KR20200119296A

KR20200119296A - 타시멜테온을 이용한 질환의 치료

Info

Publication number: KR20200119296A
Application number: KR1020207026047A
Authority: KR
Inventors: 바실리오스 폴리머오풀로스; 크리스토스 폴리머오풀로스; 창푸 샤오; 미하엘 폴리머오풀로스
Original assignee: 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드.
Priority date: 2018-03-04
Filing date: 2019-03-04
Publication date: 2020-10-19
Also published as: JP2021517910A; US20210361611A1; AU2019232702A1; CN112074268A; KR20240007693A; US20240226055A1; SG11202007642RA; RU2020131941A; WO2019173180A1; BR112020017886A2; CA3092926A1; MX2020009159A; PH12020500645A1; EP3761974A1; JP2024023688A

Abstract

타시멜테온은 확립된 취침시간이 앞으로 당겨지는 것(advance)을 경험하는 개체의 수면을 개선한다.

Description

타시멜테온을 이용한 질환의 치료

관련출원의 상호참조

본 출원은, 동시-계속 미국 특허가출원 일련번호, 2018년 3월 4일에 출원된 제62/638,212호 및 2018년 5월 23일에 출원된 제62/675,687호의 이익을 청구하며, 이들 각각은 전문이 본원에 통합되어 있다.

본 발명은 질환, 특히 개체의 정상적인 취침시간의 변화의 결과로서 갑자기 앞당겨진 생체리듬(abruptly advanced circadian rhythm)으로부터 야기된 질환을 치료하기 위한, 타시멜테온(tasimelteon)의 임상적 용도에 관한 것이다. 이와 같은 정상적인 취침시간의 변화는 새로운 일출-일몰 사이클에 적응하기 위한 결과일 수 있는데, 예를 들면, 다수의 표준시간대(time zones)를 거쳐 이동한 경우로서, 여행 도착지에서의 새로운 현지 시간에 빠르게 적응할 필요성이 생기는 경우; 또는, 예를 들면, 주간-근무 작업자가 야간-근무 작업을 시작하는 경우와 같은 (예컨대, 결과적으로 작업자의 확립된 오전 8:00시의 교대 시작 시간이 자정의 교대 시작 시간으로 변경되고, 작업자의 표준시간에서 오후 11:00시부터 오후 3:00시까지의 취침시간 앞당김(bedtime advance)이 생성됨), "작업 교대(shift change)"의 경우와 같이, 취침시간이 강제로 앞으로 당겨지는 것(imposed bedtime advance)에 빠르게 적응할 필요성이 생기는 경우이다.

다수의 표준시간대에 걸쳐 이동함으로써 야기된, 갑자기 앞당겨진 생체리듬의 결과로 발생하는 질환을 일반적으로 "시차증 질환(jet lag disorder)" 또는 "JLD"라고 지칭하며, 일반적으로 야간 수면 방해 및 주간의 각성상태(alertness) 감소로 특징지어진다. JLD는 사회적 기능 및 직업적 기능의 지장과 관련이 있으며, 매해 수백만명의 사람에게 영향을 주는데, 그 증상은 종종 동쪽으로 향해 이동하는 동안 더 심각해진다. 전 세계적으로, 매해 1억명 이상의 사람들이 5시간 이상의 표준시간대를 거쳐 이동하는 것으로 추정된다.

MA-1, HETLIOZ^®라고도 지칭되는 타시멜테온(Tasimelteon)은 이의 약제학적 조성물 및 용도가 본 기술분야에 기술되어 왔다. 타시멜테온은 비-24-시간 수면-각성 질환(Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24)의 치료를 위한 인체 약물로서의 사용이 승인되었고, 매일 밤 같은 시간에 취침시간 전 사용하도록 표시된, 20 mg 단위의 약제학적 제형(pharmaceutical dosage form) (캡슐)로 이용 가능하다. 약리학적으로, 타시멜테온은 생체시계와 관련 있는 뇌의 영역인 시교차 상핵(Suprachiasmatic nucleus, SCN) 내의 MT1R 및 MT2R 멜라토닌 수용체의 작용제(agonist)이다. 멜라토닌에 의한 이들 수용체의 관여는 수면/각성 사이클을 포함한 생체리듬을 조절하는 것으로 여겨진다. 이의 수용체 결합 프로파일과 동일하게, 타시멜테온은 급성 위상 변이(phase-shifting) 및 만성 재설정(re-entrainment)의 전임상적 모델에서 강력한 크로노바이오틱 활성(chronobiotic activity)을 나타냈다.

