KR20210050547A - 항-클라우딘18.2 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도가 제공된다. 항체 및 클라우딘18.2는 현저한 결합 활성 및 친화성을 가지고 있으며, 종양 세포에 대해 효율적인 인비트로(in-vitro) ADCC 세포 독성 활성을 가지며, 항종양(antineoplastic) 약물의 제조에 적용될 수 있다.
Description
본 출원은 항체 약물의 기술 분야에 관한 것이며, 특히 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물 또는 이의 용도에 관한 것이다.
위암은 세계에서 5 번째로 발병률이 높은 암 유형이며, 이의 사망률은 세번째로 높다. 현재 화학 요법은 진행성 또는 재발성 위암에 대한 표준 1차 치료이다. 암 환자의 90% 이상이 일반 화학 요법 및 표적 화학 요법을 받게 되지만, 화학 요법은 일반적으로 암을 치료할 수 없으며, 이는 환자의 생존 시간을 연장하고 삶의 질을 향상시킬 수 있을 뿐이며, 약물 내성이 발달하기 쉽다. 생물학적 표적 요법은 일반적으로 종양 특이적 항원 또는 종양 관련 항원을 표적으로 하며, 표적에 대한 항체의 결합 또는 차단에 의존하여 신체의 면역 반응을 유발하고, 주변 정상 세포 및 조직에 영향을 주지 않고 종양을 선택적으로 사멸시킨다. 표적 요법은 특이성이 강하고, 부작용이 적으며 정확한 효능이 있다.
그러나 악성 종양의 이질성으로 인해, 각기 다른 암은 각기 다른 분자 생물학 특성을 보여준다. 특히 이질성이 상대적으로 높은 위암의 경우, 과거에 개발된 위암용 생물학적 표적 치료제는 단독으로 사용했을 때 기본적으로 효과가 없거나 또는 극소수의 환자에게만 효과가 있다. 그 이유는 이러한 단클론 항체 약물이 표적으로 삼는 표적은 위암 환자의 특정 서브타입(subtype)에서만 발현되기 때문이다. 전형적인 예는 트라스투주맙(Trastuzumab)으로, 이는 화학 요법과 병행하면 효능이 좋지만, HER2-양성 환자에게만 적용할 수 있으며, 이는 모든 위암 환자의 15%에 불과하다.
클라우딘은 세포 사이의 단단한 접합 구조를 결정하는 가장 중요한 골격 단백질이며, 부착 접합에 관여하며 종양 세포의 전이 및 침습에 중요한 역할을 수행한다. 클라우딘 단백질은 포유류 상피 세포 및 내피 세포, 주로 상피 세포의 측면 및 기저 세포의 원형질막에 널리 분포되어 있다.
각기 다른 클라우딘 단백질은 다른 조직에서 고유한 특이적 발현을 가지며, 여기서 클라우딘18 (CLDN18) 유전자는 3q22.3에 위치하며, 분자량은 24 kDa이고 261개의 아미노산 잔기를 포함하며, 클라우딘 수퍼 패밀리의 구성원이며, 이의 단백질 구조는 2개의 세포외 루프 및 4개의 막횡단 도메인을 포함한다. 인간 CLDN18 단백질의 두 가지 하위 유형은 각각 CLDN18.1 (NM_016369.3) 및 CLDN18.2 (NM_001002026.2)이며, 두 단백질의 1차 구조 서열에서는 세포외 루프 1 (Loop1)에 대한 N-말단 신호 펩티드의 구조의 특정한 위치의 아미노산 잔기들에만 차이가 있으며, 특히 세포외 루프 1에서, CLDN18.1 및 CLDN18.2는 8개의 아미노산만 상이하다. 또한, CLDN18의 두 가지 서브타입 단백질의 서로 다른 종 간의 서열 상동성도 또한 매우 높다. 이들 가운데, CLDN18.2의 세포외 루프 1은 인간, 마우스, 원숭이 등 다른 종에서 정확히 동일한 서열을 가지고 있는 반면, 인간 및 마우스 간의 CLDN18.2 단백질 상동성은 84%에 달하여, 이는 CLDN18.2 단백질 서열은 매우 보존적임을 가리킨다(O. Tureci., et al., Gene 481 : 83-92, 2011).
CLDN18의 두 가지 서브타입 단백질은 각각 다른 조직에서 발현되고 그들의 생리적 기능을 발휘한다. CLDN18.1은 정상 폐 조직 세포에서 구성적으로 발현된다; 반면 CLDN18.2 단백질은 정상 위 상피 세포막에서 발현되며, 위를 제외한 다양한 조직에서 매우 낮은 수준으로 발현되거나 발현되지 않는다. CLDN 18.2는 RT-PCR 및 면역 조직화학법을 사용하여 위암, 췌장암 및 식도암을 포함한 다양한 암 조직에서 Salin., et al에 의해 양성으로 검출되었으며, 전체 양성률은 62.7%에 달했다 (U. Salin., et al. al., Clin Cancer Res 14 (23) : 7624-34, 2008). 다른 연구들은 정상 위 체벽(parietal) 세포에 의해 발현되는 CLDN18.2 단백질은 균질한 글리코실화 변형 및 세포 사이의 조밀한 구조를 가짐을 나타낸다. 그러나 위암 세포 사이의 구조가 느슨하고, 세포가 침입 및 전이되기 쉽고, 그 위에 발현된 CLDN18.2 단백질이 불완전하게 글리코실화되어, 표적 노출을 유도할 수 있다(WO2004/047863). 따라서, CLDN18.2는 이상적인 종양-관련 항원 표적이 될 수 있다.
현재 아스테라스 제약사(Astellas Pharma Inc.)는 현저한 임상 효능을 갖는 인간 클라우딘18.2를 표적으로 하는 단일클론 항체 약물 졸베툭시맙(Zolbetuximab) (IMAB362라고도 함)을 개발했다. 2상 임상 시험에서 (S. Batran. et al., Journal of Clinical Oncology 34 (no.18_suppl), 2016), 단클론 항체 약물과 화학 요법 약물의 조합을 사용한 진행성 또는 재발성 위암 치료에서, 환자의 중간(median) 생존 기간은 13.2개월로, 화학 요법만 사용한 8.4개월보다 현저히 긴 것으로 나타났다. CLDN18.2를 표적으로 하는 특정 항체가 진행성 위암, 위식도 접합부의 선암 환자의 무-진행 생존 시간 및 전체 생존 시간을 현저하게 향상시킬 수 있다는 것이 예비적으로 확인되었다.
WO2004/047863에 기술된 인간-마우스 키메라 단일 클론 항체의 제조는 전 세계적으로 인간 클라우딘18.2 표적에 대해 개발된 최초의 치료용 항체이다 (이하 항-CLDN18.2 항체라고 함). 해당 특허 출원에 기술된 항체는 주로 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC) 경로를 통해 CLDN18.2 양성 종양 세포를 특이적으로 사멸시킨다. 그러나, 해당 특허 출원에 기재된 항체와 종양 세포 사이의 특이적인 인식 및 사멸은 주로 종양 세포에서 발현되는 CLDN18.2 표적의 풍부함에 의존하며, 상대적으로 명백한 결합 및 세포 독성 활성은 세포 표면에서 CLDN18.2의 발현이 높을 때만 나타난다. 이는 종양 세포를 선택적으로 죽이는 능력을 향상시키기 위해 고친화성 단일클론 항체를 제조할 필요가 있음을 나타낸다.
상기 선행 기술에 기초하여, 본 발명은 이제 우수한 항 종양 활성을 갖는 효율적인 CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
발명의 요약
본 발명의 일 양태는 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 2(HCDR2), 및/또는 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 3(HCDR3)을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 2(LCDR2) 및/또는 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며,
(1) 상기 중쇄 가변 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하며:
(a1) 상기 HCDR1의 아미노산 서열은 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103 및 그들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되고;
(a2) 상기 HCDR2의 아미노산 서열은 서열번호 104, 서열번호 105 및 그들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되고;
(a3) 상기 HCDR3의 아미노산 서열은 서열번호 106, 서열번호 107 및 그들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되고;
(2) 상기 경쇄 가변 영역은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하며, 여기서:
(a4) 상기 LCDR1의 아미노산 서열은 서열번호 108이며;
(a5) 상기 LCDR2의 아미노산 서열은 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111 및 그들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되고;
(a6) 상기 LCDR3의 아미노산 서열은 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116 및 그들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택된다.
일 특정 실시예에서, 본 발명은 각각 서열번호 101, 105 및 106인 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 또는 서열번호 101, 105 및 106으로 개시된 아미노산 서열에 적어도 85% 서열 상동성을 갖는 CDR을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 각각 서열번호 108, 111 및 115인 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3, 또는 서열번호 108, 111 및 115로 개시된 아미노산 서열에 적어도 85% 서열 상동성을 갖는 CDR을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
일 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명에 따른 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 쥣과(murine) 유래된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서:
(1) 상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 하기로부터 선택되며:
(b1) 서열번호 50, 서열번호 72, 서열번호 74, 서열번호 77, 서열번호 79로 개시된 아미노산 서열;
(b2) (b1)에 개시된 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 (b1)에 개시된 아미노산 서열과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 아미노산 서열; 및
(b3) (b1)에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열; 및
(2) 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 하기로부터 선택된다:
(b4) 서열번호 51, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 73, 서열번호 75, 서열번호 76, 서열번호 78, 서열번호 80, 서열번호 81에 개시된 아미노산 서열;
(b5) (b4)에 개시된 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 (b4)에 개시된 아미노산 서열과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 아미노산 서열; 및
(b6) (b4)에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 50, 서열번호 50의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 50과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 50과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 51, 서열번호 51의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 51과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 51과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 50, 서열번호 50의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 50과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 50과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 70, 서열번호 70의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 70과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 70과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 50, 서열번호 50의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 50과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 50과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 71, 서열번호 71의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 71과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 71과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 72, 서열번호 72의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 72와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 72와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 73, 서열번호 73의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 73과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 73과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 74, 서열번호 74의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 74와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 74와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 75, 서열번호 75의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 75와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 75와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 50, 서열번호 50의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 50과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 50과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 76의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 76과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 76과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 77, 서열번호 77의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 77과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 77과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 78, 서열번호 78의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 78과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 78과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 74, 서열번호 74의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 74와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 74와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 70, 서열번호 70의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 70과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 70과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 74, 서열번호 74의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 74와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 74와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 71, 서열번호 71의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 71과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 71과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 74, 서열번호 74의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 74와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 74와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 76의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 76과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 76과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 72, 서열번호 72의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 72와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 72와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 76의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 76과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 76과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 77, 서열번호 77의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 77과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 77과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 70, 서열번호 70의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 70과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 70과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 77, 서열번호 77의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 77과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 77과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 76의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 76과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 76과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 79, 서열번호 79의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 79와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 79와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 70, 서열번호 70의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 70과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 70과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 79, 서열번호 79의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 79와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 79와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 76의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 76과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 76과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 50, 서열번호 50의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 50과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 50과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 80, 서열번호 80의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 80과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 80과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 50, 서열번호 50의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 50과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 50과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 81, 서열번호 81의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 81과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 81과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 79, 서열번호 79의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 79와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 79와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 80, 서열번호 80의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 80과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 80과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 79, 서열번호 79의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 79와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 79와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 81, 서열번호 81의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 81과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 81과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하고, 여기서 상기 항체는 인간 유래 IgG1 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역 및 인간 유래 카파(kappa) 쇄 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 서열번호 79에 개시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 아미노산 치환은 하기와 같이 이루어질 수 있다:
(c1) K3Q, L19R, R42G, P45L, A49S, E73D, T78S, E82Q, S84N, S88A, M93V, A118S, 치환 후 아미노산 서열은 서열번호 82에 개시되며;
(c2) K3Q, V5L, L19R, R42G, P45L, A49S, E73D, A75S, E82Q, S8N, S88A, M93V, A118S, 치환 후 아미노산 서열은 서열번호 88에 개시된다.
그리고 서열번호 81에 개시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 아미노산 치환은 하기와 같이 이루어질 수 있다:
(c3) D1E, S9P, S10T, T12S, V13L, T14S, A15P, K18R, K21L, P49A, K51L, G63S, V64I, D66A, T69S, V84L, A86P, A106Q, L112I, 치환 후 아미노산 서열은 서열번호 84에 개시되며;
(c4) S9D, T12A, T14S, A15L, K18R, V19A, M21I, S22N, T69S, V84L, L89V, A106Q, L112I, 치환 후 아미노산 서열은 서열번호 86에 개시되며;
(c5) A9L, T12P, A15L, E17Q, K18P, V19A, T20S, M21I, K45R, P49S, K51R, T69S, T80K, S83R, Q85E, L89V, A90G, A106Q, L112I, 치환 후 아미노산 서열은 서열번호 90에 개시된다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며,
(1) 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 하기로부터 선택되며:
(c1) 서열번호 82, 서열번호 88에 개시된 아미노산 서열;
(c2) (c1)에 개시된 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 (c1)에 개시된 아미노산 서열과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 아미노산 서열; 및
(c3) (c1)에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열; 및
(2) 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 하기로부터 선택되며:
(c4) 서열번호 84, 서열번호 86, 서열번호 90에 개시된 아미노산 서열;
(c5) (c4)에 개시된 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 (c4)에 개시된 아미노산 서열과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 아미노산 서열; 및
(c6) (c4)에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 82, 서열번호 82의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 82와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 82와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 84, 서열번호 84의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 84와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 84와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 82, 서열번호 82의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 82와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 82와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 86, 서열번호 86의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 86과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 86과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 88, 서열번호 88의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 88과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 88과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 84, 서열번호 84의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 84와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 84와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 88, 서열번호 88의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 88과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 88과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 86, 서열번호 86의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 86과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 86과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 82, 서열번호 82의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 82와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 82와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 90, 서열번호 90의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 90과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 90과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 88, 서열번호 88의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 88과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 88과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 90, 서열번호 90의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 90과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 90과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄의 아미노산 서열은 서열번호 92, 서열번호 92의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 92와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 92와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 94, 서열번호 94의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 94와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 94와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄의 아미노산 서열은 서열번호 96, 서열번호 96의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 96과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 96과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 98, 서열번호 98의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 98과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 98과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 부호화하는 분리된 뉴클레오티드를 제공한다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 부호화하는 뉴클레오티드 서열을 제공하며,
(1) 중쇄의 아미노산 서열을 부호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 93 또는 서열번호 97로 개시되며;
(2) 경쇄의 아미노산 서열을 부호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 95 또는 서열번호 99로 개시된다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 부호화하는 뉴클레오티드 서열을 제공하며,
(1) 중쇄의 아미노산 서열 서열번호 92를 부호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 93으로 개시되며;
(2) 경쇄의 아미노산 서열 서열번호 94를 부호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 95로 개시된다.
일부 특정한 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 부호화하는 뉴클레오티드 서열을 제공하며,
(1) 중쇄의 아미노산 서열 서열번호 96을 부호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 97로 개시되며;
(2) 경쇄의 아미노산 서열 서열번호 98을 부호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 99로 개시된다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하는 발현 벡터를 제공한다. 본 발명에 따른 발현 벡터는 본 발명의 분리된 뉴클레오티드 분자를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 상기 개시된 발현 벡터로 형질주입된(transfected) 숙주 세포를 제공한다.
일부 실시예에서, 본 발명에 따른 숙주 세포는 원핵 세포 및 진핵 세포로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 숙주 세포는 박테리아, 바람직하게 대장균(Escherichia coli)이다. 다른 바람직한 실시예에서, 상기 숙주 세포는 포유동물 세포이다.
본 발명의 다른 양태는 숙주 세포에서 항체를 발현하는 단계 및 숙주 세포로부터 항체를 분리하는 단계를 포함하는, 본 발명의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 항-CLDN18.2 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 항-CLDN18.2 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편뿐만 아니라, 다른 항체, 표적화 약물 등과 같은 유효 성분(active components)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 항산화제, 폴리펩타이드, 단백질, 친수성 폴리머, 아미노산, 당, 킬레이트제, 당알코올, 이온 및 계면활성제로부터 선택된다. 일 특정한 실시예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 완충 수용액이다. 다른 특정한 실시예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 리포좀의 형태이다.
본 발명의 항-CLDN18.2 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학 제제를 제조하기 위해 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 투여 방법은 경구, 피내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 뇌내, 안구 내, 기관 내, 피하 및 비강 내 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 제제는 임의의 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스(bolus) 주사, 상피 또는 피부 점막을 통한 흡수 경로(예를 들어, 구강 점막 또는 직장 등)에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소로 될 수 있다. 상기 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 약학 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본 발명의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, CLDN18.2를 표적화하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 CLDN18.2를 표적으로 하는 약물의 제조에서 본 발명의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시 양태에서, CLDN18.2를 표적화하는 약물은 위암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 결장암, 간암, 두경부암 및 담낭암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 항종양 약물의 제조에 있어서 전술한 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도를 제공하며, 바람직하게, 상기 종양은 위암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 결장암, 간암, 두경부암 및 담낭암으로부터 선택된다.
