KR20210063319A - 암을 치료하기 위한 항-lypd3 car t-세포 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 LYPD3에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 분자에 관한 것이며, 또한 LYPD3에 특이적인 CAR T 세포 유래 작동자 세포를 포함하는 조성물, 및 그 제조 및 이용 방법을 제공한다.
Description
우선권
본 출원은 2018년 7월 20일자 미국 가출원 번호 62/700,942에 대해 우선권 혜택을 주장하며, 이는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 암 치료 방법을 제공한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 LYPD3를 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 조성물, LYPD3에 특이적인 CAR을 포함하는 T 세포를 포함하는 조성물 및 그 제조 및 이용 방법을 제공한다.
과거 10년간, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법이 다양한 혈액암들에 대한 성공적인 치료법으로서 부상하였다. 이런 치료학적 전략은 종양 세포의 표면 상에 발현된 항원성 분자를 선택적으로 인지하여, 면역 시스템의 활성화, 종양 세포의 제거 및 환자의 성과 개선이 이루어지도록 T 세포를 생체외 조작하는 것을 수반한다. 다수 유형의 백혈병 및 림프종에서 이러한 치료가 성공적이었지만, CAT T 세포 효과는 고형 종양의 치료에만 제한되어 있었다. 고형 종양 유형 중 한가지인 편평 세포암은 두경부, 식도, 폐, 방광 및 자궁 경부로부터 기원한 암을 포함하는데, 이들 대부분이 현재 효과적인 치료법이 부족한 실정이다.
Ly6/PLAUR 도메인을 함유한 단백질 3 (LYPD3)는 잠재적인 CAR T 세포로서 식별되었으며, 복수의 편평 세포암 서브타입들에서 발현된다. LYPD3는 이전 연구들에서 세포-기질 상호작용 및 종양 진행과 관련있는 것으로 확인된 바 있지만, 그 기능은 거의 공지되지 않은 세포 표면 단백질이다. 중요한 점은, LYPD3 발현이 편평 세포암의 침습성 일선에서 과다 발현되게 양극화되므로, 표적화된 LYPD3 제거가 제한적인 정상 세포 독성으로 견고한 항-종양 특성을 나타낼 수 있다는 것이다.
본 요약은 상세한 설명에서 추가적으로 후술한 선택 개념을 도입하기 위해 제공된다. 이러한 요약은 청구 대상의 핵심 또는 필수 특징들을 나타내거나 또는 청구 대상의 범위를 제한하는데 일조하기 위한 것으로 의도되지 않는다.
CAR T 세포 요법은 환자의 T 세포를 단리한 후 변형된 T 세포가 암 세포를 공격하도록 실험실에서 이를 변형시키는 치료 유형이다. 단리된 T 세포는 환자 암 세포 상의 특정 단백질 (즉, LYPD3)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 변형한다. 그런 후, CAR T 세포를 실험실에서 대량 배양한 다음, 전형적으로 주입에 의해 환자에게 제공한다. CAR T 세포 요법은 키메라 항원 수용체 T 세포 요법이라고도 한다.
일 측면에서, 본 발명은 (1) LYPD3에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인; (2) 막관통 도메인; 및 (3) 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인을 포함하는, 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다.
CAR에 대한 특정 구현예에서, 세포외 결합 도메인은 LYPD3에 특이적으로 결합하는 단쇄 가변성 단편 (scFv)을 포함한다. 일 구현예에서, scFv는 서열번호 10의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다.
CAR에 대한 특정 구현예에서, 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 α 체인, T 세포 수용체의 β 체인, T 세포 수용체의 ζ 체인, CD3-ε, CD3-ζ, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 또는 CD154 분자로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 CD8으로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 막관통 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 막관통 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함한다.
CAR에 대한 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 CD2, CD3-ζ, CD3-γ, CD3-δ, CD3-ε, CD5, CD7, CD22, CD27, CD28, CD30, CD40, CD66d, CD79a, CD79b, 4-1BB (CD137), OX40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1), LIGHT, NKG2C, B7-H3, FcR-γ, FcR-β 또는 TCR-ζ 분자로부터 유래되는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 CD3-ζ로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 CD28으로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 4-1BB로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CAR은 세포질 신호전달 도메인 3개를 포함하며, 제1 세포질 신호전달 도메인은 CD28로부터 유래하고, 제2 세포질 신호전달 도메인은 CD3로부터 유래하고, 제3 세포질 신호전달 도메인은 4-1BB로부터 유래한다. 일 구현예에서, 제1 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하고, 제3 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제1 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 활성화된 T 세포 집단을 제공한다. 특정 구현예에서, 활성화된 T 세포 집단은 LYPD3 발현성 암을 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 CAR을 발현하는 활성화된 T 세포 집단 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 활성화된 T 세포 집단이 유지되도록 지원한다. 약학적 조성물에 대한 일부 구현예에서, 상기한 조성물은 하나 이상의 치료제를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본원에 기술된 활성화된 T 세포 집단 또는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하고, 투여가 암에 대한 항-종양 반응을 유도하는, LYPD3를 발현하는 암을 앓고 있는 개체에서 T 세포 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 대한 특정 구현예에서, 암은 폐암, 두경부암, 자궁경부암, 요로상피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 대장암, 신장 세포 암종, 난소암, 신경모세포종, 횡문근육종, 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은, (1) 단리된 T 세포에 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 핵산을 형질감염 또는 형질도입하는 단계; 및 (2) 형질감염 또는 형질도입 후 CAR-발현성 T 세포를 증폭시키는 단계를 포함하며, T 세포는 IL-2, 및/또는 CD3 및 CD28 항체의 존재 하에 배양함으로써 증폭되는, 본원에 기술된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 활성화된 T 세포 집단의 제조 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 단리된 T 세포는 포유류로부터 단리된다. 일 구현예에서, 포유류는 인간이다. 특정 구현예에서, 인간은 LYPD3 발현성 암을 앓고 있는 개체이다. 특정 구현예에서, 단리된 T 세포는 LYPD3 발현성 암을 앓고 있는 개체의 자가 세포이다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 기술 및 예시된 전부를 제공한다.
전술한 측면들과 본 발명의 기타 특징들은 본원에 첨부된 도면과 연계하여 후술한 내용에서 설명된다:
도 1은 형질도입된 마우스 림프구에서 LYPD3 CAR 발현을 나타낸 그래프이다.
도 2는 루이스 폐암 세포에 의한 LYPD3 CAR T 세포의 활성화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 루이스 폐암 세포에 대한 LYPD3 CAR T 세포의 살상 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4A-4D는 마우스 폐암에 대한 LYPD3 CAR T 세포의 생체내 효과를 보여주는 그래프 및 사진이다. (도 4A) LYPD3 CAR T 세포 투여 후 지정된 시점에 개별 루이스 폐 종양 크기를 도시한 스파이더 플롯; (도 4B) (4A)에 나타낸 종양의 평균 체적; (도 4C) 해부한 종양 사진; (도 4D) 대조군 및 LYPD3 CAR 군의 종양 무게 (단측 T-검정).
도 5는 LYPD3 CAR T 세포 투여 후 명시적인 독성이 없음을 보여주는 그래프이다. C57BL/6 마우스에, 지정된 바와 같이, LYPD3 CAR T 세포를 다양한 용량으로 처리한 후 매일 체중을 측정하였다.
도 6A-6D는 인간 LYPD3 CAR T 세포가 인간 암 세포에 반응성임을 보여주는 그래프 및 FACS 플롯이다. (도 6A) 인간 PBMC에서 LYPD3 CAR 발현; (도 6B) MCF7 유방암 세포에 대한 LYPD3 CAR T 세포의 활성화; (도 6C) MCF7 유방암 세포와 공 배양 후 비-형질도입 (6C) 또는 LYPD3 CAR (도 6D) T 세포에 의한 IFN-γ 발현.
도 7은 예시적인 LYPD3 CAR 구조체들의 개략도이다.
도 1은 형질도입된 마우스 림프구에서 LYPD3 CAR 발현을 나타낸 그래프이다.
도 2는 루이스 폐암 세포에 의한 LYPD3 CAR T 세포의 활성화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 루이스 폐암 세포에 대한 LYPD3 CAR T 세포의 살상 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4A-4D는 마우스 폐암에 대한 LYPD3 CAR T 세포의 생체내 효과를 보여주는 그래프 및 사진이다. (도 4A) LYPD3 CAR T 세포 투여 후 지정된 시점에 개별 루이스 폐 종양 크기를 도시한 스파이더 플롯; (도 4B) (4A)에 나타낸 종양의 평균 체적; (도 4C) 해부한 종양 사진; (도 4D) 대조군 및 LYPD3 CAR 군의 종양 무게 (단측 T-검정).
도 5는 LYPD3 CAR T 세포 투여 후 명시적인 독성이 없음을 보여주는 그래프이다. C57BL/6 마우스에, 지정된 바와 같이, LYPD3 CAR T 세포를 다양한 용량으로 처리한 후 매일 체중을 측정하였다.
