KR20210031857A - 약제학적 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 및 화학식 (ⅰ)의 화합물, 예컨대 아드레날린, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 필름에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이러한 필름을 제조하는 방법, 및 인간 환자의 치료에서 이러한 필름의 용도, 특히 아나필락시스, 표면 출혈(superficial bleeding) 및 심장 마비로부터 선택되는 질병의 치료에서 이러한 필름의 용도에 관한 것이다.

Description

약제학적 제제

본 발명은 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물 및 화학식 (ⅰ)의 화합물, 예컨대 아드레날린, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 필름에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이러한 필름을 제조하는 방법, 및 질환의 치료, 특히 아나필락시스, 표면 출혈(superficial bleeding) 및 심장 마비의 치료에서 이러한 필름의 용도에 관한 것이다.

아드레날린은 인체에서 부신 및 소정의 뉴런에서 통상적으로 생성되는 호르몬 및 신경전달물질이다. 아드레날린은 (예를 들어) 근육으로의 혈류, 심박수, 심박출량, 호흡률, 기관지확장, 동공 확장, 및 혈당 수준을 증가시킴으로써 "도주 또는 싸움" 반응에서 중요한 역할을 한다. 분자 수준에서, 아드레날린은 α-아드레날린성 및 β-아드레날린성 수용체 상에 작용한다.

아드레날린은 또한, 많은 질병의 치료에서 약제로서 유용하다. 특히, 아드레날린은 아나필락시스, 표면 출혈 및 심장 마비를 포함한 질병을 치료하는 데 사용된다. 중증의 생명을 위협하는 전신 반응인 아나필락시스에서, 아드레날린은 쏘임(sting), 조영제, 의약에 대한 아나필락시스를 포함한 알레르기 반응의 응급 치료에서 또는 알려진 촉발제에 대한 아나필락시스 반응의 이력이 있는 사람에서 나타난다. 아드레날린은 (a) α-아드레날린수용체(adrenoceptor)를 자극하여, 말초 혈관 저항을 증가시키고, 따라서 혈압 및 관상동맥 관류를 향상시키며 말초 혈관확장을 역전시키고 혈관부종을 저하시키는 것, (b) β₁ 아드레날린수용체를 자극하여, 양성 수축촉진(inotropic) 및 심박수변동(chronotropic) 심장 효과를 제공하는 것, (c) β₂ 아드레날린수용체를 자극하여, 기관지확장을 유발하며 비만 세포 및 호염기구에서 세포내 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 생성을 증가시키고 염증 매개체의 방출을 감소시키는 것을 통해 아나필락시스의 효과를 매개하는 것으로 여겨진다.[1] 아나필락시스의 치료에서 아드레날린의 권장량은 성인에서 대략 0.3 mg 내지 1.0 mg이고, 유아 및 소아에서 0.01 mg/kg이다.[1] 아드레날린은 또한, 찰과상 및 코피를 포함한 표면 출혈의 치료에 유용하다. 아드레날린은 소혈관(small blood vessel)의 수축에 의해 피부로의 혈류를 감소시키고, 따라서, 아드레날린의 국소 또는 전신 적용은 혈류를 손상 부위로부터 멀리 우회시켜 상처로부터의 출혈을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 아드레날린은 또한, 혈관을 수축시킴으로써 치핵을 줄어들게 하기 위한 좌제로서 사용되어 왔다. 관련 용도에서, 아드레날린은 또한, 국소 마취제(예를 들어 리그노카인(lignocaine))와 혼합되어, 상기 마취제가 작용 부위로부터 멀리 확산되는 것을 방지하며, 마취제의 마비 효과(numbing effect)를 연장시키고, 소혈관을 수축시킴으로써 독성을 낮추고 출혈을 억제시킬 수 있다.[2]

예를 들어 아나필락시스 치료용으로 현재 유일하게 이용 가능한 아드레날린 제제는 주사 제제이며; 특히, 근육내 주사가 권고된다. 그러나, 근육내 주사는 침습적이고, 응급 의료요원 및 간병인에서 주사바늘-찔림 상해(needle-stick injury)의 위험을 갖는다. 더욱이, 근육내 주사는 피하 지방 깊이가 환자마다 다르기 때문에 어려울 수 있고, 대신에 피하 또는 정맥내 주사를 초래할 수 있다. 피하 주사는 근육내 주사와 비교하여 아드레날린의 피크 혈장 농도의 유의하게 지연된 시간과 관련이 있는 것으로 생각된다.[3] 한편, 아드레날린의 정맥내 투약은 많은 환자에서 때때로 심지어 중증 또는 치명적인 바람직하지 못한 부작용과 관련이 있고, 무반응성 아나필락시스를 갖는 환자를 위해서만 보존되어야 한다.[1]

나아가, 아드레날린의 용액 제제는 안정성이 낮아서 제제의 낮은 보관 수명을 초래하는 것으로 알려져 있다. 특히, 산화는 수용액에서 아드레날린의 분해에 대한 주요 경로이다. 이 과정은 빛, 산소, 중성 또는 알칼리성 pH, 또는 상승된 온도에의 노출에 의해 가속화된다. pH의 영향은 아드레날린 안정성의 주요 결정요인인 것으로 생각된다. 아드레날린의 안정성은 대략 pH 3 내지 4에서 최적이고 pH 5.5 미만에서 허용 가능하다.[4]

요약하자면, 비-침습적 방식으로 투여될 수 있고, 주사바늘-프리(needle-free)이며, 환자 사이에서 낮은 변동성과 함께 아드레날린의 허용 가능한 생체이용률 및 혈액 혈장 농도를 초래하고, 의료 제품으로서 허용 가능한 보관 수명을 가질 정도로 충분히 안정한 아드레날린 제제는 현재 입수 가능하지 않다.

본 발명은, 구강 투여에 적합한 필름에서 화학식 (ⅰ)의 화합물, 예컨대 아드레날린, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제제가 특성들의 유리한 균형을 제공할 수 있다는 예상치 못한 발견에 기초한다. 이러한 특성들의 균형은 아나필락시스, 표면 출혈 및 심장 마비와 같은 질병의 치료에 사용하기에 바람직하다. 특히, 필름 제제가 아드레날린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경우, 필름의 특성은 근육내 아드레날린-함유 제제와 바람직하게 비교된다. 아드레날린의 필름 제제는 잠재적으로, 환자들 사이에서의 낮은 변동성과 더불어 허용 가능한 혈장 수준의 아드레날린이 환자에게 전달되게 할 수 있는 한편, 근육내 제제에 대한 주사바늘-프리 대체재를 제공할 수 있다. 나아가, 아드레날린의 필름 제제는 실온에서 83일 동안 본질적으로 안정한 것으로 밝혀졌다.

그러므로, 본 발명은 우선, 화학식 (ⅰ)의 화합물, 예컨대 아드레날린을 포함하는 구강 투여에 적합한 필름, 아나필락시스, 표면 출혈 및 심장 마비와 같은 질병을 앓고 있는 환자의 치료에서의 이의 용도, 및 이의 제조 방법을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 구강 투여에 적합한 필름을 제공하며, 상기 필름은

(ⅰ) 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물; 및

(ⅱ) 화학식 (ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 활성 약제학적 성분(API)

을 포함하며,

상기 화학식 (ⅰ)에서,

X는 수소 및 OH로부터 선택되며;

R¹은 수소, OH 및 CH₂OH로부터 선택되며;

R² 및 R³은 독립적으로 수소 및 OH로부터 선택되며;

R⁴는 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁵는 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택되며;

나아가, 1가 양이온의 알지네이트 염은 (a) 25 중량% 내지 35 중량%의 β-D-만누로네이트 및/또는 65 중량% 내지 75 중량%의 α-L-굴루로네이트를 포함하고, (b) 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol의 평균 분자량을 가진다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 아나필락시스, 표면 출혈 또는 심장 마비의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 아나필락시스, 표면 출혈 또는 심장 마비를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 본 발명에 따른 적어도 하나의 필름을 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 아나필락시스, 표면 출혈 또는 심장 마비 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 필름의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 필름을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,

(a) 하기 단계:

(ⅰ) 선택적으로, 적어도 하나의 항산화제를 수중에서 혼합하는 단계;

(ⅱ) API를 수중에서, 또는 상기 단계 (ⅰ)에서 수득된 용액 내에서 혼합하며, 선택적으로 후속적으로 상기 용액의 pH를 적절한 산 또는 염기, 일반적으로 희석된 수성 산 또는 알칼리, 더욱 일반적으로 희석된 수성 알칼리의 첨가에 의해 요망되는 수준까지 조정하고, 바람직하게는 상기 용액의 pH를 3.8 내지 5.5로 조정하는, 단계;

(ⅲ) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 단계 (ⅱ)에서 수득된 용액으로 혼합하는 단계; 및

(ⅳ) 점성 캐스트(cast)의 형성을 초래하기에 적합한 조건 하에 1가 양이온의 알지네이트 염을 첨가하는 단계;

또는 대안적으로 하기 단계:

(ⅰ) 하나 이상의 부형제를 수중에서 혼합하는 단계;

(ⅱ) 별도로, API를 수중에서, 또는 하나 이상의 항산화제를 함유하는 수용액 내에 용해시키며, 선택적으로 상기 용액의 pH를 적절한 산 또는 염기, 일반적으로 희석된 수성 산 또는 알칼리, 더욱 일반적으로 희석된 수성 알칼리의 첨가에 의해 요망되는 수준까지 조정하고, 바람직하게는 상기 용액의 pH를 3.8 내지 5.5로 조정하는, 단계;

(ⅲ) 상기 단계 (ⅰ)에서 수득된 용액을 1가 양이온의 알지네이트 염과 혼합하는 단계; 및

(ⅳ) 점성 캐스트의 형성을 초래하기에 적합한 조건 하에 1가 양이온의 알지네이트 염을 첨가하는 단계;

(b) 선택적으로, 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;

(c) 캐스트를 표면 상에 붓고, 상기 캐스트를 요망되는 두께까지 산포(spread)시키는 단계;

(d) 캐스트 층을 일반적으로 30℃ 내지 60℃의 온도에서 필름의 잔여 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 될 때까지 건조하고, 고체 필름이 형성되는 단계; 및

(e) 선택적으로, 상기 고체 필름을 요망되는 크기의 조각으로 절단하며, 추가로 선택적으로 이들 조각을 파우치 내에 배치하되, 바람직하게는 여기서 상기 파우치는 PET-라이닝된(lined) 알루미늄으로 제작되고, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로, 이들을 표지하는 단계

를 포함한다.

도 1은 실온(25℃; 각각의 쌍의 좌측면 상의 막대) 또는 40℃(각각의 쌍의 우측면 상의 막대)에서 83일의 기간에 걸쳐 보관 시, 아스코르브산을 또한 포함하는 필름 제제에 존재하는 아드레날린의 양을 (mg/투약으로서) 다양한 시점에서 보여준다.
도 2는 아드레날린의 몰비에 대한 아스코르브산의 몰비를 증가시키면서 제제 #50, #51, #52 및 #53에 대해 0.89, 1.14, 1.68, 2.32, 2.86 및 3.16의 상대 체류 시간(RRT)을 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(relative substance area)(%)을 보여준다. 필름은 40℃/75% R.H에서 8주 동안 보관되었다.
도 3은 아드레날린의 몰비에 대한 소듐 비설파이트의 몰비를 증가시키면서 제제 #54, #55, #56 및 #57에 대해 0.89, 1.14, 1.68, 2.32, 2.86 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다. 필름은 40℃/75% R.H에서 8주 동안 보관되었다.
도 4는 아드레날린의 몰비에 대한 아스코르브산의 몰비를 증가시키면서 제제 #50, #51, #52 및 #53에 대해 0.89, 1.14, 1.68, 2.32, 2.86 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다. 필름은 40℃/75% R.H에서 12주 동안 보관되었다.
도 5는 아드레날린의 몰비에 대한 소듐 비설파이트의 몰비를 증가시키면서 제제 #54, #55, #56 및 #57에 대해 0.89, 1.14, 1.68, 2.32, 2.86 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다. 필름은 40℃/75% R.H에서 12주 동안 보관되었다.
도 6은 아드레날린의 몰비에 대한 아스코르브산의 몰비를 증가시키면서 제제 #81, #82, #83 및 #84에 대해 1.14, 1.68, 2.32, 2.86 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다. 필름은 40℃/75% R.H에서 4주 동안 보관되었다.
도 7은 (a) 40℃/75% R.H.에서 4-주 보관 후 EDTA의 함량을 증가시키면서 제제 #83, #88 및 #90에 대해 0.89, 1.14, 1.68, 2.32, 2.86 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%), 및 (b) 40℃/75% R.H.에서 4-주 보관 후 EDTA의 함량을 증가시키면서 제제 #87, #89 및 #91에 대해 1.14, 1.68, 2.32, 2.86 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다.
도 8은 아드레날린의 몰비에 대한 아스코르브산의 몰비를 증가시키면서 제제 #81, #82, #83 및 #84에 대해 1.14, 1.68, 2.32, 2.86 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다. 필름은 40℃/75% R.H에서 8주 동안 보관되었다.
도 9는 (a) 40℃/75% R.H.에서 8-주 보관 후 EDTA의 함량을 증가시키면서 제제 #83, #88 및 #90에 대해 0.89, 1.14, 1.68 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%), 및 (b) 40℃/75% R.H.에서 8-주 보관 후 EDTA의 함량을 증가시키면서 제제 #87, #89 및 #91에 대해 1.14, 1.68 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다.
도 10은 아드레날린의 몰비에 대한 아스코르브산의 몰비를 증가시키면서 제제 #81, #82, #83 및 #84에 대해 1.14, 1.68, 2.32, 3.16 및 3.9의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다. 필름은 40℃/75% R.H에서 12주 동안 보관되었다.
도 11은 (a) 40℃/75% R.H.에서 12-주 보관 후 EDTA의 함량을 증가시키면서 제제 #83, #88 및 #90에 대해 1.14, 1.68 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%), 및 (b) 40℃/75% R.H.에서 12-주 보관 후 EDTA의 함량을 증가시키면서 제제 #87, #89 및 #91에 대해 1.14, 1.68 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물에 대한 상대 성분 면적(%)을 보여준다.
도 12는 (a) (에피네프린에 대한 몰비에서) 아스코르브산의 함량을 증가시키면서 불순물 C(RRT 1.15)의 함량을 보여주며; x-축에서 0.01 내지 0.05 사이에 절단부(break)가 있음을 주지하며, (b) EDTA의 농도(%)를 증가시키면서 불순물 C(RRT 1.15)의 함량을 보여준다. AA = 아스코르브산; BS = 소듐 메타비설파이트.
도 13은 (에피네프린에 대한 몰비에서) 아스코르브산의 함량을 증가시키면서 (a) RRT 1.11에서의 불순물, (b) 불순물 C(RRT 1.15), (c) RRT 1.28에서의 불순물, (d) RRT 1.31에서의 불순물, (e) RRT 1.33에서의 불순물, 및 (f) RRT 1.56에서의 불순물의 함량을 보여주며; x-축에서 0.01 내지 0.05 사이에 절단부가 있음을 주지한다. AA = 아스코르브산; BS = 소듐 메타비설파이트.
도 14는 EDTA의 농도를 증가시키면서 (a) RRT 1.11에서의 불순물, (b) 불순물 C(RRT 1.15), 및 (c) RRT 1.31에서의 불순물의 함량을 보여준다. AA = 아스코르브산; BS = 소듐 메타비설파이트.

본 발명은 인간 환자에게의 화학식 (ⅰ)의 화합물, 예컨대 아드레날린, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 전달에 사용될 수 있는, 구강 투여에 적합한 필름에 관한 것이다. 이러한 필름은 또한, 경구 용해성 필름(ODF) 및/또는 경구 경점막 필름(OTF)으로 지칭될 수 있다. 상기 필름은 일반적으로, 환자 자신 또는 또 다른 사람, 예를 들어, 의사, 간호사, 간병인, 사회 복지사, 환자의 동료 또는 환자의 가족 구성원에 의해 구강의 점막에 적용되는 알지네이트 필름이다. 필름은 생체접착성이고, 적용 시 구강의 표면에 접착된다. 적용 후, 알지네이트 필름은 용해되기 시작하여, 활성 약제학적 성분을 방출시킨다. 본 발명은 특히, 아나필락시스, 표면 출혈 및 심장 마비의 치료에 유용하다.

의심을 피하기 위해, 필름 자체에 관한 모든 대안적인 그리고 바람직한 특질은 인간 환자의 치료에서 상기 필름의 용도에 동일하게 적용된다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 접두사에서 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그러므로, 용어 "C_1-4 알킬"은 1개 내지 4개 탄소 원자의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 또는 4개 탄소 원자의 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 R이 각각 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 -COR 라디칼, 또는 폴리(에틸렌 글리콜)을 지칭하며, 여기서, R은 선택적으로, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, -OH, -NH₂, 알킬아미노, -COOH 또는 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4개 이상의 치환체로 추가로 치환된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -OR 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카보닐"은 R이 각각 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 -C(O)OR 라디칼, 또는 폴리(에틸렌 글리콜)을 지칭하며, 여기서, R은 선택적으로, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, -OH, -NH₂, 알킬아미노, -COOH 또는 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4개 이상의 치환체로 추가로 치환된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -NHR 라디칼, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노 등을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 6개 내지 10개 고리 원자의 1가 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 등을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아랄킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카바메이트"는 -C(O)NR^xR^y 라디칼을 지칭하며, 여기서, R^x 및 R^y는 독립적으로, 각각 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬, 또는 폴리(에틸렌 글리콜)이고, R^x 및 R^y는 선택적으로, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, -OH, -NH₂, 알킬아미노, -COOH 또는 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4개 이상의 치환체로 추가로 치환된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 10개 탄소 원자의 환식 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등을 지칭하며, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 옥소기에 의해 대체될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 -(알킬렌)-R 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸 또는 사이클로헥실메틸 등을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 이는 상이한 할로겐으로 치환된 것들을 포함하여 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환되고, 예를 들어 -CH₂Cl, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CF(CH₃)₂ 등을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 할로알킬인 -OR 라디칼, 예를 들어 -OCF₃, -OCHF₂ 등을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5개 내지 10개 고리 원자의 1가 단환식 또는 이환식 방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 예는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아랄킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 4개 내지 8개 고리 원자의 포화된 또는 불포화된 1가 단환식 기를 지칭하며, 여기서, 1개 또는 2개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)_n으로부터 선택되는 헤테로원자이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 나머지 고리 원자는 C이다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같은 (하나의) 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되되, 단, 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리는 단환식이다. 부가적으로, 헤테로사이클릴 고리 내 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 선택적으로, -CO- 기에 의해 대체될 수 있다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로사이클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리노 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴 고리가 불포화되는 경우, 이 고리는 1개 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있되, 단, 상기 고리는 방향족이 아니다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리인 -(알킬렌)-R 라디칼, 예를 들어 테트라하이드로푸라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐에틸 등을 지칭한다.

