KR20210063475A

KR20210063475A - 암치료에 유용한 tie2 키나아제의 억제 방법

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Publication number: KR20210063475A
Application number: KR1020217015635A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 엘. 플린; 마이클 디. 코프먼; 브라이언 스미스; 마크 에스. 루돌츠
Original assignee: 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Priority date: 2013-11-07
Filing date: 2013-11-07
Publication date: 2021-06-01
Also published as: EP3065549A4; AU2021200113A1; CN105873440B; CN105873440A; AU2013404949B2; EP3065549A1; CA2929715A1; CN108464981B; KR20160070188A; AU2013404949A1; JP2017500371A; WO2015069266A1; JP6568093B2; AU2019200261A1; CN108464981A

Abstract

본 발명은 종양 성장, 침습, 혈관내침입, 전파, 전이, 및 면역억제의 치료에 유용한 TIE2 키나아제의 억제 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 및 화학식 I의 염의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

암치료에 유용한 TIE2 키나아제의 억제 방법{METHODS FOR INHIBITING TIE2 KINASE USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCER}

전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명

전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: 서열목록의 컴퓨터 판독가능 포멧 사본 (파일명: DECP_066_00WO_SeqList_ST25.txt, 데이터 기록일: 2013년 11월 7일, 파일 크기 6 킬로바이트).

발명의 분야

본 발명은 종양 성장, 종양 침습, 종양 혈관내침입, 종양 전파, 종양 전이, 및 종양 면역관용의 치료에 유용한 TIE2 키나아제의 억제 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 유방암 성장, 침습, 혈관내침입 전파, 전이, 및 면역관용을 치료하기 위한 TIE2의 강력한 억제제로서 본원에 기재된 화학식 I의 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

내막 내피 세포 키나아제-2 (TIE2)는 대개 맥관구조의 내피 세포에서, 그리고 골수 유도된 TIE2 발현 단핵구 (TEM)의 아집단에서의 발현을 제한한다. TIE2는 안지오포이에틴 1 (ANG1), 안지오포이에틴 2 (ANG2), 및 안지오포이에틴 4 (ANG4)에 대한 수용체이고, 이 신호전달계는 혈관신생 (현존하는 혈관으로부터 신생 혈관의 발아) 및 맥관형성 (드노보 신생 혈관 형성) 모두에서 중요한 역할을 한다. TEM은 종양 모델에서 혈관신생촉진 및 맥관형성촉진 활성을 갖는 순환하는 단핵구 및 조직 대식 세포의 아집단이다 (De Palma MD 등, Cancer Cell 2005; 8:211-226). TIE2 억제는 혈관과 관련된 TEM의 능력을 감소시키고 (Mazzieri R, Cancer Cell 2011; 19:512-526), 대식세포 아집단의 혈관신생촉진 활성을 현저하게 감소시킨다 (De Palma M, Clin Cancer Res 2011; 17(16):5226-5232).

세포독성 화학요법, 방사선 요법, 및 항-혈관신생 처리는 종양-관련된 맥관구조를 손상시키고 이에 따라 저산소 종양 환경을 야기한다. 저산소 종양 환경은 혈관 내피 세포에서 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/VEGFR2 경로로부터 ANG/TIE2 경로로 활성화시킴으로써 리바운드 종양 혈관신생(rebound tumor vascularization)을 야기한다. 골수로부터 이러한 저산소 종양 부위로의 혈관신생-촉진 TEM의 유입은 종양 미세환경 내에서 내피 세포와 TEM의 연관에 의해 재혈관신생을 촉진한다. TEM 및 TIE2-발현 내피 세포는 따라서 이러한 치료 이후 종양의 재혈관신생에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고, 이는 잔류 종양 세포의 성장으로 인해 진전이 야기된다 (De Palma M, et al. Trends Immunol 2007; 28:519-524).

TIE2는 파골세포 분화의 매개체이고, TIE2 억제는 4T1 마우스 유방암 모델에서 감소된 골용해 골 침습 및 감소된 종양 성장을 야기한다 (Dales JP, et al. Int J Oncol 2003; 22:391-397). 종양 미세환경의 파골세포 세포, 및 내피 단핵구/대식세포 상에서의 TIE2의 생리적 발현 이후에, TIE2는 또한 유방암 세포에 존재하는 것으로 입증되었다. TIE2의 종양 세포 발현은 전이성 질환의 증가된 위험성 및 다변량 분석에 대한 예측의 독립적인 예측변수와 관련된다 (Min Y, et al. Cancer Res 2010; 70:2918-2828).

중요하게는, TIE2-발현 조직 대식세포의 아집단은 전이에 대한 종양 미세환경 (TMEM)으로서 공지된 특화된 혈관 구조 내에 위치한다. 최근 연구는 TMEM 구조 내의 TIE2-발현 대식세포를 혈관 순환으로의 유방암 세포의 혈관외유출(extravasation) 및 전이성 원위 부위로의 후속 전파에 대해 필수적인 것으로 연관시켰다 (Condeelis J, Pollard JW. Cell 2006; 124:263-6; Ginter PS, et al. Cancer Res 2012; 72(24 Suppl):Abstract #P6-02-04). TMEM 구조 내에서의 TIE2 및 대식세포의 억제는 새로운 전이를 감소시킬 수 있다.

TIE2-발현 조직 대식세포 (TEM)는 최근에 유방암 면역관용에서 역할을 하는 것으로 입증되었다. 유방 종양으로부터의 TEM은 종양 특이적 면역 반응을 억제할 수 있다. 상세하게는, TEM의 억제 기능은 마찬가지로 TIE2 및 VEGFR 키나아제 활성에 의해 유도된다. 유방암 조직으로부터 단리된 TEM은 T 세포의 약한 증식만을 유도하는 항원-전달 세포로서 역할을 할 수 있다. TIE2 및 VEGFR 키나아제 활성을 억제하는 것은 강력한 항원-제공력을 가진 골수 수지상 세포의 특징으로 가진 세포로 이의 표현형을 변화시키도록 유도하였다. TEM의 면역억제 활성은 또한 유방 종양에서의 T 조절 세포의 광범위한 참여 및 높은 CD86 표면 발현과 관련된다. TIE2 및 VEGFR 키나아제 활성은 높은 CD86 표면 발현 수준을 유지하고, 면역억제 조절 세포로 T 세포를 전환시키는데 필요하였다 (Ibberson M, et al. Clin Cancer Res 2013; 19:3439-3449).

폴리오마 중간-T 항원 (PyMT) 동계의 마우스 유방암 모델(polyoma middle-T antigen (PyMT) syngeneic mouse breast cancer model)은 마우스 유방 조직에서 PyMT를 발현시키기 위해 마우스 유선 종양 바이러스 (MMTV) 프로모터, 유방 특이적 프로모터를 이용한다. 본 모델에서, PyMT 유방암 세포는 마우스 유선 지방대에 이식되고, 이들 암은 전이되고, 마우스의 사멸을 야기한다. 이종이식 모델과는 달리, PyMT 모델은 전면적으로 면역능 마우스를 이용한다. 본 모델에서의 전이는 TMEM 혈관 구조에서의 TIE2 발현 대식세포에 의해 조절되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, TIE2와 관련된 질환에 대한 신규한 치료의 필요성이 존재한다.

발명의 요약

본 발명의 방법은 TIE2 키나아제 억제에 있어서의 유용성이 발견된다. 이러한 억제의 결과로서, 본 발명은 종양 성장, 침습, 혈관내침입, 전파, 전이, 및 종양 면역관용에 대한 치료 또는 예방에 있어서 유용하다. 특히, 본 발명은 유방암 성장, 침습, 혈관내침입, 전파, 전이, 및 면역관용을 치료하기 위한 TIE2의 강력한 억제제로서 하기에 기재된 화학식 I의 조성물을 이용하는 방법과 관련된다:

식 중, n은 0 내지 7의 정수이고;

X는 약제학적으로 허용가능한 염의 염기성 라디칼이고;

n이 0인 경우, 화학식 I의 조성물은 모 유리 염기(parent free base)임. 일부 구현예에서, HX가 부재인 경우 화학식 I의 구조체가 모 유리 염기이다.

화학식 I의 조성물은 또한 다른 암에서의 유용성이 발견되고, 이에서 종양 세포 또는 종양 미세환경에서의 TIE2 발현은 원발성 종양 성장, 원발성 종양 침습, 혈류로의 종양 혈관내침입, 종양 세포 전파, 원위 조직으로의 종양 전이, 또는 종양 면역관용을 중재하는 메카니즘에 의해 종양 진행을 야기한다. 따라서 화학식 I의 조성물에 의한 TIE2 키나아제의 억제는 원발성 종양 성장, 원발성 종양 침습, 혈류로의 종양 혈관내침입, 종양 세포 전파, 원위 조직으로의 종양 전이, 또는 종양 면역관용을 포함하는 작용들을 억제하는 것에 의한 암의 치료에서의 유용성이 발견된다.

TIE2 키나아제는 신경아교종(Liu 등, Oncotarget (2010) 1: 700-709; Brunckhorst 등, Cancer Research (2010) 70: 7283-7293), 흑색종 (Helfrich 등, Clin Cancer Res (2009) 15: 1384-1392 ), 난소암 cancer (Karlan 등, J. Clinical Oncology (2012) 30: 362-370), 대장암 (Ahmad 등, Cancer (2001) 92: 1138-1143; Hashizume 등, Cancer Research (2010) 70: 2213-2223), 간세포 암종 (Matsubara 등, Hepatology (2013) 57: 1416-1425; Mitsuhashi 등, Hepatology (2003) 37: 1105-1113; Tanaka 등, J. Clin Invest (1999) 103: 341-345), 및 혈액암 (Muller 등, Leukemia Research (2002) 26: 163-168; Hou 등, Leukemia Research (2008) 32: 904-912)에서의 암 진행의 원인이 되는 것을 나타내었다.

도 1은 화학식 II의 조성물, 파클리탁셀, 또는 이들의 조합을 사용하는 1차 PyMT 종양 성장의 억제를 나타낸다.
도 2는 화학식 II의 조성물, 파클리탁셀, 또는 이들의 조합을 사용하는 PyMT 종양 대식세포 축적의 억제를 나타낸다.
도 3은 화학식 II의 조성물, 파클리탁셀, 또는 이들의 조합을 사용하는 PyMT 종양 TIE2-발현 세포 축적의 억제를 나타낸다.
도 4는 화학식 II의 조성물, 파클리탁셀, 또는 이들의 조합을 사용하는 PyMT 유방암 모델에서의 폐 전이의 억제를 나타낸다.
도 5는 파클리탁셀 및 화학식 II의 조성물과 파클리탁셀의 조합의 활성을 비교하는 PyMT 유방암 모델에서의 폐 전이 억제를 나타낸다.
도 6은 단일 제제로서 또는 화학식 II의 조성물과 조합하여 에리불린을 사용하는 PyMT 유방암 모델에서의 폐 전이의 억제를 나타낸다.
도 7은 단일 제제로서 또는 화학식 II의 조성물과 조합되는 에리불린의 효소적인 생체내 활성을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

정의:

화학식 I의 조성물에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 염의 염기성 라디칼"은 비제한적으로, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 치환된 또는 비치환된 벤젠설포네이트, 아세테이트, 암소네이트(amsonate)(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라블라네이트(clavulariate), 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트(fiunarate), 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 에실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토네이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모네이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토네이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다. 염기성 라디칼의 구체적인 예는 파라-톨루엔 설포네이트, 트리플레이트, 및 메탄설포네이트를 포함한다.

용어 "염"은 약제학적으로 허용가능한 염과 관련된다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 또한 산성 작용기, 예컨대 카복실 산성 작용기, 및 염기를 갖는 본 발명의 조성물의 염과 관련된다.