도 6A-6D는 인간 LYPD3 CAR T 세포가 인간 암 세포에 반응성임을 보여주는 그래프 및 FACS 플롯이다. (도 6A) 인간 PBMC에서 LYPD3 CAR 발현; (도 6B) MCF7 유방암 세포에 대한 LYPD3 CAR T 세포의 활성화; (도 6C) MCF7 유방암 세포와 공 배양 후 비-형질도입 (6C) 또는 LYPD3 CAR (도 6D) T 세포에 의한 IFN-γ 발현.
도 7은 예시적인 LYPD3 CAR 구조체들의 개략도이다.
본 발명의 원리에 대한 이해를 돕기 위한 목적으로, 이제 바람직한 구현예들이 언급되며, 구체적인 표현을 들어 설명될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이로 인한 본 발명의 범위의 어떠한 제한도 의도되지 않으며, 본 발명에서 예시되는 본 발명에 대한 변형 및 추가적인 수정은 본 발명과 관련있는 기술 분야의 당업자에게 통상적인 것으로 간주된다.
관사 ("a" 및 "an")는 본원에서 관사의 문법적인 대상 하나 또는 2 이상 (즉, 하나 이상)을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미하며, 2 이상의 요소를 포함할 수 있다.
용어 "약"은 원하는 결과에는 영향을 미치지 않으면서 주어진 값이 종점에서 "약간 높"거나 또는 "약간 낮"을 수 있음을 나타냄으로써 수치 범위 종점에 유연성을 부여하기 위해 사용된다.
본 명세서 전체에서, 문맥상 달리 요구되지 않은 한, 용어 "포함한다" 및 "함유한다" 및 변형어 (예, "포함한다", "포함하는", "함유한다", "비롯하여")는 언급된 구성성분, 특징, 요소 또는 단계 또는 구성성분들, 특징들, 요소들 또는 단계들로 된 군을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들로 된 군을 배제하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 특정 요소들을 "함유하는", "포함하는" 또는 "가지는" 것으로 언급된 구현예들은 또한 특정 요소들로 "필수적으로 구성되는" 및 "구성되는" 것으로 간주된다.
본원에서 값들의 범위 언급은 본원에서 달리 언급되지 않은 한 범위에 포함되는 각각의 개별 값을 각각 언급하는 약칭 방식으로서 사용되는 것으로 의도되며, 각각의 개별 값은 이것이 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 예를 들어, 농도 범위가 1% 내지 50%로 언급된다면, 2% 내지 40%, 10% 내지 30% 또는 1% 내지 3% 등과 같은 값들이 본 명세서에 구체적으로 열거되는 것으로 의도된다. 이는 구체적으로 의도한 예에 불과하며, 최저 값과 최고 값을 비롯하여 이들 사이에 존재하는 수치 값들에 대한 모든 가능한 조합들이 본 발명에서 명확하게 언급되어 있는 것으로 간주되어야 한다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들이 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다.
정의
본원에서, "치료", "요법" 및/또는 "요법 용법"은 환자에 의해 발현되거나 또는 환자가 감수성일 수 있는 질환, 장애 또는 생리학적 병태에 반응하여 행해지는 임상적인 개입을 지칭한다. 치료 목표는 증상의 완화 또는 방지, 질환, 장애 또는 병태의 진행 또는 악화의 서행 또는 중단, 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 관해를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 유익한 또는 바람직한 생물학적 및/또는 임상적인 결과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 숙련된 건강 전문가 집단에 의해 결정될 수 있으며, 영상 검사, 바이오마커 검사 또는 부가적인 검사의 사용을 포함할 수 있다. 암과 관련하여, 치료학적 유효량의 투여는 암의 전이를 방지하거나, 고형 종양의 크기 또는 체적의 감소를 달성하거나 또는 종양의 괴사를 달성한다.
본 발명에서, 용어 "질환"은 유기체의 일부분에 영향을 미치는 임의의 비정상적인 구조 또는 기능적 병태 및/또는 장애를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이는 감염성 질환과 같은 외부 요인에 의해, 또는 암, 암 전이 등과 같은 내부 기능 부전에 의해 발생할 수 있다.
당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 암은 일반적으로 비-통제성 세포 증식으로 간주된다. 본 발명의 조성물 및 방법을 이용해, LYPD3를 발현하는, 임의의 암 및 이의 임의의 전이를 치료할 수 있다. 그 예로 폐암, 두경부암, 자궁경부암, 요로상피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 대장암, 신장 세포 암종, 난소암, 신경모세포종, 횡문근육종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 소 세포성 폐암, 비-소 세포성 폐암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 간암, 방광암, 간종양, 결장직장암, 자궁경부암, 자궁내막 암종, 침샘 암종, 중피종, 신장암, 외음부암, 췌장암, 갑상선암, 간암종, 피부암, 흑색종, 뇌암, 신경모세포종, 골수종, 다양한 유형의 두경부암, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종 및 말초 신경상피종을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 암은 폐암, 두경부암, 자궁경부암 또는 요로상피암이다.
본 발명에서, 용어 "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 인간 및 인간이 아닌 동물 둘다를 지칭한다. 본 발명에서 용어 "인간이 아닌 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유류 및 비-포유류, 예컨대, 인간, 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 개체는 암을 가진 것으로 의심되거나, 암을 가지고 있거나 또는 암을 앓고 있는 인간 환자이다. 일 구현예에서, 인간은 LYPD3를 발현하는 암을 가지고 있는 것으로 의심되는 개체이다. 다른 구현예에서, 인간은 LYPD3를 발현하는 암을 가지고 있는 개체이다. 또 다른 구현예에서, 인간은 LYPD3를 발현하는 암을 앓고 있는 개체이다.
본 발명에서, 용어 "키메라 항원 수용체"는 세포외 결합 도메인, 막관통 도메인 및 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인을, 함께 단일 단백질 형태로 천연적으로 발견되지 않는 조합으로 포함하는 세포-표면 수용체로서 정의된다. 이는 특히 세포외 도메인과 세포질 도메인이 함께 단일 수용체 단백질 형태로 천연적으로 발견되지 않는 수용체를 포함한다. 나아가, 키메라 항원 수용체는 천연 T 세포 림프구에서 발현되는 T 세포 수용체 (TCR)와는 다른 것이다.
본 발명에서, 용어 "CAR T 세포"는, T 세포의 표면 또는 T 세포 집단의 표면 상에 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 분자 생물학적 방법을 통해 변형된, T 세포 또는 이의 집단을 지칭한다. CAR은, T 세포 활성화 도메인의 세포내 영역에 작동가능하게 연결된 (예를 들어, 융합체로서, 하나 이상의 이황화 결합에 의해 연결된 분리된 체인들) 발현되는 바람직한 표적에 대해 사전-정의된 결합 특이성을 가진, 세포외 결합 도메인을 함유한 조작된 폴리펩타이드이다. CD8+ 아종 및 CD4+ 아종 둘다에 대해 CAR 조작된 T 세포는, MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II 제한을 우회함으로써, 재지정된 (redirected) 표적 세포 인지에 동원될 수 있다. 가장 일반적인 CAR은 CD3-ζ (CD3ζ) 막관통 및 세포질 도메인 (엔도도메인)에 (예를 들어, 단일클론 항체로부터 유래된 단쇄 가변성 단편 (scFv)와 같이) 면역글로불린 결합 작용기가 융합된 융합체이다. 이러한 분자는 면역글로불린 결합 작용기에 의한 자체 표적에 대한 인지 반응으로 ζ 신호를 전달하게 된다. 그러나, 대안들도 다수 존재한다. 예를 들어, 천연 T 세포 수용체 (TCR) α 및 β 단쇄로부터 유래된 항원 인지 도메인을 결합 작용기로 이용할 수 있다. 대안적으로, 수용체 엑토도메인 (예, CD4 엑토도메인) 또는 (동족 사이토카인 수용체를 가진 세포를 인지하게 하는) 사이토카인을 이용할 수 있다. 결합 작용기 요건은 특이적인 방식으로 높은 친화성으로 해당 표적에 결합하는 것이다.
특정 구현예에서, CAR 조작된 폴리펩타이드는 (1) 세포외 결합 도메인, (2) 막관통 도메인, 및 (3) 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인을 포함한다.
세포외 결합 도메인은 또한 항원 결합 도메인으로서 지칭할 수 있으며, 대상 항원 (즉, LYPD3)에 결합하게 될 임의의 도메인을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 결합 도메인은 항체 서열, 변이체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 서열로는 CH1 도메인, CH2 도메인 또는 CH3 도메인, 중쇄, 경쇄, 단쇄 가변성 단편 (scFvs), 도메인 항체, 이중 특이성 항체, CDR, Fab 영역, Fv, Fc 영역 또는 이의 단편을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 결합 도메인은 수용체 또는 리간드 서열 또는 이의 단편일 수 있다. 특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 종양 항원 또는 종양 관련 항원에 결합한다. 일 구현예에서, 세포외 결합 도메인은 LYPD3에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, LYPD3에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인은, 서열번호 10의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는, LYPD3에 특이적으로 결합하는 scFv이다. 일 구현예에서, 세포외 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 세포외 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열로 구성된다.