타시멜테온 그 자체는 미국 특허 제5,856,529호의 청구항 제7항에 청구되어 있다. '529 특허는 추가적인 청구항을 포함하는데, 이는 타시멜테온이 구성 성분인 화합물의 속(genus)에 관한 청구항뿐만 아니라, 타시멜테온의 유효량을 투여함으로써 환자에서 수면 질환뿐만 아니라 생체리듬 질환을 치료하기 위한 이 속(genus)의 용도에 관한 청구항을 포함한다. 상기 특허는 타시멜테온을 멜라토닌 작용제로서 기술하며, 또한 멜라토닌 작용제가 멜라토닌 수용체 상호작용의 추가적인 연구뿐만 아니라 멜라토닌 활성에 영향을 받는 질환의 치료에서 유용할 것임을 기술하고 있다. 상기 특허는 기타 가능한 치료학적 용도 중에서도 우울증, 시차증, 작업-교대 증후군(work-shift syndrome), 및 수면 질환을 나열한다. 다른 곳에서 상기 특허는 타시멜테온이 구성성분인 화합물의 속(genus) 범위 내의 화합물을 수면 질환, 계절성 우울증, 생체리듬의 변화, 멜랑콜리아(melancholia), 스트레스, 식욕 조절, 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia) 및 관련 질환의 치료에 있어서 멜라토닌성 약물로서 유용하다는 것을 개시한다.

매일 동일한 시간의 취침시간 전, 하루당 20 mg의 타시멜테온의 승인된 투여량 외에, WO2007/137244는 수면 질환 및 생체리듬 질환에서 고려되는 용도를 위한 타시멜테온의 효과적인 체내 투여량이 10 내지 100 mg/일(day)의 범위일 수 있다는 발견과 함께, 정확한 투여량은 타시멜테온의 입자 크기 및 치료받는 환자의 신체 크기에 달려있다는 추가적인 기술을 보고했다. 상기 특허는 또한 타시멜테온의 20 mg의 경구 단위 투여형태 및 타시멜테온을 10 mg, 20 mg, 50 mg, 및 100 mg의 일일 투여량으로 사용하는 임상 시험을 기술한다.

미국 공개된 출원 공보 제20090105333A1호 (WO2007/137244)에서, 수면-각성 사이클에서 5시간이 앞당겨진 환자, 즉, 뉴욕에서 런던까지 대서양을 가로지르는 제트 항공기로 여행한 피험자(subject)가 경험할 수 있는 수면-각성 사이클의 앞당김의 유형을 겪은 환자에서 타시멜테온을 연구한 것인, 상술한 임상 시험으로부터 결과들이 보고되었으며, 이는 위약(placebo)에 비해 치료가 변화하는 희미한 빛 멜라토닌 개시(shifting dim light melatonin onset) 및 수면 효율에 대해 긍정적인 결과를 생성했다는 것을 포함한다. 이 시험 및 이의 보고된 결과에 관한 기술은 전문에 걸쳐 본원에 참조로 통합되어 있다.

본 발명은 개체의 확립된 취침시간 또는 정상적인 취침시간에서 수면-각성-사이클을 파괴하는, 취침시간이 앞으로 당겨지는 것을 경험하는 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클(sleep-wake cycle)에 대해 나타난 파괴에 기인한 하나 이상의 예상하지 못한 결과를 감소시키는데 효과적인 양의 타시멜테온을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 특히 포함한다. 본 발명은, 따라서, 개체의 확립된 취침시간의 최대 9시간의 취침시간 앞당김(advance)을 포함하지만, 유사한 파괴가 최대 8시간의 취침시간 앞당김, 예를 들면, 6 내지 8시간의 취침시간 앞당김(advance)과 함께 발생할 수 있다.

투여되는 타시멜테온의 양은 일반적으로 하루당 20 mg이다. 이상적으로는, 타시멜테온은 취침시간의 앞당김(advance)을 치료할 때 적어도 3일 연속으로 즉시 방출 형태로 투여된다. 예를 들어, 개체의 확립된 취침시간에서 8시간의 취침시간 앞당김을 생성하는 파괴는 5일 연속의 타시멜테온 투여로 치료될 수 있다.

