KR20210055042A - “고체의 자가-유화 약학 조성물” - Google Patents

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폴 디알 맥클맨
무사베크 마블리아노브
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오스칸 그룹 홀딩스 엘티디
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Abstract

본 개시내용은 적어도 하나의 카나비노이드를 함유하는 경구 고체 투여량을 위한 고체 자가-유화 조성물 및 상기 고체 자가-유화 조성물을 제조하는 방법을 기재한다. 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 경구 고체 투여 제형으로 용이하게 제형화될 수 있고, 그에 따라 적어도 하나의 카나비노이드의 사전 규정된 치료학적 유효량의 투여와 관련하여 확실성을 제공한다.

Description

“고체의 자가-유화 약학 조성물”
본 개시내용은 적어도 하나의 카나비노이드를 포함하는 고체 자가-유화 약제학적 조성물 및 상기 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 배경에 관한 논의는 본 개시내용의 이해를 수월하게 하려는 것이다. 그러나, 그러한 논의는 언급된 임의의 자료가 본 출원의 우선권 일자로서 공개되었거나, 공지되었거나 일반 상식의 일부라고 인정 또는 허가하는 것이 아님을 이해해야 한다.
광범위한 의학 질환 및 장애의 치료를 위한 카나비스 및 카나비노이드의 사용에 대한 관심이 점점 커지고 있다.
현재, 약제 카나비스는 건조된 분말 카나비스 식물 재료를 함유하는 캡슐을 포함하는 여러 형태로; 지질 상(예를 들어, 버터, 쿠킹 오일, 식용 지방) 또는 용매 상(예를 들어, 글리세롤, 글루코스, 알코올)으로 카나비스 추출물을 인퓨징하여 제조된 식용 '식품' 제품; 중간쇄 트리글리세라이드 또는 캐리어 오일에 용해된 카나비노이드를 함유하는 경질 또는 연질-쉘 젤라틴 캡슐; 카나비디올(CBD) 및 델타-9-테트라하이드로카나비놀(THC)의 다양한 비율 및 농도로 카나비스 추출물을 함유하는 오일계 액체; 츄잉 검, 건조된 식물 재료의 기화에 의해 제조된 흡입제(inhaler); 구강 점막으로의 전달에 의한 액체 스프레이 또는 에어로졸; 및 지질 나노구 내에 비타민, 미네랄 및 다른 영양소와 조합된 뉴트라슈티컬(nutraceutical)로서 투여될 수 있다.
상기 제형들 중 많은 제형의 결점은 활성 성분의 조성의 폭넓은 변동성, 불량한 안정성 및 낮은 생체이용률을 포함한다. 일반적으로, 이 결점은 친유성, 수불용성이고 전형적으로 다양한 화학 화합물의 복잡한 혼합물을 포함하는 점착성, 수지성 타르 유사 물질로서 존재하는 카나비노이드의 물리화학적 특성 때문에 생긴다.
예측 가능한 생체이용률을 갖는 활성 성분의 일정하고 안정한 투여량을 제공하는 카나비스 및 카나비노이드, 특히 THC 및 CBD에 대한 유효 경구 전달 비히클이 바람직할 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 다양한 실시형태는 상기 언급된 단점 중 적어도 일부를 극복하는 것을 추구한다.
본 개시내용은 적어도 하나의 카나비노이드를 함유하는 경구 고체 투여량을 위한 고체 자가-유화 조성물, 상기 고체 자가-유화 조성물을 제조하는 방법, 및 상기 고체 자가-유화 조성물을 포함하는 경구 고체 투여 제형을 제공한다.
본 개시내용의 다양한 실시형태는 적어도 하나의 카나비노이드, 친유성 용매, 유화제 및 흡착제를 포함하는, 경구 고체 투여량을 위한 고체 자가-유화 조성물을 제공한다. 친유성 용매, 유화제 및 흡착제는 약제학적으로 허용 가능한 물질일 수 있는 것으로 이해될 것이다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 카나비노이드는 아난다미드, 2-아라키도노일글리세롤, 카나비크로멘(CBC), 카나비크로멘산(CBCA), 카나비코르메바린(CBCV), 카나비크로메바린산(CBCVA), 카나비디올(CBD), 카나비디올산(CBDA), 카나비디바린(CBDV), 카나비디바린산(CBDVA), 카나비엘소인(CBE), 카나비사이클롤(CBL), 카나비노디올(CBND), 카나비게롤(CBG), 카나비게롤산(CBGA), 카나비게로바린(CBGV), 카나비게로바린산(CBGVA), 카나비놀(CBN), 카나비놀산(CBNA), 카나비트리올(CBT), 델타-8-테트라하이드로칸니놀, 델레타-8-테트라하이드로카나비놀산, 델타-9-테트라하이드로카나비놀(THC), 델타-9-테트라하이드로카나비놀산(THCA), 델타-9-테트라하이드로카나비바린(THCV), 델타-9-테트라하이드로카나비바린산(THCVA), 11-노르-9-카복시-델타-9-테트라하이드로카나비놀(THCCOOCH), 11-노르-9-카복시-델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타-8-테트라하이드로카나비놀, 및 11-하이드록시-델타-9-테트라하이드로카나비놀, 디메틸 헵틸펜틸 카나비디올(DMHP-CBD), 6,12-디하이드로-6-하이드록시-카나비디올, (3S,4R)-7-하이드록시-.델타.6-테트라하이드로카나비놀 동족체 및 유도체, (+)-4-[4-DMH-2,6-디아세톡시-페닐]-2-카복시-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]he- pt-2-엔, 및 다른 4-페닐피넨 유도체, 및 카나비디올(-)(CBD) 유사체, 예컨대 (-)CBD-모노메틸에테르, (-)CBD 디메틸 에테르; (-)CBD 디아세테이트; (-)3'-아세틸-CBD 모노아세테이트, 카나비놀 프로필 변종(CBNV), 및 나빌론을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 카나비노이드는 카나비디올(CBD)을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 카나비노이드는 델타-9-테트라하이드로카나비놀(THC)을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 카나비노이드는 1:100 내지 100:1, 1:10 내지 10:1, 1:3 내지 3:1, 1:2 내지 2:1 또는 1:1의 비율의 CBD 및 THC를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 친유성 용매는 식물성 오일, 중간쇄 트리글리세라이드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 식물성 오일의 적합한 예는 면실유, 홍화유, 해바라기유, 땅콩유, 아마인유, 옥수수유, 올리브유, 코코넛유, 대두유, 참깨유, 치아(chia)(살비아 히스파니카 엘.(Salvia Hispanica L.))씨유, 윗 점 오일, 카놀라유, 피마자유, 수소화 피마자유 및 임의의 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 실시형태에 사용하기에 적합할 수 있는 중간쇄 트리글리세라이드의 예는 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리라우린, 및 이들의 혼합물을 포함한다. I
소정의 실시형태에서, 유화제는 계면활성제, 특히 비이온성 계면활성제, 특히 폴리에톡실화 비이온성 계면활성제를 포함한다. 폴리에톡실화 비이온성 계면활성제의 적합한 예는 에톡실화 선형 알코올, 에톡실화 알킬-페놀, 산 에톡실화 지방산, 글리세롤 에스테르, 헥시톨 및 사이클릭 언하이드로헥시톨의 에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 하나의 특정 실시형태에서, 유화제는 폴리옥실 피마자유를 포함한다.