대상체와 관련되는 용어 "치료함"은 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것과 관련된다. 치료함은 상기 장애를 관리하고, 개선하고, 또는 적어도 부분적으로 완화시키는 것일 수 있다.

본 개시물에 사용되는 바와 같은 용어 "투여하다", "투여함", 또는 "투여"는 조성물 또는 화합물 또는 조성물의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에 직접적으로 투여하거나, 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물 또는 조성물의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것과 관련되고, 이는 대상체 신체 내에서 동등량의 활성 화합물을 형성할 수 있다.

의료적 용도와 관련하여 사용되는 경우에서의 "유효량"은 관심대상의 질환의 측정가능한 치료, 예방, 또는 발병률에서의 감소를 제공하기 위해 효과적인 양이다.

본 발명은 종양 성장, 침습, 혈관내침입, 전파, 전이, 및 종양 면역관용에 대한 치료(차단) 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 방법은 TIE2 억제를 조절하는 투여 요법에서 본원에 기재된 유효량의 화학식 I의 조성물을 이러한 질병의 치료, 감소, 또는 예방 효과를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

치료적 효과를 달성하기 위해 필요로 되는 본원에 기재된 조성물의 양은 특정한 목적을 위한 종래의 절차에 따라 실험적으로 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료 목적을 위해 치료제 (예를 들면, 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 조성물 (및/또는 추가 제제))를 투여하기 위해, 치료제는 약학적 유효 용량으로 주어진다. "약학적 유효량", "약학적 유효 용량", "치료적 유효량", 또는 "유효량"은 원하는 생리적 효과를 생성하기에 충분한 양 또는 특히 질병 또는 질환을 치료하기 위한 원하는 결과를 달성할 수 있는 양과 관련된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 유효량은 예를 들면 장애 또는 질환의 증상의 발달을 지연시키고, 장애 또는 질환의 증상의 과정을 변경하고 (예를 들면, 질환의 증상의 진행을 늦추고), 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후를 감소시키거나 근절시키고, 장애 또는 질환의 증상을 반전시키기에 충분한 양을 포함할 것이다. 예를 들면, 암을 앓고 있는 환자에게로의 치료제의 투여는 기초 질병이 근절되거나 완화되는 경우뿐만 아니라 환자에게서 질환과 관련된 증상의 중증도 또는 지속 시간에서의 감소, 예를 들면, 종양 부하에 있어서의 감소, 순화 종양 세포에 있어서의 감소, 무진행 생존에 있어서의 증가가 보고되는 경우 치료적 이점을 제공한다. 치료적 이점은 또한 개선이 실현되는 여부와 무관하게 기초 질환 또는 장애의 진행을 중단시키거나 늦추는 것을 포함한다.

본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 TIE2의 강력한 억제제, 안지오포이에틴 리간드에 대한 수용체 티로신 키나아제인, 화학식 II의 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염이다.

화학식 I의 조성물은 암에서의 유용성이 발견되고, 이에서 종양 세포 또는 종양 미세환경에서의 TIE2 발현은 원발성 종양 성장, 원발성 종양 침습, 혈류로의 종양 혈관내침입, 종양 세포 전파, 원위 조직으로의 종양 전이, 또는 종양 면역관용을 중재하는 메카니즘에 의해 종양 진행을 야기한다. 따라서, 화학식 I의 조성물에 의한 TIE2 키나아제의 억제는 원발성 종양 성장, 원발성 종양 침습, 혈류로의 종양 혈관내침입, 종양 세포 전파, 원위 조직으로의 종양 전이, 또는 종양 면역관용을 포함하는 작용을 억제하는 것에 의한 암의 치료에서의 유용성이 발견된다.

화학식 I의 조성물의 치료적 농도는 종양 성장, 침습, 혈관내침입, 전파, 전이, 종양 유도된 면역관용을 야기하는 것으로 공지된 종양 미세환경 내에서 세포를 차단한다. 종양 미세환경 내에서의 이러한 세포 유형은 TIE2-발현 단핵구, TIE2-발현 대식세포, 및 TIE2-발현 내피 세포를 포함한다.

안지오포이에틴/TIE2 신호전달에 대해 반응성인 종양은 비제한적으로 유방암, 난소암, 간세포 암종, 신경아교종, 대장암, 및 혈액 악성종양을 포함한다.

또 하나의 구현예에서, HX가 부재인 경우의 화학식 I의 조성물은 하기 구조를 갖는 유리 염기 화합물 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아이다:

화학식 I의 조성물은 암을 치료하는 것으로 공지된 다른 치료제와 조합하여 또는 단일 제제로서 투여될 수 있다. 이와 같은 다른 치료제는 방사선 요법, 항-튜불린 제제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-안드로겐, 스테로이드, 항-EGFR 제제, 키나아제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 억제제, DNA 메틸화 억제제, 항-HER2 제제, 항-혈관형성제, 프로테아솜 억제제, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 항체-약물-콘주게이트 (ADC), 면역조절제, 또는 암 백신을 포함한다.

유효량, 독성, 및 치료적 효능은 예를 들면 LD50 (집단의 약 50%에서의 치사 용량) 및 ED50 (집단의 약 50%에서의 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험적인 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 이용되는 복용 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 변화될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 일부 구현예에서, 큰 치료적 지수를 나타내는 조성물 및 방법이 바람직하다. 치료적 유효 용량은 예를 들면, 세포 배양 검정을 포함하는 시험관내 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 또한, 용량은 동물 모델에서 제형화되어 세포 배양, 또는 적절한 동물 모델에서 결정되는 바와 같은 IC50을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성할 수 있다. 혈장에서의 기재된 조성물의 수준은 예를 들면 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 임의의 특정 투여량의 효과는 적합한 생물학적 검정에 의해 모니터링될 수 있다. 투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요에 따라 치료의 적합한 관측 효과에 대해 조정될 수 있다.

특정 구현예에서, 예방적 효과는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 90%의 정량화가능한 변화를 초래할 것이다. 일부 구현예에서, 상기 효과는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 50%, 약 70%, 또는 심지어 약 90% 이상의 정량화가능한 변화를 초래할 것이다. 치료적 이점은 또한 개선이 실현되는 여부와 무관하게 기초 질환 또는 장애의 진행을 중지하거나 늦추는 것을 포함한다.

화학식 I 또는 II의 조성물이 다른 항암제와 조합하여 사용되는 경우, 다른 항암제는 화학식 I 또는 II의 조성물의 복용 계획과 독립적으로 투여될 수 있다. 다른 항암제는 이의 사전에 확립된 치료적 용량 및 복용 계획으로 투여될 수 있거나, 또는 이의 용량 및 복용 계획은 화학식 I 또는 II의 조성물과 조합하여 사용되는 경우에서의 효능, 안전성 또는 내성을 최적화하기 위해 수정될 수 있다.

또한, 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 임의의 조성물 (및/또는 추가 제제)는 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 대상체에 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 적당한 복용 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 포함할 수 있다.

약제학적 부형제는 액체 예컨대 물 및 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 유래의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 세서미 오일 등의 것을 포함하는 오일일 수 있다. 약제학적 부형제는 예를 들면 염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 및 착색제가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 대상체에 투여되는 경우 멸균될 수 있다. 물은 본원에 기재된 임의의 제제가 정맥내로 투여되는 경우 유용한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사액에 대한 액체 부형제로서 이용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 제제는 또한 원하는 경우 소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.

화학식 I의 조성물은 화학치료제, 표적화된 치료제, 생물학 제제, 또는 방사선요법을 포함하는 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 항-튜불린 제제 (파클리탁셀, 주사용 현탁액에 대한 파클리탁셀 단백질-결합된 입자, 에리불린, 도세탁셀, 익사베필론, 빈크리스틴), 비노렐빈, DNA-알킬화제 (시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드 포함), DNA 개재 약물 (독소루비신, 페길화된 리포좀 독소루비신, 다우노루비신, 아이다루비신, 및 에피루비신 포함), 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 사이타라빈, 데시타빈, 5-아자 시타딘, 젬시타빈 및 메토트렉세이트를 포함하는 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 에를로티닙, 게피티닙, 라파타닙, 에버롤리무스, 템시롤리무스, LY2835219, LEE011, PD 0332991, 크리조티닙, 카보잔티닙, 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 악시티닙, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 디델랄리십, 및 퀴자르티닙을 포함하는 키나아제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 타목시펜, 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸, 및 엑세메스탄을 포함하는 항-에스트로겐제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타마이드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 플루타미드, 사이프로테론 아세테이트를 포함하는 항-안드로겐제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 프레드니손 및 덱사메타존을 포함하는 스테로이드제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 이리노테칸, 캄프토테신, 및 토포테칸을 포함하는 토포이소머라제 I 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 및 미톡산트론을 포함하는 토포이소머라제 II 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 보리노스태트, 로미뎁신, 파노비노스태트, 발프로산, 및 벨리노스태트를 포함하는 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 DZNep 및 5-아자-2'-데옥시시티딘을 포함하는 DNA 메틸화 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 보르테조밉 및 카르필조밉을 포함하는 프로테아솜 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙, 페르투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 이필리무맙, 라브롤리주맙 및 니볼루맙을 포함하는 항-PD-1 제제, MPDL3280A를 포함하는 항-PD-L1 제제, 베바시주맙 및 아플리베르셉트를 포함하는 항-혈관형성제, 및 브렌툭시맙 베도틴 및 트라스투주맙 엠탄신을 포함하는 항체-약물-콘주게이트 (ADC)를 포함하는 생물학 제제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 방사선요법과 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 조성물은 비제한적으로 시푸류셀-T를 포함하는 치료적 백신과 조합하여 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 조성물은 본원에 기재된 다른 제제 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다.

원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법:

본 발명의 제1 양태는 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법에 관한 것이다.

본 발명의 상기 양태의 일 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매일 투여량 요법이다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매일 투여량 요법이다. 매일이 아닌 간헐적인 투여량 요법은 비제한적으로 격일 투여 요법, 매 3일 1회 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 적합한 투여 요법은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 또는 매주 1회이다.

본 발명의 상기 양태의 다른 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 투여이다.

본 발명의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제 또는 항-혈관형성제로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기 위해 충분한 투여 요법에서 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 파클리탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합된 입자와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 도세탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 에리불린과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 익사베필론과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 비노렐빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 카페시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 젬시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 5-플루오로우라실과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 메토트렉세이트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 사이클로포스파마이드와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 시스플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 카보플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 독소루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 페길화된 리포좀 독소루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 에피루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 타목시펜과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 풀베스트란트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 아나스트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 레트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 엑세메스탄과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 트라스투주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 아도-트라스투주맙 엠탄신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 페르투주맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 라파티닙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 에버롤리무스와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 템시롤리무스와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LY2835219와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LEE011과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 PD 0332991과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 베바시주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 또 하나의 양태는 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기 위해 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하는 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법에 관한 것이고, 이에서 화학식 I의 조성물은 매일이 아닌 간헐적인 투여량 요법에서 투여된다. 일부 구현예에서, 매일이 아닌 간헐적인 투여량 요법은 격일 투여 요법, 매 3일 1회 투여, 매주 2회 투여, 및 매주 1회 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기 위해 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기 위해 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물은 매주 2회 또는 매주 1회 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기 위해 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물은 매주 2회 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기 위해 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제 또는 항-혈관형성제로부터의 하나 이상의 제제와 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 라파티닙과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 에버롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 템시롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LY2835219와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LEE011과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 원발성 유방 종양 성장 및 침습의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 PD 0332991과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법:

본 발명의 또 하나의 양태에서, 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 화학식 I의 조성물의 효과적인 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법이 제공된다.

