KR20200128656A - 리소포스파티딜콜린 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약품, 뉴트라슈티컬 및 기능성 식품에서 사용하기 위한 해양 리소포스파티딜콜린 조성물뿐만 아니라 해양 리소포스파티딜콜린 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 의약품, 뉴트라슈티컬(nutraceutical) 및 기능성 식품에서 사용하기 위한 해양 리소포스파티딜콜린 조성물뿐만 아니라 해양 리소포스파티딜콜린 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine: LPC)은, PC 분자에 부착된 지방산 기 중 하나가 제거되도록, 포스파티딜콜린(PC) 분자의 부분 가수분해로부터 얻어진 화합물이다.
위치 sn-1에서 지질 1몰당 1몰의 지방산을 갖는 리소포스파티딜콜린은 대부분의 동물 조직에서 미량으로 발견된다(더 높은 농도에서, 이는 막을 파괴한다). 이는 식이 및 담즙 포스파티딜콜린의 가수분해에 의해 생성되고, 그 자체로 내장에서 흡수되지만, 림프에서 내보내기 전에 재-에스터화된다. 또한, 이는 상기에서 논의된 바와 같이, 후자의 전체 분자 종 조성을 조절하는 탈-아실화/재-아실화 사이클의 일부로서 포스포리파제 A2 효소의 수퍼패밀리를 이용하여 포스파티딜콜린의 가수분해에 의해 대부분의 조직에서 형성된다. 동물 종의 혈장에서, 상당한 양의 리소포스파티딜콜린은 간으로부터 분비되는, 효소 레시틴:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(LCAT)의 작용에 의해 형성된다. 이는 콜레스테롤 에스터 및 물론 리소포스파티딜콜린의 형성과 함께, 혈장에서 포스파티딜콜린의 위치 sn-2에서 유리 콜레스테롤로의 지방산의 이동을 촉매화하며, 이는 주로 포화된 및 모노- 및 다이엔 지방산 구성성분과 분자 종의 혼합물로 이루어진 것이다. 혈장에서, 이는 이의 유효 농도가 안전한 수준까지 감소되도록, 알부민 및 리포단백질에 결합된다. sn-2-아라키도노일 리소포스파티딜콜린을 생성시키는 데 독특한 페록시좀에서 매우 특이적인 포스포리파제 A2γ의 동정은 이러한 것이 에이코사노이드 생성 및 신호전달과 관련이 있을 수 있음을 시사한다. 혈액에서 상승된 수준의 26:0-리소포스파티딜콜린은 젤위거(Zellweger) 스펙트럼 장애(페록시좀 생물 발생의 결함의 결과)의 특징인 것으로 보고되어 있다.
리소포스파티딜콜린은 전염증성 특성을 가지고, 혈장에서 및 죽상 경화증 병소의 산화된 리포단백질(LDL)의 병리학적 성분인 것으로 알려져 있으며, 예를 들어, 보고에 따르면, 제2형 당뇨병 환자로부터의 경동맥 아테로마 플라크에서 2-아라키도노일-리소포스파티딜콜린이 특별히 풍부하다. 최근에, 세포 신호전달에서 일부 기능을 갖는 것으로 밝혀졌으며, (G 단백질에 결합된) 특정 수용체가 동정되었다. 이는 세포내 Ca2+의 얻어진 증가 및 단백질 키나제 C의 활성화와 함께 디아실글리세롤 및 이노시톨 트라이포스페이트를 방출시키는 특정 포스포리파제 C를 활성화시킨다. 이는 또한, 특정 세포 타입에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제를 활성화시키며, 이는 신경계에서 탈수초화를 증진시킨다. 혈관 내피 세포에서, 이는 프로스타글란딘 합성에서 중요한 효소인, 중요한 전염증성 매개인자 사이클로옥시게나제-2(COX-2)를 유도한다. 상승된 수준의 리소포스파티딜콜린은 자궁경부암에서 동정되었고, 질병을 진단할 수 있다. 리소포스파티딜콜린의 일부 생물학적 효과는 단순하게 막 내로 용이하게 확산시키고, 이의 곡률을 변경시키고 막 단백질의 특성에 간접적으로 영향을 미치는 능력으로 인한 것일 수 있다.
WO2015048554호에는 Mfsd2a 단백질을 통한 수송을 조절하는 화합물을 식별하는 방법 및 LPC 조성물의 다른 잠재적인 용도가 개시되어 있다.
본 발명은 의약품, 뉴트라슈티컬 및 기능성 식품에서 사용하기 위한 해양 리소포스파티딜콜린 조성물뿐만 아니라 해양 리소포스파티딜콜린 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
이에 따라, 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 약 10% 내지 약 100% LPC w/w 및 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하기 특징 또는 특성 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물 또는 농축물을 제공한다: a) 1:8 내지 18:1의 2-LPC:1-LPC 비; b) 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물; c) 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물; d) 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물; e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및 f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비.
일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 60% 내지 100% LPC w/w를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 70% 내지 90% LPC w/w를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 20% 내지 50% LPC w/w를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 20% 내지 30% LPC w/w를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 10% 내지 20% LPC w/w를 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 30% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 35% 내지 45% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 5% 내지 20% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 갖는다.
일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a)를 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (b)를 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (c)를 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (d)를 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (e)를 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (f)를 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 둘 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 세 개 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 네 개 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 다섯 개 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는다.
일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 크릴(krill) LPC 조성물, 청어 LPC 조성물, 청어알 LPC 조성물, 조류 LPC 조성물, 및 칼라누스(Calanus) LPC 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 조성물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 또는 뉴트라슈티컬 조성물을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 생리학적으로 허용되는 담체는 액체 담체이다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 해양 LPC 조성물, 약제학적 조성물 또는 뉴트라슈티컬 조성물을 함유하는 경구 전달 비히클을 제공한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 제1 지질 분획 및 제2 지질 분획을 포함하는 지질 조성물로서, 제1 지질 분획이 전술한 바와 같은 해양 LPC 조성물이며 제2 지질 분획이 제1 지질 분획과는 다른 소스로부터 수득되고/되거나 20% 미만의 LPC를 함유하는 지질 조성물을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 제2 지질 분획은 트라이글리세라이드 분획, 다이글리세라이드 분획, 지방산 에틸 에스터 분획, 유리 지방산 분획 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 제2 지질 분획은 EPA 및/또는 DHA를 포함하는 해양 지질 분획이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 바로 기술된 바와 같은 지질 조성물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 또는 뉴트라슈티컬 조성물을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 직전에 기술된 바와 같은 지질 조성물을 함유하는 경구 전달 비히클을 제공한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 해양 원료를, 해양 원료에 고유하지 않은 포스포리파제로 처리하여 포스포리파제 처리된 원료를 제공하고, 포스포리파제 처리된 원료를 분별하여 출발 원료보다 더 높은 리소포스파티딜콜린 함량을 갖는 지질 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 인지질을 함유하는 해양 원료로부터 고함량의 EPA 및 DHA를 갖는 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 원료는 크릴 지질 제제, 청어 지질 제제, 청어알 지질 제제, 조류 지질 제제, 및 칼라누스 지질 제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 크릴 지질 제제는 유파우시아 수페르바(Euphausia superba) 지질 제제이다.
일부 바람직한 실시형태에서, 원료는 용매 중에서 포스포리파제와 접촉된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 용매는 물과 알코올의 혼합물이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 알코올은 에탄올이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 원료는 약 85% 물과 15% 에탄올의 혼합물 중에서 포스포리파제와 접촉된다.
일부 바람직한 실시형태에서, 효소는 포스포리파제 A1(PLA1)이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 효소는 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 여기서, 효소 농도는 0.1 내지 20 부피/중량%, 바람직하게는 0.1 내지 15 부피/중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 부피/중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 부피/중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 3 부피/중량%의 범위이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 효소는 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 여기서, 방법은 3 내지 12, 바람직하게는 4 내지 10, 더욱 바람직하게는 4 내지 9, 가장 바람직하게는 5 내지 9의 pH에서 수행된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 효소는 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 여기서, 방법은 4 내지 95℃, 바람직하게는 4 내지 85℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 70℃, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 65℃, 가장 바람직하게는 15 내지 60℃에서 수행된다.
일부 바람직한 실시형태에서, 원료는 EPA: 1 내지 70 중량% 및 DHA: 1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 EPA: 5 내지 70 중량% 및 DHA: 5 내지 70 중량%, 가장 바람직하게는 EPA: 10 내지 60 중량% 및 DHA: 10 내지 60 중량% 범위의 EPA 및 DHA의 함량을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, LPC 조성물은 EPA: 1 내지 100 중량% 및/또는 DHA: 1 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 EPA: 5 내지 100 중량% 및/또는 DHA: 5 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 EPA: 10 내지 90 중량% 및/또는 DHA: 10 내지 90 중량% 범위의 EPA 및 DHA의 함량을 갖는다.
일부 바람직한 실시형태에서, LPC 조성물은 10 내지 100 중량%, 바람직하게는 20 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 50 내지 100 중량% 범위의 LPC 함량을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 공정에 의해 수득된 LPC 조성물은 조성물의 약 20% 내지 약 95% LPC w/w 및 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하기 특징 또는 특성 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 한다: a) 1:8 내지 18:1의 2-LPC:1-LPC 비; b) 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물; c) 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물; d) 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물; e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및 f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA 비.
일부 바람직한 실시형태에서, 방법은 인간 소비를 위한 LPC 조성물을 제형화는 것을 추가로 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 인간 대상체, 바람직하게는 10세 미만, 더욱 바람직하게는 1세 미만, 더욱 더 바람직하게는 1개월 연령 미만, 및 가장 바람직하게는 신생아의 인간 대상체의 식사를 보충하는 데 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 LPC 또는 지질 조성물 또는 전술한 바와 같은 방법에 의해 제조된 LPC 또는 지질 조성물을 제공한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 약 60% 내지 약 100% LPC w/w 및 조성물의 30% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하기 특징 또는 특성 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물 또는 농축물을 제공한다: a) 1:8 내지 18:1 또는 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1의 2-LPC:1-LPC 비; b) 조성물의 0.5% 내지 5% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물; c) 조성물의 0.5% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물; d) 조성물의 5% 내지 40% w/w 미만의 중성 지질 함량; 및 e) 2.5:1 내지 4:1의 2-LPC:2-LPC 에터의 비.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 약 10% 내지 약 20% LPC w/w 및 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하나 이상의 하기 특징 또는 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물 또는 농축물을 제공한다: a) 1:8 내지 18:1 또는 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1의 2-LPC:1-LPC 비; b) 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물; c) 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물; d) 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물; e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및 f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 약 20% 내지 약 40% LPC w/w 및 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하나 이상의 하기 특징 또는 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물 또는 농축물을 제공한다: a) 1:8 내지 18:1 또는 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1의 2-LPC:1-LPC 비; b) 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물; c) 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물; d) 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물; e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및 f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 약 40% 내지 약 60% LPC w/w 및 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하나 이상의 하기 특징 또는 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물 또는 농축물을 제공한다: 1:8 내지 18:1 또는 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1의 a) 2-LPC:1-LPC 비; b) 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물; c) 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물; d) 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물; e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및 f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 약 60% 내지 약 80% LPC w/w 및 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하나 이상의 하기 특징 또는 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물 또는 농축물을 제공한다: a) 1:8 내지 18:1 또는 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1의 2-LPC:1-LPC 비; b) 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물; c) 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물; d) 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물; e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및 f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 약 60% 내지 약 100% LPC w/w 및 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하기 특징 또는 특성 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물 또는 농축물을 제공한다: a) 1:8 내지 18:1 또는 더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1의 2-LPC:1-LPC 비; b) 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물; c) 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물; d) 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물; e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및 f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비.
일부 실시형태에서, 전술한 리소인지질 조성물은 리소인지질 조성물의 경구 투여에 의해 타겟 조직 또는 장기에서 EPA 및/또는 DHA의 양을 증가시키는 데 사용하기 위해 제공된다. 본 발명에 따른 바람직한 타겟 조직 및 장기는 부신, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 지방(백색), 신장(전체), 대장 점막, 간, 폐, 근육, 심근, 췌장, 뇌하수체, 전립선, 피부, 소장 점막, 비장, 위 점막, 고환, 흉선, 및/또는 갑상선이다. 일부 바람직한 실시형태에서, EPA 및/또는 DHA의 양의 증가는 인지질(즉, 인지질의 SN-1 및 SN-2 위치 둘 모두에서 지방 아실기를 포함하는 인지질 분자)로서 제공된 균등한 용량의 EPA 및/또는 DHA와 비교한 것이다.
도 1: 샘플 AKB69444-1의 1H-NMR 스펙트럼.
도 2: 샘플 AKB69444-1의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 3: 샘플 AKB70005-2의 1H-NMR 스펙트럼.
도 4: 샘플 AKB70005-2의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 5: 샘플 AKB70005-3의 1H-NMR 스펙트럼.
도 6: 샘플 AKB70005-3의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 7: 샘플 AKB70005-4의 1H-NMR 스펙트럼.
도 8: 샘플 AKB70005-4의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 9: 샘플 AKB70005-5의 1H-NMR 스펙트럼.
도 10: 샘플 AKB70005-5의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 11: 본 발명의 공정의 순서도.
도 12: 본 발명의 공정의 순서도.
도 2: 샘플 AKB69444-1의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 3: 샘플 AKB70005-2의 1H-NMR 스펙트럼.
도 4: 샘플 AKB70005-2의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 5: 샘플 AKB70005-3의 1H-NMR 스펙트럼.
