KR20200144099A - 고막절개 도관 또는 판륜하 환기 도관 및 다른 의료 및 유체 도관을 위한 디자인 - Google Patents

고막절개 도관 또는 판륜하 환기 도관 및 다른 의료 및 유체 도관을 위한 디자인 Download PDF

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KR20200144099A
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니콜 레아 블랙
이다 파블리첸코
마이클 제이 크레더
엘리어트 디 코진
아론 카일 레멘슈나이더
조안나 아이젠버그
하리토시 파텔
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프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
매사추세츠 아이 앤드 이어 인퍼머리
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Abstract

시스템은 근위 단부 반경을 가진 근위 단부; 근위 단부와 반대편에 있는 원위 단부 반경을 가진 원위 단부; 근위 단부와 원위 단부를 연결하고 상기 단부들에서 근위각을 형성하는 내면으로서, 표면 성질을 가진 내면; 및 상기 단부들을 연결하는 외면을 가진 도관을 가진 디바이스를 포함하고, 원위 단부 반경, 근위 단부 반경, 원위각, 근위각, 및 내면의 표면 성질은 제1 물질이 원위 단부로 들어갈 수 있게 하고, 제1 물질이 근위 단부를 향해 내면을 따라 도관을 통해 수송될 수 있게 하고, 제1 물질이 근위 단부로부터 배출될 수 있게 하고, 제2 물질이 근위 단부로 들어가는 것을 저지하도록 선택되고; 제1 물질에 대한 영-라플라스(Young-Laplace) 압력은 제2 물질에 대한 영-라플라스 압력보다 더 낮다.

Description

고막절개 도관 또는 판륜하 환기 도관 및 다른 의료 및 유체 도관을 위한 디자인
저작권 공지
이 특허 개시는 저작권 보호를 받는 자료를 함유할 수 있다. 저작권 소유자는 미국 특허상표청 특허 파일 또는 기록에서 등장하는 특허 문헌 또는 특허 개시의 누군가에 의한 복사에 대한 거부권을 갖지 않으나, 임의의 모든 저작권을 다른 방식으로 보유한다.
참고에 의한 포함
본원에서 인용된 모든 특허들, 특허 출원들 및 간행물들은 본원에 기재된 발명의 출원일 현재 당분야에 숙련된 자에게 공지된 최신 기술을 더 완전히 기술하기 위해 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본원은 의료 적용을 위해 사용될 수 있는 도관, 예컨대, 고막절개 도관 및 판륜하 환기 도관, 또는 비-의료 적용을 위해 사용될 수 있는 도관에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원은 방오성, 유도된 유체 수송, 최소 침습, 및/또는 프로그래밍 가능한 모양 및 화학 정보를 가진 도관에 관한 것이다.
I. 중이염의 발병 및 영향
귀 감염으로서도 공지된 급성 중이염(AOM), 및 삼출을 가진 중이염(OME)은 세계적으로 건강관리 방문의 주원인이다. 중이염(OM)은 통상적으로 감기 또는 다른 상기도 감염이 수일 동안 존재한 후 고막 뒤의 중이 공간에서 일어난다. 이 감염 동안, 유스타키오관은 팽윤하여, 공기가 중이로 들어오지 못하게 하고 유체를 중이 공간 내로 끌어당긴다. 이것은 뮤신을 함유하는 유체를 가두고 세균 및 바이러스가 서식하게 한다.
II. 고막절개 튜브 및 판륜하 환기 튜브의 배치
귀 감염으로서도 공지된 급성 중이염(AOM), 및 삼출을 가진 중이염(OME)은 세계적으로 건강관리 방문의 주원인이고, 미국에서 상당한 환자 이환율, 및 $5B 초과의 직간접적인 비용이라는 상당한 연간 건강관리 부담을 유발한다. 세계적으로, AOM은 해마다 7억명 이상의 사람들에게 영향을 미치고; 소아는 1세 내지 4세에 최고 61%에 도달하는 세계적 발병률이 추정됨으로써 성인에 비해 불균형적으로 영향을 받는 경향을 나타낸다. AOM은 미국에서 해마다 8백8십만 명 이상의 미국 소아들에 영향을 미치고 1천 2백만 내지 1천 6백만 회의 의사 방문을 야기하는, 소아 환자에서 가장 흔한 감염이다. 급성 OM은 수명의 처음 5년 이내에 60%의 유병률을 가진다. OM은 통상적으로 감기 또는 다른 상기도 감염이 수일 동안 존재한 후 고막 뒤의 중이 공간에서 일어난다. 이 감염 동안, 유스타키오관은 팽윤하여, 공기가 중이로 들어오지 못하게 하고 유체를 중이 공간 내로 끌어당긴다. 이것은 뮤신을 함유하는 유체를 가두고 세균 및 바이러스가 서식하게 한다. 7세 미만의 소아는 더 짧고 더 수평한 유스타키오관을 갖기 때문에, 이 유스타키오관은 더 쉽게 폐쇄되어, 더 높은 귀 감염 발생을 유발한다.
OM은, 치료되지 않은 상태로 방치되면, 통증, 발열, 구토, 식욕 상실, 수면 장애, 현기증, 재발성 급성 감염, 난청 및 언어 지연을 비롯한 증상을 유발할 수 있다. 급성 OM의 중증 합병증은 장애유발 급성 유양돌기염, 골막하 농양, 두개내 화농, 뇌수막염 및 안면 신경 마비를 포함한다. 개발 도상국에서, 만성 OM은 종종 이 영구적인 청력 후유증을 초래하고, 치료되지 않을 때, WHO 보고에 따르면 상기 언급된 합병증들로 인해 전 세계에서 28,000명 이상의 사망을 초래하는 것으로 추정된다.
처방전 없이 구입할 수 있는 의약을 포함하지 않는, 총 $2십 8억 달러가 2006년에 OM의 치료에 사용되었다. 현재 표준 치료는 10일 과정의 광범위 경구 항생제로 구성된다. OM은 미국 소아에게 항생제를 처방하는 가장 흔한 이유이다. 2세 미만의 소아에서 급성 중이염의 치료. 따라서, OM 치료는 병원성 세균들 사이에 항생제 내성의 계속되는 증가를 가중시키는 것으로 여겨진다. 전신 항생제 투여는 종종 설사, 피부염, 구토 및 아구창을 비롯한 부작용을 초래한다. 중이 공간이 더 이상 감염되지 않은 후조차도, 유체는 귀에 남아 있을 수 있다. 대략 30%의 소아들은 귀 감염된 지 1개월 후 중이 내에 여전히 유체를 갖고, 20%는 2개월 후 여전히 유체를 가진다. 이 유체는 재발성 감염을 야기하는데, 이때 40%의 소아들은 급성 OM의 4회 이상의 증상발현(episode)을 가진다.
유체 축적을 치료하기 위해, 고막절개술로서 공지된 시술에서, 통상적으로 고막으로서 공지된 고실 막에 작은 절개 부위를 만들 수 있다. 고실천자 동안, 유체는 의사에 의해 바늘로 제거될 수 있다. 그러나, 절개 부위가 치유된 후, OM은 재발할 수 있고, 유체는 다시 축적될 수 있다. 따라서, 통상적으로 귀 튜브로서 지칭되는 고막절개 튜브를 이용하여, 중이 공간으로부터 점액을 빼내기 위한 반영구적 채널을 생성하고 공기가 들어가게 하여, 압력을 균등하게 만들고 통증을 예방한다. 상기 고막절개 튜브는 "아교귀" 동안 이소골에 대한 점성 유체의 감쇠 효과가 더 이상 존재하지 않기 때문에 환자의 청력을 정상으로 되돌리는 데에도 도움을 줄 수 있다. 소아에서 삼출을 가진 중이염과 관련된 난청을 위한 그로밋(Grommet)(환기 튜브). 귀 내의 보다 적은 양의 유체도 재발성 OM을 예방할 수 있다.
고막절개 튜브의 배치는 통상적으로 6개월 이내에 OM의 3회 이상의 증상발현으로서 정의된 재발성 급성 OM을 가진 환자를 위해 종종 권장된다. 튜브 배치는 유체가 4개월 이상 동안 계속 중이에 존재하거나, 유체가 20 dB 초과의 문서화된 난청을 야기하거나, 감염이 다수의 항생제들을 시도한 후 없어지지 않거나, 유양돌기 감염을 비롯한 귀 감염의 합병증이 일어나는 만성 OM을 위해 권장될 수도 있다. 미국에서만 해마다 거의 700,000회의 고막절개 튜브 배치가 수행되므로, 이 배치는 마취 하에 소아들에게 수행되는 가장 흔한 시술이다. 26%의 소아들은 10세 전에 고막절개 튜브 삽입을 요구하는 것으로 추정된다. 미국에서 소아들 사이에 재발성 중이염의 유병률이 증가하고 있다.
고막절개 튜브를 배치하기 위해, 작은 전형적으로 원통형 그로밋을 고막절개술 동안 형성된 고막 내의 작은 천공 내로 삽입한다. 고막절개 튜브는 전형적으로 실리콘 또는 플루오로플라스틱으로 구성되지만, 변형물은 티타늄 및 스테인레스 강철로 구성된다. 고막절개 튜브는 다양한 모양 및 크기로 나오고, 의사에 의한 튜브의 선택은 병태생리학, 환자의 연령, 이전 튜브 세트의 수, 의사의 선호도, 및 배치를 위한 소요 시간에 근거한다. 단기 튜브는 보다 작고 스스로 떨어져 나가기 전에 전형적으로 2개월 내지 18개월 동안 제자리에 머물러 있다. 장기 튜브는 이 튜브를 3년까지 제자리에 고착시키고 종종 이비인후과 의사에 의한 제거를 요구하는 테두리를 갖기 때문에 더 크다.
고막 내의 구멍 내에 직접 배치되는 것 이외에, 또 다른 옵션은 외이도, 및 고막을 둘러싸는 골성(bony) 고리인 판륜(annulus)의 피부 아래의 터널을 통한 판륜하(subannular) 배치이다. 이 기법은 표준 고막절개 튜브를 보유하기에 불충분한 섬유성 조직이 있을 수 있는 위축성 고막 및 함몰된 고막을 위해 이용될 수 있다. 이것은 고실성형술, 또는 고막 조직의 재배치를 받은 환자에도 유리할 수 있다. 판륜하 환기 튜브의 물질 및 디자인은 고막절개 튜브의 물질 및 디자인과 유사하다. 상기 두 종류의 튜브의 경우, 국소 전달 및 재발성 감염의 치료를 가능하게 하기 위해 항생제 소적이 종종 권장된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 의료 적용 및 생물학적 적용, 마이크로플루이딕 디바이스, 막, 노즐, 생물반응기, 기구를 통한 냉각제 및 다른 화학물질의 수송, 반응으로부터의 폐기물의 배출, 센서, 식품 및 음료 산업, 화장품 및 향수, 및 다른 적용을 위한 의료 도관 및 유체 도관의 디자인을 위한 지침의 제공에 관한 것이다.
본 개시의 일부 실시양태는 다양한 생물유체들, 잔해물들, 및 세포들 및 세균들에 의한 폐색을 감소시키고/시키거나 방지하는 환기 또는 고막절개 튜브를 기술한다.
본 개시의 일부 실시양태는 튜브의 외면 상에서 인간 세포의 성장을 감소시키고/시키거나 방지하는 튜브 및 조기 압출을 방지하는 테두리를 기술한다.
본 개시의 일부 실시양태는 일반적으로 감염 또는 귀 튜브의 경우 이루의 발생을 방지하기 위해 그의 표면 상에서 바이오필름의 형성을 감소시키고/시키거나 방지하는 표면을 기술한다.
본 개시의 일부 실시양태는 이상적인 환기 또는 귀 튜브가, 선택된 항생제 액체 현탁액이 상기 튜브로 들어가는 것을 방해하지 않도록 상기 현탁액과 함께 낮은 전진 접촉각 및 최적화된 모양을 가진 물질로 구성될 것임을 인식한다. 이하에 더 전체적으로 기재된 바와 같이, 이것은 일부 실시양태에 따라, 상기 튜브의 물질의 변경, 상기 튜브의 모양의 변경, 및/또는 보다 많은 계면활성제를 포함하도록 치료제 소적 그 자체의 조성의 변경 또는 오일계 소적의 사용에 의해 달성될 수 있었다.
본 개시의 일부 실시양태는 여름을 포함하는 기간 동안 환자 편의를 개선하고 귀 튜브 사용을 권장하기 위해 수영 또는 목욕 전에, 물이 수동적으로 밀어내질 수 있게 하거나 물에 가까운 튜브의 내부에서 팽윤을 능동적으로 유도할 수 있게 하는 튜브 디자인을 기술한다.
본 개시의 일부 실시양태는 튜브의 모양 또는 유동성을 일시적으로 변화시키는 데 사용될 수 있는 다양한 물질들의 소적을 기술한다.
본 개시의 일부 실시양태는 동력학적 테두리를 통해 보다 작은 천공 내로 용이하게 삽입될 수 있는 환기 튜브, 또는 이 문제들을 완화시키고 의사가 고막절개 또는 판륜하 환기 튜브를 삽입하는 것을 잠재적으로 더 용이하게 만들 크기 변화 능력을 포함하는 환기 튜브의 생성을 기술한다.
일부 실시양태에 따라, 시스템은 근위 단부 반경을 가진 근위 단부, 근위 단부와 반대편에 있는 원위 단부로서, 원위 단부 반경을 가진 원위 단부, 근위 단부와 원위 단부를 연결하고 근위 단부에서 근위각을 형성하고 원위 단부에서 원위각을 형성하는 내면으로서, 표면 성질을 가진 내면, 및 근위 단부와 원위 단부를 연결하는 외면을 가진 도관을 가진 디바이스를 포함하고; 상기 원위 단부 반경, 상기 근위 단부 반경, 상기 원위각, 상기 근위각, 및 상기 내면의 표면 성질은 제1 물질이 도관의 원위 단부로 들어갈 수 있게 하고, 제1 물질이 근위 단부를 향해 내면을 따라 도관을 통해 수송될 수 있게 하고, 제1 물질이 도관의 근위 단부로부터 배출될 수 있게 하고, 제2 물질이 도관의 근위 단부로 들어가는 것을 저지하도록 선택되고; 제1 물질에 대한 영-라플라스(Young-Laplace) 압력은 제2 물질에 대한 영-라플라스 압력보다 더 낮다.
일부 실시양태에서, 제1 물질의 영-라플라스 압력과 제2 물질의 영-라플라스 압력 사이의 차이는 1 내지 1,000 Pa의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 도관의 선택성은 1 내지 10이고, 상기 선택성은 제1 물질의 영-라플라스 압력과 제2 물질의 영-라플라스 압력 사이의 표준화된 압력 차이이다.
일부 실시양태에서, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 원위 단부부터 근위 단부까지 제1 물질의 실질적으로 일정한 또는 감소하는 영-라플라스 압력을 유지하도록 변경된다.
일부 실시양태에서, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 원위 단부로부터의 제1 물질의 피닝(pinning)이 실질적으로 없도록 변경된다.
일부 실시양태에서, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 원위 단부부터 근위 단부까지 10% 이하로 변경되는 제1 물질의 영-라플라스 압력을 유지하도록 변경된다.
일부 실시양태에서, 제1 물질이 원위 단부로 들어갈 때 원위 단부에서 제1 물질의 전진각은 90°보다 더 작다.
일부 실시양태에서, 제2 물질이 근위 단부로 들어갈 때 근위 단부에서 제2 물질의 전진각은 90°보다 더 크다.
일부 실시양태에서, 근위각은 근위 단부에서 제1 물질의 침투 압력을 감소시키도록 증가된다.
일부 실시양태에서, 도관의 내경은 3 mm 이하이다.
일부 실시양태에서, 도관은 고막절개 또는 통기 튜브이다.
일부 실시양태에서, 도관의 모양은 원통형, 원뿔형 및 곡선형으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 근위 단부의 직경은 원위 단부의 직경보다 더 크다.
일부 실시양태에서, 도관은 도관의 원위 단부 상에 배치된 원위 테두리를 포함한다.
일부 실시양태에서, 도관은 도관의 근위 단부 상에 배치된 근위 테두리를 포함한다.
일부 실시양태에서, 디바이스는 고막절개 튜브이고, 근위 테두리 및 원위 테두리 중 적어도 하나는 고막의 부분과 일치하는 반경방향 강성(stiffness)을 가진다.
일부 실시양태에서, 디바이스는 도관의 내면 또는 외면의 적어도 일부 상에 부분적으로 또는 전체적으로 안정화된 윤활 액체 층을 포함하는 미끄러운 표면을 구비한 도관의 부분을 추가로 포함하고, 상기 윤활 액체 층은 도관의 적어도 일부를 습윤시키고 이 부분에 부착되어 도관의 상기 부분 상에서 미끄러운 표면을 형성한다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 제1 물질의 전진각을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 제2 물질의 전진각을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체 상에서의 제1 물질의 확산 계수는 0보다 더 크고, 이때 윤활 액체는 제1 물질 주위에서 랩핑(wrapping) 층을 형성한다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 제1 물질의 유효 표면 장력을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 제2 물질의 유효 표면 장력을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 도관의 내면 상에 있다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 도관의 외면 상에 있다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 근위 테두리 및 원위 테두리 중 적어도 하나의 내면 상에 있다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 실리콘 오일, 부분적으로 또는 전체적으로 플루오르화된 오일, 미네랄 오일, 탄소계 오일, 피마자 오일, 플루오시놀론 아세토나이드 오일, 식품 등급 오일, 물, 계면활성제/계면활성제 용액, 유기 용매, 과불소화 탄화수소, 및 이들의 혼합물 중 하나 이상이다.
일부 실시양태에서, 표면 성질은 내면 및 외면 중 적어도 하나의 적어도 일부 상에서 화학적 구배 또는 패턴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학적 구배 또는 패턴은 도관의 내면 상에 배치된다.
일부 실시양태에서, 화학적 구배 또는 패턴은 도관의 외면 상에 배치된다.
일부 실시양태에서, 화학적 구배 또는 패턴은 도관의 근위 단부에 있는 근위 테두리 및 도관의 원위 단부에 있는 원위 테두리 중 적어도 하나 상에 배치된다.
일부 실시양태에서, 화학적 구배 또는 패턴은 제1 물질이 화학적 구배 상에 배치될 때 제1 물질의 유효 표면 장력을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화학적 구배 또는 패턴은 제2 물질이 화학적 구배 상에 배치될 때 제2 물질의 유효 표면 장력을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 화학적 구배 또는 패턴은 근위 단부 및 원위 단부 중 하나부터 근위 단부 및 원위 단부 중 나머지 하나 또는 도관의 중심부까지 위킹(wicking) 층을 따라 유체를 수송하도록 모양화된 위킹 층을 포함한다.
일부 실시양태에서, 도관의 부분은 그 위에 구배 또는 패턴을 구비한다.
일부 실시양태에서, 상기 구배 또는 패턴은 제1 물질의 유효 표면 장력을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 구배 또는 패턴은 제2 물질의 유효 표면 장력을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 구배 또는 패턴은 도관의 내면의 적어도 일부 상에 배치된다.
일부 실시양태에서, 상기 구배 또는 패턴은 도관의 외면의 적어도 일부 상에 배치된다.
일부 실시양태에서, 상기 구배 또는 패턴은 도관의 근위 테두리 및 원위 단부의 원위 테두리 중 적어도 하나 상에 배치된다.
일부 실시양태에서, 상기 구배 또는 패턴은 기하학적으로 패턴화된 채널, 마크로다공성 채널, 마이크로다공성 채널, 공극의 3차원 주기적 네트워크, 공극의 스폰지 유사 네트워크, 표면 조도(roughness), 홈(groove), 능선(ridge), 압입자국(indentation), 마이크로기둥(micropillar) 및 마이크로능선(microridge)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 도관은 자극 반응성 부분을 포함하고, 상기 자극은 광, 온도, 압력, 전기장, 자기장, 팽윤, 수축 또는 화학 조성물 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 열왜곡성, 압전기성, 전기활성, 화학왜곡성, 자기왜곡성, 광왜곡성, 팽윤성 또는 pH 민감성 물질로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 자극은 화학 조성물이고, 화학 조성물은 윤활 액체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 도관의 근위 단부 또는 근위 단부 근처에 배치된 근위 테두리를 포함하고; 이때 원위 테두리는 자극에 반응하여 제1 모양과 제2 모양 사이에서 전환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 원위 테두리는 제1 모양과 제2 모양 사이에서 전환될 때 원위 테두리의 크기 또는 원위 테두리의 모양 중 적어도 하나를 변화시킨다.
일부 실시양태에서, 원위 단부 및 원위 테두리 중 하나는 돌출부를 포함하고, 상기 돌출부는 도관의 원위 단부의 삽입을 용이하게 하기 위해 모양 일정한 물질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 도관의 내부에 배치된 밸브이고, 상기 밸브는 자극에 반응하여 폐쇄될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 밸브는 자극 반응성 중합체, 기체 선택적 이동성 막, 자극 반응성 섬모 유사 및 모발 유사 섬유, 소판, 기둥, 작용화된 팁을 가진, 재모양화 및 조정 가능한 나노구조물 또는 마이크로구조물, 및 이들의 조합 중 하나로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 도관의 근위 단부에 또는 근위 단부 근처에 배치된 근위 테두리를 추가로 포함하고, 이때 근위 테두리는 자극에 반응하여 제1 모양과 제2 모양 사이에서 전환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 제1 자극 반응성 물질의 제1층 및 제2 자극 반응성 물질의 제2층을 포함한다.
일부 실시양태에서, 자극은 팽윤이고, 제1 자극 반응성 물질과 제2 자극 반응성 물질은 상이한 가교결합 밀도를 가진다.
일부 실시양태에서, 도관은 제1 모양에서 제1 직경을 갖고, 도관은 제2 모양에서 제2 직경을 가진다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 도관의 내면 상에 배치된다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 자극에 반응하여 팽윤한다.
일부 실시양태에서, 도관은 원위 단부부터 근위 단부까지 뻗어 있는, 내면에 의해 규정된 내강(lumen)을 추가로 포함하고, 이때 자극 반응성 부분은 내강 내에 배치된다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 내강 전체에 걸쳐 배치된 공극을 포함하고, 상기 공극은 자극에 반응하여 폐쇄된다.
일부 실시양태에서, 내강은 제1 모양에서 제1 물질에 대해 개방되고 제2 모양에서 제1 물질에게 폐쇄된다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 도관의 외면 상에 배치된다.
일부 실시양태에서, 자극은 자극 반응성 부분이 도관으로부터 분리되게 한다.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 부분은 자극에 노출될 때 팽창하도록 모양화된 작동기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 도관은 튜브를 포함하고, 이때 디바이스는 근위 단부 및 원위 단부를 가진 튜브를 포함하는 제2 도관을 추가로 포함하고, 제2 도관 근위 단부는 도관의 근위 단부 근처에 배치되고, 제2 도관 원위 단부는 도관의 원위 단부 근처에 배치된다.
일부 실시양태에서, 원위 단부 반경, 근위 단부 반경, 원위각, 근위각, 및 내면의 표면 성질은 제3 물질이 도관의 근위 단부로 들어갈 수 있게 하고, 제3 물질이 원위 단부를 향해 내면을 따라 도관을 통해 수송될 수 있게 하고, 제3 물질이 도관의 근위 단부로부터 빠져나가는 것을 저지하도록 선택되고; 이때 제3 물질의 영-라플라스 압력은 제2 물질에 대한 영-라플라스 압력보다 더 낮으나, 원위 단부에서 침투 압력보다 더 낮다.
일부 실시양태에서, 내면의 적어도 일부는 그의 위에 제3 물질을 피닝시키도록 모양화된다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 일부는 제3 물질의 피닝을 용이하게 하기 위해 표면 화학적 성질 또는 질감 중 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 도관은 제3 물질이 도관의 근위 단부로부터 빠져나가는 것을 저지하도록 모양화된 밸브를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 물질의 라플라스 압력과 제3 물질의 라플라스 압력 사이의 차이는 1 Pa 내지 1000 Pa이다.
일부 실시양태에서, 원위 단부는 제3 물질이 원위 단부로부터 빠져나가지 못하게 하기 위해 원위 단부의 위치에서 제3 물질의 영-라플라스 압력보다 적어도 1 Pa 더 높은 침투 압력을 갖도록 모양화된다.
일부 실시양태에서, 제3 물질이 근위 단부로 들어갈 때 근위 단부에서 제3 물질의 전진각은 90°보다 더 작다.
일부 실시양태에서, 원위 단부에서 내면의 각도는 근위 단부에서 제3 물질의 침투 압력을 증가시키도록 감소된다.
일부 실시양태에서, 원위 단부 반경, 근위 단부 반경, 원위각, 근위각, 및 내면의 표면 성질은 제4 물질이 도관의 근위 단부로 들어갈 수 있게 하고, 제4 물질이 원위 단부를 향해 내면을 따라 도관을 통해 수송될 수 있게 하고, 제1 물질이 도관의 원위 단부로부터 배출될 수 있게 하도록 선택되고; 이때 제4 물질에 대한 영-라플라스 압력은 제2 물질에 대한 영-라플라스 압력보다 더 낮다.
일부 실시양태에서, 제2 물질의 영-라플라스 압력과 제4 물질의 라플라스 압력 사이의 차이는 1 Pa 내지 1000 Pa의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 근위 단부부터 원위 단부까지 제4 물질의 실질적으로 일정한 또는 감소하는 영-라플라스 압력을 유지하도록 변경된다.
일부 실시양태에서, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 근위 단부부터 원위 단부까지 제1 물질의 피닝이 실질적으로 없도록 변경된다.
일부 실시양태에서, 제4 물질이 근위 단부로 들어갈 때 근위 단부에서 제4 물질의 전진각은 90°보다 더 작다.
일부 실시양태에서, 원위 단부는 제4 액체가 배출될 수 있게 하기 위해 원위 단부의 위치에서 제4 액체의 영-라플라스 압력보다 적어도 1 Pa 더 낮은 제4 물질에 대한 침투 압력을 갖도록 모양화된다.
일부 실시양태에서, 근위 단부에서 내면의 각도는 근위 단부에서 제4 물질의 침투 압력을 감소시키도록 증가된다.
일부 실시양태에서, 제1 물질은 삼출물, 고름, 혈액, 혈장, 눈물, 모유, 양수, 혈청, 활액, 뇌척수액, 소변, 타액, 객담, 땀, 다른 체액, 물, 계면활성제를 함유하는 물, 외림프액, 내림프액, 점액, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 물질은 물, 수성 용액, 포말(foam) 및 유화액, 내이신경독성제, 비누, 수영장 물, 담수, 염 함유 물, 또는 강수, 포말 및 유화액, 내이신경독성제로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제3 물질은 마찬가지로 포말 및 유화액 형태의 윤활 액체, 가교결합제, 항생제의 수성 용액 및 오일계 용액, 방부제, 항바이러스제, 소염제, 소분자, 면역제제, 나노입자, 바이러스 기반 치료제 및 지질 기반 치료제를 포함하는 유전자 치료제, 화학치료제, 줄기 세포, 세포 치료제, 성장 인자, 단백질, 방사성 물질, 다른 액체 또는 기체 기반 약학 화합물, 및 이들의 조합, 귀지용해제, 예를 들면, 스쿠알렌, 클로르헥시딘 및 EDTA, 데페록사민, 디하이드록시벤조산, 글루타티온, D 메티오닌 및 N 아세틸시스테인으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제4 물질은 항생제, 방부제, 항바이러스제, 소염제, 소분자, 면역제제, 나노입자, 환기용 공기, 바이러스 기반 치료제 및 지질 기반 치료제를 포함하는 유전자 치료제, 화학치료제, 줄기 세포, 세포 치료제, 성장 인자, 단백질, 방사성 물질, 다른 액체 또는 기체 기반 약학 화합물, 및 이들의 조합 중 적어도 하나를 함유하는 오일계 치료제, 수계 치료제 및 다른 용매 기반 치료제로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 도관은 하이드로겔, 화학적으로 가교결합된 중합체, 초분자 중합체, 금속, 산화금속, 다공성 물질, 물질, 막 및 스폰지 내의 기하학적으로 패턴화된 공극 또는 채널, 콜로이드-주형 공극 및 계면활성제-주형 공극, 홈 및 능선, 압입자국의 주기적 어레이 및 비주기적 어레이, 나노구조물 및 마이크로구조물: 나노포레스트(nanoforest), 나노스케일 패턴화된 필름, 마이크로소판(microplatelet), 마이크로기둥, 및 마이크로능선 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 도관은 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체, 이소부틸렌 기반 중합체, 폴리스티렌 기반 중합체, 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 유도체, 비닐 아세테이트 기반 중합체 및 이의 공중합체, 폴리우레탄 및 이의 공중합체, 실리콘 및 이의 공중합체, 에틸렌 비닐-아세테이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 열가소성 탄성중합체, 폴리염화비닐, 폴리올레핀, 셀룰로스성 물질, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리설폰, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리카르보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 공중합체, 아크릴, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리락트산-폴리에틸렌 산화물 공중합체, 셀룰로스, 콜라겐, 알기네이트, 젤라틴, 및 키틴 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 도관은 다크론 폴리에스테르, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리실록산, 나일론, 폴리(디메틸 실록산), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산), 에틸렌 글리콜 I 디메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리테트라플루오로에틸렌 폴리(HEMA), 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리(글리콜라이드-락타이드) 공중합체, 폴리락트산, 폴리(γ-카프로락톤), 폴리(γ-하이드록시부티레이트), 폴리디옥산온, 폴리(γ-에틸 글루타메이트), 폴리이미노카르보네이트, 폴리(오르토 에스테르), 폴리무수물, 알기네이트, 덱스트란, 키틴, 목화, 폴리글리콜산, 폴리우레탄, 젤라틴, 콜라겐, 또는 이들의 유도체화된 버전 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 도관은 Li, Be, B, Na, Mg, Al, Si, K, Ca, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Ge, Rb, Sr, Y, Zr, Nb, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, In, Sn, Sb, Cs, Ba, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Ti, Pb, Bi, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, 및 이들의 산화물 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에 따라, 시스템은 귀에 위치되도록 모양화된 도관을 가진 고막절개 또는 환기 디바이스를 포함하고, 이때 상기 도관은 외이도에 수용되도록 모양화된 유입 포트로서, 제1 액체를 수용하도록 모양화된 유입 포트; 중이에 수용되도록 모양화된 유출 포트로서, 유입 포트에 수용된 제1 액체를 유출하도록 모양화된 유출 포트; 및 유입 포트부터 유출 포트까지 뻗어 있는 내면을 포함하고, 상기 내면의 적어도 일부는 제1 액체가 상기 두 포트들 사이에 수송될 수 있도록 적어도 부분적으로 상기 유입 포트와 유출 포트 사이에 뻗어 있는 원뿔형 또는 곡선형 기하구조이다.
일부 실시양태에서, 제1 액체는 치료제이다.
일부 실시양태에서, 원뿔 또는 곡선 기하구조는 제1 액체가 유입 포트부터 유출 포트까지 통과할 수 있게 하고 제2 액체가 유입 포트부터 유출 포트까지 통과하지 못하게 하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 액체는 물, 수성 용액, 포말 및 유화액, 내이신경독성제, 비누, 수영장 물, 담수, 염 함유 물, 또는 강수, 포말 및 유화액, 내이신경독성제, 및 이들의 조합 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체 층은 내면의 적어도 일부 상에 배치되고, 상기 윤활 액체 층은 내면의 적어도 일부를 습윤시키고 이 부분에 부착되어, 상기 내면의 적어도 일부 상에서 미끄러운 표면을 형성하는 윤활 액체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체 및 원뿔 또는 곡선 기하구조는 제1 액체가 유입 포트부터 유출 포트까지 통과할 수 있게 하고 제2 액체가 유입 포트부터 유출 포트까지 통과하지 못하게 하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 패턴은 내면의 적어도 일부 상에 있다.
일부 실시양태에서, 패턴은 위킹 층을 따라 유체를 수송하도록 모양화된 위킹 층을 포함한다.
일부 실시양태에서, 패턴은 내면의 적어도 일부의 표면 성질의 차이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 내면의 적어도 일부의 표면 성질은 유입 포트에서 소수성을 띠는 것으로부터 유출 포트에서 소수성을 덜 띠거나 친수성을 띠는 것으로 변화한다.
일부 실시양태에서, 패턴은 기하학적으로 패턴화된 채널, 마크로다공성 채널, 마이크로다공성 채널, 공극의 3차원 주기적 네트워크, 공극의 스폰지 유사 네트워크, 표면 조도, 홈, 능선, 압입자국, 마이크로기둥 및 마이크로능선으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체, 패턴 및 곡선은 제1 액체가 유입 포트부터 유출 포트까지 통과할 수 있게 하고 제2 액체가 유입 포트부터 유출 포트까지 통과하지 못하게 하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 윤활 액체 층은 미생물 및 세포의 부착을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 중이염, 고름, 점액은 중이에서 유출 포트로 들어갈 수 있고, 튜브를 통해 수송될 수 있고 내부 포트에서 외이도 내로 배출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유입 포트 중 적어도 하나는 유입 포트 내로의 제1 물질의 진입을 보조하도록 모양화된 유입 포트 테두리를 추가로 포함하고, 유출 포트는 유출 포트 내로의 제3 물질의 진입을 보조하도록 모양화된 유출 포트 테두리를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 물질은 삼출물, 고름, 혈액, 혈장, 눈물, 모유, 양수, 혈청, 활액, 뇌척수액, 소변, 타액, 객담, 땀, 다른 체액, 물, 계면활성제를 함유하는 물, 외림프액, 내림프액, 점액, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 도관은 자극에 반응하여 변화하도록 모양화된 모양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 모양 변화는 유입 포트의 폐쇄, 유출 포트의 폐쇄, 유입 포트 또는 유출 포트 사이의 내면의 폐쇄 및 이들의 조합 중 하나로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 모양 변화는 유출 포트의 크기의 증가, 유입 포트의 크기의 증가, 도관의 크기의 증가, 유입 포트에서의 테두리의 팽창, 유출 포트에서의 테두리의 팽창, 도관의 외면 상에서의 작동기의 작동, 또는 이들의 조합 중 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 모양 변화는 유출 포트의 크기의 감소, 유입 포트의 크기의 감소, 도관의 크기의 감소, 유입 포트에서의 테두리의 수축, 유출 포트에서의 테두리의 수축, 도관 상에서의 외부 작동기의 작동, 또는 이들의 조합 중 하나를 포함한다.
