KR20210041501A - 헥사데실 트레프로스티닐 결정 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

헥사데실 트레프로스티닐(C16TR)의 안정한 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ, 및 그 제조방법이 제공된다. 헥사데실 트레프로스티닐(C16TR)의 안정한 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ는 상업적 고려에서 저장, 제제화, 선적 및 취급에 있어서 이점을 나타낸다.

Description

헥사데실 트레프로스티닐 결정 및 그 제조방법{HEXADECYL TREPROSTINIL CRYSTALS AND METHODS FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 일반적으로 프로스타사이클린(prostacyclin) 유도체의 고체 형태, 특히, 헥사데실 트레프로스티닐(Hexadecyl Treprostinil)의 고체 결정형, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
헥사데실 트레프로스티닐(C16TR)은 트레프로스티닐의 프로드러그(prodrug)로서 합성 벤조프로스타사이클린유사체이다. 트레프로스티닐 및 헥사데실 트레프로스티닐의 구조는 하기 화학식 A에 나타내어진다. 헥사데실 트레프로스티닐은 약리학적 관점에서 매우 중요하다. 지질 나노입자로 제제화된 흡입형 헥사데실 트레프로스티닐은 폐동맥 고혈압(PAH) 치료에 있어서 주입된(infused) 트레프로스티닐(Tyvaso®)보다 현저하게 낮은 혈장 농도를 제공하는 장기 작용 폐혈관 확장제(long acting pulmonary vasodilator)이며, 낮은 독성, 우수한 내약성 및 더 편리한 투여 스케쥴에 적용될 수 있다. 예를 들어, Pulm. Pharmacol. Ther., 49, 104-111, Drug Research, 68, 605-614, 및 US 2015/148414.
화학식 A
Figure pat00001
헥사데실 트레프로스티닐의 합성 과정은 Drug Research, 68, 605-614 및 US 2017/0320813에 의해 개시되었다. 그러나, 이 보고서는 제조된 헥사데실 트레프로스티닐이 오프 화이트(off-white) 왁스 같은(waxy) 고체임을 밝혀냈다. 왁스 같은 고체는 원료 의약품(active pharmaceutical ingredients, API)의 비정질 형태인 것이 잘 알려져 있다. 비정질 API의 열적 안정성, 순도 및 균질성은 결정질 API에 비하여 만족스럽지 않다. 게다가, 왁스 같은 고체는 일반적으로 높은 점도를 가지고 있으며, 용기에 달라 붙는 손실을 피하기 위하여 상업적으로 취급하는 것이 어렵다. 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형를 개시하는 다른 보고가 없기 때문에, 안정한 헥사데실 트레프로스티닐 결정을 제조하기 위한 종래의 결정화 방법은 선행 기술 문헌에 기초하여 평가될 수 없다.
결과적으로, 헥사데실 트레프로스티닐의 안정한 결정형 제조에 대한 시금한 요구가 존재한다. 고정된 물리화학적 특성을 갖는 안정한 헥사데실 트레프로스티닐 결정은 일정한 작동 파라미터, 예를 들어, 일반 약학 제제에 대한 용해도 및 약리학적 치료를 위한 지속적인 생체 흡수성을 제공할 수 있다. 또한, 안정한 헥사데실 트레프로스티닐 결정은 저장, 제제화, 취급 및 선적에 있어서, 및 상업적 고려에 있어서 이점을 제공할 수 있다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 안정한 고체 형태 및 그 제조방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 I의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 헥사데실 트레프로스티닐을 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜 균질한 용액을 형성하는 단계; 온도를 낮추고, 및/또는 아세토니트릴, 물, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 3.3±0.2°, 6.6±0.2°, 14.2±0.2°, 18.9±0.2°, 21.3±0.2°, 및 22.5±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크(characteristic peaks)를 나타내는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 52.2±1℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 약 54.5±1℃의 최대 피크(peak maximum)를 갖는 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 시차 주사 열량 측정(differential scanning calorimetry, DSC) 써모그램 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ을 제공한다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 안정한 고체 형태, 및 그 제조방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 헥사데실 트레프로스티닐을 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜 균질한 용액을 형성하는 단계; 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 3.4±0.2°, 6.1±0.2°, 9.4±0.2°, 20.3±0.2°, 21.6±0.2°, 및 23.4±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 54.6±1℃의 피크 개시 온도 및 약 56.9±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
본 발명은 상업적 취급을 위하여 결정형 변환 없이 실온에서 안정하게 저장될 수 있는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I 및 결정형 Ⅱ의 고체 형태를 제공한다.