도 6: 샘플 AKB70005-3의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 7: 샘플 AKB70005-4의 1H-NMR 스펙트럼.
도 8: 샘플 AKB70005-4의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 9: 샘플 AKB70005-5의 1H-NMR 스펙트럼.
도 10: 샘플 AKB70005-5의 LPC 생성물의 HPLC 크로마토그램.
도 11: 본 발명의 공정의 순서도.
도 12: 본 발명의 공정의 순서도.
정의
본 명세서에서 사용되는 "인지질"은 글리세롤의 sn-1 및 sn-2 위치에 부착된 2개의 지방산 모이어티, 및 글리세롤의 sn-3 위치에서 포스페이트 잔기에 의해 연결된 헤드기(head group)를 갖는 유기 화합물을 지칭한다. 예시적인 헤드기 모이어티는 콜린, 에탄올아민, 세린 및 이노시톨을 포함한다. 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 및 포스파티드산을 포함한다. 지방산 모이어티는 예를 들어, 에스터 또는 에터 연결에 의해 sn-1 또는 sn-2 위치에서 결합된 지방산 분자의 부분이다. 지방산 모이어티가 지방 아실일 때, 지방 아실의 지방족 사슬은 에스터 연결을 통해 부착되며, 지방산 모이어티가 지방산의 지방족 사슬일 때, 지방족 사슬은 에터 연결을 통해 부착된다. 이에 따라, 특정 지방산이 본 발명의 인지질(예를 들어, EPA 또는 DHA)과 함께 언급될 때, 관련 지방 아실기 또는 이의 지방족 사슬이 참조되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에터 인지질"은 sn-1 또는 sn-2 위치 중 하나에서의 지방산 모이어티가 에터 연결을 통해 부착된 지방산의 지방족 사슬인 인지질을 지칭한다. 에터 인지질은 예를 들어, 알킬아실포스파티딜콜린, 알킬아실포스파티딜에탄올아민 및 알킬아실포스파티딜세린을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "리소인지질"은 인지질 분자 1몰당 1몰의 지방산 모이어티가 존재하도록, 분자의 sn-1 및 sn-2 위치 중 하나에서 지방산 모이어티를 및 다른 위치에서 -OH기를 갖는 인지질 분자를 지칭한다. 용어 리소포스파티딜콜린(LPC)은, 지질 1몰당 1몰의 지방산 모이어티가 존재하도록 분자의 sn-1 및 sn-2 위치 중 하나에서 지방산 모이어티를 및 다른 위치에서 -OH기를 갖는 포스파티딜콜린 분자를 지칭한다. 리소인지질은 분자에서 -OH기의 위치를 나타내기 위해 1- 또는 2-리소인지질로서 명시될 수 있다. 이에 따라, 1-LPC는 분자의 sn-1 위치에서 -OH기 및 sn-2 위치에서 지방산 모이어티를 갖는 리소포스파티딜콜린을 지칭한다. 2-LPC는 분자의 sn-2 위치에서 -OH기 및 sn-1 위치에서 지방산 모이어티를 갖는 리소포스파티딜콜린을 지칭한다. 리소인지질이 에터 인지질일 때, 지방산 모이어티는 sn-1 또는 sn-2 위치에서 에터 연결을 통해 부착된 지방 알코올이다. 리소인지질이 에스터 인지질일 때, 지방산 모이어티는 sn-1 또는 sn-2 위치에서 에스터 연결을 통해 부착된 지방산 에스터이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "장쇄 다중불포화 지방산"은 20개 이상의 탄소를 가지고 2개 이상의 결합에서 불포화된 지방산을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 오메가-3 지방산은 분자의 메틸 단부로부터 제3 탄소와 제4 탄소 사이의 탄화수소 사슬에 최종 이중 결합을 갖는 다중불포화 지방산을 지칭한다. 오메가-3 지방산의 비제한적인 예는 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산(EPA), 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산(DHA) 및 7,10,13,16,19-도코사펜타엔산(DPA)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생리학적으로 허용되는 담체"는 통상적으로 오일성 약제와 사용되는 임의의 담체 또는 부형제를 지칭한다. 이러한 담체 또는 부형제는 오일, 전분, 수크로스 및 락토스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "경구 전달 비히클"은 캡슐, 알약(pill), 정제 및 시럽을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 약제를 경구로 전달하는 임의의 수단을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "식품 산물(food product)"은 인간, 비-반추 동물, 또는 반추 동물에 의해 소비를 위해 적합한 임의의 식품 또는 사료를 지칭한다. "식품 산물"은 제조되고 패키징된 식품(예를 들어, 마요네즈, 샐러드 드레싱, 빵, 또는 치즈 식품) 또는 동물 사료(예를 들어, 압출되고 펠릿화된 동물 사료 또는 굵은 혼합 사료(coarse mixed feed))일 수 있다. "제조된 식품 산물"은 인간 소비를 위해 승인된 임의의 사전-패키징된 식품을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "식료품(foodstuff)"은 인간 또는 동물 소비를 위해 적합한 임의의 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "기능성 식품"은 생물학적 활성 보충물이 첨가된 식품 산물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유아 식품"은 포뮬러(formula)와 같은 유아를 위해 제형화된 식품 산물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "노인 식품"은 고령의 사람을 위해 제형화된 식품 산물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "임신 식품"은 임산부를 위해 제형화된 식품 산물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "영양 보충물"은 식사의 일부로서 사용되는 식이 또는 영양 보충물로서 제형화된 식품 산물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 w/w(중량/중량)는 달리 명시하지 않는 한, 중량 기준으로 조성물 중의 제공된 물질의 양을 지칭하는 것이고, 전체 조성물 중량의 백분율로서 표현된다. 예를 들어, 50% w/w 인지질을 포함하는 조성물은 인지질의 질량이 조성물의 전체 질량의 50%임을 의미한다(즉, 오일과 같은, 100 그램의 조성물 중 50 그램의 인지질). 용매 농도가 명세서 전반에 걸쳐 명시될 때, 농도는 명시된 용매 용액 중 용매의 중량 퍼센트를 지칭한다. 비제한적인 예로서, 96% 에탄올은 96% 에탄올 및 4% 물을 포함한다. 다른 비제한적인 예로서, 명세서가 20% w/w 건조물을 포함하는 것으로서 지질 용액을 기술하고 그러한 용매가 95% 에탄올일 때, 이는 100 g의 용액이 총 20 그램의 건조물 및 80 g의 95% 에탄올을 포함함을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "크릴 밀(krill meal)"은 크릴로부터 제조되고 약 3% 내지 약 15%의 수분 함량을 갖는 건조된 분말을 지칭한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 의약품, 뉴트라슈티컬 및 기능성 식품에서 사용하기 위한 해양 리소포스파티딜콜린 조성물뿐만 아니라 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히 바람직한 실시형태에서, LPC 조성물은 크릴 인지질, 예를 들어, 유파우시아 수페르바 또는 유파우시아 파시피카(Euphausia pacifica) 인지질로부터 제조된다. 다른 바람직한 실시형태에서, LPC 조성물은 칼라누스, 청어, 청어알, 또는 조류 인지질로부터 제조된다. 적합한 크릴 미정제 인지질 추출물, 탈염화된 크릴 인지질 추출물 및 크릴을 처리하는 방법은 PCT/IB2016/000208호 및 PCT/IB2016/000326호에 개시되어 있으며, 이러한 문헌 각각은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
온전한 인지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린은 일반적으로 포스포리파제의 작용에 의해 소장에서 리소인지질로 전환된다. 이후에 리소인지질은 신체 내로 흡수된다. 본 명세서에 제시된 데이터는, LPC 조성물이 동물 모델에서 경구로 투여될 때, 조성물에서 타겟 오메가-3 지방산이 상당한 양의 리소인지질을 함유하지 않는 PC(포스파티딜콜린) 조성물 중에서 경구 투여될 때보다 더 빠르고 더 높은 총량 둘 모두로 다수의 조직 내에 도입된다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 경구로 투여된 PC가 소화관에서 리소인지질로 효율적인 방식으로 전환되는 것으로 알려져 있기 때문에 차이가 없을 것으로 예상된다는 사실을 고려하는 경우 놀라운 것이다.
1. 출발 물질
본 발명은 임의의 특정 생물학적 출발 물질의 사용으로 제한되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 인지질 추출물은 생물학적 출발 물질로부터 제조되며, LPC 조성물은 인지질 추출물의 효소 처리에 의해 제조된다. 생물학적 출발 물질은 바람직하게는 조류 바이오매스, 식물 바이오매스 또는 해양 동물 바이오매스일 수 있거나 이로부터 생성될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 해양 동물 바이오매스는 출발 물질로서 사용된다. 적합한 해양 동물 바이오매스는 크릴, 크랩, 칼라누스, 플랑크톤, 달걀, 가재, 새우, 어류, 특히 청어, 및 연체 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 생물학적 출발 물질은 신선하거나 냉동된 것일 수 있거나, 조류, 식물 또는 해양 동물 바이오매스로부터 생성된 물질, 예를 들어, 밀(meal), 분말, 가수분해물, 또는 응고물(coagulate)(페이스트)일 수 있다. 페이스트는 습윤 페이스트 또는 건조된 페이스트일 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 생물학적 출발 물질은 크릴 물질, 예를 들어, 크릴 밀, 크릴 가수분해물, 크릴 응고물, 또는 신선한 또는 냉동된 크릴이다. 임의의 종의 크릴이 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 크릴은 유파우시아 수페르바 또는 유파우시아 파시피카이다.
일부 특히 바람직한 실시형태에서, 생물학적 출발 물질은 크릴 밀이다. 크릴 밀은 바람직하게는 임의의 표준 해양 밀 공정에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 크릴 밀은 저온(대략 80 내지 85℃)에서 새로이 잡힌 크릴을 요리하고 건조시켜 수분 함량을 대략 5 내지 8%까지 감소시키고 이후에 그라인딩함으로써 생성된다. 생성물이 인간 소비를 위해 의도된 실시형태에서, 항산화제를 첨가하지 않고 질소 하에서 밀을 패킹하고 저장하는 것이 바람직하다.
이에 따라, 본 발명의 공정은 매우 다양한 출발 물질과 함께 이용될 수 있다. 본 공정의 논의의 나머지는 일반적으로 출발 물질로서 크릴 밀의 용도를 언급한다. 그러나, 본 명세서에서 고려된 임의의 출발 물질이 기술된 공정에서 크릴 밀로 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
2. 크릴 밀로부터의 용매 추출
추출 공정의 제1 단계에서, 크릴 밀은 밀로부터 지질을 추출하기 위해 적합한 용매와 혼합된다. 종래 기술 방법과는 반대로, 본 발명은 바람직하게는 초기 용매 추출물에서 증가된 양의 오염물을 증가시키면서 크릴 밀로부터 최대 양의 지질을 추출하는 조건을 사용한다. 바람직한 실시형태에서, 용매는 유기 양성자성 용매이지만, 식품 등급 지질의 추출에서 사용하기 위해 공지된 다른 용매, 예를 들어, 아세톤, 헥산, 등이 또한, 사용될 수 있다. 적합한 유기 양성자성 용매는 n-부탄올, n-프로판올, 아소프로판올, 나이트로메탄, 에탄올, 및 메탄올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 실시형태에서, 양성자성 용매는 에탄올이다.
바람직한 실시형태에서, 초기 용매 추출 단계에서 사용되는 양성자성 용매의 농도는 적어도 90%, 또는 바람직하게는 약 94% 내지 98%, 더욱 바람직하게는 약 95% 내지 97%이고 가장 바람직하게는 약 96%(예를 들어, 96% 에탄올 또는 메탄올)이다.
일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 약 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 약 3:1 내지 6:1, 더욱 바람직하게는 약 4:1 내지 5:1, 및 가장 바람직하게는 약 4.4:1의 양성자성 용매:생물학적 출발 물질의 비로 생물학적 출발 물질과 혼합된다.
바람직한 실시형태에서, 생물학적 출발 물질은 약 5℃ 내지 65℃, 약 20℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 50℃의 온도에서, 및 가장 바람직하게는 약 40℃에서 양성자성 용매로 추출된다. 일부 실시형태에서, 추출 시간(즉, 생물학적 출발 물질이 용매와 접촉되는 시간의 양)은 약 10분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 15분 내지 60분, 더욱 바람직하게는 약 20분 내지 약 45분, 및 가장 바람직하게는 약 30분이다.
추출 단계 이후에, 크릴 밀로부터의 지질을 함유하는 미정제 크릴 지질은 예를 들어, 디켄테이션(decantation) 또는 여과에 의해 용매/크릴 밀 혼합물로부터 분리된다. 단백질 및 다른 유용한 물질을 포함하는 불용성 물질은 이후에 에탄올을 회수하기 위해 건조된다. 잔류 단백질-풍부 밀 생성물은 후속하여 식품 산물, 단백질 보조물, 동물 사료, 등에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 가용성 지질을 함유하는 디켄팅된 용액은 약 4% 내지 9% w/w, 바람직하게는 약 5.5% 내지 7.5% w/w, 및 가장 바람직하게는 약 6% 내지 7% w/w의 건조물 함량을 가지며, 여기서, w/w는 총 용액 중량의 백분율로서의 건조물의 중량을 지칭한다. 바람직한 실시형태에서, 건조물은 본질적으로 미정제 크릴 지질을 포함하고, 바람직하게는 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% w/w보다 큰 지질 함량을 가지며, 여기서, w/w는 총 건조물 중량의 백분율로서 지질의 중량을 지칭한다.
