KR20210001710A - 제어 방출형 미라베그론 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제에 있어서, 미라베그론; 및 상기 미라베그론과 함께 과립화된 셀룰로오스계 생체적합성 고분자를 포함하는 제어 방출형 미라베그론 제제에 관한 것이다.
Description
본 명세서에 개시된 기술은 제어 방출형 미라베그론(Mirabegron) 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 방출시간 연장에 따른 약물 농도의 치료가능한 농도 유지시간의 연장 및 식이섭취의 제한이 없고 안정된 방출을 제어가능한 제어 방출형 미라메그론 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
미라베그론(Mirabegron, (R)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드)은 인슐린 분비 촉진작용과 인슐린 감수성 증강작용을 더불어 갖고, 또한 선택적 β3 수용체 자극 작용에 기초하는 항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 갖고, 당뇨병에 치료 효과를 나타내고 있다(국제공개 WO99/20605호 공보 참조).
미라베그론은 국제공개 WO2004/041276호에 개시되고 청구된 바와 같이, 과활동 방광의 치료제로도 사용될 수 있다. 예를 들어 전립선 비대에 따른 과활동 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수분하는 과활동 방광의 치료제로서 유용한 효과를 보인다. 또한 미라베그론은 빠른 경구 투여시 빠른 흡수 속도로 인하여 체내 농도 변화가 크게 나타난다. 따라서 종래 기술, 예를 들어 시판 중인 아스트라제네카 상의 베타미가정은 폴리에틸렌옥사이드/폴리에틸렌글리콜을 제제 내에 물을 침입시키는 제제와 친수성 제제의 배합으로 사용하여 방출 제어 효과를 제공하고 있다.
그러나, (R))-2-(2-아미노티아졸-4-일)'4'-[2-[(2-히드록시-2-펜리에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 통상 제제를 사용하여 임상 시험을 실시한 바, 예상외로 식이 섭취의 유무에서, 약물 동태 데이터(Pharmacokinetic data)가 식이의 유무에서 크게 변화하는 등의 문제점이 판명되었다.
이에 식이 섭취의 영향을 회피하면서 방출을 제어할 수 있는 제제의 개발이 요망된다.
이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 제어 방출형 미라베그론 제제를 제공하는 것으로서, 지속적으로 약물이 방출되어 생체이용률을 높이고 식이 섭취의 제한이 없이 안정한 제어 방출형 미라베그론 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 의하면,
약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제에 있어서,
미라베그론 및 상기 미라베그론과 함께 과립화된 생체적합성 고분자를 포함하되, 상기 생체적합성 고분자는 2% 수용액 20℃에서의 점도가 15~4000 mPa.s 범위 내의 고분자인 제어방출형 미라베그론 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 의하면,
약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제에 있어서,
미라베그론 제제; 및
상기 미라베그론과 함께 과립화된 섬유상의 생체적합성 고분자 매트릭스를 포함하되,
상기 고분자 매트릭스는 셀룰로오스계 고분자로서 컴팩팅상 또는 습식과립상의 타정된 형태로 제형화된 것인 제어 방출형 미라베그론 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면,
약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제의 제조방법에 있어서, (a) 미라베그론, 및 다수의 공극을 갖는 섬유상 생체적합성 고분자를 혼합하는 단계; 및 (b)상기 혼합물을 제어 방출형 제제로 성형하는 단계를 포함하되,
상기 생체적합성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제어 방출형 미라베그론 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 제어 방출형 미라베그론 제제에 따르면, 생체적합한 섬유상 고분자를 이용하여 제조된 미라베그론 섬유상 제제는 비섬유상 고분자를 이용하여 제조된 미라베그론과 비교하여 식이 섭취 제한의 부작용 없이 치료 농도범위에서 우수한 용출률을 나타내며, 미라베그론의 체류 시간을 길게 하고 약물이 지속적으로 방출되도록 할 수 있다. 따라서 미라베그론의 항생 효과도 12시간 이상 지속적으로 나타나 투약 횟수를 감소시킬 수 있으며, 부작용을 최소화할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출형 미라베그론 제제는 용출 시 적절한 팽윤성을 가지는 겔층을 얻을 수 있어, 이를 통해 식이 섭취의 영향을 최소화할 수 있고, 과민 반응 유발 빈도가 낮으며, 약동학적 거동을 변화시키는 단점을 최소화할 수 있다.
