KR20210002091A - 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 사용한 스프레이 드라이용 용액 및 고체 분산체의 제조 방법 - Google Patents

히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 사용한 스프레이 드라이용 용액 및 고체 분산체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 과제는 높은 투광도를 갖고, 미용해물의 발생을 현저하게 억제한 스프레이 드라이용 용액을 얻는 것이다. 또한, 이 스프레이 드라이용 용액을 사용하여 고체 분산체를 제조함으로써, 미용해물에 의한 막힘 및 용출 성능을 개선하는 것이다.
구체적으로는, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(HPMCAS), 용매 및 약물을 적어도 포함하는 스프레이 드라이용 용액을 제공한다. 또한, 이 스프레이 드라이용 용액으로부터 상기 용매를 제거하는 공정을 적어도 포함하는 고체 분산체의 제조 방법을 제공한다.

Description

히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 사용한 스프레이 드라이용 용액 및 고체 분산체의 제조 방법{SOLUTION FOR SPRAY DRYING COMPRISING HYPROMELLOSE ACETATE SUCCINATE AND METHOD FOR PRODUCING SOLID DISPERSION}
본 발명은 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 사용한 스프레이 드라이용 용액 및 고체 분산체의 제조 방법에 관한 것이다.
약물과 고분자의 혼합 용액을 용매에 용해시킨 후에, 용매를 제거, 석출시킴으로써 고체 분산체를 제조하는 제제 방법이 현재 주목을 모으고 있다.
예를 들어, 수난용성 약물과 고분자를 스프레이 드라이시킨 고체 분산체는 약물이 비정질(아몰퍼스)의 상태에서 고분자 담체 중에 분자 분산되어, 약물의 용해성이 외관상 현저하게 상승하여 생물학적 이용능이 개선된다.
이들 고체 분산체에 사용되는 고분자의 일례로서, 셀룰로오스 골격에 메톡시기(-OCH3)와 히드록시프로폭시기(-OC3H6OH)의 2개의 치환기를 도입하여 에테르 구조로 하는 것 외에, 아세틸기(-COCH3)와 숙시닐기(-COC2H4COOH)의 2개의 치환기를 도입하여 에스테르 구조로 하여, 총 4종류의 치환기를 도입한 고분자인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(이하, 「HPMCAS」라고도 함)가 있다.
여기서, 제16 개정 일본약전에 수록되어 있는 HPMCAS의 각 치환기 함유량은 이하와 같이 규정되어 있다(비특허문헌 1).
Figure pat00001
HPMCAS를 포함하는 고체 분산체로서는, 예를 들어 난용성 약제와 HPMCAS(시판품인 AS; 몰 치환도 0.16 내지 0.35)를 포함하는 스프레이 드라이 고체 분산체가 알려져 있다(특허문헌 1).
또한, 수난용성 약물의 포사코나졸과 HPMCAS(시판품인 AS-MF 및 AS-MG; 몰 치환도 0.15 내지 0.34)를 스프레이 드라이법에 의해 제제화하는 방법(특허문헌 2)이나, 수난용성 약물의 이트라코나졸과 HPMCAS(시판품의 AS-HG; 몰 치환도 0.15 내지 0.34)를 건조 분무법에 의해 제제화하는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 3).
또한, 수난용성 약물과 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.25, 숙시닐기의 몰 치환도가 0.02 이상이고, 또한 아세틸기의 몰 치환도가 0.65 이상 및 아세틸기와 숙시닐기의 몰 치환도의 합계가 0.85 이상인 HPMCAS를 사용한 고체 분산체 조성물을 스프레이 드라이하는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 4). 이 외에, 수난용성 약물과 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.21 이하, 메톡실기의 몰 치환도가 1.45 이하이고, 또한 아세틸기와 숙시닐기의 몰 치환도의 합계가 1.25 이상인 HPMCAS를 사용한 고체 분산체 조성물을 스프레이 드라이하는 방법도 제안되어 있다(특허문헌 5).