3. 탈염화 및 농축
일부 실시형태에서, 미정제 크릴 지질 용액은 헥산 불용성 물질, 예를 들어, 불용성인 유기 염(예를 들어, 소량 또는 미량의 KCl 및/또는 AlCl3을 갖는 NaCl)뿐만 아니라 원치 않는 화합물, 예를 들어, 트라이메틸아민 옥사이드, 및 금속, 예를 들어 구리 및 비소를 제거하기 위해 탈염화된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 LPC 조성물은 탈염화된 크릴 지질 조성물로부터 제조된다. 방법이 전술한 탈염화된 크릴 지질을 참조로 하여 기술되어 있지만, 방법은 일반적으로 인지질을 함유하는 임의의 지질 분획을 적용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 미정제 크릴 지질 용액은 미정제 크릴 지질 조성물을 제공하기 위해 미정제 크릴 지질 용액으로부터 용매를 증발시키고 이후에 미정제 크릴 지질 조성물을 수성 용매로 반복하여 세척함으로써 탈염화된다. 적합한 수성 용매는, 에탄올 농도가 약 40% 내지 70%, 바람직하게는 약 50% 내지 60%이도록 물 또는 탈이온수와 블레딩된 에탄올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 실시형태에서, 미정제 크릴 지질 조성물은 용매와 혼합되며, 지질상은 회수되며, 수성상은 디켄팅된다. 세척 단계는 필요한 경우에, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상 반복될 수 있다. 수성 용매:미정제 크릴 지질 조성물의 비는 바람직하게는 각 세척 단계에 대해, 약 1:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 2.5:1, 및 가장 바람직하게는 약 1:1.7이다.
일부 실시형태에서, 미정제 지질 용액은 크로마토그래피에 의해 탈염화된다. 적합한 크로마토그래피 매질은 구형 실리카겔 및 유도체화된 실리카겔, 예를 들어, C8(옥틸 작용화된 실리카) 및 C18(옥타데실 작용성 실리카)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 실리카겔 매질 및 이온 교환 수지, 예를 들어, DowexTM 수지를 포함한다. 크로마토그래피가 사용된 실시형태에서, 미정제 크릴 지질은 바람직하게는 양성자성 용매, 바람직하게는 초기 추출에서 사용되는 동일한 용매(예를 들어, 에탄올) 중에서 크로마토그래피 매질에 적용된다. 표준 컬럼 크로마토그래피 방법이 이용될 수 있지만, 이동층 크로마토그래피 또는 시뮬레이션된 이동층 크로마토그래피 장비가 바람직하게는 이용될 수 있다. 본 발명은 임의의 특정 타입의 크로마토그래피 정제 장비로 제한되지 않는다. 실제로, 바람직한 실시형태에서, 크로마토그래피 정제 장비는 컬럼, 고증층 장비, 시뮬레이션된 이동층 장비 또는 이동층 장비일 수 있다. 일부 특히 바람직한 실시형태에서, 장비는 시뮬레이션된 이동층(SMB) 장비이다. 적합한 SMB 시스템은 예를 들어, 미국특허 제9,556,116호; 제9,650,590호; 및 제9,560,333호에 개시되어 있으며, 이러한 문헌 각각은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
건조물 기준으로 탈염화된 크릴 지질의 조성물은 바람직하게는 하기와 같이 특징될 수 있다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 바람직하게는 약 30% w/w 내지 50% w/w 인지질, 더욱 바람직하게는 약 35% w/w 내지 약 45% w/w 인지질, 및 가장 바람직하게는 약 40% w/w 인지질을 포함하며, 여기서, w/w는 총 탈염화된 크릴 지질 중량의 백분율로서 인지질의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 바람직하게는 약 32% w/w 내지 52% w/w 트라이글리세라이드, 더욱 바람직하게는 약 36% w/w 내지 약 48% w/w 트라이글리세라이드, 및 가장 바람직하게는 약 42% w/w 트라이글리세라이드를 포함하며, 여기서, w/w는 총 탈염화된 크릴 지질 중량의 백분율로서 트라이글리세라이드의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 바람직하게는 약 3% w/w 내지 13% w/w 유리 지방산, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 11% w/w 유리 지방산, 및 가장 바람직하게는 약 8% w/w 유리 지방산을 포함하며, 여기서, w/w는 총 탈염화된 크릴 지질 중량의 백분율로서 유리 지방산의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 바람직하게는 약 0.5% w/w 내지 5% w/w 리소인지질, 더욱 바람직하게는 약 0.8% w/w 내지 약 3.2% w/w 리소인지질, 및 가장 바람직하게는 약 1.2% 내지 2.8% w/w 리소인지질을 포함하며, 여기서, w/w는 총 탈염화된 크릴 지질 중량의 백분율로서 리소인지질의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 무기 염, 더욱 바람직하게는 약 0.5% w/w 미만의 무기 염, 더욱 더 바람직하게는 약 0.2% w/w w/w 미만의 무기 염, 및 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 미만의 무기 염을 포함하며, 여기서, w/w는 총 탈염화된 크릴 지질 중량의 백분율로서 무기 염의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 바람직하게는 약 5㎎ N/100g 미만, 더욱 바람직하게는 약 3㎎ N/100g 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 2㎎ N/100g 미만, 및 가장 바람직하게는 약 1㎎ N/100g 미만을 포함하며, 여기서, N 함량은 트라이메틸아민 옥사이드(TMAO) 함량에 대한 편리한 프록시(proxy)로서 역할을 한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 약 10 ppm 미만의 구리(Cu++), 더욱 바람직하게는 약 5 ppm 미만의 Cu++, 더욱 더 바람직하게는 약 2 ppm 미만의 Cu++, 및 가장 바람직하게는 약 1 ppm 미만의 Cu++를 포함한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 약 10 ppm 미만의 전체 비소(As3+, 유기 및 무기), 더욱 바람직하게는 약 5 ppm 미만의 전체 비소, 더욱 더 바람직하게는 약 3 ppm 미만의 전체 비소, 및 가장 바람직하게는 약 1 ppm 미만의 전체 비소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 바람직하게는 약 0.01% 내지 2% w/w 에틸 에스터, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1.5% w/w 에틸 에스터, 및 가장 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1% w/w 에틸 에스터를 포함하며, 여기서, w/w는 총 탈염화된 크릴 지질 중량의 백분율로서 에틸 에스터의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 바람직하게는 약 5%, 4%, 3% 또는 2% w/w 미만의 에틸 에스터에서 0.01%의 하한치까지의 에틸 에스터(즉, 5% 내지 0.01% w/w 에틸 에스터, 4% 내지 0.01% w/w 에틸 에스터, 3% 내지 0.01% w/w 에틸 에스터, 또는 2% 내지 0.01% w/w 에틸 에스터), 더욱 바람직하게는 약 1.5% w/w 미만의 에틸 에스터, 및 가장 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 에틸 에스터를 포함하며, 여기서, w/w는 총 탈염화된 크릴 지질 중량의 백분율로서 에틸 에스터의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 95% 에탄올 중 5% 건조물로 측정할 때 약 50 μS/cm 미만의 전도도, 더욱 바람직하게는 95% 에탄올 중 5% 건조물로 측정할 때 약 30 μS/cm 미만의 전도도, 및 가장 바람직하게는 95% 에탄올 중 5% 건조물로 측정할 때 약 20 μS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질은 25℃에서 약 50 내지 800 mPas, 더욱 바람직하게는 25℃에서 약 100 내지 400 mPas, 및 가장 바람직하게는 25℃에서 180 내지 340 mPas의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질 조성물은 95% 에탄올 중에서 측정할 때 약 6.7 내지 8.3의 pH를 갖는다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 LPC 조성물은 탈염화된 크릴 지질 조성물로부터 제조된 인지질 조성물로부터 제조된다. 방법이 전술한 탈염화된 크릴 지질을 참조로 하여 기술되지만, 방법은 일반적으로 인지질을 함유하는 임의의 지질 분획을 적용할 수 있다.
이에 따라, 일부 실시형태에서, 전술한 탈염화된 크릴 지질 조성물과 같은 인지질을 함유하는 지질 조성물의 건조물 함량은 용매를 첨가하거나 제거함으로써 사전결정된 수준으로 조정되며, 얻어진 혼합물은, 인지질이 주로 하나의 상으로 분할되며 중성 지질이 상이한 상으로 분할되도록 분별할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질과 같은 인지질을 함유하는 지질 조성물은, 얻어진 용액의 건조물(즉, 지질) 함량이 약 10% 내지 40% w/w, 바람직하게는 약 15% 내지 35% w/w, 더욱 바람직하게는 약 18% 내지 30% w/w, 및 가장 바람직하게는 약 20% 내지 25% w/w이도록, 적합한 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올과 혼합된다. 에탄올이 크로마토그래피를 위한 용매로서 사용되는 경우인 것과 같이, 탈염화 단계가 이미 적합한 양성자성 알코올 용액에서 지질을 제공하는 실시형태에서, 탈염화된 크릴 지질 용액은 바람직하게는 요망되는 건조물 함량, 즉, 약 10% 내지 40% w/w, 바람직하게는 약 15% 내지 35% w/w, 더욱 바람직하게는 약 18% 내지 28% w/w, 및 가장 바람직하게는 약 20% 내지 22% w/w를 제공하기 위해 증발될 수 있다. 적합한 증발을 위한 방법은 감압 하에서의 증발(예를 들어, 진공 증류), 유하액 필름 증발(falling film evaporation), 및 막을 통한 용매의 제거를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용매를 첨가하거나 제거함으로써 건조물 함량을 요망되는 수준으로 조정한 후에, 용액은 이후에 풍부한 인지질 함량을 갖는 상부의 가벼운 상 용액 및 주로 중성 지질 및 높은 수준의 아스탁산틴을 함유하는 하부의 무거운 상 용액으로 분별될 수 있다. 바람직하게는, 분별 단계 동안 용액의 온도는 제어된다. 일부 실시형태에서, 분별 단계를 위한 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 15℃, 더욱 바람직하게는 약 8℃ 내지 약 12℃, 및 가장 바람직하게는 약 10℃이다.
일부 실시형태에서, 양성자성 용매의 농도는 상부 상의 지질 조성물에서 인지질 농도를 조절하기 위해 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 약 55% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 65% 내지 98%의 농도를 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 양성자성 용매는 약 90% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 92% 내지 98%, 및 가장 바람직하게는 약 95%의 농도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 분별 후 상부 상에서의 지질의 건조물 기준으로 인지질 함량은 약 50% 내지 70% w/w, 바람직하게는 약 55% 내지 65% w/w 및 가장 바람직하게는 약 60% w/w이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 양성자성 용매는 약 80% 내지 90% w/w, 더욱 바람직하게는 약 82% 내지 88% w/w, 및 가장 바람직하게는 약 85% w/w의 농도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 인지질 함량은 분별 후 상부 상에서의 지질의 건조물 기준으로, 약 70% 내지 90% w/w, 바람직하게는 약 75% 내지 85% w/w 및 가장 바람직하게는 약 80% w/w이다.
일부 실시형태에서, 상부 상 및 하부 상은 원심분리, 바람직하게는 2 상 또는 3 상 분리기로의 극저온원심분리에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 원심분리는 약 0℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃ 및 가장 바람직하게는 약 3℃ 내지 약 7℃에서 수행된다. 일반적으로, 사용되는 중력은 상 간의 델타 T에 따를 것이다. 온도가 낮을 수록 더 큰 델타 T를 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 분리에서 이용되는 G 힘은 약 8000 × G 내지 약 15000 × G이다.
일부 실시형태에서, 원심분리 단계를 통해 전술한 건조물 함량을 조정하는 공정 단계는 1회 이상 반복된다.
일부 실시형태에서, 상부의 가벼운 상은 수집되고 추가로 처리된다. 용매는 바람직하게는 크릴 인지질 조성물을 수득하기 위해 하나 이상의 증발 단계에 의해 상부 상으로부터 제거된다. 크릴 레시타제 조성물은 바람직하게는 약 50% 내지 85% w/w 인지질, 및 더욱 바람직하게는 약 55% 내지 80% w/w 인지질을 포함하며, 여기서, w/w는 조성물의 총 중량의 백분율로서 인지질의 중량을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 하부의 무거운 상은 수집되고 추가로 처리된다. 일부 실시형태에서, 용매는 크릴 중성 지질 조성물을 제공하기 위해 하부 상으로부터 제거된다. 일부 실시형태에서, 하부 상은 양성자성 용매로 분별되고 제1 분별 단계에서 회수되지 않은 추가적인 인지질을 회수하기 위해 제2 원심분리 단계로 처리될 수 있다. 다시, 용매는 크릴 중성 지질 조성물을 제공하기 위해 얻어진 하부 상으로부터 제거된다. 두 경우 모두에서 크릴 중성 지질 조성물은 높은 수준의 아스탁산틴을 함유하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 크릴 중성 지질 조성물은 요망되는 수준의 인지질, 중성 지질, 및 아스탁산틴을 갖는 지질 조성물을 제공하기 위해 크릴 인지질 조성물과 조합되거나 블렌딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, 크릴 중성 지질 조성물은 아스탁산틴 조성물을 제공하기 위해 (예를 들어, 크로마토그래피에 의해) 추가로 처리될 수 있다. 아스탁산틴 조성물은 이후에 요망되는 수준의 인지질 및 아스탁산틴을 갖는 지질 조성물을 제공하기 위해 크릴 인지질 조성물과 조합되거나 블렌딩될 수 있다.
