KR20210010635A - Heterocyclic compounds useful for the treatment of diseases - Google Patents

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KR20210010635A
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그레이엄 비튼
파비오 씨. 투치
새티쉬 비. 라뷸라
챈드라바단 알. 샤
석중 이
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에피젠 바이오싸이언시즈, 아이엔씨.
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Abstract

리소포스파티드산 수용체-의존성 질환 및 병태의 치료에서 유용한 리소포스파티드산 수용체 리간드인 헤테로환식 화합물이 기재된다.Heterocyclic compounds that are lysophosphatidic acid receptor ligands useful in the treatment of lysophosphatidic acid receptor-dependent diseases and conditions are described.

Description

질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물Heterocyclic compounds useful for the treatment of diseases

관련 출원에 대한 상호참조Cross-reference to related applications

본 출원은 2018년 6월 18일에 출원된 미국 특허 출원 제16/010,755호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.This application claims the benefit of U.S. Patent Application No. 16/010,755, filed on June 18, 2018, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

정부권리의 언급Mention of government rights

본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 부여된 등록번호 DK092005 하에서 정부 지원에 의해 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.The present invention was made with government support under registration number DK092005 granted by the National Institutes of Health. The US government has certain rights in this invention.

발명의 분야Field of invention

본 발명은 약학적 활성을 갖는 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료 및 예방이 필요한 대상체에서의 질환의 치료 및 예방에서, 특히 통증, 소양증, 암, 염증 및 섬유증 질환의 인간 및 수의사 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a compound having a pharmaceutical activity, a method for preparing such a compound, a pharmaceutical composition containing them, and in the treatment and prevention of diseases in a subject in need of treatment and prevention, particularly in the treatment of pain, pruritus, cancer, inflammation and fibrosis diseases. And their use for human and veterinary treatment.

리소인지질(lysophospholipid)은 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침윤 및 형태형성을 포함하는 근본적인 세포 작용에 영향을 미친다. 비정상 기능은 섬유증 질환, 염증, 암 및 말초신경 손상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 질환을 야기하는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다. 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid: LPA)은 자가분비(autocrine) 및 근거리분비(paracrine) 방식으로 특이적 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor: GPCR)를 통해 작용하는 것으로 나타난 리소인지질이다. LPA 수용체의 길항제는 LPA가 어떤 역할을 하는 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 용도를 발견한다.Lysophospholipids affect fundamental cellular functions including proliferation, differentiation, survival, migration, attachment, invasion and morphogenesis. Abnormal function affects a number of biological processes leading to diseases including, but not limited to, fibrotic disease, inflammation, cancer and peripheral nerve damage. Lysophosphatidic acid (LPA) is a lysophospholipid that has been shown to act through a specific G protein-coupled receptor (GPCR) in an autocrine and paracrine manner. LPA receptor antagonists find use in the treatment of diseases, disorders or conditions in which LPA plays a role.

해당 수용체를 통한 신호 도입을 감소시키기 위해(즉, 경쟁적 또는 비경쟁적 저해에 의해 또는 역 효현제(inverse agonist)로서 작용함으로써) 리소포스파티드산 수용체[LPAR]와 상호작용하는 작용제(agent)는 본원에 기재된 질환의 징후를 감소시킨다. 병인, 진행 또는 지속이 리소포스파티드산 수용체 서브타입 1(LPA1R)을 통한 신호처리에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 달성되는 질환 및 병태는 LPA-의존성으로 고려된다. 본원에 기재된 해당 LPA-의존성 및 기타 다른 병태 및 질환을 치료하기 위한 치료적 유용성을 갖는 새로운 작용제가 필요하다.Agents that interact with the lysophosphatidic acid receptor [LPAR] to reduce signal transduction through the corresponding receptor (ie, by competitive or non-competitive inhibition or by acting as an inverse agonist) are herein Reduce the signs of the described disease. Diseases and conditions in which etiology, progression or persistence is achieved in whole or in part by signaling through lysophosphatidic acid receptor subtype 1 (LPA1R) are considered LPA-dependent. There is a need for new agents with therapeutic utility for treating the corresponding LPA-dependent and other conditions and diseases described herein.

리소포스파티드산(LPA)의 생리적 활성을 저해하고, 따라서 LPA의 생리적 활성의 저해가 유용한 질환의 치료 또는 예방을 위한 작용제로서 유용한 화합물이 본 원에 개시된다.Disclosed herein are compounds that inhibit the physiological activity of lysophosphatidic acid (LPA) and thus are useful as agents for the treatment or prevention of diseases in which inhibition of the physiological activity of LPA is useful.

일 양태에서, 해당 화합물은 기관(예를 들어, 간, 신장, 폐, 심장 등)의 섬유증, 간 질환(예를 들어, 간 질환(예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 간경변, 간문맥항진증, 재생성 부전, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 기능부전, 간 혈류장애 등), 세포 증식성 질환, 예컨대 암(고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 암세포의 침윤성 전이 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 염증성 질환(건선, 신증, 폐렴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 위장관 질환(과민성 대장 증후군(lBS), 염증성 장 질환(IBD), 비정상 췌장 분비 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 신장 질환, 요로-연관 질환(전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 척수종양, 추간판 헤르니아, 척추관 협착증, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질환(하부 요로의 폐색을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음), 하부 요로의 염증성 질환, (배뇨장애, 빈뇨 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 췌장 질환, 비정상 혈관생성-연관 질환(동맥 폐쇄 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음), 피부경화증, 뇌-연관 질환(뇌경색, 뇌출혈 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 신경계 질환(신경병증 통증, 말초신경병증, 소양증 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 안질환(연령관련 황반변성(AMD), 당뇨망막병증, 증식 유리체 망막병증(PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과술 흉터 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 치료에 유용하다. In one embodiment, the compound of interest is fibrosis of an organ (e.g., liver, kidney, lung, heart, etc.), liver disease (e.g., liver disease (e.g., acute hepatitis, chronic hepatitis, liver fibrosis, cirrhosis of the liver). , Hyperportal portal vein, regenerative insufficiency, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver failure, hepatic blood flow disorder, etc.), cell proliferative diseases, such as cancer (solid tumor, solid tumor metastasis, angiofibroma, myeloma, multiple myeloma, Kaposi's sarcoma , Leukemia, chronic lymphocytic leukemia (CLL), invasive metastasis of cancer cells, and the like), inflammatory diseases (including, but not limited to, psoriasis, nephropathy, pneumonia, etc.), gastrointestinal diseases (irritable Including, but not limited to, bowel syndrome (lBS), inflammatory bowel disease (IBD), abnormal pancreatic secretion, etc.), kidney disease, urinary tract-related disorders (including but not limited to symptoms associated with prostatic hyperplasia or neuropathic bladder disease). ), spinal cord tumor, intervertebral disc hernia, spinal canal stenosis, symptoms derived from diabetes, lower urinary tract disease (including but not limited to obstruction of the lower urinary tract), inflammatory disease of the lower urinary tract, (dysuria, Including, but not limited to, frequent urination), pancreatic disease, abnormal angiogenesis-related diseases (including, but not limited to, arterial obstruction, etc.), scleroderma, brain-related diseases (cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.). Including, but not limited to), neurological disorders (including, but not limited to, neuropathic pain, peripheral neuropathy, pruritus, etc.), eye disease (age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy, proliferative Vitreous retinopathy (PVR), scarring pemphigus, glaucoma filtration scars, and the like).

본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭을 포함한다:The compounds of the present invention include a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, having the structure:

[화학식 I][Formula I]

Figure pct00001
Figure pct00001

상기 식에서, In the above formula,

RA는 -CO2H, -CO2RB, -CN, 테트라졸릴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H이거나, 하기 구조를 갖고;R A is -CO 2 H, -CO 2 R B , -CN, tetrazolyl, -C(=O)NH 2 , -C(=O)NHR B , -C(=O)NHSO 2 R B or -C(=O)NHCH 2 CH 2 SO 3 H, or has the following structure;

Figure pct00002
Figure pct00002

RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나, R B is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, or

Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
및
Figure pct00006
중 하나의 구조를 갖고;
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
And
Figure pct00006
Has a structure of one of;

L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;L 1 is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 fluoroalkylene, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkylene, substituted Or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkylene;

A1은 -N= 또는 -CH이고;A1 is -N= or -CH;

고리 A는Ring A is

Figure pct00007
중 하나의 구조를 갖고;
Figure pct00007
Has a structure of one of;

RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;R C is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl;

RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:R D is -N(R F )-C(=O)XCH(R G )-CY, where X is O and CY is phenyl substituted with 1 R H :

Figure pct00008
이고;
Figure pct00008
ego;

RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;R E , R F and R G are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, or R E and R F are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl, one R G is -C 1 -C 4 alkyl, substituted by taking the R H phenyl moiety and R G of the ring AR D substituent and the carbon atom to which the phenyl moiety is attached. Or an unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle;

RH는 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 또는 C1-C4 알콕시이다.R H is independently -H, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 fluoroalkoxy or C 1 -C 4 It is alkoxy.

본 발명의 기타 다른 화합물은 본원의 넘버링된 구현예 및 청구범위에 의해 표시되는 구조를 가진다.Other compounds of the present invention have the structure indicated by the numbered embodiments and claims herein.

정의Justice

본원에서 사용되며 내용에 의해 달리 언급되거나 또는 추론되지 않는 한, 본 원에 사용되는 바와 같은 용어 이하에 규정하는 의미를 가진다. 예를 들어, 상호 배타적인 구성요소 또는 선택사항을 포함함으로써 달리 금지되거나 또는 암시되디 않는 한, 이들 정의에서 그리고 본 명세서에 전반에 걸쳐, 단수 용어는 하나 이상을 의미하며, "또는"이라는 용어는 내용에 의해 허용된다면 및/또는을 의미한다. 따라서, 본 명세서 및 첨부하는 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수 형태는, 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.As used herein and unless otherwise stated or inferred by context, terms as used herein have the meanings defined below. In these definitions and throughout this specification, unless otherwise prohibited or implied by including, for example, mutually exclusive elements or options, the singular term means one or more, and the term "or" Means and/or if permitted by the content. Thus, the singular form, as used in this specification and the appended claims, includes a plurality of objects unless expressly indicated otherwise.

본 개시의 다양한 위치에서, 예를 들어 임의의 개시된 구현예에서 또는 청구범위에서, 하나 이상의 특정된 구성성분, 구성요소 또는 단계를 "포함하는" 화합물, 조성물 또는 방법이 언급된다. 본 구현예는 또한 해당 구체화된 구성성분, 구성요소 또는 단계이거나 또는 해당 구체화된 구성성분, 구성요소 또는 단계로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진 해당 화합물, 조성물, 조성물 또는 방법을 구체적으로 포함한다. "포함하는", "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어진"이라는 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 미국 특허법 하에서 그들의 보통으로 허용되는 의미를 가진다. "구성되는"이라는 용어는 "포함하는"이라는 용어와 상호호환적으로 사용되며, 동등한 의미로서 언급된다. 예를 들어, 구성성분 또는 단계를 "포함하는" 제조 또는 방법의 개시된 조성물, 장치, 물품은 지정된 것이 아니며, 그들은 해당 조성물 또는 방법 + 추가적인 구성성분(들) 또는 단계(들)가 포함되거나 또는 이와 같이 읽혀진다. 유사하게, 구성요소 또는 단계로 "이루어진" 제조 또는 방법의 개시된 조성물, 장치, 물품은 지정된 것이며, 그들은 인식가능한 양의 추가적인 구성성분(들) 또는 추가적인 단계(들)을 갖는 해당 조성물 또는 방법이 포함되거나 또는 이와 같이 읽히지 않을 것이다. 더 나아가, "포함하는"이라는 용어뿐만 아니라 기타 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"은 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 섹션의 표제는 단지 조직적 목적을 위한 것이며, 기재되는 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 표시되지 않는 한, 질량 분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약학의 통상적인 방법이 사용된다.In various places of the present disclosure, for example in any disclosed embodiment or in the claims, reference is made to a compound, composition or method that “comprises” one or more specified components, components or steps. This embodiment also specifically includes the compound, composition, composition or method in question, which is or consists essentially of, or consists essentially of, the specified component, component or step. The terms “comprising,” “consisting of,” and “consisting essentially of” have their usually accepted meanings under US patent law, unless specifically stated otherwise. The term "consisting of" is used interchangeably with the term "comprising" and is referred to as an equivalent. For example, the disclosed compositions, devices, or articles of a manufacturing or method “comprising” a component or step are not specified, and they include or include the composition or method plus additional component(s) or step(s). Are read together. Similarly, disclosed compositions, devices, or articles of manufacture or method "consisting of" components or steps are designated, and they include those compositions or methods having a recognizable amount of additional component(s) or additional step(s). Or will not be read like this. Furthermore, the term "comprising" as well as other forms such as "comprises", "includes" and "included" are not limited. As used herein, the headings of sections are for organizational purposes only and should not be construed as limiting the subject matter described. Unless otherwise indicated, conventional methods of mass spectrometry, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA techniques and pharmacy are used.

본원에서 사용되는 바와 같은 "결합" 또는 "단일 결합"은 두 원자 사이의 화학 결합, 또는 결합에 의해 합쳐지는 원자가 더 큰 하부구조의 부분이 되는 것으로 고려될 때의 두 모이어티를 의미한다. 명확하게 언급되거나 또는 문맥에 의해 암시되는 바와 같이, 본원에 기재된 기가 결합일 때, 언급된 기는 없으며, 이에 의해 결합이 남아있는 확인된 기 간에 형성될 수 있게 한다."A bond" or "single bond" as used herein means a chemical bond between two atoms, or two moieties when the atoms joined by the bond are considered to be part of a larger substructure. As expressly stated or implied by context, when a group described herein is a bond, there is no group mentioned, thereby allowing a bond to be formed between the identified groups remaining.

본원에서 사용되는 바와 같은 "원(membered) 고리"는 임의의 환식 구조를 의미한다. "원"이라는 용어는 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 의미하는 것을 의미한다. 따라서, 예로서 제한 없이, 해당 원 고리는 6원 고리인 사이클로헥실, 피리딘일, 피란일 및 티오피란일, 및 5원 고리인 사이클로펜틸, 피롤릴, 푸란일 및 티엔일을 포함한다.“Membered ring” as used herein refers to any cyclic structure. The term "circle" is meant to mean the number of skeletal atoms that make up the ring. Thus, by way of example and not limitation, the member rings include 6-membered rings cyclohexyl, pyridinyl, pyranyl and thiopyranyl, and 5-membered rings cyclopentyl, pyrrolyl, furanyl and thienyl.

본원에서 사용되는 바와 같은 "모이어티"는 분자 또는 화합물의 구체적 세그먼트, 단편 또는 작용기를 의미한다. 화학적 모이어티는 때때로 분자 또는 화합물에 포함되거나 또는 첨부된(즉, 치환체 또는 가변기) 화학적 독립체로서 표시된다."Moiety" as used herein refers to a specific segment, fragment or functional group of a molecule or compound. Chemical moieties are sometimes represented as chemical entities included or attached to a molecule or compound (ie, a substituent or variable).

본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은 노르말, 2차, 3차 또는 환식 배열, 즉 선형, 분지형, 환식 배열 또는 이들의 일부 조합에서 함께 공유적으로 연결되는 탄소 원자의 수집물이다. 구조에 대한 알킬 치환체는 치환체의 sp3 탄소를 통해 구조에 공유적으로 부착되는 탄소 원자의 해당 사슬이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 알킬 치환체는 하나 이상의 포화 모이어티 또는 기를 함유하며, 추가적으로 불포화 알킬 모이어티 또는 기를 함유할 수 있고, 즉 치환체는 이들의 조합의 1개, 2개, 3개 이상의 독립적으로 선택된 이중 결합 또는 삼중 결합, 통상적으로는, 이러한 불포화 알킬 모이어티 또는 기가 존재한다면 하나의 이중 또는 하나의 삼중 결합을 포함할 수 있다.“Alkyl” as used herein is a collection of carbon atoms that are covalently linked together in a normal, secondary, tertiary or cyclic configuration, ie a linear, branched, cyclic configuration, or some combination thereof. An alkyl substituent for a structure is a corresponding chain of carbon atoms that is covalently attached to the structure through the sp 3 carbon of the substituent. Alkyl substituents as used herein contain one or more saturated moieties or groups, and may additionally contain unsaturated alkyl moieties or groups, i.e., the substituents are independently selected from one, two, three or more of their combinations. It may contain a double or triple bond, typically one double or one triple bond, if such an unsaturated alkyl moiety or group is present.

불포화 알킬 모이어티 또는 기는 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 아릴 모이어티에 대해 이하에 기재하는 바와 같은 모이어티 또는 기를 포함한다. 포화 알킬 모이어티는 포화 탄소 원자(sp3)를 함유하고 방향족, sp2 또는 sp 탄소 원자가 없다. 알킬 모이어티 또는 기에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있고, 통상적으로 1개 내지 약 50개, 예를 들어 약 1개 내지 30개 또는 약 1개 내지 20개이며, 달리 구체화되지 않는 한, 예를 들어 C1-8 알킬 또는 C1-C8 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 의미하고, C1-6 알킬 또는 C1-C6은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 의미한다. Unsaturated alkyl moieties or groups include moieties or groups as described below for alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and aryl moieties. Saturated alkyl moieties contain saturated carbon atoms (sp 3 ) and are free of aromatic, sp 2 or sp carbon atoms. The number of carbon atoms in the alkyl moiety or group may vary and is typically 1 to about 50, such as about 1 to 30 or about 1 to 20, unless otherwise specified, for example For example C 1-8 alkyl or C1-C8 alkyl means an alkyl moiety containing 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, and C 1- 6 alkyl or C1-C6 means an alkyl moiety containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.

알킬 치환체, 모이어티 또는 기가 구체화될 때, 종은 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(이소-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-부틸), 2-메틸-1-프로필(이소-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(sec-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-부틸, -C(CH3)3), 아밀, 이소아밀, sec-아밀 및 기타 다른 선형, 환식 및 분지형 사슬 알킬 모이어티를 포함한다. 달리 구체화되지 않는 한, 알킬기는 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐기, 아릴기, 아릴알킬기, 알킬아릴기 등에 대해 이하에 기재한 종 및 기를 함유할 수 있다.When an alkyl substituent, moiety or group is specified, the species are methyl, ethyl, 1-propyl ( n -propyl), 2-propyl ( iso -propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl ( n -butyl ), 2-methyl-1-propyl ( iso -butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl ( sec -butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2 -Propyl ( t -butyl, -C(CH 3 ) 3 ), amyl, isoamyl, sec -amyl and other linear, cyclic and branched chain alkyl moieties. Unless otherwise specified, an alkyl group may contain the species and groups described below for cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl groups, and the like.

본원에서 사용되는 바와 같은 사이클로알킬은 탄소 원자만으로 구성되는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계이다. "사이클로알킬"이라는 용어는 단환식 또는 다환식 지방족, 비방향족 라디칼을 포함하되, 고리(즉, 골격 원자)를 형성하는 각각의 원자는 탄소 원자이다. 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있고, 통상적으로 3개 내지 약 50개, 예를 들어 약 1개 내지 30개 또는 약 1개 내지 20개이며, 달리 구체화되지 않는 한, 예를 들어 C3-8 알킬 또는 C3-C8 알킬은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하고, C3-6 알킬 또는 C3-C6은 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 통상적으로 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이며, 외향 또는 내향 고리 이중 결합 또는 내향-고리 삼중 결합 또는 둘 다의 조합을 함유할 수 있되, 내향 고리 이중 또는 삼중 결합, 또는 둘 다의 조합은 4n + 2개 전자의 환식 공액 시스템을 형성하지 않으며; 2환식 고리계는 하나(즉, 스피로 고리계) 또는 2개의 탄소 원자를 공유할 수 있으며, 삼환식 고리계는 총 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자, 통상적으로 2개 또는 3개를 공유할 수 있다.Cycloalkyl as used herein is a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system consisting only of carbon atoms. The term “cycloalkyl” includes monocyclic or polycyclic aliphatic, non-aromatic radicals, wherein each atom forming a ring (ie, a skeleton atom) is a carbon atom. The number of carbon atoms in the cycloalkyl substituent, moiety or group may vary and is typically 3 to about 50, such as about 1 to 30 or about 1 to 20, unless otherwise specified. , For example C 3-8 alkyl or C3-C8 alkyl means a cycloalkyl substituent, moiety or group containing 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, C 3 -6 alkyl or C3-C6 means a cycloalkyl substituent, moiety or group containing 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Cycloalkyl substituents, moieties or groups are typically 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 Will have 4, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms and may contain an outward or inward ring double bond or an inward-ring triple bond or a combination of both, or The combination of both does not form a 4n + 2 electron cyclic conjugate system; Bicyclic ring systems may share one (i.e., spiro ring system) or 2 carbon atoms, and tricyclic ring systems share a total of 2, 3 or 4 carbon atoms, usually 2 or 3 can do.

달리 구체화되지 않는 한, 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 등에 대해 기재한 모이어티 및 기를 함유할 수 있고, 하나 이상의 기타 다른 사이클로알킬 모이어티를 함유할 수 있다. 따라서, 사이클로알킬은 포화, 또는 부분적으로 불포화일 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있고, 방향족 고리에 대한 부착 지점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기의 탄소 또는 탄소들에 있다. 사이클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸 또는 모이어티를 함유하는 기타 다른 환식의 모든 탄소를 포함한다. 사이클로알킬은 추가로 사이클로부틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 추가로 포함한다. 사이클로알킬기는 치환 또는 비치환일 수 있다. 치환체 구조에 따라서, 사이클로알킬 치환체는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 사이클로알킬렌, 예컨대 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로부탄-1,1-디일, 사이클로펜탄-1,1-디일, 사이클로헥산-1,1-디일, 사이클로헥산-1,4-디일, 사이클로헵탄-1,1-디일 등이지만, 이들로 제한되지 않음)일 수 있다. 사이클로알킬이 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 사이클로알킬은 그것이 방향족 탄소가 아닌 사이클로알킬기의 환식 탄소 고리계 탄소에 수반된 탄소를 통해 연관돠는 마쿠쉬 식에 부착된다.Unless otherwise specified, cycloalkyl substituents, moieties or groups may contain moieties and groups described for alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, etc., and contain one or more other cycloalkyl moieties. can do. Thus, cycloalkyl can be saturated, or partially unsaturated. Cycloalkyl may be fused with an aromatic ring, and the point of attachment to the aromatic ring is at the carbon or carbons of the cycloalkyl substituent, moiety or group that are not aromatic ring carbon atoms. Cycloalkyl groups include groups having 3 to 10 ring atoms. Cycloalkyl substituents, moieties or groups include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl or any other cyclic carbon containing the moiety. Cycloalkyl further includes cyclobutyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl and cyclooctyl. Cycloalkyl groups may be substituted or unsubstituted. Depending on the structure of the substituent, the cycloalkyl substituent may be one or two radicals (i.e., cycloalkylene, such as cyclopropane-1,1-diyl, cyclobutane-1,1-diyl, cyclopentane-1,1-diyl, cyclo Hexane-1,1-diyl, cyclohexane-1,4-diyl, cycloheptane-1,1-diyl, etc., but are not limited thereto). When cycloalkyl is used as a Markush group (i.e., a substituent), the cycloalkyl is attached to the Markush formula in which it is associated through the carbon accompanying the cyclic carbocyclic carbon of the cycloalkyl group rather than the aromatic carbon.

본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기, 모이어티 또는 치환체를 의미하며, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=O로부터 독립적으로 선택된다. 알킬아민은 해당 -N(알킬)xHy 기를 포함하되, x=2이고 y=0이며, 알킬기는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 환식 고리계를 형성한다."Alkylamine" as used herein means -N(alkyl) x H y group, moiety or substituent, x and y are independent from x=1, y=1 and x=2, y=O Is selected. Alkylamines include the corresponding -N(alkyl) x H y groups, where x=2 and y=0, and the alkyl groups are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a cyclic ring system.

본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로알킬렌"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소가 아닌 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬렌(즉, 알칸디일) 기, 모이어티 또는 치환체를 의미한다. 헤테로알킬렌은 C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함한다. 예시적인 헤테로알킬렌은 -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-,-CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -S(=O)2CH2 -, -S(=O)2CH(CH3)-, -S(=O)2C(CH3)2-, -S(=O)2CH2CH2-, -CH2S(=O)2-, -CH(CH3)S(=O)2-, -C(CH3)2S(=O)2-, -CH2CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)2CH2-, -CH2S(=O)2CH2CH2-, CH2CH2S(=O)2CH2-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, -NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2- 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다."Heteroalkylene" as used herein refers to an alkylene (ie, alkandiyl) group in which one or more of the skeletal atoms of the alkyl is selected from non-carbon atoms, such as oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or combinations thereof. , Means a moiety or a substituent. Heteroalkylene includes C 1 -C 6 heteroalkylene or C 1 -C 4 heteroalkylene. Exemplary heteroalkylenes are -OCH 2 -, -OCH(CH 3 )-, -OC(CH 3 ) 2 -, -OCH 2 CH 2 -, -CH 2 O-, -CH(CH 3 )O-, C(CH 3 ) 2 O-, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 OCH 2 -, -CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 OCH 2 -, -SCH 2 -, -SCH( CH 3 )-, -SC(CH 3 ) 2 -, -SCH 2 CH 2 -, -CH 2 S-, -CH(CH 3 )S-, -C(CH 3 ) 2 S-, -CH 2 CH 2 S-, -CH 2 SCH 2 -,-CH 2 SCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 -, -S(=O) 2 CH 2 -, -S(=O) 2 CH(CH 3 )-, -S(=O) 2 C(CH 3 ) 2 -, - S(=O) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 S(=O) 2 -, -CH(CH 3 )S(=O) 2 -, -C(CH 3 ) 2 S(=O) 2 -, -CH 2 CH 2 S(=O) 2 -, -CH 2 S(=O) 2 CH 2 -, -CH 2 S(=O) 2 CH 2 CH 2 -, CH 2 CH 2 S(=O) 2 CH 2 -, -NHCH 2 -, -NHCH(CH 3 )-, -NHC(CH 3 ) 2 -, -NHCH 2 CH 2 -, -CH 2 NH-, -CH(CH 3 )NH-, -C(CH 3 ) 2 NH-, -CH 2 CH 2 NH-, -CH 2 NHCH 2 -, -CH 2 NHCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 NHCH 2 -, and the like.

본원에서 사용되는 바와 같은 "카복실산 생등배전자체(bioisostere)"는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기, 모이어티 또는 치환체를 의미한다. 예로서 제한 없이, 카복실산 생등배전자체는 하기를 포함한다:“Carboxylic acid bioisostere” as used herein means a functional group, moiety or substituent that exhibits physical, biological and/or chemical properties similar to a carboxylic acid moiety. By way of example and without limitation, carboxylic acid bioisostereomers include:

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본원에서 사용되는 바와 같은 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합 모이어티(예를 들어, -CH=CH-) 또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상, 통상적으로 1개, 2개 또는 3개의 이러한 모이어티를 포함하고 아릴 모이어티 또는 기, 예컨대 벤젠을 포함할 수 있으며, 추가적으로, 알케닐 모이어티가 비닐 모이어티(예를 들어, -CH=CH2)가 아니라면 연결된 노르말, 2차, 3차 또는 환식 탄소 원자, 즉, 선형, 분지형, 환식 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 다발성 이중 결합을 지니는 알케닐 모이어티, 기 또는 치환체는 하나 이상의 개재 포화 탄소 원자 또는 이들의 조합을 지니는 연속적으로(즉, 1,3 부타디엔일 모이어티) 또는 비연속적으로 배열된 이중 결합을 가질 수 있으며, 단, 이중 결합의 환식, 연속 배열은 4n + 2개 전자의 환식으로 공액된 시스템(즉, 방향족)을 형성하지 않는다. 알케닐 기 또는 모이어티에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있고, 통상적으로 2개 내지 약 50개, 예를 들어 약 2개 내지 30개 또는 약 2개 내지 20개이며, 달리 구체화되지 않는 한, 예를 들어 C2-8 알케닐 또는 C2-8 알케닐은 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미하고, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알케닐은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미한다. 알케닐 모이어티 또는 기는 통상적으로 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이다.“Alkenyl” as used herein refers to one or more double bond moieties (eg -CH=CH-) or 1, 2, 3, 4, 5 or 6 or more, typically It comprises one, two or three such moieties and may comprise an aryl moiety or group such as benzene, and in addition, the alkenyl moiety is a vinyl moiety (e.g. -CH=CH 2 ) If not, it means a substituent, moiety or group comprising a linked normal, secondary, tertiary or cyclic carbon atom, ie, linear, branched, cyclic or any combination thereof. Alkenyl moieties, groups or substituents with multiple double bonds may have double bonds arranged continuously (i.e. 1,3 butadienyl moieties) or discontinuously with one or more intervening saturated carbon atoms or combinations thereof. However, the cyclic, continuous arrangement of double bonds does not form a conjugated system (ie, aromatic) with a cyclic 4n + 2 electrons. The number of carbon atoms in the alkenyl group or moiety may vary and is typically 2 to about 50, such as about 2 to 30 or about 2 to 20, unless otherwise specified, For example C 2-8 alkenyl or C2-8 alkenyl means an alkenyl moiety containing 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, and C 2 -6 alkenyl or C2-6 alkenyl means an alkenyl moiety containing 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Alkenyl moieties or groups are typically 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, It will have 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms.

알케닐 모이어티, 기 또는 치환체가 구체화될 때, 종은, 예로서 제한 없이, 하나 이상의 이중 결합, 메틸렌(=CH2), 메틸메틸렌(=CH-CH3), 에틸메틸렌(=CH-CH2-CH3), =CH-CH2-CH2-CH3, 비닐(-CH=CH2), 알릴, 1-메틸비닐, 부텐일, 이소-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 사이클로펜텐일, 1-메틸-사이클로펜텐일, 1-헥센일, 3-헥센일, 사이클로헥센일 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 기타 다른 선형, 환식 및 분지형 사슬의 모든 탄소 함유 모이어티를 갖는, 본원에 기재된 임의의 알킬 또는 사이클로알킬, 기, 모이어티 또는 치환체를 포함한다. 알케닐이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 알케닐은, 달리 구체화되지 않는 한, 알케닐 모이어티 또는 기의 이중 결합의 불포화 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.When an alkenyl moiety, group or substituent is specified, the species is, by way of example, without limitation, one or more double bonds, methylene (=CH 2 ), methylmethylene (=CH-CH 3 ), ethylmethylene (=CH-CH 2 -CH 3 ), =CH-CH 2 -CH 2 -CH 3 , vinyl (-CH=CH 2 ), allyl, 1-methylvinyl, butenyl, iso-butenyl, 3-methyl-2-butenyl , 1-pentenyl, cyclopentenyl, 1-methyl-cyclopentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, cyclohexenyl and other linear, cyclic and branched chains containing at least one double bond. Any alkyl or cycloalkyl, group, moiety or substituent described herein, having any carbon containing moiety. When alkenyl is used as a Markush group (i.e., a substituent), the alkenyl is attached to the associated Markush formula through the alkenyl moiety or the unsaturated carbon of the double bond of the group, unless otherwise specified.

본원에서 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합 모이어티(즉, -C≡C-), 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상, 통상적으로 1개 또는 2개의 삼중 결합을 포함하고, 선택적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 이중 결합을 포함하며, 남아있는 결합(존재한다면)은 단일 결합이고, 알키닐 모이어티가 에티닐이 아니라면, 연결된 노르말, 2차, 3차 또는 환식 탄소 원자, 즉 선형, 분지형, 환식 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 알케닐 모이어티 또는 기에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있고, 통상적으로 2개 내지 약 50개, 예를 들어, 약 2개 내지 30개 또는 약 2개 내지 20개이며, 달리 구체화되지 않는 한, 예를 들어 C2-8 알키닐 또는 C2-8 알키닐은 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 모이어티를 의미한다. 알키닐기는 통상적으로 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이다.As used herein, "alkynyl" refers to one or more triple bonding moieties (ie, -C≡C-), eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more, typically It contains 1 or 2 triple bonds, optionally 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more double bonds, and the remaining bonds (if any) are single bonds, alky If the nyl moiety is not ethynyl, it means a substituent, moiety or group, comprising a linked normal, secondary, tertiary or cyclic carbon atom, ie linear, branched, cyclic or any combination thereof. The number of carbon atoms in the alkenyl moiety or group may vary and is typically from 2 to about 50, such as from about 2 to 30 or from about 2 to 20, unless otherwise specified, For example, C 2-8 alkynyl or C2-8 alkynyl means an alkynyl moiety containing 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms. Alkynyl groups are usually 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, It will have 17, 18, 19 or 20 carbon atoms.

알키닐 모이어티 또는 기가 구체화될 때, 종은, 예로서 제한 없이, 하나 이상의 이중 결합, 에티닐, 프로핀일, 부틴일, 이소-부틴일, 3-메틸-2-부틴일, 1-펜티닐, 사이클로펜티닐, 1-메틸-사이클로펜티닐, 1-헥신일, 3-헥신일, 사이클로헥신일 및 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 기타 다른 선형, 환식 및 분지형 사슬의 모든 탄소 함유 모이어티를 갖는, 본원에 기재된 임의의 알킬 모이어티, 기 또는 치환체를 포함한다. 알키닐이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 알키닐은, 알키닐 작용기의 불포화 탄소 중 하나에 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.When an alkynyl moiety or group is specified, the species is, by way of example, without limitation, one or more double bonds, ethynyl, propynyl, butynyl, iso-butynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-pentynyl , Cyclopentynyl, 1-methyl-cyclopentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, cyclohexynyl and other linear, cyclic and branched chain all carbon-containing moieties containing at least one triple bond And any alkyl moiety, group or substituent described herein having When alkynyl is used as a Markush group (ie, a substituent), the alkynyl is attached to the Markush formula, which is associated with one of the unsaturated carbons of the alkynyl functional group.

본원에서 사용되는 바와 같은 "방향족"은 4n+2개의 파이(pi) 전자를 함유하는 국소화된 파이-전자 시스템을 갖는 평면형 고리를 지칭하며, 여기서 n은 양의 정수이다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 선택적으로 치환된다. "방향족"이라는 용어는 탄소환식 아릴("아릴", 예를 들어 페닐)과 헤테로환식 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")기 (예를 들어, 피리딘)을 둘 다 포함한다. 상기 용어는 단환식 또는 융합 고리 다환식(즉, 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 포함한다.“Aromatic” as used herein refers to a planar ring having a localized pi-electron system containing 4n+2 pi electrons, where n is a positive integer. Aromatic rings may be formed from 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more than 10 atoms. Aromatics are optionally substituted. The term "aromatic" refers to carbocyclic aryl ("aryl", for example Phenyl) and heterocyclic aryl (or “heteroaryl” or “heteroaromatic”) groups (eg, pyridine). The term includes monocyclic or fused ring polycyclic (ie, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) groups.