또한, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.26 이하, 중량 평균 분자량 Mw가 80000 내지 350000Da, 1.5질량% 아세톤 용액의 탁도가 41NTU 이하 및 2질량% 알칼리(0.43질량%) 수용액의 점도가 4.0m㎩ㆍs 이하인 HPMCAS가 제안되어 있다(특허문헌 6).
일본 특허 출원 공개 (평)11-116502호 공보 일본 특허 공표 제2011-516613호 공보 일본 특허 출원 공개 제2004-67606호 공보 일본 특허 공표 제2008-501009호 공보 국제 공개 2011/159626호 공보 국제 공개 2014/031422호 공보
제16 개정 일본약전 제1 추보 의약품 각 조 「히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르」
고체 분산체의 제조에 사용하는 용매는 약제 및 고분자 양자를 용해시킬 수 있는 임의의 용매를 사용한다. 그러나, 특허문헌 1 내지 5에 기재된 HPMCAS는 용매에 대한 용해성이 낮고, 액 조성물 중에 미용해 및 반용해의 물질이 존재한다. 일반적으로, 코팅 또는 스프레이 드라이하기 전에, 약제 및 HPMCAS 양자를 용해시킨 액 조성물 중의 미용해물을 필터로 제거하지만, 미용해물의 양이 많으면 필터의 막힘이 발생한다. 또한, 필터를 사용하지 않는 경우에 있어서도, 스프레이 드라이 시에 사용하는 노즐 내에서 폐색을 일으킬 가능성이 있다. 특허문헌 6에서는 1.5질량% 아세톤 용액의 탁도가 지나치게 낮으면(10NTU 이하), HPMCAS는 분자량 Mw가 저하되어, 장기의 사용에 적합하지 않은 것으로 되어 있다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 높은 투광도를 갖고, 미용해물의 발생을 현저하게 억제한 스프레이 드라이용 용액을 얻을 수 있다. 또한, 이 스프레이 드라이용 용액을 사용하여 고체 분산체를 제조함으로써, 미용해물에 의한 막힘 및 용출 성능을 개선할 수 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, HPMCAS의 4종류의 치환기 중, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도를 특정 범위로 함으로써, 용매에 대한 용해성의 향상에 의해 높은 투광도를 갖는 HPMCAS가 얻어지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 하나의 양태에서는, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(HPMCAS), 용매 및 약물을 적어도 포함하는 스프레이 드라이용 용액을 제공한다. 또한, 본 발명의 다른 양태에서는 이 스프레이 드라이용 용액으로부터 상기 용매를 제거하는 공정을 적어도 포함하는 고체 분산체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 용매에 용해시켰을 때에 종래에 비해 향상된 용해성에 의해 높은 투광도를 나타내고, 미용해물을 필터로 제거할 때의 막힘을 개선한다.
이하, 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 HPMCAS의 히드록시프로폭시기의 몰 치환도는 0.40 이상, 바람직하게는 0.40 내지 1.50, 보다 바람직하게는 0.40 내지 1.0, 더욱 바람직하게는 0.40 내지 0.90이다. 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 미만인 경우, 용매에 용해시켰을 때에 미용해 및 반용해의 물질이 존재하고, 필터의 막힘, 노즐의 폐색이 발생할 가능성이 있다.
히드록시프로폭시기를 비롯한 HPMCAS의 치환기 함량은 비특허문헌 1에 기재되어 있는 방법에 의해 측정할 수 있다.
HPMCAS의 용매에 대한 용해성은 일반적으로 고체 분산체의 제조에 사용되는 용매인 아세톤에 10질량%로 용해시켰을 때의 투광도가, 바람직하게는 50% 이상이고, 보다 바람직하게는 60% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 특히 바람직하게는 80% 이상이다.
HPMCAS의 아세톤 용액의 투광도의 측정 방법은 20℃에서 아세톤 90g에 HPMCAS 10g을 첨가 후, 교반 날개를 사용하여 약 400rpm의 속도로 3시간 교반하여 10질량% 농도의 아세톤 용액을 조제한다. 그리고, 이 용액에 대하여, 투과도계(광전 비색계 PC-50형: 고타키사제)를 사용하여, 필터 720㎚, 20㎜ 셀에 의해 측정한다. 대조로서 증류수를 사용하여, 증류수의 투광도가 100%로 되도록 조정한다.