일부 실시형태에서, 공정은 공정 동안 임의의 스테이지에서 트라이글리세라이드 오일, 예를 들어, 중쇄 트라이글리세라이드 오일 또는 장쇄 트라이글리세라이드 오일을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 트라이글리세라이드 오일은 수집된 가벼운 상, 무거운 상, 인지질 조성물 또는 중성 지질 조성물에 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 원심분리 단계 및/또는 증발 단계를 통해 전술한 건조물 함량을 조정하는 공정 단계는 1회 이상 반복된다.
일부 실시형태에서, 크릴 인지질 및 중성 지질 조성물은 추가 크로마토그래피 단계에 의해 생성된다. 이러한 실시형태에서, 전술한 탈염화된 지질 풍부 스트림의 적어도 일부분은 중성 지질을 흡착시키기에 효과적인 거대다공성 스티렌 폴리머 비드 타입 수지를 함유하는 고정층 흡착기를 포함하는 극성 액체 추출 구역 내로 도입된다. 바람직한 실시형태에서, 고정층 크로마토그래피 단계는 건조물 기준으로 용매 및 적어도 50 중량% 극성 지질을 포함하는 극성 지질 추출물을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 고정층 흡착기는 용매, 중성 지질 및 아스탁산틴을 포함하는 중성 지질 라피네이트 스트림을 제공하기 위해 약 40℃ 내지 약 60℃의 고온 재생 온도에서 고운 에탄올 스트림으로 간헐적으로 재생된다. 일부 실시형태에서, 용매는 크릴 인지질 조성물을 제공하기 위해 극성 지질 추출물 스트림으로부터 및 중성 지질 조성물을 제공하기 위해 중성 지질 라피네이트 스트림으로부터 회수된다. 이러한 공정은 공동 계류중인 미국출원 제14/619,102호에서 더욱 상세히 기술되며, 이러한 문헌은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 건조물 기준으로 크릴 인지질 조성물은 바람직하게는 약 5% w/w 내지 35% w/w 트라이글리세라이드, 더욱 바람직하게는 약 10% w/w 내지 약 30% w/w 트라이글리세라이드, 및 가장 바람직하게는 약 15% 내지 25% w/w 트라이글리세라이드를 포함하며, 여기서, w/w는 총 크릴 인지질 조성물 중량의 백분율로서 트라이글리세라이드의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 바람직하게는 약 2% w/w 내지 13% w/w 유리 지방산, 더욱 바람직하게는 약 4% w/w 내지 약 11% w/w 유리 지방산, 및 가장 바람직하게는 약 4% 내지 10% w/w 유리 지방산을 포함하며, 여기서, w/w는 총 크릴 인지질 조성물 중량의 백분율로서 유리 지방산의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 바람직하게는 약 0.5% w/w 내지 10% w/w 리소인지질, 더욱 바람직하게는 약 0.8% w/w 내지 약 7.0% w/w 리소인지질, 및 가장 바람직하게는 약 5.0% w/w 또는 3.0% w/w 미만의 리소인지질을 포함하며, 여기서, w/w는 총 크릴 인지질 조성물 중량의 백분율로서 리소인지질의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 무기 염, 더욱 바람직하게는 약 0.5% w/w 미만의 무기 염, 더욱 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 미만의 무기 염, 및 가장 바람직하게는 약 0.1% 또는 0.05% w/w 미만의 무기 염을 포함하며, 여기서, w/w는 총 크릴 인지질 조성물 중량의 백분율로서 무기 염의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 바람직하게는 약 5㎎ N/100g 미만, 더욱 바람직하게는 약 3㎎ N/100g 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 2㎎ N/100g 미만, 및 가장 바람직하게는 약 1㎎ N/100g 미만을 포함하며, 여기서, N 함량은 트라이메틸아민 옥사이드(TMAO) 함량에 대해 편리한 프로폭시로서 역할을 한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 약 10 ppm 미만의 구리(Cu++), 더욱 바람직하게는 약 5 ppm 미만의 Cu++, 더욱 더 바람직하게는 약 2 ppm 미만의 Cu++, 및 가장 바람직하게는 약 1 ppm 미만의 Cu++를 포함한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 약 10 ppm 미만의 전체 비소(As3+), 더욱 바람직하게는 약 5 ppm 미만의 전체 비소, 더욱 더 바람직하게는 약 3 ppm 미만의 전체 비소, 및 가장 바람직하게는 약 1 ppm 미만의 전체 비소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 바람직하게는 약 0.01% 내지 2% w/w 에틸 에스터, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1.5% w/w 에틸 에스터, 및 가장 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1% w/w 에틸 에스터를 포함하며, 여기서, w/w는 총 크릴 인지질 조성물 중량의 백분율로서 에틸 에스터의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 바람직하게는 약 5%, 4%, 3% 또는 2% w/w 미만의 에틸 에스터 내지 0.01%의 하한치까지의 에틸 에스터(즉, 5% 내지 0.01% w/w 에틸 에스터, 4% 내지 0.01% w/w 에틸 에스터, 3% 내지 0.01% w/w 에틸 에스터, 또는 2% 내지 0.01% w/w 에틸 에스터), 더욱 바람직하게는 약 1.5% w/w 미만의 에틸 에스터, 및 가장 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 에틸 에스터를 포함하며, 여기서, w/w는 총 크릴 인지질 조성물 중량의 백분율로서 에틸 에스터의 중량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 95% 에탄올에서 5% 건조물과 함께 측정할 때 약 50 μS/cm 미만의 전도도, 더욱 바람직하게는 95% 에탄올에서 5% 건조물과 함께 측정할 때 약 30 μS/cm 미만의 전도도, 및 가장 바람직하게는 95% 에탄올에서 5% 건조물과 함께 측정할 때 약 20 μS/cm, 10 μS/cm, 5 μS/cm 또는 1 μS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 35℃에서 약 400 내지 2000 mPas, 더욱 바람직하게는 35℃에서 약 500 내지 1800 mPas, 및 가장 바람직하게는 35℃에서 약 600 내지 1600 mPas의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 크릴 인지질 조성물은 95% 에탄올에서 측정할 때 약 6.7 내지 8.3의 pH를 갖는다.
4. LPC 조성물의 생성
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 LPC 조성물은 전술한 인지질 소스로부터 제조된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 포스포리파제 처리된 원료를 제공하기 위해 해양 원료에 대해 고유하지 않은 포스포리파제로 해양 원료를 처리하고 출발 원료보다 더 높은 리소포스파티딜콜린 함량을 갖는 지질 조성물을 제공하기 위해 포스포리파제 처리된 원료를 분별하는 것을 포함하는 인지질을 함유하는 해양 또는 다른 원료로부터 고함량의 EPA 및 DHA를 갖는 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 원료는 크릴 지질 제제, 청어 지질 제제, 청어알 지질 제제, 조류 지질 제제, 및 칼라누스 지질 제제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이에 의해 크릴 LPC 조성물, 청어 LPC 조성물, 청어알 LPC 조성물, 조류 LPC 조성물, 또는 칼라누스 LPC 조성물을 제공한다. 일부 특히 바람직한 실시형태에서, 크릴 지질 제제는 유파우시아 수페르바 지질 제제이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 원료는 EPA: 1 내지 70 중량% 및 DHA: 1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 EPA: 5 내지 70 중량% 및 DHA: 5 내지 70 중량%, 가장 바람직하게는 EPA: 10 내지 60 중량% 및 DHA: 10 내지 60 중량% 범위의 EPA 및 DHA의 함량을 갖는다.
일부 실시형태에서, 원료는 용매 중에서 포스포리파제와 접촉된다. 본 발명은 임의의 특정 포스포리파제의 사용으로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 포스포리파제는 포스포리파제 A1(PLA1)이다. 일부 특히 바람직한 실시형태에서, 효소는 LECITASETM Ultra, QUARATM LowP이다. 일부 실시형태에서, 용매는 물과 알코올의 혼합물이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 알코올은 에탄올이다. 더욱더 바람직한 실시형태에서, 원료는 약 85% 물과 15% 에탄올의 혼합물 중에서 포스포리파제와 접촉된다. 일부 특히 바람직한 실시형태에서, 효소는 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 효소 농도는 0.1 내지 20 부피/중량%, 바람직하게는 0.1 내지 15 부피/중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 부피/중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 부피/중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 3 부피/중량%의 범위이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 효소는 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 여기서, 방법은 3 내지 12, 바람직하게는 4 내지 10, 더욱 바람직하게는 4 내지 9, 가장 바람직하게는 5 내지 9의 pH에서 수행된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 효소는 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 여기서, 방법은 4 내지 95℃, 바람직하게는 4 내지 85℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 70℃, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 65℃, 가장 바람직하게는 15 내지 60℃에서 수행된다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 LPC 조성물은 추가적인 용매 농축 및/또는 크로마토그래피 분리 절차에 의해 제조된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 효소-처리된 LPC 조성물은 극성/비-극성 용매 시스템에서 상 분리에 의해 농축된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 효소-처리된 LPC 조성물은 동일한 양의 극성 용매(예를 들어, 메탄올) 및 비-극성 용매(예를 들어, 헵탄)를 포함하는 용매 시스템과 혼합된다. 얻어진 혼합물은 교반되며, 상들은 분리된다. 극성 지질(예를 들어, LPC 및 PC)은 극성 상으로 분할된다. 일부 실시형태에서, 극성 상은 제거되고, 헵탄으로 세척되며, 극성 상은 회수된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 극성 상은 이후에 농축된 LPC 조성물을 제공하기 위해 건조상태까지 증발된다. 일부 실시형태에서, LPC 조성물은 크로마토그래피 절차에 의해, 예를 들어, 실리카 60 겔을 사용한 플래스 크로마토그래피에 의해 추가로 농축되고 이후에 건조상태까지 증발될 수 있다.
전술한 방법은 바람직한 특징 및/또는 특성을 갖는 LPC 조성물을 생성시킨다. 일부 바람직한 실시형태에서, LPC 조성물은 EPA: 1 내지 100 중량% 및/또는 DHA: 1 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 EPA: 5 내지 100 중량% 및/또는 DHA: 5 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 EPA: 10 내지 90 중량% 및/또는 DHA: 10 내지 90 중량% 범위의 EPA 및 DHA의 함량을 갖는다. 더욱더 바람직한 실시형태에서, LPC 조성물은 10 내지 100 중량%, 바람직하게는 20 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 50 내지 100 중량% 범위의 LPC 함량을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 공정에 의해 수득된 LPC 조성물은 조성물의 약 10% 내지 약 100% LPC w/w, 또는 조성물의 60% 내지 100% LPC, 70% 내지 90% LPC, 20% 내지 50% LPC, 20% 내지 40% LPC, 20% 내지 30% LPC, 10% 내지 30% LPC를 포함하고 조성물의 5% 내지 60% w/w, 조성물의 5% 내지 50% w/w, 조성물의 5% 내지 40%, 또는 조성물의 5% 내지 30%, 또는 조성물의 20% 내지 60% w/w, 또는 조성물의 20% 내지 50% w/w, 또는 조성물의 20% 내지 40% w/w, 또는 조성물의 30% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함량을 갖는 것을 특징으로 한다. 오메가-3 지방산 함량이 조성물에서 인지질 및 글리세롤 분자에 에스터 또는 에터 결합에 의해 연결된 오메가-3 지방산 아실 사슬의 함량을 포함한다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 조성물에서 오메가-3 지방산 아실기의 중량%는 바람직하게는 1H-NMR 또는 13C-NMR을 포함하는 다른 적합한 NMR 기술에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 오메가-3 지방산 함량은 당해 분야에 공지된 바와 같이 가스 크로마토그래피에 의해 분석한 경우 g/100g 지방산으로 표현될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 리소인지질 조성물은 바람직하게는 10 내지 50 g/100g 오메가-3 지방산 및 가장 바람직하게는 20 내지 40 g/100g 오메가-3 지방산을 포함하며, 여기서, g/100 그램은 가스 크로마토그래피에 의해 측정한 경우 100 그램의 총 지방산 당 오메가-3 지방산의 중량이다.
바람직한 실시형태에서, 리소인지질 조성물은 추가적으로 하나 이상의 하기 특징 또는 특성을 갖는다:
a) 1:8 내지 18:1, 및 더욱 바람직하게는 1.2:1 내지 8:1, 1.2:1 내지 4:1, 1.2:1 내지 2:1, 4:1 내지 10:1; 또는 5:1 내지 12:1의 2-LPC:1-LPC 비;
b) 조성물의 0.5% 내지 10% w/w, 및 더욱 바람직하게는 조성물의 10%, 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물;
c) 조성물의 1.2%, 1.1%, 1.0%, 0.7% 또는 0.5% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물;
d) 조성물의 약 5% 내지 65% w/w, 또는 더욱 바람직하게는 약 45% 내지 65% w/w 또는 15% 내지 35% w/w의 중성 지질 함유물;
e) 15:1 내지 50:1, 및 더욱 바람직하게는 50:1 내지 25:1의 2-LPC:2-LPC 에터의 비, 여기서, 조성물은 바람직하게는 5%, 4%, 3%, 2%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 미만의 2-LPC-에터를 포함함; 및/또는
f) 1:1 내지 3:1의 DHA:EPA 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비.
일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 20% 내지 40% 또는 23% 내지 35% LPC w/w를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 40% 내지 60%, 40% 내지 70%, 또는 50% 내지 70% LPC w/w를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 70% 내지 90% LPC w/w를 포함한다. 특성 (f)와 관련하여, LPC 조성물이 크릴 인지질로부터 제조된 경우에, LPC 조성물은 바람직하게는 1:1 내지 3:1 및 더욱 바람직하게는 1.5:1 내지 2:5:1의 EPA:DHA 비를 포함할 것이다. 또한 특성 (f)와 관련하여, LPC 조성물이 크릴과는 다른 해양 소스(예를 들어, 청어, 청어알 또는 해양 조류)로부터 제조된 경우에, LPC 조성물은 바람직하게는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 및 가장 바람직하게는 2.5:1 내지 3.5:1의 DHA:EPA의 비를 포함할 것이다.