본 발명의 상기 양태의 일 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이를 차단하기에 충분한 투여 요법은 화학식 I의 조성물의 매일 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 격일 투여 요법, 매 3일 1회 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함하는 매일이 아닌 간헐적인 투여 방식으로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 또는 매주 1회 투여이다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제 또는 항-혈관형성제로부터의 하나 이상의 제제와 조합하여 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법으로 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 파클리탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 도세탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 에리불린과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 익사베필론과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 비노렐빈과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 카페시타빈과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 젬시타빈과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 5-플루오로우라실과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 메토트렉세이트와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 사이클로포스파마이드와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 시스플라틴과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 카보플라틴과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 독소루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 에피루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 타목시펜과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 풀베스트란트와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 아나스트로졸과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 레트로졸과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 엑세메스탄과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 트라스투주맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 아도-트라스투주맙 엠탄신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 페르투주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 라파티닙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 에버롤리무스와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 템시롤리무스와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LY2835219와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LEE011과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 PD 0332991과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 베바시주맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매일이 아닌 간헐적인 투여로서 투여된다. 일부 구현예에서, 격일 투여는 매 3일 1회 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 일 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 상기 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 또는 격주로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 일 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 상기 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 또는 매주 1회로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 상기 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제 또는 항-혈관형성제로부터의 하나 이상의 제제와 조합하여 투여되는, 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 에리불린과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 익사베필론과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 비노렐빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 카페시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 젬시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 5-플루오로우라실과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 메토트렉세이트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 사이클로포스파마이드와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 시스플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 카보플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 페길화된 리포좀 독소루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 타목시펜과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 풀베스트란트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 아나스트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 레트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 엑세메스탄과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 트라스투주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 아도-트라스투주맙 엠탄신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 라파티닙과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 에버롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 템시롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LY2835219와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LEE011과 조합하여 투여된 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 PD 0332991과 조합하여 투여된 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 혈관내침입, 전파 및 전이의 차단 방법은 베바시주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

유방암 면역관용의 차단 방법:

본 발명의 또 하나의 양태는 유방암 면역관용의 차단 방법에 관한 것이다. 본 방법은 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 염의 투여 요법은 면역관용을 중재하는 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분하다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 면역관용을 중재하는 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 매일의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매일이 아닌 간헐적인 방식으로 투여된다. 일부 구현예에서, 매일이 아닌 간헐적인 방식은 격일 투여, 매 3일 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여는 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주이다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매주 2회 또는 매주 1회로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매주 2회로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제, 항-혈관형성제, 또는 면역조절제로부터의 하나 이상의 제제와 조합하여 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 파클리탁셀과 조합되는 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 도세탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 에리불린과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 익사베필론과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 비노렐빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 카페시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 젬시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 5-플루오로우라실과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 5-메토트렉세이트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 사이클로포스파마이드와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 시스플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 카보플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 독소루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 페길화된 리포좀 독소루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 에피루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 타목시펜과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 풀베스트란트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 아나스트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 레트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 엑세메스탄과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 트라스투주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 아도-트라스투주맙 엠탄신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 페르투주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 라파티닙과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 에버롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 템시롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LY2835219와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 LEE011과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 CDK4/6 억제제 PD 0332991과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 베바시주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 항-CTLA-4제와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 이필리무맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 항-PD-1제와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 람브롤리주맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 항-PD L-1제와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 MPDL3280A와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

유방암 면역관용의 차단 방법:

본 발명의 또 하나의 양태에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 격일 투여, 매 3일 1회 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함하는 매일이 아닌 간헐적인 투여 방식으로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주로 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물은 매주 2회 또는 매주 1회 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물은 매주 2회 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제, 항-혈관형성제, 또는 면역조절제로부터의 하나 이상의 제제와 조합하여 투여되는 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 면역관용의 차단 방법은 메토트렉세이트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법

본 발명의 또 하나의 양태는 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 투여 요법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분하다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 화학식 I의 조성물이 매일 투여되는 투여 요법을 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 격일 투여, 매 3일 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함하는 매일이 아닌 간헐적인 방식으로 투여되는 투여 요법에서의 화학식 I의 조성물을 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주로 투여되는 투여 요법에서의 화학식 I의 조성물을 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법에서 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 또는 매주 1회에 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회로만 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예는 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제 또는 항-혈관형성제, 또는 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법에 관한 것이다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 파클리탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 도세탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 에리불린과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 익사베필론과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 비노렐빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 카페시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 젬시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 5-플루오로우라실과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 메토트렉세이트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 사이클로포스파마이드와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 시스플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 카보플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 독소루비신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 페길화된 리포좀 독소루비신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 에피루비신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 타목시펜과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 풀베스트란트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 아나스트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 레트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 엑세메스탄과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 트라스투주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 아도-트라스투주맙 엠탄신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 페르투주맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 라파티닙과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 에버롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 템시롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 CDK4/6 억제제 LY2835219와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 CDK4/6 억제제 LEE011과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 CDK4/6 억제제 PD 0332991과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 베바시주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 항-CTLA-4제와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 이필리무맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 항-PD-1제와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 람브롤리주맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 항-PD L-1제와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 MPDL3280A와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법:

본 발명의 또 하나의 양태에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 여기서 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 격일 투여, 매 3일 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함하는 매일이 아닌 간헐적인 투여이다.

본 발명의 상기 양태의 일 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 여기서 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주 투여이다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 여기서 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 또는 매주 1회 투여이다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 이에서 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매주 2회 투여이다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제, 항-혈관형성제, 또는 면역조절제로부터의 하나 이상의 제제와 조합하여 투여되는 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 유효량의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 라파티닙과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 에버롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 템시롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 CDK4/6 억제제 LY2835219와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 CDK4/6 억제제 LEE011과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 유방암 환자에서의 전체 생존율의 증가 방법은 CDK4/6 억제제 PD 0332991와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법:

본 발명의 또 하나의 양태는 이를 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법에 관한 것이고, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분하다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 매일 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 매일이 아닌 간헐적인 방식으로 투여되는 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 격일 투여, 매 3일 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주로 투여되는 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주로 투여되는 투여 요법에서의 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 매주 2회 또는 매주 1회로 투여된 투여 요법에서의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제, 항-혈관형성제, 또는 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 파클리탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 도세탁셀과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 에리불린과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 익사베필론과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 비노렐빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 카페시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 젬시타빈과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 5-플루오로우라실과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 메토트렉세이트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 사이클로포스파마이드와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 시스플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 카보플라틴과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 독소루비신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 페길화된 리포좀 독소루비신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 에피루비신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 타목시펜과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 풀베스트란트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 아나스트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 레트로졸과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 엑세메스탄과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 트라스투주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 아도-트라스투주맙 엠탄신과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 페르투주맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 라파티닙과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 에버롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 템시롤리무스와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 CDK4/6 억제제 LY2835219와 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 CDK4/6 억제제 LEE011과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 CDK4/6 억제제 PD 0332991과 조합하여 투여되는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식세포에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 베바시주맙과 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 항-CTLA-4제와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 이필리무맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 항-PD-1제과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 람브롤리주맙과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 항-PD L-1제과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 MPDL3280A와 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법:

본 발명의 또 하나의 양태에 있어서, 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함하고, 매일이 아닌 간헐적인 방식으로 투여되는 화학식 I의 조성물의 투여 요법은 격일 투여, 매 3일 투여, 매주 2회 투여, 또는 매주 1회 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 매주 2회, 매주 1회, 또는 격주로 투여되는 화학식 I의 조성물의 투여 요법으로의, 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 매주 2회 또는 매주 1회로 투여되는 화학식 I의 조성물의 투여 요법으로의, 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 매주 2회로 투여되는 화학식 I의 조성물의 투여 요법으로의, 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 항-튜불린제, DNA 알킬화제, DNA 합성-억제제, DNA 개재 약물, 항-에스트로겐제, 항-HER2제, 키나아제 억제제, 항-혈관형성제, 또는 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합되는, 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 용량으로의 유효량의 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 5-메토트렉세이트와 조합되는 화학식 I의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 종양의 수술 절제 이전의 신보조요법 세팅에서의 유방암 환자의 치료 방법은 에피루비신과 조합하여 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 난소암의 치료 방법과 관련되고, 이는 TIE2 경로 신호전달이 난소암 진행에 기여하는 것으로 나타났기 때문이다 (Karlan 등, J. Clinical Oncology (2012) 30: 362-370). 본 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태의 일 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 단일 제제로서 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 파클리탁셀 + 카보플라틴, 독세탁셀 + 카보플라틴, 파클리탁셀 + 시스플라틴, 또는 다른 탁산 + 백금 약물 요법과 조합하여 투여된다.

본 발명의 또 하나의 양태는 간세포 암종의 치료 방법과 관련되고, 이는 TIE2 경로 신호전달이 간세포 암 진행에 기여하는 것으로 그리고 진단 마커로서 나타났기 때문이다 (Matsubara 등, Hepatology (2013) 57: 1416-1425; Mitsuhashi 등, Hepatology (2003) 37: 1105-1113; Tanaka 등, J. Clin Invest (1999) 103: 341-345). 본 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 일 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 단일 제제로서 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 소라페닙, 크리조티닙, 카보잔티닙, 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 또는 악시티닙을 포함하는 키나아제 억제제와 조합하여 투여된다.

본 발명의 또 하나의 양태는 신경아교종의 치료 방법과 관련되고, 이는 TIE2 경로 신호전달이 신경아교종 암 진행에 기여하는 것으로 나타났기 때문이다 (Liu 등, Oncotarget (2010) 1: 700-709; Brunckhorst 등, Cancer Research (2010) 70: 7283-7293). 본 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 방사선요법과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 테모졸로마이드 요법과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 방사선요법 및 테모졸로마이드 요법과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 베바시주맙 요법과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 방사선요법 및 베바시주맙 요법과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 테모졸로마이드 요법 및 베바시주맙 요법과 조합하여 투여된다.

본 발명의 또 하나의 양태는 흑색종의 치료 방법과 관련되고, 이는 TIE2 경로 신호전달이 흑색종 진행에 기여하는 것으로 나타났기 때문이다 (Helfrich 등, Clin Cancer Res (2009) 15: 1384-1392; Peinado 등, Nature Medicine (2012) 18: 883-891). 본 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 베무라페닙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 다브라페닙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 다브라페닙 및 트라메티닙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 테모졸로마이드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 다카르바진과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 이필리무맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 라브롤리주맙 또는 니볼루맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 MPDL3280A와 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 이마티닙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 또 하나의 양태는 대장암의 치료 방법과 관련되고, 이는 TIE2 경로 신호전달이 대장암 진행에 기여하는 것으로 나타났기 때문이다 (Ahmad 등, Cancer (2001) 92: 1138-1143; Hashizume 등, Cancer Research (2010) 70: 2213-2223). 본 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 mFOLFOX6 요법(옥사플라틴 + 류코보린 + 5-플루오로우라실)과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 mFOLFOX6 요법 및 베바시주맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 mFOLFOX6 요법 및 파니투무맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 mFOLFOX6 요법 및 세툭시맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 카페시타빈과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 카페시타빈 및 베바시주맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 FOLFIRI 요법 (이리노테칸 + 류코보린 + 5-플루오로우라실)과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 FOLFIRI 요법 및 베바시주맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 FOLFIRI 요법 및 아플리베르셉트와 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 FOLFIRI 요법 및 세툭시맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 FOLFIRI 요법 및 파니투무맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 파니투무맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 파니투무맙 및 이리노테칸과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 세툭시맙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 세툭시맙 및 이리노테칸과 조합하여 투여된다.

