2 항-HER2 작제물은 그렇지 않다. 제1 항-HER2 작제물은 동일한 세포 상의 TfR 및 HER2에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 항-HER2 작제물은 TfR에 결합하지만, 제1 항-HER2 작제물은 그렇지 않다. 제2 항-HER2 작제물은 동일한 세포 상의 TfR 및 HER2에 특이적으로 결합할 수 있다.
이 양태의 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 항-HER2 작제물은 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 항-HER2 작제물은 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이다. 특정 구현예에서, 제2 항-HER2 작제물은 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 항-HER2 작제물은 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 HER2의 서브도메인 II에 결합하는 2개의 중쇄 가변 영역 및 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 2개의 중쇄 가변 영역 각각은 중쇄 CDR1 (CDR-H1), CDR H2, 및 CDR H3을 포함하고, 2개의 경쇄 가변 영역 각각은 경쇄 CDR1 (CDR-L1), CDR L2, 및 CDR L3을 포함하며, 여기서:
(1) CDR-H1은 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(2) CDR-H2는 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(3) CDR-H3은 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(4) CDR-L1은 서열 번호:78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(5) CDR-L2는 서열 번호:79의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(6) CDR-L3은 서열 번호:80의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함한다.
HER2의 서브도메인 II에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 일부 구현예에서, 2개의 중쇄 가변 영역 각각은 서열 번호:61의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 2개의 경쇄 가변 영역 각각은 서열 번호:62의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 HER2의 서브도메인 I에 결합하는 2개의 중쇄 가변 영역 및 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 2개의 중쇄 가변 영역 각각은 중쇄 CDR1 (CDR-H1), CDR H2, 및 CDR H3을 포함하고, 2개의 경쇄 가변 영역 각각은 경쇄 CDR1 (CDR-L1), CDR L2, 및 CDR L3을 포함하며, 여기서:
(1) CDR-H1은 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(2) CDR-H2는 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(3) CDR-H3은 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(4) CDR-L1은 서열 번호:253의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(5) CDR-L2는 서열 번호:254의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(6) CDR-L3은 서열 번호:255의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함한다.
HER2의 서브도메인 I에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 일부 구현예에서, 2개의 중쇄 가변 영역 각각은 서열 번호:256의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 2개의 경쇄 가변 영역 각각은 서열 번호:257의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 2개의 중쇄 가변 영역 및 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하며,
여기서 2개의 중쇄 가변 영역 각각은 중쇄 CDR1 (CDR-H1), CDR H2, 및 CDR H3을 포함하고, 2개의 경쇄 가변 영역 각각은 경쇄 CDR1 (CDR-L1), CDR L2, 및 CDR L3을 포함하며, 여기서:
(1) CDR-H1은 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(2) CDR-H2는 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(3) CDR-H3은 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(4) CDR-L1은 서열 번호:72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 그에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(5) CDR-L2는 서열 번호:73의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하고;
(6) CDR-L3은 서열 번호:74의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함한다.
HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 일부 구현예에서, 2개의 중쇄 가변 영역 각각은 서열 번호:59의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 2개의 경쇄 가변 영역 각각은 서열 번호:60의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
이 양태의 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드에서 TfR-결합 부위는 변형된 CH3 도메인을 포함한다. 변형된 CH3 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인으로부터 유래될 수 있다. 변형된 CH3 도메인은, EU 넘버링에 따라, 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 치환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인은, EU 넘버링에 따라, 위치 380에서 Glu, Leu, Ser, Val, Trp, Tyr, 또는 Gln; 위치 384에서 Leu, Tyr, Phe, Trp, Met, Pro, 또는 Val; 위치 386에서 Leu, Thr, His, Pro, Asn, Val, 또는 Phe; 위치 387에서 Val, Pro, Ile, 또는 산성 아미노산; 위치 388에서 Trp; 위치 389에서 지방족 아미노산, Gly, Ser, Thr, 또는 Asn; 위치 390에서 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, Asp, Glu, Asn, Arg, 또는 Thr; 위치 413에서 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Ile, 또는 His; 위치 415에서 Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, 또는 Arg; 위치 416에서 Thr, Arg, Asn, 또는 산성 아미노산; 및/또는 위치 421에서 방향족 아미노산, His, 또는 Lys를 포함한다.
본 개시내용의 이 양태의 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 TfR의 첨단 도메인에 결합한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체는 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형을 포함하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 특정 구현예에서, 아미노산 변형은, EU 넘버링에 따라, 위치 234 및 위치 235에서 Ala를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체 중에 존재하는 Fc 폴리펩티드 중 하나 또는 둘 다는 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형은, EU 넘버링에 따라, (i) 위치 428에서 Leu 및 위치 434에서 Ser, 또는 (ii) 위치 434에서 Ser 또는 Ala를 포함한다.
본 개시내용의 이 양태의 일부 구현예에서, EU 넘버링에 따라, 제1 Fc 폴리펩티드는 놉 돌연변이 T366W를 추가로 포함하고, Fc 폴리펩티드 이량체에서 제2 Fc 폴리펩티드는 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:63의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:67 및 68 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 HER2의 서브도메인 II에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호:38의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:55의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(b) 서열 번호:46의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:55의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(c) 서열 번호:30의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:55의 서열을 갖는 제2 중쇄.
일부 구현예에서, 인간 HER2의 서브도메인 I에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호:267의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:290의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(b) 서열 번호:275의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:290의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(c) 서열 번호:259의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:290의 서열을 갖는 제2 중쇄.
일부 구현예에서, 인간 HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호:10의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:27의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(b) 서열 번호:18의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:27의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(c) 서열 번호:2의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:27의 서열을 갖는 제2 중쇄.
이 양태의 다른 구현예에서, 제1 및/또는 제2 항-HER2 작제물은 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 제1 항-HER2 작제물은 인간 HER2에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함하는 이중특이적 작제물일 수 있다. 제2 항-HER2 작제물은 인간 HER2에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함하는 이중특이적 작제물일 수 있다. 제1 및 제2 항-HER2 작제물 둘 다 인간 HER2에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함하는 이중특이적 작제물일 수 있다.
본 개시내용의 이 양태의 일부 구현예에서, 암은 HER2-양성 유방암이다. HER2-양성 암은 HER2-양성 위 선암종 및/또는 HER2-양성 위식도 접합부 선암종일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은, 세포를 (a) 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV 및 (b) 트랜스페린 수용체 (TfR)에 결합하는 항-HER2 작제물와 접촉시킴으로써 세포의 표면 상의 TfR 발현 수준을 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 항-HER2 작제물 단독은 세포의 세포 표면 상의 TfR 발현 수준을 감소시키는 데 있어 효과적이고, 여기서 항-HER2 작제물은 동일한 세포 상의 TfR 및 HER2 둘 다에 결합한다. 이 양태에서, 항-HER2 작제물은 본원에 기재된 작제물, 예컨대 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 (이는 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함함) 또는 항-HER2 이중특이적 작제물 (이는 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함함) 중 임의의 것일 수 있다.
또한 또 다른 양태에서, 본 개시내용은, 세포를 (a) 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV 및 (b) 트랜스페린 수용체 (TfR)에 결합하는 항-HER2 작제물와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항-HER2 작제물은 세포가 항-HER2 작제물와 접촉될 때 세포의 세포 표면 상의 TfR 발현 수준을 감소시키는 것인, 세포 상에서 발현되는 TfR 및 인간 HER2 (예: 동일한 세포 상에서 발현되는 TfR 및 인간 HER2)에 작제물을 결합시키는 방법을 특징으로 한다. 이 양태에서, TfR 및 인간 HER2에 결합하는 작제물은 본원에 기재된 작제물, 예컨대 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 (이는 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함함) 또는 항-HER2 이중특이적 작제물 (이는 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함함) 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 세포가 융합 단백질과 접촉될 때 적어도 10% (예: 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%)만큼 세포의 세포 표면 상의 TfR 발현 수준을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV에 결합하는 항체 가변 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 항-HER2 작제물은 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항-HER2 작제물은 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질일 수 있다. 또한 다른 구현예에서, 항-HER2 작제물은 인간 HER2에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함하는 이중특이적 작제물일 수 있다.
본원에 기재된 양태 중 임의의 것에서, 일부 구현예에서, 세포는 암 세포 (예: 전이 암 세포)이다. 특정 구현예에서, 암 세포는 HER2 및 TfR 둘 다를 발현한다. 일부 구현예에서, 세포는 유방암 세포 (예: HER2 양성 암 세포)일 수 있다. 본원에 기재된 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 세포는 포유류 세포, 예컨대 인간 세포 (예: 인간 암 세포)이다.
본원에 기재된 양태 중 임의의 것에서, 일부 구현예에서, 세포는 포유류, 예컨대 인간 내에 있다. 일부 구현예에서, 인간은 HER2-양성 암을 갖거나 이를 갖는 것으로 진단된 적이 있다. 특정 구현예에서, HER2-양성 암은 전이 암이다. 특정 구현예에서, HER2-양성, 전이 암은 뇌로 전이된 것이다.
도 1a 및 1b는 Biacore™ 데이터를 나타낸다. 도 1a는 항-HER2_DIV, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA, 항-HER2_DII, 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA를 사용한 HER2 세포외 도메인에 대한 결합 친화도를 나타낸다. 도 1b는 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA를 사용한 인간 첨단 hTfR에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
도 2는 항-HER2_DIV, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA, 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합, 및 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합에 의한 제6일의 암 세포 증식의 억제를 보여주는 WST1 시약을 사용한 BT474 세포의 성장 억제 검정을 나타낸다.
도 3은 항-HER2_DIV 및 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA로 처리된 BT474 세포에서의 인산화된 AKT (p-AKT)의 감소를 입증하는 웨스턴 블롯 데이터를 나타낸다.
도 4는 뉴레굴린-1의 존재 하에 항-HER2_DIV, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA, 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합, 및 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합에 의한 제6일의 암 세포 증식의 응답을 보여주는 WST1 시약을 사용한 BT474 세포의 성장 억제 검정을 나타낸다.
도 5는 뉴레굴린-1의 존재 하에 항-HER2_DIV 및 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA, 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합, 및 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합으로 처리된 BT474 세포에서의 인산화된 AKT (p-AKT)의 단백질 수준의 웨스턴 블롯 데이터를 나타낸다.
도 6은 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA를 사용한 SK-BR-3 세포에서의 ADCC 활성을 나타낸다.
도 7a-7c는 SCID 마우스에서 BT474 이종이식 종양 모델에서의 ATV:HER2-DIV 및 ATV:HER2-DII의 생체내 항-종양 효능을 나타낸다. 도 7a는 항-HER2-DIV + 항-HER2-DII에 비해 ATV:HER2-DIV + ATV:HER2-DII로 처리된 동물에서 현저히 더 높은 종양 성장 억제를 나타낸다. 도 7b는 각각의 시험 물품의 용량 3, 10, 및 20 mg/kg을 사용한 용량-응답 관계를 나타내며, 이는 ATV:HER2-DIV + ATV:HER2-DII가 항-HER2-DIV + 항-HER2-DII보다 더 강력함을 보여준다. 도 7c는 항-HER2-DIV + 항-HER2-DII 및 ATV:HER2-DIV + ATV:HER2-DII 둘 다로의 처리가 pAKT 수준을 현저히 감소시켰으며, 이는 HER2에 대항하는 표적화가 HER2+ 종양에서 활성화되는 PI3K/Akt 신호전달 경로를 폐지할 수 있다는 메커니즘과 일치한다. "ATV"는 TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 지칭한다.
도 8a-8c는 ATV:HER2-DIV 및 ATV:HER2-DII로 처리된 TfRmu/hu KI 마우스의 혈장 노출, 뇌 흡수, 및 뇌 대 혈장 비율을 나타낸다.
도 9a 및 9b는 ATV:HER2-DIV를 사용한 BT474 세포 및 OE19 세포의 성장 억제 검정을 나타내고, 이는 ATV:HER2-DIV가 항-HER2_DIV-내성 HER2+ 암 세포주에서 항-HER2_DIV에 비해 증가된 항-증식 효과를 가졌음을 보여준다.
도 10a 및 10b는 ATV:HER2-DII를 사용한 BT474 세포 및 OE19 세포의 성장 억제 검정을 나타내고, 이는 ATV:HER2-DII가 항-HER2-DII에 비해 더 우수한 성장 억제를 가지며, 항-HER2-DII 그룹을 갖거나 갖지 않는 ATV:대조군 및 항-TfR은 HER2+ 암 세포주에서 최소 효과를 가짐을 보여준다.
도 11은 ATV:HER2-DI를 사용한 OE19 세포의 성장 억제 검정을 나타내고, 이는 ATV:HER2-DI가 HER2+ 암 세포주에서 항-HER2-DI에 비해 더 우수한 성장 억제를 가짐을 보여준다.
도 12는 ATV:HER2-DIV + ATV:HER2-DII를 사용한 NRG1의 부재 하에서의 BT474 세포의 성장 억제 검정을 나타내고, 이는 ATV:HER2-DIV + ATV:HER2-DII의 조합이 NRG1의 존재 또는 부재 하에 항-HER2-DIV + 항-HER2-DII의 조합에 비해 성장 억제에 있어 더 강력함을 보여준다.
도 13a-13c는 ATV:HER2-DIV, ATV:HER2-DII, 및 ATV:HER2-DIV 및 ATV:HER2-DII의 조합으로 처리된 BT474 세포에서의 세포 표면 TfR 발현을 나타낸다. ATV:HER2-DIV 및 ATV:HER2-DII의 처리는 내재화 조건 (30 min 동안 37℃)에 따라 세포 표면 TfR 발현의 하향-조절을 향상시켰다.
I. 도입
본 발명자들은 BBB를 횡단할 수 있는 항-HER2 작제물을 개발하였다. 일반적으로, 이들 항-HER2 작제물은 인간 HER2 (예: 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 비-고유(native) TfR-결합 부위를 포함하도록 조작된 변형된 Fc 폴리펩티드에 융합된 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역을 포함하고, 이는 또한 본원에서 "Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질"로서 언급된다. 예를 들어, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 TfR-결합 부위를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체에 융합된 항-HER2 Fab를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 항-HER2 작제물은 HER2 (예: 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합할 수 있는 항체 가변 영역을 포함한다.
따라서, 본 개시내용은, 부분적으로, HER2의 서브도메인 IV, 서브도메인 II, 또는 서브도메인 I에 결합하도록 조작된, TfR에 결합하는, TfR에 결합될 때 감소된 이펙터 기능 (예: ADCC 또는 CDC)을 갖는, 그러나 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 HER2에 결합될 때에는 일정 수준의 이펙터 기능 (예: ADCC 또는 CDC)을 여전히 유지하고 나타내는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질, 및 그의 단편에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한, 부분적으로, BBB를 가로질러 항-HER2 치료적 작제물을 전달하고, HER2-양성 암 뿐만 아니라 HER2-양성 암의 전이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 놀랍게도, 본원에 기재된 바와 같이, HER2 서브도메인 IV 및 II를 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합의 사용은 항-HER2 서브도메인 IV 및 항-HER2 서브도메인 II 항체의 조합의 사용에 비해 유방암 세포 성장 억제에 있어 더 효과적이었다. 또한, 일부 구현예에서, HER2 서브도메인 IV 및 I을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합의 사용은 항-HER2 서브도메인 IV 및 항-HER2 서브도메인 I 항체의 조합의 사용에 비해 유방암 세포 성장 억제에 있어 더 효과적이다. 또한, 일부 구현예에서, HER2 서브도메인 II 및 I을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합의 사용은 항-HER2 서브도메인 II 및 항-HER2 서브도메인 I 항체의 조합의 사용에 비해 유방암 세포 성장 억제에 있어 더 효과적이다.
또한, HER2 서브도메인 IV, 서브도메인 II, 또는 서브도메인 I 단독을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 사용은 각각 항-HER2 서브도메인 IV 항체, 항-HER2 서브도메인 II 항체, 또는 항-HER2 서브도메인 I 항체의 사용에 비해 유방암 세포 성장 억제에 있어 더 효과적이다. 또한, HER2 서브도메인 IV, 서브도메인 II, 또는 서브도메인 I 단독을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 사용은 각각 항-HER2 서브도메인 IV 항체 및 항-TfR 항체의 조합, 항-HER2 서브도메인 II 항체 및 항-TfR 항체의 조합, 또는 항-HER2 서브도메인 I 항체 및 항-TfR 항체의 조합의 사용에 비해 유방암 세포 성장 억제에 있어 더 효과적이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 또한, 부분적으로, 유방암 세포 성장을 억제시키기 위한, HER2 (예: 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합할 수 있는 항체 가변 영역을 포함하는 항-HER2 작제물의 사용에 관한 것이다. HER2 (예: 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV) 및 TfR에 대한 이중특이성을 갖는 이러한 항-HER2 작제물의 사용은 항-HER2 항체 (예: 항-HER2 서브도메인 I 항체, 항-HER2 서브도메인 II 항체, 또는 항-HER2 서브도메인 IV 항체) 단독의 사용에 비해 유방암 세포 성장 억제에 있어 더 효과적이다.
II. 정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 명백히 달리 나타내지 않는다면 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "폴리펩티드"의 언급은 둘 이상의 이러한 분자를 포함할 수 있고, 기타 등등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은, 숫자 값 또는 범위로 특정된 양을 수식하기 위해 사용되는 경우, 숫자 값 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 값으로부터의 타당한 편차, 예를 들어 ± 20%, ± 10%, 또는 ± 5%도 언급된 값의 의도된 의미 내에 있음을 나타낸다.
용어 "인간 상피 성장 인자 수용체 2", "HER2", "HER2/neu", 및 "ERBB2" (또한 CD340, 수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-2, 원-종양유전자 및 Neu,)는 인간 상피 성장 인자 수용체 (HER/EGFR/ERBB) 패밀리의 구성원인 인간에서의 ERBB2 유전자에 의해 인코딩된 티로신 수용체 키나제 단백질을 지칭한다. HER2의 증폭 또는 과발현은 유방암을 포함한 암의 특정 공격적 유형의 발달 및 진행에 있어 중요한 역할을 한다. 인간 HER2 뉴클레오티드 서열의 비-제한적 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001289936, NP_001289937, NP_001289938, 및 NP_004448에 기재되어 있다. 인간 HER2 펩티드 서열의 비-제한적 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001276865, NP_001276866, NP_001276867, 및 NP_004439에 기재되어 있다.
대략 600개 아미노산을 함유하는 HER2의 세포외 도메인은 4개의 서브도메인 (서브도메인 I, II, III, 및 IV)을 포함한다. 서브도메인 I 및 III은 리간드 결합 부위를 형성한다. 시스테인-풍부 서브도메인 II 및 IV는 수용체 동종이량체화 및 이종이량체화에 관여한다. 항-HER2 치료적 작제물은 특정 서브도메인 (예: 서브도메인 II 또는 서브도메인 IV)에 결합할 수 있다.
HER2가 세포에서 증폭되거나 과발현되는 경우, 세포는 "HER2-양성" 또는 "HER2+"인 것으로 언급된다. HER2-양성 세포에서 HER2 증폭 또는 과발현의 수준은 통상적으로 0 내지 3 범위의 스코어 (즉, HER2 0, HER2 1+, HER2 2+, 또는 HER2 3+)로 표현되며, 여기서 더 높은 스코어는 더 높은 정도의 발현에 상응한다.
HER2 시험 방법은 면역조직화학 (IHC), 형광 동소 혼성화 (FISH), ELISA, 및 RNA 정량화 (예: HER2 발현에 대한 것) 방법, 예컨대 RT-PCR 및 마이크로어레이 분석을 포함한다. HER2 시험은 항-HER2 요법을 위해 고려되고 있는 대상체 (예: 환자)에 대하여 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항-HER2 작제물"는 (a) 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV 및 (b) 트랜스페린 수용체 (TfR)에 결합하는 분자 (예: 단백질) 작제물을 지칭한다. 항-HER2 작제물은 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이다. 다른 구현예에서, 항-HER2 작제물은 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함하는 이중특이적 작제물이다. 본원에 기재된 바와 같은 항-HER2 작제물은 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV에 결합할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항-HER2-DI", "항-HER2-DII", 또는 "항-HER2-DIV"는 각각 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV에 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 폴리펩티드"는 구조적 도메인으로서 Ig 폴드에 의해 특성화되는 자연 발생 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드의 C-말단 영역을 지칭한다. Fc 폴리펩티드는 적어도 CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인을 포함하는 불변 영역 서열을 함유하고, 힌지 영역의 적어도 부분을 함유할 수 있다. 일반적으로, Fc 폴리펩티드는 가변 영역을 함유하지 않는다.
"변형된 Fc 폴리펩티드"는 야생형 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩티드 서열에 비해, 적어도 하나의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입을 갖는, 그러나 고유 Fc 폴리펩티드의 전체적 Ig 폴드 또는 구조를 보유하는 Fc 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 폴리펩티드 이량체"는 2개의 Fc 폴리펩티드의 이량체를 지칭한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체는 Fc 수용체 (예: FcγR)에 결합할 수 있다. Fc 폴리펩티드 이량체에서, 2개의 Fc 폴리펩티드는 2개의 CH3 항체 불변 도메인 사이의 상호작용에 의해 이량체화된다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 폴리펩티드는 또한, 2개의 이량체화 Fc 도메인 단량체의 힌지 도메인 사이에 형성되는 하나 이상의 디술피드 결합을 통해 이량체화될 수 있다. Fc 폴리펩티드 이량체는 야생형 Fc 폴리펩티드 이량체 또는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체일 수 있다. 야생형 Fc 폴리펩티드 이량체는 2개의 야생형 Fc 폴리펩티드의 이량체화에 의해 형성된다. Fc 폴리펩티드 이량체는 이종이량체 또는 동종이량체일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "변형된 Fc 폴리펩티드 이량체"는 적어도 하나의 변형된 Fc 폴리펩티드를 함유하는 Fc 폴리펩티드 이량체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체는 2개의 변형된 Fc 폴리펩티드를 함유한다. 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체는 동종이량체 (즉, 2개의 동일한 변형된 Fc 폴리펩티드를 함유함) 또는 이종이량체 (즉, 2개의 Fc 폴리펩티드 중 적어도 하나가 변형된 Fc 폴리펩티드인, 2개의 상이한 Fc 폴리펩티드를 함유함)일 수 있다.
"트랜스페린 수용체" 또는 "TfR"은 본원에서 사용되는 바와 같이 트랜스페린 수용체 단백질 1을 지칭한다. 인간 트랜스페린 수용체 1 폴리펩티드 서열은 서열 번호:102에 기재되어 있다. 다른 종으로부터의 트랜스페린 수용체 단백질 1 서열 또한 공지되어 있다 (예: 침팬지, 수탁 번호 XP_003310238.1; 레서스 원숭이, NP_001244232.1; 개, NP_001003111.1; 소, NP_001193506.1; 마우스, NP_035768.1; 래트, NP_073203.1; 및 닭, NP_990587.1). 용어 "트랜스페린 수용체"는 또한, 트랜스페린 수용체 단백질 1 염색체 유전자자리에서 유전자에 의해 인코딩되는, 예시적 참조 서열, 예를 들어, 인간 서열의 대립유전자 변이형을 포함한다. 전장 TfR 단백질은 짧은 N-말단 세포내 영역, 막통과 영역, 및 큰 세포외 도메인을 포함한다. 세포외 도메인은 하기 3개의 도메인에 의해 특성화된다: 프로테아제-유사 도메인, 나선형 도메인, 및 첨단 도메인. 인간 트랜스페린 수용체 1의 첨단 도메인 서열은 서열 번호:103에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fcγ 수용체" 또는 "FcγR"은, 그들이 인식하는 항체의 유형에 기초하여 분류되는 Fc 수용체의 하나의 유형을 지칭한다. FcγR은 상이한 분자 구조로 인해 그의 항체 친화도가 상이한 여러 구성원, FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32), FcγRIIB (CD32), FcγRIIIA (CD16a), 및 FcγRIIIB (CD16b)를 포함한다. FcγR은 항체의 IgG 부류의 Fc 부분에 결합하고, 옵소닌화 미생물의 식균작용을 유도하는 데 있어 결정적이다. FcγR은 면역 시스템에서 세포의 세포 표면 상에서 나타난다. FcγR은 면역 시스템 이펙터 기능을 끌어내는 역할을 하고, 수용체에 대한 항체의 Fc 부분의 결합시 활성화된다. FcγR은 면역 기능, 예를 들어, 감염된 세포 또는 항체-매개된 식균작용 또는 ADCC에 의해 미생물 또는 감염된 세포를 파괴하는 침범 병원체, 자극 식세포 또는 세포독성 세포에 부착된 항체에 대한 결합을 매개한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "FcγR 결합 감소"는, 변형된 Fc 폴리펩티드의 CH3 도메인 내에 돌연변이를 함유하며, 여기서 돌연변이는, FcγR에 대한 변형된 Fc 폴리펩티드의 친화도를, FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이를 함유하지 않는 Fc 폴리펩티드 (예: 야생형 Fc 폴리펩티드 이량체)의 친화도에 비해 0.01% 내지 90% (예: 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90%)만큼 감소시키는 것인, 변형된 Fc 폴리펩티드 또는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 지칭한다. FcγR 결합은, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 방법 (예: Biacore™ 시스템)을 사용하여 측정될 수 있다. 대안적으로, FcγR 결합은 기능 검정, 예를 들어, 본원에 기재된 것과 같은 ADCC 검정 (예: 세포 사멸의 생체내 또는 시험관내 검정)을 사용하여 측정될 수 있다. FcγR 결합의 감소는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체가 TfR에 결합될 때 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티드 이량체는 TfR에 결합될 때 감소된 FcγR 결합을 가질 수 있지만, TfR에 결합되지 않을 때에는 감소가 제한되거나 (예: 25%, 20%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 또는 1% 미만의 감소) 없다.