본원에 정의된 바와 같이, "실온"은 25℃의 온도를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "구강"은 입의 공동(cavity)을 의미하는 것으로 이해되고, 내부 윗입술 및 아랫입술, 내부 뺨의 모든 부분, 혀 아래의 설하 영역, 혀 자체, 뿐만 아니라 윗잇몸과 아랫잇몸 및 경구개와 연구개를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "구강 점막"은 입 내부의 점막 내벽(lining)을 의미하는 것으로 이해되고, 협측, 입술(labial), 설하, 잇몸 또는 입술(lip) 영역, 연구개 및 경구개의 점막을 포함한다(그러나 배제적으로 이를 지칭하는 것은 아님).

본 발명의 필름

본 발명은 구강 투여에 적합한 필름을 제공하며, 상기 필름은

(ⅰ) 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물; 및

(ⅱ) 하기 화학식 (ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 활성 약제학적 성분(API)

을 포함하며,

상기 화학식 (ⅰ)에서,

X는 수소 및 OH로부터 선택되며;

R¹은 수소, OH 및 CH₂OH로부터 선택되며;

R² 및 R³은 독립적으로 수소 및 OH로부터 선택되며;

R⁴는 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁵는 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 아드레날린이다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 (-)-아드레날린이다. 대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 (-)-아드레날린과 (+)-아드레날린의 라세미 혼합물이다.

필름 내에서 상기 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물의 기능은 필름-형성제로서 작용하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "필름-형성제"는 표면에 적용 시 유연한(pliable), 점착성(cohesive) 및 연속적인 외피를 형성하는 화학물질 또는 화학물질 그룹을 지칭한다.

알긴산의 염인 알지네이트는 갈조류(패오피케애(Phaeophyceae), 주로 라미나리아(Laminaria))에 의해 천연적으로 생성되는 선형 다당류이다. 일반적으로, 본 발명에 이용되는 알지네이트는 가요성 사슬에서 함께 연결된 100개 내지 3,000개의 단량체 잔기를 포함한다. 이들 잔기는 2 가지 유형의 잔기, 즉, β-(1,4)-연결 D-만누론산(M) 잔기 및 α-(1,4)-연결 L-굴루론산(G) 잔기이다. 일반적으로, 생리학적 pH에서, 중합체에서 각각의 잔기의 카복실산 기는 이온화된다. 2 가지 유형의 잔기는 서로 에피머(epimer)여서, C5 위치에서 이들의 입체화학만 상이하며, 이때 D-만누론산 잔기는 중합 후 L-굴루론산 잔기로 효소적으로 전환된다. 그러나, 중합체 사슬에서, 2 가지 유형의 잔기는 매우 상이한 입체형태(conformation)을 야기하며: 하기 화학식 (ⅱ)에 예시된 바와 같이, 임의의 2개의 인접한 D-만누론산 잔기는 ⁴C₁-수평방향으로(diequatorially) 연결되는 한편, 임의의 2개의 인접한 L-굴루론산 잔기는 ⁴C₁-수직방향으로(diaxially) 연결된다.

화학식 (ⅱ)

일반적으로 알지네이트 중합체에서, 잔기는 MMMMM..., GGGGG... 또는 GMGMGM...과 같이 동일한 블록으로 구성되거나, 엄격하게 교대되는 잔기로 구성된다. 상이한 1가 및 다가 양이온은 알지네이트 중합체의 D-만누론산 및 L-굴루론산 잔기의 음으로-하전된 카복실레이트기에 대한 반대 이온으로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 필름은 알지네이트 염을 포함하며, 여기서, 알지네이트 중합체의 반대 이온은 1가 양이온이다. 단일 알지네이트 중합체 분자의 반대 이온인 양이온은 모두 서로 동일할 수 있거나, 서로 상이할 수 있다. 바람직하게는, 알지네이트 중합체의 반대 이온은 Na⁺, K⁺ 및 NH₄ ⁺로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 알지네이트 중합체의 반대 이온은 Na⁺이다. 대안적으로, 상기 필름은 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물을 포함할 수 있다. 알지네이트 염의 혼합물은 Na⁺, K⁺ 및 NH₄ ⁺로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온의 알지네이트 염을 포함할 수 있다.

일반적으로, 상기 필름은 20℃의 온도에서 그리고 스핀들 넘버 2를 구비한 Brookfield LVF 점도계(Brookfield Engineering Laboratories, Inc.로부터 입수됨)를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 이의 10% 수용액(w/w)에 대해서 측정된 바와 같이 100 mPa.s 내지 1,000 mPa.s, 200 mPa.s 내지 800 mPa.s, 또는 300 mPa.s 내지 700 mPa.s의 동점도(dynamic viscosity)를 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다.

바람직하게는, 상기 필름은 50 중량% 내지 85 중량%, 더욱 바람직하게는 60 중량% 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 65 중량% 내지 75 중량%의 평균 굴루로네이트(G) 함량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 필름은 15 중량% 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 20 중량% 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 25 중량% 내지 35 중량%의 평균 말루로네이트(M) 함량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 필름은 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol, 예컨대 35,000 g/mol 내지 85,000 g/mol, 또는 40,000 g/mol 내지 70,000 g/mol, 또는 40,000 g/mol 내지 50,000 g/mol 범위의 평균 분자량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 필름은 50% 내지 85%의 평균 굴루로네이트(G) 함량, 15% 내지 50%의 평균 말루로네이트(M) 함량, 및 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 필름은 60% 내지 80%의 평균 굴루로네이트(G) 함량, 20% 내지 40%의 평균 말루로네이트(M) 함량, 및 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol 범위의 평균 분자량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 필름은 65% 내지 75%의 평균 굴루로네이트(G) 함량, 25% 내지 35%의 평균 말루로네이트(M) 함량, 및 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol 범위의 평균 분자량을 갖는 알지네이트 조성물을 포함한다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이는 (a) 알지네이트 조성물 내 말루로네이트 및 굴루로네이트의 특정 평균 상대 비율 및 (b) 필름에 이의 바람직한 생체접착제 특성을 부여하는 알지네이트 조성물의 특정 평균 분자량 둘 다의 조합인 것으로 여겨진다.

1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물은 필름에 존재하는 단독 필름-형성제일 수 있다. 대안적으로, 상기 필름은 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물 외에도 하나 이상의 추가의 필름-형성제를 포함할 수 있다.

상기 필름이 Protanal^® LFR 5/60 또는 Protanal^® LF 10/60(둘 다 FMC Biopolymer로부터의 상업적으로 입수 가능한 소듐 알지네이트 제품임)을 알지네이트 염으로서 포함하는 것이 바람직하다. Protonal^® LFR 5/60은 라미나리아 하이페르보레안(Laminaria hyperborean) 줄기로부터 추출된 저분자량 및 저점도 소듐 알지네이트이다. Protanal^® LF 10/60은 65~75/25~35의 G/M % 비, 및 20℃의 온도에서 그리고 스핀들 넘버 2를 구비한 Brookfield LVF 점도계를 사용하여 20 rpm의 전단율에서 이의 1% 수용액에 대해 측정된 바와 같이 20 mPa.s 내지 70 mPa.s의 점도를 갖는 소듐 알지네이트이다. Protanal^® LF 10/60은 Protanal^® LFR 5/60보다 더 높은 평균 분자량과 더 높은 점도 둘 다를 갖는다.

임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 더 높은 점도의 알지네이트 염을 포함하는 필름은 구강 점막에의 접착을 통해 상기 구강에 적용 후, 유사한 두께의 더 낮은 점도의 알지네이트 염을 포함하는 필름보다 더 긴 체류 시간(즉, 용해 시간)을 갖는 것으로 여겨진다. 필름 내에서 알지네이트 조성물의 점도는 상이한 점도를 갖는 임의의 수의 알지네이트를 혼합함으로써 조정될 수 있는 것으로 고려된다. 일반적으로, Protanal^® LFR 5/60을 단독 알지네이트 구성성분으로서 포함하는 약 1 mm 두께의 필름은 구강 점막에의 접착 후 대략 3분 내지 10분의 체류 시간을 가진다. 대조적으로, Protanal^® LF 10/60을 단독 알지네이트 구성성분으로서 포함하는 약 1 mm 두께의 필름은 구강 점막에의 접착 후 대략 30분의 체류 시간을 가진다.

따라서, 구강 내에서 필름의 긴 체류 시간이 요망된다면, 일반적으로 필름이 Protanal^® LF 10/60을 알지네이트 염으로서 포함하는 것이 바람직하다. 그러나, Protanal^® LFR 5/60을 알지네이트 염으로서 포함하는 필름과 비교하여, Protanal^® LF 10/60을 알지네이트 염으로서 포함하는 필름은 일반적으로, 구강 점막에 적용 시 열악한 접착 특성을 나타낸다. 더욱 일반적으로, 더 긴 평균 사슬 길이를 갖는 필름-형성제는 더 짧은 평균 사슬 길이를 갖는 필름-형성제보다 점막에의 더 불량한 접착을 나타내는 것으로 여겨진다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 구강 점막에의 필름의 더 양호한 점막접착(mucoadhesion)은 필름 내에 함유된 임의의 활성 성분이 이들의 작용 부위로 더 효율적으로 전달될 수 있게 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 구강 내에서 필름의 긴 체류 시간이 특별히 필요하지 않다면, Protanal^® LFR 5/60을 알지네이트 염으로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

상기 필름이 Protanal^® LFR 5/60을 알지네이트 염으로서 포함하는 것이 특히 바람직하다.

필름은 또한, 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물 이외의 필름-형성제를 포함할 수 있다. 이러한 다른 필름-형성제는 폴리(비닐 피롤리돈)(PVP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 풀룰란 등과 같은 작용제를 포함한다. 그러나, 임의의 다른 필름-형성제가 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물 외에도 필름에 존재한다면, 일반적으로 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물은 존재하는 임의의 다른 필름-형성제보다 과량으로 필름에 존재할 것이다. 바람직하게는, 필름에 존재하는 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물 : 필름에 존재하는 조합된 전체 모든 다른 필름-형성제(예컨대 PVP, HPMC 및/또는 풀룰란)의 비(중량에 의함)는 1:1 이상, 또는 2:1 이상, 또는 3:1 이상, 또는 4:1 이상, 또는 5:1 이상, 또는 10:1 이상, 또는 20:1 이상, 또는 50:1 이상, 또는 100:1 이상, 또는 500:1 이상, 또는 1000:1 이상, 또는 10000:1 이상이다. 바람직하게는, 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물은 필름에 존재하는 전체 필름-형성제의 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 필름에 존재하는 전체 필름-형성제의 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량%, 적어도 99.5 중량%, 적어도 99.9 중량%, 적어도 99.95 중량% 또는 적어도 99.99 중량%를 이룰 것이다.

바람직하게는, 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물은 실질적으로, 필름에 존재하는 유일한 필름-형성제이다. 더욱 바람직하게는, 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물은 필름에 존재하는 유일한 필름-형성제이다. 대안적으로, 필름은 바람직하게는, 임의의 폴리(비닐 피롤리돈)을 포함하지 않거나 실질적으로 임의의 폴리(비닐 피롤리돈)을 포함하지 않는다. 대안적으로, 필름은 바람직하게는, 임의의 풀룰란을 포함하지 않거나 실질적으로 임의의 풀룰란을 포함하지 않는다. 대안적으로, 필름은 바람직하게는, 임의의 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지 않거나 실질적으로 임의의 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 임의의" 명시된 구성성분을 포함하지 않는 필름에 대한 지칭은, 미량의 명시된 구성성분을 함유할 수 있되, 단 명시된 구성성분은 필름의 본질적인 특징에 물질적으로 영향을 주지 않는 필름을 지칭한다. 따라서, 일반적으로, 실질적으로 임의의 명시된 구성성분을 포함하지 않는 필름은 5 중량% 미만의 명시된 구성성분, 바람직하게는 1 중량% 미만의 명시된 구성성분, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 명시된 구성성분을 함유한다.

필름-형성제로서의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물의 용도가 대안적인 필름-형성제, 예컨대 PVP, HPMC 및/또는 풀룰란의 용도를 능가하는 이익을 갖는다는 것이 본 발명의 발견이다. 특히, 1차 필름-형성제로서의 알지네이트의 용도는, 본 발명의 필름이 주로 다른 필름-형성제 예컨대 PVP, HPMC 또는 풀룰란을 포함하는 필름을 능가하는 우수한 접착 특성을 갖도록 보장한다. 본 발명의 필름은 생체접착성이며; 즉, 본 발명의 필름은 이것이 완전히 용해되기 전에 포유류 대상체의 구강 내의 습한 표면(즉, 점막)에 단단하게 접착될 수 있다. 알지네이트가 1차 필름-형성제가 아닌 필름은 일반적으로, 이러한 바람직한 특성을 갖지 않는다. 본 발명의 추가의 유리한 발견은, 1차 필름-형성제로서의 알지네이트의 선택이 필름의 균질성 및 다른 바람직한 물리적 특성을 보유하면서도 치료적 유효 용량의 활성 약제학적 성분(예를 들어 아드레날린)이 상기 필름 내로 로딩될 수 있게 한다는 것이다.

임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 알지네이트가 바람직한 필름-형성제, 예를 들어, PVP, HPMC 및 풀룰란인 이유들 중 하나는, 음으로 하전된 알지네이트 염이 화학식 (ⅰ)의 화합물(즉, API)의 양으로 하전된 아민 염에 대해 반대이온으로서 작용하여, 필름 제작(즉, 바람직한 물리적 특징을 갖는 투명한 필름의 생성을 가능하게 함) 동안 고체, 비정질 분산액을 생성할 수 있는 것으로 여겨진다.

일반적으로, 필름은 25 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 27 중량% 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 29 중량% 내지 93 중량%, 더욱 더 바람직하게는 30 중량% 내지 91 중량%, 가장 바람직하게는 35 중량% 내지 90 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따른 필름은 또한, 잔여 수분 함량을 함유할 수 있다. 일반적으로, 상기 필름은 0 중량% 내지 20 중량%의 잔여 물(water)을 포함한다. 더욱 일반적으로, 필름은 5 중량% 내지 15 중량%의 잔여 물을 포함한다. 바람직하게는, 필름은 9 중량% 내지 11 중량%의 잔여 물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 필름은 약 10 중량%의 잔여 물을 포함한다.

본 발명에 따른 필름은 또한, 하기 화학식 (ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 활성 약제학적 성분(API)을 포함하며:

상기 화학식 (ⅰ)에서,

X는 수소 및 OH로부터 선택되며;

R¹은 수소, OH 및 CH₂OH로부터 선택되며;

R² 및 R³은 독립적으로 수소 및 OH로부터 선택되며;

R⁴는 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁵는 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

그러므로, R²는 수소 및 OH로부터 선택된다. R³은 수소 및 OH로부터 선택된다.

바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물에서, X는 OH이다. 바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물에서, R¹은 OH이다. 바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물에서, R²는 OH이다. 바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물에서, R³은 수소이다. 바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물에서, R⁴는 수소이다. 바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물에서, R⁵는 수소 또는 메틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.

바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 아드레날린, 노르아드레날린, 에페드린, 슈도에페드린, 암페타민, 살부타몰, 테르부탈린(terbutaline), 오르시프레날린(orciprenaline), 이소프레날린(isoprenaline) 및 티라민(thyamine)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

더욱 바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 아드레날린이다. 아드레날린의 구조는 하기에서 화학식 (ⅲ)로서 제공된다.

화학식 (ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 입체발생 중심((stereogenic center)을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (ⅰ)에서 치환체 X가 OH인 경우, X가 결합되는 탄소 원자는 입체발생 중심이다. 유사하게는, 화학식 (ⅰ)에서 치환체 R⁴가 메틸인 경우, R⁴가 결합되는 탄소 원자는 입체발생 중심이다. 따라서, 화학식 (ⅰ)의 소정의 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 물질의 분해(resolution)를 통해 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 의심을 피하기 위해, 화학식 (ⅰ)은 이의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 형태, 뿐만 아니라 이의 화합물의 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 모든 혼합물을 포괄한다.

그러므로, 예를 들어, 화학식 (ⅰ)의 화합물이 아드레날린인 경우, 이는 화학식 (ⅰ)의 화합물은 (+)-아드레날린, (-)-아드레날린, 또는 (+)-아드레날린과 (-)-아드레날린의 혼합물일 수 있음을 의미한다.

가장 바람직하게는, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 (-)-아드레날린이다. (-)-아드레날린의 구조는 하기에서 화학식 (ⅳ)로서 제공된다.

아드레날린은 또한, 에피네프린으로 지칭될 수 있다. 의심을 피하기 위해, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아드레날린" 및 "에피네프린"은 상호교환 가능하다. (-)-아드레날린은 또한, (-)-에피네프린, L-아드레날린, L-에피네프린, L-(-)-아드레날린, L-(-)-에피네프린 또는 (R)-()-3,4-디하이드록시-α-(메틸아미노메틸)벤질 알코올로 지칭될 수 있다. 따라서, 의심을 피하기 위해, 본원에 사용된 바와 같이, 이들 용어는 상호교환 가능하다.

API는 화학식 (ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적으로 허용 가능한 다형체, 공동-결정(co-crystal), 수화물 또는 용매화물, 바람직하게는 아드레날린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적으로 허용 가능한 다형체, 공동-결정, 수화물 또는 용매화물, 더욱 바람직하게는 (-)-아드레날린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적으로 허용 가능한 다형체, 공동-결정, 수화물 또는 용매화물일 수 있다.

대안적으로, API는 화학식 (ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 전구약물, 바람직하게는 아드레날린의 전구약물, 더욱 바람직하게는 (-)-아드레날린의 전구약물일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 화학식 (ⅰ)의 화합물의 "전구약물"은 인체에 투여 후, 생체내에서 화학식 (ⅰ)의 화합물로 대사될 수 있는 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 전형적인 전구약물은 화학식 (ⅰ)의 화합물의 아실, 에스테르, 알콕시카보닐 및 카바메이트 유도체를 포함한다. 예를 들어, 아드레날린의 전구약물은 디피베프린(dipivefrine)을 포함한다.

그러므로, API는 하기 화학식 (ⅴ)의 화합물일 수 있으며:

상기 화학식 (ⅴ)에서,

R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로, 수소 또는 생물-불안정성 링커, 예컨대 아실, 알콕시카보닐, 카바메이트, 포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트이고;

R^d는 수소 또는 생물-불안정성 링커, 예컨대 아실, 알콕시카보닐 또는 카바메이트이되;

단, R^a, R^b, R^c 및 R^d 모두 수소인 것은 아니다.