본원에서 사용되는 "아릴"은 1개, 2개, 3개 또는 4개 내지 6개의 고리, 통상적으로 1개 내지 3개의 고리를 포함하는 고리 이종원자가 없는 방향족 고리계 또는 축합 고리계를 의미하되, 고리는 탄소 원자만으로 구성되고; 4n + 2개 전자(휘켈 규칙(Huckel rule)), 통상적으로 6개, 10개 또는 14개의 전자의 환식 공액 시스템을 지칭하며, 이중 일부는 외향고리 공액(교차-공액(예를 들어, 퀴논))에 추가적으로 참여할 수 있다. 아릴 치환체, 모이어티 또는 기는 통상적으로 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 치환체, 모이어티 또는 기는 선택적으로 치환된다. 예시적인 아릴은 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 및 나프탈렌일 및 페난트릴을 포함한다. 구조에 따라서, 아릴기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다. 예시적인 아릴렌은 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔 및 페닐-1,4-엔을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴이 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 아릴은 아릴기의 방향족 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.As used herein, "aryl" refers to an aromatic ring system or condensed ring system without ring heteroatoms comprising 1, 2, 3 or 4 to 6 rings, usually 1 to 3 rings, The ring consists of only carbon atoms; 4n + 2 electrons (Huckel rule), typically referring to a cyclic conjugation system of 6, 10 or 14 electrons, some of which are exocyclic conjugates (cross-conjugates (e.g., quinones) ) Can additionally participate. Aryl substituents, moieties or groups are typically formed by more than 5, 6, 7, 8, 9, or 9 carbon atoms. Aryl substituents, moieties or groups are optionally substituted. Exemplary aryls include C 6 -C 10 aryls such as phenyl and naphthalenyl and phenanthryl. Depending on the structure, the aryl group may be one radical or two radicals (ie, an arylene group). Exemplary arylenes include, but are not limited to, phenyl-1,2-ene, phenyl-1,3-ene and phenyl-1,4-ene. When aryl is used as a Markush group (ie, a substituent), the aryl is attached to the associated Markush formula through the aromatic carbon of the aryl group.

본원에서 사용되는 "아릴알킬"은 아릴 모이어티가 알킬 모이어티에 결합된 치환체, 모이어티 또는 기, 즉, -알킬-아릴을 의미하며, 알킬 및 아릴기는 상기 기재한 것, 예를 들어 -CH2-C6H5 또는 -CH2CH(CH3)-C6H5이다. 아릴알킬이 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 아릴알킬의 알킬 모이어티는 알킬 모이어티의 sp3 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.As used herein, "arylalkyl" refers to a substituent, moiety or group in which the aryl moiety is bonded to an alkyl moiety, ie -alkyl-aryl, and the alkyl and aryl groups are those described above, for example -CH 2 -C 6 H 5 or -CH 2 CH(CH 3 )-C 6 H 5 . When arylalkyl is used as a Markush group (ie, a substituent), the alkyl moiety of the arylalkyl is attached to the associated Markush formula through the sp 3 carbon of the alkyl moiety.

본원에서 사용되는 "알킬아릴"은 알킬 모이어티가 아릴 모이어티에 결합된 치환체, 모이어티 또는 기, 즉 -아릴-알킬을 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬기는 상기 기재한 것, 예를 들어 -C6H4-CH3 또는 -C6H4-CH2CH(CH3)이다. 알킬아릴이 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 알킬아릴의 아릴 모이어티는 아릴 모이어티의 sp2 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다."Alkylaryl" as used herein refers to a substituent, moiety or group in which the alkyl moiety is bonded to an aryl moiety, ie -aryl-alkyl, wherein the aryl and alkyl groups are those described above, for example -C 6 H 4 -CH 3 or -C 6 H 4 -CH 2 CH(CH 3 ). When alkylaryl is used as a Markush group (ie, a substituent), the aryl moiety of the alkylaryl is attached to the associated Markush formula through the sp 2 carbon of the aryl moiety.

본원에서 사용되는 "치환된 알킬", "치환된 사이클로알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", 치환된 알킬아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클", "치환된 아릴" 등은 수소 원자(들)를 대체하는 치환체(들) 또는 탄소 원자 사슬을 끊는 치환체(들)를 갖는 본원에 규정되거나 또는 개시된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 아릴알킬 헤테로사이클, 아릴 또는 기타 다른 기 또는 모이어티를 의미한다. 치환체(들)를 포함하는 알케닐 및 알키닐기는 이중 결합으로부터 제거된 하나 이상의 메틸렌 모이어티인 탄소에서 선택적으로 치환된다. As used herein, “substituted alkyl”, “substituted cycloalkyl”, “substituted alkenyl”, “substituted alkynyl”, substituted alkylaryl”, “substituted arylalkyl”, “substituted heterocycle” , “Substituted aryl” and the like are alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylaryl as defined or disclosed herein having a substituent(s) replacing a hydrogen atom(s) or a substituent(s) breaking a chain of carbon atoms. , Means an arylalkyl heterocycle, aryl or other group or moiety Alkenyl and alkynyl groups comprising substituent(s) are optionally substituted at carbon, which is one or more methylene moieties removed from a double bond.

본원에서 사용되는 "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 알킬아릴", "선택적으로 치환된 아릴알킬", "선택적으로 치환된 헤테로사이클", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬" 등은 수소 원자(들)를 선택적으로 대체하는 치환체(들) 또는 탄소 원자 사슬을 끊는 치환체(들)를 갖는 본원에서 규정되거나 또는 개시된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 아릴알킬 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 기타 다른 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 이러한 치환체는 본원에 기재된 바와 같다. 페닐 모이어티에 대해, 방향족 고리 상에 존재하는 임의의 2개의 치환체의 배열은 오르토(o), 메타(m) 또는 파라(p)일 수 있다. 선택적으로 치환된 플루오로알킬은 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티, 통상적으로 선형 알킬이되, 하나 이상의 수소 원자는 플루오린에 의해 그리고 탄소 및 플루오린이 아닌 적어도 하나의 기타 다른 원자에 의해 대체된다.As used herein, “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted alkynyl”, “optionally substituted alkylaryl”, “optionally substituted arylalkyl”, “optionally Substituted heterocycle", "optionally substituted aryl", "optionally substituted heteroaryl", "optionally substituted alkylheteroaryl", "optionally substituted heteroarylalkyl", etc. are hydrogen atom(s) Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylaryl, arylalkyl heterocycle, aryl, heteroaryl, as defined or disclosed herein having a substituent(s) that optionally replaces or breaks a carbon atom chain Alkylheteroaryl, heteroarylalkyl or other substituents, moieties or groups. These substituents are as described herein. For the phenyl moiety, the arrangement of any two substituents present on the aromatic ring can be ortho ( o ), meta ( m ) or para ( p ). An optionally substituted fluoroalkyl is an alkyl or cycloalkyl moiety, typically a linear alkyl, with one or more hydrogen atoms being replaced by fluorine and by at least one other atom other than carbon and fluorine.

선택적으로 치환된 또는 치환된 치환체, 모이어티 또는 기는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭시드, 아릴설폭시드, 알킬설폰, 아릴설폰, 사이아노, 할로, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 아미노(1- 또는 2-치환된 아미노기를 포함), 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적이고 독립적으로 선택되는, 수소 원자(들)를 대체하는 하나 이상의 추가적인 기(들)를 갖는 것들을 포함한다. 예로서 제한 없이, 선택적 치환체(들)는 할로겐화물, -CN, -NO2 또는 LsRs일 수 있되, 각각의 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O- 또는 -(C1-C6 알킬렌)-으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rs는 -H, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 Greene 및 Wuts와 같은 공급원에서 찾을 수 있다. 선택적 치환체는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -N(CH3)2, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭시드, 아릴설폭시드, 알킬설폰 및 아릴설폰, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, NH(CH3), -N(CH3)2, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬 및 -S(=0)2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것 또는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 통상적으로, 선택적으로 치환된, 치환체, 모이어티 또는 기는 앞서 언급한 기 중 하나 또는 둘, 또는 더 통상적으로는 앞의 기 중 하나로 치환된다. 지방족 탄소 원자(비환식 또는 환식, 포화 또는 불포화 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 제외)) 상의 선택적인 치환체는 옥소(=O)를 추가로 포함한다.Optionally substituted or substituted substituents, moieties or groups are alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkyl Sulfone, arylsulfone, cyano, halo, nitro, haloalkyl, fluoroalkyl, fluoroalkoxy and amino (including 1- or 2-substituted amino groups), and protected derivatives thereof, individually and independently selected. , Those having one or more additional group(s) to replace the hydrogen atom(s). By way of example and without limitation, the optional substituent(s) may be a halide, -CN, -NO 2 or LsRs, but each Ls is a bond, -O-, -C(=O)-, -C(=O) O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O) 2 -, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O) 2 NH-, -NHS(=O) 2 , -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O- or -(C 1 -C 6 alkylene)-; Each Rs is selected from -H, alkyl, fluoroalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl. The protecting group capable of forming the protective derivative of the substituent can be found in sources such as Greene and Wuts. Optional substituents are halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -N(CH 3 ) 2 , alkyl, fluoroalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy, alkyl Thio, arylthio, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkylsulfone and arylsulfone, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CO 2 H, -CO 2 alkyl, -C(=O)NH 2 , -C(=O)NH alkyl, -C(=O)N(alkyl) 2 , -S(=O) 2 NH 2 , -S(=O ) 2 NH(alkyl), -S(=O) 2 N(alkyl) 2 , alkyl, cycloalkyl, fluoroalkyl, heteroalkyl, alkoxy, fluoroalkoxy, -S-alkyl and -S(=0) 2 Alkyl or halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CF 3 ,- It includes those selected from the group consisting of OCH 3 and -OCF 3 . Typically, an optionally substituted, substituent, moiety or group is substituted with one or two of the aforementioned groups, or more typically with one of the preceding groups. Optional substituents on aliphatic carbon atoms (non-cyclic or cyclic, saturated or unsaturated carbon atoms (excluding aromatic carbon atoms)) further include oxo (=O).

본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클" 또는 "헤테로환식"은 고리계를 포함하는 탄소 원자 중 하나 이상, 통상적으로는 1개, 2개 또는 3개(그러나 모든 탄소 원자는 아님)가 N, O, S, Se, B, Si, P, 통상적으로 N, O 또는 S를 포함하는, 탄소가 아닌 원자인 이종원자로 대체되는 사이클로알킬 또는 방향족 고리계를 의미하며, 2개 이상의 이종원자는 하나 이상의 탄소 원자, 통상적으로 1개 내지 17개의 탄소 원자, 1개 내지 7개의 원자 또는 1개 내지 3개의 원자에 의해 서로에 인접하거나 또는 분리될 수 있다. 헤테로사이클은 고리(들) 내에서 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(또한 헤테로아릴로서 알려짐) 및 헤테로사이클로알킬 고리(또한 헤테로지환식기로서 알려짐)를 포함하며, 여기서 고리(들) 내 각각의 이종원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 각각의 헤테로환식기는 그의 고리계 내에서 4개 내지 10개의 원자를 가지며, 단, 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다.“Heterocycle” or “heterocyclic” as used herein refers to one or more of the carbon atoms comprising the ring system, typically 1, 2 or 3 (but not all carbon atoms) being N, O , S, Se, B, Si, P, typically containing N, O or S, refers to a cycloalkyl or aromatic ring system replaced by a heteroatom that is an atom other than carbon, and two or more heteroatoms are at least one carbon atom , Usually by 1 to 17 carbon atoms, 1 to 7 atoms or 1 to 3 atoms adjacent to each other or may be separated. Heterocycles include heteroaromatic rings containing 1 to 4 heteroatoms within the ring(s) (also known as heteroaryls) and heterocycloalkyl rings (also known as heteroalicyclic groups), wherein the ring(s) Each heteroatom within is selected from O, S and N, and each heterocyclic group has 4 to 10 atoms within its ring system, provided that any ring does not contain two adjacent O or S atoms. Does not.

비방향족 헤테로환식, 치환체, 모이어티 또는 기(또한 헤테로사이클로알킬로서 알려짐)는 그들의 고리계 내에 적어도 3개의 원자를 가지며, 방향족 헤테로환식기는 그들의 고리계 내에 적어도 5개의 원자를 가지고, 벤조 융합 고리계를 포함한다. 3개, 4개, 5개, 6개 및 10개의 원자를 지니는 헤테로환식은 각각 아지리딘일 아제티딘일, 티아졸릴, 피리딜 및 퀴놀리닐을 포함한다. 비방향족 헤테로환식 치환체, 모이어티 또는 기는 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 디하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 옥사졸리디논일, 테트라하이드로피란일, 디하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티옥산일, 피페라진일, 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피란일, 4H-피란일, 디옥사닐, 1,3-디옥솔란일, 피라졸린일, 디티아닐, 디티올란일, 디하이드로피란일, 디하이드로티엔일, 디하이드로푸란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0)헥산일, 3아자바이사이클로[4.1.0)헵탄일, 3H-인돌릴 및 퀴놀리진일이다. 방향족 헤테로환식은, 예로서, 제한 없이, 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트리아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조-티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일을 포함한다. 비방향족 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티로 치환될 수 있고, 피롤리딘-2-온을 포함한다.Non-aromatic heterocyclics, substituents, moieties or groups (also known as heterocycloalkyl) have at least 3 atoms in their ring system, aromatic heterocyclic groups have at least 5 atoms in their ring system, and benzo fused rings Includes system. Heterocyclics having 3, 4, 5, 6 and 10 atoms include aziridinyl azetidinyl, thiazolyl, pyridyl and quinolinyl, respectively. Non-aromatic heterocyclic substituents, moieties or groups pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, oxazolidinonyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, Piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, piperazinyl, aziridineyl, azetidinyl, oxetanyl, thiethanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, Diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, pyrrolin-2-yl, pyrrolin-3-yl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxa Neil, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0)hexanyl, 3azabicyclo[4.1.0)heptanyl, 3H-indolyl and quinolizinyl. The aromatic heterocyclic is, for example, without limitation, pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, iso Thiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, iso Indolyl, pteridineyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazyl, benzo-thiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl and Includes furopyridinyl. Non-aromatic heterocycles may be substituted with one or two oxo (=O) moieties and include pyrrolidin-2-ones.

헤테로사이클이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 헤테로사이클은 헤테로사이클의 탄소 또는 이종원자를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착되며, 여기서 이러한 부착은 해당 탄소 또는 이종원자의 불안정적이거나 또는 인정되지 않는 형식적 산화 상태를 초래한다. C-연결된 헤테로사이클은 탄소 원자를 통해 분자에 결합되며, -(CH2)n-헤테로사이클(여기서, n은 1, 2 또는 3임) 또는 -C<헤테로사이클(C<는 헤테로사이클 고리 내 탄소 원자를 나타냄)과 같은 모이어티를 포함한다. N-연결된 헤테로사이클은 때때로 -N<헤테로사이클(N<은 헤테로사이클 고리 내 질소 원자를 나타냄)로서 기재되는 헤테로사이클 고리 질소에 결합된, 질소 함유 헤테로사이클이다. 따라서, 질소-함유 헤테로사이클은 C-연결 또는 N-연결될 수 있으며, 피롤 치환체(피롤-1-일(N-연결) 또는 피롤-3-일(C-연결)일 수 있음), 이미다졸 치환체(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-연결) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-연결)일 수 있음)를 포함한다.When a heterocycle is used as a Markush group (i.e., a substituent), the heterocycle is attached to the associated Markush formula via a carbon or heteroatom of the heterocycle, where such attachment is unstable or unacceptable of that carbon or heteroatom. Does not lead to a formal oxidation state. C-linked heterocycle is bonded to the molecule through a carbon atom, and -(CH 2 ) n -heterocycle (where n is 1, 2 or 3) or -C<heterocycle (C< is in the heterocycle ring) (Representing a carbon atom). An N-linked heterocycle is a nitrogen-containing heterocycle bonded to a heterocycle ring nitrogen, sometimes described as -N<heterocycle (N< represents a nitrogen atom in the heterocycle ring). Thus, the nitrogen-containing heterocycle may be C-linked or N-linked, and a pyrrole substituent (which may be pyrrol-1-yl (N-linked) or pyrrol-3-yl (C-linked)), imidazole substituent (May be imidazol-1-yl or imidazol-3-yl (both N-linked) or imidazol-2-yl, imidazol-4-yl or imidazol-5-yl (all C-linked) Yes).

본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은 아릴 고리계를 포함하는 탄소 원자 중 하나 이상, 통상적으로는 1개, 2개 또는 3개(그러나 모든 탄소 원자는 아님)가 N, O, S, Se, B, Si, P, 통상적으로 산소(-O-), 질소(-NX-) 또는 황(-S-)을 포함하는(여기서, X는 -H, 보호기 또는 C1-6 선택적으로 치환된 알킬임), 탄소가 아닌 원자인 이종원자로 대체되는 아릴 고리계를 의미하며, 이종원자는 고리계 내 인접한 원자와의 파이 결합을 통해 또는 이종원자 상의 고립 전자쌍을 통해 공액 시스템에 참여하고, 하나 이상의 탄소 또는 이종원자 상에서 또는 둘 다의 조합에 대해, 환식으로 공액된 시스템을 보유하는 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.“Heteroaryl” as used herein refers to one or more, typically one, two, or three (but not all carbon atoms) of the carbon atoms comprising the aryl ring system being N, O, S, Se , B, Si, P, usually oxygen (-O-), nitrogen (-NX-) or sulfur (-S-), wherein X is -H, a protecting group or C 1-6 optionally substituted Alkyl), refers to an aryl ring system that is replaced by a hetero atom that is an atom other than carbon, and the hetero atom participates in the conjugation system through a pi bond with an adjacent atom in the ring system or through a lone pair of electrons on the hetero atom, and Or for heteroatoms or for a combination of both, optionally substituted in a manner that retains a cyclically conjugated system.

헤테로사이클 및 헤테로아릴은, 예로서 제한 없이, 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heteroclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장]; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, 및 28]; 및 [J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473 특히 5566-5573)]에 기재된 헤테로사이클 및 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴의 예는, 예로서 제한없이, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딘일, 푸란일, 티엔일, 피롤릴, 피라졸릴, 퓨리닐, 이미다졸릴, 벤조푸란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리다진일, 피라진일, 벤조티오피란, 벤조트리아진, 이소옥사졸릴, 피라졸로피리미딘일, 퀴녹살린일, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 등을 포함한다. 예로서 제한 없이 헤테로아릴이 아닌 헤테로사이클은 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸란일, 인돌렌일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 2-피롤인돈일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리진일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피페라진일, 퀴뉴클리딘일, 모르폴린일, 옥사졸리딘일 등이다.Heterocycles and heteroaryls are described, by way of example and without limitation, in Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heteroclic Chemistry” (WA Benjamin, New York, 1968), in particular Chapters 1, 3, 4, 6, 7 and 9]; [“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to the present), in particular Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; And [ J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473 in particular 5566-5573). Examples of heteroaryl include, but are not limited to, pyridyl, thiazolyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furinyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl , Quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzothiopyran, benzotriazine, isoxazolyl, pyrazolopyrimidinyl, quinoxalinyl, thiadiazolyl, triazolyl And the like. As an example, without limitation, heterocycles other than heteroaryl include tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, indolenyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl , Decahydroquinolinyl, octahydroisoquinolinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4H-quinolizinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, quinucli Dinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, and the like.

기타 다른 헤테로아릴은, 예로서 제한없이, 다음의 모이어티를 포함한다:Other heteroaryls include, by way of example and without limitation, the following moieties:

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단환식 헤테로아릴은, 예로서 제한없이, 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다진일, 트리아진일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라잔일을 포함한다. 헤테로아릴 0개 내지 3개의 N 원자, 1개 내지 3개의 N 원자 또는 0개 내지 3개의 N 원자, 0개 내지 1개의 O 원자 및 0개 내지 1개의 S 원자를 함유하는 해당 치환체, 모이어티 또는 기를 포함한다. 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식일 수 있다. 헤테로아릴 고리의 고리계는 통상적으로 1개 내지 9개의 탄소(즉, Cl-C9 헤테로아릴)를 함유한다. 단환식 헤테로아릴은 C1-C5 헤테로아릴을 포함한다. 단환식 헤테로아릴은 5원 또는 6원 고리계를 갖는 것을 포함한다. 이환식 헤테로아릴은 C6-C9 헤테로아릴을 포함한다. 구조에 따라서, 헤테로아릴기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 헤테로아릴렌기)일 수 있다.Monocyclic heteroaryl is, for example, without limitation, pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, iso Thiazolyl, pyrrolyl, pyridazinyl, triazinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and furazanyl. Heteroaryl corresponding substituents, moieties containing 0 to 3 N atoms, 1 to 3 N atoms or 0 to 3 N atoms, 0 to 1 O atoms and 0 to 1 S atoms, or Includes a flag. Heteroaryl can be monocyclic or bicyclic. The ring system of the heteroaryl ring typically contains 1 to 9 carbons (ie, C 1 -C 9 heteroaryl). Monocyclic heteroaryl includes C 1 -C 5 heteroaryl. Monocyclic heteroaryl includes those having a 5 or 6 membered ring system. Bicyclic heteroaryl includes C 6 -C 9 heteroaryl. Depending on the structure, the heteroaryl group may be one or two radicals (ie, a heteroarylene group).

본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환식"은, 적어도 사이클로알킬 사슬의 탄소 상에서 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자로 대체되는, 사이클로알킬 기, 모이어티 또는 치환체를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클로서 지칭되는 헤테로사이클로알킬은 예로서, 제한없이 하기를 포함한다:"Heterocycloalkyl" or "heteroalicyclic" as used herein is a cycloalkyl group, moiety or substituent which is replaced by a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur at least on the carbon of the cycloalkyl chain. Means. Heterocycloalkyl can be fused with aryl or heteroaryl. Heterocycloalkyl, referred to as a non-aromatic heterocycle, includes, by way of example, without limitation:

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헤테로사이클로알킬은, 예로서 제한 없이, 옥사졸리디논일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일 및 인돌리닐을 포함한다. 헤테로지환식은 단당류, 이당류 및 올리고당을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 탄소수화물의 모든 고리 형태를 추가로 포함한다. 통상적으로, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10 헤테로사이클로알킬이고, C4-C10 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 0개 내지 2개의 N 원자, 0개 내지 2개의 O 원자 또는 0개 내지 1개의 S 원자를 함유할 수 있다.Heterocycloalkyl is, for example, without limitation, oxazolidinonyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorph Folinyl, piperazinyl and indolinyl. Heteroalicyclics further include all cyclic forms of carbohydrates including, but not limited to, monosaccharides, disaccharides and oligosaccharides. Typically, heterocycloalkyl is a C 2 -C 10 heterocycloalkyl and includes C 4 -C 10 heterocycloalkyl. Heterocycloalkyl may contain 0 to 2 N atoms, 0 to 2 O atoms or 0 to 1 S atom.

본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 모이어티가 알킬 모이어티, 즉 -알킬-헤테로아릴에 결합되는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴기는 상기 기재한 바와 같다. 헤테로아릴알킬이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 헤테로아릴알킬의 알킬 모이어티는 알킬 모이어티의 sp3 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다."Heteroarylalkyl" as used herein refers to a substituent, moiety or group in which the heteroaryl moiety is bonded to an alkyl moiety, ie -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl and heteroaryl groups are as described above. . When heteroarylalkyl is used as a Markush group (ie, a substituent), the alkyl moiety of the heteroarylalkyl is attached to the associated Markush formula through the sp 3 carbon of the alkyl moiety.

본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬헤테로아릴"은, 헤테로아릴 모이어티가 알킬 모이어티, 즉 -헤테로아릴-알킬에 결합되는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬기는 상기 기재한 바와 같다. 헤테로아릴알킬이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 모이어티는 알킬 모이어티의 sp2 탄소 또는 이종원자를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.“Alkylheteroaryl” as used herein refers to a substituent, moiety or group in which the heteroaryl moiety is bonded to an alkyl moiety, ie -heteroaryl-alkyl, wherein the heteroaryl and alkyl groups are as described above. same. When heteroarylalkyl is used as a Markush group (ie, a substituent), the heteroaryl moiety of the heteroarylalkyl is attached to the associated Markush formula via the sp 2 carbon or heteroatom of the alkyl moiety.

본원에서 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미한다.“Halogen” or “halo” as used herein means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

본원에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬"은 그의 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐화물 원자에 의해 대체된 알킬 치환체 모이어티 또는 기를 의미한다. 할로알킬은 C1-C4 할로알킬을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 C1-C4 할로알킬은 -CH2Cl, CH2Br, -CH2I, -CHBrCl, -CHCl-CH2Cl 및 -CHCl-CH2I이다."Haloalkyl" as used herein means an alkyl substituent moiety or group in which one or more of its hydrogen atoms have been replaced by one or more independently selected halide atoms. Haloalkyl includes C 1 -C 4 haloalkyl. Exemplary but non-limiting C 1 -C 4 haloalkyl are -CH 2 Cl, CH 2 Br, -CH 2 I, -CHBrCl, -CHCl-CH 2 Cl and -CHCl-CH 2 I.

본원에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬렌"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐화물 원자에 의해 대체되는 알킬렌 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 할로알킬렌은 C1-C6 할로알킬렌 또는 C1-C4 할로알킬렌을 포함한다.“Haloalkylene” as used herein means an alkylene substituent, moiety, or group in which one or more hydrogen atoms are replaced by one or more halide atoms. Haloalkylene includes C 1 -C 6 haloalkylene or C 1 -C 4 haloalkylene.

본원에서 사용되는 바와 같은 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체되는 알킬을 의미한다. 플루오로알킬은 C1-C6 및 C1-C4 플루오로알킬을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 플루오로알킬은 -CH3F, -CH2F2 및 -CF3 및 퍼플루로알킬을 포함한다."Fluoroalkyl" as used herein means an alkyl in which one or more hydrogen atoms are replaced by a fluorine atom. Fluoroalkyl includes C 1 -C 6 and C 1 -C 4 fluoroalkyl. Exemplary but non-limiting fluoroalkyls include -CH 3 F, -CH 2 F 2 and -CF 3 and perfluoroalkyl.

본원에서 사용되는 바와 같은 "플루오로알킬렌"은 하나 이상의 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체되는 알킬렌을 의미한다. 플루오로알킬렌은 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C4 플루오로알킬렌을 포함한다."Fluoroalkylene" as used herein means an alkylene in which one or more hydrogen atoms are replaced by a fluorine atom. Fluoroalkylenes include C 1 -C 6 fluoroalkylenes or C 1 -C 4 fluoroalkylenes.

"헤테로알킬"이라는 용어는 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소가 아닌 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다.The term "heteroalkyl" refers to an alkyl group in which one or more of the skeletal atoms of the alkyl are selected from non-carbon atoms, such as oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus or combinations thereof. In one aspect, heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl.

본원에서 사용되는 바와 같은 "보호기"는 원치않는 반응에 참여하는 연결된 원자 또는 작용기의 능력을 방지하거나 감소시키는 모이어티를 의미한다. 비제한적 예는 -ORPR에 대한 것이며, 여기서 RPR은 하이드록실에서 발견된 산소 원자에 대한 보호기인 반면, -C(O)-ORPR에 대해, RPR은 카복실산 보호기일 수 있고; -SRPR에 대해, RPR은 티올 내 황에 대한 보호기일 수 있고, -NHRPR 또는 -N(RPR)2-에 대해, RPR 중 적어도 하나는 1 차 또는 2차 아민에 대한 질소 원자 보호기이다. 하이드록실, 아민, 케톤 및 기타 다른 반응기는 분자 내 다른 곳에서 생기는 반응에 대한 보호를 필요로 할 수 있다. 산소, 황 또는 질소 원자에 대한 보호기는 보통 아실화제와 같은 친전자성 화합물과의 원치않는 반응을 방지하기 위해 사용된다. 원자 또는 작용기에 대한 통상적인 보호기는 문헌[Greene (1999), "Protective groups in organic synthesis, 3rd ed.", Wiley Interscience]에서 제공된다.“Protecting group” as used herein refers to a moiety that prevents or reduces the ability of a linked atom or functional group to participate in an undesired reaction. A non-limiting example is for -OR PR , where R PR is a protecting group for an oxygen atom found in hydroxyl, whereas for -C(O)-OR PR , R PR can be a carboxylic acid protecting group; For -SR PR , R PR may be a protecting group for sulfur in the thiol, and for -NHR PR or -N(R PR ) 2 -, at least one of R PR is a nitrogen atom for a primary or secondary amine It is a saver. Hydroxyl, amine, ketone and other reactive groups may require protection against reactions occurring elsewhere in the molecule. Protecting groups for oxygen, sulfur or nitrogen atoms are usually used to prevent unwanted reactions with electrophilic compounds such as acylating agents. Conventional protecting groups for atoms or functional groups are provided in Greene (1999), “Protective groups in organic synthesis, 3 rd ed.”, Wiley Interscience.

본원에서 사용되는 바와 같은 "에스테르"는 -C(O)-O- 구조(즉, 에스테르 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 상기 구조의 탄소 원자는 다른 이종원자에 직접 연결되지 않고, -H 또는 다른 탄소 원자에 직접 연결된다. 통상적으로, 에스테르는 1개 내지 50개의 탄소 원자, 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 0개 내지 10개의 독립적으로 선택된 이종원자(예를 들어, O, S, N, P, Si), 통상적으로 0개 내지 2개를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 여기서 유기 모이어티는 -C(O)-O- 구조를 통해 결합되고, 에스테르 모이어티, 예컨대 유기 모이어티-C(O)-O-를 포함한다. 유기 모이어티는 보통 본원에 기재된 임의의 유기기 중 하나 이상, 예를 들어 C1-20 알킬 모이어티, C2-20 알케닐 모이어티, C2-20 알키닐 모이어티, 아릴 모이어티, C3-8 헤테로사이클 또는 이들 중 임의의, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 치환체를 포함하는 치환된 유도체를 포함하며, 각각의 치환체는 독립적으로 선택된다. 예시적인, 이들 유기기에서 수소 또는 탄소 원자에 대한 비제한적 치환은 치환된 알킬 및 기타 다른 치환된 모이어티에 대해 상기 기재한 바와 같고, 독립적으로 선택된다. 상기 열거한 치환은 통상적으로 하나 이상의 탄소 원자, 예를 들어 -O- 또는 -C(O)-, 또는 하나 이상의 수소 원자, 예를 들어 할로겐, -NH2 또는 -OH를 대체하기 위해 사용할 수 있는 치환체이다. 예시적인 에스테르는 예로서 제한 없이, 하나 이상의 독립적으로 선택된 아세트산염, 프로피온산염, 이소프로피온산염, 이소부티르산염, 부티르산염, 발레르산염, 이소발레르산염, 카프론산염, 이소카프론산염, 헥산산염, 헵탄산염, 옥탄산염, 페닐아세트산 에스테르 또는 벤조산 에스테르를 포함한다. 에스테르가 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 에스테르 작용기의 단일 결합된 산소는 그것이 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.“Ester” as used herein refers to a substituent, moiety or group containing a -C(O)-O- structure (ie, an ester functional group), wherein the carbon atom of the structure is not directly linked to another heteroatom. Without, -H or other carbon atom. Typically, esters are 1 to 50 carbon atoms, 1 to 20 carbon atoms or 1 to 8 carbon atoms and 0 to 10 independently selected heteroatoms (e.g., O, S, N, P, Si), usually comprising or consisting of an organic moiety containing 0 to 2, wherein the organic moiety is bonded through the -C(O)-O- structure, and an ester moiety, such as Organic moiety-C(O)-O-. The organic moiety is usually one or more of any of the organic groups described herein, such as a C 1-20 alkyl moiety, a C 2-20 alkenyl moiety, a C 2-20 alkynyl moiety, an aryl moiety, C 3-8 heterocycles or substituted derivatives of any of these, including, for example, 1, 2, 3, 4 or more substituents, each substituent being independently selected. Exemplary, non-limiting substitutions for hydrogen or carbon atoms in these organic groups are as described above for substituted alkyl and other substituted moieties and are independently selected. The substitutions listed above are typically used to replace one or more carbon atoms, such as -O- or -C(O)-, or one or more hydrogen atoms, such as halogen, -NH 2 or -OH. It is a substituent. Exemplary esters include, by way of example, without limitation, one or more independently selected acetate, propionate, isopropionate, isobutyrate, butyrate, valerate, isovalerate, capronate, isocapronate, hexanoate, Heptanoates, octanoates, phenylacetic acid esters or benzoic acid esters. When an ester is used as a Markush group (ie, a substituent), the single bonded oxygen of the ester functional group is attached to the Markush formula to which it is associated.

본원에서 사용되는 "아세탈", "티오아세탈", "케탈", "티오케탈" 등은 2개의 동일 또는 상이한 이종원자가 결합된 탄소를 포함하거나 또는 이로 이루어진 모이어티, 기 또는 치환체를 의미하되, 이종원자는 독립적으로 선택된 S 및 O이다. 아세탈에 대해, 탄소는 2개의 결합된 산소 원자, 수소 원자 및 유기 모이어티를 가진다. 케탈에 대해, 탄소는 2개의 결합된 산소 원자 및 2개의 독립적으로 선택된 유기 모이어티를 가지며, 여기서 유기 모이어티는 본원에 기재된 바와 같이 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬기이다. 티오아세탈 및 티오케탈에 대해, 아세탈 또는 케탈 내 산소 원자 중 하나 또는 둘 다는 각각 황에 의해 대체된다. 케탈 및 티오케탈 내 산소 또는 황 원자는 때때로 선택적으로 치환된 알킬 모이어티에 의해 연결된다. 통상적으로, 알킬 모이어티는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 분지형 알킬 구조, 예컨대 -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -C[(C2-C4 알킬)2]1, 2, 3- 또는 -CH(C2-C4 알킬)]1, 2, 3-이다. 이들 모이어티 중 일부는 알데하이드 또는 케톤에 대한 보호기로서 작용할 수 있으며, 예로서 제한 없이, 알데하이드에 대한 아세탈 및 케톤에 대한 케탈을 포함하고, 카보닐 탄소를 지니는 스피로고리를 형성하는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 모이어티를 함유하며, 화학적 합성 방법에 의해 또는 세포 또는 생물학적 유체 내 대사에 의해 제거될 수 있다.As used herein, "acetal", "thioacetal", "ketal", "thioketal" and the like refer to a moiety, group or substituent comprising or consisting of carbon to which two identical or different heteroatoms are bonded, Heteroatoms are independently selected S and O. For acetal, carbon has two bonded oxygen atoms, hydrogen atoms and organic moieties. For ketal, carbon has two bonded oxygen atoms and two independently selected organic moieties, wherein the organic moiety is an alkyl or optionally substituted alkyl group as described herein. For thioacetal and thioketal, one or both of the oxygen atoms in the acetal or ketal are respectively replaced by sulfur. Oxygen or sulfur atoms in the ketal and thioketal are sometimes linked by optionally substituted alkyl moieties. Typically, the alkyl moiety is an optionally substituted C 1-8 alkyl or branched alkyl structure, such as -C(CH 3 ) 2 -, -CH(CH 3 )-, -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -C[(C2-C4 alkyl) 2 ] 1, 2, 3 -or -CH(C2-C4 alkyl)] 1, 2, 3 -. Some of these moieties may act as protecting groups for aldehydes or ketones, including, without limitation, acetals for aldehydes and ketals for ketones, and -O-CH 2 forming a spiro ring with a carbonyl carbon. It contains -CH 2 -CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O- moieties and can be removed by chemical synthesis methods or by metabolism in cells or biological fluids.