본 발명의 또 하나의 양태는 급성 골수 백혈병의 치료 방법과 관련되고, 이는 TIE2 경로 신호전달이 급성 골수 백혈병 진행에 기여하는 것으로 나타났기 때문이다 (Muller 등, Leukemia Research (2002) 26: 163-168; Hou 등, Leukemia Research (2008) 32: 904-912). 본 방법은 종양 미세환경에서 TIE2 키나아제를 차단하기에 충분한 투여 요법에서 유효량의 화학식 I의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 다우노루비신 및 사이타라빈과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 아이다루비신 및 사이타라빈과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 미톡산트론 및 사이타라빈과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 사이타라빈과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 5-아자사이타빈과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 데시타빈과 조합하여 투여된다.

본 발명의 상기 양태의 또 하나의 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 퀴자르티닙과 조합하여 투여된다.

본 발명의 또 하나의 양태는 암의 치료 방법과 관련된다. 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 환자는 내막 내피 세포 키나아제-2 (TIE2)가 과발현되고, 암은 유방암, 대장암, 간세포 암종, 두경부 암, 방광암, 난소암, 신경아교종, 맥관육종, 흑색종, 또는 급성 골수 백혈병으로부터 선택된다.

치료 요법의 본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매일의 빈도로 투여된다.

치료 요법의 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매일이 아닌 간헐적인 빈도로 투여된다.

치료 요법의 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매주 3회 빈도로 투여된다.

치료 요법의 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매주 2회 빈도로 투여된다.

치료 요법의 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매주 1회 빈도로 투여된다.

치료 요법의 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 조성물은 매2주 1회 빈도로 투여된다.

다른 구현예에서, 암은 전이성, 삼중 음성 유방암 (에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성, HER2 음성)이다.

다른 구현예에서, 암은 에스트로겐 양성 (ER⁺) 및 HER2 수용체 키나아제 음성 (HER2^-) 유방암이다.

다른 구현예에서, 암은 염증성 유방암이다.

또 하나의 구현예에서, 본 방법은 원발성 종양 성장, 종양 침습, 암 혈관내침입, 암 전파, 전이, 및 종양 면역관용 중 하나 이상을 예방하거나 감소시키는 치료를 포함한다.

제형, 투여, 투여, 및 치료 요법

본 발명은 다양한 제형으로의 화학식 I 및/또는 II (및/또는 추가 제제)의 기재된 염을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 조성물 (및/또는 추가 제제)은 용액, 현탁액, 에멀젼, 액적, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 지속-방출 제형, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태, 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 구현예에서, 본 조성물은 캡슐 형태이다 (예를 들면 미국특허 제5,698,155호 참조). 적합한 약제학적 부형제의 다른 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)]에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다.

필요한 경우, 본원에 기재된 염은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 또한, 제제는 본 기술분야에 공지된 바와 같은 적합한 비히클 또는 전달 장치로 전달될 수 있다. 본원에 개괄된 병용 요법은 단일 전달 비히클 또는 전달 장치로 공동-전달될 수 있다. 투여용 조성물은 임의로 주사 부위에서 통증을 감소시키기 위해 국소 마취제 예컨대, 예를 들면, 리그노카인을 포함할 수 있다.

일 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I 및/또는 II의 염 (및/또는 추가 제제)은 투여 방식에 적용된 조성물로서 일반적인 절차에 따라 제형화된다.

특정 구현예에서, 투여 경로는 예를 들면 하기를 포함한다: 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장내, 흡입, 또는 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부로의 국소투여. 일부 구현예에서, 투여는 경구 또는 비경구 주사로 영향을 받는다. 투여 방식은 의사의 재량에 맡겨지고, 부분적으로 질병 부위에 좌우될 수 있다. 대부분의 예에서, 투여는 혈류로 본원에 기재된 임의의 제제의 방출을 야기한다.

특정 구현예에서, 치료 또는 차단이 필요한 부위에 국소적으로 투여되는 것이 바람직할 수 있다.

일 구현예에서, 본원에 기재된 염 (및/또는 추가 제제)은 인간에 대한 경구 투여를 위해 적용되는 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 경구 전달을 위한 조성물은 예를 들면 정제, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구로 투여된 조성물은 하나 이상의 제제, 예를 들면, 약학적으로 적합한 제제를 제공하기 위해 감미제 예컨대 푸룩토오스, 아스파르탐 또는 사카린; 풍미제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 상기 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있고, 이에 의해 장시간에 걸쳐 지속 작용을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 염 (및/또는 추가 제제)을 둘러싸고 삼투 활성을 유도하는 선택적 투과막은 경구 투여용 조성물에 대해 적합하다. 이들 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 유체는 유도 조성물에 의해 스며들고, 이는 팽윤하여 구멍을 통해 제제 또는 제제 조성물을 배출한다. 이러한 전달 플랫폼은 본질적으로 즉시 방출 제형의 첨가 프로파일(spiked profile)과 반대되는 영차 전달 프로파일(zero order delivery profile)을 제공할 수 있다. 시간-지연 물질 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트는 또한 유용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제 예컨대 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 및 마그네슘 카보네이트를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 부형제는 약품 등급의 것이다. 활성 조성물 이외의 현탁액은 현탁화제 예컨대, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸쓰 등 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

비경구 투여 (예를 들면 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 및 관절내 주사 및 주입)에 적합한 복용 형태는 예를 들면, 용액, 현탁액, 분산물, 에멀젼 등을 포함한다. 이는 또한 멸균된 고형 조성물 (예를 들면 동결건조된 조성물)의 형태로 제조될 수 있고, 이는 사용 직전에 멸균된 주사용 매질에 용해되거나 현탁될 수 있다. 이는 예를 들면 본 기술분야에 공지되어 있는 현탁 또는 분산제를 함유할 수 있다.

본원에 기재된 화학식 I 및/또는 II의 염 (및/또는 추가 제제)의 투여량 및 복용 계획은 비제한적으로 치료되는 질환, 대상체의 일반적인 건강, 및 주치의의 재량을 포함하는 다양한 파리미터에 좌우될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 제제는 이를 필요로 하는 대상체에게 추가의 치료제의 투여 이전 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 이전), 이와 동시에, 또는 이후 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 이후)에 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 제제는 1 분 간격, 10 분 간격, 30 분 간격, 1 시간 미만 간격, 1 시간 간격, 1 시간 내지 2 시간 간격, 2 시간 내지 3 시간 간격, 3 시간 내지 4 시간 간격, 4 시간 내지 5 시간 간격, 5 시간 내지 6 시간 간격, 6 시간 내지 7 시간 간격, 7 시간 내지 8 시간 간격, 8 시간 내지 9 시간 간격, 9 시간 내지 10 시간 간격, 10 시간 내지 11 시간 간격, 또는 11 시간 내지 12 시간 간격으로 투여된다.

본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 염 (및/또는 추가 제제)의 투여량은 치료되거나 예방되는 질병의 중증도, 및 치료되는 대상체의 연령, 체중, 및 건강을 포함하는 다수의 인자에 좌우될 수 있다. 추가로, 특정 대상체에 대한 약물유전체학 정보 (치료제의 약력학적, 약동학적 또는 효능 프로파일에 대한 유전자형의 효과)가 사용되는 용량에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 정확한 개별적인 투여량은 투여되는 제제의 특정 조합, 투여 시간, 투여 경로, 제형의 특징, 배출 속도, 치료되는 특정 질환, 장애의 중증도, 및 장애의 해부학적 위치를 포함하는 다양한 인자에 따라 어느 정도 조정될 수 있다. 투여량에서의 일부 변화가 예상될 수 있다.

일반적으로, 포유동물에 경구로 투여되는 경우, 본원에 기재된 화학식 I의 임의의 조성물 (및/또는 추가 제제)의 투여량은 0.001 mg/kg/1일 내지 100 mg/kg/1일, 0.01 mg/kg/1일 내지 50 mg/kg/1일, 또는 0.1 mg/kg/1일 내지 10 mg/kg/1일일 수 있다. 인간에게 경구로 투여되는 경우, 본원에 기재된 임의의 제제의 투여량은 일반적으로 1일당 0.001 mg 내지 1500 mg, 1일당 1 mg 내지 600 mg, 또는 1일당 5 mg 내지 30 mg이다. 일부 구현예에서, 염 (또는 제제)의 투여량은 1일당 57 mg 내지 1200 mg 범위이다. 다른 구현예에서, 제제 또는 염의 투여량은 1일당 100 mg 내지 200 mg 범위이다.

비경구 주사에 의한 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 염 (및/또는 추가 제제)의 투여를 위해, 투여량은 일반적으로 1일당 0.1 mg 내지 250 mg, 1일당 1 mg 내지 20 mg, 또는 1일당 3 mg 내지 5 mg이다. 주사는 매일 최대 4회로 주어질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구로 투여되는 경우, 본원에 기재된 임의의 제제의 용량은 일반적으로 1일당 0.1 mg 내지 1500 mg, 또는 1일당 0.5 mg 내지 10 mg, 또는 1일당 0.5 mg 내지 5 mg이다. 최대 1일당 3000 mg의 투여량이 투여될 수 있다.

본원에 기재된 염 (및/또는 추가 제제)의 투여는 독립적으로 매일 1 내지 4회일 수 있다. 상세하게는, 염의 투여는 1일 1회일 수 있고, 염의 투여 요법에서 약 50 mg 내지 1500 mg이다. 예방적 효과 목적을 위한 적합한 1일 투여량은 57-1200 mg/1일이다. 1일 2회 투여되는 경우, 적합한 투여량은 100 mg 내지 200mg의 염이다. 염의 투여는 또한 매일이 아닌 간헐적일 수 있다. 특히, 염의 투여는 1개월당 1 내지 4회 또는 1년당 1 내지 6회, 또는 매2, 3, 4 또는 5년당 1회로 실시될 수 있다. 특정 구현예에서, 염의 투여는 매주 또는 격주일 수 있다. 매주 또는 격주로 투여되는 경우, 적합한 염 투여 요법은 투여당 50-200 mg 범위이다. 매주 또는 격주로 투여되는 특정 경우, 투여량은 투여당 200-400 mg 범위이다. 그러나 다른 방식의 매주 또는 격주 투여는 투여당 400-500 mg, 투여당 500-600 mg, 투여당 600-700 mg, 투여당 700-800 mg, 투여당 800-900 mg, 투여당 900-1000 mg, 투여당 1000-1100 mg, 또는 투여당 1100-1200 mg를 포함한다. 투여는 1일 또는 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년의 기간 동안일 수 있고, 심지어 대상체의 평생 동안일 수 있다. 만성적인, 장기간 투여는 많은 사례에서 나타날 것이다. 투여량은 단회 용량으로 또는 다회 용량으로 분할될 수 있다. 일반적으로, 원하는 투여량은 장기간 동안 설정 간격으로, 보통 적어도 수주 또는 수개월에 걸쳐 투여될 수 있고, 한편 수개월 또는 수년 이상 보다 긴 투여 기간이 필요로 될 수 있다.