그러므로, R^a는 수소 또는 생물-불안정성 링커, 예컨대 아실, 알콕시카보닐, 카바메이트, 포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트이다. R^b는 수소 또는 생물-불안정성 링커, 예컨대 아실, 알콕시카보닐, 카바메이트, 포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트이다. R^c는 수소 또는 생물-불안정성 링커, 예컨대 아실, 알콕시카보닐, 카바메이트, 포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트이다.

바람직하게는, API가 화학식 (ⅴ)의 화합물인 경우, R^c 및 R^d는 수소이다.

일반적으로, API는 화학식 (ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일반적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (ⅰ)의 화합물의 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 수베레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말로네이트, 말레에이트, 아디페이트, 디-메실레이트, 설페이트, 벤젠설포네이트, 니트레이트, 카르보네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 제2망간(manganic), 제1망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (ⅰ)의 화합물의 바람직한 염 형태는 화학식 (ⅰ)의 화합물의 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 수베레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말로네이트, 말레에이트, 아디페이트, 디-메실레이트, 설페이트, 벤젠설포네이트, 니트레이트, 카보네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 및 포스페이트 염을 포함한다. 화학식 (ⅰ)의 화합물의 더욱 바람직한 염 형태는 화학식 (ⅰ)의 화합물의 타르타르산 염, 디카복실산 염, 염산 염, 인산 염, 황산 염 또는 벤젠설폰산 염을 포함한다.

본원에 정의된 바와 같이, 용어 "화학식 (ⅰ)의 화합물"은 분자가 중성(즉, 비이온화된) 형태로 존재하는 화학식 (ⅰ)의 화합물의 형태를 지칭한다. 용어 "화학식 (ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염"은 화학식 (ⅰ)의 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (ⅰ)의 화합물이 아드레날린인 경우, 용어 "아드레날린의 약제학적으로 허용 가능한 염"은 아드레날린의 2차 아민기가 양성자화되어 있거나 아드레날린 내의 하이드록실(페놀)기 중 하나 또는 둘 다 탈양성자화되어 있는 아드레날린의 임의의 염을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "아드레날린의 약제학적으로 허용 가능한 염"은 2차 아민기가 양성자화되어 있는 아드레날린의 임의의 염을 지칭한다.

일반적으로, API는 아드레날린의 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 수베레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말로네이트, 말레에이트, 아디페이트, 디-메실레이트, 설페이트, 벤젠설포네이트, 니트레이트, 카보네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 포스페이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아드레날린의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 아드레날린의 바람직한 염 형태는 아드레날린의 디카복실산 염, 염산 염, 인산 염, 황산 염, 벤젠설폰산 염 또는 타르타르산 염을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 아드레날린의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아드레날린의 디카복실산 염 또는 타르타르산 염, 가장 바람직하게는 아드레날린의 타르타르산 염이다.

일반적으로, API는 (-)-아드레날린의 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 수베레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말로네이트, 말레에이트, 아디페이트, 디-메실레이트, 설페이트, 벤젠설포네이트, 니트레이트, 카보네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 포스페이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 (-)-아드레날린의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. (-)-아드레날린의 바람직한 염 형태는 (-)-아드레날린의 디카복실산 염, 염산 염, 인산 염, 황산 염, 벤젠설폰산 염 또는 타르타르산 염을 포함한다. 더욱 바람직하게는, (-)-아드레날린의 약제학적으로 허용 가능한 염은 (-)-아드레날린의 디카복실산 염 또는 타르타르산 염, 가장 바람직하게는 (-)-아드레날린의 타르타르산 염이다.

일반적으로, API는 (-)-아드레날린과 (+)-아드레날린의 라세미 혼합물의 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 수베레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말로네이트, 말레에이트, 아디페이트, 디-메실레이트, 설페이트, 벤젠설포네이트, 니트레이트, 카보네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 포스페이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 (-)-아드레날린과 (+)-아드레날린의 라세미 혼합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. (-)-아드레날린과 (+)-아드레날린의 라세미 혼합물의 바람직한 염 형태는 (-)-아드레날린과 (+)-아드레날린의 라세미 혼합물의 디카복실산 염, 염산 염, 인산 염, 황산 염, 벤젠설폰산 염 또는 타르타르산 염을 포함한다. 더욱 바람직하게는, (-)-아드레날린과 (+)-아드레날린의 라세미 혼합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 (-)-아드레날린과 (+)-아드레날린의 라세미 혼합물의 디카복실산 염 또는 타르타르산 염, 가장 바람직하게는 (-)-아드레날린과 (+)-아드레날린의 라세미 혼합물의 타르타르산 염이다.

API는 필름 내에서 다양한 양으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 필름은 0.001 중량% 내지 75 중량%의 API, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 60 중량%의 API, 더욱 바람직하게는 0.15 중량% 내지 50 중량%의 API, 더욱 더 바람직하게는 0.2 중량% 내지 45 중량%의 API, 가장 바람직하게는 0.25 중량% 내지 40 중량%의 API를 포함한다.

일반적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 필름에 존재하는 유일한 API를 이룬다. 그러나, 상기 필름은 대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 필름은 25 중량% 내지 99 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 0 중량% 내지 20 중량%의 물, 및 0.001 중량% 내지 75 중량%의 API를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 필름은 29 중량% 내지 93 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 5 중량% 내지 15 중량%의 물, 및 0.15 중량% 내지 50 중량%의 API를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 필름은 30 중량% 내지 91 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 9 중량% 내지 11 중량%의 물, 및 0.2 중량% 내지 45 중량%의 API를 포함한다.

본 발명에 따른 필름은 선택적으로 API, 물 및 필름-형성제 이외의 다른 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 필름은

(ⅰ) 적어도 하나의 항산화제;

(ⅱ) 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 용매;

(ⅲ) 적어도 하나의 완충 구성성분;

(ⅳ) 적어도 하나의 부형제, 예컨대 하나 이상의 가소제, 충전제, 맛-가림제 또는 풍미제;

(ⅴ) 적어도 하나의 산성화제 또는 염기성화제;

(ⅵ) 적어도 하나의 투과 증강제;

(ⅶ) 자가-유화형 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 자가-마이크로유화형 약물 전달 시스템(SMEDDS) 또는 자가-나노유화형 약물 전달 시스템(SNEDDS);

(ⅷ) 적어도 하나의 킬레이트제;

(ⅸ) 적어도 하나의 항미생물제; 및

(ⅹ) 적어도 하나의 무기 염

중 하나 이상을 추가로 포함한다.

필름은 임의의 적합한 항산화제를 부가적으로 포함할 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, "항산화제"는 다른 화학종의 산화를 저해하는 임의의 화합물이다. 적합한 항산화제의 예는 아스코르브산; 시트르산; 소듐 비설파이트; 소듐 메타비설파이트; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 부틸 하이드록시톨루엔; 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 항산화제는 존재하는 경우, 아스코르브산, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, EDTA 또는 이들의 조합이다. 그러므로, 일반적으로, 적어도 하나의 항산화제는 본 발명의 필름에 존재한다. 바람직하게는, 필름은 적어도 2개의 항산화제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 필름은 적어도 3개의 항산화제를 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 항산화제는 아스코르브산, 시트르산, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, EDTA 및 부틸 하이드록시톨루엔으로부터 선택된다.

더욱 바람직하게는, 항산화제는 존재하는 경우, 아스코르브산이다. 더욱 더 바람직하게는, 아스코르브산과 소듐 비설파이트 둘 다 항산화제로서 존재한다. 대안적으로, 아스코르브산과 소듐 메타비설파이트 둘 다 항산화제로서 존재한다. 더욱 더 바람직하게는, 아스코르브산, 소듐 비설파이트 및 EDTA 모두 항산화제로서 존재한다. 대안적으로, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트 및 EDTA 모두 항산화제로서 존재한다.

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 필름에서, 필름은 (ⅰ) 아스코르브산 및 (ⅱ) 소듐 비설파이트 또는 소듐 메타비설파이트를 포함한다. 대안적으로, 필름은 (ⅰ) 아스코르브산 및 (ⅱ) EDTA를 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 (ⅰ) 소듐 비설파이트 또는 소듐 메타비설파이트 및 (ⅱ) EDTA를 포함할 수 있다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 필름에서, 필름은 (ⅰ) 아스코르브산, (ⅱ) 소듐 비설파이트 또는 소듐 메타비설파이트, 및 (ⅲ) EDTA를 포함한다.

필름은 0.01 중량% 내지 10 중량%의 각각의 존재하는 항산화제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름은 0.1 중량% 내지 8 중량%의 각각의 존재하는 항산화제, 더욱 바람직하게는 0.25 중량% 내지 6 중량%의 각각의 존재하는 항산화제, 더욱 더 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%의 각각의 존재하는 항산화제를 포함할 수 있다. 필름에 존재하는 총 항산화제 : 필름에 존재하는 API의 비(중량 기준)는 일반적으로 0.01:1 내지 10:1, 바람직하게는 0.05:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 0.1:1 내지 10:1, 더욱 더 바람직하게는 0.25:1 내지 10:1, 더욱 더 바람직하게는 0.5:1 내지 10:1, 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 3:1, 가장 바람직하게는 약 2:1이다. 필름에 존재하는 총 항산화제 : 필름에 존재하는 API의 비(몰량 기준)는 일반적으로 0.01:1 내지 5:1, 바람직하게는 0.02:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 0.03:1 내지 1:1, 더욱 더 바람직하게는 0.05:1 내지 0.5:1, 더욱 더 바람직하게는 0.08:1 내지 0.3:1, 가장 바람직하게는 0.1:1 내지 0.2:1이다.

아스코르브산이 항산화제로서 존재하는 경우, 일반적으로 이는 필름에 존재하는 API의 몰 당 0.0005 내지 0.5, 바람직하게는 0.001 내지 0.1, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 0.05, 더욱 더 바람직하게는 0.008 내지 0.02, 가장 바람직하게는 0.01 이하의 몰량으로 존재한다.

소듐 비설파이트 또는 소듐 메타비설파이트가 항산화제로서 존재하는 경우, 일반적으로 이는 필름에 존재하는 API의 몰 당 0.001 내지 1.0, 바람직하게는 0.005 내지 0.5, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.2, 더욱 더 바람직하게는 0.025 내지 0.1, 가장 바람직하게는 약 0.05의 몰량으로 존재한다.

EDTA가 항산화제로서 존재하는 경우, 일반적으로 이는 필름에 존재하는 API의 몰 당 0.001 내지 1.0, 바람직하게는 0.005 내지 0.5, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.3, 더욱 더 바람직하게는 0.02 내지 0.2, 가장 바람직하게는 0.03 이상의 몰량으로 존재한다. EDTA가 항산화제로서 존재하는 경우, 일반적으로 이는 필름에 0.01 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.03 중량% 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.06 중량% 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.12 중량% 내지 0.25 중량%의 양으로 존재한다.

필름은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 용매를 부가적으로 포함할 수 있다. 이러한 용매는 비-수성 용매, 또는 물과 비-수성 용매의 조합일 수 있다. 비-수성 용매의 예는 무독성이어야 하고, 에탄올, 아세톤, 벤질 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 디에틸 세바케이트, 디메틸 이소소르바이드, 프로필렌 카르보네이트, 디메틸 설폭사이드, Transcutol, 트리아세틴, 지방산 에스테르, 및 오일, 예컨대 대두유, 땅콩유, 올리브유, 야자유, 유채씨유, 옥수수유, 코코넛유, 다른 식물성 오일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

필름은 임의의 적합한 완충 구성성분을 부가적으로 포함할 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, "완충 구성성분"은, 용액에서 용해 시, 산 또는 염기의 후속적인 첨가 후 상기 용액을 이의 pH의 변화에 저항할 수 있게 하는 임의의 화학적 엔터티를 지칭한다. 본 발명의 필름에 사용하기에 적합한 완충 구성성분은 3.0 내지 5.5의 pH 범위 내에서 효과적인 완충제인 완충 구성성분일 것이다. 바람직하게는, 상기 완충 구성성분은 3.8 내지 5.5의 pH 범위 내에서 효과적인 완충제이다. 적합한 완충 구성성분의 예는 포스페이트, 설페이트, 시트레이트 및 아세테이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 완충제는 1가 양이온의 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염일 수 있다. 특히 바람직한 완충 구성성분은 시트르산 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트를 포함한다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 아드레날린은 5.5 초과의 pH에서 산화에 대한 낮은 안정성을 갖고 있는 것으로 여겨진다. 나아가, 임의의 특정 이론으로부 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 알지네이트는 3.8 미만의 pH에서 겔화하는 경향이 있는 것으로 여겨진다.

필름은 0.1 중량% 내지 10 중량%, 일반적으로 0.2 중량% 내지 8 중량%, 일반적으로 0.3 중량% 내지 6 중량%, 일반적으로 0.5 중량% 내지 5 중량%의 완충 구성성분을 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 완충 구성성분을 부가적으로 포함하지 않을 수 있다.

필름은 임의의 적합한 부형제, 예컨대 하나 이상의 충전제 또는 가소제를 부가적으로 포함할 수 있다. 필름은 가소제와 충전제 둘 다 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 가소제 또는 충전제 중 단지 하나만 포함할 수 있다. 필름이 가소제를 포함하는 것이 바람직하다. 일부 상황 하에, 필름이 충전제를 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 필름이 가소제를 포함하지만 충전제를 포함하지 않는 것이 특히 바람직하다. 필름은 맛-가림제 또는 풍미제를 부가적으로 포함하지 않을 수 있다. 상기 맛-가림제는 감미제일 수 있다.

가소제는 존재하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 자일리톨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 필름은 글리세롤, 소르비톨, 자일리톨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 가소제를 포함한다. 바람직하게는, 필름은 글리세롤, 소르비톨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 가소제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 필름은 글리세롤과 소르비톨 둘 다를 가소제로서 포함한다. 가장 바람직하게는, 필름은 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함한다. 필름은 0 중량% 내지 40 중량%의 존재하는 각각의 가소제, 바람직하게는 1 중량% 내지 35 중량%의 각각의 가소제, 더욱 바람직하게는 2 중량% 내지 30 중량%의 각각의 가소제, 가장 바람직하게는 3 중량% 내지 25 중량%의 각각의 가소제를 포함할 수 있다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 가소제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨의 조합의 첨가가 필름의 가요성 및 유연성(pliability)을 증가시켜, 취성을 감소시키는 것으로 여겨진다. 이는 필름을 취급 및 사용하기 더 용이하게 만드는 것으로 여겨진다.

충전제는 존재하는 경우, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 또는 티타늄 디옥사이드일 수 있다. 충전제의 적합한 양은 전체 약제학적 조성물의 0 중량% 내지 20 중량%, 예를 들어 0.1 중량% 내지 10 중량%일 수 있다.

풍미제는 존재하는 경우, 예를 들어 아카시아, 아니스유, 캐러웨이유, 카다몸(cardamom), 체리 시럽, 시나몬, 시트르산 시럽, 클로브유, 코코아, 코리앤더유(coriander oil), 에틸 바닐린, 회향유, 생강, 글리세린, 감초, 꿀, 라벤더유, 레몬유, 만니톨, 육두구유(nutmeg oil), 오렌지유, 오렌지꽃물, 페퍼민트유, 라즈베리, 장미유, 장미수, 로즈마리유, 사르사 시럽(sarsaparilla syrup), 스피아민트유, 티미유(thyme oil), 톨루 발삼 시럽(tolu balsam syrup), 바닐라, 야생 체리 시럽(wild cherry syrup) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 필름은 0.001 중량% 내지 10 중량%의 존재하는 각각의 풍미제, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 5 중량%의 각각의 풍미제, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 내지 3 중량%의 각각의 풍미제를 포함할 수 있다.

필름은 산성화제 또는 염기성화제를 부가적으로 포함한다. 본원에 정의된 바와 같이, "산성화제"는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 약제학적 조성물을 산성화시키는 데 사용될 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같이, "염기성화제"는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 약제학적 조성물을 염기성화시키는 데 사용될 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다.

일반적으로, 필름은 염기성화제를 포함한다. 일반적으로, 염기성화제는 알칼리이다. 적합한 염기성화제의 예는 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드 및 칼슘 하이드록사이드를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 염기성화제는 소듐 하이드록사이드이다. 대안적으로, 필름은 산성화제를 포함할 수 있다. 적합한 산성화제는 아세트산, 디하이드로 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 시트르산, 에데트산, 염산, 이소스테아르산, 락트산, 질산, 올레산, 인산, 소르브산, 스테아르산, 황산, 타르타르산 및 운데실렌산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 산성화제는 인산이다.

본 발명에 따른 필름은 필름-형성 용액(하기 참조)의 건조를 통해 생성된다. 일반적으로, 충분한 양의 산성화제 또는 염기성화제가 첨가되어, 필름-형성 용액(이것이 건조되어 필름을 형성하기 전에)의 pH를 3.0 내지 5.5의 pH, 바람직하게는 3.8 내지 5.5의 pH로 조정한다.

필름은 임의의 적합한 투과 증강제를 부가적으로 포함할 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, "투과 증강제"는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 상피 또는 다른 생체막을 가로지르는 추가의 성분의 흡수를 돕는 데 사용될 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다. 특히, 용어 "투과 증강제"는 본원에서, 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 협측 점막을 가로지르는 추가의 성분의 흡수를 돕는 데 사용될 수 있는 화학적 화합물을 지칭하는 데 사용된다. 투과 증강제는 일반적으로, 이들의 작용 기전에 따라 2 가지 상이한 범주, 세포사이(paracellular)(파라(para)) 또는 세포횡단(transcellular)(트랜스(trans)) 투과성 증강제로 나뉠 수 있다. 세포사이 투과 증강제는 상피 또는 다른 생체막에서 세포 사이의 세포간(intercellular) 공간을 통한 추가의 성분의 흡수를 돕는 것들이다. 세포횡단 투과 증강제는 상피 또는 다른 생체막에서 세포를 통한 추가의 성분의 흡수를 돕는 것들이며, 여기서, 추가의 성분은 상피 또는 다른 생체막에서 정단(apical) 세포막 및 기저측(basolateral) 세포막을 통해 통과한다.

일반적으로, 필름은 하나 이상의 세포사이 투과 증강제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 하나 이상의 세포횡단 투과 증강제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름은 적어도 하나의 세포사이 투과 증강제 및 적어도 하나의 세포횡단 투과 증강제를 포함할 수 있다.