일 실시형태에서, 흡착제는 불활성 미립자 재료를 포함할 수 있다. 불활성 미립자 재료는 약 3 내지 350 미크론, 특히 약 20 미크론 내지 약 60 미크론의 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 불활성 미립자 재료는 약 1.5 내지 약 1.9 mL/g의 범위의 메조기공 부피로 메조다공성일 수 있다. 불활성 미립자 재료는 약 150 내지 350 m2/g, 특히 약 260 내지 약 320 m2/g의 표면적을 가질 수 있다.
소정의 실시형태에서, 불활성 미립자 재료는 무정형 실리카를 포함할 수 있다.
대안적인 실시형태에서, 불활성 미립자 재료는 약제학적으로 허용 가능한 금속 산화물을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 금속 산화물의 적합한 예는 산화아연, 이산화티탄, 산화세륨 및 산화철을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, 고체 자가-유화 조성물은 항산화제, 특히 친유성 항산화제, 예컨대 dl-α-토코페롤을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 다양한 실시형태는
a) 친유성 용매 중에 적어도 하나의 카나비노이드 및 유화제의 용액을 제공하는 단계;
b) 고체 자가-유화 조성물을 제조하기 위해 상기 용액을 흡착제와 혼합하는 단계를 포함하는, 고체 자가-유화 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 혼합하는 단계는 고체 자가-유화 조성물을 얻기에 충분한 기간 동안 생성된 혼합물을 연속 교반 및 블렌딩하며 흡착제에 상기 용액을 적가하는 단계를 포함한다. 유리하게는, 고체 자가-유화 조성물은 자유 유동 분말일 수 있다. 흡착제에 상기 용액을 첨가하는 속도는 분당 60 내지 600방울일 수 있다. 연속 교반의 속도는 50 내지 400 rpm일 수 있다. 혼합물은 5 내지 60분 동안 100 내지 1000 rpm의 속도로 블렌딩될 수 있다. 혼합물은 용액의 액적이 흡착제의 기공 내에 침강하도록 추가의 가공 30분 내지 12시간 전에 보유될 수 있다.
대안적인 실시형태에서, 혼합하는 단계는 고체 자가-유화 조성물을 얻기에 충분한 기간 동안 생성된 혼합물을 연속 교반 및 블렌딩하며 흡착제에 용액을 분무하는 단계를 포함한다. 고체 자가-유화 조성물은 자유 유동 분말 또는 결정질 분말을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 용액은 약 1:1 내지 약 1:90의 희석 배율로 최소 하나의 카나비노이드 및 친유성 용매를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 상기 용액은 약 3 중량% 내지 약 40 중량%의 유화제를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 용액은 항산화제, 특히 친유성 항산화제, 예컨대 dl-α-토코페롤을 추가로 포함할 수 있다. 상기 용액은 0.02 내지 1%의 dl-α-토코페롤을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 고체 자가-유화 조성물을 하나 이상의 부형제와 블렌딩하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 다양한 실시형태는 또한 상기 정의된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물을 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다. 경구 투여 제형은 경구 투여를 위한 허용 가능한 약제학적 형태일 수 있다. 이러한 허용 가능한 약제학적 형태의 적합한 예는 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐, 풀루란 캡슐, 정제, 비등정(effervescent tablet), 스트립, 캐플릿, 샤쉐, 로젠지, 현탁액, 좌제, 국소 흡수를 위한 설하 또는 협측 전달 형태, 비등성(effervescent) 분말, 또는 현탁액을 위한 분말을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, 경구 투여 제형은 충전제, 결합제, 케이킹방지제(anti-caking agent), 붕괴제, 활택제, 유동화제, 항산화제, 착색제, 코팅제, 감미제, 지속성 방출제(sustained release agent)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, CBD는 약 0.5 mg 내지 200 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 20 mg의 양으로 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, THC는 약 0.5 mg 내지 200 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 20 mg의 양으로 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 친유성 용매는 약 2 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 유화제는 약 1 중량% 내지 30 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 흡착제는 약 4 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항산화제는 약 0.02 중량% 내지 약 1.0 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 충전제 및/또는 결합제는 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 케이킹방지제는 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 대상체에서 질병을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 이의 중증도를 경감시키기 위한 약제의 제조에서 사용되는 상기 정의된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 또는 경구 투여 제형에 관한 것이고, 질병은 염증성 장애, 신경학적 장애, 정신의학적 장애, 악성종양, 면역 장애, 대사 장애, 감염성 질병, 위장 장애, 심혈관 장애, 암, 통증 중 적어도 하나이다.
일부 실시형태는 대상체에서 질병을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이고, 질병은 염증성 장애, 신경학적 장애, 정신의학적 장애, 악성종양, 면역 장애, 대사 장애, 감염성 질병, 위장 장애, 심혈관 장애, 암, 통증 중 적어도 하나이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 정의된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 또는 경구 투여 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태는 상기 정의된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물의 사전 규정된 양을 포함하는 적어도 하나의 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
일부 실시형태는 상기 정의된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 또는 경구 투여 제형의 사전 결정된 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 사전 결정된 농도 범위의 적어도 하나의 카나비노이드의 혈장 농도를 제공하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 정의된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 또는 경구 투여 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 카나비노이드의 약물동태학적 프로필을 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 적어도 하나의 카나비노이드를 포함하는 고체 자가-유화 조성물, 상기 고체 자가-유화 조성물의 경구 고체 투여 제형 및 상기 고체 자가-유화 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반 용어
본 명세서에 걸쳐, 구체적으로 달리 기술되거나 문맥상 달리 요하지 않는 한, 단일 단계, 물질의 조성, 단계의 그룹 또는 물질의 조성의 그룹에 대한 언급은 그 단계들, 물질의 조성, 단계의 그룹 또는 물질의 조성의 그룹 중 하나 및 복수(즉, 하나 이상)를 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수 양태를 포함한다. 예를 들어, "a"의 언급은 단일 및 2 이상을 포함하고; "an"의 언급은 단일 및 2 이상을 포함하고; "the"의 언급은 단일 및 2 이상을 포함하고, 기타 등등이다.