본원에 제공된 설명 및 실시양태의 검토 시, 당분야에서 숙련된 자는 본 발명의 본질을 벗어나지 않으면서 본 발명을 수행하는 데 있어서 변형 및 동등한 치환을 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 이하에 기재된 실시양태들에 의해 제한되지 않는다.
목적 및 장점은 유사한 참조 부호가 전체에 걸쳐 유사한 부분을 지칭하는 첨부된 도면과 함께 하기 상세한 설명을 고려할 때 자명할 것이다:
도 1a는 제어된 유체 수송을 위한 도관의 원하는 특징을 예시한다. 도 1b는 일부 실시양태에 따른 고막절개 도관의 예시적 사례에 대한 이 개념을 예시한다. 도 1c는 이 개시의 일부 실시양태에 기재된 고막절개 튜브의 사용의 장점을 보여준다.
도 2는 일부 실시양태에 따른 고막절개 도관을 예시한다. 도 2(삽도 a)는 내강의 폐색 및 도관의 내면 및 외면에의 바이오필름 부착을 가진 고막절개 도관을 보여준다. 도 2(삽도 b)는 튜브 기판의 양쪽(삽도 I) 및 한쪽(삽도 II) 상의 고정된 액체 계면을 가진, 일부 실시양태에 따른 고막절개 도관을 보여준다.
도 3a는 일부 실시양태에 따른 패턴화된 도관 표면의 개략적 예시이다. 도 3b(삽도 a)는 패턴화된 표면의 사진을 보여주고, 도 3b(삽도 a)는 일부 실시양태에 따라 적층 제조에 의해 제작된, 홈을 가진 표면을 특징으로 하는 고막절개 도관을 보여준다. 도 3c(삽도 a)는 주입된 피복층(overlayer)을 갖지 않은 3D 인쇄된 실리콘 시트를 보여준다. 도 3c(삽도 b)는 일부 실시양태에 따라, 3D 인쇄된 실리콘 시트의 평활도를 개선하기 위해 주입된 피복층을 가진 실리콘 시트를 보여준다. 도 3d는 튜브로 들어가는 유체 주위의 실리콘 오일 랩핑 층을 보여준다.
도 4a는 일부 실시양태에 따라, 주입된 물질 및 비-주입된 물질 상에서의 물 및 점액의 활주각을 보여준다. 활주각은 일부 실시양태에 따라, 삽도에 개략적으로 묘사된 측각 셋업에 의해 측정된다. 도 4b는 일부 실시양태에 따라, 주입된 물질 및 비-주입된 물질 상에서의 물의 활주각 및 접촉각 이력현상을 보여준다.
도 5a는 일부 실시양태에 따라, 주입된 표면 및 비-주입된 표면 상에서의 일차 인간 표피 각질세포의 부착을 보여준다. 도 5b는 일부 실시양태에 따라, 주입된 표면 및 비-주입된 표면 상에서의 인간 신생아 피부 섬유모세포의 부착을 보여준다. 도 5c는 원자력 현미경을 이용함으로써 외측 풀-오프(lateral pull-off)를 통해 측정된 HNDF의 최대 부착력을 보여준다.
도 6은 인간 표피 각질세포에 대한 비-주입된 실리콘 물질 및 오일-주입된 실리콘 물질의 세포독성을 보여준다.
도 7a는 일부 실시양태에 따라, 주입된 표면 및 비-주입된 표면 상에서의 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus) 세균의 부착을 보여준다. 도 7b는 일부 실시양태에 따라, 주입된 표면 및 비-주입된 표면 상에서의 스트렙토코커스 뉴모니아(S. pneumoniae) 및 모락셀라 카타랄리스(M. catarrhalis) 세균의 부착을 보여준다.
도 8a 내지 8d는 일부 실시양태에 따라, 고막절개 도관을 통한 양방향 유체 수송을 예시한다.
도 9a는 일부 실시양태에 따른 도관 디자인을 보여준다. 도 9a(삽도 a)는 비-주입된 대칭 튜브를 보여주고, 도 9a(삽도 b)는 액체-주입된 대칭 튜브를 보여주고, 도 9a(삽도 c)는 비대칭 튜브를 보여준다. 도 9b는 일부 실시양태에 따라, 반대 방향으로 소정의 액체의 수송을 억제하면서, 한 방향으로 이 액체의 우선적 수송을 가능하게 하는 기능적 애드-온(add-on)/삽입체를 가진 다중부품 어셈블리를 보여준다.
도 10은 일부 실시양태에 따라, 고막절개 도관에서 양방향 유동을 최적화하는 디자인 원리가 테두리의 크기 및 모양, 튜브 내강의 반경 및 길이, 및 액체 및 튜브의 표면 장력을 포함함을 예시한다.
도 11a 내지 11d는 일부 실시양태에 따라, 원통형 도관(삽도 a), 원뿔형 도관(삽도 b) 및 곡선형 도관(삽도 c)의 비교를 보여준다. 도 11a는 일부 실시양태에 따라 수송하기 위해 압력 장벽을 최적화하기 위한 파라미터(예를 들면, 내강의 초기 반경, 초기 테두리 각도 및 길이, 윤활제)의 도시적 표시를 보여준다. 일부 실시양태에 따라, 도 11b는 도관으로 들어가는 유체를 보여주고, 도 11c는 소수성 물질로 만들어진 튜브를 빠져나가는 유체를 보여주고, 도 11d는 친수성 물질로 만들어진 도관을 빠져나가는 유체를 보여준다.
도 12a는 원통형 도관 및 원뿔형 도관에 비해 다양한 반경의 최적화된 도관을 통해 유동하는 수성 항생제 소적의 감소된 압력을 보여준다. 도 12b는 일부 실시양태에 따라, 2 mm로 제한된 길이를 가진 예시적 최적화된 곡선형 튜브 기하구조를 보여준다. 예시적 내부 원위 반경은 0.275 mm이도록 선택되었다.
도 13은 일부 실시양태에 따라 다양한 튜브 기하구조를 통해 유동하는 물 및 수성 항생제에 대한 영-라플라스 압력을 비교한다: 곡선형 튜브(삽도 a), 원뿔형(삽도 b) 및 원통형(삽도 c).
도 14a는 일부 실시양태에 따라 다양한 기하구조의 튜브의 길이를 따라 시뮬레이션된 영-라플라스 압력을 보여준다: 곡선형(삽도 a 및 d), 원통형(삽도 b 및 e), 또는 원통형/칼라 버튼(Collar Button)(삽도 c 및 f). 삽도 a 내지 c는 수성 항생제에 대한 압력을 보여준다. 삽도 d 내지 f는 물에 대한 압력을 보여준다. 도 14b는 일부 실시양태에 따라, 다양한 기하구조의 튜브의 길이를 따라 시뮬레이션된 영-라플라스 압력을 보여준다: 곡선형(삽도 a 및 d), 원뿔형(삽도 b 및 e), 또는 원통형 또는 칼라 버튼(삽도 c 및 f). 이 경우, 튜브 진입의 반경은 모두에 대해 동일하도록 선택되었다. 삽도 a 내지 c는 항생제에 대한 압력을 보여준다. 삽도 d 내지 f는 물에 대한 압력을 보여준다. 도 14c는 다양한 도관들(곡선형, 원뿔형 및 원통형)에서 물 및 항생제 소적의 최대 압력의 비(선택성)가 도관의 반경에 의존함을 보여준다.
도 15a(삽도 a1 내지 a6)는 일부 실시양태에 따라, 원통 모양을 가진 튜브의 사출 성형 제조의 개략적 예시이다. 도 15a(삽도 b)는 성형된 원통형 튜브의 개략도이고, 도 15a(삽도 c1 및 c2)는 성형된 원통형 튜브의 컴퓨터 단층촬영 영상이다. 도 15b(삽도 a)는 일부 실시양태에 따라, 곡선형 최적화된 모양을 가진 튜브의 사출 성형 제작의 개략적 예시이다. 도 15b(삽도 b1 및 b2)는 일부 실시양태에 따른 곡선형 금형을 보여주고, 도 15b(삽도 c1 및 c2)는 일부 실시양태에 따른 성형된 곡선형 튜브의 컴퓨터 단층촬영 영상을 보여준다.
도 16(삽도 a)은 일부 실시양태에 따라, 도관 내의 물 침투 압력을 측정하기 위한 실험적 셋업의 개략적 예시이다. 도 16(삽도 b)는 일부 실시양태에 따라, 동시에 상이한 액체들을 흐르게 하는 2개의 셋업의 사진이다.
도 17은 일부 실시양태에 따라, 의료 등급 실리콘 비-주입된 칼라 버튼 튜브 및 오일-주입된(100 cP) 칼라 버튼 튜브(ID = 0, 51 mm, 어두운 회색 및 흑색 막대), 및 곡선형 최적화된 튜브(ID = 0.55 mm, 패턴화된 막대)를 통과하는 수성 항생제 소적의 영-라플라스 압력의 비교를 보여준다.
도 18은 2개의 곡선형 구획에 의해 형성된 "모래시계" 모양의 도관을 보여준다.
도 19는 일부 실시양태에 따라, 화학적으로 패턴화된 고막절개 도관을 보여준다.
도 20은 일부 실시양태에 따라, 소수성 물질 및 친수성 물질의 조성에 의해 가능해진 구매 습윤성 패턴을 가진 도관을 보여준다.
도 21a는 일부 실시양태에 따라, 튜브를 통한 액체의 유도된 수송을 위한 이중 화학적 및 기하학적으로 패턴화된 채널을 가진 도관의 개략적 예시이다. 도 21b는 일부 실시양태에 따라, 다수의 화학적 및 기하학적으로 패턴화된 채널들을 가진 도관을 보여준다. 도 21c는 일부 실시양태에 따라, 다공성 내강을 가진 도관을 보여준다.
도 22는 일부 실시양태에 따라, 중이 내로의 항생제 소적의 중력-보조된 전달의 개략적 예시이다.
도 23a 내지 23c는 일부 실시양태에 따라, 피닝 부위를 가진 도관을 보여준다. 도 23a는 내강 모양의 조절을 통한 피닝을 보여준다. 도 23b는 표면의 조절을 통한 피닝을 보여준다. 도 23c는 일부 실시양태에 따라, 주위 유체가 도관으로 들어가는 것을 감소시키고/시키거나 방지하는, 도관의 상부 또는 내강 내부에 있는 케이지(cage) 모양의 핸들을 통한 피닝을 보여준다.
도 24a는 일부 실시양태에 따라, 고막절개술 동안 침습을 최소화하는 방법의 개략적 예시이고, 이때 도관 크기는 삽입 전에 감소되고, 도관은 삽입 후 팽윤된다. 도 24b는 일부 실시양태에 따라, 다양한 점도를 가진 의료 등급 실리콘 오일에서 85℃에서 팽윤되었을 때 의료 등급 실리콘(MED 4960D, 반경방향 치수)의 팽윤 동력학을 보여준다.
도 25a는 적용된 하중 하에서 일부 실시양태에 따른 실리콘 도관의 압축을 보여준다. 도 25b는 일부 실시양태에 따라, "시험" 튜브의 압축 무결성이 원뿔형 기하구조를 가진 대조군 박스터 베벨드(Baxter Beveled) 튜브, 및 동일한 치수를 가진 비-주입된 곡선형 도관 및 주입된 곡선형 도관에 대해 두 축을 따라, 즉 내강을 따라(삽도 a), 그리고 내강을 가로질러(삽도 b) 입증된다는 것을 보여준다. 도 25c는 두 축을 따라 일부 실시양태에 따른 실리콘 고막절개 튜브의 탄성 및 피로 내성을 보여준다.
도 26(삽도 a)은 시판용 ABAQUS/스탠다드(Standard) 소프트웨어를 이용함으로써 유한 요소 분석(FEA) 모델에 의해 계산되었을 때 팽윤 과정 동안 일부 실시양태에 따른 원통형 튜브의 예시적 기계적 변형을 보여준다. 도 26(삽도 b)은 팽윤 과정 동안 일부 실시양태에 따른 곡선형 튜브의 예시적 기계적 변형을 보여준다.
도 27은 일부 실시양태에 따라, 고막절개술 동안 침습을 최소화하기 위해 삽입 후 팽윤되는, 삽입 전에 감소된 크기를 가진 도관을 보여준다.
도 28은 일부 실시양태에 따라, 크기가 팽창될 수 있거나(삽도 a), 크기가 팽창될 수 있고 모양을 변화시킬 수 있거나(삽도 b), 벌려질 수 있거나(삽도 c), 깔때기 구조 또는 다른 유도된 유동 디자인을 통한 유체 수송을 가능하게 하는 구조로 모양을 변화시킬 수 있는(삽도 d) 테두리를 가진 모양 변화 고막절개 도관의 여러 예들의 개략적 예시이다.
도 29는 상이한 가교결합 밀도를 가진 층을 포함하는 이중층 구조를 가진 고막절개 도관의 모양 변화 거동의 한 실시양태의 시뮬레이션을 보여준다.
도 30a 및 30b는 일부 실시양태에 따라, 변환 가능한 테두리를 보여준다. 도 30a는 팽창 시 고막의 양면을 끼워 넣을 정도로 팽창되는 변환 가능한 테두리를 보여준다. 도 30b는 팽창 시 제자리의 중이강에 고정되는 변환 가능한 테두리를 보여준다.
도 31은 일부 실시양태에 따라, 모양 변화 시 더 큰 구조를 형성할 정도로 팽창되는 도관의 스텐트 유사 디자인을 보여준다.
도 32는 일부 실시양태에 따라, 귀 튜브의 용이한 삽입을 위해 튜브의 물질과 상이한 물질로 구성된 핸들 및 테두리를 보여준다.
도 33은 일부 실시양태에 따라, 비-주입된 작은 튜브 및 오일 저장기를 가진 팁을 가진 이중 주사 시스템을 보여준다.
도 34는 일부 실시양태에 따라, 고막절개 도관이 배치되는 고막의 구획과 일치하는 테두리 강성을 가진 고막절개 도관을 보여준다.
도 35a 및 35b는 일부 실시양태에 따라, 감지 구성요소를 가진 고막절개 도관을 보여준다. 도 35a는 일부 실시양태에 따라, 온도, pH 및 압력 변화를 감지하기 위한 조정 가능한 인쇄 안테나를 가진 튜브를 보여준다. 도 35b는 일부 실시양태에 따라, 중이의 변화를 모니터링하기 위한 내장된 센서를 가진 튜브를 보여준다.
도 36은 일부 실시양태에 따라, 특정 자극에 노출되었을 때 색채를 변화시키는 고막절개 도관을 보여준다.
도 37은 일부 실시양태에 따라, 관련 바이오마커를 분자 수준에서 검출하고 포획하고 방출할 수 있는 고막절개 도관을 보여준다.
도 38a는 일부 실시양태에 따라, 외부 자극을 통해 요구 시 작동될 수 있는 동력학적 프로그래밍 가능한 도관을 보여준다. 도 38b 및 38c는 일부 실시양태에 따라, 프로그래밍 가능한 도관을 위한 활성화 경로의 예를 보여준다.
도 39는 일부 실시양태에 따라, 고막 상으로의 직접적인 연장된 약물 전달을 위해 튜브 내에 흑색 줄무늬로 표시된 혈관 네트워크를 가진 넓은 테두리 도관 구조를 보여준다.
도 40은 일부 실시양태에 따라 마이크로바늘의 어레이(삽도 b)를 통한 정원창막(삽도 a)으로의 고막횡단 약물 전달을 위한 도관을 보여준다.
도 41은 일부 실시양태에 따라, 튜브의 중이 쪽에서 팽창 가능한 저장기를 보여준다.
도 42는 일부 실시양태에 따라, 표적화된 내강 개방을 위한 고막절개 도관의 화학적 작동 디자인을 보여준다.
도 43은 일부 실시양태에 따라, 표적화된 내강 개방을 위한 고막절개 도관의 광 작동 디자인을 보여준다.
도 44는 일부 실시양태에 따라, 표적화된 내강 개방을 위한 고막절개 도관의 기체 투과성 게이팅 디자인을 보여준다.
도 45a 내지 45c는 일부 실시양태에 따라, 도관의 제어된 압출을 위한 용액을 보여준다. 일부 실시양태에 따라, 도 45a는 테두리의 모양 변화를 보여주고, 도 45b는 도관의 외면의 모양 변환을 보여주고, 도 45c는 팽창되거나 붕괴되거나, 또 다른 종류의 크기/모양 및/또는 화학적 변환을 겪는 작동기를 보여준다.
도 46은 동일한 치수(ID = 1.27 mm)를 가진 대조군 서밋 메디칼(Summit Medical) 칼라 버튼 튜브(삽도 a) 및 오일-주입된 실리콘 칼라 버튼 튜브(삽도 b)에 대해 친칠라 라니게라(Chinchila Lanigera)에서 일부 실시양태에 따른 고막절개 튜브 삽입 시술을 이용한 고막절개술 동안 획득된 내시경 사진을 보여준다.
도 47은 고막절개 튜브를 가진 동물의 청성 뇌 반응 및 변조 이음향 방사를 보여준다.
도 48은 주입된 고막절개 튜브 및 비-주입된 고막절개 튜브에의 세균 부착을 보여준다.
I. 고막절개 튜브 및 도관의 문제점
튜브, 예컨대, 고막절개 튜브 및 판륜하 환기 튜브의 문제점은 흔하다.
예를 들면, 고막절개 튜브를 배치하기 위해, 작은 전형적으로 원통형 그로밋을 고막 내의 작은 천공 내로 삽입한다. 고막절개 튜브는 실리콘 또는 플루오로플라스틱으로 구성될 수 있지만, 변형물은 티타늄 및 스테인레스 강철로 구성된다. 이들은 다양한 모양 및 크기로 나오고, 의사에 의한 튜브의 선택은 병태생리학, 환자의 연령, 이전 튜브 세트의 수, 의사의 선호도, 및 배치를 위한 소요 시간에 근거한다. 단기 튜브는 보다 작고 스스로 떨어져 나가기 전에 전형적으로 2개월 내지 18개월 동안 제자리에 머물러 있다. 장기 튜브는 이 튜브를 3년까지 제자리에 고착시키고 종종 이비인후과 의사에 의한 제거를 요구하는 테두리를 갖기 때문에 더 크다.
고막 내의 구멍 내로 직접 배치되는 것 이외에, 또 다른 옵션은 외이도, 및 고막을 둘러싸는 골성 고리인 판륜의 피부 아래의 터널을 통한 판륜하 배치이다. 이 기법은 표준 고막절개 튜브를 보유하기에 불충분한 섬유성 조직이 있을 수 있는 위축성 고막 및 함몰된 고막을 위해 이용될 수 있다. 이것은 고실성형술 또는 고막 조직의 재배치를 받은 환자에도 유리할 수 있다. 판륜하 환기 튜브의 물질 및 디자인은 고막절개 튜브의 물질 및 디자인과 유사하다. 상기 두 종류의 튜브 경우, 국소 전달 및 재발성 감염의 치료를 가능하게 하기 위해 항생제 소적이 종종 권장된다.
A. 튜브의 폐색
이식된 고막절개 튜브의 7% 내지 37%는 폐색으로 인해 실패하는 것으로 추정된다. 폐색은 점액, 혈액, 각질세포, 귀지 또는 세균에 의해 형성될 수 있고, 유체가 튜브를 통해 유동하지 못하게 하여, 튜브를 비효과적이게 만든다. 실리콘 및 플루오로플라스틱을 포함하는 많은 튜브 물질들은 낮은 정도의 습윤성을 갖지만, 세포의 부착을 저지하지 못하고 물 및 점액 소적이 표면으로부터 미끄러지기 위해 높은 활주각을 요구한다. 튜브가 막히게 되면, 폐색을 느슨하게 하는 데 도움을 주기 위해 점이제가 처방될 수 있다. 가능하다면, ENT 의사는 폐색을 흡입하는 것을 시도할 수 있다. 종종 환자는 폐색된 튜브를 제거하기 위해 고통스런 시술을 받아야 한다. 튜브 재배치는 추가 의료비 및 증가된 흉터형성 위험을 야기하는 것 이외에 추가 의사 및 환자 시간을 요구한다.
B. 튜브의 조기 압출
각질세포는 고막의 외부 쪽에서 층을 형성하는 기저 상피 세포 종류이다. 고막절개 튜브가 고막 상에 또는 내에 배치될 때, 고막의 편평 층은 외부 테두리 상에서 각질화함으로써, 삽입 부위에 비해 튜브를 뒤쪽-아래로 밀어내고 고막 환기 튜브의 압출을 야기한다. 고막절개 튜브의 조기 압출이 일어남으로써, 환자가 또 다른 고막절개 튜브 배치 수술을 받을 필요가 있을 수 있다.
C. 자가-압출의 실패 및 튜브의 의료적 이동
고막절개 튜브와 관련된 가장 심각한 문제점들 중 하나는 영구적인 고막 천공이다. 천공은 고막성형/고실성형 시술을 통한 수술적 폐쇄를 필요로 할 수 있다. 고막절개 튜브가 2년보다 더 오래 고막에 남아 있을 때 더 높은 합병률, 예컨대, 지속적인 이루, 과립화 조직의 형성 또는 담지종의 임박한 발생이 환자에서 관찰된다. 고막 천공은 환기 튜브가 자발적으로 압출될 때(4.0%)보다 제거될 때(14.3%) 더 흔한 것으로 보고되었다. 2개의 긴 테두리를 가진 장기 T 튜브는 통상적으로 24개월 이상 동안 고막에 남아 있고 더 높은 지속적인 고막 천공과 관련되어 있다.
또 다른 희귀 합병증은 튜브가 외이도를 향하는 천연 압출 경로를 따르는 대신에 온전한 고막 뒤에 배치되는 고막절개의 의료적 이동이다. 일부 가설들은 이 합병증을 튜브의 외면 상에서의 바이오필름의 형성 및 유스타키오관의 기능장애와 연관시킨다.
D. 튜브 상에서의 바이오필름 형성
환기 튜브는 세균 부착 및 바이오필름 형성을 위한 부위로서 사용될 수 있다. 세균 바이오필름은 항생제 침투에 대한 내성을 가진 당단백질 세균 콜로니이다. 이것은 폐색 이외에 중이 공간 내에서의 추가 감염을 야기할 수 있다. 이루는 중이 환기 튜브 삽입의 가장 흔한 수술 후 합병증이다. 이루는 세균이 중이 내로 연속적으로 방출되기 위한 세균 저장기로서 사용되는, 중이 내의 바이오필름 때문에 형성될 수 있다. 수술 후 이루는 항생제 및 공격적인 치료를 요구하고, 종종 튜브의 영구적인 오염 때문에 튜브를 제거할 것을 요구한다. 따라서, 고막절개 튜브 물질에의 세균 부착은 30년 이상 동안 연구의 초점이었다. 시험관내 연구는 더 불활성을 띠는 삽입 고막절개 튜브 물질 및 더 매끄러운 표면이 핵심 세균 결합 단백질, 예컨대, 피브로넥틴의 흡착을 억제할 수 있음을 입증하였다. 바이오필름은 현재 시판되는 각종 고막절개 튜브 상에서 형성될 것이다.
E. 튜브를 통한 치료제 소적의 전달
전신 항생제 사용의 부정적인 부작용을 예방하기 위해, 감염 부위로의 표적화된 치료제 전달은 재발성 OM을 해결하기 위해 이상적일 것이다. 그러나, 중이 공간에 도달하기 위해 스스로 고막의 각질화된 조직을 횡단하는 것은 대부분의 소적 제제들에게는 불가능하다. 따라서, 환기 튜브를 사용하여 항생제 소적을 중이 내로 직접 전달할 수 있다. 그러나, 이 작은 구멍을 통한 단일 소적의 전달은 어려울 수 있다. 금속 및 다양한 플라스틱들을 포함하는, 이 튜브를 위한 현재 물질들 및 기하학적 공간은 이 물질들과 물 및 다른 유체의 전진 접촉각이 상기 튜브 내로의 소적의 진입을 저지하는 극도로 높은 압력을 생성하기 때문에 이 문제점들을 해결할 수 없었다. 연구자들은 약간의 이모 압력의 사용 없이 코르티스포린(Cortisporin), 토브라덱스(TobraDex) 및 시프로(Cipro) 소적이 고막절개 튜브를 일관되게 통과하지 못하였음을 발견하였다.
현재, 특발성 돌발 감각신경성 난청과 같은 장애의 경우, 임상의는 이상적으로 정원창 또는 난원창을 통해 내이 내로 확산될 스테로이드를 (바늘을 통해) 중이 내로 주사할 것이다. 튜브를 배치하고 스테로이드 기반 점이제를 적용하는 옵션이 있는 경우, 대다수의 임상의들은 현재 튜브 디자인 및 유동 역학에 근거하여, 약물의 스테로이드 농도가 난청을 치료하기에 일관되게 또는 신뢰할만하게 충분히 높지 않을 것임을 직관적으로 이해한다. 일부 실시양태에 따라, 높은 유동을 허용하는 튜브의 생성은 최소 비침습적 약물 전달 및 국소 의약의 최적화된 제제의 개발을 가능하게 할 것이다.
F. 중이 공간으로 들어가는 환경용수
수영 및 목욕 동안 우연히 만나는 환경용수, 특히 계면활성제를 함유하는 비눗물은 중이 공간으로 들어가, 통증 및 추가 감염을 야기할 수 있다.
G. 침습적 삽입 및 흉터형성
많은 고막절개 튜브들은 부피가 큰 그의 테두리 및 좁고 긴 외이도를 통한 수술적 배치로 인해 상대적으로 큰 절개를 요구한다. 이 큰 절개는 사례의 대략 5%에서 고실경화증으로서 지칭되는 흉터형성 및 불완전한 천공 치유를 야기할 수 있다. 작은 천공은 소리가 적절하게 포착되고 전도될 수 없게 하고, 고막 상의 흉터 조직은 고막이 더 두꺼워지게 만들고 움직임을 약화시킨다.
H. 작은 반경 튜브를 통한 감소된 유체 유동
고막절개 튜브와 같은 작은 튜브를 통한 유체의 이동은 어려울 수 있다. 튜브 물질과 물 또는 다른 유체의 전진 접촉각은 유체가 튜브의 길이를 따라 들어가고 유동하지 못하게 하는 극도로 높은 압력에 기여한다. 작은 반경을 가진 튜브가 바람직하지만, 우연히 만나는 높은 압력은 튜브 직경에 대한 하한을 생성한다. 또한, 높은 압력은 중이로의 약물 전달을 위한 고막절개 튜브의 유용성을 제한한다.
II. 제어된 유체 수송을 위한 도관의 디자인 원리
일부 실시양태에 따라, 본원은 다양한 적용을 위한 개선된 도관을 개시한다. 일부 실시양태에 따라, 본원은 고막절개 도관 및/또는 판륜하 환기 도관을 개시한다. 이 튜브 또는 도관의 기하구조 및/또는 표면 성질은 다양한 유체들의 제어된 수송을 위해 최적화된다. 이 도관은 임의의 원하는 모양, 예컨대, 평면형, 곡선형, 물결모양, 원형, 관형, 원통형, 원뿔형, 뾰족하게 깎인 모양, 경사진 모양, 등방성 및 이방성 모양, 메쉬(mesh) 유사 모양, 막 유사 모양, 카테터 유사 모양, 꽃 유사 모양, 와이어 유사 모양을 구비할 수 있다. 상기 도관은 모두 매끄럽거나 거칠 수 있고, 고체 또는 다공성 도관일 수 있고, 단층 또는 다층 도관일 수 있고, 연질 또는 경질 도관일 수 있고, 속이 비어 있을 수 있거나 하나 이상의 추가 기능성 물질 또는 치료제로 충전될 수 있다. 상기 도관은 전체적으로 또는 부분적으로 생체분해 가능한 부품을 포함할 수 있다. 상기 도관은 화학적으로 또는 구조적으로 패턴화된 표면을 가질 수 있다. 상기 도관은 하나 이상의 연질 또는 경질 테두리를 가질 수 있다. 상기 도관은 도 1에 기재된 성질들 중 하나 이상의 성질을 가질 수 있다: A) 방오성, B) 유도된 유체 수송, C) 최소 침습, 및 D) 프로그래밍 가능한 "요구 시" 모양 및 화학적 성질 변환.
본원에서 논의된 예시적 디자인 원리들 중 일부는 도관의 내강 상에서의 폐색의 감소 및/또는 방지, 도관의 내면 및 외면에의 바이오필름의 부착의 감소, 생물학적 유체 및 항생제 소적의 향상된 유도된 유동, 도관의 조기 압출의 감소 및/또는 방지, 윤활성 또는 윤활 층의 추가에 의한 튜브의 내면 및 외면의 평활화, 생물학적 유체, 항생제 소적, 세포 및 세균 상에서의 랩핑 층의 유도, 윤활 피복층의 요구 시 보충, 침습의 최소화, 난청 및 고막 내의 흉터형성 조직의 형성 회피, 튜브의 환자 특이적 주문제작, 약물의 환자 특이적 주문제작, 튜브의 기하구조 및 표면 화학적 성질의 요구 시 변화, 중이 및 외이에서의 바이오마커의 제어된 포획 및 방출, 유체 수송 및 생물부착을 개선하기 위한 튜브의 패턴화, 및 내장된 센서를 통한 중이 상태의 원격 모니터링을 포함한다.
본 개시의 일부 실시양태는 고막절개 도관을 논의하고, 나머지 실시양태는 판륜하 환기 도관을 논의하지만, 본원의 고막절개 도관 디자인 및 원리는 판륜하 환기 도관을 위해 사용될 수 있고, 본원의 판륜하 환기 도관 디자인은 고막절개 도관을 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 본원의 도관 디자인은 중이 외부에서 다른 의료 목적 및 생물학적 목적을 위해 사용될 수 있다. 비제한적 예는 내이 도관, 전립선 및 담관 스텐트, 부비동, 부비동을 위한 스텐트, 복부 기반 배출, 예컨대, 담낭, 췌장, 장의 배출을 포함한다.
다른 비제한적 예는 눈 튜브, 예컨대, 녹내장 션트(shunt) 또는 누관 튜브를 포함한다. 2002년 세계보건기구에 의한 연구에 따르면, 녹내장은 시력상실의 두 번째 주원인이다. 수술 치료를 요구하는 녹내장 환자는 종종 녹내장 배출 디바이스, 예컨대, 아메드 녹내장 밸브(Ahmed Glaucoma Valve)(AGV), 버벨트(Baerveldt) 또는 몰테노(Molteno)를 이용한다. 녹내장 배출 디바이스는 안방수(눈 내의 유체)를 전방으로부터 외부 저장기로 우회시키도록 디자인된다. 녹내장 배출 디바이스는 과거에 실패한 섬유주절제를 받은 눈, 및 선행 외과 시술 또는 손상으로부터의 흉터형성 때문에 불충분한 결막을 가진 눈에서 안내압(IOP)을 조절할 수 있다. 녹내장 배출 디바이스들이 IOP 조절 밸브의 존재 또는 부재 시 상이한 크기, 물질 및 디자인으로 이용될 수 있지만, 이들은 종종 좋지 않은 배출 조절, 폐색, 각막 흉터형성 등으로 인해 많은 수술 후 합병증, 예컨대, 저안압증의 가능성을 가진다. 모든 이 합병증들은 예측되지 않는 합병증 및 수술 불가능한 환자를 유발할 수 있는 더 많은 수술 및 치료를 요구하지만; 치료되지 않은 수술 후 저안압증은 시력상실을 유발할 수 있다. 따라서, 유체 유동 조절을 개선함으로써 반복된 수술을 최소화하기 위한 움직임은 일부 실시양태의 일관된 목적이다.
일부 실시양태에서, 도관은 누관 폐색이라는 문제점을 해결한다. 누관 폐색은 눈물 배출 시스템의 폐쇄로 인해 일어나고, 감염, 팽윤, 알레르기 반응, 종양 또는 손상과 같은 반응을 야기할 수 있다. 누관 폐색은 미국에서 유아의 5%까지 영향을 미친다. 원인 및 중증도에 따라 누관 폐색을 치료하는 많은 치료들이 현재 존재한다. 치료들 중 하나는 누관 스텐트(또는 누소관 스텐트)의 삽입을 포함한다. 스텐트의 두 주요 구분은 양누소관 대 단누소관이다. 비루관 스텐트의 배치도 종종 유기체, 예컨대, 비결핵성 마이코박테리아로부터의 바이오필름 생성과 연관된 폐색 및 감염을 초래할 수 있다.
