KR20210016059A - 높은 수준의 tgf-b 반응 시그니처를 발현하는 암 환자를 진단 및 치료하는 방법 - Google Patents

높은 수준의 tgf-b 반응 시그니처를 발현하는 암 환자를 진단 및 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210016059A
KR20210016059A KR1020217002540A KR20217002540A KR20210016059A KR 20210016059 A KR20210016059 A KR 20210016059A KR 1020217002540 A KR1020217002540 A KR 1020217002540A KR 20217002540 A KR20217002540 A KR 20217002540A KR 20210016059 A KR20210016059 A KR 20210016059A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tgf
cancer
patient
tbrs
signature
Prior art date
Application number
KR1020217002540A
Other languages
English (en)
Inventor
찬영 옥
성진 김
Original Assignee
주식회사 메드팩토
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 메드팩토 filed Critical 주식회사 메드팩토
Publication of KR20210016059A publication Critical patent/KR20210016059A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 높은 수준의 TGF-β 반응 시그니처를 발현하는 환자를 선별하는 단계 및 TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 병용-투여하는 단계를 포함하는 결장직장암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자로부터 RNA 서열 또는 기질의 조직병리학적 이미지를 분석함으로써 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는 치료로부터 유익할 가능성이 있는 환자를 진단 및 선별하는 방법에 관한 것이다.

Description

높은 수준의 TGF-B 반응 시그니처를 발현하는 암 환자를 진단 및 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 27일자 출원된 미국 가특허 출원 제62/690,567호의 우선권을 청구하고, 그 내용은 본원에 참조로 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 병용-투여함으로써 높은 수준의 TGF-β 반응 시그니처 (TGF-β response signatures)를 발현하는 암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 분석함으로써 치료로부터 유익할 가능성이 있는 환자를 진단하고, 상기 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암세포가 처음 위치에서 신체의 다른 부위로 퍼지는 것을 전이 (Metastasis)라고 한다. 모든 형태의 암의 치료는 전이의 존재 여부에 달려 있다. 암이 다른 위치로 퍼지면, 이는 환자의 생존율을 감소시킬 수도 있다.
이전에, 특정 유전자의 과다발현 또는 과소발현은 종양이 폐 또는 뼈로 전이되는 경향과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 경우에, 특정 유전자의 과다발현은 종양 세포에 영향을 주어 이들을 다른 장기에 시딩하고 그곳에서 생존할 수 있는 능력을 부여할 수 있는 특정 매개체의 생성 또는 이에 대한 반응과 연관되어 있다. 사이토카인 (cytokine), 성장 인자 및 프로테아제의 존재를 포함한, 종양의 미세환경은 종양 세포의 전이 능력에 영향을 줄 수 있다. 상기 사이토카인 TGF-β는 다양한 실험 시스템에서 종양 진행의 조절과 연관되어 있다. 에스트로겐 수용체 음성 종양에서 TGF-β 수용체의 낮은 발현 수준은 더 양호한 전반적인 결과와 관련이 있는 반면, TGF-β의 과다발현은 원격 전이의 높은 발생률과 관련이 있다.
TGF-β 반응 시그니처 (TBRS)는 TGF-β 유전자 반응에 의해 직접 유도되는 유전자 발현 시그니처 (gene expression signature)이다. 이전 연구에서는 TGF-β, TBRS, 암 전이 및 암 재발 간의 상관관계를 서술하였다. 예를 들어, WO 201004228은 발현 수준이 결장직장암 (colorectal cancer)의 예후와 관련이 있는, 176개 유전자의 동정을 기재하였다. Padua et al. (Cell, 133(1): 66-77, 2008)은 TBRS가 유방암 전이와 연관되어 있음을 기재하였고, Calon et al. (Cancer Cell, 22, 571-584, 2012)는 기질 세포 내의 TBRS가 전이 및 결장직장암 재발을 예측한다고 보고하였다. 또한, Tsushima et al. (Clin Cancer Res., 7(5):1258-62, 2001)는 결장직장암 환자의 혈청 중에 TGF-β의 높은 수준이 간 전이 및 나쁜 임상 결과와 관련이 있음을 보여주었다. WO 201004228, Padua et al., Calon et al., 및 Tsushima et al.의 내용들은 그 전문이 본원에 참조로 통합된다.
본 발명은 환자가 섬유모세포 (fibroblasts)에서 높은 수준의 TGF-β 반응 시그니처를 발현하는지 여부를 측정하는 단계 및 유효량의 TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 함께 상기 환자에게 병용-투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 대상으로부터 입수된 RNA 서열 또는 기질 (stroma)의 조직병리학적 이미지 (histopathologic image)를 분석하여, 암 환자의 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 양상은 대상으로부터 입수된 RNA 서열 또는 기질의 조직병리학적 이미지를 분석하여 암 환자의 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 진단하고, 상기 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 양상은 11개 유전자의 서브세트, 즉 SERPINE1(PAI1), GADD45B, TIMP3, LMCD1, PLAUR, IL6, NUAK1, DACT1, EPHA4, SNAI1 및 MEOX1을 포함하는 새로운 TGF-β 반응 시그니처를 제공한다.
도 1은 종양 생검 샘플로부터 분석된 RNAseq 데이터 및 종양 평가 데이터를 보여주는 표이다.
도 2는 백토서팁 (Vactosertib) (화학식 II로 표시되는 화합물; TEW-7197)의 항-종양 활성을 나타내는 그래프이다.
도 3은 임상 I상 응답자 및 비-응답자의 암에서 F-TBRS 및 세포용해 스코어 (cytolytic score)의 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 방광암의 TCGA (The Cancer Genome) 데이터베이스로부터 EMT (epithelial-mesenchymal transition)/F-TBRS 발현 분포의 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 환자가 섬유모세포에서 높은 수준의 TGF-β 반응 시그니처를 발현하는지 여부를 결정하는 단계 및 TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 함께 병용-투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 환자로부터 입수된 RNA 서열 또는 기질의 조직병리학적 이미지를 분석하여 환자의 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구체예에서, 환자로부터 입수된 RNA 서열 또는 기질의 조직병리학적 이미지를 분석하여 환자의 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 진단하고, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 대안의 일 구체예에서, 더 작은 유전자 서브세트를 분석하기 위해, 정량적-PCR (quantitative-PCR) 또는 실시간 PCR (real-time PCR)과 같은 방법을 사용하는 분석이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 환자가 섬유모세포, T-세포, 마크로파지 (macrophages) 및 내피세포 (endothelial cells)에서 높은 수준의 TGF-β 반응 시그니처를 발현하는지 여부를 결정하는 단계; 및 상기 환자가 섬유모세포, T-세포, 마크로파지 및 내피세포를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 종양 미세환경 (tumor microenvironment: TME)을 포함하는 세포에서 TGF-β 반응 시그니처의 높은 수준을 갖는 경우, TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 함께 병용-투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 섬유모세포, T-세포, 마크로파지 및 내피세포를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 종양 미세환경 (TME)을 포함하는 세포에서 TGF-β 반응 시그니처의 높은 수준을 발현하는 환자를 확인하는 단계, 및 TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 함께 병용-투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 11개 유전자의 서브세트, 즉 SERPINE1(PAI1), GADD45B, TIMP3, LMCD1, PLAUR, IL6, NUAK1, DACT1, EPHA4, SNAI1 및 MEOX1을 포함하는 백토서팁 TGF-β 반응 시그니처 (VRS)를 제공한다.
본원에서 사용된 암 (cancer)은 결장직장암, 흑색종, 유방암, 방광암, 결장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암, 갑상선암, 자궁암 및 다른 종류의 암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 암은 결장직장암, 흑색종 또는 유방암이다. 가장 바람직하게는 암은 결장직장암이다.
TGF -β
전환 성장 인자 (Transforming growth factor: TGF)-β는 세포 증식 및 분화, 상처 치유, 세포외 기질 생성 등을 조절하는 사이토카인이다. TGF-β 패밀리는 TGF-β 상위패밀리에 속하고, 이러한 TGF-β 상위패밀리에는 액티빈 (activins), 인히빈 (inhibins), 골 형성 단백질 (bone morphogenetic proteins) 및 항-뮬러관 호르몬 (anti-Mullerian hormone)을 포함한다. 다양한 암들의 말기 단계에서 종양 세포 및 종양 내의 기질 세포는 일반적으로 TGF-β를 과발현한다. TGF-β는 혈관 신생 및 세포 운동성의 자극, 면역계의 억제 및 종양 세포와 세포외 기질의 증가된 상호작용을 유도한다. TGF-β 수용체는 세린/트레오닌 키나제 수용체이고, 이들은 TGF-β 수용체 1, TGF-β 수용체 2 및 TGF-β 수용체 3으로 나뉜다. 이들 중, TGF-β 수용체 1은 또한 액티빈 A 수용체 타입 II-유사 키나제 (ALK5)라고 한다.
따라서, 암의 효과적인 예방 또는 치료를 위해서는 TGF-β 신호전달 경로를 효과적으로 억제할 수 있을 뿐만 아니라 항종양 면역을 향상시킬 수 있는 약학적 조성물이 필요하다.
