KR20210003178A - Compounds for treating osteoarthritis - Google Patents

Compounds for treating osteoarthritis Download PDF

Info

Publication number
KR20210003178A
KR20210003178A KR1020207033148A KR20207033148A KR20210003178A KR 20210003178 A KR20210003178 A KR 20210003178A KR 1020207033148 A KR1020207033148 A KR 1020207033148A KR 20207033148 A KR20207033148 A KR 20207033148A KR 20210003178 A KR20210003178 A KR 20210003178A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
osteoarthritis
compound
treating
preventing
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020207033148A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
따쥔 양
이판 차이
더글라스 동 팡
사이찌에 쭈
Original Assignee
어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드
어센티지 파머 그룹 코포레이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드, 어센티지 파머 그룹 코포레이션 리미티드 filed Critical 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20210003178A publication Critical patent/KR20210003178A/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물이 본 명세서에 제공된다. 상기 화합물은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시킨다. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 골관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 약제학적 조성물을 투여함으로써 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.Compounds for treating or preventing osteoarthritis are provided herein. The compounds alleviate joint pain in a mouse model and inhibit and attenuate the occurrence of post-traumatic osteoarthritis. Pharmaceutical compositions comprising a compound for treating or preventing osteoarthritis are also provided. There is provided a method for treating or preventing osteoarthritis by administering the pharmaceutical composition to a patient in need of treatment or prevention of osteoarthritis.

Description

골관절염을 치료하기 위한 화합물Compounds for treating osteoarthritis

본 발명은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시킨다. 또한, 본 발명은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 골관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 약제학적 조성물을 투여함으로써 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 추가로 제공한다.The present invention relates to compounds for treating or preventing osteoarthritis. The compounds alleviate joint pain in a mouse model and inhibit and attenuate the occurrence of post-traumatic osteoarthritis. In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound for treating or preventing osteoarthritis. The present invention further provides a method for treating or preventing osteoarthritis by administering the pharmaceutical composition to a patient in need of treatment or prevention of osteoarthritis.

골관절염(OA)은 65세 이상의 연령에서의 유병률이 남성에서 약 60%이고 여성에서 약 70%인 가장 일반적인 형태의 관절염이다. 골관절염을 위한 현재의 치료 선택지는 제한적이다. 이들은 단순 진통제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 또는 관절내(IA) 주사 글루코코르티코이드 및 하이알루론산(HA) 제제에 의한 대증적 치료를 포함한다. 비약리학적 척도는 신체 운동 및 체중 손실부터 관절 세척액, 및 궁극적으로는 외과적 관절 대체에 이르기까지의 범위이다.Osteoarthritis (OA) is the most common form of arthritis with a prevalence of about 60% in men and about 70% in women at age 65 or older. Current treatment options for osteoarthritis are limited. These include symptomatic treatment with simple analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or intraarticular (IA) injection glucocorticoids and hyaluronic acid (HA) preparations. Non-pharmacological measures range from physical exercise and weight loss to joint lavage fluid and ultimately surgical joint replacement.

골관절염 치료에 있어서는, 여전히 이용 불가능한 질병-조절성(disease-modifying) 골관절염 약물에 대한, 그리고 또한 장시간 지속되는 효과를 갖는 효능이 있는 통증 치료제에 대한 충족되지 않은 큰 요구가 있다. 더욱이, 연장된 지속기간의 치료를 종종 필요로 하는 골관절염 질병의 만성 성질로 인해, 어떠한 주요 부작용도 갖지 않는 골관절염 치료제에 대한 충족되지 않은 상당한 요구가 있다. 골관절염 통증의 완화를 위한 현재 이용 가능한 전신 약물, 예를 들어 비선택적 NSAID 및 선택적 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제는 OA의 초기 내지 중기 병기에서는 효과적이지만 관절이 악화됨에 따라 적절한 통증 완화를 제공하는 데에는 종종 실패한다. 게다가, NSAID는 상당수의 환자에서 위장 합병증을 야기하고, COX-2 억제제는 최근에 심혈관 부작용/위험에 관한 우려를 증가시켜 왔으며, 그 결과 미국 시장으로부터 COX-2 억제제인 Vioxx 및 Bextra가 퇴출되게 되었다. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약물은 여전히 대다수의 환자에 의해 요구되고 있다.In the treatment of osteoarthritis, there is a great unmet need for disease-modifying osteoarthritis drugs that are still unavailable, and for efficacious pain treatments with long lasting effects. Moreover, due to the chronic nature of osteoarthritis disease, which often requires extended duration of treatment, there is a significant unmet need for osteoarthritis treatments that do not have any major side effects. Currently available systemic drugs for relief of osteoarthritis pain, such as non-selective NSAIDs and selective cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors, are effective in the early to mid-stage of OA, but provide adequate pain relief as the joint deteriorates. It often fails to provide. In addition, NSAIDs cause gastrointestinal complications in a significant number of patients, and COX-2 inhibitors have recently raised concerns about cardiovascular side effects/risks, resulting in the retirement of COX-2 inhibitors Vioxx and Bextra from the US market. . Drugs to treat or prevent osteoarthritis are still in demand by the majority of patients.

본 발명의 목적은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 골관절염의 치료적(therapeutic) 또는 예방적(prophylactic) 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 또 다른 목적은 골관절염의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a compound for treating or preventing osteoarthritis. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the therapeutic or prophylactic treatment of osteoarthritis. Still another object of the present invention is to provide a method for the therapeutic or prophylactic treatment of osteoarthritis.

집중적인 연구 후에, 본 발명은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)뿐만 아니라, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 골관절염을 억제하기 위한, 특히 골관절염의 치료적(therapeutic) 또는 예방적(prophylactic) 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.After intensive research, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I (including a pharmaceutically acceptable salt thereof) for treating or preventing osteoarthritis, as well as the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provides. The present invention also provides a method for inhibiting osteoarthritis, in particular for the therapeutic or prophylactic treatment of osteoarthritis, the method comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for a patient in need thereof. It includes administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount.

본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물:The compounds of the present invention are compounds of formula I:

[화학식 I][Formula I]

Figure pct00001
Figure pct00001

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(상기 식에서,

Figure pct00002
는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;(In the above formula,
Figure pct00002
Is
Figure pct00003
or
Figure pct00004
ego;

고리 B는

Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고; Ring B is
Figure pct00005
or
Figure pct00006
ego;

R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고; R 1 is H, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl;

n은 0, 1, 또는 2이고;n is 0, 1, or 2;

R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, CH3, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CH 3 , and CF 3 ;

R6은

Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이고;R 6 is
Figure pct00007
or
Figure pct00008
ego;

Ra는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;R a is hydrogen or substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl;

Rb는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고; R b is hydrogen or substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl;

Rc 및 Rd는 고리 B의 1개의 탄소 원자 상의 치환체이며, 여기서 R c and R d are substituents on one carbon atom of ring B, wherein

Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 알킬렌 ORa, ORa, 또는 할로이고;R c is H, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene OR a , OR a , or halo;

Rd는 H, C1-3 알킬, C1-3 알킬렌 ORa, ORa, 또는 할로이고;R d is H, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene OR a , OR a , or halo;

Re는 -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, 또는 -C(=O)NHSO2CH3임).R e is -C(=O)OR a , -C(=O)NR a R b , or -C(=O)NHSO 2 CH 3 ).