본원에서 사용되는 바와 같은 "에테르"는 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 -O- 모이어티, 보통 1개 또는 2개를 포함하거나 또는 이로 이루어진 유기 모이어티, 기 또는 치환체를 의미하되, 서로에 대해 바로 인접한(즉, 직접적으로 부착된) 2개의 -O- 모이어티는 없다. 통상적으로, 에테르는 1개 내지 50개의 탄소 원자, 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 0개 내지 10개의 독립적으로 선택된 이종원자(예를 들어, O, S, N, P, Si), 통상적으로 0개 내지 2개를 함유하는 유기 모이어티를 포함한다. 에테르 모이어티, 기 또는 치환체는 유기 모이어티-O-를 포함하되, 유기 모이어티는 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬기에 대해 본원에 기재된 바와 같다. 에테르가 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 에테르 작용기의 산소는 그것이 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다. 에테르가 마쿠쉬 기 내의 치환체로서 사용될 때, 이는 때때로 "알콕시"기로서 표기된다. 알콕시는, 예로서 제한 없이, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시 및 부톡시와 같은 C1-C4 에테르 치환체를 포함한다. 에테르는 추가로 하나(케탈을 제외) 이상의 -OCH2CH2O-, 모이어티를 차례로 함유하는 해당 치환체, 모이어티 또는 기(즉, 폴리에틸렌 또는 PEG 모이어티)를 추가로 포함한다.“Ether” as used herein refers to an organic moiety, group or substituent comprising or consisting of 1, 2, 3, 4 or more -O- moieties, usually 1 or 2, , There are no two -O- moieties immediately adjacent to each other (ie, directly attached). Typically, ethers are 1 to 50 carbon atoms, 1 to 20 carbon atoms or 1 to 8 carbon atoms and 0 to 10 independently selected heteroatoms (e.g., O, S, N, P, Si), usually 0 to 2 organic moieties. The ether moiety, group or substituent includes the organic moiety-O-, wherein the organic moiety is as described herein for an alkyl or optionally substituted alkyl group. When an ether is used as a Markush group (ie, a substituent), the oxygen of the ether functional group is attached to the Markush formula to which it is associated. When an ether is used as a substituent in a Markush group, it is sometimes referred to as an "alkoxy" group. Alkoxy includes, by way of example and without limitation, C1-C4 ether substituents such as methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy and butoxy. The ether further comprises at least one (except ketal) -OCH 2 CH 2 O-, a corresponding substituent, moiety or group (ie polyethylene or PEG moiety) which in turn contains a moiety.

본원에서 사용되는 바와 같은 "탄산염"은 -O-C(=O)-O- 구조(즉, 탄산염 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 통상적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 탄산염기는 -O-C(=O)-O- 구조, 예를 들어 유기 모이어티-O-C(=O)-O-를 통해 결합된 1개 내지 50개의 탄소 원자, 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 0개 내지 10개의 독립적으로 선택된 이종원자(예를 들어, O, S, N, P, Si), 통상적으로 0개 내지 2개를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 탄산염이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 탄산염 작용기의 단일 결합된 산소 원자 중 하나는 그것이 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.“Carbonate” as used herein refers to a substituent, moiety or group containing the structure -O-C(=O)-O- (ie, carbonate functional groups). Typically, a carbonate group as used herein is an -OC(=O)-O- structure, for example 1 to 50 carbon atoms bonded through an organic moiety -OC(=O)-O-, 1 Containing from 1 to 20 carbon atoms or from 1 to 8 carbon atoms and from 0 to 10 independently selected heteroatoms (e.g., O, S, N, P, Si), typically 0 to 2 It comprises or consists of an organic moiety. When a carbonate is used as a Markush group (ie, a substituent), one of the single bonded oxygen atoms of the carbonate functional group is attached to the Markush formula to which it is associated.

본원에서 사용되는 바와 같은 "카밤산염" 또는 "우레탄"은 -O-C(=O)N(RPR)-, -O-C(=O)N(RPR)2, -O-C(=O)NH(선택적으로 치환된 알킬) 또는 -O-C(=O)N(선택적으로 치환된 알킬)2- 구조 (즉, 카밤산염 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, RPR 및 선택적으로 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고, RPR은 독립적으로 -H, 보호기 또는 에스테르에 대해 기재한 바와 같은 유기 모이어티, 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 통상적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 카밤산염기는 -O-C(=O)-NRPR- 구조, 예를 들어 유기 모이어티-O-C(=O)-NRPR- 또는 -O-C(=O)-NRPR-유기 모이어티를 통해 결합된, 약 1개 내지 50개의 탄소 원자, 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 0개 내지 10개의 독립적으로 선택된 이종원자(예를 들어, O, S, N, P, Si), 통상적으로 0개 내지 2개를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 또는 이루어진다. 카밤산염이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 카밤산염 작용기의 단일 결합된 산소(O-연결) 또는 질소(N-연결)는 그것이 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다. 카밤산염 치환체의 결합은 명확하게 언급되거나(N- 또는 O-연결) 또는 이 치환체가 언급되는 내용에서 절대적이다."Carbamate" or "urethane" as used herein is -OC(=O)N(R PR )-, -OC(=O)N(R PR ) 2 , -OC(=O)NH(optional Alkyl substituted with) or -OC(=O)N (optionally substituted alkyl) 2 -refers to a substituent, moiety or group containing a structure (ie, a carbamate functional group), and R PR and optionally substituted alkyl Is independently selected and R PR is independently -H, a protecting group or an organic moiety as described for an ester, alkyl or optionally substituted alkyl. Typically, the carbamate group as used herein is -OC(=O)-NR PR -structure, for example an organic moiety-OC(=O)-NR PR -or-OC(=O)-NR PR -About 1 to 50 carbon atoms, 1 to 20 carbon atoms or 1 to 8 carbon atoms and 0 to 10 independently selected heteroatoms (e.g., O) bonded via organic moieties , S, N, P, Si), usually containing or consisting of 0 to 2 organic moieties. When carbamate is used as a Markush group (ie, a substituent), a single bonded oxygen (O-linked) or nitrogen (N-linked) of the carbamate functional group is attached to the Markush formula to which it is associated. The bonding of the carbamate substituents is either explicitly stated (N- or O-linked) or is absolute in the context of which this substituent is mentioned.

주어진 범위의 탄소 원자에 의해 기재되는 임의의 치환체 기 또는 모이어티에 대해, 지정된 범위는 임의의 개개 수의 탄소 원자가 기재된다는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C1-C4 선택적으로 치환된 알킬", "C2-6 알케닐 선택적으로 치환된 알케닐", "C3-C8 선택적으로 치환된 헤테로사이클"에 대한 언급은 본원에 규정된 바와 같은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소의 선택적으로 치환된 알킬 모이어티가 존재하거나, 또는 본원에 규정된 바와 같은 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 알케닐 모이어티를 포함하는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 알케닐, 또는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 모이어티가 존재한다는 것을 구체적으로 의미한다. 모든 이러한 표기는 모든 개개 탄소 원자기를 개시하는 것으로 명확하게 의도되며, 따라서 "C1-C4 선택적으로 치환된 알킬"은, 예를 들어 모든 위치 이성질체 등을 포함하는 3개의 탄소 알킬, 4개의 탄소 치환된 알킬 및 4개의 탄소알킬을 포함하며, 개시되고, 명확하게 지칭되거나 명명될 수 있다. 주어진 범위의 탄소 원자에 의해 규정되는 에스테르, 탄산염 및 카밤산염에 대해, 지정 범위는 각각의 작용기의 카보닐 탄소를 포함한다. 따라서, C1 에스테르는 포름산염 에스테르를 지칭하고, C2 에스테르는 아세트산염 에스테르를 지칭한다. 본원에 기재된 유기 치환체, 모이어티 및 기 및 본원에 기재된 임의의 기타 다른 모이어티에 대해 이러한 불안정적인 모이어티가 본원에 기재된 용도 중 하나 이상에 대해 충분한 화학적 안정성을 지니는 화합물을 만들 수 있는 일시적 종인 경우를 제외하고 불안정적인 모이어티를 보통 제외할 것이다. 5가 탄소를 갖는 것을 야기하는 본원의 정의의 작용에 의한 치환체, 모이어티 또는 기는 명확하게 제외된다.For any substituent group or moiety described by a given range of carbon atoms, the designated range means that any individual number of carbon atoms are described. Thus, for example, reference to “C1-C4 optionally substituted alkyl”, “C2-6 alkenyl optionally substituted alkenyl”, “C3-C8 optionally substituted heterocycle” is defined herein. Wherein there is an optionally substituted alkyl moiety of 1, 2, 3 or 4 carbons as defined herein, or 2 comprising a heterocycle or optionally substituted alkenyl moiety as defined herein, It specifically means that there are 3, 4, 5 or 6 carbon alkenyl, or 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon moieties present. All such designations are expressly intended to disclose all individual carbon atom groups, and thus "C1-C4 optionally substituted alkyl" means, for example, 3 carbon alkyl, 4 carbon substitution, including all positional isomers, etc. Alkyl and 4 carbon alkyls are disclosed and may be explicitly referred to or named. For esters, carbonates and carbamates defined by a given range of carbon atoms, the designated range includes the carbonyl carbon of each functional group. Thus, the C1 ester refers to the formate ester, and the C2 ester refers to the acetate ester. For organic substituents, moieties and groups described herein and any other moiety described herein, such labile moieties are transient species capable of making compounds with sufficient chemical stability for one or more of the uses described herein. Except, it will usually exclude unstable moieties. Substituents, moieties or groups by the action of the definitions herein that result in having a pentavalent carbon are expressly excluded.

본원에서 사용되는 바와 같은 "LPA-의존성", "LPA-매개" 등의 용어는 병인, 진행 또는 지속이, 예로서 제한 없이 리소포스파티드산 수용체 서브타입 1-6(LPAR)을 포함하는 하나 이상의 리소포스파티드산 수용체 서브타입을 통한 신호전달에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 달성되는 질환 또는 병태를 의미한다. LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 및 병태는 기관(예를 들어, 간, 신장, 폐, 심장 등)의 섬유증, 간 질환(예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 간경변, 간문맥항진증, 재생성 부전, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 기능부전, 간 혈류장애 등), 세포 증식성 질환(예를 들어, 암(고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 암세포의 침윤성 전이 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 염증성 질환(예를 들어, 건선, 신증, 폐렴 등), 위장관 질환(예를 들어, 과민성 대장 증후군(lBS), 염증성 장 질환(IBD), 비정상 췌장 분비 등), 신장 질환, 요로-연관 질환(예를 들어, 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상), 척수종양, 추간판 헤르니아, 척추관 협착증, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질환(예를 들어, 하부 요로의 폐색 등), 하부 요로의 염증성 질환(예를 들어, 배뇨장애, 빈뇨 등), 췌장 질환, 비정상 혈관생성-연관 질환(예를 들어, 동맥 폐쇄 등), 피부경화증, 뇌-연관 질환(예를 들어, 뇌경색, 뇌출혈 등), 신경계 질환(예를 들어, 신경병증 통증, 말초신경병증, 소양증 등), 안질환(예를 들어, 연령관련 황반변성(AMD), 당뇨망막병증, 증식 유리체 망막병증(PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과술 흉터 등)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.As used herein, the terms “LPA-dependent”, “LPA-mediated” and the like refer to one or more of etiology, progression or persistence, including, for example, without limitation, lysophosphatidic acid receptor subtypes 1-6 (LPAR). It refers to a disease or condition that is achieved in whole or in part by signaling through a lysophosphatidic acid receptor subtype. LPA-dependent or LPA-mediated diseases and conditions include fibrosis of organs (e.g., liver, kidney, lung, heart, etc.), liver disease (e.g., acute hepatitis, chronic hepatitis, liver fibrosis, cirrhosis of the liver, hyperportal portal vein). , Regenerative insufficiency, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), liver insufficiency, hepatic blood flow disorder, etc.), cell proliferative diseases (e.g., cancer (solid tumor, solid tumor metastasis, vascular fibroma, myeloma, multiple myeloma, Kaposi's sarcoma) , Leukemia, chronic lymphocytic leukemia (CLL), invasive metastasis of cancer cells, etc.), inflammatory diseases (e.g., psoriasis, nephropathy, pneumonia, etc.), gastrointestinal diseases (e.g., irritable bowel) Syndrome (lBS), inflammatory bowel disease (IBD), abnormal pancreatic secretion, etc.), kidney disease, urinary tract-related disorders (e.g., symptoms associated with an enlarged prostate or neuropathic bladder disease), spinal cord tumors, intervertebral hernia, spinal canal Stenosis, symptoms derived from diabetes, lower urinary tract diseases (e.g., obstruction of the lower urinary tract, etc.), inflammatory diseases of the lower urinary tract (e.g., dysuria, frequency, etc.), pancreatic disease, abnormal angiogenesis-related diseases ( For example, arterial occlusion), sclerosis, brain-related diseases (e.g., cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.), neurological disorders (e.g., neuropathic pain, peripheral neuropathy, pruritus, etc.), eye diseases (e.g. Examples include, but are not limited to, age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy, proliferative vitreous retinopathy (PVR), scarring pemphigus, glaucoma filtration scars, etc.).

본원에서 사용되는 바와 같은 "LPA1R 선택적 작용제", LPA1R 선택적 화합물" 및 유사한 용어는 리소포스파티드산 수용체 2 내지 6보다 우선적으로 리소포스파티드산 서브타임 1 수용체과 상호작용하는 작용제 또는 화합물을 의미한다. 통상적으로, 해당 우선도는 실험적으로 결정된 KD 값에 의해 측정하여 기타 다른 알려진 LPAR에 비해 LPA1R에 대한 작용제의 10배 더 강한 결합 친화도에 의해 나타난다."LPA1R selective agonist", LPA1R selective compound" and like terms as used herein refer to an agent or compound that interacts with the lysophosphatidic acid subtime 1 receptor preferentially over the lysophosphatidic acid receptors 2 to 6. Conventional As such, the priority is indicated by a 10-fold stronger binding affinity of the agonist for LPA1R compared to other known LPARs as measured by the experimentally determined K D value.

본원에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 제형"은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제에 추가로 화학식 I 내지 VI을 갖는 화합물과 같은 활성의 약제학적 성분을 포함하는 조성물을 의미하거나, 또는 활성의 약제학적 성분 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로부터 제조된 조성물을 지칭하되, 조성물은 이것이 필요한 인간 또는 동물과 같은 대상체에 투여하는 데 적합하다. 인간에 투여하는 데 적합한 약제학적으로 허용 가능한 제형에 대해, 제형은 본원에 개시된 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 생물학적 활성을 가져야 하며, 제형이 질환 또는 병태를 "치료하기 위한 의도"로 목적으로 하는 원하는 활성을 가진다는 예상이 존재하여야 한다. 통상적으로, 질환 또는 병태를 "치료하기 위한 의도"는 리소포스파티드산 수용체-매개 질환 또는 병태이다. 더 통상적으로 치료되거나 또는 예방될 질환 또는 병태는 리소포스파티드산 리소포스파티드산 1형 수용체-매개 질환 또는 병태이다. 동물에 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 제형은 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 생물학적 활성을 반드시 필요로 하지 않으며, 화학식 I 내지 XII 화합물의 잠재적인 약학적 또는 생물학적 활성을 평가하기 위해 동물에 투여될 수 있다. 따라서 해당 제형은 치료 또는 예방이 필요한 동물에서 본원에 개시된 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하는 데 적합하여야 하며 또는 화학식 I 내지 XII 화합물의 약학적 또는 생물학적 활성을 평가하는 데 적합하다. 단지 시험관내 분석에서 사용하기에 적합하거나 또는 약물 제품에 허용되지 않는 양으로 비히클, 구성성분 또는 부형제를 함유하는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 제형의 정의로부터 분명히 제외된다.“Pharmaceutically acceptable formulation” as used herein refers to a composition comprising an active pharmaceutical ingredient, such as a compound having Formulas I to VI, in addition to one or more pharmaceutically acceptable excipients, or Refers to a composition prepared from a pharmaceutical component of and one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein the composition is suitable for administration to a subject such as a human or animal in need thereof. For pharmaceutically acceptable formulations suitable for administration to humans, the formulation must have biological activity to treat or prevent the disease or condition disclosed herein, and the formulation is intended to be "intent to treat" the disease or condition. There must be an expectation that it will have the desired activity. Typically, "intent to treat" a disease or condition is a lysophosphatidic acid receptor-mediated disease or condition. More typically the disease or condition to be treated or prevented is a lysophosphatidic acid lysophosphatidic acid type 1 receptor-mediated disease or condition. Pharmaceutically acceptable formulations suitable for administration to animals do not necessarily require biological activity to treat or prevent a disease or condition, and to evaluate the potential pharmaceutical or biological activity of compounds of formulas I to XII. Can be administered to. Accordingly, the formulation should be suitable for treating or preventing the diseases or conditions disclosed herein in animals in need of treatment or prophylaxis, or for evaluating the pharmaceutical or biological activity of the compounds of formulas I to XII. Compositions containing only vehicles, ingredients or excipients in amounts suitable for use in in vitro assays or not acceptable for the drug product are clearly excluded from the definition of pharmaceutically acceptable formulations.

약제학적으로 허용 가능한 제형은 1개, 2개 이상의 화학식 I 내지 XII 화합물, 통상적으로 1개 또는 2개, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 구성되거나 또는 이들로부터 제조될 수 있다. 더 통상적으로, 제형은 단일 화학식 I 내지 XII 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어질 것이다. 기타 다른 제형은 본원에 개시된 리소포스파티드산 리소포스파티드산 1형 수용체-매개 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통용되는 1개, 2개 이상의 화학식 I 내지 XII 화합물 및 1개, 2개 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 구성되거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 통상적으로 해당 제형은 단일 화학식 I 내지 XII 화합물, 리소포스파티드산 리소포스파티드산 1형 수용체-매개 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통용되는 단일 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어질 것이다.Pharmaceutically acceptable formulations may consist of or be prepared from one, two or more compounds of the formulas I to XII, typically one or two, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. More typically, the formulation will consist essentially of or consist of a single compound of formulas I to XII and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Other formulations include one, two or more compounds of formula I to XII and one, two or more compounds and one commonly used to treat lysophosphatidic acid lysophosphatidic acid type 1 receptor-mediated diseases or conditions disclosed herein. It may consist of, consist essentially of, or consist of the above pharmaceutically acceptable excipients. Typically, the formulation consists essentially of a single compound of formula I to XII, a single compound commonly used to treat a lysophosphatidic acid lysophosphatidic acid type 1 receptor-mediated disease or condition and one or more pharmaceutically acceptable excipients, or Or will come true.

본원에서 사용되는 바와 같은 "고체 제형"은 고체 형태(들)로 적어도 하나의 화학식 I 내지 XII 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 제형을 지칭하되, 제형은 고체의 투여에 적합한 단위 제형이다. 투약량 단위는 정제, 캡슐, 당의정, 젤캡, 현탁액 및 고체의 비경구 또는 장용(경구) 투여와 통상적으로 연관된 기타 다른 투약량 단위를 포함한다.“Solid formulation” as used herein refers to a pharmaceutically acceptable formulation comprising at least one compound of Formulas I to XII and one or more pharmaceutically acceptable excipients in solid form(s), wherein the formulation is a solid It is a unit dosage form suitable for the administration of. Dosage units include tablets, capsules, dragees, gelcaps, suspensions and other dosage units commonly associated with parenteral or enteric (oral) administration of solids.

본원에서 사용되는 바와 같은 "액체 제형"은 약제학적으로 허용 가능한 제형을 지칭하되, 적어도 하나의 화학식 I 내지 XII 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합 또는 접촉되고, 부형제 중 적어도 하나는 액체 제형에 필요한 비율로 액체 형태이므로, 즉 화학식 I 내지 XII 화합물(들)의 대부분의 질량은 비고체 부형제에 용해된다. 액체 제형을 함유하는 투약량 단위는 시럽, 겔, 연고 및 액체 형태로 투여가 필요한 대상체에 대한 약제학적 제형의 비경구 또는 장용 투여와 통상적으로 연관되는 기타 다른 투약량 단위를 포함한다.“Liquid formulation” as used herein refers to a pharmaceutically acceptable formulation, wherein at least one compound of Formulas I to XII is mixed or contacted with one or more pharmaceutically acceptable excipients, and at least one of the excipients is liquid Since it is in liquid form in the proportions required for the formulation, i.e. most of the mass of the compound(s) of formulas I to XII is soluble in the non-solid excipient. Dosage units containing liquid formulations include syrups, gels, ointments and other dosage units commonly associated with parenteral or enteric administration of pharmaceutical formulations to subjects in need of administration in liquid form.

본원에서 사용되는 "예방하다", "예방하는"과 같은 용어는 의학 분야에서의 그의 일반 및 관습적 의미를 취하며, 따라서 상기 용어가 확실성을 피하는 각각의 예를 필요로 하지 않는다.As used herein, terms such as “prevent” and “preventing” take their general and customary meanings in the medical field, and thus do not require each example where the term avoids certainty.

넘버링된 구현예Numbered implementation

다음의 구현예는 본 발명을 예시하며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 특정 구현예에서, 본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체이성질체를 가지며, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 입체배치로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상체 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는, 원한다면, 입체선택적 합성 및/또는 카이랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 얻어진다. 본원에 기재된 방법 및 제형은 화학식 I 내지 VI의 구조를 갖는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 용도를 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 모든 호변체가 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 구체적 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 염으로서 존재할 것이다. 염 형태는 무기부가염, 예컨대 F- Cl-, Br-, I- 및 황산염 및 유기부가염, 예컨대 메실산염, 베실살염, 토실산염, 시트르산염, 숙신산염, 푸마르산염 및 말론산염을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 4 차 암모늄 염으로서 존재한다.The following embodiments illustrate the invention and are not meant to limit the invention in any way. In certain embodiments, the compounds presented herein have one or more stereoisomers, with each center independently present in the R or S configuration. The compounds presented herein include all diastereomer, enantiomeric and epimeric forms, as well as suitable mixtures thereof. Stereoisomers are obtained, if desired, by methods such as stereoselective synthesis and/or separation of stereoisomers by chiral chromatography columns. The methods and formulations described herein include the use of pharmaceutically acceptable salts of compounds having the structures of formulas I to VI, as well as active metabolites of these compounds having the same type of activity. In some situations, compounds may exist as tautomers. All tautomers are included within the scope of the compounds presented herein. In specific embodiments, the compounds described herein will exist as salts, including pharmaceutically acceptable salts. Salt form include inorganic addition salts, such as F - include and sulfate, and organic addition salts such as mesylate, linen salyeom, tosylate, citrate, succinate, fumarate and malonate salts - Cl -, Br -, I . In other embodiments, the compounds described herein exist as quaternary ammonium salts.

구현예 1. 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:Embodiment 1. A compound of formula I having the structure, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 I][Formula I]

Figure pct00012
Figure pct00012

상기 식에서, In the above formula,

RA는 -CO2H, -CO2RB, -CN, 테트라졸릴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, C(=O)NHSO2RB 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H이거나, 하기 구조를 갖고;RA is -CO 2 H, -CO 2 RB, -CN, tetrazolyl, -C(=O)NH 2 , -C(=O)NHRB, C(=O)NHSO 2 RB or -C(=O) NHCH 2 CH 2 SO 3 H, or has the following structure;

Figure pct00013
Figure pct00013

RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나, R B is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, or

Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
중 하나의 구조를 갖고;
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
And
Figure pct00017
Has a structure of one of;

RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;R B is substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl;

L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;L 1 is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 fluoroalkylene, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkylene, substituted Or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkylene;

A1은 -N= 또는 -CH이고;A1 is -N= or -CH;

고리 A는 Ring A is

Figure pct00018
중 하나의 구조를 갖고;
Figure pct00018
Has a structure of one of;

RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고; R C is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl;

RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:R D is -N(R F )-C(=O)XCH(R G )-CY, where X is O and CY is phenyl substituted with 1 R H :

Figure pct00019
이고;
Figure pct00019
ego;

RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고; R E , R F and R G are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, or R E and R F are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl, one R G is -C 1 -C 4 alkyl, substituted by taking the R H phenyl moiety and R G of the ring AR D substituent and the carbon atom to which the phenyl moiety is attached. Or an unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle;

RH는 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 또는 C1-C4 알콕시이다.R H is independently -H, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 fluoroalkoxy or C 1 -C 4 It is alkoxy.

일부 구현예에서, RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, RD는 -N(RF)-C(=O)OCH(RG)-CY이고, 여기서 RF 및 각각의 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이다.In some embodiments, R C is -CN, -F, -CI, -Br, -I, -OC 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 fluoroalkyl, R D is -N(R F )-C(=O)OCH(R G )-CY, wherein R F and each R G are independently -H or C 1 -C 4 alkyl to be.

바람직한 구현예에서, RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.In a preferred embodiment, R A is -CO 2 H, -CONHCN, tetrazolyl or -C(=O)NHSO 2 R B , wherein R B is substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl.

특히 바람직한 구현예에서, RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3이다.In a particularly preferred embodiment, R A is -CO 2 H, -CONHCN, tetrazolyl or -C(=O)NHSO 2 R B , wherein R B is -CH 3 .

일부 구현예에서, L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이다.In some embodiments, L 1 is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, C 1 -C 6 fluoroalkylene, or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkylene.

특히 바람직한 구현예에서, L1은

Figure pct00020
이다.In a particularly preferred embodiment, L 1 is
Figure pct00020
to be.

일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -CN, -F, -Cl 또는 C1-C4 플루오로알킬로 정의된 RC를 갖는다. In some embodiments, Formula I compounds have R C defined as -CN, -F, -CI or C 1 -C 4 fluoroalkyl.

보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -F 또는 -Cl로 정의된 RC를 갖는다. In a more preferred embodiment, compounds of formula I have R C defined as -F or -Cl.

일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -N(RF)C(=O)-OCH(RG)-CY로 정의된 RD를 갖고, 여기서 RF는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, X, CY 및 RG는 이전에 정의된 바와 같다.In some embodiments, a Formula I compound has R D defined as -N(R F )C(=O)-OCH(R G )-CY, wherein R F is -H or C 1 -C 4 alkyl , X, CY and R G are as previously defined.

보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY로 정의된 RD를 갖고, 여기서 RF는 -H이고, CY 및 RG는 이전에 정의된 바와 같다. In a more preferred embodiment, the compound of formula I has R D defined as -N(R F )C(=O)OCH(R G )-CY, wherein R F is -H and CY and R G are As defined in

일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 정의된 RF를 갖는다. In some embodiments, Formula I compounds have R F defined as H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.

보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -H로 정의된 RF를 갖는다. In a more preferred embodiment, compounds of formula I have R F defined as -H.

화학식 I 화합물의 일부 구현예에서, RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이다.In some embodiments of formula I compounds, R G is independently -H or C 1 -C 4 alkyl.

보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -CH3으로 정의된 RG를 갖는다.In a more preferred embodiment, compounds of formula I have R G defined as -CH 3 .

화학식 I 화합물의 일부 구현예에서, CY는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 CY가 치환되면 CY는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 RH로 치환된다.In some embodiments of compounds of formula I, CY is substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl, wherein when CY is substituted, CY is 1, 2 or 3 independently selected R H Is replaced by

바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -CO2H이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다. In a preferred formula I compound, R A is -CO 2 H, R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY, R F , R G and CY is as previously defined.

다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 테트라졸릴이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.In other preferred compounds of formula I, R A is tetrazolyl, R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY, and R F , R G and CY Is as previously defined.

다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RB, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다. In other preferred compounds of formula I, R A is -C(=O)NHSO 2 R B , R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY , R B , R F , R G and CY are as previously defined.

다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -CONHCN이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다. In other preferred compounds of formula I, R A is -CONHCN, R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY, and R F , R G and CY Is as previously defined.

구현예 2. 구현예 1에 있어서, RA는 -CO2H 또는 CONHCN인, 화합물. Embodiment 2. The compound of embodiment 1, wherein R A is -CO 2 H or CONHCN.

구현예 3. 구현예 1에 있어서, RA는 테트라졸릴인, 화합물. Embodiment 3. The compound of Embodiment 1, wherein R A is tetrazolyl.

구현예 4. 구현예 1에 있어서, RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3인, 화합물. Embodiment 4. The compound of embodiment 1, wherein R A is -C(=O)NHSO 2 R B , wherein R B is -CH 3 .

구현예 5. 구현예 1 내지 4에 있어서, RC는 -CN, -F 또는 -Cl인, 화합물. Embodiment 5. The compound of embodiments 1 to 4, wherein R C is -CN, -F or -Cl.

구현예 6. 구현예 1 내지 5에 있어서, RC는 -F 또는 -Cl인, 화합물. Embodiment 6. The compound of embodiments 1 to 5, wherein R C is -F or -Cl.

구현예 7. 구현예 1 내지 6에 있어서, L1은 존재할 때 같은자리로 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기인, 화합물. Embodiment 7. The compound of Embodiments 1 to 6, wherein L 1 is an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group co-substituted when present.

구현예 8. 구현예 7에 있어서, L1은

Figure pct00021
인, 화합물.Statement 8. In embodiment 7, L 1 is
Figure pct00021
Phosphorus, a compound.

구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, RF는 -H인, 화합물.Embodiment 9. The compound of any of embodiments 1 to 8, wherein R F is -H.

구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, RG는 -CH3인, 화합물.Embodiment 10. The compound of any of embodiments 1 to 9, wherein R G is -CH 3 .

구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CY는 치환된 또는 비치환된 페닐인, 화합물.Embodiment 11. The compound of any of embodiments 1 to 10, wherein CY is substituted or unsubstituted phenyl.

구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, RH는 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 및 C1-C4 알콕시인, 화합물.Embodiment 12. The method of any of embodiments 1 to 11, wherein R H is -H, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 fluoroalkoxy and C 1 -C 4 alkoxy.

구현예 13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, RH는 -H, 할로겐 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬 또는 치환된 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물. Embodiment 13. The method of any one of embodiments 1 to 12, wherein R H is independently selected from -H, halogen or substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or substituted C 1 -C 4 alkoxy, compound.

구현예 14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, RH는 독립적으로 -H, -Cl, -F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3인, 화합물.Embodiments 1 to 14. The embodiment according to any one of 13, R H are independently -H, -Cl, -F, -CH 3 , -CF 3, -OCH 3 or -OCF 3 Compounds.

구현예 15. 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:Embodiment 15. A compound of formula II, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, having the structure:

[화학식 II][Formula II]

Figure pct00022
Figure pct00022

상기 식에서, In the above formula,

RA는 -CO2H, -CO2RB, 테트라졸릴, -C(=O)NH2, -CONHCN 또는 C(=O)NHSO2RB이고;R A is -CO 2 H, -CO 2 R B , tetrazolyl, -C(=O)NH 2 , -CONHCN or C(=O)NHSO 2 R B ;

RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;R B is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl;

L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌; C1-C6 플루오로알킬렌; 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이거나, L1은

Figure pct00023
또는 이치환된 디메틸메탄이고;L 1 is optionally substituted C 1 -C 6 alkylene; C 1 -C 6 fluoroalkylene; Or an optionally substituted C 1 -C 6 heteroalkylene, or L 1 is
Figure pct00023
Or di-substituted dimethylmethane;

A1은 =N- 또는 =CH-이고;A 1 is =N- or =CH-;

고리 A는 하기 구조를 갖고:Ring A has the following structure:

Figure pct00024
Figure pct00024

RC는 -CN, -F, -Cl 또는 C1-C4 플루오로알킬이고; R C is -CN, -F, -Cl or C 1 -C 4 fluoroalkyl;

RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:R D is -N(R F )-C(=O)XCH(R G )-CY, where X is O and CY is phenyl substituted with 1 R H :

Figure pct00025
이고;
Figure pct00025
ego;

RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;R E , R F and R G are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, or R E and R F are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl, one R G is -C 1 -C 4 alkyl, substituted by taking the R H phenyl moiety and R G of the ring AR D substituent and the carbon atom to which the phenyl moiety is attached. Or an unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle;

RH는 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 및 C1-C4 알콕시이고;R H is -H, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 fluoroalkoxy and C 1 -C 4 alkoxy ;

특히 바람직한 화학식 II 화합물에서 RA는 -CO2H, -CONHCN, -C(=O)NHSO2RB 또는 테트라졸릴이고, RB는 CH3이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다. In a particularly preferred compound of formula II, R A is -CO 2 H, -CONHCN, -C(=O)NHSO 2 R B or tetrazolyl, R B is CH 3 , R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY, and R F , R G and CY are as previously defined.

구현예 16. 하기 구조를 갖는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:Embodiment 16. A compound of formula III, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, having the structure:

[화학식 III][Formula III]

Figure pct00026
Figure pct00026

상기 식에서, In the above formula,

RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고;R A is -CO 2 H, -CONHCN, tetrazolyl or -C(=O)NHSO 2 R B ;

RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;R B is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl;

L1은 치환된 C1-C6 알킬렌; C1-C6 플루오로알킬렌; 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이거나, L1은 존재할 때

Figure pct00027
또는 이치환된 디메틸메탄이고;L 1 is substituted C 1 -C 6 alkylene; C 1 -C 6 fluoroalkylene; Or optionally substituted C 1 -C 6 heteroalkylene, or when L 1 is present
Figure pct00027
Or di-substituted dimethylmethane;

A1은 =N- 또는 =CH-이고;A 1 is =N- or =CH-;

고리 A는 Ring A is

Figure pct00028
중 하나의 고리를 갖고;
Figure pct00028
Has one of the rings;

RC는 -CN, -F 또는 -Cl이고; R C is -CN, -F or -Cl;

CY는 1개의 RH로 치환된 페닐이고;CY is phenyl substituted with 1 R H ;

RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;R F and R G are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, or R F is independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl , 1 R G is -C 1 -C 4 alkyl, a substituted or unsubstituted carbocycle taken together with the R H phenyl moiety and R G of the ring AR D substituent and the carbon atom to which the phenyl moiety is attached Or a substituted or unsubstituted heterocycle;

RH는 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 및 C1-C4 알콕시이고;R H is -H, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 fluoroalkoxy and C 1 -C 4 alkoxy ;

바람직한 화학식 III 화합물에서 RA는 -CO2H, -CONHCN, -C(=O)NHSO2RB 또는 테트라졸릴이고, RB는 CH3이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF는 -H이고, RG는 -CH3이고, CY는 이전에 정의된 바와 같다. In a preferred formula III compound, R A is -CO 2 H, -CONHCN, -C(=O)NHSO 2 R B or tetrazolyl, R B is CH 3 , R C is -F or -Cl, and R D Is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY, R F is -H, R G is -CH 3 and CY is as previously defined.

구현예 17. 화학식 I 내지 III의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 조성물.Embodiment 17. A composition comprising, consisting essentially of, or consisting of at least one compound of formulas I to III and at least one excipient.

바람직한 구현예에서, 조성물은 화학식 I 내지 III의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진다.In a preferred embodiment, the composition comprises, consists essentially of or consists of one or more compounds of formulas I to III and one or more excipients.