도 1 및 도 2는 각각 본 발명의 실시예 1 내지 8과 비교예 1에 대한 2가지 상이한 용출 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1, 2와 비교예 1의 쌀 전분(rice starch) 함유 유무에 따른 3시간 용출시킨 후의 성상을 대비한 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1, 2와 비교예 1의 쌀 전분(rice starch) 함유 유무에 따른 3시간 용출시킨 후의 성상을 대비한 도면이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 경구 투여된 미라베그론의 생체이용률을 높이기 위한 제어 방출형 미라베그론 제제가 제공된다. 상기 제어 방출형 미라베그론 제제는 미라베그론 및 상기 미라베그론과 함께 과립화된 생체적합성 고분자를 포함할 수 있다.
미라베그론의 경우 경구투여에 의한 식이 섭취의 제한을 보이므로 복약지도가 어렵거나 종종 다회 투여된다. 따라서 최소의 약물이 천천히 확산되면서 식이 섭취의 제한을 보이지 않도록 완전한 제어 방출형 제제로 약물이 디자인될 필요가 있다.
상기 제어 방출형 미라베그론 제제가 변이성(variability)이 적으면서 생체이용률이 높아지도록 하려면 일정량의 방출속도를 가질 필요가 있다. 즉, 약물이 투여시 오랜시간 동안 머물도록 하여 흡수를 향상시킬 필요가 있다.
상기 제어 방출형 미라베그론 제제에 있어서, 바람직하게는 상기 생체적합성 고분자를 섬유상 형태로 제공할 수 있다. 상기 섬유상은 서서히 팽윤을 유발할 수 있어 미라베그론의 용출률(dissolution rate)이 향상될 수 있다. 상기 섬유상은 위의 강산 산도(pH)에서 용해도, 용출률, 흡습성(hydroscopicity) 및 약물학적 물성(Cmax, Tmax) 및 생체이용률(bioavailability)과 같은 미라베그론의 물성을 향상시킬 수 있는 약물학적으로 허용된 화합물이다.
상기 섬유상은 미라베그론과 혼합한 용액으로부터 미라베그론과 함께 과립화된 형태를 제공할 수 있으며, 일례로 물에 불용성인 약물 미라베그론과 섬유상을 형성하는 유기 고분자일 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여시 용해도 및 용출률을 향상시킬 수 있는 생체적합성 고분자일 수 있다. 상기 섬유상의 형태로 인하여 제제의 용출률이 제어되도록 한다. 일 구현예로, 상기 제어 방출형 미라베그론 제제는 1시간에 25% 이하, 3시간에 35~65%, 6시간 75% 이상의 용출율을 보이게 제어될 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는 약제학적으로 허용가능한 고분자이고, 2% 수용액 20℃에서의 점도가 15~4000 mPa.s 범위 내의 고분자라면 특별히 제한되지 않지만 바람직하게는 친수성과 팽윤성을 지닌 천연 탄수화물 고분자일 수 있다. 생체적합성 고분자 물질의 점도를 조정함으로써 약물의 용출 거동을 목적하는 바에 맞게 적절히 조정할 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는 구체적으로 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 제어 방출형 미라베그론 제제 총 중량에 대하여 상기 미라베그론의 중량은 1 내지 40wt%, 바람직하게는 5 내지 40wt%, 더욱 바람직하게는 15 내지 35wt%일 수 있다. 상기 제제 총 중량 중 미라베그론의 중량이 상기 범위 미만일 경우 약물의 치료효과가 나타나지 않을 수 있으며, 상기 범위 초과일 경우 섬유상이 형성되지 않거나, 섬유상 내 약물이 균일하게 분산되지 않을 수 있으므로, 약물 로딩과 약물 방출이 원활히 이루어지지 않을 수 있다.