도 1은 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 3은 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 퓨리에 변환 적외선(Fourier Transform Infrared, FTIR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 5는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 6은 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 나타낸다.
헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I 및 그 제조방법
본 발명의 일 실시형태에서, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 조(crude) 헥사데실 트레프로스티닐을 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 온도를 낮추고, 및/또는 아세토니트릴, 물, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계;
(c) 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(d) 침전을 여과하여 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 분리하는 단계; 및
(e) 선택적으로 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 건조하는 단계.
본 발명에서, 조 헥사데실 트레프로스티닐을 용해시키는데 이용되는 제1 용매는 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 에탄올 및 프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제1 용매의 부피는 이용된 용매의 종류에 따라 달라지며, 조 헥사데실 트레프로스티닐 1 g 당, 약 0.5 ㎖ 내지 약 100 ㎖, 바람직하게 약 1 ㎖ 내지 약 50 ㎖, 더욱 바람직하게 약 2 ㎖ 내지 약 20 ㎖ 또는 약 5 ㎖ 내지 약 10 ㎖일 수 있다. 조 헥사데실 트레프로스티닐은 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 제1 용매에 용해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도로 낮춰진다.
제2 용매의 선택은 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I이 형성될 수 있는지 여부를 결정하는 핵심이다. 바람직한 실시형태에서, 아세토니트릴, 물, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매의 부피는 이용된 용매의 종류에 따라 달라지며, 제1 용매 1 ㎖ 당, 약 0.5 ㎖ 내지 약 200 ㎖, 약 1 ㎖ 내지 약 150 ㎖, 또는 약 2 ㎖ 내지 약 100 ㎖일 수 있다. 제2 용매는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 결정의 침전은 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 침전을 여과하는 단계는 제2 용매, 또는 제1 용매와 제2 용매의 혼합물을 이용하여 침전을 세척하는 것을 포함한다. 혼합 용매에서, 제1 용매와 제2 용매의 비율은 약 1:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:10 내지 약 1:50일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I은 하기 2θ 반사각: 3.3±0.2°, 6.6±0.2°, 14.2±0.2°, 18.9±0.2°, 21.3±0.2°, 및 22.5±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 13.8±0.2°, 15.3±0.2°, 16.9±0.2°, 17.8±0.2°, 19.8±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 24.4±0.2°, 및 24.8±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다. 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 특정 데이터는 표 1에 나타내어진다.
Figure pat00002
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 52.2±1℃의 피크 개시 온도 및 약 54.5±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 cm-1로, 3445±4 cm-1, 3402±4 cm-1, 2958±4 cm-1, 2919±4 cm-1, 2871±4 cm-1, 2854±4 cm-1, 1733±4 cm-1, 1606±4 cm-1, 1585±4 cm-1, 1474±4 cm-1, 1443±4 cm-1, 1416±4 cm-1, 1374±4 cm-1, 1357±4 cm-1, 1331±4 cm-1, 1309±4 cm-1, 1271±4 cm-1, 1247±4 cm-1, 1229±4 cm-1, 1202±4 cm-1, 1167±4 cm-1, 1148±4 cm-1, 1122±4 cm-1, 1088±4 cm-1, 1039±4 cm-1, 1023±4 cm-1, 1000±4 cm-1, 982±4 cm-1, 968±4 cm-1, 917±4 cm-1, 889±4 cm-1, 784±4 cm-1, 772±4 cm-1, 734±4 cm-1, 719±4 cm-1, 708±4 cm-1에서 피크를 포함하는 1% KBr 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 3에 나타내어진 1% KBr FTIR 스펙트럼을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 제공한다.