다른 바람직한 구현예에서, 조성물은 하나의 화학식 I 내지 III의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형이다.In another preferred embodiment, the composition is a pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of one compound of formulas I to III and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 18. 리소포스파티드산 수용체-1(LPA1R)에 대한 화합물의 결합 친화도가 약 10 μM 내지 1 pM 이하인, 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭.Embodiment 18. A compound of formulas I to III, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein the compound has a binding affinity for lysophosphatidic acid receptor-1 (LPA1R) of about 10 μM to 1 pM or less.

구현예 19. 구현예 1 내지 18에 있어서, 상기 화합물은 선택적 리소포스파티드산 수용체-1 (LPA1R) 화합물인, 화합물.Embodiment 19. The compound of embodiments 1 to 18, wherein the compound is a selective lysophosphatidic acid receptor-1 (LPA1R) compound.

구현예 20. 화합물이 선택적 리소포스파티드산 수용체-1(LPA1R) 화합물인, 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭.Embodiment 20. A compound of formulas I to III, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein the compound is a selective lysophosphatidic acid receptor-1 (LPA1R) compound.

구현예 21. 구현예 1 내지 20에 있어서, 상기 화합물은 선택적 리소포스파티드산 수용체-1(LPA1R) 화합물이고, LPA1R 화합물의 결합 친화도(즉, KD)는 약 1 μM 내지 1 pM 이하인, 화합물. 바람직한 구현예에서, KD는 100 nM 이하, 더 바람직하게는 10 nM 이하이다.Embodiment 21. The method of embodiments 1 to 20, wherein the compound is a selective lysophosphatidic acid receptor-1 (LPA1R) compound, and the binding affinity (ie, K D ) of the LPA1R compound is about 1 μM to 1 pM or less, compound. In a preferred embodiment, K D is 100 nM or less, more preferably 10 nM or less.

구현예 22. 표 1의 화합물.Statement 22. Compounds of Table 1.

구현예 23. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.Embodiment 23. The method of embodiment 22, wherein the compound is (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro Rho-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenyl Ethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(3-fluoro Rho-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4- Il) Cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyra Zol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-fluoro-5- (((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)- 1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl-[1,1'-bi Phenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid or (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl)-[1,1'-bi A compound which is phenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate.

구현예 24. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 또는 (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산인, 화합물.Embodiment 24. The compound of embodiment 22 is (R)-1-(4-(5-(4-chloro-5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino) -1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy )Carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4′-(4) -Chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclo Propane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2- Fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-chloro-5-(((1- Phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid or (R)-1-(4′ -(4-Chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl ) Cyclopropane-1-carboxylic acid.

구현예 25. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-{4'-[5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 또는 (R)-1-{2-플루오로-4'-[5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산인, 화합물.Embodiment 25. The compound of embodiment 22 is (R)-1-{4'-[5-(1-phenyl-ethoxycarbonylamino)-4-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl ]-Biphenyl-4-yl}-cyclopropanecarboxylic acid or (R)-1-{2-fluoro-4'-[5-(1-phenyl-ethoxycarbonylamino)-4-trifluoromethyl -Pyrazol-1-yl]-biphenyl-4-yl}-cyclopropanecarboxylic acid.

구현예 26. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 또는 (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산인, 화합물.Embodiment 26. The compound of embodiment 22 is (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole- 1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)) Ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-2 -(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-bi Phenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid or (R)-2-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyra Zol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid, which is a compound.

구현예 27. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.Embodiment 27. The method of Embodiment 22, wherein the compound is (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfur Phonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-fluoro- 1-(2'-Fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazole-5- Il) Carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl) -[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1- ((Methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate or (R)-1-(2-chloro Phenyl)ethyl (4-fluoro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazole -5-yl) carbamate, a compound.

구현예 28. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인 화합물.Embodiment 28. The method of embodiment 22, wherein the compound is (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[ 1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (1-(4'-(1-( 1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1- (2-Chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro- A compound which is 1H-pyrazol-5-yl)carbamate.

구현예 29. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.Embodiment 29. The method of embodiment 22, wherein the compound is (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'- Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(sia Nocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1 -(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazole-5 -Yl) a carbamate, a compound.

구현예 30. 표 1의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.Embodiment 30. A pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of a compound of Table 1 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 31. 구현예 23의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.Embodiment 31. A pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of the compound of embodiment 23 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 32. 구현예 24의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.Embodiment 32. A pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of the compound of embodiment 24 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 33. 구현예 25의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.Embodiment 33. A pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of the compound of embodiment 25 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 34. 구현예 26의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.Embodiment 34. A pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of the compound of embodiment 26 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 35. 구현예 27의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.Embodiment 35. A pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of the compound of embodiment 27 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 36. 구현예 28의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.Embodiment 36. A pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of the compound of embodiment 28 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 37. 구현예 29의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.Embodiment 37. A pharmaceutically acceptable formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of the compound of embodiment 29 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

구현예 38. LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태를 갖는 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 III 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.Embodiment 38. A method comprising administering to a subject having an LPA-dependent or LPA-mediated disease or condition an effective amount of a compound of formulas I-III.

구현예 39. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태는 기관의 섬유증에 의한 질환인, 방법.Embodiment 39. The method of embodiment 38, wherein the LPA-dependent or LPA-mediated disease or condition is a disease caused by organ fibrosis.

구현예 40. 구현예 39에 있어서, 상기 섬유증은 간, 신장, 폐, 심장, 눈 등의 섬유증인, 방법.Embodiment 40. The method of embodiment 39, wherein the fibrosis is fibrosis of liver, kidney, lung, heart, eye, etc.

구현예 41. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태는 만성 통증인, 방법.Embodiment 41. The method of embodiment 38, wherein the LPA-dependent or LPA-mediated disease or condition is chronic pain.

구현예 42. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태는 소양증인, 방법.Embodiment 42. The method of embodiment 38, wherein the LPA-dependent or LPA-mediated disease or condition is pruritus.

구현예 43. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 암(고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 등) 및 난소, 유방 및 삼중 음성 유방암 등을 포함하는 암세포의 침윤성 전이를 포함하는, 증식성 질환인, 방법.Embodiment 43. The method of embodiment 38, wherein the LPA-mediated disease is cancer (solid tumor, solid tumor metastasis, vascular fibroma, myeloma, multiple myeloma, Kaposi's sarcoma, leukemia, chronic lymphocytic leukemia (CLL), etc.) and ovaries, The method, which is a proliferative disease, comprising invasive metastasis of cancer cells, including breast and triple negative breast cancer.

구현예 44. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 건선, 신증, 폐렴 등을 포함하는, 염증성 질환인, 방법.Embodiment 44. The method of embodiment 38, wherein the LPA-mediated disease is an inflammatory disease, including psoriasis, nephropathy, pneumonia, and the like.

구현예 45. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 위장관 질환, 예컨대 염증성 장 질환인, 방법.Embodiment 45. The method of embodiment 38, wherein the LPA-mediated disease is a gastrointestinal disease, such as an inflammatory bowel disease.

구현예 46. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 연령관련 황반변성(AMD), 당뇨망막병증, 증식성 유리체 망막병증(PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과술 흉터, 포도막염 등을 포함하는 안질환인, 방법.Embodiment 46. The method of embodiment 38, wherein the LPA-mediated disease is age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy, proliferative vitreous retinopathy (PVR), scarring pemphigus, glaucoma filtration scar, uveitis, and the like. Including eye disease, the method.

구현예 47. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 간경변, 담즙성 소양증, 간문맥항진증, 재생성 부전, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 기능부전, 간 혈류장애 등을 포함하는 간 질환인, 방법.Embodiment 47. The method of embodiment 38, wherein the LPA-mediated disease is acute hepatitis, chronic hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, biliary pruritus, hyperportal portal vein, regenerative insufficiency, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), liver failure, The method, which is a liver disease including liver blood flow disorder and the like.

구현예 48. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 요독 소양증, 당뇨성 신증을 포함하는 신증 등을 포함하는 신장 질환인, 방법.Embodiment 48. The method of embodiment 38, wherein the LPA-mediated disease is a kidney disease including chronic kidney disease, end stage kidney disease, uremic pruritus, nephropathy including diabetic nephropathy, and the like.

구현예 49. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 피부경화증, 피부 흉터, 아토피 피부염, 건선 등을 포함하는 피부 질환인, 방법.Embodiment 49. The method of embodiment 38, wherein the LPA-mediated disease is a skin disease including scleroderma, skin scars, atopic dermatitis, psoriasis, and the like.

구현예 50. 구현예 38 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.Embodiment 50. The method of any of embodiments 38 to 49, wherein the subject is a human.

구현예 51. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 표 1로부터 선택되는, 방법.Embodiment 51. The method of any of embodiments 38-50, wherein the compound is selected from Table 1.

구현예 52. 구현예 78 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산인, 방법.Embodiment 52. The compound of any of embodiments 78 to 90, wherein the compound is (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino )-4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4-(5-(4-chloro-5- (((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1- (4′-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl )Cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4′-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl) )Amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(5-(( (1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane- 1-carboxylic acid, (R)-1-(3-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl )-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1 -Phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4 '-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4 -Yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl )-2-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-fluoro-5- (((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-car Acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[ 1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl) Amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4) -Chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane -1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4 -Fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1- ((Methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4 -Fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyra Zol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl) )Cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4' -(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1- (2-Chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)- 1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[ 1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (1-(4'-(1-( 1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R )-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)- 4-Chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1 ,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(4'-( 1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl )Ethyl (1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H- Pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H- Pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid, (R)-2-(4'-(4-cyano-5-((( 1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid.

구현예 53. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 23으로부터 선택되는, 방법.Embodiment 53. The method of any of embodiments 38-50, wherein the compound is selected from embodiment 23.

구현예 54. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 24로부터 선택되는, 방법.Embodiment 54. The method of any of embodiments 38 to 50, wherein the compound is selected from embodiment 24.

구현예 55. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 25로부터 선택되는, 방법.Embodiment 55. The method of any of embodiments 38-50, wherein the compound is selected from embodiment 25.

구현예 56. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 26으로부터 선택되는, 방법.Embodiment 56. The method of any of embodiments 38-50, wherein the compound is selected from embodiment 26.

구현예 57. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 27로부터 선택되는, 방법.Embodiment 57. The method of any of embodiments 38-50, wherein the compound is selected from embodiment 27.

구현예 58. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 28로부터 선택되는, 방법.Embodiment 58. The method of any of embodiments 38-50, wherein the compound is selected from embodiment 28.

구현예 59. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 29로부터 선택되는, 방법.Embodiment 59. The method of any of embodiments 38 to 50, wherein the compound is selected from embodiment 29.

구현예 60. 화학식 I 내지 III 중 하나 이상의 화합물 및 본원에 기재된 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환은 또는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 작용제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진, 조성물.Embodiment 60. One or more compounds of formulas I to III and an LPA-dependent or LPA-mediated disease described herein comprise, consist essentially of, or one or more agents currently used to treat the disease or condition, or Consisting of a composition.

구현예 61. 화학식 I 내지 III 중 하나 이상의 화합물 및 본원에 기재된 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환은 또는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 작용제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진, 조성물.Embodiment 61.One or more compounds of formulas I to III and an LPA-dependent or LPA-mediated disease described herein or comprises one or more agents and one or more pharmaceutically acceptable excipients currently used to treat the disease or condition. Or, consisting essentially of or consisting of, a composition.

구현예 62. 화학식 I 내지 III의 화합물을 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태를 지니는 대상체에 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환을 치료하기 위해 현재 사용되는 작용제와 공동투여 또는 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법.Embodiment 62. administering to a subject having a LPA-dependent or LPA-mediated disease or condition a compound of formulas I to III in co-administration or combination with an agent currently used to treat an LPA-dependent or LPA-mediated disease Containing, method.

화학식 I 내지 III 화합물 이외의 하나 이상의 추가적인 치료적 활성제는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 저해제, 혈소판 활성화인자 수용체 길항제, 모노아실글라이세롤 키나제 저해제, 포스포리파제 A1 저해제, 포스포리파제 A2 저해제 및 리소포스폴리파제 D(리소PLD) 저해제, 오토탁신 저해제, 데콘-게스턴트(decon-gestant), 비만세포 안정제, 항히스타민, 점액분해제, 항콜린제, 진해제, 거담제 및 β-2 효현제로부터 선택된다.At least one additional therapeutically active agent other than the compounds of Formulas I to III is corticosteroids, immunosuppressants, analgesics, anticancer agents, anti-inflammatory agents, chemokine receptor antagonists, bronchodilators, leukotriene receptor antagonists, leukotriene formation inhibitors, platelet activator receptor antagonists, monoacylgl Lyserol kinase inhibitor, phospholipase A 1 inhibitor, phospholipase A 2 inhibitor and lysophospolypase D (lysoPLD) inhibitor, autotaxin inhibitor, decon-gestant, mast cell stabilizer, antihistamine, It is selected from mucolytic agents, anticholinergic agents, antitussive agents, expectorants and β-2 agonists.

바람직한 구현예에서, 현재 사용되는 작용제(들)는 리소포스파티드산 수용체 신호전달에 영향을 미치는 것으로 알려진 머크 인덱스(Merck Index)에 기재된 것으로부터 선택된다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I 내지 III 화합물은 표 1로부터 선택된다.In a preferred embodiment, The agent(s) currently used are selected from those described in the Merck Index, which are known to affect lysophosphatidic acid receptor signaling. In another preferred embodiment, compounds of formulas I to III are selected from Table 1.

다른 구현예에서, LPA에 대한 상이한 신호전달 경로 또는 상보적 임상 결과를 제공하기 위한 신호전달 경로에 대해 작용하는 현재 사용되는 작용제와 화학식 I 내지 III의 화합물의 조합되는 요법은 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태를 치료하기 위해 본원에 포함된다.In another embodiment, the combination therapy of a compound of Formulas I-III with currently used agents acting on different signaling pathways to LPA or signaling pathways to provide complementary clinical outcomes is LPA-dependent or LPA- Included herein to treat a mediated disease or condition.

추가적인 치료제의 예는 다음 중 임의의 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로퓨신, 올 트랜스-레티노산(all trans-retinoic acid: ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포자멸사-유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시사이티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 겜시타빈, 이마티닙, 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17 -데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD 184352, 탁솔(Taxol)™(파클리탁셀), 및 탁솔™의 유도체, 예컨대 탁소텔(Taxotere)™, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600 125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시빈신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세트산염; 아미노 글루테티마이드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 염산염; 비스나파이드 2메실산염; 비젤레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실산염; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데아자구아닌; 데아자구아닌 메실산염; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론 프로피온산염; 두아조마이신; 데다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로유라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 하이드록시 유레아; 이다루비신 염산염; 이포스파마이드; 이모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2를 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오타이드 아세트산염; 레트로졸; 류프롤라이드 아세트산염; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세트산염; 메렌게스트롤 아세트산염; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파라가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 황산염; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포피메르 나트륨; 포피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로 게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조토신; 술로페누르; 탈이소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르픔; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트르산염; 트레스톨론 아세트산염; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투뷸로졸 염산염; 유라실 머스터드; 유레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글라이시네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 비노렐빈 타르타르산염; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴;조루비신 염산염, 메클로로에타민, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 메이팔란 등), 에틸렌이민, 헥사메틸멜아민, 티오테파, 부설판), 카무스틴, 로무스튼, 세무스틴, 스트렙토조신, 오르트리아젠, 다카바진, 메토트렉세이트, 플루오로유라실, 플록소유리딘, 사이타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 하이드록시프로게스테론 카프론산염, 메게스트롤 아세트산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 에스트로겐, 디에트리스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜), 테스토스테론 프로피온산염, 플루옥심에스테론, 플루타마이드, 류프롤라이드, 시스플라틴, 카보블라틴, 미톡산트론), 프로카바진, 미토탄, 아미노 글루테티마이드, 에르불로졸, 돌라스타틴 10, 미보불린 이제티오네이트, 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드, ABT-751, 알토리르틴 A 및 알토히르틴 C), 스폰기스타틴 1-9, 세마도틴 염산염, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 AN-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21아미노에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE, 소블리도틴, 크립토피신 52, 비틸에뷰아마이드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘, 온코시딘 Al 피지아놀라이드 B, 라울리말리드, 나르코신, 나스카핀, 헤미아스테를린, 바나독센 아세틸아세토네이트, 인다노신 엘류테로빈(예컨대, 데스메틸엘류테로빈, 데스아세틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오사이드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아존아마이드 A, 탁칼로놀라이드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴, 미오세베린 B, 레스베라스타틴 인산나트륨, 아프레피탄트, 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀, 에리트로포에틴-α, 필그라스팀, 리툭시맙, 나탈리주맙, 사이클로포스파마이드, 페니실아민, 사이클로스포린, 니트로소유레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 피리미딘 유사체, 단백질 합성 저해제, 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, Atgam® Thymoglobuline® OKT3®, 바실릭시맙, 다클리주맙, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스, 인터페론, 오피오이드, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 골리무맙, 레플루노마이드, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, 라파마이신, 마이코페놀산, 마이코페놀산 모페틸, FTY720, 사이클로스포린 A(CsA) 또는 타클로리무스(FK506), 아스피린, 살리실산, 겐티스산, 콜린 마그네슘 살리실산염, 콜린 살리실산염, 콜린 마그네슘 살리실산염, 콜린 살리실산염, 마그네슘 살리실산염, 나트륨 살리실산염, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케토롤락, 케토롤락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 베타마타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코티손, 코티바졸, 데플라자코트, 데옥시코티코스테론, 데소나이드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로로론, 플루드로코티손, 플루드록시코티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코틴, 플루오코톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코탈, 할시노나이드, 할로메타손, 하이드로코티손/코티솔, 하이드로코티손 아세포네이트, 하디로코티손 부테프레이트, 하이드로코티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카베이트, 프레드니손.프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 유로베타솔, 피오글리타존, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 폴산, 이스보그렐, 오자그렐, 리도그렐, 다족시벤, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 니스바스타틴 및 로수바스타틴, 에다라본, 비타민 C, TROLOXTM, 시티콜린 및 미니사이클린, (2R)-2-프로필옥탄산, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 라베타롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 에스몰롤 및 아세부톨롤, 메만틴, 트락소프로딜, 티로피반, 라미피반, 아르가트반, 에날라프릴, 사이클란델레이트, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 소타글리플로진, 토포글리플로진, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, 메피라민(피릴아민), 안타졸린, 디펜하디으라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘하이드리네이트, 페니라민, 클로르펜아민(클로르페니라민), 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 세티리진, 사이클리진, 클로르사이클리진, 하이드록시진, 메클리진, 로라타딘, 데스롤라티딘, 프로메타진, 알리메마진(트리메프라진), 사이프로헵타딘, 아자타딘, 테코티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 미졸라스틴, 테르페나딘, 아젤라스틴, 에피나스틴, 레보카바스틴, 올로파타딘, 레보세티리진, 펙소페나딘, 루파타딘, 베포타스틴), 점막용해제, 항콜린제, 진해제, 진통제, 거담제, 알부테롤, 에페드린, 에피네프린, 포모테롤, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 부데소나이드, 시클레소나이드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 이프라트로피움 브로마이드, 슈도에페드린, 테오필린, 몬테루카스트, 프란루카스트, 토메루카스트, 자피르루카스트, 암브리센탄, 보센탄, 엔라센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 피르페니돈, 에피네프린, 이소프로테레놀, 오르시프레날린, 잔틴, 질류톤.Examples of additional therapeutic agents include, but are not limited to, any of the following: gosifol, genasense, polyphenol E, chlorofusine, all trans-retinoic acid (ATRA), bryostatin, Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), 5-aza-2'-deoxycytidine, all trans retinoic acid, doxorubicin, vincristine, etoposide, gemcitabine, imatinib, geldanamycin, 17- N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG), flavopyridol, LY294002, botezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 or PD 184352, Taxol™ (paclitaxel) , And derivatives of Taxol™, such as Taxotere™, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600 125, BAY 43-9006, Bortmannin or LY294002, adriamycin, dactinomycin, Bleomycin, vinblastine, cisplatin, acibincin; Aclarubicin; Accodazole hydrochloride; Acronin; Adozelesin; Aldesleukin; Altretamine; Ambomycin; Amethantron acetate; Amino glutetimide; Amsaclean; Anastrozole; Anthramycin; Asparaginase; Asperine; Azacitidine; Azethepa; Azotomycin; Batimastat; Benzodepa; Bicalutamide; Bisantrene hydrochloride; Bisnapide dimesylate; Bizelesin; Bleomycin sulfate; Brequinar sodium; Bropyrimine; Busulfan; Cactinomycin; Calosterone; Carasemide; Carbetimer; Carboplatin; Carmustine; Carubicin hydrochloride; Carzelesin; Cedepingol; Chlorambucil; Sirolemycin; Cladribine; Cristole mesylate; Cyclophosphamide; Cytarabine; Takabazine; Daunorubicin hydrochloride; Decitabine; Dexomaplatin; Deazaguanine; Deazaguanine mesylate; Diazicuon; Doxorubicin; Doxorubicin hydrochloride; Droloxyfen; Droloxyfen citrate; Dromostanolone propionate; Duazomycin; Dedatrexate; Eflornithine hydrochloride; Elsamitrusin; Enroplatin; Enpromate; Epipropidine; Epirubicin hydrochloride; Erbulosol; Esorubicin hydrochloride; Estramustine; Sodium estramustine phosphate; Ethanidazole; Etoposide; Etoposide phosphate; Etophrine; Fadrozole hydrochloride; Pajarabine; Fenretinide; Phloxuridine; Fludarabine phosphate; Fluorouracil; Fluorocytabine; Fosquidone; Postriesine sodium; Gemcitabine; Gemcitabine hydrochloride; Hydroxy urea; Darubicin hydrochloride; Ifosfamide; Imofosin; Interleukin II (including recombinant interleukin II or rIL2), interferon alpha-2a; Interferon alpha-2b; Interferon alpha-n1; Interferon alpha-n3; Interferon beta-la; Interferon gamma-lb; Iproplatin; Irinotecan hydrochloride; Lanreotide acetate; Letrozole; Leuprolide acetate; Liarozole hydrochloride; Lometrexol sodium; Lomustine; Losoxantrone hydrochloride; Masoprocol; Maytansine; Mechloretamine hydrochloride; Megestrol acetate; Merengestrol acetate; Melphalan; Menogaril; Mercaptopurine; Methotrexate; Methotrexate sodium; Metophrine; Meturedepa; Mitindomide; Mitocarcin; Mitochromin; Mitogiline; Mitomalcin; Mitomycin; Mitosper; Mitotan; Mitoxantrone hydrochloride; Mycophenolic acid; Nocodazole; Nogalamycin; Ormaplatin; Oxysuran; Pegasparagase; Peliomycin; Pentamustine; Peplomycin sulfate; Perphosphamide; Pipebroman; Piposulfan; Pyroxantrone hydrochloride; Plicamycin; Phlomestan; Popmer sodium; Porphyromycin; Prednimustine; Procarbazine hydrochloride; Puromycin; Puromycin hydrochloride; Pyrazopurine; Riboprine; Rogletimide; Safingol; Safingol hydrochloride; Semustine; Simtragen; Spaphosate sodium; Sparsomycin; Spiro germanium hydrochloride; Spiromustine; Spiroplatin; Streptonigreen; Streptozotocin; Sulopenur; Deisomycin; Tecogalan sodium; Tegapur; Teloxantrone hydrochloride; Temoformum; Teniposide; Teroxirone; Testolactone; Tiamiprine; Thioguanine; Thiotepa; Thiazopurine; Tirapazamine; Toremifene citrate; Trestolone acetate; Tricyribine phosphate; Trimetrexate; Trimetrexate glucuronate; Triptorelin; Tubulosol hydrochloride; Uracil mustard; Euredepa; Vapreotide; Verteporfin; Vinblastine sulfate; Vincristine sulfate; Vindesine; Vindesine sulfate; Vinepidine sulfate; Vinlycinate sulfate; Vinleucine sulfate; Vinorelbine tartrate; Vinrosidine sulfate; Vinzolidine sulfate; Borosol; Geniplatin; Zinostatin; Zorubicin hydrochloride, mechloroethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, maypalan, etc.), ethyleneimine, hexamethylmelamine, thiotepa, busulfan), carmustine, lomuston, semustine, Streptozosine, Ortriagen, Dacarbazine, Methotrexate, Fluorouracil, Phloxouridine, Cytarabine, Mercaptopurine, Thioguanine, Pentostatin, Hydroxyprogesterone Capronate, Megestrol Acetate, Medroxy Progesterone acetate, estrogen, dietrichlbestrol, ethinyl estradiol, tamoxifen), testosterone propionate, fluoximesterone, flutamide, leuprolide, cisplatin, carboblatin, mitoxantrone), procarba Gin, mitotan, amino glutetimide, erbulosol, dolastatin 10, mibobulin isethionate, vincristine, NSC-639829, discodermolide, ABT-751, altortin A and altohirtin C) , Spongistatin 1-9, semadotin hydrochloride, epothilone A, epothilone B, epothilone C, epothilone D, epothilone E, epothilone F, epothilone B N-oxide, epothilone AN-oxide, 16-aza-epothilone B, 21 aminoepothilone B, 21-hydroxyepothilone D, 26-fluoroepothilone, auristatin PE, soblidotin, cryptophycin 52, vitilebuamide , Tubulicin A, Canadensol, Centaureidine, Oncosidin Al Fizianolide B, Raulimalide, Narcosine, Nascarpine, Hemiasterlin, Vanadoxene Acetylacetonate, Indanosine Eleuterobin (E.g., desmethyleluterobin, desacetyleluterobin, isoeluterobin A, and Z-eluterobin), caribaeoside, caribaeoline, halichondrine B, diazonamide A, taxalo Nolide A, diozostatin, (-)-phenylahistine, myoseberin B, resverastatin sodium phosphate, aprepitant, cannabis, marinol, dronabinol, erythropoietin-α, filgrastim, Rituximab, natalizumab, cyclophosphamide, penicylamine, cyclosporine, nitrosourea, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, methotrexate, Azathioprine, mercaptopurine, pyrimidine analogs, protein synthesis inhibitors, dactinomycin, anthracycline, mitomycin C, bleomycin, mithramycin, Atgam ® Thymoglobuline ® OKT3 ® , basiliximab, daclizumab, cyclosporine , Tacrolimus, sirolimus, interferon, opioid, infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, leflunomide, sulfasalazine, hydroxychloroquinine, minocycline, rapamycin, mycophenolic acid, mycophenol Acid mofetil, FTY720, cyclosporine A (CsA) or taclolimus (FK506), aspirin, salicylic acid, gentisic acid, choline magnesium salicylate, choline salicylate, choline magnesium salicylate, choline salicylate, magnesium salicylate, sodium Salicylate, diflunisal, carprofen, fenoprofen, fenoprofen calcium, flurobiprofen, ibuprofen, ketoprofen, nabutone, ketorolac, ketorolac tromethamine, naproxen, oxaprozin , Diclofenac, Etodolak, Indomethacin, Sulindac, Tolmethine, Meclofenamate, Meclofenamate Sodium, Mefenamic Acid, Piroxicam, Meloxicam, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib, Lumira Coxib, betamathasone, prednisone, alclomethasone, aldosterone, suggestiononide, beclomethasone, betamethasone, budesonide, cyclsonide, clobetasol, clobethasone, clocortolone, cloprednol, Cortisone, cortibazole, deplazacoat, deoxycorticosterone, desonide, desoxymethasone, desoxycortone, dexamethasone, diflorasone, diflucotolone, difluprednate, fluchlorolone, fludro Cortisone, fludroxycotide, flumethasone, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocotin, fluocotolone, fluorometholone, fluperolone, fluprednidene, fluticasone, formoko Deal, Halcinide, Halomethasone, Hydrocortisone/Cotisol, Hydrocortisone Asenate, Hadirocotisone Buteprate, Hydrocortisone Butyrate, Loteprednol, Medison, Meprednisone, Methylprednisolone, Methylprednisolone Asephone Acid, mometasone furoate, paramethasone, prednicabate, prednisone, prednisolone, rimexolone, thixocortol, triamcinolone, eurobetasol, pioglitazone, clofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, folic acid, isbogrel Ozagrel, lidogrel, polyzoxibene, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, nisvastatin and rosuvastatin, edarabon, vitamin C, TROLOX TM , citicoline and minicycline, (2R)-2 -Propyloctanoic acid, propranolol, nadolol, timolol, pindolol, labetalol, metoprolol, atenolol, esmolol and acebutolol, memantine, traxoprodil, tyrofiban, ramipivan, argatban , Enalapril, Cyclandelelate, Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Telmisartan, Olmesartan, Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Er Tugliflozin, Ipragliflozin, Luseogliflozin, Remogliflozin etabonate, Sotagliflozin, Topoglyflozin, Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide , Albiglutide, dulaglutide, semaglutide, mepyramine (pyrylamine), antazoline, diphenadiramine, carbinoxamine, doxylamine, clemastine, dimenhydrinate, pheniramine, chlorphenamine ( Chlorpheniramine), dexchlorpheniramine, brompheniramine, triprolidin, cetirizine, cyclizine, chlorcyclizine, hydroxyzine, meclizine, loratadine, desrolatidine, promethazine, alimemazine (tri Meprazine), cyproheptadine, azatadine, tecotifen, acrivastin, astemizole, cetirizine, mizolastin, terfenadine, azelastine, epinastine, levocavastin, olopatadine, levoceti Lysine, fexofenadine, lupatadine, bepotastine), mucolytic agents, anticholinergic agents, antitussives, analgesics, expectorants, albuterol, ephedrine, epinephrine, formoterol, metaproterenol, terbutaline, budesonide, cicleso Nide, dexamethasone, flunisolide, fluticasone propionate, triamcinolone acetonide, ipratropium bromide, pseudoephedrine, theophylline, montelukast, franceuca Straw, Tomerukast, Zafirlukast, Ambrisentan, Bosentan, Enracentan, Cytaxentan, Tezosentan, Iloprost, Treprostinil, Pirfenidone, Epinephrine, Isoproterenol, Orcipre Nalin, Xanthine, Zileuton.

구현예 63. 구현예 60 내지 62에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.Embodiment 63. The method of embodiments 60 to 62, wherein the subject is a human.

구현예 64. 구현예 60 내지 62에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 표 1로부터 선택되는 방법.Embodiment 64. The method of embodiments 60 to 62, wherein the formulas I to III compound(s) are selected from Table 1.

구현예 65. 구현예 60 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.Embodiment 65. The method of any of embodiments 60 to 62, wherein the compound(s) of formulas I to III are (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)) Ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4-(5- (4-Chloro-5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid , (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'- Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyra Zol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1 -Phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4 '-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(3-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H -Pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-fluoro-4'-(4-fluoro -5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, ( R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluoro-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H -Pyrazol-1-yl)-2-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-( 4-Fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H- Pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-((( 1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R) -1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl-[1,1'-bi Phenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl)-[1,1'-bi Phenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(2'- Fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, ( R)-1-phenylethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1 -((Methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl ( 4-Chloro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl) Carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'- Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazole-)) 5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (1 -(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pi Razol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-( Cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl ( 4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4 -Yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl) )Amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid, (R)-2-(4'- (4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2- The method selected from the group consisting of methylpropanoic acid.

구현예 66. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 23으로부터 선택되는, 방법.Embodiment 66. The method of embodiments 60 to 63, wherein the formulas I to III compound(s) are selected from Embodiment 23.

구현예 67. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 24로부터 선택되는, 방법.Embodiment 67. The method of embodiments 60 to 63, wherein the formulas I to III compound(s) are selected from Embodiment 24.

구현예 68. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 25로부터 선택되는, 방법.Embodiment 68. The method of embodiments 60 to 63, wherein the formulas I to III compound(s) are selected from Embodiment 25.

구현예 69. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 26으로부터 선택되는, 방법.Embodiment 69. The method of embodiments 60 to 63, wherein the formulas I to III compound(s) are selected from Embodiment 26.

구현예 70. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 27로부터 선택되는, 방법.Embodiment 70. The method of embodiments 60 to 63, wherein the formulas I to III compound(s) are selected from Embodiment 27.

구현예 71. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 28로부터 선택되는, 방법.Embodiment 71. The method of embodiments 60 to 63, wherein the formulas I to III compound(s) are selected from Embodiment 28.

구현예 72. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 29로부터 선택되는, 방법.Embodiment 72. The method of embodiments 60 to 63, wherein the formulas I to III compound(s) are selected from Embodiment 29.

구현예 73. 구현예 60에 있어서, 현재 사용되는 작용제는 비만세포 안정제인, 조성물.Embodiment 73. The composition of embodiment 60, wherein the agent currently used is a mast cell stabilizer.

구현예 74. 구현예 60에 있어서, 현재 사용되는 작용제는 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제인, 조성물.Embodiment 74. The composition of embodiment 60, wherein the agent currently used is a platelet activating factor receptor antagonist.

구현예 75. 구현예 73에 있어서, 비만 세포 안정제는 크로모글리케이트, 네도크로밀, 아젤라스틴, 베포타스틴, 에피나스틴, 케토티펜, 올로파타딘 및 루파타딘인, 조성물.Embodiment 75. The composition of embodiment 73, wherein the mast cell stabilizer is chromoglycate, nedocromil, azelastine, bepotastine, epinastine, ketotifen, olopatadine and lupatadine.

구현예 76. 구현예 74에 있어서, 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제는 루파타딘, SM-12502, CV-3988 및 WEB 2170인, 조성물.Embodiment 76. The method of embodiment 74, wherein the platelet activating factor receptor antagonist is lupatadine, SM-12502, CV-3988 and WEB 2170, composition.

구현예 1A. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:Statement 1A. A compound having the structure of formula I, Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 I][Formula I]

Figure pct00029
Figure pct00029

상기 식에서, In the above formula,

RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 C(=O)NHSO2RB이고;R A is -CO 2 H, -CONHCN, tetrazolyl or C(=O)NHSO 2 R B ;

RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;R B is substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl;

L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;L 1 is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 fluoroalkylene, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkylene, substituted Or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkylene;

A1은 -N= 또는 -CH이고;A1 is -N= or -CH;

고리 A는 Ring A is

Figure pct00030
중 하나의 고리를 갖고;
Figure pct00030
Has one of the rings;

RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고; R C is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl;

RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:R D is -N(R F )-C(=O)XCH(R G )-CY, where X is O and CY is phenyl substituted with 1 R H :

Figure pct00031
이고;
Figure pct00031
ego;

RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;R E , R F and R G are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, or R E and R F are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl, one R G is -C 1 -C 4 alkyl, substituted by taking the R H phenyl moiety and R G of the ring AR D substituent and the carbon atom to which the phenyl moiety is attached. Or an unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle;

RH는 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 또는 C1-C4 알콕시이고, R H is independently -H, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 fluoroalkoxy or C 1 -C 4 Is alkoxy,

일부 구현예에서 RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, RD는 -N(RF)-C(=O)OCH(RG)-CY이고, 여기서 RF 및 각각의 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이다.In some embodiments R C is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 Fluoroalkyl, R D is -N(R F )-C(=O)OCH(R G )-CY, where R F and each R G are independently -H or C 1 -C 4 alkyl .

바람직한 구현예에서, RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.In a preferred embodiment, R A is -CO 2 H, -CONHCN, tetrazolyl or -C(=O)NHSO 2 R B , wherein R B is substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl.