실시예

실시예 1. 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 비인산화된 TIE2 (uTIE2)의 생화학적 억제

uTIE2 (서열식별번호 1)애 대한 생화학적 검정

uTIE2 키나아제의 활성을 피루베이트 키나아제/락테이트 탈수소효소 시스템과의 결합을 통한 키나아제 반응으로부터의 ADP의 생성 이후 측정하였다 (예를 들면, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). 본 검정에서, NADH (따라서 A_340nm에서의 감소)의 산화를 분광광도법으로 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물(100 μL)은 0.2% 옥틸-글루코사이드 및 1% DMSO를 함유하는 pH 7.5의 90 mM Tris 버퍼 중에 TIE2 (SignalChem) (5.6 nM), BSA (0.004% (w/v)), polyEY (1.5 mg/ml), MgCl₂ (15 mM), DTT (0.5 mM), 피루베이트 키나아제 (4 unit), 락테이트 탈수소효소 (7 unit), 포스포에놀 피루베이트 (1 mM), 및 NADH (0.28 mM) 및 ATP (1.5 mM)을 함유하였다. 연속 희석된 시험 조성물을 상기 반응 혼합물과 혼합함으로써 억제 반응을 시작하였다. 340 nm에서의 흡수를 플레이트 리더 (BioTek) 상에서 30℃에서 6시간 동안 계속하여 모니터링하였다. 반응 속도를 5 내지 6h 시간 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 백분율을 반응 속도와 대조군의 것(즉, 시험 조성물이 없음)을 비교하여 얻었다. GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실시되는 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제 농도 범위에서 결정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다. 조성물 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염 (도 1에 기재된 바와 같은 화합물 1)은 3.5 nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

스크리닝에 대해 사용된 uTIE2 단백질 서열 (서열식별번호 1)

실시예 2. 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 인산화된 TIE2 (pTIE2)의 생화학적 억제

pTIE2 (서열식별번호 2)애 대한 생화학적 검정

pTIE2 키나아제의 활성은 피루베이트 키나아제/락테이트 탈수소효소 시스템과의 결합을 통한 키나아제 반응으로부터의 ADP의 생성 이후 측정하였다 (예를 들면, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). 본 검정에서, NADH의 산화(따라서 A_340nm에서의 감소)를 분광광도법으로 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물(100 μL)은 0.2% 옥틸-글루코사이드 및 1% DMSO를 함유하는 pH 7.5의 90 mM Tris 버퍼 중에 TIE2 (Life Technologies) (6 nM), BSA (0.004% (w/v)), polyEY (1.5 mg/ml), MgCl₂ (15 mM), DTT (0.5 mM), 피루베이트 키나아제 (4 unit), 락테이트 탈수소효소 (7 unit), 포스포에놀 피루베이트 (1 mM), 및 NADH (0.28 mM) 및 ATP (1.5 mM)를 함유하였다. 연속 희석된 시험 조성물을 상기 반응 혼합물과 혼합함으로써 억제 반응을 시작하였다. 340 nm에서의 흡수를 플레이트 리더 (BioTek) 상에서 30℃에서 6시간 동안 계속하여 모니터링하였다. 반응 속도를 2 내지 3h 시간 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 백분율을 반응 속도와 대조군의 것(즉, 시험 조성물이 없음)을 비교하여 얻었다. GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실시되는 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제 농도 범위에서 결정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다. 시험되는 경우 조성물 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염 및 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 비스-염산염은 0.1 μM 농도 미만에서 pTIE2의 50% 초과의 억제를 나타내었다. 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염은 4.2 nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다. 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 비스-염산 염은 2.2 nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

스크리닝을 위해 사용된 pTIE2 단백질 서열 (서열식별번호 2)

실시예 3. 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 CHO 세포에서의 TIE2의 세포 억제

CHO-K1 세포 배양

CHO-K1 세포 (catalog #CCL-61)을 미국 종균 협회 (ATCC, Manassas, VA)로부터 얻었다. 간단하게는, 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 10% 특성화 우태 혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 unit/mL 페니실린 G, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 및 0.29 mg/mL L-글루타민 (Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 보충된 F12K 배지에서 세포를 성장시켰다. 이들을 검정 사용을 위해 계대배양하거나 수집한 시점에서 70-95% 밀집도에 도달할 때까지 세포를 확장시켰다.

TIE2-형질감염된 CHO K1 포스포-TIE2 웨스턴 블랏 검정

CHO K1 세포 (1 x 10⁵ 세포/웰)을 10% 특성화 우태 혈청 및 1X 비-필수 아미노산 (Invitrogen, Carlsbad, CA)이 보충된 1 mL의 RPMI1640 배지에서의 24-웰 조직-배양액 처리된 플레이트에 부가하였다. 세포를 이후 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 밤새 배양하였다. 배지를 흡입하고, 0.5 mL의 배지를 각 웰에 부가하였다. 형질전환-등급 플라스미드 DNA (pcDNA3.2™/V5-DEST 발현 벡터로 복제된 TIE2 gene Gateway, Invitrogen, Carlsbad, CA)를 실온에서 혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA)이 없는 Opti-MEM® I 배지에서 5 μg/mL로 희석시켰다. 2 μL의 리포펙타민 LTX 시약 (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 0.5 μg의 플라스미드 DNA에 대해 부가하였다. 튜브를 약하게 혼합하고, 실온에서 25분 동안 배양시켜 DNA-리포펙타민 LTX 복합체가 형성되게 하였다. 100 μL의 DNA-리포펙타민 LTX 복합체를 세포가 함유된 각 웰에 직접적으로 부가하고, 약하게 혼합하였다. 형질감염-후 24시간에, DNA-리포펙타민 복합체 함유 배지를 흡입하고, 세포를 PBS로 세정하고, 10% 특성화 우태 혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 및 1X 비-필수 아미노산 (Invitrogen, Carlsbad, CA)이 보충된 RPMI1640 배지를 부가하였다. 시험 조성물 (1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염) 또는 DMSO를 웰에 부가하였다 (0.5% 최종 DMSO 농도). 플레이트를 이후 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 4시간 동안 배양하였다. 배양 이후, 배지를 흡입하고, 세포를 PBS로 세정하였다. Halt 포스파타제 및 프로테아제 억제제 (Pierce, Rockford, IL) 및 포스파타제 억제제 칵테일 2 (Sigma, St. Louis, MO)를 함유한 MPER 세포용해 버퍼(Pierce, Rockford, IL)를 사용하여 4　℃에서 10분 동안 진탕시키며 세포를 용해시켰다. 투명한 용해물을 4-12% Novex NuPage Bis-Tris 겔 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 상에서 SDS-PAGE에 의해 분리하고 이후 PVDF (Invitrogen, Carlsbad, CA)로 이동시켰다. 이동 후, PVDF 막을 BSA (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)로 차단하고, 이후 포스포-TIE2 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA)에 대해 항체로 조사하였다. 홀스래디쉬 페록시다아제 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA)가 결합된 2차 안티-토끼 항체를 포스포-TIE2를 검출하는데 사용하였다. ECL Plus(GE Healthcare, Piscataway, NJ), 형광성 생성물을 발생시키는 홀스래디쉬 페록시다아제를 위한 기재를 부가하였다. Storm 840 형광관측기(GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용하여 형광 모드에서 형광을 검출하였다. 160 kDa 포스포-TIE2 밴드를 ImageQuant 소프트웨어 (GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용하여 정량화하였다. Prism 소프트웨어 (GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC₅₀ 값을 계산하였다. 조성물 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염은 2.0 nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

실시예 4. 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 억제제 세정 이후 CHO 세포에서의 TIE2의 세포 억제

CHO-K1 세포 배양

TIE2-형질감염된 CHO K1 포스포-TIE2 웨스턴 블랏 조성물 세정 검정

CHO K1 세포 (1 x 10⁵ 세포/웰)을 10% 특성화 우태 혈청 및 1X 비-필수 아미노산 (Invitrogen, Carlsbad, CA)이 보충된 1 mL의 RPMI1640 배지에서의 24-웰 조직-배양액 처리된 플레이트에 부가하였다. 세포를 이후 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 밤새 배양하였다. 배지를 흡입하고, 0.5 mL의 배지를 각 웰에 부가하였다. 형질전환-등급 플라스미드 DNA (pcDNA3.2™/V5-DEST 발현 벡터로 복제된 TIE2 gene Gateway, Invitrogen, Carlsbad, CA)를 실온에서 혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA)이 없는 Opti-MEM® I 배지에서 5 μg/mL로 희석시켰다. 2 μL의 리포펙타민 LTX 시약 (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 0.5 μg의 플라스미드 DNA에 대해 부가하였다. 튜브를 약하게 혼합하고, 실온에서 25분 동안 배양시켜 DNA-리포펙타민 LTX 복합체가 형성되게 하였다. 100 μL의 DNA-리포펙타민 LTX 복합체를 세포가 함유된 각 웰에 직접적으로 부가하고, 약하게 혼합하였다. 형질감염-후 대략 18-24시간에, DNA-리포펙타민 복합체 함유 배지를 흡입하고, 세포를 PBS로 세정하고, 10% 특성화 우태 혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 및 1X 비-필수 아미노산 (Invitrogen, Carlsbad, CA)이 보충된 RPMI1640 배지를 부가하였다. 시험 조성물 (1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염) 또는 DMSO를 웰에 부가하였다 (0.5% 최종 DMSO 농도). 플레이트를 이후 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 2시간 동안 배양하였다. 배양 이후, 배지를 흡입하고, 세포를 1 mL 배지로 3회 세정하여 유리 조성물을 씻어냈다. 다음으로, 1 mL 새로운 배지를 부가하고, 세포를 세포 용해 이전 특정 시간 동안 (즉, 0, 1, 2, 4, 6, 및 24 시간) 배양하였다. Halt 포스파타제 및 프로테아제 억제제 (Pierce, Rockford, IL) 및 포스파타제 억제제 칵테일 2 (Sigma, St. Louis, MO)를 함유한 MPER 세포용해 버퍼(Pierce, Rockford, IL)를 사용하여 4　℃에서 10분 동안 진탕시키며 세포를 용해시켰다. 투명한 용해물을 4-12% Novex NuPage Bis-Tris 겔 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 상에서 SDS-PAGE에 의해 분리하고 이후 PVDF (Invitrogen, Carlsbad, CA)로 전이시켰다. 전이 후, PVDF 막을 BSA (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)로 차단하고, 이후 포스포-TIE2 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA)에 대해 항체로 조사하였다. 홀스래디쉬 페록시다아제 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA)가 결합된 2차 안티-토끼 항체를 포스포-TIE2를 검출하는데 사용하였다. ECL Plus(GE Healthcare, Piscataway, NJ), 형광성 생성물을 발생시키는 홀스래디쉬 페록시다아제를 위한 기재를 부가하였다. Storm 840 형광관측기(GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용하여 형광 모드에서 형광을 검출하였다. PVDF 막을 벗겨내고 그 다음 상기와 같이 전체 TIE2 항체 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Dallas, TX)로 재탐색하였다. 160 kDa 포스포-TIE2 및 총 TIE2 밴드를 ImageQuant 소프트웨어 (GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용하여 정량화하였다. 포스포-TIE2 수준을 총 TIE2 수준으로 정규화하였고, 데이터를 Prism 소프트웨어 (GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 그래프화하였다. 세정하기 이전에 0.1 μM - 1 μM에서 2시간 동안 TIE2-형질감염된 CHO K1 세포로 배양하는 경우, 본원에 개시된 조성물 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염은 24 시간 초과 동안 포스포-TIE2 수준의 50% 초과 억제를 나타내었다.

실시예 5. 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 HUVEC 세포에서의 TIE2의 세포 억제

HUVEC 세포 배양

HUVEC (인간 제대 정맥 내피 세포; Catalog #CRL-1730) 세포를 미국 종균 협회 (ATCC, Manassas, VA)로부터 얻었다. 간단하게는, 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 EGM-2 (Lonza, Walkersville, MD)에서 세포를 성장시켰다. 이들을 검정 사용을 위해 계대배양하거나 수집한 시점에서 90-95% 밀집도에 도달할 때까지 세포를 확장시켰다.