일반적으로, 투과 증강제는 존재하는 경우, 비-이온성, 양이온성, 음이온성 또는 쌍성이온성 계면활성제(예를 들어 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드, 소듐 라우릴 설페이트, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 데실디메틸 암모니오 프로판 설포네이트); 담즙 염(예를 들어 소듐 데옥시콜레이트); 지방산(예를 들어 헥산산, 헵탄산, 올레산); 지방 아민; 지방 우레아; 지방산 에스테르(예를 들어 메틸 라우레이트, 메틸 팔미테이트); 치환된 또는 비치환된 질소-함유 헤테로환식 화합물(예를 들어 메틸 피롤리돈, 메틸 피페라진, 아존); 테르펜(예를 들어 리모넨, 펜촌(fenchone), 멘톤, 시네올(cineole)); 설폭사이드(예를 들어 디메틸설폭사이드, DMSO); 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이다. 바람직하게는, 투과 증강제는 존재하는 경우, EDTA, 올레산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일반적으로, 필름은 EDTA를 포함할 수 있다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, EDTA는 막 세포를 서로 연결하는 밀착 연접에 일시적으로 영향을 주고 후속적으로 세포사이 또는 공극 수송을 증가시킴으로써 세포사이 투과 증강제로서 작용하는 것으로 여겨진다. EDTA는 또한, 인지질 헤드기(headgroup)와의 상호작용에 의해 그리고 막 유동성을 증가시킴으로써 세포횡단 투과 증강제로서 작용하는 것으로 여겨진다.[5] 대안적으로, 필름은 올레산을 포함할 수 있다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 올레산은 세포막 내의 또는 세포막 상의 인지질의 극성 헤드기와 상호작용하고 세포막 가요성을 증가시켜서 세포횡단 약물 투과성을 촉진함으로써 세포횡단 투과 증강제로서 작용하는 것으로 여겨진다. 올레산은 1% 내지 10%의 농도에서 돼지 협측 상피와의 증강된 투과성을 실증하는 것으로 제시되었다.[6]

필름은 자가-유화형 약물 전달 시스템(SEDDS) 또는 이의 생성된 에멀젼을 부가적으로 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 바람직하게는, 자가-마이크로유화형 약물 전달 시스템(SMEDDS) 또는 이의 생성된 에멀젼 또는 자가-나노유화형 약물 전달 시스템(SNEDDS) 또는 이의 생성된 에멀젼일 수 있다. 자가-마이크로유화형 약물 전달 시스템은 마이크로에멀젼 예비농축물 또는 무수 형태의 마이크로에멀젼이다. 자가-나노유화형 약물 전달 시스템은 나노에멀젼 예비농축물 또는 무수 형태의 나노에멀젼이다. 이들 시스템은 일반적으로, 오일(예를 들어 트리-, 디- 또는 모노-글리세라이드 또는 이들의 혼합물)과 적어도 하나의 계면활성제(예를 들어 Span^®, Tween^®)의 무수 등방성 혼합물이며, 이는 부드러운 교반의 조건 하에 수성상 내로 도입 시, 수-중-유(O/W) 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼을 (각각) 자발적으로 형성한다. SNEDDS 시스템은 일반적으로 200 nm 미만의 소구체(globule) 크기를 갖는 에멀젼을 형성한다.[7] SEDDS(예를 들어 SMEDDS 또는 SNEDDS)는 또한, 유화(예를 들어 마이크로유화 또는 나노유화)를 용이하게 하거나 SEDDS(예를 들어 SMEDDS 또는 SNEDDS) 내로의 약물 혼입을 향상시키기 위해 공동유화제 또는 공동계면활성제 및/또는 가용화제를 함유할 수 있다. 일반적으로, SEDDS(예를 들어 SMEDDS 또는 SNEDDS) 구성성분은 Tween^®과 하나 이상의 글리세라이드 및 친수성 공용매의 혼합물; Tween^®과 저(low) HLB 공동계면활성제 및 친수성 공용매의 혼합물; 폴리에틸렌글리콜(PEG), Labrasol 및 Chremophore EL의 혼합물; 폴리에틸렌글리콜(PEG), Labrasol 및 Kolliphore EL의 혼합물; 및 폴리에틸렌글리콜(PEG), Labrasol, Chremophore EL 및 Chremophore RH40의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. PEG는 임의의 적합한 폴리에틸렌글리콜, 예컨대 100 Da 내지 1,000 Da 초과, 바람직하게는 200 Da 내지 800 Da, 더욱 바람직하게는 300 Da 내지 600 Da, 가장 바람직하게는 약 400 Da의 평균 분자량을 갖는 PEG일 수 있다.

본원에 정의된 바와 같이, 용어 "글리세라이드"는 글리세롤과 하나 이상의 지방산 사이에서 형성되는 임의의 에스테르를 지칭한다. 용어 "글리세라이드"는 용어 "아실글리세롤"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 글리세라이드는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드이다. 바람직하게는, 글리세라이드는 트리글리세라이드이다. 일반적으로, 글리세라이드는 단순(simple) 글리세라이드이다. 용어 "단순 글리세라이드"는 2개의 지방산이 서로 동일한 디글리세라이드, 또는 3개의 지방산이 서로 동일한 트리글리세라이드를 지칭한다. 대안적으로, 글리세라이드는 혼합 글리세라이드이다. 용어 "혼합 글리세라이드"는 2개의 지방산이 서로 상이한 디글리세라이드, 또는 3개의 지방산 중 어느 하나가 다른 2개와 상이하거나 3개의 지방산이 모두 서로 상이한 트리글리세라이드를 지칭한다. 따라서, 글리세라이드는 일반적으로 모노글리세라이드, 단순 디글리세라이드, 단순 트리글리세라이드, 혼합 디글리세라이드 또는 혼합 트리글리세라이드이다. 바람직하게는, 글리세라이드는 단순 트리글리세라이드 또는 혼합 트리글리세라이드이다.

본원에 정의된 바와 같이, "친수성 공용매"는 물과 혼화성인 임의의 용매이다. 적합한 친수성 공용매의 예는 글리세롤, 에탄올, 2-(2-에톡시에톡시에탄올), PEG-400 및 프로필렌 글리콜을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

본원에 정의된 바와 같이, 용어 "저 HLB 공동계면활성제"는 C.W. Pouton[15]에 의해 기재된 지질 제제 분류 시스템의 클래스 IIIA, IIIB 또는 IV 내에 속하는 임의의 지질을 지칭하며, 상기 문헌의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.

일반적으로, 필름은 임의의 적합한 킬레이트제를 부가적으로 포함할 수 있다. 킬레이트제는 보존제로서 작용하기 위해 필름에 첨가될 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, "킬레이트제"는 단일 중심 원자, 일반적으로 금속 이온에 2개 이상의 별개의 결합을 형성할 수 있는 여러자리(multidentate) 리간드인 화학적 화합물을 지칭한다. 적합한 킬레이트제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1,2-비스(오르토-아미노페녹시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산(BAPTA), 시트르산, 포스폰산, 글루탐산, 히스티딘, 말레이트 및 이들의 유도체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 킬레이트제는 존재하는 경우, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)이다. 필름은 0.001 중량% 내지 4 중량%의 존재하는 각각의 킬레이트제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 필름은 0.001 중량% 내지 0.1 중량%의 존재하는 각각의 킬레이트제를 포함할 수 있다.

일반적으로, 필름은 임의의 적합한 항미생물제를 부가적으로 포함할 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, "항미생물제"는 미생물을 사멸화시키거나 미생물의 성장을 방지하는 임의의 화합물이다. 적합한 항미생물제의 예는 벤질 알코올; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤조산; 메틸-파라벤, 에틸-파라벤 또는 프로필-파라벤; 및 4급 암모늄 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 필름은 0.001 중량% 내지 4 중량%의 존재하는 각각의 항미생물제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 필름은 0.001 중량% 내지 0.1 중량%의 존재하는 각각의 항미생물제를 포함할 수 있다.

따라서, EDTA는 본 발명에 따른 필름에서 항산화제로서, 투과 증강제로서 또는 킬레이트제로서 존재할 수 있다. 일반적으로, EDTA가 존재하는 경우, EDTA는 항산화제, 투과 증강제 및 킬레이트제 모두로서 작용한다. 대안적으로, EDTA가 존재하는 경우, EDTA는 항산화제로서만 작용할 수 있다. 대안적으로, EDTA가 존재하는 경우, EDTA는 투과 증강제로서만 작용할 수 있다. 대안적으로, EDTA가 존재하는 경우, EDTA는 킬레이트제로서만 작용할 수 있다

선택적으로, 필름은 적어도 하나의 무기 염을 부가적으로 포함할 수 있다. 상기 무기 염은 약제의 제조에 사용하기에 허용 가능한 임의의 염일 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 알루미늄, 아연 및 암모늄의 할라이드, 옥사이드, 하이드록사이드, 설페이트, 카르보네이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트 및 옥사메이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, 상기 무기 염은 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 및 암모늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 무기 염은 소듐 클로라이드이다. 일반적으로, 무기 염은 적어도 0.05 중량%의 총 농도, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 중량% 내지 2 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.25 중량% 내지 1 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5 중량%의 농도로 필름에 존재한다. 대안적으로, 필름은 임의의 무기 염을 포함하지 않는다. 이러한 구현예에서, 필름은 일반적으로 API의 중성(즉, 비이온화된) 형태를 포함한다.

일반적으로, 필름은 적어도 하나의 항산화제, 적어도 하나의 부형제, 선택적으로 적어도 하나의 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 적어도 하나의 투과 증강제, 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 용매, 선택적으로 적어도 하나의 완충 구성성분, 및 선택적으로 SEDDS(예를 들어 SMEDDS 또는 SNEDDS)를 부가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 필름은 적어도 하나의 항산화제, 적어도 하나의 부형제, 선택적으로 적어도 하나의 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 적어도 하나의 투과 증강제 및 선택적으로 적어도 하나의 완충 구성성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름은 적어도 하나의 항산화제, 글리세롤, 소르비톨, 선택적으로 적어도 하나의 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 적어도 하나의 투과 증강제 및 선택적으로 적어도 하나의 완충 구성성분을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 필름은 적어도 하나의 항산화제, 글리세롤, 소르비톨 및 선택적으로 적어도 하나의 염기성화제를 포함할 수 있다. 더욱 더 바람직하게는, 필름은 아스코르브산, 소듐 비설파이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 항산화제; 글리세롤; 소르비톨; 및 선택적으로 적어도 하나의 염기성화제, 바람직하게는 소듐 하이드록사이드를 포함할 수 있다. 더욱 더 바람직하게는, 필름은 아스코르브산; 글리세롤; 소르비톨; 및 선택적으로 적어도 하나의 염기성화제, 바람직하게는 소듐 하이드록사이드를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 필름은 아스코르브산; 소듐 비설파이트; 글리세롤; 소르비톨; 및 선택적으로 적어도 하나의 염기성화제, 바람직하게는 소듐 하이드록사이드를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 필름은 25 중량% 내지 99 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 0 중량% 내지 20 중량%의 물, 0.001 중량% 내지 75 중량%의 API, 0.01 중량% 내지 10 중량%의 적어도 하나의 항산화제, 0 중량% 내지 40 중량%의 글리세롤, 0 중량% 내지 40 중량%의 소르비톨, 선택적으로 0 중량% 내지 40 중량%의 자일리톨, 선택적으로 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 0.01 중량% 내지 5 중량%의 투과 증강제, 선택적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%의 SEDDS(예를 들어 SMEDDS 또는 SNEDDS) 및 선택적으로 0.001 중량% 내지 4 중량%의 킬레이트제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 필름은 30 중량% 내지 91 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 9 중량% 내지 11 중량%의 물, 0.2 중량% 내지 45 중량%의 API, 0.01 중량% 내지 10 중량%의 적어도 하나의 항산화제, 10 중량% 내지 20 중량%의 글리세롤, 10 중량% 내지 20 중량%의 소르비톨, 선택적으로 10 중량% 내지 20 중량%의 자일리톨 및 선택적으로 염기성화제 또는 산성화제를 포함하고, 여기서, 필름에 존재하는 총 항산화제 : 필름에 존재하는 API의 비(중량에 의함)는 0.5:1 내지 10:1이다.

대안적으로, 본 발명에 따른 필름은 25 중량% 내지 99 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 0 중량% 내지 20 중량%의 물, 0.001 중량% 내지 75 중량%의 API, 0.1 중량% 내지 10 중량%의 적어도 하나의 항산화제, 0 중량% 내지 40 중량%의 글리세롤, 0 중량% 내지 40 중량%의 소르비톨, 선택적으로 0 중량% 내지 40 중량%의 자일리톨, 선택적으로 염기성화제 또는 산성화제, 선택적으로 0.01 중량% 내지 5 중량%의 투과 증강제, 선택적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%의 SEDDS(예를 들어 SMEDDS 또는 SNEDDS) 및 선택적으로 0.001 중량% 내지 4 중량%의 킬레이트제로 구성된다. 대안적으로, 본 발명에 따른 필름은 30 중량% 내지 91 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 9 중량% 내지 11 중량%의 물, 0.2 중량% 내지 45 중량%의 API, 0.1 중량% 내지 10 중량%의 적어도 하나의 항산화제, 10 중량% 내지 20 중량%의 글리세롤, 10 중량% 내지 20 중량%의 소르비톨, 선택적으로 10 중량% 내지 20 중량%의 자일리톨 및 선택적으로 염기성화제 또는 산성화제로 구성되며, 여기서, 필름에 존재하는 총 항산화제 : 필름에 존재하는 API의 비(중량에 의함)는 0.5:1 내지 10:1이다.

본 발명에 따른 필름은 건조 전에, 바람직하게는 200 μm 내지 2,000 μm, 더욱 바람직하게는 300 μm 내지 1,750 μm, 더욱 더 바람직하게는 400 μm 내지 1,500 μm, 가장 바람직하게는 약 1,000 μm의 두께를 가진다.

본 발명에 따른 필름은 각각의 이의 2개의 최장 면 상에서 바람직하게는 0.1 cm² 내지 20 cm², 더욱 바람직하게는 0.5 cm² 내지 15 cm², 더욱 더 바람직하게는 1 cm² 내지 10 cm², 가장 바람직하게는 2 cm² 내지 6 cm²의 표면적을 가진다. 바람직하게는, 필름의 각각의 이의 2개의 최장 면 상에서의 표면적은 약 3 cm²이다.

당업자는 주어진 적용을 위한 용해의 요망되는 시간에 관하여, 단순히 광범위한 상이한 두께 및 표면적의 필름을 제조하고 생성된 필름을 시험하여 용해 시간을 측정함으로써 적합한 필름 두께 및 표면적을 선택할 수 있을 것이다.

본 발명에 따른 필름의 기계적 특성은 매우 만족할 만하다. 특히, 필름은 가요성(즉, 필름은 파손 없이 굽힘 및 접힘을 허용함)이고, 높은 인장 강도를 갖는다. 중요하게는, 알지네이트 중합체 가닥이 서로 가교하지 않기 때문에 본 발명의 필름은 겔이 아니다. 본 발명의 필름은 생체접착성이며; 즉, 상기 필름은 접착제로서 작용할 수 있는 천연 중합체성 물질(알지네이트)을 포함한다. 필름은 습한 표면, 예컨대 점막에 접착성이다. 특히, 필름은 구강 점막, 예컨대 협측, 입술, 설하, 잇몸 또는 입술 영역, 연구개 및 경구개의 점막에 접착성이다.

본 발명에 따른 필름은 그 위에 인쇄된 텍스트물 또는 인쇄된 이미지, 예를 들어 브랜드명, 상표 마크, 투약 설명서 또는 기호가 제공될 수 있다.

치료에서 필름의 투여 및 용도

일반적으로, 본 발명의 필름은 그 안에 함유된 치료적 유효량의 활성 약제학적 성분(API), 바람직하게는 (-)-아드레날린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 전달하기 위해 인간 환자에게 투여된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료될 장애의 중증도, 기간, 진행 또는 발병을 감소시키거나 개선하거나, 치료될 장애의 진전을 예방하거나, 치료될 장애와 관련된 증상의 퇴행(regression)을 유발하거나, 재발, 발달, 발병 또는 진행을 예방하거나, 또 다른 치료법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 증강시키거나 향상시키기에 충분한 API의 양을 지칭한다. 환자에게 투여되는 API의 정확한 양은 질환 또는 질병의 유형 및 중증도 그리고 환자의 특징, 예컨대 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에의 내성에 따라 다를 것이다. 상기 양은 또한, 치료될 장애의 정도(degree), 중증도 및 유형에 따라 다를 것이다. 당업자는 이들 인자 및 다른 인자에 따라 적절한 투약량을 결정할 수 있을 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에게의 본 발명에 따른 필름의 투여로 인한, 치료될 장애의 진행, 중증도 및/또는 기간의 감소 또는 개선, 또는 치료될 장애의 하나 이상의 증상(바람직하게는, 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 개선을 지칭한다.

일반적으로, 본 발명에 따른 필름은 인간 환자의 치료에 사용하기 위해 제공된다. 일반적으로, 본 발명에 따른 필름은 아나필락시스, 표면 출혈, 심장 마비, 저혈압, 패혈 쇼크, 신경성 쇼크, 천식, 기면증, 비만, 비충혈(nasal congestion), 코막힘(sinus congestion), 유스타키오관 막힘(Eustachian tube congestion), 혈관운동 비염(vasomotor rhinitis), 알레르기성 비염, 크루우프(croup), 축농증, 중이염, 기관기관지염(tracheobronchitis), 충혈, 부종, 지속발기증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 만성 통증, 기관지수축, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease), 고칼륨혈증, 조기 진통, 서맥, 및 심장 차단(heart block)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

일반적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 아드레날린이고, 본 발명에 따른 필름은 아나필락시스, 표면 출혈, 및 심장 마비로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 노르아드레날린이고, 본 발명에 따른 필름은 저혈압, 패혈 쇼크, 및 신경성 쇼크로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 에페드린이고, 본 발명에 따른 필름은 저혈압, 천식, 기면증, 비만, 및 비충혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 슈도에페드린이고, 본 발명에 따른 필름은 비충혈, 코막힘, 유스타키오관 막힘, 혈관운동 비염, 알레르기성 비염, 크루우프, 축농증, 중이염, 기관기관지염, 충혈, 부종, 및 지속발기증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 암페타민이고, 본 발명에 따른 필름은 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 기면증, 비만, 우울증, 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 살부타몰이고, 본 발명에 따른 필름은 천식, 기관지수축, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 고칼륨혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 테르부탈린이고, 본 발명에 따른 필름은 천식, 기관지수축, 및 조기 진통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 오르시프레날린이고, 본 발명에 따른 필름은 천식 및 기관지수축으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

대안적으로, 화학식 (ⅰ)의 화합물은 이소프레날린이고, 본 발명에 따른 필름은 서맥, 심장 차단, 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 필름은 아나필락시스, 표면 출혈 및/또는 심장 마비의 치료에 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 일반적으로, 본 발명에 따른 필름은 아나필락시스의 치료에 사용하기 위해 제공된다. 대안적으로, 본 발명에 따른 필름은 표면 출혈의 치료에 사용하기 위해 제공된다. 대안적으로, 본 발명에 따른 필름은 심장 마비의 치료에 사용하기 위해 제공된다.