HPMCAS에 있어서의 히드록시프로폭시기 이외의 다른 치환기인 메톡시기의 몰 치환도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.70 내지 2.90, 보다 바람직하게는 1.00 내지 2.40, 더욱 바람직하게는 1.4 내지 1.9이다.
HPMCAS에 있어서의 아세틸기의 몰 치환도도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.10 내지 2.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 더욱 바람직하게는 0.40 내지 0.96이다.
HPMCAS에 있어서의 숙시닐기의 몰 치환도도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.10 내지 2.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 0.60이다.
20℃에 있어서의, HPMCAS를 2질량% 포함하는 희(0.1mol/L)수산화나트륨 수용액의 점도는, 바람직하게는 1.1 내지 20m㎩ㆍs, 보다 바람직하게는 1.5 내지 3.6m㎩ㆍs이다. 점도가 1.1m㎩ㆍs 미만인 경우, 스프레이 시에 미스트가 미세해져 회수할 수 없게 될 가능성이 있다. 한편, 점도가 20m㎩ㆍs를 초과하는 경우에는, 액 조성물의 점도가 증가함으로써 스프레이 드라이 시의 생산성이 현저하게 감소한다. 점도의 측정 방법은 제16 개정 일본약전의 HPMCAS의 일반 시험법에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다.
HPMCAS는, 예를 들어 일본 특허 출원 공개 (소)54-61282호 공보에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 원료가 되는 히프로멜로오스(별명 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이하 「HPMC」라고도 함)를 빙초산에 용해하고, 에스테르화제로서 무수아세트산과 무수숙신산, 반응 촉매로서 아세트산나트륨을 첨가하여 가열 반응시킨다. 반응 종료 후, 반응액에 다량의 물을 첨가하여 HPMCAS를 석출시키고, 그 석출물을 수세 후, 건조한다. 이때, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 HPMC를 사용하면, 생성되는 HPMCAS의 히드록시프로폭시기의 몰 치환도도 0.40 이상으로 된다.
약물은, 경구 투여 가능한 약물이면 특별히 한정되는 것은 아니고, 1종류를 사용해도 되고, 2종류 이상의 혼합물을 사용해도 된다. 이러한 약물로서는, 예를 들어 중추 신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해 거담제, 항히스타민제, 해열 진통 소염제, 이뇨제, 자율 신경 작용약, 항말라리아제, 지석제(止潟劑), 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.
중추 신경계 약물로서는, 예를 들어 디아제팜, 이데베논, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.
순환기계 약물로서는, 예를 들어 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로놀락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캡토프릴, 질산이소소르비드, 염산데라프릴, 염산메크로페녹세이트, 염산딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신, 염산프로프라놀롤 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.
호흡기계 약물로서는, 예를 들어 암렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.
소화기계 약물로서는, 예를 들어 2-[〔3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜〕메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-〔(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐〕벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.
항생 물질로서는, 예를 들어 염산타란피시린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.
진해ㆍ거담제로서는, 예를 들어 염산노스카핀, 시트르산카르베타펜탄, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는, 예를 들어 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.
해열 진통 소염제로서는, 예를 들어 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 술피린, 아스피린 및 케토프로펜 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는, 예를 들어 카페인 등을 들 수 있다.
자율 신경 작용약으로서는, 예를 들어 인산디히드로코데인, dl-염산메틸에페드린, 염산프로프라놀롤, 황산아트로핀, 염화아세티콜린, 네오스티그민 등을 들 수 있다.
항말라리아제로서는, 예를 들어 염산퀴닌 등을 들 수 있다.
지석제로서는, 예를 들어 염산로페라마이드 등을 들 수 있다.
향정신제로서는, 예를 들어 클로르프로마진 등을 들 수 있다.
비타민류 및 그의 유도체로서는, 예를 들어 비타민 A, 비타민 B1, 푸르설티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.