본 발명의 방법에 이용된 유기 용매 시스템으로 인해, 침전된 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I은 조밀한(compact) 고체 특성을 가지므로, 여과되기 쉽다. 잔류 용매는 고진공 하, 실온에서 쉽게 제거될 수 있다. 또한, 과립 특성(granular characteristics)을 갖는 건조된 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I은 높은 점도를 갖는 헥사데실 트레프로스티닐의 왁스 같은 고체 형태에 비하여 상업적 취급을 위하여 더 쉽게 중량을 측정할 수 있다.
또한, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I은 실온에서 6개월 동안 다른 결정형 또는 불순물의 분해 산물을 함유하지 않고 우수한 안정성을 나타내는 안정한 결정형이다. 또한, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 분석은 정상(normal) 저장 온도(약 5℃ 내지 약 -20℃)에서 배치 36개월 후에도 약 98.0% 내지 약 102.0% 유지될 수 있다.
헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ 및 그 제조방법
본 발명의 일 실시형태에서, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 조 헥사데실 트레프로스티닐을 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계;
(c) 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(d) 침전을 여과하여 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계; 및
(e) 선택적으로 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 건조하는 단계.
본 발명에서, 조 헥사데실 트레프로스티닐을 용해시키는데 이용되는 제3 용매는 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터, 바람직하게 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제3 용매의 부피는 이용된 용매의 종류에 따라 달라지며, 조 헥사데실 트레프로스티닐 1 g 당, 약 0.5 ㎖ 내지 약 100 ㎖, 바람직하게 약 1 ㎖ 내지 약 50 ㎖, 더욱 바람직하게 약 2 ㎖ 내지 약 20 ㎖ 또는 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖일 수 있다. 조 헥사데실 트레프로스티닐은 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 제3 용매에 용해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도로 낮춰진다.
제4 용매의 선택은, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ가 형성될 수 있는지 여부를 결정하는 핵심이다. 바람직한 실시형태에서, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매의 부피는 이용된 용매의 종류에 따라 달라지며, 제3 용매 1 ㎖ 당, 약 0.5 ㎖ 내지 약 200 ㎖, 약 1 ㎖ 내지 약 150 ㎖, 또는 약 2 ㎖ 내지 약 100 ㎖일 수 있다. 제4 용매는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 결정의 침전은 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 침전을 여과하는 단계는 제4 용매, 또는 제3 용매와 제4 용매의 혼합물을 이용하여 침전을 세척하는 것을 포함한다. 혼합 용매에서, 제3 용매와 제4 용매의 비율은 약 1:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:10 내지 약 1:50일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ는 하기 2θ 반사각: 3.4±0.2°, 6.1±0.2°, 9.4±0.2°, 20.3±0.2°, 21.6±0.2°, 및 23.4±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 12.2±0.2°, 12.7±0.2°, 17.5±0.2°, 18.0±0.2°, 18.5±0.2°, 19.1±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴은 도 4와 일치한다. 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 특정 데이터는 표 2에 나타내어진다.
Figure pat00003
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 4에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 54.6±1℃의 피크 개시 온도 및 약 56.9±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 5에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 cm-1로, 3515±4 cm-1, 3443±4 cm-1, 3291±4 cm-1, 3034±4 cm-1, 2953±4 cm-1, 2922±4 cm-1, 2851±4 cm-1, 1769±4 cm-1, 1730±4 cm-1, 1605±4 cm-1, 1584±4 cm-1, 1469±4 cm-1, 1456±4 cm-1, 1437±4 cm-1, 1395±4 cm-1, 1371±4 cm-1, 1347±4 cm-1, 1330±4 cm-1, 1311±4 cm-1, 1295±4 cm-1, 1286±4 cm-1, 1271±4 cm-1, 1259±4 cm-1, 1235±4 cm-1, 1218±4 cm-1, 1209±4 cm-1, 1189±4 cm-1, 1171±4 cm-1, 1148±4 cm-1, 1115±4 cm-1, 1070±4 cm-1, 1053±4 cm-1, 1030±4 cm-1, 1019±4 cm-1, 989±4 cm-1, 946±4 cm-1, 926±4 cm-1, 909±4 cm-1, 893±4 cm-1, 878±4 cm-1, 790±4 cm-1, 765±4 cm-1, 726±4 cm-1, 704±4 cm-1.에서 피크를 포함하는 1% KBr FTIR 스펙트럼을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 6에 나타내어진 1% KBr FTIR 스펙트럼을 갖는 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 제공한다.