화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시킨다.The compounds of formula I (or including pharmaceutically acceptable salts thereof) alleviate joint pain in a mouse model and inhibit and attenuate the occurrence of post-traumatic osteoarthritis.

본 발명의 화합물은 골관절염을 위한 치료제 또는 예방제이다. 그것은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 첨가제 등과 배합함으로써 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구 주사를 위한 투여 형태이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 골관절염의 국부 주사를 위한 투여 형태이다.The compound of the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for osteoarthritis. It can be formulated into a pharmaceutical composition for oral or parenteral administration by combining with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, additive, and the like. In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition is a dosage form for parenteral injection. In a preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition is a dosage form for local injection of osteoarthritis.

골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물이 본 명세서에 제공된다. 상기 화합물은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시킨다. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 골관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 약제학적 조성물을 투여함으로써 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.Compounds for treating or preventing osteoarthritis are provided herein. The compounds alleviate joint pain in a mouse model and inhibit and attenuate the occurrence of post-traumatic osteoarthritis. Pharmaceutical compositions comprising a compound for treating or preventing osteoarthritis are also provided. There is provided a method for treating or preventing osteoarthritis by administering the pharmaceutical composition to a patient in need of treatment or prevention of osteoarthritis.

도 1. 마우스 골관절염 모델에서의 화합물 A의 활성의 검정(Assay)에 있어서의 실험에 대한 시간 경과의 개략도.
도 2. 마우스 골관절염 모델에서의 화합물 A의 활성의 검정에 있어서, 상이한 처리에 따라 최초 투여 후 13일째의 마우스의 반대측 대조예(좌측)와 대비하여 수술받은 다리에 실린 체중의 백분율.
* 체중 지지 %: 수술받은 다리/수술받지 않은 다리의 체중 지지(관절 통증의 지표);
* 체중 지지 % = 100: 건강한 마우스에서는 양쪽 다리에서 동일하게 지지함;
* 체중 지지 % < 100: 전방 십자 인대 횡절단(ACLT) 후에 50 내지 60으로 감소됨;
* 증가된 체중 지지 %: 완화된 관절 통증을 나타냄.Fig. 1. Schematic diagram of time course for an experiment in an assay (Assay) of the activity of Compound A in a mouse osteoarthritis model.
Figure 2. In the assay of the activity of Compound A in a mouse osteoarthritis model, the percentage of body weight carried on the operated leg compared to the contralateral control example (left) of the mouse at day 13 after the initial administration according to different treatments.
*% Weight support: weight support of the leg with surgery/less leg (an indicator of joint pain);
*% Body weight support = 100: equal support on both legs in healthy mice;
*% body weight support <100: reduced to 50-60 after anterior cruciate ligament transverse (ACLT);
* Increased weight support %: indicates relieved joint pain.

본 발명은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 골관절염을 억제하기 위한, 특히 골관절염의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시켰다.The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating or preventing osteoarthritis. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention further provides a method for inhibiting osteoarthritis, in particular for the therapeutic or prophylactic treatment of osteoarthritis, the method comprising an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. And administering a pharmaceutical composition. According to an embodiment of the present invention, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof relieves joint pain in a mouse model, and inhibits and attenuates the occurrence of post-traumatic osteoarthritis.

화학식 I의 화합물의 구조는 다음과 같다: The structure of the compound of formula I is as follows:

[화학식 I][Formula I]

Figure pct00009
Figure pct00009

화학식 I의 기호는 상기에 정의된 바와 같다.The symbols of formula I are as defined above.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지형 포화 C1-6 탄화수소 기를 지칭하며, 이러한 탄화수소 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.As used herein, the term “alkyl” refers to straight and branched saturated C1-6 hydrocarbon groups, such hydrocarbon groups including methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, and the like are included, but are not limited thereto.

용어 "알킬렌"은 치환체를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 알킬렌, 예를 들어 -CH2- 기는, 독립적으로 선택되는, 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아미노, 또는 아미노 기 중 1개 이상, 통상적으로는 1개 내지 3개로 치환될 수 있다.The term “alkylene” refers to an alkyl group having a substituent. Alkyl, e.g. methyl, or alkylene, e.g. -CH 2 -groups, are independently selected, e.g. halo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, Alkylamino, or one or more of the amino groups, usually 1 to 3, may be substituted.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 정의된다. 용어 "트리플루오로메틸"은 -CF3로 정의된다.As used herein, the term “halo” is defined as fluoro, chloro, bromo, and iodo. The term "trifluoromethyl" is defined as -CF 3 .

바람직한 구현예에서, 고리 B는

Figure pct00010
이다.In a preferred embodiment, ring B is
Figure pct00010
to be.

일부 구현예에서, n은 0 또는 1이고, R1은 H 또는 CH3이다.In some embodiments, n is 0 or 1 and R 1 is H or CH 3 .

일부 구현예에서, -(CH2)n-R1은 H, CH3, 또는 CH2CH3이다.In some embodiments, -(CH 2 ) n -R 1 is H, CH 3 , or CH 2 CH 3 .

일부 구현예에서, R2는 H이다.In some embodiments, R 2 is H.

다른 구현예에서, R3은 바람직하게는 Cl이다.In other embodiments, R 3 is preferably Cl.

추가의 또 다른 구현예에서, R4는 H이거나, R5는 H이거나, R4 및 R5 둘 모두가 H이다.In yet another embodiment, R 4 is H, R 5 is H, or R 4 and R 5 are both H.

일부 바람직한 구현예에서, R7은 F이다.In some preferred embodiments, R 7 is F.

일부 바람직한 구현예에서, R8, R9, 및 R10 각각은 H이다.In some preferred embodiments, each of R 8 , R 9 , and R 10 is H.

일부 바람직한 구현예에서, Ra 및 Rb는 개별적으로, H, CH3, 또는 CH2CH3이다.In some preferred embodiments, R a and R b are individually H, CH 3 , or CH 2 CH 3 .

일부 바람직한 구현예에서, Rc 및 Rd는 개별적으로, H, 할로, OH, CH3, CH2CH3, 또는 CH2OH이다.In some preferred embodiments, R c and R d are, individually, H, halo, OH, CH 3 , CH 2 CH 3 , or CH 2 OH.

일부 바람직한 구현예에서, Rc와 Rd는 고리 B와 결합되어 하기를 형성한다:In some preferred embodiments, R c and R d are bonded to ring B to form:

Figure pct00011
Figure pct00011

일부 바람직한 구현예에서, Re는 -C(=O)OH, -C(=O)NH2, 또는 -C(=O)NHSO2CH3이다.In some preferred embodiments, R e is -C(=O)OH, -C(=O)NH 2 , or -C(=O)NHSO 2 CH 3 .