본원에서 추가로 기재되는 바와 같이, 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체는, TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이 및 TfR-결합 부위 둘 다를 갖는 제1 Fc 폴리펩티드 및 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이나 TfR-결합 부위를 갖지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 따라서, TfR 연대(engagement)에 따라, 생성된 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드를 갖는 비대칭 Fc 폴리펩티드 이량체는 FcγR에 대해 전체적으로 감소된 친화도를 가질 수 있다. 반면, TfR에 결합되지 않을 때에는 FcγR 결합의 감소가 제한되거나 (예를 들어 상기에 기재된 바와 같음) 없을 수 있다.
용어 "FcRn"은 신생 Fc 수용체를 지칭한다. FcRn에 대한 Fc 폴리펩티드의 결합은 Fc 폴리펩티드의 클리어런스(clearance)를 감소시키고 혈청 반감기를 증가시킨다. 인간 FcRn 단백질은 주요 조직적합성 (MHC) 부류 I 단백질과 유사한 약 50 kDa 크기의 단백질 및 약 15 kDa 크기의 β2-마이크로글로불린으로 구성된 이종이량체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "FcRn 결합 부위"는 FcRn에 결합하는 Fc 폴리펩티드의 영역을 지칭한다. 인간 IgG에서, FcRn 결합 부위는, EU 넘버링 체계를 사용하여 넘버링시, L251, M252, I253, S254, R255, T256, M428, H433, N434, H435, 및 Y436을 포함한다. 이들 위치는 서열 번호:99의 위치 21 내지 26, 198, 및 203 내지 206에 상응한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "고유 FcRn 결합 부위"는 FcRn에 결합하고 FcRn에 결합하는 자연 발생 Fc 폴리펩티드의 영역과 동일한 아미노산 서열을 갖는 Fc 폴리펩티드의 영역을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "망상적혈구를 실질적으로 고갈시키지 않음" 또는 "생체내에서 망상적혈구를 실질적으로 고갈시키지 않음"은, 본원에 기재된 이펙터 기능-양성, TfR-결합 Fc 폴리펩티드 이량체, 또는 이펙터 기능-양성, TfR-결합 Fc 폴리펩티드 이량체를 함유하는 본원에 기재된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질에 의해 유발된 망상적혈구의 감소 (예: 골수 망상적혈구 또는 순환 망상적혈구의 감소)가, 대조군, 예를 들어 완전 이펙터 기능을 갖고/거나 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이를 함유하지 않는 상응하는 TfR-결합 Fc 이량체 또는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질, 또는 완전 이펙터 기능을 갖고/거나 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이를 함유하지 않는 상응하는 TfR-결합 Fc 이량체를 함유하는 항체에 의해 유발된 망상적혈구의 감소 (예: 골수 망상적혈구 또는 순환 망상적혈구의 감소)보다 낮음 (예를 들어, 그의 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 또는 1% 미만임)을 의미한다.
용어 "망상적혈구를 실질적으로 고갈시키지 않음" 또는 "생체내에서 망상적혈구를 실질적으로 고갈시키지 않음"은 또한, 본원에 기재된 이펙터 기능-양성, TfR-결합 Fc 폴리펩티드 이량체, 또는 이펙터 기능-양성, TfR-결합 Fc 폴리펩티드 이량체를 함유하는 본원에 기재된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여 후에 남아있는 망상적혈구 (예: 골수 또는 순환에서 남아있는 망상적혈구)의 양 또는 백분율이, 대조군 (예: 완전 이펙터 기능을 갖고/거나 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이를 함유하지 않는 상응하는 TfR-결합 Fc 이량체 또는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질, 또는 완전 이펙터 기능을 갖고/거나 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이를 함유하지 않는 상응하는 TfR-결합 Fc 이량체를 함유하는 항체)의 투여 후에 남아있는 망상적혈구 (예: 골수 또는 순환에서 남아있는 망상적혈구)의 양 또는 백분율보다 많음 (예를 들어, 그보다 적어도 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 많음)을 의미한다.
망상적혈구 고갈 (예: 골수 또는 순환에서의 망상적혈구 고갈)의 양 또는 백분율, 또는 남아있는 망상적혈구 (예: 골수 또는 순환에서의 남아있는 망상적혈구)의 양 또는 백분율은, 마우스 TfR을 인간 첨단 도메인/마우스 키메라 TfR 단백질로 대체하도록 조작된 인간 TfR 녹-인(knock-in) (TfRms/hu KI) 마우스 (예: 인간 TfR 첨단 도메인 녹-인 마우스 ("hTfR첨단 녹-인 마우스"))에서 또는 비-인간 영장류, 예컨대 시노몰구스 원숭이에서 측정될 수 있다. 측정은 변형된 Fc 이량체 또는 대조군을, 예를 들어, 25 내지 50 mg/kg 정맥내로 (예를 들어, TfRms/hu KI 마우스에 대하여) 투여함으로써 수행될 수 있고, 순환 망상적혈구는, 본원에 기재된 바와 같이, 아비다 120 헤마톨로지 시스템(Advia 120 Hematology System)을 사용하여 세포화학 반응에 의해 투여-후 24h에 측정될 수 있다. 골수 망상적혈구는, 본원에 기재된 바와 같이, Ter119+, hCD71고, 및 FSC저 집단의 집단수를 결정하기 위한 FACS 선별을 사용하여 측정될 수 있다.
용어 "CH3 도메인" 및 "CH2 도메인"은 본원에서 사용되는 바와 같이 면역글로불린 불변 영역 도메인 폴리펩티드를 지칭한다. IgG 항체와 관련하여, CH3 도메인 폴리펩티드는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링시 약 위치 341 내지 약 위치 447의 아미노산의 세그먼트를 지칭하고, CH2 도메인 폴리펩티드는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링시 약 위치 231 내지 약 위치 340의 아미노산의 세그먼트를 지칭한다. CH2 및 CH3 도메인 폴리펩티드는 또한 IMGT (ImMunoGeneTics) 넘버링 체계에 의해 넘버링될 수 있으며, 여기서, IMGT 사이언티픽(Scientific) 차트 넘버링 (IMGT 웹사이트)에 따라, CH2 도메인 넘버링은 1-110이고, CH3 도메인 넘버링은 1-107이다. CH2 및 CH3 도메인은 면역글로불린의 Fc 영역의 부분이다. IgG 항체와 관련하여, Fc 영역은 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링시 약 위치 231 내지 약 위치 447의 아미노산의 세그먼트를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 또한 항체의 힌지 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 예시 힌지 영역 서열이 서열 번호:104에 기재되어 있다.
용어 "가변 영역"은 생식계열 가변 (V) 유전자, 다양성 (D) 유전자, 또는 연합 (J) 유전자로부터 유래된 (또한 불변 (Cμ 및 Cδ) 유전자 세그먼트로부터 유래되지 않은), 또한 항체에 항원으로의 결합에 대한 그의 특이성을 제공하는 항체 중쇄 또는 경쇄에서의 도메인을 지칭한다. 전형적으로, 항체 가변 영역은 3개의 초가변 "상보성 결정 영역"이 산재된 4개의 보존된 "프레임워크" 영역을 포함한다.
CH3 또는 CH2 도메인과 관련하여 용어 "야생형", "고유", 및 "자연 발생"은 본원에서 자연에서 나타나는 서열을 갖는 도메인을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 돌연변이 폴리펩티드 또는 돌연변이 폴리뉴클레오티드와 관련하여 용어 "돌연변이"는 "변이형"과 상호교환가능하게 사용된다. 주어진 야생형 CH3 또는 CH2 도메인 참조 서열에 대하여 변이형은 자연 발생 대립유전자 변이형을 포함할 수 있다. "비-자연" 발생 CH3 또는 CH2 도메인은 자연에서 세포 내에 존재하지 않고, 예를 들어, 유전자 조작 기술 또는 돌연변이생성 기술을 사용한, 유전자 변형에 의해 생산된, 고유 CH3 도메인 또는 CH2 도메인 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 변이형 또는 돌연변이 도메인을 지칭한다. "변이형"은 야생형에 대하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 임의의 도메인을 포함한다. 돌연변이는 치환, 삽입, 및 결실을 포함할 수 있다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 아미노산, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다.
자연 발생 아미노산은 유전 코드에 의해 인코딩되는 것들, 뿐만 아니라 나중에 변형된 아미노산, 예를 들어, 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. "아미노산 유사체"는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉, 수소, 카르복실 기, 아미노 기, 및 R 기에 결합된 α 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기 (예: 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. "아미노산 모방체"는 아미노산의 일반적 화학 구조와 상이한 구조를 갖는, 그러나 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학 화합물을 지칭한다.
자연 발생 α-아미노산은 알라닌 (Ala), 시스테인 (Cys), 아스파르트산 (Asp), 글루탐산 (Glu), 페닐알라닌 (Phe), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 아르기닌 (Arg), 리신 (Lys), 류신 (Leu), 메티오닌 (Met), 아스파라긴 (Asn), 프롤린 (Pro), 글루타민 (Gln), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 발린 (Val), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr), 및 이들의 조합을 제한 없이 포함한다. 자연 발생 α-아미노산의 입체이성질체는 D-알라닌 (D-Ala), D-시스테인 (D-Cys), D-아스파르트산 (D-Asp), D-글루탐산 (D-Glu), D-페닐알라닌 (D-Phe), D-히스티딘 (D-His), D-이소류신 (D-Ile), D-아르기닌 (D-Arg), D-리신 (D-Lys), D-류신 (D-Leu), D-메티오닌 (D-Met), D-아스파라긴 (D-Asn), D-프롤린 (D-Pro), D-글루타민 (D-Gln), D-세린 (D-Ser), D-트레오닌 (D-Thr), D-발린 (D-Val), D-트립토판 (D-Trp), D-티로신 (D-Tyr), 및 이들의 조합을 제한 없이 포함한다.
아미노산은 본원에서 이들의 통상적으로 공지된 3 글자 기호에 의해 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권고되는 1-글자 기호에 의해 언급될 수 있다.
용어 "폴리펩티드" 및 "펩티드"는 단일 사슬 내의 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 중합체, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다. 아미노산 중합체는 전적으로 L-아미노산, 전적으로 D-아미노산, 또는 L 및 D 아미노산의 혼합물을 포함할 수 있다.
용어 "단백질"은 본원에서 사용되는 바와 같이 폴리펩티드 또는 단일 사슬 폴리펩티드의 이량체 (즉, 2개) 또는 다량체 (즉, 3개 이상)를 지칭한다. 단백질의 단일 사슬 폴리펩티드는 공유 결합, 예를 들어, 디술피드 결합, 또는 비-공유 상호작용에 의해 연합될 수 있다.
용어 "보존적 치환", "보존적 돌연변이", 또는 "보존적으로 변형된 변이형"은 유사한 특징을 갖는 것으로 범주화될 수 있는 또 다른 아미노산으로의 아미노산의 치환을 제공하는 변경을 지칭한다. 이러한 방식으로 정의된 보존적 아미노산 그룹의 범주의 예는 하기를 포함할 수 있다: Glu (글루탐산 또는 E), Asp (아스파르트산 또는 D), Asn (아스파라긴 또는 N), Gln (글루타민 또는 Q), Lys (리신 또는 K), Arg (아르기닌 또는 R), 및 His (히스티딘 또는 H)를 포함한 "대전된/극성 그룹"; Phe (페닐알라닌 또는 F), Tyr (티로신 또는 Y), Trp (트립토판 또는 W), 및 (히스티딘 또는 H)을 포함한 "방향족 그룹"; 및 Gly (글리신 또는 G), Ala (알라닌 또는 A), Val (발린 또는 V), Leu (류신 또는 L), Ile (이소류신 또는 I), Met (메티오닌 또는 M), Ser (세린 또는 S), Thr (트레오닌 또는 T), 및 Cys (시스테인 또는 C)를 포함한 "지방족 그룹". 각각의 그룹 내에서, 서브그룹이 또한 규명될 수 있다. 예를 들어, 대전된 또는 극성 아미노산의 그룹은 하기를 포함한 서브-그룹으로 세분될 수 있다: Lys, Arg 및 His를 포함하는 "양으로-대전된 서브-그룹"; Glu 및 Asp를 포함하는 "음으로-대전된 서브-그룹"; 및 Asn 및 Gln을 포함하는 "극성 서브-그룹". 또 다른 예에서, 방향족 또는 시클릭 그룹은 하기를 포함한 서브-그룹으로 세분될 수 있다: Pro, His 및 Trp을 포함하는 "질소 고리 서브-그룹"; 및 Phe 및 Tyr을 포함하는 "페닐 서브-그룹". 또 다른 추가의 예에서, 지방족 그룹은 서브-그룹, 예를 들어, Val, Leu, Gly, 및 Ala를 포함하는 "지방족 비-극성 서브-그룹"; 및 Met, Ser, Thr, 및 Cys를 포함하는 "지방족 약간-극성 서브-그룹"으로 세분될 수 있다. 보존적 돌연변이의 범주의 예는 하기와 같은 (그러나 이에 제한되지는 않음) 상기 서브-그룹 내의 아미노산의 아미노산 치환을 포함한다: Arg에 대하여 Lys 또는 그 반대, 그에 따라 양전하가 유지될 수 있음; Asp에 대하여 Glu 또는 그 반대, 그에 따라 음전하가 유지될 수 있음; Thr에 대하여 Ser 또는 그 반대, 그에 따라 유리 -OH가 유지될 수 있음; 또한 Asn에 대하여 Gln 또는 그 반대, 그에 따라 유리 -NH2가 유지될 수 있음. 일부 구현예에서는, 소수성 아미노산이, 예를 들어, 활성 부위에서, 소수성을 보존하기 위해, 자연 발생 소수성 아미노산에 대해 치환된다.
2개 이상의 폴리펩티드 서열과 관련하여, 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은, 비교 윈도우 상에서 최대 상응성을 위해 정렬 및 비교시 특정된 영역, 또는 하나의 서열 비교 알고리즘을 사용하여 또는 수동 정렬 및 육안 조사에 의해 측정시 지정된 영역에 걸쳐 동일한 아미노산 잔기의 특정된 백분율, 예를 들어, 적어도 60% 동일성, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 또는 그 초과를 갖는 또는 동일한 2개 이상의 서열 또는 부분서열을 지칭한다.
폴리펩티드의 서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 아미노산 서열은 참조 서열로서 작용하고, 이것과 후보 서열이 비교된다. 정렬은 당업자에게 이용가능한 다양한 방법, 예를 들어, 육안 정렬을 사용하여 또는 최대 정렬을 달성하도록 공지된 알고리즘을 사용하는 공개적으로 이용가능한 소프트웨어를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 프로그램은 BLAST 프로그램, ALIGN, ALIGN-2 (Genentech, 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코) 또는 Megalign (DNASTAR)을 포함한다. 최대 정렬을 달성하도록 정렬에 사용되는 파라미터는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 출원의 목적상 폴리펩티드 서열의 서열 비교을 위해, 디폴트 파라미터로 2개의 단백질 서열을 정렬하기 위한 BLASTP 알고리즘 표준 단백질 BLAST가 사용된다.
용어 "~에 상응하는", "~를 참조로 하여 결정된", 또는 "~를 참조로 하여 넘버링된"은, 폴리펩티드 서열 내의 주어진 아미노산 잔기의 규명과 관련하여 사용되는 경우, 주어진 아미노산 서열이 참조 서열에 대해 최대로 정렬되고 그와 비교될 때 특정된 참조 서열의 잔기의 위치를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 폴리펩티드 내의 아미노산 잔기는, 잔기가 서열 번호:99에 대해 최적으로 정렬될 때 서열 번호:99 내의 아미노산과 정렬시, 서열 번호:99의 영역 내의 아미노산에 "상응"한다. 참조 서열에 대해 정렬된 폴리펩티드는 참조 서열과 동일한 길이를 가질 필요는 없다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 표적, 예를 들어, TfR 또는 FcγR에 대하여 "특이적으로 결합" 또는 "선택적으로 결합"한다는 용어는, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 지칭하는 경우, 폴리펩티드가 구조적으로 상이한 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 더 큰 결합활성(avidity), 및/또는 더 큰 지속기간으로 표적에 결합하게 하는 결합 반응을 지칭한다. 전형적인 구현예에서, 폴리펩티드는, 동일한 친화도 검정 조건 하에 검정시, 비관련 표적에 비해, 특정 표적, 예를 들어, TfR 또는 FcγR에 대하여 적어도 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 25배, 50배, 100배, 1,000배, 10,000배, 또는 그 초과의 친화도를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 표적 (예: 예를 들어, TfR 또는 FcγR)에 대한 "특이적 결합", 그에 "특이적으로 결합", 또는 그에 대해 "특이적"이라는 용어는, 예를 들어, 예컨대 10-4 M 이하, 예를 들어, 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M의, 그것이 결합하는 표적에 대한 평형 해리 상수 KD를 갖는 분자에 의해 나타날 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는, 종 사이에서 보존된 (예: 종 사이에서 구조적으로 보존된), 예를 들어 비-인간 영장류와 인간 종 사이에서 보존된 (예: 비-인간 영장류와 인간 종 사이에서 구조적으로 보존된) TfR 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 오직 인간 TfR에만 결합할 수 있다.
용어 "결합 친화도"는 본원에서 사용되는 바와 같이 2개의 분자, 예를 들어 폴리펩티드 상의 단일 결합 부위 및 그것이 결합하는 표적, 예를 들어, TfR 사이의 비-공유 상호작용의 강도를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 용어는, 문맥으로부터 달리 나타나거나 명백하지 않다면, 폴리펩티드와 그의 표적 사이의 1:1 상호작용을 지칭할 수 있다. 결합 친화도는 해리 속도 상수 (kd, 시간-1)를 회합 속도 상수 (ka, 시간-1 M-1)로 나눈 것을 지칭하는 평형 해리 상수 (KD)를 측정함으로써 정량화될 수 있다. KD는, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 방법, 예를 들어, Biacore™ 시스템을 사용하는 복합체 형성 및 해리의 동역학의 측정; 동역학 배제 검정, 예컨대 KinExA®; 및 생체층 간섭측정 (예: ForteBio® Octet® 플랫폼 사용)에 의해 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "결합 친화도"는 폴리펩티드와 그의 표적 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 것들과 같은 공식적 결합 친화도, 뿐만 아니라 결합활성 결합을 반영할 수 있는 KD가 계산된 겉보기 친화도를 포함한다.
용어 "항원-결합 부분" 및 "항원-결합 단편"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 항원 (예: HER2)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 가변 영역의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편의 예는 Fab 단편 (VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편), F(ab')2 단편 (힌지 영역에서 디술피드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편), 단일 사슬 Fv (scFv), 디술피드-연결된 Fv (dsFv), 상보성 결정 영역 (CDR), VL (경쇄 가변 영역), VH (중쇄 가변 영역), 나노바디, 디아바디 (이들 각각은 가변 영역을 통해 항원에 결합함), 및 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Spiess et al., Mol. Immun. 67 (2015) 95-106]에 기재된 바와 같은 다른 포맷을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 경쇄 및 중쇄 가변 영역에 의해 확립된 4개의 프레임워크 영역을 중단시키는 각각의 사슬 내의 3개의 초가변 영역을 지칭한다. CDR은 주로 항원의 에피토프에 대한 항체 결합을 담당한다. 각각의 사슬의 CDR은 전형적으로, N-말단으로부터 출발하여 연속적으로 넘버링시, CDR1, CDR2, 및 CDR3으로서 언급되고, 또한 전형적으로 특정 CDR이 위치하는 사슬에 의해 규명된다. 따라서, VH CDR3 또는 CDR-H3은 이것이 나타나는 항체의 중쇄의 가변 영역에 위치하는 반면, VL CDR1 또는 CDR-L1은 이것이 나타나는 항체의 경쇄의 가변 영역으로부터의 CDR1이다.
상이한 경쇄 또는 중쇄의 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 종 내에서 비교적 보존된다. 구성성분 경쇄 및 중쇄의 합쳐진 프레임워크 영역인 항체의 프레임워크 영역은 CDR을 3차원 공간에 위치시키고 정렬시키는 역할을 한다. 프레임워크 서열은 생식계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공공의 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참조 문헌으로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 인간 및 마우스 서열에 대한 "VBASE2" 생식계열 가변 유전자 서열 데이터베이스에서 찾아볼 수 있다.
CDR 및 프레임워크 영역의 아미노산 서열은 당업계에 널리 공지된 다양한 정의, 예를 들어, 카바트(Kabat), 초티아(Chothia), 국제 ImMunoGeneTics 데이터베이스 (IMGT), AbM, 및 관찰 항원 접촉 ("콘택트(Contact)")을 사용하여 결정될 수 있다.　 일부 구현예에서, CDR은 콘택트 정의에 따라 결정된다. 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996)] 참조.　 일부 구현예에서, CDR은 카바트, 초티아, 및 콘택트 CDR 정의의 조합에 의해 결정된다.
용어 "대상체", "개체", 및 "환자"는, 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 바와 같이, 인간, 비-인간 영장류, 설치류 (예: 래트, 마우스, 및 기니아 피그), 토끼, 소, 돼지, 말, 및 다른 포유류 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유류를 지칭한다. 하나의 구현예에서, 환자는 인간이다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 본원에서 일반적으로 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻음을 의미한다. "치료하는" 또는 "치료"는, 임의의 객관적 및 주관적 파라미터, 예컨대 경감, 차도, 환자 생존율의 개선, 생존 시간 또는 비율의 증가, 증상의 약화 또는 질환이 환자에게 더 용인성이 되는 것, 퇴행 또는 쇠퇴의 속도 감속, 또는 환자의 신체적 또는 정신적 복지의 개선을 포함한, 암 (예: HER2-양성 및/또는 전이 암)의 치료 또는 개량에서의 임의의 성공 지표를 지칭할 수 있다. 증상의 치료 또는 개량은 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 치료의 효과는 치료를 수용하지 않은 개체 또는 개체의 풀(pool)과, 또는 치료 전에 또는 치료 동안 상이한 시점에 동일한 환자와 비교될 수 있다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 부형제"는 인간 또는 동물에서의 사용에 대해 생물학적으로 또는 약리학적으로 상용성인 비-활성 제약 성분, 예컨대 (그러나 이에 제한되지는 않음) 완충제, 담체, 또는 보존제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 작제물 (예: 본원에 기재된 바와 같은 항체)의 "치료량" 또는 "치료 유효량"은 대상체에서의 질병의 증상의 중증도를 치료하거나, 완화시키거나, 경감시키거나, 감소시키는 작제물의 양이다. "치료량" 또는 "치료 유효량"의 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄)는 환자 생존율을 개선시키거나, 생존 시간 또는 비율을 증가시키거나, 증상을 약화시키거나, 손상, 질환, 또는 병태 (예: 암, 예컨대 HER2-양성 및/또는 전이 암)를 보다 용인성으로 만들거나, 퇴행 또는 쇠퇴의 속도를 감속시키거나, 환자의 신체적 또는 정신적 복지를 개선시킬 수 있다.