본 발명은 아나필락시스의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다. 환자에서 아나필락시스의 효과는 중증일 수 있다. 아나필락시스의 효과는 하기: 가려운 발진(itchy rash); 목구멍 또는 혀 부기(swelling); 숨가쁨; 구토; 약한 어지럼증(lightheadedness); 및 저혈압 중 하나 이상을 포함한다. 이들 증상은 일반적으로 수분 내지 수시간의 기간에 걸쳐 발달한다. 가장 중증의 경우, 아나필락시스의 효과는 환자의 사망을 유발할 수 있다.

본 발명은 표면 출혈의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다. 표면 출혈은 표면 상처에 의해 유발된다. 이들 상처는 피부의 가장 바깥쪽 2개 층, 즉, 표피 및 진피 중 하나 또는 둘 다에 영향을 미치는 미미한 창상(minor cut), 찰과상 및 자상(puncture)이다.

본 발명은 심장 마비의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다. 심장 마비는 심장이 혈액을 효과적으로 펌핑하지 못해서 발생하는 혈류의 급작스런 손실이다. 심장 마비의 효과는 종종 중증이다. 심장 마비의 효과는 하기: 의식 상실; 비정상적인 호흡 또는 호흡 곤란(absent breathing); 흉통; 숨가쁨; 및 메스꺼움 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 심장 마비는 수분 이내에 치료받지 않는다면, 종종 환자의 사망을 야기한다.

따라서, 본 발명은 가려운 발진; 목구멍 또는 혀 부기; 숨가쁨; 구토; 약한 어지럼증; 저혈압; 표면 상처로부터의 출혈; 의식 상실; 비정상적인 호흡 또는 호흡 곤란; 흉통; 숨가쁨; 메스꺼움; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 본 발명에 따른 필름을 제공한다.

일반적으로, 치료될 환자는 성인이다. 대안적으로, 치료될 환자는 어린이일 수 있다. 치료될 환자는 노인 환자일 수 있다. 치료될 환자는 알레르기를 앓고 있는 어린이일 수 있다.

일반적으로, 필름은 환자의 구강에 투여된다. 필름은 바람직하게는, 협측, 입술 또는 설하 영역 내 구강 점막에 또는 연구개에 적용된다. 필름은 일반적으로, 환자 자신에 의해 적용된다. 대안적으로, 필름은 또 다른 사람, 예를 들어 의사, 간호사, 간병인, 사회 복지사, 환자의 동료 또는 환자의 가족 구성원에 의해 환자에게 투여된다.

필름은 생체접착성이고, 적용 시 구강 표면에 접착된다. 적용 후, 알지네이트 필름은 용해되기 시작하여, 활성 약제학적 성분을 방출시킨다. 일반적으로, 필름은 구강 점막에 적용 후 0.1분 내지 60분 이상의 시간 기간 이내에 완전히 용해된다. 바람직하게는, 필름은 구강 점막에 적용 후 0.5분 내지 30분, 더욱 바람직하게는 1분 내지 20분, 더욱 더 바람직하게는 3분 내지 10분, 가장 바람직하게는 3분 내지 5분의 시간 기간 이내에 완전히 용해된다.

임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 필름이 구강 내에서 용해됨에 따라, 수반되어 방출되는 활성 약제학적 성분은 2 가지 상이한 경로: (a) 구강 점막을 가로질러 혈류 내로의 직접 흡수를 통한 경로("경구 경점막 경로"); 및 (b) 위 내로의 삼킴 및 장 상피를 가로질러 혈류 내로의 후속적인 흡수를 통한 경로 중 하나 또는 둘 다에 의해 혈류에 들어갈 수 있는 것으로 여겨진다. 일반적으로 환자에서 API의 피크 혈장 농도는 1 ng/mL를 초과한다. 이 피크 혈장 농도는 구강 점막에의 필름의 접착으로부터 120분 이내에, 바람직하게는 접착으로부터 60분 이내에, 더욱 바람직하게는 45분 이내에, 더욱 더 바람직하게는 접착으로부터 30분 또는 20분 이내에, 가장 바람직하게는 접착으로부터 10분 이내에 달성될 수 있다.

일반적으로, 단일 필름은 주어진 시간에서 환자에게, 일반적으로 구강 점막에 적용된다. 그러나, 일부 경우, 2개의 필름을 동시에 적용하여 개별 환자에 대한 올바른 용량을 달성하는 것이 바람직할 수 있다. API가 아드레날린이고 API가 급성 아나필락시스를 치료하는 데 사용되고 있는 경우, 성인에 대한 권장량은 아나필락시스 에피소드 당 0.6 mg 내지 3 mg 아드레날린이다. API가 아드레날린이고 API가 급성 아나필락시스를 치료하는 데 사용되고 있는 경우, 유아 및 소아에 대한 권장량은 아나필락시스 에피소드 당 0.3 mg 내지 1.5 mg 아드레날린이다.[1] 일부 경우, 2개 초과, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 필름을 동시에 적용하여 개별 환자에 대한 올바른 용량을 달성하는 것이 바람직할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, 인간 환자에서 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 본 발명에 따른 적어도 하나의 필름을 인간 환자의 구강에 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로, 치료될 질병은 아나필락시스, 표면 출혈 또는 심장 마비이다.

본 발명은 또한, 인간 환자에서 질병 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 필름의 용도를 제공하며, 선택적으로, 치료될 질병은 아나필락시스, 표면 출혈 또는 심장 마비이다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 하나 이상의 필름, 및 포장재를 포함하는 생성물을 제공한다. 각각의 필름은 파우치 내에서 개별적으로 싸여질 수 있거나, 다수의 필름이 동일한 파우치 내에서 함께 싸여질 수 있다. 선택적으로, 상기 파우치는 PET-라이닝된 알루미늄으로 제작된다. 상기 생성물은 필름의 용도에 대한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 이들 설명서는 환자에 의한 필름의 사용에 대한 권고된 빈도 또는 시기, 필름을 이의 파우치 또는 포장재로부터 제거하여 사용하는 방법, 필름을 점막에 접착시키는 방법, 및 구강 내에서 필름을 점막에 접착시키는 장소에 대한 정보를 포함할 수 있다.

본 발명의 임의의 필름 또는 필름들은 또한, 본 발명의 필름 및/또는 다른 약물 또는 약제학적 조성물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 질병의 치료에서 하나 이상의 다른 약물 또는 약제학적 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.

하나 이상의 다른 약물 또는 약제학적 조성물은 하기 경로: 경구, 전신(예를 들어 경피, 비내, 경점막 또는 좌제에 의해), 또는 비경구(예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하) 중 임의의 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 다른 약물의 조성물 또는 약제학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출형 제제, 용액, 현탁액, 엘릭셔, 에어로졸, 경피 패치, 생체접착성 필름, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 제제의 선택은 다양한 인자, 예컨대 약물 투여 방식(예를 들어 경구 투여의 경우, 정제, 알약 또는 캡슐 형태의 제제가 바람직함) 및 약물 성분의 생체이용률에 따라 다르다.

필름의 제조

본 발명에 따른 필름은 필름의 구성적 구성성분의 첨가 및 혼합에 의해 필름-형성 용액을 제조하고, 이 용액을 고체 표면 상으로 분포시키고, 상기 용액을 상기 표면 상에서 건조시켜 필름을 형성함으로써 제조될 수 있다. 용액 또는 조성물을 고체 표면 상으로 분포시키기 위해, 상기 용액 또는 조성물은 단순히 상기 표면 상으로 부어지고/지거나 예를 들어 드로우-다운 블레이드 또는 유사한 장비의 사용에 의해 상기 표면에 걸쳐 균일하게 산포될 수 있다.

전형적인 방법은,

(a) 선택적으로, 적어도 하나의 항산화제를 수중에서 혼합하는 단계;

(b) API를 수중에서, 또는 상기 단계 (a)에서 수득된 용액 내에서 혼합하며, 선택적으로 후속적으로 상기 용액의 pH를 적절한 산 또는 염기, 일반적으로 희석된 수성 산 또는 알칼리, 더욱 일반적으로 희석된 수성 알칼리의 첨가에 의해 요망되는 수준까지 조정하고, 바람직하게는 상기 용액의 pH를 3.8 내지 5.5로 조정하는, 단계;

(c) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 단계 (b)에서 수득된 용액으로 혼합하는 단계;

(d) 점성 캐스트의 형성을 초래하기에 적합한 조건 하에 1가 양이온의 알지네이트 염을 첨가하는 단계;

(e) 선택적으로, 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;

(f) 캐스트를 표면 상에 붓고, 상기 캐스트를 요망되는 두께, 예를 들어 약 1 mm까지 산포시키는 단계;

(g) 캐스트 층을 일반적으로 30℃ 내지 60℃의 온도에서, 필름의 잔여 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 될 때까지 건조하고, 고체 필름이 형성되는 단계; 및

(h) 선택적으로, 상기 고체 필름을 요망되는 크기의 조각으로 절단하며, 추가로 선택적으로 이들 조각을 파우치 내에 배치하되, 바람직하게는 여기서 상기 파우치는 PET-라이닝된 알루미늄으로 제작되고, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로, 이들을 표지하는 단계

의 과정 단계를 포함한다.

이에, 본 발명의 필름을 제조하기 위한 예시적인 방법은

(a) 적어도 하나의 항산화제를 수중에서 혼합하되, 선택적으로 상기 항산화제는 아스코르브산, 시트르산, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 부틸 하이드록시톨루엔, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단계;

(b) API, 바람직하게는 아드레날린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 더욱 바람직하게는 아드레날린 타르트레이트를 상기 단계 (a)에서 수득된 용액 내에서 혼합하며, 선택적으로 후속적으로 상기 용액의 pH를 적절한 산 또는 염기, 일반적으로 희석된 수성 산 또는 알칼리, 더욱 일반적으로 희석된 수성 알칼리의 첨가에 의해 요망되는 수준까지 조정하고, 바람직하게는 상기 용액의 pH를 3.8 내지 5.5로 조정하는, 단계;

(c) 선택적으로, 추가의 물 및/또는 하나 이상의 가소제 및/또는 하나 이상의 충전제를 추가의 혼합 하에 상기 단계 (b)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;

(d) 점성 캐스트의 형성을 초래하기에 적합한 조건 하에, 예를 들어 약 30분 동안 혼합함으로써 또는 덩어리-무함유 분산액이 달성될 때까지 1가 양이온의 알지네이트 염을 첨가하는 단계;

(e) 선택적으로, 상기 캐스트를 일반적으로 5시간 내지 14시간 동안 탈기시키는 단계;

(f) 캐스트를 표면, 예를 들어 플레이트, 바람직하게는 유리 플레이트 상에 붓고, 상기 캐스트를 요망되는 두께, 예를 들어 약 1 mm까지 일반적으로 어플리케이터에 의해 산포시키는 단계;

(g) 캐스트 층을 일반적으로 30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 35℃ 내지 45℃의 온도에서, 필름의 잔여 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 9 내지 11 중량%가 될 때까지 건조하고, 고체 필름이 형성되는 단계; 및

(h) 선택적으로, 상기 고체 필름을 요망되는 크기의 조각으로 절단하며, 추가로 선택적으로 이들 조각을 파우치 내에 배치하되, 바람직하게는 여기서 상기 파우치는 PET-라이닝된 알루미늄으로 제작되고, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로, 이들을 표지하는 단계

의 과정 단계를 포함한다.

본 발명에 따른 필름을 제조하는 대안적인 방법은

(a) 하나 이상의 부형제를 수중에서 혼합하는 단계;

(b) 별도로, API를 물, 또는 하나 이상의 항산화제를 함유하는 수용액 내에 용해시키고, 선택적으로 상기 용액의 pH를 적절한 산 또는 염기, 일반적으로 희석된 수성 산 또는 알칼리, 더욱 일반적으로 희석된 수성 알칼리의 첨가에 의해 요망되는 수준까지 조정하고, 바람직하게는 상기 용액의 pH를 3.8 내지 5.5로 조정하는, 단계;

(c) 상기 단계 (a)에서 수득된 용액을 1가 양이온의 알지네이트 염과 예를 들어 약 10분 동안 혼합하는 단계;

(d) 점성 캐스트의 형성을 초래하기에 적합한 조건 하에, 예를 들어 약 20분 동안 혼합함으로써 또는 덩어리-무함유 분산액이 달성될 때까지 상기 단계 (b)에서 수득된 용액을 상기 단계 (c)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;

(e) 선택적으로, 상기 캐스트를 일반적으로 5시간 내지 14시간 동안 탈기시키는 단계;

(f) 캐스트를 표면, 예를 들어 플레이트, 바람직하게는 유리 플레이트 상에 붓고, 상기 캐스트를 요망되는 두께, 예를 들어 약 1 mm까지 일반적으로 어플리케이터에 의해 산포시키는 단계;

(g) 캐스트 층을 일반적으로 30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 35℃ 내지 45℃의 온도에서, 필름의 잔여 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 9 내지 11 중량%가 될 때까지 건조하는 단계; 및

(h) 선택적으로, 상기 고체 필름을 요망되는 크기의 조각으로 절단하며, 추가로 선택적으로 이들 조각을 파우치 내에 배치하되, 바람직하게는 여기서 상기 파우치는 PET-라이닝된 알루미늄으로 제작되고, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로, 이들을 표지하는 단계

의 과정 단계를 포함한다.

일반적으로, 본 발명에 따른 필름을 제조하는 방법에서, 항산화제가 필름에 존재하는 경우, 항산화제는 API의 첨가 전에 수용액에서 용해된다.

임의의 상기 방법의 대안적인 변형에서, 점성 캐스트를 표면 상으로 부은 후, 상기 점성 캐스트를 우선 약 2 mm의 슬릿 높이를 갖는 어플리케이터에 의해 약 2 mm의 두께로 산포시킨 다음, 후속적으로 약 1 mm의 슬릿 높이를 갖는 어플리케이터에 의해 약 1 mm의 두께로 산포시킨다.

일반적으로, 알지네이트 염(들)은 API-함유 수용액에 첨가된다. 대안적으로, API와 알지네이트 염(들) 둘 다는 용액 내에서 함께 용해된다. 대안적으로, API는 알지네이트 용액에 첨가되어, 알지네이트 용액 내 API의 에멀젼 또는 현탁액을 산출할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 필름-형성 조성물은 용해된 활성 성분과 비-용해된 활성 성분 둘 다 포함할 수 있다. 예를 들어, 필름-형성 조성물은 알지네이트 용액에 용해된 활성 성분과 용액에 현탁된 활성 성분의 조합을 포함할 수 있다.

부가적인 API는 건조 전에 또는 후에, 예를 들어 건식 또는 습식 필름 상으로의 에어로졸 스프레이로서 필름의 표면에 적용될 수 있다. 활성 성분은 또한, 필름의 표면 상으로 분말로서 적용될 수 있다. 풍미제는 부가적으로, 이러한 방식으로 적용될 수 있다.

본원에 인용된 공개문헌, 특허 공개문헌 및 다른 특허 문헌은 참조에 의해 전문이 포함된다. 본원에서, 단수형의 용어에 대한 임의의 참조는 또한 이의 복수형도 포함한다. 용어 "포함하는", "포함하다" 또는 "포함한다"가 사용되는 경우, 상기 용어는 "구성되는", "구성되다" 또는 "구성된다" 각각에 의해, 또는 "본질적으로 구성되는", "본질적으로 구성되다" 또는 "본질적으로 구성된다" 각각에 의해 치환될 수 있다. 수치 범위 또는 단일 수치 값에 대한 임의의 참조는 대략적인 해당 범위 또는 단일 값인 값을 또한 포함한다. 화학식 (ⅰ)의 화합물, 예를 들어 아드레날린의 임의의 지칭은 또한, 다르게 지시되지 않는 한, 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포괄한다. 알지네이트에 대한 임의의 지칭은 다르게 지시되지 않는 한, 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포괄한다. 다르게 지시되지 않는 한, 임의의 % 값은 해당 구성성분 또는 구성성분들의 상대 중량을 기준으로 한다.

실시예

하기는 본 발명을 예시하는 실시예이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 이 실시예 부문 전체에 걸쳐 "아드레날린" 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 지칭은 다르게 언급되지 않는 한, 구체적으로 아드레날린의 (-) 거울상이성질체, 즉, (-)-아드레날린, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 이 실시예 부문 전체에 걸쳐 "타르트레이트"에 대한 지칭은 다르게 언급되지 않는 한, 구체적으로 타르타르산의 L-(+)-이성질체 또는 이의 염을 지칭한다.

실시예 1: 아드레날린-함유 필름의 제조

2개의 기본적인 필름 제제 프로토콜을 개발하였다. 하나의 필름 제제 프로토콜은 pH 조정 없이 아드레날린-함유 필름을 생성하였다. 다른 필름 제제 프로토콜은 아드레날린-함유 필름을 생성하였으며, 여기서, 코팅 및 건조 전에 필름 제제의 pH를 약 5로 조정하였다.

5로 조정된 pH를 갖는 아드레날린 협측 필름의 제조

1 mg/투약에서 아드레날린 타르트레이트를 API로서 포함하는 배치 제제는 표 1에 제시되어 있고, 10 mg/투약에서 아드레날린 타르트레이트를 API로서 포함하는 배치 제제는 표 2에 제시되어 있다. 각각의 제제는 아스코르브산 및/또는 소듐 비설파이트를 포함한다. 이 구성성분은 항산화제로서 작용하는 것으로 여겨진다. API에 대한 항산화제의 비가 제공된다. 계산은 1,000개 용량/배치(용량 크기 = 3 cm²)의 수율을 기준으로 한다.

표 1. 1 mg/투약의 아드레날린 타르트레이트를 함유하고 pH 5로 조정된 아드레날린 필름의 생성을 위한 배치 제제. AA = 아스코르브산; Na-B = 소듐 비설파이트; AT = 아드레날린 타르트레이트; q.s. = 적당량.

표 2. 10 mg/투약의 아드레날린 타르트레이트를 함유하고 pH 5로 조정된 아드레날린 필름의 생성을 위한 배치 제제. AA = 아스코르브산; Na-B = 소듐 비설파이트; AT = 아드레날린 타르트레이트; q.s. = 적당량.

필름을 하기 절차에 따라 생성하였다:

ㆍ 소듐 비설파이트 또는 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트와 아스코르브산의 믹스를 혼합 하에 대부분의 정제수에 용해시키고, 뒤이어 아드레날린 타르트레이트를 첨가하였다.

ㆍ 글리세롤 및 소르비톨을 혼합 하에 용액에 첨가하였다.

ㆍ 필요한 양의 희석된 소듐 하이드록사이드의 첨가에 의해 상기 용액의 pH를 5로 조정하였다.

ㆍ 나머지 정제수의 첨가에 의해 배치 부피를 올바른 총량까지 증가시켰다.