최적으로는, 타시멜테온은 취침시간 전에 투여된다, 즉, 개체의 취침시간에 근접한 시간대에 투여된다. 일반적으로, 타시멜테온은 취침시간의 30분 내지 한 시간 전에 투여되지만, 이에 대신하여, 취침시간의 최대 2시간 전에 투여될 수 있다. 앞당김을 치료할 때, 적어도 3일의 용량 중 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김 후의 첫 번째 취침시간 전에 투여된다.

타시멜테온이 상기 투여용법(regimen)에 따라 투여될 때, 예상하지 못한 결과의 감소는, 총 수면시간; 지속 수면 잠복기(latency to persistent sleep); 및 입면 후 각성(wake after sleep onset);으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 수면 파라미터의 개선을 포함하는데, 예를 들면, 총 수면시간의 개선으로서, 구체적으로는 타시멜테온의 투여 후 3일째 밤에, 밤의 처음 3분의 2에서의 개선; 또는 카롤린스카 졸리움 척도(Karolinska Sleepiness Scale)의 개선, 시각 아날로그 척도(Visual Analog Scale)의 개선, 또는 둘 다의 개선으로 측정되는 익일 각성(next day alertness)의 개선;이다.

따라서, 본 발명은 개체의 확립된 취침시간이 앞으로 당겨진 시간은 최대 9시간(예를 들어, 6 내지 8시간)이고, 투여되는 타시멜테온의 양은 하루당 20 mg이고, 적어도 3일 연속으로 취침시간 전에 투여되는데, 이 때 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간 앞당김 후의 첫 번째 취침시간 전에 즉시 방출 형태로 투여되는 것인, 개체의 치료를 포함한다. 이 점에서, 상기 방법의 일 측면은 동쪽으로 향하는 제트 항공기 여행의 결과로 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김을 경험하는 개체를 치료한다. 예를 들어, 이와 같은 개체는, 수면의 주관적 및 객관적 측정 모두에서, 타시멜테온의 세 번째 용량의 투여 후의 밤 동안, 밤의 처음 3분의 2 동안에 실질적으로 개선된 총 수면시간을 경험할 수도 있다.

본 발명의 다른 측면은 개체의 병력으로부터 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김을 경험하고 있다는 것이 알려져 있고, 따라서, 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클에 대해 나타난 후속적 파괴의 하나 이상의 예상하지 못한 결과를 감소시키기 위한 치료를 필요로 하는 것으로 알려진 개체의 치료이다. 예를 들어, 상기 개체는 동쪽으로 향하는 제트 항공기 여행으로부터 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클에 대해 나타난 파괴의 예상하지 못한 결과를 경험하는 것으로 알려져 있을 수 있다.

상기 방법의 일 측면은, 수면-각성 사이클을 파괴하는 취침시간 앞당김이 동쪽으로 향하는 제트 항공기 비행 후 도착시 발생할 때 유발하는데, 이 때 시계 시간은 비행 출발지에서의 시계시간에 비해 도착지에서 최대 8시간 (예를 들어, 6 내지 8시간)이 앞당겨져 있다. 구체적으로, 본 발명은, 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간 앞당김 이전의 상기 개체의 병력으로부터, 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클에 대해 나타난 후속적 파괴의 하나 이상의 예상하지 못한 결과를 감소시키기 위한 치료를 필요로 한다는 것이 알려진 개체의 치료를 포함한다. 따라서, 상술한 방법에 따라, 이와 같은 개체는 하루당 20 mg의 타시멜테온을, 적어도 연속 3일 동안 취침시간의 최대 한 시간 전에 즉시 방출 형태로 투여받을 수 있는데, 이 때 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간 앞당김 후의 첫 번째 취침시간 전에 투여된다.

본 발명의 일 측면은 6 내지 8시간의 취침시간 앞당김을 경험하기 전에 적어도 하룻밤의 수면 파괴를 경험하는 개체의 치료이다. 수면 파괴의 한 예시는, 미국의 동부 또는 서부 해안으로부터 밤샘 비행 후 런던에 착륙하는 경우와 같이, 앞당겨지지 않은, 정상적인 개체의 밤(normal non-advanced individual's night) 동안 적어도 한 번 깨는 것이다.