TGF -β 반응 시그니처
섬유모세포의 TGF-β 반응 시그니처 (F-TBRS)는 하기로부터 선택된다: FLT1, COL10A1, IGFBP3, NOX4, MEX3B, GAS1, INHBA, VEGFA, CDKN2B, NA, FBXO32, CALB2, CTGF, KANK4, NET1, HEY1, SERPINE1, ESM1, TIMP3, SYNE1, BHLHE40, PLAUR, APBB2, FGF1, ANGPTL4, LMCD1, PGM2L1, KAL1, TNFAIP6, OSGIN2, PODXL, PCDH9, C13orf33, RASGRP3, LOH3CR2A, SPSB1, FN1, GADD45B, TRIB1, STK17B, KLF7, LRRC8C, FNIP2, TGFB2, FRMD4A, CNTN1, NGF, NUAK1, EFNB2, TSPAN2, CHST11, EGR2, DAAM1, PALLD, GPR161, CALD1, LOC728449, MGC16121, HIVEP2, RHOU, KDM6B, FOXP1, ELMOD1, SEMA7A, PTHLH, PMEPA1, HAS2, SNORD114-3, GRB14, LIF, TSHZ3, PDLIM4, LOC728264, ZNF365, PDGFC, JUNB, CILP, BPGM, ARHGEF3, PGBD5, TAGLN3, TUFT1, GPR183, S1PR5, CLDN4, MBOAT2, CNNM4, DNAJB5, C3orf52, DHRS2, SOX4, EPHA4, COL27A1, SMAD7, F2RL1, LOC100128178, RASL12, SLC35F2, SETBP1, DOCK10, C5orf13, DNAJC18, DACT1, WNT9A, ETV6, FGF18, HBEGF, TNC, SDC1, KIAA1755, EDN1, ITGB6, MURC, PTGS2, PLEK2, LOC201651, STEAP2, SLC46A3, SNX30, RYBP, TMEM49, SORBS2, HIC1, NEDD9, ARHGEF40, IFIH1, GZMK, VEPH1, PIK3CD, IL6, YIPF5, SKIL, RASD1, JARID2, IL11, SNAI1, SOX6, STK38L, NKX3-1, CDH6, PELI1, PRDM1, PDPN, WNT2, LMO4, C4orf26, CACHD1, PRR5L, TMEM2, DDX10, MTSS1, CLDN14, JHDM1D, SLC19A2, PLCE1, PRR9, MEGF9, GOPC, MSC, PPP1R14C, PKNOX2, MSX2, SNCAIP, SLC35F3, LOC727930, HS3ST3B1, MEOX1, E2F7, AUTS2, FUT4, DLX2 또는 TBX3.
T-세포의 TGF-β 반응 시그니처 (T-TBRS)는 하기로부터 선택된다: TIMP1, RAB31, CLIC4, MXRA7, SERPINE1, INPP5F, GEM, ANXA5, LMCD1, CST6, RBPJ, RASGRP3, PLAU, LOH3CR2A, ITGAV, MAP4, KLF7, ABHD2, BMP1, KCNK1, RGS16, ATXN1, NMB, EGR2, IL1RN, KLF10, APOD, PIK3IP1, CRIP1, SLC5A3, NR4A3, EVI2A, FAM102A, TIAM1, ALOX5AP, ZNF365, TNFSF4, PPAP2A, PKIA, FBXO11, DCLRE1C, SOX4, C18orf1, NPTX1, CSGALNACT1, TMOD1, ATP1B1, CCR4, CD83, LRIG1, ADO, LRBA, DIXDC1, SYNJ2, RIMS3, JUN, CD96, PRKCD, S100PBP, HLF, ABCC4, CXCL13, PPARG, AHCYL2, AQP3, TSPAN13, SLC1A4, TFEB, ITGAE, APOBEC3G, CDYL, IL7R, IL9, ZNF238, MYH6, GPR35 또는 MB.
마크로파지의 TGF-β 반응 시그니처 (M-TBRS)는 하기로부터 선택된다: C5orf23, RAI14, NA, AHNAK2, ZNF532, CEP170, POSTN, PALM2-AKAP2, SPP1, VEGFA, ERRFI1, APOE, FBXO32, PCOLCE2, EHD2, ENO2, KCNJ8, PLAUR, TANC2, VCAN, CD109, CDKN1C, PLA2G16, AXL, KANK4, PLOD2, ULBP2, RASSF8, TBC1D8, SERPINE1, SOX11, DOCK4, SULF1, IER5L, C15orf52, FGD6, PDLIM7, EBF1, AMIGO2, PTPRM, BHLHE40, BACH2, OLFML2B, APBB2, MFGE8, MYADM, SLC16A6, ACTN1, OLR1, DPP4, TRNP1, IGFBP4, B3GALNT1, PCDHB2, ABLIM3, LMTK3, HTRA1, CLDN11, TMCC3, DPYSL3, ADAMTS2, LOC641518, MYH10, CST6, SKI, ELK3, PHLDA1, KAL1, CCDC88A, CYTH3, ATP10A, ITGA5, SLC43A3, ZNF281, ADAM12, HSPG2, MSR1, LAMC1, APOC1, PDLIM4, VSIG10L, PACSIN3, LARP6, THBS1, CXCR7, GABARAPL1, SLC11A1, GADD45B, BTG1, MMP8, ITGAV, SPHK1, GDF5, ABHD2, HPGD, KIAA1217, PECAM1, PDE4DIP, FLCN, THBS3, CXCR4, GPX3, TM6SF1, DLC1, FKBP1B, S100A2, BEAN, NMB, NAV1, TREM1, PDK4, MEF2A, ST3GAL6, CDK14, SPTBN1, CAMK2N1, RUNX2, SLIT3, USP46, LRRC32, ANGPT2, FADS3, ADAM9, CD151, RGS16, SLC44A2, GULP1, MID2, LYNX1, COL22A1, BNC2, SDCCAG8, ORAI2, MMP19, DENND3, ZEB1, DNASE2, ADAM8, FST, IL1RAP, AZI2, SOCS6, MRC2, UBXN2B, HTRA4, SPOCD1, ADARB1, ANO4, DFNB31, RGS1, SDS, DCLK1, OBSL1, TMEM180, C21orf7, GNG11, CCL7, UPP1, FZD4, FCGR1B, DPH3, N4BP2L2, GRAMD1B, GLI3, FBLN5, KLF10, CLEC5A, MAMLD1, TCEAL3, SEMA4B, IRS1, GPC1, WBP5, MYOZ1, FPR3, PROC, FNDC3B, FZD10, MRO, ADM, PLXDC2, MBD6, LDLRAD3, SLC22A4, SH2D3C, KCNK10, FRY, PMEPA1, RIN3, MOAP1, TMEM223, DIO3, TTC6, IL1RL1, DIO3OS, CPE, FAM89A, CD300LF, SLC29A1, FMNL2, MTUS1, GRB10, FAM110B, LOC646903, CRTAC1, C5orf62, DOCK9, TLR7, NMBR, ALOX5, DNM3, LHFPL2, ITGA2, FGF18, IFIT2, TGFBR1, BTC, TANC1, CDK5RAP2, FLRT2, FAM27E3, MGC24103, TSPAN2, SLC31A2, SPRY1, TNFRSF12A, RGL3, FHL3, LOC283033, LDB2, ATP11B, DAPK1, GAL3ST4, TMEM163, ABCD1, LTB4R, SLC6A8, ALOX5AP, MASP1, TMEM51, XRCC6BP1, RNF17, LAIR1, ZNF618, ADAM17, DUSP1, DHX58, NCEH1, SLC22A15, NCOR2, ZNF555, HOXC10, ARL9, TSKU, SPATA12, C1orf204, CHD3, IQCG, LOC100128501, SLFN5, CCDC40, S100A11, MAPK8IP3, TM7SF4, AICDA, PLEKHA7, C1orf106, UNC5C, MYOZ3, ADCY2, KCNH3, IL28RA, JAG1, MAP3K2, COL8A2, TPST1, FGF7, DKK1, PRRG4, PPARD, GPR157, AREG, FER1L4, UNC5B, LOC100240734, RP1L1, NUPR1, PKIA, IQCH, WRNIP1, MCOLN3, TTC7A, RAB23, PHF17, EVX1, FPR1, AQP9, SIM1, CACNA1G, NFKBIL2, FAM84B, FAM7A3, PEX14, MBOAT7, GUCA1A, RUNX1, BEST1, SPAM1, ADAMTS18, HCFC1R1, PPOX, STOX2, SPATS2L, TOP1P2, ARL4A, VSIG1, P4HA2, KCP, TRIM55, LOC283050, RHOB, DISP1, MMP14, MMP7, ABCG2, ABHD8, ARL5A, G0S2, CMTM1, FFAR1, MYH8, TES, SEMA6B, CES1, SLC10A2, KLHL6, LAPTM5, CLDN12, GPR26, LOC151438, C1orf150, PEX2, FAM113B, FABP6, SNTB1, LIMS1, KLF15, SOAT1, SH2D1B, RNASEH2B, MET, SLC39A12, KRT13, RAB3B, MAN2A2, CNBD1, VASH1, SEC22C, UBQLNL, SUCLG1, ZFYVE19, RIF1, RHOBTB2, UNC80, ARMC8, CADM2, C3, SLC8A1, ABCC3, DPY19L1, TSPAN5, AAA1, SLC26A10, SMAD7, HAMP, MERTK, TRIM62, TP53I11, CLDND2, SLC16A10, AMPH, ZNF687, CNTNAP3B, TPM1, GPX7, NCRNA00113, MTHFD1L, NOS3, LOC286437, SLC24A2, RNF6, SERINC2, PSME4, C8orf55, TSPAN3, CADM1, SLC16A3, LOC154822, TFAP2C, FAM40B, IL3RA, IFIT3, SH3GL2, GLCCI1, KRTAP11-1, C1orf91, EPAS1, OR10D3, ASIP, TDRD9, YPEL2, MIA3, BTBD19, GPR84, PHC2, MGST1, MFAP3L, NR4A2, GLUL, TLE3, MAPKAPK2, DDA1, TPD52L1, FOXD4, GNB4, LSR, SMURF1, C2orf40, FKRP, CLCN4, OSM, HECW1, DIRAS2, CLVS1, MME, ZNF549, DEC1, SKIL, SS18, DGCR6L, RWDD2A, MBD4, RUNX1T1, PXN, LOC283104, ECE1, FZD7, RNASE4, PRIM2, BTBD11, TLX3, HP, ZNF589, TRIO, PRPF40B, SOX18, DDHD1, CLPS, ERMP1, SLC16A8, CDKN1A, AK7, STX6, PHYHD1, PCBP3, OLFML3, ZBTB16, C9orf117, SOX4, PCDHGB8P, EYA2, TMTC1, EN1, ELL2, SLC45A3, HRG, DENND5B, MDFIC, TGM2, GPD2, HBEGF, AKR1C2, GLDN, OCIAD2, LONRF3, MAP9, LOC283454, NTRK2, SLC6A12, IL18RAP, PLEKHA5, NT5DC4, CPD, ANKRD29, PCMTD1, FAM178B, ZFP36L1, SMURF2, SIGLEC8, LOC284454, LOC401097, C17orf91, NLRP12, USP53, C19orf59, NPR1, FMNL3, SLC41A1, KCNA3, CACNA2D1, ARID3B, GAPT, BLOC1S2, IGF2BP1, PCNX, SCD, CCDC157, BLMH, SLC5A7, MFI2, FKBP15, TRMT1, FCGR3B, TEX14, OK/SW-CL.36, COX15, MEX3D, LTA4H, AKR1C1, CNIH4, NPTXR, TP53INP2, C12orf59, KLHL29, LARGE, MMP2, KCNC3, NAPSB, ACADVL, C1orf126, CYP19A1, TNNT2, NRK, MSTN, CYLD, RGS8, HDGFRP3, HS3ST5, LOC255167, KCNIP2, IL17RB, ANG, FLJ13197, TPSB2, FURIN, NEK6, CD58, PYROXD1, ALK, GOLT1A, CNKSR3, CHD9, RHOH, L3MBTL4, HAL, S100A8, NLRC4, PTGER3, CLP1, SLC35F4, IL27RA, PARVA, CARD11, MTMR11, FSTL5, CSN1S1, ANK1, BCAS4, PPIH, DIXDC1, FOS, MIA2, FOXQ1, MNDA, SLC1A2, KIAA1274, COQ2, WLS, MSRA, NR4A3, APOC2, GSN, TFAP2B, CCNA1, LRRC1, PRDM14, SMAD6, ST8SIA2, PHGDH, TMEM111, PSEN1, HIPK2, ARPP21, SBNO1, SP100, NEDD9, PKD2L1, FBP1, TTC12, FAM71F2, TOPORS, B3GNT5, GPR25, EWSR1, ADC, FBXO9, DYX1C1, CELF6, TMEM38B, TMED5, ZNF527, MEX3C, LRRC27, GCHFR, PGLYRP2, LMX1A, GPR34, CADM4, RIT2, UTY, ARFGEF2, NUP62CL, PDCD1, PTPDC1, PWRN2, PTPRZ1, CDK3, RBP4, PLAC1L, C12orf49, LOC339807, DYNC1H1, LRRC6, EFCAB5, SLC46A2, NCR3, TCEB3B, TUBE1, FCRL1, GPR37, RALA, SYTL1, NKTR, CES4, CAMP, DDX52, EPB41L5, FOXG1, GOLGA8IP, FLJ33996, GGT7, SLC35D2, TCTN2, MYO6, SLC44A5, ATP13A3, LIPG, DENR, ZNF540, TPTE2P1, POU3F1, BOLL, A2ML1, SH2D4A, LOC100287525, SERPINB11, TBC1D10C, IL18BP, SDC1, GPR110, TPSAB1, SSH2, C14orf109, DNAL1, NDP, FGFRL1, XPO1, MKI67IP, SLC7A1, ALDH1A1, PDXK, RDH12, DNMT3B, CYP2W1, SYT2, CLIP3, C9orf9, DDX28, NSFL1C, SPDEF, AGAP3, CCDC123, KLF12, SPINT1, MIR155HG, DDX3X, LOC158696, ID3, LOC728431, B3GNT7, MAB21L1, TGIF1, FAM82A2, LOC100133131, RNFT1, LCK, IL1A, MXD1, REPS2, C11orf75, MLPH, CCDC63, ENO3, RABGAP1L, SORL1, PHACTR1, ERBB3, C11orf63, LOC731157, CCDC114, CHERP, ROCK1, CPEB3, TYRO3, CRX, FARP1, ESR2, ISM1, UBE2E1, BLID, WNT4, PTPN22, LOC285423, LRPAP1, TNS1, RALGPS2, SEMA7A, ADAMTS19, C17orf66, SNAI3, DSTN, STOM, KCNIP4, TACC2, SLC25A30, CXorf31, TP63, SLC5A12, RRAD, HAPLN1, LTBR, SYT14, TNFRSF10D, MARCH3, CCDC68, AK1, CALHM3, MAP4K2, MAP1LC3A, IL1R2, KIAA0317, SCGN, CNTNAP3, AGPAT2, GNRHR, AGRP, HES1, DMD, MTMR3, EML4, DNASE1, PNKD, ACER3, NPAS1, PSEN2, MAPK8, LOC553137, UTRN, BUB1, DCUN1D3, C8orf8, CDH1, IGKC, EDNRB, CDS1, GATA4, WIPI1, PHTF1, FTCD, ZNF79, SH3RF3, C21orf67, FLJ30375, ZFP41, GLRX, C10orf95, ID2B, LOC541473, C6orf195, FNDC5, WDR52, SPINK5, LOC642587, RGS12, TGM5, CYGB, SYT5, LOC389634, LOC121952, DEFB124, CYB5A, MYO5BP2, P2RY11, RNF183, ABHD5, C15orf62, TRIM2, LOC643837, PRSS21, SLC6A4, TBC1D16, ICK, AQP3, OR51E1, MINK1, ZNF800, OLIG2, UNC13C, RNF166, LOC729178, ST18, PDPN, PPP2R2C, GAD2, KCNK13, C14orf56, KLK2, LRRC43, TRAIP, TSPAN13, CACNA1E, FAM71B, BPY2, DBF4B, SYTL3, CYP2F1, OR1J4, GBP6, PLCG1, LIPJ, TPD52, KLHL11, C9orf44, LRRC37BP1, TMEM207, TFEB, TRIM36, SLCO2B1, PRR5L, PPM1H, CLDN23, TRPM3, AMBRA1, SLC31A1, ASB15, NKG7, C20orf7, C12orf48, C18orf8, SNX7, LHX6, USP22, TLR3, TASP1, SNX10, SLC4A11, RAPGEF3, TFCP2L1, APOC4, HOXB8, NEB, QPCT, SGCB, DUSP16, ICOSLG, CAPN5, EHF, ENOPH1, DGAT2, TIAM2, INADL, N4BP2L1, LOC149773, TFR2, HN1, SLC23A3, LOC646576, CYP27A1, KIAA1244, HPS4, PNPLA7, CKLF, GPR125, PTH2R, ESR1, PAQR5, ENG, DNAJC6, AACSL, OR4D2, ATP2B2, PARP10, SLC24A1, LFNG, CYP4Z2P, ABCG1, EPB41, SLC6A15, PKD1L2, KLF14, ARHGAP11A, LOC441461, RHEB, SRRM3, SERHL2, POPDC3, APOL6, CLDN6, TBC1D2, GCG, NSUN7, C12orf37, KIAA2026, FANCC, RSPO2, CCR7, SCCPDH, PSG7, C14orf142, IQCF3, CN5H6.4, LPAR3, ST14, ST8SIA1, FAM65C, CXXC4, ASGR1, ZAN, C1orf64, CNTN5, OPALIN, RASGEF1B, LOC100240726, SPATA2, SLC36A4, FBXL17, SVEP1, ATP9A, PRAM1, OGFOD1, CEACAM21, CIT, BMX, TAGAP, C10orf35, SH3BP4, LOC339751, IL7R, MAPKAP1, KRT7, SAMD14, SPAG1, GPRIN3, CHDH, CARNS1, DENND1B, FHAD1, BIN2, LOC100293679, KCNA2, ZNF81, TRA2A, NCRNA00257, TMEM144, MS4A12, KL, ITGA9, TNFSF13, GPCPD1, NCRNA00221, NUDT22, CHGB, LOC440602, SDSL, ID2, PARD3B, LOC728705, SLC9A5, PTGDR, SARDH, CD1D, GRAMD4, LTB, RGS6, ERN2, CNR1, CRNDE, HIVEP3, TGM4, ALDOB, TPMT, SLC27A2, PTPRD, CASZ1, CAPN9, ZC3H12B, LOC646482, SPIRE2, SCML4, RNF213, PRSS8, STRBP, KLHL23, OR10H3, C14orf162, MRPS12, ITGB3, ITGB1BP1, WDHD1, C22orf45, FAM164A, IL4, SYDE1, NUSAP1, TAS2R4, ZNF451, C17orf99, C18orf62, VDR, PRR15, PGP, ATP6V0A2, DHDH, TRAF3IP2, MAST3, ERLIN1, C6orf142, TNXB, TRIM58, KIAA1543, SLC22A5, LOC151121, LOC553103, KIF23, TNFSF14, IL18R1, PDE4B, GKAP1, LOC285045, AKR1C3, VPS45, VWF, GH1, CCDC129, STEAP3, TSPAN17, PM20D2, PKHD1L1, ZNF608, SOX1, HMGB3, MYOZ2, FLJ37453, ATOH8, ERGIC1, SERPINA1, ATP8B1, KRT222, IL1B, FAM195A, VRK3, MRE11A, C18orf16, CNTNAP2, NEK11, EDN3, HNF4A, GLTSCR2, ARID5B, DAB2IP, TRIM50, PNPLA3, LOC389023, BCL2L2, DKFZp566F0947, MAOA, H2AFY2, HRK, SYNPR, BSND, GPD1, ALX4, CRMP1, SLC25A37, PRY, PTK2B, LOC340017, CAMK4, FANCI, C15orf48, ATP9B, ADAM3A, HOXA3, GNA14, MPP7, MBNL1, FLJ90680, C11orf93, SLC34A1, TMEM185A, C6orf182, KRT38, PAPLN, SEMA6A, HS6ST3, C5orf56, BRSK1, APCDD1, SLC35F1, CCDC125, FDX1, RFFL, SLC25A35, ANP32C, LOC100131733, APOA2, ID1, SV2B, GALNT2, LOC652993, ZNF552, TRAC, TOP2A, LYPD6, IQGAP3, ZNF627, CDH23, FNBP1L, PDE1B, LOC645638, NKD1, PPP1R9A, PSPH, GABRA1, C9orf68, GLTPD2, SAMD11, SLC35D1, CEACAM7, MAPK13, GAS2L1, ASF1B, TCF21, APBB1IP, CXCL14, CCDC67, HES5, BLM, TMEM54, STOX1, XYLT1, CELSR2, CDK1, CXCR6, SEMA3C, ZNF124, TIAL1, RREB1, APOB48R, HSD11B2, CENPA, LOC100289219, AQP11, GRAP2, CDC25A, FAM84A, PRLR, BTNL8, WNT5A, CEBPA, NCRNA00265, ARHGEF19, SOX6, PTTG1, ACVR1B, SAE1, MAEA, PPIF, ALDH2, AGMAT, FAM46C, PAPOLB 또는 ASRGL1.