본원에 기재된 본 개시내용의 각각의 예는 구체적으로 달리 기술되지 않는 한 각각의 및 모든 다른 예에 준용된다. 본 개시내용은 오직 예시의 목적을 위해 의도된 본원에 기재된 구체적인 예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로 균등한 생성물, 조성물 및 방법은 명확히 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 범위 내에 있다.
용어 "및/또는", 예를 들어 "X 및/또는 Y"는 "X 및 Y" 또는 "X 또는 Y"를 의미하도록 이해되어야 하고, 둘 모두의 의미 또는 의미 중 어느 하나에 대한 분명한 지지를 제공하도록 간주되어야 한다.
본 명세서에 걸쳐 단어 "포함하다(comprise)", 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형어는 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹의 배제가 아니라 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹의 포함을 암시하도록 이해될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기 기재되어 있다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 예는 오직 예시적인 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약"은 주어진 값 또는 범위의 5% 내, 및 보다 바람직하게는 1% 내를 의미한다. 예를 들어, "약 3.7%"는 3.5 내지 3.9%, 바람직하게는 3.66 내지 3.74%를 의미한다. 용어 "약"이 값의 범위, 예를 들어 "약 X% 내지 Y%"와 연관될 때, 용어 "약"은 언급된 범위의 낮은(X) 및 높은(Y) 값 둘 모두를 수식하도록 의도된다. 예를 들어, "약 20% 내지 40%"는 "약 20% 내지 약 40%"와 동등하다.
조성물에서의 모든 중량 기준 백분율은 전체 조성물에 대한 중량 기준 백분율이다.
특정 용어
본원에 사용된 바와 같이 용어 "자가-유화 조성물"은 생리학적 유체에 의한 희석 시 미세 에멀션/액체 액적을 형성하는 액체 또는 반고체 활성 성분, 오일/친유성 용매, 계면활성제 및/또는 보조-계면활성제(co-surfactant)의 등방성 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 물질과 관련하여 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는 데 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하고, 물질이 약제학적 조성물에 사용될 때 의도된 사용에 효과적인 물질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료학적 유효량"은 기대되는 생리학적 반응을 제공하기 위해 혈류에서 또는 표적 장기에서 활성 성분의 원하는 수준을 제공하는 데 필요한 활성 성분의 양을 지칭한다. 정확한 양은 비제한적으로 활성 성분의 유형, 활성 성분의 생체이용률, 환자 특징(예를 들어, 연령, 체중, 성별), 증상의 중증도, 금기 및 기타 등등을 포함하는 여러 인자에 반응하여 변할 것이다. 활성 성분의 치료학적 유효량은 치료 효과를 누적적으로 제공하는 양의 단일 투여량으로 또는 다중 투여량을 통해 투여될 수 있다. '치료 효과'는 질병의 중증도, 의학 질환 또는 하나 이상의 연관된 증상을 감소시킬 수 있고/있거나, 질병 또는 의학 질환의 부분 또는 완전 치유의 측면에서 치료학적일 수 있다.
고체 자가-유화 조성물
본 개시내용의 다양한 실시형태는 적어도 하나의 카나비노이드, 친유성 용매, 유화제 및 흡착제를 포함하는, 경구 고체 투여 제형을 위한 고체 자가-유화 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물은 적어도 하나의 카나비노이드를 안정하게 유지될 수 있는 자유 유동 분말로서의 고체 형태로 제공한다. 자유 유동 분말로서의 고체 형태의 적어도 하나의 카나비노이드를 제공하는 능력은 카나비노이드가 용해 및 생체이용률과 관련하여 문제적인 친유성/소수성 특성을 가지므로 이의 약제학적 용도에 유리하다. 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에 투여할 시, 더 양호한 용해 특성 및 그에 따른 개선된 생체이용률을 갖는다.
또한 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 경구 고체 투여 제형으로 용이하게 제형화될 수 있고, 그에 따라 적어도 하나의 카나비노이드의 사전 규정된 치료학적 유효량의 투여와 관련하여 확실성을 제공하므로 유리하다.
이와 반대로, 하나 이상의 카나비노이드를 함유하는 현재 이용 가능한 조성물은 액체 형태로 이용 가능하며, 이는 사전 규정된 투여량으로 제형화하기에 불안정하고 불편하다.
또한 카나비노이드는 카나비스 식물 재료의 건조된 분말 형태로 또는 수지성 추출물로서 현재 이용 가능하다. 이들 특정 형태에서, 관심 활성 성분(들)은 다양한 양으로 존재할 수 있고, 따라서 사전 규정된 치료학적 유효 투여량을 투여하는 것은 어렵다. 추가로, 복수의 카나비노이드 및 다른 카나비스 식물 성분, 예컨대 테르펜, 세스퀴테르펜, 카로텐, 플라보노이드가 또한 존재하며, 관심 활성 성분(들)과 함께 동시투여된다. 결과적으로, 활성 성분(들)의 기대된 치료 효과가 상당히 변경될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "카나비노이드"는 카나비스 사티바(Cannabis sativa)에서 발견되는 화합물의 그룹을 나타내는 C21 테르페노페놀성 화합물의 부류를 지칭한다. 상기 용어는 이러한 C21 테르페노페놀성 화합물의 합성 유사체를 포함한다.
적어도 하나의 카나비노이드는 아난다미드, 2-아라키도노일글리세롤, 카나비크로멘(CBC), 카나비크로멘산(CBCA), 카나비코르메바린(CBCV), 카나비크로메바린산(CBCVA), 카나비디올(CBD), 카나비디올산(CBDA), 카나비디바린(CBDV), 카나비디바린산(CBDVA), 카나비엘소인(CBE), 카나비사이클롤(CBL), 카나비노디올(CBND), 카나비게롤(CBG), 카나비게롤산(CBGA), 카나비게로바린(CBGV), 카나비게로바린산(CBGVA), 카나비놀(CBN), 카나비놀산(CBNA), 카나비트리올(CBT), 델타-8-테트라하이드로칸니놀, 델레타-8-테트라하이드로카나비놀산, 델타-9-테트라하이드로카나비놀(THC), 델타-9-테트라하이드로카나비놀산(THCA), 델타-9-테트라하이드로카나비바린(THCV), 델타-9-테트라하이드로카나비바린산(THCVA), 11-노르-9-카복시-델타-9-테트라하이드로카나비놀(THCCOOCH), 11-노르-9-카복시-델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타-8-테트라하이드로-카나비놀, 및 11-하이드록시-델타-9-테트라하이드로카나비놀, 디메틸 헵틸펜틸 카나비디올(DMHP-CBD), 6,12-디하이드로-6-하이드록시-카나비디올, (3S,4R)-7-하이드록시-.델타.6-테트라하이드로카나비놀 동족체 및 유도체, (+)-4-[4-DMH-2,6-디아세톡시-페닐]-2-카복시-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]he- pt-2-엔, 및 다른 4-페닐피넨 유도체, 및 카나비디올(-)(CBD) 유사체, 예컨대 (-)CBD-모노메틸에테르, (-)CBD 디메틸 에테르; (-)CBD 디아세테이트; (-)3'-아세틸-CBD 모노아세테이트, 카나비놀 프로필 변종(CBNV), 및 나빌론을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
고체 자가-유화 조성물은 카나비디올(CBD), 델타-9-테트라하이드로카나비놀(THC), 또는 1:100 내지 100:1, 1:10 내지 10:1, 또는 1:1로 변할 수 있는 비율의 CBD 및 THC의 혼합물을 포함할 수 있다.