용어 "투여"는 작제물, 화합물, 또는 조성물을 요망되는 생물학적 작용 부위로 전달하는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 국소 전달, 비경구 전달, 정맥내 전달, 피내 전달, 근육내 전달, 경막내 전달, 결장 전달, 직장 전달, 또는 복강내 전달을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체는 정맥내 투여된다.
III. FC 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질
일부 양태에서, 본 개시내용은, 인간 상피 성장 인자 2 (HER2)에 결합할 수 있고 트랜스페린 수용체 (TfR)에 결합하도록 변형됨에 따라 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 횡단할 수 있게 하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 HER2에 대한 결합에 따라 이펙터 기능을 보유하지만, TfR 결합에 따라 감소된 이펙터 기능을 갖는다. 이러한 방식으로, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 망상적혈구 (이는 또한 세포 표면 상의 TfR을 함유함)의 실질적인 고갈 없이 항-HER2 항체 가변 영역 (예를 들어, 이는 Fab 도메인의 부분을 형성함)을 BBB를 가로질러 수송할 수 있고, 여전히 암 세포 (예: HER2-양성 암 세포 또는 그의 전이)를 표적화할 수 있는 이펙터 기능을 나타낸다.
일부 구현예에서는, 시스 배열을 갖는 이펙터 기능-양성, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 본원에서 제공되며, 이는 Fc 폴리펩티드 이량체 내의 Fc 폴리펩티드 중 단지 하나 (둘 다가 아님)가 TfR-결합 부위 및 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 변형을 갖도록 변형됨을 의미한다. 이들 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체 내의 다른 Fc 폴리펩티드는 TfR-결합 부위 또는 FcγR 결합을 실질적으로 감소시키는 변형을 함유하지 않는다. 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체의 트랜스 배열은, 2개의 Fc 폴리펩티드 중 하나가 TfR-결합 부위를 함유하면서, 다른 Fc 폴리펩티드는, 예를 들어 이펙터 기능을 감소시키는 (예를 들어, TfR에 결합될 때) 변형을 함유하는 Fc 폴리펩티드 이량체를 지칭한다. 시스 배열을 갖지만 트랜스 배열은 갖지 않는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체는 혈액 및 골수에서 망상적혈구 고갈을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 망상적혈구 (예를 들어 골수 및/또는 순환에서)를 실질적으로 고갈시키지 않는다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 생체내에서 망상적혈구를 실질적으로 고갈시키지 않는다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여 후 고갈된 망상적혈구의 양은 대조군의 투여 후 고갈된 망상적혈구의 양보다 적다. 일부 구현예에서, 대조군은 완전 이펙터 기능을 갖고/거나 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이를 함유하지 않는 상응하는 TfR-결합 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이다. 일부 경우에, 대조군은, 제1 Fc 폴리펩티드가 서열 번호:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 또는 280에 기재된 아미노산 서열을 포함하고 (즉, TfR-결합 부위를 포함하는 TfR에 특이적으로 결합하는, 그러나 LALA 치환 또는 FcγR 결합을 감소시키는 다른 변형을 함유하지 않는 제1 Fc 폴리펩티드), 제2 Fc 폴리펩티드가 TfR-결합 부위 또는 FcγR 결합을 감소시키는 임의의 변형을 함유하지 않는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: HER2의 서브도메인 II 또는 IV)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체는 TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형은, EU 넘버링에 따라, 위치 234 및 위치 235에서 Ala를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형은, EU 넘버링에 따라, (i) 위치 428에서 Leu 및 위치 434에서 Ser, 또는 (ii) 위치 434에서 Ser 또는 Ala를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 Fab 도메인의 부분을 형성한다.
항-HER2 가변 영역
항-HER2_DIV
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:72의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)-(f) 중 2, 3, 4, 5, 또는 6개 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)의 중쇄 CDR1, (b)의 중쇄 CDR2, 및 (c)의 중쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (d)의 경쇄 CDR1, (e)의 경쇄 CDR2, 및 (f)의 경쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 CDR은 참조 서열에 대하여 하나의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 CDR은 참조 서열에 대하여 2개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)-(f) 중 2, 3, 4, 5, 또는 6개 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)의 중쇄 CDR1, (b)의 중쇄 CDR2, 및 (c)의 중쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (d)의 경쇄 CDR1, (e)의 경쇄 CDR2, 및 (f)의 경쇄 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기를 포함한다: (a) (i) 서열 번호:59와 적어도 75% 서열 동일성 (예: 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성) 및 (ii) 각각 서열 번호:69, 70, 및 71과 동일한 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (b) (i) 서열 번호:60과 적어도 75% 서열 동일성 (예: 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성) 및 (ii) 각각 서열 번호:72, 73, 및 74와 동일한 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:59와 적어도 90% 서열 동일성 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:60과 적어도 90% 서열 동일성 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
항-HER2_DII
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:78의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)-(f) 중 2, 3, 4, 5, 또는 6개 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)의 중쇄 CDR1, (b)의 중쇄 CDR2, 및 (c)의 중쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (d)의 경쇄 CDR1, (e)의 경쇄 CDR2, 및 (f)의 경쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 CDR은 참조 서열에 대하여 하나의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 CDR은 참조 서열에 대하여 2개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)-(f) 중 2, 3, 4, 5, 또는 6개 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)의 중쇄 CDR1, (b)의 중쇄 CDR2, 및 (c)의 중쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (d)의 경쇄 CDR1, (e)의 경쇄 CDR2, 및 (f)의 경쇄 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기를 포함한다: (a) (i) 서열 번호:61과 적어도 75% 서열 동일성 (예: 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성) 및 (ii) 각각 서열 번호:75, 76, 및 77과 동일한 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (b) (i) 서열 번호:62와 적어도 75% 서열 동일성 (예: 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성) 및 (ii) 각각 서열 번호:78, 79, 및 80과 동일한 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:61과 적어도 90% 서열 동일성 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:62와 적어도 90% 서열 동일성 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
항-HER2_DI
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:253의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)-(f) 중 2, 3, 4, 5, 또는 6개 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)의 중쇄 CDR1, (b)의 중쇄 CDR2, 및 (c)의 중쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (d)의 경쇄 CDR1, (e)의 경쇄 CDR2, 및 (f)의 경쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 CDR은 참조 서열에 대하여 하나의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 CDR은 참조 서열에 대하여 2개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 2개 이하의 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)-(f) 중 2, 3, 4, 5, 또는 6개 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (a)의 중쇄 CDR1, (b)의 중쇄 CDR2, 및 (c)의 중쇄 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 (d)의 경쇄 CDR1, (e)의 경쇄 CDR2, 및 (f)의 경쇄 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 하기를 포함한다: (a) (i) 서열 번호:256과 적어도 75% 서열 동일성 (예: 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성) 및 (ii) 각각 서열 번호:250, 251, 및 252와 동일한 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (b) (i) 서열 번호:257과 적어도 75% 서열 동일성 (예: 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성) 및 (ii) 각각 서열 번호:253, 254, 및 255와 동일한 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:256과 적어도 90% 서열 동일성 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:257과 적어도 90% 서열 동일성 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
예시 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질
본원에 기재된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 상기에 기재된 항-HER2 가변 영역의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하는 TfR-결합 부위를 포함한다. 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 변형된 CH3 도메인의 비-제한적 예는 본원에서 "TfR-결합 Fc 폴리펩티드"라는 제목의 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, EU 넘버링에 따라, 제1 Fc 폴리펩티드는 놉 돌연변이 T366W를 추가로 포함하고, 제2 Fc 폴리펩티드는 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:63과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95,%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:63의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:67 또는 68과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95,%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제2 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:67 및 68 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, EU 넘버링에 따라, 제1 Fc 폴리펩티드는 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 추가로 포함하고, 제2 Fc 폴리펩티드는 놉 돌연변이 T366W를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:64와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95,%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:64의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:65 또는 66과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95,%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제2 FC 폴리펩티드는 서열 번호:65 및 66 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 및 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하고, TfR-결합 부위 또는 FcγR 결합을 감소시키는 임의의 변형을 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:55의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:290의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:55의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:290의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 및 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 및 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:6, 14, 22, 및 86 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:34, 42, 50, 및 94 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:53의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:263, 271, 279, 및 287 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:294의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:8, 16, 24, 및 88 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:36, 44, 52, 및 96 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:53의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:265, 273, 281, 및 289 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:294의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 및 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:6, 14, 22, 및 86 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:34, 42, 50, 및 94 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:263, 271, 279, 및 287 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:295의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:8, 16, 24, 및 88 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:36, 44, 52, 및 96 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:265, 273, 281, 및 289 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:295의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:55의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:290의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:55의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:290의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드 및 (c) EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:5, 13, 21, 및 85 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:33, 41, 49, 및 93 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:53의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:262, 270, 278, 및 286 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:294의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (c) EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:7, 15, 23, 및 87 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:35, 43, 51, 및 95 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:53의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:264, 272, 280, 및 288 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:294의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드 및 (c) EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:5, 13, 21, 및 85 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:33, 41, 49, 및 93 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:262, 270, 278, 및 286 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:295의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 (a) HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드 및 (c) EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:7, 15, 23, 및 87 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:35, 43, 51, 및 95 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:264, 272, 280, 및 288 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:295의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
항체 중쇄
다른 양태에서, 항체 중쇄가 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 항체 중쇄는 상기 "항-HER2 가변 영역"이라는 제목의 섹션에 기재된 항-HER2 가변 중쇄 CDR 및/또는 중쇄 가변 영역 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 변형된 Fc 폴리펩티드는 본원에 기재된 TfR-결합 부위 (예: 변형된 CH3 도메인) 중 임의의 것 및/또는 본원에 기재된 혈청 반감기를 증가시키거나 FcγR 결합을 감소시키는 (예를 들어, TfR에 결합될 때) 변형 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 폴리펩티드는 서열 번호:63과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95,%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:63의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는, EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 폴리펩티드는 서열 번호:64와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95,%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:64의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 및 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 및 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호: 6, 14, 22, 및 86 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:34, 42, 50, 및 94 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:263, 271, 279, 및 287 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 아미노산 변형 L234A 및 L235A, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:8, 16, 24, 및 88 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:36, 44, 52, 및 96 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:265, 273, 281, 및 289 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:5, 13, 21, 및 85 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호: 33, 41, 49, 및 93 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:262, 270, 278, 및 286 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 중쇄는 (a) 항-HER2 (예: 인간 HER2) 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및 (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:7, 15, 23, 및 87 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:35, 43, 51, 및 95 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄는 서열 번호:264, 272, 280, 및 288 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
IV. TfR-결합 Fc 폴리펩티드
이 섹션은 TfR에 결합하고 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 가로질러 수송될 수 있는 변형된 Fc 폴리펩티드를 기재한다.
CH3 TfR-결합 폴리펩티드
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 변형된 인간 Ig CH3 도메인, 예컨대 IgG CH3 도메인을 함유한다. CH3 도메인은 임의의 IgG 서브타입, 즉, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 것일 수 있다. IgG 항체와 관련하여, CH3 도메인은 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링시 약 위치 341 내지 약 위치 447로부터의 아미노산의 세그먼트를 지칭한다. TfR 결합에 대한 아미노산 위치의 상응하는 세트를 규명하기 위한 CH3 도메인에서의 위치는, 달리 특정되지 않는다면 EU 넘버링 체계, 서열 번호:101, 또는 서열 번호:99의 아미노산 111-217을 참조로 하여 결정된다. 치환은 또한, EU 넘버링 체계 또는 서열 번호:99를 참조로 하여 결정되고, 즉, 아미노산은 EU 넘버링 체계 또는 서열 번호:99에서 상응하는 위치에서의 아미노산에 대한 치환인 것으로 고려된다.
상기에 나타낸 바와 같이, 변형될 수 있는 CH3 도메인의 잔기의 세트는 EU 넘버링 체계 또는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링된다. 임의의 CH3 도메인, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인은, EU 넘버링 체계 또는 서열 번호:99에서 명시된 위치에서의 잔기에 상응하는 잔기의 하나 이상의 세트에서 변형, 예를 들어, 아미노산 치환을 가질 수 있다. EU 넘버링 체계 또는 서열 번호:99의 임의의 주어진 위치에 상응하는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4 서열의 각각의 위치는 쉽게 결정될 수 있다.
당업자는 다른 면역글로불린 이소타입, 예를 들어, IgM, IgA, IgE, IgD 등의 CH3 도메인은 본원에 기재된 아미노산 위치에 상응하는 이들 도메인에서 아미노산을 규명함으로써 유사하게 변형될 수 있음을 이해한다. 변형은 또한 다른 종, 예를 들어, 비-인간 영장류, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 개, 돼지, 닭 등으로부터의 면역글로불린으로부터의 상응하는 도메인에 대해 이루어질 수 있다.
하나의 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는, 서열 번호:103에 기재된 인간 TfR 첨단 도메인 서열의 위치 11에 상응하는, 전장 인간 TfR 서열 (서열 번호:102)의 위치 208을 포함하는 에피토프에서 TfR의 첨단 도메인에 결합한다. 서열 번호:103은 인간 TfR-1 단일단백질(uniprotein) 서열 P02786 (서열 번호:102)의 아미노산 198-378에 상응한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 전장 인간 TfR 서열 (서열 번호:102)의 위치 158, 188, 199, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 및/또는 294를 포함하는 에피토프에서 TfR의 첨단 도메인에 결합한다. 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 수용체에 대한 트랜스페린의 결합을 차단하거나 다른 방식으로 억제하지 않으면서 TfR에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 실질적으로 억제되지 않는다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 50% 미만 (예: 약 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만)만큼 억제된다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 20% 미만 (예: 약 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만)만큼 억제된다. 이 결합 특이성을 나타내는 예시 CH3 도메인 폴리펩티드는 EU 넘버링 체계에 따라 위치 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421에서 아미노산 치환을 갖는 폴리펩티드를 포함한다.
CH3 TfR 결합 세트: 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421
일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는, EU 넘버링 체계에 따라, 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트 (세트 CH3C)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 치환을 포함한다. 이들 위치에 도입될 수 있는 예시 치환은 표 5에 나타나 있다. 추가의 치환이 표 6에 나타나 있다. 일부 구현예에서, 위치 388 및/또는 421에서의 아미노산은 방향족 아미노산, 예를 들어, Trp, Phe, 또는 Tyr이다. 일부 구현예에서, 위치 388에서의 아미노산은 Trp이다. 일부 구현예에서, 위치 388에서의 아미노산은 Gly이다. 일부 구현예에서, 위치 421에서의 방향족 아미노산은 Trp 또는 Phe이다.
특정 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 하기로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 위치를 포함한다: 위치 380에서 Glu, Leu, Ser, Val, Trp, Tyr, 또는 Gln; 위치 384에서 Leu, Tyr, Phe, Trp, Met, Pro, 또는 Val; 위치 386에서 Leu, Thr, His, Pro, Asn, Val, 또는 Phe; 위치 387에서 Val, Pro, Ile, 또는 산성 아미노산; 위치 388에서 Trp; 위치 389에서 지방족 아미노산, Gly, Ser, Thr, 또는 Asn; 위치 390에서 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, Asp, Glu, Asn, Arg, 또는 Thr; 위치 413에서 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Ile, 또는 His; 위치 415에서 Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, 또는 Arg; 위치 416에서 Thr, Arg, Asn, 또는 산성 아미노산; 및/또는 위치 421에서 방향족 아미노산, His, 또는 Lys.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 아미노산 111-217과 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 이러한 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 아미노산 154-160 및/또는 183-191을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 아미노산 150-160 및/또는 183-191을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 아미노산 150-160 및/또는 183-196을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열 번호:99의 아미노산 111-217과 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 퍼센트 동일성이 서열 번호:99의 위치 154, 156, 157, 158, 159, 160, 183, 186, 및 191 (EU 넘버링 체계에 따라, 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421)의 세트를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 154-160 및/또는 아미노산 183-191을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나와 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 위치 150, 154, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 183, 184, 185, 186, 191, 194, 및 196 (EU 넘버링 체계에 따라, 위치 380, 384, 386, 384, 388, 389, 390, 391, 392, 413, 414, 415, 416, 421, 424, 및 426)에 상응하는 위치 중 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개가 결실되거나 치환되지 않는 것을 조건으로 한다.
일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나와 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖고, 또한 하기와 같은 위치 중 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개를 포함한다: 위치 380에서 Trp, Tyr, Leu, Gln, 또는 Glu; 위치 384에서 Leu, Tyr, Met, 또는 Val; 위치 386에서 Leu, Thr, His, 또는 Pro; 위치 387에서 Val, Pro, 또는 산성 아미노산; 위치 388에서 방향족 아미노산, 예를 들어, Trp; 위치 389에서 Val, Ser, 또는 Ala; 위치 390에서 Ser 또는 Asn; 위치 391에서 Ser, Thr, Gln, 또는 Phe; 위치 392에서 Gln, Phe, 또는 His; 위치 413에서 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, 또는 Pro; 위치 414에서 Lys, Arg, Gly 또는 Pro; 위치 415에서 Glu 또는 Ser; 위치 416에서 Thr 또는 산성 아미노산; 위치 421에서 Trp, Tyr, His 또는 Phe; 위치 424에서 Ser, Thr, Glu 또는 Lys; 및 위치 426에서 Ser, Trp, 또는 Gly.
추가의 구현예에서, TfR-결합 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 아미노산 157-194, 아미노산 153-194, 또는 아미노산 153-199를 포함한다. 추가의 구현예에서, 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 아미노산 157-194, 또는 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 아미노산 153-194, 또는 아미노산 153-199와 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나를 포함한다. 추가의 구현예에서, 폴리펩티드는 서열 번호:177-180 중 어느 하나와 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다.
FcRn 결합 부위
BBB를 가로질러 수송될 수 있는 본원에 기재된 폴리펩티드는 추가로 FcRn 결합 부위를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, FcRn 결합 부위는 변형된 Fc 폴리펩티드 또는 그의 단편 내에 있다.
일부 구현예에서, FcRn 결합 부위는 고유 FcRn 결합 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, FcRn 결합 부위는 고유 FcRn 결합 부위의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 변화를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 고유 FcRn 결합 부위는 IgG 결합 부위, 예를 들어, 인간 IgG 결합 부위이다. 일부 구현예에서, FcRn 결합 부위는 FcRn 결합을 변경시키는 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, FcRn 결합 부위는 돌연변이된, 예를 들어, 치환된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가지며, 여기서 돌연변이(들)는 혈청 반감기를 증가시키거나 혈청 반감기를 실질적으로 감소시키지 않는다 (즉, 동일한 조건 하에 검정시 돌연변이된 위치에서 야생형 잔기를 갖는 상대 단백질에 비해 혈청 반감기를 25% 이하만큼 감소시킴). 일부 구현예에서, FcRn 결합 부위는 위치 21 내지 26, 198, 및 203 내지 206에서 치환된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가지며, 여기서 위치는 서열 번호:99를 참조로 하여 결정된다.
일부 구현예에서, FcRn 결합 부위는, 변형된 폴리펩티드의 혈청 반감기를 연장시키는, 고유 인간 IgG 서열에 대한 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 번호:99를 참조로 하여 결정시 위치 14-27, 49-54, 77-87, 153-160, 및 198-205 (이 위치는 EU 넘버링 사용시 위치 244-257, 279-284, 307-317, 383-390, 및 428-435에 상응함) 중 하나 이상에서 돌연변이, 예를 들어 치환이 도입된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 돌연변이는 서열 번호:99를 참조로 하여 결정시 위치 21, 22, 24, 25, 26, 77, 78, 79, 81, 82, 84, 155, 156, 157, 159, 198, 203, 204, 또는 206 (이 위치는 EU 넘버링 사용시 위치 251, 252, 254, 255, 256, 307, 308, 309, 311, 312, 314, 385, 386, 387, 389, 428, 433, 434, 또는 436에 상응함)에서 도입된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 서열 번호:99를 참조로 하여 결정시 위치 22, 24, 및 25 (이는 EU 넘버링 사용시 위치 252, 254, 및 256에 상응함) 중 1, 2, 또는 3개 내로 도입된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 변형된 Fc 폴리펩티드는 돌연변이 M22Y, S24T, 및 T26E를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 서열 번호:99를 참조로 하여 결정시 위치 198 및 204 (이는 EU 넘버링 사용시 위치 428 및 434에 상응함) 중 1 또는 2개 내로 도입된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L 및 N204S이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 변형된 Fc 폴리펩티드는 M198L을 갖거나 갖지 않는 돌연변이 N204S를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 위치 T307, E380, 및 N434 (이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T77, E150, 및 N204에 상응함) 중 1, 2개 또는 모두에서 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 T307Q 및 N434A (서열 번호:99, T77Q 및 N204A)를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 돌연변이 T307A, E380A, 및 N434A (서열 번호:99, T77A, E150A, 및 N204A)를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 위치 T250 및 M428 (이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T20 및 M198에 상응함)에서 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드는 돌연변이 T250Q 및/또는 M428L (서열 번호:99, T20Q 및 M198L)을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 위치 M428 및 N434 (이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198 및 N204에 상응함)에서 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 치환 M428L 및 N434S (이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L 및 N204S에 상응함)를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 N434S 또는 N434A 치환 (이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 N204S 또는 N204A에 상응함)을 포함한다.
V. 이펙터 기능 또는 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이
본원에서 제공되는 바와 같은 (예를 들어, TfR에 결합하고 BBB를 가로지르는 수송을 개시하도록 변형된) Fc 폴리펩티드는 또한 이펙터 기능을 감소시키는 추가의 돌연변이를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, Fc 폴리펩티드 이량체의 동일한 Fc 폴리펩티드에 TfR-매개된 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이 및 TfR-결합 부위 둘 다를 도입함으로써, TfR 결합에 따라 이펙터 기능을 감소시켜, 망상적혈구의 실질적 고갈 없이 TfR 결합을 제공하면서, Fc 폴리펩티드 이량체가 치료적 Fab에 융합되고 Fab의 표적 항원에 결합될 때에는 일정 수준의 이펙터 기능 (예: ADCC 또는 CDC)을 여전히 유지하고 나타내는 것이 가능하였다.
일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인을 포함하는 Fc 폴리펩티드는 이펙터 기능, 즉, 이펙터 기능을 매개하는 이펙터 세포 상에서 발현되는 Fc 수용체에 결합함에 따라 특정 생물학적 기능을 유도하는 능력을 갖는다. 이펙터 세포는 단핵구, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 호산구, 비만 세포, 혈소판, B 세포, 대형 과립 림프구, 랑게르한스 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 및 세포독성 T 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이펙터 기능의 예는 C1q 결합 및 CDC, Fc 수용체 결합, ADCC, 항체-의존적 세포-매개된 식균작용 (ADCP), 세포 표면 수용체 (예: B 세포 수용체)의 하향-조절, 및 B-세포 활성화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이펙터 기능은 항체 부류에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 고유 인간 IgG1 및 IgG3 항체는 면역 시스템 세포 상에 존재하는 적절한 Fc 수용체에 대한 결합에 따라 ADCC 및 CDC 활성을 끌어낼 수 있고; 고유 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4는 면역 세포 상에 존재하는 적절한 Fc 수용체에 대한 결합에 따라 ADCP 기능을 끌어낼 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 TfR-결합 부위를 갖는 Fc 폴리펩티드는 이펙터 기능을 감소시키는, 즉, TfR 결합에 따라 이펙터 기능을 감소시키는 추가의 변형을 포함할 수 있다. Fc 폴리펩티드 이량체의 TfR 결합에 따라 감소된 이펙터 기능을 갖는 것은, 망상적혈구가 또한 세포 표면 상에 TfR을 가짐에 따라 이것이 감소된 망상적혈구 고갈을 제공하기 때문에 바람직하다. 본원에서 상세히 기재되는 바와 같이, 시스 배열을 갖는 Fc 폴리펩티드 이량체, 즉, Fc 폴리펩티드 이량체의 동일한 Fc 폴리펩티드 상에 이펙터 기능을 감소시키는 돌연변이 및 TfR-결합 부위 둘 다를 갖는 Fc 폴리펩티드 이량체는, 망상적혈구의 실질적 고갈 없이 TfR 결합을 나타내지만, Fc 폴리펩티드 이량체가 치료적 Fab에 융합되고 Fab의 표적 항원에 결합될 때에는 일정 수준의 이펙터 기능 (예: ADCC)을 여전히 유지한다. Fc 폴리펩티드 이량체가 치료적 Fab에 융합되고 이것이 Fab의 표적 항원에 결합될 때 이펙터 기능을 갖는 것은, 예를 들어, 암 치료 (예: 뇌암 치료)에서 바람직하다.