특히 바람직한 구현예에서, RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3이다.In a particularly preferred embodiment, R A is -CO 2 H, -CONHCN, tetrazolyl or -C(=O)NHSO 2 R B , wherein R B is -CH 3 .

일부 구현예에서, L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이다.In some embodiments, L 1 is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, C 1 -C 6 fluoroalkylene, or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkylene.

특히 바람직한 구현예에서, L1은

Figure pct00032
이다.In a particularly preferred embodiment, L 1 is
Figure pct00032
to be.

일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -CN, -F, -Cl 또는 C1-C4 플루오로알킬로 정의된 RC를 갖는다. In some embodiments, Formula I compounds have R C defined as -CN, -F, -CI or C 1 -C 4 fluoroalkyl.

보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -F 또는 -Cl로 정의된 RC를 갖는다. In a more preferred embodiment, compounds of formula I have R C defined as -F or -Cl.

일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -N(RF)C(=O)-OCH(RG)-CY로 정의된 RD를 갖고, 여기서 RF는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, X, CY 및 RG는 이전에 정의된 바와 같다.In some embodiments, a Formula I compound has R D defined as -N(R F )C(=O)-OCH(R G )-CY, wherein R F is -H or C 1 -C 4 alkyl , X, CY and R G are as previously defined.

보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY로 정의된 RD를 갖고, 여기서 RF는 -H이고, CY 및 RG는 이전에 정의된 바와 같다.In a more preferred embodiment, the compound of formula I has R D defined as -N(R F )C(=O)OCH(R G )-CY, wherein R F is -H and CY and R G are As defined in

일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 정의된 RF를 갖는다. In some embodiments, Formula I compounds have R F defined as H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.

보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -H로 정의된 RF를 갖는다. In a more preferred embodiment, compounds of formula I have R F defined as -H.

화학식 I 화합물의 일부 구현예에서 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이다.In some embodiments of formula I compounds R G is independently -H or C 1 -C 4 alkyl.

보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -CH3으로 정의된 RG를 갖는다. In a more preferred embodiment, compounds of formula I have R G defined as -CH 3 .

화학식 I 화합물의 일부 구현예에서, CY는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 CY가 치환되면 CY는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 RH로 치환된다.In some embodiments of compounds of formula I, CY is substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl, wherein when CY is substituted, CY is 1, 2 or 3 independently selected R H Is replaced by

바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -CO2H이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.In a preferred formula I compound, R A is -CO 2 H, R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY, R F , R G and CY is as previously defined.

다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 테트라졸릴이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.In other preferred compounds of formula I, R A is tetrazolyl, R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY, and R F , R G and CY Is as previously defined.

다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RB, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다. In other preferred compounds of formula I, R A is -C(=O)NHSO 2 R B , R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY , R B , R F , R G and CY are as previously defined.

다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -CONHCN이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다. In other preferred compounds of formula I, R A is -CONHCN, R C is -F or -Cl, R D is -NR F C(=O)OCH(R G )-CY, and R F , R G and CY Is as previously defined.

구현예 2A. 구현예 1A에 있어서,Statement 2A. In embodiment 1A,

RA는 -CO2H, 테트라졸릴 (

Figure pct00033
), -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NHSO2RB이고;R A is -CO 2 H, tetrazolyl (
Figure pct00033
), -C(=O)NH 2 or -C(=O)NHSO 2 R B ;

L1은 -CH2-,

Figure pct00034
또는 이치환된 디메틸메탄이고;L 1 is -CH 2 -,
Figure pct00034
Or di-substituted dimethylmethane;

고리

Figure pct00035
에서, RH는 -H, 할로겐 또는 -CH3이고;ring
Figure pct00035
Wherein R H is -H, halogen or -CH 3 ;

고리

Figure pct00036
에서, A1은 CH 또는 N이고, RH는 -H이고;ring
Figure pct00036
Wherein A 1 is CH or N and R H is -H;

고리 A는

Figure pct00037
의 고리를 갖고;Ring A is
Figure pct00037
Have a ring of;

RC는 -F, -Cl, -CN 또는 -CF3이고;R C is -F, -Cl, -CN or -CF 3 ;

RF는 -H이고;R F is -H;

RG는 R 구성에서의 -CH3이고;R G is -CH 3 in the R configuration;

CY 고리

Figure pct00038
에서, RH는 -H 또는 할로겐인, 화합물.CY ring
Figure pct00038
Wherein R H is -H or halogen.

구현예 3A. 구현예 2A에 있어서,Statement 3A. In embodiment 2A,

RA는 -CO2H이고; R A is -CO 2 H;

L1은

Figure pct00039
이고;L 1 is
Figure pct00039
ego;

고리

Figure pct00040
에서, RH는 -H이고;ring
Figure pct00040
Wherein R H is -H;

고리

Figure pct00041
에서, A1은 N이고, RH는 -H이고;ring
Figure pct00041
Wherein A 1 is N and R H is -H;

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00042
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00042
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00043
, 고리
Figure pct00044
및 CY 고리
Figure pct00045
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 1, (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00043
, ring
Figure pct00044
And CY ring
Figure pct00045
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are Compound 1, (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro -1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 1][Compound 1]

Figure pct00046
.
Figure pct00046
.

구현예 4A. 구현예 2A에 있어서,Statement 4A. In embodiment 2A,

RA는 -CO2H이고; R A is -CO 2 H;

L1은

Figure pct00047
이고;L 1 is
Figure pct00047
ego;

고리

Figure pct00048
에서, RH는 -H이고;ring
Figure pct00048
Wherein R H is -H;

고리

Figure pct00049
에서, A1은 N이고, RH는 -H이고;ring
Figure pct00049
Wherein A 1 is N and R H is -H;

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00050
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00050
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00051
, 고리
Figure pct00052
및 CY 고리
Figure pct00053
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 2, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00051
, ring
Figure pct00052
And CY ring
Figure pct00053
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are Compound 2, (R)-1-(4-(5-(4-chloro-5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)- 1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 2][Compound 2]

Figure pct00054
.
Figure pct00054
.

구현예 5A. 구현예 2A에 있어서Statement 5A. In Embodiment 2A

고리

Figure pct00055
에서, A1은 CH이고, RH는 -H인, 화합물.ring
Figure pct00055
Wherein A 1 is CH and R H is -H.

구현예 6A. 구현예 5A에 있어서,Statement 6A. In embodiment 5A,

RA는 -CO2H이고;R A is -CO 2 H;

L1은

Figure pct00056
인, 화합물.L 1 is
Figure pct00056
Phosphorus, a compound.

구현예 7A. 구현예 6A에 있어서,Statement 7A. In embodiment 6A,

고리

Figure pct00057
에서, RH는 -H인, 화합물.ring
Figure pct00057
Wherein R H is -H.

구현예 8A. 구현예 7A에 있어서,Statement 8A. In embodiment 7A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00058
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00058
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00059
, 고리
Figure pct00060
및 CY 고리
Figure pct00061
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 3, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00059
, ring
Figure pct00060
And CY ring
Figure pct00061
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 3, (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1 -Yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 3][Compound 3]

Figure pct00062
.
Figure pct00062
.

구현예 9A. 구현예 7A에 있어서,Statement 9A. In embodiment 7A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

고리

Figure pct00063
에서, RH는 -H인, 화합물.ring
Figure pct00063
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00064
, 고리
Figure pct00065
및 CY 고리
Figure pct00066
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 4, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00064
, ring
Figure pct00065
And CY ring
Figure pct00066
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 4, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1- Mono)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 4][Compound 4]

Figure pct00067
.
Figure pct00067
.

구현예 10A. 구현예 7A에 있어서,Statement 10A. In embodiment 7A,

RC는 -CN이고;R C is -CN;

고리

Figure pct00068
에서, RH는 -H인, 화합물.ring
Figure pct00068
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00069
, 고리
Figure pct00070
및 CY 고리
Figure pct00071
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 5, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00069
, ring
Figure pct00070
And CY ring
Figure pct00071
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 5, (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1 -Yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 5][Compound 5]

Figure pct00072
.
Figure pct00072
.

구현예 11A. 구현예 7A에 있어서,Statement 11A. In embodiment 7A,

RC는 -CN이고;R C is -CN;

고리

Figure pct00073
에서, RH는 -Cl인, 화합물.ring
Figure pct00073
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00074
, 고리
Figure pct00075
및 CY 고리
Figure pct00076
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 6, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00074
, ring
Figure pct00075
And CY ring
Figure pct00076
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 6, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H -Pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 6][Compound 6]

Figure pct00077
.
Figure pct00077
.

구현예 12A. 구현예 6A에 있어서,Statement 12A. In embodiment 6A,

고리

Figure pct00078
에서, RH는 -F인, 화합물.ring
Figure pct00078
Wherein R H is -F.

구현예 13A. 구현예 12A에 있어서,Statement 13A. In embodiment 12A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00079
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00079
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00080
, 고리
Figure pct00081
및 CY 고리
Figure pct00082
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 7, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 및 화합물 8, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00080
, ring
Figure pct00081
And CY ring
Figure pct00082
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 7, (R)-1-(3-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H -Pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid and compound 8, (R)-1-(2-fluoro-4'-(4) -Fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1- It is a carboxylic acid:

[화합물 7][Compound 7]

Figure pct00083
Figure pct00083

[화합물 8][Compound 8]

Figure pct00084
.
Figure pct00084
.

구현예 14A. 구현예 12A에 있어서Statement 14A. In Embodiment 12A

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00085
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00085
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00086
, 고리
Figure pct00087
및 CY 고리
Figure pct00088
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 9, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 및 화합물 10, R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00086
, ring
Figure pct00087
And CY ring
Figure pct00088
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 9, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1- Yl)-3-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid and compound 10, R)-1-(4'-(4-chloro-5-(( (1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 9][Compound 9]

Figure pct00089
Figure pct00089

[화합물 10][Compound 10]

Figure pct00090
.
Figure pct00090
.

구현예 15A. 구현예 6A에 있어서,Statement 15A. In embodiment 6A,

고리

Figure pct00091
에서, RH는 -Cl인, 화합물.ring
Figure pct00091
Wherein R H is -Cl.

구현예 16A. 구현예 15A에 있어서,Statement 16A. In embodiment 15A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00092
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00092
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00093
, 고리
Figure pct00094
및 CY 고리
Figure pct00095
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 11, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00093
, ring
Figure pct00094
And CY ring
Figure pct00095
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 11, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H- Pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 11][Compound 11]

Figure pct00096
.
Figure pct00096
.

구현예 17A. 구현예 15A에 있어서,Statement 17A. In embodiment 15A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00097
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00097
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00098
, 고리
Figure pct00099
및 CY 고리
Figure pct00100
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 12, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00098
, ring
Figure pct00099
And CY ring
Figure pct00100
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are Compound 12, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyra Zol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 12][Compound 12]

Figure pct00101
.
Figure pct00101
.

구현예 18A. 구현예 6A에 있어서,Statement 18A. In embodiment 6A,

고리

Figure pct00102
에서, RH는 -CH3인, 화합물.ring
Figure pct00102
In, R H is -CH 3 , the compound.

구현예 19A. 구현예 18A에 있어서,Statement 19A. In embodiment 18A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00103
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00103
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00104
, 고리
Figure pct00105
및 CY 고리
Figure pct00106
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 13, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00104
, ring
Figure pct00105
And CY ring
Figure pct00106
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 13, (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1 -Yl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 13][Compound 13]

Figure pct00107
.
Figure pct00107
.

구현예 20A. 구현예 18A에 있어서,Statement 20A. In embodiment 18A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00108
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00108
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00109
, 고리
Figure pct00110
및 CY 고리
Figure pct00111
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 14, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00109
, ring
Figure pct00110
And CY ring
Figure pct00111
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 14, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1- Yl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid:

[화합물 14][Compound 14]

Figure pct00112
.
Figure pct00112
.

구현예 21A. 구현예 5A에 있어서,Statement 21A. In embodiment 5A,

RA는 -C(=O)NH2이고; R A is -C(=O)NH 2 ;

L1은

Figure pct00113
이고; L 1 is
Figure pct00113
ego;

고리

Figure pct00114
에서, RH는 -H이고;ring
Figure pct00114
Wherein R H is -H;

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00115
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00115
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00116
, 고리
Figure pct00117
및 CY 고리
Figure pct00118
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 15, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00116
, ring
Figure pct00117
And CY ring
Figure pct00118
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 15, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 15][Compound 15]

Figure pct00119
.
Figure pct00119
.

구현예 22A. 구현예 5A에 있어서,Statement 22A. In embodiment 5A,

RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3이고;R A is -C(=O)NHSO 2 R B , where R B is -CH 3 ;

L1은

Figure pct00120
인, 화합물.L 1 is
Figure pct00120
Phosphorus, a compound.

구현예 23A. 구현예 22A에 있어서,Statement 23A. In embodiment 22A,

고리

Figure pct00121
에서, RH는 -F인, 화합물.ring
Figure pct00121
Wherein R H is -F.

구현예 24A. 구현예 23A에 있어서,Statement 24A. In embodiment 23A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00122
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00122
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00123
, 고리
Figure pct00124
및 CY 고리
Figure pct00125
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 16, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00123
, ring
Figure pct00124
And CY ring
Figure pct00125
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 16, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl )Carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 16][Compound 16]

Figure pct00126
.
Figure pct00126
.

구현예 25A. 구현예 23A에 있어서,Statement 25A. In embodiment 23A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00127
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00127
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00128
, 고리
Figure pct00129
및 CY 고리
Figure pct00130
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 17, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00128
, ring
Figure pct00129
And CY ring
Figure pct00130
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 17, (R)-1-phenylethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclo Propyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 17][Compound 17]

Figure pct00131
.
Figure pct00131
.

구현예 26A. 구현예 23A에 있어서,Statement 26A. In embodiment 23A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00132
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00132
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00133
, 고리
Figure pct00134
및 CY 고리
Figure pct00135
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 18, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00133
, ring
Figure pct00134
And CY ring
Figure pct00135
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 18, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)) Carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 18][Compound 18]

Figure pct00136
.
Figure pct00136
.

구현예 27A. 구현예 22A에 있어서,Statement 27A. In embodiment 22A,

고리

Figure pct00137
에서, RH는 -H인, 화합물.ring
Figure pct00137
Wherein R H is -H.

구현예 28A. 구현예 27A에 있어서,Statement 28A. In embodiment 27A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00138
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00138
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00139
, 고리
Figure pct00140
및 CY 고리
Figure pct00141
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 27, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00139
, ring
Figure pct00140
And CY ring
Figure pct00141
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 27, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 19][Compound 19]

Figure pct00142
.
Figure pct00142
.

구현예 29A. 구현예 27A에 있어서,Statement 29A. In embodiment 27A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00143
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00143
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00144
, 고리
Figure pct00145
및 CY 고리
Figure pct00146
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 20, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00144
, ring
Figure pct00145
And CY ring
Figure pct00146
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 20, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl) )-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 20][Compound 20]

Figure pct00147
.
Figure pct00147
.

구현예 30A. 구현예 5A에 있어서,Statement 30A. In embodiment 5A,

RA는 테트라졸릴(

Figure pct00148
)이고; R A is tetrazolyl (
Figure pct00148
)ego;

L1은

Figure pct00149
이고; L 1 is
Figure pct00149
ego;

고리

Figure pct00150
에서, RH는 -H인, 화합물.ring
Figure pct00150
Wherein R H is -H.

구현예 31A. 구현예 30A에 있어서,Statement 31A. In embodiment 30A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00151
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00151
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00152
, 고리
Figure pct00153
및 CY 고리
Figure pct00154
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 21, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00152
, ring
Figure pct00153
And CY ring
Figure pct00154
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 21, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1 ,1′-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 21][Compound 21]

Figure pct00155
.
Figure pct00155
.

구현예 32A. 구현예 30A에 있어서,Statement 32A. In embodiment 30A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00156
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00156
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00157
, 고리
Figure pct00158
및 CY 고리
Figure pct00159
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 22, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00157
, ring
Figure pct00158
And CY ring
Figure pct00159
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 22, (R)-1-phenylethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-bi Phenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 22][Compound 22]

Figure pct00160
.
Figure pct00160
.

구현예 33A. 구현예 30A에 있어서,Statement 33A. In embodiment 30A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00161
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00161
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00162
, 고리
Figure pct00163
및 CY 고리
Figure pct00164
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 23, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00162
, ring
Figure pct00163
And CY ring
Figure pct00164
It is understood that it may be located on any available carbon atom. An exemplary molecule with this structure is compound 23, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1 ,1′-biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 23][Compound 23]

Figure pct00165
.
Figure pct00165
.

구현예 34A. 구현예 5A에 있어서,Statement 34A. In embodiment 5A,

RA는 CONHCN이고;R A is CONHCN;

L1은

Figure pct00166
이고;L 1 is
Figure pct00166
ego;

고리

Figure pct00167
에서, RH는 -H인, 화합물ring
Figure pct00167
Wherein R H is -H, the compound

구현예 35A. 구현예 34A에 있어서,Statement 35A. In embodiment 34A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00168
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00168
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00169
, 고리
Figure pct00170
및 CY 고리
Figure pct00171
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 24, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00169
, ring
Figure pct00170
And CY ring
Figure pct00171
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 24, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-bi Phenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 24][Compound 24]

Figure pct00172
.
Figure pct00172
.

구현예 36A. 구현예 33A에 있어서,Statement 36A. In embodiment 33A,

RC는 -Cl이고;R C is -Cl;

CY 고리

Figure pct00173
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00173
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00174
, 고리
Figure pct00175
및 CY 고리
Figure pct00176
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 25, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00174
, ring
Figure pct00175
And CY ring
Figure pct00176
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 25, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1 ,1′-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

[화합물 25][Compound 25]

Figure pct00177
.
Figure pct00177
.

구현예 37A. 구현예 5A에 있어서,Statement 37A. In embodiment 5A,

RA는 CONHCN이고;R A is CONHCN;

L1은

Figure pct00178
이고;L 1 is
Figure pct00178
ego;

고리

Figure pct00179
에서, RH는 -F인, 화합물.ring
Figure pct00179
Wherein R H is -F.

구현예 38A. 구현예 37A에 있어서,Statement 38A. In embodiment 37A,

RC는 -F이고;R C is -F;

CY 고리

Figure pct00180
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00180
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00181
, 고리
Figure pct00182
및 CY 고리
Figure pct00183
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 26, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00181
, ring
Figure pct00182
And CY ring
Figure pct00183
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 26, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-2'-fluoro- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl) carbamate:

[화합물 26][Compound 26]

Figure pct00184
.
Figure pct00184
.

구현예 39A. 구현예 2A에 있어서,Statement 39A. In embodiment 2A,

RA는 -CO2H이고;R A is -CO 2 H;

L1은 디메틸메탄(

Figure pct00185
)이고;L 1 is dimethylmethane (
Figure pct00185
)ego;

고리

Figure pct00186
에서, RH는 -H이고;ring
Figure pct00186
Wherein R H is -H;

고리

Figure pct00187
에서, A1은 CH이고, RH는 -H이고;ring
Figure pct00187
Wherein A 1 is CH and R H is -H;

RC는 -CN인, 화합물.R C is -CN.

구현예 40A. 구현예 39A에 있어서,Statement 40A. In embodiment 39A,

CY 고리

Figure pct00188
에서, RH는 -Cl인, 화합물.CY ring
Figure pct00188
Wherein R H is -Cl.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00189
, 고리
Figure pct00190
및 CY 고리
Figure pct00191
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 27, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00189
, ring
Figure pct00190
And CY ring
Figure pct00191
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 27, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H -Pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid:

[화합물 27][Compound 27]

Figure pct00192
.
Figure pct00192
.

구현예 41A. 구현예 39A에 있어서,Statement 41A. In embodiment 39A,

CY 고리

Figure pct00193
에서, RH는 -H인, 화합물.CY ring
Figure pct00193
Wherein R H is -H.

이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리

Figure pct00194
, 고리
Figure pct00195
및 CY 고리
Figure pct00196
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 28, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산이다:In this embodiment, R H is individually ring
Figure pct00194
, ring
Figure pct00195
And CY ring
Figure pct00196
It is understood that it may be located on any available carbon atom. Exemplary molecules with this structure are compound 28, (R)-2-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1 -Yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid:

[화합물 28][Compound 28]

Figure pct00197
.
Figure pct00197
.

구현예 42A. 구현예 1A에 있어서, RG는 R 또는 S 구성에 있는, 화합물.Statement 42A. The compound of embodiment 1A, wherein R G is in R or S configuration.

구현예 43A. 구현예 2A에 있어서, 화합물은 표 1로부터 선택되는, 화합물.Statement 43A. The compound of embodiment 2A, wherein the compound is selected from Table 1.

구현예 44A. 구현예 43A에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산인, 화합물.Statement 44A. The method of embodiment 43A, wherein the compound is (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H- Pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4-(5-(4-chloro-5-(((1-(2-chloro Phenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-fluoro -5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, ( R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole- 1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)) Ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1 -(3-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-bi Phenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino )-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5- (((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluoro-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid , (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-fluoro-[1 ,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)) Carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4′ - (4-Chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1 -Carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl- [1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl) Amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chlorophenyl) Ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, ( R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-( 1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2 -Chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- Yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(4 '-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1 -(2-Chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro Rho-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4 '-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyra Zol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(cyanocarba Moyl)cyclopropyl)-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-2- (4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl ]-4-yl)-2-methylpropanoic acid, (R)-2-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole 1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid, a compound.

구현예 45A. LPA-의존성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 구현예 1A 내지 44A 중 어느 하나의 화합물.Statement 45A. The compound of any one of embodiments 1A to 44A for the manufacture of a medicament for treating an LPA-dependent disease or condition.

표 1의 화합물은 본 발명을 예시하지만, 제한하지 않으며, 추가의 화합물은 화합물 1 내지 28의 제조를 위한 실시예의 적절하게 변형된 절차에 따라 제조된다.The compounds of Table 1 illustrate, but are not limited to, the present invention, and additional compounds are prepared according to appropriately modified procedures of the Examples for the preparation of compounds 1 to 28.

Figure pct00198
Figure pct00198

Figure pct00199
Figure pct00199

실시예Example

HPLC 방법HPLC method

합성한 실시예에 대한 HPLC 추적을 Agilent 1100 시리즈 오토-샘플러를 구비한 Agilent HPLC 펌프, 탈기기 및 UV 검출기로 이루어진 HPLC를 이용하여 기록하였다. MS 검출기(APCI) PE Sciex API 150 EX를 질량스펙트럼을 기록하기 위한 목적을 위해 포함시켰다. 3개의 크로마토그래피 방법 중 하나를 이용하여 HPLC/질량 추적을 얻었다:HPLC traces of the synthesized examples were recorded using an Agilent HPLC pump with an Agilent 1100 series auto-sampler, an HPLC consisting of a degasser and a UV detector. MS detector (APCI) PE Sciex API 150 EX was included for the purpose of recording the mass spectrum. HPLC/mass trace was obtained using one of three chromatographic methods:

방법 1: 칼럼 Zorbax C18, 크기 4.6 mm X 7.5 cm; 용매 A: 수 중에서 0.05% TFA, 용매 B: 아세토나이트릴 중의 0.05% TFA; 유속 - 0.7 mL/분; 구배: 9분에 5% B 내지 100% B, 4분 동안 100% B로 유지 및 0.5분에 100% B 내지 5% B; UV 검출기 - 채널 1 = 220 nm, 채널 2 = 254 nm. Method 1: Column Zorbax C18, size 4.6 mm X 7.5 cm; Solvent A: 0.05% TFA in water, Solvent B: 0.05% TFA in acetonitrile; Flow rate-0.7 mL/min; Gradient: 5% B to 100% B at 9 min, hold at 100% B for 4 min and 100% B to 5% B at 0.5 min; UV detector-channel 1 = 220 nm, channel 2 = 254 nm.

방법 2: 칼럼 Zorbax C18, 크기 4.6 mm X 7.5 cm; 용매 A: 수 중에서 0.05% TFA, 용매 B: 아세토나이트릴 중에서 0.05% TFA; 유속 - 0.7 mL/분; 구배: 5분에 5% B 내지 100% B, 2분 동안 100% 및 0.5분에 100% B 내지 5% B에서 유지; UV 검출기 - 채널 1 = 220 nm, 채널 2 = 254 nm. Method 2: Column Zorbax C18, size 4.6 mm X 7.5 cm; Solvent A: 0.05% TFA in water, Solvent B: 0.05% TFA in acetonitrile; Flow rate-0.7 mL/min; Gradient: 5% B to 100% B at 5 minutes, 100% for 2 minutes and hold at 100% B to 5% B at 0.5 minutes; UV detector-channel 1 = 220 nm, channel 2 = 254 nm.

방법 3: SunFireTM(Waters) C18, 크기 2.1 mm X 50 mm; 용매 A: 수 중에서 0.05% TFA, 용매 B: 아세토나이트릴 중에서 0.05% TFA; 유속 - 0.8 mL/분; 구배: 2.4분에 10% B 내지 90% B, 1.25분 동안 90% B에서 0.25분에 90% B 내지 10% B에 유지, 1.5분에 10% B에서 유지.; UV 검출기 - 채널 1 = 220 nm, 채널 2 = 254 nm. Method 3 : SunFire TM (Waters) C18, size 2.1 mm X 50 mm; Solvent A: 0.05% TFA in water, Solvent B: 0.05% TFA in acetonitrile; Flow rate-0.8 mL/min; Gradient: 10% B to 90% B at 2.4 min, 90% B for 1.25 min, hold at 90% B to 10% B at 0.25 min, hold at 10% B at 1.5 min.; UV detector-channel 1 = 220 nm, channel 2 = 254 nm.

방법 4: 칼럼 Zorbax C18, 크기 4.6 mm X 50 mm, 5μ 입자 크기; 용매 A: 아세토니트릴; 용매 B: 수 중에서 0.1% HCOOH; 유속 - 1.5 mL/분; 2.5분에 구배 10% 내지 95% A. Method 4 : Column Zorbax C18, size 4.6 mm X 50 mm, 5 μ particle size; Solvent A: acetonitrile; Solvent B: 0.1% HCOOH in water; Flow rate-1.5 mL/min; Gradient 10% to 95% A at 2.5 min.

실시예 1: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 1].Example 1: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H-pyrazole-1 -Yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 1].

단계 1: 에틸 2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실레이트 Step 1: Ethyl 2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole-3-carboxylate

에틸 피루베이트(3.89 mL, 35.0 mmol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(9.30 mL, 70.0 mmol)과 파라-톨루엔 설폰산(10 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 2시간 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 건조로 농축시켰다. 미정제 에틸 4-(디메틸아미노)-2-옥소-3-부테노에이트를 에탄올(90 mL)에 용해시키고, (6-클로로-3-피리딜)하이드라진 하이드로클로라이드(7.5 g, 35.0 mmol) 및 진한 염산(250 ㎕)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 88℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2개의 위치이성질체가 분리되었다 - 원하는 이성질체 A[에틸 2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실레이트]는 처음에 칼럼으로부터 용리되었고, 원치 않는 위치이성질체 B[에틸 1-(6-클로로-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카복실레이트]는 더 극성인 화합물로서 단리되었다. 원하는 생성물은 황색의 오일로서 수득되었고, 이것은 정치 시 고화하였다.A mixture of ethyl pyruvate (3.89 mL, 35.0 mmol), dimethylformamide dimethylacetal (9.30 mL, 70.0 mmol) and para-toluene sulfonic acid (10 mg) was stirred at room temperature overnight, and then heated to 80° C. for 2 hours. . The mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness in vacuo. Crude ethyl 4-(dimethylamino)-2-oxo-3-butenoate was dissolved in ethanol (90 mL), (6-chloro-3-pyridyl) hydrazine hydrochloride (7.5 g, 35.0 mmol) and It was treated with concentrated hydrochloric acid (250 μl). The resulting mixture was heated to 88° C. overnight, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. Two regioisomers were separated-the desired isomer A [ethyl 2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole-3-carboxylate] was initially eluted from the column and the unwanted regioisomer B[ Ethyl 1-(6-chloro-3-pyridyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate] was isolated as a more polar compound. The desired product was obtained as a yellow oil, which solidified upon standing.

이성질체 A, 수율 = 216 mg(2%). 방법 3, Rt 2.68분. MS (ESI) m/z 251.9 [M + H+]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 4.28 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 1.31, (t, J = 5.6 Hz, 3H). Isomer A , yield = 216 mg (2%). Method 3, Rt 2.68 min. MS (ESI) m/z 251.9 [M + H + ]. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 4.28 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 1.31, (t, J = 5.6 Hz, 3H).

이성질체 B, 수율 = 150 mg(1.7%). 방법 3, Rt 2.70분. MS (ESI) m/z 251.9 [M + H+]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.15 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 4.45 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 1.43, (t, J = 5.6 Hz, 3H). Isomer B , yield = 150 mg (1.7%). Method 3, Rt 2.70 min. MS (ESI) m/z 251.9 [M + H + ]. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.15 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 4.45 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 1.43, (t, J = 5.6 Hz, 3H).

단계 2: 2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산 Step 2 : 2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid

THF(4 mL) 중의 에틸 2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실레이트[실시예 1, 단계 1](205 mg, 0.814 mmol)의 용액을 2 M 수성 LiOH 용액(4 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬히 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완료된 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 0.1 N HCl 수성 용액으로 처리하여 pH가 대략 1이 되게 하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 백색의 고체로서 생성물을 생성시켰다. 수율 = 190 mg(정량적). 방법 3, Rt 1.71분 (넓음). MS (ESI) m/z 224.5 [M + H+].A solution of ethyl 2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole-3-carboxylate [Example 1, Step 1] (205 mg, 0.814 mmol) in THF (4 mL) was added to 2 M aqueous Treated with LiOH solution (4 mL) and the resulting mixture was stirred vigorously at room temperature for 16 hours. LCMS showed complete conversion to the product. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel and treated with a 0.1 N HCl aqueous solution to bring the pH to approximately 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to give the product as a white solid. Yield = 190 mg (quantitative). Method 3, Rt 1.71 min (wide). MS (ESI) m/z 224.5 [M + H + ].

단계 3: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸 Step 3 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole

2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산[실시예 1, 단계 2](190 mg, 0.82 mmol)을 디클로로메탄(4 mL)에 현탁시키고, 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(143 ㎕, 1.64 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 백색의 고체로서 미정제 산 클로라이드를 생성시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트(4 mL)에 현탁시키고, 실온에서 격렬한 자기 교반 하에 물(4 mL) 중의 NaN3(107 mg, 1.64 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후, 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 아실 아지드로의 완전한 전환을 나타냈다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 실온에서 증발시켜 백색의 고체로서 미정제 아실 아지드를 생성시켰다. 이 물질을 톨루엔(4 mL)에 현탁시키고, 가스 전개가 관찰될 때 30분 동안 교반하면서 95℃까지 가열하였다. (R)-1-(o-클로로페닐)-1-에탄올(157 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 65℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 건조로 농축시키고, 미정제 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 순수한 생성물을 무색의 오일로서 얻었다. 수율 = 308 mg(정량적). 방법 3, Rt 2.97분. MS (ESI) m/z 377.2 [M + H+].2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid [Example 1, Step 2] (190 mg, 0.82 mmol) was suspended in dichloromethane (4 mL), and a catalytic amount at room temperature Of N,N-dimethylformamide (2 drops). The reaction mixture was cooled to 0° C. with an ice/water bath. Oxalyl chloride (143 μl, 1.64 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at 0° C. for 15 minutes and at room temperature for 2 hours. Aliquots were dissolved in methanol and subjected to LCMS analysis, indicating complete conversion to the corresponding acid chloride. Volatiles were removed under reduced pressure to give crude acid chloride as a white solid. This material was suspended in ethyl acetate (4 mL) and treated with a solution of NaN 3 (107 mg, 1.64 mmol) in water (4 mL) under vigorous magnetic stirring at room temperature. After 1 hour, an aliquot was dissolved in methanol and subjected to LCMS analysis, indicating complete conversion to the corresponding acyl azide. The organic layer was separated, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, and evaporated under vacuum at room temperature to give the crude acyl azide as a white solid. This material was suspended in toluene (4 mL) and heated to 95° C. with stirring for 30 minutes when gas evolution was observed. (R)-1-(o-chlorophenyl)-1-ethanol (157 mg, 1.0 mmol) was added and the resulting mixture was heated to 65° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated to dryness in vacuo, and the crude residue was directly purified by silica gel chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. The pure product was obtained as a colorless oil. Yield = 308 mg (quantitative). Method 3, Rt 2.97 min. MS (ESI) m/z 377.2 [M + H + ].

단계 4: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-4-플루오로-2H-피라졸 Step 4 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(6-chloro-3-pyridyl)-4-fluoro-2H-pyrazole

Selectfluor®(236 mg, 0.67 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(2.7 mL) 및 빙초산(270 ㎕) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸[실시예 1, 단계 3](100 mg, 0.27 mmol)을 함유하는 교반하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 이후 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 4:1 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 정제하여 무색의 필름으로서 순수한 생성물을 제공하였다. 수율 = 42 mg(40%). 방법 3, Rt 3.04분. MS (ESI) m/z 395.3 [M + H+].Selectfluor® (236 mg, 0.67 mmol) was added 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(in acetonitrile (2.7 mL) and glacial acetic acid (270 μl) at room temperature. 6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole [Example 1, Step 3] (100 mg, 0.27 mmol) was added to a stirring solution containing. The resulting mixture was stirred overnight, then volatiles were removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous saturated NaHCO 3 and brine. The organic layer was separated, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. Purification by preparative thin layer chromatography (TLC) eluting with a 4:1 v/v mixture of hexane/ethyl acetate gave the pure product as a colorless film. Yield = 42 mg (40%). Method 3, Rt 3.04 min. MS (ESI) m/z 395.3 [M + H + ].

단계 5: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산 Step 5 : (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H-pyrazole-1- Yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 1, 단계 4](42 mg, 0.107 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(360 ㎕)과 4-[(1-메톡시카보닐)사이클로프로필]페닐보론산 피나콜 에스테르(48 mg, 0.161 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 THF(1 mL)에 바로 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 50:50 v/v 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 19 mg(34%). 방법 3, Rt 2.98분. MS (ESI) m/z 521.5 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(6-chloro-3-pyridyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 1, step 4] (42 mg, 0.107 mmol), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (360 μL) and 4-[(1-methoxycarbonyl)cyclo A stirring mixture of propyl]phenylboronic acid pinacol ester (48 mg, 0.161 mmol) was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (6 mg, 0.005 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the crude product was dissolved directly in THF (1 mL) and treated with 1 M aqueous LiOH solution (1 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with a 50:50 v/v hexane/ethyl acetate mixture. Yield = 19 mg (34%). Method 3, Rt 2.98 min. MS (ESI) m/z 521.5 [M + H + ].