HUVEC 포스포-TIE2 웨스턴 블랏 검정

HUVEC 세포 (2.5 x 10⁵ 세포/웰)을 1 mL의 EGM-2 배양 배지 (Lonza, Walkersville, MD)에서 24-웰 조직-배양액 처리된 플레이트에 부가하였다. 세포를 이후 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 밤새 배양하였다. 배지를 흡입하고, 2% FBS (Invitrogen, Carlsbad, CA)가 보충된 1 mL EBM-2 기초 배지 (Lonza, Walkersville, MD)를 부가하였다. 시험 조성물 또는 DMSO를 각 웰에 부가하였다 (0.5% 최종 DMSO 농도). 플레이트를 이후 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 4시간 동안 배양하였다. 배양 과정에서, 히스티딘-태그된 안지오포이에틴 1 (ANG1) 성장 인자 (R&D 시스템, Minneapolis, MN)을 실온에서 30분 동안 항-폴리히스티딘 항체 (R&D 시스템, Minneapolis, MN)에 부가하여 ANG1의 다량체를 생성하였다. 조성물의 4시간 배양 이후, 세포를 15분 동안 800 ng/mL의 ANG1/항-폴리히스티딘 항체 복합체 혼합물로 자극하였다. 배지를 흡입하고 세포를 PBS로 세정하였다. Halt 포스파타제 및 프로테아제 억제제 (Pierce, Rockford, IL) 및 포스파타제 억제제 칵테일 2 (Sigma, St. Louis, MO)를 함유한 MPER 세포용해 버퍼(Pierce, Rockford, IL)를 사용하여 4　℃에서 10분 동안 진탕시키며 세포를 용해시켰다. 투명한 용해물을 4-12% Novex NuPage Bis-Tris 겔 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 상에서 SDS-PAGE에 의해 분리하고 이후 PVDF (Invitrogen, Carlsbad, CA)로 이동시켰다. 이동 후, PVDF 막을 BSA (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)로 차단하고, 이후 포스포-TIE2 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA)에 대해 항체로 조사하였다. 홀스래디쉬 페록시다아제 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA)가 결합된 2차 안티-토끼 항체를 포스포-TIE2를 검출하는데 사용하였다. ECL Plus(GE Healthcare, Piscataway, NJ), 형광성 생성물을 발생시키는 홀스래디쉬 페록시다아제를 위한 기재를 부가하였다. Storm 840 형광관측기(GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용하여 형광 모드에서 형광을 검출하였다. 160 kDa 포스포-TIE2 밴드를 ImageQuant 소프트웨어 (GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용하여 정량화하였다. Prism 소프트웨어 (GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC₅₀ 값을 계산하였다. 본원에 개시된 조성물 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염은 0.018 nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

실시예 6. 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 안지오포이에틴 1 (ANG1) 또는 안지오포이에틴 2 (ANG2) 자극 모세관 튜브 형성의 억제

HMVEC 세포 배양

HMVEC (인간 미세혈관 내피 세포; Catalog #PCS-110-010) 세포를 미국 종균 협회 (ATCC, Manassas, VA)로부터 얻었다. 간단하게는, 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 EGM-2 MV (Lonza, Walkersville, MD)에서 세포를 성장시켰다. 이들을 검정 사용을 위해 계대배양하거나 수집한 시점에서 90-95% 밀집도에 도달할 때까지 세포를 확장시켰다.

HMVEC 모세관 튜브 형성 검정

시험 조성물 또는 DMSO 대조군 및 적합한 성장 인자 (ANG1 또는 ANG2) 또는 대조군과 혼합된 HMVEC 세포 (1.5 x 10⁴ 세포/웰)를 0.1 mL의 EBM-2 기초 배지 (Lonza, Walkersville, MD) 중의 성장-인자 감소된 매트리겔로 코팅된 96-웰 조직-배양액 처리된 플레이트에 부가하였다. 세포를 이후 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 18 시간 동안 배양하였다. 배지를 이후 약하게 흡입하고, 0.1 mL EBM-2 기초 배지로 웰을 약하게 세정하였다. 배지를 다시 흡입하고, 기초 배지 중의 1 μM Calcein AM 용액 (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 각 웰에 부가하여 생체 세포를 형광으로 라벨링하였다. 세포를 이후 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 및 95% 습도에서 30분 동안 배양하였다. 배지를 흡입하고 웰을 포스페이트-완충된 염수로 약하게 2회 세정하였다. 각 웰의 이미지를 형광 현미경으로 얻었고, 총 모세관 튜브 길이를 측정하는 자동화된 마크로를 사용하는 ImagePro 분석기 (Media Cybernetics, Inc., Rockville, MD)를 사용하여 가공하였다. 데이터를 Prism 소프트웨어 (GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 분석하여 IC₅₀ 값을 계산하였다. 본원에 개시된 조성물 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 파라-톨루엔 설폰산 염은 ANG1-자극된 HMVEC 모세관 튜브 형성의 억제에 대해 6.9 nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다. 본원에 개시된 화학식 I의 조성물은 ANG2-자극된 HMVEC 모세관 튜브 형성의 억제에 대해 34 nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

실시예 7. 단일 제제로서 그리고 파클리탁셀과 조합되는 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 쥣과 PyMT 유방암 모델에서의 생체내 원발성 종양 성장 및 침습의 억제

PyMT 동계의 유방암 모델 원발성 종양 성장

PyMT 동계의 유방암 이식 마우스 모델을 사용하여 화합물 1의 생체내 활성을 평가하였다. 간단하게는, 0.1 mL 총 용적으로의 1 x 10⁶ 세포 (PyMT 종양 단편으로부터 분리됨)를 암컷 마우스 (Jackson Lab으로부터의 FVB/NJ, JAXWEST:RB05 마우스)의 좌측 상의 제 4 유선 지방대로 이식하였다. 총 10 마리 마우스를 각 그룹으로 주입하였다. Molecular Imaging, Inc.의 동물운영위원회(Animal Care and Use Committee)는 모든 실험적인 프로토콜을 승인하였고, 미국 국립 보건원 (NIH)의 모든 법률, 규칙 및 지침을 준수하는 시험을 수행하였다. 종양 크기가 대략 850 mg에 도달되는 경우 20 g당 0.2 mL로 치료 일자에서의 개개의 체중에 따라 1일 2회의 화합물 1 또는 비히클 (수중의 0.4% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 경구 투여 (위관영양법) 및/또는 매5일의 파클리탁셀 또는 비히클 (10% 에탄올, 10% 크레모포어 EL 및 80% 염수)의 정맥내 투여 (IV)에 의해 치료를 시작하였다. 동물은 21일 동안 투여되었다. 체중 및 종양 측정을 매주 3회 기록하였다. 종양 부하(mg)를 하기와 같이 단위 밀도로 가정되는 장구형 타원체의 용적에 대해 식에 의한 캘리퍼스 측정으로부터 추정하였다 : 종양 부하 (mg) = (L x W²)/2, 식 중 L 및 W는 각각 수직 종양 길이 및 폭 측정값 (mm). PyMT 모델에서, 화합물 1 및 파클리탁셀 그룹 모두 종양 성장 억제가 입증되었다. 파클리탁셀과 조합되는 화합물 1은 첨가제 활성이 입증되었다 (도 1). 이들 데이터는 화합물 1에 의한 생체내 활성을 증명하고 효소 및 세포 데이터에 대한 상관관계를 나타낸다.

실시예 8. 단일 제제로서 그리고 파클리탁셀과 조합되는 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 쥣과 PyMT 유방암 모델에서의 생체내 원발성 종양 대식세포 축적의 억제

PyMT 동계의 유방암 모델 원발성 종양 대식세포 축적

PyMT 동계의 유방암 이식 마우스 모델을 사용하여 화합물 1의 생체내 활성을 평가하였다. 간단하게는, 0.1 mL 총 용적으로의 1 x 10⁶ 세포 (PyMT 종양 단편으로부터 분리됨)를 암컷 마우스 (Jackson Lab으로부터의 FVB/NJ, JAXWEST:RB05 마우스)의 좌측 상의 제 4 유선 지방대로 이식하였다. 총 10 마리 마우스를 각 그룹으로 이식하였다. Molecular Imaging, Inc.의 동물운영위원회(Animal Care and Use Committee)는 모든 실험적인 프로토콜을 승인하였고, 미국 국립 보건원 (NIH)의 모든 법률, 규칙 및 지침을 준수하는 시험을 수행하였다. 종양 크기가 대략 850 mg에 도달되는 경우 20 g당 0.2 mL로 치료 일자에서의 개개의 체중에 따라 1일 2회의 화합물 1 또는 비히클 (수중의 0.4% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 경구 투여 (위관영양법) 및/또는 매5일의 파클리탁셀 또는 비히클 (10% 에탄올, 10% 크레모포어 EL 및 80% 염수)의 정맥내 투여 (IV)에 의해 치료를 시작하였다. 동물은 21일 동안 투여되었다. 체중 및 종양 측정을 매주 3회 기록하였다.

연구의 종료시, 종양을 절제하고 포르말린에 배치시켰다. 포르말린-고정된 종양 샘플을 이후 파라핀 블록에 배치시켰다. 포르말린 고정된-파라핀 포매된 조직 슬라이드를 자일렌으로 탈파라핀화시키고, 등급화된 일련의 알코올 린스를 통해 증류수에 대해 수화시켰다. 항원 회수를 95 ℃에서 20 분 동안 Tris/EDTA 버퍼 타겟 회수 용액으로 Dako의 PT Link 모듈을 사용하여 수행하였다. 슬라이드를 냉각시키는 경우, 이들을 실온에서 F4/80 및 CD31 항체로의 면역조직화학 염색을 위해 Dako AutostainerPlusLink 상에 탑재하여 대식세포 및 내피 세포 각각에 대해 염색하였다. 조직에서의 내인성 페록시다아제 및 알칼리성 포스파타제 활성을 5분 동안 이중 내인성 효소 블록 용액 (Dako, S2003)으로 켄칭시켰다. 비-특이적 단백질 결합을 5분 동안 무혈청 단백질 블록 (Dako, X0909)으로 차단하였다. 래트 안티 마우스 CD31 일차 항체를 이후 30분 동안 1:100의 면역원 농도에서 실험적인 조직 절편 상에서 배양하였다. 일차 항체를 이후 토끼 안티 래트 면역글로불린 2차 항체 (Dako, E0468)와 접합시켰다. 2차 항체를 이후 염소 안티 토끼 페록시다아제 라벨링된 폴리머 (Dako, K4003)로 30분 동안 증폭시켰다. 효소에 의한 염색을 5분 동안 기질-색원체 DAB+ (Dako, K3468)로 진행하였다. 과잉의 래트 IgG 성분을 5분 동안 설치류 블록 래트(Biocare Medical, RBR962H)로 추가로 차단하였다. 래트 안티 마우스 F4/80 1차 항체를 30분 동안 실험적인 조직 절편 상에서 배양하였다. F4/80을 이후 토끼 안티 래트 면역글로불린 2차 항체 (Dako, E0468)와 접합시켰다. 2차 항체를 이후 30분 동안 염소 안티 토끼 알칼리성 포스파타제 라벨링된 폴리머 (Biocare RALP525)로 증폭시켰다. 효소에 의한 염색을 기질 색원체 WARP Red (Biocare WR806)로 진행하였다. 대조 염색(counter staining)을 10분 동안 자동화 헤마톡실린으로 수행하였다. 조직 슬라이드를 이후 공기 건조시키고 유리 커버 슬립을 위해 자일렌으로 세정하였다. 슬라이드를 F4/80 염색에 대해 0, 가시적인 염색 없음; 1, 약한 염색; 2, 중간 정도의 염색; 3 강한 염색의 크기를 사용하여 점수를 매겼다. PyMT 모델에서, 화합물 1은 원발성 종양에서 대식세포 축적에서의 감소가 입증되었고, 반면에 파크리탁셀은 대식세포 축적을 감소시키지 않았다. 파클리탁셀과 조합되는 화합물 1은 화합물 1 단일-제제 치료와 유사한 활성이 입증되었다 (도 2). 이들 데이터는 화합물 1에 의한 생체내 활성을 증명하고 효소 및 세포 데이터에 대한 상관관계를 나타낸다.