이펙터 기능을 변조시키는 예시 Fc 폴리펩티드 돌연변이는, CH2 도메인에서의, 예를 들어, 서열 번호:99의 위치 4 및 5 (EU 넘버링 체계에 따라 위치 234 및 235)에 상응하는 위치에서의 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 변형된 CH2 도메인에서의 치환은 서열 번호:99의 위치 4 및 5에서의 Ala를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH2 도메인에서의 치환은 서열 번호: 99의 위치 4 및 5에서의 Ala 및 위치 99에서의 Gly를 포함한다.
이펙터 기능을 변조시키는 추가의 Fc 폴리펩티드 돌연변이는 위치 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 (EU 넘버링 체계, 이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 위치 8, 35, 39, 40, 67, 97, 및 99에 상응함)에서의 하나 이상의 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시 치환은 (EU 넘버링 체계로 넘버링시) 하기를 포함한다: 위치 329는 프롤린이 Fc의 프롤린 329와 FcγRIII의 트립토판 잔기 Trp 87 및 Trp 110 사이에 형성된 Fc/Fcγ 수용체 인터페이스를 파괴하기에 충분히 큰 아미노산 잔기 또는 글리신 또는 아르기닌으로 치환된 돌연변이를 가질 수 있다. 추가의 예시 치환은 S228P, E233P, L235E, N297A, N297D, 및 P331S를 포함한다. 다중 치환이 또한 하기와 같이 존재할 수 있다: 예를 들어, 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A, 및 P329G; 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 G237A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A, 및 G237A; 인간 IgG2 Fc 영역의 V234A 및 G237A; 인간 IgG4 Fc 영역의 L235A, G237A, 및 E318A; 및 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L236E. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드는 ADCC를 변조시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334에서의 치환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드는 ADCC를 증가시키거나 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 가질 수 있거나 C1q 결합 및/또는 CDC를 변경시키는 돌연변이를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, TfR-결합 부위를 갖는 Fc 폴리펩티드는 이펙터 기능을 감소시키도록, 즉, FcγR 결합을 감소시키도록 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, TfR-결합 부위를 갖는 Fc 폴리펩티드는 돌연변이 L234A 및 L235A (EU 넘버링 체계, 이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 위치 4 및 5에 상응함)를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, TfR-결합 부위를 갖는 Fc 폴리펩티드는 돌연변이 L234A, L235A, 및 P329G (EU 넘버링 체계, 이는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 위치 4, 5, 및 99에 상응함)를 포함할 수 있다.
VI. 이펙터 기능 또는 FcγR 결합의 측정
Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티드 이량체와 FcγR 사이의 결합 친화도, 결합 동역학, 및 교차반응성을 분석하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이들 방법은 고체-상 결합 검정 (예: ELISA 검정), 면역침전, 표면 플라스몬 공명 (예: Biacore™ (GE Healthcare, 미국 뉴저지주 피스카타웨이)), 동역학 배제 검정 (예: KinExA®), 유동 세포계측법, 형광-활성화된 세포 선별 (FACS), 생체층 간섭측정 (예: Octet® (Fort
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Bio, Inc., 미국 캘리포니아주 멘로 파크)), 및 웨스턴 블롯 분석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서는, ELISA를 사용하여 결합 친화도 및/또는 교차반응성을 결정한다. ELISA 검정을 수행하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서는, 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 결합 친화도, 결합 동역학, 및/또는 교차반응성을 결정한다. 일부 구현예에서는, 동역학 배제 검정을 사용하여 결합 친화도, 결합 동역학, 및/또는 교차반응성을 결정한다. 일부 구현예에서는, 생체층 간섭측정 검정을 사용하여 결합 친화도, 결합 동역학, 및/또는 교차반응성을 결정한다.
ADCC는 항체가 병원성 또는 종양생성 표적 세포의 표면 상의 항원에 결합하는 면역 응답의 유형이고, 이들을 이펙터 세포, 예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포 (예: 자연 킬러 (NK) 세포, T 세포, 및 B 세포)에 의한 파괴에 대하여 규명한다. FcγR을 갖는 이펙터 세포는 표적 세포에 결합된 항체의 Fc 영역을 인식하고 그에 결합한다. 따라서, 항체는 표적 세포 사멸에 대한 특이성을 부여한다. CDC는 전형적인 보체 경로의 개시 성분인 C1q가 표적-결합 항체의 Fc 영역에 결합될 때 개시된다. ADCC 및 CDC 활성은 세포 사멸의 표준 생체내 또는 시험관내 검정에서 결정될 수 있다. ADCC 및 CDC 활성을 결정하기 위한 방법은 당업계에서 이용가능하다. 일부 구현예에서, 방법은 방사성 물질, 예컨대 51Cr, 또는 형광 염료, 예컨대 칼세인(Calcein)-AM으로의 표적 세포 라벨링을 포함할 수 있다. 라벨링된 세포를 항체 및 이펙터 세포와 인큐베이션할 수 있고, ADCC 또는 CDC에 의한 표적 세포의 사멸을 방사성 또는 형광의 방출에 의해 검출할 수 있다.
ADCC 및 CDC 활성을 측정하기 위한 다른 검정은, 예를 들어, 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 방출 검정을 포함한다. 세포 멤브레인이 임의의 방식으로 손상되거나 피해를 입으면, 세포질에서 가용성이면서도 안정적인 효소, LDH가 주변 세포외 공간으로 방출된다. 배양 배지에서의 이 효소의 존재가 세포 사멸 마커로서 사용될 수 있다. 이어서, 측색 또는 형광계측 LDH 세포독성 검정을 사용하여 방출된 LDH의 양을 측정함으로써 배지 내의 살아있는 및 죽은 세포의 상대적 양을 정량화할 수 있다.
VII. 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드를 포함하는 Fc 영역에서의 추가의 돌연변이
본원에서 제공되는 바와 같은 (예를 들어, TfR에 결합하고 BBB를 가로지르는 수송을 개시하도록 변형된) Fc 폴리펩티드는 또한, 예를 들어, 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키고/거나, 이펙터 기능을 변조시키고/거나, 글리코실화에 영향을 주고/거나, 인간에서 면역원성을 감소시키고/거나, Fc 폴리펩티드의 놉 및 홀 이종이량체화를 제공하기 위해, 추가의 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 변형된 Fc 폴리펩티드는 상응하는 야생형 Fc 폴리펩티드 (예: 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 폴리펩티드)와 적어도 약 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
본원에 기재된 변형된 Fc 폴리펩티드는 또한, 예를 들어, 글리코실화에 영향을 주기 위해, 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 또는 CH3 도메인에 대하여, 변형된 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩티드의 놉 및 홀 이종이량체화를 제공하기 위해, 아미노산의 특정된 세트 외부에 도입된 다른 돌연변이를 가질 수 있다. 일반적으로, 방법은, 제1 폴리펩티드의 인터페이스에서 융기부 ("놉") 및 제2 폴리펩티드의 인터페이스에서 상응하는 공동 ("홀")을 도입하고, 그에 따라 융기부가 공동 내에 위치하여 이종이량체 형성을 촉진시키고 동종이량체 형성을 저해할 수 있게 하는 것을 포함한다. 융기부는 제1 폴리펩티드의 인터페이스로부터의 작은 아미노산 측쇄를 보다 큰 측쇄 (예: 티로신 또는 트립토판)로 대체함으로써 구성된다. 큰 아미노산 측쇄를 보다 작은 것 (예: 알라닌 또는 트레오닌)으로 대체함으로써 제2 폴리펩티드의 인터페이스에 융기부와 동일한 또는 유사한 크기의 보상 공동이 창출된다. 이러한 추가의 돌연변이는 TfR에 대한 변형된 CH3 도메인의 결합에 부정적 영향을 주지 않는 폴리펩티드에서의 위치에 있다.
이량체화를 위한 놉 및 홀 접근의 하나의 예시 구현예에서, 이량체화되는 제1 Fc 폴리펩티드 서브유닛의 서열 번호:99의 위치 136에 상응하는 위치는 고유 트레오닌 대신에 트립토판을 갖고, 이량체의 제2 Fc 폴리펩티드 서브유닛은 고유 티로신 대신에 서열 번호:99의 위치 177에 상응하는 위치에서 발린을 갖는다. Fc 폴리펩티드의 제2 서브유닛은, 서열 번호:99의 위치 136에 상응하는 위치에서 고유 트레오닌이 세린으로 치환되고 서열 번호:99의 위치 138에 상응하는 위치에서 고유 류신이 알라닌으로 치환되는 치환을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드는 또한 이종이량체화를 위한 다른 변형을 함유하도록 조작될 수 있고, 이는 예를 들어, 자연 대전된 CH3-CH3 인터페이스 내의 접촉 잔기의 정전 조작 또는 소수성 패치 변형이다.
일부 구현예에서는, 혈청 반감기를 향상시키기 위한 변형이 도입될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:99의 위치 22에 상응하는 위치에서 Tyr, 서열 번호:99의 위치 24에 상응하는 위치에서 Thr, 및 서열 번호:99의 위치 26에 상응하는 위치에서 Glu를 포함하는 CH2 도메인을 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L 및 N204S 치환을 포함할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 N204S 또는 N204A 치환을 포함할 수 있다.
추가의 돌연변이를 포함하는 예시 Fc 폴리펩티드
본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및/또는 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: (i) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E, 또는 (ii) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S)를 포함하는 추가의 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W) 및 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 놉 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 놉 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: (i) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E, 또는 (ii) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: (i) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E, 또는 (ii) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V) 및 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 홀 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 홀 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: (i) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E, 또는 (ii) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드 (예: 클론 CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.23, 및 CH3C.35.23.1.1 중 어느 하나)는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: (i) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E, 또는 (ii) 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 번호:177-180 중 어느 하나의 서열을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
클론 CH3C.35.23.3
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W) 및 서열 번호:105의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:105의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:106 또는 107의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:106 또는 107의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:108의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:108의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:109의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:109의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:110 또는 111의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:110 또는 111의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:112 또는 113의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:112 또는 113의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V) 및 서열 번호:114의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:114의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:115 또는 116의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:115 또는 116의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:117의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:117의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:118의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:118의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:119 또는 120의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:119 또는 120의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.3은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:121 또는 122의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.3은 서열 번호:121 또는 122의 서열을 갖는다.
클론 CH3C.35.23.4
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W) 및 서열 번호:123의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:123의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:124 또는 125의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:124 또는 125의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:126의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:126의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:127의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:127의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:128 또는 129의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:128 또는 129의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:130 또는 131의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:130 또는 131의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V) 및 서열 번호:132의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:132의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:133 또는 134의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:133 또는 134의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:135의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:135의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:136의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:136의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:137 또는 138의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:137 또는 138의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.4는 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:139 또는 140의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.4는 서열 번호:139 또는 140의 서열을 갖는다.
클론 CH3C.35.23
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W) 및 서열 번호:141의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:141의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:142 또는 143의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:142 또는 143의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:144의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:144의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:145의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:145의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:146 또는 147의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:146 또는 147의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:148 또는 149의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:148 또는 149의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V) 및 서열 번호:150의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:150의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:151 또는 152의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:151 또는 152의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:153의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:153의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:154의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:154의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:155 또는 156의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:155 또는 156의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:99를 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:157 또는 158의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23은 서열 번호:157 또는 158의 서열을 갖는다.
클론 CH3C.35.23.1.1
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136W) 및 서열 번호:159의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:159의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:160 또는 161의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:160 또는 161의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:162의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:162의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136W), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:163의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:163의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:164 또는 165의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:164 또는 165의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 놉 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136W), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:166 또는 167의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 놉 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:166 또는 167의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V) 및 서열 번호:168의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:168의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 및 서열 번호:169 또는 170의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:169 또는 170의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:171의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:171의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:172의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:172의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 M22Y, S24T, 및 T26E), 및 서열 번호:173 또는 174의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:173 또는 174의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 클론 CH3C.35.23.1.1은 홀 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 T136S, L138A, 및 Y177V), 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 L4A, L5A, 및/또는 P99G (예: L4A 및 L5A)), 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이 (예: 서열 번호:1을 참조로 하여 넘버링시 M198L을 갖거나 갖지 않는 N204S), 및 서열 번호:175 또는 176의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 변조시키는 돌연변이, 및 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이를 갖는 클론 CH3C.35.23.1.1은 서열 번호:175 또는 176의 서열을 갖는다.
VIII. TfR-결합 단백질에 대한 포맷
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 TfR-결합 폴리펩티드는 단백질 이량체의 서브유닛이다. 일부 구현예에서, 이량체는 이종이량체이다. 일부 구현예에서, 이량체는 동종이량체이다. 일부 구현예에서, 이량체는 TfR 수용체에 결합하는 단일 Fc 폴리펩티드이고, 즉, TfR 수용체 결합에 대하여 1가이다. 일부 구현예에서, 이량체는 TfR 수용체에 결합하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 제2 폴리펩티드는 2가 동종이량체 단백질을 제공하도록 동일한 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함할 수 있거나, 본원에 기재된 제2 변형된 Fc 폴리펩티드는 제2 TfR 수용체-결합 부위를 제공할 수 있다.
본원에 기재된 TfR-결합 폴리펩티드 및 폴리펩티드를 포함하는 이량체 또는 다량체 단백질은, 예를 들어, 폴리펩티드의 포맷에 기초하여, 폭넓은 범위의 결합 친화도를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드는 1 pM 내지 10 μM 범위의 TfR에 대한 친화도를 갖는다. 일부 구현예에서, 친화도는 1가 포맷에서 측정될 수 있다. 다른 구현예에서, 친화도는, 예를 들어, 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함하는 단백질 이량체로서, 2가 포맷에서 측정될 수 있다.
TfR에 대한 결합을 분석하기 위한 결합 친화도, 결합 동역학, 및 교차반응성의 분석 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이들 방법은 고체-상 결합 검정 (예: ELISA 검정), 면역침전, 표면 플라스몬 공명 (예: Biacore™ (GE Healthcare, 미국 뉴저지주 피스카타웨이)), 동역학 배제 검정 (예: KinExA®), 유동 세포계측법, 형광-활성화된 세포 선별 (FACS), 생체층 간섭측정 (예: Octet® (Fort
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Bio, Inc., 미국 캘리포니아주 멘로 파크)), 및 웨스턴 블롯 분석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서는, ELISA를 사용하여 결합 친화도 및/또는 교차반응성을 결정한다. ELISA 검정을 수행하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 또한 하기 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서는, 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 결합 친화도, 결합 동역학, 및/또는 교차반응성을 결정한다. 일부 구현예에서는, 동역학 배제 검정을 사용하여 결합 친화도, 결합 동역학, 및/또는 교차반응성을 결정한다. 일부 구현예에서는, 생체층 간섭측정 검정을 사용하여 결합 친화도, 결합 동역학, 및/또는 교차반응성을 결정한다. TfR-결합 폴리펩티드의 FcRn 결합 또한 이들 유형의 검정을 사용하여 평가할 수 있다. FcRn 결합은 전형적으로 산성 조건 하에, 예를 들어, 약 5 내지 약 6의 pH에서 검정된다.
IX. TfR-결합 단백질 컨쥬게이트
일부 구현예에서, TfR에 결합하고 BBB를 가로지르는 수송을 개시하는 항-HER2 작제물, 예를 들어, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질, 또는 본원에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함하는 항체 중쇄는 부분적 또는 전체 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다. 힌지 영역은 임의의 면역글로불린 서브클래스 또는 이소타입으로부터의 것일 수 있다. 예시 면역글로불린 힌지는 IgG 힌지 영역, 예컨대 IgG1 힌지 영역, 예를 들어, 인간 IgG1 힌지 아미노산 서열 EPKSCDKTHTCPPCP (서열 번호:104)이다.
또한 다른 구현예에서, 본원에 기재된 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 단백질 정제에서 유용한 펩티드 또는 단백질, 예를 들어, 폴리히스티딘, 에피토프 택, 예를 들어, FLAG, c-Myc, 헤마글루티닌 택 등, 글루타티온 S 트랜스페라제 (GST), 티오레독신, 단백질 A, 단백질 G, 또는 말토스 결합 단백질 (MBP)에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서는, 정제 택이 항체 중쇄에 융합될 수 있다. 일부 경우에, 항-HER2 작제물이 융합되는 펩티드 또는 단백질은 프로테아제 분열 부위, 예컨대 인자 Xa 또는 트롬빈에 대한 분열 부위를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 연결부는 중추 신경계에 존재하는 효소에 의해 분열가능하다.
비-폴리펩티드 작용제가 또한 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)에 부착될 수 있다. 이러한 작용제는 세포독성 작용제, 이미징 작용제, DNA 또는 RNA 분자, 또는 화학 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 작용제는 치료적 또는 이미징 화학 화합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는, 예를 들어, 1000 Da 미만, 750 Da 미만, 또는 500 Da 미만의 소분자이다.
폴리펩티드 또는 비-폴리펩티드인 작용제는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄의 N-말단 또는 C-말단 영역에 부착되거나, 또는 작용제가 TfR에 대한 TfR-결합 폴리펩티드의 결합을 방해하지 않는 한, Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄의 임의의 영역에 부착될 수 있다.
다양한 구현예에서, 컨쥬게이트는 널리 공지된 화학 가교 시약 및 프로토콜을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 당업자에게 공지된, 또한 항-HER2 작제물와 관심 작용제의 가교에 유용한 다수의 화학 가교 작용제가 존재한다. 예를 들어, 가교 작용제는 단계적 방식으로 분자를 연결하기 위해 사용될 수 있는 이종이작용성 가교제이다. 이종이작용성 가교제는 단백질 컨쥬게이팅을 위한 보다 특이적인 커플링을 디자인함으로써, 동종-단백질 중합체 등의 원치않는 부반응의 발생을 감소시키는 능력을 제공한다.
관심 작용제는 화학 모이어티, 또는 세포독성 작용제 등을 포함한 치료 작용제일 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 펩티드 또는 소분자 치료적 또는 이미징 작용제일 수 있다.
X. TfR 및 HER2의 공동-표적화
BBB를 가로지르는 전달을 가능하게 하는 수단으로서의 TfR-결합의 사용에 추가로, TfR은 또한 특정 HER2+ 유방암을 포함한 다양한 암에서 고도로 발현된다. 암세포가 증가된 TfR 발현을 획득하는 메커니즘은 종양 세포 증식 및 증가된 대사 요구, 예컨대 철 섭취와 관련될 가능성이 있다. 본원에 기재된 뇌 침투 TfR-결합 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항-HER2 항체 가변 영역 융합 단백질)는 BBB를 가로지르는 수송을 가능하게 하도록 TfR-결합 부분 (예: TfR-결합 Fc 폴리펩티드)을 함유하기 때문에, 또한 TfR을 발현하는 HER2+ 종양 세포에 대한 결합에 따라 추가의 항-종양 이익이 존재할 수 있다. 구체적으로, 이들 항-HER2 작제물은 동시에 TfR 및 HER2 둘 다에 결합 (예를 들어, 동일한 세포 상에서 발현되는 TfR 및 HER2 둘 다에 결합)할 수 있기 ‹š문에, 이는 이들의 효력 및/또는 효능을 향상시킬 수 있다.
실시예에서 입증되는 바와 같이, 본 발명자들은 TfR-결합 Fc 폴리펩티드 이량체-항-HER2 항체 가변 영역 융합 단백질을 개발하고, 이들 융합 단백질이 BBB를 횡단할 뿐만 아니라 BBB를 가로질러 치료제를 수송할 수 있음을 보여주었다. 또한, 본 발명자들은, 이들 융합 단백질에 의한 TfR 및 HER2 (예: HER2의 서브도메인 I, II, 및/또는 IV)의 공동-표적화가 세포 성장 억제 및 세포 사멸을 향상시켰음을 입증하였다. 특히, 실시예 11-14에서 나타난 바와 같이, 융합 단백질은, HER2 단독의 표적화시 또는 별도의 항-TfR 및 항-HER2 분자를 조합하여 사용시 효과가 없었던 것과 달리, 세포 성장 억제를 향상시키는 데 있어 효과적이었고, 이는 동일한 분자로의 TfR 및 HER2 둘 다에 대한 결합이 이와 관련하여 세포 사멸을 달성하기에 유리함을 시사한다. 따라서, 실험 결과는, 단일 분자에 의한 TfR 및 HER2의 동시 결합 및 가교가 HER2+ 암 세포주의 성장 억제를 강화시킬 수 있음을 지지한다.
따라서, 대상체에게 (a) 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV (예: 인간 HER2의 서브도메인 I 또는 II) 및 (b) 트랜스페린 수용체 (TfR)에 결합하는 치료 유효량의 항-HER2 작제물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-HER2 작제물 단독은 암 치료를 위해 치료적으로 효과적인 것인, 대상체에서의 암의 치료 또는 암의 뇌 전이의 치료 방법이 본원에 개시된다. 항-HER2 작제물은 단일요법으로서 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물은 화학요법 또는 방사선 요법과 조합되어 투여된다. 항-HER2 작제물은 동일한 세포 상의 HER2 및 TfR에 결합할 수 있다.
또한, 대상체에게 치료 유효량의:
(a) 인간 HER2의 서브도메인 II에 결합하는 제1 항-HER2 작제물; 및
(b) 인간 HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 제2 항-HER2 작제물,
또는
(a) 인간 HER2의 서브도메인 I에 결합하는 제1 항-HER2 작제물; 및
(b) 인간 HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 제2 항-HER2 작제물,
또는
(a) 인간 HER2의 서브도메인 I에 결합하는 제1 항-HER2 작제물; 및
(b) 인간 HER2의 서브도메인 II에 결합하는 제2 항-HER2 작제물
를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 및/또는 제2 항-HER2 작제물은 또한 TfR에 결합하는 것인, 대상체에서의 암의 치료 또는 암의 뇌 전이의 치료 방법이 본원에 개시된다. 이 방법의 일부 구현예에서는, 제1 및 제2 항-HER2 작제물 중 단지 하나가 HER2 및 TfR 둘 다에 결합한다.
일부 구현예에서, HER2 및 TfR 둘 다에 결합하는 항-HER2 작제물은 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질일 수 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 인간 HER2의 서브도메인 II에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호:38의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:55의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(b) 서열 번호:46의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:55의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(c) 서열 번호:30의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:55의 서열을 갖는 제2 중쇄.
예를 들어, 일부 구현예에서, 인간 HER2의 서브도메인 I에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호:267의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:290의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(b) 서열 번호:275의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:290의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(c) 서열 번호:259의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:290의 서열을 갖는 제2 중쇄.
예를 들어, 일부 구현예에서, 인간 HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호:10의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:27의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(b) 서열 번호:18의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:27의 서열을 갖는 제2 중쇄;
또는
(c) 서열 번호:2의 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열 번호:27의 서열을 갖는 제2 중쇄.
다른 구현예에서, HER2 및 TfR 둘 다에 결합하는 항-HER2 작제물은 인간 HER2 (예: 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV)에 결합하는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합하는 항체 가변 영역을 포함하는 이중특이적 작제물일 수 있다.
XI. 이펙터 기능을 증가시키는 방법
일부 응용에서는, 본원에 기재된 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및 항체 중쇄 내로 이펙터 기능 (예: ADCC)을 증가시키는 변형을 도입하는 것이 바람직하다. 이펙터 기능을 증가시키기 위한 하나의 방법은 어푸코실화된 또는 푸코스-결핍인 항-HER2 작제물 및/또는 항체 중쇄의 생산을 포함한다.
푸코스-결핍 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및 항체 중쇄를 생성하기 위한 하나의 접근은 2-플루오로푸코스 (2-FF) 등의 푸코스 유사체를 사용하는 것이다. 푸코스 유사체는, 단백질 내로 푸코스를 혼입하기 위해 푸코실트랜스페라제에 의해 요구되는 기질인 GDP-푸코스의 유용성을 고갈시키거나 감소시킬 수 있다.
상업적 생산을 위해 통상적으로 사용되는, 푸코스-결핍 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및 항체 중쇄를 생성하기 위한 대안적 접근은, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄의 발현을 위한 알파-1,6 푸코실트랜스페라제 (FUT8) 녹아웃 세포주의 사용이다. 적합한 FUT8 녹아웃 세포주의 비-제한적 예는 Lonza Biologics로부터 입수가능한 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) FUT8 녹아웃 세포주가다. 또한, 문헌 [Mori et al., Biotechnol. Bioeng. (2004) 88:901-908] (그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, FUT8 소 간섭 RNA (siRNA)를 사용하여 푸코스-결핍 단백질의 생산을 위해 CHO 세포주를 전환시킬 수 있다 (예를 들어, FUT8 siRNA의 구성적 발현에 의해).