적어도 하나의 카나비노이드의 평가된 양은 친유성 용매에 제공된다. 특히 친유성 용매에서 적어도 하나의 카나비노이드는 약 1:1 내지 약 1:90의 희석 배율로 존재한다. 친유성 용매는 식물성 오일, 중간쇄 트리글리세라이드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 개시내용의 실시형태에 사용하기에 적합할 수 있는 식물성 오일의 예는 면실유, 홍화유, 해바라기유, 땅콩유, 아마인유, 옥수수유, 올리브유, 코코넛유, 대두유, 참깨유, 치아(살비아 히스파니카 엘.)씨유, 윗 점 오일, 카놀라유, 피마자유, 수소화 피마자유 및 임의의 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "중간쇄 트리글리세라이드(MCT)는 지방산이 6개 내지 12개의 탄소 원자의 지방족 꼬리를 갖는 트리글리세라이드를 지칭한다. 본 개시내용의 실시형태에 사용하기에 적합할 수 있는 중간쇄 트리글리세라이드의 예는 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리라우린, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 용어 "중간쇄 트리글리세라이드"는 또한 8개 및 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산의 트리글리세라이드, 예컨대 카프릴(옥탄)산 및 카프르(데칸)산의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상기 조성물에서의 유화제의 포함은 액체 자가-유화 조성물의 형성을 수월하게 한다. 액체 자가-유화 조성물은 전형적으로 친유성 용매에 적어도 하나의 카나비노이드를 용해시키고 용액을 유화제와 혼합하거나 블렌딩하여 제조된다.
유화제는 계면활성제, 특히 비이온성 계면활성제일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "비이온성 계면활성제"는, 소수성 모 구조에 결합되고, 2종의 비혼화성 액체, 특히 친수성 액체와 소수성 액체 사이의 표면 장력을 낮출 수 있는 공유 결합된 산소-함유 친수성 기를 갖는 유기 화합물을 지칭한다.
특히, 유화제는 폴리에톡실화 비이온성 계면활성제일 수 있다. 본원에 개시된 조성물에 사용하기에 적합한 폴리에톡실화 비이온성 계면활성제의 예는 에톡실화 선형 알코올, 에톡실화 알킬-페놀, 산 에톡실화 지방산, 글리세롤 에스테르, 헥시톨 및 사이클릭 언하이드로헥시톨의 에스테르를 포함한다. 특히 유화제는 폴리옥실 피마자유일 수 있다.
유화제는 또한 본원에 개시된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물을 제공하기 위해, 흡착제에서 분자 수준에서 적어도 하나의 카나비노이드의 친유성 용액의 분산을 수월하게 한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "고체 자가-유화 조성물"은 경구 고체 투여 제형에 사용하기에 적합한 분말 또는 나노입자 형태의 액체 자가-유화 조성물의 고체상을 지칭한다. 조성물은 그의 유동성 특성을 특징으로 하며, 이는 이것이 경구 고체 투여 제형으로 제형화되게 한다.
고체 자가-유화 조성물은 약 3 중량% 내지 약 40 중량%의 유화제를 포함할 수 있다.
흡착제는 불활성 미립자 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 불활성 미립자 재료는 무정형 실리카를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "무정형"은 비결정질 상태를 지칭한다. 무정형 실리카의 적합한 예는 상표명 Aeroperl 300 Pharma 등급, Syloid 244 FP Silica, Syloid XDP Silica, 실리카의 Supernat 범위, 또는 Colloidal Silicon Dioxide의 Aerosil 범위 하에 판매되는 콜로이드성 무정형 실리카를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
대안적으로, 불활성 미립자 재료는 약제학적으로 허용 가능한 금속 산화물일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 금속 산화물의 적합한 예는 산화아연, 이산화티탄, 산화세륨 및 산화철을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 실시형태에서, 불활성 미립자 재료는 미정질 셀룰로스, 규화된 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 전분, 덱스트로스, 다당류 및 덱스트레이트를 포함할 수 있다..
불활성 미립자 재료는 약 20 미크론 내지 약 60 미크론의 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 입자 크기의 분포는 광학 현미경검사법, 레이저 회절 입자 크기 분석, 동적 광 산란, 영상화 입자 분석 또는 당업자에게 공지된 다른 기법을 이용하여 측정될 수 있다.
불활성 미립자 재료는 약 1.5 내지 약 1.9 mL/g의 범위의 메조기공 부피로 메조다공성일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "메조다공성"은 약 2 nm 내지 약 100 nm의 크기의 범위의 기공을 지칭한다. 기공은 입자의 표면에 걸쳐 연결되고 이에 개방적인 "개방 기공" 또는 입자의 표면으로부터의 유체 유입(fluid ingress)으로부터 실링되는 "폐쇄 기공"으로서 분류된다. 기공 크기의 분포 및 입자의 총 기공 부피는 가스 흡착 및 밀도측정법 또는 당업자에게 공지된 다른 기법을 이용하여 측정될 수 있다.
불활성 미립자 재료는 약 260 내지 약 320 m2/g의 표면적을 가질 수 있다.
흡착제 대 액체 자가-유화 조성물의 중량비는 약 1:1.0 내지 약 1:2, 특히 약 1:1.5 내지 약 1:1.75, 심지어 약 1:1.588 내지 약 1:1.65일 수 있다.