본 발명의 실시양태들의 구체적인 장점은 이들이 재건 수술에 대한 필요성을 감소시킬 수 있고 다수의 다양한 특정 임상 적응증들을 위해 주문제작될 수 있고 최적화될 수 있다는 점이다. 본 개시의 실시양태에서 논의된 디자이너 고막절개 도관은 유스타키오관 기능장애 및 감각신경성 난청 등과 같은 중요한 적응증들을 비롯한, 표 1에서 확인되는 주문제작 환자 요구를 최소 비침습적 방식으로 충족시킬 수 있다. 도 1c에 나타낸 이점들 중 하나 또는 둘, 또는 이들의 상승작용은 유용할 수 있고 본 발명의 실시양태에 개시된 물질 및 기하구조를 고려함으로써 가능해질 수 있다. 다른 도관 물질 디자인에 비해 일부 실시양태의 장점은 크기의 감소, 개선된 유체 수송, 및 세균 및 세포 부착의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에 따라, 고막절개 도관의 이점들의 상승작용은 본원에 기재된 튜브의 물질-디자인 조합을 이용함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 일부 이점은 도 1b에 나타낸 디자이너 고막절개 튜브 도구상자의 여러 기능들의 상승작용적 이용을 통해서만 달성될 수 있다.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 튜브의 표면 성질 및 모양은 일부 환자 요구를 충족시키도록 선택된다. 만성 장액성 중이염을 가진 환자(소아 및 성인)의 경우, 환기가 좋지 않은 유스타키오관 기능으로 인해 주요 사안이므로, 튜브는 폐색 없는 상태로 머물러 있음으로써, 저부착 표면을 갖고 원하는 시간 동안 고막에 머물러 있을 필요가 있다. 물을 피하는 것은 소아 환자에서 중요하므로, 선택적 투과성이 중요하다. 재발성 급성 중이염의 경우, 항생제 점이제를 투여하는 능력(약물 전달)은 결정적이므로, 튜브는 양 방향, 즉 중이의 내부 및 외부로의 유동을 위해 최적화될 수 있다. 성인에서 유스타키오관 기능장애의 경우, 환기뿐만 아니라 장기 지속에 대한 필요성도 주요 사안이므로, 저부착성을 가진 튜브가 요구된다. 내이 질환을 가진 환자(감각신경성 난청, 메니에르, 자가면역 난청 등을 가진 성인)의 경우, 주요 관심사는 약물 전달이다. 성인에서 단기 환기를 위해, 튜브의 온(On)/오프(Off) 성능, 예를 들면, 비행이 계속될 때 '개방' 및 기압외상에 대한 우려가 없을 때 '폐쇄' 튜브는 주요 관심사이다.
본 발명의 일부 실시양태의 구체적인 장점은 약물을 감염된 영역 내로 전달하는 능력이다.
일부 실시양태에서, 동력학적 모양 변화 튜브의 독특한 특징 및 이의 용도가 기재된다.
본 발명의 본 실시양태의 추가 장점은 단순히 본 발명을 실시하기 위해 고려되는 최상의 방식들 중 하나를 예시함으로써, 본 발명의 바람직한 실시양태만이 제시되고 기재된 하기 상세한 설명으로부터 당분야에서 숙련된 자에게 용이하게 자명해질 것이다. 인식될 바와 같이, 본 발명은 다른 실시양태 및 상이한 실시양태로 실시될 수 있고, 이의 여러 세부사항들은 본 발명의 실시양태를 벗어나지 않으면서 다양한 자명한 관점에서 변형될 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 사실상 예시적인 것으로서 간주되어야 하고 제한적인 것으로서 간주되어서는 안 된다.
III. 방오성
일부 실시양태에서, 의료 도관, 예컨대, 고막절개 도관 및/또는 판륜하 환기 도관은 폐색을 감소시키고/시키거나 방지하기 위해 도관의 내부에 방오 물질을 갖고/갖거나, 조기 거부를 감소시키고/시키거나 방지하고, 감염의 침투성을 최소화하고, 염증을 감소시키고, 튜브의 평활도를 개선하고, 충돌 생물유체, 미생물, 왁스 및 먼지에 대한, 예를 들면, 랩핑 층 형태의 보호 코팅을 제공하기 위해 도관의 외부에 방오 물질을 갖도록 만들어질 수 있다. 하기 설명은 고막절개 도관 및/또는 판륜하 환기 도관에 관한 일부 실시양태를 포함하지만, 디자인은 다른 의료(카테터, 팽창 풍선, 스텐트, 배출 등) 또는 비-의료 적용, 예컨대, 마이크로플루이딕, 막, 생물반응기, 기구를 통한 냉각제 및 다른 화학물질의 수송, 반응으로부터의 폐기물의 배출, 센서, 인쇄 노즐, 식품 및 음료 산업, 화장품 및 향수, 및 다른 적용에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 도 2(삽도 b)에 나타낸 바와 같이, 고막절개 튜브(201)의 디자인에 사용되는 물질은 고체 팽윤성 또는 비-팽윤성 기판 상에서 액체의 낮은 세포 부착 및 높은 이동성에 기여할 수 있는 고정된 액체 계면을 사용한다. 고막절개 튜브가 고막(205) 또는 다른 생리학적 막 내로 삽입될 때, 안정화된 또는 부분적으로 안정화된 또는 일시적으로 안정화된 윤활 액체 층(202)은 튜브의 고체 표면을 차폐하고 미끄러운 자가-치유 표면을 생성하고 세포(203) 및 혼화될 수 없는 액체(204)에 의한 부착을 저지하거나 감소시킨다(도 4 내지 6 참조). 윤활 액체는 튜브의 외면(207), 튜브의 내면(208), 또는 튜브의 내면 및 외면 둘 다 상에서 안정화될 수 있다. 공기 또는 삼출물(209)과 직면하는, 내면 상의 윤활 액체는 세포 및 혼화될 수 없는 액체에 의한 부착을 방지함으로써 내강(206)의 폐색을 방지할 수 있다. 튜브의 외면 상의 윤활 액체는 세포 및 혼화 불가능한 유체에 의한 부착을 방지함으로써 바이오필름의 형성을 방지할 수 있다.
액체-주입된 미끄러운 표면의 상세한 논의는 내용이 전체적으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제9,683,197호(발행일 2017년 6월 20일, 발명의 명칭 "Dynamic and switchable slippery surfaces"), 미국 특허 제9,121,306호(발행일 2015년 9월 1일, 발명의 명칭 "Slippery surfaces with high pressure stability, optical transparency, and self-healing characteristic"), 미국 특허 제9,630,224호(발행일 2017년 4월 25일, 발명의 명칭 "Slippery liquid-infused porous surfaces having improved stability"), 미국 특허 출원 공개 제2015/0152270호(공개일 2015년 6월 4일, 발명의 명칭 "Slippery self-lubricating polymer surfaces"), 미국 특허 출원 공개 제2012/021929호(공개일 2014년 7월 3일, 발명의 명칭 "Slippery Liquid-infused Porous Surfaces and Biological Applications Thereof"), 미국 특허 출원 공개 제2015/0175814호(공개일 2015년 6월 25일, 발명의 명칭 "SLIPS Surface Based on Metal-Containing Compound"), 미국 특허 출원 공개 제20160032074호(공개일 2016년 2월 4일, 발명의 명칭 "Solidifiable composition for preparation of liquid-infused slippery surfaces and methods of applying"), 미국 특허 출원 공개 제2014/0342954호(공개일 2014년 11월 20일, 발명의 명칭 "Modification of surfaces for fluid and solid repellency") 및 미국 특허 출원 공개 제2015/0173883호(공개일 2015년 6월 25일, 발명의 명칭 "Modification of surfaces for simultaneous repellency and targeted binding of desired moieties")에서 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 표면 상의 윤활 액체 층은 마이크로/나노스케일 토포그래피(topography)(10 nm 내지 1000 ㎛)에 의해 유도된 모세관력, 분자 다공성, 표면 화학적 성질, 반 데르 발스 상호작용 및 이들의 조합을 포함하는 많은 상이한 효과들에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 또는 일시적으로 안정화될 수 있다. 따라서, 기저 고체는 매끄러울 수 있고/있거나, 조도/다공성을 가질 수 있고/있거나, 윤활 상과 함께 팽윤될 수 있다. 추가로, 일부 실시양태에서, 윤활제는 액체 유동에 의해 동력학적으로 안정해질 수 있다. 일부 실시양태에서, 부분적으로 안정화된 윤활 액체 층, 또는 유동 하에서만 안정한 윤활 액체 층도 성능을 개선한다. 일부 실시양태에서, 내부 회전에 대한 낮은 에너지 장벽과 함께 매우 유연한 장쇄를 가진 용이하게 재모양화될 수 있는 분자(예컨대, 긴 폴리디메틸실록산 중합체, 또는 규소 원자 상의 알킬, 아릴, 아르알킬 치환기를 특징으로 하는 다른 실록산 공단량체를 가진 랜덤 또는 블록 실리콘 공중합체를 비롯한 다른 종류의 중합체 및 공중합체)는 고체 표면에 이식될 수 있고 액체 유사 거동을 계속 나타냄으로써, 안정화된 윤활 액체 층을 가진 표면의 이점들 중 일부를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 도 3a 및 3b에 나타낸 바와 같이, 도관은 도 3a 및 3b에 도시된 바와 같이 표면(302) 상에서 더 긴 시간에 걸쳐 그리고 큰 유체 수송의 시간 동안 윤활제 또는 윤활 액체(301)를 보유하는 데 도움을 주는 질감 또는 패턴화된 형태(예를 들면, 0.01 내지 1 ㎛ 또는 1 내지 1000 ㎛ 또는 1000 내지 10000 ㎛의 범위 내의 치수를 가진 홈, 기둥 및 다른 기하구조)를 갖도록 디자인될 수 있다. 예를 들면, 마이크론 크기의 홈은 윤활 액체를 보유함으로써 고정된 오일 계면의 수명을 향상시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 3c에 나타낸 바와 같이, 윤활 액체 층(301)은 10 nm 내지 1000 ㎛의 조도 RMS로 홈(303) 및 능선을 충전시킴으로써, 폐색, 바이오필름 형성 및 도관(304)을 통한 비효과적인 유동을 유발하는 임의의 부착 및 피닝 부위의 효과적인 평활화를 제공한다. 윤활 액체 층(301)의 초평활 표면은 외부 변형 시 그의 원래 모양을 회복할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "초평활" 표면은 1과 동등하거나 1에 가까운 조도 계수를 가진 표면을 의미하고, 이때 조도 계수(R)는 돌출된 표면적에 대한 실제 표면적의 비로 정의된다. 유체 표면은 일반적으로 1의 조도 계수를 갖고, 매끄러운 표면에서 윗면은 기판을 그의 경사로 위로 완전히 코팅하는 윤활 액체이기 때문에, 윤활제로 코팅된 도관과 같은 표면은 초평활 표면으로서 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 초평활 표면은 대략 약 1 nm 이하의 평균 표면 조도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, "초평활"은 실질적으로 분자 수준 또는 심지어 원자 수준에서 평평한 표면을 지칭할 수 있다. 이러한 표면 상에서의 임의의 결함 또는 조도의 부재는 미끄러지는 유체에 대한 피닝 점을 최소화함으로써, 접촉각 이력현상을 감소시켜, 표면을 거의 마찰이 없는 매끄러운 표면으로 만드는 데 기여할 줄 수 있다. SLIPS의 상세한 논의는 내용이 전체적으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제9,932,484호(발명의 명칭 "Slippery Liquid-infused Porous Surfaces and Biological Applications Thereof", 출원일 2012년 1월 19일)에서 발견될 수 있다.
일부 실시양태에서, 도 3d에 나타낸 바와 같이, 접촉 유체(305) 주위의 윤활제(301)의 향상된 랩핑 층 효과의 조작은 도관의 표면(302)으로부터의 세균 및 세포, 왁스, 점액 및 혈액의 용이해진 제거를 가능하게 할 것이다. 유리하게는, 일부 실시양태에서, 랩핑 층(306)은 유체의 표면 상에서 충돌 생물유체 또는 미생물의 이동성을 향상시키고 윤활 액체 층을 갖지 않은 고막절개 튜브에 비해 수술 후 이루의 속도를 감소시키기 위해 저점성 오일 또는 다른 윤활 액체 층을 표면 상에 적용함으로써 용이해질 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활 액체 층은 혈액의 감소된 응고를 가능하게 할 것이다. 윤활된 거친 표면의 수명은 낮은 증발 속도 또는 높은 점도, 낮은 혼화성, 및 접촉 유체 주위에서의 윤활제의 감소된 랩핑을 가진 윤활제를 선택함으로써 조작될 수 있다. 추가 실시양태에서, 윤활제는 소유성 윤활제, 친유성 윤활제, 소수성 윤활제 및/또는 친수성 윤활제, 및/또는 발수발유성(omniphobic) 윤활제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이 윤활 액체 층은 이염과 관련된 임상 단리물 및 이염과 관련되지 않은 임상 단리물, 스타필로코커스 아우레우스, 해모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 모락셀라 카타랄리스, 스트렙토코커스 뉴모니아 및 슈도모나스 애루기노사(P. aeruginosa), 브란하멜라 카타랄리스(B. catarrhalis), 스타필로코커스 에피데르미디스(S. epidermidis) 등을 포함하는 다수의 세균 균주들의 제거를 가능하게 할 수 있다.
도 1b의 디자인 공간의 다른 이점과 상승작용적으로, 다수의 성질들, 예컨대, 모양 및 크기의 변화를 이용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 재윤활 또는 보다 낮은 점도를 가진 상이한 윤활제의 첨가는 도관 물질의 팽윤을 증가시킴으로써, 도관의 모양 및 크기의 변화를 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 보다 낮은 점도를 가진 상이한 윤활제의 첨가는 세포 또는 바이오필름의 제거를 용이하게 하고, 표면으로부터의 바이오필름의 용이해진 방출을 유발한다. 추가로, 더 굽어진 기하구조로의 기하구조의 변화는 각도에 의해 야기된 피닝 부위를 제거할 수 있고, 유체역학 성질을 개선할 수 있고, 원치 않는 표면 오염의 부착을 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학적 성질(또는 구조)의 추가를 통한 튜브의 표면의 추가 변형은 디자이너 도구상자로부터의 하나 이상의 이점 기작의 추가의 이점을 개선할 것이다(도 1b). 당분야에서 숙련된 자는 원하는 표면 화학적 성질, 즉 소수성, 친수성, 소유성, 친유성, 발수발유성을 도관에게 제공할 매우 다양한 화학적 작용화제들 및 방법들이 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 작용화 방법은 액체 또는 기체 상 반응 또는 침착을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용화는 프라이머 및 탑 코트의 침착, 플라스마를 사용한 전처리, 또는 표면이 원하는 표면 에너지, 및 특정 유체, 액체, 복잡한 지질, 불균질한 유화액 및 현탁액, 및 복잡한 생물학적 물질을 끌어당기거나 밀어내는 능력을 가진 모이어티의 설치로 이어지는 추가 작용화에 민감해지게 만들 반응성 화학물질을 사용한 전처리를 수반할 수 있다. 소수성 모이어티의 비제한적 예는 선형 구조 및/또는 분지된 구조의 장쇄 탄화수소이다. 친수성 모이어티의 비제한적 예는 폴리에틸렌글리콜 쇄 및 이의 상이한 분자 구조의 유사체이다. 발수발유성 모이어티의 비제한적 예는 쇄 내에 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 폴리플루오르화된 선형 탄화(수소) 쇄 및 분지된 탄화(수소) 쇄이다. 당분야에서 숙련된 자는 이 예들이 임의의 특정 침착 방법, 또는 도관 표면을 작용화하는 데 사용된 화학 반응의 종류로 제한하지 않으면서 일반적인 화학적 변형 방법을 입증한다는 것을 인식할 것이다. 이 예들은 도관 표면이 관심 있는 물체 또는 매질 쪽으로 끌려가거나 이러한 물체 또는 매질을 밀어내게 만드는 데 이용될 수 있는 다양한 방법들을 비제한적으로 단순히 예시한다.
표면 변형의 다른 비제한적 예는 고체 표면으로 이식될 수 있고 액체 유사 거동을 계속 나타냄으로써, 안정화된 윤활 액체 층을 가진 표면의 이점들 중 일부를 제공할 수 있는, 내부 회전에 대한 낮은 에너지 장벽을 가진 매우 유연한 장쇄를 가진 재모양화될 수 있는 분자(예컨대, 긴 폴리디메틸실록산 중합체, 또는 규소 원자 상의 알킬, 아릴, 아르알킬 치환기를 특징으로 하는 다른 실록산 공단량체를 가진 랜덤 또는 블록 실리콘 공중합체를 포함하는 다른 종류의 중합체 및 공중합체)를 포함한다. 다른 비제한적 예는 리쏘그래피(lithography), 마이크로패턴화(micropatterning), 3D 인쇄, 에칭 또는 플라스마 처리, 단백질 또는 짧은 중합체 쇄의 접합, 소분자의 이온성 결합, 수소결합된 모이어티의 추가, 다른 액체 또는 기체의 주입 및 에칭을 포함한다.
도 4a는 삽도에 개략적으로 도시된 측각 셋업에 의해 측정된, 시판용 실리콘, 시판용 플루오로플라스틱(테플론), 비-주입된 PDMS SE1700 평면 시트, 및 10 cSt, 20 cSt 및 50 cSt 실리콘 오일이 주입된 PDMS SE1700 시트를 비롯한 상이한 표면들 상에서의 물(좌측 막대) 및 점액(우측 막대)의 활주각의 평균 플러스 또는 마이너스 표준 편차를 보여주는 막대 그래프를 도시한다. 측각 셋업을 이용하여, 표면(401)을 샘플 스테이지(402) 상에 배치하고, 유체(403)를 표면 상에 배치한다. 샘플 스테이지가, 유체가 표면에서 미끄러지는 활주각(404)과 만날 때까지 샘플 스테이지를 기울인다. 도 4b는 일부 실시양태에 따라, 의료 등급 실리콘 오일 50 cP, 100 cP 및 350 cP가 주입된 의료 등급 실리콘의 평균 활주각(± 표준 편차)뿐만 아니라, 이의 상응하는 접촉각 이력현상(전진 접촉각과 후진 접촉각의 차이)도 보여주는 막대 그래프를 도시한다. 오일-주입된 실리콘 시트에 대한 활주각의 현저한 감소는 일부 실시양태에 따른 고막절개 도관 및 판륜하 도관을 위한 방오 코팅으로서 고정된 액체 계면의 적용을 증명한다.
도 5a는 일차 인간 표피 각질세포가 시판용 실리콘, 시판용 플루오로플라스틱, 비-주입된 PDMS SE1700 평면 시트, 및 10 cSt 및 50 cSt 실리콘 오일이 주입된 PDMS SE1700 시트에 부착되는 것을 비교한 연구로서, 명시야 영상(도 5a의 삽도 a 및 도면 b) 및 형광 현미경관찰 영상(도 5a의 삽도 c)에 나타낸 바와 같이 액체-주입된 실리콘 시트에의 세포의 극도로 낮은 부착을 입증하는 연구를 도시한다. 도 5a는 액체-주입된 실리콘 시트에의 세포의 극도로 낮은 부착을 입증한다. 도 5b는 상이한 시점들에서 증강된 녹색 형광 단백질(EGFP, λex = 488 nm)에 의해 변형된 인간 신생아 진피 섬유모세포(HNDF)가 의료 등급 실리콘 오일이 주입된 의료 등급 실리콘에 부착되는 것을 비교한 연구를 도시한다. 공초점 영상화를 위해, HNDF를 50,000개 세포·cm-2의 밀도로 6웰 플레이트에서 12시간, 24시간, 36시간 및 48시간 동안 실리콘 원반 상에 시딩하였다. 그 다음, 세포를 영상화할 때까지 5% CO2 대기와 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. 공초점 주사 레이저 현미경에 의해 기록된 세포 피복률을 정량함으로써 세포 부착을 평가하였다. 샘플의 전체 표면적에 걸쳐 공초점 z-스택(stack)을 5배 배율에서 촬영하고 함께 타일-스티칭하였다. 도 5b는 실리콘-주입된 실리콘 시트에의 HNDF의 낮은 부착을 입증한다. 부착된 세포에 상응하는 형광의 양은 주입된 표면(도 5b의 삽도 c 및 d)에 비해 비-주입된 표면(도 5b의 삽도 b) 상에서 더 높다. 따라서, 인간 세포의 수는 비-주입된 표면보다 주입된 표면 상에서 더 낮은데, 이는 이 세포주가 보다 낮은 양에서 이 표면에 부착함을 암시한다. 따라서, 이 물질로 만들어진 고막절개 튜브는 과립화 조직에 의한 폐색의 보다 낮은 속도 및/또는 튜브의 외부 테두리 뒤에서 성장하는 각질세포 층에 의한 고막으로부터의 조기 압출을 가질 가능성이 높다.
도 5c는 37℃에서 실리콘 AFM 프로브(All-In-One-Al, BudgetSensors)를 가진 원자력 현미경(NanoWizard 4a, JPK Instruments)에 의한 측면 풀-오프(pull-off)를 사용함으로써 측정된, 의료 등급 실리콘 오일이 주입된 의료 등급 실리콘에의 HNDF 부착력의 비교 연구를 도시한다. 팁을 세포의 한쪽에 맞물리게 하고 일정한 높이 모드로 AFM을 사용하여 상기 세포를 가로질러 끌어당김으로써 세포를 표면으로부터 측면으로 끌어당겼다. 생성된 피크 굴절을 횡력으로 전환시켰다. 이 연구는 시딩 후 48시간에서 비-주입된 표면에 비해 일부 실시양태에 따른 오일-주입된 표면 상에서의 HNDF의 유의미하게 더 낮은 부착력도 확인시켜준다.
도 6은 시판용 실리콘, 시판용 플루오로플라스틱, 비-주입된 PDMS SE1700 평면 시트, 및 100 cSt 및 50 cSt 실리콘 오일이 주입된 PDMS SE1700 시트 상에서 배양된 인간 표피 각질세포(도 6의 삽도 a) 및 인간 진피 섬유모세포(도 6의 삽도 b)에 대한 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 형광 어세이에 의해 정량된 세포독성의 비교 연구로서, 오일-주입된 PDMS 시트의 낮은 독성을 입증하는 연구를 보여준다. 일부 실시양태에서, 윤활제의 종류는 수명, 물질 내로의 흡수량, 주변 조직 내로의 소실 양, 및 시간에 따른 세포 및 바이오필름 부착의 양에 근거하여 선택된다.
도 7a(삽도 a)는 매사추세츠 안이과 병원(MEEI)에서 확인된 만성 중이염을 가진 환자로부터 회수된, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(SA)의 일부 예시적 임상 단리물들이 비-주입된 의료 등급 실리콘 및 의료 등급 실리콘 오일(100 cP)이 주입된 의료 등급 실리콘에 부착되는 것을 비교한 연구로서, 형광 현미경관찰 영상에서 확인된 바와 같이 액체-주입된 실리콘 시트에의 세균의 극도로 낮은 부착(도 7a의 삽도 a 및 b)을 입증하는 연구를 도시한다. 그 다음, 샘플을 10분 동안 0.5 w/v% 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 PBS로 린싱하였다. 그 후, 샘플을 염색한 남은 염료를 7% 빙초산으로 재현탁하였다. 현탁된 용액의 흡광도(도 7a의 삽도 a)를 570 nm에서 측정하였다. 더 큰 광학 밀도(OD) 값은 샘플의 표면 상에서 발견된 세포 및 바이오필름의 더 큰 양에 상응한다. 도 7a(삽도 c)는 세균 브로쓰에 24시간 담군 후 비-주입된 실리콘 샘플 및 의료 등급 실리콘 오일(100 cP MED361)이 주입된 실리콘 샘플(MED 4960)에 대한 세균 부착의 공초점 현미경관찰 영상을 보여준다. 비-주입된 실리콘 샘플은 세포외 매트릭스의 형성과 함께 보다 높은 밀도의 살아있는 세균을 보여준다. 주입된 실리콘 샘플은 바이오필름 매트릭스의 징후 없이 보다 낮은 세균 밀도를 보여준다.
도 7b(삽도 a)는 매사추세츠 안이과 병원(MEEI)에서 확인된 만성 중이염을 가진 환자로부터 회수된, 모락셀라 카타랄리스(MC), 스트렙토코커스 뉴모니아(SP)의 일부 예시적 임상 단리물들이 비-주입된 의료 등급 실리콘 및 의료 등급 실리콘 오일(100 cP)이 주입된 의료 등급 실리콘에 부착되는 것을 비교한 연구를 도시한다. 흡광도 영상(도 7b의 삽도 a 및 b)에서 확인된 바와 같이, 세균은 액체-주입된 실리콘 시트에의 극도로 낮은 부착을 나타낸다. 도 7b는 비-주입된(MED 4960) 샘플 및 주입된 샘플(100 cP MED361)에 대해 사용된 크리스탈 바이올렛 염색 어세이의 OD 기록을 비교한다. 주입된 실리콘 샘플은 바이오필름 매트릭스의 징후 없이 훨씬 더 낮은 세균 밀도를 보여준다.
일부 실시양태에서, 다른 종류의 방오 코팅은 소수성 물질 및 친수성 물질을 포함할 수 있고, 이들 중 일부는 유도된 유체 수송과 관련하여 하기 논의되어 있다.
IV. 유도된 유체 수송
일부 실시양태에서, 방향성 유체 수송은 도 8a에 나타낸 바와 같이 도관, 예컨대, 고막절개 도관을 통해 하나 초과의 방향으로 일어나도록 디자인될 수 있고, 다수의 최적화된 디자인들은 특정 유체가 도관을 통해 선택적으로 수송될 수 있게 하는 반면, 다른 유체들은 방해를 받는다. 일부 실시양태는 고막절개 도관을 통한 선택적 수송을 기술하지만, 다른 실시양태는 다른 적용에서 도관을 사용할 수 있다는 것이 이해된다. 일부 실시양태는 고막에 걸쳐 있는 도관을 기술하지만, 도관은 체내의 다른 막 또는 조직 장벽에 걸쳐 있을 수 있음이 이해된다. 일부 실시양태는 중이 내에서 원위 단부를 갖고 외이 내에서 근위 단부를 가진 도관을 기술하지만, 도관은 신체의 다른 내부 구획 내에서 그의 원위 단부를 가질 수 있고 다른 외부 공간 또는 구획 내에서 그의 근위 단부를 가질 수 있음이 이해된다.
일부 실시양태에서, 도 8a에 나타낸 바와 같이, 도관(800)은 원위 단부(801) 또는 튜브 입구 및 근위 단부 또는 튜브 출구(801)를 가진다. 도관이 고막절개 튜브인 실시양태에서, 튜브는 고막(803)에 걸쳐 있고, 원위 단부는 중이(804) 내에 있고 근위 단부는 외이(805) 내에 있다. 일부 실시양태에서, 원위 단부 반경 및 근위 단부 반경은 도관을 통한 유체의 유동을 제어하도록 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 튜브를 통한 유체의 유동은 도관의 내면의 곡률 또는 각도에 의해 제어될 수 있다. 예를 들면, 내면은 근위 단부에서 근위각을 형성할 수 있고 원위 단부에서 원위각을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 내면의 표면 성질은 유체 유동을 제어하도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 근위 단부 또는 원위 단부는 한 방향 또는 양 방향으로 유체 유동을 제어하기 위해 소수성 또는 친수성과 같은 표면 성질을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 특정 유체를 원위 단부에서 근위 단부로 수송하는 것이 바람직하다. 이 실시양태에서, 원위 단부는 입구이고, 근위 단부는 그 물질에 대한 출구이다. 다른 실시양태에서, 다른 유체를 근위 단부에서 원위 단부로 수송하는 것이 바람직하다. 이 실시양태에서, 근위 단부는 입구이고, 원위 단부는 그 물질에 대한 출구이다. 일부 실시양태에서, 다른 유체가 도관으로 들어가지 못하게 하는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 도관의 표면 성질 및 모양은 제1 물질이 중이를 배출될 수 있고, 피닝 없이 도관의 원위 단부에서 근위 단부로 수송될 수 있고, 도관의 근위 단부에서 원위 단부로 도관을 배출될 수 있으나, 중이로 들어갈 수 없도록 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 8a에 나타낸 바와 같이, 도관(800)의 표면 성질 및 모양은, 제1 물질(810)이 도관(800)의 근위 단부(801)로 들어가 도관(800)을 통해 원위 단부(802) 쪽으로 수송된 후 도관(800)의 원위 단부(802)를 배출될 수 있게 하기보다 더 용이하게, 제1 물질(810)이 도관(800)의 원위 단부(802)로 들어가 도관(800)을 통해 근위 단부(801) 쪽으로 수송된 후 도관(800)의 근위 단부(801)를 배출될 수 있게 하도록 선택된다. 일부 실시양태에서, 도관의 표면 성질 및 모양은 제2 물질이 중이로 들어갈 수 없도록 제어될 수 있다. 이 실시양태에서, 도관(800)의 표면 성질 및 모양은 제2 물질(820)이 도관(800)의 근위 단부(801)로 들어가지 못하게 하도록 선택된다. 이 실시양태에서, 신체의 구획, 예컨대, 중이로부터 체액을 제거하는 것, 그리고 다른 유체가 이 구획으로 들어가지 못하게 하는 것이 바람직할 수 있다. 제1 물질(810)은 예를 들면, 삼출물, 고름, 혈액, 외림프액, 내림프액, 혈장, 눈물, 모유, 양수, 혈청, 활액, 외림프액, 내림프액, 소변, 타액, 객담, 땀, 임의의 다른 체액, 물, 계면활성제를 함유하는 물, 점액, 및 이들의 임의의 조합일 수 있다. 제2 물질(820)은 예를 들면, 물, 수성 용액, 포말 및 유화액, 내이신경독성제, 비누, 수영장 물, 담수, 염 함유 물, 또는 강수, 포말 및 유화액, 또는 내이신경독성제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 도관의 표면 성질 및 모양은 제3 물질이 근위 단부에서 도관으로 들어갈 수 있으나 중이로 들어갈 수 없도록 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 8b에 나타낸 바와 같이, 도관(800)의 표면 성질 및 모양은, 제3 물질(830)이 도관(800)의 원위 단부(802)로 들어가 도관(800)을 통해 근위 단부(801) 쪽으로 수송될 수 있게 하기보다 더 용이하게, 제3 물질(830)이 도관(800)의 근위 단부(801)로 들어가 도관(800)을 통해 원위 단부(802) 쪽으로 수송될 수 있게 하고 제3 물질(830)이 원위 단부(802)를 빠져나가지 못하게 하도록 선택된다. 이 실시양태에서, 예를 들면, 도관(800)의 표면 성질, 모양 또는 질감을 변경시키거나 윤활 층을 보충하기 위해 물질이 도관(800)으로 들어가는 것이 바람직하나, 물질이 신체의 구획, 예컨대, 중이로 들어가는 것은 바람직하지 않다. 제3 물질은 예를 들면, 윤활 액체, 가교결합제, 또는 자극으로서 작용하는 다른 화학 조성물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제3 물질은 튜브를 통해 고막 표면 상에서 용출되되, 중이 공간으로 들어가지 않는 약물이다.
일부 실시양태에서, 도관의 표면 성질 및 모양은 제4 물질이 근위 단부로 들어가고 원위 단부를 빠져나옴으로써 중이로 전달될 수 있도록 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 8c에 나타낸 바와 같이, 도관(800)의 표면 성질 및 모양은, 제4 물질(840)이 도관(800)의 원위 단부(802)로 들어가 도관(800)을 통해 근위 단부(801) 쪽으로 수송된 후 도관(800)의 근위 단부(801)를 배출될 수 있게 하기보다 더 용이하게, 제4 물질(840)이 도관(800)의 근위 단부(801)로 들어가 도관(800)을 통해 원위 단부(802) 쪽으로 수송된 후 도관(800)의 원위 단부(802)를 배출될 수 있게 하도록 선택된다. 예를 들면, 치료제를 전달하기 위해 물질이 도관(800)으로 들어가고 신체의 구획, 예컨대, 중이 내로 빠져나가는 것이 바람직하다. 제4 물질(840)은 예를 들면, 마찬가지로 포말 및 유화액 형태의 항생제, 방부제, 항바이러스제, 소염제, 소분자, 면역제제, 나노입자, 바이러스 기반 치료제 및 지질 기반 치료제를 포함하는 유전자 치료제, 화학치료제, 줄기 세포, 세포 치료제, 성장 인자, 단백질, 방사성 물질, 다른 액체 또는 기체 기반 약학 화합물, 귀지용해제, 예를 들면, 스쿠알렌, 클로르헥시딘, 및 EDTA, 데페록사민, 디하이드록시벤조산, 글루타티온, D 메티오닌 및 N 아세틸시스테인 및 이들의 조합의 수성 또는 오일계 용액 중 적어도 하나를 함유하는 오일계, 수계 또는 다른 용매 기반 치료제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 도 8d에 나타낸 바와 같이, 도관(800)은 도관(800)의 원위 단부(802)에서 테두리(803)를 가진다. 다른 실시양태에서, 도관은 도관의 근위 단부에서 테두리를 가진다. 일부 실시양태에서, 테두리(803)는 고막에서 도관(800)을 제자리에 지탱하도록 모양화된다. 일부 실시양태에서, 테두리는 유체를 유도하도록 모양화된다. 일부 실시양태에서, 테두리는 도관(800)을 제자리에 지탱하고 유체를 유도하도록 모양화된다. 일부 실시양태에서, 테두리(803)는 평평하거나, 각지거나 아치형이다.
도 8e는 도관이 중이(804)에서 원위 단부(802)를 갖고 외이에서 근위 단부(801)를 갖도록 고막(803) 전체에 걸쳐 고착되어 있는 예시적 실시양태를 보여준다. 이 예시적 실시양태에 따라, 상기 논의된 제1 물질(810)은 삼출물 또는 고름이고, 상기 논의된 제2 물질(820)은 물이고, 상기 논의된 제3 물질(840)은 치료제, 예컨대, 치료제 소적이다.