본 발명의 방법에 이용되는 유기 용매 시스템으로 인하여, 침전된 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ는 조밀한 고체 특성을 가지므로, 쉽게 여과된다. 잔류 용매는 고진공 하, 실온에서 쉽게 제거될 수 있다. 또한, 과립 특성을 갖는 건조된 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ는 높은 점도를 갖는 헥사데실 트레프로스티닐의 왁스 같은 고체 형태에 비하여 상업적 취급을 위하여 훨씬 쉽게 중량을 측정할 수 있다.
또한, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ는 실온에서 6개월 동안 다른 결정형 또는 불순물의 분해 산물을 함유하지 않고 우수한 안정성을 나타내는 안정한 결정형이다. 또한, 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 분석은 정상 저장 온도(약 5℃ 내지 약 -20℃)에서 배치 36개월 후에도 약 98.0% 내지 약 102.0% 유지될 수 있다.
실시예
X선 분말 회절(XRPD) 분석: XRPD 패턴은 고정 발산 슬릿 및 1D LYNXEYE 검출기를 구비한 Bruker D2 PHASER 회절분석기에서 수집되었다. 샘플(ca. 100 mg)을 샘플 홀더에 평평하게 놓았다. 제조된 샘플을 10 mA 및 30 kV의 전력에서 CuKα 방사선을 이용하여 0.02 도의 스텝 크기 및 1 초의 스텝 시간으로 2° 내지 50°의 2θ 범위에서 분석되었다. CuKα 방사선은 발산 빔 니켈 필터에 의해 제거되었다.
시차 주사 열량 측정(DSC) 분석: DSC 써모그램 패턴은 TA DISCOVERY DSC25 기기에서 수집되었다. 샘플(ca. 5 mg)을 주름진 폐쇄 알루미늄 뚜껑이 있는 알루미늄 팬으로 칭량하였다. 제조된 샘플을 질소 흐름(ca. 50 ㎖/min) 하에서 10℃/min의 스캔 속도로 10℃에서 100℃까지 분석하였다. 용융 온도 및 융해열은 측정 전에 인듐(In)으로 보정되었다.
퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분석: FTIR 스펙트럼은 Perkin Elmer 스펙트럼100 기기에서 수집되었다. 샘플을 마노 막자사발 및 막자를 이용하여 약 1:100 비(w/w)로 포타슘 브로마이드(KBr)와 혼합하였다. 혼합물을 약 10 내지 13 톤의 압력에서 2 분 동안 펠렛 다이에서 압축하였다. 수득된 디스크는 4 cm-1의 해상도에서, 4000 cm-1 내지 650 cm-1 의 수집된 배경에 대하여 4 회 스캔되었다. 데이터를 기준선 보정하고 정규화하였다.
실시예 1
조 헥사데실 트레프로스티닐의 제조
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일)옥시)아세트산(40.0 g, 102.4 mmol)을 600 ㎖ 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 42.0 g 포타슘 카보네이트와 72.0 g 1-아이오도헥산데칸을 첨가하고, 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 10℃로 천천히 냉각하고, 50.0 g 마그네슘 설페이트와 함께 650 ㎖ 물 및 650 ㎖ 에틸 아세테이트를 추출을 위하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 추출 용액을 진공 하, 실온에서 증발시켜, 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 58.6 g 오프 화이트 왁스 같은 고체를 수득하였다(조 헥사데실 트레프로스티닐).