본 발명에서 제공하는 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 종양 세포에 대해 현저한 항-종양 효과, 높은 친화성, 강한 인비트로(in-vitro) ADCC 세포 독성을 가지며, 상당한 기술적 이점을 갖는다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 단백질 및 올리고- 또는 폴리- 뉴클레오티드 화학 및 혼성화에 사용되는 명명법 및 기술은 당업계에서 잘 알려져 있고 일반적으로 사용된다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 조직 배양 및 형질주입(예를 들어 전기천공, 리포펙션)에는 표준 기술이 사용된다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조자의 매뉴얼 또는 당업계에서 일반적으로 사용되거나 본원에 기재된 방법에 따라 수행된다. 전술한 기술 및 방법은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있고 명세서에서 인용 및 논의된 다수의 포괄적이고 비교적 구체적인 문서에 기재된 바와 같이 사용된다. 예를 들어, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York (1989)) 참조. 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의료 및 제약 화학에 사용되는 명명법 및 실험실 방법 및 기술은 당업계에서 잘 알려져 있고 일반적으로 사용된다.
본 발명에서, "적어도 80%의 서열 상동성"이라는 용어는 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 상동성을 의미한다. 본 발명에서, "적어도 85%의 서열 상동성"이라는 용어는 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 상동성을 의미한다. 일부 바람직한 실시예에서, 본 발명에 기술된 서열 상동성은 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%일 수 있다. 두 서열 사이의 백분율 상동성의 서열 비교 및 결정은 미국 국립생물공학정보센터(National Center For Biotechnology Institute) 웹사이트에 BLASTN/BLASTP 알고리즘을 통해 수행될 수 있다.
항체 분자에서, 경쇄의 세가지 초가변 영역 및 중쇄의 세가지 초가변 영역은 삼차원 공간에서 서로에 대해 배열되어 항원 결합 표면을 형성한다. 항원 결합 표면은 결합된 항원의 3차원 표면에 상보적이며, 각 중쇄 및 경쇄의 세가지의 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로 지칭된다. 각 도메인에 대한 아미노산의 할당은 Kabat "면역학적 관심 단백질 서열(Sequences of Proteins of Immunological Interest)"에 따라 정의된다(National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (1987 and 1991)) or Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al., Nature 342:878-883 (1989).
본 발명에 기재된 "항원 결합 단편"은 항원 결합 활성을 갖는 Fab 단편, Fab' 단편 및 F(ab')2 단편 및 인간 Claudin18.2에 결합하는 Fv 단편 및 scFv 단편을 지칭한다. Fv 단편은 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하지만 불변 영역은 없으며 모든 항원 결합 부위를 가진 가장 작은 항체 단편이다. 일반적으로, Fv 항체는 또한 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩타이드 링커를 포함하고, 항원 결합에 필요한 구조를 형성할 수 있다. 단일 사슬 항체 또는 단일 사슬 Fv(scFv)로 지칭되는 폴리펩티드 사슬을 형성하기 위해 2개의 항체 가변 영역을 연결하기 위해 상이한 링커가 또한 사용될 수 있다.
본 발명에서 기술된 항체는 면역글로불린 분자 또는 이의 면역학적 활성 부분, 즉 항원에 특이적으로 결합하는(면역학적으로 반응하는) 항원 결합 부위를 포함하는 분자를 말한다. "특이적 결합"은 항체가 항원의 하나 이상의 에피토프와 반응하지만 다른 폴리펩티드와 반응하지 않거나 또는 매우 낮은 친화성(Kd> 10-6)으로 다른 폴리펩티드에 결합하는 것을 의미한다. 항체는 다중클론 항체, 단일클론 항체, 키메라 항체, dAbs (도메인 항체), 단일 사슬 항체, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편, Fv, scFv 및 Fab 발현 라이브러리를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 단일 클론 항체(mAbs)는 단일 클론 세포 균주로부터 얻은 항체이며, 세포 균주는 진핵, 원핵 또는 파지 클론 세포 균주에 제한되지 않는다. 단일 클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들어 하이브리도마 기술, 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술 및 CDR 이식 또는 다른 기존 기술과 같은 합성 기술을 사용하여 재조합적으로 얻을 수 있다.
본 발명에 기재된 "쥣과(murine) 유래 항체"는 당해 분야의 지식과 기술에 따라 제조된 인간 CLDN18.2에 대한 단일클론 항체이다. 준비하는 동안 피험자에게 CLDN18.2 항원을 주입한 후, 원하는 서열이나 기능적 특성을 가진 항체를 발현하는 하이브리도마를 분리한다.
본 발명에 기재된 "키메라 항체"는 쥣과 유래 항체의 가변 영역과 인간 항체의 불변 영역을 융합함으로써 형성된 항체로, 쥣과 유래 항체에 의해 유도되는 면역 반응을 저감할 수 있다. 키메라 항체를 구축하기 위해서는, 먼저 쥣과 유래의 특정한 단일클론 항체를 분비하는 하이브리도마를 구축하는 것이 필요하고, 이후 마우스 하이브리도마 세포로부터 가변 영역 유전자를 클로닝한 후, 필요에 따라 인간 항체의 불변 영역 유전자를 클로닝하여, 상기 마우스 가변 영역 유전자를 인간 불변 영역 유전자에 연결하여 키메라 유전자를 형성한 후 이를 발현 벡터에 삽입시키고, 최종적으로 진핵 산업 시스템 또는 원핵 산업 시스템에서 키메라 항체 분자를 발현한다.
본 발명에 기재된 "인간화 항체"는 또한 인간 항체 가변 영역 프레임워크(FR)에 마우스 CDR 서열을 이식하여 생산된 항체인 CDR 이식 항체라고도 한다. 이러한 가변 영역 프레임워크 서열은 공개 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌, 예를 들어 ImMunoGeneTics (IMGT) 웹사이트 http://imgt.cines.fr 또는 Journal of Immunoglobulin, 2001ISBN012441351로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 클라우딘18.2에 현저한 결합 활성 및 친화성을 가지고 있으며, 종양 세포에 대해 효율적인 인비트로 ADCC 세포 독성 활성을 가지며, 항종양 약물의 제조에 적용될 수 있다.
도 1은 CLDN18.2 세포에 키메라 항체의 결합이며, 여기서 수평 축은 ng/ml의 항체 농도이고; 수직 축은 450 nm에서의 OD 값이다.
도 2는 CLDN18.1 세포에 대한 키메라 항체의 결합이고, 여기서 수평 축은 ng/ml의 항체 농도이고; 수직 축은 450 nm에서의 OD 값이다.
도 3은 CLDN18.2 단백질에 대한 파지 Fab의 결합이고, 여기서 수평 축은 파지 역가이고; 수직 축은 450 nm에서의 OD 값이다.
도 4는 CHO-K1-CLDN18.2 세포에 대한 인간화 항체의 결합이고, 여기서 수평 축은 mg/ml 단위의 항체 농도이고; 수직 축은 세포에 결합하는 평균 형광 강도 MFI이다.
도 5는 CHO-K1-CLDN18.1 세포에 대한 인간화 항체의 결합이고, 여기서 수평 축은 mg/ml 단위의 항체 농도이고; 수직 축은 세포에 결합하는 평균 형광 강도 MFI이다.
도 6은 인간화 항체의 ADCC 활성이다.
도 2는 CLDN18.1 세포에 대한 키메라 항체의 결합이고, 여기서 수평 축은 ng/ml의 항체 농도이고; 수직 축은 450 nm에서의 OD 값이다.
도 3은 CLDN18.2 단백질에 대한 파지 Fab의 결합이고, 여기서 수평 축은 파지 역가이고; 수직 축은 450 nm에서의 OD 값이다.
도 4는 CHO-K1-CLDN18.2 세포에 대한 인간화 항체의 결합이고, 여기서 수평 축은 mg/ml 단위의 항체 농도이고; 수직 축은 세포에 결합하는 평균 형광 강도 MFI이다.
도 5는 CHO-K1-CLDN18.1 세포에 대한 인간화 항체의 결합이고, 여기서 수평 축은 mg/ml 단위의 항체 농도이고; 수직 축은 세포에 결합하는 평균 형광 강도 MFI이다.
도 6은 인간화 항체의 ADCC 활성이다.
하기 대표적인 실시예는 본 발명의 보호 범위를 제한하기 보다는, 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 사용된다. 하기 실시예에서 지시된 조건이 없는 실험 방법은 일반적으로 Cold Spring Harbor의 항체 기술 실험 매뉴얼, 분자 클로닝 매뉴얼 등 기존 조건에 따라 또는 원료 또는 제품 제조자에서 권장하는 조건에 따라 수행된다. 실시예에 사용된 재료 및 시약은 달리 명시하지 않는 한 모두 시판된다.
실시예 1 양성 대조군 항체의 제조
1. 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-hG1의 제조:
특허 출원 WO2007/059997에서 제공한 175D10 클론(IMAB362) 항체 서열(즉 본 명세서에서 서열번호 11 및 서열번호 12)에 따라, 난징 젠스크립트 바이오테크놀로지(주)(Nanjing GenScript Biotechnology Co., Ltd.)에 코돈 최적화를 수행하고 벡터 pcDNA3.1(+)에서 합성하도록 의뢰했다. 구축된 플라스미드는 pcDNA3.1-hG1 및 pcDNA3.1-hK를 포함한다. expiCHO 세포는 일시적 발현을 위해 1:1의 비율로 플라스미드와 공동 형질주입되었고, 110 rpm, 37°C, 8% CO2에서 4일 동안 배양되었으며, 32°C 진탕기(shaker)로 옮겨져 8-10일 동안 추가 배양되었다. 4500rpm에서 25분 동안 원심 분리 한 후 수득된 단백질 상청액을 하기와 같이 ProteinA 친화성 크로마토그래피를 통해 정제했다: AKTA 크로마토그래피 시스템 및 컬럼을 0.1M NaOH 용액으로 30분 동안 세척하고 초순수(ultrapure water)로 세척; 10 컬럼 부피의 pH 7.4의 20 mM 인산나트륨 버퍼로 평형(equilibrated); 유속은 2 ml/min으로 설정하고 샘플을 로드; 컬럼을 10 컬럼 부피의 평형 버퍼로 세척; pH 3.4의 50 mM 아세테이트 버퍼의 3-5 컬럼 부피로 용출하고 용출된 단백질을 수집; 한외여과를 통해 농축하고 저장을 위해 pH 7.0의 20 mM 인산 버퍼에서 항체를 대체함.
SDS-PAGE 겔 전기영동 결과는 양성 항체 IMAB362-유사-hG1의 분자량은 약 155 KD이고, SDS-PAGE에 의한 순도는 90% 이상임을 보여준다.
2. 쥣과 유래 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-mG2a의 제조:
즉, 양성 항체 가변 영역 서열 서열번호 13과 마우스 IgG2a 불변 영역 서열 서열번호 14의 결합된 항체 서열이다. 이는 코돈 최적화 후 벡터 pcDNA3.1(+)에서 합성되었다. 구축된 플라스미드는 pcDNA3.1-mG2a 및 pcDNA3.1-mK를 포함한다. expiCHO 세포는 양성 항체 단백질의 일시적인 발현을 위해 1:1의 비율로 플라스미드와 공동 형질주입되었다. 수득된 단백질 상청액을 하기와 같이 ProteinA 친화성 크로마토그래피를 통해 정제했다: AKTA 크로마토그래피 시스템 및 컬럼을 0.1M NaOH 용액으로 30분 동안 세척하고 초순수로 세척; 10 컬럼 부피의 pH 7.4의 20 mM 인산나트륨 버퍼로 평형; 유속은 2 ml/min으로 설정하고 샘플을 로드; 컬럼을 10 컬럼 부피의 평형 버퍼로 세척; pH 3.4의 50 mM 아세테이트 버퍼의 3-5 컬럼 부피로 용출하고 용출된 단백질을 수집; 한외여과를 통해 농축하고 저장을 위해 pH 7.0의 20 mM 인산 버퍼에서 항체를 대체함.
SDS-PAGE 겔 전기영동 결과는 양성 항체 IMAB362-유사-mG2a의 비변성 전기영동은 이의 단백질 분자량이 약 155 KD이고, SDS-PAGE에 의한 순도가 90% 이상임을 보여준다.
실시예 2 CLDN18.2 항원 유전자의 합성 및 발현 벡터의 구축
인간 CLDN18.2 항원을 발현하는 융합 단백질의 서열 설계는 하기 표 1에 나타내었다:
번호 | 서열 명칭 | 서열 의미 | 아미노산 서열 | 뉴클레오티드 서열 |
1 | 18A2-loop1 | CLDN18.2의 세포외 루프 1의 서열 인코딩 | 서열번호 2 | 서열번호 1 |
2 | 18A2-TM-Loop1 | CLDN18.2의 막관통 도메인을 포함하는 세포외 루프 1의 서열 인코딩 | 서열번호 4 | 서열번호 3 |
3 | CpG | 비메틸화 시토신 구아닌 디뉴클레오타이드 회문(palindrome) | 서열번호 5 | |
4 | CLDN18.2-FL | 인간 CLDN18.2의 전장 단백질 서열 인코딩 | 서열번호 8 | 서열번호 6 서열번호 7 |
5 | CLDN18.1-FL | 인간 CLDN18.1의 전장 단백질 서열 인코딩 | 서열번호 10 | 서열번호 9 |
상기 설계된 인간 CLDN18.2 항원의 융합 단백질 서열에 대해 진핵 코돈 최적화를 수행하고, NotI 및 tPA 신호 펩티드 서열과 같은 제한 부위를 유전자의 5' 말단에 추가하고, XhoI 및 Myc-His 융합 단백질 태그와 같은 제한 부위는 유전자의 3' 말단에 추가되었다. 상기 서열번호 1, 3, 5, 6 서열을 합성하여 pcDNA3.1(+) 벡터로 구축하여 인간 CLDN18.2 항원을 발현하는 DNA 플라스미드를 얻었다. 상기 플라스미드에는 pcDNA3.1-loop1, pcDNA3.1-TML, pcDNA3.1-CpG-loop1 및 pcDNA3.1-CLDN18.2-FL이 포함된다.
상기 서열번호 7, 9 서열을 최적화하여 바오 생물공학(Bao Biological Engineering) (Dalian) 유한회사(Co., Ltd.) (이하 Bao Biological Company로 명명함)에서 합성하여, 렌티바이러스 벡터 pLVX-NS-ZsGreen (Bao Biological Company)로 구축하였다. 구축된 렌티바이러스 플라스미드 pLVX-CLDN18.2-ZsGreen 및 pLVX-CLDN18.1-ZsGreen을 사용하여 HEK293-CLDN18.2 융합 녹색 형광 단백질을 안정적으로 발현하는 세포주를 추가로 구축하고, HEK293-CLDN18.1 융합 녹색 형광 단백질을 발현하는 안정적인 세포주를 구축했다.
증폭된 플라스미드는 제한 효소 소화 식별에 사용되었으며, 식별 결과는 소화된 관심 밴드가 예상 크기와 일치하여 구성이 정확함을 나타냄을 보였다.
실시예 3 CLDN18.2 항원 단백질의 발현
1. 인비트로(in vitro) 플라스미드 DNA로 일시적 형질주입
실시예 2에서 증폭된 플라스미드를 인비트로에서 HEK293T 세포(생화학 및 세포생물학 연구소(Institute of Biochemistry and Cell Biology), 중국 과학원(Chinese Academy of Sciences), 이하 상하이 세포 생물학 연구소(Shanghai Institute of Cell Biology)로 명명함)에 일시적으로 형질주입하고, 단백질 수준에서 분석하였다. 상세한 실험 단계는 하기와 같다: 형질주입 하루 전에, HEK293T 세포를 6-웰 플레이트에 3x105 세포/cm2의 시딩 밀도로 플레이팅하고, 밤새 배양하여(배양 배지 조성물: 10% 우태아 혈청 + 1% 페니실린-스트렙토마이신을 갖는 DMEM 배양 배지), 형질주입 당일에 플레이트에 세포가 완전히 부착되도록 만들고, 세포를 70%-90%의 컨플루언시(confluency)에 도달하도록 하였다(6-웰 플레이트의 크기는 웰당 9 cm2이고, 총 컨플루언시는 약 2-2.5x106 세포/웰을 의미함); DNA 플라스미드를 PEI 양이온성 형질주입 시약(sigma) 또는 리포솜 (Lipo3000, Thermo)과 혼합하여 DNA 플라스미드 형질주입 복합체를 제조하고, 세포에 첨가하고, 실온에서 5-20분 동안 방치하고, 37°C, 5% CO2에서 4-5시간 동안 배양했다. 혈청을 포함하는 완전 배양 배지를 6 웰 플레이트에 첨가하고 48-72시간 동안 배양하여 인비트로에서 진핵 세포 내 외인성 유전자를 일시적으로 발현시켰다.
2. 웨스턴 블롯 면역블롯팅 혼성화
일시적 형질주입 후 HEK293T 세포를 수집하고, 표적 단백질을 토끼 항-인간 클라우딘18 항체 (Thermo, Cat: 700178)와 실온에서 2시간 동안 혼성화시켰다; PBST로 3회 세척하고, 알칼리성 포스파타제-접합 염소 항-토끼 IgG (Thermo, Cat: 31346)와 1시간 동안 실온에서 혼성화시켰다; 표적 단백질의 발현 수준을 확인하기 위한 웨스턴 블롯 면역 블롯: 리포(Lipo) 리포좀 형질주입 시스템을 사용하여 상기 플라스미드는 11KD 및 14KD의 분자량으로 표적 단백질 CLDN18.2-loop1 및 CLDN18.2-TM-loop1을 각각 성공적으로 발현할 수 있으며, pcDNA3.1-CLDN18.2-FL 플라스미드는 29KD의 분자량으로 표적 단백질 CLDN18.2를 성공적으로 발현시켰다.