실시예 2: (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 2]Example 2: (R)-1-(4-(5-(4-chloro-5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1- Il)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 2]

단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸 Step 1: 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-4-chloro-2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole

아세토니트릴(2.1 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸[실시예 1, 단계 3](158 mg, 0.42 mmol)의 용액을 실온에서 교반 하에 N-클로로숙신이미드(64 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 각각 헥산/에틸 아세테이트의 4:1 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 원하는 생성물은 백색의 고체로서 Rf = 0.2로 단리되었다. 수율 = 13 mg(8%). 방법 3, Rt 3.09분. MS (ESI) m/z 411.4 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole [Example 1] in acetonitrile (2.1 mL) , Step 3] A solution of (158 mg, 0.42 mmol) was treated with N-chlorosuccinimide (64 mg, 0.48 mmol) under stirring at room temperature. The resulting mixture was heated to 80° C. for 1 hour. The resulting mixture was cooled to room temperature and purified directly by preparative thin layer chromatography eluting with a 4:1 v/v mixture of hexane/ethyl acetate each. The desired product was isolated as a white solid with Rf = 0.2. Yield = 13 mg (8%). Method 3, Rt 3.09 min. MS (ESI) m/z 411.4 [M + H + ].

단계 2: (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산 Step 2: (R)-1-(4-(5-(4-chloro-5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl )Pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸[실시예 2, 단계 1](13 mg, 0.032 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(300 ㎕)과 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트(15 mg, 0.048 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(4 mg, 0.0032 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 THF(1 mL)에 바로 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 50:50 v/v 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 1.7 mg(10%). 방법 3, Rt 3.07분. MS (ESI) m/z 537.1 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-4-chloro-2-(6-chloro-3-pyridyl)-2H-pyrazole [Example 2, Step 1 ](13 mg, 0.032 mmol), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (300 μL) and methyl 1-[p-(4,4,5, A stirring mixture of 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxylate (15 mg, 0.048 mmol) was degassed under N 2 for 10 minutes, and Pd[Ph 3 P] 4 (4 mg, 0.0032 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the crude product was dissolved directly in THF (1 mL) and treated with 1 M aqueous LiOH solution (1 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with a 50:50 v/v hexane/ethyl acetate mixture. Yield = 1.7 mg (10%). Method 3, Rt 3.07 min. MS (ESI) m/z 537.1 [M + H + ].

실시예 3: (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 3].Example 3: (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1, 1'-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 3].

단계 1: 에틸-2-아세틸-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 Step 1 : Ethyl-2-acetyl-3-(dimethylamino)acrylate

에틸 아세토아세테이트(200.0 g, 1.54 mol)와 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(219.7 g, 1.84 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 박층 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 290.0 g의 미정제 생성물을 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. 방법 4, Rt 1.584분. MS (ESI) m/z 186.00-187.00 [M + H+].A mixture of ethyl acetoacetate (200.0 g, 1.54 mol) and dimethylformamide dimethyl acetal (219.7 g, 1.84 mol) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was monitored by thin layer chromatography (30% ethyl acetate in hexane). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 290.0 g of crude product, which was carried over to the next step without further purification. Method 4, Rt 1.584 min. MS (ESI) m/z 186.00-187.00 [M + H + ].

1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H); 4.13 (q, 2H); 3.34 - 2.90 (br, 6H); 2.14 (s, 3H); 1.24 (t, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.60 (s, 1H); 4.13 (q, 2H); 3.34-2.90 (br, 6H); 2.14 (s, 3H); 1.24 (t, 3H).

단계 2: 에틸 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 Step 2 : Ethyl 1-(p-bromophenyl)-5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

에탄올(4.35 L) 중의 에틸-2-아세틸-3-(디메틸아미노)아크릴레이트[실시예 3, 단계 1](290.0 g, 1.57 mol)의 용액에 실온에서 4-브로모페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(315.0 g, 1.41 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조로 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이것을 헥산 중의 10%의 디에틸 에테르로 재결정화하여 담황색의 고체로서 174.0 g의 표제 화합물을 생성시켰다. 모액을 건조로 농축시키고, 헥산 중의 10%의 디에틸 에테르로 재결정화하여 다른 116.0 g의 생성물을 생성시켰다. 총 수율 = 290.0 g(60%). 방법 4, Rt 2.954분. MS (ESI) m/z 309.00-310.00 [M + H+].In a solution of ethyl-2-acetyl-3-(dimethylamino)acrylate [Example 3, step 1] (290.0 g, 1.57 mol) in ethanol (4.35 L) at room temperature, 4-bromophenyl hydrazine hydrochloride (315.0 g, 1.41 mol) was added. The resulting mixture was refluxed for 3 hours. The reaction progress was monitored by thin layer chromatography (40% ethyl acetate in hexane). The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was recrystallized from 10% diethyl ether in hexane to give 174.0 g of the title compound as a pale yellow solid. The mother liquor was concentrated to dryness and recrystallized from 10% diethyl ether in hexane to give another 116.0 g of product. Total yield = 290.0 g (60%). Method 4, Rt 2.954 min. MS (ESI) m/z 309.00-310.00 [M + H + ].

1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 1.30 (m, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.03 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 1.30 (m, 3H).

단계 3: 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 Step 3 : 1-(p-bromophenyl)-5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

에탄올(1.4 L) 중의 에틸 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트[실시예 3, 단계 2](200.0 g, 0.65 mol)의 용액에 실온에서 물(1 L)에 용해된 KOH의 수성 용액(72.45 g, 1.29 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응은 박층 크로마토그래피(클로로폼 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 상응하는 칼륨 염을 생성시키고, 이것을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 수성 6N HCl 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 미백색의 고체(수율 = 95%)로서 172.0 g의 생성물을 생성시켰다. 방법 4, Rt 2.341분. MS (ESI) m/z 280.8-280.9 [M + H+].In a solution of ethyl 1-(p-bromophenyl)-5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate [Example 3, Step 2] (200.0 g, 0.65 mol) in ethanol (1.4 L) at room temperature An aqueous solution (72.45 g, 1.29 mol) of KOH dissolved in water (1 L) was added. The resulting mixture was refluxed for 3 hours. The reaction was monitored by thin layer chromatography (10% methanol in chloroform). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the corresponding potassium salt, which was dissolved in water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with aqueous 6N HCl solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 172.0 g of the product as an off-white solid (yield = 95%). Method 4, Rt 2.341 min. MS (ESI) m/z 280.8-280.9 [M + H + ].

1H NMR (DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.77 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 3.36 (s, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.77 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 3.36 (s, 3H).

단계 4: 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸 Step 4 : 1-(p-bromophenyl)-5-methyl-1H-pyrazole

1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[실시예 3, 단계 3](300.0 g, 1.07 mol)을 3 리터의 환저 플라스크에 배치하고, 260℃(욕 온도 280 내지 300℃)에서 10시간 동안 교반하였다. 반응은 박층 크로마토그래피(클로로폼 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 10%의 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 담갈색의 액체(수율-79%)로서 200.0 g의 생성물을 생성시켰다. 방법 4, Rt 2.739분. MS (ESI) m/z 237.0-239.9 [M + H+].1-(p-bromophenyl)-5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid [Example 3, step 3] (300.0 g, 1.07 mol) was placed in a 3 liter round bottom flask, and 260°C ( It was stirred for 10 hours at a bath temperature of 280 to 300°C). The reaction was monitored by thin layer chromatography (10% methanol in chloroform). The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed with 10% sodium carbonate, water and brine, then dried over sodium sulfate and filtered. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give 200.0 g of product as a light brown liquid (yield-79%). Method 4, Rt 2.739 min. MS (ESI) m/z 237.0-239.9 [M + H + ].

단계 5: 2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 Step 5 : 2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid

tert-부탄올(2 L) 중의 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸[실시예 3, 단계 4](200.0 g, 0.84 mol)의 용액을 실온에서 물(1 L)에 용해된 KOH(141.7 g, 2.53 mol), 이어서 KMnO4(266.6 g, 1.69 mol)의 수성 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이후 동일한 양의 KMnO4를 10시간 동안 계속해서 가열하면서 1시간 내에 2회 첨가하였다. 반응은 박층 크로마토그래피(클로로폼 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과시키고, 뜨거운 물로 세척하였다. 수성 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 이후 6N HCl 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 담황색의 고체(수율 = 53%)로서 120.0 g의 생성물을 생성시켰다. 방법 4, Rt 2.210분. MS (ESI) m/z 269.00 [M + H+].A solution of 1-(p-bromophenyl)-5-methyl-1H-pyrazole [Example 3, Step 4] (200.0 g, 0.84 mol) in tert-butanol (2 L) was added to water (1 L ) Dissolved in KOH (141.7 g, 2.53 mol), followed by an aqueous solution of KMnO 4 (266.6 g, 1.69 mol). The resulting mixture was refluxed for 3 hours, and then the same amount of KMnO 4 was added twice within 1 hour with continued heating for 10 hours. The reaction was monitored by thin layer chromatography (10% methanol in chloroform). The reaction mixture was filtered through a pad of Celite and washed with hot water. The aqueous solution was washed with diethyl ether, then neutralized with 6N HCl solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 120.0 g of product as a pale yellow solid (yield = 53%). Method 4, Rt 2.210 min. MS (ESI) m/z 269.00 [M + H + ].

1H NMR (DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.03 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.40 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.03 (s, 1H).

단계 6: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸 Step 6 : 3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole

톨루엔(64 mL) 중의 2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-3-카복실산[실시예 3, 단계 5](1.69 g, 6.36 mmol)의 현탁액을 순차적으로 트리에틸아민(1.07 mL, 7.63 mmol), (R)-1-페닐-1-에탄올(1.16 g, 9.54 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(1.94 g, 7.04 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 LCMS에 의해 반응을 모니터링하면서 6시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 황색의 오일로서 얻었고, 이것은 정치 시 고화되었다. 수율 = 839 mg(34%). 방법 3, Rt 3.05분. MS (ESI) m/z 388.0 [M + H+].A suspension of 2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid [Example 3, Step 5] (1.69 g, 6.36 mmol) in toluene (64 mL) was sequentially added to triethylamine (1.07 mL). , 7.63 mmol), (R)-1-phenyl-1-ethanol (1.16 g, 9.54 mmol) and diphenylphosphoryl azide (1.94 g, 7.04 mmol). The resulting solution was heated to 90° C. for 6 hours while monitoring the reaction by LCMS. The reaction was cooled to room temperature and volatiles were removed in vacuo. The crude residue was purified by silica gel chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. The product was obtained as a yellow oil, which solidified upon standing. Yield = 839 mg (34%). Method 3, Rt 3.05 min. MS (ESI) m/z 388.0 [M + H + ].

단계 7: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸 Step 7 : 3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole

아세토니트릴(3.3 mL) 및 아세트산(1.3 mL) 중의 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸[실시예 3, 단계 6](385 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액을 Selectfluor®(354 mg, 1.0 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물로의 90% 전환을 나타낸다. 다른 부분의 Selectfluor®(70 mg)를 첨가하고, 반응물이 다른 10시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. LCMS는 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 층을 물, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 두꺼운 호박색의 필름을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 278 mg(69%). 방법 3, Rt 3.36분. MS (ESI) m/z 404-.1-406.0 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole [Example 3, step] in acetonitrile (3.3 mL) and acetic acid (1.3 mL) 6] (385 mg, 1.0 mmol) was treated with Selectfluor® (354 mg, 1.0 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. LCMS shows 90% conversion to product. Another portion of Selectfluor® (70 mg) was added and the reaction was allowed to stir at room temperature for another 10 hours. LCMS indicates reaction completion. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the crude residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water, aqueous saturated NaHCO 3 and brine. The organics were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The thick amber film was purified by silica gel chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. Yield = 278 mg (69%). Method 3, Rt 3.36 min. MS (ESI) m/z 404-.1-406.0 [M + H + ].

단계 8: (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 Step 8 : (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 4-[(1-메톡시카보닐)사이클로프로필]페닐보론산 피나콜 에스테르(54 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 THF(1 mL)에 바로 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 28 mg(43%). 방법 3, Rt 3.25분. MS (ESI) m/z 486.2 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 3, step 7] (55 mg, 0.136 mmol ), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1.4 mL), an aqueous 2M Na 2 CO 3 solution (450 μL) and 4-[(1-methoxycarbonyl)cyclopropyl]phenylboronic acid pinacol ester (54 mg, 0.180 mmol) of a stirring mixture was degassed for 10 min under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (8 mg, 0.0068 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the crude product was dissolved directly in THF (1 mL) and treated with 1 M aqueous LiOH solution (1 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with a 95:5 v/v dichloromethane/methanol mixture. Yield = 28 mg (43%). Method 3, Rt 3.25 min. MS (ESI) m/z 486.2 [M + H + ].

실시예 4: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 4]Example 4: (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 4]

단계 1: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸 Step 1 : 3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole

N-클로로숙신이미드(97 mg, 0.73 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(3.7 mL) 중의 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸[실시예 3, 단계 6](281 mg, 0.73 mmol)을 함유하는 교반하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후 반응은 LCMS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 바로 정제하였다. 생성물을 황색의 오일로서 얻었고, 이것은 정치 시 고화하였다. 수율 = 277 mg(91%). 방법 3, Rt 3.24분. MS (ESI) m/z 422.1 [M + H+].N-chlorosuccinimide (97 mg, 0.73 mmol) was added 3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)- in acetonitrile (3.7 mL) at room temperature. 2H-pyrazole [Example 3, step 6] (281 mg, 0.73 mmol) was added to a stirring solution containing. The resulting mixture was heated to 80° C. for 5 hours, after which the reaction was considered complete by LCMS. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo and purified directly via silica gel column chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. The product was obtained as a yellow oil, which solidified upon standing. Yield = 277 mg (91%). Method 3, Rt 3.24 min. MS (ESI) m/z 422.1 [M + H + ].

단계 2: 메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트 Step 2 : Methyl 1-(4'-{5-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-chloro-1H-pyrazol-1-yl}-4-biphenylyl)cyclopropane Carboxylate

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트(40 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 45 mg(85%). 방법 3, Rt 3.34분. MS (ESI) m/z 516.1 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 4, Step 1] (43 mg, 0.103 mmol) , 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (343 μL) and methyl 1-[p-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3) A stirring mixture of ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxylate (40 mg, 0.134 mmol) was degassed for 10 minutes under N 2 , and Pd[Ph 3 P] 4 (6 mg, 0.052 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the residue was purified by silica gel chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. Yield = 45 mg (85%). Method 3, Rt 3.34 min. MS (ESI) m/z 516.1 [M + H + ].

단계 3: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 Step 3 : (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1' -Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid

메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트[실시예 4, 단계 2](45 mg, 0.087 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 23 mg(53%). 방법 3, Rt 3.11분. MS (ESI) m/z 502.3 [M + H+].Methyl 1-(4'-{5-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-chloro-1H-pyrazol-1-yl}-4-biphenylyl)cyclopropanecarboxylate[ Example 4, step 2] (45 mg, 0.087 mmol) was dissolved in THF (1 mL) and treated with 1 M LiOH aqueous solution (1 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with a 95:5 v/v dichloromethane/methanol mixture. Yield = 23 mg (53%). Method 3, Rt 3.11 min. MS (ESI) m/z 502.3 [M + H + ].

실시예 5: (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 5].Example 5: (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1, 1'-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 5].

단계 1: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴 Step 1 : 3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-4-carbonitrile

THF(4.8 mL) 중의 5-아미노-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(262 mg, 1.0 mmol) 및 트리포스겐(436 mg, 1.5 mmol)을 함유하는 교반하는 현탁액을 톨루엔(40 mL) 중의 트리에틸아민(730 ㎕, 5.26 mmol)의 용액으로 적가로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 90℃까지 가열하고, 이후 (R)-1-페닐에탄올(160 ㎕, 1.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 105℃까지 가열하고, 이후 TLC(톨루엔 중 5% 아세톤)에 의한 모니터링은 형성된 하나의 주요 생성물을 나타냈다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 고체로서 얻었다. 수율 = 153 mg(37%). 방법 3, Rt 3.53분. MS (ESI) m/z 411.5 - 413.6 [M + H+].Stirring containing 5-amino-1-(4-bromophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (262 mg, 1.0 mmol) and triphosgene (436 mg, 1.5 mmol) in THF (4.8 mL) The resulting suspension was treated dropwise with a solution of triethylamine (730 μl, 5.26 mmol) in toluene (40 mL). The resulting mixture was heated to 90° C. for 30 minutes, and then treated with (R)-1-phenylethanol (160 μl, 1.3 mmol). The reaction was heated to 105° C. for 3 hours, then monitoring by TLC (5% acetone in toluene) indicated one major product formed. The reaction was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was purified directly by preparative thin layer chromatography eluting with a 95:5 v/v mixture of toluene and acetone, respectively. The product was obtained as a solid. Yield = 153 mg (37%). Method 3, Rt 3.53 min. MS (ESI) m/z 411.5-413.6 [M + H + ].

단계 2: 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트 Step 2 : Methyl 1-[p-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxylate

1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복실산(1.22 g, 5.0 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 얼음물(2부) 및 염(1부)을 사용하여 -20℃까지 냉각시켰다. 이 용액에, 티오닐 클로라이드(1.45 mL, 20.0 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 -20℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 2시간의 기간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하였다. LCMS는 생성물 형성을 나타냈다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 포화 Na2CO3 용액에 분배하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 메틸 1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복실레이트(1.08 g, 4.2 mmol, 84%)를 생성시켰다. 이 물질을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)디보론(3.19 g, 12.1 mmol), KOAc(1.24 g, 12.6 mmol) 및 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(328 mg, 0.54 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질의 부분을 헥산으로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 백색의 고체이다. 수율 = 270 mg. 방법 3, Rt 3.08분. MS (ESI) m/z 303.4 [M + H+].1-(p-bromophenyl)cyclopropanecarboxylic acid (1.22 g, 5.0 mmol) was dissolved in methanol (20 mL), and cooled to -20°C using ice water (2 parts) and salt (1 part). To this solution, thionyl chloride (1.45 mL, 20.0 mmol) was added dropwise. After the addition was complete, the reaction was stirred at -20° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature over a period of 2 hours. LCMS indicated product formation. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous saturated Na 2 CO 3 solution. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to give methyl 1-(p-bromophenyl)cyclopropanecarboxylate (1.08 g, 4.2 mmol, 84%). This material was dissolved in 1,4-dioxane (20 mL), and a complex of [1 ,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (328 mg, 0.54 mmol). The resulting mixture was heated to 100° C. overnight, then cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite, and washed with methanol. The filtrate was concentrated in vacuo. A portion of the crude material was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with hexane. The product is a white solid. Yield = 270 mg. Method 3, Rt 3.08 min. MS (ESI) m/z 303.4 [M + H + ].

단계 3: 메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트 Step 3 : Methyl 1-(4'-{5-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl}-4-biphenylyl)cyclo Propanecarboxylate

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴[실시예 5, 단계 1](58 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(2 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(315 ㎕)과 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트[실시예 5, 단계 2](51 mg, 0.17 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(23 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 각각 헥산과 에틸 아세테이트의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 18 mg(26%). 방법 3, Rt 3.13분. MS (ESI) m/z 507.6 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-4-carbonitrile [Example 5, step 1] (58 mg, 0.14 mmol ), 1,4-dioxane (2 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (315 μl) and methyl 1-[p-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-di A stirring mixture of oxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxylate [Example 5, step 2] (51 mg, 0.17 mmol) was degassed for 10 minutes under N 2 , and Pd[Ph 3 P] 4 (23 mg, 0.02 mmol). The resulting mixture was heated to 95° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite, and washed with methanol. The filtrate was concentrated in vacuo and the crude residue was directly purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 70:30 v/v mixture of hexane and ethyl acetate respectively. Yield = 18 mg (26%). Method 3, Rt 3.13 min. MS (ESI) m/z 507.6 [M + H + ].

단계 4: (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 Step 4 : (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid

메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트[실시예 5, 단계 3](18 mg, 0.03 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응물을 1 M 수성 HCl 용액(3 mL)으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 10 mg(71%). 방법 3, Rt 2.77분. MS (ESI) m/z 493.6 [M + H+].Methyl 1-(4'-{5-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl}-4-biphenylyl)cyclopropanecarboxylate [Example 5, Step 3] (18 mg, 0.03 mmol) was dissolved in THF (1 mL), treated with 1 M LiOH aqueous solution (1 mL), and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction progress was monitored by thin layer chromatography (30% ethyl acetate in hexane). The reaction was treated with 1 M aqueous HCl solution (3 mL) and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude residue was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 70:30 v/v mixture of toluene and acetone, respectively. The product was obtained as a white solid. Yield = 10 mg (71%). Method 3, Rt 2.77 min. MS (ESI) m/z 493.6 [M + H + ].

실시예 6: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 6].Example 6: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl )-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 6].

단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴 Step 1 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-4-carbonitrile

THF(4.8 mL) 중의 5-아미노-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(262 mg, 1.0 mmol) 및 트리포스겐(436 mg, 1.5 mmol)을 함유하는 교반하는 현탁액을 톨루엔(40 mL) 중의 트리에틸아민(730 ㎕, 5.26 mmol)의 용액으로 적가로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 90℃까지 가열하고, 이후 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(172 ㎕, 1.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 105℃까지 가열하고, 이후 TLC(톨루엔 중 5% 아세톤)에 의한 모니터링은 형성된 하나의 주요 생성물을 나타냈다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 생성물을 고체로서 얻었다. 수율 = 153 mg(37%). 방법 3, Rt 2.94분. MS (ESI) m/z 445.5 - 447.5 [M + H+].Stirring containing 5-amino-1-(4-bromophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (262 mg, 1.0 mmol) and triphosgene (436 mg, 1.5 mmol) in THF (4.8 mL) The resulting suspension was treated dropwise with a solution of triethylamine (730 μl, 5.26 mmol) in toluene (40 mL). The resulting mixture was heated to 90° C. for 30 minutes, and then treated with (R)-1-(2-chlorophenyl)ethanol (172 μl, 1.3 mmol). The reaction was heated to 105° C. for 3 hours, then monitoring by TLC (5% acetone in toluene) indicated one major product formed. The reaction was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was purified directly by preparative thin layer chromatography eluting with a 95:5 v/v mixture of toluene and acetone, respectively. The product was obtained as a solid. Yield = 153 mg (37%). Method 3, Rt 2.94 min. MS (ESI) m/z 445.5-447.5 [M + H + ].

단계 2: 메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트 Step 2 : Methyl 1-(4'-{5-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl}-4- Biphenylyl)cyclopropanecarboxylate

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴[실시예 6, 단계 1](51 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(2 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(315 ㎕)과 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트[실시예 5, 단계 2](51 mg, 0.17 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(23 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 각각 헥산과 에틸 아세테이트의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 25 mg(33%). 방법 3, Rt 3.20분. MS (ESI) m/z 541.3 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-4-carbonitrile [Example 6, step 1] ( 51 mg, 0.14 mmol), 1,4-dioxane (2 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (315 μL) and methyl 1-[p-(4,4,5,5-tetramethyl-1, A stirring mixture of 3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxylate [Example 5, step 2] (51 mg, 0.17 mmol) was degassed under N 2 for 10 minutes, and Pd[ Ph 3 P] 4 (23 mg, 0.02 mmol). The resulting mixture was heated to 95° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite, and washed with methanol. The filtrate was concentrated in vacuo and the crude residue was directly purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 70:30 v/v mixture of hexane and ethyl acetate respectively. Yield = 25 mg (33%). Method 3, Rt 3.20 min. MS (ESI) m/z 541.3 [M + H + ].

단계 3: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 Step 3 : (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl) -[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid

메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트[실시예 6, 단계 2](25 mg, 0.03 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응물을 1 M 수성 HCl 용액(3 mL)으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 12 mg(76%). 방법 3, Rt 2.88분. MS (ESI) m/z 527.5 [M + H+].Methyl 1-(4'-{5-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl}-4-biphenylyl ) Cyclopropanecarboxylate [Example 6, Step 2] (25 mg, 0.03 mmol) was dissolved in THF (1 mL), treated with 1 M LiOH aqueous solution (1 mL), and the resulting mixture was overnight at room temperature. Stirred. The reaction progress was monitored by thin layer chromatography (30% ethyl acetate in hexane). The reaction was treated with 1 M aqueous HCl solution (3 mL) and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude residue was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 70:30 v/v mixture of toluene and acetone, respectively. The product was obtained as a white solid. Yield = 12 mg (76%). Method 3, Rt 2.88 min. MS (ESI) m/z 527.5 [M + H + ].

실시예 7: (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 7].Example 7: (R)-1-(3-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl )-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 7].

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 4-(1-카복시사이클로프로필)-3-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(55 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 7 mg(10%). 방법 3, Rt 3.26분. MS (ESI) m/z 504.2 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 3, step 7] (55 mg, 0.136 mmol ), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1.4 mL), an aqueous 2M Na 2 CO 3 solution (450 μL) and 4-(1-carboxycyclopropyl)-3-fluorophenylboronic acid pinacol ester (55 mg, 0.180 mmol) of a stirring mixture was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (8 mg, 0.0068 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the crude product was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with a 95:5 v/v dichloromethane/methanol mixture. Yield = 7 mg (10%). Method 3, Rt 3.26 min. MS (ESI) m/z 504.2 [M + H + ].

실시예 8 - (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 8].Example 8-(R)-1-(2-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl )-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 8].

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 4-(1-카콕시사이클로프로필)-2-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(55 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 19 mg(28%). 방법 3, Rt 3.27분. MS (ESI) m/z 504.2 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 3, step 7] (55 mg, 0.136 mmol ), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1.4 mL), an aqueous 2M Na 2 CO 3 solution (450 μL) and 4-(1-carboxycyclopropyl)-2-fluorophenylboronic acid pinacol A stirring mixture of ester (55 mg, 0.180 mmol) was degassed for 10 min under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (8 mg, 0.0068 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the crude product was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with a 95:5 v/v dichloromethane/methanol mixture. Yield = 19 mg (28%). Method 3, Rt 3.27 min. MS (ESI) m/z 504.2 [M + H + ].

실시예 9: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 9].Example 9: (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluoro -[1,1'-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 9].

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실산(41 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용액이 pH 약 1이 되도록 수성 1 M HCl로 조심스럽게 처리하였다. 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 17 mg(32%). 방법 3, Rt 3.33분. MS (ESI) m/z 520.2 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 4, Step 1] (43 mg, 0.103 mmol) , 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (343 μL) and 1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl) A stirring mixture of -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxylic acid (41 mg, 0.134 mmol) was degassed for 10 minutes under N 2 , and Pd[Ph 3 P] 4 ( 6 mg, 0.052 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solution was carefully treated with aqueous 1 M HCl to a pH of about 1. Ethyl acetate (1 mL) was added and the resulting mixture was stirred vigorously for 5 minutes. The organic layer was separated and immediately purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 95:5 v/v mixture of dichloromethane and methanol, respectively. Yield = 17 mg (32%). Method 3, Rt 3.33 min. MS (ESI) m/z 520.2 [M + H + ].

실시예 10: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 10].Example 10: (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-fluoro -[1,1'-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 10].

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 1-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실산(41 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용액이 pH 약 1이 되도록 수성 1 M HCl로 조심스럽게 처리하였다. 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 9 mg(17%). 방법 3, Rt 3.14분. MS (ESI) m/z 520.3 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 4, Step 1] (43 mg, 0.103 mmol) , A 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (343 μL) and 1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl) A stirring mixture of -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxylic acid (41 mg, 0.134 mmol) was degassed for 10 minutes under N 2 , and Pd[Ph 3 P] 4 ( 6 mg, 0.052 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solution was carefully treated with aqueous 1 M HCl to a pH of about 1. Ethyl acetate (1 mL) was added and the resulting mixture was stirred vigorously for 5 minutes. The organic layer was separated and immediately purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 95:5 v/v mixture of dichloromethane and methanol, respectively. Yield = 9 mg (17%). Method 3, Rt 3.14 min. MS (ESI) m/z 520.3 [M + H + ].

실시예 11: (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 11].Example 11: (R)-1-(2-chloro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl) -[1,1'-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 11].

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 1-[3-클로로-4-(디하이드록시보라닐)페닐]사이클로프로판-1-카복실산(43 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하면서 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 13 mg(19%). 방법 3, Rt 3.31분. MS (ESI) m/z 520.3 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 3, step 7] (55 mg, 0.136 mmol ), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1.4 mL), an aqueous 2M Na 2 CO 3 solution (450 μL) and 1-[3-chloro-4-(dihydroxyboranyl)phenyl]cyclopropane A stirring mixture of -1-carboxylic acid (43 mg, 0.180 mmol) was degassed for 10 min under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (8 mg, 0.0068 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the crude product was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel, eluting with a 95:5 v/v dichloromethane/methanol mixture. Yield = 13 mg (19%). Method 3, Rt 3.31 min. MS (ESI) m/z 520.3 [M + H + ].

실시예 12: (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 12].Example 12: (R)-1-(2-chloro-4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)- [1,1'-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 12].

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 1-[3-클로로-4-(디하이드록시보라닐)페닐]사이클로프로판-1-카복실산(32 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 조심스럽게 처리하였다. 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 21 mg(38%). 방법 3, Rt 3.20분. MS (ESI) m/z 536.1 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 4, Step 1] (43 mg, 0.103 mmol) , 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (343 μL) and 1-[3-chloro-4-(dihydroxyboranyl)phenyl]cyclopropane- A stirring mixture of 1-carboxylic acid (32 mg, 0.134 mmol) was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (6 mg, 0.052 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and carefully treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. Ethyl acetate (1 mL) was added and the resulting mixture was stirred vigorously for 5 minutes. The organic layer was separated and immediately purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 95:5 v/v mixture of dichloromethane and methanol, respectively. Yield = 21 mg (38%). Method 3, Rt 3.20 min. MS (ESI) m/z 536.1 [M + H + ].

실시예 13: (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 13].Example 13: (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl -[1,1'-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 13].

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 1-[4-(디하이드록시보라닐)-3-메틸페닐]사이클로프로판-1-카복실산(30 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 12 mg(18%). 방법 3, Rt 3.13분. MS (ESI) m/z 500.4 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 3, step 7] (55 mg, 0.136 mmol ), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1.4 mL), an aqueous 2M Na 2 CO 3 solution (450 μl) and 1-[4-(dihydroxyboranyl)-3-methylphenyl]cyclopropane- A stirring mixture of 1-carboxylic acid (30 mg, 0.180 mmol) was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (8 mg, 0.0068 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the crude product was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with a 95:5 v/v dichloromethane/methanol mixture. Yield = 12 mg (18%). Method 3, Rt 3.13 min. MS (ESI) m/z 500.4 [M + H + ].

실시예 14: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 14].Example 14: (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl- [1,1'-Biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Compound 14].

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 1-[4-(디하이드록시보라닐)-3-메틸페닐]사이클로프로판-1-카복실산(29 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 조심스럽게 처리하였다. 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 23 mg(43%). 방법 3, Rt 3.18분. MS (ESI) m/z 516.3 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 4, Step 1] (43 mg, 0.103 mmol) , 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (343 μL) and 1-[4-(dihydroxyboranyl)-3-methylphenyl]cyclopropane-1 -A stirring mixture of carboxylic acid (29 mg, 0.134 mmol) was degassed for 10 min under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (6 mg, 0.052 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and carefully treated with aqueous 1 M HCl to bring the pH to 1. Ethyl acetate (1 mL) was added and the resulting mixture was stirred vigorously for 5 minutes. The organic layer was separated and immediately purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 95:5 v/v mixture of dichloromethane and methanol, respectively. Yield = 23 mg (43%). Method 3, Rt 3.18 min. MS (ESI) m/z 516.3 [M + H + ].

실시예 15: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 15]Example 15: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4- Fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 15]

단계 1: 1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복사미드 Step 1 : 1-(p-bromophenyl)cyclopropanecarboxamide

에탄올(5 mL) 중의 1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카보니트릴(500 mg, 2.25 mmol)의 교반하는 용액을 1 M KOH 수성 용액(0.3 mL) 및 30% H2O2(3 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 백색의 고체로서 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율 = 0.44 g(81%).A stirring solution of 1-(p-bromophenyl)cyclopropanecarbonitrile (500 mg, 2.25 mmol) in ethanol (5 mL) was added to an aqueous solution of 1 M KOH (0.3 mL) and 30% H 2 O 2 (3 mL ). The resulting mixture was heated to 85° C. for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature, quenched with water, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was obtained as a white solid, which was used directly in the next step without any further purification. Yield = 0.44 g (81%).

단계 2: 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복사미드 Step 2 : 1-[p-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxamide

1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복사미드[실시예 15, 단계 1](430 mg, 1.8 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시키고, KOAc(210 mg, 2.1 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(545 mg, 2.1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(73 mg, 0.08 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제물을 어두운 오일(0.99 g)로서 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.1-(p-bromophenyl)cyclopropanecarboxamide [Example 15, step 1] (430 mg, 1.8 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (5 mL), and KOAc (210 mg, 2.1 mmol) and bis(pinacollato)diboron (545 mg, 2.1 mmol). The resulting mixture was degassed for 5 minutes under N 2 , treated with [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct (73 mg, 0.08 mmol), and 4 hours While heated to 95°C. The reaction was cooled, filtered through a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and brine. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The crude was obtained as a dark oil (0.99 g). This material was used in the next step without further purification.

단계 3: 에틸 (E)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-부트-3-에노에이트 Step 3 : Ethyl (E)-4-(dimethylamino)-2-oxo-but-3-enoate

에틸 피루베이트(5 g, 43.1 mmol)를 CH2Cl2(86 mL)에 용해시키고, 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(5.73 mL, 43.1 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 = 7.4 g.Ethyl pyruvate (5 g, 43.1 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (86 mL) and treated with dimethylformamide dimethylacetal (5.73 mL, 43.1 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated in vacuo. The crude was used as such in the next step. Yield = 7.4 g.

단계 4: 에틸 2-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트 Step 4 : Ethyl 2-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylate

4-브로모페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(2.0 g, 8.95 mmol)를 MeOH(18 mL)에 용해시키고, 미정제 에틸 (E)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-부트-3-에노에이트[실시예 15, 단계 3](1.54 g, 9.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 시간에 걸쳐 9:1로 극성을 증가시키며 헥산/에틸 아세테이트 v/v의 95:5 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2개의 이성질체 생성물을 단리시켰다: 오렌지색의 고체(0.82 g, 2.78 mmol, 31%)로서의 에틸 2-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트 및 적색의 고체(0.44 g, 1.49 mmol, 17%)로서의 에틸 1-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트.4-Bromophenyl hydrazine hydrochloride (2.0 g, 8.95 mmol) was dissolved in MeOH (18 mL) and crude ethyl (E)-4-(dimethylamino)-2-oxo-but-3-enoate[ Example 15, step 3] (1.54 g, 9.0 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a 95:5 mixture of hexane/ethyl acetate v/v increasing the polarity to 9:1 over time. Two isomeric products were isolated: ethyl 2-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylate as an orange solid (0.82 g, 2.78 mmol, 31%) and a red solid (0.44 g, 1.49 mmol, 17%) ethyl 1-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylate.

에틸 2-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트: HPLC (254 nm): 방법 2 Rt 5.22분. MS (ESI) m/z 297 [M + H+]; 294.8 [M + H+]; 252 [(M - EtO) + H+]; 250 [(M - EtO) + H+].Ethyl 2-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylate: HPLC (254 nm): Method 2 Rt 5.22 min. MS (ESI) m/z 297 [M + H + ]; 294.8 [M + H + ]; 252 [(M-EtO) + H + ]; 250 [(M-EtO) + H + ].