도 9a(삽도 a)는 일부 실시양태에 따라, 동일한 직경을 가진 원위 단부(903) 및 근위 단부(902)를 가진 대칭 도관(901)을 보여준다. 도 9a(삽도 b)는 도관의 내면 및 외면 상에서 윤활 층(오일)(904)을 가진 대칭 도관(901)을 보여준다. 이 실시양태에서, 외면 상의 윤활 층은 고막(905)과 접촉하고, 내면 상의 윤활 층은 공기 또는 삼출물(906)과 접촉한다. 일부 실시양태에서, 도관(901) 디자인에서 이방성은 한 방향으로의 소정의 액체의 우선적 수송을 가능하게 하는 반면, 반대 방향으로의 이 액체의 수송을 억제할 수 있다. 이방성은 예를 들면, 도 9a(삽도 c)에 나타낸 거시적 도관 기하구조로부터 유도될 수 있다. 도 9a(삽도 c)는 일부 실시양태에 따라, 제1 직경을 가진 원위 단부(903) 및 더 큰 제2 직경을 가진 근위 단부(902)를 가진 비대칭 도관을 보여준다. 이 실시양태에서, 유체는 우선적으로 원위 단부의 내부 및 근위 단부의 외부로 유동할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이방성은 방향성 마이크로/나노-토포그래피 또는 다공성, 구배 화학적 패턴화, 및/또는 동력학적 특징으로부터 유도될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관은 도관의 원위 또는 근위 단부에서 토포그래피 또는 다공성을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 토포그래피의 특징 크기 또는 다공성은 원위 단부 및 근위 단부에서 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관은 원위 단부 또는 근위 단부에서 화학적 또는 기하학적 패턴을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관은 원위 단부부터 근위 단부까지 증가하거나 감소하는 화학적 구배를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학적 구배는 전구중합체 조성, 가교결합제의 양 및 성질, 방사선조사의 강도, 라디칼 개시제의 양 등의 구배를 활용함으로써, 제어된 중합, 3D 인쇄, 성형 및 다른 제작 방법을 통한 표면 작용화 또는 도관 제작의 단계에서 갖춰질 수 있다. 이 방법 목록은 결코 완전한 것이 아니고, 오히려 원하는 수송 효과를 달성하기 위해 사용할 수 있는 디자인 및 수단의 모듈성을 예시한다. 다른 실시양태에서, 튜브 표면의 다양한 영역들은 이방성 유동을 용이하게 위해 상이한 화학적 성질을 가질 수 있다. 비제한적 예는 액체 접촉각을 국소적으로 변화시키는, 소수성 및 친수성의 차이, 및 액체가 튜브를 통해 피닝되는지 아니면 수송되는지의 여부를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들면, 도 9b에 나타낸 바와 같이, 이방성 및 방향성 유체 수송은 기능성 애드-온/삽입체(904)를 가진 다중부품 어셈블리로부터 유도될 수 있다. 도 9b(삽도 a 내지 c)는 삽입체의 표면 상에 배치된 소적이 커지는 삽입체 반경의 방향으로 자발적으로 퍼지기 시작할 수 있게 하는 삽입체의 일부 실시양태를 보여준다. 일부 실시양태에서, 유동은 모세관력에 의해 좌우된다. 동시에, 이러한 이방성은 상이한 액체가 반대 방향으로 도관을 통해 수송될 수 있게 할 수 있다. 도 9b(삽도 a)는 원위 단부(903)를 통해 도관(901) 외부로 유동할 수 있게 하는 삽입체를 보여준다. 도 9b(삽도 b)는 원위 단부(903)를 통해 도관 내부 및 외부 둘 다로 유동할 수 있게 하는 삽입체를 보여준다. 도 9b(삽도 c)는 근위 단부 및 원위 단부를 통해 도관의 내부 및 외부로 유동할 수 있게 하는 근위 단부(902) 및 원위 단부(903)에서 2개의 삽입체를 보여준다.
하기 설명은 고막절개 도관 및/또는 판륜하 환기 도관에 관한 일부 실시양태를 포함하지만, 디자인은 다른 의료 또는 비-의료 적용, 예컨대, 마이크로플루이딕, 막, 생물반응기, 기구를 통한 냉각제 및 다른 화학물질의 수송, 반응으로부터의 폐기물의 배출, 센서, 적층 제조 노즐, 깔대기, 식품 및 음료 산업, 화장품 및 향수, 및 다른 적용에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 고막절개 도관 내로 디자인된 방향성 특징은 (1) 중이염으로부터 축적되는, 중이강으로부터의 점액이 도관을 통과하여 외이도 내로 들어갈 수 있게 하고, (2) 외이도로부터 전달된 오일 또는 수계 항생제 소적이 이 도관을 통과하여, 중이염 감염을 치료할 수 있도록 중이강으로 들어갈 수 있게 하고, (3) 고막절개술 후 혈액 배출을 허용할 수 있다. 광범위한 다른 액체들이 원하는 방향으로 도관을 통과하도록 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방향성 특징은 약물의 국소 전달, 체액의 배출, 디바이스의 개선된 배치, 또는 원하는 시간에 그의 안정성 또는 압출을 돕기 위한 디바이스의 구조적 재모양화를 위해 사용될 수 있는 튜브 기하구조, 표면 구조, 화학적 성질 또는 크기의 동력학적 가역적 또는 비가역적, 국소 또는 전체적 변화를 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, 한쪽으로부터 투여된 소적은 튜브를 일시적으로 폐쇄하여 도관을 통한 임의의 액체 수송을 일시적으로 방지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소적은 수영/목욕 전에 고막절개 튜브를 차단하여, 환경용수가 중이로 들어가지 못하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 자극, 예컨대, 광, 온도, 전기장 또는 자기장, pH 변화, 압력 구배 등은 일부 실시양태에서 튜브의 물리적 또는 화학적 변환을 유도하여 원하는 목적에 기여한다. 예시적 경우가 본 개시 전체에 걸쳐 기재되어 있다.
도 10은 일부 실시양태에 따라, 중이 내의 환경용수, 오일계 점이제 및 삼출물/점액/고름을 위한 고막절개 도관을 통한 유도된 향상된 유동의 예시적 디자인 원리를 구성하는 도관 및 시험된 액체의 파라미터를 강조한다. 일부 실시양태에서, 도관에서 양방향 유동을 최적화하는 디자인 원리는 테두리의 크기 및 모양, 도관의 내강의 반경 및 길이, 도관의 곡률, 표면의 화학적 성질 및 액체의 표면 장력뿐만 아니라, 특정 방향성 수송 기능에 각각 기여하는 상이한 성질들을 가진 다수의 도관 경로들의 통합도 포함한다.
일부 실시양태에서, 우선적 유동을 위해 기하학적 패턴이 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 도관으로 들어가는 액체의 전진각 및 접촉각 이력현상을 증가시키고, 다른 실시양태에서, 상기 패턴은 도관으로 들어가는 액체의 전진각 및 접촉각 이력현상을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 카시-박스터(Cassie-Baxter), 영-라플라스 또는 웬젤(Wenzel) 상태, 또는 다른 중간 상태를 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 도관의 외면 또는 내면 상에 배치된다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 표면 토포그래피, 예를 들면, 표면 조도, 홈, 능선, 압입자국, 마이크로기둥, 마이크로능선 또는 공극, 및 다른 3D 테셀레이션(tessellation)에 의해 생성된다.
일부 실시양태에서, 도관의 다양한 파라미터들, 예컨대, 반경, 테두리(원위 또는 근위 단부의 말단에 있는 수평 조각)의 각도 또는 내강 벽 각도, 표면 장력 및 윤활제는 근위 단부로 들어가고 원위 단부를 빠져나가는 유체 유동을 촉진하거나, 유체가 내강 내부에 포획되어, 원위 단부를 배출될 수 없거나 근위 단부로 들어갈 수 없게끔 유체 유동을 제한하도록 조정될 수 있다.
A. 유체가 도관의 근위 단부로 들어가는 것의 방지
일부 실시양태에서, 생성된 표면이 소수성 또는 친수성을 갖도록 실란화, 플루오르화, 하이드록실화, 카르복실화 및 에스테르화와 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 화학반응을 통해 도관의 표면을 표면 작용화할 수 있다. 이 표면 작용화를 이용함으로써, 친수성 또는 소수성의 유체가 보다 낮은 영-라플라스 압력에서 들어가는 것을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표면 활성 플루오르화된 도관의 사용은 비-극성 낮은 표면 장력 액체에 비해 도관으로 들어가는 물의 영-라플라스 압력을 현저히 증가시킬 것이다.
일부 실시양태에서, 근위 단부의 반경은 유체가 근위 단부로부터 도관으로 들어가지 못하게 하기 위해 원위 단부보다 상당히 더 작을 수 있다. 일부 실시양태에서, 근위 단부와 원위 단부는 막, 예컨대, 고막, 전방 등에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 이 기하구조는 근위 단부에서 유체 진입을 방지하고 체적 유속을 최소화하는 데 유리하다.
일부 실시양태에서, 액체의 피닝은 도관 내의 입구 기하구조 및 첨단의 불규칙성에 의해 근위 단부에서 관찰될 수 있다. 기하구조의 입구에 있는 첨단은 높은 영-라플라스 압력을 유도할 것이고 잠재적인 피닝 점을 생성할 것이다.
B. 유체가 도관의 원위 단부로부터 빠져나가는 것의 방지
일부 실시양태에서, 원위 단부에서 내강의 각도는 유체 출구에 대한 영-라플라스 압력의 갑작스런 증가를 갖도록 변경될 수 있다. 예를 들면, 칼라 버튼 기하구조의 경우, 내강의 각도는 수직으로부터 0°로서 유지되므로, 유체는 접촉각의 갑작스런 변화를 경험해야 하고, 유체는 원위 단부에서의 그의 접촉각을 내강 벽에 대한 그의 평형 접촉각부터 180°까지 바꾸어야 한다. 이 실시양태에서, 불연속성에 의해 야기된 각도의 변화는 출구에 대한 영-라플라스 압력의 갑작스런 상승을 야기한다. 따라서, 이 실시양태에서, 유체는 도관 내부에 있으나, 장벽은 이 갑작스런 압력으로 인해 배출될 수 없다.
일부 실시양태에서, 섬모 유사 구조물의 사용은 내강 내부의 피닝 점으로서 사용될 수 있다. 피닝은 메니스커스(meniscus)의 불연속적인 움직임의 현상이다. 피닝은 전형적으로 메니스커스가 예를 들면, 조도 또는 섬모 유사 구조물을 통해 접촉하는 기하구조의 불연속성에 의해 유도된다. 상기 구조물의 방향은 유동의 우선적 방향을 좌우하므로, 근위 단부를 향해 예각으로 배향되어, 유체가 원위 단부를 빠져나가지 못하게 할 수 있다. 섬모 유사 구조물은 유체가 어느 한 단부를 빠져나가지 못하게 하기 위해 내강을 통한 반경방향 변화와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유체가 도관을 통해 이동하여 원위 단부에 도달할 때 보다 높은 에너지 장벽을 우연히 만나도록 표면 장력의 구배를 도관에 부과할 수 있다. 일부 실시양태에서, 깁스(Gibbs) 자유 에너지의 이 증가는 유체가 원위 단부를 빠져나가지 못하게 하거나 유체의 장벽을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이것은 윤활제 피복층 두께, 표면 장력, 밀도, 영률 또는 물질의 불균질성의 구배를 통해 달성될 수 있다.
C. 최적 유체 유동을 유도하도록 조정된 도관
일부 실시양태에서, 도관 내강 벽은 도관을 빠져나가려는 유체에 의한 갑작스러운 압력 급등 경험을 최소화하기 위해 근위 단부부터 원위 단부까지 연속적으로 굽어져 있다. 일부 실시양태에서, 원위 단부에서 전진각과 내강 테두리 각도의 합계는 압력이 불연속성을 갖지 않음으로써, 유체의 임의의 피닝을 피하도록 180°일 것이다.
일부 실시양태에서, 윤활제(또는 다른 낮은 표면 장력 유체)를 도관의 내강에 주입하고, 이때 랩핑 층은 유체가 도관을 통해 원위 단부 외부로 유동하는 것을 돕는다. 일부 실시양태에서, 랩핑 층은 높은 표면 장력 액체와 공기 사이의 표면 상호작용의 최소화를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 랩핑 층은 피닝을 감소시켜, 출구에 대한 영-라플라스 압력을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 도관은 유체의 친수성 또는 소수성에 따라 표면 작용화된다. 일부 실시양태에서, 유체는 물이고, 표면은 내강 벽을 금속성 원소로 변형시킴으로써 변형된다. 일부 실시양태에서, 유체는 요구된 압력 구배 없이 내강 벽을 우선적으로 적신다. 이 실시양태에서, 수송할 유체에 대하여 이 표면 변형을 조정함으로써, 원위 단부를 배출될 때 영-라플라스 압력을 최소화할 수 있다. 다른 실시양태에서, 도관의 길이는 내강 벽을 적시는 유체의 모세관 높이 미만으로 조정되고, 반경은 유체의 모세관 길이 미만이므로, 유체가 자발적으로 습윤시키고 중력에 거슬러 원위 단부에 도달할 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 유체는 적용된 압력 구배의 추가 없이 도관을 통해 유동할 수 있고 원위 단부를 최적으로 배출될 수 있다.
D. 최적화된 구조 및 표면 화학적 성질을 가진 고막절개 도관
일부 실시양태에서, 도관을 통한 유체 수송을 최적화하여, 튜브에서의 액체 피닝을 유도하거나 방지함으로써 액체 통과를 가능하게 하거나 방지하기 위해, 도관 근위 단부 및 원위 단부 둘 다의 모양 및 표면 화학적 성질이 고려된다. 액체가 튜브 내부에서 피닝되거나 수송되는 능력은 도관에서 두 정적 유체들(예를 들면, 물과 공기 또는 오일과 공기, 또는 점액과 공기) 사이의 계면을 가로질러 유지된 모세관 압력인 ΔP의 관점에서 가장 효과적으로 기재될 수 있다. 압력은 영-라플라스 방정식
Figure pct00002
을 이용함으로써 기재될 수 있고, 상기 식에서, γeff는 도관으로 들어가는 액체의 유효 표면 장력이고, rint는 도관의 내부 반경이고, θadv는 표면의 습윤성 또는 화학적 성질의 특성인 액체의 전진 접촉각이다. 도관을 통한 수송은 도관 디자인(즉, 도관을 따라 국소 기하구조 및 국소 전진 접촉각), 액체 수송의 방향, 도관 및 테두리의 모양 및 곡률, 및 물질 성질에 따라 도관의 상이한 영역들에서 일어날 수 있는, 시스템 내의 최고 압력 장벽에 의해 제한된다. 고압 장벽이 일부 영역들에서 보일 때, 액체는 이 위치들에서 피닝할 것이고 도관 내부에서 이동할 수 없거나 도관을 배출될 수 없을 것이다. 일부 실시양태에서, 하기 비제한적 예에 기재된 바와 같이, 유의미한 압력 급등이 실질적으로 없도록 도관을 유지함으로써, 액체 피닝을 피할 수 있거나 튜브를 통한 수송을 가능하게 할 수 있다. 이하에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 이러한 압력 급등은 예컨대, 유체가 튜브로 들어가고 튜브를 배출될 때 튜브의 입구 또는 출구에서 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관 단부에서의 침투 압력은 도관 또는 테두리의 화학적 성질 또는 기하구조의 국소 변화에 의해 최적화되고 감소된다. 몇몇 비제한적 예가 도 11a 내지 11d에 표시되어 있다. 도 11a는 원통형(도 11a의 삽도 a), 원뿔형(도 11a의 삽도 b) 또는 곡선형(도 11a의 삽도 c) 도관에 대한 수송 압력 장벽을 최적하기 위한 파라미터, 예컨대, 초기 반경(Rt), 초기 테두리 각도(θf), 내강의 길이(h) 및 사용된 윤활제를 보여준다. 일부 실시양태에서, 전술된 파라미터를 이용하여 튜브 기하구조 및 화학적 성질을 조심스럽게 디자인함으로써, 특정 액체의 수송을 용이하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 액체에 대한 피닝이 유도될 수 있다. 다른 실시양태에서, 한 방향으로 한 액체 및 반대 방향으로 또 다른 액체의 이방성 수송.
1. 도관 및 테두리의 표면 성질, 크기 및 모양
일부 실시양태에서, 도 11b에서 확인될 수 있는 바와 같이, 도관 물질의 표면 특성은 액체를 도관(1102)의 입구 또는 근위 단부(1101) 내로 이동시키는 데 있어서 역할을 한다. 입구에서 표면 상의 액체(1103)의 전진각 θadv가 90° 미만인 경우, 상기 액체는 도관 내로 이동될 수 있는 반면(도 11b의 삽도 b), θadv가 90° 초과인 경우, 들어가는 액체에 대한 저항이 있을 것이다(도 11b의 삽도 a). 다양한 실시양태에서, 미끄러운 표면은 물리적 피닝을 감소시키고 물질의 계면 성질을 변화시킴으로써 전진 접촉각을 감소시켜 수송을 개선한다. 윤활제가 주입된 표면의 경우, 액체가 표면과 함께 만드는 접촉각은 충돌 유체 위에서 물리적으로 감싸는 윤활제 및 감소하는 이의 표면 에너지에 의해 더 감소될 수 있다. 일부 실시양태에 따라, 윤활 액체의 종류는 적용에 따라 주문제작 튜브 디자인을 위해 조절될 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활 층은 유동이 소적-기판 계면 대신에, 확산 계수 이론 및 표면 자유 에너지의 최소화에 의해 좌우된 소적-윤활제 계면 상에서 일어나도록 유체를 표면으로부터 상승시키기 위한 수단으로서 사용될 수도 있다.
도 11c는 일부 실시양태에서, 소수성 도관의 출구 또는 원위 단부(1104)의 모양 변화가 유도된 유체 수송에 기여할 수 있음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 소수성 도관에 대해 각도를 이루도록 테두리를 위치시킴으로써 유체 계면을 가로지른 보다 낮은 차등 압력을 허용한다. 일부 실시양태에서, 도관은 평평한 테두리(1105), 각진 테두리(1106) 또는 굽어진 테두리(1107)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 출구 테두리의 치수는 rint가 작을 때 θ테두리가 낮고 rint가 커질 때 θ테두리가 증가하도록 곡률(도 11c에서 아치형 테두리 참조)을 적분함으로써 도관을 떠나는 소적에 대한 압력 장벽을 감소시키도록 선택된다. 이 경우,
Figure pct00003
Figure pct00004
이고, 이때,
Figure pct00005
이고, 정확한 모양은
Figure pct00006
을 보장함으로써 소정의 액체의 최대 침투 압력을 최소화하도록 수치적으로 최적화된다. 일부 실시양태에서, 평평한 테두리의 경우,
Figure pct00007
이고, 침투 압력은 튜브의 반경 및 유효 표면 장력에만 의존한다. 일부 실시양태에서, 굽어진 또는 각진 테두리의 경우
Figure pct00008
일 때, 압력 장벽은
Figure pct00009
이 된다. 이 실시양태에서,
Figure pct00010
는 각진 테두리로 인해 내강의 반경보다 더 크므로, 날카로운 테두리 각도에 비해 압력 장벽을 감소시킨다. 친수성 도관의 경우, 일부 실시양태는 제1 침투 압력 및 제2 침투 압력을 고려할 것이다. 도 11d에 나타낸 바와 같이, 제1 침투 압력은 유체가 도관을 배출될 때 압력이고, 제2 침투 압력은 액체가 테두리의 전체 면적을 적실 때 압력이다.
본원에 기재된 바와 같이, 튜브의 치수 및 모양, 테두리, 및 도관 물질의 표면 성질은 액체의 유동을 유도하거나 억제하는 데 있어서 상당한 역할을 한다.
일부 실시양태에서, 수백 나노미터 내지 수십 마이크론의 공극 크기(r공극)를 가진 막은 유체 수송과 관련된 압력 장벽을 증가시키기 위해 고막절개 도관 내에 포함된다. 상기 논의는 rint = r공극으로 귀결되고, 고도 습윤화 액체만이 귀-도관을 투과할 수 있다. 이 효과는 예를 들면, 내이강 내로의 수성 액체의 수송을 감소시키고/시키거나 방지하면서 의약을 운반하는 실리콘 오일 수송을 허용하는 데 유리할 수 있다.
일부 실시양태에서, 공극은 신속하게 반복적으로 개방되고 폐쇄됨으로써, 기체/액체 분류가 정확히 동력학적으로 조절될 수 있게 하고, 및 공기/물/오일 혼합물의 3 상 시스템, 복합체 용액 및 현탁액, 예컨대, 단백질 및 혈액이 제어 가능하게 분리될 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 액체로 충전된 공극은 내용이 본원에 참고로 포함된, 2018년 1월 25일에 공개된 미국 특허 출원 공개 제2018/0023728호에 따라, 동력학적 거동과 계면 거동의 독특한 조합을 제공하는 게이팅 전략을 제공할 수 있다. 이 실시양태는 일부 실시양태에 따라, 매우 다양한 공극 크기, 기하구조 및 표면 화학적 성질로 시작할 뿐만 아니라 액체도 게이팅하는 게이팅 수송 시스템을 디자인하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기판은 크기가 평균 약 10 nm 내지 약 3,000 마이크론, 또는 예컨대, 20 nm 내지 2 마이크론, 100 nm 내지 10 마이크론, 100 nm 내지 1.2 마이크론, 80 nm 내지 1 마이크론, 200 nm 내지 5 마이크론, 10 nm 내지 10 마이크론, 및 100 nm 내지 50 마이크론의 범위 내의 크기의 임의의 조합인 공극을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 동력학적 환경 반응성 물질로부터 구축된 디바이스의 기하구조 및 화학적 성질은 일부 실시양태에 따라, 그리고 본 개시 전체에 걸쳐 더 상세히 논의된 바와 같이, 튜브를 통한 임시 수송 또는 전달을 허용하도록 외부 자극, 예컨대, 광, 온도 또는 화학적 환경을 적용함으로써 일시적으로 변화될 수 있다.
2. 윤활 액체의 표면 장력
일부 실시양태에서, 윤활 액체는 도관의 표면의 표면 장력을 바꿀 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관 낮은 표면 장력 윤활 액체(~ 19 mN/m)는 고막절개 도관 상에서 0° 전진 접촉각을 형성하여, 도관을 통한 오일 소적의 본질적으로 무장벽 수송을 가능하게 한다. 윤활 액체 랩핑 층의 존재에 따라, 물 소적은 훨씬 더 큰 표면 장력(랩핑 층을 가진 경우 60 mN/m, 및 랩핑 층을 갖지 않은 경우 72 mN/m) 및 높은 전진각을 가진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 도관을 통해 물을 이동시키는 것은 더 어려울 수 있다. 따라서, 약 50 mN/m의 표면 장력을 가진 점액은 이 실시양태에서 물보다 도관을 통해 수송되기에 더 용이하다. 고정된 액체 계면은 특정 치수(<1 mm ID)를 가진 도관을 통해 물을 귀 내로 수송하는 것을 용이하게 한다. 일부 실시양태에 따라, 윤활제의 선택은 수송을 촉진하거나, 반대로 접촉각을 증가시키고 수송을 억제하기 위해 유효 표면 에너지를 감소시키고 특정 유체의 접촉각을 낮추도록 최적화될 수 있다. 일부 실시양태에 따라, 물에의 계면활성제의 도입도 도관을 통한 유체 수송을 변경시킨다.
3. 향상된 우선적 유동을 위한 기하구조 최적화
일부 실시양태에서, 도관 기하구조의 최적화는 하나 이상의 액체의 우선적 유동을 선택적으로 허용하도록 수행될 수 있다. 이러한 최적화를 위한 파라미터는 유체에 대한 최대 압력을 좌우하는 영-라플라스 방정식에 의해 제공된다:
Figure pct00011
, 이때 ΔP는 유체의 메니스커스를 가로지른 압력 차이이다. a) 공기와 접촉하는 상의 유효 표면 장력, b) 튜브의 반경(r), c) 3 상 정면의 전진각, d) 내강 벽 경사각 및 θ테두리, e) 튜브의 표면 성질, f) 튜브 및 테두리의 경사를 변형시킬 수 있다. 유효 표면 장력은 유체에 대한 윤활제의 확산 계수에 의해 좌우된다:
Figure pct00012
, 이때 S LD 는 소적에 대한 윤활제의 확산 계수이고, γ DV , γ DL , 및 γ LV 는 각각 소적-증기, 소적-윤활제 및 윤활제-증기의 계면 장력이다. 확산 계수가 0보다 더 클 때, 이것은 에너지의 최소화로 인해 랩핑 층의 형성에 유리할 수 있다. 유효 표면 장력은 γ DV 와 γ DL + γ LV 사이의 값의 하한이다. 이러한 최적화는 일부 실시양태에 따른 튜브의 평활화된, 화학적으로 패턴화된 또는 형태학적으로 질감처리된 다양한 물질들에 대해 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 우선적 유동은 또 다른 물질에 비해 한 물질의 우선적 일방향 유동이다. 일부 실시양태에서, 우선적 유동은 환경용수에 비해 치료제 소적의 우선적 일방향 유동이다. 한 최적화 방법은 내강의 길이 전체에 걸쳐 항생제 용액의 영-라플라스 압력을 일정하게 유지함으로써 수치적으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관의 내면의 각도는 일정한 영-라플라스 압력을 유지하도록 변경될 수 있다. 테두리 각도(예를 들면, 원위 테두리의 원위각 또는 근위 테두리의 근위각) 및 반경을 극소 증분(d r 및 dθ 테두리 )으로 계속 변화시킴으로써, 일정한 영-라플라스 유체 압력을 유지하는, 최적 곡률을 가진 방위각 대칭 또는 축대칭 기하구조를 달성할 수 있다:
Figure pct00013
. 동일한 압력은 도관의 내강을 통해 실현되고, 이때
Figure pct00014
이다. 일부 실시양태에서, 최종 테두리 각도는 물질을 성질을 조절함으로써 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 직선-각진 또는 굽어진 테두리를 포함하는, 개선된 성능을 가진 도관은 테두리의 압력이 ± 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 임의의 중간 값까지 변경될 수 있게 함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 모양들은 테두리의 초기 압력을 고려함으로써 결정된다:
Figure pct00015
. 테두리의 길이 z 전체에 걸쳐, 테두리의 단부까지 모든 z에 대한 조건
Figure pct00016
을 부과할 수 있고, 이때 x = 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8이고, x는 테두리에서 허용 가능한 압력 변동이다. 도 12a는 최적화된 튜브에서 압력의 편차가 약 80% 범위 이내에 있을 수 있음을 보여주기 위해, 최적화된 도관, 및 원통형 또는 원뿔형 도관의 최대 압력에 의해 표준화된 각각 원통형 또는 원뿔형 도관을 통해 유동하는 항생제 소적의 최대 압력의 차이의 비교를 보여준다. 테두리는 굽어질 수 있거나 직선일 수 있거나, 많은 직선 각진 구획들로 구성될 수 있다. 압력은 ΔP = f(z)인 기존 유사한 디바이스에 비해 감소되도록 최적화될 수도 있고, 이때 f(z)는 튜브를 따라 압력 차이를 좌우하는 선택된 함수이다.
일부 실시양태에서, 물질의 영-라플라스 압력은 튜브 또는 도관을 따라 변경되지 않는다. 일부 실시양태에서, 물질의 영-라플라스 압력은 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하까지만 변경된다. 일부 실시양태에서, 물질은 원위 단부에서 근위 단부로 이동하는 제1 물질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 물질은 근위 단부에서 원위 단부로 이동하는 제4 물질일 수 있다.
유동 모델은 다양한 파라미터들의 상호작용을 통해 최적화될 수 있다: 영-라플라스 유체 압력(ΔP), 초기 반경(r), 초기 테두리 각도(θ테두리,초기)(예를 들면, 원위 테두리의 원위각 또는 근위 테두리의 근위각) 및 내강의 길이(L). 이 자유도는 변화될 수 있고 (1) 물의 영-라플라스 압력을 최대화하고, (2) 약물 용액에 대한 영-라플라스 압력을 최소화하고, (3) 규정된 튜브 길이로부터의 편차를 최소화하도록 최적화될 수 있다. 일부 실시양태에 나타낸 바와 같이, 도 12a에서 항생제 압력과 물 압력 사이의 차이는 칼라 버튼 및 원뿔형 도관에 비해 곡선형 도관에서 더 컸다. 이러한 최적화된 곡선형 튜브의 일례는 도 12b에 표시되어 있고, 이때 튜브 길이는 2 mm로 제한되었고, 예시적 반경은 근위 단부(1201)에서 0.275 mm이도록 선택되었다. 이 모양은 근위 단부부터 원위 단부(1202)까지 튜브 전체에 걸쳐 74.7 Pa의 일정한 항생제 압력을 입증한다.
일부 실시양태에서, 반경은 10 nm 내지 1500 ㎛(물의 모세관 길이)의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 반경은 10 nm, 50 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 500 nm, 600 nm, 800 nm, 1 ㎛, 10 ㎛, 50 ㎛, 100 ㎛, 200 ㎛, 300 ㎛, 400 ㎛, 500 ㎛, 600 ㎛, 700 ㎛, 800 ㎛, 900 ㎛, 1000 ㎛, 1100 ㎛, 1200 ㎛, 1300 ㎛, 1500 ㎛, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 실시양태에서, 반경은 1 mm, 2 mm, 3 mm, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
유리하게는, 도 13에 나타낸 바와 같이, 최적화된 디자인을 가진 튜브는 그의 모양과 관계없이 더 큰 반경을 가진 대조군 원통형 또는 원뿔형 튜브들 중 임의의 튜브에 비해 상당히(1.5배 내지 10배) 더 작은 반경을 갖되, 유사한 또는 훨씬 더 낮은 최대 항생제 영-라플라스 압력 및 더 높은 물 영-라플라스 압력을 가진다. 따라서, 튜브는 더 작을 수 있고, 덜 침습적일 수 있고 손상을 덜 유발할 수 있으나, 예를 들면, 물을 통과시키지 않으면서 항생제를 내이까지 통과시킨다는 이점을 여전히 달성할 수 있다. 나아가, 영-라플라스 방정식 파라미터들의 상호작용의 조정에 기반한 곡선형 최적화된 디자인을 가진 튜브는 원하는 유체에 대한 예외적 선택성을 제공한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 0.058 및 0.144 mm의 반경을 가진, 예를 들면, 도 13(삽도 a)에 나타낸 최적화된 곡선형 디자인을 가진 튜브는 물 압력과 항생제 소적 압력 사이의 가장 큰 차이를 나타낸다. 항생제 압력은 근위 단부(1301)부터 원위 단부(1302)까지 튜브의 길이 전체에 걸쳐 일정하게 유지되고, 더 큰 원뿔형(도 13의 삽도 b)(예를 들면, 박스터 베벨드 모양, r = 0.107 mm 및 r = 0.279 mm) 및 훨씬 더 큰 원통형(도 13의 삽도 c)(예를 들면, 칼라 버튼 모양, r = 0.380 mm 및 r = 0.750 mm)에 비해 압력의 급등을 보이지 않음을 주목한다. 일부 실시양태에서, 최적화된 곡선형 튜브의 가장 높은 선택성은 도 14a 및 14b에서도 확인될 수 있고, 이때 가장 심한 압력 차이는 튜브의 동일한 출구 반경을 갖되, 곡선형 튜브의 가장 작은 입구 반경을 가진 원뿔형 기하구조 및 원통형 기하구조에 비해 곡선형 기하구조의 경우 관찰된다(최적화된 튜브는 크기가 상당히 더 작을 수 있으나, 시판용 튜브의 모든 이점들을 보존할 수 있음을 다시 시사한다).
유사하게, 일부 실시양태에서, 튜브는 광범위한 액체들, 예를 들면, 물 및 항생제를 위해 최적화될 수 있다. 도 14a 및 도 14b에 대한 계산을 위해, 펜던트(pendent) 소적 방법을 이용하는 측각기를 이용하여 유체의 계면 장력(IFT)을 측정하였다. 물에 대한 IFT는 γ DV = 72.3 mN m-1, 및 γ DL = 44.5 mN m-1이고; 항생제 소적의 IFT는 γ DV = 41.43 mN m-1, 및 γ DL = 25.00 mN m-1이고; 윤활제-증기 IFT(γ LV )는 18.8 mN m-1이다. 시뮬레이션을 위해, 3 상 정면의 전진각을 영의 방정식으로부터 구하였다:
Figure pct00017
일부 실시양태에서, 도 14a에 나타낸 바와 같이, 항생제 소적에 대한 최대 영-라플라스(도 14a의 삽도 a 내지 c)는 디자인에 의해 모든 오일-주입된 튜브들의 경우 동일하도록 조절될 수 있다(75 Pa): 칼라 버튼 또는 원통형(도 14a의 삽도 c 및 f), 원뿔형(도 14a의 삽도 b 및 e), 및 곡선형(도 14a의 삽도 a 및 d). 시뮬레이션은 물의 상응하는 압력(도 14a의 삽도 d 내지 f)이 곡선형 기하구조의 경우 가장 높음을 보여준다. 이것은 일부 실시양태에 따라, (상이한 입구 반경(1401)을 가진) 도관의 동일한 출구 반경(1402)을 가진 원뿔형 튜브 및 원통형 튜브에 비해 곡선형 기하구조의 경우 가장 높은 압력 차이가 확인됨을 시사한다. 일부 실시양태에서, 입구 반경(1401)은 도관의 근위 쪽에 있고, 출구 반경(1402)은 도관의 원위 쪽에 있어, 물이 내이로 들어가지 못하게 하나, 항생제가 도관을 통과할 수 있게 한다.
일부 실시양태에서, 도 14b에 나타낸 바와 같이, 입구 반경(1401)은 모든 모양에 대해 동일하도록 선택될 수 있다(이때, 출구 반경은 일정한 상태로 유지됨): 곡선형(도 14b의 삽도 a 및 d), 원뿔형(도 14b의 삽도 b 및 e), 또는 원통형 또는 칼라 버튼(도 14b의 삽도 a 및 d). 도 14b는 다양한 기하구조의 도관의 길이를 따라 항생제(도 14b의 삽도 a 내지 c) 및 물(도 14b의 삽도 d 내지 f)의 시뮬레이션된 영-라플라스 압력을 맵핑한다. 시뮬레이션은 다양한 모양(예를 들면, 박스터 베벨 및 칼라 버튼)의 대조군 튜브와 동일한 도관 입구 반경을 가진 최적화된 도관이 도 14b에서 확인된 바와 같이 내강 내의 최대 압력 점에서 보다 높은 유체 선택성을 보임을 보여준다. 유체 선택성은 수송 유체들 사이의 표준화된 영-라플라스 압력 차이로부터 결정된다. 물에 비해 치료제 소적의 우선적 유동을 위한 일방향 수송의 경우, 최적화된 곡선형 튜브 디자인은 2.5의 원뿔 모양 및 1.5의 원통 모양에 비해 3.1의 보다 높은 유체 선택성을 가진다. 도 14c는 최적화된 곡선형 디자인에 대한 선택성(최대 항생제 압력에 대한 최대 물 압력의 비)의 비제한적 범위가 원통형 도관 및 원뿔형 도관의 보다 낮은 선택성에 비해 3 내지 4인 일부 실시양태를 보여준다. 일부 실시양태에서, 선택성은 0.0001 내지 10의 선택성을 달성하기 위해 다른 특정 유체 예에 대해 더 최적화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택성은 5 내지 6이다.