고체 자가-유화 조성물은 안정성을 증가시키는 항산화제, 특히 친유성 항산화제, 예컨대 dl-α-토코페롤을 추가로 포함할 수 있다. 항산화제는 약 0.02 중량% 내지 약 1.0 중량%의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물은 자유 유동 분말 또는 결정질 분말의 형태를 취할 수 있고, 경구 투여 제형은 경구 투여를 위한 허용 가능한 약제학적 형태로 편리하게 제형화될 수 있다. 이러한 허용 가능한 약제학적 형태의 적합한 예는 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐, 풀루란 캡슐, 정제, 비등정, 스트립, 캐플릿, 샤쉐, 로젠지, 현탁액, 좌제, 국소 흡수를 위한 설하 또는 협측 전달 형태, 비등성 분말, 또는 현탁액을 위한 분말을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일반적으로 경구 투여 제형은 이의 관습적인 목적을 위해 조성물의 특성에 유해하게 영향을 미침이 없이 전형적인 양으로 충전제, 결합제, 케이킹방지제, 붕괴제, 활택제, 유동화제, 보존제, 항산화제, 계면활성제, 비등성 부형제, 착색제, 코팅제, 감미제, 지속성 방출제 등을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
충전제 및 결합제의 적합한 예는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 미정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘(무수 및 이수화물), 전분, 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
케이킹방지제는 덩어리의 형성(케이킹)을 막고 경구 고체 투여 제형의 유동성 특성을 보조하도록 포함될 수 있다. 케이킹방지제의 적합한 예는 이산화규소, 락토스, 인산삼칼슘, 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
붕괴제는 수분과 접촉할 때 이의 탈응집을 돕고 고체의 신속한 파괴를 야기하도록 경구 고체 투여 제형에 첨가될 수 있다. 붕괴제의 적합한 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산나트륨, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 및 폴리비닐 피롤리돈의 가교결합된 형태, 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
활택제 및 유동화제는 입자간 마찰을 감소시켜 분말 흐름을 향상시키도록 경구 고체 투여 제형에 첨가될 수 있다. 활택제의 적합한 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
유동화제의 적합한 예는 금속 규산염, 이산화규소, 예컨대 콜로이드성 무수 실리카, 고급 지방산 금속 염, 금속 산화물, 알칼리 토금속 염, 금속 수산화물, 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
보존제는 시간이 경과함에 따라, 활성 성분의 분해 및 변경을 감소시켜 상기 제형의 저장 수명을 연장시키도록 경구 고체 투여 제형에 첨가될 수 있다. 보존제의 적합한 예는 설파이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 나트륨 벤조에이트, 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
항산화제는 다른 분자의 산화를 저해하는 보존제의 한 부류이다. 항산화제의 적합한 예는 페놀계 항산화제, 예컨대 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), tert-부틸-하이드로퀴논(TBHQ), 4-하이드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페놀(HMBP), 2,4,5-트리하이드록시-부티로페논(THBP), 프로필 갈레이트(PG), 트리아밀 갈레이트, 갈산(GA), 토코페롤 아세테이트, 환원제, 예컨대 L-아스코르브산(비타민 C), L-아스코르빌 팔미테이트, L-아스코르빌 스테아레이트, 티오글리콜산(TGA) 아스코르빌 팔미테이트(ASP), 설파이트계 항산화제, 예컨대 아황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 아황산수소나트륨 및 티오글리세롤 및 다른 제제, 예컨대 디나트륨 에틸렌디아민 테트라아세테이트(EDTA), 나트륨 피로포스페이트, 나트륨 메타포스페이트, 메티오닌, 에리토르브산 및 레시틴 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
계면활성제는 고체 자가-유화 조성물의 습윤을 수월하게 하여 그의 용해 속도를 증가시키도록 사용될 수 있다. 계면활성제의 적합한 예는 지방산 및 알킬 설포네이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 천연 계면활성제, 예컨대 나트륨 타우로콜산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴, 및 다른 인지질 및 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.
비등성 부형제는 이산화탄소를 제조하는 반응을 일으키는 산성 물질과 조합되어 산제 및 정제에 사용될 수 있다. 비등성 부형제의 적합한 예는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산마그네슘, 중탄산암모늄을 포함한다. 비등성 부형제는 산성 물질, 전형적으로 약한 유기 산, 예컨대 시트르산 및/또는 아스코르브산과 조합될 수 있다.
경구 고체 투여 제형은 무기 염, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 중탄산나트륨 및 유기 염, 예컨대 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨 등을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 최대 약 40 중량%인 적어도 하나의 카나비노이드의 양을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 고체 투여 제형에 포함된 적어도 하나의 카나비노이드의 양은 최대 적어도 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량% 및 40 중량% 및 추가로 적어도 0.1 내지 1중량%, 1 내지 5 중량%, 5 내지 10 중량%, 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%의 범위일 수 있다.
여러 특정 실시형태에서, 경구 고체 투여 제형은 약 0.5 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg의 양의 CBD를 포함할 수 있다.
여러 특정 실시형태에서, 경구 고체 투여 제형은 약 0.5 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg의 양의 THC를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 약 2 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량% 및 35 중량%, 및 추가로 적어도 2 내지 5 중량%. 5 내지 10 중량%, 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%의 범위의 양으로 친유성 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 약 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량% 및 30 중량%, 및 추가로 적어도 0.1 내지 1중량%, 1 내지 5 중량%, 5 내지 10 중량%, 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%의 범위의 양으로 유화제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 약 4 중량%, 8 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 및 80 중량%, 및 추가로 적어도 4 내지 8 중량%, 8 내지 10 중량%, 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%, 40 내지 45 중량%, 45 내지 50 중량%, 50 내지 55 중량%, 55 내지 60 중량%, 60 내지 65 중량%, 65 내지 70 중량%, 70 내지 75 중량%, 75 내지 80 중량%의 범위의 양으로 흡착제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 약 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량% 및 1.0 중량%의 양으로 항산화제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 60 중량% 및 추가로 적어도 5 내지 10 중량%, 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%, 40 내지 45 중량%, 45 내지 50 중량%, 50 내지 60 중량%의 범위의 양으로 충전제 및/또는 결합제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량% 및 추가로 적어도 5 내지 10 중량%, 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%, 40 내지 45 중량%의 범위의 양으로 케이킹방지제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 및 추가로 적어도 1 내지 5 중량%, 5 내지 10 중량%, 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%의 범위의 양으로 계면활성제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.5 중량%, 1.0 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%의 양으로 유동화제 및/또는 활택제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 고체 투여 제형은 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량% 및 1.0 중량%의 양으로 붕괴제를 포함할 수 있다.
또한 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 불안 또는 구역의 치료를 필요로 하는 비인간 동물에게 투여하기에 적합한 수의학적으로 허용 가능한 경구 고체 투여 제형으로 용이하게 제형화될 수 있고, 그에 따라 적어도 하나의 카나비노이드의 사전 규정된 치료학적 유효량의 투여와 관련하여 확실성을 제공하므로 유리하다. 적합한 비인간 동물은 반려 동물, 예컨대 고양이 및 개, 실험실 동물, 예컨대 유인원, 원숭이, 토끼 및 설치류, 가축, 예컨대 소, 양, 염소, 돼지 또는 사슴, 및 동물원 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
수의학적으로 허용 가능한 경구 고체 투여 제형은 본원에 기재된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 및 생리학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "생리학적으로 허용 가능한 부형제"는 경구 고체 투여형 및 비인간 포유류 동물에 적합한 희석제, 결합제, 건조제, 붕괴제, 착색제, 착향료, 안정화제, 활택제/유동화제, 가소제 및 보존제 중 하나 이상을 포함한다. 부형제는 최종 경구 고체 투여 제형의 원하는 물리적 양태에 기초하여 선택되고, 상기 기재된 것과 동일한 양으로 존재할 수 있다.