ㆍ 약 30분 동안 또는 덩어리가 없는 분산액이 달성될 때까지 소듐 알지네이트를 혼합 하에 첨가하여, 점성 캐스트를 초래하였다.

ㆍ 캐스트를 밤새 탈기시켰다.

ㆍ 캐스트를 유리 플레이트 상으로 붓고, 어플리케이터에 의해 1 mm 두께로 산포시켰다.

ㆍ 약 10 중량%의 잔여 수분 함량이 달성될 때까지 캐스트 층을 대략 40℃까지 가열된 건조 캐비넷에서 건조하였고, 고체 필름이 형성되었다.

ㆍ 고체 필름을 나이프로 15 × 20 mm 크기의 조각으로 절단하였다.

ㆍ 생성된 필름을 알루미늄/폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 파우치 내로 개별적으로 배치하고, 열 밀봉기로 밀봉하고, 표지하였다.

pH 조정 없는 아드레날린 협측 필름의 제조

코팅 및 건조 전에 pH 조정이 없이 3 mg/투약에서 아드레날린 타르트레이트를 API로서 포함하는 배치 제제는 표 3에 제시되어 있다. 각각의 제제는 아스코르브산 및/또는 소듐 비설파이트를 포함한다. 이 구성성분은 항산화제로서 작용하는 것으로 여겨진다. API에 대한 항산화제의 비가 제공된다. 소듐 비설파이트를 포함하는 제제 중 하나는 자일리톨을 부가적으로 포함한다. 계산은 1,000개 용량/배치(용량 크기 = 3 cm²)의 수율을 기준으로 한다.

표 3. 3 mg/투약의 아드레날린 타르트레이트를 함유하며 pH 조정이 없는 아드레날린 필름의 생성을 위한 배치 제제. AA = 아스코르브산; Na-B = 소듐 비설파이트; AT = 아드레날린 타르트레이트.

필름을 하기 절차에 따라 생성하였다:

ㆍ 소듐 비설파이트 또는 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트와 아스코르브산의 믹스를 혼합 하에 대부분의 정제수에 용해시키고, 뒤이어 아드레날린 타르트레이트를 첨가하였다.

ㆍ 글리세롤 및 소르비톨(존재한다면 자일리톨)을 혼합 하에 용액에 첨가하였다.

ㆍ 약 30분 동안 또는 덩어리가 없는 분산액이 달성될 때까지 소듐 알지네이트를 혼합 하에 첨가하여, 점성 캐스트를 초래하였다.

ㆍ 캐스트를 밤새 탈기시켰다.

ㆍ 캐스트를 유리 플레이트 상으로 붓고, 어플리케이터에 의해 1 mm 두께로 산포시켰다.

ㆍ 약 10 중량%의 잔여 수분 함량이 달성될 때까지 캐스트 층을 대략 40℃까지 가열된 건조 캐비넷에서 건조하였고, 고체 필름이 형성되었다.

ㆍ 고체 필름을 나이프로 15 × 20 mm 크기의 조각으로 절단하였다.

ㆍ 생성된 필름을 알루미늄 파우치 내로 개별적으로 배치하고, 열 밀봉기로 밀봉하고, 표지하였다.

실시예 2: 아드레날린-함유 필름의 물리적 평가

제조 후, 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 제조된 각각의 아드레날린-함유 필름 배치를 하기 기준에 관하여 평가하였다:

특성 기준

1. 캐스트 텍스처: 덩어리-무함유, 균질한 점성 캐스트(시각적 조사)

코팅 전에 기포가 없음(시각적 조사)

2. 잔여 수분^*: 9~11%(과정 조절 시)

3. 필름 외양: - 반투명, 투명 및 유색 균질함(시각적 조사)

- 매끄럽고 편평한 표면 구조(시각적 조사)

- 유연하고 가요성 있음(시각적 조사)

4. 용량 중량 균질성: 필름 배치 내에서 무작위로 선택된 용량의 칭량

5. 아드레날린 함량^**: 안정성 연구 후 용량 강도의 변화에 대한 RP-HPLC 분석

* 잔여 수분: 실시간 중량 측정과 조합된 IR-유도 물 증발을 사용하였다. 잔여 수분의 척도로서 추가의 변화가 관찰되지 않을 때까지의 시작 시 중량 변화의 백분율.

** 아드레날린 함량 및 균질성: 280 nm에서의 검출을 이용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 분리를 사용하였다. 아드레날린/투약의 양을 아드레날린 표준 곡선을 사용하여 계산하였다.[9]

pH 5로 조정된 아드레날린 협측 필름의 평가

아드레날린을 액체(수(water))상에 완전히 용해시키고, 덩어리가 없는 균질한(황색) 점성 캐스트를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 pH 조정하여 각각의 개별적인 배치 제제/프로토콜에 따라 제조할 수 있었다. 코팅 전에 수동적인 탈기를 위해 캐스트를 실온에서 밤새 놔두어, 캐스트의 제조 동안 발생되었으며 필름에 불균질성을 야기하는 기포를 제거하였다.

모든 제조된 필름은 9% 내지 11%의 수분 함량까지 건조된 경우 가요성을 갖는 매끄럽고 편평한 표면 구조를 가졌다.

필름에서 아드레날린의 정량적 결정을 RP-HPLC 상에서 등용매(isocratic) 방식으로 수행하였다. 암모늄 아세테이트를 이동상으로서 사용하였으며, UV 검출을 280 nm에서 수행하였다.

pH를 조정하지 않는 아드레날린 협측 필름의 평가

덩어리가 없는 (황색) 점성 캐스트를 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 pH 조정 없이 각각의 개별적인 배치 제제/프로토콜에 따라 제조할 수 있었다. 코팅 전에 수동적인 탈기를 위해 캐스트를 실온에서 밤새 놔두어, 캐스트의 제조 동안 발생된 대부분의 기포를 제거하였다.

일부 기포를 제외하고는, 모든 제조된 필름은 9% 내지 11%의 수분 함량까지 건조된 경우 가요성을 갖는 매끄럽고 편평한 표면 구조를 가졌다. 자일리톨을 부가적인 가소제로서 첨가함으로써 가요성은 추가로 향상될 수 있다.

실시예 3: 아드레날린-함유 필름 상에서의 안정성 연구

안정성 연구를 또한 수행하여, 실시예 1에서 제조된 협측 필름 내에서의 아드레날린 API의 안정성을 결정하였다. 상기 언급된 바와 같이, 아드레날린은 산화를 통한 분해에 취약하며, 이러한 분해를 최소화하는 것(즉, 협측 필름의 안정성을 최대화하는 것)이 바람직하다.

pH 5로 조정된 아드레날린 협측 필름에 대한 안정성 연구

코팅 및 건조 전에 pH 5로 조정된 10 mg/투약 아드레날린 협측 필름에서 초기 안정성 연구를 수행하였으며, 상기 필름은 아스코르브산을 항산화제로서 함유하였다(즉, 상기 실시예 1에서 표 2의 컬럼 2에 제시된 제제).

도 1은 아스코르브산에 의해 안정화된 상기 아드레날린 필름의 산화 과정에 미치는 온도의 효과를 보여준다. 시험될 아드레날린 협측 필름을 실온(RT) 및 40℃에서 각각 보관하였고, 투약 당 아드레날린 함량을 0일, 7일, 18일, 41일 및 83일 후에 분석하였다. 이들 결과로부터, 아스코르브산을 함유하는 아드레날린 필름의 산화 과정은 상승된 온도에 의해 가속화될 수 있음이 분명하다. 아드레날린 필름은 83일 후에 실온(RT)에서 거의 안정한 한편, 40℃에서 보관된 아드레날린 필름의 경우 점차적인 분해가 발생하였고, 이때 83일 후 약 30%의 아드레날린 함량 손실이 관찰되었다.

pH를 조정하지 않는 아드레날린 협측 필름에 대한 안정성 연구

pH 조정 없이 제조된 4개의 아드레날린 협측 필름 제제 각각에서 pH 측정 및 안정성 연구를 수행하였다(즉, 상기 실시예 1에서 표 3에 제시된 제제). 이들 연구의 결과는 하기 표 4에 제시된다.

표 4. pH를 조정하지 않지만 상이한 항산화제 및 가소제를 첨가하여 제조된 배치 제제의 캐스트의 pH, 및 초기 시점에서 그리고 3주 후에 각각의 제제에 존재하는 아드레날린 API의 양. 표준 편차는 괄호 안에 제공된다(각각의 검정법에서 시험된 시료 수 = 5). AA = 아스코르브산; Na-B = 소듐 비설파이트; AT = 아드레날린 타르트레이트.

제조된 모든 캐스트(상이한 안정화제(들)를 함유함)의 pH는 임의의 외부 pH 조정 없이 3.8 초과인 것으로 관찰되었다. 소듐 알지네이트가 알긴산으로 변환되고 3.8 미만의 pH에서 겔화하기 시작할 수 있기 때문에 이는 유익하다. 그러므로, 아드레날린을 API로서 함유하는 허용 가능한 캐스트는 외부 pH 조정의 필요성 없이 제조될 수 있다.

초기 시점에서 그리고 실온에서 3주 동안 보관 후 각각의 제제에서 투약 당 아드레날린 함량의 평가에 의해 이들 배치 제제에 기초한 안정성 연구를 수행하였다. 표 5에 제시된 바와 같이, 안정성 연구는, RT에서 3주 후 아스코르브산을 단독 항산화제로서 포함하는 아드레날린 필름이 소듐 비설파이트를 단독 항산화제로서 포함하는 아드레날린 필름보다 더 안정하였음을 보여준다. 이는 소듐 비설파이트와 비교하여 아스코르브산-함유 캐스트의 상대적으로 더 낮은 pH 및/또는 아스코르브산의 우수한 항산화 특성에 의해 설명될 가능성이 있었다. 그러나, 아드레날린에 미치는 가장 큰 안정화 효과는 아스코르브산과 소듐 비설파이트 둘 다 함유하는 아드레날린 필름에서 관찰되었으며, 이는 놀랍게도, 상승작용 효과가 필름에서 이들 항산화제 둘 다의 조합에 의한 것임을 시사한다.

이 연구에서 수득된 투약-중량 변동은 실험실 규모에서의 시료 제조에 대해 허용 가능한 것으로 고려되었고, 균질성 데이터(mg 아드레날린/mg 필름)는 배치 내에서 양호한 일관성을 보여주었다.

결론

실시예 1 내지 3에서의 결과는 안정한 아드레날린 협측 필름 제제를 제제화하는 가능성을 보여준다. 이 연구의 주요 결론은 하기에 요약되어 있다.

ㆍ 캐스트를 15시간에 걸쳐 탈기시킴으로써, 소수의 기포를 갖는 덩어리-무함유, 균질한 점성 캐스트가 수득되었다.

ㆍ 제조된 필름은 균질하였고 매끄럽고 편평한 표면을 가졌다. 이들 필름은 유연하며 가요성이었고, 취급과 환자에게의 투여가 용이한 것으로 여겨졌다.

ㆍ 이 연구에서 수득된 용량-중량 변동은 실험실 규모의 시료 제조에 허용 가능한 것으로 여겨졌고, 균질성 데이터(mg 아드레날린/mg 필름)는 배치 내에서 양호한 일관성을 보여주었다.

ㆍ 예비-캐스트 용액에서의 pH를 5로 조정한 필름의 경우, 아드레날린 필름은 83일 후 실온(RT)에서 거의 안정한 한편, 점차적인 분해는 40℃에서 보관된 아드레날린 필름에서 발생하였다.

ㆍ 대략 pH 4에서의 필름의 경우, 아스코르브산을 포함하는 아드레날린 필름은 RT에서 소듐 비설파이트보다 더 안정하였다. 그러나, 아스코르브산과 소듐 비설파이트 둘 다 사용하는 상승작용 효과는 필름에서 아드레날린에 대해 최상의 안정화 효과를 가진다.

실시예 4: 필름 안정성에 미치는 아스코르브산:소듐 비설파이트의 효과

아스코르브산 및/또는 소듐 비설파이트를 항산화제로서 함유하는 25개의 아드레날린 알지네이트계 협측 필름 제제의 물리적 및 화학적 안정성을 주위 조건(실온 및 상대 습도(R.H.)) 및 가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에 추적하였다.

이 연구에서 시험된 조성물은 표 5에 기재되어 있다. 가소제와 안정화제의 조합 및 조성물을 함유하는 제제를 pH 4.1 ± 0.2에서 제조하였다.

표 5. 이 연구에서 시험된 개별적인 항산화제-함유 필름의 조성물.

제조 직후 필름을 Alu/PET 파우치에 포장하였다. 모든 시료를 빛으로부터 보호하고, 주위 조건(실온 및 습도) 및 가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에 보관하였다.

분석 스케쥴 및 방법

제제를 표 6에 제시된 안정성 프로그램에 따라 분석하였다. 아드레날린 협측 필름 원형(prototype)의 안정성을 12주 동안 추적하였다. 적용된 분석 방법 및 사양 한계는 표 7에 기재되어 있다.

표 6. 이 연구에 사용된 안정성 프로그램

표 7. 이 연구에 적용된 안정성 분석 방법 및 사양.

사용된 HPLC-RPC(고성능 액체 크로마토그래피 - 역상 크로마토그래피) 방법(스웨덴 웁살라 소재의 Klaria Pharma Holding AB)은 하기와 같다:

ㆍ 5 g의 포타슘 디하이드로겐 포스페이트를 1,000 mL MilliQ 수(water)에 자기 교반기를 사용하여 용해시킴으로써 용매 혼합물 A를 제조하였다. 그 후에, 1 mol/L 소듐 하이드록사이드를 이용하여 pH를 5.5로 조정하였다.

ㆍ 용매 혼합물 A를 아세토니트릴과 13:87 (부피 기준) 비로 혼합함으로써 용매 혼합물 B를 제조하였다.

ㆍ 30 mg의 아드레날린 비타르트레이트를 칭량하고 100 g의 용매 혼합물 B에 용해시킴으로써 300 μg/mL 아드레날린 비타르트레이트의 스탁 용액을 제조하였다.

ㆍ 아드레날린 비타르트레이트 표준을 하기 표 8에 제시된 스탁 용액의 희석 스케쥴에 따라 제조하였다.

표 8. 아드레날린 비타르트레이트 표준의 제조.

ㆍ 1 mg API 투약/필름용 시험 시료를 제조하기 위해, 20 g의 용매 혼합물 B를 100 mL 비커에 첨가하였다. 2개의 시험 필름을 칭량하고, 자기 교반기를 사용하여 10분 동안 용매 혼합물 B에 용해시켰다. 시료 용액의 분취물을 0.45 μm HPLC 등급 필터를 통해 여과하였다. 처음 2 mL 내지 3 mL 용액을 버린 다음, 대략 1 mL의 시료 용액을 수집하였다.

ㆍ 3 mg API 투약/필름용 시험 시료를 제조하기 위해, 사용된 용매 혼합물 B의 양이 60 g인 점을 제외하고는, 동일한 프로토콜을 이용하였다.

ㆍ HPLC를 하기 설정: 사용된 컬럼 = ReproSil-Pur 120 C18-AQ; 유속 = 1.0 mL/분; 주사 부피(시료 루프) = 20 μL; 진행 시간 = 15분; 검출 파장 = 210 nm; 컬럼 온도 = 35℃로 사용하였다.

ㆍ 컬럼을 1 mL/분의 유속에서 이동상 내에서 적어도 5개의 컬럼 부피로 평형화시켰다.

ㆍ 분석을 구배 진행으로서, 하기와 같이(이동상 A = 아세토니트릴:용매 혼합물 A(5:95, 부피 기준) 및 펌프 A1에 연결됨; 이동상 B = 아세토니트릴:용매 혼합물 A(45:55, 부피 기준) 및 펌프 B2에 연결됨) 수행하였다:

ㆍ 시료를 HPLC를 통해 하기 순서대로 진행시켰다: (1) 블랭크; (2) 블랭크; (3) 블랭크; (4) 표준 1; (5) 표준 2; (6) 표준 3; (7) 표준 4; (8) 시료 1; (9) 시료 2; (10) 마지막 시료까지 시료로 계속 진행함; (11) 블랭크; (12) 표준 1; (13) 표준 2; (14) 표준 3; (15) 표준 4; (16) 중단.

ㆍ 데이터 수집 후, 표준 시료를 사용하여 보정 곡선을 생성하였으며, 그 후에 상기 보정 곡선에 대해 시료 데이터를 측정하여, 시료 내 아드레날린 및 불순물의 농도를 결정할 수 있었다.

현재 RP-HPLC 방법을 사용하여 알려진 불순물에 대한 대략적인 상대 체류 시간(RRT)은 하기 표 9에 제공된다.

표 9. 명시된 불순물에 대한 상대 체류 시간. 계산된 RRT 대 주요 피크의 체류 시간.

연구 결과 - 2-주 및 4-주 보관 후

물리적 변화

외양 및 유연성의 판단을 표 7에 따라 시각적 조사에 의해 수행하였다. 모든 제제는 처음에 외양 및 유연성 사양을 통과하였다.

주위 조건과 가속화된 조건 둘 다 하에 4주 보관 후, 모든 연구된 제제는 임의의 연구된 필름 제제에서 아드레날린의 결정화 징후 없이 유연성 사양을 통과하였다. 그러나, 아스코르브산을 함유하는 아드레날린 필름은 50℃/75% R.H.에서 4-주 보관 후 담황색으로 변하였다. 색상 변화는 아스코르브산 함량 및 보관 온도와 상관관계가 있는 것으로 생각된다. 주위 및 40℃/75% R.H.에서 4-주 보관 후 임의의 제제에서 어떠한 색상 변화도 나타나지 않았다. 아스코르브산의 함량이 증가함에 따라 색상 변화의 구배가 나타났다(예를 들어 배치 번호 57, 50, 51, 52 및 53이 각각 점점 진한 황색을 나타내었음).

화학적 변화

연구된 제제의 화학적 안정성을 주위, 40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H. 조건에서 2주 및 4주 후 HPLC를 통해 시험하였다.

주위 조건 하에, 2주 후 안정화제(들)(즉, 항산화제(들))가 있는 필름 제제와 안정화제(들)(즉, 항산화제(들))가 없는 필름 제제 사이에 화학적 안정성에서 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다. 4주 후 비설파이트 또는 아스코르브산 중 하나를 함유하는 제제에서 불순물 F의 함량의 약간의 증가가 검출된 한편, 두 안정화제 모두를 함유하는 필름 제제에서는 불순물 F가 거의 검출되지 않거나 심지어 전혀 검출되지 않았다. 일반적으로, 모든 연구된 제제는 주위 조건에서 상대적으로 안정하였으며, 이때 총 불순물의 함량은 4주 보관 후 1.0% 미만이었다.