XII. 핵산, 벡터, 및 숙주 세포
본원에 기재된 바와 같은 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및 항체 중쇄는 전형적으로 재조합 방법을 사용하여 제조된다. 따라서, 폴리펩티드-인코딩 핵산의 복제 및/또는 항-HER2 작제물 또는 항체 중쇄의 발현을 위해 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 항-HER2 작제물 또는 항체 중쇄 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산, 및 핵산이 도입되는 숙주 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 인간 세포이다.
또 다른 양태에서는, 본원에 기재된 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 DNA이다. 특정 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 cDNA이다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 RNA이다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 핵산 작제물 내에 포함된다. 일부 구현예에서, 작제물은 복제가능 벡터이다. 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드, 바이러스 벡터, 파지미드, 이스트 염색체 벡터, 및 비-에피솜 포유류 벡터로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 발현 작제물에서 하나 이상의 조절 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된다. 구현예의 하나의 시리즈에서, 핵산 발현 작제물은 표면 발현 라이브러리로서의 사용을 위해 적합화된다. 일부 구현예에서, 라이브러리는 이스트에서의 표면 발현을 위해 적합화된다. 일부 구현예에서, 라이브러리는 파지에서의 표면 발현을 위해 적합화된다. 구현예의 또 다른 시리즈에서, 핵산 발현 작제물은 밀리그램 또는 그램 양으로 폴리펩티드의 단리를 허용하는 시스템에서 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄의 발현을 위해 적합화된다. 일부 구현예에서, 시스템은 포유류 세포 발현 시스템이다. 일부 구현예에서, 시스템은 이스트 세포 발현 시스템이다.
재조합 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄의 생산을 위한 발현 비히클은 플라스미드 및 다른 벡터를 포함한다. 예를 들어, 적합한 벡터는 하기 유형의 플라스미드를 포함한다: pBR322-유래 플라스미드, pEMBL-유래 플라스미드, pEX-유래 플라스미드, pBTac-유래 플라스미드, 및 대장균 등의 원핵 세포에서의 발현을 위한 pUC-유래 플라스미드. pcDNAI/amp, pcDNAI/neo, pRc/CMV, pSV2gpt, pSV2neo, pSV2-dhfr, pTk2, pRSVneo, pMSG, pSVT7, pko-neo, 및 pHyg-유래 벡터가 진핵 세포의 트랜스펙션에 적합한 포유류 발현 벡터의 예이다. 대안적으로, 소 유두종 바이러스 (BPV-1), 또는 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 (pHEBo, pREP-유래, 및 p205) 등의 바이러스의 유도체가 진핵 세포에서의 폴리펩티드의 일시적 발현을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서는, 바쿨로바이러스 발현 시스템의 사용에 의해 재조합 항-HER2 작제물 또는 항체 중쇄를 발현시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 바쿨로바이러스 발현 시스템의 예는 pVL-유래 벡터 (예컨대 pVL1392, pVL1393, 및 pVL941), pAcUW-유래 벡터 (예컨대 pAcUW1), 및 pBlueBac-유래 벡터를 포함한다. 추가의 발현 시스템은 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 및 다른 바이러스 발현 시스템을 포함한다.
벡터는 임의의 적합한 숙주 세포로 변환될 수 있다. 일부 구현예에서, 숙주 세포, 예를 들어, 박테리아 또는 이스트 세포는, 표면 발현 라이브러리로서의 사용을 위해 적합화될 수 있다. 일부 세포에서는, 비교적 다량의 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄를 발현시키기 위해 숙주 세포에서 벡터가 발현된다. 이러한 숙주 세포는 포유류 세포, 이스트 세포, 곤충 세포, 및 원핵 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 포유류 세포, 예컨대 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포, NS0 세포, Y0 세포, HEK293 세포, COS 세포, Vero 세포, 또는 HeLa 세포이다.
항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄를 인코딩하는 발현 벡터로 트랜스펙션된 숙주 세포는 항-HER2 작제물 또는 항체 중쇄의 발현이 일어날 수 있게 하는 적절한 조건 하에 배양될 수 있다. 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄는 항-HER2 작제물 또는 항체 중쇄를 함유하는 배지 및 세포의 혼합물로부터 분비 및 단리될 수 있다. 대안적으로, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄는 세포질 내에 또는 멤브레인 분획 내에 보유될 수 있고, 세포는 수확, 용균되고, 항-HER2 작제물 또는 항체 중쇄는 요망되는 방법을 사용하여 단리된다.
XIII. 치료적 방법
일부 양태에서는, 내피를 가로지르는, HER2 (예: 인간 HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편의 트랜스사이토시스 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 내피를 본원에 기재된 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 내피는 혈액 뇌 장벽 (BBB)이다.
다른 양태에서는, 대상체에서의 암 (예: HER2-양성 암)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)를 투여하는 것을 포함한다. 임의 수의 HER2-양성 암이 본원에서 제공되는 방법에 따라 치료될 수 있다. 비-제한적 예는 HER2-양성 유방암, 난소암, 방광암, 타액선암, 자궁내막암, 췌장암, 및 비-소세포 폐암 (NSCLC), 뿐만 아니라 HER2-양성 위 선암종 및/또는 HER2-양성 위식도 접합부 선암종을 포함한다. 일부 구현예에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암이다. 일부 구현예에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 위 선암종 및/또는 HER2-양성 위식도 접합부 선암종이다. 일부 구현예에서, HER2-양성 암은 전이 암이다.
또한 다른 양태에서는, 암 (예: HER2-양성 암)의 전이의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 전이는 상기에 기재된 HER2-양성 암의 뇌 전이이다. 일부 구현예에서, 전이는 HER2-양성 유방암의 뇌 전이이다. 일부 구현예에서, 전이는 HER2-양성 위 선암종 및/또는 HER2-양성 위식도 접합부 선암종의 뇌 전이이다.
일부 구현예에서, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서는, 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함하는 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 둘 다가 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서는, 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함하는 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함하는 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 둘 다가 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서는, 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함하는 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 둘 다가 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서는, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 대상체에게 투여된다. 일부 경우에, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 경우에, 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 경우에, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, HER2의 서브도메인 IV 및 서브도메인 II 둘 다를 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합의 투여는, 단지 서브도메인 IV 또는 서브도메인 II를 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 투여되는 경우에 비해 더 큰 치료적 이익을 생산한다. 일부 구현예에서, HER2의 서브도메인 IV 및 서브도메인 I 둘 다를 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합의 투여는, 단지 서브도메인 IV 또는 서브도메인 I을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 투여되는 경우에 비해 더 큰 치료적 이익을 생산한다. 일부 구현예에서, HER2의 서브도메인 II 및 서브도메인 I 둘 다를 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 조합의 투여는, 단지 서브도메인 II 또는 서브도메인 I을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 투여되는 경우에 비해 더 큰 치료적 이익을 생산한다.
일부 구현예에서, HER2 서브도메인 IV 단독을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여는 항-HER2 서브도메인 IV 항체 단독 사용에 비해 유방암 세포 성장을 억제하는 데 있어 더 효과적이다. 일부 구현예에서, HER2 서브도메인 II 단독을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여는 항-HER2 서브도메인 II 항체 단독 사용에 비해 유방암 세포 성장을 억제하는 데 있어 더 효과적이다. 일부 구현예에서, HER2 서브도메인 I 단독을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여는 항-HER2 서브도메인 I 항체 단독 사용에 비해 유방암 세포 성장을 억제하는 데 있어 더 효과적이다.
또한, 일부 구현예에서, HER2 서브도메인 IV 단독을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여는 항-HER2 서브도메인 IV 항체 및 항-TfR 항체의 조합 사용에 비해 유방암 세포 성장을 억제하는 데 있어 더 효과적이다. 일부 구현예에서, HER2 서브도메인 II 단독을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여는 항-HER2 서브도메인 II 항체 및 항-TfR 항체의 조합 사용에 비해 유방암 세포 성장을 억제하는 데 있어 더 효과적이었다. 일부 구현예에서, HER2 서브도메인 I 단독을 표적화하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여는 항-HER2 서브도메인 I 항체 및 항-TfR 항체의 조합 사용에 비해 유방암 세포 성장을 억제하는 데 있어 더 효과적이었다.
다른 구현예에서, HER2 (예: 인간 HER2의 서브도메인 I, II, 또는 IV)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역 및 TfR에 결합할 수 있는 항체 가변 영역을 포함하는 항-HER2 작제물의 사용은 항-HER2 항체 단독 (예: 항-HER2 서브도메인 I 항체, 항-HER2 서브도메인 II 항체, 또는 항-HER2 서브도메인 IV 항체) 사용 또는 별도의 항-TfR 및 항-HER2 (예: 항-HER2 서브도메인 I, 항-HER2 서브도메인 II, 또는 항-HER2 서브도메인 IV) 항체의 조합 사용에 비해 유방암 세포 성장을 억제하는 데 있어 더 효과적이다.
일부 구현예에서, 치료적 이익은 종양 성장의 감소 또는 감속, 종양 크기 (예: 부피)의 감소, 종양 세포 생존능의 감소, 전이 병변 수의 감소, 암 (예: HER2-양성 암)의 하나 이상의 징후 또는 증상의 개량, 및/또는 환자 생존율의 증가를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 세포 생존율, 종양 성장, 종양 크기, 및/또는 전이 병변의 수는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과만큼 감소한다.
일부 구현예에서, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 HER2 활성에 길항작용한다. 일부 구현예에서, HER2 활성이 억제된다 (예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과만큼).
일부 구현예에서, 대상체는 이전에 항-HER2 요법으로 치료된 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 전이 질환에 대한 화학요법으로 치료된 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 항-HER2 요법 및/또는 전이 질환에 대한 화학요법으로 치료된 적이 없다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 하나 이상의 다른 치료 작용제 또는 치료를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 추가의 치료 작용제 또는 치료는, 예를 들어, 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 호르몬 요법, 분화 작용제, 소분자 약물, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 대상체에게 치료 유효량 또는 용량으로 투여된다. 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 1일 용량 범위가 사용될 수 있다. 그러나, 투여량은, 선택된 투여 방식, 조성물의 제제화, 환자 응답, 병태의 중증도, 대상체의 체중, 및 처방 의사의 판단을 포함한 여러 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 개개의 환자에 의해 요구되는 바와 같이 시간에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 특정 경우에, 환자는 초기에 저용량을 제공받고, 이것이 이어서 환자에게 용인가능한 유효성 투여량까지 증가된다. 유효량의 결정은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.
본원에 기재된 바와 같은 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)의 투여 방식은 경구, 복강내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 경막내, 흡입, 국소, 병변내, 직장, 기관지내, 비강, 경점막, 장내, 안내 또는 이내 전달, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 경구, 정맥내, 또는 복강내 투여된다.
다중 항-HER2 작제물 (예: 다중 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및 추가의 치료 작용제의 공동-투여가 함께 또는 별도로, 동시에 또는 상이한 시점에 수행될 수 있다. 투여시, 치료 작용제는 독립적으로 필요에 따라 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그보다 높은 또는 낮은 빈도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 치료 작용제는 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여 치료 작용제는 동일한 시간 또는 시간들에, 예를 들어 혼합물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 치료 작용제 중 하나 이상은 지속-방출 제제로 투여된다.
일부 구현예에서는, 또 다른 치료 작용제 및 다중 항-HER2 작제물 (예: 다중 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)의 조합 또는 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)의 조합이 병행 투여된다. 일부 구현예에서, 작용제는 연속적으로 투여된다. 예를 들어, 제1 작용제 (예: 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질)는 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 또 다른 작용제의 투여 전에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100일 또는 그 초과 동안 투여될 수 있거나, 또는 그 반대이다.
일부 구현예에서, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) (및 임의로 또 다른 치료 작용제)는 대상체에게 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어, 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350일 또는 그 초과 동안 투여된다.
XIV. 제약 조성물 및 키트
또 다른 양태에서는, 본원에 기재된 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 및/또는 항체 중쇄를 포함하는 제약 조성물 및 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 제약 조성물 및 키트는 대상체에서 내피 (예: BBB)를 가로지르는 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역의 트랜스사이토싱(transcytosing)에서의 사용을 위한 것이다. 일부 구현예에서, 제약 조성물 및 키트는 HER2-양성 암 또는 그의 전이 병변 (예를 들어 대상체에서)의 치료에서의 사용을 위한 것이다.
제약 조성물
일부 구현예에서는, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄 및 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄 및 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄 및 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄를 포함하고, 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 생리학적으로 상용성인, 또한 바람직하게는 활성 작용제의 활성을 방해하거나 다른 방식으로 억제하지 않는 임의의 용매, 분산매, 또는 코팅을 포함한다. 다양한 제약학적으로 허용가능한 부형제가 당업계에 널리 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 담체는 정맥내, 근육내, 경구, 복강내, 경막내, 경피, 국소, 또는 피하 투여에 적합하다. 제약학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어, 조성물을 안정화시키거나 활성 작용제(들)의 흡수를 증가 또는 감소시키도록 작용하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 화합물(들)을 함유할 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 화합물은, 예를 들어, 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스, 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이팅 작용제, 저분자량 단백질, 활성 작용제의 클리어런스 또는 가수분해를 감소시키는 조성물, 또는 부형제 또는 다른 안정화제 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 다른 제약학적으로 허용가능한 담체 및 그의 제제가 당업계에 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 당업자에게 공지된 방식으로, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 유화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping), 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 제한적인 것이 아니다.
경구 투여를 위해, 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄는, 이를 당업계에 널리 공지된 제약학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 화합물이 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당제, 캡슐, 에멀젼, 친유성 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있게 한다. 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을, 요망되는 경우 적합한 보조제 첨가 후, 가공처리하여 정제 또는 당제 코어를 얻음으로써 경구 사용을 위한 제약 조제물을 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 조제물, 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다. 요망되는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트 등의 붕해 작용제가 첨가될 수 있다.
항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄는 주사에 의해, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해, 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위해, 화합물 또는 화합물들을 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 유사 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르 중에서; 또한 요망되는 경우 종래의 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장성 작용제, 현탁 작용제, 유화 작용제, 안정화제 및 보존제와 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 이들을 조제물로 제제화할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 수용액 중에서, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충제, 예컨대 행크스 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충제 중에서 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 단위 투여량 형태로, 예를 들어, 앰풀 내에 또는 다중-용량 용기 내에, 첨가된 보존제와 함께 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼 등의 형태를 취할 수 있고, 제제화 작용제, 예컨대 현탁, 안정화 및/또는 분산 작용제를 함유할 수 있다.
전형적으로, 생체내 투여에서의 사용을 위한 제약 조성물은 멸균 상태이다. 멸균은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 가열 멸균, 스팀 멸균, 멸균 여과, 또는 광조사에 따라 달성될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물의 투여량 및 요망되는 약물 농도는 고려되는 특정 용도에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량 또는 투여 방식의 결정은 충분히 당업자의 기술 내에 있다. 적합한 투여량은 또한 본원에 기재된다.
키트
일부 구현예에서는, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기에 기재된 바와 같은) 항-HER2 작제물 (예: Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질) 또는 항체 중쇄, 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 키트는 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄 및 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 항-HER2 서브도메인 IV 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄 및 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 항-HER2 서브도메인 I 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄 및 항-HER2 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 또는 항체 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 대상체에서 내피 (예: BBB)를 가로지르는 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역의 트랜스사이토싱에서의 사용을 위한 것이다. 일부 구현예에서, 키트는 HER2-양성 암 또는 그의 전이 병변 (예를 들어 대상체에서)의 치료에서의 사용을 위한 것이다.
일부 구현예에서, 키트는 본원에 기재된 방법의 실행을 위한 방침 (즉, 프로토콜)을 함유하는 지시용 자료 (예를 들어, HER2-양성 암 등의 암 또는 그의 전이 병변의 치료를 위해 키트 내용물을 사용하기 위한 지시)를 추가로 포함한다. 지시용 자료는 전형적으로 서면 또는 인쇄 자료를 포함하며, 이들이 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이러한 지시를 저장하고 이들을 최종 사용자에게 전할 수 있는 임의의 매체가 고려된다. 이러한 매체는 전자 저장 매체 (예: 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체 (예: CD-ROM) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 매체는 이러한 지시용 자료를 제공하는 인터넷 사이트로의 주소를 포함할 수 있다.
XV. 실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 구체적 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실행에서 잘 기능하기 위한 기술을 대표하는 것이며, 따라서 그의 실행을 위한 구체적 모드를 구성하는 것으로 고려될 수 있음이 당업자에 의해 인지되어야 한다. 그러나, 당업자는, 본 개시내용에 비추어, 본 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 많은 변화가 개시된 구체적 구현예에서 이루어질 수 있으며 이들 또한 비슷한 또는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지하여야 한다.
실시예 1. 서브도메인 II 및 IV에 대항하는 HER2 결합 부위를 갖는 시스 LALA 배열을 갖는 Fc 폴리펩티드 이량체-Fab 융합 단백질의 생성
본 발명자들은 Fc 폴리펩티드 이량체가 시스 배열로 하나의 Fc 폴리펩티드에서 LALA 돌연변이를 함유하는 TfR-결합 폴리펩티드를 조작하였다. 이 TfR-결합 폴리펩티드는, WT IgG를 갖는 TfR-결합 폴리펩티드에서 이전에 나타난, 마우스에서의 혈액 및 골수 망상적혈구 고갈을 감쇠시킬 수 있었다. 중요하게, Fab 표적에 대한 결합에 따라, 시스 LALA 배열을 갖는 TfR-결합 폴리펩티드는 시험관내 Fab 표적-매개된 ADCC 및 CDC를 끌어낼 뿐만 아니라 관심 표적을 향한 생체내 이펙터 기능 면역 응답을 끌어낼 수 있었다. 이들 결과에 기초하여, 본 발명자들은, 이 분자가 특이적 Fab 아암(arm)과 쌍을 이루고 망상적혈구 안전성을 보유하면서 관심 치료적 표적을 향한 이펙터 기능을 끌어낼 수 있는 뇌-침투 치료제가 된다는 것을 합리화한다.
본 실시예, 뿐만 아니라 하기 실시예 2-5에서, HER2 결합 부위가 TfR-결합 폴리펩티드의 Fab 아암으로 조작된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 창출하였다. HER2-양성 유방암의 치료는 항-HER2_DIV (각각 서열 번호:97 및 57에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함함) 및 항-HER2_DII (각각 서열 번호:98 및 58에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함함)를 사용한 요법으로 매우 성공적이었다.
본 실시예, 및 하기 실시예 2-5에서 사용된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은, TfR-결합 폴리펩티드인 제1 Fc 폴리펩티드 (LALA 돌연변이를 갖는 CH3C.35.23.1.1) 및 TfR-결합 부위 또는 FcγR 결합을 감소시키는 임의의 변형을 갖지 않는 제2 Fc 폴리펩티드를 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체에 융합된 HER2 Fab-결합 부위를 갖고 생성되었다 (이들 항-HER2 작제물은 HER2-35.23.1시스LALA로서 언급됨). 구체적으로, 항-HER2 서브도메인 IV 작제물, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA는, 서열 번호:2를 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:27을 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:57을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이었고, 항-HER2 서브도메인 II 작제물, HER2_DII-35.23.1.1시스LALA는, 서열 번호:30을 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:55를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:58을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이었다.
Fc에서의 TfR-결합 부위의 존재가 HER2에 대한 결합 친화도를 변경시키지 않았음을 확실히 하기 위해, 본 발명자들은 Biacore™를 사용하여 HER2 세포외 도메인 단백질에 대한 결합 계수 (KD)를 결정하였다. 예상과 같이, 세포외 도메인 단백질을 사용한 HER2에 대한 결합 친화도는 Fab 아암에서 HER2 서브도메인 IV 또는 II에 대항하는 HER2 결합 서열을 갖는 T Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질에서 변경되지 않았다 (도 1a 및 표 1). 이들 결과를 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 결합 친화도와 비교하였다.
표 1. HER2 세포외 도메인에 대한 결합 친화도.
Figure pct00003
HER2 결합 부위의 첨가가 Fc 폴리펩티드에서 TfR-결합 도메인에서의 TfR에 대한 결합 친화도를 변경시키지 않았음을 확실히 하기 위해, 본 발명자들은 또한 다양한 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 TfR-결합 친화도를 비교하였다. TfR에 대한 친화도는 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA와 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA (각각 601 nM 및 620 nM) 사이에서 현저히 상이하지 않았다 (도 1b 및 표 2).
표 2. 첨단 hTfR에 대한 결합 친화도.
Figure pct00004
실시예 2. HER2 Fab-결합 부위를 갖는 Fc 폴리펩티드 이량체-Fab 융합 단백질에 의한 BT474 억제
HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA가 암 세포 증식을 억제하는 능력을 HER2-양성 유방암 세포주에서 평가하였다. BT474 세포를 96-웰 플레이트 내에서 10,000 세포/웰로 밤새 플레이팅하고, 25,000 ng/mL에서 시작하여 관심 분자의 1:3 순차 희석액 60 μL로 처리하였다. 배지 및 약물을 제3일에 보충하였다. 제6일에, 50 μL의 성장 배지 내에서 5 μL의 WST-1 시약을 사용하여 세포 성장을 결정하였다. 플레이트를 WST-1 시약의 존재 하에 4시간 동안 인큐베이션하고, 흡광도를 440 nm에서 결정하였다. 성장 억제/증식의 퍼센트를 처리되지 않은 대조군에 대해 정규화하였다.
HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA는 BT474 세포의 성장을 항-HER2_DIV와 유사한 방식으로 억제하는 능력을 가졌다. Fc에서 TfR-결합 부위의 첨가는 성장 억제 정도를 방해하지 않았다 (도 2 및 표 3).
표 3. BT474 성장 억제 검정에 대한 IC50 값.
Figure pct00005
실시예 3. HER2-양성 유방암 세포주 BT474에서 감소된 pAKT 단백질 수준
HER2 증폭은 하류 PI3K/Akt 신호전달 경로를 조절곤란화하는 것으로 공지되어 있다. HER2를 표적화하는 소분자 억제제 또는 항체는 HER2-양성 유방암 세포에서 인산화된 AKT (pAKT)를 감소시키고 EGFR 활성화 및 하류 신호전달 메커니즘을 막는다. pAKT 단백질 수준의 감소는 표적 연대를 결정하기 위한 유용한 판독의 역할을 한다. 중요하게, 항-HER2_DIV는 BT474를 포함한 다양한 유방암 세포주에서 pAkt 단백질 수준을 강건하게 감소시킨다. 역으로, pAkt 수준이 증가된 종양에서는, 관찰되는 항-HER2_DIV 처리에 대한 증가된 내성이 존재한다.
면역블롯팅을 사용하여 HER2_DIV-35.23.11시스LALA로의 처리에 따른 BT474에서의 pAKT의 단백질 발현 수준을 평가하였다. BT474 세포를 24-웰 플레이트 내에서 100,000-200,000 세포/웰로 밤새 플레이팅하였다. 세포를 50 μg/mL로 2시간 동안 처리하고, PBS로 2회 세척하고, 완전 프로테아제 억제제를 갖는 RIPA 완충제를 사용하여 용균물을 수확하였다. 8 μL의 단백질 용균물을 각각의 웰에 첨가하고, 1:1,000으로 항-pAKT, 항-AKT, 및 항-b-액틴을 사용하여 단백질을 블롯팅하고 분석하였다. Li-CORE 이미징 시스템을 사용하여 밴드를 가시화하고 분석하였다.
BT474 세포에서의 성장 억제 특성과 일치되게, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA는 처리되지 않은 대조군에 비해 pAKT 단백질 수준을 현저히 감소시켰다 (도 3). 이 데이터는, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA는, 하류 PI3K/Akt 신호전달 경로를 억제함으로써, 항-HER2_DIV와 유사한 방식으로 HER2-양성 유방암 세포에 연대되었음을 입증한다.
실시예 4. BT474 세포의 억제를 위한 조합 치료.
항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합은 전이 암에서 우수한 임상 활성을 발휘하였고, 이는 현재 HER2-양성 유방암 환자에 대한 관리 표준이다. 항-HER2_DII는 HER2의 서브도메인 II에 결합하고, HER3 및 EGFR과의 이종이량체화를 막는다. 흥미롭게도, 항-HER2_DII 단독은 항-HER2_DIV 단독만큼 효과적이 아니다. 이것이 항-HER2_DIV와 조합되면, 이는 항-HER2_DIV 단일요법보다 더 우수하게 HER2-양성 유방암에서의 보다 강한 항종양 활성을 갖는다. 중요하게, 조합 요법은 또한 항-HER2_DIV에 대해 내성인 종양에서 더 많은 효과를 발휘하였다.