CAR은 또한 막관통 도메인을 포함한다. 막관통 도메인은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 분자로부터 유래하거나 또는 수득되는 임의의 막관통 도메인일 수 있다. 특정 구현예에서, 막관통 도메인은 CAR의 세포외 결합 도메인에 융합된다. 막관통 도메인은 천연 기원 또는 합성 기원으로부터 유래할 수 있다. 특정 구현예에서, 막관통 도메인은 임의의 막-결합형 또는 막관통 단백질로부터 유래할 수 있다. 특정 구현예에서, 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 α 체인, T 세포 수용체의 β 체인, T 세포 수용체의 ζ 체인, CD3-ε, CD3-ζ, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 또는 CD154를 포함하는 군으로부터 선택되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 막관통 도메인은 CD8으로부터 유래한다. 특정 구현예에서, 막관통 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 막관통 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 막관통 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열로 구성된다.
또한, CAR은, CAR의 세포내 신호전달 도메인 및/또는 세포질 공동-자극성 신호전달 도메인으로도 지칭될 수 있는, 하나 이상의 신호전달 도메인을 포함한다. 세포질 신호전달 도메인은 T 세포의 한가지 이상의 정상적인 작동자 기능의 활성화를 담당하며, 림프구가 항원에 효과적으로 반응하는데 필요하다. 용어 "작동자 기능"은 세포의 특별한 기능을 지칭한다. T 세포의 작동자 기능은, 예를 들어, 사이토카인의 방출을 비롯한 헬퍼 활성 또는 세포용해 활성일 수 있다. 즉, 용어 "세포질 공동-자극성 신호전달 도메인"은 작동자 기능 신호를 전달하여 세포가 특수 기능을 수행하도록 지시하는 단백질의 한 영역을 지칭한다. 세포내 신호전달 도메인 전체를 사용할 수도 있지만, 다수의 사례들에서 반드시 체인 전체가 사용되어야 하는 것은 아니다 (즉, 신호전달 도메인은 전체 단백질로부터 유래될 수 있음). 세포내 신호전달 도메인의 끝이 잘린 형태의 일부분 (truncated portion)이 사용되는 수준으로, 이러한 끝이 잘린 형태의 일부분을, 작동자 기능 신호를 변환하는 한, 온전한 체인 대신 사용할 수 있다. 용어 세포내 신호전달 도메인은 작동자 기능 신호를 변환하기에 충분한 세포내 신호전달 도메인의 임의의 끝이 잘린 형태의 일부분으로부터 유래할 수 있으며, 이를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 항원 수용체에 결합한 후 신호 전달을 개시하는 공동-수용체 및 T 세포 수용체 (TCR)의 세포질 서열들로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD2, CD3-ζ, CD3-γ, CD3-δ, CD3-ε, CD5, CD7, CD22, CD27, CD28, CD30, CD40, CD66d, CD79a, CD79b, 4-1BB (CD137), OX40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1), LIGHT, NKG2C, B7-H3, FcR-γ, FcR-β 및 TCR-ζ를 포함하는 군으로부터 선택되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-ζ, CD28 및/또는 4-1BB로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 CD3-ζ로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 서열로 구성된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 CD28로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열로 구성된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 4-1BB로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열로 구성된다. 특정 구현예에서, CAR은 세포질 신호전달 도메인 3개를 포함하며, 세포질 신호전달 도메인은 CD28, CD3 및 4-1BB로부터 유래한다. 일 구현예에서, 제1 세포질 신호전달 도메인은 CD28으로부터 유래하고, 제2 세포질 신호전달 도메인은 CD3로부터 유래하고, 제3 세포질 신호전달 도메인은 4-1BB로부터 유래한다. 특정 구현예에서, 제1 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하고, 제3 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열로 구성되고, 제2 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열로 구성되고, 제3 세포질 신호전달 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열로 구성된다.
본원에서, 항체/항원, 리간드/수용체, 핵산/상보적인 핵산 또는 기타 결합 쌍 (예, 사이토카인과 사이토카인 수용체)과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "선택적으로 결합한다"는 단백질 및 기타 생물제제로 된 이종적인 집단에서 단백질의 존재를 판단하는 결합 반응을 의미한다. 따라서, 명시된 항체 또는 이의 결합 도메인은 지정된 조건 하에 특정 항원에 결합하고, 샘플에 존재하는 다른 단백질에는 유의한 수준으로 결합하지 않는다. 특이적인 결합은, 또한, 예를 들어, 고려되는 방법의, 결합성 화합물, 핵산 리간드, 항체 또는 항체의 항원-결합부로부터 유래되는 결합성 구성요소가, 임의의 다른 결합성 화합물에 대한 친화성에 비해, 종종 적어도 25% 이상, 보다 빈번하게 적어도 50% 이상, 가장 빈번하게는 적어도 100% (2배) 이상, 일반적으로 적어도 10배 이상, 보다 일반적으로 적어도 20배 이상, 가장 일반적으로는 적어도 100배 이상의 높은 친화성으로 표적에 결합하는 것을 의미한다.
용어 "투여"는, 인간, 영장류, 포유류, 포유류 개체, 동물, 척추동물 개체, 위약 개체, 연구 개체, 실험 개체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체에 적용되는 바와 같이, 외인성 리간드, 시약, 위약, 소분자, 약학적 물질, 치료제, 진단제 또는 조성물을 개체, 세포, 조직, 장기 또는 생물 유체 등에 접촉시키는 것을 의미하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. "투여"는, 또한, 예를 들어, 치료학적 방법, 약동학적 방법, 진단 방법, 연구, 위약 및 실험 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 치료는 세포에 시약을 접촉시키는 것뿐 아니라 시약을 유체와 접촉시키고, 이때 유체가 세포와 접촉되는 것을 포함한다. "투여"는 또한 예를 들어 시약, 진단제, 결합 조성물 또는 다른 세포에 의한 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 포괄할 수 있다. 투여 경로는 정맥내 투여 또는 주입 기법을 포함할 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 주입 기법은 활성화된 T 세포 집단을 바늘 또는 카테터를 통해 투여하는 것을 수반할 수 있다. 전형적으로, 주입은 활성화된 T 세포를 정맥내 또는 피하 투여하는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 활성화된 T 세포 집단은 정맥내로 (즉, 정맥내 (IV) 주사)에 의해 투여된다. 바람직한 투여 경로는 복막내 또는 정맥내이다.
용어 "약독화" 및 "약독화된"은 숙주 독성을 낮추도록 변형된 박테리아, 바이러스, 기생충, 감염성 유기체, 프리온, 세포, 감염성 유기체 내 유전자 등을 포괄한다. 숙주는 인간 또는 동물 숙주이거나, 또는 장기, 조직 또는 세포일 수 있다. 비-제한적인 예로, 바이러스는, 하나의 숙주 세포에서 다른 숙주 세포로 전파를 줄이기 위해, 숙주 세포에 대한 결합성을 낮추도록 약독화될 수 있다. 약독화는, 예를 들어, 독성의 지표 또는 표시, LD50, 장기에서의 소거율 또는 경쟁력 지수 (예, Auerbuch, et al. (2001) Infect. Immunity 69:5953-5957을 참조함)를 측정함으로써 평가할 수 있다. 일반적으로, 약독화로, 적어도 25%; 보다 일반적으로 적어도 50%; 가장 일반적으로 적어도 100% (2배); 보통 적어도 5배; 더욱 보통 적어도 10배; 가장 보통 적어도 50배; 흔히 적어도 100배; 보다 빈번하게는 적어도 500배; 가장 빈번하게는 적어도 1,000배; 통상적으로 적어도 5,000배; 더욱 통상적으로 적어도 10,000배; 가장 통상적으로 적어도 50,000배; 가장 빈번하게는 적어도 100,000배까지의 LD50 증가 및/또는 소거율 증가가 달성된다.
CAR T 세포
본 발명은, 부분적으로는, CAR T 세포로부터 유래되는 작동자 세포의 제조 및 수용자에의 사용에 관한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은, LYPD3에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인을 포함하는, 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 활성화된 T 세포 집단에 관한 것이다. LYPD3 (LY6/PLAUR 도메인 함유 3)는 또한 C4.4A, GPI-고정된 전이-관련 단백질 C4.4A 상동체, GPI-고정된 전이-관련 단백질 상동체, MIG-C4 또는 마트리겔-유도된 유전자 C4 단백질이라고도 알려져 있다.