특히, 본 발명의 HPMCAS를 수난용성의 약물의 고체 분산체의 담체로서 사용함으로써, 수난용성 약물의 용해성을 개선할 수 있다. 여기서, 수난용성 약물이란, 제16 개정 일본약전에 기재된 물에 「녹기 어렵다」, 「매우 녹기 어렵다」 「대부분 녹지 않는다」로 되는 약물을 말한다. 「녹기 어렵다」란, 고형의 의약품 1g 또는 1mL를 비커에 넣고, 물을 투입하여 20±5℃에서 5분마다 강하게 30초간 흔들어 섞을 때, 100mL 이상 1000mL 미만에서 30분 이내에 녹는 정도를 말한다. 「매우 녹기 어렵다」란, 마찬가지로 1000mL 이상 10000mL 미만에서 녹는 정도를 말한다. 「대부분 녹지 않는다」란, 마찬가지로 30분 이내에 녹기 위해 10000mL 이상 필요로 하는 것을 말한다.
또한, 상기의 의약품 시험에 있어서, 수난용성 약물이 녹는다는 것은, 약물이 용매에 녹는 것 또는 혼화되는 것을 나타내고, 섬유 등이 확인되지 않거나, 또는 확인되더라도 극히 약간의 것을 말한다.
수난용성 약물의 구체예로서는, 예를 들어 이트라코나졸, 케토코나졸, 풀루코나졸, 미코나졸 등의 아졸계 화합물, 니페디핀, 니트렌디핀, 암로디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 펠로디핀, 에포니디핀 등의 디히드로피리딘계 화합물, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 등의 프로피온산계 화합물, 인도메타신, 아세메타신 등의 인돌아세트산계 화합물 외에, 글리세오풀빈, 페니토인, 카르바마제핀, 디피리다몰 등을 들 수 있다.
HPMCAS와 약물의 질량 비율은 특별히 한정되지 않지만, 비결정화 상태의 보존 안정성의 관점에서, 바람직하게는 1:0.01 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 1:0.2 내지 1:5이다.
또한, 본 발명의 스프레이 드라이용 용액의 용매는 약물 및 HPMCAS 양자를 용해시킬 수 있는 임의의 용매이다. 적합한 용매로서는, 예를 들어 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄을 들 수 있고, 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용해도 된다. 스프레이 드라이용 용액이 수혼화성의 용매를 포함하는 경우, 물을 스프레이 드라이용 용액에 첨가할 수 있다.
스프레이 드라이용 용액은 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 응집 방지제 등, 통상의 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제를 배합하여, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등의 경구 고형제재나 경구 필름 제제의 형성에 사용할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어 백당, 유당, 만니톨, 글루코오스 등의 당류, 전분, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 매크로골류, 아라비아 고무, 젤라틴, 전분 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스 또는 그의 염, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스ㆍ카르멜로오스나트륨 등을 들 수 있다.
활택제, 응집 방지제로서는, 예를 들어 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달실리카, 스테아르산, 왁스류, 경화유, 폴리에틸렌글리콜류, 벤조산나트륨 등을 들 수 있다.
얻어진 경구 고형제재는, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 등의 수용성 코팅제에 의해 필름 코팅이나, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르나 히프로멜로오스프탈산에스테르, 메타크릴산아크릴산에스테르 공중합체 등의 장용성(腸溶性) 코팅제에 의해 코팅되어도 된다.
다음에, 고체 분산체의 제조 방법에 대해 기재한다.
구체적으로는, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상이고, 바람직하게는 10질량% 아세톤 용액의 투광도가 50% 이상인 HPMCAS, 용매 및 적어도 하나의 약물을 포함하는 스프레이 드라이용 용액으로부터, 용매를 제거 또는 고체 분산체를 석출시킴으로써 제조한다. 사용하는 스프레이 드라이용 용액의 형태는 약물과 HPMCAS가 보다 균일하게 용해된 균일 용액이 바람직하다. 용매를 제거하는 방법으로서는, 증발 건고법, 스프레이 드라이법 등을 들 수 있다. 본 발명에서는, 대량 생산 가능한 것, 입경이나 벌크 밀도 등의 분체 물성을 제어하기 쉬우므로 스프레이 드라이법을 채용한다.