일부 바람직한 구현예에서, R6은

Figure pct00012
,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이다.In some preferred embodiments, R 6 is
Figure pct00012
,
Figure pct00013
or
Figure pct00014
to be.

본 발명의 특정 화합물은 하기에 기술된 구조를 갖는 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.Certain compounds of the present invention include, but are not limited to, compounds having the structures described below.

Figure pct00015
Figure pct00015

가장 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 A이다:In a most preferred embodiment, the compound of the present invention is compound A:

Figure pct00016
Figure pct00016

화합물 A.Compound A.

추가로, 본 화합물의 염이 또한 본 발명에 포함되고, 본 명세서에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 본 발명은 구조식 I의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하 이성질체를 추가로 포함한다.Additionally, salts of the present compounds are also included in the present invention and can be used in the methods disclosed herein. The invention further includes all possible stereoisomers and geometric isomers of the compounds of formula I.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 종종 본 발명에 바람직하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 구조식 I의 화합물의 염 또는 쯔비터이온성 형태를 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조되거나, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 이온, 예를 들어 Na+, K+, Ca2+, 및 Mg2+와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 적합한 양이온뿐만 아니라, 암모늄 및 치환된 암모늄 이온, 예를 들어 NH4+와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 유기 양이온을 갖는 산과 화합물을 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are often preferred for the present invention. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt or zwitterionic form of a compound of formula I. Salts of the compounds of formula (I) are prepared during the final isolation and purification of the compound or are suitable cations such as, but not limited to, alkali metal and alkaline earth metal ions, for example Na + , K + , Ca 2+ , and Mg 2+. In addition, it can be prepared separately by reacting compounds with an acid having an organic cation such as, but not limited to, ammonium and substituted ammonium ions, for example NH 4+ .

구조식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 형성된 산 부가 염일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예에는 무기산, 예컨대 질산, 붕산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 석신산, 트리플루오로아세테이트 및 시트르산이 포함된다. 본 발명의 화합물의 염의 비제한적인 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전술한 내용에 비추어, 본 명세서에 나타낸 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 구조식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고자 한다.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I may be acid addition salts formed using pharmaceutically acceptable acids. Examples of acids that can be used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as nitric acid, boric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid, trifluoroacetate. And citric acid. Non-limiting examples of salts of the compounds of the present invention include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, 2-hydroxyethanesulfonate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, and trifluoroacetate. However, it is not limited to this. In light of the foregoing, any reference to a compound of the invention shown herein is intended to include the compound of formula I as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시켰다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 화합물은 화합물 A이다.According to an embodiment of the present invention, the compound of formula I relieves joint pain, inhibits and attenuates the occurrence of post-traumatic osteoarthritis in a mouse model. In the most preferred embodiment of the invention, the compound is compound A.

골관절염은 일반적으로 원발성 골관절염 및 속발성 골관절염인 2개의 카테고리로 분류된다. 원발성 골관절염은 대개 연령과 관련되어 있다. 그것은 일반적으로 진단된 정형외과적 질환 중 하나이며, 53세 이상의 개인을 이환시키는 경향이 있다. 속발성 골관절염은 또 다른 질병 또는 질환에 의해 야기된다. 속발성 골관절염으로 이어질 수 있는 질환은 비만, 관절 구조에 대한 반복된 외상 또는 수술, 출생시에 비정상적인 관절(선천성 기형), 통풍, 당뇨병, 및 다른 호르몬 장애를 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 골관절염은 원발성 골관절염 또는 속발성 골관절염이다.Osteoarthritis is generally classified into two categories: primary osteoarthritis and secondary osteoarthritis. Primary osteoarthritis is usually age-related. It is one of the commonly diagnosed orthopedic diseases and tends to affect individuals over 53 years of age. Secondary osteoarthritis is caused by another disease or condition. Diseases that can lead to secondary osteoarthritis include obesity, repeated trauma to joint structure or surgery, abnormal joints at birth (congenital anomalies), gout, diabetes, and other hormonal disorders. In an embodiment of the present invention, the osteoarthritis is primary osteoarthritis or secondary osteoarthritis.

골관절염은 또한 체중-지지 관절의 골관절염 및 체중-비지지 관절의 골관절염으로 분류될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 골관절염은 체중-지지 또는 체중-비지지 관절의 골관절염이다. 본 발명의 추가의 구현예에서, 골관절염은 무릎관절증, 고관절증, 발 골관절염 및 척추 골관절염, 어깨 골관절염, 팔꿈치 골관절염, 손 골관절염, 및 측두하악 관절증의 군으로부터 선택된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 골관절염은 체중-지지 관절의 골관절염, 예컨대 무릎 관절에서의 무릎관절증, 엉덩이 관절에서의 고관절증, 발에서의 발 골관절염 및 척추에서의 척추 골관절염이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 골관절염은 외상후 골관절염이다.Osteoarthritis can also be classified as osteoarthritis of weight-bearing joints and osteoarthritis of weight-non-supporting joints. In an embodiment of the invention, the osteoarthritis is osteoarthritis of a weight-bearing or weight-non-supporting joint. In a further embodiment of the present invention, the osteoarthritis is selected from the group of knee arthritis, hip arthrosis, foot osteoarthritis and vertebral osteoarthritis, shoulder osteoarthritis, elbow osteoarthritis, hand osteoarthritis, and temporomandibular arthritis. In a particular embodiment of the invention, the osteoarthritis is osteoarthritis of the weight-bearing joint, such as knee arthrosis in the knee joint, hip joint in the hip joint, osteoarthritis in the foot and vertebrae in the spine. In a specific embodiment of the invention, the osteoarthritis is post-traumatic osteoarthritis.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하기 위한 방법" 및 "치료적 치료"는 본 발명에 따른 관절염을 가진 환자의 증상을 제거하거나, 억제하거나, 완화시키는 것을 의미하거나, 그러한 목적을 위한 방법 또는 약물을 의미한다. 게다가, 용어 "예방" 및 "예방적 치료"는 관절염을 예방하는 것을 의미하거나 그러한 목적을 위한 약물을 의미한다. As used herein, the terms “treatment”, “method for treatment” and “therapeutic treatment” mean eliminating, suppressing, or alleviating the symptoms of a patient with arthritis according to the present invention, or Means a method or drug for a purpose. In addition, the terms "prophylaxis" and "prophylactic treatment" mean to prevent arthritis or mean drugs for that purpose.

본 발명의 화합물은 골관절염을 위한 치료제 또는 예방제이다. 그것은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 첨가제 등과 배합함으로써 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구 주사를 위한 투여 형태이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 골관절염의 국부 주사를 위한 투여 형태이다.The compound of the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for osteoarthritis. It can be formulated into a pharmaceutical composition for oral or parenteral administration by combining with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, additive, and the like. In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition is a dosage form for parenteral injection. In a preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition is a dosage form for local injection of osteoarthritis.