실시예 4 마우스 하이브리도마의 제조
1. 동물 면역화:
플라스미드 DNA는 pcDNA3.1-loop1 (이하 Loop1로 명명함), pcDNA3.1-TM-Loop1 (이하 TML로 명명함), pcDNA3.1-CpG-loop1 (이하 Loop1-C로 명명함)을 포함하여 QIAGEN의 엔도프리 플라스미드 맥시 키트(EndoFree Plasmid Maxi Kit)의 설명서에 따라 추출 및 제조되었다. 플라스미드는 마우스 면역화를 위해 하기 표 2에 따라 그룹화되었으며, 여기서 SJL 마우스는 베이징 바이탈 리버 연구실 동물 테크놀로지 유한회사(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)에서 구입하였으며, BALB/c 마우스 및 C57 마우스는 후아푸캉 생물학 제품 센터(Huafukang Biological Products Center), 수안우 구역(Xuanwu District), 난징(Nanjing)에서 구입하였다. 면역화는 Zhiwei Chen et al. (Z. Chen., et al., J Clin Invest. 123(6): 2629-2642 (2013))에 기술된 방법을 참고하고 적절히 변형하였으며, 하기에 상세히 기술한다: 인비보 유전자 임포터(In Vivo Gene Importer) (Shanghai Taresa Biotechnology Co., Ltd.)를 통해 마우스의 왼쪽 및 오른쪽 뒷다리 근육에 2개 지점에 각각 DNA 플라스미드를 주사하고, 각 지점에 같은 양의 DNA 플라스미드를 50μl의 주입량으로 주사했다. 주사 직후, 임포터의 전극을 이용하여 마우스의 주사 부위에 전기 펄스 자극을 가하고, 전압은 36V로, 총 6개의 펄스로 설정하였다. 전기 펄스 자극은 마우스 근육 세포에 의한 DNA 플라스미드의 흡수를 촉진하고 DNA에 대한 마우스 면역 반응 수준, 특히 체액 면역 반응 수준을 증가시킬 수 있다. 총 3회의 면역화를 위해 2주마다 1회 DNA 면역(immunization)을 주사하였다. 2차 및 3차 면역화 7일 후, 유세포 분석을 위해 마우스의 안저 정맥총(fundus venous plexus)에서 혈액을 채취하고, 혈청 항체에서 명확한 CLDN18 양성 신호가 검출되면, 5x107개 세포/ml의 세포 현탁액으로 제조된 HEK293-CLDN18.2 세포를 마우스에 대한 항원으로 사용하여, 100 μl (5Х106개 세포)를 마우스의 복강 내로 주사하여 면역력을 강화했다.
그룹 | 마우스 타입 | 마우스 수 | DNA 프라임 면역화 | 세포 부스트 면역화 | ||
0주 | 2주 | 4주 | ||||
1 | BALB/c, 암컷, SPF, 6-8 주 | 3 | Loop1, 동물 당50μg | 비장세포 융합 3~4일 전, 동물 당 5x106개 HEK293-CLDN18.2 세포를 복강내 주사 | ||
2 | 3 | Loop1-C, 동물 당 50μg | ||||
3 | 3 | TML, 동물 당 50μg | ||||
4 | SJL, 암컷, SPF, 4-6 주 | 3 | Loop1, 동물 당 100μg | |||
5 | 4 | Loop1-C, 동물 당 100μg | ||||
6 | 3 | TML, 동물 당 100μg | ||||
7 | C57, 암컷, SPF, 6-8 주 | 3 | Loop1, 동물 당 25μg | |||
8 | 3 | Loop1-C, 동물 당 25μg | ||||
9 | 3 | TML, 동물 당 25μg |
2. 면역 혈청의 FACS 검출:
2차 및 3차 DNA 면역화 1주일 후, 마우스의 안저 정맥총에서 혈액을 채취하여 각각 면역 혈청을 준비하였다. 상기 혈청은 차단 용액(PBS 중 2% BSA)을 사용하여 부피가 1:50으로 희석되었다. 인간 위암 세포 NUGC4 (Nanjing Co-bioer Biosciences Co., Ltd.)는 10% 우태아 혈청를 포함하는 1640 배양 배지에서 37°C, 5% CO2에서, 미리 소생(resuscitated) 및 배양되었다. 세포가 양호한 상태이고 세포 성장 컨플루언스(confluence)가 70-80%일 때, 위암 세포 분해 용액(CHI Scientific, Inc.)을 사용하여 세포를 37°C에서 15분 동안 분해했다. 완전한 1640 배양 배지를 사용하여 소화를 종료하고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하고, 상청액을 버렸다. 적절한 양의 차단 용액을 첨가하여 세포를 재현탁하고, 세포 밀도를 1x106 세포/ml로 조정하였다. 100μl의 NUGC4 세포를 100μl의 희석된 마우스 혈청과 혼합하고, 4°C에서 1시간 동안 배양하였다; 세포 염색 버퍼(Cell Stain Buffer) (Biolegend)로 2회 세척하고 1000 rpm에서 5분간 원심 분리한 후 상청액을 버렸다. 100μl의 PE-접합 염소 항-마우스 항체(Biolegend)를 첨가하고, 4°C 에서 1시간 동안 배양하였다; 세포 염색 버퍼(Biolegend)로 2회 세척하고 1000rpm에서 5분간 원심 분리한 후 상청액을 버렸다. 300μl의 세포 염색 버퍼를 재현탁된 세포에 첨가하고 유세포분석(flow cytometry) 분석기로 검출했다.
두 번째 DNA 면역화 후, 양성 신호의 명백한 편차가 마우스 번호 #0103에서 검출되었는데, 이는 이 마우스가 CLDN18에 대한 특정 항체 반응을 생성했음을 나타낸다. 세 번째 DNA 면역화 후, 모든 마우스에서 양성 신호가 검출되었으며, 여기서 #0101, #0102, #0103, #0203, #0301 및 #0303 번호를 가진 마우스의 CLDN18 양성률이 50%를 초과하여, 이러한 마우스들은 명백한 항체 면역 반응을 일으켰음을 나타내며, 세 번째 DNA 면역화 후 그들의 혈청에 비교적 높은 수준의 항-CLDN18 항체가 있었다.
3. 마우스 하이브리도마 세포의 준비
마우스 골수종 세포 현탁액의 제조: 마우스 골수종 세포 SP2/0을 2주 전에 소생시키고, 37°C, 5% CO2에서 10% 우태아 혈청을 함유하는 1640 배양 배지에서 배양 및 계대 배양하였다. 융합 당일에 SP2/0 세포의 상태를 관찰하였다. SP2/0 세포의 세포 컨플루언스는 현미경 검사에 의해 70%~80%였으므로, 세포가 대수(logarithmic) 성장기에 있음을 확인할 수 있었다. SP2/0 세포를 300g에서 5분 동안 원심 분리하여 수집하고, 20ml의 PBS, 1000 rpm, 5분 동안 1회 세척하고, 상청액을 버렸다; 세포를 적절한 양의 1640 배양 배지로 재현탁하고 SP2/0 세포의 농도를 나중에 사용하기 위해 1x107 세포/ml로 조정했다.
마우스 피더 세포 현탁액의 제조: 융합 전날, 10-12 주령의 건강한 Balb/c 마우스 20 마리를 경부 탈구(cervical dislocation)를 통해 희생시키고, 마우스 복부 피부를 멸균 수술용 가위를 사용하여 절단하고, 먼저 복부를 가로 질러 작은 절단을 수행한 후, 체스트 워(chest war)는 마우스 복부를 노출하기 위해 세로로 절단했다. 복막(peritoneal) 대식세포의 수집: 마우스 복부를 먼저 알코올 면봉으로 소독한 다음, 주사기를 사용하여 5ml의 1640 기저 배양 배지를 마우스에 복강 내 주사하고, 마우스 복부를 5분 동안 부드럽게 마사지 한 다음, 복강 내 유체는 주사기로 흡인되었다. 1회 반복하여 3ml의 1640 기저 배양 배지를 주입한 다음 흡인(또는 복막을 절단한 다음 파스퇴르(pasteur) 피펫을 사용하여 나머지 대식세포를 흡인)했다. 수집된 대식세포를 1500rpm에서 10분 동안 원심 분리하고, 상청액을 버리고, 세포를 나중에 사용하기 위해 10ml (10% 우태아 혈청을 함유하는 1640 배양 배지)를 사용하여 재현탁시켰다.
마우스 비장 림프구 현탁액의 제조: 세포 부스트 면역화 3-4일 후, 면역화된 마우스의 비장 세포를 취하여 SP2/0과 융합시켰다. 마우스는 경추 탈구를 통해 희생되었고, 복막을 멸균 상태로 절단하고, 비장을 꺼내고 주변 결합 조직을 벗겨냈다. 마우스 비장 세포를 분쇄한 다음 70μm 체로 15ml의 1640 배양 배지가 미리 채워진 50ml 원심 분리 튜브에 여과하여 단일 세포 현탁액을 제조 하고; 1500 rpm, 5분, 1640 배양 배지로 세척하고, 상청액을 버리고; 적혈구 세포 용해 용액(Sigma) 4ml를 첨가하여 적혈구 세포를 약 2분 동안 용해시키고; 동일한 부피의 1640 배양 배지를 첨가하고, 5분 동안 1500 rpm에서 원심 분리하고, 적혈구 세포의 상층을 폐기하고; 20ml의 PBS를 사용하여 재현탁하고, 두 번 세척하고, 1500rpm에서 5 분 동안 원심 분리했다. 두 번째 세척 후, 세포를 15ml의 PBS로 재현탁하고, 이때 응집된 결합 조직이 남아 있으면 모든 세포를 체를 통해 여과하고 새로운 50ml 원심 분리 튜브로 옮길 수 있으며; 비장 림프구를 계수하고, 적절한 양의 1640 배양 배지로 재현탁하고, 비장 세포를 1x107 세포/ml로 조정하였다.
1x108개 비장 세포를 SP2/0 세포와 1:1의 비율로 혼합하고 1500 rpm에서 5분 동안 원심 분리한 후 상청액을 버렸다. 세포를 재현탁하고 BTX 전기 융합 버퍼와 잘 혼합하고, 전기 융합 작업을 BTX 전기 융합 기기의 설명서에 따라 수행했다. 융합된 세포를 상온에서 30분 동안 방치하고, 1xHAT 및 10% 우태아 혈청을 함유하는 1640 선택 배양 배지를 첨가하고, 미리 준비된 피더 세포 현탁액도 첨가하여, 총 200개 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37°C, 5% CO2에서 5~7일 동안 배양하였다. 이후, 융합된 하이브리도마 세포 클론을 1xHT를 포함하는 리프레시 배양 배지로 배양하였다.
실시예 5 양성 세포주의 제조
a. CHO-K1-CLDN18.2 안정 세포주의 구축
CHO-K1 세포(Shanghai Institute of Cell Biology)는 1주일 전에 소생되었고, 37°C, 5% CO2에서 10% 우태아 혈청을 포함하는 DME/F12 완전 배양 배지에서 배양되었다. 세포를 형질주입하기 위해 사용된 플라스미드는 pcDNA3.1-CLDN18.2-FL (합성 서열은 서열번호 6 참조)이었다. 형질주입 당일에, CHO-K1 세포의 생장 밀도는 80%~90%에 도달했다. Biorad Gene Pulser Xcell 전기 천공 기기의 설명서에 따라, 플라스미드를 CHO-K1 세포로 형질주입시키고, 모든 형질주입된 세포를 예열된 완전 배양 배지를 사용하여 페트리디쉬로 옮기고 37°C, 5% CO2에서 배양 배지에 밤새 방치했다. 다음날, G418 (Sigma)을 3~4일 동안 저항성 스크리닝을 위해 최종 농도 1mg/ml로 첨가했으며, 클론 안정화에 내성을 갖는 G418을 포함하는 완전 배양 배지를 사용하여 적어도 5세대 계대 후 세포의 CLDN18.2 발현 수준을 검출했다. 결과는 형질주입된 세포가 세포와 함께 배양되고 유세포 분석으로 검출되는 양성 항체 IMAB362-유사-hG1 (최종 농도 10 μg/ml)을 사용하여 CHO-K1 빈(empty) 세포에 비해 5세대 계대 후 인간 클라우딘18.2를 안정적으로 발현함을 보여준다.
b. CHO-K1-CLDN18.1 안정한 세포주의 구축
pLVX-CLDN18.1-ZsGreen 플라스미드를 주형으로 사용하여, 프라이머 서열 서열번호 15 및 서열번호 16을 설계하고, PCR 시스템을 PrimeStar (Takara)의 매뉴얼에 따라 설정하고, PCR 프로그램을 98°C에서 30초 동안 변성하고, 60°C에서 30초 동안 어닐링하고, 72°C에서 1분 동안 연장(extend)하고 30 사이클 동안 증폭하여 CLDN18.1-FL 표적 유전자 단편(서열번호 17 참조)을 얻도록 설정했다. 표적 유전자 및 pcDNA3.1(+) 벡터는 두 개의 효소 BamHI 및 EcoRI으로 소화되고, 16°C에서 하룻밤 동안 T4 리가아제(Takara)로 연결되었다. 연결된 생성물을 대장균으로 형질전환하고, 플라스미드 pcDNA3.1-CLDN18.1을 미니프렙(miniprep) 키트로 추출했다. 상기 플라스미드를 상기 단계에 따라 CHO-K1 세포로 전기 형질주입하고, 세포를 배양하고 G418 내성이 있는 배양 배지에서 계대 배양하였으며, 웨스턴 블롯 결과는 형질주입된 세포가 항-CLDN18 항체(Thermo)와 함께 양성으로 염색될 수 있음을 보여주며, 한편 FACS 분석은 10 μg/ml 농도에서 CLDN18.2 양성 항체 IMAB362-유사-hG1과 함께 배양한 후 형질주입된 세포가 음성 형광 신호를 나타냄을 보여준다. 이는 형질주입된 CLDN18.1 세포가 성공적으로 구축되었음을 나타낸다.
실시예 6 하이브리도마 모체 클론의 항체 스크린(screen)
융합 후 얻은 하이브리도마 세포의 모체 클론에 대해 1차 스크리닝을 수행하였으며, 스크리닝 방법은 CLDN18 양성 하이브리도마의 모체 클론이 스크리닝되는 것으로부터 각각 하이브리도마 세포 배양물의 상청액을 검출하기 위해 세포 ELISA 및 FACS를 포함한다. 1차 스크리닝에서 CLDN18 양성 클론을 증폭한 다음, FACS에서 CLDN18.2 양성 및 CLDN18.1 음성을 나타내는 하이브리도마의 모체 클론이 스크리닝되는 것으로부터, 2차 재스크리닝을 수행하였다. 하이브리도마 항체에 대한 2 라운드의 세포 ELISA 및 FACS 스크리닝 후, CLDN18.2-특이적 항체를 분비하는 총 9개의 마더 클론이 수백 개의 마더 클론 중에서 스크리닝되었으며, 이는 HEK293-CLDN18.2 세포와 양성 결합할 수 있는 반면, HEK293-CLDN18.1 세포에 대한 결합은 음성이었다.
실시예 7 서브클론의 배양 및 스크리닝
1. 서브클론의 배양
단일클론들은 실시예 6에서 스크리닝으로부터 얻은 하이브리도마 세포로부터 제조되었다. 하이브리도마 세포들은 세포 현탁물을 제조하기 위해 24-웰 플레이트에 재현탁되었다. 세포들은 각각의 클론에 대해 계수 되었으며, 최종 세포 농도는 1640 완전 배양 배지를 사용하여 1x104개 세포/ml로 조정되었다. 60μl의 세포 현탁액은 140μl의 1640 완전 배양 배지에 첨가하여 총 200 μl를 달성하였으며, 각각 잘 혼합되었다; -20°C에 저장된 반고체 배양 배지 D (StemCell)는 하루 전에 꺼내어 4°C에서 해동하고 사용 전 1시간 동안 37°C에 두었다. 2.5 ml의 반-고체 배양 배지를 취하고 200μl의 세포 현탁액과 완전히 혼합하고 실온에서 15분 동안 방치하였다; 반고체 배양 배지에서 잘 혼합 된 세포 현탁액을 6 웰 세포 배양 플레이트(Corning)로 옮기고, 접종(inoculation)량은 웰당 600개 세포이고, 적절한 양의 멸균수를 플레이트 주위에 첨가하고 37°C, 5% CO2에 5-7일 동안 두었다. 플레이트의 세포가 조밀한 단일 클론 세포의 구형 콜로니로 성장한 후 10μl 피펫 팁을 사용하여 흡인하고 1xHT, 10% CloneEasy 및 10% 우태아 혈청을 포함하는 1640 배양 배지 200μl로 옮겼으며, 세포 현탁액은 완전히 혼합되고 2~3일 동안 37°C, 5% CO2에서 배양되었다.