본 발명의 하나의 특이적인 측면은, 항공기로 밤새 이동하는 동안, 출발지로부터 6 내지 8시간의 표준시간대에 걸쳐(예를 들어, 샌프란시스코에서 런던까지 동쪽으로 향하는 비행 동안 경험하게 되는 것과 같이, 8시간의 표준시간대에 걸쳐) 도착지로의 동쪽을 향한 이동을 겪은 개체의 시차증(jet lag)을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 개체에게 20 mg의 타시멜테온을 즉시 방출 형태로, 도착지 도착 후에 또는 도착지에서의 개체의 취침시간 이전에 경구 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 방법은 그 또는 그녀의 도착지에서의 개체의 규칙적인 취침시간의 시계 시간(즉, 현지 시간)에 해당하는, 상기 개체의 취침시간의 최대 30분 내지 최대 2시간 전에(예를 들어, 그러한 취침시간의 30, 60, 90, 또는 120분에 또는 그 이내에) 투여하는 것을 포함하고, 이전의 유사한 이동 경험의 결과로 시차증 질환을 겪은 것을 기초로 타시멜테온 투여를 위해 미리 선택된 개체, 및 적어도 3일 연속으로(예를 들어, 최대 5일 연속으로) 매일 한 번씩 타시멜테온 투여를 처리 받은 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은, 최대 8시간의, 개체의 확립된 취침시간에서 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김을 경험하는 개체를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 개체에게 하루당 20 mg의 타시멜테온을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 타시멜테온은 적어도 3일 연속으로, 상기 개체의 앞당겨진 (즉, 현지의) 취침시간의 최대 한 시간 전에 투여되는데, 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김 후의 첫 번째 취침시간 전에 투여된다.

본 발명은, 따라서, 개체의 확립된 취침시간에서 최대 9시간의 (예를 들어, 6 내지 8시간) 취침시간의 앞당김의 예상하지 못한 결과를 감소시는 것; 또는, 그렇지 않으면, 상기 개체에게 20 mg의 타시멜테온을, 즉시 방출 형태로, 상기 개체의 앞당겨진 취침시간 전에, 적어도 3일 연속으로 투여하는데, 이 때 첫 번째 용량은 첫 번째 앞당겨진 취침시간 전에 투여함으로써, 최대 8시간의, 상기 개체의 확립된 취침시간에서 수면-각성-사이클을 파괴하는, 확립된 취침시간이 앞으로 당겨지는 것을 경험하는 개체를 치료하는 것;을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 동쪽으로 향하는 제트기 여행에 의해 유발된 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김의 맥락에서, 개체의 "앞당겨진 취침시간(advanced bedtime)"은 새로운, 동쪽 위치에서의 상기 개체의 규칙적인 또는 확립된 취침시간이다. 예를 들어, 로스앤젤레스에서 저녁 10:00시의 규칙적인 취침시간을 갖던 개체는, 런던에서 저녁 10:00시의 "앞당겨진 취침시간"을 가질 것이다.

일반적으로, 본 발명은, 개체의 정상적인 또는 확립된 취침시간이, 상기 개체가 이러한 유형의 수면-각성 사이클에 대해 나타난 파괴의 하나 이상의 알려진 결과를 경험하기에 충분히 이른 시간으로(개체의 확립된 24-시간제(24-hour clock)와 비교하여) 갑자기 앞당겨질 때 발생하는, 개체의 확립된 수면-각성 사이클에서 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간 앞당김에 관한 것이다.

예를 들어, 샌프란시스코에서 런던까지의 제트 항공기 비행에서, 런던에 도착한 개체는, 상기 개체가 8시간의 표준시간대를 가로질렀다는 것을 고려할 때, 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클이 대략 8시간 앞당겨지는 것을 경험할 것이다. 개체의 확립된 취침시간이 더 적게 또는 더 많이 앞당겨지는 것은 또한 이와 같은 수면-각성 사이클 장애로부터 예상하지 못한 결과를 생성하는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 앞당김은 이동 시간, 예를 들어 10 내지 13시간에 걸쳐 일어날 수 있다.

상기 방법에서 효과적인 타시멜테온의 양은 이전에 보고된 타시멜테온의 임상적 연구로부터 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 타시멜테온의 20 mg의 캡슐이 상술한 방법에서 유용하며, 개체의 앞당겨진 취침시간에 또는 바람직하게는 그 이전에, 예를 들면, 앞당겨진 취침시간의 30분 내지 2시간 전에 투여될 수 있다.