일부 실시양태에서, 물질들, 예컨대, 제1 물질과 제2 물질 사이의 선택성은 1 내지 1.2, 1.2 내지 1.5, 1.5 내지 1.7, 1.7 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 8, 8 내지 10, 1 내지 10, 1.2 내지 10, 1.5 내지 10, 1.7 내지 10, 2 내지 10, 3 내지 10, 4 내지 10, 5 내지 10, 6 내지 10, 1 내지 10, 1.2 내지 8, 1.5 내지 6, 1.7 내지 5, 및 2 내지 4의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 2개의 물질들 사이의 영-라플라스 압력의 차이(예컨대, 제1 물질, 제3 물질 또는 제4 물질과 제2 물질 사이의 차이)는 1 Pa보다 크거나, 5 Pa보다 크거나, 10 Pa보다 크거나, 25 Pa보다 크거나, 50 Pa보다 크거나, 100 Pa보다 크거나, 1 MPa 내지 1000 MPa, 5 MPa 내지 1000 MPa, 10 MPa 내지 1000 MPa, 25 MPa 내지 1000 MPa, 50 MPa 내지 1000 MPa, 100 MPa 내지 1000 MPa, 또는 500 MPa 내지 1000 MPa의 범위 내에 있다.
도 15a는 일부 실시양태에 따라, 원통형 "칼라 버튼" 모양을 가진 고막절개 도관을 제조하는 데 이용된 적층 제조 및 사출 성형 제작 방법을 보여준다. 일부 실시양태에서, 이 튜브는 원하는 표면 변형, 예를 들면, 도관의 표면 상에서의 향상된 방오성 및 유체 이동성의 향상, 평활도의 개선 및 피닝의 감소를 위한 윤활 피복층, 또는 상이한 단층 또는 다층 기능성 코팅, 또는 질감처리 변형, 예를 들면, 하기 일부 실시양태에 따른 패턴화된 형태를 갖도록 성형 후 재디자인될 수 있다. 도 15a(삽도 a1 내지 a5를 포함하는 삽도 a)는 원통 모양을 가진 튜브의 사출 성형 제조의 개략적 예시이다. 금형(1501) 디자인은 4개의 3D 인쇄된 부분들로 구성된다: 도관의 내강을 형성하는 원하는 직경의 주문제작 핀(1505) 주위를 둘러싸도록 디자인된 오목한 부분을 가진 2개의 측면 부분(1502a 및 1502b); 평평한 폴리디메틸실록산 블록(1506)(PDMS, Sylgard 184, Dow Corning)을 지탱하는 직사각형 웰을 가진 2개의 "상부" 부분(1503) 및 "하부" 부분(1504). 2개의 PDMS 블록들(5:1 = 염기 대 가교결합제 비)은 적절한 위치에서 핀을 유지하고 핀과 주변 부분 사이에 밀착된 밀봉을 제공한다. 일부 실시양태에서, 도 15a(삽도 a1)에 나타낸 바와 같이, 금형의 하부 부분은 경화성 중합체(1507), 예를 들면, PDMS로 충전된다. PDMS 블록은 제자리에 핀을 지탱하기 위해(도 15a의 삽도 a3) 추가된다(도 15a의 삽도 a2). 제1 측면 부분이 도관의 외면을 규정하기 위해 추가된 후, 제2 측면 부분 및 상부 부분이 추가된다. 일부 실시양태에서, 경화성 중합체는 열, 광 또는 가교결합제에의 노출에 의해 경화된다. 도 15a(삽도 b)는 일부 실시양태에 따른 도관의 3차원 개략도를 보여준다. 도 15a(삽도 c1 및 c2)는 일부 실시양태에 따른 도관 및 이의 횡단면의 측면도를 보여준다.
도 15b는 이방성 곡선 모양을 가진 고막절개 도관의 예시적 실시양태의 제작을 보여준다. 도 15b(삽도 a)는 곡선 모양을 가진 튜브의 사출 성형 제작의 개략적 예시이고, 이때 도 15a와 유사한 참조 숫자는 유사한 요소를 지칭한다. 금형은 적층 제조에 의해 제작되었다. 도 15b(삽도 b1 및 b2)는 일부 실시양태에 따른 도관의 3차원 개략도를 보여준다. 도 15b(삽도 c1 및 c2)는 일부 실시양태에 따른 도관 및 이의 횡단면의 측면도를 보여준다.
하기 예는 본 발명의 범위 내의 실시양태를 더 기술하고 입증한다. 예는 예시 목적으로만 제공되고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이의 많은 변경이 가능하기 때문에, 본 발명의 제한으로서 해석되어서는 안 된다.
일부 실시양태에서, 0.275 mm의 대략 동일한 내부 반경 및 2 mm의 길이를 가진 튜브의 실험 결과는 항생제 소적 모방 용액의 유체 수송을 위한 영-라플라스 압력이 도 16에 나타낸 장치를 이용함으로써 측정될 때 칼라 버튼 비-주입된 튜브에 비해 곡선형 주입된 튜브의 경우 물에 대한 영-라플라스 압력보다 유의미하게 더 감소된다는 것을 보여준다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 영-라플라스 압력을 측정하기 위해 이용된, 아크릴 챔버(1601), 폴리에틸렌-테레프탈레이트 기반 막(1602) 및 고무 블렌드 개스킷(1603)으로 구성된 장치는 2개의 자기 고리(1605)에 의해 지탱된다. 상기 장치를 각각의 실험 전에 이소프로필 알코올로 세척하고 압축된 공기로 건조하였다. 0.20 내지 0.75 mm의 직경을 가진 원형 구멍을 통해 튜브(1604)를 고무 개스킷 내에 삽입하여, 시험된 유체의 누출을 방지하였고; 2개의 고리 모양 자기 고리들(1605)을 통해 개스킷과 막 사이의 밀착된 밀봉을 보장하였다. 그 다음, 개스킷을 가진 막을 챔버 상에 놓고 밀착된 밀봉을 위해 막의 양쪽에서 2개의 고무 O-고리(1606)로 고착시켰다. 바늘(1607)을 고무 플러그 내에 넣어 유체를 챔버 내로 펌핑하였다. 1000 ㎕ 분-1의 속도로 처음 3 ㎖의 유체를 전달한 후, 500 ㎕ 분-1의 속도로 추가 3 ㎖를 전달하고, 250 ㎕ 분-1의 속도로 남은 유체를 전달하는 주사기 펌프(Harvard Apparatus PHD UltraTM)를 이용하여 유체를 분배하였다. 카메라를 이용하여 수위를 포착하였다. 그 다음, ImageJ를 이용하여 유체가 튜브를 배출될 때 영상에서 유체의 높이(h)를 측정하였고, h를 이용하는 P = ρgh를 이용함으로써 유체의 정수압(P)을 계산하였는데, 이때 ρ는 유체의 밀도이고, g는 중력가속도이다.
도 17로부터 알 수 있는 바와 같이, 비-주입된 칼라 버튼 튜브부터, 항생제 소적 모방 용액이 주입된 일부 실시양태에 따른 최적 곡선형 튜브까지 압력 감소는 77%이다. 따라서, 동일한 값의 반경 크기에서 조차도, 일부 실시양태에 따른 곡선형 디자인의 유체 선택적 수송 성질은 보존될 것이다. 도 17은 화살표로 표시된 바와 같이, 비-주입된 칼라 버튼 원통형 튜브에 비해 비-주입된 곡선형 샘플 및 주입된 곡선형 샘플에 대한 각각 70% 및 77%의 현저한 압력 감소를 보여준다. 오일-주입된 칼라 버튼 튜브는 비-주입된 칼라 버튼 튜브에 비해 13%의 압력 감소를 보이고, 이는 일부 실시양태에서 윤활 층의 추가도 액체의 유효 표면 장력의 변형 및 피닝의 방지로 인해 압력을 감소시킴을 시사한다. 일부 실시양태에서, 도관은 윤활 액체 없이 기하구조에 기반한 감소된 압력 및 유도된 유체 유동을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 도 18에 나타낸 바와 같이, 양방향 디자인이 요구되고, 도관은 예를 들면, 근위 곡선형 분절(1801)과 원위 곡선형 분절(1802)의 연결에 의해 구축될 수 있다. 각각의 분절은 특정 세트의 유체의 유체 수송을 위해 최적화된다. 도 18은 이러한 "모래시계" 기하구조 및 이의 측면(도 18의 삽도 a) 및 횡단면(도 18의 삽도 b)의 비제한적 예를 입증한다. 입구 분절의 길이는 항생제 점이제를 투여하고 중이(1803)로부터의 물의 진입을 최소화하도록 최적화되는 반면, 출구 분절의 길이는 중이(1804) 삼출물의 배출을 위해 최적화된다.
이러한 성질은 약물, 예컨대, 항생제가 원위 단부를 통해 튜브의 근위 단부부터 내이까지 통과할 수 없기 때문에 현재 기존 디바이스를 통해 효과적으로 전달될 수 없는 이러한 약물의 국소 투여를 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 도관은 전방으로부터 결막하 공간 내로의 눈의 안방수의 제어 가능한 유동을 제공하여, 녹내장 환자에서 안내압(IOP)을 제어 가능한 방식으로 감소시키고 추가 치료에 대한 필요성을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 눈의 안방수를 수송하는 도관을 위한 곡선형 기하구조의 사용은 유동을 위해 요구되는, 전방 및 결막하 공간을 가로지르는 압력의 최소 구배를 감소시킬 것이다. 일부 실시양태에서, 압력 구배의 이 감소는 AGV 션트의 개방 압력과 폐쇄 압력의 보다 낮은 차이 및 감소된 개방 압력을 가능하게 한다. 보다 높은 개방 압력은 장기간 배치 시 부적절한 IOP 제어를 유발하고 녹내장 배출 디바이스 주위 조직으로부터의 증가된 유동 저항성으로 인해 악화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 도관은 전환 가능한 미끄러운 표면을 가진다. 이 실시양태에서, 도관은 미끄러운 상태와 미끄럽지 않은 상태를 전환시켜, 안방수의 과잉 유동을 제한함으로써 수술후 저안압증을 예방할 수 있다.
일부 실시양태에서, 도관은 유체의 제어 가능한 유동을 위한 전환 가능한 피닝 조준기를 가진다. 일부 실시양태에서, 안압이 12 내지 20 mmHg의 정상 범위 내에 있을 때, 피닝 조준기는 불활성화된다. 일부 실시양태에서, 안압이 12 mmHg 미만으로 떨어질 때, 안방수의 유동은 피닝 조준기의 효과를 증가시키고 자연스럽게 안압을 정상 범위 내에 들어가게 하는 자극에 의해 억제된다.
일부 실시양태에서, 도관은 표면 변형된 내강을 갖고, 이 내강에서 유동은 자극을 통해 감소되거나 완벽히 제한되어, 수술후 저안압증을 예방한다.
4. 향상된 우선적 유동을 위한 화학적 및 기하학적 패턴
일부 실시양태에서, 고막절개 도관 또는 판륜하 환기 도관은 유체의 유동을 유도하거나 향상시키기 위해 도관의 테두리 상에서 위킹 물질 또는 화학적 구배를 함유한다. 일부 실시양태에서, 화학적 구배는 도관의 유효 표면 장력을 증가시키고, 다른 실시양태에서, 화학적 구배는 도관의 유효 표면 장력을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 다중물질 인쇄 또는 다른 제조 방법은 도 19(삽도 a 내지 e)의 디자인에 표시된 바와 같이 액체를 모으거나 위킹하기 위해 2개 이상의 물질들(상이한 회색 음영으로 표시됨)이 동일한 디바이스 내로 패턴화될 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 도관은 비-팽윤성 친수성 물질 및 팽윤성 친수성 물질뿐만 아니라 비-팽윤성 소수성 물질 및 팽윤성 소수성 물질도 포함한다. 일반적으로, 고막절개 도관의 단부 상의 테두리는 고막에서 생성된 구멍에서 도관을 제자리에 지탱하는 데 주로 기여한다. 표면 화학적 성질과 함께, 고막절개 도관의 물리적 성질은 도관의 다른 쪽을 향하는 유체 유동을 유도하기 위해 이 특정 화학적 성질을 가진 테두리를 포함하도록 변경될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도된 유동은 깔대기, 테두리, 상이한 화학적 성질을 가진 테두리, 또는 도관에서 구멍을 향해 이동하는 표면 화학적 성질의 구배를 가진 테두리를 이용한다. 일부 실시양태에서, 이러한 구배는 도 20에 나타낸 바와 같이 도관의 내면 상에 포함될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 화학적 패턴(2001)은 도관의 길이를 따라 유동을 향상시키기 위해 도관의 원위 단부(2002)에서 제1 밀도의 화학물질을 갖고 도관의 근위 단부(2003)에서 제2 밀도의 화학물질을 가진 화학적 구배를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학적 패턴은 도관을 통한 유동을 향상시키는 모양을 가질 수 있다. 예를 들면, 화학적 패턴의 폭은 근위 단부부터 원위 단부까지 증가할 수 있다. 원위 단부(2002)부터 근위 단부(2003)까지 모양, 밀도 또는 다른 파라미터의 변화와 함께 제2 화학적 패턴도 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 화학적 패턴은 소수성을 나타낼 수 있고, 제2 화학적 패턴은 친수성을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 원위 단부(2002)는 소수성을 띠고, 근위 단부(2003)는 친수성을 띠고, 근위 단부부터 원위 단부까지 물의 수송은 향상된다. 일부 실시양태에서, 소수성 근위 단부의 친유성 또는 표면장력에 따라, 이것은 원위 단부부터 근위 단부까지 항생제 수송을 촉진할 수 있다. 삼출물의 조성에 따라, 유동은 원위 단부부터 근위 단부까지 우선적 유동일 것이다. 다른 실시양태에서, 원위 단부는 친수성을 띠고, 근위 단부는 소수성을 띤다.
도 19는 일부 실시양태에 따른, 화학적으로 패턴화된 고막절개 도관의 개략적 예시이다. 일부 실시양태에서, 화학적 패턴은 유체의 수송을 위해 최적화된 도관의 내면 상에 위킹 층(1901)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 위킹 물질은 다공성을 갖고, 유체는 모세관 작용에 의해 위킹 물질을 통해 이동한다. 도 19(삽도 a)는 단일 위킹 층을 도시하고, 도 19(삽도 b)는 다수의 위킹 층들을 도시하고, 도 19(삽도 c)는 도관 내부에서 다수의 위킹 층들에 연결된 위킹 테두리 물질(1902)을 도시하고, 도 19(삽도 d)는 도관의 부분(1903)을 포함하는 위킹 층을 도시하고, 도 19(삽도 e)는 도관의 내면 또는 외면(1904) 상에 선택적으로 배치된 위킹 층을 도시한다. 일부 실시양태에서, 화학적 구배는 도관의 중심부 상에 배치될 수 있다.
위킹 층을 위한 물질의 비제한적 예는 친수성 중합체 또는 하이드로겔, 예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(아크릴산), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAM), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(2-옥사졸린), 셀룰로스 또는 알기네이트를 포함한다. 물질은 소수성 중합체, 예컨대, 폴리(디메틸실록산), 폴리우레탄, 아크릴릭, 탄산염, 폴리에스테르, 폴리에테르, 또는 표면 변형을 가질 수 있는 불화탄소도 포함할 수 있다. 물질은 콜라겐, 젤라틴, 피브로넥틴, 라미닌, 또는 임의의 RGD-접합된 천연 또는 합성 물질을 비롯한 단백질일 수도 있다.
일부 실시양태에서, 용액은 예를 들면, 도 21a에 나타낸 바와 같이, 패턴화된 화학적 성질을 가진 이중 채널 도관, 또는 도 21b에 나타낸 바와 같은 패턴화된 화학적 성질을 가진 다중 채널을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 상이한 채널은 상이한 액체를 귀의 내부 또는 외부로 수송하기 위해 상이한 패턴화된 화학적 성질을 갖도록 최적화된다. 예를 들면, 도 21a(삽도 a)에서 확인된 바와 같이, 제1 채널(2101a)은 점액을 중이 공간(2102)의 외부로 수송하도록 최적화된 표면 화학적 성질 및 구조를 갖는 반면, 제2 채널(2101b)은 특정 항생제 소적을 중이 공간 내로 수송하도록 최적화된 표면 화학적 성질 및 구조를 가진다. 일부 실시양태에서, 이 채널들은 도관을 제자리에 유지하는 테두리(2104)와 함께 또는 이러한 테두리 없이 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 도관은 그 자신의 테두리를 갖고, 다른 실시양태에서, 도 21a(삽도 a)에 나타낸 바와 같이, 이중 채널 도관은 각각의 단부 상에 1개의 테두리를 가진다. 일부 실시양태에서, 도 21a(삽도 c)에서 확인된 바와 같이, 유동을 특정 방향으로 특정하기 위해 원뿔형 기하구조를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 테두리는 구체적으로 입구 또는 출구 부위에서 관심 있는 유체를 내부 또는 외부로 위킹하도록 디자인될 수도 있다. 추가로, 예를 들면, 도 21b에 나타낸 바와 같이, 도관은 귀의 내부 또는 외부로의 다양한 상이한 유체들의 선택적 유도된 수송을 용이하게 하기 위해 다양한 상이한 화학적 성질들을 가질 수 있는 튜브들(2101a 내지 2101g)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 우선적 유동을 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 도관으로 들어가는 액체의 전진각 및 접촉각 이력현상을 증가시키고, 다른 실시양태에서, 상기 패턴은 도관으로 들어가는 액체의 전진각 및 접촉각 이력현상을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 도관으로 들어가는 액체의 전진각 및 접촉각 이력현상을 증가시킨다. 다른 실시양태에서, 상기 패턴은 도관으로 들어가는 액체의 전진각 및 접촉각 이력현상을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 카시-박스터, 영-라플라스 또는 웬젤 상태, 또는 다른 중간 상태를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 도관의 외면 또는 내면 상에 배치된다. 일부 실시양태에서, 기하학적 패턴은 표면 토포그래피, 예를 들면, 표면 조도, 홈, 능선, 압입자국, 마이크로기둥, 마이크로능선, 공극 또는 다른 3D 테셀레이션에 의해 생성된다.
일부 실시양태에서, 예를 들면, 도 21c에서 확인될 수 있는 바와 같이, 도관은 내강(2105) 내부에 다공성 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다공성 물질은 공기 및 유체가 전달될 수 있도록(도 21c의 삽도 c) 채널(2101a 내지 2101g)의 어레이(도 21c의 삽도 a), 또는 0.01 내지 1000 ㎛ 크기의 공극들의 3차원 주기적(도 21c의 삽도 b) 또는 3차원 비주기적(스폰지 유사) 상호연결된 네트워크일 수 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 예를 들면, 도 21c의 삽도 a에 나타낸 바와 같이 채널의 길이에 평행하게 배향된다. 일부 실시양태에서, 상호연결된 공극들의 3차원 네트워크는 등방성을 띤다. 다른 실시양태에서, 상호연결된 공극들의 3차원 네트워크는 이방성이 유체로 하여금 내강의 길이를 따라 이동할 수 있게 하도록 이방성을 띤다. 예를 들면, 공극은 내강의 길이를 따라 축에서 보다 높은 연결성을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 도관은 기하학적으로 패턴화된 채널, 마크로다공성 채널 및 마이크로다공성 채널로 구성될 수 있다.
5. 우선적 유동을 위한 중력의 사용
일부 실시양태에서, 중력은 예를 들면, 도 22에 나타낸 바와 같이(그리고 도 18에 대하여 논의된 바와 같이) 항생제 소적을 중이 내로 수송하고 점액을 귀의 외부로 수송하고자 하는 시도에 있어서 역할을 한다. 일부 실시양태에서, 제1 도관(2201)은 환자가 그의 머리를 수평으로 유지할 때 항생제 소적(2205) 또는 다른 오일계 용액 또는 다른 치료제만이 들어갈 수 있도록 고막(2204)의 외측(외이)(2203)에서 원뿔형 테두리(2202)를 구비한다. 일부 실시양태에서, 이 디자인은 대다수의 목욕 및 수영 상황에서 들어가는 환경용수를 감소시키고/시키거나 방지하면서 소적이 들어갈 수 있게 한다. 다른 한편으로, 중이 공간(2207)을 호스 유사 구조물(2208)과 연결하는 제2 도관(2206)은 삼출물(2209)을 외이도 내로 배출하기 위해 고막 외부로 끌어낸다. 이 유체를 더 잘 제거하기 위해, 일부 실시양태에서, 환자는 유체가 중이 공간 내로 유출되는 것을 촉진하기 위해 수평으로 옆으로 눕도록 배치될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 개방 또는 호스 유사 구조물(2208)은 다른 도관을 통한 재진입 또는 그 단부 내로 들어오는 물을 감소시키고/시키거나 방지하기 위해 측면으로 굽어진다. 일부 실시양태에서, 공기, 기체 또는 액체의 도입을 통한 양압 또는 음압의 적용은 수송을 돕기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 디자인은 이하에 기재된 바와 같이 추가 게이팅 기작도 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 유동성은 예를 들면, 내강의 근육 유사 수축/팽창, 또는 나비의 입, 곤충의 산란관 또는 쇼어버드의 부리의 모양 변화의 기작을 모방하는 생체영감(bioinspired) 방식을 통한 도 1b로부터의 모양/크기 변화 이점의 상승작용적 이용에 의해 달성될 수 있거나 향상될 수 있다.
E. 환경용수 진입을 감소시키고/시키거나 방지하기 위한 피닝을 가진 고막절개 도관
일부 실시양태에서, 환경용수는 예를 들면, 도 23a 내지 23d에 나타낸 바와 같이, 물 소적에 대한 피닝 면적을 증가시킴으로써 진입이 감소될 수 있고/있거나 방지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 피닝 부위는 입구 또는 도관에서 표면 장력을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이것은 많은 각도 및 상이한 모서리를 가진 개구(2301), 예컨대, 별 모양 내강(2302)(도 23a) 및/또는 내강 주위의 케이지 유사 디자인(2306)(도 23c)을 생성함으로써 달성될 수 있다. 내강 모양에 의해 생성되고 이 비제한적 분절된 기하구조 내에서 첨단에 위치된 피닝 부위를 가진 도관의 일례는 도 23a에 도시되어 있다. 일부 실시양태에서, 이 피닝은 도관의 테두리 및/또는 내부를 코팅하는 작은 모발 유사 특징(2303)을 갖는 단계를 수반한다. 환경용수 소적(2304) 또는 오일 소적(2305)은 내강을 통해 중이 공간 내로 이동하는 대신에 이 모서리들 상에서 피닝된다. 내강 표면의 변형에 의해 생성된 피닝 부위를 가진 도관의 일례는 도 23b에 도시되어 있다. 다른 실시양태에서, 도관의 상부 상에서 또는 내강의 내부에서 케이지 모양 핸들의 추가는 환경 유체가 도관으로 들어가는 것을 감소시키고/시키거나 방지한다. 도관의 상부 상에서 또는 내강의 내부에서 케이지 모양 핸들에 의해 생성된 피닝 부위를 가진 도관의 일례는 도 23c에 도시되어 있다. 일부 실시양태에서, 점이제는 계면활성제, 유기 용매 또는 오일계 소적의 사용을 통해 이 피닝 효과를 극복하도록 디자인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제, 유기 용매 또는 오일계 소적은 피닝 부위에서 표면 장력을 감소시킨다.
F. 도관에의 윤활 액체의 보충 및 투여
일부 실시양태에서, 디바이스의 표면 상의 윤활유가 고갈될 때 저장기를 보충하고 항균성을 재생성하고 도관의 수송성을 개선하기 위해 윤활제 소적을 투여할 수 있다. 고막절개 도관의 경우, 보충은 예를 들면, 도관 상의 윤활 액체의 장기 또는 단기 수명을 유도하기 위해 도관의 물질에 대한 높은 또는 낮은 화학적 친화성을 가진 귀 오일계 제제를 적용함으로써 수행될 수 있다. 윤활 액체의 투여는 a) 외면만 또는 b) 내면만, 도관의 c) 근위 단부만 또는 d) 원위 단부만, 또는 e) 테두리(들)만, 또는 이들의 임의의 조합의 보충을 목표로 삼을 수 있다. 튜브 물질은 윤활 액체 보충 저장기로서 사용되는 공극 및 채널을 함유할 수 있다.
다른 실시양태에서, 테두리를 미끄럽게 만들거나 테두리가 팽창하거나, 팽윤하거나, 꼬아지거나, 말리거나 붕괴하게 만들거나, 특징(웰, 요철, 구멍 등)의 주기적 또는 비주기적 어레이의 외관을 유도하거나, 원하는 시점에서 튜브의 제어된 압출을 가능하게 하는 데 사용되는 과량의 윤활 액체를 적용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제어된 압출은 도관의 외면의 환을 유도함으로써 수행될 수 있거나, 도관 주위의 외부 박층을 벗겨냄으로써 수행될 수 있다. 더 상세한 내용은 본 개시의 추가 단락에 있다.
V. 최소 침습 및 조직 손상을 위한 모양 변화
일부 실시양태에서, 고막절개 도관 및/또는 판륜하 도관은 최소한으로 침습적이고 조직 손상을 피하도록 디자인될 수 있다. 하기 설명은 고막절개 도관 및/또는 판륜하 환기 도관에 관한 일부 실시양태를 포함하지만, 디자인은 다른 의료 또는 비-의료 적용, 예컨대, 마이크로플루이딕, 막, 생물반응기, 기구를 통한 냉각제 및 다른 화학물질의 수송, 반응으로부터의 폐기물의 배출, 센서, 인쇄 노즐, 식품 및 음료 산업, 화장품 및 향수, 및 다른 적용에 사용될 수 있다. 비-침습적 디자인은 예를 들면, 방오, 유도된 유체 수송, 치료제 전달, 및 본 개시 전체에 기재된 다른 양태와 조합될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 도관은 삽입, 압출, 유도된 수송 또는 치료제 전달을 용이하게 하는 모양 변화 또는 자극 반응성 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 모양 변화 물질은 외부 영향을 통해 하나 이상의 자극에 반응하여 그의 모양 및/또는 치수를 변화시킨다: 광, 온도, 압력, 전기장 또는 자기장, 또는 화학적 자극의 효과. 일부 실시양태에서, 화학적 자극은 가교결합제 또는 팽윤제이다. 일부 실시양태에서, 팽윤제는 윤활 액체이다. 일부 실시양태에서, 도관은 자극에의 노출 전 제1 모양을 갖고 자극에의 노출 후 제2 모양을 가진다.
A. 모양 변화 특징을 가진 고막절개 도관
일부 실시양태에서, 모양/크기 변화 특징은 튜브를 고막 내로 용이하게 삽입하게 할 수 있고 더 우수한 삽입 후 성능을 보여줄 수 있다. 일부 실시양태에서, 모양 변화 동안 이 모양 및 치수 변화는 예를 들면, 도 24a에 나타낸 바와 같이, 침지 후 그의 원하는 치수에 도달하는 더 작은 또는 다른 방식으로 상이한 치수로 도관을 제작하는 데 이용될 수 있다. 이 방식은 제조하기 어렵거나 더 비싼 모양 및 크기를 달성하는 데 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 24a(삽도 a)에 나타낸 바와 같이, 도관은 낮은 가교결합 밀도를 가진 제1 영역(2401) 및 높은 가교결합 밀도를 가진 제2 영역(2402)을 가진다. 이 실시양태는 도 24a(삽도 b)에 나타낸 바와 같이, 제1 모양에서 고막(2404) 내의 작은 천공(2403) 내로 삽입하기에 용이할 정도로 충분히 작으나, 도 24a(삽도 c)에 나타낸 바와 같이, 관심 있는 액체(2406)(예: 오일)의 소적이 일단 삽입된 도관에 놓이면 이를 제자리에 더 잘 지탱하기 위해 제2 모양으로 팽창할 수 있거나 테두리(2405)를 가질 수 있는 모양을 디자인하는 데 유리할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 모양/크기 변화 특징은 튜브 팽창 및 진동 또는 다른 자극을 통해 달성될 수 있다.
도 24a는 일부 실시양태에 따라, 고막절개술 동안 침습을 최소화하기 위해 도관의 크기를 삽입 전에 어떻게 감소시키는지를 예시한다. 일부 실시양태에서, 제시된 도관의 모양은 절개의 신장된 모양에 일치하도록 타원형이다. 크기 증가 모양 변화 도관의 추가 실시양태는 예를 들면, 도 27 및 31에 제시되어 있다.
도 24b는 일부 실시양태에서 의료 등급 실리콘 MED 4960D가 다양한 점도, 예를 들면, 50, 100 및 350 cP를 가진 의료 등급 실리콘 오일에서 85℃에서 팽윤되었을 때 반경방향 치수의 증가를 어떻게 겪는지를 예시한다. 팽윤 정도는 0% 내지 20%, 일반적으로 0% 내지 500%의 범위 내의 치수 변화에 도달하도록 실리콘 오일 성질을 변화시킴으로써 조정될 수 있다. 팽윤 비는 매트릭스 물질, 가교결합 밀도, 다공성, 층 구조 및 팽윤제의 조합의 변형을 통해 더 조정될 수 있다.
기계적 무결성은 도 25a 내지 25c에서 분석된다. 10 N 하중 셀을 사용하여 전기기계적 보편적 시험 시스템 상에서 압축 시험을 수행하였다. 적용된 하중은 0.5 mm/분의 속도로 압축 연신 동안 측정되었다. 압축 하중은 샘플이 2개의 평판들 사이에 배치되는 일축 압축 시험 장치에 의해 측정되고, 이때 상한점은 고정된 속도로 하부 플레이트를 향해 이동한다. 도 25a는 적용된 하중 하에서 실리콘 도관(2501)의 압축을 보여준다. 압축 하중은 일축 시험 장치(2502)에 의해 적용된다. 도 25b는 2개의 축들을 따라, 즉 내강을 따라(도 25b의 a), 그리고 내강을 가로질러(도 25b의 b) 압축하였을 때 "시험" 튜브의 무결성을 보여준다. 내강을 따라, 비-주입된 "시험" 튜브 및 주입된 "시험" 튜브 둘 다가 동일한 양의 압축을 달성하기 위해 유의미하게 더 적은 힘을 요구하면서 유사하게 변형된다. 내강을 가로지르는 방향에서, 주입된 "시험" 튜브는 외과의사에 의한 이식 및 취급을 용이하게 할 수 있는 더 높은 압축성을 보이면서, 강성의 측정 가능한 감소를 나타낸다. 도 25c는 실리콘 고막절개 튜브의 탄성 및 피로 내성이 2개의 축을 따라 나타남을 보여준다. 오일-주입된 "시험" 튜브는 다회 하중 주기들에 걸쳐 향상된 유연성 및 압축성을 유지한다. 본 개시의 다른 곳에 기재된 실시양태, 일부 실시양태에서, 이식 및 제거 동안 의료 전문가에 의한 더 우수한 취급을 용이하게 하기 위해 도관의 압축성을 증가시키는 것도 바람직하다. 이것은 도관의 모양 또는 두께의 디자인, 물질의 선택, 다공성의 추가 또는 가교결합 밀도의 변화, 다중물질 디자인의 포함, 전체 기하구조의 테셀레이션, 또는 경화 처리 또는 코팅에 의해 달성될 수 있다.
일부 실시양태에 따라, 기재된 물질의 모양 변화 거동은 사용자 정의된 물질 서브루틴을 통해 시판용 소프트웨어 ABAQUS/스탠다드 실행될 수 있고, 정반대 문제를 풀기 위해, 즉 최종 3D 튜브의 전체 변형 반응을 조사하여, 모양 변환을 겪을 제작된 튜브의 원래 모양/크기를 역계산하기 위해 실행될 수 있다. 이것은 일부 실시양태에 따라, 튜브의 주문제작을 개발하기 위한 주문제작 방식을 가능하게 할 것이다. 일부 실시양태에서, 튜브는 다양한 원하는 의료 적응증들을 위한 맞춤 모양 변화제에 노출될 수 있다. 팽윤 과정 동안 튜브의 기계적 변형을 시뮬레이션하기 위해, 시판용 ABAQUS/스탠다드 소프트웨어를 이용하여 팽윤 기하구조의 유한 요소 분석(FEA) 모델을 생성하였다. FEA 모델은 입력물로서 최종 원하는 기하구조를 선택하고 정반대 팽윤 문제를 풀어 최종 기하구조를 달성하는 데 필요한 제작 기하구조를 수득함으로써 생성되었다. FEA 모델은 반경방향을 따라 선형으로 달라지는 이방성 팽윤을 설명한다. 선형 탄성 물질 모델은 시뮬레이션을 위해 사용되는 반면, 응력은 균일한 팽윤 계수를 통해 부과된다. 상기 모델은 실험 절차로부터 실험적으로 측정된 데이터에 꼭 맞는 상이한 확산 계수를 가진 다양한 동심원 절단물들로 반경방향으로 세분된다. 문제의 축대칭성을 고려하여, 수치 모델의 최종 출력물은 팽윤 작업 전 제작을 위해 사용될 수 있는 기하구조의 횡단면 설명을 제공한다. 도 26은 팽윤 전(2601) 및 팽윤 후(2602) 도관의 팽윤 응력을 보여준다. 일부 실시양태에 따라, 각각 도 26(삽도 a)은 원통형 도관 기하구조를 보여주고 도 26(삽도 b)은 곡선형 도관 기하구조를 보여준다.