2. 서브클론의 스크리닝
서브클론의 세포 배양 상청액에서 항체의 CLDN18.2 특이성을 확인하기 위해, 사용된 스크리닝 방법은 CLDN18.2 및 CLDN18.1 안정적으로 형질주입된 세포에 대한 상청액 항체의 양성 결합을 검출하는 세포 ELISA였다. 세부 프로토콜은 다음과 같다:
HEK293-CLDN18.1 및 HEK293-CLDN18.2 세포를 37°C, 5% CO2에서 10% 우태아 혈청을 함유하는 DMEM 완전 배양 배지로 개별적으로 배양했다. 세포가 80%~90%의 컨플루언시로 성장하면, 0.5mM EDTA-PBS 비-트립신 분해 용액으로 상온에서 분해하고, 1000rpm에서 5분간 원심 분리한 후 상청액을 버렸다. DMEM 완전 배양 배지에 재현탁하고, 세포 농도를 6x105개 세포/ml로 조정했다. 세포를 폴리라이신으로, 웰당 100μl으로 미리 코팅한 96 웰 세포 플레이트(Corning)에 플레이팅하고, 37°C, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하여, 세포를 웰의 바닥에 균일하고 완전히 플레이팅했다. 배양 상층액을 흡인하고, 세포를 실온에서 4% 파라포름알데하이드로 20분 동안 고정하고, 200μl PBS로 3회, 매회 2분 세척하였다. 웰 플레이트는 1시간 동안 37°C에서 200μl의 3%BSA-PBS로 차단되었다. 100μl의 서브클론 배양 상청액을 취하여 웰 플레이트에 첨가하고, 37°C 에서 1시간 동안 배양하고, PBS로 5회 세척하였다. 차단 용액에 1:10000으로 희석된 HRP-항 마우스 IgG+IgM(Jackson)과의 인큐베이션을 37°C에서 1시간 동안 수행한 다음 PBS로 5회 세척하였다. 100μl의 TMB 일액형(one-component) 발색 용액을 첨가하고, 실온에서 5~10분 동안 빛으로부터 보호하고, 2M 황산으로 종결하고, OD450은 마이크로플레이트 리더에서 판독되었다. 그 결과를 표 3에 나타내었으며, 하이브리도마 배양 상청액이 CLDN18.2에 강한 양성 결합을 나타내는 서브클론(즉, OD값이 양성 대조군의 OD 값보다 50% 높음)은 하기를 포함한다: S3F10C5, S5H3A6, S5H3B6, S5H3D6, S6F10E7, S6H9B8, S6H9C8, C40B10D9, C42B12D10 및 C58B11E11. 이들 서브클론 가운데, S5H3A6, S5H3B6, S5H3D6, C40B10D9, C42B12D10 및 C58B11E11은 CLDN18.1 세포에 음성 결합을 나타낸다.
번호 | 서브클론 번호 | OD450 (CLDN18.2) | OD450 (CLDN18.1) |
1 | mG2a (양성 대조군) | 1.286 | 0.168 |
2 | B4B10G3 | 0.343 | 0.200 |
3 | S3F10B5 | 0.615 | 0.198 |
4 | S3F10C5 | 0.948 | 0.278 |
5 | S3F10E5 | 0.504 | 0.213 |
6 | S5H3A6 | 1.928 | 0.192 |
7 | S5H3B6 | 1.379 | 0.152 |
8 | S5H3D6 | 1.636 | 0.166 |
9 | S6F10E7 | 0.818 | 0.350 |
10 | S6F10H7 | 0.452 | 0.205 |
11 | S6H9B8 | 2.353 | 1.495 |
12 | S6H9C8 | 2.165 | 1.303 |
13 | C40B10D9 | 0.664 | 0.114 |
14 | C42B12D10 | 0.760 | 0.172 |
15 | C58B11E11 | 0.671 | 0.197 |
클론 확장은 서브클론 B4B10G3, S5H3B6, S6H9B8, C40B10D9, C42B12D10 및 C58B11E11에 대해 수행되었다. 96 웰 플레이트의 세포를 200μL 피펫으로 재현탁하고, 모든 세포 현탁액을 24 웰 세포 플레이트(Corning)로 옮기고, 2% CloneEasy, 10% 우태아 혈청을 함유한 1640 배양 배지 1ml를 첨가하고, 37°C, 5% CO2 배양기에 배치하여 3-4일 동안 배양했다.
실시예 8 항체 서브타입의 식별
검출하고자 하는 서브클론 세포 배양 상청액을 첨가하여 마우스 항체 서브타입 식별 키트 SBA 클로노타이핑 시스템(SBA Clonotyping System) (SouthernBiotech)의 매뉴얼에 따라 마우스 항체의 서브타입을 식별하였다. 식별 결과는 다음과 같다:
서브클론 B4B10G3, 항체의 중쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 IgG2b이고; 항체의 경쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 카파 사슬이며;
서브클론 S5H3B6, 항체의 중쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 IgM 이고; 항체의 경쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 카파 사슬이며;
서브클론 S6H9B8, 항체의 중쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 IgG3이고; 항체의 경쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 카파 사슬이며;
서브클론 C58B11E11, 항체의 중쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 IgG2c 이고; 항체의 경쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 카파 사슬이며;
서브클론 C40B10D9, 항체의 중쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 IgM 이고; 항체의 경쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 카파 사슬이며;
서브클론 C42B12D10, 항체의 중쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 IgM 이고; 항체의 경쇄 불변 영역의 서브타입은 쥣과 카파 사슬이다;
실시예 9 항체의 가변 영역의 시퀀싱
24 웰 플레이트에서 단일클론 하이브리도마 세포를 수집하고, 1x106개 세포/ml, 총 1ml로 조정하고, 1000rpm에서 5분 동안 원심 분리하고, 상청액을 버렸다. QIAGEN의 RNA 추출 키트(Cat:#74134)의 매뉴얼에 따라 세포의 총 RNA의 미니프렙(Miniprep)을 수행하였으며, RNA 농도를 결정하기 위해 NanoDrop 핵산 정량 분석기를 사용했다. 다음으로, 2μg의 총 RNA를 Takera Reverse Transcription Kit (Cat:#6110A)에 따라 cDNA로 역전사하고, 나중에 사용하기 위해 -80°C에서 보관했다. cDNA를 주형으로 사용하여 PCR 시스템을 준비하고 PCR 기기 프로그램을 Takara의 PremixTaq 효소 매뉴얼에 따라 각각 항체 경쇄 및 중쇄 시퀀싱을 위해 설정했다. PCR 시스템에 사용된 프라이머는 Suzhou GENEWIZ Inc.에서 합성했으며, 상세한 프라이머 시퀀스는 하기와 같다:
중쇄 시퀀싱 프라이머 VH-Fs는 하기를 포함함:
VH-F1 (프라이머 서열 서열번호 18 및 서열번호 19를 포함), VH-F2 (프라이머 서열 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 및 프라이머 서열 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25를 포함), VH-F3 (프라이머 서열 서열번호 26)
중쇄 시퀀싱 프라이머 VH-Rs는 하기를 포함함:
VH-R1 (프라이머 서열 서열번호 27), VH-R2 (프라이머 서열 서열번호 28)
경쇄 시퀀싱 프라이머 VL-Fs는 하기를 포함함:
VL-F1 (프라이머 서열 서열번호 29), VL-F2 (프라이머 서열 서열번호 30 및 서열번호 31을 포함), VL-F3 (프라이머 서열 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34을 포함)
경쇄 시퀀싱 프라이머 VL-Rs는 하기를 포함함:
VL-R (프라이머 서열 서열번호 35)
PCR 증폭을 통해 얻은 PCR 산물은 Suzhou GENEWIZ Inc.에 시퀀싱을 의뢰했으며, 시퀀싱 결과는 표 4에 개시된다.
서브클론 | 뉴클레오티드 서열 | |
중쇄 가변 영역 | 경쇄 가변 영역 | |
B4B10G3 | 서열번호 36 | 서열번호 37 |
S5H3B6 | 서열번호 38 | 서열번호 39 |
S6H9B8 | 서열번호 40 | 서열번호 41 |
C58B11E11 | 서열번호 42 | 서열번호 43 |
C40B10D9 | 서열번호 44 | 서열번호 45 |
C42B12D10 | 서열번호 46 | 서열번호 47 |
실시예 10 키메라 항체의 제조
실시예 9에서 얻은 쥣과 유래 항체의 가변 영역 서열에 따라, 인간 IgG1의 불변 영역 및 마우스 항체의 가변 영역을 결합하여 유전자 합성을 통해 인간-뮤린 키메라 항체를 구축하여 항체 친화성 및 항체 특성을 추가로 연구하였다.
a. 인간-쥣과 키메라 항체 유전자의 합성
수조우 젠위즈 생물공학 유한회사(Suzhou GENEWIZ Biotechnology Co., Ltd.)에 최적화된 키메라 항체 유전자를 합성하고 이를 진핵 발현 벡터 pcDNA3.1(+)로 구축하도록 의뢰했으며, 키메라 항체는 1CHI, 3CHI, 7CHI, 17CHI, 18CHI, 19CHI로 각각 명명되었다. 각각의 키메라 항체에 상응하는 항체 가변 영역 서열은 하기 표 5에 나타내었다:
단일클론 항체 | 키메라 항체 | 아미노산 서열 | 뉴클레오티드 서열 | ||
중쇄 가변 영역 | 경쇄 가변 영역 | 중쇄 가변 영역 | 경쇄 가변 영역 | ||
B4B10G3 | 1CHI | 서열번호 48 | 서열번호 49 | 서열번호 36 | 서열번호 37 |
S5H3B6 | 3CHI | 서열번호 50 | 서열번호 51 | 서열번호 52 | 서열번호 53 |
S6H9B8 | 7CHI | 서열번호 54 | 서열번호 55 | 서열번호 56 | 서열번호 57 |
C58B11E11 | 17CHI | 서열번호 58 | 서열번호 59 | 서열번호 60 | 서열번호 61 |
C40B10D9 | 18CHI | 서열번호 62 | 서열번호 63 | 서열번호 64 | 서열번호 65 |
C42B12D10 | 19CHI | 서열번호 66 | 서열번호 67 | 서열번호 68 | 서열번호 69 |
b. 키메라 항체의 발현 및 단백질 정제
상기 키메라 항체의 경쇄 및 중쇄 유전자를 포함하는 플라스미드를 1:1 비율로 HEK293E 세포(Shanghai Institute of Cell Biology)에 일시적으로 형질주입시켰다. 세포는 110 rpm의 진탕 속도, 37°C, 8% CO2에서 7일 동안 진탕 배양되고; 4500rpm에서 20분 동안 원심 분리되고; 상청 단백질을 수확하였다. ProteinA 친화성 크로마토그래피에 의한 정제는 다음과 같이 수행되었다: AKTA 크로마토그래피 시스템 및 컬럼을 0.1M NaOH 용액으로 30분 동안 세척하고, 초순수로 깨끗하게 헹구었다; 10 컬럼 부피의 pH 7.4의 20mM 인산 나트륨 버퍼로 평형화되었다; 유속은 2ml/분으로 설정하고 샘플을 로드했다; 컬럼을 10 컬럼 부피의 평형화 버퍼로 세척하고; pH 3.4의 50mM 아세테이트 버퍼의 3-5 컬럼 부피로 용출하고, 용출된 단백질이 수집되었다; 한외여과를 통해 농축하여 저장을 위해 pH 5.55의 50 mM 아세테이트 버퍼에서 항체를 대체했다.
이 중 키메라 항체 3CHI, 18CHI 및 19CHI의 SDS-PAGE 겔 전기 영동은 SDS-PAGE에 의한 키메라 항체 3CHI, 18CHI 및 19CHI의 순도가 모두 90% 이상임을 보여준다.
실시예 11 CLDN18.2에 대한 키메라 항체의 특이적 결합 측정
HEK293-CLDN18.1 및 HEK293-CLDN18.2 세포는 37°C, 5% CO2에서 10% 우태아 혈청을 포함하는 DMEM 완전 배양 배지로 2주 전에 소생되었다. 세포가 80%~90%의 컨플루언시로 성장하면 0.5mM EDTA-PBS (Sigma)로 실온에서 분해하고, 1000rpm에서 5분간 원심 분리한 후 상층액을 버렸습니다. 세포를 DMEM 완전 배양 배지에 재현탁하고, 세포 농도를 6x105개 세포/ml로 조정했다. 세포를 2.5μg/웰, 웰당 100μl의 폴리라이신으로 미리 코팅한 96 웰 세포 플레이트(Corning)에 플레이팅하고, 37°C, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하여, 세포를 웰의 바닥에 균일하고 완전히 플레이팅 되도록 했다. 상청액을 흡인하고, 세포를 실온에서 4% 파라포름알데히드로 20분 동안 고정하고, 200 μl PBS로 3회, 매회 2분 세척하였다. 웰 플레이트를 37°C에서 1시간 동안 200 μl의 3% BSA-PBS 200μl로 차단했다. 각각의 키메라 항체는 3% BSA-PBS로 6μg/ml의 농도로 희석하고, 총 7가지 농도로 6배 구배로 희석했다. 동시에 IMAB362-유사-hG1은 양성 대조군과 동일한 농도 구배로 희석되었고, 인간 IgG1, 카파 동형체 대조군 항체(이하 동형체(Isotype)라고 명명함, CrownBio (Taicang) Co., Ltd. 제공)는 음성 대조군으로 각각 HEK293-CLDN18.2 및 HEK293-CLDN18.1 세포 플레이트에 첨가되었다. 세포를 37°C에서 1 시간 동안 배양하고 PBS로 5회 세척했다. 차단 용액에 1:10000으로 희석된 HRP-항 인간 IgG (Jackson)와의 인큐베이션을 37°C에서 1시간 동안 수행한 다음 PBS로 5회 세척했다. 100μl의 TMB 일액형(one-component) 발색 용액을 첨가하고, 실온에서 5~10분 동안 빛으로부터 보호하고, 50μl의 2M 황산으로 종결시키고, OD450가 마이크로플레이트 판독기에서 판독되었다. 데이터 처리: 플로팅 및 계산을 위해 원본 데이터를 GraphPad 5.0 소프트웨어에 넣었다. 결과를 표 6에 나타냈다.
항체 번호 | EC50 (nM) |
양성 대조군 (IMAB362-유사-hG1) | 0.09 |
음성 대조군 (동형체) | N.A |
1CHI | 0.55 |
3CHI | 0.08 |
17CHI | 2.44 |
18CHI | 1.75 |
19CHI | 29.90 |
CLDN18.2 세포 및 CLDN18.1 세포에 대한 각 키메라 항체의 결합은 도 1 및 도 2에 개시되며, 여기서 동형체(Isotype)는 음성 대조군이고 IMAB362-유사-hG1은 양성 대조군이다. 결과는 각 키메라 항체의 결합 곡선이 농도 구배 의존적임을 보여준다. 이 중 17CHI는 CLDN18.2 및 CLDN18.1에 강한 양성 결합을 보이는 반면, 19CHI는 CLDN18.2 및 CLDN18.1에 약한 양성 결합을 보이며, 한편 1CHI, 3CHI 및 18CHI 항체는 CLDN18.1에 결합하지 않고 CLDN18.2에 특이적으로 결합할 수 있다. 동시에, 항-CLDN18.2 특이적 항체 중, 3CHI 항체의 EC50 값은 상대적으로 낮고, 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-hG1의 EC50 값과 유사하여, CLDN18.2에 대한 상대적으로 강한 특이적 결합 활성을 나타낸다.
실시예 12 키메라 항체의 친화성 성숙
실시예 11에서 양성 대조군 항체에 가장 가까운 친화성을 갖는 키메라 항체 3CHI는 친화도 성숙 및 인비트로 스크리닝을 위해 선별되었다. 파지 Fab 항체 라이브러리는 CLDN18.2에 대한 특이성을 유지하는 한편 친화성이 증가된 항체를 얻기 위한 스크리닝을 위해 주로 사용되었다.
파지 스크리닝의 결과는 도 3에 나타내었으며, 파지 항체 C1-22, A1-18 등은 모두 원래의 3CHI 파지 항체(WT)보다 더 높은 CLDN18.2 결합 활성을 나타낸다. 아미노산 부위 돌연변이가 있는 CDR 서열은 파지의 서열을 시퀀싱한 후 얻어졌으며, 이들 돌연변이 부위를 재조합하여 인간 IgG1의 불변 영역을 가진 키메라 항체를 구축했다. 파지로부터 유래된 키메라 항체의 번호를 다시 매기고 명명한 후, 상기 30개의 키메라 항체가 CLDN18.2에 특이적으로 결합하는지 여부는 세포 ELISA에 의해 확인되었다. 결과를 표 7에 나타내었으며, 표에는 CLDN18.1에 음성 결합 및 CLDN18.2에 양성 결합을 갖는 18개의 특이적 항체가 있으며, 이들의 아미노산 서열은 표 11에 나타냈다.