주사 제형을 위한 예에는 주사용 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 애쥬번트(adjuvant), 예컨대 방부제, 유화제, 분산제, 안정제, 및 용해 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 기재된 성분들은 통상적인 멸균화 방법에 의해 멸균화될 수 있다. 주사제는 액체 제제, 또는 사용 전에 재구성될 수 있는 동결-건조된 제제일 수 있다. 바람직한 주사 제형은 피하, 근육내, 경피 및 관절내 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 주사 제형은 관절내 주사에 의해 투여된다.Examples for injection formulations include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions for injection. The pharmaceutical composition of the present invention may further contain adjuvants such as preservatives, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and dissolution aids. The components described above can be sterilized by conventional sterilization methods. Injections may be liquid formulations, or freeze-dried formulations that can be reconstituted prior to use. Preferred injection formulations are administered by subcutaneous, intramuscular, transdermal and intraarticular injection. In the most preferred embodiment of the present invention, the injection formulation is administered by intraarticular injection.

관절 내로의 화합물의 국부 투여는 골관절염의 치료에 있어서 몇몇 이점을 제공할 것이다. 첫째, 관절내 주사는 화합물의 높은 국부 농도를 보장하고 질병 상태를 경감시킬 것이다. 둘째, 화합물의 국부 주사는 화합물의 전신 노출을 피하거나 적어도 부분적으로 피할 것이며, 이로써 전신 부작용을 잠재적으로 경감시킬 것이다.Topical administration of the compound into the joint will provide several advantages in the treatment of osteoarthritis. First, intra-articular injections will ensure high local concentrations of the compound and alleviate the disease state. Second, topical injection of the compound will avoid or at least partially avoid systemic exposure of the compound, thereby potentially alleviating systemic side effects.

본 발명은 추가로 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 또는 예방적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 첨가제 등을 포함한다.The present invention further relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing osteoarthritis, wherein the composition is a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient , Additives, etc.

본 발명은 추가로 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화합물의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.The present invention further relates to the use of a compound in the manufacture of a medicament for treating or preventing osteoarthritis, wherein the compound is a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

바람직한 구현예에서, 상기 약제는 국소 투여되거나 골관절염의 관절내 주사를 통해 투여되는 국부 전달을 위한 투여 형태이다. 상기 약제는 체중-지지 관절의 치료를 위한 것이며, 이는 바람직하게는 무릎 관절에서의 무릎관절증, 엉덩이 관절에서의 고관절증, 발에서의 발 골관절염 및 척추에서의 척추 골관절염으로부터 선택된다. 특히, 상기 약제는 외상후 골관절염의 치료를 위한 것이다.In a preferred embodiment, the medicament is a dosage form for topical delivery administered topically or via intraarticular injection of osteoarthritis. The medicament is for the treatment of weight-bearing joints, which are preferably selected from knee arthrosis in the knee joint, hip joint in the hip joint, foot osteoarthritis in the foot and spinal osteoarthritis in the spine. In particular, the drug is for the treatment of osteoarthritis after trauma.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 참고로 포함되는 2015년 10월 22일에 공개된 WO2015/161032A1에 기재된 제조 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수득될 수 있다.The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained according to the preparation method described in WO2015/161032A1 published on October 22, 2015, or a method similar thereto, which is incorporated herein by reference.

치료적 또는 예방적 치료에 사용하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 유효량은 치료되는 질환의 성질, 활성이 요구되는 시간의 길이, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지며, 최종적으로는 담당 의사에 의해 결정된다. 원하는 치료적 효과를 유지하기에 충분한 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 투여량 및 간격은 개별적으로 조정될 수 있다. 요구되는 용량은 단회 용량으로, 또는 적절한 간격으로 투여되는 다회 용량으로, 예를 들어 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위-용량(sub-dose)으로 편리하게 투여될 수 있다. 다회 용량이 종종 요구되거나 필요하다. 예를 들어, 화합물 A는 하기의 빈도로 투여될 수 있다: 4회 용량이 4일 간격으로 하루당 1회 용량으로서 전달됨(q4d Х 4); 4회 용량이 3일 간격으로 하루당 1회 용량으로서 전달됨(q3d Х 4); 하루당 1회 용량이 5일 간격으로 전달됨(qd Х 5); 3주 동안 주당 1회 용량(qwk3); 5회의 매일 용량, 2일의 휴지기간, 및 추가 5회의 매일 용량(5/2/5); 또는, 상황에 맞게 적절할 것으로 결정되는 임의의 투여 계획(dose regimen).The effective amount of the compound of formula I required for use in therapeutic or prophylactic treatment depends on the nature of the disease being treated, the length of time that activity is required, and the age and condition of the patient, and finally by the attending physician. Is determined. Dosages and intervals can be adjusted individually to provide plasma levels of the compound sufficient to maintain the desired therapeutic effect. The required dose is conveniently administered as a single dose or in multiple doses administered at appropriate intervals, e.g., once, twice, three, four or more sub-doses per day. I can. Multiple doses are often required or necessary. For example, Compound A can be administered at the following frequency: 4 doses delivered as one dose per day at 4 day intervals (q4d Х 4); 4 doses delivered as 1 dose per day at 3 day intervals (q3d Х 4); One dose per day delivered at 5-day intervals (qd Х 5); One dose per week for 3 weeks (qwk3); 5 daily doses, 2 days of rest, and an additional 5 daily doses (5/2/5); Or, any dose regimen that is determined to be appropriate for the situation.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 국부 전달을 위한 제형으로 제조된다. 상기 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 국소 투여될 수 있거나 관절내 주사를 통해 투여될 수 있다. 국부 전달을 위하여, 본 화합물은 담체 1 그램당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 0.1 내지 10 mg/ml의 농도로 존재한다.In a preferred embodiment, the compounds of the present invention are prepared in a formulation for topical delivery. The formulation may be topically administered to a patient in need thereof or may be administered via intraarticular injection. For local delivery, the compounds may be present in a concentration of about 0.01 to 100 mg per gram of carrier. In one embodiment, the compound is present at a concentration of about 0.1 to 10 mg/ml.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 그러한 환자들 중 가장 중요한 환자는 포유동물, 예를 들어 인간이지만, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 그렇게 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 다른 환자들은 수의과 동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다. 투여되는 투여량은 수용체의 연령, 건강상태, 및 체중, 존재하는 경우 병행 치료의 종류, 치료 빈도, 및 원하는 효과의 성질에 의존적일 것이다.The pharmaceutical compositions provided herein can be administered to any patient who may experience the beneficial effects of the present compounds. The most important of such patients are mammals, such as humans, but the methods and compositions provided herein are not intended to be so limited. Other patients include veterinary animals (cattle, sheep, pig, horse, dog, cat, etc.). The dosage administered will depend on the age, health status, and weight of the receptor, the type of concomitant treatment, if present, the frequency of treatment, and the nature of the desired effect.