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

에틸 1-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2 H); 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2 H); 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).Ethyl 1-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylate: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 5: 2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 Step 5 : 2-(4-bromo-phenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester

에틸 2-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트[실시예 15, 단계 4](1.08 g, 3.68 mmol)를 아세토니트릴(12 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물 빙초산(4.6 mL)으로 처리하였다. 이 용액에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor®, 3.91 g, 11.04 mmol)를 일 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 105℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 바로 로딩하고, 시간에 걸쳐 9:1로 극성을 증가시키며 헥산/에틸 아세테이트 v/v의 95:5 혼합물로 용리하여 정제하였다. 생성물을 백색의 고체(410 mg, 1.31 mmol, 36%)로서 단리시키고, 출발 물질(272 mg, 0.93 mmol, 25%)을 회수하였다. 2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르에 대해: HPLC (254 nm): 방법 3 Rt 2.97분. MS (ESI) m/z 313.1 [M + H+]. Ethyl 2-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylate [Example 15, step 4] (1.08 g, 3.68 mmol) was dissolved in acetonitrile (12 mL), and the resulting mixture glacial acetic acid (4.6 mL ). To this solution, 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) (Selectfluor®, 3.91 g, 11.04 mmol) was added as a part. And the resulting mixture was heated to 105° C. for 18 hours. The mixture was cooled to room temperature and volatiles were removed in vacuo. The crude residue was loaded directly onto a silica gel column and purified by eluting with a 95:5 mixture of hexane/ethyl acetate v/v increasing the polarity to 9:1 over time. The product was isolated as a white solid (410 mg, 1.31 mmol, 36%) and the starting material (272 mg, 0.93 mmol, 25%) was recovered. For 2-(4-bromo-phenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester: HPLC (254 nm): Method 3 Rt 2.97 min. MS (ESI) m/z 313.1 [M + H + ].

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1 H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7.29 (d, J = 9 Hz, 2 H); 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.60 (s, 1 H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H); 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 6: 2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산 Step 6 : 2-(4-bromo-phenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole-3-carboxylic acid

THF(13 mL) 중의 2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르[실시예 15, 단계 5](410 mg, 1.31 mmol)의 교반된 용액을 LiOH 1 N 수성 용액(13 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 박층 크로마토그래피 및 HPLC/MS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 수성 HCl 용액(100 mL v/v)에 분배하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 백색의 고체(347 mg, 1.22 mmol, 93%)로서 순수한 생성물을 얻었다. HPLC (254 nm): 방법 3 Rt 2.82분. MS (ESI) m/z 285.1 [M + H+].Stirred of 2-(4-bromo-phenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester [Example 15, Step 5] (410 mg, 1.31 mmol) in THF (13 mL) The solution was treated with an aqueous solution of LiOH 1 N (13 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was believed to be complete by thin layer chromatography and HPLC/MS. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 1 N aqueous HCl solution (100 mL v/v) and transferred to a separatory funnel. The organic layer was separated, and the aqueous layer was back extracted with ethyl acetate (30 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the pure product as a white solid (347 mg, 1.22 mmol, 93%). HPLC (254 nm): Method 3 Rt 2.82 min. MS (ESI) m/z 285.1 [M + H + ].

단계 7: (R)-[2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-일]-카밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 Step 7 : (R)-[2-(4-bromo-phenyl)-4-fluoro-2H-pyrazol-3-yl]-carbamic acid 1-(2-chloro-phenyl)-ethyl ester

2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산[실시예 15, 단계 6](347 mg, 1.22 mmol)을 톨루엔(12 mL)에 현탁시키고, 트리에틸아민(205 ㎕, 1.46 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 디페닐포스포릴 아지드(316 ㎕, 1.46 mmol)로 처리하고, 65℃까지 가열하였다. (R)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올(230 mg, 1.46 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 30분 동안 105℃까지 증가시키고, 이 시간 동안에 격렬한 가스 전개가 관찰되었다. 반응물을 65℃가 되게 하고, 그 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응은 HPLC/MS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 냉각 후, 휘발물을 진공에서 제거하고, 미정제 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체(452 mg, 1.03 mmol, 85%)로서 단리시켰다. HPLC (254 nm): 방법 3 Rt 3.16분. MS (ESI) m/z 440.1 [M + H+].2-(4-Bromo-phenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole-3-carboxylic acid [Example 15, Step 6] (347 mg, 1.22 mmol) was suspended in toluene (12 mL), and tri Treated with ethylamine (205 µl, 1.46 mmol). The resulting solution was treated with diphenylphosphoryl azide (316 µl, 1.46 mmol) and heated to 65°C. (R)-1-(2-chloro-phenyl)-ethanol (230 mg, 1.46 mmol) was added to the reaction mixture and the temperature was increased to 105° C. for 30 minutes, during which time vigorous gas evolution was observed. The reaction was brought to 65° C. and stirred at that temperature for 4 hours. The reaction was believed to be complete by HPLC/MS. After cooling, the volatiles were removed in vacuo and the crude residue was purified by silica gel chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. The product was isolated as a white solid (452 mg, 1.03 mmol, 85%). HPLC (254 nm): Method 3 Rt 3.16 min. MS (ESI) m/z 440.1 [M + H + ].

단계 8: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트 Step 8 : (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro Rho-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

(R)-[2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-일]-카밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르[실시예 15, 단계 7](200 mg, 0.45 mmol) 및 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복사미드[실시예 15, 단계 2](196 mg, 0.68 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 2M Na2CO3 수성 용액(1.5 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.006 mmol)로 처리하고, 6시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후 반응은 LCMS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 황갈색의 고체로서 얻었다. 수율 = 28 mg(12%). 방법 3, Rt 3.07분. MS (ESI) m/z 518.4 [M + H+].(R)-[2-(4-bromo-phenyl)-4-fluoro-2H-pyrazol-3-yl]-carbamic acid 1-(2-chloro-phenyl)-ethyl ester [Example 15, Step 7] (200 mg, 0.45 mmol) and 1-[p-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropanecarboxamide [Example 15, Step 2] (196 mg, 0.68 mmol) was dissolved in acetonitrile (3 mL) and treated with 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (1.5 mL). The resulting mixture was degassed under N 2 for 10 min, treated with Pd[Ph 3 P] 4 (8 mg, 0.006 mmol) and heated to 80° C. for 6 h, after which the reaction was considered complete by LCMS . After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and brine. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The product was purified by silica gel chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. The pure product was obtained as a tan solid. Yield = 28 mg (12%). Method 3, Rt 3.07 min. MS (ESI) m/z 518.4 [M + H + ].

실시예 16: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 16].Example 16: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl) -[1,1'-Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 16].

단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸 Step 1 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole

디클로로메탄(1880 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중의 2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-3-카복실산[실시예 3, 단계 5](100 g, 376 mmol)의 현탁액을 기계적으로 교반하고, N2의 분위기 하에 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(65.6 mL, 752 mmol)를 대략 30분에 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 가온시키고, 이후 환류로 가열하였다. 환류 2시간 후, LCMS는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 건조로 제거하였다. 산 클로라이드를 베이지색의 고체로서 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트(940 mL)에 용해시키고, H2O(940 mL)에 용해된 NaN3(48.88 g, 752 mmol)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 아실 아지드로의 완전한 전환을 나타낸다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 실온에서 증발시켰다. 아실 아지드를 베이지색의 고체로서 얻었다. 이 물질을 기계적 교반으로 톨루엔(1880 mL)에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 100℃까지 가열하고, N2 전개가 관찰되었다. 이소시아네이트 중간체로의 전환은 MeOH 켄칭 후 LCMS에 의해 모니터링되었다. (1R)-1-(o-클로로페닐)-1-에탄올(64.77 g, 413.6 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 건조로 농축시켰다. 미정제물은 두꺼운 호박색의 오일이다. 이 오일을 iPr2O(500 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 두꺼운 베이지색의 침전물을 여과시키고, iPr2O로 세정하고, 공기 건조시켰다. 97 g(61%)의 순수한 생성물을 얻었다. 모액을 건조로 농축시키고, 생성된 유성의 잔류물을 iPr2O(200 mL)에 재용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, iPr2O로 세정하고, 공기 건조시켰다. 10 g(6%)을 얻었다. 전체 수율 = 107 g(67%). 방법 3, Rt 3.18분. MS (ESI) m/z 422.1 [M + H+].2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid [Example 3, Step 5] in dichloromethane (1880 mL) and N,N-dimethylformamide (1 mL) (100 g, 376 mmol) was stirred mechanically and cooled to 0° C. under an atmosphere of N 2 . Oxalyl chloride (65.6 mL, 752 mmol) was added dropwise via addition funnel at approximately 30 minutes. The resulting suspension was warmed to room temperature and then heated to reflux. After 2 hours of reflux, LCMS showed complete conversion to acid chloride. The reaction mixture was cooled to room temperature and volatiles were removed by drying in vacuo. The acid chloride was obtained as a beige solid. This material was dissolved in ethyl acetate (940 mL) and treated with a solution of NaN 3 (48.88 g, 752 mmol) dissolved in H 2 O (940 mL). After stirring at room temperature for 1 hour, LCMS shows complete conversion to acyl azide. The organic layer was separated, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated under vacuum at room temperature. Acyl azide was obtained as a beige solid. This material was dissolved in toluene (1880 mL) by mechanical stirring. The reaction was heated to 100° C. for 1 hour and N 2 evolution was observed. Conversion to the isocyanate intermediate was monitored by LCMS after MeOH quenching. (1R)-1-(o-chlorophenyl)-1-ethanol (64.77 g, 413.6 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at 65° C. overnight. The reaction was cooled and concentrated to dryness in vacuo. The crude is a thick amber oil. This oil was dissolved in iPr 2 O (500 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The thick beige precipitate was filtered off, washed with iPr 2 O and air dried. 97 g (61%) of pure product were obtained. The mother liquor was concentrated to dryness, and the resulting oily residue was redissolved in iPr 2 O (200 mL) and stirred at room temperature overnight. The solid was filtered off, washed with iPr 2 O and air dried. 10 g (6%) was obtained. Overall yield = 107 g (67%). Method 3, Rt 3.18 min. MS (ESI) m/z 422.1 [M + H + ].

단계 2: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸 Step 2 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole

아세토니트릴(1190 mL) 및 아세트산(119 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸[실시예 16, 단계 1](50 g, 119 mmol)의 교반된 용액을 Selectfluor®(105.4 g, 297.5 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 1.5시간 후, LCMS는 생성물로의 명확한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 두꺼운 호박색의 오일을 iPr2O(300 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 침전물을 진공 하에 여과시키고, 공기 건조시켜 40 g(77%)의 순수한 생성물을 생성시켰다. 방법 3, Rt 3.38분. MS (ESI) m/z 439.8 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole[ in acetonitrile (1190 mL) and acetic acid (119 mL) A stirred solution of Example 16, Step 1] (50 g, 119 mmol) was treated with Selectfluor® (105.4 g, 297.5 mmol) and the resulting mixture was heated to 50°C. After 1.5 hours, LCMS shows clear conversion to product. The reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo. The crude residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and brine. The organics were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. Thick amber oil was dissolved in iPr 2 O (300 mL) and stirred at room temperature. The precipitate was filtered under vacuum and air dried to give 40 g (77%) of pure product. Method 3, Rt 3.38 min. MS (ESI) m/z 439.8 [M + H + ].

단계 3: 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드 Step 3 : 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-N-(methylsulfonyl)cyclopropane-1-carboxamide

1-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로프로판카복실산(5.18 g, 20.0 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 현탁시키고, 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(3 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(3.49 mL, 40.0 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 백색의 고체로서 미정제 산 클로라이드를 생성시키고, 이것을 즉시 사용하였다. 산 클로라이드(833 mg, 3.0 mmol)의 부분을 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민(2.1 mL, 15.0 mmol) 및 메틸설폰아미드(1.43 g, 15.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과시켰다. 생성물을 베이지색의 고체로서 얻었다. 수율 = 439 mg(44%). 방법 3, Rt 2.60분. MS (ESI) m/z 338.4 [M + H+].1-(4-bromo-3-fluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid (5.18 g, 20.0 mmol) was suspended in dichloromethane (100 mL), and a catalytic amount of N,N-dimethylformamide (3 drops) at room temperature Treated with. The reaction mixture was cooled to 0° C. with an ice/water bath. Oxalyl chloride (3.49 mL, 40.0 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at 0° C. for 15 minutes and at room temperature for 30 minutes, and then heated to reflux for 1.5 hours. Aliquots were dissolved in methanol and subjected to LCMS analysis, indicating complete conversion to the corresponding acid chloride. Volatiles were removed under reduced pressure to give crude acid chloride as a white solid, which was used immediately. A portion of acid chloride (833 mg, 3.0 mmol) was dissolved in toluene and treated with triethylamine (2.1 mL, 15.0 mmol) and methylsulfonamide (1.43 g, 15.0 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous IN HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude solid was triturated with diethyl ether and filtered. The product was obtained as a beige solid. Yield = 439 mg (44%). Method 3, Rt 2.60 min. MS (ESI) m/z 338.4 [M + H + ].

단계 4: 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드 Step 4 : 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-N-(methylsulfonyl) Cyclopropane-1-carboxamide

1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 16, 단계 3](437 mg, 1.30 mmol)를 1,4-디옥산(13 mL)에 용해시키고, 칼륨 아세테이트(287 mg, 2.93 mmol) 및 피나콜 디보란(826 mg, 3.25 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시켰다. 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(53 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 95℃까지 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 v/v 혼합물로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르로부터 분쇄 후 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 273 mg(55%). 방법 3, Rt 2.80분. MS (ESI) m/z 384.5 [M + H+].1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-N-(methylsulfonyl)cyclopropane-1-carboxamide [Example 16, Step 3] (437 mg, 1.30 mmol) was added to 1,4- It was dissolved in dioxane (13 mL) and treated with potassium acetate (287 mg, 2.93 mmol) and pinacol diborane (826 mg, 3.25 mmol). The resulting mixture was degassed for 10 minutes under N 2 . [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (53 mg, 0.065 mmol), a complex with dichloromethane, was added, and the resulting mixture was heated to 95° C. for 16 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered through a pad of Celite, washed with ethyl acetate and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography eluting with a 1:1 v/v mixture of hexane and ethyl acetate. The product was obtained as a white solid after trituration from diethyl ether. Yield = 273 mg (55%). Method 3, Rt 2.80 min. MS (ESI) m/z 384.5 [M + H + ].

단계 5: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-플루오로-2-{2'-플루오로-4'-[1-(메틸설포닐아미노)카보닐사이클로프로필]-4-바이페닐릴}-2H-피라졸 Step 5 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-4-fluoro-2-{2'-fluoro-4'-[1-(methylsulfonylamino )Carbonylcyclopropyl]-4-biphenylyl}-2H-pyrazole

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 16, 단계 2](44 mg, 0.10 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(333 ㎕)과 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 16, 단계 4](57 mg, 0.15 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 각각 아세톤과 디클로로메탄의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 8 mg(13%). 방법 3, Rt 3.24분. MS (ESI) m/z 615.2 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 16, step 2] ( 44 mg, 0.10 mmol), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), an aqueous 2M Na 2 CO 3 solution (333 μL) and 1-(3-fluoro-4-(4,4, 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-N-(methylsulfonyl)cyclopropane-1-carboxamide [Example 16, step 4] (57 mg, 0.15 mmol) of the stirring mixture was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (6 mg, 0.005 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 90:10 v/v mixture of acetone and dichloromethane, respectively. Yield = 8 mg (13%). Method 3, Rt 3.24 min. MS (ESI) m/z 615.2 [M + H + ].

실시예 17: (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 17]Example 17: (R)-1-phenylethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 17]

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](37 mg, 0.092 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(333 ㎕)과 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 16, 단계 4](57 mg, 0.15 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 각각 아세톤과 디클로로메탄의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 6 mg(11%). 방법 3, Rt 3.34분. MS (ESI) m/z 581.4 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 3, step 7] (37 mg, 0.092 mmol ), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), a 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (333 μL) and 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetra) Methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-N-(methylsulfonyl)cyclopropane-1-carboxamide [Example 16, Step 4] (57 mg, 0.15 mmol) The stirring mixture of was degassed for 10 min under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (6 mg, 0.005 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 90:10 v/v mixture of acetone and dichloromethane, respectively. Yield = 6 mg (11%). Method 3, Rt 3.34 min. MS (ESI) m/z 581.4 [M + H + ].

실시예 18: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 18]Example 18: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)- [1,1'-Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate[Compound 18]

단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸 Step 1 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole

N-클로로숙신이미드(155 mg, 1.16 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(6 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸[실시예 16, 단계 1](486 mg, 1.16 mmol)을 함유하는 교반하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후 반응은 LCMS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 바로 정제하였다. 생성물을 황색의 오일로서 얻었고, 이것은 정치 시 고화하였다. 수율 = 328 mg(62%). 방법 3, Rt 3.27분. MS (ESI) m/z 455.8 [M + H+].N-chlorosuccinimide (155 mg, 1.16 mmol) was added 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-) in acetonitrile (6 mL) at room temperature. Bromophenyl)-2H-pyrazole [Example 16, Step 1] (486 mg, 1.16 mmol) was added to a stirring solution containing. The resulting mixture was heated to 80° C. for 4 hours, after which the reaction was considered complete by LCMS. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo and purified directly via silica gel column chromatography eluting with a hexane/ethyl acetate gradient. The product was obtained as a yellow oil, which solidified upon standing. Yield = 328 mg (62%). Method 3, Rt 3.27 min. MS (ESI) m/z 455.8 [M + H + ].

단계 2: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 Step 2 : (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[ 1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 18, 단계 1](45 mg, 0.10 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(333 ㎕)과 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 16, 단계 4](57 mg, 0.15 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 각각 아세톤과 디클로로메탄의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 4.8 mg(8%). 방법 3, Rt 3.11분. MS (ESI) m/z 631.7 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 18, step 1] (45 mg, 0.10 mmol), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (1 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (333 μL) and 1-(3-fluoro-4-(4,4,5) ,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-N-(methylsulfonyl)cyclopropane-1-carboxamide [Example 16, Step 4] (57 mg , 0.15 mmol) of the stirring mixture was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (6 mg, 0.005 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 90:10 v/v mixture of acetone and dichloromethane, respectively. Yield = 4.8 mg (8%). Method 3, Rt 3.11 min. MS (ESI) m/z 631.7 [M + H + ].

실시예 19: (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 19]Example 19: (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4 -Yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 19]

단계 1: 1-(4-브로모페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드 Step 1 : 1-(4-bromophenyl)-N-(methylsulfonyl)cyclopropane-1-carboxamide

1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복실산(2.41 g, 10.0 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 현탁시키고, 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(3 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.75 mL, 20.0 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 백색의 고체로서 미정제 산 클로라이드를 생성시키고, 이것을 즉시 사용하였다. 산 클로라이드(2.60 g, 10.0 mmol)를 톨루엔(25 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(7.01 mL, 50.0 mmol) 및 메틸설폰아미드(4.75 g, 50.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 고체를 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과시켰다. 생성물을 황갈색의 고체로서 얻었다. 수율 = 997 mg(31%). 방법 3, Rt 2.74분. MS (ESI) m/z 318.3 - 319.8 [M + H+].1-(p-bromophenyl)cyclopropanecarboxylic acid (2.41 g, 10.0 mmol) was suspended in dichloromethane (50 mL) and treated with a catalytic amount of N,N-dimethylformamide (3 drops) at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0° C. with an ice/water bath. Oxalyl chloride (1.75 mL, 20.0 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at 0° C. for 15 minutes and at room temperature for 30 minutes, and then heated to reflux for 1.5 hours. Aliquots were dissolved in methanol and subjected to LCMS analysis, indicating complete conversion to the corresponding acid chloride. Volatiles were removed under reduced pressure to give crude acid chloride as a white solid, which was used immediately. Acid chloride (2.60 g, 10.0 mmol) was dissolved in toluene (25 mL) and treated with triethylamine (7.01 mL, 50.0 mmol) and methylsulfonamide (4.75 g, 50.0 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous IN HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude solid was triturated with diisopropyl ether and filtered. The product was obtained as a tan solid. Yield = 997 mg (31%). Method 3, Rt 2.74 min. MS (ESI) m/z 318.3-319.8 [M + H + ].

단계 2: N-(메틸설포닐)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드 Step 2 : N-(methylsulfonyl)-1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)cyclopropane-1- Carboxamide

1-(4-브로모페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 19, 단계 1](997 mg, 3.13 mmol)를 1,4-디옥산(30 mL)에 용해시키고, 칼륨 아세테이트(690 mg, 7.04 mmol) 및 피나콜 디보란(1.99 g, 7.83 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시켰다. 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(128 mg, 0.157 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 95℃까지 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르로부터 분쇄 후 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 1.00 g (88%). 방법 3, Rt 2.95분. MS (ESI) m/z 366.0 [M + H+].1-(4-bromophenyl)-N-(methylsulfonyl)cyclopropane-1-carboxamide [Example 19, step 1] (997 mg, 3.13 mmol) was added to 1,4-dioxane (30 mL ) And treated with potassium acetate (690 mg, 7.04 mmol) and pinacol diborane (1.99 g, 7.83 mmol). The resulting mixture was degassed for 10 minutes under N 2 . [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (128 mg, 0.157 mmol), a complex with dichloromethane, was added, and the resulting mixture was heated to 95° C. for 16 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered through a pad of Celite, washed with ethyl acetate and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography eluting with a gradient of hexane and ethyl acetate. The product was obtained as a white solid after trituration from diethyl ether. Yield = 1.00 g (88%). Method 3, Rt 2.95 min. MS (ESI) m/z 366.0 [M + H + ].

단계 3: (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 Step 3 : (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- Day)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](210 mg, 0.5 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(5 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(1.67 mL)과 N-(메틸설포닐)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 19, 단계 2](219 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 140 mg(48%). 방법 3, Rt 3.36분. MS (ESI) m/z 579.4 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 4, Step 1] (210 mg, 0.5 mmol) , A 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (5 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (1.67 mL) and N-(methylsulfonyl)-1-(4-(4,4,5,5) -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxamide [Example 19, Step 2] (219 mg, 0.6 mmol) of a stirring mixture was N Degassed for 10 minutes under 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (29 mg, 0.025 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with a gradient of hexane and ethyl acetate. The product was obtained as a white solid. Yield = 140 mg (48%). Method 3, Rt 3.36 min. MS (ESI) m/z 579.4 [M + H + ].

실시예 20: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 20]Example 20: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1' -Biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 20]

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 15, 단계 5](219 mg, 0.5 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(5 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(1.67 mL)과 N-(메틸설포닐)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 19, 단계 2](219 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 110 mg(37%). 방법 3, Rt 3.21분. MS (ESI) m/z 597.4 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 15, step 5] ( 219 mg, 0.5 mmol), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (5 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (1.67 mL) and N-(methylsulfonyl)-1-(4-(4) ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxamide [Example 19, Step 2] (219 mg, 0.6 mmol) The stirring mixture of was degassed for 10 min under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (29 mg, 0.025 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with a gradient of hexane and ethyl acetate. The product was obtained as a white solid. Yield = 110 mg (37%). Method 3, Rt 3.21 min. MS (ESI) m/z 597.4 [M + H + ].

실시예 21: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 21]Example 21: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 21]

단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-4-플루오로-2H-피라졸 Step 1 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-[4'-(1-cyanocyclopropyl)-4-biphenylyl]-4-fluoro Rho-2H-pyrazole

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 15, 단계 5](438 mg, 1.0 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(10 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(3.3 mL)과 4-(1-시아노사이클로프로필)페닐보론산(243 mg, 1.3 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(58 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 403 mg(81%). 방법 3, Rt 3.20분. MS (ESI) m/z 501.7 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 15, step 5] ( 438 mg, 1.0 mmol), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (10 mL), an aqueous 2M Na 2 CO 3 solution (3.3 mL) and 4-(1-cyanocyclopropyl)phenylboronic acid (243 mg, 1.3 mmol) of the stirring mixture was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (58 mg, 0.05 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with a gradient of hexane and ethyl acetate. Yield = 403 mg (81%). Method 3, Rt 3.20 min. MS (ESI) m/z 501.7 [M + H + ].

단계 2: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트 Step 2 : (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

톨루엔(10 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-{6-[p-(1-시아노사이클로프로필)페닐]-3-피리딜}-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 21, 단계 1](50 mg, 0.10 mmol)을 함유하는 교반된 용액을 디부틸주석(IV) 옥사이드(27 mg, 0.10 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(36 ㎕, 0.27 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 17 mg(31%). 방법 3, Rt 3.29분. MS (ESI) m/z 544.5 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-{6-[p-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]-3-pyrid in toluene (10 mL) Dibutyl}-4-fluoro-2H-pyrazole [Example 21, step 1] (50 mg, 0.10 mmol) was added to a stirred solution containing dibutyltin (IV) oxide (27 mg, 0.10 mmol) and trimethyl Treatment with silyl azide (36 μl, 0.27 mmol). The resulting mixture was heated to 100° C. for 16 hours, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 95:5 v/v mixture of dichloromethane and methanol, respectively. Yield = 17 mg (31%). Method 3, Rt 3.29 min. MS (ESI) m/z 544.5 [M + H + ].

실시예 22: (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 22]Example 22: (R)-1-phenylethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl) -4-Chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 22]

단계 1: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-2H-피라졸 Step 1 : 3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-chloro-2-[4'-(1-cyanocyclopropyl)-4-biphenylyl]-2H-pyrazole

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](210 mg, 0.5 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(5 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(1.7 mL)과 4-(1-시아노사이클로프로필)페닐보론산(112 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 173 mg(72%). 방법 3, Rt 3.36분. MS (ESI) m/z 483.5 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 4, Step 1] (210 mg, 0.5 mmol) , A 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (5 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (1.7 mL) and 4-(1-cyanocyclopropyl)phenylboronic acid (112 mg, 0.6 mmol) The stirring mixture was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (29 mg, 0.025 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with a gradient of hexane and ethyl acetate. The product was obtained as a white solid. Yield = 173 mg (72%). Method 3, Rt 3.36 min. MS (ESI) m/z 483.5 [M + H + ].

단계 2: (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트 Step 2 : (R)-1-phenylethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)- 4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

톨루엔(1 mL) 중의 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-2H-피라졸[실시예 22, 단계 1](101 mg, 0.21 mmol)을 함유하는 교반된 용액을 디부틸주석(IV) 옥사이드(58 mg, 0.23 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(75 ㎕, 0.57 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 N HCl로 처리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 물 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 구배로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 39 mg(35%). 방법 3, Rt 3.07분. MS (ESI) m/z 526.1 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-chloro-2-[4'-(1-cyanocyclopropyl)-4-biphenylyl]-2H in toluene (1 mL) -A stirred solution containing pyrazole [Example 22, step 1] (101 mg, 0.21 mmol) was mixed with dibutyltin (IV) oxide (58 mg, 0.23 mmol) and trimethylsilyl azide (75 µl, 0.57 mmol). ). The resulting mixture was heated to 100° C. for 16 hours, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, treated with aqueous 1 N HCl and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by C-18 reverse phase chromatography eluting with water and acetonitrile + 0.1% TFA gradient. Yield = 39 mg (35%). Method 3, Rt 3.07 min. MS (ESI) m/z 526.1 [M + H + ].

실시예 23: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 23]Example 23: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 23]

단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-2H-피라졸 Step 1 : 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-4-chloro-2-[4'-(1-cyanocyclopropyl)-4-biphenylyl] -2H-pyrazole

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 18, 단계 1](227 mg, 0.5 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(5 mL), 2 M Na2CO3 수성 용액(1.7 mL)과 4-(1-시아노사이클로프로필)페닐보론산(112 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 189 mg(73%). 방법 3, Rt 3.48분. MS (ESI) m/z 517.3 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 18, step 1] (227 mg, 0.5 mmol), a 2:1 v/v mixture of toluene and ethanol (5 mL), 2 M Na 2 CO 3 aqueous solution (1.7 mL) and 4-(1-cyanocyclopropyl)phenylboronic acid (112 mg, 0.6 mmol) of the stirring mixture was degassed for 10 minutes under N 2 and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (29 mg, 0.025 mmol). The resulting mixture was heated to 85° C. and stirred at that temperature for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with a gradient of hexane and ethyl acetate. The product was obtained as a white solid. Yield = 189 mg (73%). Method 3, Rt 3.48 min. MS (ESI) m/z 517.3 [M + H + ].

단계 2: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트 Step 2 : (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

톨루엔(1 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-2H-피라졸[실시예 23, 단계 1](108 mg, 0.21 mmol)을 함유하는 교반된 용액을 디부틸주석(IV) 옥사이드(58 mg, 0.23 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(75 ㎕, 0.57 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 N HCl로 처리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 물 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 구배로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 36 mg(31%). 방법 3, Rt 3.18분. MS (ESI) m/z 560.1 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-4-chloro-2-[4'-(1-cyanocyclopropyl)-4-bi in toluene (1 mL) A stirred solution containing phenylyl]-2H-pyrazole [Example 23, step 1] (108 mg, 0.21 mmol) was mixed with dibutyltin (IV) oxide (58 mg, 0.23 mmol) and trimethylsilyl azide ( 75 μl, 0.57 mmol). The resulting mixture was heated to 100° C. for 16 hours, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, treated with aqueous 1 N HCl and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by C-18 reverse phase chromatography eluting with water and acetonitrile + 0.1% TFA gradient. Yield = 36 mg (31%). Method 3, Rt 3.18 min. MS (ESI) m/z 560.1 [M + H + ].

실시예 24: (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 24]Example 24: (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 24]

(R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[실시예 4](200 mg, 0.40 mmol)을 피리딘(10 mL)으로 2회 동시증발시키고, DMF(4.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 피리딘(300 ㎕, 3.75 mmol)으로 처리한 후, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(125 ㎕, 0.71 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 후, LCMS 분석은 상응하는 펜타플루오로페닐 에스테르로의 완전한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 DMF(4 mL)에 채우고, 실온에서 밤새 소디윰 하이드로겐 시안아미드(77 mg, 1.2 mmol)로 처리하였다. 다음날 아침에, 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 각각 디클로로메탄과 메탄올의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 36 mg(32%). 방법 3, Rt 2.84분. MS (ESI) m/z 526.5 [M + H+].(R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl ]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Example 4] (200 mg, 0.40 mmol) was co-evaporated twice with pyridine (10 mL) and dissolved in DMF (4.5 mL). The resulting solution was treated with pyridine (300 µl, 3.75 mmol), and then pentafluorophenyl trifluoroacetate (125 µl, 0.71 mmol) was added dropwise. After 2 hours at room temperature, LCMS analysis shows complete conversion to the corresponding pentafluorophenyl ester. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) and treated with saturated NaHCO 3 aqueous solution. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was taken up in DMF (4 mL) and treated with sodium hydrogen cyanamide (77 mg, 1.2 mmol) overnight at room temperature. The next morning, the reaction was diluted with ethyl acetate (30 mL) and treated with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The product was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 90:10 v/v mixture of dichloromethane and methanol, respectively. Yield = 36 mg (32%). Method 3, Rt 2.84 min. MS (ESI) m/z 526.5 [M + H + ].

실시예 25: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 25]Example 25: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 25]

단계 1: 1-(4-브로모페닐)-N-시아노사이클로프로판-1-카복사미드 Step 1 : 1-(4-bromophenyl)-N-cyanocyclopropane-1-carboxamide

1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복실산(2.41 g, 10.0 mmol)을 디클로로메탄(34 mL)에 현탁시키고, 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)로 처리했다. 반응 혼합물을 얼음/물 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.75 mL, 20.0 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 2시간 동안 환류로 가열하였다. 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 백색의 고체로서 미정제 산 클로라이드를 생성시키고, 이것을 즉시 사용하였다. 산 클로라이드(2.60 g, 10.0 mmol)를 DMF(30 mL)에 용해시키고, 이 용액의 10 mL의 분취액(3.3 mmol)을 취하고, 소디움 하이드로겐 시안아미드(640 mg, 10.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 고체 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 생성물을 고체로서 얻었다. 수율 = 650 mg(74%). 방법 3, Rt 2.68분. MS (ESI) m/z 267.3 [M + H+].1-(p-bromophenyl)cyclopropanecarboxylic acid (2.41 g, 10.0 mmol) was suspended in dichloromethane (34 mL) and treated with a catalytic amount of N,N-dimethylformamide (2 drops) at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0° C. with an ice/water bath. Oxalyl chloride (1.75 mL, 20.0 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at 0° C. for 15 minutes and at room temperature for 30 minutes, and then heated to reflux for 2 hours. Aliquots were dissolved in methanol and subjected to LCMS analysis, indicating complete conversion to the corresponding acid chloride. Volatiles were removed under reduced pressure to give crude acid chloride as a white solid, which was used immediately. Acid chloride (2.60 g, 10.0 mmol) was dissolved in DMF (30 mL), and a 10 mL aliquot (3.3 mmol) of this solution was taken and treated with sodium hydrogen cyanamide (640 mg, 10.0 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous 1 N HCl and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude solid product was used in the next step without any further purification. The product was obtained as a solid. Yield = 650 mg (74%). Method 3, Rt 2.68 min. MS (ESI) m/z 267.3 [M + H + ].

단계 2: N-시아노-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드 Step 2 : N-cyano-1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxamide

1-(4-브로모페닐)-N-시아노사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 25, 단계 1](650 mg, 2.44 mmol)를 1,4-디옥산(12 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)디보론(1.94 g, 7.33 mmol), KOAc(720 mg, 7.33 mmol) 및 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(193 mg, 0.32 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 v/v 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 백색의 고체이다. 수율 = 400 mg(53%). 방법 3, Rt 2.86분. MS (ESI) m/z 313.6 [M + H+]. 1-(4-bromophenyl)-N-cyanocyclopropane-1-carboxamide [Example 25, Step 1] (650 mg, 2.44 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (12 mL) And [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, which is a complex of bis(pinacollato)diboron (1.94 g, 7.33 mmol), KOAc (720 mg, 7.33 mmol) and dichloromethane (II) (193 mg, 0.32 mmol). The resulting mixture was heated to 100° C. overnight, then cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite, and washed with methanol. The filtrate was concentrated in vacuo. The crude material was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with a 1:1 v/v mixture of hexane and ethyl acetate. The product is a white solid. Yield = 400 mg (53%). Method 3, Rt 2.86 min. MS (ESI) m/z 313.6 [M + H + ].

단계 3: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 Step 3 : (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 18, 단계 1](127 mg, 0.28 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), Na2CO3의 2 M 수성 용액(630 ㎕)과 N-시아노-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 25, 단계 2](106 mg, 0.34 mmol)의 교반된 현탁액을 질소 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(46 mg, 0.04 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 95℃에서 교반하면서 오일 욕에서 액침시켰다. 반응물을 냉각시키고, 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액(20 mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 9:1 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 분취용 TLC 플레이트(1000 ㎛)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 18 mg(12%). HPLC (254 nm): 방법 3, Rt 3.15분. MS (ESI) m/z 560.5 [M + H+].3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-4-chloro-2H-pyrazole [Example 18, step 1] (127 mg, 0.28 mmol), 1,4-dioxane (3 mL), 2 M aqueous solution of Na 2 CO 3 (630 μL) and N-cyano-1-(4-(4,4,5,5-) A stirred suspension of tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxamide [Example 25, step 2] (106 mg, 0.34 mmol) was added under nitrogen Degassed for 10 minutes and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (46 mg, 0.04 mmol). The resulting mixture was immersed in an oil bath while stirring at 95° C. for 12 hours. The reaction was cooled, transferred to a separatory funnel, and diluted with ethyl acetate (50 mL). The mixture was carefully treated with 1 N aqueous HCl solution (20 mL). The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by preparative TLC plate (1000 μm) eluting with a 9:1 v/v dichloromethane/methanol mixture. The product was obtained as a white solid. Yield = 18 mg (12%). HPLC (254 nm): Method 3, Rt 3.15 min. MS (ESI) m/z 560.5 [M + H + ].