식별 내용(Identification content) | 항체 명칭 |
CLDN18.1 양성 및 CLDN18.2 양성 | 310CHI, 311CHI, 314CHI, 316CHI, 317CHI, 318CHI, 320CHI, 323CHI, 325CHI, 326CHI, 327CHI, 329CHI |
CLDN18.1 음성 및 CLDN18.2 양성 | 301CHI, 302CHI, 303CHI, 304CHI, 305CHI, 306CHI, 307CHI, 308CHI, 309CHI, 312CHI, 313CHI, 315CHI, 319CHI, 321CHI, 322CHI, 324CHI, 328CHI , 330CHI |
번호 | 항체 명칭 | 중쇄 가변 영역 | 경쇄 가변 영역 |
1 | 301CHI | 서열번호 50 | 서열번호 70 |
2 | 302CHI | 서열번호 50 | 서열번호 71 |
3 | 303CHI | 서열번호 72 | 서열번호 73 |
4 | 304CHI | 서열번호 74 | 서열번호 75 |
5 | 305CHI | 서열번호 50 | 서열번호 76 |
6 | 306CHI | 서열번호 77 | 서열번호 78 |
7 | 307CHI | 서열번호 74 | 서열번호 70 |
8 | 308CHI | 서열번호 74 | 서열번호 71 |
9 | 309CHI | 서열번호 74 | 서열번호 76 |
10 | 312CHI | 서열번호 72 | 서열번호 76 |
11 | 313CHI | 서열번호 77 | 서열번호 70 |
12 | 315CHI | 서열번호 77 | 서열번호 76 |
13 | 319CHI | 서열번호 79 | 서열번호 70 |
14 | 321CHI | 서열번호 79 | 서열번호 76 |
15 | 322CHI | 서열번호 50 | 서열번호 80 |
16 | 324CHI | 서열번호 50 | 서열번호 81 |
17 | 328CHI | 서열번호 79 | 서열번호 80 |
18 | 330CHI | 서열번호 79 | 서열번호 81 |
인간 위암 세포 NUGC4 및 안정하게 형질주입된 세포 CHO-K1-CLDN18.1 (실시예 5에서 제조됨)을 각각 사용하여 FACS 기술에 의해 세포 수준에서 상기 항-CLDN18.2 항체의 특이성 및 친화성을 확인하였다. 결과는 표 9에 나타내었다. 항체 친화도 성숙 및 인비트로 스크리닝 이후, 각각의 항체는 NUGC4 세포에 CLDN18.2 표적에 결합할 수 있으나, 원래 3CHI 항체와 비교하여 CHO-K1-CLDN18.1 세포에는 결합할 수 없었다. FACS의 MFI (Mean Fluorescence Intensity)가 나타내는 항체 친화도 수준에 따르면, 330CHI 항체는 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-hG1에 비해 NUGC4 세포를 표적화하기 위한 친화성이 현저하게 증가한 것으로 나타났다.
항체 번호 | MFI (CLDN18.2) | MFI (CLDN18.1) |
동형체 | 93 | 219 |
IMAB362-유사-hG1 | 2179 | 59 |
3CHI | 2509 | 76 |
17CHI | N.A | 14455 |
301CHI | 44420 | 114 |
303CHI | 38241 | 85 |
305CHI | 38913 | 68 |
309CHI | 42495 | 78 |
315CHI | 42301 | 65 |
321CHI | 46327 | 299 |
322CHI | 44777 | 57 |
324CHI | 36030 | 248 |
330CHI | 63666 | 49 |
상기 항-CLDN18.2 항체의 친화성은 포르테비오(Fortebio) 분자 상호 작용 기기에 의해 단백질 수준에서 확인되었다: 먼저, 키메라 항체를 SD 버퍼(0.02% Tween20 및 0.1% BSA를 포함하는 PBS 용액)로 최종 농도 5 μg/ml로 희석하여 항체 용액 및 항원 희석액을 제조하였다; 그리고 항원 단백질 클라우딘18.2-His를 SD 버퍼로 4배 농도 구배로 희석하여 농도를 각각 10μg/ml, 2.5μg/ml, 0.625μg/ml, 0μg/ml로 만들었다. 다음으로 항체를 AHC 센서로 고정시킨 후, 다른 농도의 항원과 결합하고, Octet RED96의 매뉴얼에 따라 친화도 측정을 수행했다.
결과는 37°C에서 CLDN18.2 단백질에 대한 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-hG1의 결합의 평형 해리 상수(KD)는 7.14 nM이고, 330CHI 및 305CHI 항체의 KD 값은 각각 0.84 nM 및 0.87 nM이고, 이는 양성 대조군과 비교하여 몇 배 정도 크게 증가했음을 나타낸다(표 10 참조).
번호 | 항체 명칭 | 센서의 유형 | KD (M) | Kon (M-1·s-1) | Kdis (s-1) |
1 | IMAB362-유사-hG1 | AHC | 7.14Х10-9 | 5.59Х104 | 3.99Х10-4 |
2 | 330CHI | 8.40Х10-10 | 1.39Х105 | 1.17Х10-4 | |
3 | 305CHI | 8.65Х10-10 | 5.13Х104 | 4.44Х10-5 |
실시예 13 키메라 항체의 ADCC 활성의 측정
측정 실험 전날, CHO-K1-CLDN18.2 세포(실시예 5에서 제조됨)를 소화하여 완전 배양 배지에 재현탁하고, 세포를 계수하고, 밀도를 1x105 세포/ml로 조정하고, 96 웰 플레이트에 100 μl/웰로 접종하고, 37°C, 5% CO2로 인큐베이터에서 밤새 배양했다; 실험 당일, 페놀 레드가 없는 1640 배양 배지 (Gibco)를 37°C에서 배양하고 항체를 5배 구배로 희석했다; CHO-K1-CLDN18.2가 플레이팅된 96 웰 플레이트를 꺼내고, 배양 배지를 버리고, 각 웰에 페놀 레드가 없는 1640을 25μl 첨가하고, 희석된 항체를 샘플 웰에 첨가하여 최종 항체의 농도가 각각 10μg/ml, 2μg/ml, 0.4μg/ml, 0.08μg/ml, 0.016μg/ml 및 0.0032μg/ml이 되도록 만들었다; 동일한 양의 IMAB362-유사-hG1 및 인간 IgG1 동형체 대조군 항체 (CrownBio)를 대조군 웰에 첨가하고, 37°C, 5% CO2 배양기에서 1시간 동안 배양하였다;
인간 CD16A 단백질과 NFAT 리포터 유전자 단백질을 안정하게 발현하는 줄캇(Jurkat) 세포(이하 Jurkat-CD16A/NF라 명명함)를 이펙터 세포로 사용하여, 원심 분리 튜브로 옮겨, 상온에서 5분간 1000rpm으로 원심 분리한 후 상청액을 폐기했다; 재현탁하고 페놀 레드가 없는 1640 배양 배지 5ml로 1회 세척하고, 1000rpm에서 5 분 동안 원심 분리하고, 상청액을 버렸다; 세포를 페놀 레드가 없는 1640에 재현탁하고, 세포 밀도를 8x106 세포/ml로 조정했다;
2x105 줄캇-CD16A/NF 세포를 20:1의 이펙터 대 표적 비율에 따라 웰 플레이트에 추가하고(즉, 이펙터 세포 대 표적 세포 수의 비율은 20:1이다), 200g에서 2분 동안 원심 분리하여 이펙터 세포가 표적 세포와 완전히 접촉되도록 했다; 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 5-6 시간 동안 배양하고; 검출 30분 전에 세포 플레이트를 상온으로 회수하고, 바이오-터보 파이어플라이 루시퍼라제 분석 키트(Bio-Turbo Firefly Luciferase Assay Kit) (Jiangsu Riogene Biotechnology Co., Ltd.)의 매뉴얼에 따라 검출 시약을 첨가하고, 검출할 상청액을 백색 평면 바닥 96-웰 플레이트로 옮기고, 및 웰 플레이트의 형광 신호는 Thermo Floskan Ascent FL 형광 마이크로 플레이트 판독기로 검출되었다. 본래 데이터는 계산 및 분석을 위해 Graphpad 5.0 소프트웨어에 입력되었으며, 결과는 표 11에 나타내었다.
그룹 | EC50 (nM) | 탑(Top} |
동형체 | 13.48 | 6190 |
IMAB362-유사-hG1 | 0.72 | 215966 |
3CHI | 0.54 | 211611 |
305CHI | 0.28 | 215996 |
330CHI | 0.22 | 214800 |
동형체 음성 대조군과 비교하여, 각 키메라 항체의 형광 신호는 농도 구배에 따라 용량 의존적이었다. 실험군에서 키메라 항체 330CHI의 EC50은 0.22 nM이고 키메라 항체 305CHI의 EC50은 0.28 nM으로, 이는 키메라 항체의 ADCC EC50 활성은 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-hG1(0.72 nM)보다 3배 이상 높았음을 나타낸다. 나타난 바와 같이, 키메라 항체는 CLDN18.2에 대한 개선된 세포 결합 활성 및 친화성을 가질뿐만 아니라, 항체의 인비트로 ADCC 활성 효과를 효과적으로 개선시켰다.
실시예 14 항체의 인간화
실시예 12에서 인비트로 친화성 성숙에 의해 변형된 항체 330CHI의 서열은 인간화에 의해 최적화되었다. 인간화에 의한 서열 최적화 및 항체 물리 화학적 특성 식별은 항저우 힐선 바이오팜 유한회사(Hangzhou Healsun Biopharm Co., Ltd.)에 의뢰했다. 인간화에 의한 서열 최적화에서, 3CHI 항체 및 330CHI 항체의 가변 영역의 뮤린 서열의 원천(source)는 면역 유전자 데이터베이스 (IMGT)를 통해 확인되었고, 상동성 비교를 통해, 3CHI 항체 및 330CHI 항체의 중쇄 가변 영역 서열의 FR 영역이 마우스 항체 IGHV5-15*01에서 유래되었다; 한편 항체의 경쇄 가변 영역의 FR 서열은 마우스 항체 IGKV8-19*01에서 유래되었다. 마우스 항체의 CDR 영역과 인간 항체의 FR 영역을 재조합하여 인간화 항체를 형성하고, 사용된 인간 유래 항체의 경쇄 및 중쇄 템플릿과 마우스 항체의 상응하는 가변 영역 서열 간의 유사성은 65% 이상이었으며, 인간 유래 항체의 원천은 표 12 참조. 최종 인간화 항체의 명칭 및 서열은 표 13에 나타내었다.
중쇄의 인간화 설계 | |||
인간 유래된 서열의 원천 | 유사성 | CDR 길이가 마우스 항체와 동일한지 여부 | 재조합된 인간화된 서열 |
IGHV3-48*01 | 77.55% | 동일함(Yes) | 서열번호 82 |
IGHV3-23*01 | 75.51% | 동일함(Yes) | 서열번호 88 |
경쇄의 인간화 설계 | |||
인간 유래된 서열의 원천 | 유사성 | CDR 길이가 마우스 항체와 동일한지 여부 | 재조합된 인간화된 서열 |
IGKV4-1*01 | 81.91% | 동일함(Yes) | 서열번호 84 |
IGKV3-7*01 | 65.96% | 비동일함(No) | 서열번호 86 |
IGKV2-30*01 | 64.89% | 비동일함(No) | 서열번호 90 |
번호 | 항체 명칭 | 아미노산 서열 | 뉴클레오티드 서열 | ||
중쇄 가변 영역 | 경쇄 가변 영역 | 중쇄 가변 영역 | 경쇄 가변 영역 | ||
1 | Hu330-1 | 서열번호 82 | 서열번호 84 | 서열번호 83 | 서열번호 85 |
2 | Hu330-2 | 서열번호 82 | 서열번호 86 | 서열번호 83 | 서열번호 87 |
3 | Hu330-3 | 서열번호 88 | 서열번호 84 | 서열번호 89 | 서열번호 85 |
4 | Hu330-4 | 서열번호 88 | 서열번호 86 | 서열번호 89 | 서열번호 87 |
5 | Hu330-5 | 서열번호 82 | 서열번호 90 | 서열번호 83 | 서열번호 91 |
6 | Hu330-6 | 서열번호 88 | 서열번호 90 | 서열번호 89 | 서열번호 91 |
인간화 항체 경쇄 또는 중쇄의 유전자를 포함하는 플라스미드 벡터를 1:1의 비율로 HEK293E 세포에 공동 형질주입시키고, 110 rpm, 37°C, 8% CO2에서 7일 동안 진탕 배양하였다. 세포를 4500rpm에서 20분 동안 원심 분리하고, 상청 단백질을 수확했다. ProteinA 친화성 크로마토그래피에 의한 정제는 다음과 같이 수행되었다: AKTA 크로마토그래피 시스템 및 컬럼을 0.1 M NaOH 용액으로 30분 동안 세척하고 초순수로 깨끗하게 헹궜다; 10 컬럼 부피의 pH 7.4의 20mM 인산 나트륨 버퍼로 평형화했다; 유속은 2ml/분으로 설정하고 샘플을 로드했다; 컬럼을 10 컬럼 부피의 평형화 버퍼로 세척했다; pH 3.4의 50mM 아세테이트 버퍼의 3-5 컬럼 부피로 용출시키고, 용출된 단백질이 수집되었다; 한외 여과를 통해 농축하여 저장을 위해 pH 6.5의 20mM 인산 버퍼에서 항체를 대체했다. 정제된 항체의 순도는 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC)에 의해 측정되었으며, 인간화 항체 Hu330-1, Hu330-2 및 Hu330-4의 단량체 단백질 순도는 모두 95% 이상에 이르며, 예를 들어 이들 가운데 Hu330-1의 경우 항체 중쇄의 분자량은 48.72 KD이고 경쇄의 분자량은 24.21 KD이다.
실시예 15 세포 수준에서 인간화 항체의 인간 CLDN18.2에 대한 결합의 특이성 및 친화성의 FACS 검출
CHO-K1-CLDN18.2 세포 및 CHO-K1-CLDN18.1 세포(실시예 5에서 제조됨)를 각각 15분 동안 37°C에서 위암 세포 분해 용액으로 분해하였다; 완전 배양 배지로 종결하고, 1000rpm에서 5분 동안 원심 분리하고, 상청액을 버렸다; 세포를 2% 우태아 혈청-PBS 희석제로 재현탁하고, 세포를 1x106 세포/ml로 조정하고, 100μl의 세포 현탁액을 96-웰 U 자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다; 2% 우태아 혈청-PBS를 사용하여 인간화 항체 및 대조군 항체를 각각 10μg/ml, 2μg/ml, 0.4μg/ml, 0.08μg/ml 및 0.016μg/ml의 최종 농도로 희석하고, 같은 부피의 세포와 함께 4°C에서 1시간 동안 배양했다; 1000rpm에서 5분 동안 원심 분리하고, 상청액을 버렸다; 200μl의 세포 염색 버퍼(Biolegend)를 각 웰에 첨가하여 2회 세척하고, 매번 1000rpm에서 5분 동안 원심 분리하고 상청액을 버렸다; 100 μl의 PE-항 인간 Fc 항체(Biolegend)를 첨가하고, 4°C에서 1시간 동안 배양했다; 세포 염색 버퍼(Biolegend)로 2회 세척하고, 1000rpm에서 5분간 매회 원심 분리한 후 상청액을 버렸다. 300 μl 세포 염색 버퍼를 첨가하여 세포를 재현탁하고, BD FACS Jazz 유세포 분석 분석기로 검출했다.
결과는 도 4 및 도 5에 나타냈으며, 인간화 항체 Hu330-1, Hu330-3, Hu330-5 및 Hu330-6은 모두 CLDN18.2에 대한 특이적 결합을 보인 반면, CLDN18.1 세포에 대한 결합은 음성이었다. 이 중 인간화 항체 Hu330-1의 결합 곡선은 키메라 항체 330CHI의 결합 곡선과 거의 완전히 중복되는데, 이는 항체 인간화 후 그 친화도가 키메라 항체와 크게 다르지 않았으며, 기본적으로 동일한 수준으로 유지되었음을 나타낸다. 그래프패드 피팅 곡선(Graphpad fitting curve)에 따라 계산된 항체의 상대 평형 해리 상수 Kd 값은 표 14에 나타내었다. 인간화 항체 Hu330-1의 Kd 값은 1.7 nM으로 양성 대조군 항체 (28.7 nM)보다 현저히 낮으며, 이는 CLDN18.2를 발현하는 세포에 대한 인간화 항체의 결합 활성이 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-hG1에 비해 약 15배 더 높다는 것을 나타낸다.
번호 | 항체 명칭 | Kd (nM) | 힐 슬로프(Hill slope) | Bmax (MFI) |
1 | IMAB362-유사-hG1 | 28.7 | 4.816 | 8224 |
2 | 330CHI | 1.6 | 7.566 | 10760 |
3 | Hu330-1 | 1.7 | 6.781 | 11321 |
실시예 16 단백질 수준에서 인간 CLDN18.2에 대한 인간화 항체의 결합 특이성 및 친화성에 대한 포르테비오(Fortebio) 검출
또 다른 방법은 단백질 수준에서 상기 인간화 항체의 친화성을 확인하는 것이다. 상기 항체는 AHC 센서에 의해 고정되고 다른 농도의 항원과 결합되었으며 Octet RED96의 매뉴얼에 따라 친화성 측정이 수행되었다. 그 결과를 표 15에 나타냈다. 37°C에서 인간화 항체 Hu330-1의 CLDN18.2 단백질에 대한 결합의 평형 해리 상수(KD)는 5.26 nM으로, 항체 친화성이 양성 대조군에 비해 약 18배 현저하게 증가했음을 의미한다.
번호 | 항체 명칭 | KD (M) | Kon (M-1·s-1) | Kdis (s-1) |
1 | IMAB362-유사-hG1 | 9.44Х10-9 | 2.35Х105 | 2.22Х10-3 |
2 | 330CHI | 2.49Х10-10 | 1.30Х105 | 3.23Х10-5 |
3 | Hu330-1 | 5.26Х10-10 | 1.75Х105 | 9.22Х10-5 |
실시예 17 루시페라제 표지에 의한 인간화 항체의 인비트로 ADCC 활성 측정
CHO-K1-CLDN18.2 세포 (실시예 5에서 제조됨)를 표적 세포로 사용하고, 세포 밀도를 1x105 세포/ml로 조정하고, 100 μl/웰을 96-웰 플레이트에 접종하고, 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 배양하였다; 인간화 항체를 5배 구배로 희석하여 최종 항체 농도를 각각 10μg/ml, 2μg/ml, 0.4μg/ml, 0.08μg/ml, 0.016μg/ml 및 0.0032μg/ml로 만들었다; 동일한 양의 IMAB362-유사-hG1 및 330CHI 키메라 항체를 각각 대조군 웰에 첨가하고, 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 1시간 동안 배양하였다; 이펙터 세포 줄캇(Jurkat)-CD16A/NF를 이펙터 대 표적 비율 20:1, 웰당 2x105 이펙터 세포로 첨가하고, 2분 동안 200g에서 원심 분리하여 이펙터 세포가 표적 세포와 완전히 접촉되도록 만들었다; 37°C, 5% CO2 배양기에서 5~6시간 동안 배양했다; 웰 플레이트의 형광 신호는 바이오-터보 파이어플라이 루시퍼라제 분석 키트로 검출되었으며, 실험 결과는 표 16에 나타내었다.