상기 제어 방출형 미라베그론 제제는 적어도 6시간 이상의 방출시간(release time)을 가질 수 있다. 상기 제어 방출형 미라베그론 제제에 있어서, 체내와 동일한 pH 조건에서 상기 미라베그론의 생체 외 방출(in vitro release)이 6시간 이후에 적어도 60% 이상, 바람직하게는 65%, 보다 바람직하게는 75% 이상일 수 있다. 또한 시간당 적어도 5% 이상의 방출률을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 제어 방출형 미라베그론 제제는 정제의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제에 있어서, 미라베그론 제제; 및 상기 미라베그론과 함께 과립화된 섬유상의 생체적합성 고분자 매트릭스를 포함하되, 상기 고분자 매트릭스는 셀룰로오스계 고분자로서 컴팩팅상 또는 습식과립상의 타정된 형태로 제형화된 것인 제어 방출형 미라베그론 제제가 제공된다. 여기서 고분자 매트릭스는 섬유상 형태로 제형화된 것이다. 상기 생체적합성 고분자 매트릭스는 다양한 셀룰로오스계 고분자일 수 있다. 상기 고분자는 생체적합성, 생분해성, 제조방법의 단순성, 원료의 풍부함, 저비용 등의 장점을 갖는다. 상술한 제어 방출형 미라베그론 제제는 경구 투여후 초기 단계에서부터 일정한 속도로 효과적인 농도의 약물을 방출한 후, 약물 효과가 12시간 이상 유지될 수 있도록 장시간에 걸쳐 지속적으로 약물을 방출할 수 있다. 또한 상기 제제는 활성 약물의 농도를 일정하게 유지하여 약물의 치료 효과를 높일 수 있다. 그 결과 상술한 제어 방출형 미라베그론 제제는 1일 1회 이하의 투여가 가능한 제형으로서 미라베그론 제제의 식이 섭취 부작용을 최소화하여 환자의 편이성과 치료효과가 증대될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제의 제조방법에 있어서, (a) 미라베그론, 및 다수의 공극을 갖는 섬유상 생체적합성 고분자를 혼합하는 단계; 및 (b) 상기 혼합물을 제어 방출형 제제로 성형하는 단계를 포함하되, 상기 생체적합성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제어 방출형 미라베그론 제제의 제조방법이 제공된다.
해당 구현예에 따른 제어 방출형 미라베그론 제제의 제조방법을 살펴보면, 우선 미라베그론과 섬유상 형성을 위한 생체적합성 고분자, 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 희석제, 결합제 등을 혼합한다. 다음 단계에서 상기 혼합물을 제어 방출형 제제로 성형한다. 성형은 건식 과립법 또는 습식 과립법을 이용할 수 있다.
일 구현예에서 상기 성형 단계는 상기 혼합물을 건식 조립기를 이용하여 컴팩팅 처리하는 단계; 및 상기 컴팩팅 처리물에 활택제, 코팅기제와 같은 첨가제를 혼합하는 단계를 포함한다. 이후 타정 및 코팅시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 구현예에서 상기 성형 단계는 상기 혼합물을 습식 과립, 예를 들어 유동층 조립법으로 조립한 후 건조시키는 단계; 상기 습식 과립화 후 건조물에 활택제를 혼합하고 타정하는 단계; 및 코팅기제를 더 혼합하여 코팅시키는 단계를 포함할 수 있다.
한편, 조립물은 타정 전에 정립을 실시할 수도 있다. 정립 공정으로서는 조립물이 정립되는 방법이면, 장치나 수단은 특별히 제한되지 않으며, 체, 습식 건식 정립기 등을 이용할 수 있다. 정립 조건은 통상 조립물이 원하는 크기로 정립되는 조건이면 특별히 제한되지 않는다.
여기서 활택제는 통상의 활택제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 코팅기제는 PVA 기반 또는 HPMC 기반의 코팅 기제 및 코팅 처방을 사용할 수 있으며, 상용의 오파드라이(Opadry)가 대표적이다.
또한, 본 발명에서 사용하는 섬유상 형성을 위한 생체적합성 고분자는 서방화제로서, 상업적으로 입수 가능한 것들을 사용할 수 있으며, 일례로 20℃, 2 중량%로 용해시 점도가 15~4000 cPs를 갖는 METOLOSE®SM, 60SH, 65SH, METOLOSE® SR 90SH, WALOCEL™ C 등을 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 서방화제는 바람직하게는 20℃, 2 중량%로 용해시 점도가 15~3000 cPs를 갖는 1종 내지 2종 이상의 서방화제 조합일 수 있으며, 보다 바람직하게는 50~1500 cPs를 갖는 1종 내지 2종 이상의 서방화제 조합일 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용하는 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제는, 미결정셀룰로오스, 전분, 호화 전분, 탈크, 산화티탄, 인산칼슘 및 탄산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하며, 불용성인 것이 식이 섭취에 따른 영향이 적어 바람직하다.