가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에, 불순물의 농도는 제제 내 안정화제의 농도에 따라 증가하였다. 비설파이트만 안정화제로서 함유하는 필름 제제에서 불순물 F가 증가하는 경향이 나타날 수 있는 한편, RRT 2.86 및 3.16에서 2개의 미지의 불순물의 함량은 필름 제제 내 아스코르브산의 농도에 따라 증가하였다. 비설파이트-함유 필름 제제에의 아스코르브산의 첨가는 불순물 F(RRT 0.89) 및 C(RRT 1.14)의 형성을 저해할 수 있다. 저농도(예를 들어 아드레날린에 대한 몰비에서 0.05)에서 아스코르브산과 혼합된 비설파이트는 향상된 안정화 효과를 갖는다. 더 적은 수의 불순물 및 일반적으로 이의 더 낮은 함량은 이들 제제에서 관찰되었다. 그러나, 고농도의 아스코르브산(즉, 아드레날린에 대한 몰비에서 0.25 및 0.5)은 화학적 안정성에 차선의 효과를 가져서, 더 높은 함량의 총 불순물을 초래하였다.

연구 결과 - 8-주 보관 후

물리적 변화

주위 조건 하에, 모든 연구된 제제는 표 7에 열거된 한계에 따라 외양 및 유연성 사양을 통과하였다.

가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에, 아드레날린 필름의 색상 변화가 나타났다. 색상 변화는 주로, 제제 내 아스코르브산의 농도 및 보관 온도와 상관관계가 있었다. 아스코르브산의 함량이 증가함에 따라 색상 변화의 구배가 나타났고, 더 높은 온도에서 보관 후 더욱 두드러졌다.

화학적 변화

일반적으로, 모든 연구된 제제는 주위 조건에서 상대적으로 안정하였으며, 이때 총 불순물의 함량은 8-주 보관 후 1.0% 미만이었다. 비설파이트를 함유하는 제제의 경우 향상된 안정화 효과가 수득될 수 있다(총 불순물의 함량 < 0.6%). 비설파이트 또는 아스코르브산을 함유하는 제제에서 소량의 불순물 F(RRT 0.89)가 관찰된 한편, 두 안정화제 모두를 함유하는 필름 제제에서는 불순물 F가 나타나지 않을 수 있다. RRT 3.16에서의 불순물 형성은 아스코르브산을 함유하는 일부 제제에서 발생하였다.

가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에, 총 불순물의 함량은 제제 내 아스코르브산의 농도에 따라 증가한 한편, 비설파이트 농도의 영향은 유의하지 않았다. 고농도(예를 들어 아드레날린에 대한 몰비에서 0.5)에서 아스코르브산은 안정화제를 함유하지 않는 제제(즉, 배치 #74)보다 더 높은 함량의 총 불순물을 초래하였다. 제제 내 아스코르브산의 농도가 증가함에 따라 RRT 2.86 및 3.16에서의 불순물의 함량은 증가한 한편, 아스코르브산 농도가 증가함에 따라 RRT 1.14, 1.68 및 2.32에서의 불순물의 함량은 감소하였다. 더욱이, 불순물 F(RRT 0.89)의 형성은 모든 연구된 제제에서 확인될 수 있지만, 증가하는 양의 불순물 F는 비설파이트 함량이 증가된 필름 제제에서 나타날 수 있다. 40℃/75% R.H.에서 각각의 측정된 불순물에 미치는 아스코르브산 및 소듐 비설파이트 농도의 효과는 도 2 및 도 3에서 알 수 있다.

연구 결과 - 12-주 보관 후

물리적 변화

주위 조건(실온) 하에, 모든 제제는 표 7에 열거된 한계에 따라 외양 및 유연성 사양을 통과하였다. 임의의 아드레날린-함유 필름에서 어떠한 색상 변화도 관찰되지 않았다.

가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에, 일부 필름의 색상 변화가 나타났으며, 8-주 보관 후 관찰된 색상 변화보다 더 심각하였다. 아스코르브산의 함량이 증가함에 따라 색상 변화의 구배가 여전히 관찰되었고, 더 높은 온도에서 보관 후 더욱 두드러졌다. 색상 변화에 미치는 비설파이트 함량의 영향은 유의하지 않았다.

화학적 변화

주위 조건 하에, 모든 연구된 제제는 상대적으로 안정하였다. 주로 불순물 F(RRT 0.89)의 형성의 결과인 #56(1.77%) 및 #57(1.36%)을 제외하고는, 대부분의 연구된 제제에서 총 불순물의 함량은 1.0% 미만이었다. 부가적으로, RRT 3.16에서 소량의 불순물은 아스코르브산을 함유하는 제제에서 확인될 수 있었다.

가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에, 8주 보관 후의 결과(40℃/75% R.H.에서 보관된 필름에서의 데이터에 대해 도 4 및 도 5 참조)와 비교하여 유사한 경향이 확인되었다. 불순물 함량은 모든 제제에서 50℃/75% R.H.에서보다 40℃/75% R.H.에서 보관 후 훨씬 더 높았다. 총 불순물의 함량은 제제 내 아스코르브산 농도에 따라 증가한 한편, 증가하는 소듐 비설파이트 함량과는 분명한 경향이 나타나지 않았다. 개별적인 불순물에 관하여, 제제 내 아스코르브산 함량이 증가함에 따라 RRT 2.86 및 3.16에서의 불순물의 함량은 증가한 한편, 아스코르브산 함량이 증가함에 따라 RRT 1.14, 1.68 및 2.32에서의 불순물의 함량은 감소하였다(도 4 및 도 5 참조). 증가하는 양의 불순물 F는 비설파이트 함량이 증가된 필름 제제에서 나타날 수 있다.

실시예 5: 안정성에 미치는 EDTA 첨가의 효과

일반적으로, 실시예 4에서 연구된 아드레날린 제제는 주위 조건에서 4주 보관 후 안정하였다. 아스코르브산 및 소듐 비설파이트(0.05 내지 0.5 범위의 아드레날린에 대한 몰비에서)를 함유하는 대부분의 제제는 대조군과 비교하여 안정화 효과를 나타내었다. 그러나, 4-주 보관 후 제제 내 안정화제의 농도가 증가함에 따라 RRT 0.89(불순물 F) 및 3.16에서의 불순물의 형성이 가속화된 것으로 나타났다. 이들 불순물의 형성은 아마도, 아드레날린과 소듐 비설파이트의 설폰화 반응에 의해 유발되고 더 높은 농도의 아스코르브산의 가능한 산화촉진제(pro-oxidant) 활성에 의해 도움을 받는다:

이들 불순물의 형성이 안정화제와 아드레날린 사이의 더 높은 몰비에서 가속화됨에 따라, 필름 안정성을 추가로 최적화하기 위해, 아드레날린(0.05 이하)에 대해 낮은 몰비에서 안정화제를 포함하는 제제를 조사하였다.

그러므로, 이 실시예 연구에서, 제제 내 아드레날린에 대한 소듐 비설파이트 및 아스코르브산의 몰비는 감소되었고, EDTA가 부가적인 안정화제로서 첨가되었다. 약학분야에서 더 보편적으로 사용되는 설파이트 공급원으로서, 소듐 비설파이트 대신에 소듐 메타비설파이트를 또한, 이용하였다. 그러므로, pH 4.1 ± 0.2에서 14개의 아드레날린 협측 제제를 저온 보관 조건(5℃), 주위 조건(실온 및 습도) 및 가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에 조사하였다. 1 mg 아드레날린 필름과 3 mg 아드레날린 필름 둘 다 조사하였다. 이 연구에서 제조된 제제는 하기 표 10에 제시되어 있다.

표 10. 연구된 제제의 조성.

제조 직후 필름을 Alu/PET 파우치에 포장하였다. 모든 시료를 빛으로부터 보호하고, 저온 조건(5℃), 주위 조건(실온 및 습도) 또는 가속화된 조건(40℃/75% R.H. 및 50℃/75% R.H.) 하에 보관하였다.

분석 스케쥴 및 방법

제제를 표 11에 제시된 안정성 프로그램에 따라 분석하였다. 아드레날린 협측 필름 원형의 안정성을 12주 동안 추적하였다. 적용된 분석 방법 및 사양 한계는 상기 표 7에 기재되어 있다.

표 11. 이 연구에 사용된 안정성 프로그램

현재 RP-HPLC 방법을 사용하여 알려진 불순물에 대한 대략적인 상대 체류 시간(RRT)은 상기 표 9에 제공된다.

연구 결과 - 초기 필름

상이한 안정화제 조성 및 캐스트 pH로 14개의 제제를 제조하였다. 코팅 전에 점도를 측정하였다. 4에 근접한 pH에서 캐스트에서 점도가 일반적으로 더 높긴 하지만, 모든 제제는 쉽게 코팅되고 균질한 필름을 형성할 수 있다. 편광 현미경 하에 반사 스팟의 부재는 새로 제조된 필름에 결정이 없음을 나타내었다.

불순물 F(RRT 0.89)의 형성은 아스코르브산이 없는 대부분의 필름 제제(#79, #81 및 #87)에서 검출되었다. 설폰화 반응은 아스코르브산의 존재에 의해 지체되는 것으로 의심된다.

연구 결과 - 2-주 및 4-주 보관 후

물리적 변화

모든 제제는 표 7에 열거된 한계에 따라 외양 및 유연성 사양을 통과하였다.

화학적 변화

저온 보관 조건(+5℃) 하에, 4-주 보관 후 대부분의 제제에서 불순물 함량이 확인되지 않았다. 불순물을 함유한 유일한 제제는 #92였으며, 이때 불순물 F가 검출되었다. 불순물 F의 형성이 소듐 비설파이트 농도와 관련이 있긴 하지만, #92보다 더 높은 몰비의 소듐 비설파이트를 갖는 제제는 불순물 F를 함유하지 않았다. 검출된 피크는 분석 방법에서의 오류로 인한 위양성이었던 것으로 추측된다.

주위 조건(실온) 하에, 불순물 함량은 저농도의 안정화제를 함유하는 제제에서 4-주 보관 후 확인되지 않았다. RRT 2.32 및 3.16에서 불순물은 아드레날린에 대해 0.025 이상의 몰비로 아스코르브산을 포함하는 제제에서 형성되었다. 불순물 F의 형성은 #87 및 #88에서 확인되었다.

불순물 함량은 40℃/75% R.H.에서 4-주 보관 후 모든 제제에서 더 높았다. 제제 #81 내지 #84(도 6 참조)에서 아스코르브산의 함량이 증가함에 따라 RRT 3.16에서의 불순물의 양이 증가하는 것으로 관찰되었다. 제제 #81 내지 #84(도 6)에서 아스코르브산 함량이 증가함에 따라 RRT 2.86에서의 불순물이 약간 증가하였다. 그러나, 아스코르브산의 함량이 증가함에 따라, 불순물 C(RRT 1.14) 및 RRT 1.68에서의 불순물의 형성은 방해를 받았다. 두 효과를 모두 고려하면, 소듐 메타비설파이트와 조합된 낮은 함량의 아스코르브산이 총 불순물 함량을 감소시키는 데 효과를 가져야 하는 것으로 예상된다.

도 7a 및 도 7b에 제시된 바와 같이, 캐스트 내 0.06%의 EDTA 함량은 불순물 C(RRT 1.14)의 형성을 지체시키는 것으로 관찰된다.

증가하는 소듐 메타비설파이트 함량과 제제의 안정성에 대해 분명한 경향이 관찰될 수 없다.

연구 결과 - 8-주 보관 후

물리적 변화

모든 제제는 표 7에 열거된 한계에 따라 외양 및 유연성 사양을 통과하였다.

화학적 변화

저온 보관 조건(+5℃) 하에, 8-주 보관 후 모든 제제에서 불순물 함량이 확인되지 않았다.

주위 조건(실온) 하에, 일부 제제, 즉, #79, #80, #81, #82, #88, #89 및 #92에서 낮은 함량의 불순물 F(0.05% 내지 0.2%)가 확인되었다.

가속화된 조건(40℃/75% R.H.) 하에, 4-주 보관 후의 결과에서 동일한 경향이 관찰되었다. 제제 #81 내지 #84(도 8)에서 아스코르브산의 양이 증가함에 따라 RRT 2.86 및 3.16에서의 불순물의 함량이 증가하였다. 캐스트 내 0.06%의 EDTA 함량은 불순물 C(RRT 1.14)(도 9a 및 도 9b)의 형성을 지체시킨다.

연구 결과 - 12-주 보관 후

물리적 변화

저온 조건 및 주위 조건 하에 보관된 제제는 표 7에 열거된 한계에 따라 외양 및 유연성 사양을 통과하였다. 저온 조건 및 주위 조건 하에 12-주 보관 후 모든 제제에서 어떠한 결정도 확인되지 않았다.

40℃/75% R.H.에서, 12-주 보관 후 3 mg 아드레날린 제제(#79 내지 #91)에서 결정화가 나타났다. 그러나, 1 mg 제제(#92)에서는 어떠한 결정도 확인되지 않았으며, 이는 결정화가 용량-의존적일 수 있음을 나타낸다.

화학적 변화

저온 보관 조건(+5℃) 하에, 12-주 보관 후 임의의 제제에서 어떠한 불순물 함량도 확인되지 않았다.

주위 조건(실온) 하에, 대부분의 제제에서 미지의 불순물(RRT 2.32)이 낮은 함량(0.05% 내지 0.14%)으로 확인되었다. 상대적으로 더 높은 농도의 아스코르브산을 포함하는 제제, 즉, #80, #84, #86 #88 및 #90에서 또 다른 미지의 불순물(RRT 3.16)이 확인되었다.

가속화된 조건(40℃/75% R.H.) 하에, 일부 제제에서 RRT 1.2, 2.06 및 3.9에서 일부 새로운 미지의 불순물이 나타났다. 제제 #81 내지 #84(도 10 참조)에서 아스코르브산의 함량이 증가함에 따라 RRT 2.86, 3.16 및 3.9에서의 불순물의 함량이 증가하였다. 불순물 C(RRT 1.14) 및 RRT 1.68에서 미지의 불순물의 형성은 제제 내 더 높은 함량의 아스코르브산에 의해 약간 방해를 받았다. 캐스트 내 0.06%의 EDTA 함량을 포함하는 제제는 0.0012% EDTA를 포함하는 제제보다 약간 더 낮은 함량의 불순물 C(RRT 1.14) 및 RRT 1.68 및 3.16(도 11a 및 도 11b 참조)에서의 미지의 불순물을 보여주었다.

실시예 6: 필름 안정성의 추가의 최적화

실시예 4에서, 아스코르브산 및 소듐 비설파이트는 아드레날린 협측 제제에서 안정화 효과를 나타낸 것으로 알려졌다. 그러나, 일부 불순물은 더 높은 아스코르브산 농도(여전히 상대적으로 낮은, 즉, 허용 가능한 양으로 존재했지만)에서 농도가 증가하는 것으로 관찰되었다. 나아가, 실시예 5에서, 필름에 존재하는 항산화제의 총량을 감소시키는 것은 이들 특정 불순물의 양을 감소시킬 뿐만 아니라 아드레날린의 산화로 인한 불순물의 수준을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 필름 제제를 최적화하기 위해, 항산화 효과와 관련 불순물 형성 사이의 균형은 이용되는 안정화제, 즉, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트 및 EDTA의 혼합물에 대해 도달되어야 하는 것으로 보인다.

이 실시예 연구에서, 저온 보관 조건(5℃), 장기간 보관 조건(25℃/60% R.H.), 중간 보관 조건(30℃/65% R.H.) 및 가속화된 보관 조건(40℃/75% R.H.) 하에 18개의 3 mg 아드레날린 협측 제제의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 추가로 최적화하였다. 연구 디자인은 실시예 4 및 5의 결과에 의해 영향을 받았다. 실시예 4 및 5로부터 확립될 수 있는 3 가지 안정화제 구성성분 각각의 효과에 대한 요약은 하기와 같다:

소듐 메타비설파이트: 주위 조건 및 가속화된 조건 하에 4-주 보관 후 가장 낮은 총 불순물 함량을 갖는 제제는 실시예 4에서 소듐 비설파이트를 함유하지 않거나 에피네프린에 대해 0.05의 몰비로 소듐 비설파이트를 함유하는 제제, 즉, #54 및 #58였다. 따라서, 이 연구에서 제제 내 비설파이트의 함량은 아드레날린에 대해 0.05 이하의 몰비를 함유한다.

아스코르브산: 더 높은 농도에서 아스코르브산의 산화촉진제 효과로 인해, 더 낮은 농도의 아스코르브산은 2.86 및 3.16의 RRT를 갖는 불순물의 양의 감소(그러므로 불순물의 총 함량의 감소)를 초래할 수 있었던 것으로 예상된다. 더 낮은 농도의 아스코르브산(아드레날린에 대해 전반적으로 감소된 항산화 효과를 초래할 가능성이 있을 것임)은 다른 안정화제의 포함에 의해 경감되어야 한다.

EDTA: 캐스트에서 0.06%의 EDTA 함량은 실시예 5에서 불순물 C(RRT 1.14)의 형성을 지체시키는 데 긍정적인 효과를 보여주었다. 그러므로, 캐스트에서 더 높은 농도, 즉, 0.12%의 EDTA 또한, 이 연구에서 연구될 것이다.

실시예 4 및 5에서 가속화된 조건 하에 가장 낮은 총 불순물 함량을 갖는 3개의 제제, 즉, 제제 #54, #58 및 #81을 이 연구를 위한 기본 제제로서 선택하였다. 이들 제제에 기초하여, 다양한 농도의 아스코르브산 및 EDTA를 조사하였다. pH 3.9 ± 0.2에서 안정화제들의 조합을 함유하는 18개의 협측 제제를 제조하였다. 연구된 제제의 조성은 표 12에 주어진다.

표 12. 연구된 제제의 조성.

제조 직후 필름을 Alu/PET 파우치에 포장하였다. 배치 #110 및 배치 #114로부터의 필름을 또한, N₂로 퍼지된 Alu/PET 파우치에 포장하였다. 모든 시료를 빛으로부터 보호하고, 저온 보관 조건(5℃), 장기간 보관 조건(25℃/60% R.H.), 중간 보관 조건(30℃/65% R.H.) 및 가속화된 보관 조건(40℃/75% R.H.) 하에 보관하였다.

분석 스케쥴 및 방법

제제를 표 13에 제시된 안정성 프로그램에 따라 분석하였다. 아드레날린 협측 필름 원형의 안정성을 8주 동안 추적하였다. 적용된 분석 방법 및 사양 한계는 표 7에 기재된 바와 같다.