적합한 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨; 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 중 하나 이상, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 결합제는 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 호화 전분, 한천, 트라가칸트, 알긴산나트륨 중 하나 이상, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 희석제는 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프룩토스, 카올린, 락티톨, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 수크로스, 압축성형백당(sugar compressible), 컨펙셔너 설탕(sugar confectioner) 중 하나 이상, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 활택제 및/또는 유동화제는 콜로이드성 무수 실리카; 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 수소화 피마자유, 지방산의 수크로스 에스테르, 미정질 왁스, 황랍, 백랍 중 하나 이상, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "착향료(들)"는 비인간 동물 대상체에 대한 감칠맛을 개선하도록 수의학적으로 허용 가능한 경구 고체 투여 제형에 첨가될 수 있고, 단백질, 지방, 탄수화물, 효모 또는 이들의 혼합물의 형태를 취할 수 있는 성분 또는 화합물을 지칭한다. 적합한 착향료는 인공 또는 천연 소고기 향, 인공 또는 천연 닭고기 향, 돼지 간 추출물(pork liver extract), 인조육 향, 꿀, 효모, 맥아 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 착향료는 상기 고체 경구 투여 제형의 총 중량을 기준으로 10 내지 40 중량%, 특히 20 내지 30 중량%, 또는 20 내지 25 중량%의 양으로 수의학적으로 허용 가능한 경구 고체 투여 제형에 존재할 수 있다.
고체 자가-유화 조성물을 제조하는 방법
본 개시내용은 상기 기재된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 및 경구 고체 투여 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 고체 자가-유화 조성물을 제조하는 방법은
a) 친유성 용매 중에 적어도 하나의 카나비노이드 및 유화제의 용액을 제공하는 단계;
b) 고체 자가-유화 조성물을 제조하기 위해 상기 용액을 흡착제와 혼합하는 단계를 포함한다.
친유성 용매는 사전 규정된 양의 적어도 하나의 카나비노이드를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 사전 규정된 양의 상기 카나비노이드는 당업자에게 널리 공지된 분석 기법, 예컨대 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 기체 크로마토그래피-질량 분광법, 액체 크로마토그래피-NMR 분광학 등에 의해 친유성 용액을 평가하여 결정될 수 있다.
혼합하는 단계는 고체 자가-유화 조성물을 얻기에 충분한 기간 동안 생성된 혼합물을 연속 교반 및 블렌딩하며 흡착제에 상기 용액을 적가하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 상기 조성물은 자유 유동 분말 또는 결정질 분말이다. 상기 용액은 0.3 mm 내지 2 mm의 오리피스 크기가 제공된 종래의 드리퍼로 흡착제에 적가될 수 있다.
흡착제는 임펠러 또는 고전단 혼합기 블렌더로 교반될 수 있다. 흡착제에 상기 용액을 첨가하는 속도는 분당 60 내지 360방울일 수 있다. 연속 교반의 속도는 50 내지 400 rpm일 수 있다. 혼합물은 5 내지 60분 동안 100 내지 1000 rpm의 속도로 블렌딩될 수 있다. 혼합물은 용액의 액적이 흡착제의 기공 내에 침강하도록 가공 30분 내지 12시간 전에 보유될 수 있다.
대안적으로, 혼합하는 단계는 고체 자가-유화 조성물을 얻기에 충분한 기간 동안 생성된 혼합물을 연속 교반 및 블렌딩하며 흡착제에 용액을 분무하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 상기 조성물은 자유 유동 분말 또는 결정질 분말이다.
생성된 고체 자가-유화 조성물은 이후 전형적으로 200 미크론 내지 1000 미크론, 특히 425 미크론의 분별 체(classifying sieve)를 통해 체질될 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 부형제는 최대 15분 기간 동안 100 rpm 내지 500 rpm의 쵸퍼 속도로 작동하는 종래의 블렌더에서 고체 자가-유화 조성물과 블렌딩될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 고체 자가-유화 조성물을 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 블렌딩하는 단계를 추가로 포함한다.
키트
경구 고체 투여 제형에 대한 대안으로서, 고체 자가-유화 조성물은 사전 규정된 양의 고체 자가-유화 조성물을 포함하는 적어도 하나의 용기를 포함하는 키트의 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 용기는 상기 조성물의 복수의 사전 규정된 양을 함유하도록 구성된 복수의 구획을 가질 수 있다. 상기 조성물의 사전 규정된 양은 동일하거나 상이할 수 있고, 그에 따라 상이한 투여량의 투여, 또는 상이한 간격으로 동일한 투여량을 투여하는 것을 수월하게 한다. 더 나아가, 용기의 복수의 구획 중 적어도 하나는 영양소 또는 치료제를 추가로 또는 대안적으로 함유할 수 있다. 더 나아가, 복수의 구획 중 적어도 하나는 추가로 또는 대안적으로 고체 자가-유화 조성물의 향을 개선하여, 고체 자가-유화 조성물의 투여를 돕도록 가향 분말 또는 가향 액체 매질을 함유할 수 있다.
키트는, 투여량이 대상체의 필요 또는 증상에 맞춰 조정될 수 있도록 제어된 치료 효과를 달성하고, 그에 따라 선택적으로 영양소 또는 치료제와 조합되어 적어도 하나의 카나비노이드의 치료학적 유효량을 투여하도록 사용될 수 있다.
영양소는 비타민, 비타민 보충제, 예컨대 오메가 지방산, 오메가-3-지방산, 또는 미네랄일 수 있다.
치료제는 이의 임상 효과 및 인간 질병, 질환 또는 장애의 치료에 대한 적용성에 대해 선택된 약물 또는 약물의 조합일 수 있다. 이러한 약물은 진통제, 제산제, 항불안 약물, 항부정맥제, 항박테리아제, 항생제, 진균약(anti-micotic), 항응고제 및 혈전용해제, 항경련제(anti-convulsant), 항우울제, 항설사제, 항구토제, 항간질제, 항진균제(anti-fungal), 항히스타민제, 항고혈압제, 항염증제, 항종양제, 항정신병제, 해열제, 경련방지제(anti-spastic), 항바이러스제, 바르비튜레이트, 베타-차단제, 기관지확장제, 감기 치료제, 콜레스테롤 저하 약물, 코르티코스테로이드, 기침억제제, 항악성종양제, 충혈제거제, 이뇨제, 거담제, 호르몬, 혈당저하제, 면역억제제, 완하제, 근육 이완제, 진정제, 성 호르몬, 수면제, 종양세포붕괴제 및 정신안정제로부터 선택될 수 있다.