실시예 2
헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 제조
조 헥사데실 트레프로스티닐(1.00 g, 실시예 1로부터) 및 프로판올(5 ㎖)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물(5 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생길 때까지, 혼합물을 18 시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고진공 하, 실온에서 24 시간 동안 건조하여, 0.92 g 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 수득하였다. XRPD, DSC 및 FTIR 결과는 도 1, 도 2 및 도 3에 나타내어진 것과 같다.
실시예 3
헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 제조
조 헥사데실 트레프로스티닐(1.01 g, 실시예 1로부터) 및 에탄올(6 ㎖)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 아세토니트릴(30 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생길 때까지, 혼합물을 18 시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고진공 하, 실온에서 24 시간 동안 건조하여, 0.90 g 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 수득하였다. XRPD, DSC 및 FTIR 결과는 도 1, 도 2 및 도 3에 나타내어진 것과 같다.
실시예 4
헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I의 제조
조 헥사데실 트레프로스티닐(1.00 g, 실시예 1로부터) 및 톨루엔 (5 ㎖) 용해를 위하여 40℃로 가열하였다. 아세토니트릴(50 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생길 때까지 혼합물을 20 시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고진공 하, 실온에서 24 시간 동안 건조하여, 0.91 g 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 I을 수득하였다. XRPD, DSC 및 FTIR 결과는 도 1, 도 2 및 도 3에 나타내어진 것과 같다.
실시예 5
헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 제조
조 헥사데실 트레프로스티닐(1.01 g, 실시예 1로부터) 및 에틸 아세테이트(1 ㎖)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헥산 (30 ㎖) 을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생길 때까지, 혼합물을 18 시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고진공 하, 실온에서 24 시간 동안 건조하여, 0.88 g 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 수득하였다. XRPD, DSC 및 FTIR 결과는 도 4, 도 5 및 도 6에 나타내어진 것과 같다.
실시예 6
헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 제조
조 헥사데실 트레프로스티닐(1.00 g, 실시예 1로부터) 및 톨루엔 (3 ㎖) 을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헵탄(40 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생길 때까지 혼합물을 24 시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고진공 하, 실온에서 24 시간 동안 건조하여, 0.85 g 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 수득하였다. XRPD, DSC 및 FTIR 결과는 도 4, 도 5 및 도 6에 나타내어진 것과 같다.
실시예 7
헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ의 제조
조 헥사데실 트레프로스티닐(1.01 g, 실시예 1로부터) 및 메틸 tert-부틸 에테르(3 ㎖)를 용해를 위하여 40℃로 가열하였다. N-펜탄(30 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생길 때까지, 혼합물을 18 시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고진공 하, 실온에서 24 시간 동안 건조하여, 0.85 g 헥사데실 트레프로스티닐 결정형 Ⅱ를 수득하였다. XRPD, DSC 및 FTIR 결과는 도 4, 도 5 및 도 6에 나타내어진 것과 같다.

Claims (18)

  1. 하기 2θ 반사각: 3.3±0.2°, 6.6±0.2°, 14.2±0.2°, 18.9±0.2°, 21.3±0.2°, 및 22.5±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크(characteristic peaks)를 포함하는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 13.8±0.2°, 15.3±0.2°, 16.9±0.2°, 17.8±0.2°, 19.8±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 24.4±0.2°,및 24.8±0.2°에서 특징 피크를 더 포함하는
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 1에 나타내어진
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ.
  4. 제1항에 있어서,
    약 52.2±1℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 약 54.5±1℃의 최대 피크(peak maximum)를 갖는 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 시차 주사 열량 측정(differential scanning calorimetry, DSC) 써모그램 패턴을 더 갖는
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 DSC 써모그램 패턴은 실질적으로 도 2에 나타내어진
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ.