그룹 | EC50 (nM) | 탑(Top) |
IMAB362-유사-hG1 | 0.69 | 63575 |
330CHI | 0.18 | 64473 |
Hu330-1 | 0.12 | 68271 |
Hu330-2 | 0.11 | 65144 |
IMAB362-유사-hG1 양성 항체에 비해, 인간화 항체 Hu330-1 및 Hu330-2의 EC50s는 6배 이상 감소했으며, ADCC 활성은 기본적으로 키메라 항체와 동일했다. 인간화 항체는 높은 친화력을 갖지만, 이들은 또한 양성 항체보다 ADCC 생물학적 활성이 더 높은 것을 알 수 있다.
실시예 18 종양 세포에 대한 인간화 항체의 인비트로 ADCC 세포 독성 활성의 RTCA 측정
PBMC 세포가 분리된 것으로부터 인간 말초 혈액을 수집하고, 2% 우태아 혈청을 포함하는 동일한 부피의 PBS를 첨가하여 혈액 샘플을 희석 하였다; 원심 분리용 림포프렙(Lymphoprep) 농도 구배 배지 (StemCell) 15ml를 50ml 원심 분리 튜브에 첨가한 다음, 희석된 혈액 샘플을 첨가하고, 원심 분리 브레이크를 끄고, 1200g에서 10분 동안 실온에서 원심 분리했다. 원심 분리 후 풍부해진(enriched) PBMC 세포를 포함하는 버피 코트를 볼 수 있으며, 버피 코트를 흡인하여 새로운 원심 분리 튜브로 옮기고, 적혈구 세포 용해 용액 (Sigma)의 매뉴얼에 따라 적혈구 세포를 실온에서 용해하고, 2mM EDTA 및 2% 우태아 혈청을 함유하는 PBS를 사용하여 2회 세척하고, 실온에서 10분 동안 400g에서 원심 분리하고, 상청액을 버렸다; 세포를 5% 우태아 혈청을 함유하는 1640 완전 배양 배지에 재현탁시키고, PBMC 농도를 3x106 세포/ml로 조정하였다; 다음으로, 인간 위암 세포 NUGC4를 표적 세포로 사용하고, 인간 위암 조직 유래 세포의 소화 용액으로 처리하고, 세포를 1000rpm에서 5분 동안 원심 분리하여 수집하고, 상청액을 폐기하였다; 세포를 1.5x105 세포/ml로 조정하고, 100 μl의 세포 현탁액을 E-플레이트 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 37°C, 5% CO2에서 24시간 이상 배양하고, 1640 배양 배지로 희석된 항체를 첨가하여 항체의 최종 농도를 2μg/ml로 만들고, 37°C, 5% CO2에서 1시간 동안 배양하였다; 이펙터 세포 PBMC를 20:1의 이펙터 대 표적 비율에 따라 첨가하고, 3x105 이펙터 세포를 각 웰에 첨가하고, 2분 동안 200g에서 원심 분리하여 이펙터 세포가 표적 세포와 완전히 접촉되도록 만들었다; 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 21시간 동안 배양하고, RTCA 분석기를 사용하여 96 웰 플레이트에 있는 종양 세포의 임피던스 값(Cell Index, CI)을 실시간으로 기록하고, 인간화 항체의 종양 세포 세포독성 백분율은 하기 공식을 통해 계산했다: 세포 사멸%=[(대조군 CI-실험군 CI)/대조군 CI]Х100%.
결과는 도 6에 나타내었다. 각 그룹의 종양 세포 사멸율은 이펙터 세포 및 표적 세포의 RTCA 실시간 검출을 위한 배양 8 내지 21시간 동안 시간이 지남에 따라 증가한다. 인비트로 사멸 21시간에, 인간화 항체 Hu330-1은 NUGC4 세포에 대한 최대 세포 독성 비율이 45%로, 종양 세포에 대한 IMAB362-유사-hG1 양성 항체의 ADCC 세포 독성 활성보다 10% 더 높다(P<0.05).
요약하면, 인간화 항체 Hu330-1은 CLDN18.2를 특이적으로 표적화하고 결합할 수 있으며, 그의 결합 활성 및 친화성은 분자 수준 및 세포 수준 모두에서 양성 항체 IMAB362-유사-hG1보다 15-18배 더 높으며, 표적 세포에 대한 항체 매개 인비트로 ADCC 세포 독성 효과는 항체 농도 의존성을 나타내지만, 낮은 농도에서, Hu330-1은 이미 종양 세포에 대해 특정한 세포 독성 효과를 발휘할 수 있다.
실시예 19 인간화 항체의 불변 영역의 최적화
Hu330-1 인간화 항체의 가변 영역 서열을 5개의 아미노산 부위 돌연변이를 포함하는 IgG1 불변 영역 서열과 조합하여 인간화 항체 Hu330-1-5M의 Fc 돌연변이를 구축하고 발현시켰다 (서열은 표 14 참조); Fc 돌연변이 (서열에 대해서는 표 17 참조)를 포함하는 양성 항체 5M을 Fc 단편에 대한 대조군으로 구축하였다.
번호 | 항체 명칭 | 아미노산 서열 | 뉴클레오티드 서열 | ||
중쇄 | 경쇄 | 중쇄 | 경쇄 | ||
1 | Hu330-1 | 서열번호 92 | 서열번호 94 | 서열번호 93 | 서열번호 95 |
2 | Hu330-1-5M | 서열번호 96 | 서열번호 98 | 서열번호 97 | 서열번호 99 |
3 | 5M | 서열번호 100 | 서열번호 11 |
표적 CLDN18.2에 대한 결합에 대한 Fc 돌연변이 인간화 항체의 효과는 FACS에 의해 확인되었다. NUGC4 세포는 위암 세포 분해 용액을 사용하여 37°C에서 15분 동안 분해되었다; 완전 배양 배지로 종결하고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하고, 상청액을 버렸다; 세포를 2% 우태아 혈청-PBS 희석제로 재현탁하고, 세포를 1Х106 세포/ml로 조정하고, 100 μl의 세포 현탁액을 96-웰 U-모양-바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다; 항체를 2% 우태아 혈청-PBS로 최종 농도 5 μg/ml, 1 μg/ml, 0.2 μg/ml, 0.04 μg/ml 및 0.008 μg/ml로 희석하고, 동일한 부피의 세포와 혼합하고 4°C에서 1시간 동안 배양했다; 1000rpm에서 5분 동안 원심 분리하고, 상청액을 버렸다; 200 μl의 세포 염색 버퍼(Biolegend)를 각 웰에 첨가하여 2회 세척하고, 매시간마다1000rpm에서 5분 동안 원심 분리하고 상청액을 버렸다; 100 μl의 PE-항 인간 Fc 항체 (Biolegend)를 첨가하고 4°C에서 1시간 동안 배양하였다; 세포 염색 버퍼 (Biolegend)를 사용하여 2회 세척하고, 1000rpm에서 5분 동안 매시간 원심 분리하고 상청액을 버렸다. 300 μl의 세포 염색 버퍼를 첨가하여 세포를 재현탁하고 BD FACS 재즈 흐름 분석기(BD FACS Jazz flow analyzer)로 검출했다. 결과를 표 18에 나타냈다.
그룹 | EC50 (nM) | 탑(Top) (%) |
IMAB362-유사-hG1 | 9.78 | 58.8 |
Hu330-1 | 0.80 | 92.1 |
Hu330-1-5M | 0.76 | 92.4 |
NUGC4 표적 세포에 대한 Fc 돌연변이 인간화 항체의 결합 양성률은 항체 농도가 증가함에 따라 점진적으로 플랫폼에 도달하고, 그 결합 곡선은 인간화 항체의 결합 곡선과 거의 완전히 겹치며, Hu330-1-5M 항체의 결합 활성은 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-hG1에 비해 15배 증가하며, 이는 불변 영역의 Fc 단편의 아미노산 돌연변이가 CLDN18.2 표적에 대한 항체의 특이성과 결합 활성을 변경시키지 않음을 나타낸다.
실시예 20 최적화된 인간화 항체의 인비트로 ADCC 세포독성 활성 검출
1. 루시퍼라제 표지에 의한 Fc-돌연변이된 인간화 항체의 인비트로 ADCC 활성의 측정
CHO-K1-CLDN18.2 세포(실시예 5에서 제조됨)가 표적 세포로 사용되었으며, 세포 밀도는 1x105 세포/ml로 조정되고, 96-웰 플레이트에 100 μl/웰로 접종되고, 37°C, 5% CO2 인큐베이터에 밤새 배양되었다; 항체는 5배 구배로 희석되었고, 최종 항체 농도는 각각 10 μg/ml, 2 μg/ml, 0.4 μg/ml, 0.08 μg/ml, 0.016 μg/ml 및 0.0032 μg/ml로 만들었다; 37°C, 5% CO2로 1시간 동안 배양시켰다; 이펙터 대 표적이 20:1의 비율로 이펙터 세포 줄캇-CD16A/NF가 첨가되고, 웰당 2x105개 이펙터 세포가 각각의 웰 플레이트로 첨가되었으며, 2분 동안 200 g로 원심분리하여 이펙터 세포가 표적 세포와 완전히 접촉되도록 만들었다; 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 5~6 시간 동안 배양하였다; 웰 플레이트의 형광 신호는 바이오-터보 파이어플라이 루시퍼라제 분석 키트로 검출했으며, 결과는 표 19에 나타내었다.
그룹 | EC50 (nM) | 탑(Top) |
IMAB362-유사-hG1 | 1.49 | 89555 |
Hu330-1 | 0.45 | 89817 |
Hu330-1-5M | 0.17 | 100434 |
5M | 0.44 | 98368 |
IMAB362-유사-hG1과 비교하여, Fc 돌연변이 양성 항체 (5M) 및 인간화 Hu330-1 항체는 모두 ADCC 활성이 3배 증가한 반면, Fc 돌연변이 Hu330-1-5M 항체의 EC50은 0.17 nM이며, 이는 양성 대조군 항체 IMAB362-유사-hG1의 ADCC 활성보다 8배 이상 높으며, 이는 명확하게 최적화된 인비트로 ADCC 향상 효과를 나타낸다.
2. LDH 방법에 의해 종양 세포에 대한 Fc-돌연변이된 인간화 항체의 인비트로 ADCC 세포 독성 활성의 측정
인간 말초 혈액을 수집하고, 이로부터 PBMC 세포를 이펙터 세포로 분리하고, 2% 우태아 혈청을 함유하는 동일한 부피의 PBS를 첨가하여 혈액 샘플을 희석하였다; 원심 분리용 림포프렙(Lymphoprep) 농도 구배 배지(StemCell) 15ml를 50ml 원심 분리 튜브에 첨가한 다음, 희석된 혈액 샘플을 첨가하고, 원심 분리 브레이크를 끄고, 1200g에서 10분 동안 실온에서 원심 분리했다. 원심 분리 후, 풍부화된(enriched) PBMC 세포를 포함하는 버피 코트를 볼 수 있으며, 버피 코트를 흡인하고 새로운 원심 분리 튜브로 옮겼다. 적혈구 세포를 적혈구 용해 용액(Sigma)의 매뉴얼에 따라 실온에서 용해하고, 2mM EDTA 및 2% 우태아 혈청을 함유한 PBS로 2회 세척하고, 400g에서 10분 동안 실온에서 원심 분리하고, 상청액은 버렸다; 세포를 열-불활성화된 혈청(이하 열-불활성화된 배양 배지로 지칭함)을 사용하여 제조한 2% 우태아 혈청을 함유하는 1640을 사용하여 재현탁시키고, PBMC 농도를 3x106 세포/ml로 조정하였다; 인간 위암 세포 NUGC4를 표적 세포로 사용하고, 인간 위암 조직 유래 세포의 소화 용액으로 처리하고, 세포를 1000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하여 수집하고, 상청액을 버렸다; 세포를 1.5x105 세포/ml로 조정하고, 96-웰 플레이트의 각 웰에 100 μl의 세포 현탁액을 첨가하고, 37°C, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하고, 배양 배지를 흡인하고, 항체를 열-불활성화된 배양 배지로 희석하여 항체의 최종 농도를 10 μg/ml, 2 μg/ml, 0.4 μg/ml, 0.08 μg/ml, 0.016 μg/ml 및 0.0032 μg/ml로 만들고, 37°C, 5% CO2에서 1시간 동안 배양했다; 이펙터 세포 PBMC를 20:1의 이펙터 대 표적 비율에 따라 첨가하고, 3x105개 이펙터 세포를 각 웰에 첨가하고, 2분 동안 200g에서 원심 분리하여 이펙터 세포가 표적 세포와 완전히 접촉되도록 만들었다; 사멸을 위해 37°C, 5% CO2 배양기에서 22시간 동안 배양했다. 인큐베이션이 끝나면, LDH 키트 (Dojindo Laboratories (Shanghai) Co., Ltd.) 매뉴얼의 단계에 따라 WST 기질 시약을 웰 플레이트에 첨가하고, 20~30분 동안 빛으로부터 보호하여 색상을 발색하고, OD450 nm 값이 측정되고, 원본(original) 데이터가 공식에 입력되었다: 세포 사멸%= (실험군의 흡수 값 - 표적 세포의 자연 값(spontaneous value) - 이펙터 세포의 값) / (표적 세포의 최대 값 - 표적 세포의 자연 값) Х 100%, 실험군 및 모든 대조군의 흡수 값 = 해당 그룹의 흡수 값 - 배경 값. 결과는 표 20에 나타내었다.
그룹 | EC50 (nM) | 최대(Max) (%) |
동형체 | N.A | 52 |
IMAB362-유사-hG1 | 2.47 | 80.13 |
Hu330-1-5M | 0.31 | 129.9 |
Fc 돌연변이 인간화 항체 Hu330-1-5M은 인비트로에서 종양 세포 NUGC4를 죽일 수 있으며, 이의 ADCC 세포 독성 효과는 항체 농도에 투여량 의존적이며, 계산된 EC50 (0.3 nM)은 IMAB362-유사-hG1양성 항체보다 8배 높다; 동시에 Hu330-1-5M은 종양 세포에 대해 130%의 최대 세포 독성 비율을 가지며, 이는 80%를 나타내는 양성 항체에 비해 현저하게 향상된 인비트로 ADCC 세포 독성 효과를 나타낸다.
요약하면, Fc-돌연변이된 Hu330-1-5M 인간화 항체는 CLDN18.2에 대한 표적화된 결합 능력에서 양성 항체 IMAB362-유사-hG1에 비해 15배 증가된 친화성을 가지며; 반면에 종양 세포에 대한 인비트로 ADCC 세포 독성 능력은 Fc 최적화 후 더욱 강화되어, EC50 활성이 양성 항체보다 8배 증가하는 반면, 최대 세포 독성 효과는 60% 이상 증가함을 나타냈다.
요약하면, 본 발명에 의해 제공되는 CLDN18.2 항체는 CLDN18.2에 대해 현저한 결합 활성 및 친화성을 가지며, 동시에 종양 세포에 대해 효율적인 인비트로 ADCC 세포 독성 활성을 가지며, 이는 상기 항체가 효율적인 항종양 효과를 갖는다는 것을 나타내며, 이는 항종양 약제의 제조에 적용될 수 있으며, 넓은 시장 전망을 갖는다.