상기에 언급된 바와 같이, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA에 추가로, HER2 서브도메인 II에 대항하는 결합 부위를 갖는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 (HER2_DII-35.23.1.1시스LALA)을 또한 생성하였다. BT474 세포를 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 둘 다의 조합으로 처리하였고; 상기에 기재된 바와 같이 WST1 생존능 검정에 의해 성장 억제를 평가하였디다. 두드러지게, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합은 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합에 비해 더 강력한 성장 억제를 제공하였다 (도 2).
항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합 요법 또한 종양 내성을 극복하는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명자들은 다음으로 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합이 뉴레굴린 1-유도된 내성 모델에서 종양 내성을 극복하는 능력을 시험하였다. 뉴레굴린 1 (NRG-1)은 HER3에 대한 리간드이고, 뇌 미세환경에서 풍부하고, HER2-증폭된 유방암 세포주에서 PI3K 억제제에 대한 내성의 강력한 유도자인 것으로 나타났다. 구체적으로, NRG-1은 HER3 신호전달 경로를 활성화시키고, HER2-HER3 이량체화를 개시한다. 이는 또한 PI3K/Akt 경로의 활성화를 일으키고, 종양 세포가 항-HER2_DIV 처리에 대해 보다 내성이 되게 한다. NRG1 (50 ng/mL)의 존재 하에, BT474 유방암 세포는 실로 항-HER2_DIV 또는 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA에 대해 내성이었다 (도 4). 그럼에도 불구하고, 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합 치료를 통한 서브도메인 IV 및 II에서의 결합 HER2는 이 내성을 극복하였고, 이는 공개된 데이터와 일치한다 (도 4). 또한, NRG1의 존재 하에, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합은, BT474 세포에서 WST1 성장 억제 검정에 의해 결정시, 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합에 비해 더 강력하였다 (도 4 및 표 4). 이들 결과는, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합이 시험관내에서 유방암 세포 증식을 감소시킬 뿐만 아니라, 또한 놀랍게도 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합보다 더 강력하였음을 입증한다.
증가하는 전임상 및 임상 데이터가, HER2-양성 유방암 뇌 전이 (BCBM)가 말초 종양에 비해 항-HER2_DIV에 대해 더 내성이고, HER2-HER3 이량체화의 표적화가 이 내성을 극복하는 전략임을 시사하기 때문에, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합은 1) HER2-양성 BCBM에 접근하기 위한 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 치료제의 전달, 및 2) 뇌 미세환경의 결과로서 항-HER2_DIV에 대해 내성이 된 암 세포 증식 억제를 가능하게 할 수 있다.
표 4. BT474 성장 억제 검정에 대한 IC50 값.
Figure pct00006
항-HER2_DIV와 유사하게, 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합은 pAKT 단백질 수준을 강건하게 감소시켰다. HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA의 조합 또한 pAKT 단백질 수준을 강건하게 감소시켰다 (도 5). 증가된 pAKT 단백질 수준에 의해 입증시 증가된 종양 세포 내성을 초래하는 NRG1 (50 ng/mL)의 존재 하에, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA 및 HER2_DII-35.23.1.1시스LALA]의 조합 (각각 50 μg/mL로, 2시간 동안)은 또한 pAKT 단백질 수준을 강건하게 감소시켰다 (도 5). 이 결과는 BT474 세포에서 NRG1-유도된 내성에 따라 관찰된 성장 억제와 일치하였다 (도 4).
실시예 5. Fc 폴리펩티드 이량체-Fab 융합 단백질은 HER2-양성 유방암 세포에서 Fab-매개된 ADCC를 끌어낸다.
증가하는 문헌이 이펙터 기능, 예컨대 ADCC가 항-HER2_DIV의 항종양 메커니즘의 중요 성분임을 나타낸다. 추가로, FcγR 녹아웃 마우스로의 연구는 항-HER2_DIV의 항-종양 효과가 급격히 둔화됨을 나타내었다. BBB 접근을 위해 TfR을 표적화하는 폴리펩티드 요법과 관련된 하나의 도전은 망상적혈구 안전성이다. 이러한 이유로, TfR-발현 폴리펩티드에서 FcγR-결합을 떼어내기 위해 LALA 돌연변이가 도입된다. 다른 한편으로, 이펙터 기능이 요구되는 응용에서, LALA 돌연변이는 혈액 뇌 장벽 접근 및 이펙터 기능 응답을 필요로 하는 요법에서 치료적 제한을 부여한다.
Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이 Fab-매개된 ADCC를 끌어내는 능력을 HER2-양성 유방암 세포주에서 평가하였다. 높은 HER2 수준을 발현하는 표적 세포 (SK-BR-3)를 사용하여 HER2-매개된 ADCC를 평가하여 이펙터 기능이 보유되었음을 보장하였다. 표적 세포를 10,000 세포/웰로 플레이팅하고, 옵소닌화하고, NK 세포와 25:1 이펙터:표적 세포 비율로 인큐베이션하고, LDH 발현에 의해 세포독성에 대하여 평가하였다. 표적 세포를 (1) 대조군 IgG, (2) 항-HER2_DIV, (3) TfR-결합 부위 및 HER2 Fab-결합 부위를 갖는 hIgG1 (HER2_DIV-35.23.1.1WT_IgG), 및 (4) HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA와 옵소닌화하였다. 시스 배열을 갖는 TfR-결합 폴리펩티드에서 이전에 관찰된 Fab-매개된 ADCC와 일치되게, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA를 갖는 HER2-양성 유방암 세포주 SK-BR-3에서 ADCC가 관찰되었고, 이는 이펙터 기능이 보유되었음을 입증하는 것이다 (도 6).
실시예 6. Fc 폴리펩티드 이량체-Fab 융합 단백질은 BT474 세포주를 갖는 HER2 + 이종이식 모델에서 우수한 항-종양 효력를 갖는다.
본 발명자들은 다음으로 SCID 마우스에서 BT474 이종이식 종양 모델을 활용하여 항-HER2-DIV 및 항-HER2-DII의 조합과 비교하여 HER2_DIV-35.23.4시스LALA 및 HER2_DII-35.23.4시스LALA의 조합의 생체내 항-종양 효능을 평가하였다. 구체적으로, HER2_DIV-35.23.4시스LALA는 서열 번호:18을 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:27을 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:57을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다. HER2_DII-35.23.4시스LALA는 서열 번호:46을 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:55를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:58을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다. 항-HER2_DIV는 서열 번호:97을 포함하는 2개의 중쇄 및 서열 번호:57을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다. 항-HER2_DII는 서열 번호:98을 포함하는 2개의 중쇄 및 서열 번호:58을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다.
BT474 세포로부터 유래된 종양 단편을 SCID 마우스의 옆구리에서 피하 이식하였다. 종양 크기가 평균 100 mm3에 도달하면, 동물을 3, 10, 또는 20 mg/kg의 각각의 시험 물품 및 대조군으로서 40 mg/kg의 대조군 IgG로 4주 동안 1주에 2회 처리하였다. 종양 부피를 1주에 2회 측정하였고; 동물을 이들이 1000 mm3의 실험 종점에 도달하였을 때 또는 연구 60일까지 희생시켰다. 도 7a에 나타낸 바와 같이, 배지 용량 10 mg/kg에서, 항-HER2-DIV + 항-HER2-DII에 비해 ATV:HER2-DIV + ATV:HER2-DII (HER2_DIV-35.23.4시스LALA 및 HER2_DII-35.23.4시스LALA)로 처리된 동물에서 현저히 더 높은 종양 성장 억제가 있다. 용량 3, 10, 및 20 mg/kg의 각각의 시험 물품을 사용한 용량-응답 관계는, ATV:HER2-DIV + ATV:HER2-DII가 항-HER2-DIV + 항-HER2-DII에 비해 더 강력함을 보여준다 (도 7b). 동물의 코호트를 제4 투여 후 24h에 희생시켰다. 종양을 수확하고, 용균물을 사용하여, MSD 포스포 AKT (Ser473) / 총 AKT 검정 전 세포 용균물 키트를 제조업자의 프로토콜에 따라 사용하여 pAKT 및 총 AKT 단백질 발현 수준을 결정하였다. 간단히, 검정 플레이트를 제조업자의 차단 용액으로 1h 동안 차단시켰다. 용균물 상청액 샘플 및 검정 대조군을 1h 동안 플레이트 상으로 인큐베이션하였다. 이어서, 검출 항체를 첨가하고, MSD 플레이트 리더를 사용하여 플레이트를 판독하였다. 예상과 같이, 항-HER2-DIV + 항-HER2-DII 및 ATV:HER2-DIV + ATV:HER2-DII 둘 다의 처리가 pAKT 수준을 현저히 감소시켰으며, 이는 HER2에 대항하는 표적화가 HER2+ 종양에서 활성화되는 PI3K/Akt 신호전달 경로를 폐지할 수 있다는 메커니즘과 일치한다 (도 7c).
실시예 7. Fc 폴리펩티드 이량체-Fab 융합 단백질은 표준 hIgG에 비해 뇌 농도 및 뇌:혈장 비율을 증가시켰다.
ATV:HER2-DIV (HER2_DIV-35.23.4시스LALA) 및 ATV:HER2-DII (HER2_DII-35.23.4시스LALA) 분자의 혈장 노출 및 뇌 흡수를 평가하기 위해, TfRmu/hu KI 마우스를 항-HER2-DIV, 항-HER2-DII, ATV:HER2-DIV, 및 ATV:HER2-DII로 50 mg/kg으로 제0일에 처리하였다. 혈장 샘플을 제1, 2, 4, 및 7일에 수집하였으며, 뇌를 제1 및 7일에 수확하였다. 샌드위치 ELISA를 사용하여 마우스 혈장 및 뇌 샘플에서의 hIgG 측정에 의해 항체 농도를 정량화하였다 (도 8a 및 8b). 간단히, 384-웰 MaxiSorp 플레이트를 밤새 Fc 단편에 대해 특이적인 폴리클로날 당나귀 항-인간 IgG 캡쳐 항체로 코팅하였다. 각각의 투여 용액을 항체 정량화를 위한 표준으로서 사용하였다. 뇌 샘플을 1% NP40 용균 완충제 중에서 균질화하였다. 표준, 희석 혈장 및 뇌 용균물을 2시간 동안 RT에서 차단된 플레이트에 첨가한 후, 검출 항체, Fc 단편에 대해 특이적인 HRP-컨쥬게이팅된 폴리클로날 염소 항-인간 IgG와 함께 1-시간 인큐베이션하였다. 표준 곡선을 사용하여 hIgG 농도를 결정하였다.
TfR이 말초 조직에서 편재하여 발현되기 때문에 표적-매개된 약물 배치는 TfR-결합 분자로 예상된다. 실로, ATV:HER2-DIV 및 ATV:HER2-DII가 TfR에 결합하는 능력은 이들 분자가 혈액 뇌 장벽을 가로질러 수송될 수 있게 한다. 50 mg/kg로 투여 후 24h 후, 뇌 농도는 HER2-ATV에 대해 33-42 nM 및 항-HER2 분자에 대해 약 4.5 nM였으며 (도 8b), 뇌 대 혈장 비율은 HER2-ATV 항-HER2 항체에 대해 약 10배 더 높았다 (도 8c). 종합하면, 이들 데이터는, 이들 폴리펩티드 이량체-Fab 융합 단백질이 BBB-침투 특징을 추가하면서 항-HER2 항체의 효과를 가질 수 있었음을 지지한다.
실시예 8. 추가의 Fc 폴리펩티드 이량체-Fab 융합 단백질의 특성화
제1 Fc 폴리펩티드에서 CH3C.35.23.4를 사용하여 추가의 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 구성하였다. 인간 TfR 첨단 도메인 및 HER2의 세포외 도메인에 대한 이들 항-HER2 작제물의 결합 친화도를 시험하였고, 제1 Fc 폴리펩티드가 CH3C.35.23.1.1을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질과 비교하였다.
Biacore™ 8K를 사용한 표면 플라스몬 공명에 의해 인간 TfR 첨단 도메인 및 HER2 ECD에 대한 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 친화도를 결정하였다. 인간 TfR 첨단 도메인 결합의 측정을 위한 Biacore™ 시리즈 S CM5 센서 칩 (GE, #29149604) 상의 인간 Fab 캡쳐 키트 (GE, #28-9583-25)를 사용하여, 또는 인간 HER2-ECD 결합의 측정을 위한 인간 Fc 캡쳐 키트 (GE, #29234600)를 사용하여 (ACROBiosystems, HE2-H5225), Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 캡쳐하였다. 각각의 항원의 순차 3배 희석액을 30 μL/min의 유속으로 주사하였다. 캡쳐된 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질에 대한 항원의 결합을 30 내지 300초 동안 모니터링하고, 이어서 이들의 해리를 30-4,200초 동안 HBS-EP+ 진행 완충제 중에서 모니터링하였다. 블랭크 유동 세포로부터 RU를 뺌으로써 결합 응답을 보정하였다. kon 및 koff의 동시 핏팅의 1:1 랭귀어(Languir) 모델을 동역학 분석에 사용하였다.
하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 35.23.4 항-HER2 작제물 및 35.23.1.1 항-HER2 작제물은 모두 TfR에 결합하였다 ("WT_IgG"는 Fc 폴리펩티드가 LALA 변형을 함유하지 않음을 나타내고; "시스LALA"는 LALA 돌연변이가 TfR-결합 부위를 창출하는 돌연변이를 함유하는 Fc 폴리펩티드 상에 존재하지만, 다른 Fc 폴리펩티드 상에는 존재하지 않음을 나타냄). HER2_DII-35.23.1.1시스LALA에 대한 곡선에서 상향 추이는 이 항-HER2 작제물에 대한 KD 값에서의 인위적 증가를 유발하였을 가능성이 있다. 또한, 이 검정 포맷에서 (즉, Fc 폴리펩티드가 항-인간 Fab를 통해 캡쳐된 경우) Fab 도메인의 결과로서 TfR 친화도의 차이는 관찰되지 않았다.
표 7. 첨단 hTfR에 대한 결합 친화도.
Figure pct00007
하기 표 8에 나타낸 바와 같이, 항-HER2 서브도메인 IV 및 서브도메인 II 항체 가변 영역을 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질은 HER2-ECD에 항-HER2_DIV (참조 표준으로서 사용됨)와 유사한 친화도 (및 동역학)으로 결합하였다.
표 8. HER2 ECD에 대한 결합 친화도.
Figure pct00008
실시예 9. TfR을 표적화하는 변형된 Fc 폴리펩티드에 융합된 HER2-표적화 Fab
본 발명자들은 HER2 도메인 I, II, 및 IV에 결합하는 인간 IgG1 항-HER2 항체를 생성하였고, 본 발명자들은 이들을 각각 항-HER2-DI, 항-HER2-DII, 및 항-HER2-DIV로서 지칭한다. 이들 mAb (VH + CH1)로부터 유래된 중쇄 Fd 영역을 인간 TfR에 결합하도록 조작된 Fc 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함하는 발현 벡터로 클로닝하였다 (CH3C.35.23.4). Fc 폴리펩티드-인코딩 서열은 또한 동종이량체화를 막기 위해, 또한 "홀" (T366S/L368A/Y407V) 돌연변이를 포함하는 Fc 폴리펩티드와의 이종이량체화를 촉진시키기 위해 "놉" (T366W) 돌연변이를 함유하였다. 추가로, 변형된 Fc 폴리펩티드 서열은 FcγR 결합을 감쇠시키는 돌연변이 L234A 및 L235A를 함유하였다. Fd 영역을 또한, 홀 돌연변이를 갖는, 그러나 TfR 결합 돌연변이 및 L234A 및 L235A 돌연변이 둘 다를 갖지 않는 Fc 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함하는 상응하는 "홀" 벡터로 클로닝하였다.
상응하는 상기 언급된 놉 및 홀 벡터를 1:1:2의 놉:홀:경쇄 비율로 상응하는 경쇄 벡터와 함께 ExpiCHO 또는 Expi293 세포로 공동-트랜스펙션시켰다. 발현된 단백질을 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제한 후 제조용 크기-배제 크로마토그래피 (SEC)하여 정제된 단백질을 단리하였고, 본 발명자들은 이들을 ATV:-HER2-DI (HER2_DI-35.23.4시스LALA), ATV:-HER2-DII (HER2_DII-35.23.4시스LALA), 및 ATV:-HER2-DIV (HER2_DIV-35.23.4시스LALA)로서 지칭한다. 본 발명자들은 또한, HER2_DI/DII/DIV-35.23.4시스LALA와 동일한 변형된 Fc 폴리펩티드를 함유하지만 후속 연구에서 관심 세포 상에서 발현되지 않는 무관련 항원 (Abeta)에 결합하는 Fab를 갖는 ATV:대조군을 제조하였다.
구체적으로, HER2_DI-35.23.4시스LALA는 서열 번호:275를 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:290을 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:293을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다. HER2_DII-35.23.4시스LALA는 서열 번호:46을 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:55를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:58을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다. HER2_DIV-35.23.4시스LALA는 서열 번호:18을 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:27을 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:57을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다.
또한, 변형되지 않은 인간 IgG1 불변 영역을 함유하는 항-HER2-DI, 항-HER2-DII, 항-HER2-DIV, 및 항-TfR mAb를 유사하게 생성하였다.
실시예 10. HER2- 및 TfR-결합 분자의 친화도의 측정
Biacore T200 또는 Biacore 8K를 사용하는 SPR에 의해 mAb 및 TfR-결합 Fc 폴리펩티드의 친화도를 측정하였다. Biacore™ 시리즈 S CM5 센서 칩을 HER2 친화도 측정을 위한 모노클로날 마우스 항-인간 IgG (Fc) 항체 또는 TfR 친화도 측정을 위한 마우스 항-인간 Fab (GE Healthcare로부터의 인간 항체 또는 Fab 캡쳐 키트)로 고정화시켰다. 피분석물 (재조합 HER2 세포외 도메인 또는 재조합 TfR 첨단 도메인)의 단계적 3배 희석액을 30 μL/min의 유속으로 주사하였다. 3-분 회합 및 10-분 해리를 사용하여 각각의 샘플을 분석하였다. 각각의 주사 후, 3 M MgCl2를 사용하여 칩을 재생시켰다. 유사한 밀도로 무관련 IgG를 캡쳐하는 유동 세포로부터 RU를 뺌으로써 결합 응답을 보정하였다. kon 및 koff의 동시 핏팅의 1:1 랭귀어 모델을 동역학 분석에 사용하였다.
표 10. SPR 데이터.
Figure pct00009
실시예 11. TfR 및 HER2-DIV의 공동-표적화
많은 종양 세포 및 종양 세포주, 예컨대 BT474 및 OE19는 HER2 및 TfR 둘 다를 발현한다. HER2-DIV를 표적화하는 항체는 일부 HER2+ 세포주에서 종양 세포 성장을 억제하고 종양 세포 생존능을 감소시킬 수 있음은 잘 확립되어 있지만, 본 발명자들은 HER2-DIV 및 TfR의 공동-표적화가 향상된 세포 사멸을 제공할 것인지를 이해하고자 하였다.
본 발명자들은 먼저, 항-HER2 요법에 민감한 HER2+ 종양 세포주 BT474로의 성장 억제 검정에서 HER2_DIV-35.23.4시스LALA를 항-HER2-DIV 및 ATV:대조군과 비교하였다. BT474 세포를 96-웰 플레이트 내에서 10,000 세포/웰로 밤새 플레이팅하고, 166 nM (25,000 ng/mL)에서 시작하여 관심 분자의 1:3 순차 희석액 60 μL로 처리하였다. 배양 배지 (RPMI) 및 약물을 제3일에 보충하였다. 제6일에, 50 μL의 성장 배지 내에서 5 μL의 WST-1 시약 (Sigma Aldrich)을 사용하여 세포 성장을 결정하였다. 플레이트를 WST-1 시약의 존재 하에 4시간 동안 인큐베이션하고, 흡광도를 440 nm에서 결정하였다. 성장 억제/증식의 퍼센트를 A440 nM에 기초하여 계산하고, 처리되지 않은 대조군에 대해 정규화하였다. 항-HER2-DIV는 1.1 nM의 IC50 및 64%의 최대 억제로 대조군에 비해 BT474 세포 생존능을 감소시켰다. 역으로, 임의의 항원에 결합하지 않는 ATV:대조군은 세포 생존능에 대한 임의의 효과를 갖지 않았으며, HER2_DIV-35.23.4시스LALA (ATV:HER2-DIV)는 항-HER2-DIV에 비해 유사한 성장 억제를 나타내었다 (도 9a).
다음으로, 본 발명자들은 항-HER2 요법에 대해 내성인 또 다른 HER2+ 암 세포주 OE19로 HER2_DIV-35.23.4시스LALA를 항-HER2-DIV 및 ATV:대조군과 비교하였다. HER2_DIV-35.23.4시스LALA와 항-HER2-DIV의 효과 사이에 차이가 없었던 BT474와 달리, OE19 세포주는 HER2_DIV-35.23.4시스LALA 처리에 따라 75%의 최대 억제를 가지면서 항-HER2-DIV에 대해서는 반응하지 않았다 (도 9b). 이들 결과는, HER2-DIV 및 TfR의 공동-표적화가 HER2-DIV 단독의 표적화에 비해 항-HER2-내성 세포주에서 향상된 세포 성장 억제를 제공함을 시사한다.
실시예 12. TfR 및 HER2-DII의 공동-표적화
본 발명자들은 다음으로, TfR-결합 Fc 폴리펩티드에 융합된 항-HER2-DII Fab (ATV:HER2-DII; HER2_DII-35.23.4시스LALA)를 사용한 HER2-DII 및 TfR의 공동-표적화가 BT474 및 OE19 종양 세포에 대항하여 세포 성장 억제를 향상시킬 수 있는지를 결정하였다. 이전에 기재된 것과 동일한 성장 억제 검정을 사용하여, 본 발명자들은, 항-HER2-DIV 처리와 달리, 항-HER2-DII 처리는 BT474 및 OE19 세포의 생존능에 대하여 영향이 없음을 결정하였다 (도 10a 및 10b). 유사하게, ATV:대조군 또는 항-TfR 단독으로 처리된 세포, 또는 항-HER2-DII와 조합의 경우는, BT474 세포 성장을 억제하지 않았다. 반면, HER2_DII-35.23.4시스LALA로의 BT474 및 OE19 세포의 처리는 각각 1.17 nM 및 0.725 nM의 IC50 및 51.2% 및 77.5%의 최대 억제로 감소된 세포 생존능을 제공하였다. (도 10a 및 10b). 항-TfR 단독이나 항-TfR 및 항-HER2-DII의 조합 어느 것도 BT474 세포 생존능에 대해 임의의 영향이 없었기 때문에 (도 10a), 본 발명자들은 이와 관련하여 동일한 분자 (HER2_DII-35.23.4시스LALA)로의 TfR 및 HER2-DII 둘 다에 대한 결합이 세포 사멸을 달성하기 위해 필요하였다고 결론지었다. 이들 결과는, 단일 분자에 의한 TfR 및 HER2-DII의 동시 결합 및 아마도 가교가 HER2+ 암 세포주의 성장 억제를 강화시킬 수 있다는 지지를 제공한다.
실시예 13. TfR 및 HER2-DI의 공동-표적화
TfR 및 HER2 단백질의 공동-표적화가 HER2의 다른 도메인에 대해 보다 광범위하게 적용되는지를 추가로 결정하기 위해, 본 발명자들은 또한 OE19 세포주으로의 성장 억제 검정에서 항-HER2-DI 및 HER2_DI-35.23.4시스LALA (ATV:HER2-DI)를 사용함으로써 HER2-DI를 표적화하였다. HER2-DII와 유사하게, OE19 세포는 항-HER2-DI에 반응하지 않았지만 HER2_DI-35.23.4시스LALA 처리에 따라 84%의 최대 억제를 가졌다 (도 11). 이 데이터는, 단일 분자에 의한 TfR 및 HER2-DI의 동시 결합 및 아마도 가교가 HER2+ 암 세포의 성장 억제를 강화시킬 수 있다는 본 발명자들의 가설과 일치한다. 종합하면, 종양 성장 억제가, 도메인이 단독 표적화시 정상적으로 반응하지 않는 경우에도, 동시 TfR 연대에 따라 HER2 서브도메인 표적에서 강화될 수 있다.