내피세포의 TGF-β 반응 시그니처 (E-TBRS)는 하기로부터 선택된다: ASAP1, SAV1, WWTR1, ZNF532, ARL4C, PALM2-AKAP2, NRP1, CEP170, BNIP3L, RBMS1, MYOF, TGFB1, HIP1, ANGPT2, CDH2, VEGFA, UGCG, PLOD2, IDS, RNF13, SPOCK1, WWC2, FAP, EMP1, COL5A2, ALCAM, VCAN, CALD1, AKAP13, CHMP2B, STX7, MAP1B, DCBLD2, PTRF, FBN1, LRRFIP1, SLC25A36, SULF1, SEPT10, ACVR1, PAPPA, GNB5, CAMSAP1L1, QKI, PALLD, TNFRSF21, NRP2, UBE2H, FERMT2, CDC42BPA, ELK3, CALU, OSBPL1A, CLIC4, SMAD3, PICALM, PLAU, FN1, RHOQ, LRP12, FGFR1, BAG2, CCDC88A, KLF7, ANXA3, PTPRR, RDX, MPDZ, TRAM1, COL4A2, STAG2, TPM4, BGN, NOTCH2, BMPR2, TM6SF1, RRAS2, MEF2A, ZNF281, CALCRL, UBE2W, PTPN14, DPYSL3, IGFBP5, GPR176, FADS3, TRIB2, COL8A1, ODZ3, MACF1, TMEFF1, AKT3, MBNL2, LAMA4, TRAK1, ABCA1, EMCN, AIDA, FAM129A, THBS1, PIK3CA, SERPINB2, PERP, MCTP1, PDP1, OSMR, POLR2K, MAP1LC3B, EZR, ADAM10, ARPP19, LTBP1, CLDND1, DUSP3, TXNIP, SUSD5, ZEB1, BACH1, AZIN1, MAP4K5, DGKA, LEPR, PRKCH, PLEC, TCF7L2, BCAT1, LBH, PEA15, SLC39A6, DNAJB4, APLP2, PDLIM5, SAMD9, DEGS1, STC2, MLLT10, NMD3, SLC29A1, ATP6V1C1, TLK1, PPAP2B, FXR1, TGFB2, RANBP9, CHMP1B, ATP6V1G1, MCL1, SPTBN1, NCOA3, SMARCA2, MCFD2, TRIM23, NAB1, MAP3K7, TPP1, FZD6, MMP14, KIDINS220, HMOX1, SPSB1, BICD2, ZFHX3, OSBPL8, WSB1, APPL2, USO1, DDA1, PRKAR1A, IL6ST, IFNGR1, SNX3, TAB2, YWHAZ, SLC6A8, APBB2, MAF, CCNG2, SAR1A, RC3H2, CCL2, PDLIM7, HPS5, SLC7A11, ICAM1, FHL1, IFI16, VAMP3, FAM198B, F2R, RGS4, DNASE2, JAG1, IL32, SRGN, NCK1, DKK1, BEX4, TES, MYO6, ANTXR1, NUPR1, TUG1, TCF4, RASA3, ZMYM6, SS18, RAB23, CELF2, PRKCI, B3GNT2, KIAA1033, ARF6, GOLGA2, ANKRD12, PARVA, NID1, CLIP1, SEPT11, EID1, MET, PTPN12, SCARB2, C3orf52, PROSC, HSP90AA1, ITGA2, HIPK3, AOX1, TJP1, PRNP, LAPTM5, ARL6IP5, NA, SQLE, SEC23A, FKBP1A, SOAT1, TNFSF18, NPTX1, RAB3B, BCL2L1, CREG1, ITGB3, RIOK3, PKN2, ST6GALNAC4, IQGAP1, TRIO, TPR, DAB2, ITGB4, GNS, PPP1R2, LIG4, LYPLA1, PAK2, CLDN1, RNF146, EIF5A, PTK2, NBN, CPNE3, RAB14, PANX1, ARNTL, TWSG1, TSPAN3, IGF2BP3, PVR, YY1, PHTF2, CDK17, SLC6A15, HIST1H2BE, TBL1XR1, BCAP29, CSNK1A1, HDGFRP3, CBS, CD58, GLUD1, SLC16A1, SPAG9, PPFIBP1, CREBL2, PSEN1, RYK, F2RL1, MAX, ARF4, KIAA1109, B4GALT1, ROCK1, HSPG2, TANK, RAC2, PXN, TM9SF1, ECE1, IL8, DSTYK, SCAMP1, PLD1, LUC7L3, TPM1, PLAA, ARFGEF1, KDELR1, CCPG1, LAPTM4B, GLUD2, SERPINB9, PTP4A1, ATP2B1, HSPA13, WDFY3, MDFIC, TMCO3, IFI27, POLG, RALB, MTUS1, SOS2, OGT, ITGA6, GNB1, CBFB, SPIN1, LMAN1, PPPDE1, UBA6, ATP2B4, CDC73, WNK1, ZNF22, LPP, FLI1, NEDD4, PCDHGA3, PPP1R12A, PON2, UBE2D3, TTC3, MEIS3P1, CSDA, TMOD3, PTPN11, SH3BGRL, EIF3A, PHACTR2, CRK, UBE2J1, RYBP, DOCK9, SDPR, NCKAP1, CLDN11, NFAT5, SHC1, UBE2G1, RPRD1A, PPFIA1, EPAS1, NFATC2IP, EPB41L5, FGF2, KLHL7, SGPP1, HERC4, MICAL2, SP110, GSN, CCNA1, SEC14L1, RAB5C, RAD21, PTGS2, MAP3K2, UTP3, GLIPR1, NAA35, NBR1, TAF9B, NEDD9, TOX4, FLRT2, MBNL1, LOXL2, EPB41L3, NFIB, LIMS1, CALM1, TMX1, SIRPA, DCTD, CHP, NF1, PAFAH1B1, ACBD3, TFDP1, FEM1B, HHLA3, SYNM, YIPF5, NFYA, MGEA5, LYN, KITLG, CEACAM1, SNAP23, TPP2, NRAS, ASF1A, XPO7, CDC5L, RASA1, MARCH7, IL13RA1, ITPR3, GLG1, KPNA1, ATP13A3, EXOC5, LIPG, ABCF2, IL1RL1, ASNS, HSP90B1, ATG5, ELL2, WAC, ATP6AP2, FAIM, ABI1, ADH5, PDE4B, PWP1, ASPH, DNAJC10, SELT, SEPT2, GLUL, ENO1, PTPRF, CAPN7, RBM9, C5orf28, EIF4G1, HSF1, HSPH1, NONO, IKBKB, TNFRSF10C, TMEM41B, PTPRO, KPNA4, SPTLC1, NRCAM, RAB5A, TCF25, NUCB1, RCN2, ZNF148, LAMP1, SMC3, SOS1, GTF2I, RNFT1, IL1A, ITGA4, SLC16A3, RBM25, USP34, ANXA4, UBXN4, ETS1, DIAPH1, SYPL1, EXTL3, CALR, MGAT2, CREB1, G3BP2, SLC4A7, KLHL9, ELF1, YWHAB, CCDC6, SELE, MFSD6, SORBS3, CYP51A1, CD44, RAPGEF2, PIGC, EDEM3, ATP6V1A, ZFR, USP10, CPD, WTAP, GDE1, DHX9, UTRN, CDC27, GFRA1, TWF1, STIP1, PSAT1, GMFB, TNFRSF10D, RERE, COMT, NUP50, CD164, TGOLN2, WIZ, ENC1, M6PR, S100P, PGRMC1, RAD23A, NUDT4, LIN7C, GPD2, RABEP1, VDAC1, MED20, DMD, EML4, SPRY2, SLC11A2, SLC33A1, SMAD5, BCLAF1, BUB3, NUS1P3, SENP3, ZWILCH, PSG6, MAPK1, MANEA, SPAST, SNRNP27, RNF115, PSPH, TOR1AIP1, MED6, EPRS, VPS41, USP46, SMEK1, YWHAE, SCYL2, CTH, HIPK2, ACLY, TNFRSF10B, PRKACB, GBX2, MT1E, FBXW11, MT1X, DDX18, TRRAP, CLPTM1, GRB2, PAPOLA, PREPL, FNDC3A, MT1M, NFYB, POT1, PRPF4, GGA3, SNAPC3, SRSF2IP, ABCB1, CFLAR, KIAA0494, C1orf144, PTMS, KPNA6, C6orf106, RPE, MAGT1, SLC26A2, ABCC1, TPD52, LRP8, SYNCRIP, PCBD1, MAPKAPK2, SLC1A4, SMARCC1, SLC7A1, METAP2, ANKFY1, CLCN3, SNX4, MBTPS1, ALG13, GPR56, FOXJ3, MFNG, AP1S1, DCTN4, TSN, TRA2B, RIPK1, SERINC3, GM2A, TAGLN2, SMG1, OSBP, QPCT, MAN1A1, SH3GLB2, FUCA1, APBA1, GSPT1, MCM4, H2AFY, RANBP2, HADHA, TLR4, DAPK3, ELP3, SETD8, ARFIP1, ZFY, C19orf6, TGFBR2, BSG, NETO2, ENG, MAPK14, ADD1, FAS, CD46, ARF3, HMGA1, AGFG1, HNRNPC, MYO9B, YAP1, DDX3X, PCK2, PRPF40A, SEL1L, RAB6A, NOLC1, MAPRE1, CDV3, SKAP2, ACTR2, ZC3H15, ZMYND11, ITPR2, DAZAP2, EDC3, PCYOX1, MAP2K2, TFG, KCTD20, MTMR1, CAPRIN1, PIP5K1A, HNRNPH1, C14orf101, TMED2, CLN5, GRLF1, MPZL1, ROD1, SH3BP4, AP2B1, PRKDC, SEC23IP, RRN3P1, NUMA1, GDI2, ME2, CYB5R4, DCLRE1C, NAA15, NNT, TRIM27, DLG1, IGF2R, GTF2F1, TUBGCP2, ERC1, COPA, DLAT, SCP2, MAGOH, SRP72, TLE4, MAT2A, UBE4B, FAM120A, SOCS2, CANX, SSR1, AASDHPPT, API5, SLC30A1, GGA2, VAC14, KPNA3, TTC37, SSB, C1orf103, ARF1, MARCH6, RELN, ARHGDIA, C20orf30, PNO1, ADD3, PSME4, TFRC, PRPF4B, RAB1A, RHOBTB3, ZNF192, CHD4, ATP1B1, EIF1AX, DEDD, MOBKL1B, TP53, TMBIM6, HPCAL1, ANAPC5, STX16, EIF4E, MBTPS2, COMMD10, ERLIN1, SRSF10, PSG3, FKBP15, GLYR1, STS, TIA1, ANP32A, SYNJ1, KCTD5, NFYC, LARP4B, KDM6A, POLR2E, WDR1, CCT2, STX3, AMD1, PDE8A, U2AF2, BRCC3, SERBP1, KIF5B, HSPD1, POLDIP3, YKT6, UBE3B, SEC63, G3BP1, ILF3, CYB5B, ROCK2, PTBP1, KIAA0776, AGA, GATC, GPR137, GFPT1, STAM2, CDYL, SMPD1, MARCKS, UBE2G2, EPB41L2, AKIRIN1, MCM3AP, GART, ESF1, CLINT1, SRPR, SEL1L3, SLC35A2, SDHC, MMP1, AGPS, PLXNA2, HNRNPR, GRAP, SRRT, KIAA0182, C6orf62, ORC5L, NUDT21, LSS, CTSS, PDCD4, TBX1, RNF14, DIMT1L, PLEKHB2, SRSF1, CSTF2T, HS2ST1, CSNK2A1, TOP1, PTPRB, LSM12, USP1, ZFPL1, TSPAN12, SLC35A3, UBE2K, CCND2, DSCR3, GCLM, PAPSS2, SEMA3C, SRPK1, GOT1, ACOT7, DCAF7, IDH3A, GALNT2, PRPF6, YBX1, UBE2N, PPIF, HSPA9, LARP4, CYP20A1, SLC35D1, EPHB2 또는 TFAM.