또한, 본 발명에서 습식 과립으로 조립할 때, 결합제가 사용될 수 있으며, 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 결합제는 정제수나 기타 조립용매에 용해하여 결합액의 형태로 적용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출형 제제에는, 약학적으로 허용가능한 첨가제가 적절하게 함유될 수 있다. 이러한 첨가제로서는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 붕괴제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 착색제, 감미제 등을 들 수 있다.
이상과 같은 본 발명에서 미라베그론은 제어 방출형 제제 총 중량에 5 내지 40wt%, 바람직하게는 10 내지 35wt%, 더욱 바람직하게는 15 내지 30wt% 범위 내일 수 있다.
상기 서방화제는 제어 방출형 제제 총 중량에 20 내지 60 중량%, 바람직하게는 25 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 55 중량% 범위 내일 수 있다.
습식 과립에서 사용되는 결합제는 제어 방출형 제제 총 중량에 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량% 범위 내일 수 있다. 이러한 결합제와 함께 사용되는 조립용매는 제어 방출형 제제 총 중량에 10 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 더 바람직하게는 15 내지 25 중량% 범위 내로 사용할 수 있다.
상기 부형제는 제어 방출형 제제 총 중량에 30 내지 70 중량%, 바람직하게는 35 내지 65 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 60 중량% 범위 내일 수 있다.
상기 활택제는 제어 방출형 제제 총 중량에 0.1 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2.0 중량%, 더 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량% 범위 내일 수 있다.
이하 본 발명을 다양한 실시예를 들어 보다 상세히 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 기술적 사상이 이하의 실시예들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예
미라베그론을 함유한 섬유상 제제를 하기와 같이 제조하였다(실시예 1 내지 8).
구체적으로, 건식 조립(컴팩팅) 또는 습식 조립(고전단 믹서, 유동층 조립)을 통해 제조하였으며, 습식 조립 공정 적용 시 수분에 민감한 주성분의 결정형 변화를 최소화하기 위해 에탄올을 조립 용매로 사용하였다.
실시예
1
미라베그론, 부형제, 서방화제, 활택제를 각각의 함량(표 1 참조)으로 혼합한 후 컴팩팅을 하여, 정립하였다. 정립 후 활택제를 더 혼합하여 타정을 하였다. 타정시 약 250mg/1정당 정제 질량과 7~10kp의 경도가 되도록 조정하였다. 타정 후 코팅기제 및 코팅액으로 코팅하여, 미라베그론 함유 제어 방출형 정제를 제조하였다. 코팅은 오파드라이 코팅기제 및 순수를 코팅액으로 하여, 각 처방의 정제 질량 기준 3 중량% 외피 코팅을 통해 샘플을 생산하였다.
이때, 미라베그론을 포함하는 주성분의 혼합을 위해 터뷸라 믹서(Turbula mixer)(Wab,T2F)를 사용하고, 컴팩팅은 롤러 컴팩터(Roller compactor)(FREUND VECTOR, TF-1-A60)를, 타정을 위해서는 로터리 태블릿 프레스 머신(Rotary tablet press machine)(Sejong, GRC-18), 코팅은 팬코터(pan coater)(Sejong, SFC-30)를 사용하여 생산하였다.
실시예
2~7
표 1에 나타낸 함량으로 각 성분을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 약 250mg/1정당, 경도 7~10kp의 미라베그론 함유 제어 방출형 정제를 제조하였다.