임상 적용
본원에 기재된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 또는 경구 고체 투여 제형은 치료학적으로, 다시 말해서 염증성, 신경학적, 정신의학적 장애, 악성종양 및 추가 면역, 대사 장애, 영양 결핍, 감염성 질병, 및 위장 장애, 심혈관 장애의 유형, 및 만성 및 신경병증성 통증을 포함하는 다양한 유형의 통증을 포함하는 광범위한 인간 질병, 질환 및 장애를 예방하고/하거나 치료하고/하거나 이의 중증도를 경감시키기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
환자에서 카나비노이드의 임상 적용에 관한 현재의 이해를 고려하여, 본원에 기재된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 또는 경구 고체 투여 제형은, 이들만은 아니지만, 우울증, 수면 장애, 섭식 장애, 암, 다발성 경화증, 이식편대숙주병(GVHD: graft versus host disease), 파킨슨병, 간질, 자폐증, 결핵, 궤양성 대장염, 크론병(morbus Crohn), 염증성 장 장애(IBD: inflammatory bowel disorder), 과민성 장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome), 식욕 자극제, 식욕 저하제, 비만, 구역, 신경병증성 통증, 불안, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS: amyotrophic lateral sclerosis), 위장 장애, 고혈압, 실금, 소양증, 관절염, 관절증, 류마티스성 염증, 불면증, 진균증, 국소 및/또는 만성 통증, 염증, 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADDH: attention deficit and hyperactivity disorder), 구토, 아토피성 피부염, 섬유근육통, 자가면역 결핍 증후군(AIDS: autoimmune deficiency syndrome), 기분 장애, 발기부전, 암, 조루증, 골 성장, 치료 저항성 간질, 특히 치료 저항성 소아기 간질 중 적어도 하나에 적용 가능할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 또는 경구 투여 제형의 투여 용량 또는 빈도는 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이고, 연령, 체중, 전신 상태(general physical condition), 또는 치료될 대상체에 특이적인 다른 임상 증상에 따라 좌우된다.
본원에 기재된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물 또는 경구 투여 제형에서의 적어도 하나의 카나비노이드의 생체이용률은 카나비노이드의 현재 이용 가능한 경구 투여 제형에 비해 개선되고, 그에 따라 적어도 하나의 카나비노이드의 개선된 약물동태학적 프로필을 생성한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "개선된 약물동태학적 프로필"은 하나 이상의 카나비노이드의 종래의 경구 투여 제형과 비교했을 때, 하기 기준 중 하나 이상을 지칭한다: 1) 높은 평균 Cmax; 2) 변동이 감소된 약물동태학적 매개변수; 및/또는 3) 유효 용량의 감소.
본 개시내용의 넓은 일반 범위에서 벗어나지 않으면서 상기 기재된 실시형태에 많은 변화 및/또는 변경이 이루어질 수 있다는 점이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 실시형태는 따라서 모든 면에서 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 여겨져야 한다.
실시예
하기 실시예는 오직 예시로 이해되어야 한다. 이들은 따라서 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
하기 표에 기재된 바와 같은 활성 성분 및 부형제의 양을 포함하는 경구 고체 투여 제형은 하기 절차에 따라 제조되었다.
CBD, THC 또는 CBD:THC)의 혼합물을 함유하는 필요한 양의 카나비노이드 수지를 스테인리스 강 또는 유리 용기에 배치한다. 중간쇄 트리글리세라이드(MCT)의 필요한 양 중 대략 절반을 수지를 갖는 용기로 옮기고, 적합한 크기의 자기 교반 막대 또는 블렌더를 용기에 배치한다. 수지가 용해될 때까지 와류의 형성을 피하는 속도로, 혼합물을 천천히 교반한다. 이후에 비타민 E를 용기에 첨가하고, 이어서 MCT의 나머지를 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 블렌딩한다.
필요한 양의 폴리옥실 피마자유(예를 들어, Kolliphor EL")를 카나비노이드(들)의 친유성 용액에 첨가하고, 와류를 피하는 속도로 10분 내지 30분 동안 블렌딩한다.
필요한 양의 콜로이드성 무수 실리카는 블렌더로 옮겨지고, 사전 규정된 양의 카나비노이드(들)의 친유성 용액은 실리카에 분당 대략 60 내지 600방울의 속도로 적가되며, 이는 50 내지 400 rpm의 임펠러 속도에서 연속 교반 하에 있다.
친유성 용액을 첨가한 후, 혼합물을 100 내지 1000 rpm의 임펠러 속도로 약 10분 동안 블렌딩한다. 425 미크론 애퍼처 체를 통해 고체 자가-유화 조성물을 통과시켜 임의의 덩어리를 제거할 수 있다.
부형제의 첨가 전에, 건조 분말 부형제 각각을 425 미크론 애퍼처 체를 통해 체질한다. 사전 체질된 미정질 셀룰로스 및 인산삼칼슘은 블렌더로 옮겨지며, 고체 자가-유화 조성물 층 위로 퍼진다.
이후에 임펠러 속도를 200 내지 500 rpm로 설정하고, 혼합물을 균질한 블렌드가 달성될 때까지 대략 15분 내지 30분 동안 블렌딩한다. 이후에, 사전 체질된 스테아르산마그네슘을 블렌더로 옮기고, 임펠러 속도를 200 내지 500 rpm으로 설정하고, 혼합물을 120초 내지 300초 동안 블렌딩한다.
이후에 최종 마스터 블렌드를 수송 및/또는 저장을 위해 적합한 중간 벌크 용기로 배출시킨다.
최종 마스터 블렌드를 경질 쉘 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐을 충전하도록 캡슐화 기계에서 가공할 수 있다. 충전된 경질 쉘 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐을 이후 블리스터 팩에 패키징할 수 있고, 허가 크기 "판매-준비된(shelf-ready)" 카턴(carton)에 추가로 패키징할 수 있다.