본원에 기술된 방법에 사용되는 T 세포는 상업적으로 입수가능한 단리 방법 등의 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 단리할 수 있다 (예를 들어, Cartellieri et al., A Novel Ex Vivo Isolation and Expansion Procedure for Chimeric Antigen Receptor Engrafted Human T Cells, 2014; 및 Ghassemi et al., Reducing Ex Vivo Culture Improves the Antileukemic Activity of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells, 2018을 참조함). T 세포의 공급원으로는 말초혈, 제대혈, 골수 또는 그외 조혈 세포 공급원을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 세포를 분리하여 원하는 T 세포를 단리하거나 또는 농화하기 위해 다양한 기법들을 적용할 수 있다. 아울러, T 세포를 증폭시키는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, Cartellieri et al., A Novel Ex Vivo Isolation and Expansion Procedure for Chimeric Antigen Receptor Engrafted Human T Cells, 2014; 및 Ghassemi et al., Reducing Ex Vivo Culture Improves the Antileukemic Activity of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells, 2018을 참조함). 조절성 T 세포를 단리 및 증폭하는 방법 또한 상업적으로 이용가능하다 (예를 들어, BD Biosciences, San Jose, Calif.; STEMCELL Technologies Inc., Vancouver, Canada; eBioscience, San Diego, Calif.; Invitrogen, Carlsbad, Calif.를 참조함). 일부 구현예에서, T 세포는 IL-2의 존재 하에 배양함으로써 증폭시킬 수 있다. 특정 구현예에서, T 세포는 항-CD3 항체 및/또는 항-CD28 항체의 존재 하에 배양함으로써 증폭시킬 수 있다. 일부 구현예에서, T 세포는 IL-2의 존재 하에 배양함으로써, 그리고 항-CD3 항체 및/또는 항-CD28 항체의 존재 하에 배양함으로써 증폭시킬 수 있다.
세포를 분리하기 위한 절차로는 밀도 구배 원심분리, 세포 밀도를 변형시키는 입자에의 커플링, 항체-코팅된 자기 비드를 이용한 자기 분리, 친화성 크로마토그래피; 단일클론 항체 (mAb)에 연결하거나 또는 이와 연계하여 사용되는 세포독성제, 비-제한적인 예로, 보체 및 세포독소, 및 고체 매트릭스, 예를 들어, 플레이트 또는 칩에 부착된 항체를 이용한 패닝, 용출법 (elutriation), 유세포 측정 또는 임의의 다른 편리한 기법들을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
단리된 T 세포는 본원에 기술된 치료 방법으로 투여되는 개체에 자가의 것이거나 또는 자가의 것이 아닐 수 있다. 자가 세포는, CAR을 포함하는 활성화된 T 세포 집단을 투여받게 될 개체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 자가 세포는 CAR을 재조합 방식으로 발현하는 단리 및 증폭된 세포를 투여받을 개체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 세포는, 채혈한 혈액으로부터 백혈구를 선택적으로 취하여 이를 공여 개체에게 다시 수혈하는, 백혈구 성분 채집술에 의해 수득할 수 있다. 대안적으로, 개체가 아닌 비-자가 공여체로부터 유래된 동종이계 세포를 이용할 수도 있다. 비-자가 공여체의 경우, 당해 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이, 적절한 수준의 적합성 (compatibility)을 확인하기 위해, 세포의 유형을 파악하여 인간 백혈구 항원 (HLA)을 일치시킨다. 자가 세포 및 비-자가 세포 둘다의 경우, 세포는 유전자 조작에 사용할 준비가 될 때까지 및/또는 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 개체에 투여할 때까지, 선택적으로 냉동보존할 수 있다.
사이토카인의 방출은 T 세포의 활성화 및 효능에 따른 필연적인 결과이므로, 효과적인 CAR T 세포에 기반한 요법의 경우, 활성화된 T 세포들 중 적어도 일부는 IL-1β, IL-2, TNF-α 및 IFN-γ로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인과 같이, 하나 이상의 사이토카인을 생산하는 것이, 바람직하다. 아울러, 활성화된 T 세포 집단들 중 적어도 일부는 바람직하게는 CD2, CD28, CTLA4, CD40 리간드 (39), CD18, CD25, CD69, CD16/CD56, MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, CD8, CD4, CD3/TcR, CD54, LFA-1 및 VLA-4로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표면 마커를 발현한다.
치료학적 조성물
본원에 기술된 세포 조성물은, 개체에게, 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 적절한 항-종양 반응을 유도하기에 충분한 양으로, 투여할 수 있다. 반응은 특이적인 면역 반응, 비-특이적인 면역 반응, 특이적인 및 비-특이적인 반응, 선천적인 반응, 일차 면역 반응, 후천성 면역, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화 및 사이토카인 발현을 포함할 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 개체에게 CAR T 세포 집단을 유효량으로 투여함으로써 개체에서 항-종양 면역을 구축하는 방법을 제공한다. 본 발명에서, "유효량"은 치료학적 또는 예방학적 이점을 제공하는 양을 의미한다. CAR T 세포의 유효량은 환자 (개체)의 나이, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이 정도 및 병태 상의 개별 차이를 고려해, 의사가 결정할 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 바와 같이 CAR을 발현하는 활성화된 T 세포 집단을 포함하는 약학적 조성물은 범위에 포함되는 모든 정수 값을 포함하여, 세포 104 내지 1011 주/체중 kg, 바람직하게는 세포 107 내지 1010 주/체중 kg의 투여량으로 투여할 수 있는 것으로, 언급될 수 있다. 또한, T 세포 조성물은 이러한 투여량으로 수회 투여할 수 있다. 세포는 면역요법에서 통상적으로 공지된 주입 기법을 이용하여 투여할 수 있다 (예를 들어, Rosenberg et al, New Eng. J. of Med. 319: 1676, 1988을 참조함). 개별 환자에 대해 최적의 투여량과 치료 용법은 환자에서 질환 징후를 모니터링하고 그에 따라 치료를 조정함으로써 의학 분야의 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 키메라 항원 수용체를 발현하는 활성화된 T 세포 집단을 포함하는 세포 조성물의 유효량은, 활성화된 T 세포 집단 1회분을 1회 투여로 제공될 수 있지만, 1회 투여로 한정되는 것은 아니다. 즉, 투여는 키메라 항원 수용체를 발현하는 활성화된 T 세포 집단의 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회 또는 그 이상의 횟수의 투여일 수 있다. 2회 이상 투여하는 경우, 투여량의 투여는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분 또는 그 이상, 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간 등의 시간 간격으로 이루어질 수 있다. 시간과 관련하여, 용어 "약"은 30분 이내의 임의 시간 간격이 더해지거나 또는 차감되는 것을 의미한다. 또한, 투여량의 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 그 이상의 시간 간격 또는 이들의 임의 조합의 간격으로 이루어질 수 있다. 본 발명은 시간적으로 균등한 투여 간격으로 한정되지 않으며, 예를 들어, 1일차, 4일차, 7일차 및 24일차에 투여하는 것으로 구성되는 프라이밍-계획과 같이, 균등하지 않은 시간 간격으로 투여하는 것을 포괄할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 활성화된 T 세포 집단과 조합되었을 때, T 세포 집단이 생물학적 활성을 유지할 수 있게 하는, 임의의 물질을 지칭한다. 그 예로는 임의의 약제학적 표준 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충화된 식염수, 물, 에멀젼, 예를 들어 오일/물 에멀젼, 아미노산-기재의 완충제 또는 바이카보네이트 완충화된 용액 및 다양한 유형의 습윤제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 담체는 개체에 투여하였을 때 유해한 반응, 알레르기성 반응 또는 다른 부반응을 일으키지 않는다. 일부 구현예에서, 담체를 포함하는 약학적 조성물에는 발열 물질이 존재하지 않으며, 아울러 개체에게 해로울 수 있는 다른 불순물 역시 존재하지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제, 항진균제, 등장성 물질 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있으며; 이의 사용은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정제는 수용자에게 무독성이며, 바람직하게는 사용되는 투여량 및 농도에서 불활성이며, 포스페이트, 사이트레이트 또는 기타 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산과 같은 항산화제; 저분자량 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 폴리머; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린 등의 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올; 소듐과 같은 염-형성 반대이온; 및/또는 트윈, 플루로닉스 (Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 잘 알려진 기존 방법으로 조제된다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990; 및 Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed. Mack Publishing, 2005를 참조함). 선택 담체 및 사용 담체의 양은 투여 방식에 따라 결정될 수 있다.
특정 개체/환자에 대한 "유효량"은 치료 중인 병태 또는 암, 환자의 전반적인 건강 상태, 투여 경로, 투여량 및 부작용의 심각성과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 치료 및 진단 방법에 대한 지침을 이용할 수 있다 (예를 들어, Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, Fla.; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK를 참조함). 투여할 세포수 결정은 당해 기술 분야의 당업자에 의해 이루어질 것이며, 암의 정도 및 중증도에 따라, 그리고 형질감염된 세포가 현재 존재하는 암을 치료하거나 또는 암을 예방하기 위해 투여 중인지에 따라 부분적으로 좌우될 것이다. 활성화된 T 세포를 포함하는 약학적 조성물의 제조는 본 발명의 내용에 비추어 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있을 것이다.
본 발명의 키메라 항원 수용체를 발현하는 활성화된 T 세포 집단은 1회 투여로 또는 다회 투여로 투여할 수 있으며, 이때 각각의 투여량은 적어도 100 세포/체중 kg; 적어도 1,000 세포/체중 kg; 적어도 10,000 세포/체중 kg; 적어도 100,000 세포/체중 kg; 적어도 1,000,000 세포/체중 kg; 적어도 10,000,000 세포/체중 kg; 적어도 100,000,000 세포/체중 kg; 적어도 1 x 109 세포/체중 kg; 적어도 10 x 109 세포/체중 kg; 적어도 100 x 109 세포/체중 kg; 또는 적어도 1 x 1012 세포/체중 kg을 포함한다.