수면-각성-사이클을 파괴하는, 취침시간의 앞당김으로 인한 예상하지 못한 결과의 감소는 개체의 치료에 대한 반응, 예를 들면, 개선된 총 수면시간; 밤의 처음 3분의 2 동안의 개선된 수면 시간; 증가된 빠른 안구 운동(rapid eye movement, REM) 수면; 및/또는 30분의 렘(REM) 수면의 누적을 위한 시간의 감소;와 같은, 타시멜테온 치료를 경험하지 않은 개체의 치료에 대한 반응과 비교하여 개선된 수면 파라미터를 통해 확인할 수 있다.

직접적인 개선의 측정은 더 높은 익일 각성(next-day alertness)을 포함하는데, 이것은 카롤린스카 졸리움 척도(Karolinska Sleepiness Scale)의 개선, 시각 아날로그 척도(Visual Analog Scale)의 개선, 또는 둘 다의 개선과 같은, 확립된 도구(tool)를 이용하여 측정될 수 있다.

마지막으로, 본원의 발명은 시차증 질환을 치료받을 개체에게 한 코스의 치료를 제공하기에 충분한, 타시멜테온 20 mg을 각각 함유하는 다수의 개별 타시멜테온 단위 용량(unit doses)(예를 들어, 정제)를 포함하는, 사전-포장된 분배 유닛(dispensing unit)을 포함하는데, 예를 들면, 각 분배 유닛당 3 내지 5개의 이와 같은 즉시 방출형의 20 mg 타시멜테온 정제가 있다. 이와 같은 분배 유닛은 조제된 약물을 위한 통상적인 약제학적 용기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 분배 유닛은 3개-단위 용량(3-unit dose) 또는 5개-단위 용량의 블리스터 팩(blister packs)이다.

실시예

본 발명의 측면들은 아래 제시된 실시예 1 및 2에 기술된 임상 시험 결과를 기반으로 더 완전히 이해된다.

318명의 건강한 자원자에 대한 제3상 임상연구는 시차증 질환을 치료하는 것에 대한 타시멜테온의 효능을 증명했다. 시험 과정에서, 자원자들이 그들의 평소의 취침시간에서 8시간 앞당겨지는 생체주기 도전(circadian challenge)을 겪게 하였는데, 이것은 8시간의 표준시간대를 횡단하여(예를 들어, 로스앤젤레스에서 런던으로, 또는 워싱턴 DC에서 모스크바로) 일반적으로 시차증 질환이 유발하게 되는 여행자에서 유도되는 생체주기 도전(circadian challenge)과 일치한다.

본 연구의 결과는, 상기 연구의 주결과변수(primary endpoint)뿐만 아니라 다수의 보조결과변수(secondary endpoint)에서도 20 mg 용량의 타시멜테온이 매우 현저하고 임상적으로 유의미한 효과가 있음을 보여주었다. 본 목적을 위해 사용된, 사전에 특정된 주결과변수는 밤의 처음 3분의 2에서의 수면 시간의 양이다. 보조결과변수는 다양한 수면 파라미터의 척도 - 총 수면시간(total sleep time, TST), 지속 수면 잠복기(latency to persistent sleep, LPS), 및 입면 후 각성(wake after sleep onset, WASO) - 뿐만 아니라, 카롤린스카 졸리움 척도(Karolinska Sleepiness Scale, KSS), 시각 아날로그 척도(Visual Analog Scale, VAS)를 이용하여 측정되는 익일 각성(next day alertness)를 포함한다. 아래 표 1은 주결과변수 및 보조결과변수의 결과의 요약을 제공한다.

이들 결과는 시차증 질환을 치료하는데 있어 타시멜테온의 유효성을 증명한다. 위약보다 85분이 향상된 총 수면시간 이익의 규모(magnitude)는 임상적으로 매우 의미가 있다. KSS 및 VAS 척도 모두에서 익일 각성의 측정은 또한 유의미하고, 시차증 질환의 야간 및 주간 증상 모두를 다루는, 타시멜테온의 능력을 분명히 보여준다.