스프레이 드라이법이란, 난용성 약물을 포함하는 용액 혼합물을 작은 액적으로 분해(분무)하여, 액적으로부터 증발에 의해 용매를 급속하게 제거하는 방법을 넓게 가리킨다. 용매를 제거하기 위한 구동력은 일반적으로 액적을 건조하는 온도에서, 용액의 분압을 용매의 증기압에 비해 낮게 함으로써 얻어진다. 바람직한 형태로서는, 액적을 고온 건조 가스와 혼합하고, 용매 제거 장치 내에서의 압력을 불완전 진공으로 유지하는 등의 방법을 들 수 있다.
약물과 HPMCAS를 용매와 함께 포함하는 스프레이 드라이용 용액은 다양한 노즐 기구 하에서 스프레이 드라이할 수 있다. 예를 들어, 다양한 타입의 노즐을 사용할 수 있다. 바람직한 양태로서는, 이류체 노즐, 분수형 노즐, 플랫 팬형 노즐, 압력 노즐, 로터리 아토마이저 등을 들 수 있다.
스프레이 드라이용 용액은 광범위의 유량, 온도에 있어서 보낼 수 있다. 또한, 스프레이 시에 가압하는 경우, 광범위의 압력에 있어서 스프레이하는 것이 가능하다. 일반적으로, 액적의 비표면적의 증가에 수반하여, 용매 증발의 속도가 증가한다. 그로 인해, 노즐을 나올 때의 액적은, 바람직하게는 500㎛ 미만, 보다 바람직하게는 400㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 5 내지 200㎛이고, 그와 같은 분무를 가능하게 하는 유량, 온도, 압력이 바람직하다. 스프레이 후의 용액은 급속하게 응고된다.
스프레이 후의 스프레이 드라이용 용액은 급속하게 응고되어 고체 분산체로 된다. 응고된 고체 분산체는 일반적으로 스프레이 드라이실 내에 약 5 내지 60초간 머무르고, 그 사이에 용매가 고체 분말로부터 제거된다. 스프레이 드라이 시의 온도로서는 입구 온도가 약 20℃ 내지 150℃, 출구 온도가 약 0℃ 내지 85℃가 바람직하다.
고체 분산체 중의 잔존 용매분은 적은 편이 좋다. 이는 비정질 고체 분산체 내의 약물 분자의 운동성이 억제되어, 안정성이 증가하기 때문이다. 잔류 용매분의 가일층의 제거가 필요한 경우에는 2차 건조를 행할 수 있다. 적합한 2차 건조 방법으로서는, 트레이 건조, 유동층 건조, 벨트 건조, 마이크로파 건조 등을 들 수 있다.
실시예
이하에, 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<HPMCAS-1의 합성>
50L 니더에 빙초산 12㎏ 칭량하여 넣고, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도 0.86, 메톡시기의 몰 치환도 1.59의 히프로멜로오스(HPMC) 6㎏을 첨가하여 용해시켰다. 또한, 무수아세트산 4.0㎏ 및 무수숙신산 2.2㎏, 아세트산나트륨 4.8㎏을 가하여, 85℃에서 5시간 반응을 행하였다. 이것에 정제수 6.7㎏을 가하여 교반한 후, 이 용액에 정제수를 첨가하여 HPMCAS를 입상으로 침전시키고, 여과에 의해 조 HPMCAS를 채취하였다. 이 조 HPMCAS를 정제수로 세정하고, 건조 후, 10메쉬(눈금: 1700㎛)의 체로 걸러, 최종 수분 1.2질량%의 HPMCAS-1을 얻었다.
얻어진 HPMCAS-1의 각 치환기 함유량을 제16 개정 일본약전 제1 추보에 기재된 방법에 의해 측정한 바, 히드록시프로폭시기 20.6질량%(몰 치환도:0.86), 메톡시기 15.8질량%(몰 치환도:1.59), 아세틸기 6.8질량%(몰 치환도:0.49), 숙시닐기 18.7질량%(몰 치환도:0.58)였다.