실시예
8
미라베그론, 부형제, 서방화제, 결합제를 각각의 함량(표 1 참조)으로 혼합하였다. 그 혼합물에 결합제 및 결합액을 조립용매로 더 첨가하여 습식 과립으로 조립 및 건조한 후, 정립하였다. 정립 후 활택제를 더 첨가하여 타정을 하였다. 타정시 약 257.7mg/1정당 정제 질량과 7~10kp의 경도가 되도록 조정하여 타정하였다. 타정 후 코팅기제 및 코팅액으로 코팅하여, 미라베그론 함유 제어 방출형 정제를 제조하였다. 코팅은 오파드라이 코팅기제 및 순수를 코팅액으로 하여, 각 처방의 정제 질량 기준 3 중량% 외피 코팅을 통해 샘플을 생산하였다.
이때, 미라베그론을 포함하는 주성분의 혼합을 위해 터뷸라 믹서(Turbula mixer)(Wab,T2F)를 사용하고, 습식 과립화는 유동층 과립기(GR, XP-70)를 사용하여, 고전단 혼합과립 공정을 통해 제조하였다. 타정을 위해서는 로터리 태블릿 프레스 머신(Rotary tablet press machine)(Sejong, GRC-18), 코팅은 팬코터(pan coater)(Sejong, SFC-30)를 사용하여 생산하였다.
각 실시예에서 사용한 물질의 함량을 아래 표 1에 정리하여 나타내었다. 단위는 mg/T이다.
비교예
1
대비를 위하여, 미라베그론 50mg의 시판 샘플인 베타미가 50mg/1정을 사용하여 비교예로 하였다.
<실험 예 1>
용출 시험 - 1:
USP
용출 시험
실시 예 1 내지 8 및 비교 예 1에 대해 USP 용출 시험법(바스켓법)에 따라서 용출 시험을 진행하였다. 시험액은 pH 6.8 인산염 완충액 900mL를 사용하였으며, 37℃, 200rpm 조건에서 평가하였으며, 그 결과를 표 2(단위 %) 및 도 1에 나타내었다.
상기 표 2 및 도 1에서 보듯이, 실시 예 1 내지 8 의 경우 비교 예 1과 유사한 0차(zero order) 방출을 보이는 것을 확인하였다.
용출 시험 - 2 : Rice starch 시험
실시 예 1 내지 2 및 비교 예 1 대해 USP 용출 시험법(패들법)의 실험 장치를 사용하고, 식후 투약 시 음식물에 의한 정제의 물리적 침식을 평가하기 위해 ㅆ쌀 전분 유무에 따른 용출 시험을 진행하였다.
쌀 전분(Rice starch) 시험은 시험 전 시험액이 들어있는 용출구에 백미로 제조된 쌀밥 5g을 칭량하여 넣고 10분간 방치하여 밥알이 풀리도록 한 후 용출 시험을 진행한 것으로, 시험액은 pH 6.8 인산염 완충액 900mL를 사용하였으며, 37℃, 100rpm 조건에서 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 3 및 도 2에 나타내었다. 또한 3시간 경과 시점에서의 정제의 팽윤 정도를 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
상기 표 3 및 도 2, 3에서 보듯이, 비교예의 경우 팽윤의 정도가 실시예에 비해 크고, 쌀 전분(Rice starch) 유무에 따라 용출율의 변화가 큰 것을 알 수 있다. 특히, 3시간의 용출율이 50.3%에서 70.6%까지 증가하여, 그 변화가 현저한 것으로 나타났다. 이에 비해, 실시예 1, 2에서는 함유 전 3시간의 용출율이 함유 후 각각 56.0%에서 57.7%로, 48.1%에서 51.2%로, 용출율의 변화 정도가 거의 차이가 없는 것으로 나타났다. 식이 섭취 후의 영향을 거의 받지 않고, 안정된 제어 방출을 보이는 것을 확인할 수 있다.
유사성 인자(Similarity Factor)
유사성 인자(Similarity Factor)
상기 표 3의 실시 예 2 및 비교 예 1의 w/ rice 및 w/o rice 용출 결과의 유사성을 확인하기 위해 유사성 인자를 구하였다. 유사성 인자는 시험약과 대조약의 용출양상 유사성을 판정하기 위한 값으로 FDA Guidance for Industry의 Model Independent Approach Using a Similarity Factor항에 따라 하기 식을 통하여 구하였으며, 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
f2 = 50.log{[1+(1/n)Σnt=1(Rt - Tt)2]-0.5. 100}
상기 표 4에서 보듯이, 실시예 2의 경우 Rice starch 유무에 따른 용출율 차이를 보이지 않았으며 유사성 인자값도 50 이상으로 유사한 용출을 보임을 확인하였으나, 비교예 1의 경우 rice starch에 의한 물리적 침식에 의해 1시간 시점에서 약 10%, 3시간 시점에서 약 20% 증가된 용출율을 보였으며, 유사성 인자 값 역시 50 이하로 두 물질의 용출거동이 유사하지 않음을 알 수 있었다.