일부 실시양태에서, 고막절개 도관은 요구 시 모양 및 크기를 변화시키는 프로그래밍 가능한 물질로 만들어진다. 모양 변화 성질은 고막절개술 전 및 후 도관의 침습을 최소화하기 위한 테두리의 지능적인 디자인에 특히 유리하다. 모양 변화 물질은 외부 영향을 통한 하나 이상의 자극에 반응하여 그의 모양 및/또는 치수를 변화시킨다: 광, 온도, 압력, 전기장 또는 자기장, 또는 화학적 자극의 효과. 이들 중에서 일부 물질들은 그들의 치수 변화 없이 그들의 모양을 변화시키고, 다른 물질들은 그들의 모양을 유지하되 그들의 치수를 변화시킨다. 또한, 일부는 동시에 상기 파라미터들 둘 다를 변화시킨다. 모양 변화는 모든 치수들에서 동일한 또는 동일하지 않은 정도로 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 모양 변화 물질은 열왜곡성, 압전기, 전기활성, 화학왜곡성, 자기왜곡성, 광왜곡성 또는 pH 민감성을 나타낼 수 있다. 모양 변화 귀 도관의 한 실시양태는 높은 가교결합 밀도를 가진 물질 및 낮은 가교결합 밀도를 가진 물질을 가진 영역들로 구성된 도관이 고막 내의 절개 부위 내로 도입될 때 모양을 변화시키는 것을 도시하는 도 24에서 입증된다. 이 예에서, 모양 변화는 낮은 가교결합 밀도 물질에 의한 액체(예를 들면, 오일)의 흡수에 의해 유도된다. 이 예에서, 도관의 반경은 자극에 노출될 때 증가된다. 도 27에 나타낸 대안적 실시양태에서, 도관은 균일한 가교결합 밀도를 가질 수 있고, 도관은 균일하게 팽창할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 28(삽도 d)에 나타낸 바와 같이, 도관은 원통 모양을 원뿔(또는 다른 실시양태에서 다른) 모양으로 변환시켜, 테두리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 도관의 길이를 따라 가교결합 밀도를 제어함으로써 도관의 길이를 따라 팽윤의 양을 제어할 수 있다. 모양 변화 테두리 및 도관 구조의 추가 예는 도 28, 29, 30a 및 30b에 제시되어 있다.
도 28은 자극에 노출될 때 모양 또는 크기를 변화시킬 수 있는 테두리(2801)를 가진 여러 예시적 모양 변화 고막절개 도관들의 개략적 예시이다. 일부 실시양태에서, 테두리는 크기가 팽창하거나(도 28의 삽도 a), 크기가 팽창하고 모양을 변화시키거나(도 29의 삽도 b), 벌려지거나(도 28의 삽도 c), 깔대기 구조 또는 다른 유도된 유동 디자인을 통한 유체 수송을 허용하는 구조로 모양을 변화시킨다(도 28의 삽도 d). 도 28(삽도 a)에 나타낸 실시양태에서, 테두리(2801)는 원반 모양으로 반경방향으로 팽창할 수 있다. 도 28(삽도 b)에 나타낸 실시양태에서, 테두리(2801)는 원뿔 모양 또는 곡선 모양으로 반경방향으로 팽창할 수 있다. 일부 실시양태에서, 원뿔 모양은 가교결합의 밀도가 테두리의 길이를 따라 달라지는 경우 자극에 노출될 때 형성될 수 있다. 예를 들면, 밀도가 테두리의 원위 단부(2803)에서의 밀도에 비해 테두리의 근위 단부(2802)에서 더 낮은 경우, 상기 근위 단부는 더 큰 직경을 가질 수 있다. 도 28a(삽도 c)에 나타낸 실시양태에서, 테두리(2801)는 벌려질 수 있다. 일부 실시양태에서, 테두리는 가교결합 밀도가 도관의 벽의 두께를 가로질러 달라지는 경우 벌려질 수 있다. 예를 들면, 테두리의 내면(2804)의 가교결합 밀도가 테두리의 외면(2805)의 가교결합 밀도보다 더 낮은 경우, 상기 내면은 자극에 노출될 때 더 팽창하여, 테두리의 감김 또는 벌려짐을 야기할 것이다. 추가로, 일부 실시양태에서, 도 28(삽도 d)에 나타낸 바와 같이, 원통형 튜브는 하나 이상의 자극에 노출될 때 반대편에 있는 단부들에서 형성되는 2개의 원뿔형 테두리(2810)를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 도 29에 나타낸 바와 같이, 고막절개 도관은 모양 변화를 유도하는 이중층 구조를 포함한다. 이 실시양태에서, 도관은 상이한 팽윤성, 예를 들면, 상이한 가교결합 밀도를 가진 2개의 물질들로 형성된다. 도관의 2개의 층들은 상이한 속도로 팽창하여, 모양 변화를 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 29에 나타낸 바와 같이, 내면(2901)의 물질이 외면(2902)의 물질보다 더 낮은 가교결합 밀도를 가진 경우, 도관의 벽은 안쪽으로 굽어질 것이다. 다른 실시양태에서, 내면(2901)의 물질이 외면(2902)의 물질보다 더 높은 가교결합 밀도를 가진 경우, 도관의 벽은 바깥쪽으로 굽어질 것이다.
일부 실시양태에서, 도 30a 및 30b에 나타낸 바와 같이, 변환 가능한 테두리(3001)는 팽창 시 고막의 양쪽을 끼워 넣거나(도 30a), 팽창 시 중이강에 고정되도록(도 30b) 팽창한다. 일부 실시양태에서, 도 30a에 나타낸 바와 같이, 도관은 도관의 근위 단부 및 원위 단부에서 자극 반응성 물질을 가질 수 있다. 이 실시양태에서, 자극 반응성 물질은 자극에 노출될 때 반경방향으로 팽창하여, 고막을 끼워 넣는 원위 테두리 및 근위 테두리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 도 30b에 나타낸 바와 같이, 변환 가능한 테두리 홀더(3002)는 튜브를 제자리에 고정시키는 회전 테두리(3001)를 보유하는 데 사용될 수 있다. 이 실시양태에서, 테두리 홀더(3002)는 테두리(3001)에 대한 캡(cap)과 유사하다. 일부 실시양태에서, 홀더는 생체분해될 수 있거나, 외부 자극에 의해 작동되어 테두리(3001)로부터 분리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 홀더는 중이 내로 전달하기 위해 치료제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 홀더(3002)는 삽입을 용이하게 위한 모양을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 도관 디자인은 전달 풍선을 갖거나 갖지 않은 팽창 가능한 스텐트 구조를 모방한다. 예를 들면, 도 31은 모양 변화 시 더 큰 구조를 형성하도록 팽창하는 도관의 스텐트 유사 디자인을 도시한다. 일부 실시양태에서, 도 31에 도시되고 상기 논의된 바와 같이, 모양 변화는 예컨대, 튜브의 하나 이상의 단부에서 모양 변화 전 존재하지 않는 테두리를 생성하도록 국소 변화를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스텐트 유사 디자인은 고막 내로 삽입될 때 팽창하는 모양 기억 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고막 내로의 도관의 삽입을 용이하게 하기 위해 추가 모양 일정 물질(3201)이 도관 내에 포함된다(도 32에서 자기 핸들의 일례 참조). 일부 실시양태에서, 모양 일정 물질은 예를 들면, 도 32에 나타낸 바와 같이 도관의 원위 단부 상에서 돌출부를 형성한다. 일부 실시양태에서, 돌출부는 도관이 외과용 도구에 부착될 수 있게 한다. 삽입 시, 팽윤성 물질(3202)은 팽창될 수 있는 반면, 모양 일정 물질(3201)은 그의 모양 및 크기를 유지한다.
일부 실시양태에서, 기하구조의 변화는 이전 단락에 기재된 바와 같이 액체 수송을 개선하거나, 감소시키거나, 방향을 바꾸거나 차단하는 일시적 재모양화를 유도하기 위해 도관 또는 테두리에서 일어난다. 다른 실시양태에서, 동력학적 구조적 또는 화학적 변화가 압출, 표적화된 전달 또는 다른 유도된 유체 수송 목적을 위해 이용될 수 있다.
B. 모양 변화를 유도하기 위한 삽입 기작
일부 실시양태에서, 도관을 위한 삽입 기작은 2개의 단계들을 포함한다. 2-단계 삽입 기작의 일례는 도 33에 제시되어 있다. 예를 들면, 상기 2개의 단계들은 (1) 도관 삽입기에 부착된 투-인-원(two-in-one) 팁 시스템의 제1 구획(3302)을 통해 최소 침습을 위해 처음에 작은 도관 또는 튜브(3301)를 삽입하는 단계, 및 (2) 도관 삽입기에 부착된 투-인-원 팁 시스템의 제2 구획(3303)을 통해 윤활제를 도관 상/내에 첨가하여 도관의 방오, 유도된 수송 및 모양 변화를 유도하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 구획은 삽입 후 윤활 액체를 도관에 주입하기 위해 저장기(3304)를 포함할 수 있고, 이때 팁은 특수 고막절개술 도구에 부착되도록 모양화된다. 일부 실시양태에서, 비-주입된 도관은 고막 내로 삽입되고 저장기에 의해 삽입 후 주입된다. 다른 실시양태에서, 다른 모양 변화 자극(광, 온도, 압력, 전기장 또는 자기장, 또는 화학적 자극의 효과)을 위해 유사한 디자인이 도입될 수 있다. 상기 실시양태들 및 하기 실시양태들 중 임의의 실시양태에서, 도관의 형태는 도관, 카테터, 케이블 또는 와이어의 평면형, 곡선형, 둥근형, 관형, 뾰족한 모양, 메쉬형 또는 거친 표면이다.
C. 이방성 기계적 성질을 가진 고막절개 도관
예를 들면, 도 34에 나타낸 바와 같이, 고막은 저주파수 및 고주파수 둘 다에서 이소골쇄에의 소리 전도를 허용하는 데 중요한 고유판에서 환형/반경방향 섬유성 콜라겐 구조를 가진다. 일부 실시양태에서, 도관(3401)은 더 효율적인 소리 전도를 허용하도록 천공되어 있는 고막(3403)의 부분에 일치하는 반경방향 강성을 가진 테두리(3402)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 강성은 고막에서 방향 섬유에 일치하는(즉, 긴장부(3405)를 따라) 원하는 방향으로 향하는 추가 강성 섬유(3404)를 통해, 또는 기계적 이방성 물질 또는 합성 물질을 사용함으로써 부여된다. 섬유의 비제한적 예는 콜라겐, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 또는 폴리에테르이다. 일부 실시양태에서, 테두리는 생체분해 불가능한 물질로 만들어질 수 있고 도관과 함께 제거될 수 있고, 다른 실시양태에서, 고막 내에 포함되고 세포가 유사한 구조를 가진 조직으로 이를 리모델링하여 천공 또는 절개(3406)를 복구하도록 촉진하는 생체분해 가능한 물질로 만들어질 수 있다. 도 34는 고막절개 도관이 배치되는 고막의 구획에 일치하는 테두리 강성을 가진 고막절개 도관의 일례를 도시한다.
D. 제어 가능하게 압출되는 고막절개 도관
그로밋형 고막절개 튜브는 삽입한 지 9개월 내지 18개월 후 압출되는 경향을 가진다. 고막 상피 이동은 1) 외부 튜브 테두리 하에서 편평 잔해물의 축적, 2) 튜브의 상승 및 회전, 3) 내부 테두리의 압출, 4) 고막 천공의 폐쇄, 및 5) 귀지와 함께 튜브의 바깥쪽 이동을 포함하는 다소 질서정연한 일련의 사건들을 생성할 수 있다. 약 20%의 소아들에서, 이것은 일어나지 않는다. 일부 튜브는 수년 동안 주변 편평 잔해물의 축적에도 불구하고 제자리에 남아 있다. 제자리에 남아 있을 수 있는 튜브는 지속적인 전음성 난청, 감염 또는 고막 천공을 초래할 수 있다. 또한, 소아에서 제자리에 남아 있는 튜브는 제거를 위해 수술실로 돌려보낼 필요성을 초래함으로써, 전신 마취와 관련된 위험을 추가한다.
일부 실시양태에서, 도 45a 내지 45c에 나타낸 바와 같이, 자극 반응성 또는 모양 변화 물질은 튜브의 제어된 압출을 가능하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 45a 내지 45c에 나타낸 바와 같이, 용액은 테두리를 미끄럽게 만들거나 테두리가 꼬아지거나, 말리거나 붕괴하게 만들거나, 특징(웰, 요철, 구멍 등)의 주기적 또는 비주기적 어레이의 외관을 유도하여 원하는 시점에서 막(4502)으로부터 튜브(4501)의 제어된 압출을 가능하게 하는 과도한 윤활 액체 또는 액체, 또는 자극(온도, pH, 광, 전기장 및 자기장, 팽윤, 수축 등)을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 45a에 나타낸 바와 같이, 자극(4503)은 중이(4505)의 측면 쪽 테두리(4504)가 붕괴되게 하여, 외이(4506)를 통한 제어된 압출 및 제거를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 제어된 압출은 도 45b의 예에 나타낸 바와 같이 도관의 외면의 크기 또는 모양 변환을 유도함으로써, 또는 도관 주위의 외부 박층(4507)을 박리/용해시킴으로써 가능해진다. 이러한 실시양태에서, 도관의 외면은 외부 자극에 반응하여 용해되거나 박리됨으로써 도관의 외면으로부터 분리되는 자극 반응성 물질의 박층으로 코팅될 수 있다. 이 실시양태에서, 층이 외면으로부터 분리될 때, 갭은 도관의 외면과 고막 사이에 남아, 제어된 압출을 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 모양 변화 물질로 형성된 작동기(4508)는 외부 자극을 통한 고막으로부터의 도관 압출 과정의 내장된 제어를 위해 도관의 외면 상에 배치될 수도 있다. 예를 들면, 작동기는 도 45c에 나타낸 바와 같이 막으로부터의 압출을 유도하기 위해 팽창할 수 있거나 붕괴될 수 있거나, 또 다른 종류의 크기/모양 및/또는 화학적 변환을 겪을 수 있다. 도 45c에 나타낸 실시양태에서, 작동기는 자극에 노출될 때 팽창하여, 고막으로부터 밀어 젖혀져 외면과 고막 사이에 갭을 형성함으로써, 제어된 압출을 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 수동 압출이 일어날 수 있고, 이때 그로밋은 디바이스 상의 하나 이상의 구성요소의 수축 후 압출한다. 이 기작은 윤활제 또는 다른 액체의 투여를 중단함으로써 압출을 제어할 수 있다. 윤활제 또는 다른 액체가 디바이스로부터 주변 물질 및 조직 내로 스며들기 때문에, 팽윤된 구성요소는 디바이스가 도관이 배치되는 구멍으로부터 느슨해질 때까지 점진적으로 수축함으로써, 상기 도관이 떨어져 나갈 수 있게 하거나 용이하게 제거될 수 있게 한다. 이 과정을 가속화하기 위해, 원래의 윤활제를 대체하고 신속히 증발하거나 튜브에 남는 또 다른 액체를 튜브 상에 배치하여, 물질이 수축될 수 있게 한다. 이 방식으로, 환자 또는 제공자는 이식물의 점진적인 또는 제어된 수축을 제어함으로써 압출 시간을 제어할 수 있을 것이다.
E. 감지 구성요소를 가진 고막절개 도관
일부 실시양태에서, 도 35a 및 35b에 나타낸 바와 같이, 온도, 수분 수준, pH, 압력 차이, 오스몰농도, 약물 농도, 계면활성제, 유체의 점도 등 중 적어도 하나를 포함하는 관련 신체 바이오마커가 내장된 안테나 및 센서를 통해 도관(3501) 내로 도입될 수 있다. 도 35a는 온도, pH 및 압력 변화를 감지하기 위해 조정 가능한 인쇄된 안테나(3502)를 가진 도관의 일례를 도시한다. 이 실시양태에서, 리쏘그래피를 통해 와이어를 도관 상에 인쇄할 수 있다. 도 35b는 예를 들면, 온도, pH 및/또는 압력 변화를 포함하는, 중이(3504) 및/또는 외이(3505)에서의 변화를 모니터링하기 위해 내장된 센서(3503)를 가진 도관의 일례를 도시한다. 일부 실시양태에서, 특정 자극 도관에의 노출 시 색채를 바꾸는 고막절개 도관은 할로크로믹(halochromic) 발색성 광자-결정 물질 기제의 비색 지시약을 가진다. 도 36은 특정 자극에의 노출 시 제1 색채(3601)를 제2 색채(3602)로 변화시키는 고막절개 도관을 도시한다. 일부 실시양태에서, 도관은 바이오마커 또는 감염제에 노출될 때 색채를 변화시킨다. 일부 실시양태에서, 색채 변화는 환자가 국소 항생제를 적용받아야 하는지를 표시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관은 튜브가 제거될 수 있음을 입증하기 위해 정상 수준의 바이오마커를 통해 환자의 상태의 개선을 표시하도록 색채를 변화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 안테나를 가진 도관은 환자로부터 데이터를 수집하여, 소아의 상태의 원격 모니터링을 허용할 다양한 관련 신체 바이오마커들, 즉 온도, 수분 수준, 오스몰농도, pH, 압력 차이, 약물 농도, 계면활성제, 유체의 점도 등 중 적어도 하나를 추적하고, 결과를 컴퓨터 또는 이동 디바이스 또는 웨어러블(wearable) 건강 추적 디바이스에게 전달한다. 일부 실시양태에서, 도관은 안테나(3502) 및/또는 센서(3503)를 통해 이를 수행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 도 37에 나타낸 바와 같이, 도관은 질환 모니터링과 관련된 바이오마커들(3701)(점액, 삼출물, 사이토카인, 세균 내독소 및 외독소, 호산구 양이온성 단백질, 항체, 앱타머, 나노입자, 리파제, 에스터라제, 프로테아제, 성장 인자, 히스타민, 호르몬, 아폽토시스성 세포, 대식세포 또는 다른 면역 세포의 세포질, 혈액, 또는 외부 오염물질, 예를 들면, 디젤 배기 입자 및 다른 공기 오염물질)을 분자 수준에서 검출할 수 있다. 이 바이오마커들은 요구될 때 추가 방출을 위해 포획 요소(3702)에 의해 도관의 표면 상에 또는 매트릭스 내에 포획될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 포획 요소와 바이오마커 사이의 특이적 상호작용에 기반하여 상기 표면 상에 또는 매트릭스 내에 포획될 수 있거나 고정될 수 있다. 자극에 노출될 때, 포획 요소는 예를 들면, 입체구조적 변화 또는 바이오마커와 포획 요소 사이의 상호작용의 파괴의 결과로서 바이오마커를 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체, 앱타머, 나노입자, 리파제, 에스터라제, 프로테아제, 성장 인자, 히스타민, 호르몬, 아폽토시스성 세포, 대식세포 또는 다른 면역 세포의 세포질, 혈액, pH, 염 수준, 온도에 의한 포획 요소.
일부 실시양태에서, 도관은 일시적 현장 진단 적용을 위해 요구될 때 이용 가능한 모양 및 화학적 성질 변환을 겪고, 이때 국소 또는 "전체로서" 변환은 액체 수송의 향상, 감소, 방향전환 또는 차단을 위해(예를 들면, 약물 전달 및 외부 조건으로부터의 중이 및/또는 내이의 보호를 위해) 제한된 또는 제한되지 않은 양의 시간 동안 일어나거나, 제어된 압출 목적을 위해 사용된다. 하기 및 상기 설명은 고막절개 도관 및/또는 판륜하 환기 도관에 대한 일부 실시양태들을 포함하지만, 디자인은 다른 의료 또는 비-의료 적용, 예컨대, 마이크로플루이딕 디바이스, 막, 생물반응기, 기구를 통한 냉각제 및 다른 화학물질의 수송, 반응으로부터의 폐기물의 배출, 센서, 식품 및 음료 산업, 화장품 및 향수, 및 다른 적용, 다공성 네트워크, 접합된 입자, 나노질감처리된 표면 또는 효소에 사용될 수 있다.
VI. 귀 장애를 치료하기 위한 효과적인 치료제 전달을 위한 의료 디바이스로서 고막절개 도관
일부 실시양태에서, 도관은 다수의 중이 및 내이 질환 및 장애를 치료하기 위한 해법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 도관은 효과적인 "혁신 신약" 약물 전달을 가능하게 함으로써, 치료 시간 및 이환율, 및 실패한 치료와 관련된 직간접적 비용을 감소시키도록 구체적으로 디자인된다.
A. 치료제를 중이 내로 유도하는 고막절개 도관
세균 감염, 감각신경성 난청 및 메니에르병을 비롯한 다수의 귀 질환들은 국소 치료제로 치료될 수 있다. 국소 전달 시스템의 특성은 전신 효과가 요구되지 않는 경우 장점인 전신 효과의 부재이다. 예를 들면, 중이염을 위한 항생제의 전신 투여는 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)(C. diff) 감염 및 항생제 내성 유기체, 예컨대, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)를 야기할 수 있다. 감각신경성 난청을 위한 전신 스테로이드는 불안 및 역류부터 둔부의 무혈관 괴사 및 정신병까지 다수의 유의미한 부작용들을 가진다. 국소 항생제 및 스테로이드에 대한 전신 반응은 극히 드물다. 추가로, 국소 작용제의 사용은 국소 마이크로환경의 동시적 변형을 가능하게 한다. 예를 들면, 외이도의 pH는 정상적으로 약간 산성을 띤다. 산성 소적 내의 항생제의 투여는 이 정상 숙주 방어 기작을 회복시키고 강화시키는 데 도움을 준다. 귀국소 의약은 전신 의약보다 일반적으로 덜 비싸다.
국소 약물 투여로부터 이익을 얻을 귀 질환의 또 다른 예는 젠타미신 및 스테로이드로 치료되는 메니에르병이다. 예를 들면, 젠타미신 및/또는 스테로이드는 고막 내로, 또는 고막을 통해 중이 내로 주사될 수 있다. 이것은 진료실에서 수행된 간단한 외과 시술에 의해 수행될 수 있다. 젠타미신은 현기증의 발작을 중단시키기 위해 환자에 사용된다. 이것은 내이에 독성을 나타내되, 내이의 청각 세포보다는 전정 세포에 더 많은 독성을 나타내는 의약이다. 이것은 청각의 유의미한 변화 없이 현기증 발작을 중단시키기에 충분한 전정 세포의 제거를 가능하게 할 수 있다.
디자인을 가진 단기 또는 장기 고막절개 도관의 배치는 반복된 시술에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다. 실제로, 일부 환자들에서, 고막 내에 배치된 고막절개 도관은 고막내 주사를 대체할 수 있고, 대신에 의약이 도관을 통해 주사되거나, 환자가 집에서 소적으로 자가 치료할 수 있다. 비제한적 예로써, 항생제, 방부제, 항바이러스제, 소염제, 소분자, 면역제제, 나노입자, 바이러스 기반 치료제 및 지질 기반 치료제를 포함하는 유전자 치료제, 화학치료제, 줄기 세포, 세포 치료제, 성장 인자, 단백질, 방사성 물질, 또는 다른 액체 및 기체 기반 약학 화합물을 포함하는 다수의 치료제들은 본원에 개시된 도관을 통해 더 효율적으로 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 도관은 본 개시의 다른 단락에서 확인된 바와 같이, 패턴화된 화학적 성질 및 질감을 가진 단일, 이중 또는 다중 채널 도관을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도관의 상이한 채널들은 (예를 들면, 도 21b에 나타낸 바와 같이) 국소 의약을 중이 내로 수송하도록 최적화된다. 일부 실시양태에서, 이 채널들은 테두리와 함께 또는 테두리 없이 조합되고, 일부 실시양태에서, 유동을 중이 내로 특정하기 위해 원뿔 기하구조를 가질 수 있다. 테두리는 귀국소 소적이 고막 내로 위킹되도록 구체적으로 디자인될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 도관은 a) 채널의 어레이, 또는 0.01 내지 1000 ㎛ 크기의 공극들의 3차원 b) 주기적 또는 a) 비주기적(스폰지 유사) 상호연결된 네트워크를 나타내는 다공성 물질을 내강 내에 포함하고, 이때 공극의 특정 화학적 변형은 고막 내로의 선택적 치료제 전달을 가능하게 한다. 조정된 표면 작용기는 퍼플루오로옥틸트리클로로실란 트리에톡스실릴부티르알데하이드, 비스(2-하이드록시에틸)-3-아미노프로필트리에톡시실란, 3-클로로프로필트리에톡시실란, 3-(트리하이드록시실릴)-1-프로판설폰산, n-(트리에톡시실릴프로필)-알파-폴리에틸렌 옥사이드 우레탄, n-(트리메톡시실릴프로필)에틸렌 디아민 트리아세트산, n-옥틸트리에톡시실란, n-옥타데실트리에톡시실란, (3-트리메톡시실릴프로필)디에틸렌트리아민, 메틸트리에톡시실란, 헥실트리메톡시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란, 헥사데실트리에톡시실란 3-머캡토프로필트리메톡시실란, 도데실트리에톡시실란; 또는 키랄 작용기, 예컨대, N-(3-트리에톡시실릴프로필)글루콘아미드 또는 (R)-N-트리에톡시실릴프로필-O-퀴니뉴레탄)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 도 38에 나타낸 바와 같이, 프로그래밍 가능한 도관은 고막(3801) 내로 삽입된다. 일부 실시양태에서, 작은 절개 부위(3802)가 수술 도구(3803)에 의해 고막 내에서 생성된다. 작은 크기를 가진 불활성화된 튜브(3804)는 절개 부위 내로 삽입될 수 있다. 불활성화된 튜브는 유체가 불활성화된 튜브의 내강을 통과할 수 없도록 폐쇄될 수 있다. 자극(3805)에 반응하여, 튜브는 유체가 튜브의 내강을 통과할 수 있도록 활성화된 튜브(3806)로 변환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관은 도관 반경의 팽창(예를 들면, 도 38b의 삽도 a 참조)을 통해, 그리고/또는, 도 38b(삽도 b)에 나타낸 바와 같이, 도관의 벽(3808) 내부의 질감, 표면 화학적 성질, 마이크로구조화된 자극 반응성 섬모 유사 및 모발 유사 섬유 및 마크로구조화된 자극 반응성 섬모 유사 및 모발 유사 섬유(3807), 소판, 기둥 및 다른 구조물의 변화를 통해 내강의 일시적 또는 장기 개방을 통한 중이 내로의 전달을 용이하게 하기 위해 요구 시 가역적으로 작동될 수 있도록 동력학적이고/이거나 프로그래밍 가능하다. 예를 들면, 섬모는 수축되어 내강을 개방할 수 있고 유체가 내강을 통과할 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 내강의 벽은 자극받았을 때 수축하는 물질(3809)로 코팅될 수 있다(도 38b의 삽도 c). 일부 실시양태에서, 튜브의 벽의 질감(3810)은 자극에 반응하여 내강을 개방하도록 변화될 수 있다. 이 실시양태에서, 유체는 튜브가 처음 삽입될 때 내강을 통과할 수 없으나, 질감 변화 후 내강을 통과할 수 있다. 질감 변화의 비제한적 예는 증가된 조도, 감소된 조도, 홈의 형성, 융기된 구조물의 형성, 함몰된 구조물의 형성, 질감 작용제 첨가제, 예를 들면, 마이크론 크기(1 내지 1000 ㎛의 범위 내)의 입자로 인한 질감을 포함한다.
일부 실시양태에서, 벽의 표면 화학적 성질(3811)은 자극에 반응하여 내강을 개방하도록 변화될 수 있다. 이 실시양태에서, 유체는 튜브가 처음 삽입될 때 내강을 통과할 수 없으나, 표면 화학적 성질 변화 후 내강을 통과할 수 있다. 표면 화학적 성질 변화의 비제한적 예는 소수성, 친수성, 발수발유성, 또는 펩타이드 또는 중합체 접합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도 38c(삽도 c)에 나타낸 바와 같이, 내강은 튜브가 삽입될 때 폐쇄되는 공극(3812)을 가진 물질을 함유할 수 있다. 공극은 자극(3805)에 반응하여 개방될 수 있다. 내강 내의 다공성 물질은 도 21에 대하여 기재되어 있다. 이 실시양태에서, 도관은 폐쇄된 불활성화된 상태에서 고막 내에 배치되고, 하나 이상의 자극을 통해 약물 전달 또는 다른 관련 의료적 치료를 위해 요구 시 활성화된다: 광, 온도, 압력, 전기장 또는 자기장, 또는 화학적 자극, pH, 광, 팽윤, 수축, 습도, 전자 전달, 또는 도 38b 및 도 38c에 예시된 다른 자극의 효과.
일부 실시양태에서, 자극 반응성 물질은 열왜곡성, 압전기, 전기활성, 화학왜곡성, 자기왜곡성, 광감성 및 광왜곡성, 또는 pH 민감성을 가질 수 있다. 이 물질은 광에 의해 유도된 치료제 적재물(cargo) 제어를 이용할 수 있고, 이때 UV 광은 도관을 통한 적재물 유동을 유발한다. 일부 실시양태에서, 물질은 제어된 전기 전도를 이용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 매질의 상층은 전도성을 나타내거나, 액체 매질은 디바이스의 상부 상에서 고체 전도성 국한 표면을 가진다. 다른 실시양태에서, 마이크로구조물의 팁도 전도성 물질에 의해 변형된다. 전기 전도를 이용하는 일부 실시양태에서, 표면 또는 전체 시스템의 전기 전도는 마이크로구조물의 화학적으로 유도된 기계적 작동에 의해 제어될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 참로로 포함된, 2017년 5월 16일에 발행된 미국 특허 제9,651,548호("Self-regulating chemo-mechano-chemical systems")에 기재된 바와 같이, 적절하게 (화학적 또는 물리적으로) 작용화된 팁을 가진, 자가-조절되는 순응적으로 재모양화될 수 있는 조절 가능한 나노구조물 또는 마이크로구조물은 하이드로겔에 매립된다. 이 동력학적 시스템은 마이크로구조물이 매립되어 있는 하이드로겔의 팽윤/수축 성능에 의해 제공된 중합체성 "근육"에 의한 "골격" 높은 종횡비 마이크로구조물(포스트(post), 블레이드(blade) 등)의 이동을 포함한다. 일부 실시양태에서, 층은 한 층을 다른 층 상에 적층시킴으로써 수직으로 정렬된다. 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 나란히 위치된 이 2개의 층들에 의해 수평으로 디자인될 수도 있다.
B. 고막 표면으로의 약물 전달을 위해 혈관 네트워크를 가진 고막절개 도관
OM은 유체의 축적으로 인한 중이 공간 내부의 감염 또는 고막 자체에 대한 감염으로서 그 자체로 나타날 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 39에 표시된 바와 같이, 고막절개 도관은 사용된 소적(3902)에 따라 고막(3901) 표면 또는 중이 공간에의 우선적 약물 전달을 가능하게 한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 고막절개 도관(3903)은 항생제 소적이 모세관력으로 인해 혈관 네트워크 전체에 걸쳐 이동하여 고막의 표면 상에 착지할 수 있게 하는, 예를 들면, 도피 포로겐(fugitive porogen) 또는 패턴화된 채널로부터의 혈관 네트워크(3904)를 그의 벽 내부에 포함한다(예를 들면, 도 39 참조). 일부 실시양태에서, 소적은 혈관 네트워크로부터 고막 상으로 확산된다. 일부 실시양태에서, 소적은 고막절개 도관의 물성에 일치하여 더 우수한 부착을 가능하게 하도록 디자인된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 액체-주입된 고막절개 도관은 동일한 액체(예를 들면, 오일) 내에 캡슐화된 소적을 가진다. 일부 실시양태에서, 소적이 이 채널로 들어가는 데 있어서 어려움을 겪는 상이한 액체, 예컨대, 계면활성제-충전된 수성 용액으로 만들어진 경우 소적은 고막의 표면 대신에 중이 공간으로 들어가는 것이 바람직하다. 다른 실시양태에서, 소적은 이 마이크로채널에 꼭 맞지 않을 수 있으므로 중심에서 주 내강을 통해서만 이동할 수 있는 마이크로입자 내에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 이 마이크로입자는 임의의 생체분해 가능한 중합체로 만들어질 수 있다.
항생제, 방부제, 항바이러스제, 소염제, 소분자, 면역제제, 나노입자, 바이러스 기반 치료제 및 지질 기반 치료제를 포함하는 유전자 치료제, 화학치료제, 줄기 세포, 세포 치료제, 성장 인자, 단백질, 방사성 물질, 및 다른 액체 기반 약학 화합물 및 기체 기반 약학 화합물을 포함하나 이들로 제한되지 않는 다수의 치료제들이 혈관 네트워크를 통해 효율적으로 전달될 수 있다.
C. 윤활제 피복층을 통한 약물 전달
일부 실시양태는 치료제를 환자의 체조직에 전달하는 의료 디바이스, 및 이러한 의료 디바이스를 사용하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 약물 방출 튜브는 튜브로부터의 효과적인 약물 방출을 허용하면서 생물학적 유래의 유체를 밀어내기 위한 합성 미끄러운 윤활제-주입된 표면을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약물 방출 튜브에 포함되는 약물은 포획된 액체 또는 다른 액체 유사 매트릭스를 지지하는 고체 매트릭스 내에 포함된 후 윤활 액체 층을 통해 시간에 따라 주변 조직 내로 확산될 수 있거나, 상기 약물은 윤활 액체 층 내에 포함된 후 주변 조직 내로 확산될 수 있다. 일부 실시양태에 따라, 상기 약물은 고체 매트릭스 및 윤활 액체 층 둘 다에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 적용에 사용되는 약물은 극도의 소수성 또는 친수성을 가질 수 있고 윤활 액체 층에 용해되기 어려울 수 있다. 따라서, 약물이 기저 고체 기판 내로 도입될 수 있을지라도, 약물은 윤활 액체 층을 통해 확산될 수 없고 포획된 상태로 남아 있을 것이다. 윤활제 피복층을 통한 전달과 관련된 실시양태에 유용한 윤활제는 튜브로부터의 효과적인 약물 방출을 허용하면서 충분히 낮은 표면 에너지를 허용해야 한다. 포획된 액체의 비제한적 예는 고도 유연성 장쇄, 예컨대, 긴 폴리디메틸실록산 중합체, 또는 고체 표면에 이식될 수 있는, 규소 원자 상의 알킬, 아릴, 아르알킬 치환기를 특징으로 하는 다른 실록산 공단량체를 가진 랜덤 또는 블록 실리콘 공중합체를 비롯한 다른 종류의 중합체 및 공중합체를 가진 오일, 하이드로겔, 유기겔(organogel) 또는 재모양화 가능한 분자를 포함한다.