타시멜테온은 또한 총 빠른 안구 운동 (rapid eye movement, REM) 수면 기간을 실질적으로 증가시키고, 또한 30분의 렘(REM) 수면의 누적에 필요한 시간을 실질적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 이들 결과는 아래 표 2에 나타나 있다.

따라서, 타시멜테온은 수면 타이밍(timing)에서의 8시간 페이즈(phase)의 앞당김 동안, 생체주기 페이스메이커(circadian pacemaker)에 의해 강력히 조절되는 렘 수면의 축적에서 실질적인 개선을 보여주었다. 이들 결과는 타시멜테온이 생체주기 페이스메이커에 영향을 줌으로써, 적어도 파티(party)에서 앞당겨진 생체주기 타이밍(circadian adverse timing) 동안 수면을 증가시킨다는 것을 시사하며, 또한 타시멜테온을 JLD의 치료의 신규한 생체주기 조절자로 뒷받침한다.

25명의 피험자(타시멜테온 n=13, 위약 n=12)의 2-단계의 대서양횡단 이동 연구(transatlantic travel study)는, 기초 데이터를 수집하기 위한 실측적 이동 연구(observational travel study)인 제1 단계, 및 치료 단계인 제2 단계를 포함한다. 연구의 참가자들은 워싱턴 DC에서 런던까지(5시간의 표준시간); 또는 샌프란시스코 또는 로스앤젤레스에서 런던까지(8시간의 표준시간);의 5시간 또는 8시간의 표준시간대를 이동한다. 참가자들은 그들의 도착지에서 3박 4일동안 머물렀으며, 무작위 배정 동안 취침시간 전에 3일 밤 연속으로 20 mg의 타시멜테온을 받는다. 효과는 PSG뿐만 아니라 수면 및 각성 설문지 척도(sleep and wake questionnaire scales)로 모니터링 하였다.

기초단계 동안, 아래 표 3에 나타낸 바와 같이, 수면은 3일째 밤에 가장 방해 받는다.

본 연구의 주결과변수는, 방해될 가능성이 가장 높은, 밤(들)의 처음 2/3에 대한 TST이다. 이것은 표 2, 3일 밤, 1일 밤, 및 2일 밤 순이다.

아래 표 4는 3일 밤째의 TST_2/3 및 TST_전체 뿐만 아니라 수면의 질, 수면 잠복기, 및 WASO의 척도에 대한 타시멜테온 대 위약의 효과를 보고한다.

표 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 타시멜테온은 수면의 객관적 및 주관적 척도 모두를 실질적으로 개선한다. 타시멜테온을 처리받은 환자는, 이들의 기초 실측적 여행(baseline observational travel)과 비교하여 치료된 여행(treated travel) 동안, 3일째 밤의 처음 2/3 동안 76분 더 길게 수면하고, 3일의 모든 밤의 처음 2/3 동안 총 131분 더 길게 수면한다.

수면 후 설문(Post-Sleep Questionnaire, PSQ)을 사용하여 만든 TST, 수면의 질, 수면 잠복기, 및 WASO의 주관적 척도는 타시멜테온을 처리 받은 참가자들 사이의 유사한 개선을 보여주었다. 중증도에 대한 환자의 전반적 인상(Patient Global Impression of Severity, PGI-S) 및 KSS를 포함한 전반적 기능의 척도 또한 타시멜테온을 뒷받침하였다.

본원에서 사용된 전문 용어는 특정 실시양태를 기술하기 위한 목적일 뿐이며, 본 개시를 한정하려는 의도가 아니다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an", 및 "the"는, 문맥이 명백히 달리 명시하지 않는 한, 복수형도 포함하려는 의도이다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하다" 및/또는 "포함하는"은 언급된 특징, 정수, 단계, 작업(operations), 요소, 및/또는 성분의 존재를 특정하지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분, 및/또는 이들의 군의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아니라는 것을 추가로 이해할 것이다. "선택적" 또는 "선택적으로는"은 뒤에 기술된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 기술이 사건이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.