이상에서 본 발명을 상세히 설명하였지만, 통상의 기술자라면 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명에 대한 다양한 변형 및 변경이 가능함을 이해해야 한다. 본 발명의 청구범위는 상술한 상세한 설명에 한정되지 않고, 청구 범위에 속해야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> NANJING SANHOME PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> ANTI-CLAUDIN18.2 ANTIBODY AND USE THEREOF
<160> 116
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 309
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 1
gctagcatgg acgccatgaa gaggggactg tgctgcgtgc tgctgctgtg cggagccgtg 60
ttcgtgtctc ccagcatgga ccagtggagc acccaggatc tgtacaacaa tcctgtgaca 120
gccgtgttta actatcaggg cctgtggcgg tcctgcgtga gagagagctc cggcttcacc 180
gagtgtaggg gctactttac actgctggga ctgccagcaa tgctgcaggc cgtgcgcgag 240
cagaagctga tctccgagga ggacctgaat tctgccgtgg atcatcacca ccaccaccac 300
tgactcgag 309
<210> 2
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 2
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Met Asp Gln Trp Ser Thr Gln Asp Leu
20 25 30
Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly Leu Trp Arg
35 40 45
Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg Gly Tyr Phe
50 55 60
Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Met Leu Gln Ala Val Arg Glu Gln Lys
65 70 75 80
Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Ser Ala Val Asp His His His His
85 90 95
His His
<210> 3
<211> 444
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 3
gctagcatgg acgccatgaa gaggggactg tgctgcgtgc tgctgctgtg cggagccgtg 60
ttcgtgtctc caagcatggc agtgaccgca tgtcagggac tgggctttgt ggtgagcctg 120
atcggaatcg caggaatcat cgcagcaacc tgcatggacc agtggtccac acaggatctg 180
tacaacaatc ccgtgacagc cgtgttcaac tatcagggcc tgtggcggtc ttgcgtgaga 240
gagagctccg gcttcaccga gtgtaggggc tactttacac tgctgggact gcctgcaatg 300
ctgcaggccg tgcgcgccct gatgatcgtg ggaatcgtgc tgggagcaat cggactgctg 360
gtgtccatct ttgagcagaa gctgatctcc gaggaggacc tgaattctgc cgtggatcat 420
caccaccacc accactgact cgag 444
<210> 4
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 4
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Met Ala Val Thr Ala Cys Gln Gly Leu
20 25 30
Gly Phe Val Val Ser Leu Ile Gly Ile Ala Gly Ile Ile Ala Ala Thr
35 40 45
Cys Met Asp Gln Trp Ser Thr Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr
50 55 60
Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser
65 70 75 80
Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pro
85 90 95
Ala Met Leu Gln Ala Val Arg Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu
100 105 110
Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val Ser Ile Phe Glu Gln Lys Leu Ile Ser
115 120 125
Glu Glu Asp Leu Asn Ser Ala Val Asp His His His His His His
130 135 140
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<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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agatctatcg actctcgagc gttcttcgtt cgttctcacg cgt 43
<210> 6
<211> 798
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 6
ggatccatgg cagtgacagc atgccaggga ctgggattcg tggtgtctct gatcggcatc 60
gccggcatca tcgccgccac atgtatggac cagtggagca cccaggatct gtacaacaat 120
ccagtgaccg ccgtgtttaa ctatcagggc ctgtggcggt cctgcgtgag agagagctcc 180
ggcttcacag agtgtagggg ctactttacc ctgctgggac tgccagcaat gctgcaggcc 240
gtgcgcgccc tgatgatcgt gggaatcgtg ctgggagcaa tcggactgct ggtgtctatc 300
ttcgccctga agtgcatcag gatcggcagc atggaggact ccgccaaggc caacatgacc 360
ctgacatccg gcatcatgtt tatcgtgtct ggactgtgcg caatcgcagg cgtgagcgtg 420
ttcgccaaca tgctggtgac aaatttttgg atgtccacag ccaatatgta caccggaatg 480
ggaggaatgg tgcagaccgt gcagacacgg tataccttcg gcgccgccct gtttgtggga 540
tgggtggcag gaggactgac actgatcggc ggcgtgatga tgtgcatcgc atgtagagga 600
ctggcaccag aggagaccaa ttacaaggcc gtgagctatc acgcctctgg acacagcgtg 660
gcatacaagc ctggaggctt caaggcctct acaggctttg gcagcaacac caagaataag 720
aagatctatg acggcggcgc cagaaccgag gatgaggtgc agtcctaccc ctctaagcac 780
gattacgtgt gagaattc 798
<210> 7
<211> 794
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 7
ctcgagatgg ccgtgactgc ctgtcagggc ttggggttcg tggtttcact gattgggatt 60
gcgggcatca ttgctgccac ctgcatggac cagtggagca cccaagactt gtacaacaac 120
cccgtaacag ctgttttcaa ctaccagggg ctgtggcgct cctgtgtccg agagagctct 180
ggcttcaccg agtgccgggg ctacttcacc ctgctggggc tgccagccat gctgcaggca 240
gtgcgagccc tgatgatcgt aggcatcgtc ctgggtgcca ttggcctcct ggtatccatc 300
tttgccctga aatgcatccg cattggcagc atggaggact ctgccaaagc caacatgaca 360
ctgacctccg ggatcatgtt cattgtctca ggtctttgtg caattgctgg agtgtctgtg 420
tttgccaaca tgctggtgac taacttctgg atgtccacag ctaacatgta caccggcatg 480
ggtgggatgg tgcagactgt tcagaccagg tacacatttg gtgcggctct gttcgtgggc 540
tgggtcgctg gaggcctcac actaattggg ggtgtgatga tgtgcatcgc ctgccggggc 600
ctggcaccag aagaaaccaa ctacaaagcc gtttcttatc atgcctcagg ccacagtgtt 660
gcctacaagc ctggaggctt caaggccagc actggctttg ggtccaacac caaaaacaag 720
aagatatacg atggaggtgc ccgcacagag gacgaggtac aatcttatcc ttccaagcac 780
gactatgtgg atcc 794
<210> 8
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 8
Met Ala Val Thr Ala Cys Gln Gly Leu Gly Phe Val Val Ser Leu Ile
1 5 10 15
Gly Ile Ala Gly Ile Ile Ala Ala Thr Cys Met Asp Gln Trp Ser Thr
20 25 30
Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly
35 40 45
Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg
50 55 60
Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Met Leu Gln Ala Val Arg
65 70 75 80
Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val
85 90 95
Ser Ile Phe Ala Leu Lys Cys Ile Arg Ile Gly Ser Met Glu Asp Ser
100 105 110
Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly Ile Met Phe Ile Val Ser
115 120 125
Gly Leu Cys Ala Ile Ala Gly Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val
130 135 140
Thr Asn Phe Trp Met Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr Gly Met Gly Glu
145 150 155 160
Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Met Val Gln Thr Val Gln
165 170 175
Thr Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ala Leu Phe Val Gly Trp Val Ala Gly
180 185 190
Gly Leu Thr Leu Ile Gly Gly Val Met Met Cys Ile Ala Cys Arg Gly
195 200 205
Leu Ala Pro Glu Glu Thr Asn Tyr Lys Ala Val Ser Tyr His Ala Ser
210 215 220
Gly His Ser Val Ala Tyr Lys Pro Gly Gly Phe Lys Ala Ser Thr Gly
225 230 235 240
Phe Gly Ser Asn Thr Lys Asn Lys Lys Ile Tyr Asp Gly Gly Ala Arg
245 250 255
Thr Glu Asp Glu Val Gln Ser Tyr Pro Ser Lys His Asp Tyr Val
260 265 270
<210> 9
<211> 794
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 9
ctcgagatgt ccaccaccac atgccaagtg gtggcgttcc tcctgtccat cctggggctg 60
gccggctgca tcgcggccac cgggatggac atgtggagca cccaggacct gtacgacaac 120
cccgtcacct ccgtgttcca gtacgaaggg ctctggagga gctgcgtgag gcagagttca 180
ggcttcaccg aatgcaggcc ctatttcacc atcctgggac ttccagccat gctgcaggca 240
gtgcgagccc tgatgatcgt aggcatcgtc ctgggtgcca ttggcctcct ggtatccatc 300
tttgccctga aatgcatccg cattggcagc atggaggact ctgccaaagc caacatgaca 360
ctgacctccg ggatcatgtt cattgtctca ggtctttgtg caattgctgg agtgtctgtg 420
tttgccaaca tgctggtgac taacttctgg atgtccacag ctaacatgta caccggcatg 480
ggtgggatgg tgcagactgt tcagaccagg tacacatttg gtgcggctct gttcgtgggc 540
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gactatgtgg atcc 794
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<211> 262
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 10
Met Ser Thr Thr Thr Cys Gln Val Val Ala Phe Leu Leu Ser Ile Leu
1 5 10 15
Gly Leu Ala Gly Cys Ile Ala Ala Thr Gly Met Asp Met Trp Ser Thr
20 25 30
Gln Asp Leu Tyr Asp Asn Pro Val Thr Ser Val Phe Gln Tyr Glu Gly
35 40 45
Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Gln Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg
50 55 60
Pro Tyr Phe Thr Ile Leu Gly Leu Pro Ala Met Leu Gln Ala Val Arg
65 70 75 80
Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val
85 90 95
Ser Ile Phe Ala Leu Lys Cys Ile Arg Ile Gly Ser Met Glu Asp Ser
100 105 110
Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly Ile Met Phe Ile Val Ser
115 120 125
Gly Leu Cys Ala Ile Ala Gly Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val
130 135 140
Thr Asn Phe Trp Met Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr Gly Met Gly Gly
145 150 155 160
Met Val Gln Thr Val Gln Thr Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ala Leu Phe
165 170 175
Val Gly Trp Val Ala Gly Gly Leu Thr Leu Ile Gly Gly Val Met Met
180 185 190
Cys Ile Ala Cys Arg Gly Leu Ala Pro Glu Glu Thr Asn Tyr Lys Ala
195 200 205
Val Ser Tyr His Ala Ser Gly His Ser Val Ala Tyr Lys Pro Gly Gly
210 215 220
Phe Lys Ala Ser Thr Gly Phe Gly Ser Asn Thr Lys Asn Lys Lys Ile
225 230 235 240
Tyr Asp Gly Gly Ala Arg Thr Glu Asp Glu Val Gln Ser Tyr Pro Ser
245 250 255
Lys His Asp Tyr Val Asp
260
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<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 11
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Thr Cys Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr
20 25 30
Val Thr Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
165 170 175
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
180 185 190
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
195 200 205
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
210 215 220
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235 240
<210> 12
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 12
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
<210> 13
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 13
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr
20 25 30
Val Thr Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp
165 170 175
Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys
195 200 205
Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys
210 215 220
Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230 235
<210> 14
<211> 466
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 14
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
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130 135 140
Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser
195 200 205
Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
210 215 220
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile
225 230 235 240
Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile
260 265 270
Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp
275 280 285
Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His
290 295 300
Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys
325 330 335
Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu
370 375 380
Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp
385 390 395 400
Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu
420 425 430
Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His
435 440 445
Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro
450 455 460
Gly Lys
465
<210> 15
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 15
cgcggatcca tgtccaccac cacatgccaa g 31
<210> 16
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 16
ccggaattct tacacatagt cgtgcttgga agg 33
<210> 17
<211> 798
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 17
ggatccatgt ccaccaccac atgccaagtg gtggcgttcc tcctgtccat cctggggctg 60
gccggctgca tcgcggccac cgggatggac atgtggagca cccaggacct gtacgacaac 120
cccgtcacct ccgtgttcca gtacgaaggg ctctggagga gctgcgtgag gcagagttca 180
ggcttcaccg aatgcaggcc ctatttcacc atcctgggac ttccagccat gctgcaggca 240
gtgcgagccc tgatgatcgt aggcatcgtc ctgggtgcca ttggcctcct ggtatccatc 300
tttgccctga aatgcatccg cattggcagc atggaggact ctgccaaagc caacatgaca 360
ctgacctccg ggatcatgtt cattgtctca ggtctttgtg caattgctgg agtgtctgtg 420
tttgccaaca tgctggtgac taacttctgg atgtccacag ctaacatgta caccggcatg 480
ggtgggatgg tgcagactgt tcagaccagg tacacatttg gtgcggctct gttcgtgggc 540
tgggtcgctg gaggcctcac actaattggg ggtgtgatga tgtgcatcgc ctgccggggc 600
ctggcaccag aagaaaccaa ctacaaagcc gtttcttatc atgcctcagg ccacagtgtt 660
gcctacaagc ctggaggctt caaggccagc actggctttg ggtccaacac caaaaacaag 720
aagatatacg atggaggtgc ccgcacagag gacgaggtac aatcttatcc ttccaagcac 780
gactatgtgt aagaattc 798
<210> 18
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 18
atgrasttsk ggytmarctk grttt 25
<210> 19
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 19
atgraatgsa sctgggtywt yctctt 26
<210> 20
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 20
atggactcca ggctcaattt agttttcct 29
<210> 21
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 21
atggctgtcy trgbgctgyt cytctg 26
<210> 22
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 22
atggvttggs tgtggamctt gcyattcct 29
<210> 23
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 23
atgaaatgca gctggrtyat sttctt 26
<210> 24
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 24
atggrcagrc ttacwtyytc attcct 26
<210> 25
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 25
atgatggtgt taagtcttct gtacct 26
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 26
tgtcaggaac tgcaggtgtc 20
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 27
ggacagggmt ccakagttcc 20
<210> 28
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 28
cctggatgac ttcagtgttg t 21
<210> 29
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 29
atgragwcac akwcycaggt cttt 24
<210> 30
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 30
atgaggrccc ctgctcagwt tyttggwtct t 31
<210> 31
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 31
atgggcwtca agatgragtc acakwyycwg g 31
<210> 32
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 32
atgagtgtgc ycactcaggt cctggsgtt 29
<210> 33
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 33
atgtggggay cgktttyamm cttttcaatt g 31
<210> 34
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 34
atggaagccc cagctcagct tctcttcc 28
<210> 35
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 35
gtcgttcact gccatcaatc ttccactt 28
<210> 36
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 36
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagagacgga 300
cagctcgggc tacggtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgca 357
<210> 37
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 37
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
cggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 38
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 38
gaggtgaagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt gactacggaa tggcgtgggt tcgacaggct 120
ccaaggaagg ggcctgagtg ggtagcattc attagtaatt tggcatatag tatctactat 180
gcagacactg tgacgggccg attcaccatc tctagagaga atgccaagaa caccctgtac 240
ctggaaatga gcagtctgag gtctgaggac acggccatgt attactgtgc aagacttggg 300
tatggtaact cctttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgcag 355
<210> 39
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 39
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagtctgtta aacagtggaa atcaaaagaa ctacttgacc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tctactgggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaacagattt cactctcacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgctcacgt tcggtgctgg gaccaagctg gagctgaaac 340
<210> 40
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 40
aggttcagct gcagcagtct ggagctgagc tggcgaggcc tggggcttca gtgaagctgt 60
cctgcaaggc ttctggctac accttcacaa gctatggtat aagctgggtg aagcagagaa 120
ctggacaggg ccttgagtgg attggagaga tttatcctag aagtggtaat acttactaca 180
atgagaagtt caagggcaag gccacactga ctgcagacaa atcctccagc acagcgtaca 240
tggagctccg cagcctgaca tctgaggact ctgcggtcta tttctgtgca agccttgcct 300
ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgcag 345
<210> 41
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 41
gatattgtga tgactcaggc tgcaccctct gtacctgtca ctcctggaga gtcagtatcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctcctg catagtaatg gcaacactta cttgtattgg 120
ttcctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc 240
agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaacatct agaatatccg 300
tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaac 337
<210> 42
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 42
gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggata cacattcact gactacaaca tgcactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggatat attaacccta acaatggtgg tactagctac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtaaaca agtcctccag cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atcggaggat tctgcagtct attactgtgc aaggatctac 300
tatggtaact cgtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgcag 355
<210> 43
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 43
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagtctgtta aacagtggaa atcaaaagaa ctacttgacc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tctactgggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaacagattt cactctcacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccattcacgt tcggctcggg gacaaagttg gaaataaaac 340
<210> 44
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 44
aggtgcagct gaaggagtca ggacctggcc tggtggcgcc ctcacagagc ctgtccatca 60
catgcactgt ctcagggttc tcattaacca gctatggtgt aagctgggtt cgccagcctc 120
caggaaaggg tctggagtgg ctgggagtaa tatggggtga cgggagcaca aattatcatt 180
cagctctcat atccagactg agcatcagca aggataactc caagagccaa gttttcttaa 240
aactgaacag tctgcaaact gatgacacag ccacgtacta ctgtgccggg ggattacgac 300
tctggtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgcag 348
<210> 45
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 45
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtagca atcaaaagaa ctatttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaacttctgg tatactttgc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gattacttct gtcagcaaca ttatagcact 300
ccattcacgt tcggctcggg gacaaagttg gaaataaaac 340
<210> 46
<211> 361
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 46
caggttcagc tgcagcagtc tggggctgag ctagtgaagc ctggagcctc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcact acctatccta tagagtggat gaagcagaat 120
catggaaaga gcctagagtg gattggaaat tttcatcctt acaatgatga tactaagtac 180
aatgaaaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaaa aatcctctag cacagtctac 240
ttggagctca gccgattaac atctgatgac tctgctgttt attactgtgc aaggaggggc 300
tacggtagta gctacgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
g 361
<210> 47
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 47
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctgagtgtgt cagcaggaga gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagtctgtta aacagtggaa atcaaaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tctacggggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaaccgattt cactcttacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga tcatagttat 300
ccgtacacgt tcggaggggg gaccaagctg gaaataaaac 340
<210> 48
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 48
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Gln Leu Gly Leu Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 49
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 49
Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 50
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 50
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Arg Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Leu Ala Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 51
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 51
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 52
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 52
gaagtgaaac tggtggagag cggcggcggc ctcgtgcagc ctggaggctc cctgaagctg 60
agctgtgccg ccagcggctt tacctttagc gattacggca tggcctgggt gagacaggcc 120
cctagaaagg gccccgaatg ggtggccttc atctccaacc tggcctacag catctactac 180
gccgacaccg tgaccggaag attcaccatc tccagagaga acgccaagaa caccctgtac 240
ctggagatga gctccctgag gagcgaggac accgccatgt actactgcgc caggctgggc 300
tacggcaaca gcttcgccta ctggggacag ggcaccctgg tgacagtgag cgctg 355
<210> 53
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 53
gacatcgtga tgacccagag cccctcctcc ctgacagtga ccgccggcga gaaggtgacc 60
atgagctgca agagctccca gagcctgctg aacagcggca atcagaagaa ctacctgacc 120
tggtaccagc agaagcccgg ccagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180
gagagcggcg tgcctgacag attcaccggc agcggctccg gcaccgactt taccctgacc 240
atctccagcg tgcaggccga ggacctggcc gtgtactatt gccagaacga ctacagctac 300
cccctgacct tcggcgccgg aaccaagctg gagctgaaga 340
<210> 54
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 54
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 55
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 55
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 56
<211> 346
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 56
caggtgcagc tgcaacaatc cggcgccgag ctggccaggc ctggagcctc cgtgaagctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcacc tcctacggca tcagctgggt gaaacagagg 120
acaggccagg gcctggagtg gattggcgag atctacccca gatccggaaa cacctactac 180
aacgagaagt tcaagggcaa ggctaccctg accgctgaca agagcagcag cacagcttac 240
atggagctga gatccctgac cagcgaggat agcgccgtct acttctgcgc cagcctcgct 300
tggtttgctt actggggcca gggaaccctg gtgaccgtga gcgctg 346
<210> 57
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 57
gacatcgtga tgacccaggc tgccccttcc gtgcctgtga cccctggaga gagcgtgagc 60
atcagctgca ggagcagcaa gtccctgctg cacagcaacg gcaacaccta cctgtactgg 120
tttctgcaga gacctggcca gagcccccag ctgctgatct acaggatgag caatctggcc 180
tccggcgtgc ccgacagatt tagcggctcc ggcagcggca ccgcctttac cctgaggatc 240
agcagggtgg aggccgagga cgtgggcgtg tactactgta tgcagcacct ggagtacccc 300
tataccttcg gcggcggcac caagctggag atcaaga 337
<210> 58
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 58
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Tyr Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 59
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 59
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 60
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 60
gaggtgcagc tgcagcagag cggacccgaa ctggtgaaac ccggcgcctc cgtgaagatg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcacc gactacaaca tgcactgggt gaagcagagc 120
cacggcaagt ctttagagtg gattggctac atcaacccca acaacggcgg caccagctac 180
aaccagaaat tcaagggcaa ggccaccctc accgtgaaca agagctccag caccgcctac 240
atggagttac gttctttaac ctccgaggac agcgccgtgt actactgcgc tcgtatctac 300
tacggcaaca gcttcgctta ctggggccaa ggtactttag tgaccgtgag cgcc 354
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<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 61
gatatcgtga tgacccagtc tccatccagc ctgaccgtga cagccggcga gaaggtgacc 60
atgagctgca agtcttccca gtctctgctg aactccggca atcagaagaa ctacctgaca 120
tggtatcagc agaagccagg ccagccccct aagctgctga tctactgggc tagcaccagg 180
gagtctggag tgccagaccg gttcacaggc agcggctctg gcaccgactt caccctgaca 240
atcagctctg tgcaggccga ggacctggcc gtgtactatt gccagaatga ttactcttat 300
cccttcacat ttggctccgg caccaagctg gagatcaaga 340
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 62
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Ile
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
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Gly Gly Leu Arg Leu Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ala
115
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 63
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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caagttcagc tgaaggagag cggccccggt ctggtggctc ctagccagtc tttaagcatc 60