이상의 결과로부터 비교예 1에 따르면 식후 약물 투약 시 음식물에 의한 물리적인 침식으로 보다 빠른 약물 방출이 발생하는 리스크가 있을 것으로 판단되나, HPMC 및 불용성 부형제를 사용하는 본 발명에 따른 제제에서는 물리적 침식에 의한 용출 차이가 없이 안정한 용출을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 이는 비교예 1의 경우, PEO/PEG를 서방화제 및 친수성 기제로 사용한 조성물로서, PEO의 경우 팽윤되는 정도가 HPMC에 비해 크고, 겔 강도 역시 상대적으로 강하기 때문에 보다 두꺼운 겔층을 형성하고, 이에 따라 복용 시 음식물에 대한 물리적 침식 유무에 따른 흡수 차이가 보다 크게 나타날 수 있는 것을 의미하는 것으로 해석된다.
Claims (13)
- 약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제에 있어서,
미라베그론 및 상기 미라베그론과 함께 과립화된 생체적합성 고분자를 포함하되, 상기 생체적합성 고분자는 2% 수용액 20℃에서의 점도가 15~4000 mPa.s 범위 내의 고분자인 제어방출형 미라베그론 제제. - 제1항에 있어서,
상기 생체적합성 고분자는 다수의 공극을 갖는 섬유상 셀룰로오스계 고분자인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 제1항에 있어서,
약제학적 허용가능한 불용성 부형제를 더 포함하는 것인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 제1항에 있어서,
체내와 동일한 pH 조건에서 상기 미라베그론의 생체 외 방출(in vitro release)이 6시간 이후에 적어도 75% 이상인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 제1항에 있어서,
상기 생체적합성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제에 있어서,
미라베그론 제제; 및
상기 미라베그론과 함께 과립화된 섬유상의 생체적합성 고분자 매트릭스를 포함하되,
상기 고분자 매트릭스는 셀룰로오스계 고분자로서 컴팩팅상 또는 습식과립상의 타정된 형태로 제형화된 것인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 제6항에 있어서,
상기 제제가 약제학적 허용가능한 불용성 부형제를 더 포함하는 것인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 제6항에 있어서,
상기 고분자 매트릭스는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 제1항 또는 제6항에 있어서,
상기 미라베그론은 제제 총 중량에 대하여 5 내지 40 중량%인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 제1항 또는 제6항에 있어서,
상기 생체적합성 고분자는 제제 총 중량에 대하여 20 내지 60 중량%인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 제3항 또는 제7항에 있어서,
상기 약제학적 허용가능한 불용성 부형제는 제제 총 중량에 대하여 30 내지 70 중량%인 제어 방출형 미라베그론 제제. - 약물 전달을 위한 제어 방출형 미라베그론 제제의 제조방법에 있어서, (a) 미라베그론, 및 다수의 공극을 갖는 섬유상 생체적합성 고분자를 혼합하는 단계; 및 (b)상기 혼합물을 제어 방출형 제제로 성형하는 단계를 포함하되,
상기 생체적합성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제어 방출형 미라베그론 제제의 제조방법. - 제12항에 있어서,
상기 성형 단계는
(b-1) 상기 혼합물을 컴팩팅하거나 또는 습식과립 후 건조시키는 단계; 및
(b-2) 상기 컴팩팅 또는 습식과립 후 건조물에 활택제 및 코팅기제를 혼합하고 타정 및 코팅시키는 단계를 포함하는 것인 제어 방출형 미라베그론 제제의 제조방법.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| KR20110071103A (ko) | 2008-09-30 | 2011-06-28 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 방출 제어 의약 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110071103A (ko) | 2008-09-30 | 2011-06-28 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 방출 제어 의약 조성물 |
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