  6. 제1항에 있어서,
    cm-1로, 3445±4 cm-1, 3402±4 cm-1, 2958±4 cm-1, 2919±4 cm-1, 2871±4 cm-1, 2854±4 cm-1, 1733±4 cm-1, 1606±4 cm-1, 1585±4 cm-1, 1474±4 cm-1, 1443±4 cm-1, 1416±4 cm-1, 1374±4 cm-1, 1357±4 cm-1, 1331±4 cm-1, 1309±4 cm-1, 1271±4 cm-1, 1247±4 cm-1, 1229±4 cm-1, 1202±4 cm-1, 1167±4 cm-1, 1148±4 cm-1, 1122±4 cm-1, 1088±4 cm-1, 1039±4 cm-1, 1023±4 cm-1, 1000±4 cm-1, 982±4 cm-1, 968±4 cm-1, 917±4 cm-1, 889±4 cm-1, 784±4 cm-1, 772±4 cm-1, 734±4 cm-1, 719±4 cm-1, 708±4 cm-1에서 피크를 포함하는 1% KBr 퓨리에 변환 적외선(Fourier transform infrared, FTIR) 스펙트럼을 더 갖는
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 FTIR 스펙트럼은 실질적으로 도 3에 나타내어진
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ.
  8. 제1항에 따른 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ의 제조방법으로서,
    헥사데실 트레프로스티닐을 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜 균질한 용액을 형성하는 단계;
    온도를 낮추고, 및/또는 아세토니트릴, 물, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및
    침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하는
    방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 침전을 헹구기 위하여 제2 용매, 또는 제1 용매와 제2 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
    상기 침전을 여과하여 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ을 분리하는 단계; 및
    선택적으로 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅰ을 건조하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  10. 하기 2θ 반사각: 3.4±0.2°, 6.1±0.2°, 9.4±0.2°, 20.3±0.2°, 21.6±0.2°, 및 23.4±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 12.2±0.2°, 12.7±0.2°, 17.5±0.2°, 18.0±0.2°, 18.5±0.2°, 19.1±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 특징 피크를 더 포함하는
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 4에 나타내어진
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ.
  13. 제10항에 있어서,
    약 54.6±1℃의 피크 개시 온도 및 약 56.9±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 더 갖는
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 DSC 써모그램 패턴은 실질적으로 도 5에 나타내어진
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ.
  15. 제10항에 있어서,
    cm-1로, 3515±4 cm-1, 3443±4 cm-1, 3291±4 cm-1, 3034±4 cm-1, 2953±4 cm-1, 2922±4 cm-1, 2851±4 cm-1, 1769±4 cm-1, 1730±4 cm-1, 1605±4 cm-1, 1584±4 cm-1, 1469±4 cm-1, 1456±4 cm-1, 1437±4 cm-1, 1395±4 cm-1, 1371±4 cm-1, 1347±4 cm-1, 1330±4 cm-1, 1311±4 cm-1, 1295±4 cm-1, 1286±4 cm-1, 1271±4 cm-1, 1259±4 cm-1, 1235±4 cm-1, 1218±4 cm-1, 1209±4 cm-1, 1189±4 cm-1, 1171±4 cm-1, 1148±4 cm-1, 1115±4 cm-1, 1070±4 cm-1, 1053±4 cm-1, 1030±4 cm-1, 1019±4 cm-1, 989±4 cm-1, 946±4 cm-1, 926±4 cm-1, 909±4 cm-1, 893±4 cm-1, 878±4 cm-1, 790±4 cm-1, 765±4 cm-1, 726±4 cm-1, 704±4 cm-1에서 피크를 포함하는 1% KBr FTIR 스펙트럼을 더 갖는
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 FTIR 스펙트럼은 실질적으로 도 6에 나타내어진
    헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ.
  17. 제10항에 따른 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ의 제조방법으로서,
    헥사데실 트레프로스티닐을 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜 균질한 용액을 형성하는 단계;
    온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및
    침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하는
    방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 침전을 헹구기 위하여 제4 용매, 또는 제3 용매와 제4 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
    상기 침전을 여과하여 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계; 및
    선택적으로 헥사데실 트레프로스티닐의 결정형 Ⅱ를 건조하는 단계를 더 포함하는
    방법.
KR1020200126133A 2019-10-04 2020-09-28 헥사데실 트레프로스티닐 결정 및 그 제조방법 KR102466729B1 (ko)

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