일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 35% 내지 45% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f) 또는 이러한 특정의 조합, 예를 들어, 특성 (a) 및 (b); (a) 및 (c); (a) 및 (d); (a) 및 (e); (a) 및 (f) (b) 및 (c); (b) 및 (d); (b) 및 (e); (b) 및 (f); (c) 및 (d); (c) 및 (e); ((c) 및 (f); (d) 및 (e); (d) 및 (f); (e) 및 (f); (a), (b) 및 (c); (a), (b) 및 (d); (a), (b) 및 (e); (a), (b) 및 (f); (a), (c) 및 (d); (a), (c) 및 (e); (a), (c) 및 (f); (a), (d) 및 (e); (a), (d) 및 (f); (b), (c) 및 (d); (b), (c) 및 (e); (b) (c) 및 (f); (b), (d) 및 (e); (b), (d) 및 (f); (c), (d) 및 (e); (c), (d) 및 (f); (a), (b), (c), 및 (d); (a), (b), (c), 및 (e); (a), (b), (c) 및 (f); (b), (c), (d), 및 (e); (b), (c), (d) 및 (f); (a), (c), (d), 및 (e); (a), (c), (d) 및 (f); (a), (b), (d), 및 (e); (a), (b), (d) 및 (f); (a), (b), (c), (d) 및 (e); (a), (b), (c), (d), 및 (f); (b), (c), (d), (e), 및 (f); (a), (b), (d), (e) 및 (f); (a), (b), (c), (e) 및 (f); 및 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)뿐만 아니라 임의의 다른 가능한 조합을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d) 및 (e) 중 둘 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 세 개 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d) 및 (e) 중 네 개 이상을 갖는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 다섯 개 이상을 갖는다.
5. LPC 조성물의 제형
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 전술한 LPC 조성물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 또는 뉴트라슈티컬 조성물을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 생리학적으로 허용되는 담체는 액체 담체이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 해양 LPC 조성물, 약제학적 조성물 또는 뉴트라슈티컬 조성물을 함유하는 경구 전달 비히클을 제공한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 지질 분획 및 제2 지질 분획을 포함하는 지질 조성물을 제공하며, 여기서, 제1 지질 분획은 본 명세서에 기술된 해양 LPC 조성물이며, 제2 지질 분획은 제1 지질 분획과는 다른 소스로부터 수득되고/되거나 20% 미만의 LPC를 함유한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 제2 지질 분획은 트라이글리세라이드 분획, 다이글리세라이드 분획, 지방산 에틸 에스터 분획, 유리 지방산 분획 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 제2 지질 분획은 EPA 및/또는 DHA를 포함하는 해양 지질 분획이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 직전에 기술된 지질 조성물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 또는 뉴트라슈티컬 조성물을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 직전에 기술된 지질 조성물을 함유하는 경구 전달 비히클을 제공한다.
본 발명의 LPC 조성물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물(예를 들어, 상기 섹션에 기술된 것)은 경구 소비를 위한 허용 가능한 부형제 및/또는 담체에 함유된다. 담체, 및 이에 따라, 조성물 자체의 실제 형태는 중요한 것은 아니다. 담체는 액체, 겔, 겔캡, 캡슐, 분말, 고체 정체(코팅되거나 비-코팅됨), 티(tea), 등일 수 있다. 조성물은 바람직하게는 정제 또는 캡슐 형태, 및 가장 바람직하게는 연질 겔 캡슐의 형태를 갖는다. 적합한 부형제 및/또는 담체는 식물성 오일, 어유, 크릴 오일, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 미정질 셀룰로스, 덱스트로스, 쌀가루(rice flour), 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 수크로스, 식물성 검, 락토스, 메틸셀룰로스, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로스, 옥수수 전분, 등(이들의 혼합물을 포함함)을 포함한다. 바람직한 담체는 탄산칼슘, 스테아르산마그네슘, 말토덱스트린, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다양한 구성성분 및 부형제 및/또는 담체는 혼합되고, 통상적인 기술을 이용하여 요망되는 형태로 형성된다. 본 발명의 정제 또는 캡슐은 약 6.0 내지 7.0의 pH에서 용해되는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 소장에서 용해되고 위에서 용해되지 않는 적합한 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트이다. 제형 및 투여를 위한 기술에 대한 추가 세부사항은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., 펜실베이나 이스턴 소재)]의 최신판에서 확인될 수 있다.
일부 실시형태에서, LPC 조성물은 착향제 또는 감미제와 함께 경구 투여를 위해 제형화된다. 유용한 착향제의 예는 순수한 아니스 추출물, 이미테이션 바나나 추출물, 이미테이션 체리 추출물, 초콜릿 추출물, 순수한 레몬 추출물, 순수한 오렌지 추출물, 순수한 페퍼민트 추출물, 이미테이션 파인애플 추출물, 이미테이션 럼 추출물, 이미테이션 딸기 추출물, 또는 순수한 바닐라 추출물; 또는 휘발성 오일, 예를 들어, 향유 오일, 베이 오일, 베르가못 오일, 삼목 오일, 호두 오일, 체리 오일, 계피 오일, 정향 오일, 또는 페퍼민트 오일; 땅콩 버터, 초콜릿 착향제, 바닐라 쿠키 부스러기, 버터스카치(butterscotch) 또는 토피(toffee)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 식이 보조제는 코코아 또는 초콜릿을 함유한다. 에멀션제는 최종 산물의 안정성을 위해 첨가될 수 있다. 적합한 에멀션제의 예는 레시틴(예를 들어, 달걀 또는 대두로부터), 및/또는 모노- 및 다이-글리세라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 에멀션제는 당업자에게 자명하며, 적합한 에멀션제(들)의 선택은 부분적으로, 제형 및 최종 산물에 따를 것이다. 전술한 탄수화물 이외에, 영양 보충물은 천연 또는 인공(바람직하게는 저칼로리) 감미제, 예를 들어, 사카라이드, 시클라메이트, 아스파르타민, 아스파르탐, 아세설팜 K, 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
본 발명의 LPC 조성물은 또한, 식이 보충물, 영양 보충물, 또는 기능성 식품 산물로서 전달될 수 있다.
식이 보충물은 특히 식이 보충물에 의해 식사에 첨가되는 칼로리의 수를 제한하는 것이 요망되는 경우에, 하나 이상의 불활성 구성성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식이 보충물은 또한, 예를 들어, 허브, 비타민, 미네랄, 인헨서, 착색제, 감미제, 착향제, 불활성 구성성분, 등을 포함하지만, 선택적 구성성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식이 보충물은 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 아스코르베이트(아스코르브산, 미네랄 아스코르베이트 염, 로즈 힙(rose hip), 아세롤라, 등), 데하이드로에피안도스테론(DHEA), 녹차(폴리페놀), 이노시톨, 켈프, 둘스(dulse), 바이오플라보노이드, 말토덱스트린, 쐐기풀(nettle), 니아신, 니아신아마이드, 로즈마리, 셀레늄, 실리카(실리콘 디옥사이드, 실리카겔, 속새(horsetail), 쉐이브그래스(shavegrass), 등), 스피룰리나(spirulina), 아연, 등. 이러한 선택적인 구성성분은 천연 또는 농축된 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, 식이 보충물은 인산칼슘 또는 아세트산인산, 3염기성; 인산칼륨, 2염기성; 황산마그네슘 또는 산화마그네슘; 염(염화나트륨); 염화칼슘 또는 아세트산칼슘; 아스코르브산; 페릭 오쏘포스페이트; 니아신아마이드; 황산아연 또는 산화아연; 칼슘 판토테네이트; 구리 글루코네이트; 리보플라빈; 베타-카로텐; 피리독신 염산염; 티아민 모노나이트레이트; 폴산; 바이오틴; 크롬 클로라이드 또는 피콜로네이트; 요오드화칼륨; 나트륨 셀레네이트; 나트륨 몰리브데이트; 필로퀴논; 비타민 D3; 시아노코발라민; 나트륨 셀레나이트; 구리 설페이트; 비타민 A; 비타민 C; 이노시톨; 요오드화칼륨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비타민 및 미네랄을 추가로 포함한다. 비타민 및 미네랄을 위한 적합한 투여량은 예를 들어, 미국 RDA 가이드라인을 참조함으로써 얻어질 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 LPC 조성물을 포함하는 영양 보충물(예를 들어, 에너지 바 또는 밀 대체 바 또는 음료)을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 영양 보충물은 유효량의 전술한 바와 같은 성분을 포함한다. 영양 보충물은 밀 또는 스낵 대체물로서 역할을 할 수 있고, 일반적으로 영양소 칼로리를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 영양 보충물은 균형을 이룬 양의 탄수화물, 단백질 및 지방을 제공한다. 영양 보충물은 추가로, 단순한, 중쇄 길이의 탄수화물, 또는 다당류, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 단당(simple sugar)은 요망되는 관능적 특성을 위해 선택될 수 있다. 요리되지 않은 옥수수 전분은 복잡한 탄수화물의 일 예이다. 이의 고분자량 구조를 유지해야 하는 것이 요망되는 경우에, 열이 복잡한 탄수화물을 단순한 탄수화물로 분해하기 때문에 요리되거나 열처리되지 않은 식품 제형 또는 이의 일부에만 포함되어야 하며, 여기서, 단순한 탄수화물은 단당류 또는 이당류이다. 영양 보충물은 일 실시형태에서, 3가지 수준의 사슬 길이의 탄수화물의 소스의 조합(단순, 중간 및 복잡한; 예를 들어, 수크로스, 말토덱스트린, 및 요리되지 않은 옥수수 전분)을 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 LPC 조성물을 포함하는 식품 산물, 제조된 식품 산물, 또는 식료품(즉, 기능성 식품)을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 식품은 유효량의 전술한 바와 같은 성분을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 지방산 또는 이의 유도체를 포함하는 음료 및 고체 또는 반-고체 식품이 제공된다. 이러한 형태는 음료(예를 들어, 소프트 드링크, 우유 및 다른 식이 음료, 및 다이어트 드링크), 구운 제품, 푸딩, 유제품, 과자(confection), 스낵 식품, 또는 냉동 과자 또는 새로운 물품(novelty)(예를 들어, 아이스크림, 밀크 쉐이크), 제조된 냉동 밀, 캔디, 스낵 제품(예를 들어, 칩), 스프, 스프레드(spread), 소스, 샐러드 드레싱, 제조된 육류 제품, 치즈, 요거트 및 임의의 다른 지방 또는 오일 함유 식품, 및 식품 구성성분(예를 들어, 밀가루)을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 바람직한 실시형태에서, LPC 조성물은 츄어블 매트릭스 내에 도입된다. 바람직한 츄어블 매트릭스는 젤리 캔디 및 젤라틴-기반 구미 캔디를 포함한다. 예시적인 구미 캔디는 구미 베어스, 구미 웜, 구미 개구리, 구미 햄버거, 구미 체리, 구미 소다병, 구미 상어, 구미 군인, 구미 하마, 구미 랍스터, 구미 수박, 구미 문어, 구미 사과, 구미 복숭아, 및 구미 오렌지를 포함한다. 용어 "구미(gummi)" 및 "구미(gummy)"는 본 명세서에서 교호적으로 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 전술한 LPC 조성물 및 하나 이상의 추가적인 오메가-3 지방산 유도체 또는 유리 지방산을 포함하는 조성물을 제공한다. 오메가-3 지방산 유도체 또는 유리 지방산은 중성 지질 추출물로부터 또는 추가적인 소스, 예를 들어, 어류 오일 또는 오메가-3 에스터 조성물로부터 유도될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 오메가-3 지방산 유도체는 오메가-3 에스터 및 글리세라이드로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조성물은 약 1% 내지 약 60% w/w의 크릴 오일 조성물(즉, 인지질 화합물의 중량/조성물의 총 중량)을 포함할 수 있으며, 조성물의 나머지 99% 내지 40% w/w는 오메가-3 글리세라이드, 에스터, 또는 유리 지방산 또는 이들의 조합(즉, 오메가-3 글리세라이드, 에스터, 또는 유리 지방산 또는 이들의 조합의 중량/조성물의 총 중량)이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5% 내지 약 60% w/w 인지질을 포함할 수 있으며, 조성물의 나머지 95% 내지 40% w/w는 오메가-3 글리세라이드, 에스터, 또는 유리 지방산 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 20% 내지 약 60% w/w 인지질을 포함할 수 있으며, 조성물의 나머지 80% 내지 40% w/w는 오메가-3 글리세라이드, 에스터, 또는 유리 지방산 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 30% 내지 약 60% w/w 인지질을 포함할 수 있으며, 조성물의 나머지 70% 내지 40% w/w는 오메가-3 글리세라이드, 에스터, 또는 유리 지방산 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 40% 내지 약 60% w/w 인지질을 포함할 수 있으며, 조성물의 나머지 60% 내지 40% w/w는 오메가-3 글리세라이드, 에스터, 또는 유리 지방산 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 50% 내지 약 60% w/w 인지질을 포함할 수 있으며, 조성물의 나머지 50% 내지 40% w/w는 오메가-3 글리세라이드, 에스터, 또는 유리 지방산 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 LPC 조성물은 동물 및 어류 사료 및 식량(ration) 내에 추가로 도입될 수 있다. 여러 상이한 사료 식량은 여러 상이한 사료 구성성분으로부터 동물 및 어류를 위해 제형화될 수 있다. 식량은 일반적으로 국제 연구 위원회 표준(National Research Council standards)에 따라 영양소를 제공하기 위해 제형화된다. 식량에서 사용되는 사료는 시장 가격 및 입수 가능성에 따라 선택된다. 이에 따라, 식량의 일부 성분은 시간에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 사료에서, 식량은 항상 본 발명의 LPC 조성물을, 식량 중 총 지방의 0.1% 내지 50%, 0.5% 내지 50%, 1.0% 내지 40%, 1.0% 내지 30%, 1.0% 내지 20%, 1.0% 내지 10%, 0.1% 내지 10%, 또는 0.5% 내지 5%의 양으로 함유할 것이다. 사료 식량 제형, 실제 식량 및 NRC 가이드라인에 대한 논의를 위해, 문헌[Church, Livestock Feeds and Feeding, O&B Books, Inc., Corvallis, Oreg. (1984) and Feeds and Nutrition Digest, Ensminger, Oldfield and Heineman eds., Ensminger Publishing Corporation, Clovis, Calif. (1990)]이 참조되며, 이러한 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 동물 사료 식량은 NRC 요건에 따라 특징될 수 있다. NRC 요건은 문헌[Church, Livestock Feeds and Feeding, O&B Books, Inc., Corvallis, Oreg. (1984)], 또는 다른 영양학적 표준(nutritional standard)에서 확인될 수 있다. 동물 및 어류 식량은 전통적으로, 단백질 및 에너지 요건을 이용하여 균형을 이루고, 이후에 다른 요건을 충족시키기 위해 필요한 경우 조정된다. 본 발명의 동물 및 어류 사료는 성장 및 유지의 상이한 스테이지에 대한 NRC 요건(또는 다른 인식된 요건)을 충족하기 위해 사료의 균형을 맞추기 위해 필요한 약 0.05% 내지 5% 지질 플러스 다른 사료 물질을 함유할 것이다.