섬유모세포에서 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준은 기질 스코어 (Stromal Score) 또는 RNA 서열 분석에 의해 결정된다.
기질 스코어
기질 스코어는 표준화된 Z-스코어에 의해 정규화된 RNA 서열 데이터를 사용하는 -1 내지 1 사이의 값이다. 기질 스코어를 결정하고 표준화하기 위해, TCGA (The Cancer Genome Altas, N>8000) 범암 데이터베이스 (pan-cancer database)의 암 조직 RNAseq 데이터를 분석하였다. 표준에 대한 중앙값 또는 평균값을 "0"의 값으로 설정하였다. 해당 표준과 시험 데이터를 사용하여, 0-1 내지 -1-0 사이의 범위에 해당하는 RNAseq 데이터 값의 범위를 결정하였다. 높은 TGF-β 반응 시그니처 수준은 0 내지 1 사이의 값으로 표시되고, 낮은 TGF-β 반응 시그니처 수준은 -1 내지 0 사이의 값으로 표시된다.
RNA 서열 분석
섬유모세포, T-세포, 마크로파지 및 내피세포를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 종양 미세환경 (TME)을 포함하는 세포에서 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준이 또한 환자로부터 입수된 RNA 서열 분석에 의해 결정될 수 있다. RNA 서열 분석은 대체 유전자 스플라이싱된 전사체, 전사 후 변형, 유전자 융합, 돌연변이/단일-뉴클레오티드 다형체 (SNP) 및 유전자 발현의 변화를 분석하여, 전체 RNA, mRNA 및 miRNA에서 변화하는 세포 전사체 (cellular transcriptome)를 검사하였다. RNA 서열 분석에 포함되는 분석 타입에는 유전자 발현 분석, 유전자 발현 수준 상관관계 분석, 차별 발현된 유전자 분석 (differentially expressed gene analysis), SNP 분석, 유전자 온톨로지 농축 분석 (gene ontology enrichment analysis) 및 유전자 구조 프로파일링을 포함한다.
TGF -β 억제제
본원에서 사용되는 TGF-β 억제제는 TGF-β 타입 1, 2 또는 3 수용체, TGF-β 리간드, 또는 TGF-β mRNA 발현을 선택적으로 억제하는 화합물 또는 항체를 지칭한다. 예시되는 TGF-β의 억제제는 갈루니서팁 (Galunisertib) (Eli Lilly), LY3200882 (Eli Lilly), NIS-793 (Novartis), SAR439459 (Sanofi) 및 M7824 (Merck Serono)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
2010년 6월 29일자 출원된 미국 특허 제8,080,568호의 내용은 본원에 참조로 통합된다. 본 발명의 일 구체예에서, 암 환자를 치료하는 방법은 미국 특허 제8,080,568호에 개시된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 투여하는 것에 관한 것이다:
Figure pct00001
,
상기 화학식 I에서, Ra는 각각 독립적으로 수소 (H), 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, OH, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -O-C3-6 시클로알킬, -NH2, -NH-C1-6 알킬, -NH-C1-6 할로알킬, -NH-C3-6 시클로알킬, -S-C1-6 알킬, -S-C1-6 할로알킬, -S-C3-6 시클로알킬, -CN 또는 -NO2일 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며;
A1 및 A2 중 어느 하나는 N일 수 있고, 다른 하나는 NR1이며, 여기서 R1은 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬일 수 있고;
X는 결합, -(CH2)p-, -NR2-, -O- 또는 -S-일 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1 일 수 있으며, R2는 H 또는 C1-3 알킬일 수 있고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)q-OR3, -(CH2)q-NR3R4, -(CH2)q-SR3, -(CH2)q-NO2, -(CH2)q-CONHOH, -(CH2)q-CN, -(CH2)q-COR3, -(CH2)q-CO2R3, -(CH2)q-CONR3R4, -(CH2)q-테트라졸, -(CH2)q-CH=CH-CN, -(CH2)q-CH=CH-CO2R3, -(CH2)q-CH=CH-CONR3R4, -(CH2)q-CH=CH-테트라졸, -(CH2)q-NHCOR3, -(CH2)q-NHCO2R3, -(CH2)q-CONHSO2R3, -(CH2)q-NHSO2R3, -(CH2)q-C=C-CN, -(CH2)q-C=C-CO2R3, -(CH2)q-C=C-CONR3R4, -(CH2)q-C=C-테트라졸, -(CH2)q-SOR5, -(CH2)q-SO2R5, 또는 -(CH2)r-(OR3)2일 수 있으며,
여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬일 수 있거나, 또는 여기에 결합된 질소 원자와 함께 취하여 모노-사이 클릭 고리, 예를 들어 이미다졸, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진을 형성할 수 있고,
R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬일 수 있으며,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있고,
r은 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다.
상기 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 상기 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함할 수 있다. 상기 알킬기는 알콕시, 시클로알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 시아노, 할로, 히드록실, 설포, 머캅토, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥 실일 수 있다.
상기 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
상기 알케닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 상기 알케닐기는 비닐, 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 또는 2-헥세닐일 수 있다. 상기 알케닐기는 알콕시, 시클로알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 시아노, 할로, 히드록실, 설포, 머캅토 또는 이들의 조합으로 치환될 수 있다.
상기 알키닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 상기 알키닐기는 에티닐, 프로파길 또는 2-부티닐일 수 있다. 상기 알키닐기는 알콕시, 시클로알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 머캅토 또는 이들의 조합으로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 암 환자를 치료하는 방법은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 투여하는 것에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 화학식 II의 화합물은 N-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-플루오로아닐린 또는 백토서팁 또는 TEW-7197일 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물이 투여된 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않을 수 있고, 상기 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않을 수 있는 염일 수 있다. 상기 염은 예를 들어 무기산 염, 유기산 염 또는 금속 염일 수 있다. 상기 무기산 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산 또는 이황산의 염일 수 있다. 상기 유기산 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 옥살산, 타르타르산, 말산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 베실산, 캄실산, 에디실산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 아스파르트산의 염일 수 있다. 상기 금속 염은 칼슘 염, 나트륨 염, 마그네슘 염, 스트론튬 염 또는 칼륨 염일 수 있다.
상기 용매화물은 용질과 용매 분자들 간 인력에 의해 형성된 화합물일 수 있다. 상기 용매화물은 수화물일 수 있다.
입체이성질체는 분자식과 이들 원자들의 연결성이 동일하지만, 원자들의 공간적 배열이 상이한 분자를 지칭한다. 상기 입체이성질체는 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체일 수 있다.