실시예 14. ATV:HER2-DIV 및 ATV:HER2-DII의 조합
본 발명자들은 이전에 기재된 성장 억제 검정을 사용하여 BT474 세포에서 ATV:HER2-DIV (HER2_DIV-35.23.4시스LALA) 및 ATV:HER2-DII (HER2_DII-35.23.4시스LALA)의 조합 대 항-HER2-DIV 및 항-HER2-DII의 조합의 효과를 평가하였다. 실로, 본 발명자들은 항-HER2_DIV 및 항-HER2_DII의 조합에 비해 ATV:HER2-DIV 및 ATV:HER2-DII의 조합의 처리에 따라 성장 억제 효력의 대략 2.5배 증가를 관찰하였다 (도 12).
본 발명자들은 또한, 조합 ATV:HER2-DIV (HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA) 및 ATV:HER2-DII (HER2_DII-35.23.1.1시스LALA)가 뉴레굴린 1-유도된 내성 모델에서 종양 내성을 극복할 수 있는지를 시험하였다. 여기서 사용된 인간 TfR에 결합하도록 조작된 Fc 폴리펩티드는 CH3C.35.23.1.1이다. 구체적으로, HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA는 서열 번호:2를 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:27을 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:57을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다. HER2_DII-35.23.1.1시스LALA는 서열 번호:30을 포함하는 제1 중쇄, 서열 번호:55를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열 번호:58을 포함하는 2개의 경쇄를 갖는다.
뉴레굴린 1 (NRG-1)은 HER3 신호전달 경로를 활성화시키고 HER2-HER3 이량체화를 개시하는 뇌 미세환경에서 풍부한 HER3에 대한 리간드이다. 또한 이는 PI3K/AKT 경로의 활성화를 일으키고, 종양 세포가 항-HER2_DIV 처리에 대해 내성이 되게 한다. NRG1 (50 ng/mL)의 존재 하에, BT474 유방암 세포는 실로 항-HER2-DIV에 대해 내성이었고, 이는 단지 약 15%의 세포 성장 억제를 나타내었다 (도 4). HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA (ATV:HER2-DIV)로의 HER2-DIV 및 TfR의 가교는 약 40%까지의 향상된 성장 억제를 제공하였지만 (도 4), 이는 여전히 NRG-1로 처리되지 않은 세포에 비해 감쇠되었다 (약 70%까지의 억제, 도 9a 및 9b). 그럼에도 불구하고, 이들 결과는, HER2 및 TfR의 가교에 의한 종양 세포 사멸의 향상이, 이전에 입증된 바와 같은 HER2-DII를 표적화하는 것들에 추가로, HER2-DIV를 표적화하는 분자를 사용하여 달성될 수 있음을 입증한다.
HER2-DIV 및 HER2-DII 둘 다를 표적화하는 분자의 조합으로의 NRG1-처리된 BT474 세포의 공동-처리는 >80% 세포 사멸을 제공하였다. 예상과 같이, 효과는, 또한 아마도 HER2 및 TfR의 가교로 인해, 항-HER2-DIV + 항-HER2-DII에 비해 HER2_DIV-35.23.1.1시스LALA + HER2_DII-35.23.1.1시스LALA로 향상되었다 (도 4).
실시예 15. 항-HER2/TfR 처리 후 세포 표면 TfR 발현
본 발명자들은, ATV:HER2-DII (HER2_DII-35.23.4시스LALA) 및/또는 ATV:HER2-DIV (HER2_DIV-35.23.4시스LALA)의 처리가 유동 세포계측법에 의한 표면 TfR 단백질 발현의 측정을 통해 증가된 TfR 내재화를 제공할 수 있는지를 시험하였다. BT474 세포를 37℃에서 30분 동안, PBS, ATV:대조군, 항-HER2-DIV 및/또는 항-HER2-DII, ATV:대조군 및 항-HER2-DIV 또는 항-HER2-DII의 조합, 및 ATV:HER2-DIV 및/또는 ATV:HER2-DII를 포함한, 도 13a-13c에 기재된 바와 같은, 시험 물품 또는 대조군과 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 저온 PBS로 2x 세척하고, APC와 컨쥬게이팅된 항-TfR (CD71) 항체 (Fisher Scientific)로 20 min 동안 아이스 상에서 염색하고, BD Canto II를 사용하여 유동 세포계측법에 의한 중앙값 형광 강도 (MFI)에 대해 평가하였다. 결과를 FlowJo 소프트웨어에 의해 분석하였다.
약 100 pM 초과의 ATV:HER2-DIV 및/또는 ATV:HER2-DII로 처리된 BT474 세포는 37℃에서 30 min 인큐베이션 후 현저히 감소된 표면 TfR 발현을 가진 반면 (도 13a-13c), 항-HER2-DII 또는 항-HER2-DIV 처리는 TfR 발현에 대한 영향이 없었다. 또한 중요하게, TfR에 결합하지만 HER2에 결합하지 않는 ATV:대조군은 TfR 발현에 대한 영향이 없었고, 이는 HER2-TfR 가교가 수용체 고갈에 기여함을 시사한다. 이 메커니즘은 TfR-HER2 가교 분자에 대해 관찰된 향상된 세포 사멸 (이전 실시예 참조)에 대해 기여할 수 있다.
실시예 16. TfR에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드
본 실시예는 TfR 결합 및 BBB를 가로지르는 수송을 부여하기 위한 Fc 폴리펩티드에 대한 변형을 기재한다.
달리 나타내지 않는다면, 이 섹션에서 아미노산 잔기의 위치는 인간 IgG1 야생형 Fc 영역에 대한 EU 인덱스 넘버링에 기초하여 넘버링된다.
위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421에서의 변형을 포함하는 Fc 폴리펩티드 (CH3C 클론)의 생성 및 특성화
아미노산 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421을 포함한 위치 내로 도입된 변형을 갖는 Fc 영역을 함유하는 이스트 라이브러리를 하기에 기재된 바와 같이 생성하였다. TfR에 결합하는 예시 클론을 표 5 및 6에 나타내었다.
추가의 2 라운드의 선별 후, 단일 클론을 시퀀싱하고, 4개의 특유 서열을 규명하였다. 이들 서열은 위치 388에서 보존된 Trp을 가졌고, 모두 위치 421에서 방향족 잔기 (즉, Trp, Tyr, 또는 His)를 가졌다. 다른 위치에서의 많은 다양성이 존재하였다.
라이브러리로부터 선택된 4개의 클론이 CHO 또는 293 세포에서 Fab 단편에 대한 Fc 융합으로서 발현되었고, 이를 단백질 A 및 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 ELISA에 의해 holo-Tf의 존재 또는 부재 하에 인간 TfR에 대한 결합에 대하여 스크리닝하였다. 클론은 모두 인간 TfR에 결합하였고, 결합은 과잉 (5 μM) holo-Tf의 첨가에 의해 영향받지 않았다. 클론을 또한, 인간 TfR을 내생 발현하는 293F 세포에 대한 결합에 대하여 시험하였다. 클론은 293F 세포에 결합하였지만, 모든 결합은 고-친화도 양성 대조군에 비해 상당히 더 약하였다.
다음으로, 시험 클론으로서 클론 CH3C.3을 사용하여 클론이 TfR-발현 세포에서 내재화될 수 있는지를 시험하였다. 부착 HEK 293 세포를 96-웰 플레이트 내에서 약 80% 컨플루언스(confluence)까지 성장시키고, 배지를 제거하고, 샘플을 1 μM 농도로 첨가하였다: 클론 CH3C.3, 항-TfR 벤치마크 양성 대조군 항체 (Ab204), 항-BACE1 벤치마크 음성 대조군 항체 (Ab107), 및 인간 IgG 이소타입 대조군 (Jackson Immunoresearch로부터 얻음). 세포를 37℃ 및 8% CO2 농도에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 세척하고, 0.1% Triton™ X-100으로 침투성화시키고, 항-인간-IgG-Alexa Fluor® 488 2차 항체로 염색하였다. 추가의 세척 후, 세포를 고함량 형광 현미경 (즉, Opera Phenix™ 시스템) 하에 이미징하고, 세포 당 점의 수를 정량화하였다. 1 μM에서, 클론 CH3C.3은 양성 항-TfR 대조군과 내재화에 대하여 유사한 경향을 나타내었지만, 음성 대조군은 내재화를 나타내지 않았다.
클론의 추가 조작
소프트 랜덤화 접근을 사용하여 인간 TfR에 대항하는 초기 히트의 친화도를 개선시키기 위해 추가의 라이브러리를 생성하였고, 여기서는 원래의 4개 히트 각각에 기초한 소프트 돌연변이생성을 도입하기 위해 DNA 올리고를 생성하였다. TfR에 결합된 추가의 클론을 규명하고 선택하였다. 선택된 클론을 2개의 일반적 서열 그룹으로 나누었다. 그룹 1 클론 (즉, 클론 CH3C.18, CH3C.21, CH3C.25, 및 CH3C.34)은 각각 위치 384에서 반-보존된 Leu, 위치 386에서 Leu 또는 His, 위치 387 및 389에서 보존된 및 반-보존된 Val, 및 각각 위치 413, 416, 및 421에서 반-보존된 P-T-W 모티프를 가졌다. 그룹 2 클론은 각각 위치 384에서 보존된 Tyr, 위치 386-390에서 모티프 TXWSX, 및 위치 413, 416, 및 421에서 보존된 모티프 S/T-E-F를 가졌다. 클론 CH3C.18 및 CH3C.35는 각각의 서열 그룹의 대표적 구성원으로서 추가 연구에서 사용되었다.
에피토프 맵핑
조작된 Fc 영역이 TfR의 첨단 도메인에 결합하였는지를 결정하기 위해, TfR 첨단 도메인을 파지의 표면 상에서 발현시켰다. 첨단 도메인을 적당히 폴딩하고 디스플레이하기 위해, 루프 중 하나는 절단되어야 했고, 서열은 순환 순열식이어야 했다. 클론 CH3C.18 및 CH3C.35를 ELISA 플레이트 상에 코팅하였고, 파지 ELISA 프로토콜에 따랐다. 간단히, 1% PBSA로의 세척 및 차단 후, 파지 디스플레이의 희석액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 항-M13-HRP를 첨가하고, 추가의 세척 후, 플레이트를 TMB 기질로 발달시키고, 2N H2SO4로 켄칭시켰다. 클론 CH3C.18 및 CH3C.35 둘 다 이 검정에서 첨단 도메인에 결합하였다.
파라토프 맵핑
Fc 도메인 내의 어떤 잔기가 TfR 결합에 있어 가장 중요한지를 이해하기 위해, 일련의 돌연변이 클론 CH3C.18 및 클론 CH3C.35 Fc 영역을 창출하였고, 여기서 각각의 돌연변이는 야생형으로 다시 돌연변이된 TfR 결합 레지스터에서 단일 위치를 가졌다. 생성된 변이형을 Fab-Fc 융합으로서 재조합 발현시키고, 인간 또는 시노 TfR에 대한 결합에 대해 시험하였다. 클론 CH3C.35에 대하여, 위치 388 및 421이 결합에 있어 중요하였고; 야생형으로의 이들 중 어느 하나의 복귀는 인간 TfR에 대한 결합을 완전히 제거하였다.
성숙 클론의 결합 특성화
결합 ELISA를, 상기에 기재된 바와 같이, 플레이트 상에 코팅된 인간 또는 시노 TfR을 갖는 정제된 Fab-Fc 융합 변이형으로 수행하였다. 클론 CH3C.18 성숙 라이브러리, 클론 CH3C.3.2-1, 클론 CH3C.3.2-5, 및 클론 CH3C.3.2-19로부터의 변이형은 대략 동등한 EC50 값으로 인간 및 시노 TfR에 결합한 반면, 모(parent) 클론 CH3C.18 및 CH3C.35는 시노 TfR에 비해 인간 TfR에 대하여 10배 초과로 더 우수한 결합을 가졌다.
다음으로, 변형된 Fc 폴리펩티드가 인간 및 원숭이 세포에서 내재화되었는지를 시험하였다. 상기에 기재된 프로토콜을 사용하여, 인간 HEK 293 세포 및 레서스 LLC-MK2 세포에서의 내재화를 시험하였다. 인간 및 시노 TfR에 유사하게 결합한 변이형, 클론 CH3C.3.2-5 및 CH3C.3.2-19는, 클론 CH3C.35에 비해 LLC-MK2 세포에서 현저히 개선된 내재화를 가졌다.
클론의 추가 조작
추가의 친화도 성숙 클론 CH3C.18 및 CH3C.35에 대한 추가 조작은 직접적 상호작용, 제2-쉘 상호작용, 또는 구조 안정화를 통해 결합을 향상시킨 위치에 대한 추가의 돌연변이 첨가를 포함하였다. 이는 "NNK 워크(walk)" 또는 "NNK 패치" 라이브러리로부터의 생성 및 선택을 통해 달성되었다. NNK 워크 라이브러리는 파라토프에 가까운 잔기의 하나씩의 NNK 돌연변이 형성을 포함하였다. FcγRI (PDB ID: 4W4O)에 결합된 Fc의 구조를 봄으로써, 원래의 변형 위치 근처의 44개 잔기를 질의에 대한 후보물로서 규명하였다. 구체적으로, 하기 잔기가 NNK 돌연변이생성에 대해 표적화되었다: K248, R255, Q342, R344, E345, Q347, T359, K360, N361, Q362, S364, K370, E380, E382, S383, G385, Y391, K392, T393, D399, S400, D401, S403, K409, L410, T411, V412, K414, S415, Q418, Q419, G420, V422, F423, S424, S426, Q438, S440, S442, L443, S444, P4458, G446, 및 K447. 쿤켈(Kunkel) 돌연변이생성을 사용하여 44개의 단일 포인트 NNK 라이브러리를 생성하였고, 생성물을 풀링하고, 다른 이스트 라이브러리에 대해 상기에 기재된 바와 같이, 전기천공을 통해 이스트에 도입하였다.
이들 미니-라이브러리의 조합 (이들 각각은 1 위치 돌연변이되어, 20개 변이형을 형성하였음)은 보다 높은 친화도 결합을 제공하는 임의의 위치에 대한 이스트 표면 디스플레이를 사용하여 선택된 작은 라이브러리를 생성하였다. TfR 첨단 도메인 단백질을 사용하여, 상기에 기재된 바와 같이 선택을 수행하였다. 3 라운드의 선별 후, 풍부화된 이스트 라이브러리로부터의 클론을 시퀀싱하고, 특정 포인트 돌연변이가 첨단 도메인 단백질에 대한 결합을 현저히 개선시킨 여러 "핫-스팟" 위치를 규명하였다. 클론 CH3C.35에 대하여, 이들 돌연변이는 E380 (Trp, Tyr, Leu, 또는 Gln로 돌연변이됨) 및 S415 (Glu로 돌연변이됨)를 포함하였다. 클론 CH3C.35 단일 및 조합 돌연변이의 서열은 서열 번호:177 및 185-195에 기재되어 있다. 클론 CH3C.18에 대하여, 이들 돌연변이는 E380 (Trp, Tyr, 또는 Leu로 돌연변이됨) 및 K392 (Gln, Phe, 또는 His로 돌연변이됨)를 포함하였다. 클론 CH3C.18 단일 돌연변이의 서열은 서열 번호:181-186에 기재되어 있다.
클론 CH3C.35 친화도를 개선시키기 위한 추가의 성숙 라이브러리
NNK 워크 라이브러리로부터의 돌연변이의 조합을 규명하기 위한 추가의 라이브러리를, 이들의 주변부 상에 여러 추가의 위치를 첨가하면서, 이전 이스트 라이브러리에 대해 기재된 바와 같이 생성하였다. 이 라이브러리에서, YxTEWSS (서열 번호:196) 및 TxxExxxxF (서열 번호:197) 모티프는 불변 상태로 유지되었고, 6개 위치는 완전히 랜덤화되었다: E380, K392, K414, S415, S424, 및 S426. 위치 E380 및 S415는 이들이 NNK 워크 라이브러리에서 "핫 스팟"이었기 때문에 포함되었다. 위치 K392, S424, 및 S426은 이들이 결합 영역을 배치할 수 있는 코어의 부분을 구성하기 때문에 포함되었으며, K414는 위치 415에 대한 그의 인접성으로 인해 선택되었다.
이 라이브러리를, 이전에 기재된 바와 같이, 단지 시노 TfR 첨단 도메인으로 선별하였다. 풍부화된 풀을 5 라운드 후에 시퀀싱하고, 규명된 특유 클론의 변형된 영역의 서열은 서열 번호:198-215에 기재되어 있다.
주요 결합 파라토프에서 허용가능한 다양성을 추가로 탐구하기 위해 다음 라이브러리를 디자인하였다. 각각의 원래의 위치 (384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421) 플러스 2개의 핫 스팟 (380 및 415)을 개별적으로 NNK 코돈으로 랜덤화하여 이스트 상의 일련의 단일-위치 포화 돌연변이생성 라이브러리를 생성하였다. 추가로, 각각의 위치를 개별적으로 야생형 잔기로 복귀시키고, 이들 개개의 클론을 이스트 상에 디스플레이하였다. 위치 380, 389, 390, 및 415는 야생형 잔기로의 복귀에 따라 TfR에 대한 실질적 결합을 보유한 유일한 위치였음을 인지하였다 (일부 잔류, 그러나 크게 약화된 결합이 야생형으로의 413의 복귀에서 관찰되었음).
단일-위치 NNK 라이브러리를 인간 TfR 첨단 도메인에 대항하여 3 라운드 동안 선별하여 결합제의 상위 ~5%를 수집하고, 이어서 적어도 16개 클론을 각각의 라이브러리로부터 시퀀싱하였다. 결과는, 클론 CH3C.35와 관련하여, 인간 TfR에 대한 결합을 현저히 감소시키지 않으면서 각각의 위치에서 어떤 아미노산이 용인될 수 있는지를 나타낸다. 결과는 하기와 같다:
위치 380: Trp, Leu, 또는 Glu;
위치 384: Tyr 또는 Phe;
위치 386: 단지 Thr;
위치 387: 단지 Glu;
위치 388: 단지 Trp;
위치 389: Ser, Ala, 또는 Val (야생형 Asn 잔기가 일부 결합을 보유하는 것으로 보이지만, 이는 라이브러리 선별 후 나타나지 않았음);
위치 390: Ser 또는 Asn;
위치 413: Thr 또는 Ser;
위치 415: Glu 또는 Ser;
위치 416: 단지 Glu; 및
위치 421: 단지 Phe.
상기 잔기는, 단일 변화로서 또는 조합되어 클론 CH3C.35 내로 치환시, TfR 첨단 도메인에 대한 결합을 보유하는 파라토프 다양성을 나타낸다. 이들 위치에서의 돌연변이를 갖는 클론은 표 6에 나타낸 것들을 포함하고, 이들 클론의 CH3 도메인의 서열은 서열 번호:177-180, 192-195, 214, 및 216-249에 기재되어 있다.
실시예 17. 방법
파지-디스플레이 라이브러리의 생성
야생형 인간 Fc 서열에 대해 코딩하는 DNA 템플레이트를 합성하고, 파지미드 벡터 내로 혼입시켰다. 파지미드 벡터는 ompA 또는 pelB 리더 서열, c-Myc 및 6xHis 에피토프 택에 융합된 Fc 삽입, 및 앰버 중단 코돈, 그 후 M13 코트 단백질 pIII를 함유하였다.
변형을 위한 요망되는 위치에서의 "NNK" 트리코돈을 함유하는 프라이머를 생성하였고, 여기서 N은 임의의 DNA 염기 (즉, A, C, G, 또는 T)이고, K는 G 또는 T이다. 대안적으로, "소프트" 랜덤화에 대한 프라이머를 사용하였고, 여기서는 70% 야생형 염기 및 10%의 각각의 다른 3개의 염기에 상응하는 염기의 혼합물을 각각의 랜덤화 위치에서 사용하였다. 랜덤화의 영역에 상응하는 Fc 영역의 단편의 PCR 증폭을 수행함으로써 라이브러리를 생성하고, 이어서 SfiI 제한 부위를 함유하는 말단 프라이머를 사용하여 어셈블링하고, 이어서 SfiI로 소화시키고, 파지미드 벡터로 결찰시켰다. 대안적으로, 프라이머를 사용하여 쿤켈 돌연변이생성을 수행하였다. 결찰된 생성물 또는 쿤켈 생성물을 균주 TG1 (Lucigen®으로부터 얻음)의 전기천공적격 대장균 세포로 변환시켰다. 대장균 세포를 회수 후 M13K07 헬퍼 파지로 감염시키고, 밤새 성장시키고, 그 후 라이브러리 파지를 5% PEG/NaCl로 침전시키고, PBS 중 15% 글리세롤 중에 재현탁시키고, 사용까지 동결시켰다. 전형적인 라이브러리 크기는 약 109 내지 약 1011 변환물의 범위였다. Fc-이량체를 pIII-융합 Fc와 pIII에 부착되지 않은 가용성 Fc (후자는 pIII 전에 앰버 중단 코돈으로 인해 생성됨) 사이에서 쌍을 이룸으로써 파지 상에 디스플레이하였다.
이스트-디스플레이 라이브러리의 생성
야생형 인간 Fc 서열에 대하여 코딩하는 DNA 템플레이트를 합성하고, 이스트 디스플레이 벡터 내로 혼입시켰다. CH2 및 CH3 라이브러리에 대하여, Fc 폴리펩티드는 Aga2p 세포 벽 단백질 상에 디스플레이되었다. 두 벡터 모두 Kex2 분열 서열을 갖는 프리프로(prepro) 리더 펩티드, 및 Fc의 말단에 융합된 c-Myc 에피토프 택을 함유하였다.
단편의 증폭을 벡터에 대한 상동성 말단을 함유하는 프라이머로 수행한 것을 제외하고는, 파지 라이브러리에 대해 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 이스트 디스플레이 라이브러리를 어셈블링하였다. 새로 제조된 전기천공적격 이스트 (즉, 균주 EBY100)를 선형화된 벡터로 전기천공시키고, 라이브러리 삽입을 어셈블링하였다. 전기천공 방법은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 선택적 SD-CAA 배지의 회수 후, 이스트를 컨플루언스까지 성장시키고, 2회 쪼개고, 이어서 SG-CAA 배지로의 전달에 의해 단백질 발현을 위해 유도하였다. 전형적인 라이브러리 크기는 약 107 내지 약 109 변환물의 범위였다. 인접하여 디스플레이된 Fc 단량체의 쌍을 이룸으로써 Fc-이량체를 형성하였다.
파지 선택을 위한 일반적 방법
파지 방법을 파지 디스플레이로부터 적합화하였다: A Laboratory Manual (Barbas, 2001). 추가의 프로토콜 상세사항은 이 참조문헌으로부터 얻을 수 있다.
플레이트 선별 방법
인간 TfR 표적을 밤새 4℃에서 MaxiSorp® 마이크로타이터 플레이트 (전형적으로 PBS 중 1-10 μg/mL로 200 μL) 상에 코팅하였다. 달리 특정되지 않는다면 모든 결합을 실온에서 수행하였다. 파지 라이브러리를 각각의 웰에 첨가하고, 결합을 위해 밤새 인큐베이션하였다. 마이크로타이터 웰을 0.05% Tween® 20을 함유하는 PBS (PBST)로 광범위하게 세척하고, 웰을 산 (전형적으로 50 mM HCl과 500 mM KCl, 또는 100 mM 글리신, pH 2.7)과 30분 동안 인큐베이션함으로써 결합된 파지를 용리하였다. 용리된 파지를 1 M Tris (pH 8)로 중화시키고, TG1 세포 및 M13/KO7 헬퍼 파지를 사용하여 증폭시키고, 37℃에서 밤새 50 μg/mL 카르베나실린 및 50 μg/mL 카나마이신을 함유하는 2YT 배지 내에서 성장시켰다. 표적-함유 웰로부터 용리된 파지의 역가를 비-표적-함유 웰로부터 회수된 파지의 역가와 비교하여 풍부성을 평가하였다. 이어서 결합 동안 인큐베이션 시간을 감소시키고 세척 시간 및 세척 수를 증가시킴으로써 선택 엄격성을 증가시켰다.