아래 청구범위의 해당 구조, 재료, 작용(acts), 및 모든 수단 또는 단계뿐만 아니라 기능 요소들은, 특별히 청구된 다른 청구된 요소들과 조합으로 기능을 수행하기 위한 임의의 구조, 재료, 또는 작용을 포함하려는 의도이다. 본 개시의 기술은 설명 및 기술의 목적으로 제시된 것이지만, 공개된 형태의 개시가 전부이거나(exhaustive) 이것으로 한정되기를 의도하는 것은 아니다. 본 개시의 범위 및 사상을 벗어나지 않는, 많은 변형 및 변경이 본 기술분야의 통상의 기술자들에게 명백할 것이다. 본원에서 선택되고 기술된 임의의 실시양태는 본 개시의 원리 및 실무적 적용을 가장 잘 설명하기 위한 것이고, 본 기술분야의 통상의 기술자들이, 고려되는 특정 용도에 적합한 다양한 변형이 이루어진 다양한 실시예에 관한 개시를 이해할 수 있도록 하기 위한 것이다.

Claims

개체의 확립된 취침시간에서 수면-각성-사이클을 파괴하는, 확립된 취침시간이 앞으로 당겨지는 것 (sleep-wake-cycle-disrupting advance)을 경험하는 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클에 대해 나타난 파괴에 기인한 하나 이상의 예상하지 못한 결과(untoward consequences)를 감소시키는데 효과적인 양의 타시멜테온(tasimelteon)을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 개체의 확립된 취침시간이 앞으로 당겨진 시간은 8시간이고, 동쪽으로 향하는 제트 항공기 여행에 의해 유발되는 것인, 방법.
제2항에 있어서,
상기 투여되는 타시멜테온의 양은 하루당 20 mg이고, 적어도 3일 연속으로 취침시간 전에 즉시 방출 형태로 투여되는데, 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간 앞당김 이후의 첫 번째 취침시간 전에 투여되는 것인, 방법.
제3항에 있어서,
상기 예상하지 못한 결과의 감소는, 총 수면시간; 지속 수면 잠복기(latency to persistent sleep); 및 입면 후 각성(wake after sleep onset);으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 수면 파라미터(sleep parameter)의 개선인 것인, 방법.
제4항에 있어서,
상기 개선된 수면 파라미터는 총 수면시간인 것인, 방법.
제5항에 있어서,
상기 총 수면시간은 타시멜테온 투여 후 3일째 밤에, 밤의 처음 3분의 2에서 개선되는 것인, 방법.
제3항에 있어서,
상기 예상하지 못한 결과의 감소는, 익일 각성(next day alertness)의 개선인 것인, 방법.
제7항에 있어서,
상기 익일 각성의 개선은 카롤린스카 졸리움 척도(Karolinska Sleepiness Scale)의 개선, 시각 아날로그 척도(Visual Analog Scale)의 개선, 또는 둘 다의 개선을 포함하는 것인, 방법.
제2항에 있어서,
상기 개체의 확립된 취침시간에서 취침시간이 앞으로 당겨지는 시간은 6 내지 8시간이고, 상기 투여되는 타시멜테온의 양은 하루당 20 mg이고, 3일 연속으로 취침시간 전에 즉시 방출 형태로 투여되는데, 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클 파괴 후의 첫 번째 취침시간 전에 투여되는 것인, 방법.
최대 8시간의, 개체의 확립된 취침시간에서 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김을 경험하는 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에게 하루당 20 mg의 타시멜테온을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 타시멜테온은 적어도 3일 연속으로 취침시간의 최대 한 시간 전에 즉시 방출 형태로 투여되는데, 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김 후의 첫 번째 취침시간 전에 투여되는 것인, 방법.
제10항에 있어서,
상기 개체가 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김을 경험하는 것은 동쪽으로 향하는 제트 항공기 여행의 결과인 것인, 방법.
제11항에 있어서,
상기 개체는 수면의 주관적 및 객관적 측정 모두에서, 타시멜테온의 세 번째 용량의 투여 후의 밤 동안, 밤의 처음 3분의 2 동안에 실질적으로 개선된 총 수면시간을 경험하는 것인, 방법.
제10항에 있어서,
상기 개체는, 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김 이전의 상기 개체의 병력으로부터, 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클에 대해 나타난 후속적 파괴의 하나 이상의 예상하지 못한 결과를 감소시키기 위한 치료를 필요로 한다는 것이 알려진 것인, 방법.
제13항에 있어서,
상기 개체는 동쪽으로 향하는 제트 항공기 여행으로부터 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클에 대해 나타난 파괴의 예상하지 못한 결과를 경험하는 것으로 알려진 것인, 방법.