본원에서 인간 면역글로불린은 항체들의 혼합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는, 인간 면역글로불린은 세포독성 T 림프구 관련 항원-4 (CTLA-4), 프로그램된 세포 사멸 단백질 (PD-1) 또는 PD-1 리간드 (PDL-1)와 같은 면역 체크포인트의 종양 세포 회피 (tumor cell evasion)를 표적으로 한다. 상기 PD-L1 억제제의 예는 BMS-936559 (MDX1105, Bristol Myers Squibb), MEDI4736 (MedImmune, AstraZeneca), MPDL3280A (Roche) 및 MSB0010718C (Merck)를 포함할 수 있다. 상기 PD1 억제제의 예는 AMP-224 (Amplimmune, GlaxoSmith Klein), AMP-514 (MEDI0680, Amplimmune, GlaxoSmith Klein), 니볼루맙 (nivolumab) (Opdivo, Bristol Myers Squibb), 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab) (Keytruda, Merck) 및 피딜리주맙 (Pidilizumab) (Cure Tech)을 포함할 수 있다. CTLA4 억제제의 예는 이필리무맙 (ipilimumab) (Yervoy, Bristol Myers Squibb) 및 트레멜리무맙 (tremelimumab) (Pfizer)을 포함할 수 있다.
약학적 조성물
용어 "약학적 조성물 (pharmaceutical composition)"은 적어도 하나의 치료적 또는 생물학적 활성제를 함유하고 환자에게 투여하기에 적합한, 임의의 조성물을 의미한다. 이들 제제들은 당 분야에 잘 알려진 허용된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, (ed. A. R. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa., 2000을 참조한다.
TGF-β 억제제 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 조합, 및 인간 면역글로불린의 투여는 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 경구, 정맥내, 근육내, 경피, 점막, 비강내, 기관내 또는 피하 투여에 의해 직접 수행될 수 있다. 상기 TGF-β 억제제 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 조합, 및 인간 면역글로불린은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 전신 또는 국소로 투여될 수 있다.
상기 TGF-β 억제제 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 조합, 및 인간 면역글로불린은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 TGF-β 억제제를 인간 및 다른 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 기니피그 (guinea-pigs), 토끼, 고양이, 개, 양, 돼지, 소, 원숭이, 개코원숭이 (baboons), 침팬지용 의약품으로서 투여할 때, 상기 TGF-β 억제제는 직접 투여되거나 또는 알려진 의약품 제조 방법을 사용하여 제형으로 제제화된다. 예를 들어, 필요에 따라, 상기 약물은 당의정, 캡슐, 엘릭시르 및 마이크로캡슐로 경구로 복용되거나, 또는 물 또는 임의의 다른 약학적으로 허용 가능한 액체와 함께 멸균 용액 또는 현탁액의 주사액 형태로 비경구로 투여된다. 상기 화합물은 약리학적으로 허용 가능한 담체 또는 매질, 특히 멸균수, 생리 식염수, 식물 오일, 유화제, 현탁화제, 계면활성제, 안정화제, 풍미제, 부형제, 비히클, 보존제, 결합제 등과 혼합되어, 일반적으로 허용되는 약물 구현에 필요한 단위 투여 형태 (unit dose form)로 제공된다. 이러한 제제에서 활성 성분들의 양은 표시된 범위 내에서 적절한 투여량을 수득가능하게 한다.
정제 및 캡슐에 혼합될 수 있는 첨가제의 예는 결합제 예컨대 젤라틴, 옥수수 전분, 트라가칸트 검 및 아라비아 검; 부형제 예컨대 결정 셀룰로스; 팽창제 예컨대 옥수수 전분, 젤라틴 및 알긴산; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 감미제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린; 풍미제 예컨대 페퍼민트, 고테리아 아데노트릭스 오일 (Gaultheria adenothrix oil) 및 체리가 있다. 상기 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 액체 담체 예컨대 오일이 상기 성분들 중에 추가로 포함될 수 있다. 주사용 멸균 복합체 (sterile composites)는 주사에 사용되는 증류수와 같은 비히클을 사용하여 통상적인 약물 구현에 따라 제제화될 수 있다.
생리 식염수, 글루코스 및 아쥬반트를 포함하는 다른 등장성 액체, 예컨대 D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨 및 염화나트륨이 주사용 수용액으로 드물게 사용된다. 이들은 적절한 가용화제, 예컨대 알코올, 특히 에탄올, 폴리알코올 예컨대 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 비-이온성 계면활성제, 예컨대 Polysorbate 80TM 및 HCO-50과 함께 사용된다.
참깨 오일 또는 대두유는 유성 액체 (oleaginous liquid)로서 사용되고, 가용화제로서 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 함께 사용될 수 있으며, 버퍼 예컨대 포스페이트 버퍼 및 소듐 아세테이트 버퍼; 진통제 예컨대 프로카인 염산염; 안정화제 예컨대 벤질 알코올, 페놀; 및 산화방지제와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제조된 주사액은 적절한 앰플에 충전된다.
임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 크기, 체표면적, 연령, 투여할 특정 핵산, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강 상태 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함한 여러 요인에 따라 달라진다.
다른 구체예에서, 본 발명은 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 보조 요법 (adjuvant therapy)으로부터 유익 (benefit)할 가능성이 있는 암 환자를 선별하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준이 유전자 발현에 대한 참조 값과 관련하여 증가하면, 상기 환자가 상기 요법으로부터 유익할 가능성이 있음을 나타내고, 또는 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준이 유전자 발현에 대한 참조 값과 관련하여 감소하면, 상기 환자가 상기 요법으로부터 유익할 가능성이 없음을 나타낸다.
본 발명은 또한 생물학적 샘플에서 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 검출하기 위한 키트를 포함한다. 상기 키트는 생물학적 샘플에서 TGF-β 반응 시그니처 단백질 또는 핵산 (예: mRNA 또는 모노클로날 항체)을 검출하기 위한 표지된 화합물을 함유한다. 선택적으로, 상기 키트는 샘플에서 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준에 대한 수단 및 샘플에서 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 표준 대조군 값과 비교하기 위한 수단을 함유한다. 상기 키트의 구성 요소들은 적절한 용기에 함께 포장된다. 상기 키트는 구성 요소들을 사용하여 TGF-β 반응 시그니처 단백질 또는 핵산을 검출하기 위한 설명서를 포함한다.
대조군 샘플은 이러한 병리를 진단하기 위한 초기 노력에 기초하여 암 (예:악성 종양)을 갖지 않는 것으로 알려진 개인의 신체 조직으로부터 유래된 값이다. 대안으로서, 상기 대조군 양은 복수의 비-암성 (non-cancerous) 개인으로부터 유래된 값들의 평균이다.
정제되거나 또는 단리된 폴리뉴클레오티드 (리보핵산 (RNA) 또는 데옥시리보핵산 (DNA)) 또는 폴리펩티드에는 이의 자연-발생 상태에서 이를 플랭킹하는 (flanking) 유전자 또는 서열 또는 아미노산이 없다. "단리된 (isolated)" 또는 "정제된 (purified)" 핵산 분자, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 재조합 기술에 의해 생성될 때 다른 세포 물질, 또는 배양 배지가 실질적으로 존재하지 않거나, 또는 화학적으로 합성될 때 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 존재하지 않는다. 정제된은 또한 인간 대상에게 투여하기에 안전한, 예컨대 감염체 또는 독성 물질이 없는 멸균 정도를 정의한다.
본원에서 사용되는, 용어 "상보적 (complementary)"은 핵산 분자의 뉴클레오티드 단위들 간 Watson-Crick 또는 Hoogsteen 염기 페어링 (base pairing)을 지칭하고, 용어 "결합 (binding)"은 2개의 폴리펩티드들 또는 화합물들 또는 결합된 폴리펩티드들 또는 화합물들 또는 이들의 조합들 간 물리적 또는 화학적 상호작용을 의미한다. 상보적 핵산 서열은 적절한 조건하에 혼성화되어 이들을 거의 또는 전혀 함유하지 않는 안정한 듀플렉스 (duplexes)를 형성한다.
용어 "세포 (cell)" 및 "세포들 (cells)"은 포괄적인 것을 의미하고, 동종 또는 이종의 세포 집단을 포함하는 세포주에서, 조직 샘플에서, 또는 유기체의 일부로서, 예컨대 곤충 유충 또는 유전자이식 포유동물로서, 단리되거나 또는 배양된 상태로 존재할 수 있는 하나 이상의 세포를 지칭한다.
용어 "아미노산 (amino acid)"은 달리 지정되지 않는 한 자연-발생 및 비-자연 발생 아미노산들 모두를 포함한다.
용어 "유효량 (effective amount)"은 통계적으로 유의한 효과를 발휘하는 해당 물질의 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 본원의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 측정 가능한 특성에서 임상적으로 유의한 변화를 제공하는데 필요한 이의 양이다. 추가의 예로서, "유효량"은 포유동물에서 생식계 종양의 성장 또는 침습을 감소 또는 예방하는데 필요한, 화합물 단독 또는 조합에서의 양을 의미한다. 활성 화합물(들)의 유효량은 투여 경로, 연령, 체중 및 대상의 일반적인 건강 상태에 따라 가변된다. 이러한 유효량은 통상의 최적화 기술을 사용하여 결정될 것이고, 치료할 특정 상태, 환자의 상태, 투여 경로에 의존하며, 본 발명의 화합물에 필요한 투여량은 치료 그룹과 대조 그룹 간 통계적으로 유의한 차이를 유도하는 것으로 나타났다. 궁극적으로, 주치의 또는 수의사가 적절한 양 및 투여 용법을 결정할 것이다.
"치료적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 투여량의 효과적인 양을 지칭한다. 조절제 (modulator)의 치료적 유효량은 개인의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개인에서 원하는 반응을 유도하는 조절제의 역량과 같은 요인에 따라 가변될 수 있다. 투여 용법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 상기 조절제의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다.