단백질 및 에너지의 상대적인 양은 표준 요건을 반영하기 위해 조정된다. 사료 성분의 양은 공급된 동물의 스테이지에 따라 달라질 것이다. 어린 동물 및 어류를 위한 성장 식량은 더 높은 단백질 수준을 가질 것이며, 판매를 위해 동물을 최종처리하기 위한 최종처리 식량은 탄수화물에 의해 공급된 더 높은 에너지 값을 가질 것이다. 예를 들어, 다양한 동물을 위한 프리스타터, 스타터 및 재배자-최종처리자 식량은 일반적으로 각각 약 20 내지 24% 단백질, 18 내지 20% 단백질 및 13 내지 17% 단백질을 함유할 것이다. 일부 사료공급 상황에서, 전체 단백질 함량뿐만 아니라 적절한 아미노산을 제공하기 위해 주의를 기울여야 한다. 에너지 요건은 또한, 식량에 지방의 첨가에 의해 충족될 수 있다. 본 발명에서, 리소인지질 조성물은 에너지 요건의 일부를 제공한다.
본 발명의 통상적인 연어 식량은 % 성분의 중량/식량의 중량(% w/w)으로 표현한 경우 약 5% 내지 65% 어류 밀 및/또는 크릴 밀, 5% 내지 30% 식물성 오일 및 5% 내지 15% 어류 오일, 및 식량의 10% 내지 45% w/w의 총 지방 함량을 제공하기 위한 0.5% 내지 5%의 본 발명의 LPC 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 식량은 약 32% 내지 46%, 바람직하게는 약 36% 내지 42%의 조단백질 함량, 약 26% 내지 42%, 바람직하게는 약 28% 내지 38%의 조지질 함량, 약 11% 내지 18%, 바람직하게는 약 13% 내지 15%의 탄수화물 (NFE) 함량, 약 1% 내지 5%, 바람직하게는 약 1.5% 내지 2.5%의 섬유 함량, 약 4% 내지 7%, 바람직하게는 약 4.5% 내지 6.5%의 애쉬 함량, 약 0.5% 내지 1.1%, 바람직하게는 약 0.6% 내지 1.0%의 총 인 함량(P), 약 20 내지 30 MJ/kg, 바람직하게는 약 23 내지 28 MJ/kg의 총 에너지 함량, 및 약 20 내지 24 MJ/kg의 가소화 에너지 함량을 갖는다.
다른 구성성분은 사료 식량에 첨가될 수 있다. 이러한 구성성분은 미네랄 보충물, 예를 들어, 칼슘, 인, 염, 셀레늄 및 아연; 비타민 보충물, 예를 들어, 비타민 A, B, D, E, 및 K; 아미노산 보충물, 예를 들어, 라이신; 돼지 사료에서 제외된, 항콕시듐증제제(coccidiostat), 또는 성장 프로모터, 예를 들어, 바시트라신 또는 비르기나마이신; 및 다른 활성 약물, 예를 들어, 클로르테트라사이클린, 설파티아졸, 및 페니실린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비타민, 미네랄 및 항생제 보충물 제형을 위해 문헌[Church, Livestock Feeds and Feeding, O&B Books, Inc., Corvallis, Oreg. (1984)]이 참조된다.
바람직한 실시형태에서, 리소인지질 조성물은 가축에 투여를 위해 펠릿화된 사료에 도입된다. 펠릿화된 사료는 먼저 사료 성분을 혼합하고 이후에 열 및 압력과 함께 다이를 통해 사료 성분을 압축 및 압출함으로써 생성된다. 사료는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 펠릿화되며, 이는 문헌[MacBain, Pelleting Animal Feed, American 사료 Manufacturers Association, Arlington, Va. (1974)]에 기술되어 있으며, 이러한 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 펠릿화된 사료에 첨가된 지방을 도입할 때, 파삭파삭한 펠릿(mealy pellet)의 제조를 피하기 위해 주의가 필요하다. 일반적으로, 약 2%의 지방은 펠릿화 동안 첨가되며, 나머지는 펠릿이 냉각된 후에 첨가된다.
오일 및 오일을 함유하는 사료는 항산화제의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. 이에 따라, 항산화제는 문헌[1997 Official Publication, Association of Feed Control Officials Incorporated (1997),]에 나열된 바와 같은 F.D.A. 규제에 따라 화학 보존제로서 첨가될 수 있으며, 이러한 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 적합한 항산화제는 레시틴, 토코페롤, 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트 및 향신료 추출물, 예를 들어, 로즈마리 추출물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
사료는 상기와 같이 제형화되고, NRC 가이드라인에 따라 공급되는 동물의 요건으로 조정된다. 예를 들어, 사료는 개, 고양이, 가금, 소, 새우, 및 어류, 예를 들어, 연어, 송어, 메기 및 틸라피아용으로 제형화될 수 있다. 이러한 동물을 위한 다양한 사료 제형, 밸런싱 방법 및 요건은 문헌[Church, Livestock Feeds and Feeding, O&B Books, Inc., Corvallis, Oreg. (1984) 및 Feeds and Nutrition Digest, Ensminger, Oldfield and Heineman eds., Ensminger Publishing Corporation, Clovis, Calif. (1990)]에 논의되어 있으며, 이러한 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
6. 크릴 인지질 조성물의 용도
일부 실시형태에서, 본 발명의 리소인지질 조성물은 리소인지질 조성물의 경구 투여에 의해 타겟 조직 또는 장기에서 EPA 및/또는 DHA의 양을 증가시키는 데 사용하기 위해 제공된다. 본 발명에 따른 바람직한 타겟 조직 및 장기는 부신, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 지방(백색), 신장(전체), 대장 점막, 간, 폐, 근육, 심근, 췌장, 뇌하수체, 전립선, 피부, 소장 점막, 비장, 위 점막, 고환, 흉선, 및/또는 갑상선이다.
일부 실시형태에서, 유효량의 전술한 화합물 또는 조성물은 인지 및/또는 인지 질병, 장애 또는 손상(기억, 집중, 학습(결핍))을 치료, 예방 또는 개선시키기 위해 E는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 인지 질병, 장애, 또는 손상은 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 자폐/자폐 스펙트럼 장애(ASD), (난독증, 연령-관련 기억 장애 및 학습 장애, 기억 상실, 경도 인지 장애, 인지 손상된 비-치매, 전-알츠하이머병, 알츠하이머병, 간질, 픽병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 루게릭병, 치매전 증후군, 루이소체 치매, 치아적핵담창구루이체 위축증, 프리드리히 운동실조증, 다계통 위축증, 제1, 2, 3, 6, 7형 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색경화증, 가족성 강직성 양측마비, 척수근 위축증, 척수 및 구근 위축증, 연령 관련 인지 감소, 인지능력 퇴행, 중등도 정신 손상, 노화 결과로 인한 정신 황폐, 뇌파 강도 및/또는 뇌 글루코스 사용에 영향을 미치는 병태, 스트레스, 불안증, 집중력 및 주의력 손상, 기분 저하, 범용 인지 및 정신적 복지, 신경발달, 신경퇴행적 장애, 호르몬 장애, 신경학적 불균형 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 인지 장애는 기억 손상이다.
일부 실시형태에서, 유효량의 전술한 화합물 또는 조성물은 심혈관 질환 또는 대사 증후군을 치료 또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장(경동맥) 질환(CHD 또는 CAD), 급성 관상동맥 증후군(또는 ACS), 심장판막증, 대동맥 승모판 질환, 부정맥/심박세동, 심근증 및 심부전, 협심증, 급성 심근경색증(또는 AMI), 고혈압, 기립성 저혈압, 쇼크, 색전증(폐 및 정맥), 심내막염, 동맥 질환, 대동맥 및 이의 가지, 말초 혈관 시스템의 장애(말초동맥 질환 또는 PAD), 가와사키병, 선천성 심장병(심장혈관의 결함) 및 뇌졸중(뇌혈관 질환), 이상지질혈증, 고중성지질혈증, 고혈압, 심부전, 심장 부정맥, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 안정 협심증, 관상동맥 심장질환, 급성 심근경색증, 심근경색의 2차 예방, 심근증, 심내막염, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능장애, 고콜레스테롤혈증, 뇌졸중, 고지혈증, 고지방단백혈증, 만성 신장질환, 간헐성 파행, 고인산혈증, 오메가-3 결핍, 인지질 결핍, 경동맥 죽상동맥경화증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 신장질환, HIV 감염의 고콜레스테롤혈증, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 비-알코올성 지방간 질환/비-알코올성 지방간염(NAFLD/NASH), 동맥 폐색증, 대뇌 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 뇌혈관 장애, 심근허혈, 혈관내 혈전 형성을 일으키는 응고장애 및 당뇨병성 자율신경 장애로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 유효량의 전술한 화합물 또는 조성물은 염증 또는 염증 질환을 억제, 예방 또는 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 염증 또는 염증 질환은 장기 이식 거부; 심장, 폐, 간 및 신장의 장기의 이식을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 장기 이식으로 인한 재산화 손상[Grupp et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 31: 297-303 (1999) 참조]; 관절염, 류머티스관절염, 골관절염 및 뼈 재흡수와 관련된 뼈 질환을 포함하는, 관절의 만성 염증 질환; 회장염, 궤양성 대장염(UC), 바레트 증후군, 및 크론병(CD)과 같은 염증성 장질환(IBD); 천식, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 폐질환; 각막 이상증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감 안염 및 내안구염을 포함하는 안구의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는, 잇몸의 만성 염증성 질환; 요독 합병증, 사구체신염 및 신장증을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경화성 피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경퇴행 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 간질, 근위축성 측색경화증 및 바이러스성 또는 자가면역 수뇌막염, 자간전증을 포함하는, 중추신경계의 염증성 질환; 만성 간기능 부전, 뇌 및 척수외상, 및 암으로부터 선택된다. 염증 질환은 또한, 그람-양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 전염증성 사이토카인에 대한 암 화학요법에 의해 유도된 쇼크, 예를 들어, 전염증성 사이토카인과 관련된 쇼크에 의해 예시된, 신체의 전신 염증일 수 있다. 이러한 쇼크는 예를 들어, 예를 들어, 암을 위한 치료로서 투여된 화학치료제에 의해 유도될 수 있다. 다른 장애는 우울증, 비만, 알레르기 질환, 급성 심혈관성 이벤트, 근육 소모 질환, 및 암 악액질을 포함한다. 또한, 수술 및 외상으로부터 형성된 염증은 인지질 조성물로 치료될 수 있다.
일부 실시형태에서, 전술한 LPC 조성물은 적혈구 및 세포막과 관련된 질병 또는 질환, 및 특히 적혈구 및 세포막의 이상과 관련된 질병 또는 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 질병은 겸상 적혈구병, 겸상 적혈구 빈혈, 또는 겸상 적혈구 체질이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 질병은 탈라세미아(알파-, 베타-, 또는 델타-), 혈색소병증과 결합된 탈라세미아(헤모글로빈 E, 헤모글로빈 S, 또는 헤모글로빈 C), 비장종대, 또는 유극적혈구와 같은 막 이상 또는 자침세포적혈구/스파이크 세포, 과녁세포(타겟 세포), 톱니적혈구(버 적혈구), 타원적혈구 및 난형적혈구, 구상적혈구, 입모양적혈구(마우스 세포) 및 디그마사이트("바이트 세포")이다.
일부 실시형태에서, 유효량은 약 0.1 내지 약 5 그램의 크릴 인지질 조성물, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 3 그램의 크릴 인지질 조성물, 및 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 그램의 크릴 인지질 조성물을 포함한다.