투여 계획, 예를 들어, 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 주당 7회, 2주당 1회, 3주당 1회, 4주당 1회, 5주당 1회 등의 투여 계획을 적용할 수 있다. 투여 계획은 전체 기간 동안, 예를 들어 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 및 최대 12개월 또는 그 이상의 기간 동안의 투여를 포함한다.
이러한 투여 계획은 주기 (cycle)로 제공된다. 주기는 반복할 수 있으며, 예를 들어 대략적으로 7일마다; 14일마다; 21일마다; 28일마다; 35일마다; 42일마다; 49일마다; 56일마다; 63일마다; 70일마다 등으로 반복할 수 있다. 주기 사이에 비-투여 기간이 존재할 수 있으며, 그 간격은 대략적으로 예를 들어 7일; 14일; 21일; 28일; 35일; 42일; 49일; 56일; 63일; 70일 등일 수 있다. 이러한 문맥에서, 용어 "대략적으로"는 +1일 또는 -1일, +2일 또는 -2일, +3일 또는 -3일, +4일 또는 -4일, +5일 또는 -5일, +6일 또는 -6일, 또는 +7일 또는 -7일을 의미한다.
본 발명에 따른 CAR T 세포는 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 투여할 수도 있다. 부가적인 치료제와 공동-투여하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, N.Y.; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.를 참조함). 다른 면역요법, 체크포인트 저해제, 면역-암 약물, 표적 제제, 화학요법 및/또는 방사선과 같은 다른 제제가 개체의 치료학적 용법의 일부가 될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합하여 사용할 수 있는 제제/치료학적 용법의 예로는 CTLA-4, PD-1 및/또는 PD-L1을 차단하는 약물, CSF-1R 저해제, TLR 작용제, 니볼루맵 (nivolumab), 펨브롤리주맵 (pembrolizumab), 이필리무맵 (ipilimumab), 아테졸리주맵 (atezolizumab), 알렘투주맵 (alemtuzumab), 아벨루맵 (avelumab), 오파투무맵 (ofatumumab), 니볼루맵 (nivolumab), 펨브롤리주맵 (pembrolizumab), 리툭시맵 (rituximab), 두르발루맵 (durvalumab), 사이토카인 요법, 인터페론, 인터페론-α, 인터루킨, 인터루킨-2, 수지상 세포 요법 (예, Sipuleucel-T), CHOP, 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 메토트렉세이트 (methotrexate), 5-플루오로우라실, 비노렐빈 (vinorelbine), 독소루비신 (doxorubicin), 도세탁셀 (docetaxel), 블레오마이신 (bleomycin), 다카르바진 (dacarbazine), 무스틴 (mustine), 프로카바진 (procarbazine), 프레드니솔론 (prednisolone), 에토포시드 (etoposide), 시스플라틴 (cisplatin), 에피루비신 (epirubicin), 폴린산 (folinic acid) 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 부가적인 치료제(들)를 투여하기 전에, 부가적인 치료제(들)의 투여와 동시에, 또는 부가적인 치료제(들)를 투여한 후 투여할 수 있다.
공동-투여는 동일한 시점에 개체에 투여하는 것을 의미하여야 하는 것은 아니며, 복수의 치료제들의 투여가 단일한 치료 계획으로 이루어지는 한, 오히려 수시간 또는 심지어 수일, 수주 또는 그 이상의 시간 간격을 두고 이루어지는 투여를 포괄할 수 있다. 공동-투여는 본 발명의 CAR T 작동자 세포를 대안적인 CAR T 세포의 투여 전에. 투여 후에 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 치료 계획으로, 본 발명의 CAR T 작동자 세포를 초기 용량으로 수일 프로토콜로 제공하고, 대안적인 CAR T 세포를 이후 투여일 동안에 제공할 수 있거나; 또는 대안적인 CAR T 세포를 초기 용량으로 수일 프로토콜로 제공하고, 이후 본 발명의 CAR T 세포를 이후 투여일 동안에 제공할 수 있다. 한편, 대안적인 CAR T 세포와 본 발명의 CAR T 작동자 세포를 격일로 수일 프로토콜로 투여할 수 있다. 이는 가능한 투여 프로토콜 목록을 한정하고자 하는 것은 아니다.
치료제의 유효량은 암의 증상을 보통 적어도 10%, 더욱 보통 적어도 20%, 가장 보통 적어도 30%, 전형적으로 적어도 40%, 보다 전형적으로 적어도 50%, 가장 전형적으로 적어도 60%, 빈번하게 적어도 70%, 보다 빈번하게 적어도 80%, 가장 빈번하게 적어도 90%, 통상적으로 적어도 95%, 보다 통상적으로 적어도 99%, 가장 통상적으로 적어도 99.9%까지 감소 또는 개선하는 양이다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 활성화된 CAR T 세포 집단의 투여는, 대조군, 다른 암 치료법으로 치료받은 환자 또는 동일 환자의 치료 전과 비교해, 종양 증식을 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%까지 약 1일 동안, 약 2일 동안, 약 3일 동안, 약 4일 동안, 약 5일 동안, 약 6일 동안, 약 1주 동안, 약 2주 동안, 약 3주 동안, 약 4주 동안, 약 1달 동안, 약 2달 동안, 약 3달 동안, 약 4달 동안, 약 5달 동안, 약 6달 동안, 약 1년 동안, 약 2년 동안, 약 5년 동안 또는 약 10년 동안 또는 그 이상의 기간 동안 낮춘다.
치료제의 제형은, 예를 들어, 동결건조된 산제, 슬러리, 수성 용액 또는 현탁제의 형태로, 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써, 보관하기 위해 조제할 수 있다 (예를 들어, Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.를 참조함).
제조 방법
본 발명은, (1) 단리된 T 세포에 본원에 기술된 바와 같이 CAR을 암호화하는 핵산을 형질감염시키거나 또는 형질도입하는 단계; 및 (2) 형질감염 또는 형질도입한 후 CAR-발현성 T 세포를 증폭시키는 단계를 포함하며, T 세포가 IL-2 및/또는 CD3 및 CD28 항체의 존재 하에 배양함으로써 증폭되는는, 본원에 기술된 바와 같이 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 활성화된 T 세포 집단의 제조 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, T 세포는 IL-2의 존재 하에 배양함으로써 증폭시킨다. 특정 구현예에서, T 세포는 항-CD3 항체의 존재 하에 배양함으로써 증폭시킨다. 특정 구현예에서, T 세포는 항-CD28 항체의 존재 하에 배양함으로써 증폭시킨다. 특정 구현예에서, T 세포는 IL-2, 항-CD3 항체 및/또는 항-CD28 항체의 존재 하에 배양함으로써 증폭시킨다. 특정 구현예에서, 단리된 T 세포는 포유류로부터 단리한다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 특정 구현예에서, 인간은 LYPD3를 발현하는 암을 앓고 있는 개체이다. 본 방법에 대한 일 구현예에서, 단리된 T 세포는 LYPD3를 발현하는 암을 앓고 있는 개체의 자가 세포이다.
아래 실시예들은 예로서 제공되며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
재료 및 방법
구조체 설계. LYPD3-CAR을 발현하는 MP71 레트로바이러스 구조체를 표준 분자 생물학 기법으로 제작하였다.
세포주 및 배지. HEK-293T, Jurkat, LLC 및 MCF7 세포를 ATCC에서 구입하였다. 익명의 기증자로부터 수득한 말초혈 단핵구 세포 (PBMC)를 Hemacare 사에서 구입하였다. 세포는 DMEM + 10% FBS, RPMI + 10% FBS, 또는 X-Vivo + 5% 인간 혈청 A/B에서 배양하였다.
레트로바이러스 벡터 생산. HEK-293T 세포를 표준 칼슘 포스페이트 석출 프로토콜을 이용해 일시적으로 형질감염시켜, 레트로바이러스 벡터를 제조하였다. 48시간 후 바이러스 상층액을 수집하고, 이를 T 세포에 형질도입하였다.
T 세포의 형질도입 및 증폭. 레트로바이러스를 형질도입하기 전, PBMC를 T 세포 활성인자 비드 및 인간 IL-2와 함께 배양하여 2일간 활성화하였다. 형질도입을 위해, 신선하게 회수한 레트로바이러스 상층액을 2시간 동안 2,000g로 32℃에서 원심분리하여, 15 mg RetroNectin/웰 (Clontech Laboratories)로 코팅된 조직 배양물 비-처리된 24웰 플레이트 상에 스핀-다운하였다. 활성화된 PBMC를 플레이트에 로딩하여, 600g로 32℃에서 30분간 스핀 다운하였다. T 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 배양 배지를 2일마다 보충하였다. 마우스 T 세포 형질도입을 수행하기 위해, 림프절로부터 마우스 림프구를 분리하고, 스핀 감염하기 전 2일간 항-CD3/CD28 항체 (4 mg/ml) 및 50 IU/ml 인간 IL-2를 이용한 플레이트-코팅에 의해 활성화하였다.