<HPMCAS-2 내지 9의 합성>
동일한 방법으로 치환기의 함유량이 다른 원료 HPMC를 사용하여, 무수아세트산과 무수숙신산의 첨가량을 적절히 변경하여, 표 2에 나타내는 각종 HPMCAS-2 내지 9를 얻었다.
Figure pat00002
<HPMCAS의 투광도의 측정>
HPMCAS-1 내지 9의 투광도를 측정하였다. 20℃에서 아세톤 90g에 HPMCAS 10g을 첨가 후, 교반 날개를 사용하여 약 400rpm의 속도로 3시간 교반하여 10질량% 농도의 아세톤 용액을 조제하였다. 용액은 투광도계(광전 비색계 PC-50형: 고타키사제)를 사용하여, 필터 720㎚, 20㎜ 셀에 의해 측정하였다. 대조로서 증류수를 사용하여, 증류수의 투광도가 100%로 되도록 조정하였다.
Figure pat00003
히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 HPMCAS-1부터 HPMCAS-7은 89.2% 이상의 높은 투광도를 갖고 있었다. 한편, 히드록시프로폭시기가 0.4 미만인 HPMCAS-8 및 HPMCAS-9는 투광도가 6.1% 이하로 낮고, 겉보기에 탁하게 되어 있는 것이 확인되었다. 이는 히드록시프로폭시기가 증가함으로써 용매에 대한 용해성이 현저하게 높아졌기 때문이라고 생각된다.
<실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 2>
수난용성 약물인 케토코나졸 1g과 HPMCAS 1g을 디클로로메탄에탄올(질량비)=1:1의 용액에 용해시켜, 스프레이 드라이용 용액을 조제하였다. 스프레이 드라이용 용액은 스프레이 드라이 장치(일본 뷰히(Buech)사제 B-290)를 사용하여, 급기 온도 120℃, 배기 온도 75℃, 송액 속도 3g/min, 내부 압력 3㎫(30bar)로 스프레이 드라이하였다. 건조 고형물을 회수하여, 제16 개정 일본약전에 기재된 용출 시험을 행하였다.
본 분말 180㎎(케토코나졸 90㎎ 상당량)에서 용출되는 케토코나졸의 용출률(질량%)을 제16 개정 일본약전 붕괴 시험용의 제2 액(pH6.8) 900mL 및 일본약전 용출 시험기(도야마 산교사제 NTR-6100A형)를 사용하여 패들 회전수 100rpm으로 측정하였다. 케토코나졸의 정량은, UV(파장 225㎚, 광로 길이 10㎜)의 흡광도를 구하고, 미리 이미 알려진 농도로 작성한 흡광도 환산 직선으로부터 케토코나졸의 용출량을 구하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pat00004
히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.4 이상인 HPMAS를 사용한 실시예 1 내지 7은 히드록시프로폭시기가 0.4 미만인 비교예 1 및 2에 비해 시험 개시 60분 후에 있어서도 53.3질량% 이상의 높은 용출률을 유지하고 있었다. 이 용출률의 초기의 용출률의 개선, 용출의 장시간에 있어서의 지속은 히드록시프로폭시기의 몰 치환도의 증대에 의해 재결정화를 억제하는 능력이 높아졌을 뿐만 아니라, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도의 증대에 의해, 스프레이 드라이용 용액 중에서의 HPMCAS의 용매에 대한 용해성이 높아져, 용매 중에서 균일하게 약제와 혼화되어, 균일한 고체 분산체가 형성되었기 때문이라고 생각된다.
또한, 분말의 X선 회절상을 측정한 바, X선 회절상에서 케토코나졸의 결정 피크가 확인되지 않고, 케토코나졸 용출률이 현저하게 높았다. 이것으로부터, 스프레이 드라이에 의한 조성물은 케토코나졸이 비정질 상태에서 HPMCAS 중에 분산되어 있는 고체 분산체를 형성하고 있는 것을 알 수 있다.

Claims (1)

  1. 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르, 용매 및 수난용성 약물을 적어도 포함하는 스프레이 드라이용 용액의 용도.
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