본 발명의 크릴 리소인지질 조성물은 다양한 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 대상체는 인간뿐만 아니라 가축(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 어류 및 새우), 비-인간 영장류, 및 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 조류)을 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 대상체는 10세 미만, 더욱 바람직하게는 1세 미만, 더욱 더 바람직하게는 1개월 연령 미만의 인간 대상체, 및 가장 바람직하게는 신생아이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 인간 대상체는 약 10 내지 20세 연령이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 인간 대상체는 약 20 내지 50세 연령이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 인간 대상체는 약 50 내지 100세 연령이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 인간 대상체는 약 60 내지 100세 연령이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 인간 대상체는 약 70 내지 100세 연령이다.
실시예
실시예 1 - SUPERBATM BOOSTTM
본 실시예는 출발 인지질 소스로서 SUPERBATM BOOSTTM(Aker Biomarine AS, 노르웨이 귀사케르 소재)를 사용한 LPC 조성물의 생성을 기술한 것이다. SUPERBATM BOOSTTM은 바람직하게는 본 명세서의 다른 곳에 기술된 SMB 공정에 의해 생성된다. SUPERBATM BOOSTTM은 1000㎎이 560㎎ 인지질, 150㎎ EPA 및 70㎎ DHA를 함유하는 크릴 인지질 조성물이다. 간단하게, 9 그램의 SUPERBATM BOOSTTM은 90㎖ EtOH에 혼합되며, 이후에 450㎖ 물은 질소로 퍼징된 1 리터 둥근바닥 반응 플라스크에 첨가된다. 다음으로, 0.40㎖ LECITASETM Ultra가 첨가되며, 반응이 교반하면서 30분 동안 진행된다. 이후에 500㎖ EtOH가 첨가되어 효소를 비활성화시키며, 혼합물은 로토뱁(rotovap)을 이용하여 건조상태까지 증발된다. 다음으로, 용매-기반 분리가 수행된다. 효소-처리된 크릴 지질 샘플은 헵탄 및 메탄올을 갖는 용매 배쓰와 혼합된다. LPC 및 PC 종은 극성 용매(메탄올)로 이동하며, 비극성 지질은 헵탄으로 분별된다. 헵탄 상의 디켄팅은 많은 양의 LPC 및 PC를 포함한 극성 지질을 갖는 극성 상을 잔류시킨다. 250㎖ 각 헵탄 및 MeOH는 플라스크에서 건조된 지질 조성물에 첨가된다. 플라스크는 격렬하게 흔들어주고, 상은 분리된다. 상부 비극성 헵탄 상은 디켄팅되며, 다른 250㎖ 헵탄은 극성 MeOH 상에 첨가되며, 분리가 반복된다. 이후에, 10 그램 실리카 겔은 MeOH 추출물에 첨가되며, 용액은 로토뱁에서 건조상태까지 증발된다. 이후에, LPC는 플래시 크로마토그래피(5 cm 직경 컬럼에서 100g 실리카겔)에 의해 건조된 지질 조성물로부터 정제된다. LPC는 일련의 이동상: MPA(헵탄); MPB(톨루엔:메탄올:트라이에틸아민, 60:40:1); 및 메탄올:트라이에틸아민, 95:5)으로 용리된다. 분획은 수집되고 건조상태까지 증발된다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 LPC 조성물은 적절한 경우에 1H-, 31P-, 2D-NMR, TLC, GC 및 HPLC에 의해 분석되었다. 1H-NMR 및 HPLC 결과는 각각 도 1 및 도 2에 도시되어 있으며, AKB6444-1로 나타낸다.
31P- 및 2D-NMR은 인지질 성분을 결정하기 위해 이용되었으며, 결과는 표 1, 표 2 및 표 3에 제시되어 있고, AKB6444-1로 나타낸다.
실시예 2 - SUPERBATM BOOSTTM 사전-세척 및 플래시(FLASH)
이러한 실시예는 출발 인지질 소스로서 SUPERBATM BOOSTTM(Aker Biomarine AS, 노르웨이 귀사케르 소재)을 사용하여 LPC 조성물의 생성을 기술한 것이다. SUPERBATM BOOSTTM은 바람직하게는 본 명세서의 다른 곳에 기술된 SMB 공정에 의해 생성된다. SUPERBATM BOOSTTM은 1000㎎이 560㎎ 인지질, 150㎎ EPA 및 70㎎ DHA를 함유하는 크릴 인지질 조성물이다. 간단하게, 10 그램의 SUPERBATM BOOSTTM은 100㎖ EtOH에 혼합되며, 이후에 450㎖ 물은 질소가 퍼징된 1 리터 둥근바닥 반응 플라스크에 첨가된다. 다음으로, 0.40㎖ LECITASETM Ultra가 첨가되며, 반응은 교반하면서 40분 동안 진행된다. 이후에, 500㎖ EtOH가 첨가되어 효소를 비활성화하고, 혼합물은 로토뱁을 이용하여 건조상태까지 증발된다. 다음으로, 용매-기반 분리가 수행된다. 효소-처리된 크릴 지질 샘플은 헵탄 및 메탄올을 갖는 용매 배쓰와 혼합된다. LPC 및 PC는 극성 용매(메탄올)로 이동하며, 비극성 지질은 헵탄에 분별된다. 상세하게, 건조된 샘플에 메탄올(250㎖) 및 헵탄(250㎖)이 첨가되었다. 격렬한 교반 후에, 상이 분리되며, 메탄올 상은 다른 부분의 헵탄(250㎖)으로 추출되었다. 헵탄 분획은 TLC에 의해 분석되고 별도로 증발되었다. 에탄올 잔부에 실리카 겔 60(20g)이 첨가되며, 용액은 건조상태까지 농축되었다. 이후에, LPC는 플래시 크로마토그래피에 의해 건조된 지질 조성물로부터 정제된다. 실리카 겔은 실리카 겔(130g)을 갖는 컬럼(직경 5 cm) 상에 로딩되었으며, 컬럼은 용리되었다. 분획 부피 25㎖. 용리액: 500㎖ EtOAc, 250㎖ EtOAc:MeOH 80:20, 250㎖ EtOAc:MeOH 50:50, 250㎖ MeOH, 500㎖ MeOH:Et3N 95:5, 500㎖ MeOH:Et3N 90:10. 분획은 TLC에 의해 분석되고 결과에 따라 증발되었다. 크로마토그래피 분리 후 LPC 함유 분획은 3.28 그램의 최종 질량을 수득하였다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 LPC 조성물은 적절한 경우 1H-, 31P-, 2D-NMR, TLC, GC 및 HPLC에 의해 분석되었다. 1H-NMR 및 HPLC 결과는 각각 도 7 및 도 8에 도시되어 있으며, AKB70005-4로 나타내었다.
31P- 및 2D-NMR은 인지질 성분을 결정하기 위해 사용되었으며, 결과는 표 5, 표 9 및 표 10에 제시되어 있으며, AKB70005-4를 나타내었다.
실시예 3 - SUPERBATM BOOSTTM 플래시
이러한 실시예는 출발 인지질 소스로서 SUPERBATM BOOSTTM(Aker Biomarine AS, 노르웨이 귀사케르 소재)을 사용하여 LPC 조성물의 생성을 기술한 것이다. SUPERBATM BOOSTTM은 바람직하게는 본 명세서의 다른 곳에 기술된 SMB 공정에 의해 생성된다. SUPERBATM BOOSTTM은 1000㎎이 560㎎ 인지질, 150㎎ EPA 및 70㎎ DHA를 함유하는 크릴 인지질 조성물이다. 간단하게, 10 그램의 SUPERBATM BOOSTTM은 100㎖ EtOH에 혼합되며, 이후에, 450㎖ 물은 질소가 퍼징된 1 리터 둥근바닥 반응 플라스크에 첨가된다. 다음으로, 0.40㎖ LECITASETM Ultra가 첨가되며, 반응은 교반하면서 40분 동안 진행된다. 이후에, 500㎖ EtOH가 첨가되어 효소를 비활성화시키며, 혼합물은 로토뱁을 이용하여 건조상태까지 증발된다. 다음으로, LPC는 이후에 하기와 같이 플래시 크로마토그래피에 의해 건조된 지질 조성물로부터 정제된다: 잔부는 메탄올(200㎖)에 다시 용해되고, 실리카 겔 60(20g)이 첨가되며, 현탁액은 회전 증발기 상에서 건조상태까지 증발되었다. 실리카 겔은 실리카 겔(130g)을 갖는 컬럼(직경 5 cm) 상에 로딩되었으며, 컬럼이 용리되었다. 분획 부피 25㎖. 용리액: 500㎖ EtOAc, 250㎖ EtOAc:MeOH 80:20, 250㎖ EtOAc:MeOH 50:50, 250㎖ MeOH, 500㎖ MeOH:Et3N 90:10. 분획은 TLC에 의해 분석되었고, 결과에 따라 증발되었다. 크로마토그래피 분리 후 LPC 함유 분획은 3.73 그램의 최종 질량을 수득하였다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 LPC 조성물은 적절한 경우에 1H-, 31P-, 2D-NMR, TLC, GC 및 HPLC에 의해 분석되었다. 1H-NMR 및 HPLC 결과는 각각 도 9 및 도 10에 도시되어 있으며, AKB70005-5로 나타내었다.
31P- 및 2D-NMR은 인지질 성분을 결정하기 위해 이용되었으며, 결과는 표 6, 표 9 및 표 10에 제시되어 있으며, AKB70005-5를 나타내었다.
실시예 4 - ROMEGATM 사전-세척 및 플래시
이러한 실시예는 출발 인지질 소스로서 ROMEGATM(Arctic Nutrition AS, 노르웨이 외르스타 소재)를 사용하여 LPC 조성물의 생성을 기술한 것이다. ROMEGATM은 바람직하게는 다른 곳에 기술된 공정에 의해 생성된다. ROMEGATM은 1000㎎/3000㎎이 340㎎/1020㎎ 인지질, 100㎎/300㎎ EPA 및 320㎎/960㎎ DHA를 함유하는 청어알 오일 및 어류 오일 조성물이다. 간단하게, 9 그램의 ROMEGATM은 90㎖ EtOH에 혼합되며, 이후에 450㎖ 물은 질소가 퍼징된 1 리터 둥근바닥 반응 플라스크에 첨가된다. 다음으로, 0.40㎖ LECITASETM Ultra가 첨가되며, 반응은 교반과 함께 40분 동안 진행된다. 이후에 500㎖ EtOH가 첨가되어 효소를 비활성화시키며, 혼합물은 로토뱁을 이용하여 건조상태까지 증발된다. 다음으로, 용매-기반 분리가 수행된다. 효소-처리된 청어알/어류 지질 샘플은 헵탄 및 메탄올을 갖는 용매 배쓰와 혼합된다. LPC 및 PC 종은 극성 용매(메탄올)로 이동하며, 비극성 지질은 헵탄으로 분별된다. 상세하게, 건조된 샘플에 메탄올(250㎖) 및 헵탄(250㎖)이 첨가되었다. 격렬한 교반 후, 상이 분리되며, 메탄올 상이 다른 부분의 헵탄(250㎖)으로 추출되었다. 헵탄 분획은 TLC에 의해 분석되고, 별도로 증발되었다. 메탄올 잔부에 실리카 겔 60(20g)이 첨가되었으며, 용액은 건조상태까지 농축되었다. 이후에, LPC는 플래시 크로마토그래피에 의해 건조된 지질 조성물로부터 정제된다. 실리카 겔은 실리카 겔(130g)을 갖는 컬럼(직경 5 cm) 상에 로딩되며, 컬럼이 용리되었다. 분획 부피 25㎖. 용리액: 500㎖ EtOAc, 250㎖ EtOAc:MeOH 80:20, 250㎖ EtOAc:MeOH 50:50, 250㎖ MeOH, 500㎖ MeOH:Et3N 95:5, 500㎖ MeOH:Et3N 90:10. 분획은 TLC에 의해 분석되고, 결과에 따라 증발되었다. 크로마토그래피 분리 후 LPC 함유 분획은 0.84 그램의 최종 질량을 수득하였다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 LPC 조성물은 적절한 경우에 1H-, 31P-, 2D-NMR, TLC, GC 및 HPLC에 의해 분석되었다. 1H-NMR 및 HPLC 결과는 각각 도 5 및 도 6에 도시되어 있으며, AKB70005-3을 나타내었다.
31P- 및 2D-NMR은 인지질 성분을 결정하기 위해 이용되었으며, 결과는 표 5, 표 7 및 표 8에 제시되어 있으며, AKB70005-3으로 나타내었다.