상이한 특징 크기 및 다공성을 가진 다양한 표면 구조물들이 사용될 수 있다. 특징 크기는 수십 나노미터 내지 마이크론(예를 들면, 10 내지 1000 nm)의 범위 내에 있을 수 있고, 약 1:1 내지 10:1의 종횡비를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 표면은 윤활 액체에 의해 용이하게 적셔지고 윤활 액체를 비말동반하고 이를 기판 표면 상에서 보유하는 큰 표면적을 가진다.
일부 실시양태에서, 일부 양태에 따라 하나 초과의 약물 또는 생물학적 활성 성분이 사용될 수 있다. 원하는 방출 프로파일을 제공하는 화합물은 확산, 분해 또는 다른 기작, 또는 기작들의 조합에 의해 윤활 층으로부터 방출될 수 있다. 스텐트에 포함될 다른 적합한 약물, 치료 물질 등은 2012년 4월 3일에 발행된 미국 특허 제8,147,539호(McMorrow et al.)에 개시되어 있고, 이의 내용은 이로써 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, 약물은 윤활 층, 포획된 액체를 지지하는 고체 매트릭스 또는 이들의 임의의 조합 내에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에 따라, 약물 방출 스텐트는 약물을 용융된 중합체와 혼합한 후 용융물을 주조하여 스텐트를 형성함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물은 입자 또는 마이셀 내에 캡슐화된 후 오일에 분산될 수도 있다. 캡슐화된 약물의 이러한 분산의 예는 사이클로덱스트린 및 오일로 복합체를 형성하여 이 입자를 생성하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약물은 지질 분자, 블록 공중합체 또는 이들 둘 다로 만들어진 담체 내에 캡슐화될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 약물은 지질 분자, 중합체 또는 이들의 조합으로 만들어진 입자 담체 내에 캡슐화될 수도 있고, 이 입자는 튜브의 외부 내강에 적용되는 약물 현탁액에 첨가될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위 내에서 실시양태를 더 기술하고 입증한다. 이 실시예는, 이의 많은 변경이 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 가능하기 때문에, 예시 목적으로만 제공되고 본 발명의 제한으로서 해석되어서는 안 된다.
일부 실시양태에서, 약물의 방출은 중간 수준이고, 프로파일은 윤활 액체 층에서 약물 하중을 감소시키고 윤활 액체 층 두께를 조정함으로써 조정될 수 있다. 수개월의 기간에 걸친 약물 서방출이 바람직한 경우, 한 가능성은 약물을 기저 기판에 로딩하고 약물이 시간에 따라 윤활 액체 층을 통해 서서히 확산되게 하는 것이다. 한 비제한적 예에서, 약물은 파클리탁셀이고, 윤활 액체 층은 피마자 오일이다. 윤활 액체 층이 시간에 따라 고갈되는 경우, 약물은 가능하게는 이 고갈이 일어난 후 도관의 기판으로부터 방출될 수도 있다. 많은 파라미터들이 원하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 특정 약물 방출 프로파일을 발생시키기 위해 하기 파라미터들을 고려할 수 있다: 오일 층 두께, 오일 층 점도, 오일 층 내부의 약물 농도, 오일 층으로 코팅된 튜브의 표면적, 다공성 매트릭스/기판 내부의 약물 농도, 및 다공성 매트릭스/기판을 위해 사용된 물질.
D. 약물을 내이에 전달하기 위한 고막절개 도관
정원창(RW) 및 난원창(OW)은 중이로부터 달팽이관을 포함하는 내이 내로 뚫려 있는 2개의 개구이다. 정원창막(RWM) 및 난원창막(OWM)은 고막으로부터 이소골 변화로 전달된 청각 에너지에 의해 진동하여, 내이 내의 유모세포의 수준에서 기계적 에너지가 전기 신경 전위로 전환될 수 있게 한다. 해부학적 위치를 고려할 때, RWM은 약물을 내이에 전달하기 위한 부위일 수 있다. RWM은 달팽이관 이식의 부위로서 사용될 수 있다. RWM은 중이에서 귀독성 물질에 대한 장벽으로서 작용할 수 있고 물질의 분비 및 흡수에 참여할 수 있다. 동물 실험은 RWM이 반투과성 막처럼 거동함을 보여준다. 저분자량 및 고분자량 둘 다를 가진 많은 물질들은 정원창 적소에 배치될 때 RWM을 통해 침투하는 것으로 입증되었다. 이 물질들은 나트륨 이온, 항생제, 방부제, 아라키돈산 대사물질, 국소 마취제, 독소 및 알부민을 포함한다. RWM의 투과성은 물질의 크기, 모양, 농도, 지용성 및 전기 전하, 및 RWM의 두께 및 상태와 같은 요인들에 의해 영향을 받을 수 있다.
도 40은 도관(4001)이 고막(4002) 내의 개구를 통해 중이(4003) 내에 배치되고 중이를 가로질러 정원창(4004)의 표면까지 뻗어 있는 본 발명의 실시양태를 보여준다. 정원창이 일반적으로 유모세포 재생에 있어서 치료제로서 사용될 수 있는 대다수의 소분자들 및 성장 인자들에 대한 불투과성을 나타내기 때문에, 이 분자들은 일부 실시양태에 따라 담체 용액을 통해 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 튜브는 균형 장애를 돕기 위한 치료제의 전달을 위해 반고리관의 입구 근처에 배치될 수 있다. 일부 실시양태에서, 튜브는 내이의 외림프액 또는 내림프액이 배출될 수 없는 반면, 약물 용액이 튜브로 들어갈 수 있도록 디자인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 튜브는 외림프액 또는 내림프액이 특정 압력 값보다 더 높은 압력 값에서 빠져나감으로써, 달팽이관 내의 압력의 균등화를 가능하게 하고 의약의 전달 후 과잉가압을 방지할 수 있도록 디자인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이 도관의 원위 단부(4005)는 정원창을 통해 약물을 내이 내로 전달할 수 있도록 조직 근처에서 지지될 수 있거나, 접착제를 통해 조직에 화학적으로 부착될 수 있거나, 적어도 하나의 훅, 마크로바늘 또는 마이크로바늘(4006)을 포함하는 기작을 통해 조직에 기계적으로 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 40에 나타낸 바와 같이, 이러한 기작들은 일부 실시양태에 따라 생체분해 가능한 물질 및/또는 생체분해 불가능한 물질로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에 따라, 이 기작들은 이식물의 원위 단부를 제자리에 고착시키는 데 이용될 수 있거나, 도관의 근위 단부에서 모세관 작용, 확산 또는 외부적으로 적용된 압력을 통해 치료제를 관심 있는 영역 내로 유도하는 데 이용될 수 있다. 이 디자인은 치료제, 예컨대, 스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 성장 인자, 소분자, 단백질, 유전자 치료제, 화학치료제, 방사성 물질, 나노입자, 세포 치료제를 전달하는 데 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 디자인은 달팽이관 유모세포의 기능을 회복시켜 난청을 가진 환자에서 청각을 회복시키기 위해 성장 인자를 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관의 원위 단부는 난원창(4007) 또는 달팽이관의 다른 구성요소, 전정계의 반고리관 또는 혈류에 부착되거나, 이의 근처에 부착된다. 다른 실시양태에서, 도관의 원위 단부는 고막을 가로질러 치료제를 전달하기 위해 중이 공간 내에 지지된다. 일부 실시양태에 따라, 치료제 전달은 (i) 피부 투과성을 증가시키기 위한 피부 전처리용 고체 마이크로바늘, (ii) 피부에서 용해되는 약물로 코팅된 마이크로바늘, (iii) 약물을 캡슐화하고 피부에서 완전히 용해시키는 중합체 마이크로바늘, 및/또는 (iv) 피부 내로의 약물 주입을 위한 중공형 마이크로바늘에 의해 용이해질 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여된 약물 함유 용액과 윤활 액체 층의 상호작용 또는 이식물의 물리적 구조는 용액의 물리적으로 또는 화학적으로 유도된 상 전이를 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중이 공간 내에 남아 있도록 용액의 점도를 증가시키는 기작이 이용될 수 있다. 이러한 기작의 비제한적 예는 발포, 겔화 또는 증가된 가교결합을 포함한다. 이 기작은 용액이 유스타키오관을 통해 누출되지 못하게 하거나, 이 용액이 고막을 횡단한 후 고막절개 튜브를 빠져나가게 하는 데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 내강은 상을 액체 내로 도입하여 물리적으로 유도된 상 전이에서 포말 유사 조성물을 생성하는 다공성 네트워크를 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 내강 표면 상의 표면 특징은 용액과 공기의 난류 혼합을 야기하여, 포말 유사 조성물을 생성할 수 있다. 계면활성제를 투여되는 용액 또는 윤활 피복층 내에 포함시켜, 이 포말 내에서의 기포의 안정화를 도울 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자 유기겔화제(organogelator)는 화학적으로 유도된 상 전이에서 자가-어셈블링된 섬유성 네트워크를 형성함으로써 오일을 겔로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 겔화는 오일을 혼화 불가능한 용매(물)와 접촉시킴으로써 활성화될 수 있다. 유기겔화제로서 공지된 합성 소분자는 유기 액체(오일) 내로 도입될 때 긴 섬유로 자가-어셈블링하는 능력을 가진다. 이 섬유는 3차원(3-D) 네트워크로 얽히고 상호연결됨으로써, 오일을 탄성 유기겔로 전환시킨다. 겔화는 외부 자극 또는 환경, 예컨대, 온도, 산화환원 상태, pH, 초음파 또는 광에 반응하여 달성될 수 있다. 광으로 조사하였을 때, 겔화제는 광이성질체화될 수 있고, 이때 겔화제는 활성 겔화제가 된다. 따라서, 일부 실시양태에 따라, 광은 겔화제를 활성화시키기 위한 "스위치"로서 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 윤활제는 용액에서 분자들 사이의 공유, 이온성, 반데르발스 또는 다른 증가된 상호작용을 도입하는 가교결합 기작을 함유할 수 있다. 가교결합 기작의 비제한적 예는 알기네이트 용액을 위한 칼슘 이온, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트) 가교결합, 인지질 중합체의 수소결합, 알킨-아지드 클릭 반응을 포함한다.
일부 실시양태에서, 도 41에 나타낸 바와 같이, 튜브(4101)는 도 41(삽도 a)에 나타낸 바와 같이 튜브의 중이 쪽(4103)에서 팽창 가능한 저장기(4102)를 포함한다. 저장기의 비제한적 예는 다공성 중합체, 하이드로겔 또는 풍선 유사 구조물을 포함한다. 치료제(4104)(예컨대, 항생제, 스테로이드 또는 또 다른 약물)가 튜브의 외이도 쪽 또는 외이도(4105)를 통해 도입될 때, 치료제는 튜브를 통해 이동하여 저장기에서 모아질 수 있다. 그 다음, 저장기는 치료제를 흡수한다. 일부 실시양태에서, 저장기는 고막의 표면을 덮거나(도 41의 삽도 b) 또는 중이 공간의 특정 부분에 닿도록(도 41의 삽도 c) 팽창될 수 있다. 일부 실시양태에서, 저장기는 자극(4106)에 반응하여 팽창된다. 일부 실시양태에서, 저장기는 치료제가 저장기의 표면을 통과하여 고막 표면, 중이 내부 표면, 이소골, 정원창 표면 또는 난원창 표면으로 전달되도록 디자인될 수 있다. 이 실시양태에서, 이 구조물들 또는 조직들과의 접촉은 치료제의 표적화된 전달을 가능하게 한다. 다른 실시양태에서, 저장기는 일반적으로 치료제를 중이 공간 내로 방출하도록 디자인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 저장기로부터의 치료제의 방출 속도를 촉진하거나 증가시키기 위해 추가 유체 또는 압력을 튜브의 외이도 쪽에 추가할 수 있다.
E. 환경용수 진입을 감소시키고/시키거나 방지하기 위한 피닝을 가진 고막절개 도관
일부 실시양태에서, 고막절개 도관의 내강은 다른 유체의 출입을 막으면서 특정 유체 또는 특정 조건 하의 유체가 도관 내로 수송될 수 있게 하는 또 다른 물질에 의해 게이팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도 42에 나타낸 바와 같이, 도관의 내강은 특정 시간에 치료제, 예를 들면, 항생제 소적을 전달할 수 있도록 자극에 반응하여 개방될 수 있다. 예를 들면, 항생제 소적은 도관(4201)으로 들어가지만, 일반 물(4202)은 나오게 하는 것을 원할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체는 (예를 들면, 액정 탄성중합체에서) 광에 의해 유도된 비대칭 변형, 습윤성 구배 또는 마란고니(Marangoni) 효과로부터 비롯된 모세관력에 의해 나아갈 수 있다. 도 42는 일부 실시양태에 따라, 특별히 디자인된 소적의 침착에 의해 제어된 팽윤을 가진 이러한 내강을 보여준다. 일부 실시양태에서, 이 팽윤은 내강의 내벽을 형성하는 자극 반응성 중합체(4203), 예컨대, 가교결합된 중합체 또는 하이드로겔에 의해 흡수될 수 있는 이온성 가교결합제 또는 유체를 함유하는 소적으로 인해 일어난다. 이 팽윤은 도 42(삽도 b)에 나타낸 바와 같이 팽윤히 차츰 사라지거나 환자가 또 다른 종류의 소적을 그의 귀 내로 삽입할 때까지 물 침투로부터 채널을 폐쇄시킨다. 도 43에 나타낸 다른 실시양태에서, 내강은 예를 들면, 도 43에 나타낸 바와 같이, 광 또는 열과 같은 자극에 반응하여 팽창하거나(도 43의 삽도 a) 또는 수축하는(도 43의 삽도 b) 중합체(4301)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 중합체가 팽창할 때, 튜브(4302)의 내강은 폐쇄되고 물(4303)은 들어올 수 없다. 일부 실시양태에서, 튜브가 자극(4305), 예를 들면, 광에 노출될 때, 중합체는 수축하여, 내강을 개방시키고 오일(4306) 또는 물이 들어올 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 효과를 향상시키기 위해 광감성 계면활성제를 소적에 첨가한다. 일부 실시양태에서, 광작동화는 가열, 초음파 또는 전기장으로 대체된다.
다른 실시양태에서, 고막절개 도관의 내강은 특정 유체의 수송 및 환경과 중이 공간 사이의 기체 교환을 가능하게 하는 또 다른 물질에 의해 게이팅된다. 일부 실시양태에서, 예를 들면, 도 44(삽도 a)에 나타낸 바와 같이, 산소 및 질소 기체(4405)를 포함하는 공기(4404)와 환경의 교환을 가능하게 하나 물에 대한 불투과성을 가진, 튜브(4403)의 근위 단부(4402)에 있는 플러그(4401)(예컨대, 실리콘)는 예를 들면, 도 44에 나타낸 바와 같이, 유체 배출을 요구하지 않는 OM의 경우 축적되는 공기압을 여전히 동등하게 만들면서 소아가 수영할 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 예를 들면, 도 44(삽도 b)에 나타낸 바와 같이, 이 플러그는 존재하는 유체의 종류 또는 유체의 양에 기반하여 개방하고 특정 유체가 도관의 내부 또는 외부로 유동할 수 있게 하는 기작을 가진다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 점액은 도관 내부에서 특정 압력에 도달될 때 도관을 떠난다. 일부 실시양태에서, 항생제 소적(4406)은 게이트의 주변을 "느슨하게" 만들기 위해 계면활성제를 함유하는 경우 도관으로 들어간다. 일부 실시양태에서, 플러그(4401)는 특정 유체가 도관의 내부 또는 외부로 유동할 수 있도록 화살표(4410) 방향으로 회전할 수 있다.
I. 실시예
A. 동물 모델
친칠라(친칠라 라니게라) 동물 모델은 고막(TM)의 크기 및 해부학적 구조로 인해 중이 연구에서 가장 널리 사용되는 동물이다. 청성 뇌간 반응(ABR) 및 변조 이음향 방사(DPOAE) 검사를 받기 위해 관용적인 방식으로 암컷 친칠라 라니게라(총 6마리)를 마취시켰다. ABR/DPOAE를 수행하기 위해, 마취된 동물을 음향 처리 부스에 넣었다. 바늘 ABR 리드(lead)를 표준 정형화된 방식으로 배치하였고, LabVIEW로 작성된 이튼-피바디 래보라토리스(Eaton-Peabody Laboratories) 달팽이관 기능 검사 스위트(EPL CFTS)를 사용하여 0.5, 1, 2, 4, 8 및 16 kHz에서 양측 ABR 및 DPOAE 역치를 수득하였다. EPL CFTS는 PXI 섀시 상에 설치된 입력/출력판을 이용한 디지털 자극 생성 및 데이터 획득을 제어하는 데 사용되었다. 상기 동물들에서의 역치는 고도로 재현 가능한 값으로 별개의 경우들에서 측정되었다. ABR과 DPOAE 검사 사이의 차이는 전음성 난청을 표시할 수 있다.
ABR/DPOAE 검사 후, 좌측에서 우측으로 귀 내로 배치되어 있는 튜브의 촬영된 영상을 연속적으로 나타내는 도 46에 나타낸 바와 같이, 고막절개 튜브를 멸균 수술실에서 양쪽 귀 내에 배치하였다. 도 46(삽도 a)은 섬밋 메디칼(Summit Medical) 칼라 버튼 튜브의 배치를 보여주고, 도 46(삽도 b)은 오일-주입된 실리콘 칼라 버튼 튜브의 배치를 보여준다. 경성 0° 및 30°Storz Hopkins® 막대 내시경을 이용하여 TM을 가시화하였다. 베타딘을 외이도 내에 배치하여 외이도를 멸균하였다. 고막절개술 나이프를 이용하여, 고막 상에서 반경방향 2 mm 절개 부위(고막절개술)를 만들어 TT를 삽입하였다. 한 귀는 대조군 튜브(실리콘 칼라 버튼, ID = 1.27 mm, VT-1002-01, Summit Medical)를 제공받았고, 다른 귀는 '시험' 튜브("H" 기하구조를 가진 오일-주입된 실리콘 TT, ID = 1.28 ± 0.02 mm)를 제공받았다.
배치 전, 모든 시험 TT들을 25분 습윤 및 15분 건조 주기로 121℃에서 오토클레이브로 멸균한 후, TM 내로 삽입하기 위한 고막절개 시술 전에 자외선 살균 조사에 노출시켰다. TT 배치 후, 동물을 2주 동안 회복시켰고, TT를 귀내시경으로 매주 면밀히 모니터링하였다.
2주 회복 기간 후, 동물은 전술된 바와 같이 ABR/DPOAE 검사를 위해 제2차 전신 마취를 받았다. ABR/DPAOE 검사 후, TM으로부터 TT를 제거하였다. 이를 위해, 30° Storz Hopkins® 막대 내시경으로 외이도를 먼저 평가하였다. 그 다음, 멸균 로젠(rosen) 바늘을 이용하여, 선행 고막절개술로부터 튜브를 부드럽게 뽑았다. 알리게이터 겸자(Alligator forcep)를 이용하여 튜브를 부드럽게 잡았고 직접적 가시화 하에서 이를 외이도로부터 들어 올렸고 추가 분석을 위해 PBS를 가진 바이알 내로 전달하였다. TT의 제거 전 및 후 TM의 귀내시경 영상을 수득하였다. 상기 시술을 반대쪽 귀에 대해 수행하였다. 그 다음, 추가 10주 동안 동물을 회복시켰다. 천공의 치유를 문서화하기 위해 깨어 있는 동물을 사용하여 매주 내시경에 의해 수득된 TM의 사진을 수득하였다.
B. 난청의 평가
연구의 지속기간 전체에 걸쳐, 관찰 일치는 실험군 또는 대조군으로부터의 임의의 친칠라 피험자에서 고통의 임의의 징후를 보여주지 않았다. 도 47에 나타낸 바와 같이, 실험 튜브는 대조군과 직접 비교되었을 때, 그리고 수술 사이에 ABR/DPOAE의 식별 가능한 차이를 갖지 않으면서 유사하게 작동하였다. 2주에서 이식된 튜브에서, 생체내 실험 ABR과 DPOAE 사이의 관찰 가능한 차이는 없었는데, 이는 이식된 튜브가 임의의 감각신경성 난청을 야기하지 않음을 확인시켜준다. 2주에서 이식된 튜브에서, 약 30% 더 큰 질량의 시험 튜브에 의해 설명되는, 생체내 실험 DPOAE의 약간의 차이만이 있었다.
C. 고막절개 튜브에 대한 조직 반응
대조군 튜브를 수용하는 외이도는 일반적으로 튜브 근처에서 습윤 환경을 가졌다. 튜브 주위의 인접 영역뿐만 아니라 고막의 일부도 번들거렸고 종종 점액을 보였다. 이경검사 시 가시적인 염증의 정도는 현저하였다. 다른 한편으로, 시험 튜브를 수용한 6개의 외이도들 중 5개의 외이도들은 건조한 환경을 가졌다. 이 동물들에서 염증의 정도는 가시적으로 더 낮았다. 비-오일-주입된 대조군 튜브를 수용한 고막을 가진 여러 동물들은 염증 또는 과립화의 징후를 갖지 않은, 오일-주입된 이식된 시험 튜브를 가진 동물들에 비해 튜브 주위에서 염증 또는 축적의 징후를 가졌다. 고막은 대조군 튜브들 중 일부와 대조적으로 제거한 지 12주 이내에 모든 시험 튜브들 주위에서 잘 치유되었다. 모든 대조군 튜브들 및 샘플 튜브들은 추출 수술 동안 관찰되었을 때 환자에서 (폐쇄되지 않고 자유 통로를 제공하는 상태로) 남아 있었다.
D. 고막절개 튜브에의 세균 부착
친칠라로부터 수술에 의해 제거된 TT를, 1.2 ㎖의 PBS를 가진 바이알 내에 넣고 2분 동안 40 kHz에서 음파처리하여 세균을 제거하였다. 음파처리된 용액을 10배 연속적으로 희석하였고, 100 ㎕의 순수 용액 및 희석물(10-3까지)을 혈액, 초콜릿 및 사부로(Sabouraud) 한천(Becton Dickinson) 플레이트 상에 삼중으로 플레이팅하였다. 혈액 및 초콜릿 한천 플레이트를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 사부로 한천 플레이트를 대기 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 24시간의 인큐베이션 후 ㎖당 콜로니 형성 유닛의 수를 측정하였다. 상이한 콜로니들을 샘플링하였고, DNA 추출 및 서열 기반 확인을 위해 새로운 플레이트 상에 다시 스트리킹하였다.
생체내 어세이 플레이트로부터 샘플링된 관심 있는 세균 콜로니를, 이들이 발견된 플레이트와 동일한 종류의 별개의 플레이트 상에서 추가 24시간 동안 성장시켰다. 모두 16S 가변 영역을 플랭킹하는 프라이머 8F 및 1493R을 사용하여 16S rDNA 서열을 증폭하였다. 증폭된 생성물을 정제하고 서열분석하였다(Genewiz). 지니어스(Geneious) 8.0을 이용하여 수득된 서열들을 정렬하고 편집하였다. 디폴트 파라미터를 가진 BLAST(blastn 알고리즘) 프로그램을 사용하여 진뱅크(GenBank)에서 서열 동일성을 검색하였다.
도 48은 한천 플레이트의 사진에 나타낸 바와 같이, 액체-주입된 실리콘 시트에 대한 스타필로코커스 아우레우스(서열분석에 의해 확인됨)의 세균 형성 유닛의 부재를 입증하는, 시판용 대조군 실리콘 튜브 및 의료 등급 100 cP 실리콘 오일이 주입된 의료 등급 실리콘 MED4960에의 세균 부착의 비교 연구를 도시한다.
II. 물질
A. 도관 물질
일부 실시양태에 따라, 튜브를 형성하는 데 사용될 수 있는 중합체는 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 비제한적 예는 이소부틸렌 기반 중합체, 폴리스티렌 기반 중합체, 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 유도체, 비닐 아세테이트 기반 중합체 및 이의 공중합체, 폴리우레탄 및 이의 공중합체, 실리콘 및 이의 공중합체, 에틸렌 비닐-아세테이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 열가소성 탄성중합체, 폴리염화비닐, 폴리올레핀, 셀룰로스성 물질, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리설폰, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리카르보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 공중합체, 아크릴릭, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리락트산-폴리에틸렌 산화물 공중합체, 셀룰로스, 콜라겐, 알기네이트, 젤라틴, 키틴, 및 이들의 조합을 포함한다.
튜브, 예를 들면, 스텐트로서 사용되는 튜브를 형성하는 데 사용될 수 있는 중합체의 다른 비제한적 예는 제한 없이 다크론 폴리에스테르, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리실록산, 나일론, 폴리(디메틸 실록산), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산), 에틸렌 글리콜 I 디메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리테트라플루오로에틸렌 폴리(HEMA), 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리(글리콜라이드-락타이드) 공중합체, 폴리락트산, 폴리(γ-카프로락톤), 폴리(γ-하이드록시부티레이트), 폴리디옥산온, 폴리(γ-에틸 글루타메이트), 폴리이미노카르보네이트, 폴리(오르토 에스테르), 폴리무수물, 알기네이트, 덱스트란, 키틴, 목화, 폴리글리콜산, 폴리우레탄, 젤라틴, 콜라겐, 또는 이들의 유도체화된 버전, 즉, 예를 들면, 부착 부위 또는 가교결합 기, 예를 들면, RGD를 포함하도록 변형된 중합체로서, 세포 및 분자, 예컨대, 단백질, 핵산 및 이들의 조합의 부착을 가능하게 하면서 그의 구조적 무결성을 유지하는 중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 튜브는 비-중합체로 만들어질 수도 있다. 유용한 비-중합체의 비제한적 예는 스테롤, 예컨대, 콜레스테롤, 스티그마스테롤, β-시토스테롤 및 에스트라디올; 콜레스테릴 에스테르, 예컨대, 콜레스테릴 스테아레이트; C12-C24 지방산, 예컨대, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 및 리그노세르산; C18-C36 모노아실글리세라이드, 디아실글리세라이드 및 트리아실글리세라이드, 예컨대, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노디세노에이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 디도코사노에이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 디데세노에이트, 글리세릴 트리도코사노에이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리데세노에이트, 글리세롤 트리스테아레이트 및 이들의 혼합물; 수크로스 지방산 에스테르, 예컨대, 수크로스 디스테아레이트 및 수크로스 팔미테이트; 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 트리스테아레이트; C16-C18 지방 알코올, 예컨대, 세틸 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세토스테아릴 알코올; 지방 알코올 및 지방산의 에스테르, 예컨대, 세틸 팔미테이트 및 세테아릴 팔미테이트; 지방산의 무수물, 예컨대, 스테아르산 무수물; 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 및 이들의 리소유도체를 비롯한 인지질; 스핑고신 및 이의 유도체; 스핑고미엘린, 예컨대, 스테아릴, 팔미토일 및 트리코사닐 스핑고미엘린; 세라마이드, 예컨대, 스테아릴 및 팔미토일 세라마이드; 글리코스핑고지질; 라놀린 및 라놀린 알코올; 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함한다. 특히 유용한 비-중합체는 콜레스테롤, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 트리스테아레이트, 스테아르산, 스테아르산 무수물, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 아세틸화된 모노글리세라이드 및 이들의 조합을 포함한다.
이 실시양태에 나열된 도관 디자인을 위한 물질은 FDA에 의해 승인된 물질, 예컨대, 실리콘 및 플루오로플라스틱, 나일론, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리카르보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리(p-페닐렌 산화물), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 아세탈, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리에테르에테르케톤, 하이드록실파타이트, 초고분자량 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 폴리스티렌 고충격, 폴리설폰, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 라텍스, 폴리아크릴레이트, 폴리알킬아크릴레이트, 치환된 폴리알킬아크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리(디비닐벤젠), 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 산화물), 폴리염화비닐, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 이들은 폴리전해질 하이드로겔을 포함할 수 있다: 더 많은 친수성 또는 소수성 단량체를 하이드로겔 조성물에 포함시키는 것이 하이드로겔의 부피 전이 거동을 조절할 수 있게 할 것이기 때문에 이온성(음이온성 또는 양이온성을 포함함) 및 양쪽성(음이온성 및 양이온성 둘 다를 포함함). 비제한적 예는 하이드로겔 형성 물질, 예컨대, 아크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 메타크릴산, (디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리(비닐 알코올)/폴리(아크릴산), 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산, [(메타크릴아미도)-프로필]트리메틸 암모늄 클로라이드, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈/이타콘산)을 포함한다. 또 다른 범주의 물질은 비이온성 하이드로겔로 대표될 수 있다. 비제한적 예는 폴리(에틸렌 글리콜), 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 폴리(에틸렌 산화물), 디아크릴레이트, 아크릴아미드, 폴리아크릴아미드, 메틸렌비스아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, 폴리(비닐 알코올) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하이드로겔은 천연 물질, 예컨대, 단백질(예를 들면, 콜라겐 및 실크) 및 다당류(예를 들면, 키토산, 덱스트란 및 알기네이트), 및 이들의 조합으로 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 튜브는 금속 또는 산화금속으로 만들어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 물질은 또 다른 물질에 분산되거나 현탁되는 콜로이드 입자를 함유할 수도 있다. 하이드로겔 기반 센서에 사용될 수 있는 적합한 콜로이드 입자의 비제한적 예는 폴리스티렌 및 폴리메틸메타크릴레이트, 멜라민 수지(상이한 금속 이온 또는 금속 나노입자의 고정을 위해 다수의 반응성 아미노 및 이미노 기를 가짐), 실리카 및 폴리디비닐벤젠 마이크로입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 콜로이드 입자는 하기 중합체들 중 하나 이상의 중합체로 만들어진다: 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴레이트, 폴리알킬아크릴레이트, 치환된 폴리알킬아크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리(디비닐벤젠), 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 산화물), 폴리염화비닐, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 다른 할로겐화된 중합체, 하이드로겔, 유기겔 또는 이들의 조합. 상이한 구조의 다른 중합체, 예컨대, 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 분지된 중합체, 별모양 중합체, 수지상 중합체 및 초분자 중합체도 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜로이드 입자는 천연 유래의 입자(생체중합체 콜로이드), 예컨대, 단백질 또는 다당류 기반 물질, 실크 피브로인, 키틴, 쉘락, 셀룰로스, 키토산, 알기네이트, 젤라틴 또는 이들의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 콜로이드 입자는 하나 이상의 금속, 예컨대, 금, 팔라듐, 백금, 은, 구리, 로듐, 루테늄, 레늄, 티타늄, 오스뮴, 이리듐, 철, 코발트 또는 니켈, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 콜로이드 입자는 하나 이상의 산화물, 예컨대, 실리카, 알루미나, 베릴리아, 산화귀금속, 백금족 산화금속, 티타니아, 산화주석, 지르코니아, 하프니아, 산화몰리브데늄, 산화텅스텐, 산화레늄, 산화바나듐, 산화탄탈룸, 산화니오븀, 산화크로뮴, 산화스칸듐, 이트리아, 산화란타눔, 세리아, 산화토륨, 산화우라늄, 다른 희토류 산화물, 또는 이들의 조합을 포함한다. 포함시킬 다른 부류의 입자는 강자성, 준강자성 또는 초상자성 입자(직경 통상적으로 10 나노미터 이하)이다. 예시적 나노입자는 철 함유 입자, 니켈 함유 입자 및 코발트 함유 입자, 예컨대, 자철석 또는 적철석을 포함한다. 본원에 기재된 도관에 유용한 콜로이드 입자는 하전된 또는 비하전된 친수성, 소수성 또는 양친매성 콜로이드 입자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관은 2개 이상의 콜로이드 입자를 함유할 수 있다.
이들 상기 실시양태들 중 임의의 실시양태에서, 전구체 조성물은 일부 실시양태에 따라, 기계적 성질 또는 조도를 향상시키고 광학적 성질 또는 점도 및 적용의 균일성을 제어하기 위해 소분자, 분산된 액체 소적, 또는 마이크로입자 충전제, 나노입자 충전제, 예컨대, 항산화제, UV 안정화제, 가소제, 대전방지제, 포로겐, 슬립제(slip agent), 프로세싱 보조제, 발포제 또는 소포제, 조핵제 및 충전제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 의료 플루이딕 적용 및 비-의료 플루이딕 적용을 위해, 이 혁신에 있어서 나열된 도관 디자인을 위한 물질은 Li, Be, B, Na, Mg, Al, Si, K, Ca, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Ge, Rb, Sr, Y, Zr, Nb, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, In, Sn, Sb, Cs, Ba, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Ti, Pb, Bi, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, 및 이들의 산화물 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 금속을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 금속 함유 도관은 알루미늄을 함유하고, 거친 금속 함유 표면은 베마이트(boehmite)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 금속 함유 졸-겔 전구체는 포로겐을 함유한다.
도관 디자인을 위한 물질은 금속 포말 또는 다공성 금속성 기판을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 다공성 기판은 전형적으로 미리 용융된 금속과 주입된 기체/기체 방출 취입제의 혼합물의 고체화 과정에 의해 형성될 수 있거나, 금속 분말을 특수 압형 내로 압축시켜 상이한 모양 및 형태(예를 들면, 시트, 원통 모양, 중공형 실린더 등)를 형성함으로써 형성될 수 있다. 금속 포말은 폐쇄된 셀 또는 개방된 셀 구조물(즉, 금속의 상호연결된 네트워크)로 제작될 수 있다. 상이한 물질, 예컨대, 알루미늄, 티타늄, 니켈, 아연, 구리, 강철, 철 또는 다른 금속 및 합금의 금속 포말이 사용될 수 있고, 본원에 참고로 포함된 문헌[J. Banhart, Prog. Mater. Sci 46, 559-632 (2001)]에 광범위하게 논의된 다양한 방법들, 예컨대, 직접적 발포 및 분말 압축 용융 방법에 의해 생성되었다.