본 발명을 하기 실시예에 의해 더 상세히 설명할 것이며, 이들 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 따라서, 본 발명은 그러한 실시예들로 제한되지 않는다.The invention will be described in more detail by the following examples, which are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention. Thus, the present invention is not limited to such embodiments.

본 발명의 실시예Examples of the present invention

제조예: 예시적인 화합물의 제조Preparation Example: Preparation of exemplary compounds

본 발명의 예시적인 화합물은 다음과 같이 제조된다. 하기의 합성 반응도식은 이들 화합물을 합성하는 데 사용되는 반응을 나타낸다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 변형예 및 대안적인 반응도식은 하기에 나타낸 합성에서의 적절한 시약 및 작용제의 대체에 의해 당업자의 능력 범위 내에서 용이하게 이루어진다.Exemplary compounds of the present invention are prepared as follows. The following synthetic scheme shows the reactions used to synthesize these compounds. Modifications and alternative schemes for preparing the compounds of the present invention are readily made within the capabilities of those skilled in the art by substitution of appropriate reagents and agents in the synthesis shown below.

용매 및 시약은 상업적으로 입수하고 추가의 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼의 화학적 이동(δ)은 내부 표준물에 대해 다운필드로의 δ 값(ppm)으로서 보고되어 있으며, 이와 함께 다중도가 통상적인 방식으로 보고되어 있다. 달리 언급되지 않으면, 모든 온도는 섭씨도이다.Solvents and reagents were obtained commercially and used without further purification. The chemical shift (δ) of the NMR spectrum is reported as the value of δ (ppm) downfield relative to the internal standard, with multiplicity reported in the conventional manner. Unless otherwise stated, all temperatures are in degrees Celsius.

화학식 I의 화합물은 또한 미국 특허 번호 7,759,383 및 7,737,174(이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함됨), 및 문헌[Ding et al., J. Am. Chem. Soc. 127: 10130-10131 (2005)]에 기재된 바와 같이 비대칭 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 비대칭 합성의 경우에, 구조식 I의 화합물은 당업계에 잘 알려진 키랄 분할 방법, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 키랄 분해에 사용하기에 적합한 키랄 컬럼은, 예를 들어 Daicel CHIRALCEL® OD-H, Daicel CHIRAKPAK® AD-H, 및 Regis Technologies ULMO 키랄 컬럼을 포함한다. 다른 키랄 분할 방법이 또한 가능하다.Compounds of formula I are also described in US Pat. Nos. 7,759,383 and 7,737,174, each of which is incorporated herein by reference, and in Ding et al., J. Am. Chem. Soc. 127: 10130-10131 (2005)]. In the case of asymmetric synthesis, compounds of formula I can be separated by chiral resolution methods well known in the art, for example chiral column chromatography. Chiral columns suitable for use in chiral digestion include, for example, Daicel CHIRALCEL ® OD-H, Daicel CHIRAKPAK ® AD-H, and Regis Technologies ULMO chiral columns. Other chiral segmentation methods are also possible.

Figure pct00017
Figure pct00017

화합물 C의 제조:Preparation of compound C:

[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)(616 mg, 1.62 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.550 mL, 3.24 mmol)을 디클로로메탄(DCM)(15 ml) 중 산 화합물 I(500 mg, 1.08 mmol)의 현탁액에 첨가하고 교반하였다. 10분 후에, 메틸 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트(396 mg, 2.16 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(132 mg, 1.08 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 하룻밤 후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 조 생성물(crude)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 549 mg의 중간체 II를 수득하였다.[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU) (616 mg, 1.62 mmol), N,N- Diisopropylethylamine (0.550 mL, 3.24 mmol) was added to a suspension of acid compound I (500 mg, 1.08 mmol) in dichloromethane (DCM) (15 ml) and stirred. After 10 minutes, methyl 4-aminobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (396 mg, 2.16 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (132 mg, 1.08 mmol) were added to the reaction. After overnight, the solvent was removed in vacuo and the crude was purified by column chromatography to give 549 mg of Intermediate II.

LiOH.H2O(110 mg, 2.62 mmol) 및 수산화나트륨(105 mg, 2.62 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF)(3 mL), H2O(3 mL), 및 MeOH(3 mL)의 혼합물 중에 용해된 중간체 II(549 mg, 0.873 mmol)의 용액에 첨가하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 결정된 바와 같이 가수분해가 완료된 후에, 반응물을 트리플루오로아세트산(TFA)(3 mL)으로 켄칭(quenching)하고 교반하였다. 5분 후에, 용액을 진공 중에서 농축시키고(건조에 이르지는 않음), 생성된 오일을 CH3CN 및 H2O(1:1) 중에 재용해시키고, 용액을 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 분획들을 합하고, 진공 중에서 농축시키고, H2O 중에 재용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 C(TFA 염)를 수득하였다.LiOH.H 2 O (110 mg, 2.62 mmol) and sodium hydroxide (105 mg, 2.62 mmol) in a mixture of tetrahydrofuran (THF) (3 mL), H 2 O (3 mL), and MeOH (3 mL) Was added to a solution of Intermediate II (549 mg, 0.873 mmol) dissolved in. After the hydrolysis was complete as determined by thin layer chromatography (TLC), the reaction was quenched with trifluoroacetic acid (TFA) (3 mL) and stirred. After 5 minutes, the solution was concentrated in vacuo (do not lead to drying), the resulting oil was redissolved in CH 3 CN and H 2 O (1:1) and the solution was purified by preparative HPLC. The purified fractions were combined, concentrated in vacuo, redissolved in H 2 O, frozen and lyophilized to give compound C (TFA salt) as a white powder.

화합물 C: 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 1.26 Hz, 1H), 4.68 (d, J =10.61 Hz, 1H), 2.73-2.48 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.98-1.43 (m, 18H), 1.27-1.02 (m, 2H); ESI-MS m/z 614.92 (M+H)+.Compound C: 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm 7.63 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.21 Hz, 1H ), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 1.26 Hz, 1H), 4.68 (d, J =10.61 Hz, 1H), 2.73-2.48 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.98-1.43 (m, 18H), 1.27-1.02 (m, 2H); ESI-MS m/z 614.92 (M+H) + .

화합물 B의 제조:Preparation of compound B:

Figure pct00018
Figure pct00018

화합물 BCompound B

파라포름알데하이드(15 mg, 0.506 mmol)를 AcOH(1 mL) 중에 용해된 화합물 C(20 mg, 0.028 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(59 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 하룻밤 반응시킨 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성된 오일을 아세토니트릴 및 물(1:1, 이와 함께 0.1% TFA를 함유함)의 용액 중에 재용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 순수한 화합물 B의 분획들을 합하고, 진공 중에서 농축시키고, 물(최소량의 아세토니릴을 함유함) 중에 재용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 B(TFA 염)를 수득하였다.Paraformaldehyde (15 mg, 0.506 mmol) was added to a solution of compound C (20 mg, 0.028 mmol) dissolved in AcOH (1 mL). After 15 minutes, sodium triacetoxyborohydride (59 mg, 0.28 mmol) was added, and after reacting overnight, the reaction was quenched with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solvent was removed in vacuo, and the resulting oil was redissolved in a solution of acetonitrile and water (1:1, with 0.1% TFA) and purified by preparative HPLC. Fractions of pure compound B were combined, concentrated in vacuo, redissolved in water (containing minimal amount of acetoniryl), frozen and lyophilized to give compound B (TFA salt) as a white powder.