CAR 염색. 모든 항체는 Biolegend 사에서 구입하였다. 형질도입한 후 4일차에 Fab 염색 및 이후 유세포 측정을 통해 재조합 CAR의 발현을 검출하였다.
CD69 염색. 모든 항체는 Biolegend 사에서 구입하였다. LYPD3 CAR 형질도입된 T 세포 또는 형질도입하지 않은 대조군 T 세포를 표적 세포 (도 2의 경우 LLC, 도 6의 경우 MCF7)와 함께 밤새 공-배양하였다. 그런 후, T 세포를 수집하고, CD3 및 CD69 항체로 염색한 후 유세포 측정으로 분석하였다.
시험관내 IFNγ 생산. 모든 항체는 Biolegend 사에서 구입하였다. LYPD3 CAR 형질도입된 T 세포 또는 형질도입하지 않은 대조군 T 세포를 MCF7 표적 세포와 1:2 작동자:표적 비율로 함께 밤새 공-배양하였다. T 세포에 브레펠딘 A 및 모넨신을 4시간 동안 처리한 후, T 세포를 수집하고, 세포내 IFNγ 발현을 유세포 측정으로 측정하였다. 생활성 CD4+ 및 CD8+ 림프구 게이팅 전략을 이용하였다.
T 세포 살상 분석. 마우스 LYPD3를 과다 발현하는 루이스 폐 암종 (LLC) 종양 세포를 CellTrace CFSE로 표지하고, 형질도입되지 않은 T 세포 또는 LYPD3-CAR-T 세포와 다양한 비율로 밤새 공-배양하였다. 유세포 측정으로 살아있는 LLC 세포를 분석하였으며, 살아있는 LLC 세포수에 기반하여 T 세포의 살상 효과를 계산하였다.
생체내 종양 접종 및 치료. 6-8주령의 C57BL/6 마우스에 1e6 LLC 세포를 피하 이식하였다. 종양이 감지되면, 사이클로포스파미드 (300 mg/kg)를 복막내 주사하였다. 이후 24시간 후, 형질도입되지 않은 T 세포 또는 LYPD3-CAR-T 세포 10e6개를 마우스에 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 실험 종료 시점에 도달할 때까지 종양 증식과 마우스 체중을 정기적으로 모니터링하였다. 실험 종료시, 모든 LLC 종양을 회수하여 사진을 촬영하고, 무게를 측정하였다.
실시예
1.
LYPD3를
발현하는
편평
암 세포에
대한
LYPD3
CAR-T 세포의
살싱
효과.
본 실시예는 LYPD3 CAR T 세포의 제작, 활성화 및 LYPD3 항원을 발현하는 편평 암 세포에 대한 종양-살상 효과를 입증하는 최초의 데이터를 제시해준다 (도 1-3). 도 1은 형질도입된 마우스 림프구에서 LYPD3 CAR 발현을 나타낸 것이다. 마우스 림프구는 Fab 염색으로 측정시 LYPD3 CAR-양성 비율이 대략 77.6%이었다.
도 2는 CD69 활성화를 통해 측정한, LYPD3-양성 루이스 폐암 (LLC) 세포에 의한 LYPD3 CAR T 세포의 활성화를 나타낸 것이다. 형질도입하지 않은 T 세포 또는 LYPD3 CAR-T 세포를 LYPD3를 과다 발현하도록 조작된 LLC 세포와 밤새 공-배양한 다음 T 세포를 CD3 및 CD69 항체로 염색한 후 유세포 측정으로 분석하였다.
도 3은 LYPD3-양성 종양 세포에 대한 LYPD3 CAR T 세포의 살상 효과를 보여준다. 살상 효과는 형질도입하지 않은 T 세포 또는 LYPD3 CAR T 세포를 지정된 비율로 밤새 공-배양한 후 존재하는 살아있는 LLC 세포수에 기반하여 계산하였다. 요컨대, 이들 도면 3개는 뮤라인 LYPD3 CAR T 세포가 LYPD3 항원을 보유한 종양 세포를 특이적으로 인지하여 살상할 수 있다는 것을, 입증해준다.
실시예
2. 과도한 독성을 수반하지 않는
LYPD3
CAR-T 세포의
전임상
항-종양 효과.
전술한 실시예에서 마우스 LYPD3 CAR T 세포가 LYPD3-양성 종양 세포에 대해 시험관내 자극되어 세포독성 활성을 발휘한다는 것이 입증되었다. 이러한 사실을 암의 치료학적 치료에 적용 가능하다는 것을 입증하기 위해, C57BL/6 마우스에 LYPD3를 발현하도록 조작된 1e6 LLC 세포를 피하 이식하였다. 종양이 감지되면, 사이클로포스파미드 (300 mg/kg)를 프리컨디셔닝화를 위해 복막내 주사하였다. 24시간 후, 형질도입하지 않은 T 세포 또는 LYPD3 CAR T 세포 10e6개를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다.
도 4에 예시한 바와 같이, 편평 폐암-보유 마우스를 이러한 LYPD3 CAR T 세포 요법으로 치료한 결과, 개별 (도 4a), 평균 (도 4b) 종양 체적, 실험 종료 시점의 종양 외양 (도 4c) 및 종료 시점의 종양 무게 (도 4d)에 의해 확인되는 바와 같이, 마우스의 종양 부담이 평균적으로 >2배 감소하였다. 이러한 결과는 마우스 폐암에 대한 LYPD3 CAR T 세포 요법의 전임상 효과를 입증해준다.
아울러, 독성 실험에서는, LYPD3 CAR T 세포가 투여된 동물이 이러한 치료에 관용성을 보이며, 정상적인 체중을 유지하는 것으로, 나타났다 (도 5). LYPD3 CAR-T 세포는 항-종양 효과를 발휘하고 명확한 독성이 없는 바, 이러한 세포는 LYPD3-관련 암을 치료하기 위한 새로운 입양 T 세포-기반의 치료학적 방식을 제시해준다.
실시예
3. 인간 유방암에 대한
LYPD3
CAR-T 세포의 반응성.
이전 실시예들에서, LYPD3 CAR T 세포가 LYPD3 항원을 보유한 마우스 종양 세포를 선택적으로 살상할 수 있다는 것이, 확인되었다. 동일한 과정이 인간에서도 유지된다는 증거를 제공하기 위해, 인간 LYPD3 CAR을 발현하도록 인간 PBMC를 조작하였다. 이후 실시예에서는, LYPD3를 내인성으로 발현하는 인간 MCF7 유방암 세포를 표적 세포로 이용하였다.
도 6에는 인간 LYPD3 CAR T 세포가 인간 암 세포에 반응성임을 보여주는 FACS 데이터가 수록되어 있다. 도 6a에서는 인간 Fab 염색에 의해 정량된 바와 같이 인간 PBMC에서 명확한 LYPD3 CAR 발현이 확인되며, 도 6b에서는 내인성 LYPD3를 발현하는 인간 암 세포에 의한 LYPD3 CAR T 세포의 자극이 입증된다. MCF7 유방암 세포와 밤새 공-배양한 후, CAR-T 세포를 수집하여 CD3 및 CD69 항체로 염색한 다음, 유세포 측정으로 정량하였다. 그 결과, 마우스 LYPD3 CAR-T 세포에서와 마찬가지로 (도 1-3), LYPD3 항원을 발현하는 종양 세포의 존재시 인간 LYPD3 CAR-T 세포가 활성화되는 것으로, 확인되었다.
인간 LYPD3 CAR-T 세포의 자극은, 형질도입하지 않은 T 세포 (6c) 또는 LYPD3 CAR (도 6d) T 세포를 MCF7 유방암 세포와 1:2 작동자:표적 비율로 밤새 공-배양한 이후의 IFNγ 발현을 나타낸, 도 6c 및 6d에서 추가적으로 설명된다. IFNγ 양성에 의해 측정한 바에 따르면, MCF7 세포와 인큐베이션한 경우, <1% IFNγ-양성 대조군 세포와 비교해, LYPD3 CAR-T 세포들 중 대략 10.4%가 활성화되었다.
전술한 실시예들은, LYPD3-양성 유방암 세포에 대한 반응으로 나타난 명확한 인간 CAR T 세포의 활성화에 의해 입증되는 바와 같이, 상기한 마우스 LYPD3 CAR-T 세포 결과가 인간 T 세포 및 암에도 쉽게 적용될 수 있음을, 시사해준다. 요컨대, 이들 결과는 LYPD3 CAR-T 세포 요법이 LYPD3 항원을 세포 표면에 발현하는 다양한 종양 유형들에 대한 유망한 새로운 치료법임을 입증해준다.
서열번호 1.