본원에서 사용되는, 용어 "세포 증식성 질환 (cell proliferative disorder)"은 세포의 조절되지 않거나 또는 비정상적인 성장, 또는 이들 모두로 인해 원치 않는 상태 또는 질병이 발병할 수 있는 병태를 지칭하고, 이는 암성 (cancerous)일 수 있거나 또는 암성이 아닐 수 있다. 세포 증식성 질환에는 전암 (precancer) 또는 전암성 병태 (precancerous condition)를 포함한다. 세포 증식성 질환에는 암을 포함한다. 본원에 제공된 방법 및 용도는 암의 증상을 치료 또는 완화시키거나 또는 이러한 목적에 적합한 후보를 동정하기 위해 사용될 수 있거나 또는 사용될 수도 있다. 용어 "암 (cancer)"은 고형 종양뿐만 아니라 혈액 종양 및/또는 악성 종양을 포함한다. "전암 세포 (precancer cell)" 또는 "전암성 세포 (precancerous cell)"는 전암 또는 전암성 병태인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. "암 세포 (cancer cell)" 또는 "암성 세포 (cancerous cell)"는 암인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. 임의의 재현 가능한 측정 수단을 사용하여 암 세포 또는 전암성 세포를 동정할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플 (예: 생검 샘플)의 조직학적 타이핑 (histological typing) 또는 그레이딩 (grading)에 의해 동정될 수 있다. 적절한 분자 마커를 사용하여 암 세포 또는 전암성 세포를 동정할 수 있다.
본원에서 사용되는, "치료하는 (treating)" 또는 "치료하다 (treat)"는 질병, 병태 또는 장애를 제거하기 위한 목적으로 환자를 관리 및 케어하는 것을 서술하고, 질병, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질병, 병태 또는 장애를 제거하기 위해, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 용어 "치료하다"는 또한 인 비트로 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은 또한 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하기 위해 사용될 수 있거나 또한 사용될 수도 있고, 또는 이러한 목적에 적합한 후보를 동정하는데 사용될 수 있거나 또는 사용될 수도 있다. 본원에서 사용되는, "예방하는 (preventing)", "예방하다 (prevent)" 또는 "보호하는 (protecting against)"은 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소 또는 제거하는 것을 서술한다.
본원에서 사용되는, 용어 "완화 (alleviate)"는 질환의 징후 또는 증상의 중증도가 감소되는 과정을 서술하는 것을 의미한다. 중요한 것은 징후 또는 증상이 제거되지 않고 완화될 수 있다는 것이다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거로 이어질 수 있거나 또는 이로 이어질 수도 있지만, 제거가 요구되지 않는다. 유효한 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상되어야 한다. 예를 들어, 여러 위치에서 발생할 수 있는 암과 같은 질환의 징후 또는 증상은 상기 암의 중증도가 여러 위치들 중 적어도 한 곳에서 감소된다면 완화된 것이다.
본원에서 사용되는, "대상 (subject)"은 세포 증식성 질환을 가진 대상 또는 집단에 비해 이러한 질환이 발생할 위험이 크게 증가된 대상을 지칭하는, "치료를 필요로 하는 대상" 또는 "환자"와 상호교환 가능하다. "대상"은 포유동물을 포함한다. 상기 포유동물은 인간 또는 적절한 비-인간 포유동물, 예컨대 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 상기 대상은 또한 조류 (bird) 또는 가금류 (fowl)일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 포유동물은 인간이다. 치료를 필요로 하는 대상은 암 또는 전암성 상태로 이전에 진단되거나 확인된 대상일 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 또한 암 또는 전암성 병태를 가진 (예를 들어, 이를 앓고 있는) 대상일 수 있다. 대안으로서, 치료를 필요로 하는 대상은 집단에 비해 이러한 질환이 발생할 위험이 크게 증가된 대상 (즉, 집단에 비해 이러한 질환이 발생할 경향이 큰 대상)일 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 전암성 병태를 가질 수 있다. 용어 "동물 (animal)"은 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는, "응답자 (responder)"는 치료에 대한 최상의 전체 반응이 안정한 질병 (stable disease: SD) 이상인 환자를 지칭하고, "비-응답자 (non-responder)"는 치료에 대한 최상의 전체 반응이 질병 진행 (progression on disease: PD) 또는 더 좋지 않은 환자를 지칭한다.
연결 용어 (transitional term)인 "포함하는 (comprising)"은 "포괄하는", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어이고, 포괄적이거나 또는 개방적이며, 추가의 인용되지 않은 요소들 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다. 대조적으로, 연결 문구인 "구성되는 (consisting of)"은 청구 범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 연결 문구인 "본질적으로 구성되는 (consisting essentially of)"은 청구범위를 명시된 물질들 또는 단계들 및 청구된 발명의 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들"로 제한한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌은 그 전체가 참조로 통합된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다. 또한, 물질, 방법 및 예는 예시일 뿐이고, 제한하려는 의도는 아니다.
본 구체예는 상이한 형태를 가질 수 있고, 본원에 제시된 명세서를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 따라서, 구체예는 본 명세서의 양상들을 설명하기 위해서 기재되었다. 본원에서 사용되는, 용어 "및/또는 (and/or)"은 관련된 열거 항목들 중 어느 하나 및 이들 중 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
실시예 1
진행성 고형 종양을 가진 환자의 생검 샘플의 종양 평가 데이터 및 RNAseq는 도 1에 개시되어 있다. 예를 들어, F-TBRS 데이터 ("F_TBRS_mean") 및 세포용해 스코어 ("CytScore") 데이터는 도 1에 개시되어 있다.
'응답자'는 치료에 대한 최상의 전체 반응이 안정한 질병 (SD) 이상이었던 환자를 지칭하고, '비-응답자'는 치료에 대한 최상의 전체 반응이 질병 진행 (PD) 또는 더 좋지 않았던 환자를 지칭한다. 유전자 발현의 모든 데이터에 대한 단위는 TPM (Transcripts Per Kilobase Million)이다. CD8A 유전자는 면역 반응에서 중요한 역할을 하는 것과 관련이 있다. 상기 세포용해 스코어는 항암 면역을 평가하는데 사용된다. 상기 F-TBRS는 하기 유전자들 FLT1, COL10A1, IGFBP3, NOX4, MEX3B, GAS1, INHBA, VEGFA, CDKN2B, NA, FBXO32, CALB2, CTGF, KANK4, NET1, HEY1, SERPINE1, ESM1, TIMP3, SYNE1, BHLHE40, PLAUR, APBB2, FGF1, ANGPTL4, LMCD1, PGM2L1, KAL1, TNFAIP6, OSGIN2, PODXL, PCDH9, C13orf33, RASGRP3, LOH3CR2A, SPSB1, FN1, GADD45B, TRIB1, STK17B, KLF7, LRRC8C, FNIP2, TGFB2, FRMD4A, CNTN1, NGF, NUAK1, EFNB2, TSPAN2, CHST11, EGR2, DAAM1, PALLD, GPR161, CALD1, LOC728449, MGC16121, HIVEP2, RHOU, KDM6B, FOXP1, ELMOD1, SEMA7A, PTHLH, PMEPA1, HAS2, SNORD114-3, GRB14, LIF, TSHZ3, PDLIM4, LOC728264, ZNF365, PDGFC, JUNB, CILP, BPGM, ARHGEF3, PGBD5, TAGLN3, TUFT1, GPR183, S1PR5, CLDN4, MBOAT2, CNNM4, DNAJB5, C3orf52, DHRS2, SOX4, EPHA4, COL27A1, SMAD7, F2RL1, LOC100128178, RASL12, SLC35F2, SETBP1, DOCK10, C5orf13, DNAJC18, DACT1, WNT9A, ETV6, FGF18, HBEGF, TNC, SDC1, KIAA1755, EDN1, ITGB6, MURC, PTGS2, PLEK2, LOC201651, STEAP2, SLC46A3, SNX30, RYBP, TMEM49, SORBS2, HIC1, NEDD9, ARHGEF40, IFIH1, GZMK, VEPH1, PIK3CD, IL6, YIPF5, SKIL, RASD1, JARID2, IL11, SNAI1, SOX6, STK38L, NKX3-1, CDH6, PELI1, PRDM1, PDPN, WNT2, LMO4, C4orf26, CACHD1, PRR5L, TMEM2, DDX10, MTSS1, CLDN14, JHDM1D, SLC19A2, PLCE1, PRR9, MEGF9, GOPC, MSC, PPP1R14C, PKNOX2, MSX2, SNCAIP, SLC35F3, LOC727930, HS3ST3B1, MEOX1, E2F7, AUTS2, FUT4, DLX2 또는 TBX3을 포함한다. SERPINE1(PAI1), GADD45B, TIMP3, LMCD1, PLAUR, IL6, NUAK1, DACT1, EPHA4, SNAI1 및 MEOX1을 포함하는 11개 유전자들의 서브세트가 새로운 TGF-β 반응 시그니처로서 제공된다.
실시예 2
백토서팁 (화학식 II로 표시되는 화합물; TEW-7197)의 예시되는 항종양 활성은 도 2에 도시되어 있다. 더 높은 용량 (예: ≥ 140 mg, qd)에서, 7명의 환자는 SD를 달성하였다 (안정한 질병, 응답자). 도 2에서, "qd"는 quaque die (1일 1회 투여)를 지칭하고; 'bid'는 bis in die (1일 2회 투여)를 지칭하며; "ICI+"는 치료된 면역 체크포인트 억제제를 지칭하고; "nL"은 선행 치료 라인의 수를 지칭한다. 예를 들어, "2L"은 2개의 선행 치료 라인을 지칭한다. 기호 삼각형 (▲)은 "평가할 수 없음"을 나타낸다.