실시예 5 - ROMEGATM 플래시
이러한 실시예는 출발 인지질 소스로서 ROMEGATM(Arctic Nutrition AS, 노르웨이 외르스타 소재)를 사용하여 LPC 조성물의 생성을 기술한 것이다. ROMEGATM은 바람직하게는 다른 곳에 기술된 공정에 의해 생성된다. ROMEGATM은 1000㎎/3000㎎이 340㎎/1020㎎ 인지질, 100㎎/300㎎ EPA 및 320㎎/960㎎ DHA를 함유하는 청어알 오일 및 어류 오일 조성물이다. 간단하게, 9 그램의 ROMEGATM은 90㎖ EtOH에 혼합되고, 이후에 450㎖ 물이 질소가 퍼징된 1 리터 둥근바닥 반응 플라스크에 첨가된다. 다음으로, 0.40㎖ LECITASETM Ultra가 첨가되며, 반응은 교반과 함께 40분 동안 진행된다. 이후에, 500㎖ EtOH가 첨가되어 효소를 비활성화시키며, 혼합물은 로토뱁을 이용하여 건조상태까지 증발된다. 다음으로, LPC는 이후에 하기와 같이 플래시 크로마토그래피에 의해 건조된 지질 조성물로부터 정제된다: 잔부는 메탄올(200㎖)에 다시 용해되었으며, 실리카 겔 60(20g)이 첨가되며, 현탁액은 회전 증발기 상에서 건조상태까지 농축되었다. 실리카 겔은 실리카 겔(130g)을 갖는 컬럼(직경 5 cm) 상에 로딩되고, 컬럼이 용리되었다. 분획 부피 25㎖. 용리액: 500㎖ EtOAc, 250㎖ EtOAc:MeOH 80:20, 250㎖ EtOAc:MeOH 50:50, 250㎖ MeOH, 500㎖ MeOH:Et3N 90:10. 분획은 TLC에 의해 분석되고 결과에 따라 증발되었다. 크로마토그래피 분리 후 LPC 함유 분획은 0.76 그램의 최종 질량을 수득하였다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 LPC 조성물은 적절한 경우에 1H-, 31P-, 2D-NMR, TLC, GC 및 HPLC에 의해 분석되었다. 1H-NMR 및 HPLC 결과는 각각 도 5 및 도 6에 도시되어 있으며, AKB70005-2를 나타내었다.
31P- 및 2D-NMR은 인지질 성분을 결정하기 위해 이용되었으며, 결과는 표 4, 표 7 및 표 8에 제시되어 있으며, AKB70005-2로 나타내었다.
실시예 6
LPC 조성물은 출발점으로서 SUPERBATM 크릴 오일을 사용하여 생성되었다. 인지질 함량은 31P-NMR에 의해 분석되었다. 결과는 표 12에 제시된다.
실시예 7
이러한 실시예는 본 발명의 추가 리소인지질 조성물의 생성의 요약을 제공한다.
크릴 오일로부터 LPC 종을 합성하는 방법
크릴 오일로부터 LPC를 합성하기 위해 이용되는 방법은 최종 혼합물/샘플의 타겟 조성에 따라 4개의 단계로 나누어질 수 있다:
1. 미정제: 최종 조성물에서 14 내지 27.3 중량% LPC의 농도를 달성하는 공정(표 13.1-1 및 표 14.1-1).
2. 극성-1/극성-2: 최종 조성물에서 35.2 내지 65.7 중량% LPC의 농도를 달성하는 미정제 후 공정(표 13.1-2 및 표 14.1-2).
3. 플래시: 최종 조성물에서 56.6 내지 81.1 중량% LPC의 농도를 달성하는 미정제 후 공정(표 13.1-3).
4. 제형: 최종 조성물에서 5 내지 14 중량% PEG400을 갖는 39.3 내지 41.1 중량% LPC의 농도를 달성하는 극성-2 후 공정(표 14.1-3).
플래시 및 극성은 미정제-1 및 미정제-2 LPC 혼합물/샘플의 LPC 농축을 달성하기 위해 대안적인 공정이며, 제형은 PEG를 갖는 미정제-1 및 미정제-2 LPC-혼합물/샘플을 제형화하는 공정이다. 다양한 공정의 흐름 다이어그램은 도 11(공정 1) 및 도 12(공정 2)로서 제공된다.
1. 미정제 샘플:
미정제-1 및 미정제-2 LPC 혼합물/샘플은 동일한 공정을 따른다.
수퍼바 부스트(Superba Boost)(10g)는 EtOH(2 내지 10g)에 용해되고, pH 안정화된 물(2 내지 45 g, pH 6 내지 12)로 희석되어 5.2 내지 6.2의 혼합물 pH를 달성하고, 레시타제 울트라(Lecitase ultra) 40㎕가 첨가되고, 캡핑되고, 실온에서 120 내지 1440분 동안 교반되었다. 산화를 방지하기 위해, 샘플은 N2로 플러싱될 수 있다. 반응 혼합물은 EtOH(25 내지 50g)의 첨가로 켄칭되고, 감압 하, 50℃에서 농축되어 미정제-1 및 미정제-2 LPC-혼합물/샘플을 수득하였다(각각 표 13 및 표 16).
2. 극성-1/극성-2 샘플:
극성-2: 극성 공정은 미정제 공정에서 켄칭 직후에 개시되었다. 이에 따라, 미정제-1 및 미정제-2 LPC-혼합물/배취(batch)를 수득하기 위해 미정제 샘플은 감압 하, 50℃에서 농축되지 않았으며, 25 내지 100 g의 헵탄은 미정제-1 또는 미정제-2 혼합물에 첨가되어 상 분리, 및 이에 따라, 극성 상으로 불리워지는, EtOH 및 물 풍부 상 중 극성 지질의 농축을 달성하였다. 헵탄 상이 디켄팅되어 극성 상만을 남겼다. 극성 상은 감압 하에서 농축되어 극성-1 및 극성-2 LPC-혼합물/샘플을 수득하였다(각각 표 14 및 표 17).
3. 플래시 샘플:
미정제 샘플은 25 내지 50 g의 실리카 겔 60의 첨가와 함께 에탄올(10 내지 100g)에 다시 용해되고, 건조상태까지 증발되었다. 플래시 크로마토그래피(125g Silicagel 60, 컬럼 직경 5 cm)가 수행되었다. 500㎖ 80:20 MPA:MPB, 500㎖ 50:50 MPA:MPB, 500㎖ MP B, 500㎖ MP C로의 용리가 수행되었다. 컬럼은 후속하여 EtOH:Et3N(80:20, 300㎖)로 압축되었다. 결과를 기초로 하여, 상이한 분획이 조합되고 증발되어 플래시 LPC-혼합물/샘플을 제공하였다(표 15).
4. 제형 샘플:
PEG400을 갖는 제형은 극성 혼합물/샘플로 제조되었다. 이를 위해, EtOH 및 PEG400은 극성 혼합물에 첨가되었으며, 이에 의해, 혼합물(EtOH, PEG400 및 극성 LPC 혼합물)은 감압 하, 50℃에서 농축되어 5 내지 14 중량% PEG400 및 4 내지 7 중량% EtOH의 최종 농도를 갖는 제형 LPC-혼합물/샘플(표 18)을 수득하였다(표 18).
표 19는 다양한 배취에 대한 추가적인 분석 데이터를 제공한다.
실시예 9
이러한 실시예는 생물학적 조직에서 본 발명의 리소인지질 조성물의 흡수에 대한 데이터를 제공한다. 간단하게, 전술한 LS:ABM-9C0 리소인지질 조성물은 14C-표지된 lysoPC-EPA 또는 lysoPC-DHA로 스파이킹되었고, 14C-표지된 PC-EPA 또는 DHA로 스파이킹된 정제된 크릴 PC 조성물(98% PC는 PEG로 제형화됨)과 비교되었다. 스파이킹된 조성물은 랫트에 경구 투여되었으며, 다양한 조직 내에 흡수는 정량적 전신 자동방사선촬영법(Quantitative Whole Body Autoradiography)에 의해 측정되었다. 데이터는 조직 내에 도입 양뿐만 아니라 다양한 장기 및 조직에 흡수 타이밍 둘 모두에 따라 수집되었다. 결과는 표 20 내지 표 23에 제공된다. 놀랍게도, 이러한 데이터는 lysoPC-EPA 스파이킹된 리소인지질 조성물 및 lysoPC-DHA 스파이킹된 리소인지질 조성물 둘 모두의 섭취가 시간에 있어서 둘 모두가 더 빠르고, 온전한 인지질로 제조된 샘플(즉, 임의의 상당한 양의 리소인지질을 함유하지 않은 샘플)과 비교하여 도입된 총양의 EPA 및 DHA에 있어서 더 높음을 지시한다. 이러한 결과는 눈을 제외하고 모든 조사된 장기/조직에서 관찰되었다.
Claims (46)
- 조성물의 약 10% 내지 약 100% LPC w/w 및 상기 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하기 특징 또는 특성 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 해양 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine: LPC) 조성물:
a) 1:8 내지 18:1의 2-LPC:1-LPC 비;
b) 상기 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물;
c) 상기 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물;
d) 상기 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물;
e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및
f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA의 비. - 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 60% 내지 100% LPC w/w를 포함하는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 30% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 70% 내지 90% LPC w/w를 포함하는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 35% 내지 45% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 20% 내지 50% LPC w/w를 포함하는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 20% 내지 30% LPC w/w를 포함하는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 5% 내지 20% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (a)를 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (b)를 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (c)를 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (d)를 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (e)를 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (f)를 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 둘 이상을 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 세 개 이상을 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 네 개 이상을 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 다섯 개 이상을 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 크릴(krill) LPC 조성물, 청어 LPC 조성물, 청어알 LPC 조성물, 조류 LPC 조성물 및 칼라누스(Calanus) LPC 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된, 해양 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 또는 뉴트라슈티컬(nutraceutical) 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 담체가 액체 담체인, 약제학적 또는 뉴트라슈티컬 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 해양 LPC 조성물, 약제학적 조성물 또는 뉴트라슈티컬 조성물을 함유하는, 경구 전달 비히클.
- 제1 지질 분획 및 제2 지질 분획을 포함하는 지질 조성물로서, 상기 제1 지질 분획은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 해양 LPC 조성물이며, 상기 제2 지질 분획은 상기 제1 지질 분획과는 상이한 소스로부터 수득되고/되거나 20% 미만의 LPC를 함유하는, 지질 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 제2 지질 분획이 트라이글리세라이드 분획, 다이글리세라이드 분획, 지방산 에틸 에스터 분획, 유리 지방산 분획 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 지질 조성물.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 제2 지질 분획이 EPA 및/또는 DHA를 포함하는 해양 지질 분획인, 지질 조성물.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 지질 조성물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 또는 뉴트라슈티컬 조성물.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 지질 조성물을 함유하는, 경구 전달 비히클.
- 인지질을 함유하는 해양 원료로부터 고함량의 EPA 및 DHA를 갖는 리소포스파티딜콜린(LPC) 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 해양 원료를 상기 해양 원료에 고유하지 않은 포스포리파제로 처리하여 포스포리파제 처리된 원료를 제공하는 단계, 및 상기 포스포리파제 처리된 원료를 분별하여 상기 출발 원료보다 더 높은 리소포스파티딜콜린 함량을 갖는 지질 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 원료가 크릴 지질 제제, 청어 지질 제제, 청어알 지질 제제, 조류 지질 제제, 및 칼라누스 지질 제제로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 크릴 지질 제제가 유파우시아 수페르바(Euphausia Superba) 지질 제제인, 방법.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원료가 용매 중에서 포스포리파제와 접촉되는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 용매가 물과 알코올의 혼합물인, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 알코올이 에탄올인, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 원료가 약 85% 물과 15% 에탄올의 혼합물 중에서 포스포리파제와 접촉되는, 방법.
- 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효소가 포스포리파제 A1(PLA1)인, 방법.
- 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효소가 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 상기 효소 농도가 0.1 내지 20 부피/중량%, 바람직하게는 0.1 내지 15 부피/중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 부피/중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 부피/중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 3 부피/중량%의 범위인, 방법.
- 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효소가 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 상기 방법이 3 내지 12, 바람직하게는 4 내지 10, 더욱 바람직하게는 4 내지 9, 가장 바람직하게는 5 내지 9의 pH에서 수행되는, 방법.
- 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효소가 포스포리파제 A1(PLA1)이며, 상기 방법이 4 내지 95℃, 바람직하게는 4 내지 85℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 70℃, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 65℃, 가장 바람직하게는 15 내지 60℃에서 수행되는, 방법.
- 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원료가 EPA: 1 내지 70 중량% 및 DHA: 1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 EPA: 5 내지 70 중량% 및 DHA: 5 내지 70 중량%, 가장 바람직하게는 EPA: 10 내지 60 중량% 및 DHA: 10 내지 60 중량% 범위의 EPA 및 DHA의 함량을 갖는, 방법.
- 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LPC 조성물이 EPA: 1 내지 100 중량% 및/또는 DHA: 1 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 EPA: 5 내지 100 중량% 및/또는 DHA: 5 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 EPA: 10 내지 90 중량% 및/또는 DHA: 10 내지 90 중량% 범위의 EPA 및 DHA의 함량을 갖는, 방법.
- 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LPC 조성물이 10 내지 100 중량%, 바람직하게는 20 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 50 내지 100 중량% 범위의 LPC 함량을 갖는, 방법.
- 제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정에 의해 수득된 상기 LPC 조성물이 상기 조성물의 약 20% 내지 약 95% LPC w/w 및 상기 조성물의 5% 내지 50% w/w의 오메가-3 지방산 함유물을 포함하고 선택적으로 하기 특징 또는 특성 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법:
a) 1:8 내지 18:1의 2-LPC:1-LPC 비;
b) 상기 조성물의 10% w/w 미만의 포스파티딜콜린(PC) 함유물;
c) 상기 조성물의 1.2% w/w 미만의 포스파티딜에탄올아민(PE) 함유물;
d) 상기 조성물의 5% 내지 65% w/w의 중성 지질 함유물;
e) 1.0% w/w 미만의 2-LPC 에터 함유물; 및
f) 1:1 내지 3:1의 EPA:DHA의 비 또는 1:1 내지 5:1의 DHA:EPA 비. - 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 소비를 위해 상기 LPC 조성물을 제형화하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 인간 대상체, 바람직하게는 10세 미만, 더욱 바람직하게는 1세 미만, 더욱 더 바람직하게는 1개월 연령 미만, 및 가장 바람직하게는 신생아의 식사(diet)를 보충하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제24항 내지 제39항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 조성물.
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