acttgtaccg tgagcggctt ctctttaacc agctacggcg tgagctgggt gagacagcct 120
cccggtaagg gtttagagtg gctgggagtg atctggggcg acggcagcac caactaccac 180
agcgctttaa tctctcgtct gtccatcagc aaggacaaca gcaagagcca agttttttta 240
aagctgaact ctttacagac cgacgacacc gccacctact actgcgccgg aggtttaagg 300
ctgtggtttg cctactgggg ccaaggtact ttagtgacag tgagcgcc 348
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 65
gacatcgtga tgacccagtc ccccagctct ttagctatga gcgtgggcca gaaggtgacc 60
atgagctgca agtccagcca gtctttactg aacagcagca accagaagaa ctatttagct 120
tggtaccagc agaagcccgg ccagagcccc aagctgctgg tgtacttcgc cagcactcgt 180
gagagcggcg tgcccgatcg tttcatcggc agcggcagcg gcaccgattt cactttaacc 240
atcagcagcg tgcaagctga ggatctggcc gactacttct gccagcagca ctacagcacc 300
cccttcacct tcggcagcgg caccaagctg gagatcaag 339
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
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Pro Ile Glu Trp Met Lys Gln Asn His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Asn Phe His Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Glu Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr
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Leu Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial sequence
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly
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20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp His Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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caagttcagc tgcagcagag cggagccgaa ctggtgaagc ccggtgccag cgtgaagatg 60
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cacggcaagt ctttagagtg gatcggcaac ttccacccct acaacgacga caccaagtac 180
aacgagaagt tcaagggcaa ggccacttta accgtggaga agagcagcag caccgtgtat 240
ttagagctga gcagactgac cagcgacgac agcgccgtgt actactgcgc tcgtagaggc 300
tacggcagca gctacgccat ggactactgg ggccaaggta ccagcgtgac cgtgagcagc 360
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 69
gacatcgtga tgacccagag ccctagctct ttaagcgtga gcgccggcga gaaggtgacc 60
atgagctgca agagcagcca gtctttactg aacagcggca accagaagaa ctatttagct 120
tggtaccaac agaagcccgg ccagcccccc aagctgctga tctacggcgc cagcaccaga 180
gagagcggag tgcccgatag gtttaccggc agcggcagcg gcaccgactt cactttaacc 240
atcagcagcg tgcaagctga ggatctggcc gtgtactact gccagaacga ccacagctac 300
ccctacacct tcggcggcgg caccaagctg gagatcaag 339
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<212> PRT
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
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Lys
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Leu Pro Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 72
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Ser Ala Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
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Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
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<211> 113
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<213> Artificial sequence
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
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<213> Artificial sequence
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Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Gly Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Arg Lys Gly Pro Glu Trp Val
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Ala Phe Ile Ser Asn Ser Ala Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
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Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
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<213> Artificial sequence
<400> 75
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
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65 70 75 80
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100 105 110
Lys
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<211> 113
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<213> Artificial sequence
<400> 76
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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Lys
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<213> Artificial sequence
<400> 77
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Arg Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
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Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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<213> Artificial sequence
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100 105 110
Lys
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<213> Artificial sequence
<400> 79
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Gly Phe Ser Asp Tyr
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<213> Artificial sequence
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Gly Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Lys
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<213> Artificial sequence
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
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Lys
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Gly Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115
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<213> Artificial sequence
<400> 83
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 84
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Lys
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<400> 86
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Lys
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<211> 339
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<213> Artificial sequence
<400> 87
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<213> Artificial sequence
<400> 88
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<213> Artificial sequence
<400> 89
gaggtgcagc tgctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgagactg 60
agctgcgccg ccagcggctt cggcttcagc gactacggca tggcctgggt gagacaggcc 120
cccggcaagg gcctggagtg ggtgagcttc atcagcaaca gcgcctacag catctactac 180
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100 105 110
Lys
<210> 91
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 91
gacatcgtga tgacccagag ccccctgagc ctgcccgtga ccctgggcca gcccgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctgctg aacagcggca accagaagaa ctacctgacc 120
tggtaccagc agagacccgg ccagagcccc agactgctga tctactgggg cagcaccaga 180
gagagcggcg tgcccgacag attcagcggc agcggcagcg gcaccgactt caccctgaag 240
atcagcagag tggaggccga ggacgtgggc gtgtactact gccagaacga gctgttctac 300
cccctgacct tcggccaggg caccaagctg gagatcaag 339
<210> 92
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 92
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Gly
35 40 45
Phe Ser Asp Tyr Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Val Ser Phe Ile Ser Asn Ser Ala Tyr Ser Ile Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Asp Thr Val Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
85 90 95
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Arg Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 93
<211> 1422
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 93
gaattcgccg ccaccatgga gaccgacacc ctgctgctgt gggtgctgct gctgtgggtg 60
cccggatcca ccggcgaggt gcagctggtg gagagcggcg gcggcctggt gcagcccggc 120
ggcagcctga gactgagctg cgccgccagc ggcttcggct tcagcgacta cggcatggcc 180
tgggtgagac aggcccccgg caagggcctg gagtgggtga gcttcatcag caacagcgcc 240
tacagcatct actacgccga caccgtgacc ggcagattca ccatcagcag agacaacgcc 300
aagaacagcc tgtacctgca gatgaacagc ctgagagccg aggacaccgc cgtgtactac 360
tgcgccagac tgggcagagg caacagcttc gcctactggg gccagggcac cctggtgacc 420
gtgagcagcg ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 480
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggccgtccta 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 660
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaag 720
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 780
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 840
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 900
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 960
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1020
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1080
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1200
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 1320
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1380
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat ga 1422
<210> 94
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 94
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Gly Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Glu Leu Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
165 170 175
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
180 185 190
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
195 200 205
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
210 215 220
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235 240
<210> 95
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 95
gaattcgccg ccaccatgga gaccgacacc ctgctgctgt gggtgctgct gctgtgggtg 60
cccggatcca ccggcgacat cgtgatgacc cagagccccg acagcctggc cgtgagcctg 120
ggcgagagag ccaccatcaa ctgcaagagc agccagagcc tgctgaacag cggcaaccag 180
aagaactacc tgacctggta ccagcagaag cccggccagc cccccaagct gctgatctac 240
tggggcagca ccagagagag cggcgtgccc gacagattca gcggcagcgg cagcggcacc 300
gacttcaccc tgaccatcag cagcctgcag gccgaggacg tggccgtgta ctactgccag 360
aacgagctgt tctaccccct gaccttcggc cagggcacca agctggagat caagcgtacg 420
gtggctgcac catctgtctt catcttcccg ccatctgatg agcagttgaa atctggaact 480
gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc tatcccagag aggccaaagt acagtggaag 540
gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc caggagagtg tcacagagca ggacagcaag 600
gacagcacct acagcctcag cagcaccctg acgctgagca aagcagacta cgagaaacac 660
aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc 720
aacaggggag agtgttga 738
<210> 96
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 96
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Gly Phe
35 40 45
Ser Asp Tyr Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Phe Ile Ser Asn Ser Ala Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Thr Val Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Arg Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Leu Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Pro Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Leu
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Ile Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Leu
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
<210> 97
<211> 1422
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 97
cctagggcca ccatgggatg gtcctgcatc attctcttcc tggtggccac cgctaccgga 60
gtgcacagcg aggtgcagct ggtggagagc ggcggcggcc tggtgcagcc cggcggcagc 120
ctgagactga gctgcgccgc cagcggcttc ggcttcagcg actacggcat ggcctgggtg 180
agacaggccc ccggcaaggg cctggagtgg gtgagcttca tcagcaacag cgcctacagc 240
atctactacg ccgacaccgt gaccggcaga ttcaccatca gcagagacaa cgccaagaac 300
agcctgtacc tgcagatgaa cagcctgaga gccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 360
agactgggca gaggcaacag cttcgcctac tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc 420
agcgcttcga ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 480
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 540
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 600
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 660
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 720
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 780
ggaccgtcag tcttcctcct gcccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 900
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcccga ggagcagtac 960
aacagcacgc tgcgtgtggt cagcatcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat 1140
gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctctg 1260
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1320
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatgagtat ac 1422
<210> 98
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 98
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Thr Cys Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Gly Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Glu Leu Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
165 170 175
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
180 185 190
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
195 200 205
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
210 215 220
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235 240
<210> 99
<211> 743
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<400> 99
gatatcgcca ccatggagtc ccagacacag gtgctgatga gcctgctgtt ctgggtgtcc 60
ggcacctgtg gcgacatcgt gatgacccag agccccgaca gcctggccgt gagcctgggc 120
gagagagcca ccatcaactg caagagcagc cagagcctgc tgaacagcgg caaccagaag 180
aactacctga cctggtacca gcagaagccc ggccagcccc ccaagctgct gatctactgg 240
ggcagcacca gagagagcgg cgtgcccgac agattcagcg gcagcggcag cggcaccgac 300
ttcaccctga ccatcagcag cctgcaggcc gaggacgtgg ccgtgtacta ctgccagaac 360
gagctgttct accccctgac cttcggccag ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg 420
gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 480
tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg 540
gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac 600
agcacctaca gcctcagcag caccctgacg ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa 660
gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac 720
aggggagagt gttgattaat taa 743
<210> 100
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 100
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Leu Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Pro Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Leu
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Ile Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Leu
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 101
Gly Phe Gly Phe Ser Asp Tyr Gly
1 5
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 102
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Gly
1 5
<210> 103
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 103
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly
1 5
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 104
Ile Ser Asn Leu Ala Tyr Ser Ile
1 5
<210> 105
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 105
Ile Ser Asn Ser Ala Tyr Ser Ile
1 5
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 106
Ala Arg Leu Gly Arg Gly Asn Ser Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 107
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 107
Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 108
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 108
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 109
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 109
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Pro
1 5
<210> 110
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 110
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 111
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 111
Trp Gly Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 112
Gln Asn Asp Tyr Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 113
Gln Asn Asp Tyr Ser Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 114
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 115
Gln Asn Glu Leu Phe Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 116
Gln Asn Asn Tyr Tyr Tyr Pro Leu Thr
1 5
Claims (16)
- 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 있어서,
(1) 상기 중쇄 가변 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하며, 여기서:
(a1) 상기 HCDR1의 아미노산 서열은 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103 및 이들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되며;
(a2) 상기 HCDR2의 아미노산 서열은 서열번호 104, 서열번호 105 및 이들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되며;
(a3) 상기 HCDR3의 아미노산 서열은 서열번호 106, 서열번호 107 및 이들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되며;
(2) 상기 경쇄 가변 영역은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하며, 여기서:
(a4) 상기 LCDR1의 아미노산 서열은 서열번호 108이며;
(a5) 상기 LCDR2의 아미노산 서열은 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111 및 이들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되며;
(a6) 상기 LCDR3의 아미노산 서열은 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116 및 이들과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되는
항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
(1) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 101로 개시된 아미노산 서열의 HCDR1, 서열번호 105로 개시된 아미노산 서열의 HCDR2 및 서열번호 106으로 개시된 아미노산 서열의 HCDR3을 포함하며;
(2) 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 108로 개시된 아미노산 서열의 LCDR1, 서열번호 111로 개시된 아미노산 서열의 LCDR2 및 서열번호 115로 개시된 아미노산 서열의 LCDR3을 포함하는
항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 쥣과(murine)-유래된 항체, 키메라 항체 또는 인간화 항체인 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(1) 상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은
(b1) 서열번호 50, 서열번호 72, 서열번호 74, 서열번호 77, 서열번호 79, 서열번호 82, 서열번호 88로 개시된 아미노산 서열;
(b2) (b1)에 개시된 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고, (b1)에 개시된 아미노산 서열과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 아미노산 서열; 및
(b3) (b1)에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되며; 및
(2) 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은
(b4) 서열번호 51, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 73, 서열번호 75, 서열번호 76, 서열번호 78, 서열번호 80, 서열번호 81, 서열번호 84, 서열번호 86, 서열번호 90에 개시된 아미노산 서열;
(b5) (b4)에 개시된 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고, (b4)에 개시된 아미노산 서열과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 아미노산 서열; 및
(b6) (b4)에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되는
항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제4항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 79, 서열번호 79의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 79와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 79와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 81, 서열번호 81의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 81과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 81과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열인 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제4항에 있어서,
(1) 상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은
(c1) 서열번호 82, 서열번호 88로 개시된 아미노산 서열;
(c2) (c1)에 개시된 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고, (c1)에 개시된 아미노산 서열과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 아미노산 서열; 및
(c3) (c1)에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택되며; 및
(2) 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은
(c4) 서열번호 84, 서열번호 86, 서열번호 90에 개시된 아미노산 서열;
(c5) (c4)에 개시된 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고, (c4)에 개시된 아미노산 서열과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 아미노산 서열; 및
(c6) (c4)에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열로부터 선택된
항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제6항에 있어서,
상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 82, 서열번호 82의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 82와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 82와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 84, 서열번호 84의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 84와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 84와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며;
상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 82, 서열번호 82의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 82와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 82와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 86, 서열번호 86의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 86과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 86과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며;
상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 88, 서열번호 88의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 88과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 88과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 84, 서열번호 84의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 84와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 84와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며;
상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 88, 서열번호 88의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 88과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 88과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 86, 서열번호 86의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 86과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 86과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며;
상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 82, 서열번호 82의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 82와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 82와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 90, 서열번호 90의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 90과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 90과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며; 또는
상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 88, 서열번호 88의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 88과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 88과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 90, 서열번호 90의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 90과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 90과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열인
항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제7항에 있어서,
중쇄의 아미노산 서열은 서열번호 92, 서열번호 92의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 92와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 92와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 94, 서열번호 94의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 94와 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 94와 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며; 또는
중쇄의 아미노산 서열은 서열번호 96, 서열번호 96의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 96과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 96과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이며, 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 98, 서열번호 98의 하나 이상의 아미노산을 치환, 삭제 또는 첨가함으로써 수득되고 서열번호 98과 동일한 기능을 갖는 아미노산 서열 또는 서열번호 98과 적어도 85%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열인
항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 부호화하는 분리된 뉴클레오티드.
- 제9항에 있어서,
(1) 서열번호 93 또는 서열번호 97로 개시된 중쇄의 아미노산 서열을 부호화하는 뉴클레오티드 서열; 및
(2) 서열번호 95 또는 서열번호 99로 개시된 경쇄의 아미노산 서열을 부호화하는 뉴클레오티드 서열인 뉴클레오티드. - 제9항 또는 제10항의 뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
- 제11항의 발현 벡터로 형질주입된 숙주 세포에 있어서, 상기 숙주 세포는 원핵 세포 및 진핵 세포, 바람직하게 포유동물 세포로부터 선택된 숙주 세포.
- 제12항의 숙주 세포에 항체를 발현시키는 단계; 및
상기 숙주 세포로부터 항체를 분리하는 단계를 포함하는,
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항-클라우딘18.2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 클라우딘18.2 표적화 약물의 제조를 위한 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 클라우딘18.2 표적화 약물은 위암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 결장암, 간암, 두경부암 및 담낭암을 치료하는데 사용되는 용도.
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