실시예 3
도 3 및 도 4는 높은 TBRS가 백토서팁 (화학식 II로 표시되는 화합물; TEW-7197)의 응답자를 예측하는 것을 나타낸다. 구체적으로, 상기 백토서팁 (화학식 II로 표시되는 화합물; TEW-7197)의 단일 투여의 임상 1상 시험에서 응답자 및 비-응답자의 암에서 F-TBRS 및 세포용해 스코어를 분석하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 임상 1상 시험에서, 코호트 4-7 (≥ 140 mg)의 응답자 (SD 환자)는 높은 F-TBRS 및 높은 세포용해 스코어 (GZMA + PRF1)를 나타내었다.
또한, 방광암의 TCGA 데이터베이스로부터 EMT/F-TBRS 발현 분포를 분석하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. -25% 종양 수축을 나타낸 방광암 환자는, TCGA 데이터베이스에서 방광암 환자들 중에 EMT 시그니처 및 증가된 TGF-β 활성을 가진 환자 서브그룹을 나타내었다. 별표 (★)는 임상 1상 시험에서 방광암이 약 25% 만큼 감소된 환자로부터의 암에서 EMT/F-TBRS의 발현 수준을 나타내었다.
이러한 결과는 EMT/F-TBRS의 발현 수준이 높은 방광암 환자가 백토서팁에 의한 치료 또는 백토서팁과 면역-종양 요법의 병용 치료에 의해 현저하게 우수한 효과를 수득할 수 있음을 명확하게 보여주었다.
유전자 목록
본 출원에 기재된 유전자의 등록 번호가 하기 표에 열거되어 있다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022

Claims (21)

  1. 하기 단계를 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법:
    a) 상기 환자가 종양 미세환경 (tumor microenvironment: TME)을 포함하는 세포에서 높은 수준의 TGF-β 반응 시그니처 (TGF-β response signatures)를 발현하는지 여부를 결정하는 단계; 및
    b) 상기 환자가 섬유모세포에서 높은 수준의 TGF-β 반응 시그니처를 갖는 경우, TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 병용-투여하는 단계.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 TME는 섬유모세포, T-세포, 마크로파지 또는 내피세포를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 흑색종, 유방암, 방광암, 결장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암, 갑상선암, 자궁암 및 다른 종류의 암으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 암은 결장직장암인 것인 암.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 TGF-β 반응 시그니처는 F-TBRS, T-TBRS, M-TBRS 또는 E-TBRS인 것인 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 TGF-β 반응 시그니처는 SERPINE1(PAI1), GADD45B, TIMP3, LMCD1, PLAUR, IL6, NUAK1, DACT1, EPHA4, SNAI1 및 MEOX1을 포함하는 백토서팁 TGF-β 반응 시그니처 (Vactosertib TGF-β response signature: VRS)인 것인 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 섬유모세포에서 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준은 상기 환자로부터 입수된 샘플의 조직병리학적 이미지에 의해 분석된 기질 스코어 (Stromal Score)에 의해 결정되는 것인 방법.
  8. 청구항 5에 있어서, 상기 기질 스코어가 0 내지 1의 값이면, 높은 TGF-β 반응 시그니처 수준을 나타내는 것인 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 섬유모세포에서 TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준이 상기 환자로부터 수득된 RNA 서열 분석에 의해 결정되는 것인 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 병용-투여하는 것인 방법.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 TGF-β 억제제는 TEW-7197인 것인 방법.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 인간 면역글로불린은 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab) 또는 두르발루맙 (Durvalumab)으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. TGF-β 반응 시그니처의 유전자 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 보조 요법 (adjuvant therapy)으로부터 유익 (benefit)할 가능성이 있는 암 환자를 선별하는 방법으로서,
    상기 유전자의 발현 수준이 상기 유전자에 대한 참조 값과 관련하여 증가하면, 상기 환자가 상기 요법으로부터 유익할 가능성이 있음을 나타내거나, 또는
    상기 유전자의 발현 수준이 상기 유전자에 대한 참조 값과 관련하여 감소하면, 상기 환자가 상기 요법으로부터 유익할 가능성이 없음을 나타내는 것인 방법.
  14. 청구항 11에 있어서, 상기 TGF-β 반응 시그니처는 F-TBRS, T-TBRS, M-TBRS 또는 E-TBRS인 것인 방법.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 TGF-β 반응 시그니처는 SERPINE1(PAI1), GADD45B, TIMP3, LMCD1, PLAUR, IL6, NUAK1, DACT1, EPHA4, SNAI1 및 MEOX1을 포함하는 백토서팁 TGF-β 반응 시그니처 (VRS)인 것인 방법.
  16. 청구항 11에 있어서, 상기 TGF-β 반응 시그니처의 발현 수준은 상기 환자로부터 입수된 샘플의 조직병리학적 이미지에 의해 분석된 기질 스코어에 의해 결정되는 것인 방법.
  17. 청구항 11에 있어서, 상기 발현 수준의 증가는 기질 스코어가 0 내지 1인 것으로 정의되는 것인 방법.
  18. 청구항 11에 있어서, 상기 발현 수준의 감소는 기질 스코어가 -1 내지 0인 것으로 정의되는 것인 방법.
  19. 청구항 11에 있어서, 상기 요법은 TGF-β 억제제를 인간 면역글로불린과 병용-투여하는 것인 방법.
  20. 청구항 8에 있어서, 상기 TGF-β 억제제는 TEW-7197인 것인 방법.
  21. 청구항 8에 있어서, 상기 인간 면역글로불린은 펨브롤리주맙 또는 두르발루맙으로부터 선택되는 것인 방법.
KR1020217002540A 2018-06-27 2019-06-27 높은 수준의 tgf-b 반응 시그니처를 발현하는 암 환자를 진단 및 치료하는 방법 KR20210016059A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862690567P 2018-06-27 2018-06-27
US62/690,567 2018-06-27
PCT/IB2019/055475 WO2020003213A1 (en) 2018-06-27 2019-06-27 Methods of diagnosing and treating cancer patients expressing high levels of tgf-b response signature

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210016059A true KR20210016059A (ko) 2021-02-10

Family

ID=68984535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217002540A KR20210016059A (ko) 2018-06-27 2019-06-27 높은 수준의 tgf-b 반응 시그니처를 발현하는 암 환자를 진단 및 치료하는 방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210238698A1 (ko)
EP (1) EP3813830A4 (ko)
JP (1) JP2021529784A (ko)
KR (1) KR20210016059A (ko)
CN (1) CN112367994A (ko)
WO (1) WO2020003213A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021445820A1 (en) * 2021-05-21 2023-10-19 Jiangsu Huagene Medical Research Institute Co., Ltd. CELL STRAIN FOR TGFβ DETECTION AND HIGH-PRECISION TGFβ DETECTION METHOD
US20230047393A1 (en) * 2021-08-02 2023-02-16 EWHA DrugDesignHouse Co.,Ltd. Composition containing an alk5 inhibitor, ew-7197

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009055480A2 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tgf-beta gene expression signature in cancer prognosis
WO2009124251A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Gene signatures for the prognosis of cancer
EP2785861B1 (en) * 2011-11-28 2020-01-15 Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats Methods and kits for the prognosis of colorectal cancer
US20150289795A1 (en) * 2012-11-12 2015-10-15 Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançats Methods and kits for the prognosis of colorectal cancer
WO2014191559A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançats Methods and kits for the prognosis of colorectal cancer
JP2018508183A (ja) * 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
KR20160120157A (ko) * 2015-04-07 2016-10-17 주식회사 메드팩토 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법
MX2020004567A (es) * 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3813830A4 (en) 2022-03-16
EP3813830A1 (en) 2021-05-05
WO2020003213A1 (en) 2020-01-02
US20210238698A1 (en) 2021-08-05
JP2021529784A (ja) 2021-11-04
CN112367994A (zh) 2021-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210104321A1 (en) Machine learning disease prediction and treatment prioritization
US11485743B2 (en) Protein degraders and uses thereof
US11932635B2 (en) CRBN ligands and uses thereof
US20210047694A1 (en) Methods for predicting outcomes and treating colorectal cancer using a cell atlas
US20220244263A1 (en) Methods for treating small cell neuroendocrine and related cancers
US10793914B2 (en) Cancer-related biological materials in microvesicles
US20200347456A1 (en) Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
US20190076391A1 (en) Methods of Subtyping CRC and their association with Treatment of Colon Cancer Patients With Oxaliplatin
US11644466B2 (en) Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer
US20190263912A1 (en) Modulation of intestinal epithelial cell differentiation, maintenance and/or function through t cell action
US20220411783A1 (en) Method for extracting nuclei or whole cells from formalin-fixed paraffin-embedded tissues
US20210325387A1 (en) Cell atlas of the healthy and ulcerative colitis human colon
US20220401460A1 (en) Modulating resistance to bcl-2 inhibitors
US20090203534A1 (en) Expression profiles for predicting septic conditions
US20230093080A1 (en) Protein degraders and uses thereof
WO2019079647A2 (en) IA STATISTICS FOR DEEP LEARNING AND PROBABILISTIC PROGRAMMING, ADVANCED, IN BIOSCIENCES
US20230203485A1 (en) Methods for modulating mhc-i expression and immunotherapy uses thereof
WO2019008412A1 (en) USE OF BLOOD GENE EXPRESSION ANALYSIS FOR CANCER CARE
WO2019008415A1 (en) EXOSOMED AND PBMC GENE EXPRESSION ANALYSIS FOR CANCER CARE
WO2019008414A1 (en) GENE EXPRESSION ANALYSIS BASED ON EXOSOMES FOR THE CARE OF CANCER
US20230075965A1 (en) Uses of biomarkers for improving immunotherapy
WO2023091587A1 (en) Systems and methods for targeting covid-19 therapies
US20210238698A1 (en) Methods of diagnosing and treating cancer patients expressing high levels of tgf-b response signature
US11815509B2 (en) Cell line and uses thereof
US20230220470A1 (en) Methods and systems for analyzing targetable pathologic processes in covid-19 via gene expression analysis