화합물 B: 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.88-1.40 (m, 18H), 1.37-1.12 (m, 1H); ESI-MS m/z 628.83 (M+H)+.Compound B: 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.61-2.48 ( m, 1H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.88-1.40 (m, 18H), 1.37-1.12 (m, 1H); ESI-MS m/z 628.83 (M+H) + .

화합물 A의 제조:Preparation of compound A:

Figure pct00019
Figure pct00019

화합물 ACompound A

화학식: C34H38Cl2FN3O4: 정확한 질량: 641.22, 분자량: 642.59.Formula: C 34 H 38 Cl 2 FN 3 O 4 : Exact mass: 641.22, Molecular weight: 642.59.

화합물 B에 대해 기재된 것과 동일한 합성 전략을 사용하여 화합물 A를 수득하였다.Compound A was obtained using the same synthetic strategy as described for compound B.

화합물 A: 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.10 ( d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.85 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.36- 2.13 (m, 2H), 1.94-1.45 (m, 18H), 1.39 (t, J = 6.65 Hz, 3H), 1.32-1.14 (m, 1H); ESI-MS m/z 642.50 (M+H)+.Compound A: 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.85 Hz, 1H) , 4.18-3.99 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.36- 2.13 (m, 2H), 1.94-1.45 (m, 18H), 1.39 (t, J = 6.65 Hz, 3H), 1.32-1.14 (m, 1H); ESI-MS m/z 642.50 (M+H) + .

검정 실시예: 마우스 골관절염 모델에서의 화합물의 활성의 검정Assay Example: Assay of the activity of a compound in a mouse osteoarthritis model

10주령된 C57BL/6 마우스를 본 연구에 사용하였다(각각의 군에 대해 n = 12). 전방 십자 인대 횡절단(ACLT) 모델을 사용하여 OA에서의 병리학적 상태를 시뮬레이션하였다. ACLT 수술을 수행하기 위하여, 마우스의 우측 뒷다리의 관절낭을 갈라서 열고, 수술용 현미경 하에서 마이크로-시저(micro-scissor)를 사용하여 전방 십자 인대(ACL)를 횡절단하였다. 식염수로 관류하여 조직 잔해를 제거한 후에, 피부 절개부를 봉하였다.10 week old C57BL/6 mice were used in this study (n = 12 for each group). Anterior cruciate ligament transverse section (ACLT) model was used to simulate pathological conditions in OA. In order to perform ACLT surgery, the joint capsule of the right hind limb of the mouse was split open, and the anterior cruciate ligament (ACL) was transversely cut using a micro-scissor under a surgical microscope. After perfusion with saline to remove tissue debris, the skin incision was sealed.

수술 후 14일째에, 마우스를 표 1 및 도 1에 나타낸 계획에 따라 처리하였다.On the 14th day after surgery, mice were treated according to the scheme shown in Table 1 and FIG. 1.

상이한 처리군에 대한 설명Description of different treatment groups 군group 제형Formulation 주사 경로Injection route 주사 부피Injection volume 용량Volume 1. 미처리 대조군1. Untreated control 미처리 대조군Untreated control 주사 없음No injection 주사 없음No injection 00 2. 비히클 대조군2. Vehicle control PBS7.4 중 5% Pluronic F68 5% Pluronic F68 in PBS7.4 관절내Intra-articular 10 uL10 uL 00 3. 1 mM 화합물 A3. 1 mM compound A PBS7.4 중 5% Pluronic F68 중 1 mM 1 mM in 5% Pluronic F68 in PBS7.4 관절내Intra-articular 10 uL10 uL 0.01 μmol0.01 μmol 4. 5 mM 화합물 A4. 5 mM compound A PBS7.4 중 5% Pluronic F68 중 5 mM 5 mM in 5% Pluronic F68 in PBS7.4 관절내Intra-articular 10 uL10 uL 0.05 μmol0.05 μmol

블랭크 비히클은 pH가 7.4로 조정된 10 mM 인산염 완충 식염수(PBS, NaH2PH4/Na2HPO4) 중에 5% Pluronic F68(독일 소재의 BASF)을 함유하였다. 매 주사 전마다 그리고 종료 시점에서 희생시키기 전에, 체중 지지 시험에 의해 다리의 기능을 평가하였다. 모든 마우스를 최초 투여 후 13일째에 병리학적 평가 및 면역조직화학적 염색을 위하여 희생시켰다.체적변화유량계(plethysmometer) 모델 600MR(미국 캘리포니아주 소재의 IITC Life Science)을 사용하여 체중 지지 시험을 수행하였다. 간략하게 말하면, 장비의 보정 후에, 마우스를 챔버 내부에 체중계 위에 각각의 뒷발로 서 있도록 올려 놓고서, 판독치가 안정해질 때까지 5 내지 10초 동안 서 있게 하였다. 판독치는 각각의 뒷다리에 실린 체중을 반영하였다. ACLT 수술은 골관절염(OA)을 야기하고, 뒷다리에 실린 체중을 감소시켰다. 결과는 반대측의 수술받지 않은 다리와 대비하여 수술받은 다리에 실린 체중의 백분율(체중 지지 %)로서 표현되었다. 상이한 처리에 따라 최초 투여 후 13일째의 체중 지지 결과가 도 2에 나타나 있다.The blank vehicle contained 5% Pluronic F68 (BASF, Germany) in 10 mM phosphate buffered saline (PBS, NaH 2 PH 4 /Na 2 HPO 4 ) adjusted to pH 7.4. Before each injection and before sacrifice at the end, the leg function was evaluated by weight bearing test. All mice were sacrificed for pathological evaluation and immunohistochemical staining on the 13th day after the initial administration. A weight support test was performed using a plethysmometer model 600MR (IITC Life Science, CA, USA). Briefly, after calibration of the equipment, mice were placed inside the chamber on a scale with their respective hind paws, and allowed to stand for 5-10 seconds until the readings stabilized. The readings reflected the weight on each hind limb. ACLT surgery caused osteoarthritis (OA) and reduced weight on the hind limbs. Results were expressed as the percentage of body weight (% weight support) on the operated leg compared to the non-operated leg on the contralateral side. According to the different treatments, the weight support results at the 13th day after the initial administration are shown in FIG. 2.