LYPD3
-
scFv의
핵산 서열
atggctctgcccgtcaccgccctgctgctgcctctggctctgctgctgcacgccgcacgacccgaagtccagctgctggaaagtgggggaggcctggtgcagccaggaggctctctgaggctgagctgcgcagcatccggcttcacctttagcaacgcatggatgtcctgggtgaggcaggcacctggcaagggcctggagtgggtgtcctacatcagctcctctggctctacaatctactatgccgacagcgtgaagggcaggttcaccatctctagagataacagcaagaatacactgtatctgcagatgaattccctgagggccgaggacaccgccgtgtactattgcgccagagagggcctgtgggcctttgataagtggggccagggcaccctggtgacagtgagctccggaggaggaggatctggcggaggaggcagcggcggcggcggctctcagagcgtgctgacccagccaccttccgcctctggaacaccaggccagagagtgaccatctcctgtacaggctctagctccaacatcggcgccggctacgtggtgcactggtatcagcagctgccaggaaccgcaccaaagctgctgatctacgacaacaataagcggcctagcggcgtgccagatcgcttcagcggctccaagtctggcacaagcgcctccctggcaatctccggcctgcggtctgaggacgaggcagattactattgtgccgcctttgacgatcgcctgaatggacccgtgttcggaggagggactaaactgaccgtgctgggacaggc
서열번호 2.
막관통
도메인의 핵산 서열
ttcgtgccggtcttcctgccagcgaagcccaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaccacaggaac
서열번호 3. CD28 공동-자극성 신호전달 도메인의 핵산 서열
aggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctcc
서열번호 4.
41BB
공동-자극성 신호전달 도메인의 핵산 서열
cgtttctctgttgttaaacggggcagaaagaagctcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactg
서열번호 5. CD3
세포내
신호전달 도메인의 핵산 서열
agagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgctaa
서열번호 6. 마우스
LYPD3
CAR의
막관통
도메인의 핵산 서열
actactaccaagccagtgctgcgaactccctcacctgtgcaccctaccgggacatctcagccccagagaccagaagattgtcggccccgtggctcagtgaaggggaccggattggacttcgcctgtgatatttacatctgggcacccttggccggaatctgcgtggcccttctgctgtccttgatcatcactctcatctgctaccacaggagccga
서열번호 7. 마우스
LYPD3
CAR의 CD28 공동-자극성 신호전달 도메인의 핵산 서열
aatagtagaaggaacagactccttcaagtgactaccatgaacatgactccccggaggcctgggctcactcgaaagccttaccagccctacgcccctgccagagactttgcagcgtaccgcccc
서열번호 8. 마우스
LYPD3
CAR의
41BB
공동-자극성 신호전달 도메인의 핵산 서열
aaatggatcaggaaaaaattcccccacatattcaagcaaccatttaagaagaccactggagcagctcaagaggaagatgcttgtagctgccgatgtccacaggaagaagaaggaggaggaggaggctatgagctg
서열번호 9. 마우스
LYPD3
CAR의 CD3
세포내
신호전달 도메인의 핵산 서열
agagcaaaattcagcaggagtgcagagactgctgccaacctgcaggaccccaaccagctctacaatgagctcaatctagggcgaagagaggaatatgacgtcttggagaagaagcgggctcgcgatccagagatgggaggcaaacagcagaggaggaggaacccccaggaaggcgtatacaatgcactgcagaaagacaagatggcagaagcctacagtgagatcggcacaaaaggcgagaggcggagaggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagcactgccaccaaggacacctatgatgccctgcatatgcagaccctggcccctcgc
서열번호 10.
LYPD3
-
scFv의
아미노산 서열
MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGLWAFDKWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYVVHWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAFDDRLNGPVFGGGTKLTVLGQ
서열번호 11.
막관통
도메인의 아미노산 서열
FVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN
서열번호 12. CD28 공동-자극성 신호전달 도메인의 아미노산 서열
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서열번호 13.
41BB
공동-자극성 신호전달 도메인의 아미노산 서열
RFSVVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
서열번호 14. CD3
세포내
신호전달 도메인의 아미노산 서열
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
서열번호 15. 마우스
LYPD3
CAR의
막관통
도메인의 아미노산 서열
TTTKPVLRTPSPVHPTGTSQPQRPEDCRPRGSVKGTGLDFACDIYIWAPLAGICVALLLSLIITLICYHRSR
서열번호 16. 마우스
LYPD3
CAR의 CD28 공동-자극성 신호전달 도메인의 아미노산 서열
NSRRNRLLQVTTMNMTPRRPGLTRKPYQPYAPARDFAAYRP
서열번호 17. 마우스
LYPD3
CAR의
41BB
공동-자극성 신호전달 도메인의 아미노산 서열
KWIRKKFPHIFKQPFKKTTGAAQEEDACSCRCPQEEEGGGGGYEL
서열번호 18. 마우스
LYPD3
CAR의 CD3
세포내
신호전달 도메인의 아미노산 서열
RAKFSRSAETAANLQDPNQLYNELNLGRREEYDVLEKKRARDPEMGGKQQRRRNPQEGVYNALQKDKMAEAYSEIGTKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQTLAPR
서열번호 19. NM_014400.3 호모 사피엔스 LY6/
PLAUR
도메인
함유성
3 (LYPD3),
mRNA
ACATCCAGGGGGGACGCCAAGGGAGCAGGACGGAGCCATGGACCCCGCCAGGAAAGCAGGTGCCCAGGCCATGATCTGGACTGCAGGCTGGCTGCTGCTGCTGCTGCTTCGCGGAGGAGCGCAGGCCCTGGAGTGCTACAGCTGCGTGCAGAAAGCAGATGACGGATGCTCCCCGAACAAGATGAAGACAGTGAAGTGCGCGCCGGGCGTGGACGTCTGCACCGAGGCCGTGGGGGCGGTGGAGACCATCCACGGACAATTCTCGCTGGCAGTGCGGGGTTGCGGTTCGGGACTCCCCGGCAAGAATGACCGCGGCCTGGATCTTCACGGGCTTCTGGCGTTCATCCAGCTGCAGCAATGCGCTCAGGATCGCTGCAACGCCAAGCTCAACCTCACCTCGCGGGCGCTCGACCCGGCAGGTAATGAGAGTGCATACCCGCCCAACGGCGTGGAGTGCTACAGCTGTGTGGGCCTGAGCCGGGAGGCGTGCCAGGGTACATCGCCGCCGGTCGTGAGCTGCTACAACGCCAGCGATCATGTCTACAAGGGCTGCTTCGACGGCAACGTCACCTTGACGGCAGCTAATGTGACTGTGTCCTTGCCTGTCCGGGGCTGTGTCCAGGATGAATTCTGCACTCGGGATGGAGTAACAGGCCCAGGGTTCACGCTCAGTGGCTCCTGTTGCCAGGGGTCCCGCTGTAACTCTGACCTCCGCAACAAGACCTACTTCTCCCCTCGAATCCCACCCCTTGTCCGGCTGCCCCCTCCAGAGCCCACGACTGTGGCCTCAACCACATCTGTCACCACTTCTACCTCGGCCCCAGTGAGACCCACATCCACCACCAAACCCATGCCAGCGCCAACCAGTCAGACTCCGAGACAGGGAGTAGAACACGAGGCCTCCCGGGATGAGGAGCCCAGGTTGACTGGAGGCGCCGCTGGCCACCAGGACCGCAGCAATTCAGGGCAGTATCCTGCAAAAGGGGGGCCCCAGCAGCCCCATAATAAAGGCTGTGTGGCTCCCACAGCTGGATTGGCAGCCCTTCTGTTGGCCGTGGCTGCTGGTGTCCTACTGTGAGCTTCTCCACCTGGAAATTTCCCTCTCACCTACTTCTCTGGCCCTGGGTACCCCTCTTCTCATCACTTCCTGTTCCCACCACTGGACTGGGCTGGCCCAGCCCCTGTTTTTCCAACATTCCCCAGTATCCCCAGCTTCTGCTGCGCTGGTTTGCGGCTTTGGGAAATAAAATACCGTTGTATATATTCTGCCAGGGGTGTTCTAGCTTTTTGAGGACAGCTCCTGTATCCTTCTCATCCTTGTCTCTCCGCTTGTCCTCTTGTGATGTTAGGACAGAGTGAGAGAAGTCAGCTGTCACGGGGAAGGTGAGAGAGAGGATGCTAAGCTTCCTACTCACTTTCTCCTAGCCAGCCTGGACTTTGGAGCGTGGGGTGGGTGGGACAATGGCTCCCCACTCTAAGCACTGCCTCCCCTACTCCCCGCATCTTTGGGGAATCGGTTCCCCATATGTCTTCCTTACTAGACTGTGAGCTCCTCGAGGGCAGGGACCGTGCCTTATGTCTGTGTGTGATCAGTTTCTGGCACATAAATGCCTCAATAAAGATTTAATTACTTTGTATAGTG
서열번호 20. NP_055215.2
ly6
/
PLAUR
도메인-
함유성
단백질 3 전구체 [호모 사피엔스]
MDPARKAGAQAMIWTAGWLLLLLLRGGAQALECYSCVQKADDGCSPNKMKTVKCAPGVDVCTEAVGAVETIHGQFSLAVRGCGSGLPGKNDRGLDLHGLLAFIQLQQCAQDRCNAKLNLTSRALDPAGNESAYPPNGVECYSCVGLSREACQGTSPPVVSCYNASDHVYKGCFDGNVTLTAANVTVSLPVRGCVQDEFCTRDGVTGPGFTLSGSCCQGSRCNSDLRNKTYFSPRIPPLVRLPPPEPTTVASTTSVTTSTSAPVRPTSTTKPMPAPTSQTPRQGVEHEASRDEEPRLTGGAAGHQDRSNSGQYPAKGGPQQPHNKGCVAPTAGLAALLLAVAAGVLL
본 명세서에 언급된 모든 특허 또는 간행물은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자의 수준을 나타낸다. 이들 특허 및 간행물은 본원에서 각각의 개별 간행물이 구체적이고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 것으로 나타내는 바와 동일한 수준으로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 발명의 명세서가 우선한다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명이 과제를 수행하여 언급된 목표 및 이점뿐 아니라 이에 내재된 바를 달성하기 위해 물론 조정될 수 있음을 쉽게 알 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 내용은 현재 바람직한 구현예로 기술 및 예시되지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되진 않는다. 당해 기술 분야의 당업자라면 본 발명에 대한 변경 및 다른 용도로 인지할 것이며, 이는 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상에 포함된다.