비드 선별 방법
NHS-PEG4-비오틴 (Pierce™로부터 얻음)을 사용하여 유리 아민을 통해 항원을 비오틴화하였다. 비오틴화 반응을 위해, 3- 내지 5배 몰 과량의 비오틴 시약을 PBS 중에서 사용하였다. 반응을 Tris로 켄칭시킨 후, PBS 중에서 광범위 투석하였다. 비오틴화된 항원을 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드 (즉, Thermo Fisher로부터 얻은 M280-스트렙타비딘 비드) 상에 고정화시켰다. 파지 디스플레이 라이브러리를 실온에서 1시간 동안 항원-코팅된 비드와 인큐베이션하였다. 이어서, 결합되지 않은 파지를 제거하고, 비드를 PBST로 세척하였다. 결합된 파지를 500 mM KCl (또는 0.1 M 글리신, pH 2.7)를 함유하는 50 mM HCl과 30분 동안 인큐베이션함으로써 용리하고, 이어서 중화시키고, 플레이트 선별에 대해 상기에 기재된 바와 같이 전파시켰다.
3 내지 5 라운드의 패닝 후, 단일 클론을 대장균 주변세포질 중에서 가용성으로 또는 파지 상에서 Fc를 발현시켜 스크리닝하였다. 이러한 발현은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 개개의 파지 상청액 또는 주변세포질 추출물을 항원 또는 음성 대조군으로 코팅된 차단된 ELISA 플레이트에 노출시키고, 이어서 주변세포질 추출물에 대한 HRP-컨쥬게이팅된 염소 항-Fc (Jackson Immunoresearch로부터 얻음) 또는 파지에 대한 항-M13 (GE Healthcare)을 사용하여 검출하고, 이어서 TMB 시약 (Thermo Fisher로부터 얻음)으로 발달시켰다. 백그라운드에 비해 약 5배 초과의 OD450 값을 갖는 웰을 양성 클론으로 고려하고 시퀀싱하고, 그 후 일부 클론을 가용성 Fc 단편으로서 또는 Fab 단편에 융합된 것으로 발현시켰다.
이스트 선택을 위한 일반적 방법
비드 선별 (자기-보조된 세포 선별 (MACS)) 방법
문헌 [Ackerman, et al. 2009 Biotechnol. Prog. 25(3), 774]에 기재된 것과 유사하게 MACS 및 FACS 선택을 수행하였다. 스트렙타비딘 자기 비드 (예: Thermo Fisher로부터의 M-280 스트렙타비딘 비드)를 비오틴화된 항원으로 라벨링하고, 이스트 (전형적으로 5-10x 라이브러리 다양성)와 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 이스트를 제거하고, 비드를 세척하고, 결합된 이스트를 선택적 배지 내에서 성장시키고, 후속 선택 라운드를 위해 유도하였다.
형광-활성화된 세포 선별 (FACS) 방법
이스트를 항-c-Myc 항체로 라벨링하여 발현 및 비오틴화된 항원 (농도는 선별 라운드에 따라 달라짐)을 모니터링하였다. 일부 실험에서는, 항원을 스트렙타비딘-Alexa Fluor® 647와 예비혼합하여 상호작용의 결합활성을 향상시켰다. 다른 실험에서는, 비오틴화된 항원을 결합 및 스트렙타비딘-Alexa Fluor® 647로의 세척 후 검출하였다. FACS Aria III 세포 선별기를 사용하여 결합을 갖는 단일항 이스트를 선별하였다. 선별된 이스트를 선택적 배지 내에서 성장시키고, 이어서 후속 선택 라운드를 위해 유도하였다.
풍부화된 이스트 집단을 달성한 후, 이스트를 SD-CAA 아가 플레이트 상에 플레이팅하고, 단일 콜로니를 성장시키고 발현을 위해 유도하고, 이어서 상기에 기재된 바와 같이 라벨링하여 표적에 결합하는 이들의 경향을 결정하였다. 이어서, 양성 단일 클론을 결합 항원에 대하여 시퀀싱하고, 그 후 일부 클론을 가용성 Fc 단편으로서 또는 Fab 단편에 융합된 것으로 발현시켰다.
스크리닝을 위한 일반적 방법
ELISA에 의한 스크리닝
클론을 패닝 출력으로부터 선택하고, 96-웰 딥-웰 플레이트의 개개의 웰 내에서 성장시켰다. 클론을 자동유도 배지 (EMD Millipore로부터 얻음)를 사용하여 주변세포질 발현에 대해 유도하거나, 파지 상의 개개의 Fc 변이형의 파지-디스플레이에 대한 헬퍼 파지로 감염시켰다. 배양물을 밤새 성장시키고, 스피닝하여 대장균을 펠릿화하였다. 파지 ELISA를 위해, 파지 함유 상청액을 직접 사용하였다. 주변세포질 발현을 위해, 펠릿을 20% 수크로스 중에 재현탁시킨 후, 물로 4:1로 희석하고, 4℃에서 1시간 동안 진탕시켰다. 플레이트를 스피닝하여 고체를 펠릿화하고, 상청액을 ELISA에서 사용하였다.
ELISA 플레이트를 전형적으로 0.5 mg/mL로 밤새 항원으로 코팅하고, 이어서 파지 또는 주변세포질 추출물의 첨가 전에 1% BSA로 차단시켰다. 1-시간 인큐베이션 및 결합되지 않은 단백질의 세척 제거 후, HRP-컨쥬게이팅된 2차 항체를 첨가하고 (즉, 각각 가용성 Fc 또는 파지-디스플레이된 Fc에 대하여 항-Fc 또는 항-M13), 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 이어서 TMB 시약으로 발달시키고, 2N 황산으로 켄칭시켰다. 플레이트 리더 (BioTek®)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 정량화하고, 적용가능한 경우 Prism 소프트웨어를 사용하여 결합 곡선을 플롯팅하였다. 시험된 클론에 대한 흡광도 신호를 음성 대조군 (Fc를 갖지 않는 파지 또는 부형질 추출물)과 비교하였다. 일부 검정에서는, 결합 단계 동안 가용성 트랜스페린 또는 다른 경쟁자를, 전형적으로 현저한 몰 과량 (10배 초과 과량)으로 첨가하였다.
유동 세포계측법에 의한 스크리닝
Fc 변이형 폴리펩티드 (파지 상에서, 주변세포질 추출물에서, 또는 Fab 단편에 대한 융합으로서 가용성으로 발현됨)를 96-웰 V-바닥 플레이트 내에서 세포에 첨가하고 (PBS+1%BSA (PBSA) 중에서 웰 당 약 100,000 세포), 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 스피닝하고, 배지를 제거하고, 이어서 세포를 PBSA로 1회 세척하였다. 세포를 2차 항체 (전형적으로 염소 항-인간-IgG-Alexa Fluor® 647 (Thermo Fisher로부터 얻음))를 함유하는 PBSA 중에 재현탁시켰다. 30분 후, 플레이트를 스피닝하고, 배지를 제거하고, 세포를 PBSA로 1-2회 세척하고, 이어서 플레이트를 유동 세포계측기 (즉, FACSCanto™ II 유동 세포계측기) 상에서 판독하였다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 각각의 조건에 대하여 중앙값 형광 값을 계산하고, 결합 곡선을 Prism 소프트웨어로 플롯팅하였다.
실시예 18. CH3C.18 변이형의 구성
본 실시예는 CH3C.18 변이형의 라이브러리의 구성을 기재한다.
단일 클론을 단리하고, 밤새 0.2% 글루코스로 보충된 SG-CAA 배지 내에서 밤새 성장시켜 CH3C.18 변이형의 표면 발현을 유도하였다. 각각의 클론에 대하여, 2백만 세포를 pH 7.4에서 PBS+0.5% BSA 중에서 3회 세척하였다. 세포를 비오틴화 표적, 250 nM 인간 TfR, 250 nM 시노 TfR, 또는 250 nM의 비관련 비오틴화된 단백질로 4℃에서 1시간 동안 진탕시키며 염색하고, 이어서 동일한 완충제로 2회 세척하였다. 세포를 뉴트라비딘-Alexafluor647 (AF647)로 4℃에서 30분 동안 염색하고, 이어서 다시 2회 세척하였다. 항-c-myc 항체를 항-닭-Alexfluor488 (AF488) 2차 항체와 사용하여 발현을 측정하였다. 세포를 재현탁시키고, AF647 및 AF488의 중앙값 형광 강도 (MFI)를 BD FACS CantoII 상에서 측정하였다. MFI를 각각의 집단에 대하여 TfR-결합 집단에 대하여 계산하고, 인간 TfR, 시노 TfR, 또는 대조군 결합으로 플롯팅하였다.
표 9는 CH3C.18 변이형의 라이브러리를 나타낸다. 각각의 열은 각각의 위치에서 나타낸 아미노산 치환을 함유하는 변이형을 나타내고, 나머지 위치에서의 아미노산은 CH3C.18에서의 것들과 동일하다. 표 9에 나타낸 위치는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 것이다.
표 9. CH3C.18 변이형
Figure pct00010
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이며, 이들은 본 출원의 취지 및 범주 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 함을 이해한다. 본원에서 인용된 서열 수탁 번호의 서열은 본원에 참조로 포함된다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 당업계의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
예시적으로 본원에 기재된 본 개시내용은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함한", "함유하는" 등은 확장적으로 제한 없이 읽힐 것이다. 추가로, 본원에서 사용되는 용어 및 표현은 제한적이 아니라 설명적 용어로 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 나타낸 및 기재된 특징의 임의의 등가물 또는 그의 부분을 배제하려는 의도는 없으며, 청구된 본 개시내용의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함을 인식한다.
표 (예: 표 6)에 기재된 각각의 클론에 대한 아미노산 치환은, 불일치의 경우, 서열 목록에 기재된 서열에서 나타나는 아미노산 상의 그 클론의 레지스터 위치에서의 아미노산 치환을 지시한다.
본원에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조 문헌은, 각각이 개별적으로 참조로 포함되는 것과 동일한 정도로, 그 전체가 명백히 참조로 포함된다. 상충의 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선적이 될 것이다.
표 5. CH3C 레지스터 위치 및 돌연변이
Figure pct00011
표 6. 추가의 CH3C 레지스터 위치 및 돌연변이
Figure pct00012
비공식적 서열 목록
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Figure pct00048
Figure pct00049
SEQUENCE LISTING <110> DENALI THERAPEUTICS INC. <120> ANTI-HER2 POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF <130> 102342-1148234-003210PC <140> <141> <150> 62/721,505 <151> 2018-08-22 <160> 314 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 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Claims (164)

  1. Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질로서,
    (a) 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2)에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편; 및
    (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체
    를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 Fab 도메인의 부분을 형성하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 인간 HER2의 서브도메인 IV, II, 또는 I에 결합하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 인간 HER2의 서브도메인 IV에 결합하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질:
    (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2;
    (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3;
    (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:72의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1;
    (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및
    (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질:
    (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2;
    (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;
    (d) 서열 번호:72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1;
    (e) 서열 번호:73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및
    (f) 서열 번호:74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  8. 제3항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 인간 HER2의 서브도메인 II에 결합하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질:
    (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2;
    (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3;
    (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:78의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1;
    (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및
    (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
  10. 제9항에 있어서, 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질:
    (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2;
    (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;
    (d) 서열 번호:78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1;
    (e) 서열 번호:79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및
    (f) 서열 번호:80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 가변 영역이 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  12. 제3항에 있어서, 항체 가변 영역이 인간 HER2의 서브도메인 I에 결합하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질:
    (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2;
    (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3;
    (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:253의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR1;
    (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR2; 및
    (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 경쇄 CDR3.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질:
    (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2;
    (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;
    (d) 서열 번호:253의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1;
    (e) 서열 번호:254의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및
    (f) 서열 번호:255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TfR-결합 부위가 CH3 도메인 내에 있는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  17. 제16항에 있어서, 상기 변형된 CH3 도메인이 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인으로부터 유래되는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 변형된 CH3 도메인이, EU 넘버링에 따라, 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 치환을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 CH3 도메인이, EU 넘버링에 따라, 위치 380에서 Glu, Leu, Ser, Val, Trp, Tyr, 또는 Gln; 위치 384에서 Leu, Tyr, Phe, Trp, Met, Pro, 또는 Val; 위치 386에서 Leu, Thr, His, Pro, Asn, Val, 또는 Phe; 위치 387에서 Val, Pro, Ile, 또는 산성 아미노산; 위치 388에서 Trp; 위치 389에서 지방족 아미노산, Gly, Ser, Thr, 또는 Asn; 위치 390에서 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, Asp, Glu, Asn, Arg, 또는 Thr; 위치 413에서 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Ile, 또는 His; 위치 415에서 Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, 또는 Arg; 위치 416에서 Thr, Arg, Asn, 또는 산성 아미노산; 및/또는 위치 421에서 방향족 아미노산, His, 또는 Lys를 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, TfR의 첨단 도메인에 결합하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  22. 제21항에 있어서, 상기 아미노산 변형이 EU 넘버링에 따라 위치 234 및 위치 235에서 Ala를 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 폴리펩티드 이량체 중에 존재하는 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드가 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  24. 제23항에 있어서, 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형이, EU 넘버링에 따라, (i) 위치 428에서 Leu 및 위치 434에서 Ser, 또는 (ii) 위치 434에서 Ser 또는 Ala를 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, EU 넘버링에 따라, 제1 Fc 폴리펩티드가 놉 돌연변이 T366W를 추가로 포함하고, Fc 폴리펩티드 이량체 중에 존재하는 제2 Fc 폴리펩티드가 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 서열 번호:63의 아미노산 서열을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩티드가 서열 번호:67 및 68중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  28. (a) 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편;
    (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및
    (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드
    를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  29. 제28항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  30. 제28항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  31. 제28항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  32. 제28항 또는 제29항에 있어서, 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  33. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  34. 제33항에 있어서, 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  35. 제28항, 제29항, 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  36. 제28항, 제29항, 또는 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  37. 제28항 또는 제30항에 있어서, 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  38. 제28항 또는 제30항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  39. 제38항에 있어서, 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  40. 제28항, 제30항, 또는 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:55의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  41. 제28항, 제30항, 또는 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  42. 제28항 또는 제31항에 있어서, 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  43. 제28항 또는 제31항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  44. 제43항에 있어서, 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  45. 제28항, 제31항, 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  46. 제28항, 제31항, 및 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  47. Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질로서,
    (a) 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편;
    (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드; 및
    (c) EU 넘버링에 따라 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드
    를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  48. 제47항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  49. 제47항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  50. 제47항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  51. 제47항 또는 제48항에 있어서, 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  52. 제47항 또는 제48항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  53. 제52항에 있어서, 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  54. 제47항, 제48항, 및 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  55. 제47항, 제48항, 및 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  56. 제47항 또는 제49항에 있어서, 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  57. 제47항 또는 제49항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  58. 제57항에 있어서, 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  59. 제47항, 제49항, 또는 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:55의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  60. 제47항, 제49항, 또는 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  61. 제47항 또는 제50항에 있어서, 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  62. 제47항 또는 제50항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  63. 제62항에 있어서, 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  64. 제47항, 제50항, 또는 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:290의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  65. 제47항, 제50항, 또는 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  66. Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질으로서,
    (a) 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편;
    (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및
    (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드
    를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  67. 제66항에 있어서, 항체 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  68. 제66항에 있어서, 항체 가변 영역이 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  69. 제66항에 있어서, 항체 가변 영역이 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  70. 제66항 또는 제67항에 있어서, 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  71. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  72. 제71항에 있어서, 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  73. 제66항, 제67항, 또는 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  74. 제66항, 제67항, 또는 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  75. 제66항 또는 제68항에 있어서, 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  76. 제66항 또는 제68항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  77. 제76항에 있어서, 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  78. 제66항, 제68항, 또는 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  79. 제66항, 제68항, 또는 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  80. 제66항 또는 제69항에 있어서, 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  81. 제66항 또는 제69항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  82. 제80항에 있어서, 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  83. 제66항, 제69항, 또는 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  84. 제66항, 제69항, 또는 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  85. Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질으로서,
    (a) 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편;
    (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 제1 Fc 폴리펩티드;
    (c) EU 넘버링에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V 및 아미노산 변형 N434S를 포함하며 M428L을 갖거나 갖지 않고, TfR-결합 부위를 함유하지 않는 제2 Fc 폴리펩티드
    를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  86. 제85항에 있어서, 항체 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  87. 제85항에 있어서, 항체 가변 영역이 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  88. 제85항에 있어서, 항체 가변 영역이 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  89. 제85항 또는 제86항에 있어서, 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  90. 제85항 또는 제86항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  91. 제90항에 있어서, 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  92. 제85항, 제86항, 또는 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  93. 제85항, 제86항, 또는 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:57의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  94. 제85항 또는 제87항에 있어서, 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  95. 제85항 또는 제87항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  96. 제95항에 있어서, 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  97. 제85항, 제87항, 또는 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  98. 제85항, 제87항, 또는 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:58의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  99. 제85항 또는 제88항에 있어서, 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  100. 제85항 또는 제88항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  101. 제100항에 있어서, 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  102. 제85항, 제88항, 및 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:291의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  103. 제85항, 제88항, 및 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호:293의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩티드 이량체가 망상적혈구를 실질적으로 고갈시키지 않는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  105. 제104항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 투여 후 고갈된 망상적혈구의 양이 대조군의 투여 후 고갈된 망상적혈구의 양보다 적은 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  106. 제105항에 있어서, 상기 대조군이 완전 이펙터 기능을 갖는 상응하는 TfR-결합 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질이고/거나 FcγR 결합을 감소시키는 돌연변이를 함유하지 않는 것인 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질.
  107. 항체 중쇄로서,
    (a) 항-인간 HER2 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및
    (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형을 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드
    를 포함하는 항체 중쇄.
  108. 제107항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩티드가 TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  109. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 항체 중쇄:
    (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:69의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:70의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및
    (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:71의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3.
  110. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 항체 중쇄:
    (a) 서열 번호:69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및
    (c) 서열 번호:71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3.
  111. 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  112. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 항체 중쇄:
    (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:75의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:76의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및
    (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:77의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3.
  113. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 항체 중쇄:
    (a) 서열 번호:75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및
    (c) 서열 번호:77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3.
  114. 제107항, 제108항, 제112항, 또는 제113항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  115. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 항체 중쇄:
    (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:250의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:251의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR2; 및
    (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 또는 서열 번호:252의 아미노산 서열에 대하여 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 중쇄 CDR3.
  116. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 항체 가변 영역이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 포함하는 것인 항체 중쇄:
    (a) 서열 번호:250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
    (b) 서열 번호:251의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및
    (c) 서열 번호:252의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3.
  117. 제107항, 제108항, 제115항, 또는 제116항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  118. 제107항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TfR-결합 부위가 변형된 CH3 도메인을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  119. 제118항에 있어서, 상기 변형된 CH3 도메인이 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인으로부터 유래되는 것인 항체 중쇄.
  120. 제118항 또는 제119항에 있어서, 상기 변형된 CH3 도메인이, EU 넘버링에 따라, 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 치환을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  121. 제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 CH3 도메인이, EU 넘버링에 따라, 위치 380에서 Glu, Leu, Ser, Val, Trp, Tyr, 또는 Gln; 위치 384에서 Leu, Tyr, Phe, Trp, Met, Pro, 또는 Val; 위치 386에서 Leu, Thr, His, Pro, Asn, Val, 또는 Phe; 위치 387에서 Val, Pro, Ile, 또는 산성 아미노산; 위치 388에서 Trp; 위치 389에서 지방족 아미노산, Gly, Ser, Thr, 또는 Asn; 위치 390에서 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, Asp, Glu, Asn, Arg, 또는 Thr; 위치 413에서 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Ile, 또는 His; 위치 415에서 Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, 또는 Arg; 위치 416에서 Thr, Arg, Asn, 또는 산성 아미노산; 및/또는 위치 421에서 방향족 아미노산, His, 또는 Lys를 포함하는 것인 항체 중쇄.
  122. 제108항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, TfR에 결합될 때 FcγR 결합을 감소시키는 아미노산 변형이 EU 넘버링에 따라 위치 234 및 위치 235에서 Ala를 포함하는 것인 항체 중쇄.
  123. 제107항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩티드가 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형을 추가로 포함하는 것인 항체 중쇄.
  124. 제123항에 있어서, 상기 혈청 반감기를 증가시키는 아미노산 변형이, EU 넘버링에 따라, (i) 위치 428에서 Leu 및 위치 434에서 Ser, 또는 (ii) 위치 434에서 Ser 또는 Ala를 포함하는 것인 항체 중쇄.
  125. 제107항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 추가로 포함하는 것인 항체 중쇄.
  126. 제125항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩티드가 서열 번호:63의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  127. 항체 중쇄로서,
    (a) 항-인간 HER2 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및
    (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형 및 EU 넘버링에 따라 놉 돌연변이 T366W를 함유하는 변형된 Fc 폴리펩티드
    를 포함하는 항체 중쇄.
  128. 제127항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  129. 제127항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  130. 제127항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  131. 제128항에 있어서, 서열 번호:1, 9, 17, 및 81 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  132. 제129항에 있어서, 서열 번호:29, 37, 45, 및 89 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  133. 제130항에 있어서, 서열 번호:258, 266, 274, 및 282 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  134. 제127항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 항체 중쇄.
  135. 제134항에 있어서, 서열 번호:2, 10, 18, 및 82 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  136. 제134항에 있어서, 서열 번호:30, 38, 46, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  137. 제134항에 있어서, 서열 번호:259, 267, 275, 및 283 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  138. 항체 중쇄으로서,
    (a) 항-인간 HER2 항체 중쇄 가변 영역, 또는 그의 단편; 및
    (b) TfR-결합 부위를 창출하는 변형, EU 넘버링에 따라, 놉 돌연변이 T366W, 및 아미노산 변형 N434S를 함유하며 M428L을 갖거나 갖지 않는 변형된 Fc 폴리펩티드
    를 포함하는 항체 중쇄.
  139. 제138항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  140. 제138항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  141. 제138항에 있어서, 상기 항체 중쇄 가변 영역이 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄.
  142. 제139항에 있어서, 서열 번호:3, 11, 19, 및 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  143. 제140항에 있어서, 서열 번호:31, 39, 47, 및 91 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  144. 제140항에 있어서, 서열 번호:260, 268, 276, 및 284 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  145. 제138항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩티드가 EU 넘버링에 따라 아미노산 변형 L234A 및 L235A를 추가로 포함하는 것인 항체 중쇄.
  146. 제145항에 있어서, 서열 번호:4, 12, 20, 및 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  147. 제145항에 있어서, 서열 번호:32, 40, 48, 및 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  148. 제145항에 있어서, 서열 번호:261, 269, 277, 및 285 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄.
  149. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  150. 내피를 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 내피를 가로지르는, 인간 HER2에 결합할 수 있는 항체 가변 영역, 또는 그의 항원-결합 단편의 트랜스사이토시스의 방법.
  151. 제150항에 있어서, 상기 내피가 BBB인 방법.
  152. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암의 치료 방법.
  153. 제152항에 있어서, 상기 암이 HER2-양성 암인 방법.
  154. 제153항에 있어서, 상기 HER2-양성 암이 HER2-양성 유방암인 방법.
  155. 제153항에 있어서, 상기 HER2-양성 암이 HER2-양성 위 선암종 및/또는 HER2-양성 위식도 접합부 선암종인 방법.
  156. 제153항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2-양성 암이 전이 암인 방법.
  157. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 HER2-양성 암의 뇌 전이의 치료 방법.
  158. 제157항에 있어서, 상기 HER2-양성 암이 HER2-양성 유방암인 방법.
  159. 제157항에 있어서, 상기 HER2-양성 암이 HER2-양성 위 선암종 및/또는 HER2-양성 위식도 접합부 선암종인 방법.
  160. 제152항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 포함하는 조성물이 HER2 활성에 길항작용하는 것인 방법.
  161. 제152항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 대상체에게 투여하며,
    여기서 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하고,
    제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인
    방법.
  162. 제152항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 대상체에게 투여하며,
    여기서 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역이 서열 번호:59의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:60의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하고,
    제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인
    방법.
  163. 제152항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질 및 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질을 대상체에게 투여하며,
    상기 제1 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:61의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:62의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하고,
    상기 제2 Fc 폴리펩티드 이량체-항체 가변 영역 융합 단백질의 항체 가변 영역은 서열 번호:256의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호:257의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인
    방법.
  164. 제152항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 항-HER2 요법 및/또는 전이 질환에 대한 화학요법으로 치료된 적이 없는 것인 방법.
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