체중 지지 %의 값은 건강한 마우스에서 100일 것으로 예상되는데, 이는, 동일한 체중이 양쪽 다리에 실렸음을 나타낸다. 체중 지지 %의 값은 수술받지 않은 다리보다 수술받은 다리에 더 적은 체중이 실릴 수 있기 때문에 ACLT 수술 후에는 50 내지 60으로 감소될 것이다. 골관절염에 의한 관절 통증의 경감은 체중 지지 %의 증가된 값에 의해 반영될 것이다.The value of% body weight support is expected to be 100 in healthy mice, indicating that the same body weight was carried on both legs. The value of% weight support will be reduced to 50-60 after ACLT surgery because less weight can be placed on the operated leg than on the non-operated leg. Relief of joint pain due to osteoarthritis will be reflected by an increased value of% body weight support.

도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 미처리 대조군과 비히클 대조군 사이에 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았는데(P > 0.05), 이는 블랭크 비히클의 치료적 효과가 없음을 나타낸다. 한편, 화합물 A의 관절내 주사는 체중 지지 %를 개선하는 데 있어서 용량-의존적 효과를 나타내었는데, 이는 OA에 의해 야기된 통증을 경감시키는 데 있어서의 그의 효과를 나타낸다. 0.01 μmol의 화합물 A가 이미 치료적 효과를 나타내었음에 유의해야 하는데, 이때 이러한 치료적 효과는 미처리 대조군 및 비히클 대조군과 비교하여 체중 지지 %의 유의하게 증가된 값(미처리 대조군: P < 0.05, 비히클 대조군: P < 0.0001)에 반영되었다. 용량을 0.05 μmol로 추가로 증가시킴으로써 체중 지지 % 값의 추가의 증가를 가져왔는데(1 mM 화합물 A 군과 대비하여 P < 0.05), 이는, 훨씬 더 강한 치료적 효과를 나타낸다.As can be seen in FIG. 2, no significant difference was observed between the untreated control group and the vehicle control group (P> 0.05), indicating that there is no therapeutic effect of the blank vehicle. On the other hand, intraarticular injection of Compound A showed a dose-dependent effect in improving% body weight support, indicating its effect in alleviating pain caused by OA. It should be noted that 0.01 μmol of Compound A already exhibited a therapeutic effect, in which case this therapeutic effect was significantly increased in% body weight support compared to the untreated control and vehicle control (untreated control: P <0.05, vehicle Control: P <0.0001). Further increase in the dose to 0.05 μmol resulted in a further increase in the% body weight support value (P<0.05 compared to the 1 mM Compound A group), indicating a much stronger therapeutic effect.

화합물 A는 마우스 ACLT 모델에서 관절 통증을 유의하게 완화시켰음을 입증하였다.It was demonstrated that Compound A significantly relieved joint pain in the mouse ACLT model.

마우스 관절을 4% 파라포름알데하이드 중에 하룻밤 고정시키고, 증가하는 농도의 에탄올 중에서 탈수시키고, 파라핀 중에 포매하였다. 파라핀 블록으로부터 절편(5 μm)을 절단하고, 유리 슬라이드에 적용하였다. 절편을 사프라닌 O 수용액(0.1%)으로 프로테오글리칸에 대해 5분 동안 염색하고, 이어서 시편을 마운팅하였다.Mouse joints were fixed overnight in 4% paraformaldehyde, dehydrated in increasing concentrations of ethanol, and embedded in paraffin. Sections (5 μm) were cut from paraffin blocks and applied to glass slides. Sections were stained for 5 minutes for proteoglycans with safranin O aqueous solution (0.1%), and then the specimens were mounted.

연골하골의 구조 및/또는 외관에 있어서의 병리학적 변화가 미처리 대조군 및 비히클 대조군으로부터의 마우스의 관절에서 관찰될 수 있었다. 한편, 관절 연골 미란, 프로테오글리칸 손실 및 관절 연골의 얇아짐(thinning) 및 석회화를 포함한 병리학적 변화는 화합물 A에 의한 처리 후에 감쇠되었다. 화합물 A는 연골 발달을 증가시키고 전-연골발생성(pro-chondrogenic) 환경을 생성하였음을 입증하였다.Pathological changes in the structure and/or appearance of the subchondral bone could be observed in the joints of mice from the untreated control and vehicle control. On the other hand, pathological changes including articular cartilage erosion, proteoglycan loss, and articular cartilage thinning and calcification were attenuated after treatment with Compound A. It was demonstrated that Compound A increased cartilage development and created a pro-chondrogenic environment.

Claims (15)

화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00020

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물
(상기 식에서
Figure pct00021
는
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이고;
고리 B는
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, CH3, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이고;
Ra는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
Rb는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
Rc 및 Rd는 고리 B의 1개의 탄소 원자 상의 치환체이며, 여기서
Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 알킬렌 ORa, ORa, 또는 할로이고;
Rd는 H, C1-3 알킬, C1-3 알킬렌 ORa, ORa, 또는 할로이고;
Re는 -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, 또는 -C(=O)NHSO2CH3이다.Compounds of Formula I:
[Formula I]
Figure pct00020

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a compound for treating or preventing osteoarthritis
(In the above formula
Figure pct00021
Is
Figure pct00022
or
Figure pct00023
ego;
Ring B is
Figure pct00024
or
Figure pct00025
ego;
R 1 is H, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl;
n is 0, 1, or 2;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CH 3 , and CF 3 ;
R 6 is
Figure pct00026
or
Figure pct00027
ego;
R a is hydrogen or substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl;
R b is hydrogen or substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl;
R c and R d are substituents on one carbon atom of ring B, wherein
R c is H, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene OR a , OR a , or halo;
R d is H, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene OR a , OR a , or halo;
R e is -C(=O)OR a , -C(=O)NR a R b , or -C(=O)NHSO 2 CH 3 . 제1항에 있어서, n은 0 또는 1이고, R1은 H 또는 CH3이거나, -(CH2)n-R1이 H, CH3, 또는 CH2CH3이고; R4는 H이거나, R5는 H이거나, R4 및 R5 둘 모두가 H인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.The method of claim 1, wherein n is 0 or 1, R 1 is H or CH 3, or -(CH 2 ) n -R 1 is H, CH 3 , or CH 2 CH 3 ; R 4 is H, or, R 5 is either H, R 4 and R 5 both compound for all of the treatment or prevention of osteoarthritis in H. 제1항에 있어서, Ra 및 Rb는 개별적으로, H, CH3, 또는 CH2CH3이고; Rc 및 Rd는 개별적으로, H, 할로, OH, CH3, CH2CH3, 또는 CH2OH인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.The method of claim 1, wherein R a and R b are individually H, CH 3 , or CH 2 CH 3 ; R c and R d are individually, H, halo, OH, CH 3 , CH 2 CH 3 , or CH 2 OH A compound for treating or preventing osteoarthritis. 제1항에 있어서, Rc와 Rd는 고리 B와 결합되어
Figure pct00028
를 형성하는 것인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.The method of claim 1, wherein R c and R d are bonded to ring B,
Figure pct00028
A compound for treating or preventing osteoarthritis. 제1항에 있어서, Re는 -C(=O)OH, -C(=O)NH2, 또는 -C(=O)NHSO2CH3인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.The compound for treating or preventing osteoarthritis according to claim 1, wherein R e is -C(=O)OH, -C(=O)NH 2 , or -C(=O)NHSO 2 CH 3 . 제1항에 있어서, R6은
Figure pct00029