제10항에 있어서,
상기 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김은 동쪽으로 향하는 제트 항공기 비행 후 도착시 발생하는 것으로서, 여기서 시계 시간은 비행 출발지에서의 시계 시간에 비해 최대 8 시간이 도착지에서 앞당겨져 있는 것인, 방법.
제15항에 있어서,
상기 개체는 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김 이전의 상기 개체의 병력으로부터, 상기 개체의 확립된 수면-각성 사이클에 대해 나타난 후속적 파괴의 하나 이상의 예상하지 못한 결과를 감소시키기 위한 치료를 필요로 한다는 것이 알려진 것인, 방법.
제16항에 있어서,
상기 개체는 하루당 20 mg의 타시멜테온을, 연속 3일 동안 취침시간의 최대 한 시간 전에 즉시 방출 형태로 투여받는데, 이 때 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김 후의 첫 번째 취침시간 전에 투여되는 것인, 방법.
제15항에 있어서,
상기 개체는 하루당 20 mg의 타시멜테온을, 연속 3일 동안 취침시간의 최대 한 시간 전에 즉시 방출 형태로 투여받는데, 이 때 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김 후의 첫 번째 취침시간 전에 투여되는 것인, 방법.
제11항에 있어서,
상기 개체는 총 렘 수면(REM sleep)의 증가, 30분의 렘 수면의 누적을 위한 시간의 감소, 또는 둘 다를 경험하는 것인, 방법.
항공기로 밤새 여행하는 동안, 출발지로부터 6시간 내지 8시간의 표준시간대에 걸쳐 도착지로 동쪽을 향한 이동을 겪은 개체의 시차증(jet lag)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 도착지 도착 후 또는 도착지에서의 상기 개체의 취침시간 전에 상기 개체에게 20 mg 타시멜테온을 즉시 방출 형태로 경구 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
도착지에서의 상기 개체의 취침시간 이전이란, 출발지에서의 상기 개체의 규칙적인 취침시간의 시계 시간에 해당하는 상기 개체의 취침시간의 30분 내지 2시간 전을 의미하는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
도착지에서의 상기 개체의 취침시간 이전이란, 이와 같은 취침시간의 한 시간 반 이내를 의미하는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
도착지에서의 상기 개체의 취침시간 이전이란 이와 같은 취침시간의 한 시간 이내를 의미하는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
도착지에서의 상기 개체의 취침시간 이전이란 이와 같은 취침시간의 30분 이내를 의미하는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 개체는 이전의 유사한 여행 경험의 결과로 시차증 질환을 앓는 것을 기반으로 사전에 선택된 개체인 것인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 개체는 적어도 3일 동안 하루에 한 번씩 타시멜테온을 투여받는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 개체는 8시간의 표준시간대를 거쳐 동쪽으로의 이동을 겪은 개체인 것인, 방법.
최대 8시간의, 개체의 확립된 취침시간에서 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김을 경험하는 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에게 하루당 20 mg의 타시멜테온을 즉시 방출 형태로 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 타시멜테온은 적어도 3일 연속으로, 취침시간의 최대 한 시간 전에 투여되는데, 첫 번째 용량은 수면-각성-사이클을 파괴하는 취침시간의 앞당김 후의 첫 번째 취침시간 전에 투여되는 것인, 방법.
개체의 확립된 취침시간에서 최대 8시간의 취침시간 앞당김의 예상하지 못한 결과를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에게 20 mg의 타시멜테온을, 즉시 방출 형태로, 상기 개체의 앞당겨진 취침시간 전에, 적어도 3일 연속으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 첫 번째 용량은 첫 번째의 앞당겨진 취침시간 전에 투여되는 것인, 방법.
(a) 시차증 질환을 치료받을 개체에게 한 코스의 치료를 제공하기에 충분한, 20 mg의 즉시 방출 타시멜테온을 각각 함유하는, 다수의 개별 타시멜테온 단위 용량(unit doses); 및
(b) 상기 단위 용량을 위한, 약제학적으로 허용 가능한 용기;를 포함하는, 사전-포장된 분배 유닛(dispensing unit).
제30항에 있어서,
분배 유닛 내의 단위 용량의 수는 3, 4, 또는 5개이고, 상기 단위 용량을 위한 용기는 블리스터(blister)당 한 개의 20 mg의 타시멜테온 정제를 함유하는 블리스터 팩(blister pack)인 것인, 분배 유닛.