경구 고체 투여 제형 1
Figure pct00001
경구 고체 투여 제형 2
Figure pct00002
경구 고체 투여 제형 3
Figure pct00003
고체 경구 투여 제형 4
Figure pct00004
경구 고체 투여 제형 5
Figure pct00005

Claims (47)

  1. 적어도 하나의 카나비노이드, 친유성 용매, 유화제 및 흡착제를 포함하는, 경구 고체 투여량을 위한 고체 자가-유화 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 카나비노이드는 아난다미드, 2-아라키도노일글리세롤, 카나비크로멘(CBC), 카나비크로멘산(CBCA), 카나비코르메바린(CBCV), 카나비크로메바린산(CBCVA), 카나비디올(CBD), 카나비디올산(CBDA), 카나비디바린(CBDV), 카나비디바린산(CBDVA), 카나비엘소인(CBE), 카나비사이클롤(CBL), 카나비노디올(CBND), 카나비게롤(CBG), 카나비게롤산(CBGA), 카나비게로바린(CBGV), 카나비게로바린산(CBGVA), 카나비놀(CBN), 카나비놀산(CBNA), 카나비트리올(CBT), 델타-8-테트라하이드로칸니놀, 델레타-8-테트라하이드로카나비놀산, 델타-9-테트라하이드로카나비놀(THC), 델타-9-테트라하이드로카나비놀산(THCA), 델타-9-테트라하이드로카나비바린(THCV), 델타-9-테트라하이드로카나비바린산(THCVA), 11-노르-9-카복시-델타-9-테트라하이드로카나비놀(THCCOOCH), 11-노르-9-카복시-델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타-8-테트라하이드로-카나비놀, 및 11-하이드록시-델타-9-테트라하이드로카나비놀, 디메틸 헵틸펜틸 카나비디올(DMHP-CBD), 6,12-디하이드로-6-하이드록시-카나비디올, (3S,4R)-7-하이드록시-.델타.6-테트라하이드로카나비놀 동족체 및 유도체, (+)-4-[4-DMH-2,6-디아세톡시-페닐]-2-카복시-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]he- pt-2-엔, 및 다른 4-페닐피넨 유도체, 및 카나비디올(-)(CBD) 유사체, 예컨대 (-)CBD-모노메틸에테르, (-)CBD 디메틸 에테르; (-)CBD 디아세테이트; (-)3'-아세틸-CBD 모노아세테이트, 카나비놀 프로필 변종(CBNV), 및 나빌론을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있는, 조성물..
  3. 제2항에 있어서, 카나비노이드는 카나비디올(CBD)을 포함하는, 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 카나비노이드는 델타-9-테트라하이드로카나비놀(THC)을 포함하는, 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 카나비노이드는 1:100 내지 100:1의 비율의 CBD 및 THC를 포함하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 용매는 식물성 오일, 중간쇄 트리글리세라이드, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제는 계면활성제를 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 유화제는 비이온성 계면활성제를 포함하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 유화제는 폴리에톡실화 비이온성 계면활성제를 포함하는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제는 불활성 미립자 재료를 포함하는, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 불활성 미립자 재료는 약 3 미크론 내지 약 350 미크론의 범위의 입자 크기를 갖는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 불활성 미립자 재료는 약 20 미크론 내지 약 60 미크론의 범위의 입자 크기를 갖는, 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 미립자 재료는 약 1.5 내지 약 1.9 mL/g의 범위의 메조기공 부피로 메조다공성인, 조성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 미립자 재료는 약 150 내지 350 m2/g의 표면적을 갖는, 조성물.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 미립자 재료는 약 260 내지 약 320 m2/g의 표면적을 갖는, 조성물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 미립자 재료는 무정형 실리카를 포함하는, 조성물.
  17. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 미립자 재료는 약제학적으로 허용 가능한 금속 산화물을 포함하는, 조성물.
  18. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 미립자 재료는 미정질 셀룰로스, 규화된 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 전분, 덱스트로스, 다당류 및 덱스트레이트를 포함하는, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 항산화제를 추가로 포함하는 조성물.
  20. 고체 자가-유화 조성물을 제조하는 방법으로서,
    a) 친유성 용매 중에 적어도 하나의 카나비노이드 및 유화제의 용액을 제공하는 단계;
    b) 고체 자가-유화 조성물을 제조하기 위해 상기 용액을 흡착제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 혼합하는 단계는 고체 자가-유화 조성물을 얻기에 충분한 기간 동안 생성된 혼합물을 연속 교반 및 블렌딩하며 흡착제에 상기 용액을 적가하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 자유 유동 분말인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 흡착제에 상기 용액을 첨가하는 속도는 분당 60 내지 600방울인, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 연속 교반의 속도는 약 50 내지 약 400 rpm인, 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 혼합물은 5분 내지 60분 동안 100 내지 1000 rpm의 속도로 블렌딩되는, 방법.
  25. 제20항에 있어서, 혼합하는 단계는 고체 자가-유화 조성물을 얻기에 충분한 기간 동안 생성된 혼합물을 연속 교반 및 블렌딩하며 흡착제에 용액을 분무하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 자유 유동 분말인, 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 자가-유화 조성물을 하나 이상의 부형제와 블렌딩하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 약 1.1 내지 약 1:90의 희석 배율로 친유성 용매에 존재하는 최소 하나의 카나비노이드를 포함하는, 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 약 3 중량% 내지 약 40 중량%의 유화제를 포함하는, 방법.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 친유성 항산화제를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 용액은 0.02 내지 1%의 dl-α-토코페롤을 포함하는, 방법.
  31. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체 자가-유화 조성물을 포함하는 경구 투여 제형.
  32. 제31항에 있어서, 경구 투여 제형은 충전제, 결합제, 케이킹방지제(anti-caking agent), 붕괴제, 활택제, 유동화제, 항산화제, 착향료, 착색제, 코팅제, 감미제, 지속성 방출제(sustained release agent)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적 부형제를 추가로 포함하는, 경구 투여 제형.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, CBD는 약 0.5 mg 내지 50 mg의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  34. 제33항에 있어서, CBD는 약 2.5 mg 내지 20 mg의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, THC는 약 0.5 mg 내지 50 mg의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  36. 제35항에 있어서, THC는 약 2.5 mg 내지 20 mg의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 용매는 약 2 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제는 약 1 중량% 내지 30 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제는 약 4 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제는 약 0.02 중량% 내지 약 1.0 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  41. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제 및/또는 결합제는 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 케이킹방지제는 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 경구 투여 제형에 존재하는, 경구 투여 제형.
  43. 대상체에서 질병을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 이의 중증도를 경감시키기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 고체 자가-유화 조성물 또는 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 제형의 용도로서, 질병은 염증성 장애, 신경학적 장애, 정신의학적 장애, 악성종양, 면역 장애, 대사 장애, 감염성 질병, 위장 장애, 심혈관 장애, 암, 통증 중 적어도 하나인, 용도.
  44. 대상체에서 질병을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 이의 중증도를 경감시키는 방법으로서, 질병은 염증성 장애, 신경학적 장애, 정신의학적 장애, 악성종양, 면역 장애, 대사 장애, 영양 결핍, 감염성 질병, 위장 장애, 심혈관 장애, 암, 통증 중 적어도 하나이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 고체 자가-유화 조성물 또는 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 고체 자가-유화 조성물의 사전 규정된 양을 포함하는 적어도 하나의 용기를 포함하는 키트.
  46. 대상체에서 사전 결정된 농도 범위의 적어도 하나의 카나비노이드의 혈장 농도를 제공하는 방법으로서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 고체 자가-유화 조성물 또는 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 제형의 사전 결정된 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 적어도 하나의 카나비노이드의 약물동태학적 프로필을 개선하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 고체 자가-유화 조성물 또는 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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