Figure pct00030
인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.The method of claim 1, wherein R 6 is
Figure pct00029

Figure pct00030
Compounds for treating or preventing human osteoarthritis. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 군 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물:
Figure pct00031
The compound for treating or preventing osteoarthritis according to claim 1, wherein the compound is selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure pct00031
 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물:
Figure pct00032

화합물 A.The compound for treating or preventing osteoarthritis according to claim 1, wherein the compound is Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure pct00032

Compound A. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적(therapeutic) 또는 예방적(prophylactic) 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 첨가제 등을 포함하는, 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.A therapeutically or prophylactically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, additive, etc. , A pharmaceutical composition for treating or preventing osteoarthritis. 제9항에 있어서, 상기 조성물은, 국소 투여되거나 골관절염의 관절내 주사를 통해 투여되는 국부 전달을 위한 투여 형태인 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the composition is a dosage form for local delivery that is administered topically or through intraarticular injection of osteoarthritis. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 조성물은 원발성 골관절염 또는 속발성 골관절염의 치료를 위한 것인 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 9 or 10, wherein the composition is for the treatment of primary osteoarthritis or secondary osteoarthritis. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 조성물은 체중-지지 관절의 치료를 위한 것이며, 이는 바람직하게는 무릎 관절에서의 무릎관절증, 엉덩이 관절에서의 고관절증, 발에서의 발 골관절염 및 척추에서의 척추 골관절염으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.The method according to claim 9 or 10, wherein the composition is for the treatment of a weight-bearing joint, which is preferably knee arthrosis in the knee joint, hip joint disease in the hip joint, osteoarthritis of the foot in the foot and in the spine. A pharmaceutical composition selected from spinal osteoarthritis. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 조성물은 외상후 골관절염의 치료를 위한 것인 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 9 or 10, wherein the composition is for the treatment of osteoarthritis after trauma. 골관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 방법. A method for treating or preventing osteoarthritis, comprising administering the pharmaceutical composition of any one of claims 9 to 13 to a patient in need of treatment or prevention of osteoarthritis. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.The use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 8 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of osteoarthritis.
KR1020207033148A 2018-12-14 2019-12-09 Compounds for treating osteoarthritis KR20210003178A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018121120 2018-12-14
CNPCT/CN2018/121120 2018-12-14
PCT/CN2019/123919 WO2020119614A1 (en) 2018-12-14 2019-12-09 A compound for treating osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210003178A true KR20210003178A (en) 2021-01-11

Family

ID=71075620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207033148A KR20210003178A (en) 2018-12-14 2019-12-09 Compounds for treating osteoarthritis

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11395815B2 (en)
EP (1) EP3697412A4 (en)
JP (1) JP2021528380A (en)
KR (1) KR20210003178A (en)
CN (1) CN111320635B (en)
AU (1) AU2019399772B2 (en)
CA (1) CA3095702A1 (en)
TW (1) TWI721697B (en)
WO (1) WO2020119614A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220103504A (en) 2021-01-15 2022-07-22 홍익약초영농조합법인 Pharmaceutical composition for preventing and treating osteoarthritis

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021147982A1 (en) * 2020-01-23 2021-07-29 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Amorphous form or crystalline form of 2-indolinolinololylspironone compounds or their salts, solvent complexes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
SG10201805670QA (en) * 2014-01-28 2018-08-30 Buck Inst Res Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US9745314B2 (en) * 2014-04-17 2017-08-29 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
CN113788818A (en) * 2016-04-06 2021-12-14 密执安大学评议会 MDM2 protein degrading agent

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220103504A (en) 2021-01-15 2022-07-22 홍익약초영농조합법인 Pharmaceutical composition for preventing and treating osteoarthritis

Also Published As

Publication number Publication date
TW202035415A (en) 2020-10-01
AU2019399772B2 (en) 2021-11-04
CN111320635B (en) 2021-03-30
US11395815B2 (en) 2022-07-26
US20200222366A1 (en) 2020-07-16
TWI721697B (en) 2021-03-11
EP3697412A1 (en) 2020-08-26
WO2020119614A1 (en) 2020-06-18
JP2021528380A (en) 2021-10-21
EP3697412A4 (en) 2021-02-24
AU2019399772A1 (en) 2020-10-15
CN111320635A (en) 2020-06-23
CA3095702A1 (en) 2020-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012038058A1 (en) Treatment of conditions by toll-like receptor modulators
JP6010196B2 (en) Oxazolidinone-containing dimer compounds, compositions, and methods of making and using
KR20150082633A (en) Novel Orally Bioavailable Breathing Control Modulating Compounds, and Methods of Using Same
US11395815B2 (en) Compound for treating osteoarthritis
CN102686578A (en) Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
MX2011009498A (en) Pharmaceutical combinations comprising rdea119/bay 869766 for the treatment of specific cancers.
AU2018230805A1 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
JP2003176240A (en) Method for improving lubrication of joint by nicotinic acetylcholine receptor agonist
EP3186270A1 (en) Cyclic urea compounds as granzyme b inhibitors
JPWO2005102313A1 (en) Prophylactic and / or therapeutic agent for chronic sinusitis
JP2021525269A (en) Compounds for pain treatment, compositions containing them and methods of using them
EA032129B1 (en) Prodrug of 1,1&#39;-(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)bis-d-proline
JPWO2006088088A1 (en) Pain treatment agent containing ROCK inhibitor
JP7354245B2 (en) Novel carbonate compound having a pyrrolopyrimidine skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2019028270A1 (en) Materials and methods for suppressing and/or treating bone related diseases and symptoms
EA019808B1 (en) Amino alcohol derivatives for the treatment of demyelinating peripheral neuropathies
JP2024063194A (en) Macrolide compounds and their use in the treatment of chronic respiratory diseases
AU2006260714B2 (en) Thiazolopyrimidines for use in therapy
WO2020213693A1 (en) Lipoic acid prodrug
DE102012103717A1 (en) Use of phosphonoformic acid or its hydrate, ester and/or salt for treating tumor diseases and/or age-related macular degeneration, where tumor diseases are fibroblast growth factor-2 overexpressing tumors consisting of e.g. melanoma
WO2003045359B1 (en) Combination of cimetidine and cysteine derivatives for treating cancer
WO2023070076A1 (en) Compounds for cancers driven by braf mutation
JP2004137267A (en) Therapeutic agent for rheumatism containing benzamide derivative as effective ingredient
KR20090130058A (en) Use of 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the treatment of cranial traumas
JP2005325104A (en) Antipruritic agent with p2x antagonist as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application