표 13. 이 연구에 사용된 안정성 프로그램

시료를 평가하기 위해 사용된 HPLC 방법은 Recipharm(스웨덴 웁살라 소재)에 의해 개발되었고, 상기 실시예 4 및 5에서 시료를 평가하는 데 사용된 방법과 상이하다. 이 HPLC-RPC 방법은 하기와 같다:

ㆍ 바이너리(binary) 펌프, 탈기제, 자동시료화기, 자동온도조절 컬럼 구획으로 구성된 Agilent 100 시리즈 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하였으며, 다이오드 어레이 UV 검출기를 분석에 사용하였다. HPLC 컬럼은 YMC-Triart PFP(150 × 3.0 mm, 3 μm), YMC co였다. 필터 막은 Membrane 용액으로부터의 MS^® 나일론 시리진 필터 직경 30 mm, 공극 크기 0.45 μm였다. Vortex-Mix는 UK 플러그 VWR이었다.

ㆍ 5.0 g의 포타슘 디하이드로겐 포스페이트 및 2.6 g의 소듐 옥탄 설포네이트 모노하이드레이트를 1,000 mL 물에 자기 교반기를 사용하여 용해시킴으로써 완충제 용액 A를 제조하였다. 완전한 용해를 달성하기 위해 적어도 10분 동안 교반하는 것이 필요하였다. 그 후에, pH를 o-인산 용액으로 4.0으로 조정하였다.

ㆍ 아드레날린, 불순물 B, C, D, E, F, D, L-아드레노크롬 및 부형제(E1, E2, E3, E4 및 E5)의 스탁 용액을 1 mg/mL의 농도로 제조하였다. 모든 불순물 및 부형제를 HCl 1 M / 완충제 A / MeOH에서 1/8/1(v/v/v) 비로 용해시켰다. 3개의 용액을 순서 HCl 1 M / 완충제 A / MeOH에 따라 별도로 첨가해야 한다. 아드레날린을 시료 희석제에서 직접 제조하였다. 그 후에, 스탁 용액을 시료 희석제를 사용하여 50, 5 및 0.5 μg/mL의 농도로 희석시켰다. 모든 화합물들의 믹스를 또한, 약 50 μg/ml의 농도로 제조하였다.

ㆍ 각각의 화합물을 혼합물 용액에 별도로 주사하였다. 체류 시간 및 상대 체류 시간을 측정하고, API 및 불순물의 식별에 사용할 것이다. 피크들 사이의 분해를 측정하였다. D, L-아드레노크롬의 낮은 안정성으로 인해, 이 불순물을 제조하고 즉시 주사하였다.

ㆍ 1 mg API 투약/필름용 시험 시료를 제조하기 위해, 2개의 시험 필름을 정확하게 칭량한 다음, 10 mL 부피 플라스크로 이전시키고 5 mL의 완충제 A를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 5분 동안 보텍스(vortex)하고, 1.0 mL의 MeOH를 첨가하였다. 혼합을 2분 동안 계속하였다. 완충제 A를 첨가하여 10 mL의 최종 부피에 도달시켰다. 상기 용액을 0.45 μm 필터로 여과하였다. 처음 3 mL을 버리고, 다음 1 mL을 앰버(amber) 1 mL 바이얼에서 수집하였다.

ㆍ 3 mg API 투약/필름용 시험 시료를 제조하기 위해, 2개의 시험 필름을 정확하게 칭량한 다음, 30 mL 부피 플라스크로 이전시키고 18 mL의 완충제 A를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 5분 동안 보텍스하고, 3 mL의 MeOH를 첨가하였다. 혼합을 2분 동안 계속하였다. 완충제 A를 첨가하여 30 mL의 최종 부피에 도달시켰다. 상기 용액을 0.45 μm 필터로 여과하였다. 처음 3 mL을 버리고, 다음 1 mL을 앰버 1 mL 바이얼에서 수집하였다.

ㆍ HPLC를 하기 설정대로 수행하였다: 유속 = 0.8 mL/분; 주사 부피 = 5.0 μL; 진행 시간 = 30분; 검출 파장 = 210 ± 4 nm; 컬럼 온도 = 50℃; 주사 온도 = 25℃; 주사바늘 세척 용매 = 완충제 A(pH 4.0):MeOH의 9:1 (v/v) 용매 믹스, 1회; 희석 용매 = 90% 이동상 A:10% 이동상 B (v/v).

ㆍ 컬럼을 평형화시킨 다음, 분석을 하기와 같은 구배 진행대로 수행하였다(이동상 A = 완충제 용액 A; 이동상 B = MeOH):

ㆍ 데이터 수집 후, 표준 시료를 사용하여 보정 곡선을 생성하였으며, 그 후에 상기 보정 곡선에 대해 시료 데이터를 측정하여, 시료 내 아드레날린 및 불순물의 농도를 결정할 수 있었다.

이 방법을 사용하여, 식별된 불순물에 대한 대략적인 상대 체류 시간(RRT)이 하기 표 14에 제시된다.

표 14. 명시된 불순물에 대한 상대 체류 시간. 계산된 RRT 대 주요 피크의 체류 시간.

연구 결과 - 초기 필름

pH 3.9 ± 0.2에서 상이한 안정화제 조성물로 18개의 제제를 제조하였다. 코팅 전에 점도를 측정하였다. 모든 제제는 쉽게 코팅될 수 있었고 균질한 필름을 형성하였다. 편광 현미경 하에 반사 스팟의 부재는 새로 제조된 필름에 결정이 없음을 나타내었다. 배치 #115를 제외하고는, 연구된 제제에서 어떠한 불순물도 처음에 확인되지 않았다. 고함량의 미지의 불순물(RRT 1.04)이 배치 #115에서 확인되었으며, 이는 아마도 시료 제조 동안 아드레날린의 예상치 못한 분해에 의해 유발되었다.

연구 결과 - 2-주 및 4-주 보관 후

물리적 변화

모든 제제는 표 7에 열거된 한계에 따라 외양 및 유연성 사양을 통과하였다.

화학적 변화

저온 보관 조건(+5℃) 및 장기간 보관 조건(25℃/60% R.H.) 하에, 저함량의 총 불순물(0.5% 미만)이 대부분의 제제에서 확인되었다. 더 높은 함량의 총 불순물은 제제 #112 및 #115에서 관찰되었으며, 이는 주로 RRT 1.04에서의 불순물에 기인하였다. #112에서 검출된 피크는 분석 방법에서의 오류로 인한 위양성이었던 것으로 추측된다.

중간 보관 조건(30℃/65% R.H.)에서 4-주 보관 후, 저함량의 총 불순물(1% 이하)이 일부 제제, 즉, #110, #114, #107, #108, #111에서 확인될 수 있다. 그러나, 가속화된 보관 조건(40℃/75% R.H.) 하에, 거의 모든 연구된 제제(#113 제외)는 더 높은 함량의 총 불순물(3.5% 초과)을 보여주었다. #113에 대한 총 불순물의 함량은 40℃에서 3.4%였으며, 이는 여전히 허용 가능한 한계 내에 있다.

소듐 메타비설파이트 함량이 0.05(에피네프린에 대한 몰비에서)인 제제는 0.025에서보다 더 양호한 안정화 효과를 보여주었다. 더 높은 양의 소듐 메타비설파이트와 더 낮은 농도의 아스코르브산(에피네프린에 대한 몰비에서 0.01 이하)의 조합은 더 낮은 총 불순물 함량을 초래하였다. RRT 0.77에서의 불순물은 에피네프린에 대한 몰비가 0.01 초과인 아스코르브산 함량을 갖는 필름 제제에서 관찰될 수 있다.

EDTA의 첨가는 RRT 1.04에서 불순물의 형성을 지체시키는 데 긍정적인 효과를 보여주었다. #110 및 #110N₂, #114 및 #114N₂에 대한 결과에 따르면, 화학적 안정성에 미치는 보관 분위기(N₂ 또는 공기)의 영향은 4주 보관 후 유의하지 않았다.

연구 결과 - 8-주 보관 후

물리적 변화

저온 보관 조건(5℃), 장기간 조건(25℃/ 60% R.H.) 및 중간 조건(30℃/ 65% R.H.)에서 보관된 제제는 표 7에서 열거된 한계에 따라 외양 및 유연성 사양을 통과하였다. 일부 결정은 25℃/60% R.H. 또는 30℃/65% R.H.에서 보관 후 일부 제제에서 관찰되었다.

40℃/ 75% R.H.에서 8-주 보관 후, 모든 제제는 불투명해졌고, 편광 현미경 하에 결정화가 관찰되었다.

화학적 변화

저온 보관 조건(5℃)에서 8-주 보관 후 배치 #115를 제외하고는 연구된 제제에서 어떠한 불순물도 검출되지 않았다. RRT 1.04 및 1.07에서의 불순물이 처음에 검출되었으므로, 이들 불순물은 필름 제조 동안 오염의 결과인 것으로 의심된다.

주위 조건(25℃/60% R.H.)에서, 저함량의 총 불순물(1% 미만)이 8-주 보관 후 대부분의 제제에서 관찰되었다. 제제 #105, #107, #113 및 #114에서는 어떠한 불순물도 검출되지 않았다.

중간 조건(30℃/65% R.H.)에서 보관된 배치 #115를 제외하고는 모든 제제에서 총 불순물 함량은 2% 미만이었다. 불순물 C(RRT 1.15) 및 RRT 1.56에서의 미지의 불순물은 제제에서 확인되는 주요 불순물이었다. 이들 두 불순물 모두의 함량은 이전의 시점(4주) 이후로 2배로 되었다. 아스코르브산(에피네프린에 대한 몰비에서 0으로부터 0.05) 및 EDTA(0%로부터 0.12%)의 함량을 증가시키는 것은 불순물 C(RRT 1.15)의 형성을 약간 지체시킬 수 있다(도 12a 및 도 12b 참조).

가속화된 조건(40℃/75% R.H.)에서 보관된 제제에서 더 많은 불순물 및 더 높은 총 불순물 농도가 관찰되었다. 필름 내 더 높은 아스코르브산 함량은 1.11, 1.15, 1.28, 1.31, 1.33 및 1.56의 RRT를 갖는 모든 불순물의 성장을 억제시켰다(도 13a 내지 도 13f). 그러나, RRT 0.72 및 0.77에서의 불순물은 아드레날린에 대한 몰비가 0.05로 아스코르브산을 포함하는 제제, 즉, #115, #116 및 #117에서 확인되었다. 더 낮은 함량의 불순물 C(RRT 1.15) 및 미지의 불순물 RRT 1.11 및 1.31은 EDTA가 없는 제제들보다 더 높은 농도의 EDTA 0.12%를 포함하는 제제에서 확인되었다(도 14a 내지 도 14c 참조).

결론

결론적으로, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트 및 EDTA의 존재는 모두 아드레날린-함유 협측 필름 제제의 안정성을 향상시킬 수 있는 것으로 관찰되었다. 그러나, 가장 최적의 필름의 경우, 아드레날린 산화를 방지하는 것과 안정화 첨가제 자체로 인한 불순물의 형성을 억제시키는 것 사이에서 균형이 이루어져야 한다. 특히, 더 높은 농도의 소듐 메타비설파이트(아드레날린에 대한 몰비에서 0.05 이상) 및 EDTA(아드레날린에 대한 몰비에서 0.06 중량% 이상; 또는 0.03 이상)와 조합된 0.01 이하(아드레날린에 대한 몰비에서)로 아스코르브산의 농도를 제한하는 것이 특히 유익한 것으로 보인다.

참조문헌

Claims (24)

1. 구강 투여에 적합한 필름으로서, 상기 필름은
   (ⅰ) 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물; 및
   (ⅱ) 하기 화학식 (ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 활성 약제학적 성분(API)
   

   

   
   을 포함하며,
   상기 화학식 (ⅰ)에서,
   X는 수소 및 OH로부터 선택되며;
   R¹은 수소, OH 및 CH₂OH로부터 선택되며;
   R² 및 R³은 독립적으로 수소 및 OH로부터 선택되며;
   R⁴는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
   R⁵는 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택되며;
   나아가, 1가 양이온의 알지네이트 염은 (a) 25 중량% 내지 35 중량%의 β-D-만누로네이트 및/또는 65 중량% 내지 75 중량%의 α-L-굴루로네이트를 포함하고, (b) 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 필름.
2. 제1항에 있어서, 상기 API는 아드레날린, 노르아드레날린, 에페드린, 슈도에페드린, 암페타민, 살부타몰, 테르부탈린, 오르시프레날린(orciprenaline), 이소프레날린(isoprenaline), 티라민 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 필름.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 API는 아드레날린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며, 선택적으로 상기 API는 (-)-아드레날린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 필름.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API는 아드레날린의 타르트레이트 염이며, 선택적으로 상기 API는 (-)-아드레날린의 타르트레이트 염인, 필름.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1가 양이온의 알지네이트 염은 소듐 알지네이트, 포타슘 알지네이트 및 암모늄 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 필름.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1가 양이온의 알지네이트 염은 소듐 알지네이트인, 필름.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은 25 중량% 내지 99 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 0 중량% 내지 20 중량%의 물, 및 0.001 중량% 내지 75 중량%의 API를 포함하는, 필름.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은 29 중량% 내지 93 중량%의 1가 양이온의 알지네이트 염 또는 1가 양이온의 적어도 하나의 알지네이트 염을 함유하는 알지네이트 염의 혼합물, 5 중량% 내지 15 중량%의 물, 및 0.15 중량% 내지 50 중량%의 API를 포함하는, 필름.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은 항산화제를 추가로 포함하며, 선택적으로 상기 항산화제는 아스코르브산, 시트르산, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 부틸 하이드록시톨루엔, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 필름.
10. 제9항에 있어서, 상기 필름은 0.01 중량% 내지 10 중량%의 항산화제를 포함하는, 필름.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 필름은 적어도 2개의 항산화제, 바람직하게는 적어도 3개의 항산화제를 포함하며, 추가로 바람직하게는 상기 항산화제는 각각 독립적으로 아스코르브산, 시트르산, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 부틸 하이드록시톨루엔 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택되는, 필름.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름에 존재하는 총 항산화제 : 상기 필름에 존재하는 총 API의 비는 중량 기준으로, 0.01:1 내지 10:1, 선택적으로 0.5:1 내지 10:1인, 필름.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 필름은 (ⅰ) 아스코르브산 및 (ⅱ) 소듐 비설파이트 또는 소듐 메타비설파이트를 포함하며, 바람직하게는 상기 아스코르브산의 몰량은 총 API의 몰량에 비해 0.01 이하이고, 추가로 바람직하게는 상기 소듐 비설파이트 또는 소듐 메타비설파이트의 몰량은 총 API의 몰량에 비해 0.025 이상인, 필름.
14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은 EDTA를 바람직하게는 0.03 중량% 이상의 양으로 포함하는, 필름.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은
    소르비톨, 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 가소제, 바람직하게는 소르비톨과 글리세롤 둘 다; 및
    선택적으로 수성 소듐 하이드록사이드인 염기성화제
    를 추가로 포함하는, 필름.
16. 제15항에 있어서, 상기 필름은 0 중량% 내지 40 중량%의 소르비톨, 및 0 중량% 내지 40 중량%의 글리세롤을 추가로 포함하는, 필름.
17. 인간 환자의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 필름.
18. 아나필락시스, 표면 출혈(superficial bleeding) 및 심장 마비로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 필름.
19. 제18항에 있어서, 치료될 질병이 아나필락시스인, 필름.
20. 인간 환자에서 질병을 치료하는 방법으로서, 여기서, 상기 방법은 제18항 또는 제19항에 정의된 바와 같은 질병 또는 질환을 치료하기 위해 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 필름을 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 필름의 용도로서, 인간 환자에서 제18항 또는 제19항에 정의된 바와 같은 질병 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 용도.
22. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 필름, 제20항에 따른 방법 또는 제21항에 따른 용도로서, 여기서, 상기 필름은 인간 환자의 구강에 투여되는, 용도를 위한 필름, 방법, 또는 용도.
23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 필름을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 하기 단계 중 하나:
    (ⅰ) 선택적으로, 적어도 하나의 항산화제를 수중에서 혼합하는 단계;
    (ⅱ) API를 수중에서, 또는 상기 단계 (ⅰ)에서 수득된 용액 내에서 혼합하며, 선택적으로 후속적으로 상기 용액의 pH를 적절한 산 또는 염기, 일반적으로 희석된 수성 산 또는 알칼리, 더욱 일반적으로 희석된 수성 알칼리의 첨가에 의해 요망되는 수준까지 조정하고, 바람직하게는 상기 용액의 pH를 3.8 내지 5.5로 조정하는, 단계;
    (ⅲ) 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 상기 단계 (ⅱ)에서 수득된 용액으로 혼합하는 단계; 및
    (ⅳ) 점성 캐스트(cast)의 형성을 초래하기에 적합한 조건 하에 1가 양이온의 알지네이트 염을 첨가하는 단계;
    또는 대안적으로 하기 단계:
    (ⅰ) 하나 이상의 부형제를 수중에서 혼합하는 단계;
    (ⅱ) 별도로, API를 수중에서, 또는 하나 이상의 항산화제를 함유하는 수용액 내에 용해시키며, 선택적으로 상기 용액의 pH를 적절한 산 또는 염기, 일반적으로 희석된 수성 산 또는 알칼리, 더욱 일반적으로 희석된 수성 알칼리의 첨가에 의해 요망되는 수준까지 조정하고, 바람직하게는 상기 용액의 pH를 3.8 내지 5.5로 조정하는, 단계;
    (ⅲ) 상기 단계 (ⅰ)에서 수득된 용액을 1가 양이온의 알지네이트 염과 혼합하는 단계; 및
    (ⅳ) 점성 캐스트의 형성을 초래하기에 적합한 조건 하에 상기 단계 (ⅱ)에서 수득된 용액을 상기 단계 (ⅲ)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
    (b) 선택적으로, 상기 캐스트를 탈기시키는 단계;
    (c) 캐스트를 표면 상에 붓고, 상기 캐스트를 요망되는 두께까지 산포(spread)시키는 단계;
    (d) 캐스트 층을 일반적으로 30℃ 내지 60℃의 온도에서 필름의 잔여 수분 함량이 0 중량% 내지 20 중량%가 될 때까지 건조하고, 고체 필름이 형성되는 단계; 및
    (e) 선택적으로, 상기 고체 필름을 요망되는 크기의 조각으로 절단하며, 추가로 선택적으로 이들 조각을 파우치 내에 배치하되, 바람직하게는 여기서 상기 파우치는 PET-라이닝된(lined) 알루미늄으로 제작되고, 상기 파우치를 밀봉하고, 추가로 선택적으로, 이들을 표지하는 단계
    를 포함하는, 방법.
24. 제23항에 있어서, 점성 캐스트를 표면 상에 부은 후, 상기 점성 캐스트를 우선 약 2 mm의 슬릿 높이를 갖는 어플리케이터에 의해 약 2 mm의 두께로 산포시킨 다음, 후속적으로 약 1 mm의 슬릿 높이를 갖는 어플리케이터에 의해 약 1 mm의 두께로 산포시키는, 방법.

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