B. 표면 성질
일부 실시양태에 따라, 상이한 특징 크기 및 다공성을 가진 다양한 표면 구조물들이 도관 디자인을 위해 사용될 수 있다. 특징 크기는 수백 나노미터 내지 마이크론(예를 들면, 100 내지 1000 nm)의 범위 내에 있을 수 있고, 약 1:1 내지 10:1의 종횡비를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 표면은 윤활 액체에 의해 용이하게 적셔지고 윤활 액체를 비말동반하고 이를 기판 표면 상에서 보유하는 큰 표면적을 가진다. 거친 표면 물질은 윤활 액체에 대한 화학적 불활성을 나타내고 윤활 액체에 대한 우수한 습윤성을 갖도록 선택될 수 있다. 추가로, 거친 표면 토포그래피는 윤활 액체와의 원하는 상호작용, 예를 들면, 습윤성을 제공하기 위해 다양한 기하구조들 및 크기 스케일에 걸쳐 변경될 수 있다. 일부 실시양태에서, 거친 표면은 3차원 다공성 물질의 표면일 수 있다. 다공성 물질은 윤활 액체를 안정화시키기에 충분한 두께, 예컨대, 약 5 ㎛ 내지 약 1 mm의 두께를 가진 임의의 적합한 다공성 네트워크일 수 있다. 더욱이, 다공성 물질은 윤활 액체를 안정화시키기에 적합한 임의의 공극 크기, 예컨대, 약 10 nm 내지 약 100 ㎛의 공극 크기를 가질 수 있다.
다른 실시양태에서, 거친 표면은 윤활 액체에 의한 습윤을 개선하기 위해 더 작용화된다. 표면 코팅은 플라스마 보조 화학적 증착, 화학적 작용화, 용액 침착 및 증착을 포함하는, 당분야에서 잘 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 하이드록실 기(즉, -OH)를 함유하는 표면은 낮은 표면 장력 유체에 의한 습윤을 개선하기 위해 다양한 상업적으로 입수될 수 있는 플루오로실란(예를 들면, (1H,1H,2H,2H-트리데카플루오로옥틸)-트리클로로실란)에 의해 작용화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 천연 산화물을 가진 많은 물질들은 플라스마 처리와 같은 기법을 이용함으로써 -OH 작용기를 함유하도록 활성화될 수 있다. 활성화 후, 낮은 표면 에너지를 가진 표면이 생성될 수 있도록 증착 또는 용액 침착 기법을 이용하여 실란을 부착시킬 수 있다. 증착의 경우, 표면을 실란 증기에 노출시킴으로써 침착을 수행할 수 있다. 용액 침착의 경우, 표면을 실란 용액에 담군 후, 침착 후 세정하고 취입 건조함으로써 침착을 수행할 수 있다. 적층된 침착을 위해, 프라이머의 적층된 침착 후, 건조되고 경화되는, 희생 비드와 윤활 액체의 혼합물을 적용한다. 상기 비드를 제거하여 연속 다공성 표면을 생성한다.
일부 실시양태에서, 거친 표면은 밀어내질 물질에 필적할만하거나 이 물질보다 더 작은 공극을 가질 수 있다. 예를 들면, 원생동물(예를 들면, 10 ㎛), 세균(예를 들면, 1 ㎛), 바이러스(예를 들면, 0.1 ㎛) 등의 크기보다 더 작은 공극 크기가 이용될 수 있다.
C. 윤활 액체
윤활 액체는 다수의 상이한 유체들로부터 선택될 수 있다. 이 유체들은 생체적합성, 낮은 독성, 방오 성능, 약물 방출 및 생리학적 조건 하에서의 화학적 안정성에 대한 그들의 적합성에 근거하여 선택될 수 있다. 하나 이상의 양태에서, 윤활 액체는 화학적 불활성을 띠는 고밀도 생체적합성 유체이고, 이의 비제한적 예는 피마자 오일, 실리콘 오일, 플루오시놀론 아세토나이드 오일, 올리브 오일 및 미네랄 오일을 포함한다.
윤활 액체는 기판을 침윤하여 습윤시키고 기판에 안정하게 부착된다. 더욱이, 상기 액체는 고체 기판 및 밀어내질 유체에 대한 화학적 불활성을 나타낸다. 윤활 액체는 무독성 윤활 액체이다. 추가로, 일부 양태에 따른 윤활 액체는 임의의 표면 장력의 혼화 불가능한 유체를 밀어낼 수 있다. 하나 이상의 양태에서, 윤활 액체는 화학적 불활성을 띠는 고밀도 생체적합성 유체이다. 추가로, 윤활 액체는 혼화 불가능한 유체, 특히 임의의 표면 장력의 생물학적 유체를 밀어낼 수 있다. 예를 들면, 밀어내질 유체와 윤활 액체 사이의 혼합의 엔탈피는 이들이 함께 혼합될 때 서로 상 분리될 정도로 충분히 높을 수 있다(예를 들면, 물과 오일). 하나 이상의 실시양태에서, 윤활 액체는 고체 표면 및 생물학적 유체에 대한 불활성을 띤다. 윤활 액체는 거친 표면의 오목한 곳 내로 용이하게 유동하고, 일반적으로 거친 표면 상에 제공될 때 초평활 표면을 형성하는 능력을 가진다. 일부 예시적 적합한 윤활 액체는 과불소화 탄화수소, 유기실리콘 화합물(예를 들면, 실리콘 탄성중합체), 소수성 물질 등을 포함한다. 구체적으로, 삼차 퍼플루오로알킬아민(예컨대, 퍼플루오로트리-n-펜틸아민, 3M의 FC-70, 퍼플루오로트리-n-부틸아민 FC-40 등), 퍼플루오로알킬설파이드 및 퍼플루오로알킬설폭사이드, 퍼플루오로알킬에테르, 퍼플루오로사이클로에테르(예컨대, FC-77) 및 퍼플루오로폴리에테르(예컨대, 듀퐁(DuPont)의 KRYTOX 패밀리의 윤활제), 퍼플루오로알킬포스핀 및 퍼플루오로알킬포스핀 산화물, 및 이들의 혼합물뿐만 아니라, 이들과 퍼플루오로탄소의 혼합물 및 언급된 부류의 임의의 모든 구성원들도 이 적용을 위해 사용될 수 있다. 추가로, 장쇄 과불소화 카르복실산(예를 들면, 퍼플루오로옥타데칸산 및 다른 동족체), 플루오르화된 포스폰산 및 설폰산, 플루오르화된 실란, 및 이들의 조합은 윤활 액체로서 사용될 수 있다. 이 화합물들에서 퍼플루오로알킬 기는 선형 또는 분지된 퍼플루오로알킬 기일 수 있고, 일부 또는 모든 선형 기들 및 분지된 기들은 부분적으로만 플루오르화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소수성 물질, 예컨대, 올리브 오일, 실리콘 오일, 탄화수소 등은 윤활 액체로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이온성 액체는 윤활 액체로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 반발을 용이하게 하기 위해 사용되는 윤활 액체는 본질적으로 매끄럽고 안정하며 결함이 없는 유체 표면을 생성하도록 선택된다. 일부 실시양태의 윤활 액체는 기판을 침윤하여 습윤시키고 기판에 안정하게 부착된다. 더욱이, 일부 실시양태의 윤활 액체는 고체 표면 및 밀어내질 유체에 대한 화학적 불활성을 나타내어야 한다. 일부 실시양태의 윤활 액체는 약물의 적절한 방출을 제공해야 하고 무독성을 띠어야 한다. 추가로, 일부 양태에 따른 윤활 액체는 임의의 표면 장력의 혼화 불가능한 유체를 밀어낼 수 있다. 하나 이상의 양태에서, 윤활 액체는 화학적 불활성을 띠는 고밀도 생체적합성 유체이다.
윤활 액체는 일부 실시양태에 따른 다수의 상이한 유체들로부터 선택될 수 있다. 이 유체들은 약물 방출, 생체적합성, 낮은 독성, 항응고 성능, 및 생리학적 조건 하에서의 화학적 안정성에 대한 그들의 적합성에 근거하여 선택될 수 있다. 하나 이상의 양태에서, 윤활 액체는 화학적 불활성을 띠는 고밀도 생체적합성 유체이고, 이의 비제한적 예는 식물성 오일을 포함한다. 식물성 오일은 식물 종자 또는 견과류로부터 유래한 오일을 지칭한다. 예시적 식물성 오일은 아몬드 오일, 보라지 오일, 까막까치밥나무 종자 오일, 피마자 오일, 옥수수 오일, 홍화 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 평지씨 오일, 코코넛 오일, 팜 오일, 카놀라 오일 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 식물성 오일은 전형적으로 3개의 지방산들(오일의 공급원에 따라 다양한 수 및 위치에서 불포화 결합과 함께, 통상적으로 약 14개 내지 약 22개 탄소의 길이를 가짐)이 글리세롤 상의 3개의 하이드록실 기들과 에스테르 결합을 형성할 때 형성된 "장쇄 트리글리세라이드"이다. 일부 실시양태에서, ("초정련된"으로서도 지칭되는) 고도로 정제된 등급의 식물성 오일은 일반적으로 수중유 유화액의 안전성 및 안정성을 보장하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 식물성 오일의 제어된 수소화에 의해 생성된 수소화된 식물성 오일은 본원에 개시된 시스템에 사용될 수 있다.
다른 오일도 사용될 수 있으나, 오일에서 약물의 적절한 가용화를 제공하기 위해 조성물을 변형시킬 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 과불소화 탄화수소 또는 유기실리콘 화합물(예를 들면, 실리콘 탄성중합체) 등이 사용될 수 있다. 구체적으로, 일부 실시양태에서, 삼차 퍼플루오로알킬아민(예컨대, 퍼플루오로트리-n-펜틸아민, 3M의 FC-70, 퍼플루오로트리-n-부틸아민 FC-40 등), 퍼플루오로알킬설파이드 및 퍼플루오로알킬설폭사이드, 퍼플루오로알킬에테르, 퍼플루오로사이클로에테르(예컨대, FC-77) 및 퍼플루오로폴리에테르(예컨대, 듀퐁의 KRYTOX 패밀리의 윤활제), 퍼플루오로알킬포스핀 및 퍼플루오로알킬포스핀 산화물, 및 이들의 혼합물뿐만 아니라, 이들과 퍼플루오로탄소의 혼합물 및 언급된 부류의 임의의 모든 구성원들도 이 적용을 위해 사용될 수 있다. 추가로, 장쇄 과불소화 카르복실산(예를 들면, 퍼플루오로옥타데칸산 및 다른 동족체), 플루오르화된 포스폰산 및 설폰산, 플루오르화된 실란, 및 이들의 조합은 일부 실시양태에서 윤활제로서 사용될 수 있다. 이 화합물들에서 퍼플루오로알킬 기는 선형 또는 분지된 퍼플루오로알킬 기일 수 있고, 일부 또는 모든 선형 기들 및 분지된 기들은 일부 실시양태에서 부분적으로만 플루오르화될 수 있다. 이 다른 오일들에서의 약물 가용성을 개선하기 위해, 일부 실시양태에서 계면활성제를 조성물에 포함시킬 수 있다.
일부 비-의료 적용에 적용하기 위해, 윤활제는 플루오르화된 윤활제(액체 또는 오일), 실리콘, 미네랄 오일, 식물 오일, 물(또는 생리학적으로 적합한 용액을 비롯한 수성 용액), 이온성 액체, 폴리알파-올레핀(PAO)을 비롯한 폴리올레핀, 합성 에스테르, 폴리알킬렌 글리콜(PAG), 포스페이트 에스테르, 알킬화된 나프탈렌(AN) 및 실리케이트 에스테르 또는 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 윤활제는 고밀도를 가진다. 예를 들면, 1.0 g/cm3, 1.6 g/cm3 또는 심지어 1.9 g/cm3 초과의 밀도를 가진 윤활제가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 윤활제는 -5℃ 미만, -25℃ 또는 심지어 -80℃ 미만과 같은 낮은 동결 온도를 가진다. 윤활제는 낮은 동결 온도를 가짐으로써 감소된 온도에서 그의 미끄러운 거동을 유지할 것이고 다양한 액체들 또는 고체화된 유체들을 밀어낼 것이다.
일부 실시양태에서, 윤활제는 1 nm/s 미만, 0.1 nm/s 미만, 또는 심지어 0.01 nm/s 미만과 같은 낮은 증발률을 가질 수 있다. 윤활제의 전형적인 두께가 약 10 ㎛이고 증발률이 약 0.01 nm/s임을 고려할 때, 표면은 임의의 재충전 기작 없이 장기간 동안 높은 액체 반발성을 유지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 오일의 점도는 약 1 내지 2000 cSt의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 오일의 점도는 약 1 내지 500 sCt의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 오일의 점도는 약 8 내지 1500 cSt의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 오일의 점도는 약 10 내지 550 cSt의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 오일의 점도는 약 8 내지 80 cSt의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 오일의 점도는 약 8 내지 350 cSt의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 오일의 점도는 약 80 내지 350 cSt의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 오일의 점도는 약 80 내지 550 cSt의 범위 내에 있다.
D. 자극 반응성 물질
도관 내강 또는 도관 자체를 위한 자극 반응성 밸브는 써모트로픽(thermotropic) 상, 리오트로픽(lyotropic) 상 및 메탈로트로픽(metallotropic) 상을 가진 네마틱(nematic), 스멕틱(smectic), 키랄(chiral), 디코틱(dicotic), 보울릭(bowlic) 액정을 포함할 수 있다. 액정은 콜레스테릭(cholesteric)(키랄 네마틱) 액정, 스멕틱 A, 스멕틱 C 또는 스멕틱 C*(키랄 스멕틱 C), 강유전성 또는 반강유전성 스멕틱 액정, 굽어진 코어 분자를 포함하는 액정 화합물, 주상 중간상 액정, 디스코틱 액정 포르피린(porphyrin), 또는 리오트로픽 액정, 또는 이들의 임의의 조합일 수도 있다. 다음 예는 액정 화합물, 및 액정 화합물과 혼합되어 겔화 혼합물을 형성하는 겔화제로 구성된 광 반응성 액정 조성물일 것이고, 이때 액정 화합물은 광의 조사에 의해 한 방향으로 배향된 상태로 제어될 수 있다. 실온에서 네마틱 상을 나타내는 액정 화합물, 예컨대, 시아노비페닐 화합물, 페닐사이클로헥산 화합물, 벤질리덴아닐린 화합물, 페닐벤조에이트 화합물, 페닐아세틸렌 화합물 및 페닐피리미딘, 시아노비페닐 화합물, 예컨대, 4-펜틸-4'-시아노비페닐, 벤질리덴아닐린 화합물, 예컨대, 4-메톡시벤질리덴-4'-부틸아닐린, 페닐사이클로헥산 화합물, 예컨대, 4-(트랜스-4-펜틸사이클로헥실)벤조니트릴이 특정 액정 화합물로서 사용될 수 있다. 추가로, 아조벤젠 구조적 부분을 가진 이소류신 유도체, 머크 리미티드(Merck Ltd.)로부터의 BDH-17886, 액정 조성물 p-메톡시-n-p-벤질리덴 부틸아닐린(MBBA)이 사용될 수 있다. 중합체를 가진 액정 혼합물은 폴리우레탄(PU), 폴리에틸렌 산화물(PEO), 폴리아크릴로니트릴(PAN), 폴리비닐 아세테이트(PVA), 셀룰로스 아세테이트; 폴리아닐린, 폴리피롤, 폴리티오펜, 폴리페놀, 폴리아세틸렌, 폴리페닐렌, 폴리(젖산)(PLA), 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(에틸렌 산화물), 폴리아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리올레핀, 폴리염화비닐(PVC), 폴리(아미산), 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리설폰 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 모양 반응성 층은 액정 탄성중합체를 포함한다. 균일하게 정렬된 액정(LC) 유도제를 가진 모노도메인 LCE에서의 모양 변화는 초기 LCE 크기의 10% 내지 400%일 수 있다. 일부 실시양태에서, LCE는 폴리도메인 액정 탄성중합체이다. 일부 실시양태에서, LCE는 중합체와 관련된 네마틱 유도제 및 메소겐(mesogen)(액정 분자)을 포함한다. 일부 실시양태에서, LCE의 메소겐 함량은 약 20% 몰 함량 내지 약 90% 몰 함량의 액정 탄성중합체이다. 일부 실시양태에서, 메소겐은 일반적으로 실온에서 액정 상을 생성하는 분자이고 방향족 고리, 지방족 고리, 폴리 방향족 고리, 폴리 지방족 고리, 페닐, 비페닐, 시아노비페닐, 벤젠 및 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 메소겐은 하나 이상의 작용기, 예컨대, 알켄, 알칸, 알킨, 카르복실 기, 에스테르, 할로겐 및 이들의 조합에 의해 작용화된다. 일부 실시양태에서, 메소겐은 4-메톡시페닐 4-(3-부테닐옥시)벤조에이트이다.
일부 실시양태에서, LCE에서 메소겐은 가교결합된 중합체이다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체는 폴리실록산, 폴리(메틸) 실록산(PMS), 폴리(디메틸) 실록산(PDMS), 폴리메틸하이드로실록산(PMHS), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(부틸아크릴레이트) 네트워크 쇄 및 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함한다.
중합체는 다양한 배열로 메소겐과 회합될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 메소겐은 중합체에 가교결합될 수 있다. 가교결합제는 물리적으로 또는 화학적으로 가교결합된 탄성중합체성 네트워크를 생성하는 임의의 반응성 분자일 수 있다. 예를 들면, 디(메타크릴레이트) 가교결합제 또는 디아크릴레이트 가교결합제가 사용된다. 가교결합제 농도는 더 높거나 더 낮은 가교결합제 함량에서 탄성중합체 모듈러스를 각각 증가시키거나 감소시키도록 변경될 수 있다. 더 높은 또는 더 낮은 반응성을 가진 열 어닐링 또는 백금 촉매를 비롯한 다른 촉매 또는 방법을 이용하여 네트워크를 가교결합시킬 수 있다. 용매 함량도 합성 동안 변경될 수 있다.
일부 실시양태에서, 복수의 메소겐들을 단일 중합체 쇄에 공유 커플링시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 메소겐들을 다수의 중합체 쇄들에 공유 커플링시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 메소겐과 중합체는 매트릭스 내에서 뒤얽힐 수 있다. LCE는 당분야에서 공지된 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 전도성 물질은 모양 반응성 층에 첨가될 수 있다. 전도성 충전제는 예로서 전기적, 자기적 또는 광-유도된 반응을 LCE 나노복합체에게 제공할 수 있다. 예를 들면, LCE는 하나 이상의 와이어를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소 나노도관, 탄소 블랙 나노입자 또는 전도성 금 나노입자가 사용될 수 있다.
고막절개 도관 이외에, 본 개시의 실시양태는 수술 배출관, 혈관 스텐트, 카테터, 투석 튜빙, 공급 도관, 결장조루술 도관 및 유스타키오관 이식물과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 다른 도관 유사 의료 이식물의 분야를 향상시킬 수도 있다.

Claims (42)

  1. 근위 단부 반경을 가진 근위 단부,
    근위 단부와 반대편에 있는 원위 단부로서, 원위 단부 반경을 가진 원위 단부,
    근위 단부와 원위 단부를 연결하고 근위 단부에서 근위각을 형성하고 원위 단부에서 원위각을 형성하는 내면으로서, 표면 성질을 포함하는 내면, 및
    근위 단부와 원위 단부를 연결하는 외면
    을 포함하는 도관을 포함하는 디바이스로서,
    원위 단부 반경, 근위 단부 반경, 원위각, 근위각, 및 내면의 표면 성질은 제1 물질이 도관의 원위 단부로 들어갈 수 있게 하고, 제1 물질이 근위 단부를 향해 내면을 따라 도관을 통해 수송될 수 있게 하고, 제1 물질이 도관의 근위 단부로부터 배출될 수 있게 하고, 제2 물질이 도관의 근위 단부로 들어가는 것을 저지하도록 선택되고;
    제1 물질에 대한 영-라플라스(Young-Laplace) 압력은 제2 물질에 대한 영-라플라스 압력보다 더 낮은 것인 디바이스.
  2. 제1항에 있어서, 제1 물질의 영-라플라스 압력과 제2 물질의 영-라플라스 압력 사이의 차이는 1 내지 1,000 Pa의 범위 내에 있는 것인 디바이스.
  3. 제1항에 있어서, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 원위 단부부터 근위 단부까지 제1 물질의 실질적으로 일정한 또는 감소하는 영-라플라스 압력을 유지하도록 변경되거나, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 원위 단부로부터의 제1 물질의 피닝(pinning)이 실질적으로 없도록 변경되는 것인 디바이스.
  4. 제1항에 있어서, 제1 물질이 원위 단부로 들어갈 때 원위 단부에서의 제1 물질의 전진각은 90°보다 더 작고, 제2 물질이 근위 단부로 들어갈 때 근위 단부에서의 제2 물질의 전진각은 90°보다 더 큰 것인 디바이스.
  5. 제1항에 있어서, 도관의 모양은 원통형, 원뿔형 및 곡선형으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 디바이스.
  6. 제1항에 있어서, 근위 단부의 직경은 원위 단부의 직경보다 더 큰 것인 디바이스.
  7. 제1항에 있어서, 도관은 도관의 원위 단부 상에 배치된 원위 테두리 및 도관의 근위 테두리 상에 배치된 근위 테두리 중 적어도 하나를 포함하는 것인 디바이스.
  8. 제1항에 있어서, 도관의 내면 또는 외면의 적어도 일부 상에서 부분적으로 또는 전체적으로 안정화된 윤활 액체 층을 포함하는 미끄러운 표면을 구비한 도관의 부분을 추가로 포함하는 디바이스로서, 상기 윤활 액체 층은 도관의 적어도 일부를 습윤시키고 이 부분에 부착되어 도관의 상기 부분 상에서 미끄러운 표면을 형성하는 것인 디바이스.
  9. 제8항에 있어서, 윤활 액체는 제1 물질의 전진각을 감소시키고 제2 물질의 전진각을 증가시키는 것인 디바이스.
  10. 제8항에 있어서, 윤활 액체는 제1 물질의 유효 표면 장력을 감소시키고 제2 물질의 유효 표면 장력을 증가시키는 것인 디바이스.
  11. 제8항에 있어서, 윤활 액체는 도관의 내면, 도관의 외면, 근위 테두리의 내면 및 원위 테두리의 내면 중 적어도 하나 상에 존재하는 것인 디바이스.
  12. 제8항에 있어서, 윤활 액체는 실리콘 오일, 부분적으로 또는 전체적으로 플루오르화된 오일, 미네랄 오일, 탄소계 오일, 피마자 오일, 플루오시놀론 아세토나이드 오일, 식품 등급 오일, 물, 계면활성제/계면활성제 용액, 유기 용매, 과불소화 탄화수소, 및 이들의 혼합물 중 하나 이상인 디바이스.
  13. 제1항에 있어서, 표면 성질은 도관의 적어도 일부 상에서 구배 또는 패턴을 포함하는 것인 디바이스.
  14. 제13항에 있어서, 구배 또는 패턴은 화학적 구배 또는 패턴, 기하학적 구배 또는 패턴, 또는 이들의 조합인 디바이스.
  15. 제13항에 있어서, 구배 또는 패턴은 도관의 내면, 도관의 외면, 근위 테두리의 내면 및 원위 테두리의 내면 중 적어도 하나 상에 존재하는 것인 디바이스.
  16. 제13항에 있어서, 구배 또는 패턴은 제1 물질이 구배 또는 패턴 상에 배치될 때 제1 물질의 유효 표면 장력을 감소시키고, 제2 물질이 구배 또는 패턴 상에 배치될 때 제2 물질의 유효 표면 장력을 증가시키는 것인 디바이스.
  17. 제13항에 있어서, 구배 또는 패턴은 기하학적으로 패턴화된 채널, 마크로다공성 채널, 마이크로다공성 채널, 공극의 3차원 주기적 네트워크, 공극의 스폰지 유사 네트워크, 표면 조도(roughness), 홈(groove), 능선(ridge), 압입자국(indentation), 마이크로기둥(micropillar) 및 마이크로능선(microridge)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 디바이스.
  18. 제1항에 있어서, 도관은 자극 반응성 부분을 포함하고, 상기 자극은 광, 온도, 압력, 전기장, 자기장, 팽윤, 수축, pH, 윤활 액체, 화학 조성물 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 디바이스.
  19. 제18항에 있어서, 자극 반응성 부분은 도관의 근위 단부 또는 원위 단부에, 또는 그의 근처에 배치된 테두리를 포함하고;
    상기 테두리는 자극에 반응하여 제1 모양과 제2 모양 사이에서 전환될 수 있고,
    상기 테두리는 제1 모양과 제2 모양 사이에서 전환될 때 상기 테두리의 크기 또는 상기 테두리의 모양 중 적어도 하나를 변화시키는 것인 디바이스.
  20. 제18항에 있어서, 자극 반응성 부분은 도관 내부에 배치된 밸브이고, 상기 밸브는 자극에 반응하여 폐쇄될 수 있는 것인 디바이스.
  21. 제18항에 있어서, 도관은 제1 모양에서 제1 직경을 갖고,
    도관은 제2 모양에서 제2 직경을 갖는 것인 디바이스.
  22. 제18항에 있어서, 자극 반응성 부분은 도관의 내면 및 도관의 외면 중 하나 이상의 표면 상에 배치된 것인 디바이스.
  23. 제18항에 있어서, 도관은 내면에 의해 획정되고 원위 단부부터 근위 단부까지 뻗어 있는 내강을 추가로 포함하고,
    자극 반응성 부분은 내강 내에 배치되고,
    내강은 제1 모양에서 제1 물질에 대해 개방되고 제2 모양에서 제1 물질에 대해 폐쇄되는 것인 디바이스.
  24. 제1항에 있어서, 도관은 튜브를 포함하고, 디바이스는 근위 단부 및 원위 단부를 가진 튜브를 포함하는 제2 도관을 추가로 포함하고, 제2 도관 근위 단부는 도관의 근위 단부 근처에 배치되고, 제2 도관 원위 단부는 도관의 원위 단부 근처에 배치되는 것인 디바이스.
  25. 제1항에 있어서, 원위 단부 반경, 근위 단부 반경, 원위각, 근위각, 및 내면의 표면 성질은 제3 물질이 도관의 근위 단부로 들어갈 수 있게 하고, 제3 물질이 원위 단부를 향해 내면을 따라 도관을 통해 수송될 수 있게 하고, 제3 물질이 도관의 근위 단부로부터 빠져나가는 것을 저지하도록 선택되고;
    제3 물질에 대한 영-라플라스 압력은 제2 물질에 대한 영-라플라스 압력보다 더 낮으나, 원위 단부에서 침투 압력(breakthrough pressure)보다 더 낮은 것인 디바이스.
  26. 제25항에 있어서, 내면의 적어도 일부는 그 위에 제3 물질을 피닝하도록 모양화된 것인 디바이스.
  27. 제25항에 있어서, 제2 물질의 라플라스 압력과 제3 물질의 라플라스 압력 사이의 차이는 1 Pa 내지 1000 Pa인 디바이스.
  28. 제25항에 있어서, 원위 단부는 제3 물질이 원위 단부로부터 빠져나가지 못하게 하기 위해 원위 단부의 위치에서 제3 물질의 영-라플라스 압력보다 적어도 1 Pa 더 높은 침투 압력을 갖도록 모양화된 것인 디바이스.
  29. 제25항에 있어서, 제3 물질이 근위 단부로 들어갈 때 근위 단부에서 제3 물질의 전진각은 90°보다 더 작은 것인 디바이스.
  30. 제1항에 있어서, 원위 단부 반경, 근위 단부 반경, 원위각, 근위각, 및 내면의 표면 성질은 제4 물질이 도관의 근위 단부로 들어갈 수 있게 하고, 제4 물질이 원위 단부를 향해 내면을 따라 도관을 통해 수송될 수 있게 하고, 제4 물질이 도관의 원위 단부로부터 배출될 수 있도록 선택되고;
    제4 물질에 대한 영-라플라스 압력은 제2 물질에 대한 영-라플라스 압력보다 더 작은 것인 디바이스.
  31. 제30항에 있어서, 제2 물질의 영-라플라스 압력과 제4 물질의 라플라스 압력 사이의 차이는 1 Pa 내지 1000 Pa의 범위 내에 있는 것인 디바이스.
  32. 제30항에 있어서, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 근위 단부부터 원위 단부까지 제4 물질의 실질적으로 일정한 또는 감소하는 영-라플라스 압력을 유지하도록 변경되거나, 내면의 각도 또는 표면 성질 중 적어도 하나는 근위 단부부터 원위 단부까지 제1 물질의 피닝이 실질적으로 없도록 변경되는 것인 디바이스.
  33. 제39항에 있어서, 제4 물질이 근위 단부로 들어갈 때 근위 단부에서 제4 물질의 전진각은 90°보다 더 작은 것인 디바이스.
  34. 제39항에 있어서, 원위 단부는 원위 단부의 위치에서 제4 액체의 영-라플라스 압력보다 적어도 1 Pa 더 낮은, 제4 액체에 대한 침투 압력을 가짐으로써, 상기 제4 물질이 배출될 수 있게 하도록 모양화된 것인 디바이스.
  35. 제1항에 있어서, 제1 물질은 삼출물, 고름, 혈액, 혈장, 눈물, 모유, 양수, 혈청, 활액, 뇌척수액, 소변, 타액, 객담, 땀, 다른 체액, 물, 계면활성제를 함유하는 물, 외림프액, 내림프액, 점액, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 디바이스.
  36. 제1항에 있어서, 제2 물질은 물, 수성 용액, 포말 및 유화액, 내이신경독성제, 비누, 수영장 물, 담수, 염 함유 물, 또는 강수, 포말 및 유화액, 내이신경독성제로 구성된 군으로부터 선택된 것인 디바이스.
  37. 제25항에 있어서, 제3 물질은 마찬가지로 포말 및 유화액 형태의 윤활 액체, 가교결합제, 항생제의 수성 용액 및 오일계 용액, 방부제, 항바이러스제, 소염제, 소분자, 면역제제, 나노입자, 바이러스 기반 치료제 및 지질 기반 치료제를 포함하는 유전자 치료제, 화학치료제, 줄기 세포, 세포 치료제, 성장 인자, 단백질, 방사성 물질, 다른 액체 또는 기체 기반 약학 화합물, 및 이들의 조합, 귀지용해제, 예를 들면, 스쿠알렌, 클로르헥시딘 및 EDTA, 데페록사민, 디하이드록시벤조산, 글루타티온, D 메티오닌 및 N 아세틸시스테인으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 디바이스.
  38. 제30항에 있어서, 제4 물질은 항생제, 방부제, 항바이러스제, 소염제, 소분자, 면역제제, 나노입자, 환기용 공기, 바이러스 기반 치료제 및 지질 기반 치료제를 포함하는 유전자 치료제, 화학치료제, 줄기 세포, 세포 치료제, 성장 인자, 단백질, 방사성 물질, 다른 액체 또는 기체 기반 약학 화합물, 및 이들의 조합 중 적어도 하나를 함유하는 오일계 치료제, 수계 치료제 및 다른 용매 기반 치료제로 구성된 군으로부터 선택된 것인 디바이스.
  39. 제1항에 있어서, 도관은 하이드로겔, 화학적으로 가교결합된 중합체, 초분자 중합체, 금속, 산화금속, 다공성 물질, 물질, 막 및 스폰지 내의 기하학적으로 패턴화된 공극 또는 채널, 콜로이드-주형 공극 및 계면활성제-주형 공극, 홈 및 능선, 압입자국의 주기적 어레이 및 비주기적 어레이, 나노구조물 및 마이크로구조물: 나노포레스트(nanoforest), 나노스케일 패턴화된 필름, 마이크로소판(microplatelet), 마이크로기둥, 및 마이크로능선 중 하나 이상을 포함하는 것인 디바이스.
  40. 제1항에 있어서, 도관은 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체, 이소부틸렌 기반 중합체, 폴리스티렌 기반 중합체, 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 유도체, 비닐 아세테이트 기반 중합체 및 이의 공중합체, 폴리우레탄 및 이의 공중합체, 실리콘 및 이의 공중합체, 에틸렌 비닐-아세테이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 열가소성 탄성중합체, 폴리염화비닐, 폴리올레핀, 셀룰로스성 물질, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리설폰, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리카르보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 공중합체, 아크릴, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리락트산-폴리에틸렌 산화물 공중합체, 셀룰로스, 콜라겐, 알기네이트, 젤라틴, 키틴, 다크론 폴리에스테르, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리실록산, 나일론, 폴리(디메틸 실록산), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산), 에틸렌 글리콜 I 디메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리테트라플루오로에틸렌 폴리(HEMA), 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리(글리콜라이드-락타이드) 공중합체, 폴리락트산, 폴리(γ-카프로락톤), 폴리(γ-하이드록시부티레이트), 폴리디옥산온, 폴리(γ-에틸 글루타메이트), 폴리이미노카르보네이트, 폴리(오르토 에스테르), 폴리무수물, 알기네이트, 덱스트란, 키틴, 목화, 폴리글리콜산, 폴리우레탄, 젤라틴, 콜라겐, 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 디바이스.
  41. 제1항에 있어서, 도관은 Li, Be, B, Na, Mg, Al, Si, K, Ca, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Ge, Rb, Sr, Y, Zr, Nb, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, In, Sn, Sb, Cs, Ba, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Ti, Pb, Bi, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, 및 이들의 산화물 중 하나 이상을 포함하는 것인 디바이스.
  42. 귀 내에 위치되도록 모양화된 제1항의 도관을 포함하는 고막절개 또는 환기 디바이스로서, 상기 도관은
    외이도에 수용되도록 모양화된, 원위 단부의 유입 포트로서, 제1 액체를 수용하도록 모양화된 유입 포트;
    중이에 수용되도록 모양화된, 근위 단부의 유출 포트로서, 유입 포트에 수용된 제1 액체를 유출하도록 모양화된 유출 포트; 및
    유입 포트부터 유출 포트까지 뻗어 있는 내면을 포함하고,
    상기 내면의 적어도 일부는 제1 액체가 상기 포트들 사이에서 수송될 수 있도록 적어도 부분적으로 상기 유입 포트와 상기 유출 포트 사이에 뻗어 있는 원뿔형 또는 곡선형 기하구조를 포함하는 것인 고막절개 또는 환기 디바이스.
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