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<210> 1
<211> 800
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
atggctctgc ccgtcaccgc cctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcacga 60
cccgaagtcc agctgctgga aagtggggga ggcctggtgc agccaggagg ctctctgagg 120
ctgagctgcg cagcatccgg cttcaccttt agcaacgcat ggatgtcctg ggtgaggcag 180
gcacctggca agggcctgga gtgggtgtcc tacatcagct cctctggctc tacaatctac 240
tatgccgaca gcgtgaaggg caggttcacc atctctagag ataacagcaa gaatacactg 300
tatctgcaga tgaattccct gagggccgag gacaccgccg tgtactattg cgccagagag 360
ggcctgtggg cctttgataa gtggggccag ggcaccctgg tgacagtgag ctccggagga 420
ggaggatctg gcggaggagg cagcggcggc ggcggctctc agagcgtgct gacccagcca 480
ccttccgcct ctggaacacc aggccagaga gtgaccatct cctgtacagg ctctagctcc 540
aacatcggcg ccggctacgt ggtgcactgg tatcagcagc tgccaggaac cgcaccaaag 600
ctgctgatct acgacaacaa taagcggcct agcggcgtgc cagatcgctt cagcggctcc 660
aagtctggca caagcgcctc cctggcaatc tccggcctgc ggtctgagga cgaggcagat 720
tactattgtg ccgcctttga cgatcgcctg aatggacccg tgttcggagg agggactaaa 780
ctgaccgtgc tgggacaggc 800
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ttcgtgccgg tcttcctgcc agcgaagccc accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca 60
ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg 120
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cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaac 240
cacaggaac 249
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gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120
tcc 123
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<213> Artificial Sequence
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atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa 120
gaagaaggag gatgtgaact g 141
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> DNA
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His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
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Thr Phe Ser Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
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Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr
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Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
145 150 155 160
Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr
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Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Val Val His Trp Tyr Gln
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Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys
195 200 205
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
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<220>
<223> Synthetic
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Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
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35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
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Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
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Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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Pro Leu Ala Gly Ile Cys Val Ala Leu Leu Leu Ser Leu Ile Ile Thr
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Lys Thr Thr Gly Ala Ala Gln Glu Glu Asp Ala Cys Ser Cys Arg Cys
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1 5 10 15
Pro Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
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Arg
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
acatccaggg gggacgccaa gggagcagga cggagccatg gaccccgcca ggaaagcagg 60
tgcccaggcc atgatctgga ctgcaggctg gctgctgctg ctgctgcttc gcggaggagc 120
gcaggccctg gagtgctaca gctgcgtgca gaaagcagat gacggatgct ccccgaacaa 180
gatgaagaca gtgaagtgcg cgccgggcgt ggacgtctgc accgaggccg tgggggcggt 240
ggagaccatc cacggacaat tctcgctggc agtgcggggt tgcggttcgg gactccccgg 300
caagaatgac cgcggcctgg atcttcacgg gcttctggcg ttcatccagc tgcagcaatg 360
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caccaaaccc atgccagcgc caaccagtca gactccgaga cagggagtag aacacgaggc 900
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ttcagggcag tatcctgcaa aaggggggcc ccagcagccc cataataaag gctgtgtggc 1020
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atattctgcc aggggtgttc tagctttttg aggacagctc ctgtatcctt ctcatccttg 1320
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<213> Homo sapiens
<400> 20
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1 5 10 15
Gly Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Gly Gly Ala Gln Ala Leu Glu
20 25 30
Cys Tyr Ser Cys Val Gln Lys Ala Asp Asp Gly Cys Ser Pro Asn Lys
35 40 45
Met Lys Thr Val Lys Cys Ala Pro Gly Val Asp Val Cys Thr Glu Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Cys Gly Ser Gly Leu Pro Gly Lys Asn Asp Arg Gly Leu Asp Leu
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Pro His Asn Lys Gly Cys Val Ala Pro Thr Ala Gly Leu Ala Ala Leu
325 330 335
Leu Leu Ala Val Ala Ala Gly Val Leu Leu
340 345
Claims (28)
- 키메라 항원 수용체 (CAR)로서,
상기 CAR이
(1) LYPD3에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인;
(2) 막관통 도메인; 및
(3) 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인
을 포함하는, CAR. - 제1항에 있어서,
상기 세포외 결합 도메인이 LYPD3에 특이적으로 결합하는 단쇄 가변성 단편 (single chain variable fragment, scFv)을 포함하는, CAR. - 제2항에 있어서,
상기 scFv가 서열번호 10의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유한 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 막관통 도메인이 T 세포 수용체의 α 체인, T 세포 수용체의 β 체인, T 세포 수용체의 ζ 체인, CD3-ε, CD3-ζ, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 또는 CD154 분자로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 막관통 도메인이 CD8으로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 막관통 도메인이 서열번호 11의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유한 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인이 CD2, CD3-ζ, CD3-γ, CD3-δ, CD3-ε, CD5, CD7, CD22, CD27, CD28, CD30, CD40, CD66d, CD79a, CD79b, 4-1BB (CD137), OX40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1), LIGHT, NKG2C, B7-H3, FcR-γ, FcR-β 또는 TCR-ζ 분자로부터 유래되는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인이 CD3-ζ로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인이 서열번호 14의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유한 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인이 CD28로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인이 서열번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유한 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인이 4-1BB로부터 유래되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제7항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 세포질 신호전달 도메인이 서열번호 13의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유한 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CAR이 세포질 신호전달 도메인 3개를 포함하고,
제1 세포질 신호전달 도메인은 CD28로부터 유래하는 것이고, 제2 세포질 신호전달 도메인은 CD3로부터 유래하는 것이고, 제3 세포질 신호전달 도메인은 4-1BB로부터 유래하는 것인, CAR. - 제14항에 있어서,
상기 제1 세포질 신호전달 도메인이 서열번호 14의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유한 아미노산 서열을 포함하고,
상기 제2 세포질 신호전달 도메인이 서열번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유한 아미노산 서열을 포함하고,
상기 제3 세포질 신호전달 도메인이 서열번호 13의 아미노산 서열과 95% 이상의 서열 동일성을 공유한 아미노산 서열을 포함하는, CAR. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 활성화된 T 세포 집단.
- 제16항에 있어서,
상기 활성화된 T 세포 집단이 LYPD3를 발현하는 암을 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 존재하는, 활성화된 T 세포 집단. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 CAR을 발현하는 활성화된 T 세포 집단; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제18항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 활성화된 T 세포 집단의 유지를 지원하는, 약학적 조성물. - 제18항 또는 제19항에 있어서,
하나 이상의 치료제를 더 포함하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 CAR을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
- LYPD3를 발현하는 암을 앓고 있는 개체에서 T 세포 반응을 유도하는 방법으로서,
상기 방법이 제16항 또는 제17항에 따른 활성화된 T 세포 집단, 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하고,
상기 투여가 상기 암에 대해 항-종양 반응을 유도하는, 방법. - 제22항에 있어서,
상기 암이 폐암, 두경부암, 자궁경부암, 요로상피암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 대장암, 신장 세포 암종, 난소암, 신경모세포종, 횡문근육종, 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 활성화된 T 세포 집단의 제조 방법으로서,
상기 방법이
(1) 단리된 T 세포에 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 CAR을 암호화하는 핵산을 형질감염시키거나 또는 형질도입하는 단계; 및
(2) 형질감염 또는 형질도입한 후, CAR-발현성 T 세포를 증폭시키는 단계를 포함하며,
상기 T 세포는 IL-2, 및/또는 CD3 항체 및 CD28 항체의 존재 하에 배양함으로써 증폭되는, 방법. - 제24항에 있어서,
상기 단리된 T 세포가 포유류로부터 단리된, 방법. - 제25항에 있어서,
상기 포유류가 인간인, 방법. - 제26항에 있어서,
상기 인간이 LYPD3를 발현하는 암을 앓고 있는 개체인, 방법. - 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 T 세포가 LYPD3를 발현하는 암을 앓고 있는 개체의 자가 세포인, 방법.
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