실시예 9. 단일 제제로서 그리고 파클리탁셀과 조합되는 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 쥣과 PyMT 유방암 모델에서의 생체내 원발성 종양 TIE2 세포 축적의 억제

PyMT 동계의 유방암 모델 원발성 종양 대식세포 축적

연구의 종료시, 종양을 절제하고 포르말린에 배치시켰다. 포르말린-고정된 종양 샘플을 이후 파라핀 블록에 배치시켰다. 포르말린 고정된-파라핀 포매된 조직 슬라이드를 자일렌으로 탈파라핀화시키고, 등급화된 일련의 알코올 린스를 통해 증류수에 대해 수화시켰다. 항원 회수를 95 ℃에서 20 분 동안 시트레이트 pH 6 버퍼 타겟 회수 용액으로 Dako의 PT Link 모듈을 사용하여 수행하였다. 슬라이드를 냉각시키는 경우, 이들을 실온에서 TIE2 및 CD31 두 항체로의 면역조직화학 염색을 위해 Dako AutostainerPlusLink 상에 탑재하였다. 조직에서의 내인성 페록시다아제 및 알칼리성 포스파타제 활성을 5분 동안 이중 내인성 효소 블록 용액 (Dako, S2003)으로 켄칭시켰다. 비-특이적 단백질 결합을 5분 동안 무혈청 단백질 블록 (Dako, X0909)으로 차단하였다. 래트 안티 마우스 CD31 일차 항체를 이후 30분 동안 1:100의 면역원 농도에서 실험적인 조직 절편 상에서 배양하였다. 일차 항체를 이후 토끼 안티 래트 면역글로불린 2차 항체 (Dako, E0468)와 접합시켰다. 2차 항체를 이후 염소 안티 토끼 페록시다아제 라벨링된 폴리머 (Dako, K4003)로 30분 동안 증폭시켰다. 효소에 의한 염색을 5분 동안 기질-색원체 DAB+ (Dako, K3468)로 진행하였다. 과잉의 단백질 성분을 5분 동안 단백질 블록 (Dako, X0909)으로 추가로 차단하였다. 토끼 안티 TIE2 1차 항체를 30분 동안 실험적인 조직 절편 상에서 배양하였다. TIE2 항체를 이후 알칼리성 포스파타제 라벨링된 염소 안티 토끼 폴리머로 30분 동안 접합시켰다. 효소에 의한 염색을 기질 색원체 WARP Red (Biocare WR806)로 진행하였다. 대조 염색을 10분 동안 자동화 헤마톡실린으로 수행하였다. 조직 슬라이드를 이후 공기 건조시키고 유리 커버 슬립을 위해 자일렌으로 세정하였다. 슬라이드를 TIE2 염색에 대해 0, 가시적인 염색 없음; 1, 약한 염색; 2, 중간 정도의 염색; 3 강한 염색의 크기를 사용하여 점수를 매겼다. PyMT 모델에서, 화합물 1은 원발성 종양에서의 TIE2-발현 세포 축적에서의 감소가 증명하였고, 반면에 파크리탁셀은 TIE2-발현 세포 축적을 감소시키지 않았다. 파크리탁셀과 조합되는 화합물 1은 화합물 1 단일-제제 치료와 비교되는 향상된 활성이 입증되었다 (도 3). 이들 데이터는 화합물 1에 의한 생체내 활성을 증명하고 효소 및 세포 데이터에 대한 상관관계를 나타낸다.

실시예 10. 단일 제제로서 그리고 파클리탁셀과 조합되는 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 쥣과 PyMT 유방암 모델에서의 생체내 폐 전이의 억제

PyMT 동계의 유방암 모델 폐 전이 평가

PyMT 동계의 유방암 이식 마우스 모델을 사용하여 화합물 1의 생체내 활성을 평가하였다. 간단하게는, 0.1 mL 총 용적으로의 1 x 10⁶ 세포 (PyMT 종양 단편으로부터 분리됨)를 암컷 마우스 (Jackson Lab으로부터의 FVB/NJ, JAXWEST:RB05 마우스)의 좌측 상의 제 4 유선 지방대로 이식하였다. 총 10 마리 마우스를 각 그룹으로 주입하였다. Molecular Imaging, Inc.의 동물운영위원회(Animal Care and Use Committee)는 모든 실험적인 프로토콜을 승인하였고, 미국 국립 보건원 (NIH)의 모든 법률, 규칙 및 지침을 준수하는 시험을 수행하였다. 종양 크기가 대략 850 mg에 도달되는 경우 20 g당 0.2 mL로 치료 일자에서의 개개의 체중에 따라 1일 2회의 화합물 1 또는 비히클 (수중의 0.4% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 경구 투여 (위관영양법) 및/또는 매5일의 파클리탁셀 또는 비히클 (10% 에탄올, 10% 크레모포어 EL 및 80% 염수)의 정맥내 투여 (IV)에 의해 치료를 시작하였다. 동물은 21일 동안 투여되었다. 체중 및 종양 측정을 매주 3회 기록하였다.

연구의 종료시, 폐 조직을 절제하고 포르말린에 배치시켰다. 포르말린-고정된 폐 샘플을 이후 파라핀 블록에 배치시켰다. 각각의 폐 블록을 슬라이드 절편 당 2개의 수준을 갖는 3개의 슬라이드를 가졌고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색시켰다. 전이성 폐 결절을 현미경검사로 계수하였다. PyMT 모델에서, 화합물 1 및 파클리탁셀 모두 폐 전이에 있어서 유사한 감소를 입증하였다. 파클리탁셀과 조합되는 화합물 1은 단일-제제 치료와 비교되는 첨가제 활성을 실증하였다 (도 4). 이들 데이터는 화합물 1에 의한 생체내 활성을 증명하고 효소 및 세포 데이터에 대한 상관관계를 나타낸다.

실시예 11. 파클리탁셀과 조합하여 (매일이 아닌) 간헐적으로 투여되는 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 쥣과 PyMT 유방암 모델에서의 생체내 폐 전이의 억제

PyMT 동계의 유방암 모델 폐 전이 평가

PyMT 동계의 유방암 이식 마우스 모델을 사용하여 화합물 1의 생체내 활성을 평가하였다. 간단하게는, 0.1 mL 총 용적으로의 1 x 10⁶ 세포 (PyMT 종양 단편으로부터 분리됨)를 암컷 마우스 (Jackson Lab으로부터의 FVB/NJ, JAXWEST:RB05 마우스)의 좌측 상의 제 4 유선 지방대로 이식하였다. 총 3마리의 마우스를 각 그룹에 주입하였다. Molecular Imaging, Inc.의 동물운영위원회(Animal Care and Use Committee)는 모든 실험적인 프로토콜을 승인하였고, 미국 국립 보건원 (NIH)의 모든 법률, 규칙 및 지침을 준수하는 시험을 수행하였다. 종양 크기가 대략 600 mg에 도달되는 경우 20 g당 0.2 mL로 치료 일자에서의 개개의 체중에 따라 매주 2회의 화합물 1 또는 비히클 (수중의 0.4% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 경구 투여 (위관영양법) 및/또는 매5일의 파클리탁셀 또는 비히클 (10% 에탄올, 10% 크레모포어 EL 및 80% 염수)의 정맥내 투여 (IV)에 의해 치료를 시작하였다. 동물은 12일 동안 투여되었다. 체중 및 종양 측정을 매주 3회 기록하였다.

연구의 종료시, 폐 조직을 절제하고 포르말린에 배치시켰다. 포르말린-고정된 폐 샘플을 이후 파라핀 블록에 배치시켰다. 각각의 폐 블록을 슬라이드 절편 당 2개의 수준을 갖는 3개의 슬라이드를 가졌고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색시켰다. 전이성 폐 결절을 현미경검사로 계수하였다. PyMT 모델에서, 파클리탁셀은 폐 전이에 있어서의 감소를 입증하였다. 파클리탁셀과 조합되는 화합물 1은 단일-제제 치료와 비교되는 첨가제 활성을 실증하였다 (도 5). 이들 데이터는 화합물 1에 의한 생체내 활성을 증명하고 효소 및 세포 데이터에 대한 상관관계를 나타낸다.

실시예 12. 에리불린과 조합하여 (매일이 아닌) 간헐적으로 투여되는 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 쥣과 PyMT 유방암 모델에서의 생체내 폐 전이의 억제

PyMT 동계의 유방암 모델 폐 전이 평가

PyMT 동계의 유방암 이식 마우스 모델을 사용하여 화합물 1의 생체내 활성을 평가하였다. 간단하게는, 0.1 mL 총 용적으로의 1 x 10⁶ 세포 (PyMT 종양 단편으로부터 분리됨)를 암컷 마우스 (Jackson Lab으로부터의 FVB/NJ, JAXWEST:RB05 마우스)의 좌측 상의 제 4 유선 지방대로 이식하였다. 총 3마리의 마우스를 각 그룹에 주입하였다. Molecular Imaging, Inc.의 동물운영위원회(Animal Care and Use Committee)는 모든 실험적인 프로토콜을 승인하였고, 미국 국립 보건원 (NIH)의 모든 법률, 규칙 및 지침을 준수하는 시험을 수행하였다. 종양 크기가 대략 600 mg에 도달되는 경우 20 g당 0.2 mL로 치료 일자에서의 개개의 체중에 따라 매주 2회의 화합물 1 또는 비히클 (수중의 0.4% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 경구 투여 (위관영양법) 및/또는 매주 3회의 에리불린 또는 비히클 (80% 염수)의 정맥내 투여 (IV)에 의해 치료를 시작하였다. 동물은 12일 동안 투여되었다. 체중 및 종양 측정을 매주 3회 기록하였다.

연구의 종료시, 폐 조직을 절제하고 포르말린에 배치시켰다. 포르말린-고정된 폐 샘플을 이후 파라핀 블록에 배치시켰다. 각각의 폐 블록을 슬라이드 절편 당 2개의 수준을 갖는 3개의 슬라이드를 가졌고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색시켰다. 전이성 폐 결절을 현미경검사로 계수하였다. PyMT 모델에서, 에리불린은 폐 전이에 있어서의 감소 (또는 저용량에서의 증가)를 입증하였다. 에리불린과 조합되는 화합물 1은 단일-제제 치료와 비교되는 첨가제 활성을 실증하였다 (도 6). 이들 데이터는 화합물 1에 의한 생체내 활성을 증명하고 효소 및 세포 데이터에 대한 상관관계를 나타낸다.