실시예 26: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 26]Example 26: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-2'-fluoro-[1,1'-bi Phenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate [Compound 26]

단계 1: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 Step 1 : (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl) -2-Fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid

(R)-[2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-일]-카밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르[실시예 15, 단계 5](88 mg, 0.2 mmol), 2:1 v/v 톨루엔/에탄올(2 mL), Na2CO3의 2 M 수성 용액(670 ㎕)과 1-[4-(디하이드록시보라닐)-3-플루오로페닐]사이클로프로판-1-카복실산(45 mg, 0.20 mmol)의 교반된 현탁액을 질소 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(12 mg, 0.01 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 95℃에서 교반하면서 오일 욕에서 액침시켰다. 반응물을 냉각시키고, 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액(20 mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 1:1 v/v 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 분취용 TLC 플레이트(1000 ㎛)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 40 mg(37%). HPLC (254 nm): 방법 3, Rt 3.14분. MS (ESI) m/z 538.3 [M + H+].(R)-[2-(4-bromo-phenyl)-4-fluoro-2H-pyrazol-3-yl]-carbamic acid 1-(2-chloro-phenyl)-ethyl ester [Example 15, Step 5] (88 mg, 0.2 mmol), 2:1 v/v toluene/ethanol (2 mL), a 2 M aqueous solution of Na 2 CO 3 (670 μL) and 1-[4-(dihydroxyboranyl) )-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid (45 mg, 0.20 mmol) stirred suspension under nitrogen for 10 minutes, and treated with Pd[Ph 3 P] 4 (12 mg, 0.01 mmol) I did. The resulting mixture was immersed in an oil bath while stirring at 95° C. for 12 hours. The reaction was cooled, transferred to a separatory funnel, and diluted with ethyl acetate (50 mL). The mixture was carefully treated with 1 N aqueous HCl solution (20 mL). The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by preparative TLC plate (1000 μm) eluting with a 1:1 v/v hexane/ethyl acetate mixture. The product was obtained as a white solid. Yield = 40 mg (37%). HPLC (254 nm): Method 3, Rt 3.14 min. MS (ESI) m/z 538.3 [M + H + ].

단계 2: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트 Step 2: (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl ]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[실시예 26, 단계 1](107 mg, 0.2 mmol) THF(1 mL)와 N-하이드록시숙신이미드(23 mg, 0.2 mmol)를 함유하는 교반하는 혼합물을 실온에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(41 mg, 0.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이후 분리된 고체를 여과시키고, 여과액 용액을 물(1 mL) 중의 소디움 하이드로겐 시안아미드(38 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 수성 0.1 N HCl로 pH 약 3으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 각각 디클로로메탄과 메탄올의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 36 mg(32%). 방법 3, Rt 3.13분. MS (ESI) m/z 561.9 [M + H+].(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-2- Fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid [Example 26, step 1] (107 mg, 0.2 mmol) THF (1 mL) and N-hydroxysuccin A stirring mixture containing mid (23 mg, 0.2 mmol) was treated with N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (41 mg, 0.2 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours, then the separated solid was filtered, and the filtrate solution was added to a stirring solution of sodium hydrogen cyanamide (38 mg, 0.6 mmol) in water (1 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) and treated with aqueous 0.1 N HCl to a pH of about 3. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 90:10 v/v mixture of dichloromethane and methanol, respectively. Yield = 36 mg (32%). Method 3, Rt 3.13 min. MS (ESI) m/z 561.9 [M + H + ].

실시예 27: (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 [화합물 27]Example 27: (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl )-[1,1'-Biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid [Compound 27]

에탄올(3 mL) 중의 2-(p-브로모페닐)-2-메틸프로피온산(66 mg, 0.27 mmol), 테트라하이드록시디보론(109 mg, 1.22 mmol), KOAc(26 mg, 1.22 mmol)을 함유하는 혼합물을 N2 하에 탈기시키고, 이후 XPhosPdG3(6 mg, 0.007 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 자기 교반 하에 2시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 이후, 이 반응물을 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴[실시예 6, 단계 1](54 mg, 0.12 mmol), 수성 2 M K2CO3(270 ㎕) 및 XPhosPdG3(2 mg, 0.0023)으로 순차적으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기시키고, 이후 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 각각 70:30 v/v 톨루엔 및 아세톤으로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체(12 mg, 19%)로서 얻었다. 방법 3, Rt 3.23분. MS (ESI) m/z 529.5 [M + H+].2-(p-bromophenyl)-2-methylpropionic acid (66 mg, 0.27 mmol), tetrahydroxydiborone (109 mg, 1.22 mmol), KOAc (26 mg, 1.22 mmol) in ethanol (3 mL) The containing mixture was degassed under N 2 and then treated with XPhosPdG3 (6 mg, 0.007 mmol). The mixture was heated to 80° C. for 2 hours under magnetic stirring, and then cooled to room temperature. Then, the reaction product was 3-[(R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-4-carbonitrile [Example 6] , Step 1] (54 mg, 0.12 mmol), aqueous 2 MK 2 CO 3 (270 μl) and XPhosPdG3 (2 mg, 0.0023) were sequentially treated. The resulting mixture was degassed for 5 minutes under N 2 and then heated to 80° C. for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite, and washed with ethanol. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative thin layer chromatography eluting with 70:30 v/v toluene and acetone, respectively. The product was obtained as a white solid (12 mg, 19%). Method 3, Rt 3.23 min. MS (ESI) m/z 529.5 [M + H + ].

실시예 28 - (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 [화합물 28]Example 28-(R)-2-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1, 1'-Biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid [Compound 28]

단계 1: 메틸 2-메틸-2-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로피오네이트 Step 1 : Methyl 2-methyl-2-[p-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propionate

2-(p-브로모페닐)-2-메틸프로피온산(1.22 g, 5.0 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 얼음물(2부) 및 염(1부)을 사용하여 -20℃까지 냉각시켰다. 이 용액에, 티오닐 클로라이드(1.45 mL, 20.0 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 -20℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 2시간의 기간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하였다. LCMS는 생성물 형성을 나타냈다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 포화 Na2CO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 메틸 2-(p-브로모페닐)-2-메틸프로피오네이트(0.9 g, 3.5 mmol, 70%)를 생성시켰다. 이 물질을 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)디보론(2.69 g, 10.1 mmol), KOAc(1.03 g, 10.5 mmol) 및 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(328 mg, 0.44 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질의 부분을 헥산으로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 백색의 고체이다. 수율 = 153 mg. 방법 3, Rt 3.37분. MS (ESI) m/z 305.8 [M + H+].2-(p-bromophenyl)-2-methylpropionic acid (1.22 g, 5.0 mmol) was dissolved in methanol (20 mL) and cooled to -20°C using ice water (2 parts) and salt (1 part) Made it. To this solution, thionyl chloride (1.45 mL, 20.0 mmol) was added dropwise. After the addition was complete, the reaction was stirred at -20° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature over a period of 2 hours. LCMS indicated product formation. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous saturated Na 2 CO 3 solution. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to give methyl 2-(p-bromophenyl)-2-methylpropionate (0.9 g, 3.5 mmol, 70%). This material was dissolved in 1,4-dioxane (20 mL), and the complex of [1] bis(pinacollato)diborone (2.69 g, 10.1 mmol), KOAc (1.03 g, 10.5 mmol) and dichloromethane Treated with ,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (328 mg, 0.44 mmol). The resulting mixture was heated to 100° C. overnight, then cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite, and washed with methanol. The filtrate was concentrated in vacuo. A portion of the crude material was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with hexane. The product is a white solid. Yield = 153 mg. Method 3, Rt 3.37 min. MS (ESI) m/z 305.8 [M + H + ].

단계 2: 메틸 2-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)-2-메틸프로피오네이트 Step 2 : Methyl 2-(4'-{5-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl}-4-biphenylyl)- 2-methylpropionate

3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴[실시예 5, 단계 1](58 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(2 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(315 ㎕)과 메틸 2-메틸-2-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로피오네이트[실시예 24, 단계 1](51 mg, 0.17 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(23 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 각각 헥산과 에틸 아세테이트의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 20 mg(28%). 방법 3, Rt 3.17분. MS (ESI) m/z 509.3 [M + H+].3-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-2-(p-bromophenyl)-2H-pyrazole-4-carbonitrile [Example 5, step 1] (58 mg, 0.14 mmol ), 1,4-dioxane (2 mL), 2M Na 2 CO 3 aqueous solution (315 μl) and methyl 2-methyl-2-[p-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 A stirring mixture of ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propionate [Example 24, step 1] (51 mg, 0.17 mmol) was degassed for 10 minutes under N 2 , and Pd[Ph 3 P] 4 (23 mg, 0.02 mmol). The resulting mixture was heated to 95° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite, and washed with methanol. The filtrate was concentrated in vacuo and the crude residue was directly purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 70:30 v/v mixture of hexane and ethyl acetate respectively. Yield = 20 mg (28%). Method 3, Rt 3.17 min. MS (ESI) m/z 509.3 [M + H + ].

단계 3: (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 Step 3 : (R)-2-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1 '-Biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid

메틸 2-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)-2-메틸프로피오네이트[실시예 28, 단계 1](18 mg, 0.03 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응물을 1 M 수성 HCl 용액(5 mL)으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 15 mg(정량적). 방법 3, Rt 2.93분. MS (ESI) m/z 495.8 [M + H+].Methyl 2-(4'-{5-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl}-4-biphenylyl)-2-methyl Propionate [Example 28, Step 1] (18 mg, 0.03 mmol) was dissolved in THF (1 mL), treated with 1 M LiOH aqueous solution (1 mL), and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. . The reaction progress was monitored by thin layer chromatography (30% ethyl acetate in hexane). The reaction was treated with 1 M aqueous HCl solution (5 mL) and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude residue was purified by preparative thin layer chromatography eluting with a 70:30 v/v mixture of toluene and acetone, respectively. The product was obtained as a white solid. Yield = 15 mg (quantitative). Method 3, Rt 2.93 min. MS (ESI) m/z 495.8 [M + H + ].

표 1의 화합물 및 이의 유도체를 화합물 1 내지 28에 대해 약술한 절차에 따라 제조하였다. 대응하는 카밤산염을 모으는 데 필요한 헤테로환식 아민 또는 에스테르를 인용문헌 1 내지 19에 기재한 방법에 기반하여 제조하였다. The compounds of Table 1 and derivatives thereof were prepared according to the procedure outlined for compounds 1 to 28. Heterocyclic amines or esters required to collect the corresponding carbamate were prepared based on the method described in References 1 to 19.

소정의 피라졸 치환은 적절한 아릴 피라졸(8, 반응식 1)의 제작 후 준비된다. 직접적인 플루오르화, 클로르화 또는 트리플루오로메틸화는 실시예 1 내지 28에 기재된 절차에 따라 본 발명의 화합물에 대한 추가의 변형에 적합한 중간체인 아릴브로마이드(9)를 제공한다.A predetermined pyrazole substitution is prepared after preparation of an appropriate aryl pyrazole (8, Scheme 1). Direct fluorination, chlorination or trifluoromethylation provides arylbromide (9), an intermediate suitable for further modifications to the compounds of the present invention according to the procedure described in Examples 1-28.

[반응식 1][Scheme 1]

Figure pct00200
Figure pct00200

대안적으로, 코어 피라졸(8)은 반응식 2에 도시된 접근법에 따라 준비될 수 있다:Alternatively, the core pyrazole 8 can be prepared according to the approach shown in Scheme 2:

[반응식 2][Scheme 2]

Figure pct00201
Figure pct00201

시아노로서의 RC에 대한 요건이 관여하는 경우, 상응하는 코어 시아노피라졸(9)은 반응식 3에 기재된 단계에 따라 준비된다:If the requirements for R C as cyano are concerned, the corresponding core cyanopyrazole (9) is prepared according to the steps described in Scheme 3:

[반응식 3][Scheme 3]

Figure pct00202
Figure pct00202

실시예 29. 수용체 결합 분석Example 29. Receptor binding assay

화학식 I 내지 III의 화합물의 결합 분석을 참고문헌 17에 기재한 것과 유사한 프로토콜로 LPA1R를 발현시키는 CHO 세포로부터 삼중수소 리소포스파티드산([3H]-LPA)을 대체하는 그들의 능력에 기반하여 결정하였다. 96웰 형식에서, 인간 LPA1R[Cerep]를 발현시키는 CHO 세포를 [3H]-LPA(2 nM)로 처리하였다. 시험 화합물을 각각의 웰에 농도를 증가시키면서 첨가하고, 실온에서 90분 동안 항온처리시켰다. 이때에 플레이트를 세척하고 나서, 웰을 방사성에 대해 계수화하였다. 세포를 10 μM 비처리 LPA의 존재 하에 [3H]-LPA로 처리한 대조군과 결과를 비교하였다. 수용체에 대한 특이적 리간드 결합을 과량의 비표지 리간드의 존재하에 결정한 비특이적 결합과 총 결합 사이의 차이로서 규정한다. 결과를 대조군 특이적 결합의 백분율((측정한 특이적 결합/대조군 특이적 결합)x 100)로서 그리고 시험 화합물의 존재 하에 얻은 대조군 특이적 결합저해의 백분율(100-((측정한 특이적 결합/대조군 특이적 결합) x 100))로서 표현하였다. IC50 값(대조군 특이적 결합의 절반 최대 저해를 야기하는 농도) 및 힐 계수(Hill coefficient, nH)를, 힐식 곡선 적합화(Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)](여기서, Y = 특이적 결합, D = 최소 특이적 결합, A = 최대 특이적 결합, C = 화합물 농도, C50 = IC50 및 nH =기울기 인자)를 이용하는 평균 복제값을 이용하여 생성한 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 이 분석을 Cerep(Hill 소프트웨어)에서 개발한 소프트웨어를 이용하여 수행하고, Windows®(SPSS Inc.에 의해 ⓒ1997)용 상업적 소프트웨어 SigmaPlot® 4.0에 의해 생성한 데이터와 비교함으로써 입증하였다. 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 식(Ki = IC50/(1+(L/KD)), 여기서, L = 분석에서 방사성리간드의 농도, 및 KD = 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도)을 이용하여 저해 상수(Ki)를 계산하였다. 스캐차드 플롯을 이용하여 Kd를 결정하였다.Binding assays of compounds of Formulas I to III were determined based on their ability to replace tritium lysophosphatidic acid ([ 3 H]-LPA) from CHO cells expressing LPA1R with a protocol similar to that described in Ref. 17. I did. In a 96-well format, CHO cells expressing human LPA1R[Cerep] were treated with [ 3 H]-LPA (2 nM). Test compounds were added in increasing concentration to each well and incubated at room temperature for 90 minutes. After washing the plate at this time, the wells were counted for radioactivity. The cells were compared with the control group treated with [ 3 H]-LPA in the presence of 10 μM untreated LPA. Specific ligand binding to the receptor is defined as the difference between total binding and non-specific binding determined in the presence of excess unlabeled ligand. Results are expressed as the percentage of control specific binding ((measured specific binding/control specific binding) x 100) and the percentage of control specific binding inhibition obtained in the presence of the test compound (100-((measured specific binding/ Control specific binding) x 100)). IC 50 values (concentration causing half maximal inhibition of control-specific binding) and Hill coefficient (nH), fit the Hill equation curve (Y = D + [(A-D)/(1 + (C/ C50)nH)] (where Y = specific binding, D = minimum specific binding, A = maximum specific binding, C = compound concentration, C50 = IC50 and nH = slope factor) was determined by non-linear regression analysis of the competition curves generated performed using a software developed for this analysis at Cerep (Hill software) and, by the commercial software SigmaPlot® 4.0 for Windows ® (ⓒ1997 by SPSS Inc.) This was verified by comparison with the data generated.Cheng Prusoff equation (Ki = IC50/(1+(L/KD))), where L = concentration of radioligand in the assay, and KD = for receptor The inhibition constant (Ki) was calculated using the affinity of the radioligand) Kd was determined using a Scatchard plot.

실시예 30. 칼슘 유입 분석Example 30. Analysis of calcium influx

LPA-자극 Ca2+ 유입의 저해를 이용하여 96웰 플레이트 형식으로 FLIPR 기술을 이용하여 화합물 효능을 평가하였다. 사용한 분석 완충제는 변형된 행크스 평형염류 용액(Hanks Balanced Salt solution: HBSS)이며, 여기서 HBSS를 20 mM HEPES 및 pH7.4에서 2.5 mM 프로베네시드(Millipore, GPCR Profiler®)를 함유하도록 보충하였다. LPA1R 발현 세포(Millipore)를 플레이팅하고 나서, 시험 항목의 분석 24시간 전에 준비하였다. Ca2+ 이온 유입을 Fluo-기반 무세척 Ca2+ 염료의 형광으로부터 평가하였다. 80% 효율[EC80]을 생성하기에 충분한 LPA 농도로 플레이트로부터 길항제 데이터를 생성하였다. 화학식 I 내지 VI의 화합물의 농도에 따라 효율 감소로부터 저해 백분율을 계산하였다. 용량 반응에 대해, 저해 데이터를 화합물을 사용하여 IC50를 계산하였다.Compound efficacy was evaluated using FLIPR technology in a 96-well plate format using inhibition of LPA-stimulated Ca 2+ influx. The assay buffer used was a modified Hanks Balanced Salt solution (HBSS), where HBSS was added to 20 mM HEPES and 2.5 mM probenecid (Millipore, GPCR) at pH 7.4. Profiler ® ). LPA1R expressing cells (Millipore) were plated and then prepared 24 hours before analysis of the test item. Ca 2+ ion influx was evaluated from the fluorescence of a Fluo-based no-clean Ca 2+ dye. Antagonist data was generated from the plate with sufficient LPA concentration to produce 80% efficiency [EC 80 ]. The percentage inhibition was calculated from the decrease in efficiency depending on the concentration of compounds of formulas I to VI. For dose response, the IC 50 was calculated using the inhibitory data compound.

형광 기준을 추정한 후에 시험 화합물(들), 비히클 대조군 및 참조 효현제를 분석 플레이트에 첨가한 FLIPRTETRA 기기 상에서 효현제 분석을 수행하였다. 효현제 분석은 총 180초였고, 분석한 각각의 GPCR을 활성화하기 위한 각각의 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용하였다. 효현제 분석의 완료 시, 분석 플레이트를 FLIPRTETRA로부터 제거하고 나서, 25℃에서 칠(7)분 동안 항온처리시켰다. 항온처리 기간 후에, 분석 플레이트를 FLIPRTETRA에 다시 넣고 나서, 길항제 분석을 시작하였다.After estimating the fluorescence criteria, agonist analysis was performed on a FLIPR TETRA instrument in which test compound(s), vehicle control and reference agonist were added to the assay plate. The agonist assay was 180 seconds in total, and was used to evaluate the ability of each compound to activate each of the analyzed GPCRs. Upon completion of the agonist assay, the assay plate was removed from FLIPR TETRA and incubated at 25° C. for seven (7) minutes. After the incubation period, the assay plate was put back into the FLIPR TETRA and antagonist assay was started.

길항제 분석: 형광 기준의 확립 후에, 효현제 분석 동안 결정한 EC80 효능 값을 이용하여, 모든 사전 항온처리시킨 샘플 화합물 웰을 기준 효현제의 EC80 농도로 시험감염시켰다. 효현제 분석에 대해 사용한 동일한 분석 플레이트를 이용하여 길항제 분석을 수행하였다. 9개의 비히클 대조군 및 기준 효현제의 EC80 농도를 적절한 웰에 첨가한 FLIPRTETRA 기기 상에서 길항제 분석을 수행하였다. 길항제 분석은 총 180초였고, 분석한 각각의 GPCR을 저해하기 위한 각각의 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용하였다. Antagonist Assay: After establishment of the fluorescence criteria, all pre-incubated sample compound wells were challenged with the EC 80 concentration of the reference agonist, using the EC 80 potency values determined during agonist analysis. Antagonist assays were performed using the same assay plate used for agonist assay. Antagonist assays were performed on a FLIPR TETRA instrument in which EC 80 concentrations of nine vehicle controls and reference agonists were added to appropriate wells. The antagonist assay was 180 seconds in total and was used to evaluate the ability of each compound to inhibit each of the analyzed GPCRs.

데이터 처리: 모든 분석 플레이트 데이터에 적절한 기준 보정을 실시하였다. 기준 보정을 적용한 후에, 최대 형광값을 산출하고, 데이터를 처리하여 활성화 백분율(Emax 기준 효현제 및 비히클 대조군 값에 대해), 저해 백분율(EC80 및 비히클 대조군 값에 대해) 및 각각의 플레이트의 질을 평가하기 위한 추가적인 통계학적 값(즉, 복제 데이터 값 사이의 Z' 분산 백분율)을 계산하였다. 분석 플레이트 데이터를 기각하는 경우, 추가적인 실험을 수행하였다. GraphPad Prism을 이용하여 모든 용량 반응 곡선을 생성하였다. 바텀 파라미터(bottom parameter)를 "0"으로 고정한 "S자형 용량 반응(가변 기울기)" 식을 이용하여 곡선을 적합화하였다. 적절하다면, 전체 곡선이 분석 농도에 의해 생성되지 않았을 때, 효능값을 더 양호하게 예측하기 위해 탑 파라미터를 "100"으로 고정시켰다. Data processing: All assay plate data was subjected to appropriate baseline calibration. After applying the baseline correction, the maximum fluorescence value was calculated and the data were processed to evaluate the percent activation (for Emax reference agonist and vehicle control values), percent inhibition (for EC80 and vehicle control values) and the quality of each plate. Additional statistical values (i.e., the percentage of Z'variance between replicate data values) were calculated for this purpose. In case of rejecting the assay plate data, additional experiments were performed. All dose response curves were generated using GraphPad Prism. Bottom parameter (bottom parameter) was fixed to “0” and the curve was fitted using the “S-shaped dose response (variable slope)” equation. If appropriate, the top parameter was fixed at "100" to better predict the potency value when the entire curve was not generated by the assay concentration.

본원에 개시된 합성 방법에 따라 제조한 대표적인 화합물에 대한 길항제 활성 데이터를 표 2에 제시한다.Antagonist activity data for representative compounds prepared according to the synthetic methods disclosed herein are presented in Table 2.

Figure pct00203
Figure pct00203

달리 언급하지 않는 한, 시험된 화합물은 LPA1R Ca2+ 유동 기능성 분석에서 50 μM 미만의 IC50을 가졌다. A = 0.3 μM 미만; B = 0.3 μM 초과 및 1 μM 미만; C = 1 μM 초과 및 50 μM 미만; D = 50 μM 초과Unless otherwise stated, the tested compounds had an IC 50 of less than 50 μM in the LPA1R Ca 2+ flow functionality assay. A = less than 0.3 μM; B = greater than 0.3 μM and less than 1 μM; C = greater than 1 μM and less than 50 μM; D = greater than 50 μM

인용문헌Cited literature

Figure pct00204
Figure pct00204

Figure pct00205
Figure pct00205

Claims (22)

하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:
[화학식 I]
Figure pct00206

(상기 식에서,
RA는 -CO2H, 테트라졸릴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -CONHCN, -C(=O)NHSO2RB 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H 또는 카복실산 등배전자체이고;
RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
및
Figure pct00210
중 하나의 구조를 갖고;
L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌; C1-C6 플루오로알킬렌; 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이거나, L1은 존재할 때 -CH2-,
Figure pct00211
또는 이치환된 디메틸메탄이고;
A1은 N 또는 C이고;
고리 A는
Figure pct00212
,
Figure pct00213
및
Figure pct00214
중 하나의 구조를 갖고;
RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:
Figure pct00215
이고;
RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고, 다른 RG는 존재하는 경우 RE에 대해 정의된 바와 같고;
각각의 RH는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C4 알킬임).A compound having the structure of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:
[Formula I]
Figure pct00206

(In the above formula,
R A is -CO 2 H, tetrazolyl, -C(=O)NH 2 , -C(=O)NHR B , -CONHCN, -C(=O)NHSO 2 R B or -C(=O)NHCH 2 CH 2 SO 3 H or a carboxylic acid isoform;
R B is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, or
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
And
Figure pct00210
Has a structure of one of;
L 1 is optionally substituted C 1 -C 6 alkylene; C 1 -C 6 fluoroalkylene; Or an optionally substituted C 1 -C 6 heteroalkylene, or when L 1 is present -CH 2 -,
Figure pct00211
Or di-substituted dimethylmethane;
A 1 is N or C;
Ring A is
Figure pct00212
,
Figure pct00213
And
Figure pct00214
Has a structure of one of;
R C is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl;
R D is -N(R F )-C(=O)XCH(R G )-CY, where X is O and CY is phenyl substituted with 1 R H :
Figure pct00215
ego;
R E , R F and R G are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, or R E and R F are independently -H or C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl, one R G is -C 1 -C 4 alkyl, substituted by taking the R H phenyl moiety and R G of the ring AR D substituent and the carbon atom to which the phenyl moiety is attached. Or an unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle, wherein the other R G , if present, is as defined for R E ;
Each R H is independently -H, halogen, C 1 -C 4 alkyl). 제1항에 있어서,
RA는 -CO2H, 테트라졸릴 (
Figure pct00216
), -C(=O)NH2, -CONHCN 또는 -C(=O)NHSO2RB이고;
L1은 -CH2-,
Figure pct00217
또는 이치환된 디메틸메탄이고;
고리
Figure pct00218
에서, RH는 -H, 할로겐 또는 -CH3이고;
고리
Figure pct00219
에서, A1은 C 또는 N이고, RH는 -H이고;
고리 A는
Figure pct00220
의 구조를 갖고;
RC는 -F, -Cl 또는 -CN이고;
RF는 -H이고;
RG는 R 구성에서의 -CH3이고;
CY 고리
Figure pct00221
에서, RH는 -H 또는 할로겐인, 화합물.The method of claim 1,
R A is -CO 2 H, tetrazolyl (
Figure pct00216
), -C(=O)NH 2 , -CONHCN or -C(=O)NHSO 2 R B ;
L 1 is -CH 2 -,
Figure pct00217
Or di-substituted dimethylmethane;
ring
Figure pct00218
Wherein R H is -H, halogen or -CH 3 ;
ring
Figure pct00219
Wherein A 1 is C or N and R H is -H;
Ring A is
Figure pct00220
Has a structure of;
R C is -F, -Cl or -CN;
R F is -H;
R G is -CH 3 in the R configuration;
CY ring
Figure pct00221
Wherein R H is -H or halogen. 제2항에 있어서,
RA는 -CO2H이고;
L1은
Figure pct00222
이고;
고리
Figure pct00223
에서, RH는 -H이고;
고리
Figure pct00224
에서, A1은 N이고, RH는 -H이고;
RC는 -F 또는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00225
에서, RH는 -Cl인, 화합물.The method of claim 2,
R A is -CO 2 H;
L 1 is
Figure pct00222
ego;
ring
Figure pct00223
Wherein R H is -H;
ring
Figure pct00224
Wherein A 1 is N and R H is -H;
R C is -F or -Cl;
CY ring
Figure pct00225
Wherein R H is -Cl. 제3항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산 또는 (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산인, 화합물.The compound of claim 3, wherein the compound is (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H- Pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid or (R)-1-(4-(5-(4-chloro-5-(((1-(2-chloro Phenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid. 제2항에 있어서,
RA는 -CO2H이고;
L1은
Figure pct00226
또는 디메틸메탄(
Figure pct00227
)이고;
RC는 -F 또는 -CN이고;
고리
Figure pct00228
에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.The method of claim 2,
R A is -CO 2 H;
L1 is
Figure pct00226
Or dimethylmethane (
Figure pct00227
)ego;
R C is -F or -CN;
ring
Figure pct00228
Wherein A 1 is C and R H is -H. 제5항에 있어서, 화합물은
(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 또는 (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산인, 화합물.The method of claim 5, wherein the compound is
(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-[1 ,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino )-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(5-(((1 -(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1- Carboxylic acid, (R)-1-(2-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl) cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)) Oxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1- (2-Chloro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole- 1-yl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2 -Chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid or ( R)-2-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl ]-4-yl)-2-methylpropanoic acid, a compound. 제2항에 있어서,
RA는 -CO2H이고;
L1은
Figure pct00229
이고;
RC는 -Cl이고;
고리
Figure pct00230
에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.The method of claim 2,
R A is -CO 2 H;
L 1 is
Figure pct00229
ego;
R C is -Cl;
ring
Figure pct00230
Wherein A 1 is C and R H is -H. 제7항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-1H-피라졸-1-일}-2-플루오로-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 또는 1-[4-(p-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-1H-피라졸-1-일}페닐)톨릴]사이클로프로판카복실산인, 화합물.The compound of claim 7, wherein the compound is (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl) Amino)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluoro-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, 1-(4′-{5-[( R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-chloro-1H-pyrazol-1-yl}-2-fluoro-4-biphenylyl)cyclopropanecarboxylic acid, (R)-1-(2 -Chloro-4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4- Yl)cyclopropane-1-carboxylic acid or 1-[4-(p-{5-[(R)-1-phenylethoxycarbonylamino]-4-chloro-1H-pyrazol-1-yl}phenyl) Tolyl]cyclopropanecarboxylic acid. 제2항에 있어서,
RA는 -C(=O)NH2이고;
L1은
Figure pct00231
이고;
RC는 -F이고;
고리
Figure pct00232
에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.The method of claim 2,
R A is -C(=O)NH 2 ;
L 1 is
Figure pct00231
ego;
R C is -F;
ring
Figure pct00232
Wherein A 1 is C and R H is -H. 제9항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.The method of claim 9, wherein the compound is (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl) )-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate. 제2항에 있어서,
RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3이고;
L1은
Figure pct00233
이고;
RC는 -F 또는 -Cl이고;
고리
Figure pct00234
에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.The method of claim 2,
R A is -C(=O)NHSO 2 R B , where R B is -CH 3 ;
L 1 is
Figure pct00233
ego;
R C is -F or -Cl;
ring
Figure pct00234
Wherein A 1 is C and R H is -H. 제11항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.The method of claim 11, wherein the compound is (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl) )Cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-fluoro-1-(2 '-Fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate , (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1, 1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-((methylsulfur Phonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate or (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl ( 4-Fluoro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl ) Carbamate, the compound. 제2항에 있어서,
RA는 테트라졸릴(
Figure pct00235
)이고;
L1은
Figure pct00236
이고;
RC는 -F 또는 -Cl이고;
고리
Figure pct00237
에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.The method of claim 2,
R A is tetrazolyl (
Figure pct00235
)ego;
L 1 is
Figure pct00236
ego;
R C is -F or -Cl;
ring
Figure pct00237
Wherein A 1 is C and R H is -H. 제13항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.The compound of claim 13, wherein the compound is (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1' -Biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazole)) -5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate or (R)-1-(2-chloro Phenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazole -5-yl) carbamate, a compound. 제2항에 있어서,
RA는 -CONHCN이고;
L1은
Figure pct00238
이고;
RC는 -F 또는 -Cl이고;
고리
Figure pct00239
에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.The method of claim 2,
R A is -CONHCN;
L 1 is
Figure pct00238
ego;
R C is -F or -Cl;
ring
Figure pct00239
Wherein A 1 is C and R H is -H. 제15항에 있어서, 화합물은 (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.The compound of claim 15, wherein the compound is (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(4'-(1-(cyanocarbamoyl)) Cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate or (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4' -(1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl)-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carba Mate, compound. 제2항 또는 제12항에 있어서, 화합물은 (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.The compound according to claim 2 or 12, wherein the compound is (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1, 1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate. 제1항에 있어서, RG는 R 또는 S 구성에 있는, 화합물.The compound of claim 1, wherein R G is in the R or S configuration. 약제학적 조성물로서,
제1항에 따른 화합물; 및
약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.As a pharmaceutical composition,
A compound according to claim 1; And
A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient. 치료를 필요로 하는 대상체에서 리소포스파티드산 의존성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법. As a method of treating a lysophosphatidic acid dependent disease or condition in a subject in need thereof,
A method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1. 제79항에 있어서, 리소포스파티드산-의존성 질환 또는 병태는 당뇨병성 신경병증 또는 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis)인, 방법. 80. The method of claim 79, wherein the lysophosphatidic acid-dependent disease or condition is diabetic neuropathy or nonalcoholic steatohepatitis (NASH). (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-{4'-[1-(시아노아미노)카보닐사이클로프로필]-4-바이페닐릴}-2H-피라졸, 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-{4'-[1-(시아노아미노)카보닐사이클로프로필]-4-바이페닐릴}-2H-피라졸, 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-{4'-[1-(시아노아미노)카보닐사이클로프로필]-2'-플루오로-4-바이페닐릴}-4-플루오로-2H-피라졸, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.(R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine -2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4-(5-(4-chloro-5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl) Amino)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-fluoro-5-(((1- Phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4′ -(4-Chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane- 1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-cyano-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1, 1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino) -4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(3-fluoro-4 '-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclo Propane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-fluoro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazole-1 -Yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy )Carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluoro-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-( 4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-fluoro-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H- Pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chloro-4'-(4-chloro-5- (((1-phenylethoxy )Carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4′-(4) -Fluoro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclo Propane-1-carboxylic acid, (R)-1-(4'-(4-chloro-5-(((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-2- Methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-carbamoylcyclopropyl) )-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4- Fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazole -5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-fluoro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-chloro-1-(2' -Fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-phenylethyl (4-chloro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)- 1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (4-fluoro-1-(4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclo Propyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'- (1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-fluoro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, ( R)-1-phenylethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro- 1H-pyrazol-5-yl)carbamate, (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl (1-(4'-(1-(1H-tetrazol-5-yl)) Dichloropropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, 3-[(R)-1-phenylethoxycarbonyl Amino]-4-chloro-2-{4'-[1-(cyanoamino)carbonylcyclopropyl]-4-biphenylyl}-2H-pyrazole, 3-[(R)-1-(o -Chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-4-chloro-2-{4'-[1-(cyanoamino)carbonylcyclopropyl]-4-biphenylyl}-2H-pyrazole, 3-[ (R)-1-(o-chlorophenyl)ethoxycarbonylamino]-2-{4'-[1-(cyanoamino)carbonylcyclopropyl]-2'-fluoro-4-biphenylyl }-4-fluoro-2H-pyrazole, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-chlorophenyl)ethoxy)carbonyl)amino)-4-cyano- 1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid, (R)-2-(4'-(4-cyano-5-( ((1-phenylethoxy)carbonyl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-methylpropanoic acid selected from the group consisting of compound.
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