실시예 13. 에리불린과 조합하여 (매일이 아닌) 간헐적으로 투여되는 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아에 의한 쥣과 PyMT 유방암 모델에서의 전체 생존율에서의 증가

PyMT 동계의 유방암 모델 생존 평가

PyMT 동계의 유방암 이식 마우스 모델을 사용하여 화합물 1의 생체내 활성을 평가하였다. 간단하게는, 0.1 mL 총 용적으로의 1 x 10⁶ 세포 (PyMT 종양 단편으로부터 분리되고 세포 동결 배지에서 동결 저장됨)를 암컷 마우스 (Jackson Lab으로부터의 FVB/NJ, JAXWEST:RB05 마우스)의 좌측 상의 제 4 유선 지방대로 이식하였다. 총 10마리의 마우스를 각 그룹에 주입하였다. Molecular Imaging, Inc.의 동물운영위원회(Animal Care and Use Committee)는 모든 실험적인 프로토콜을 승인하였고, 미국 국립 보건원 (NIH)의 모든 법률, 규칙 및 지침을 준수하는 시험을 수행하였다. 종양 크기가 대략 850 mg에 도달되는 경우 20 g당 0.2 mL로 치료 일자에서의 개개의 체중에 따라 매주 1회 또는 2회의 화합물 1 또는 비히클 (수중의 0.4% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 경구 투여 (위관영양법) 및/또는 매주 3회의 에리불린 또는 비히클 (80% 염수)의 정맥내 투여 (IV)에 의해 치료를 시작하였다. 종양은 이후 치료를 시작한 이후 3일에 절제되었다. 동물은 생존 실험의 기간 동안 투여되었다. 체중 및 종양 측정을 매주 3회 기록하였다. PyMT 모델에서, 0.1 mg/kg으로의 에리불린은 생존율에 있어서 증가 없음이 증명되었다. 에리불린과 조합되는 화합물 1은 생존에서의 유의미한 증가를 입증하였다 (도 7). 이들 데이터는 화합물 1에 의한 생체내 활성을 증명하고 효소 및 세포 데이터에 대한 상관관계를 나타낸다.

본 발명은 본 발명의 다수의 양태의 예시로서 의도되는 실시예에 기재된 특정 구현예 및 본 발명의 범위 내에서 기능적으로 동등한 것인 임의의 구현예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 본원에 기재되고 나타난 것 이외의 본 발명의 다양한 변형은 본 기술분야의 숙련가에게 자명할 것이고 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

동등물

본 기술분야의 숙련가는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 상세하게 기재된 특정 구현예에 대한 수많은 동등물을 인식하고, 확인할 수 있을 것이다. 이와 같은 동등물은 하기 청구항의 범위에 포괄되는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> DECIPHERA PHARMACEUTICALS, LLC <120> METHODS FOR INHIBITING TIE2 KINASE USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCER <130> DECP-066/00WO 313114-2322 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 354 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala Phe Gln 1 5 10 15 Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr Leu Ala 20 25 30 Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr Pro Val 35 40 45 Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu Gly Asn 50 55 60 Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu Arg Met 65 70 75 80 Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp Asp His 85 90 95 Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly His His 100 105 110 Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly Tyr Leu 115 120 125 Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp Phe Leu 130 135 140 Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile Ala Asn 145 150 155 160 Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe Ala Ala 165 170 175 Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe Ile His 180 185 190 Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr Val Ala 195 200 205 Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr Val Lys 210 215 220 Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu 225 230 235 240 Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val 245 250 255 Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Cys Gly Met 260 265 270 Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln Gly Tyr Arg Leu Glu 275 280 285 Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr Asp Leu Met Arg Gln Cys 290 295 300 Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val 305 310 315 320 Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr 325 330 335 Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu 340 345 350 Ala Ala <210> 2 <211> 285 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu 1 5 10 15 Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu 20 25 30 Arg Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp 35 40 45 Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly 50 55 60 His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp 85 90 95 Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile 100 105 110 Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe 115 120 125 Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe 130 135 140 Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr 145 150 155 160 Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr 165 170 175 Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu 180 185 190 Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser Tyr 195 200 205 Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Cys 210 215 220 Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln Gly Tyr Arg 225 230 235 240 Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr Asp Leu Met Arg 245 250 255 Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro Ser Phe Ala Gln Ile 260 265 270 Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu Arg Lys Thr 275 280 285

Claims

하기 화학식 I의 조성물을 포함하는, 종양 미세환경이 TIE2-발현 대식 세포에서 TIE2 키나아제를 발현하는 환자에서, 유방 종양 성장, 침습, 전파, 전이를 차단하거나 유방암에서 생존율을 증가시키는데 사용하기 위한 약제로서,
상기 약제가 종양 미세환경 TIE2-발현 대식 세포에서 TIE2 키나아제를 충분히 차단하고, 상기 사용은 상기 화학식 I의 조성물을 환자에게 1일당 100 mg 내지 200 mg 투여함을 포함하는, 약제:

상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 7의 정수이고;
X는 약제학적으로 허용가능한 염의 염기성 라디칼이고;
단, n이 0인 경우, 상기 화학식 I의 조성물은 모 유리 염기이다.
제1항에 있어서, 상기 약제가 매일 투여에 적합한 것인, 약제.
제1항에 있어서, 상기 약제는 매일이 아닌 간헐적인 투여, 격일 투여, 3일 마다 투여, 매주 2회 투여 또는 매주 1회 투여에 적합한 것인, 약제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-튜불린제, 면역조절제, DNA 알킬화제 또는 DNA 개재 약물로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 사용되는, 약제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 파클리탁셀과 조합하여 사용되는, 약제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합된 입자와 조합하여 사용되는, 약제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 에리불린과 조합하여 사용되는, 약제.
하기 화학식 I의 조성물을 포함하는, 종양 미세환경이 TIE2-발현 대식 세포에서 TIE2 키나아제를 발현하는 환자에서, 유방암 면역관용(immunotolerance)을 차단하는데 사용하기 위한 약제로서,
상기 약제가 면역관용을 매개하는 종양 미세환경 TIE2-발현 대식 세포에서 TIE2 키나아제를 충분히 차단하고, 상기 사용은 상기 화학식 I의 조성물을 환자에게 1일당 100 mg 내지 200 mg 투여함을 포함하는, 약제:

상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 7의 정수이고;
X는 약제학적으로 허용가능한 염의 염기성 라디칼이고;
단, n이 0인 경우, 상기 화학식 I의 조성물은 모 유리 염기이다.
제8항에 있어서, 상기 약제가 매일 투여에 적합한 것인, 약제.
제8항에 있어서, 상기 약제는 매일이 아닌 간헐적인 투여, 격일 투여, 3일 마다 투여, 매주 2회 투여 또는 매주 1회 투여에 적합한 것인, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-튜불린제 또는 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 파클리탁셀과 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합된 입자와 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 에리불린과 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-CTLA-4제와 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 이필리무맙과 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-PD-1제와 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 람브롤리주맙과 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-PD L-1제와 조합하여 사용되는, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 MPDL3280A와 조합하여 사용되는, 약제.
하기 화학식 I의 조성물을 포함하는, 종양 미세환경이 TIE2-발현 대식 세포에서 TIE2 키나아제를 발현하는 환자에서, 종양의 수술 절제 이전에 선행 보조 요법(neoadjuvant setting)에서 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 약제로서,
상기 약제가 종양의 수술 절제 이전에 종양 미세환경 TIE2-발현 대식 세포에서 TIE2 키나아제를 충분히 차단하고, 상기 사용은 상기 화학식 I의 조성물을 환자에게 1일당 100 mg 내지 200 mg 투여함을 포함하는, 약제:

상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 7의 정수이고;
X는 약제학적으로 허용가능한 염의 염기성 라디칼이고;
단, n이 0인 경우, 상기 화학식 I의 조성물은 모 유리 염기이다.
제21항에 있어서, 상기 약제가 매일 투여에 적합한 것인, 약제.
제21항에 있어서, 상기 약제는 매일이 아닌 간헐적인 투여, 격일 투여, 3일 마다 투여, 매주 2회 투여 또는 매주 1회 투여에 적합한 것인, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 파클리탁셀과 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합된 입자와 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 에리불린과 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 사이클로포스파마이드와 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 독소루비신과 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-CTLA-4제와 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 이필리무맙과 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-PD-1제와 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 람브롤리주맙과 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 항-PD L-1제와 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 MPDL3280A와 조합하여 사용되는, 약제.
하기 화학식 I의 조성물을 포함하는, 종양 미세환경이 TIE2-발현 대식 세포에서 TIE2 키나아제를 발현하는 환자에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제로서,
상기 환자가 내막 내피 세포 키나아제-2 (TIE2 키나아제)를 발현하고, 상기 사용은 상기 화학식 I의 조성물을 환자에게 1일당 100 mg 내지 200 mg 투여함을 포함하는, 약제:

상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 7의 정수이고;
X는 약제학적으로 허용가능한 염의 염기성 라디칼이고;
단, n이 0인 경우, 상기 화학식 I의 조성물은 모 유리 염기이다.
제35항에 있어서, 상기 약제가 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용되는, 약제.
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 약제가 매일 투여에 적합한 것인, 약제.
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 약제가 매일이 아닌 간헐적인 투여에 적합한 것인, 약제.
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 약제가 원발성 종양 성장, 종양 침습, 암 혈관내침입, 암 전파, 전이 및 종양 면역관용 중 하나 이상을 감소시키는, 약제.
제36항에 있어서, 상기 다른 제제가 파클리탁셀, 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합된 입자, 에리불린, 도세탁셀, 익사베필론, 빈크리스틴, 비노렐빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 독소루비신, 페길화된 리포좀 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 5-아자시타딘, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 에버롤리무스, 템시롤리무스, LY2835219, LEE011, PD 0332991, 크리조티닙, 카보잔티닙, 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 악시티닙, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 이델랄리십, 퀴자르티닙, 타목시펜, 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타마이드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 플루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 프레드니손, 덱사메타존, 이리노테칸, 캄프토테신, 토포테칸, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 미톡산트론, 보리노스태트, 로미뎁신, 파노비노스태트, 발프로산, 벨리노스태트, DZNep 5-아자-2'-데옥시시티딘, 보르테조밉, 카르필조밉, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 트라스투주맙, 페르투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 이필리무맙, 라브롤리주맙, 니볼루맙, MPDL3280A, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 브렌툭시맙 베도틴, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 방사선요법 및 시푸류셀-T 중 하나 이상인 것인, 약제.
제36항에 있어서, 상기 다른 제제가 파클리탁셀, 주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합된 입자, 에리불린, 도세탁셀, 이필리무맙, 라브롤리주맙, 니볼루맙 및 MPDL3280A 중 하나 이상인 것인, 약제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 니볼루맙과 조합하여 사용되는, 약제.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 니볼루맙과 조합하여 사용되는, 약제.
제35항에 있어서, 상기 암이 유방암, 대장암, 간세포 암종, 두경부암, 방광암, 난소암, 신경아교종, 맥관육종, 흑색종 또는 급성 골수 백혈병으로부터 선택되는, 약제.
하기 화학식 I의 조성물을 포함하는, 환자에서 유방암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제로서, 상기 방법은 파클리탁셀과 조합하여 상기 조성물을 환자에게 1일당 100 mg 내지 200 mg 투여함을 포함하는, 약제:

상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 7의 정수이고;
X는 약제학적으로 허용가능한 염의 염기성 라디칼이다.
제1항, 제8항, 제21항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성, 삼중 음성 유방암인, 약제.
제1항, 제8항, 제21항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암이 염증성 유방암인, 약제.
제1항, 제8항, 제21항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암이 에스트로겐 양성 (ER⁺) 및 HER2 수용체 키나아제 음성 (HER2^-) 유방암인, 약제.
제1항, 제8항, 제21항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암이 HER2 수용체 키나아제 음성 (HER2^-) 유방암인, 약제.
하기 화학식 I의 조성물을 포함하는, 환자에서 난소암 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제로서, 상기 방법은 파클리탁셀과 조합하여 상기 조성물을 환자에게 1일당 100 mg 내지 200 mg 투여함을 포함하는, 약제:

상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 7의 정수이고;
X는 약제학적으로 허용가능한 염의 염기성 라디칼이다.
제1항, 제8항, 제21항, 제35항, 제45항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하기 화학식 II의 조성물인, 약제:

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제1항, 제8항, 제21항, 제35항, 제45항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조를 갖는, 약제: