KR20200105862A - 암을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제, 예컨대 니라파립을 사용하여 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 비-BRCA1/2 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자가 니라파립을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
Description
본 출원은 2017년 12월 27일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/610,761; 2018년 1월 3일에 출원된 62/613,372; 및 2018년 6월 4일에 출원된 62/680,511을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
암은 심각한 공중 보건 문제이며, 미국 암 학회(American Cancer Society)의 2016년 암 통계 현황(Cancer Facts & Figures 2016)에 따르면 2017년도에만 미국에서 약 600,920명의 인구가 암으로 사망할 것으로 예상된다 (https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html). 따라서, 암 환자를 치료하기 위한 효과적인 요법이 계속 필요하다.
상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 특정 유전자, 예컨대 비-BRCA1/2 HRR 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 본원에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 것)가 추가로 본원에 기재된다. 본원에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 것)의 용도가 추가로 본원에 기재된다. 본원에 정의된 바와 같은 방법에서의 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 것)의 용도가 추가로 본원에 기재된다.
제1 측면에서, 본 발명은 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 암 환자에게 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 환자에서의 암의 치료에 사용하기 위한 PARP 억제제를 특색으로 하며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아니다. 실시양태에서, 상기 치료는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 암 환자에게 상기 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함이 있는 것으로 확인된 환자에서의 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 하며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아니다. 실시양태에서, 상기 치료는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 암 환자에게 상기 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 환자에서의 암의 치료에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 하며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아니다. 실시양태에서, 상기 치료는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 암 환자에게 상기 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다.
제3 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다.
제4 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T 세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B 세포 반응이다. 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 실시양태에서, 세포 반응. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 실시양태에서, 장애는 암이다.
제5 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 실시양태에서, 장애는 암이다. 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 실시양태에서, 본 발명은 추가로 PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 것으로 확인된 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법에서의 PARP 억제제의 용도를 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 실시양태에서, 세포 반응. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 실시양태에서, 장애는 암이다.
제6 측면에서, 본 발명은 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
제7 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T-세포 활성화 또는 T-세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 장애는 암이다.
제8 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 장애는 암이다.
제9 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 실시양태에서, 장애는 암이다.
제10 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T-세포 반응이다. 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 반응이다. 실시양태에서, 장애는 암이다.
실시양태에서, 암 환자는 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 및 RAD54L 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다.
실시양태에서, 암 환자는 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 및 RB1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다.
실시양태에서, 결함은 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상 또는 30종 이상의 유전자에 존재한다.
실시양태에서, 결함은 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 및 RB1로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상, 30종 이상, 31종 이상 또는 32종 이상의 유전자에 존재한다.
실시양태에서, 암 환자는 HRR 경로에 수반되는 유전자 패널에 결함을 가지며, 여기서 유전자 패널은 TP53 및/또는 RB1을 포함한다.
실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 유전자에 추가 결함을 가지며, 여기서 유전자는 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 및 FANCE 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 유전자에 추가 결함을 가지며, 여기서 유전자는 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 및 FANCE 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 유전자에 추가 결함을 가지며, 여기서 유전자는 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 및 FANCE 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함은 사전-명시된 HRR 유전자 패널을 사용하여 확인된다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상 또는 30종 이상의 유전자를 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함하고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 유전자 패널은 추가로 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 및 FANCE 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자를 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함하고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 유전자 패널은 추가로 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 및 FANCE 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자를 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함하고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 유전자 패널은 추가로 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 및 FANCE 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자를 포함한다.
실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 적어도 1종은 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2는 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 단일-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 배선 돌연변이 또는 산발성 돌연변이이다.
실시양태에서, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 적어도 1종은 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L은 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 단일-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 배선 돌연변이 또는 산발성 돌연변이이다.
실시양태에서, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 적어도 1종은 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2는 단일-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 단일-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 배선 돌연변이 또는 산발성 돌연변이이다.
실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 적어도 1종은 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L은 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 이중-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 배선 돌연변이 또는 산발성 돌연변이이다.
실시양태에서, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 적어도 1종은 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2는 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 이중-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 배선 돌연변이 또는 산발성 돌연변이이다.
실시양태에서, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 적어도 1종은 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2는 이중-대립유전자 돌연변이에 의해 유발된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 이중-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 배선 돌연변이 또는 산발성 돌연변이이다.
실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 각각의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 각각의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 각각의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 각각의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 각각의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 각각의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 각각의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 각각의 유전자는 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 결함을 갖는 각각의 유전자는 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종)에서의 결함은 암 세포 (예를 들어, 순환 종양 세포)를 분석함으로써 확인된다. 실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종)에서의 결함은 비-암 세포를 분석함으로써 확인된다. 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 암 또는 비-암 세포)는 1종 이상의 체액으로부터 수득된다. 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 암 또는 비-암 세포)는 혈액 (예를 들어, 전혈 및/또는 혈장)으로부터 수득된다. 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 암 또는 비-암 세포)는 타액, 소변 및/또는 뇌척수액으로부터 수득된다. 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 암 또는 비-암 세포)는 1종 이상의 조직 샘플로부터 수득된다. 실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종이다. 실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종이다.
실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종)의 결함은 무세포 DNA를 분석함으로써 확인된다. 실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종이다. 실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종이다.
실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종)에서의 결함은 서열분석 (예를 들어, 차세대 서열분석), PCR 및/또는 면역조직화학 검정에 의해 확인된다. 실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종이다. 실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2 중 적어도 1종이다.
실시양태에서, PARP 억제제는 환자의 BRCA 상태를 결정하는 것의 부재 하에 투여된다.
실시양태에서, PARP 억제제는 환자의 BRCA 상태를 결정하기 전에 투여된다.
실시양태에서, PARP 억제제는 환자의 BRCA 상태와 관계없이 투여된다.
실시양태에서, BRCA1 및/또는 BRCA2 상태는 사전-명시된 HRR 유전자 패널 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 중 적어도 1종을 포함하는 패널)에 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함시킴으로써 결정된다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함하고, 추가로 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함하고, 추가로 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함하고, 추가로 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함하고, 추가로 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함하고, 추가로 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함하고, 추가로 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 gBRCA 음성, tBRCA 음성 또는 sBRCA 음성이다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 BRCA1에 배선 또는 산발성 돌연변이를 갖지 않고, BRCA2에 배선 또는 산발성 돌연변이를 갖지 않는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 BRCA1 및/또는 BRCA2에 배선 돌연변이를 갖지 않는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 BRCA1 및/또는 BRCA2에 산발성 돌연변이를 갖지 않는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 종양 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖지 않는다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 BRCA1 및/또는 BRCA2에 적어도 1개의 배선 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 BRCA1 및/또는 BRCA2에 대해 적어도 하나의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 BRCA1에 적어도 하나의 배선 또는 산발성 돌연변이 및 BRCA2에 적어도 하나의 배선 또는 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 적어도 하나의 종양 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 선암종, 폐 선암종, 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, B-세포 유래 백혈병, B-세포 유래 림프종, 방광암, 뇌암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 난관암, 고환암, 뇌암, 자궁경부암, 융모막암종, 만성 골수 백혈병, 결장 선암종, 결장암, 결장직장암, 미만성 대 B-세포 림프종 ("DLBCL"), 자궁내막암, 상피암, 식도암, 유잉 육종, 여포성 림프종 ("FL"), 담낭암, 위암, 위장암, 신경교종, 두경부암, 혈액암, 간세포성암, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 신장암, 신장 투명 세포 암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 단핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 골수종, 신경모세포-유래 CNS 종양, 비소세포 폐암 (NSCLC), 구강암, 난소암, 난소 암종, 췌장암, 복막암, 원발성 복막암, 전립선암, 재발성 또는 불응성 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 신세포 암종, 직장암, 타액선암 (예를 들어, 타액선 종양), 육종, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 식도의 편평 세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종 (SCHNC), 폐의 편평 세포 암종, 위암, T-세포 유래 백혈병, T-세포 유래 림프종, 흉선암, 흉선종, 갑상선암, 포도막 흑색종, 요로상피 세포 암종, 자궁암, 자궁의 자궁내막암, 자궁 육종, 질암 또는 외음부암인 암을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 자궁내막암, 자궁 육종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 원발성 복막암, 결장암, 위장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 폐암, 췌장암, 중피종, 육종 또는 혈액암인 암을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 방광암, 유방암, 난관암, 담관암종, 결장 선암종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신장 투명 세포 암, 폐암, 중피종, 난소암, 췌장암, 복막암, 전립선암, 자궁의 자궁내막암 또는 포도막 흑색종을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 유방암 또는 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 폐암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 췌장암을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 부인과암 (예를 들어, 난소암, 자궁경부암, 난관암 또는 원발성 복막암)을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 재발성 암을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 이전에 1종 이상의 상이한 암 치료 양식으로 치료되었다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 이전에 방사선요법, 화학요법 또는 면역요법 중 1종 이상으로 치료되었다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 1, 2, 3, 4 또는 5차의 선행 요법으로 치료되었다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 1 또는 2차의 선행 요법으로 치료되었다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 1차의 선행 요법으로 치료되었다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 2차의 선행 요법으로 치료되었다. 실시양태에서, 선행 요법은 세포독성 요법이다. 실시양태에서, 선행 요법은 백금-기반 화학요법이다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 적어도 1회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 암은 백금-감수성이다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 가장 최근 주기의 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응 또는 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 끝에서 두 번째 주기의 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응 또는 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, PARP 억제제의 투여는 마지막 주기의 백금-기반 화학요법의 종료 8주 이내에 시작된다. 실시양태에서, 암은 재발성 폐암 (예를 들어, 재발성 비소세포 폐암 (NSCLC))이다. 실시양태에서, 암 환자는 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 암은 백금-감수성이다. 실시양태에서, 암 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 부분 반응을 갖는다.
실시양태에서, 암은 재발성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암이다. 실시양태에서, 암 환자는 적어도 1회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 암 환자는 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 암은 백금-감수성이다. 실시양태에서, 암 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 마지막 주기의 백금-기반 화학요법의 종료 8주 이내에 시작된다.
실시양태에서, 암은 췌장암이다. 실시양태에서, 암 환자는 적어도 1회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 암 환자는 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 암은 백금-감수성이다. 실시양태에서, 암 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 마지막 주기의 백금-기반 화학요법의 종료 8주 이내에 시작된다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 1회의 28일 치료 주기 동안 매일 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회 또는 그 초과의 28일 치료 주기 동안 매일 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제는 의사에 의해 결정된 횟수의 치료 주기 동안 매일 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 i) 대조군과 비교하여 연장된 무진행 생존 또는 ii) 대조군과 비교하여 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비를 달성하기에 충분한 기간 동안 매일 투여 투여된다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 1회의 21일 치료 주기 동안 매일 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회 또는 그 초과의 21일 치료 주기 동안 매일 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제는 의사에 의해 결정된 횟수의 치료 주기 동안 매일 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 i) 대조군과 비교하여 연장된 무진행 생존 또는 ii) 대조군과 비교하여 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비를 달성하기에 충분한 기간 동안 매일 투여 투여된다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 것과 조합하여 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 화학요법제이다. 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 등)이다.
실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 면역 체크포인트 억제제이다. 실시양태에서, 1, 2 또는 3종의 면역 체크포인트 억제제가 투여된다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3), 또는 T-세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT)을 억제하는 작용제이다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3) 억제제이다. 실시양태에서, TIM-3 억제제는 니라파립과 조합되어 투여된다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제이다. 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 니라파립과 조합되어 투여된다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제이다. 실시양태에서, LAG-3 억제제는 니라파립과 조합되어 투여된다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 T-세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 억제제이다. 실시양태에서, TIGIT 억제제는 니라파립과 조합되어 투여된다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 신호전달 억제제이다. 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 니라파립과 조합되어 투여된다. 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 TIM-3 억제제 및/또는 LAG-3 억제제와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 니라파립 및 TIM-3 억제제와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 니라파립 및 LAG-3 억제제와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 니라파립, LAG-3 억제제 및 TIM-3 억제제와 조합되어 투여된다.
실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 항체 (예를 들어, BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘 또는 그의 유도체)이다. 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 항-PD-L1/L2 작용제이다. 실시양태에서, 항-PD-L1/L2 작용제는 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘 또는 그의 유도체)이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제)는 정맥내로 투여된다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제) 및 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 각각 21일 치료 주기로 투여된다 (예를 들어, 각각 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회 또는 그 초과의 21일 치료 주기 동안 투여됨). 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제) 및 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 의사에 의해 결정된 횟수의 치료 주기 동안 투여된다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제)는 각각의 치료 주기 동안 1회 투여된다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제)는 제1 치료 주기의 제1 일에 투여된다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제)는 각각의 새로운 치료 주기의 제1 일에 또는 새로운 치료 주기의 제1 일로부터 약 3일 이내에 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 치료 주기 동안 1일 1회 투여된다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제) 및 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 각각 28일 치료 주기로 투여된다 (예를 들어, 각각 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회 또는 그 초과의 28일 치료 주기 동안 투여됨). 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제) 및 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 의사에 의해 결정된 횟수의 치료 주기 동안 투여된다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제)는 각각의 치료 주기 동안 1회 투여된다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제)는 제1 치료 주기의 제1 일에 투여된다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달 억제제)는 각각의 새로운 치료 주기의 제1 일에 또는 새로운 치료 주기의 제1 일로부터 약 3일 이내에 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 치료 주기 동안 1일 1회 투여된다.
실시양태에서, 암 환자는 폐암을 앓고 있거나 그의 위험이 있다. 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, PD-L1의 고 발현을 특징으로 하거나 PD-L1의 저 발현을 특징으로 하는 NSCLC)이다. 실시양태에서, 폐암은 편평 NSCLC이다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 매일 (예를 들어, 경구 용량으로서) 투여된다. 실시양태에서, 경구 용량은 하나 이상의 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐 및/또는 정제)로 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 매일 투여된다.
실시양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제하는 작용제이다. 실시양태에서, PARP 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, PARP 억제제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립, IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립, NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립, ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립, SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립, 벨리파립, WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립 또는 벨리파립이다.
실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립 (예를 들어, 니라파립 유리 염기, 니라파립 토실레이트 또는 니라파립 토실레이트 1수화물 또는 그의 임의의 조합)이다.
실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 적어도 100 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 환자에게 투여되는 니라파립의 초기 용량은 약 200 mg의 니라파립 유리 염기에 등가이다. 실시양태에서, 니라파립은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 소정 기간 동안 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 경구 용량의 니라파립을 투여하는 단계; 및 환자에게 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 감소된 경구 용량의 니라파립을 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 경구 용량은 하나 이상의 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐 및/또는 정제)로 투여되거나 제공된다. 실시양태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태는 캡슐이다. 실시양태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태는 정제이다. 실시양태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태는 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양의 니라파립 (예를 들어, 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양의 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함한다. 실시양태에서, 니라파립의 투여되는 형태는 니라파립 토실레이트 1수화물을 포함한다.
제11 측면에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 방법은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및 상기 암 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 방법은 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및 상기 암 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제12 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T-세포 활성화 또는 T-세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제13 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제14 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제15 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 세포의 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 방법은 상기 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및 상기 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제16 측면에서, 본 발명은 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 암 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제17 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T-세포 활성화 또는 T-세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제18 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제19 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
제20 측면에서, 본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다. 또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 방법에서의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 용도를 특색으로 한다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L에 결함을 갖고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 또는 FANCE인 적어도 1종의 유전자에 추가 결함을 갖는다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2에 결함을 갖고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 또는 FANCE인 적어도 1종의 유전자에 추가 결함을 갖는다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2에 결함을 갖고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 또는 FANCE인 적어도 1종의 유전자에 추가 결함을 갖는다.
실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 BRCA1 및/또는 BRCA2에 결함을 갖지 않는다. 실시양태에서, 환자 (예를 들어, 암 환자)는 BRCA1에 결함을 갖지 않고, BRCA2에 결함을 갖지 않는다.
실시양태에서, 본 발명은 재발성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 가지며 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는 환자 (예를 들어, 암 환자)를 확인하는 단계; 및 상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하는, 재발성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 적어도 1회 주기의 백금-기반 화학요법 또는 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 환자는 상기 백금-기반 화학요법에 대해 완전 또는 부분 반응을 갖는다.
실시양태에서, 본 발명은 NSCLC를 가지며 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및 상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 치료제가 니라파립과 조합되어 투여된다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달의 억제제)가 니라파립과 조합되어 투여된다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 매일 (예를 들어, 경구 용량으로서) 투여된다. 실시양태에서, 경구 용량은 하나 이상의 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐 및/또는 정제)로 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 매일 투여된다.
실시양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제하는 작용제이다. 실시양태에서, PARP 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, PARP 억제제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립, IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립, NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립, ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립, SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립, 벨리파립, WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립 또는 벨리파립이다.
실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립 (예를 들어, 니라파립 유리 염기, 니라파립 토실레이트 또는 니라파립 토실레이트 1수화물 또는 그의 임의의 조합)이다.
실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 적어도 100 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 환자에게 투여되는 니라파립의 초기 용량은 약 200 mg의 니라파립 유리 염기에 등가이다. 실시양태에서, 니라파립은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 경구 용량으로 매일 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 소정 기간 동안 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 경구 용량의 니라파립을 투여하는 단계; 및 환자에게 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 감소된 경구 용량의 니라파립을 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 경구 용량은 하나 이상의 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐 및/또는 정제)로 투여되거나 제공된다. 실시양태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태는 캡슐이다. 실시양태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태는 정제이다. 실시양태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태는 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양의 니라파립 (예를 들어, 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양의 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함한다. 실시양태에서, 니라파립의 투여되는 형태는 니라파립 토실레이트 1수화물을 포함한다.
도 1a 및 1b는 난소암을 갖는 환자에서의 유지 치료의 NOVA 연구의 탐색적 분석에 관한 것이다. 도면은 니라파립 치료가 31종의 DDR 유전자 패널에 돌연변이를 갖지 않는 tBRCA 야생형 환자 (도 1b)와 비교하여 31종의 DDR 유전자 패널에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 tBRCA 야생형 환자 (도 1a)에서 유사하게 효과적이라는 것을 보여준다.
도 2a 및 2b는 난소암을 갖는 환자에서 유지 치료의 NOVA 연구의 탐색적 분석에 관한 것이다. 도 2a는 니라파립 치료가 tBRCA1/2에 돌연변이를 갖는 환자에게 유익하다는 것을 보여주고, 도 2b는 적어도 1종의 HRR 유전자에 비-BRCA1/2 돌연변이를 갖는 환자에서 유사한 이익이 관찰된다는 것을 보여준다.
도 3은 종양 성장 억제 (T/C) 비에 기초한 니라파립에 대한 반응 (X축에 제시된 T/C% 반응)을 보여준다. ATM, BAP 및 BRCA 이중-대립유전자 돌연변이를 함유하는 PDX 모델에서, T/C 비에 기초한 반응으로, 니라파립 감수성이 관찰된다.
도 4 및 5는 총 성장 억제 (TGI)를 사용하여 다중 종양 유형에 걸친 비-BRCA 단일대립유전자 및 이중-대립유전자 HRR 돌연변이에 의한 니라파립 합성 치사성의 증거를 보여준다. 도 4는 니라파립 단독요법 반응 (TGI ≥100%)에 대한 HRRmut PDX 연구 (n = 87; 17종-종양 유형)의 생체내 스크린을 보여준다. 도 5는 니라파립 단독요법 반응 (TGI ≥50%)에 대한 동질유전자 세포주에서의 HRR11 CRISPR/Cas9 KO의 시험관내 스크린을 보여준다. HRR KO 동질유전자 세포주를 사용한 니라파립 감수성 데이터는 HRR 돌연변이 PDX 모델을 사용하여 관찰된 니라파립 감수성 데이터와 일치하였다.
도 6은 BRCA1/2 이중-대립유전자 돌연변이 PDX 모델의 43%가 ≥50% TGI로 니라파립에 대한 중간 정도의 감수성을 나타낸다는 것을 보여준다 (OvCa PDX 모델의 80%는 >100% TGI를 나타냈음).
도 7은 ATM 이중-대립유전자 돌연변이 NSCLC PDX 모델의 33%가 >70% TGI로 니라파립에 대한 강한 감수성을 나타냈다는 것을 보여준다.
도 8은 BAP1 이중-대립유전자 돌연변이가 다중 종양 유형에서 중간 정도의 니라파립 감수성과 연관된다는 것을 보여준다. 모델 (5-종양 유형에 걸친 모델)의 36%는 ≥50% TGI로 니라파립에 대해 감수성이었다.
도 9는 니라파립을 사용하여 HRR 돌연변이 췌장암 환자를 치료하는 것에 대한 지지를 제공한다.
도 2a 및 2b는 난소암을 갖는 환자에서 유지 치료의 NOVA 연구의 탐색적 분석에 관한 것이다. 도 2a는 니라파립 치료가 tBRCA1/2에 돌연변이를 갖는 환자에게 유익하다는 것을 보여주고, 도 2b는 적어도 1종의 HRR 유전자에 비-BRCA1/2 돌연변이를 갖는 환자에서 유사한 이익이 관찰된다는 것을 보여준다.
도 3은 종양 성장 억제 (T/C) 비에 기초한 니라파립에 대한 반응 (X축에 제시된 T/C% 반응)을 보여준다. ATM, BAP 및 BRCA 이중-대립유전자 돌연변이를 함유하는 PDX 모델에서, T/C 비에 기초한 반응으로, 니라파립 감수성이 관찰된다.
도 4 및 5는 총 성장 억제 (TGI)를 사용하여 다중 종양 유형에 걸친 비-BRCA 단일대립유전자 및 이중-대립유전자 HRR 돌연변이에 의한 니라파립 합성 치사성의 증거를 보여준다. 도 4는 니라파립 단독요법 반응 (TGI ≥100%)에 대한 HRRmut PDX 연구 (n = 87; 17종-종양 유형)의 생체내 스크린을 보여준다. 도 5는 니라파립 단독요법 반응 (TGI ≥50%)에 대한 동질유전자 세포주에서의 HRR11 CRISPR/Cas9 KO의 시험관내 스크린을 보여준다. HRR KO 동질유전자 세포주를 사용한 니라파립 감수성 데이터는 HRR 돌연변이 PDX 모델을 사용하여 관찰된 니라파립 감수성 데이터와 일치하였다.
도 6은 BRCA1/2 이중-대립유전자 돌연변이 PDX 모델의 43%가 ≥50% TGI로 니라파립에 대한 중간 정도의 감수성을 나타낸다는 것을 보여준다 (OvCa PDX 모델의 80%는 >100% TGI를 나타냈음).
도 7은 ATM 이중-대립유전자 돌연변이 NSCLC PDX 모델의 33%가 >70% TGI로 니라파립에 대한 강한 감수성을 나타냈다는 것을 보여준다.
도 8은 BAP1 이중-대립유전자 돌연변이가 다중 종양 유형에서 중간 정도의 니라파립 감수성과 연관된다는 것을 보여준다. 모델 (5-종양 유형에 걸친 모델)의 36%는 ≥50% TGI로 니라파립에 대해 감수성이었다.
도 9는 니라파립을 사용하여 HRR 돌연변이 췌장암 환자를 치료하는 것에 대한 지지를 제공한다.
정의
본원에 사용된 용어 "투여"는 전형적으로 대상체 또는 시스템에 대한 조성물의 투여를 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에 대한 투여에 적절한 상황에서 이용될 수 있는 다양한 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 안구, 경구, 비경구, 국소 등일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 투여는 기관지 (예를 들어, 기관지 점적주입에 의해), 협측, 피부 (예를 들어, 진피, 피내, 피부간, 경피 등으로의 국소 투여 중 하나 이상일 수 있거나 그를 포함할 수 있음), 경장, 동맥내, 피내, 위내, 수질내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 특정 기관 내 (예를 들어, 간내), 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (예를 들어, 기관내 점적주입에 의해), 질, 유리체 등일 수 있다. 실시양태에서, 투여는 경구이다. 일부 실시양태에서, 투여는 간헐적 투여 (예를 들어, 시간상 분리된 복수의 용량) 및/또는 주기적 투여 (예를 들어, 공통 기간에 의해 분리된 개별 용량)를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 연속적 투여 (예를 들어, 관류)를 수반할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 대상체가 2종 이상의 치료 요법 (예를 들어, 2종 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 것인 임상 개입을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 순차적으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 제1 요법은 임의의 용량의 제2 요법의 투여 전에 투여됨). 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 중첩 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 투여는 다른 작용제(들) 또는 양식을 받는 대상체에 대한 1종 이상의 치료제 또는 치료 양식의 투여를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 개별 작용제가 단일 조성물로 함께 (또는 심지어 반드시 동시에) 투여되는 것을 반드시 필요로 하지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 2종 이상의 치료제 또는 치료 양식은 대상체에게 개별적으로, 예를 들어 개별 조성물로, 개별 투여 경로를 통해 (예를 들어, 한 작용제는 경구로 및 또 다른 작용제는 정맥내로), 및/또는 상이한 시점에 투여된다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료제는 조합 조성물로, 또는 심지어 조합 화합물로 (예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유적 개체의 일부로서), 동일한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일한 시점에서 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여 형태" 또는 "단위 투여 형태"는 대상체에게 투여하기 위한 활성제 (예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 각각의 단위는 미리 결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 (즉, 치료 요법에 의해) 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 요법에 따라 투여하기에 적절한 단위 투여량 (또는 그의 전체 분획)이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 작용제의 총량이 1명 이상의 담당 의사에 의해 결정되고, 다중 투여 형태의 투여를 수반할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "요법"은 개별적으로 대상체에게 투여되는, 전형적으로 하나 이상의 기간에 의해 분리된 단위 용량의 세트 (전형적으로 하나 초과)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 1회 이상의 용량을 수반할 수 있는 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하며, 이들 각각은 다른 용량과 시간적으로 분리된다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 기간에 의해 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하며, 여기서 용량은 상이한 길이의 기간에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 요법은 동일한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 상이한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 용량을 포함하며, 여기서 용량은 1회의 단위 용량의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 용량을 포함하며, 여기서 용량은 2회 이상의 단위 용량의 치료제를 포함한다. 예를 들어, 250 mg의 용량은 단일의 250 mg 단위 용량으로서 또는 2회의 125 mg 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 유사하게, 200 mg의 용량은 단일의 200 mg 단위 용량으로서 또는 2회의 100 mg 단위 용량으로서 투여될 수 있고, 300 mg의 용량은 3회의 100 mg 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있거나 또는 그러한 결과를 가져온다 (즉, 치료 요법임). 예를 들어, 요법은 (i) 대조군과 비교하여 연장된 무진행 생존; (ii) 대조군과 비교하여 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비; 및/또는 (iii) 대조군과 비교하여 연장된 전체 생존; 또는 iv) 적어도 30%의 전체 반응률을 가져올 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자", "대상체" 또는 "시험 대상체"는 전반에 걸쳐 상호교환가능하고, 본원에 기재된 제공 화합물 또는 화합물들이, 예를 들어 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 본 발명에 따라 투여되는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류 및 인간; 곤충; 벌레; 등)을 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 및/또는 상태 (예를 들어, 난소암, 난관암, 복막암, 유방암, 췌장암, 폐암 및 비소세포 폐암 (NSCLC)과 같은 암을 포함한 본원에 기재된 임의의 암)를 앓고 있고/거나 그에 걸리기 쉬울 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 1개 이상의 여성 생식 기관을 보유하는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 부인과암 (예를 들어, 난소암, 난관암, 복막암 및 유방암과 같은 암)을 갖는 것으로 진단된 인간 여성 환자 (즉, 여성)이다. 일부 실시양태에서, 환자는 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 갖는 것으로 진단된 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 췌장암을 갖는 것으로 진단된 인간이다. 본원에 사용된 "환자 집단" 또는 "대상체 집단"은 복수의 환자 또는 대상체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "치료 유효량"은 원하는 효과를 생성하기 위해 투여되는 치료제의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 요법에 따라 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 집단에게 투여될 때 질환, 장애 및/또는 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상 증상의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키고/거나 그의 발병을 지연시키는 양이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 용어 "치료 유효량"이 실제로 특정한 개체에서 성공적인 치료를 달성하는 것을 필요로 하지 않는다는 것을 인지할 것이다. 오히려, 치료 유효량은 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여될 때 유의한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 그러한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특정 조직 (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태에 의해 이환된 조직) 또는 유체 (예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 언급일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 일부 실시양태에서, 특정한 작용제 또는 요법의 치료 유효량이 단일 용량으로 제제화되고/거나 투여될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 치료상 유효한 작용제는, 예를 들어 요법의 일부로서 복수의 용량으로 제제화되고/거나 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "화학요법제"는 암 세포의 증식, 성장, 수명 및/또는 전이 활성을 억제하는 화학적 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택된다.
본원에 사용된 "CA-125"는 암 항원 125를 의미한다. CA-125 시험을 사용하여 환자의 혈액에서 단백질 CA-125의 양을 측정할 수 있다. CA-125 시험을 사용하여 무진행 생존의 연장을 평가하는 것을 비롯하여 이를 사용하여 치료 동안 및 그 후에 특정 암을 모니터링할 수 있다. 일부 경우에, CA-125 시험을 사용하여 질환의 위험이 매우 높은 여성에서 난소암의 초기 징후를 관찰할 수 있다.
본원에 사용된 "상동 재조합"은 별개의 DNA 가닥 사이의 뉴클레오티드 서열이 교환되는 과정을 지칭한다. 상동 재조합은 다수의 상이한 생물학적 과정에 수반되고, 예를 들어 상동 재조합은 DNA 복구 과정의 일부로서 (예를 들어, 이중 가닥 파괴 복구 경로 및 합성-의존성 가닥 어닐링 경로) 및 진핵 유기체의 감수분열/생식자발생 과정 동안 일어난다. 본원에 사용된 "상동 재조합 결함", "상동 재조합 복구 결함", "HRR", "상동 복구 결함", 또는 "HRD"는 상동 재조합 과정의 감소 또는 손상을 지칭한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 상동 재조합이 DNA 복구에 수반되기 때문에, 상동 재조합 결함 샘플은 DNA 손상, 예컨대 이중 가닥 파괴를 복구할 수 없거나 복구 능력이 감소된 것으로 여겨진다. 따라서, HRD인 샘플은 게놈 오류를 축적할 것이거나 또는 HRD에 대한 바이오마커로서 염색체 이상이 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "염색체 이상" 또는 "CA"는 샘플의 염색체 DNA에서 검출가능한 변이를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CA는 다음 3가지 중첩되는 카테고리 중 적어도 하나에 속할 수 있다: 이형접합성의 상실 (LOH), 대립유전자 불균형 (예를 들어, 텔로미어 대립유전자 불균형 (TAI)), 또는 대규모 전이 (LST). 일부 실시양태에서, "HRD 상태"는 환자로부터 수득된 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 CA의 검출에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 양성 HRD 상태는 환자로부터 수득한 샘플이 명시된 수의 염색체 지표 영역에서의 CA의 한계 수 또는 수준을 충족시키는 경우를 지칭한다. 일부 실시양태에서, HRD 상태는 샘플 (예를 들어 종양 샘플)에서 염색체 이상을 검출하기 위해 및/또는 샘플이 이중 가닥 DNA 파괴를 복구할 수 없는지를 평가하기 위해 상업적으로 입수가능한 진단제를 사용하여 결정된다. HRD 상태를 평가하기 위한 상업적으로 입수가능한 진단제는 마이초이스 HRD(myChoice HRD)™ 진단 키트를 포함한다.
본원에 사용된 이형접합성의 상실 (LOH)은 관심 다형성 유전자좌에 대한 이형접합성에서 동형접합성으로의 변화를 지칭한다. 인간 게놈 내의 다형성 유전자좌 (예를 들어, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP))는 일반적으로 개체의 배선 내에서 이형접합성이며, 이는 개체가 전형적으로 생물학적 부체로부터 하나의 카피를 받고 생물학적 모체로부터 하나의 카피를 받기 때문이다. 그러나, 체세포에서, 이러한 이형접합성은 (돌연변이를 통해) 동형접합성으로 변화할 수 있으며, 이는 본원에서 LOH로 지칭된다. LOH는 여러 메카니즘으로부터 유발될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 하나의 염색체의 유전자좌가 체세포에서 결실될 수 있다. 다른 염색체 (남성의 경우 다른 비-성 염색체) 상에 존재하도록 남아있는 유전자좌는 이환된 세포의 게놈 내에 그 유전자좌의 단지 1개의 카피 (2개의 카피 대신)만이 존재하므로 LOH 유전자좌이다. 이러한 유형의 LOH 사건은 카피수 감소를 가져온다. 다른 경우에, 체세포 내의 하나의 염색체 (예를 들어, 남성의 경우 하나의 비-성 염색체)의 유전자좌는 다른 염색체로부터의 유전자좌의 카피로 대체될 수 있고, 이에 의해 대체된 유전자좌 내에 존재할 수 있는 임의의 이형접합성을 제거한다. 이러한 경우, 각각의 염색체 상에 존재하도록 남아있는 유전자좌는 LOH 유전자좌이고, 카피 중성 LOH 유전자좌로서 지칭될 수 있다. LOH 및 그의 HRD 결정에서의 용도는 국제 출원 번호 PCT/US2011/040953 (WO/2011/160063으로 공개됨)에 상세하게 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
LOH를 포괄하는 보다 넓은 부류의 염색체 이상은 대립유전자 불균형이다. 대립유전자 불균형은 체세포 내 특정한 유전자좌에서의 상대 카피수 (즉, 카피 비율)가 배선과 상이한 경우에 발생한다. 예를 들어, 배선이 특정한 유전자좌에서 1개 카피의 대립유전자 A 및 1개 카피의 대립유전자 B를 갖고 체세포가 2개 카피의 A 및 1개 카피의 B를 갖는 경우, 체세포의 카피 비율 (2:1)이 배선의 경우 (1:1)와 상이하기 때문에 그 유전자좌에서 대립유전자 불균형이 존재한다. LOH는 체세포의 카피 비율 (1:0 또는 2:0)이 배선의 경우 (1:1)와 상이하기 때문에 대립유전자 불균형의 한 예이다. 대립유전자 불균형은 또한 보다 많은 유형의 염색체 이상, 예를 들어 1:1 체세포에 대해 2:1 배선; 1:1 체세포에 대해 1:0 배선; 2:1 체세포에 대해 1:1 배선 등을 포괄한다. 염색체의 텔로미어를 포괄하는 대립유전자 불균형 영역의 분석이 본 발명에서 특히 유용하다. 따라서, "텔로미어 대립유전자 불균형 영역" 또는 "TAI 영역"은 (a) 서브텔로미어 중 하나로 연장되고 (b) 동원체를 가로지르지 않는 대립유전자 불균형을 갖는 영역으로 정의된다. TAI 및 그의 HRD 결정에서의 용도는 국제 출원 번호 PCT/US2011/048427 (WO/2012/027224로 공개됨)에 상세하게 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
LOH 및 TAI를 포괄하는 보다 넓은 부류의 염색체 이상은 본원에서 대규모 전이 ("LST")로 지칭된다. LST는 일부 최대 길이보다 짧은 영역 (예를 들어, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4 또는 그 초과 메가염기)을 걸러낸 후 적어도 일부 최소 길이 (예를 들어, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8 9, 10, 11 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 또는 그 초과의 메가염기)의 2개 영역 사이에 존재하는 염색체의 길이에 따른 임의의 체세포 카피수 전이 (즉, 중지점)를 지칭한다. 예를 들어, 3 메가염기보다 짧은 영역을 걸러낸 후, 체세포가, 예를 들어 적어도 10 메가염기에 대해 1:1의 카피수를 갖고, 이어서 예를 들어 2:2의 카피수를 갖는 적어도 10 메가염기의 영역으로의 중지점 전이를 갖는 경우, 이것이 LST이다. 동일한 현상을 규정하는 대안적 방식은 LST 영역으로서, 이는 적어도 일부 최소 길이 (예를 들어, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 메가염기)에 걸쳐 안정한 카피수를 갖는 게놈 영역이고 또한 적어도 이러한 최소 길이의 또 다른 영역에 대해 카피수가 변화하는 중지점 (즉, 전이)에 의해 접경되어 있다. 예를 들어, 3 메가염기보다 짧은 영역을 걸러낸 후, 체세포가 1:1의 카피수를 갖는 적어도 10 메가염기의 영역을 갖고, 이것이 한 측에서는, 예를 들어 2:2의 카피수를 갖는 적어도 10 메가염기의 영역으로의 중지점 전이에 의해 접경되어 있고, 다른 측에서는, 예를 들어 1:2의 카피수를 갖는 적어도 10 메가염기의 영역으로의 중지점 전이에 의해 접경되어 있는 경우, 이것이 2개의 LST이다. 이러한 카피수 변화는 대립유전자 불균형으로 간주되지 않을 것이기 때문에 (카피 비율 1:1 및 2:2는 동일한 것이고, 즉 카피 비율에 변화가 없기 때문에), 이는 대립유전자 불균형보다 더 넓다는 것을 주목한다. LST 및 그의 HRD 결정에서의 용도는 문헌 [Popova et al., "Ploidy and large-scale genomic instability consistently identify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation", Cancer Res. (2012) 72:5454-62]에 상세하게 기재되어 있다.
본원에 사용된 "BRCA 돌연변이" 또는 "BRCA의 돌연변이"는 적절한 참조 서열 (예를 들어, 야생형 참조 서열 및/또는 대상체에서 비-암성 세포에 존재하는 서열)에 비해 BRCA1 또는 BRCA2 유전자 중 어느 하나 또는 둘 다의 적어도 1개 카피의 서열에서의 변화 또는 차이를 지칭한다. BRCA1/2 유전자에서의 돌연변이는 BRCA1/2 결함을 유발할 수 있으며, 이는, 예를 들어 BRCA 유전자 및/또는 코딩된 단백질의 발현 또는 기능의 상실 또는 감소를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 또한 "유해 돌연변이"로 지칭될 수 있거나 또는 유해 돌연변이인 것으로 의심될 수 있다. BRCA 돌연변이는 "배선 BRCA 돌연변이"일 수 있으며, 이는 그것이 부모 중 하나 또는 둘 다로부터 유전되었다는 것을 나타낸다. 배선 돌연변이는 유기체 내의 모든 세포에 영향을 미치고, 자손에게 전달된다. BRCA 돌연변이는 또한 생애 동안에 획득될 수 있고, 즉 환자의 생애 동안 임의의 시점에서 신체 내의 임의의 세포 ("체세포")에서 자발적으로 발생할 수 있으며 (즉, 비-유전성), 이는 본원에서 "산발성 BRCA 돌연변이" 또는 "체세포 BRCA 돌연변이"로 상호교환가능하게 지칭된다. 유전자 검사가 이용가능하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, BRAC분석(BRACAnalysis) CDx® 키트는 BRCA1/2 변이체의 검출 및 분류를 위한 시험관내 진단제이다. 단리된 게놈 DNA를 사용하여, BRAC분석 CDx는 BRCA1 및 BRCA2 유전자의 단백질 코딩 영역 및 인트론/엑손 경계에서의 돌연변이를 확인한다. 단일 뉴클레오티드 변이체 및 작은 삽입 및 결실 (indel)은 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 및 뉴클레오티드 서열분석에 의해 확인될 수 있다. BRCA1 및 BRCA2에서의 큰 결실 및 중복은 멀티플렉스 PCR을 사용하여 검출될 수 있다. "BRCA 상태"의 표시는 적어도 일부 경우에 돌연변이가 BRCA1 또는 BRCA2 중 적어도 1개 카피에 존재하는지 여부를 지칭한다. 일부 실시양태에서, BRCA 상태의 표시는 BRCA1 및 BRCA2 중 어느 하나 또는 둘 다의 mRNA 발현 수준, 메틸화 수준 또는 다른 후성적 변형을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, "양성 BRCA 상태"를 갖는 환자는 그로부터의 샘플이 BRCA1 및/또는 BRCA2에 돌연변이를 함유한 것으로 결정된 것인 환자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 양성 BRCA 상태는 배선 BRCA 돌연변이 (gBRCAmut) 또는 체세포 BRCA 돌연변이 (sBRCAmut)의 존재를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "양성 BRCA 상태"를 갖는 환자는 그로부터의 샘플이 BRCA1 및/또는 BRCA2의 감소된 발현을 갖는 것으로 결정된 것인 환자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, BRCA 상태는 배선 BRCA 돌연변이 (예를 들어, gBRCAmut)에 대해 결정되고, 대상체의 혈액 샘플에서 수행된다. 일부 실시양태에서, BRCA 상태는 체세포 BRCA 돌연변이 (sBRCAmut) 또는 총 BRCA 돌연변이 (tBRCAmut, 이는 체세포 및 BRCA 배선 돌연변이 둘 다를 포함함)에 대해 결정된다.
본원에 사용된 용어 "DNA 복구에 수반되는 유전자"는 세포에서 DNA의 복구에 수반되는 임의의 유전자를 의미한다. 표 1 및 표 2는 각각 DNA 복구에 수반되는 대표적인 유전자 세트를 열거한다. 이들은 2개의 유사하거나 동일한 DNA 분자 사이에서 뉴클레오티드 서열이 교환되는 유전자 재조합인 상동 재조합 ("HR")에 수반되는 유전자를 포함한다. HR은 이중 가닥 파괴로 공지된, DNA의 두 가닥에서 발생하는 유해한 파괴를 정확하게 복구하기 위해 세포에 의해 가장 널리 사용된다 (DNA 복구를 위한 HRR 경로). HRR 경로에 수반되는 유전자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2, 뿐만 아니라 BRCA1 및 BRCA2를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유전자가 DNA 복구 및 특히 DNA 복구 경로 (예를 들어, HRR 경로)에 수반되는지 여부를 결정할 수 있을 것이다. DNA 복구 상태는 DNA 복구에 수반되는 유전자 중 1종 이상에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 DNA 복구 상태와 상관없이 암 환자를 치료하기 위한 PARP 억제제의 용도를 포함한다.
본원에 사용된 "HRR 유전자 돌연변이" 또는 "HRR 유전자의 돌연변이"는 적절한 참조 서열 (예를 들어, 야생형 참조 서열 및/또는 대상체에서 비-암성 세포에 존재하는 서열)에 비해 DNA 복구를 위한 HRR 경로에 수반되는 유전자 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 중 임의의 것)의 적어도 1개 카피의 서열에서의 변화 또는 차이를 지칭한다. HRR 유전자의 돌연변이는 HRR 유전자 결함을 유발할 수 있으며, 이는, 예를 들어 돌연변이된 유전자 및/또는 코딩된 단백질의 발현 또는 기능의 상실 또는 감소를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 또한 "유해 돌연변이"로 지칭될 수 있거나 또는 유해 돌연변이인 것으로 의심될 수 있다. HRR 유전자 돌연변이는 "배선 HRR 유전자 돌연변이"일 수 있으며, 이는 하나 또는 두 부모로부터 유전된 것을 나타낸다. 배선 유전자 돌연변이는 유기체 내의 모든 세포에 영향을 미치고, 자손에게 전달된다. HRR 유전자 돌연변이는 또한 생애 동안에 획득될 수 있고, 즉 환자의 생애 동안 임의의 시점에서 신체 내의 임의의 세포 ("체세포")에서 자발적으로 발생할 수 있으며 (즉, 비-유전성), 이는 본원에서 "산발성 HRR 유전자 돌연변이" 또는 "체세포 HRR 유전자 돌연변이"로 상호교환가능하게 지칭된다. HRR 유전자 돌연변이는 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 본원에 기재된 방법)을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 단리된 게놈 DNA를 사용하여 HRR 유전자의 단백질 코딩 영역 및 인트론/엑손 경계에서의 돌연변이를 확인할 수 있다. 단일 뉴클레오티드 변이체 및 작은 삽입 및 결실 (indel)은 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 및 뉴클레오티드 서열분석에 의해 확인될 수 있다. HRR 유전자에서의 큰 결실 및 중복은 멀티플렉스 PCR을 사용하여 검출될 수 있다. HRR 유전자 돌연변이는 이중-대립유전자 (동형접합성) 돌연변이일 수 있으며, 여기서 돌연변이는 유전자의 두 대립유전자에서 발견된다. 단일-대립유전자 (이형접합성) HRR 유전자 돌연변이는 유전자의 하나의 대립유전자에서 발견된다.
본원에 사용된 용어 "PARP 억제제"는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 패밀리의 단백질 중 어느 하나의 활성을 억제하거나 기능을 감소시키는 작용제를 의미한다. 이는 세포 주기 조절, 전사 및 DNA 손상 복구를 비롯한 다양한 세포 기능에 관여하는, PARP 패밀리 내의 15종 초과의 상이한 효소 중 어느 하나 이상의 억제제를 포함할 수 있다. 실시양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제한다.
본원에 사용된 용어 "무진행 생존"은 질환 (예를 들어, 암)을 갖는 대상체가 질환 상태의 유의한 악화없이 생존하는 기간을 의미한다. 무진행 생존은 종양 성장의 진행이 없고/거나 환자의 질환 상태가 진행성 질환이 아닌 것으로 결정된 기간으로서 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 대상체의 무진행 생존은 종양 (병변) 크기, 종양 (병변) 개수, 진행의 임상 징후 및/또는 전이를 평가함으로써 평가된다.
본원에 사용된 "무진행 생존 2" (PFS2)는 치료 무작위화로부터 연구 치료 후 다음 항암 요법에 대한 진행 평가 또는 임의의 원인에 의한 사망 중 더 이른 날까지의 기간으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 진행의 결정은 임상 및/또는 방사선촬영 평가에 의해 평가될 수 있다.
암 상태와 관련하여 본원에 사용된 용어 종양 성장의 "진행" 또는 "진행성 질환" (PD)은 표적 병변 (종양)의 직경의 합계의 증가를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 종양 성장의 진행은 연구에서 가장 적은 표적 병변의 직경의 합계를 참조로 하여 (이는 기준선 합계가 연구에서 가장 적다면 그를 포함함), 표적 병변의 직경의 합계의 적어도 20% 증가를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 20%의 상대 증가에 추가로, 표적 병변의 직경의 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 입증해야 한다. 1개 이상의 새로운 병변의 출현이 또한 종양 성장의 진행을 결정하는데 고려될 수 있다. 무진행 생존을 결정하기 위한 목적으로 또한 하기 기준 적어도 하나를 충족시키는 경우에 진행인 것으로 결정될 수 있다: 1) CT/MRI에 의한 종양 평가가 명백하게 RECIST 1.1 기준에 따라 진행성 질환을 나타냄; 또는 2) 추가의 진단 시험 (예를 들어, 조직학/세포학, 초음파 기술, 내시경검사, 양전자 방출 단층촬영)이 새로운 병변을 확인하거나 또는 기존 병변을 부인과암 임상연합회 (GCIG)-기준에 따라 명백한 진행성 질환 및 CA-125- 진행의 자격이 있는 것으로 결정함 (문헌 [Rustin et al., "Definitions for Response and Progression in Ovarian Cancer Clinical Trials Incorporating RECIST 1.1 and CA 125 Agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)", Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-23] (이는 그 전문이 본원에 포함됨) 참조); 3) 비-악성 또는 의인성 원인과 관련없는 PD의 확정적 임상 징후 및 증상 ([i] 난치성 암-관련 통증; [ii] 악성 장 폐쇄/악화되는 기능장애; 또는 [iii] 복수 또는 흉막 삼출의 명백한 증상 악화) 및 GCIG-기준에 따른 CA-125-진행.
본원에 사용된 용어 "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 합계 직경을 참조로 하여 표적 병변의 직경의 합계의 감소에 의해 표시되는 대상체에서의 종양 진행의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PR은 기준선 합계 직경을 참조로 하여 직경 또는 표적 병변의 합계의 적어도 30% 감소를 지칭한다. 부분 반응을 평가하기 위한 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 문헌 [E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-47 (2009)]를 참조한다.
본원에 사용된 종양 성장의 "안정화" 또는 "안정 질환" (SD)은 PR의 자격을 갖기에 충분한 수축을 갖지도 않고 PD의 자격을 갖기에 충분한 증가도 갖지 않는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정화는 기준선 합계 직경을 참조로 하여 표적 병변의 직경의 합계의 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만의 변화 (증가 또는 감소)를 지칭한다. 종양 성장의 안정화 또는 안정 질환을 평가하기 위한 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 문헌 [E.A. Eisenhauer, et al. "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-47 (2009)]를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 또는 실질적으로 모든 표적 병변의 소멸을 의미하는 것으로 사용된다. 일부 실시양태에서, CR은 기준선 합계 직경을 참조로 하여 표적 병변의 직경의 합계의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 감소 (즉, 병변의 소실)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CR은 치료 후에 총 병변 직경의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만이 남아있는 것을 나타낸다. 완전 반응을 평가하기 위한 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 문헌 [E.A. Eisenhauer, et al. "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-47 (2009)]를 참조한다.
본원에 사용된 "위험 비" (또는 "HR"은 니라파립 치료 효과 계산의 맥락에서 사용되는 경우, 예를 들어 HR 0.38)는 치료 부문에서 발생하는 사건의 위험 또는 가능성이 대조군 부문에서 발생하는 사건에 대한 비로서 표현된 것이다. 위험 비는 생존 데이터에 대한 회귀 방법인 콕스(Cox) 모델에 의해 결정될 수 있으며, 이는 위험 비의 추정치 및 그의 신뢰 구간을 제공한다. 위험 비는 대조군에 대비 치료군에서의 위험률 비의 추정치이다. 위험률은 해당 사건이 아직 발생하지 않은 경우에 그것이 다음 시간 간격으로 발생할 것을 그러한 간격의 길이로 나눈 확률이다. 비례 위험 회귀의 가정은 위험 비가 시간에 걸쳐 일정하다는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 작용제, 개체, 상황, 조건 세트, 집단 등에 대해 달성된 결과의 비교를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 이러한 작용제, 개체, 상황, 조건 세트, 집단 등은 이들이 동일하지는 않지만 이들 사이의 비교를 허용하기에 충분히 유사하여 관찰된 차이 또는 유사성에 기초해 결론이 합리적으로 도출될 수 있는 경우에 서로 "대등한" 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대등한 상태, 상황, 개체 또는 집단의 세트는 복수의 실질적으로 동일한 특색 및 하나 또는 소수의 상이한 특색을 특징으로 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥상 임의의 주어진 상황에서 2종 이상의 이러한 작용제, 개체, 상황, 조건 세트가 대등한 것으로 간주되기 위해 어느 정도의 동일성이 요구되는 지를 이해할 것이다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상황, 개체 또는 집단의 세트가, 상이한 상황, 개체 또는 집단의 세트 하에 또는 그에 의해 수득되는 결과 또는 관찰되는 현상에서의 차이가 변하는 이들 특색에서의 변화에 의해 초래되거나 또는 그의 지표라는 합리적인 결론을 보장하기에 충분한 개수 및 유형의 실질적으로 동일한 특색을 특징으로 할 때 서로 대등하다는 것을 이해할 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 비교는 종종 적절한 "참조"에 대해 이루어진다. 본원에 사용된 용어 "참조"는 비교가 수행되는 표준 또는 대조군을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 관심 작용제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값이 참조 또는 대조군 작용제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값과 비교된다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은 관심 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험되고/거나 결정된다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은, 임의로 유형 매체로 구현되는 과거 참조 또는 대조군이다. 전형적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가 하에 있는 것과 대등한 조건 또는 상황 하에서 결정되거나 특징화된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 가능한 참조 또는 대조군에 대한 신뢰성 및/또는 비교를 정당화하기에 충분한 유사성이 존재하는 때를 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료" (또는 "치료하다" 또는 "치료하는")는 특정한 질환, 장애 및/또는 상태의 1종 이상의 증상, 특색 및/또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화시키고/거나, 호전시키고/거나, 경감시키고/거나, 억제하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 그의 중증도를 감소시키고/거나, 그의 발생률을 감소시키는 요법의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상체의 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태 발생의 증가된 위험과 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 공지된 대상체의 치료일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공복 상태"는 음식물이 특정 기간 동안 대상체에 의해 소비되지 않은 대상체의 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 공복 상태는 대상체의 위에 잔류 음식물이 실질적으로 없다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 공복 상태는 음식물 소비 후 약 2시간 이상에서 다음 음식물 소비 전 약 30분까지의 시간 동안 대상체의 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 공복 상태는 음식물 소비 후 약 2시간, 음식물 소비 후 3시간, 음식물 소비 후 3.5시간, 음식물 소비 후 4시간, 음식물 소비 후 6시간, 음식물 소비 후 8시간 또는 음식물 소비 후 12시간에서 다음 음식물 소비 전 약 30분까지의 시간, 또는 종점들 사이의 임의의 시점을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "섭식 상태"는 치료제 (예를 들어, 니라파립)의 투여 시점에 대상체의 위에 음식물이 있는 대상체의 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 섭식 상태는 음식물 소비의 시작에서부터 음식물 소비 후 약 2시간까지의 시간 동안, 예컨대 음식물 소비 동안, 음식물 소비 직후, 음식물 소비 후 약 30분, 음식물 소비 후 약 1시간, 음식물 소비 후 약 1.5시간, 음식물 소비 후 약 2시간, 또는 임의의 두 수치의 종점들 사이의 임의의 시간 동안 대상체의 상태를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 음식물 소비는 소비된 부피 또는 소비된 칼로리 총수에 의해 음식물의 실질적인 양, 예컨대 대상체의 정상 식사의 적어도 1/3을 소비하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 화합물의 결정 구조를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매가 결정 구조 내에 포함되어 있는 결정 형태를 지칭한다. 유사하게, 용어 "수화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물이 결정 구조 내에 포함되어 있는 결정 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 베르그(S. M. Berge) 등은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences66: 1-19 (1977)]에서 제약상 허용되는 염을 상세히 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 활성제가 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 관련 집단에 투여할 때 미리 결정된 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의한 가능성을 나타내는 치료 요법에서 투여에 적절한 단위 용량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 경구 투여에 적합화된 것, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트를 비롯하여, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특정하게 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 의약으로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "니라파립"은 유리 염기 화합물 ((3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘), 그의 염 형태, 예컨대 (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘 토실레이트), 또는 그의 용매화 또는 수화 형태 (예를 들어, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘 토실레이트 1수화물) 중 임의의 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 이러한 형태는 각각 "니라파립 유리 염기", "니라파립 토실레이트" 및 "니라파립 토실레이트 1수화물"로 개별적으로 지칭될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "니라파립"은 화합물 (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘의 모든 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유지 요법" 또는 "유지 치료"는 질환의 재발을 예방하기 위해 제공되는 치료이다. 예를 들어, 유지 요법은 암이 초기 요법 (암 치료) 후에 실질적으로 감소 또는 제거된 후에 암의 성장을 방지하거나 최소화할 수 있다. 유지 요법은 다중 용량이 간격을 두어, 예컨대 매일, 격일로, 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다 또는 6주마다 투여되는 연속 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 미리 결정된 길이의 시간 동안 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 허용되지 않는 독성이 발생하고/거나 질환 진행이 일어날 때까지 유지 요법이 계속될 수 있다. 유지 치료 과정에서, 유해 사건에 의해 나타나는 바와 같은 독성의 발생시 치료가 중단될 수 있다. 독성이 28일 이내에 기준선 또는 등급 1 이하로 적절히 해소되는 경우에, 환자는 치료를 재시작할 수 있으며, 이는 예방이 실행가능한 것으로 간주되지 않는 경우 용량 수준 감소를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 전체 생존 ("OS")은 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 임상 시험 종점으로서의 사용과 관련하여, 이는 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되고, 집단을 치료하기 위한 의도로 측정된다.
본원에 사용된 "객관적 반응률 ("ORR")은 최소 기간 동안 미리 결정된의 양의 종양 크기 감소를 갖는 환자의 비율로 정의된다. 반응 지속기간은 통상 초기 반응 시점으로부터 기록된 종양 진행까지 측정된다. 일반적으로, ORR은 부분 반응 플러스 완전 반응의 합계로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 "제1 후속 요법까지의 시간" (TFST)은 현재 연구에서 무작위화 일로부터 제1 후속 치료 요법 (예를 들어, 항암 요법)의 시작 일까지로 정의된다.
본원에 사용된 "제2 후속 요법까지의 시간" (TSST)은 현재 연구에서 무작위화 일로부터 제2 후속 치료 요법 (예를 들어, 항암 요법)의 시작 일까지로 정의된다.
본원에 사용된 "화학요법-부재 간격" (CFI)은 마지막 항암 요법 (예를 들어, 백금-기반 화학요법)의 마지막 용량으로부터 다음 용량의 개시까지의 시간으로 정의된다.
DNA 복구 경로
염기 절제 복구 (BER), 직접 복구 (DR), 이중 가닥 파괴 (DSB) 복구, 상동 재조합 복구 (HRR), 미스매치 복구 (MMR), 뉴클레오티드 절제 복구 (NER) 및 비-상동 말단 연결 (NHEJ) 복구를 포함한 DNA 복구를 위한 다양한 경로가 존재하며; 이들 경로의 파괴는 암의 발생 및/또는 성장을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kelley et al., "Targeting DNA repair pathways for cancer treatment: what's new?", Future Oncol., 10(7):1215-37 (2014)]을 참조한다.
DNA 복구 경로에 수반되는 예시적인 유전자가 표 1에 기재되어 있다.
표 1. DNA 복구 유전자
한 측면에서, 본 발명은 표 1에 열거된 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L 또는 그의 조합)에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및 암 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 결함은 표 1에 열거된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상 또는 30종 이상의 유전자에 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1에 열거된 적어도 1종의 유전자 (예를 들어, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, 또는 RAD54L, 또는 그의 조합)에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 결함은 표 1에 열거된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상 또는 30종 이상의 유전자에 있다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)
예를 들어, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 패밀리의 단백질은 세포 주기 조절, 전사 및 DNA 손상의 복구를 포함한 다양한 세포 기능에 참여하는 15종 초과의 상이한 효소로 이루어진다. PARP 효소는 NAD+를 절단하여, 니코틴아미드를 방출하고, ADP-리보스 단위를 연속적으로 첨가하여 ADP-리보스 중합체를 형성할 수 있다. 따라서, PARP 효소의 활성화는 세포 NAD+ 수준의 고갈을 유도할 수 있고 (예를 들어, NAD+ 소비자로서의 PARP), 하류 표적의 ADP-리보실화를 통해 세포 신호전달을 매개한다. DNA 손상 반응에서의 PARP 효소의 역할 (예를 들어, 유전자독성 스트레스에 반응하여 DNA를 복구함)은 PARP 억제제가 유용한 항암제일 수 있다는 설득력 있는 제안을 이끌어 냈다.
PARP-1은 DNA 이중 또는 단일 가닥 파괴부에 결합함으로써 활성화되고, 염기 절제 복구 (BER) 경로를 통한 단일 가닥 DNA 파괴의 복구에 중요한 아연-핑거 DNA-결합 효소이다. 이러한 파괴가 (세포 분열에 선행해야 하는) DNA 복제까지 복구되지 않고 지속된다면, 복제 자체가 이중 가닥 파괴를 형성하도록 할 수 있다. PARP-1의 효과적인 억제는 단일 가닥 파괴의 축적을 유도하며, 이는 궁극적으로 이중 가닥 파괴를 유발한다. 통상적으로 이러한 이중 가닥 파괴는 상동 재조합 (HR)에 의해 복구되지만, 결함성 HR을 갖는 세포에서 PARP 억제는 염색체 불안정성, 세포 주기 정지 및 후속 아폽토시스를 유발할 수 있다. DNA는 각각의 세포 주기 동안 수천회 손상되고, 그러한 손상은 복구되어야 한다. 한 번에 충분한 손상을 겪을 때, 변경된 유전자는 세포의 사멸을 야기할 수 있다. 암 세포만큼 종종 그의 DNA를 복제하지 않고 임의의 돌연변이된 BRCA1 또는 BRCA2가 결여된 정상 세포는 여전히 상동 복구가 작동하여, 이들이 PARP의 억제에서 살아남도록 한다. PARP 억제제는 PARP 효소 활성을 차단함으로써 기능하며, 이는 DNA 손상의 복구를 막고 궁극적으로 세포 사멸을 야기할 수 있다. 이들은 또한 이들의 항종양 활성과 관련이 있는 DNA 손상 부위에 PARP 단백질을 국재화함으로써 기능하는 것으로 여겨진다. 포획된 PARP 단백질-DNA 복합체는 DNA 복제를 차단하기 때문에 세포에 고도로 독성이다.
PARP-2는 촉매성 도메인을 함유하고, 폴리(ADP-리보실화) 반응을 촉매할 수 있다. PARP-2는 PARP-1과 유사하게 자가-변형 특성을 나타낸다. 단백질은 생체내에서 핵에 국재화되고, 알킬화제 또는 과산화수소로 처리된 PARP-1-결핍 세포에서 관찰되는 잔류 폴리(ADP-리보스) 합성을 설명할 수 있다.
연구는 암 치료제로서의 PARP 억제제의 활성을 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 조사하는 것에 관한 것이었다. PARP 억제제는 상동 재조합 DNA 복구 경로에서의 배선 또는 산발성 결함으로부터 유발된 암, 예컨대 BRCA-1, BRCA-2 및/또는 ATM 결함성 암을 치료하는데 특히 효과적일 수 있다. 추가적으로, 유전자독성 화학요법을 PARP 억제와 동시 투여하는 것은 BER을 억제함으로써 이러한 화학요법의 사멸 효과를 증진시킬 수 있다.
전임상 생체외 및 생체내 실험은 PARP 억제제가 상동 재조합 (HR) DNA 복구 경로에서 중요한 것으로 공지된 BRCA-1 또는 BRCA-2 유전자의 동형접합 불활성화를 갖는 종양에 대해 선택적으로 세포독성이라는 것을 시사한다. PARP-1 억제제를 HR에 결함을 갖는 암에서 단일 작용제로서 사용하는 것에 대한 생물학적 기초는 손상된 DNA의 염기 절제 복구 (BER)에 PARP-1 및 PARP-2가 요구된다는 것이다. 단일 가닥 DNA 파괴의 형성시, PARP-1 및 PARP-2는 병변 부위에 결합하고, 활성화되고, 염색질과 회합된 여러 단백질, 예컨대 히스톤, PARP 자체 및 다양한 DNA 복구 단백질 상에서 ADP-리보스 (PAR 쇄)의 긴 중합체의 부가를 촉매한다. 이는 염색질 이완 및 DNA 파괴부에 접근하여 이를 복구시키는 DNA 복구 인자의 신속한 동원을 일으킨다. 정상 세포는 매일 10,000개 이하의 DNA 결함을 복구시키고, 단일 가닥 파괴는 DNA 손상의 가장 흔한 형태이다. BER 경로에 결함을 갖는 세포는 복구되지 않은 단일 가닥 파괴를 가지면서 S기로 들어간다. 기존 단일 가닥 파괴는 복제 기구가 파괴부를 통과함에 따라 이중 가닥 파괴로 전환된다. S기 동안에 존재하는 이중 가닥 파괴는 오류-부재 HR 경로에 의해 우선적으로 복구된다. HR을 사용할 수 없는 세포 (예를 들어, HR에 요구되는 유전자, 예컨대 BRCA-1 또는 BRCA-2의 불활성화로 인함)는 S기 동안 정지된 복제 분기점을 축적하고, 오류-유발 비-상동 말단 연결 (NHEJ)을 사용하여 손상된 DNA를 복구할 수 있다. S기를 완료할 수 없는 것 (정지된 복제 분기점 때문에) 및 NHEJ에 의한 오류-유발 복구를 완료할 수 없는 것 둘 다가 세포 사멸에 기여하는 것으로 생각된다.
PARP 단백질은 전형적으로 DNA 결합 및 복구 과정이 진행중일 때 DNA로부터 방출된다. 단백질이 PARP 억제제에 결합될 때 이들이 DNA 상에 포획되는 것을 입증하는 증거가 존재한다. 포획된 PARP-DNA 복합체는 PARP 활성의 부재 하에 축적되는 복구되지 않은 단일 가닥 DNA 파괴부보다 세포에 더 독성이다. 따라서, 이론에 제한되지는 않지만, PARP 억제제에 대한 다음 적어도 2가지 작용 메카니즘이 존재한다: 복구 및 PARP 포획의 억제.
상동 재조합 복구 (HRR) DNA 복구 경로
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PARP 억제제를 사용한 치료는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에서의 특정 결함을 비롯하여 DNA 복구 경로에서의 결함을 갖는 암 세포의 하위세트를 선택적으로 사멸시키는 신규 기회를 나타내는 것으로 가설화된다.
예를 들어, 배선 BRCA 돌연변이를 갖는 환자에서 발생하는 종양은 결함성 상동 재조합 DNA 복구 경로를 갖고, 게놈 완전성의 유지를 위해 PARP 억제제에 의해 차단되는 경로인 BER에 점점 더 의존할 것이다. 상동 재조합 DNA 복구 유전자에서의 비-BRCA 결함은 PARP 억제제에 대한 종양 세포 감수성을 또한 증진시킬 수 있다. 상보적 DNA 복구 경로에서의 기존 결함을 갖는 종양에서 하나의 DNA 복구 경로를 차단하기 위해 PARP 억제제를 사용함으로써 사멸을 유도하는 이러한 개념은 합성 치사성으로 불리며: 두 경로의 동시 억제는 세포 사멸을 유도하는 반면 어느 하나의 경로 단독을 차단하는 것은 치사성이 아니다.
HRR을 사용할 수 없는 세포 (예를 들어, HRR에 요구되는 유전자, 예컨대 BRCA-1 또는 BRCA-2 또는 예컨대 비-BRCA1/2 HRR 유전자, 예컨대 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 및 그의 조합의 불활성화로 인함)는 S기 동안 정지된 복제 분기점을 축적하고, 오류-유발 비-상동 말단 연결 (NHEJ)을 사용하여 손상된 DNA를 복구할 수 있다. S기를 완료할 수 없는 것 (정지된 복제 분기점 때문에) 및 NHEJ에 의한 오류-유발 복구를 완료할 수 없는 것 둘 다가 세포 사멸에 기여하는 것으로 생각된다.
전임상 생체외 및 생체내 실험은 PARP 억제제가 상동 재조합 (HRR) DNA 복구 경로에서 중요한 것으로 공지된 BRCA-1 또는 BRCA-2 유전자의 동형접합 불활성화를 갖는 종양에 대해 실제로 선택적으로 세포독성이라는 것을 시사한다. 특히, BRCA-1 및 BRCA-2에 돌연변이를 갖는 종양에서 HRR이 이중 가닥 파괴를 교정할 수 없다는 것이 관찰되었는데, 이는 이들 유전자가 정상 HR 기능에 필수적인 단백질을 코딩하기 때문이다. BRCA-1 및 BRCA-2 유전자의 배선 돌연변이는 유전성 유방암 또는 난소암을 갖는 대다수의 환자에서 발견된다. 다른 메카니즘, 예컨대 체세포 BRCA-1/2 돌연변이 및/또는 프로모터 과메틸화에 의한 유전자 침묵에 의한 BRCA-1 및 BRCA-2 유전자의 불활성화는 여러 산발성 암의 상당 부분에서 발생한다. 특히, 난소암의 경우, 체세포 BRCA-1 또는 BRCA-2 돌연변이는 모든 상피 난소 암종 (EOC)의 10%-15%에서 발견되고, BRCA-1의 강하게 감소된 발현은 산발성 난소암의 상당 부분에서 관찰되었다. 종합하면, 난소암의 최대 40%-60%가 BRCA-HRR 경로에서의 결함의 결과로서 PARP 억제제에 대해 반응성일 수 있으며, 이는 난소암의 요법에서 이러한 접근법에 대한 큰 잠재력을 나타낸다. 따라서, BRCA-돌연변이된 종양 세포의 치료에서 PARP 억제제에 대한 고무적인 전임상 결과는 유방암 또는 난소암을 갖는 환자 집단과 같이 이들 돌연변이를 보유할 가능성이 가장 큰 환자 집단에서의 이들 작용제의 임상 시험에 대한 강한 근거를 제공하였다.
그러나, HRR은 복잡한 경로이고, BRCA-1 및 BRCA-2 이외의 유전자가 HRR 경로를 통해 DNA 이중 가닥 파괴를 센싱 또는 복구하는데 필요하다. PARP 억제제는 또한 BRCA-1 및 BRCA-2 이외의 DNA 복구-단백질에 결함을 갖는 암 세포에 대해 선택적으로 세포독성이다. 특히, 본 발명은 비-BRCA1/2 HRR 유전자, 예컨대 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2에서의 결함이 PARP 억제제를 사용한 치료 (예를 들어, 니라파립을 사용한 치료)에 대한 반응성을 유발할 수 있다는 것을 보여준다.
비-BRCA HRR 결함
본 발명은 부분적으로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 결함의 존재 또는 부재 하에 HRR 경로에서의 비-BRCA 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 중 임의의 것 및 그의 임의의 조합과 같은 유전자 결함)을 갖는 것으로 확인된 환자에서 암을 치료하기 위해 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)가 사용될 수 있다는 발견에 기초한다.
실시양태에서, 본 발명은 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및 암 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
실시양태에서, 본 발명은 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
본원 표 1에 제시된 바와 같이, 다양한 DNA 복구 경로에 수반되는 다수의 유전자가 존재한다. 일부 실시양태에서, 암 환자는 표 1에 열거된 유전자 중 적어도 1종으로 인한 HRR 결함을 갖는다. 실시양태에서, 표 2에 열거된 16종의 유전자 중 적어도 1종으로 인한 HRR 결함을 갖는 암 환자가 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여로부터 이익을 얻는다.
표 2. 비-BRCA1/2 HRR 경로 유전자
실시양태에서, 환자는 TP53 및/또는 RB1을 포함하는 HRR 경로에 수반되는 유전자 패널에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, MRE11A, RAD51C, ATR, NBN, RAD51D, BAP1, PALB2, RAD52, BARD1, RAD51, RAD54L, BLM, RAD51B, XRCC2, BRIP1, TP53 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, MRE11A, RAD51C, ATR, NBN, RAD51D, BAP1, PALB2, RAD52, BARD1, RAD51, RAD54L, BLM, RAD51B, XRCC2, BRIP1, TP53 및/또는 RB1 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종, 적어도 16종, 적어도 17종 또는 적어도 18종에 결함을 갖는다.
실시양태에서, 환자는 HRR 경로에 수반되고 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 또는 적어도 16종의 유전자 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종 및 그의 임의의 조합)에 결함을 갖는다. 실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종 또는 적어도 15종의 유전자는 표 2의 유전자 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 실시양태에서, 환자는 표 2의 각각의 유전자에 결함을 갖는다.
실시양태에서, HRR 경로에서의 적어도 1종의 결함은 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 유전자 (예를 들어, 표 2의 임의의 유전자 및 그의 조합)의 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 표 2에 기재된 유전자 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 또는 적어도 16종은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, HRR 경로에서의 적어도 1종의 결함은 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 유전자 (예를 들어, 표 2의 임의의 유전자 및 그의 조합)의 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 표 2에 기재된 유전자 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 또는 적어도 16종은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, 표 2에 기재된 유전자 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 또는 적어도 16종은 독립적으로 단일-대립유전자 또는 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, 단일-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 단일-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 산발성 돌연변이이다.
실시양태에서, 이중-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 이중-대립유전자 돌연변이는 독립적으로 산발성 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 BAP1에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 XRCC2에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATR에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 BARD1에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 BLM에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 BRIP1에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 MRE11A에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 NBN에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 PALB2에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 RAD51에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 RAD51B에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 RAD51C에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 RAD51D에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 RAD52에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 RAD54L에 확인된 결함을 갖는다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 1종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 2종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 2종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 3종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 3종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 4종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 4종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 5종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 5종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 6종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 6종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 7종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 7종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 8종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 8종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 9종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 9종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 10종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 10종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 11종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 11종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 1종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 2종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 2종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 3종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 3종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 4종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 4종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 5종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 5종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 6종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 6종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 7종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 7종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 8종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 8종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 9종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 9종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 10종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 10종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 11종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 11종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 12종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 12종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 13종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 13종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 14종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 14종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 2종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 2종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 3종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 3종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 4종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 4종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 5종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 5종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 6종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 6종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 7종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 7종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 8종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 8종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 9종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 9종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 10종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 10종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 11종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 11종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 12종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 12종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 13종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 13종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 14종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 14종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 15종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 중 15종에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 환자는 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2에 확인된 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 경로 유전자 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종 및 그의 임의의 조합)에 결함을 갖는 환자는 또한 표 1에 열거된 유전자 (예를 들어, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 또는 FANCE 또는 그의 조합) 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 확인된 결함을 갖는다. 실시양태에서, 결함은 표 1에 열거된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상 또는 30종 이상의 유전자에 있다. 실시양태에서, 결함은 확인된 결함이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 배선 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 산발성 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 확인된 결함은 독립적으로 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 적어도 1종의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 단일-대립유전자 돌연변이이다. 실시양태에서, 각각의 확인된 결함은 이중-대립유전자 돌연변이이다.
BRCA1 및 BRCA2 HRR 결함
BRCA 1 및 2는 결함성일 때 특정 악성종양의 증가된 발생률과 연관된 종양 억제자 유전자로서 초기에 확인되었다. 일부 실시양태에서, 암은 배선 BRCA 돌연변이, 산발성 BRCA 돌연변이 및 BRCA 프로모터 과메틸화 중 1종 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 배선 BRCA 돌연변이, 산발성 BRCA 돌연변이 및 BRCA 프로모터 과메틸화 중 2종 이상의 조합을 갖는다. BRCA-1 및 BRCA-2 유전자의 배선 돌연변이는 유전성 유방암 또는 난소암을 갖는 대다수의 환자에서 발견된다. 다른 메카니즘, 예컨대 체세포 BRCA-1/2 돌연변이 및/또는 프로모터 과메틸화에 의한 유전자 침묵에 의한 BRCA-1 또는 BRCA-2 유전자의 불활성화는 여러 산발성 암의 상당 부분에서 발생한다. 특히, 난소암의 경우, 체세포 BRCA-1 또는 BRCA-2 돌연변이는 모든 상피 난소 암종 (EOC)의 10%-15%에서 발견되고, BRCA-1의 강하게 감소된 발현은 산발성 난소암의 상당 부분에서 관찰되었다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 대상체는 "양성 BRCA 상태", "BRCA+" 또는 "BRCA-돌연변이"를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, "양성 BRCA 상태"를 갖는 환자는 그로부터의 샘플이 BRCA1 및/또는 BRCA2의 감소된 발현을 갖는 것으로 결정된 것인 환자를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 대상체는 "음성 BRCA 상태", "BRCA-" 또는 "BRCA-야생형"을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 음성 BRCA 상태는 샘플이 인 환자를 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같은 HRR 경로에 수반되는 비-BRCA1/2 유전자에 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 및 그의 임의의 조합에 확인된 결함)을 갖는 암 환자는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 결함의 존재 또는 부재 하에 본원에 기재된 방법으로부터 이익을 얻을 수 있다. 실시양태에서, BRCA1/2 결함은 배선 돌연변이 (gBRCAmut)이다. 실시양태에서, BRCA1/2 결함은 산발성 돌연변이 (sBRCAmut)이다. 일부 실시양태에서, 환자 집단은 비-돌연변이된 BRCA1/2 (BRCAwt)를 나타낸다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 비-BRCA1 또는 비-BRCA2 유전자에 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 및 그의 임의의 조합에 확인된 결함)을 갖는 환자는 BRCA1 또는 BRCA2에 어떠한 배선 돌연변이도 갖지 않는다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 비-BRCA1 또는 비-BRCA2 유전자에 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 및 그의 임의의 조합에 확인된 결함)을 갖는 환자는 또한 BRCA1 및/또는 BRCA2에 적어도 1개의 배선 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자는 BRCA1에 적어도 1개의 배선 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자는 BRCA2에 적어도 1개의 배선 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자는 각각의 BRCA1 및 BRCA2에 적어도 1개의 배선 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 비-BRCA1 또는 비-BRCA2 유전자에 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 및 그의 임의의 조합에 확인된 결함)을 갖는 환자는 BRCA1 또는 BRCA2에 어떠한 산발성 돌연변이도 갖지 않는다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 비-BRCA1 또는 비-BRCA2 유전자에 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 적어도 10종, 적어도 11종, 적어도 12종, 적어도 13종, 적어도 14종, 적어도 15종 및 그의 임의의 조합에 확인된 결함)을 갖는 환자는 또한 BRCA1 및/또는 BRCA2에 적어도 1개의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자는 BRCA1에 적어도 1개의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자는 BRCA2에 적어도 1개의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자는 각각의 BRCA1 및 BRCA2에 적어도 1개의 산발성 돌연변이를 갖는다.
실시양태에서, 확인된 결함은 ATM, BAP1 및 BRCA 유전자에서의 이중-대립유전자 돌연변이이다.
HRR 결함의 확인
HRR 경로에서의 결함 (예를 들어, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 비-BRCA1 또는 비-BRCA2 유전자에서의 결함 및/또는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 결함)은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, HRR 경로에서의 결함의 확인은 표준화된 실험실 시험, 예컨대 또한 관련 규제 기관에 의해 승인된 시험에 의해 이루어진 결정을 포함할 수 있다.
실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 유전자에서의 결함은 사전-명시된 유전자 패널을 사용하여 확인된다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 표 1 또는 표 2에 열거된 유전자 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 표 1에 열거된 1종 이상의 유전자 (상기 예를 들어, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L)를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 표 1에 열거된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상 또는 30종 이상의 유전자를 포함한다.
실시양태에서, HRR 경로에 수반되는 유전자에서의 결함은 사전-명시된 HRR 유전자 패널을 사용하여 확인된다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BAP1을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 XRCC2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATM을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATR을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BARD1을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BLM을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 BRIP1을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 MRE11A를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 NBN을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 PALB2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 RAD51을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 RAD51B를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 RAD51C를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 RAD51D를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 RAD52를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 RAD54L을 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함하고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 표 1에 기재된 유전자 (예를 들어, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 또는 FANCE) 중 적어도 1종을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함하고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 표 1에 기재된 유전자 (예를 들어, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 또는 FANCE) 중 적어도 1종을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함하고, 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널은 표 1에 기재된 유전자 (예를 들어, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 또는 FANCE) 중 적어도 1종을 추가로 포함한다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 BRCA 상태와 관계없이 이루어진다.
실시양태에서, 암 환자의 BRCA 상태는 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여 전에 결정되지 않는다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 BRCA 상태를 결정하는 것의 부재 하에 이루어진다.
실시양태에서, 암 환자의 BRCA 상태는 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여 전에 결정된다. 실시양태에서, 암 환자의 BRCA 상태는 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 초기 투여 후에 결정된다.
암 환자의 BRCA 상태는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, HRR 경로에서의 결함의 확인은 표준화된 실험실 시험, 예컨대 또한 관련 규제 기관에 의해 승인된 시험에 의해 이루어진 결정을 포함할 수 있다. 실시양태에서, BRCA1/2에서의 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2를 포함하는 사전-명시된 유전자 패널을 사용하여 결정될 수 있다.
실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L 중 적어도 1종; 및 그의 임의의 조합; 및 BRCA1 및 BRCA2 중 적어도 1종을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L; 및 BRCA1 및 BRCA2 중 적어도 1종을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 중 적어도 1종 및 그의 임의의 조합; 및 BRCA1 및 BRCA2 중 적어도 1종을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2; 및 BRCA1 및 BRCA2 중 적어도 1종을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다.
실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 중 적어도 1종 및 그의 임의의 조합; 및 BRCA1 및 BRCA2 중 적어도 1종을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2; 및 BRCA1 및 BRCA2 중 적어도 1종을 포함한다. 실시양태에서, 사전-명시된 유전자 패널은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, BRCA1 및 BRCA2를 포함한다.
유전자 결함 (예를 들어, 표 1 또는 표 2에 열거된 임의의 유전자에서의 결함)은 암 세포 또는 비-암 세포를 분석하거나; 무세포 DNA를 분석하거나; 서열분석 방법을 사용하거나; PCR을 사용하거나 또는 면역조직화학 검정을 사용하여 확인될 수 있다.
실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 HRR 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종 및 그의 조합 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2와의 추가의 조합에서의 결함)은 암 세포를 분석함으로써 확인된다.
실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 HRR 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종 및 그의 조합 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2와의 추가의 조합에서의 결함)은 비-암 세포를 분석함으로써 확인된다.
실시양태에서, 세포 (예를 들어, 비-암 세포)는 1종 이상의 체액으로부터 수득된다. 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 비-암 세포)는 혈액 (예를 들어, 전혈 및/또는 혈장)으로부터 수득된다. 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 비-암 세포)는 타액, 소변 및/또는 뇌척수액으로부터 수득된다. 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 비-암 세포)는 1종 이상의 조직 샘플로부터 수득된다.
실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 HRR 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종 및 그의 조합에서의 결함, 및/또는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 결함)은 무세포 DNA를 분석함으로써 확인된다.
실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 HRR 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종 및 그의 조합에서의 결함, 및/또는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 결함)은 서열분석에 의해 확인된다.
실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 HRR 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종 및 그의 조합에서의 결함, 및/또는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 결함)은 PCR에 의해 확인된다.
실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 HRR 결함 (예를 들어, 표 2의 유전자 중 적어도 1종 및 그의 조합에서의 결함, 및/또는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 결함)은 면역조직화학 검정에 의해 확인된다.
PARP 억제제
본 발명은 부분적으로 PARP 억제제가 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자 (여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아님)에 확인된 결함을 갖는 환자에서 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 발견에 기초한다.
실시양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 작용제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 관련 실시양태에서, 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라(ZEJULA)) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카(RUBRACA)) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올 및 그의 염 또는 유도체이다. 일부 관련 실시양태에서, 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립 또는 그의 염 또는 유도체이다. 특정 실시양태에서, 작용제는 니라파립 또는 그의 염 또는 유도체이다. 특정 실시양태에서, 작용제는 올라파립 또는 그의 염 또는 유도체이다. 특정 실시양태에서, 작용제는 루카파립 또는 그의 염 또는 유도체이다. 특정 실시양태에서, 작용제는 탈라조파립 또는 그의 염 또는 유도체이다. 특정 실시양태에서, 작용제는 벨리파립 또는 그의 염 또는 유도체이다.
니라파립
니라파립, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘은 경구로 이용가능한 강력한 폴리 (아데노신 디포스페이트 [ADP]-리보스) 폴리머라제 (PARP)-1 및 -2 억제제이다. WO 2008/084261 (2008년 7월 17일 공개), WO 2009/087381 (2009년 7월 16일 공개) 및 PCT/US17/40039 (2017년 6월 29일 출원)를 참조하며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 니라파립은 WO 2008/084261의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 니라파립은 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 염 형태가 용매화된 또는 수화된 다형체 형태로서 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 수화물 형태로 제조된다.
특정 실시양태에서, 니라파립은 토실레이트 염 형태로 제조된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 토실레이트 1수화물 형태로 제조된다. 니라파립의 토실레이트 1수화물 염의 분자 구조는 하기에 제시된다:
니라파립은 각각 대조군의 50%에서의 억제 농도 (IC50) = 3.8 및 2.1 nM로 강력하고 선택적인 PARP-1 및 PARP-2 억제제이고, 다른 PARP-패밀리 구성원에 비해 적어도 100배 선택적이다. 니라파립은 다양한 세포주에서 과산화수소의 첨가에 의해 야기되는 DNA 손상의 결과로서 자극된 PARP 활성을 각각 IC50 및 대조군의 90%에서의 억제 농도 (IC90) 약 4 및 50 nM로 억제한다.
니라파립은 BRCA-1 또는 BRCA-2이 침묵되었거나 또는 야생형 대응물과 비교하여 BRCA-1 또는 BRCA-2 돌연변이를 보유하는 암 세포주에 대해 선택적인 항증식 활성을 나타낸다. BRCA-결함성 세포에 대한 니라파립의 항증식 활성은 G2/M에서의 세포 주기 정지에 이어 아폽토시스의 결과이다. 니라파립은 또한 선택된 유잉 육종, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC) 세포주에 대해, 뿐만 아니라 ATM 유전자의 동형접합 불활성화를 보유하는 종양 세포주에 대해 선택적으로 세포독성일 수 있다. 니라파립은 정상 인간 세포에 대해서는 약한 활성을 나타낸다. 생체내 연구는 마우스에서 BRCA-1 돌연변이 유방암 (MDA-MB-436), BRCA-2 돌연변이 췌장암 (CAPAN-1), ATM-돌연변이 맨틀 세포 림프종 (GRANTA-519), 장액성 난소암 (OVCAR3), 결장직장암 (HT29 및 DLD-1), 환자 유래된 유잉 육종 및 TNBC 이종이식편 모델에 의해 강한 항종양 활성을 입증하였다.
올라파립
올라파립은 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP)의 억제제로서 작용하고, PARP 억제제로 지칭된다. 화학 명칭은 4-[(3-{[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-4-플루오로페닐)메틸]프탈라진-1(2H)-온이다. 유방암, 난소암 및 결장직장암에서 올라파립의 임상 시험을 개시하였다. 난소암에서 예비 활성이 관찰되었으며, BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 17명의 환자 중 7명의 반응, 및 이들 돌연변이를 갖지 않는 46명 중 11명의 반응이 관찰되었다. 그러나, 백금-기반 화학요법을 사용한 성공 후에 무진행 생존 또는 반응을 유지하기 위한 올라파립의 사용을 조사한 II상 연구의 중간 분석은, 보고된 무진행 생존 이익이 집단을 치료하기 위한 의도를 위한 전체 생존 이익으로 해석될 가능성이 없다는 것을 나타냈다. 그러나, BRCA 돌연변이를 갖는 환자의 하위세트의 계획된 분석은 올라파립을 사용한 명백한 이점을 발견하였다 (Ledermann et al., "Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer", New England Journal of Medicine, 366:1382-92 (2012); Ledermann et al., "Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a radomised phase 2 trial", Lancet Oncol. 15(8): 852-61 (2014)). 올라파립은 3차 이상의 선행 화학요법을 받은 배선 BRCA 돌연변이된 (gBRCAmut) 진행성 난소암에서 1일 2회 취해지는 400 mg의 권장 용량으로의 단독요법으로서 승인되어 있다. BRCA1/2 돌연변이는 일부 형태의 암의 발생에 대한 유전적 소인이 있을 수 있고, 다른 형태의 암 치료에 내성을 가질 수 있다. 그러나, 이들 암은 때때로 암 세포가 그의 DNA를 복구하고 그가 계속 분열할 수 있게 하는 PARP에 대한 증가된 의존성을 갖기 문에 독특한 취약성을 갖는다. 이는 암이 이러한 치료에 감수성인 경우 PARP를 선택적으로 억제하는 약물이 유익할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 올라파립 임상 데이터는 PARP 억제제가 BRCA1 또는 BRCA2에서의 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 암의 치료에서 무진행 생존을 연장하는데 유익하지 않을 것임을 입증하였다.
루카파립
유사하게, 루카파립은 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP)의 억제제로서 작용하고, 또한 PARP 억제제로 지칭된다. 화학 명칭은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 ((1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메탄술폰산 염이다. 이는 또한 2종 이상의 화학요법으로 치료된 유해 BRCA 돌연변이 (배선 및/또는 체세포) 연관 진행성 난소암을 갖는 환자의 치료를 위한 단독요법으로 지시된 바와 같이 승인되어 있다. 2차 이상의 선행 화학요법 후 진행된 진행성 BRCA-돌연변이 난소암을 갖는 환자에서의 2가지 다기관, 단일-부문, 개방-표지 임상 시험인 연구 1 및 연구 2에서 106명의 환자에 대해 루카파립의 효능을 조사하였다. 모든 106명의 환자는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 단독요법으로서 루카파립 600 mg을 1일 2회 경구로 받았다. 독립적인 방사선학 검토에 의한 반응 평가는 42% (95% CI [32, 52])였고, 중앙 DOR은 6.7개월 (95% CI [5.5, 11.1])이었다. 조사자-평가된 ORR은 백금-감수성 환자에서 66% (52/79명; 95% CI [54, 76]), 백금-내성 환자에서 25% (5/20명; 95% CI [9, 49]), 및 백금-불응성 환자에서 0% (0/7명; 95% CI [0, 41])였다. ORR은 BRCA1 유전자 돌연변이 또는 BRCA2 유전자 돌연변이를 갖는 환자에 대해 유사하였다. 따라서, 루카파립 임상 데이터는 PARP 억제제가 BRCA1 또는 BRCA2에서의 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 암의 치료에서 무진행 생존을 연장하는데 유익하지 않을 것임을 입증하였다.
탈라조파립
유사하게, 탈라조파립은 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP)의 억제제로서 작용하고, 또한 PARP 억제제로 지칭된다. 이는 현재 gBRCA 돌연변이된 유방암을 갖는 환자 (즉, BRCA 유전자가 배선 돌연변이를 함유하는 환자에서의 진행성 유방암)의 치료에 대한 임상 연구에서 평가되고 있다. 연구의 1차 목적은 단독요법으로서 탈라조파립으로 치료된 환자의 PFS를 프로토콜-명시된 의사의 선택으로 치료된 환자와 비교하는 것이다.
벨리파립
유사하게, 벨리파립은 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP)의 억제제로서 작용하고, 또한 PARP 억제제로 지칭된다. 벨리파립의 화학 명칭은 2-[(R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드이다.
암
본원에 기재된 방법은 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 예시적인 암이 본원에 기재된다.
본 개시내용의 방법을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 유형의 암을 치료할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 자궁암 (예를 들어, 자궁 육종 또는 자궁내막암), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 위장암, 방광암, 췌장암, 췌장 선암종, 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 식도암, 편평 세포 암종, 간암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 백혈병, 림프종, 중피종, 육종 및 다른 신생물성 악성종양을 포함할 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 본 발명의 방법을 사용하여 성장을 억제할 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암은, 예를 들어 암종, 편평세포 암종 (예를 들어, 경관, 안검, 결막, 질, 폐, 구강, 피부, 방광, 두경부, 혀, 후두 및 식도), 및 선암종 (예를 들어, 전립선, 소장, 자궁내막, 경관, 대장, 폐, 췌장, 식도, 직장, 자궁, 위, 유선 및 난소)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암은 육종 (예를 들어, 근육성 육종), 백혈증, 신경종, 흑색종 및 림프종을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 암은 선암종, 폐 선암종, 췌장 선암종, 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, B-세포 유래 백혈병, B-세포 유래 림프종, 방광암, 뇌암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 난관암, 고환암, 뇌암, 자궁경부암, 융모막암종, 만성 골수 백혈병, 결장 선암종, 결장암, 결장직장암, 미만성 대 B 세포 림프종 ("DLBCL"), 자궁내막암, 상피암, 식도암, 유잉 육종, 여포성 림프종 ("FL"), 담낭암, 위암, 위장암, 신경교종, 두경부암, 혈액암, 간세포성암, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 신장암, 신장 투명 세포 암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 단핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 골수종, 신경모세포-유래 CNS 종양, 비소세포 폐암 (NSCLC), 구강암, 난소암, 난소 암종, 췌장암, 복막암, 원발성 복막암, 전립선암, 재발성 또는 불응성 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 신세포 암종, 직장암, 타액선암 (예를 들어, 타액선 종양), 육종, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 식도의 편평 세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종 (SCHNC), 폐의 편평 세포 암종, 위암, T-세포 유래 백혈병, T-세포 유래 림프종, 흉선암, 흉선종, 갑상선암, 포도막 흑색종, 요로상피 세포 암종, 자궁암, 자궁의 자궁내막암, 자궁 육종, 질암 또는 외음부암과 같은 암이다.
실시양태에서, 암은 방광암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 난관암, 담관암종, 결장 선암종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신장 투명 세포 암, 폐암 (예를 들어, 폐 선암종 또는 폐 편평 세포암), 중피종, 난소암, 췌장암, 복막암, 전립선암, 자궁의 자궁내막암 또는 포도막 흑색종이다. 실시양태에서, 암은 난소암, 난관암 또는 복막암이다. 실시양태에서, 암은 유방암 (예를 들어, TNBC)이다. 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)이다. 실시양태에서, 암은 전립선암이다.
실시양태에서, 암은 고형 종양, 예컨대 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비강암, 인후암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질성 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담즙 관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아성 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐 암종, 방광 암종, 폐암, 상피 암종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종 또는 망막모세포종이다.
실시양태에서, 암은 혈액-매개 암, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병("ALL"), 급성 림프모구성 B-세포 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병 ("AML"), 급성 전골수구성 백혈병("APL"), 급성 단핵모구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수구성 백혈병("CML"), 만성 림프구성 백혈병("CLL"), 모발상 세포 백혈병 및 다발성 골수종; 급성 및 만성 백혈병, 예컨대 림프모구성, 골수, 림프구성 및 골수구성 백혈병이다.
실시양태에서 암은 림프종, 예컨대 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환 및 진성 다혈구혈증이다.
실시양태에서, 암은 CNS 또는 뇌암, 예컨대 신경교종, 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 전정 슈반세포종, 선종, 전이성 뇌 종양, 수막종, 척추 종양 또는 수모세포종이다.
일부 실시양태에서, 이러한 암은 부인과암 (즉, 여성 생식기계의 암, 예컨대 난소암, 난관암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 자궁암 또는 원발성 복막암)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 여성 생식기계의 암은 난소암, 난관암, 복막암 및 유방암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 난소암은 상피 암종이다. 상피 암종은 난소암의 85% 내지 90%를 차지한다. 조직학적으로 난소의 표면 상에서 시작하는 것으로 고려되지만, 새로운 증거는 적어도 일부의 난소암이 난관의 한 부분에 있는 특정 세포에서 시작한다는 것을 시사한다. 난관은 여성 생식기계의 한 부분인 자궁에 여성의 난소를 연결시키는 작은 관이다. 정상 여성 생식기계에서는, 자궁의 각 측에 하나씩 위치하는 2개의 난관이 있다. 난관에서 시작하는 암 세포는 초기에 난소의 표면으로 이동할 수 있다. 용어 "난소암"은 종종 난소에서, 난관에서 및 복막으로 불리는 복강 내벽으로부터 시작하는 상피암을 기재하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 배세포 종양이거나 또는 그를 포함한다. 배세포 종양은 난소의 난자-생산 세포에서 발생하는 유형의 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 기질 종양이거나 또는 그를 포함한다. 기질 종양은 때때로 에스트로겐으로 불리는 여성 호르몬을 만드는 조직인 난소를 함께 지탱하는 결합 조직 세포에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 암은 과립막 세포 종양이거나 또는 그를 포함한다. 과립막 세포 종양은 에스트로겐을 분비하여 진단 시점에 비통상적인 질 출혈을 일으킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 부인과암은 상동 재조합 복구 결함/상동 복구 결함 ("HRD") 및/또는 BRCA1/2 돌연변이(들)와 연관된다. 일부 실시양태에서, 부인과암은 백금-감수성이다. 일부 실시양태에서, 부인과암은 백금-기반 요법에 대해 반응하였다. 일부 실시양태에서, 부인과암은 백금-기반 요법에 대해 내성이 발생하였다. 일부 실시양태에서, 부인과암은 백금-기반 요법에 대해 부분 또는 완전 반응 (예를 들어, 마지막 백금-기반 요법에 대해 또는 마지막에서 두 번째 백금-기반 요법에 대해 부분 또는 완전 반응)을 한 번에 나타냈다. 일부 실시양태에서, 부인과암은 백금-기반 요법에 대해 현재 내성을 갖는다.
실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 부인과암 (예를 들어, 난소암)은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 부인과암 (예를 들어, 난소암)은 진행성 부인과암 (예를 들어, 난소암)이다. 일부 실시양태에서, 암은 II기, III기 또는 IV기 부인과암 (예를 들어, 난소암)이다.
실시양태에서, 암은 재발성 암 (예를 들어, 재발성 부인과암, 예컨대 재발성 상피 난소암, 재발성 난관암 또는 재발성 원발성 복막암)이다.
실시양태에서, 암은 진행성 암이다.
실시양태에서, 암은 1종 이상의 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 ATM 및/또는 BAP1 돌연변이를 특징으로 한다.
실시양태에서, 암은 췌장암, 흑색종, 간암, 자궁경부암, 위암, 자궁암 또는 폐암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암, 흑색종, 간암, 자궁경부암, 위암, 자궁암 또는 폐암은 이중-대립유전자 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 췌장암, 흑색종, 간암, 자궁경부암, 위암, 자궁암 또는 폐암은 기능적 이중-대립유전자 돌연변이를 특징으로 한다.
실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 BRCA2 돌연변이를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 이중-대립유전자이다.
실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 BAP1 돌연변이를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, BAP1 돌연변이는 이중-대립유전자이다.
실시양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시양태에서, 간암은 BAP1 돌연변이를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, BAP1 돌연변이는 이중-대립유전자이다.
실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 BAP1 돌연변이를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, BAP1 돌연변이는 이중-대립유전자이다.
실시양태에서, 암은 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 자궁암은 BAP1 돌연변이를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, BAP1 돌연변이는 이중-대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 자궁암은 ATM 돌연변이를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, ATM 돌연변이는 이중-대립유전자이다. 일부 실시양태에서, 자궁암은 BRCA1/2 돌연변이를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, BRCA1/2 돌연변이는 이중-대립유전자이다.
실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, 위암은 BAP1 돌연변이를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, BAP1 돌연변이는 이중-대립유전자이다.
난소암
난소암은 난소에서의 건강한 세포가 제어불가능하게 변화하고 성장하여 종양으로 불리는 덩어리를 형성할 때 시작된다. 종양은 암성 또는 양성일 수 있다. 암성 종양은 악성이며, 그가 성장하여 신체의 다른 부분으로 전파될 수 있다는 것을 의미한다. 양성 종양은 종양이 성장할 수는 있지만 전파되지는 않을 것임을 의미한다. 종양이 위치하는 난소 또는 난소의 일부를 제거하는 것이 비암성 난소 종양을 치료할 수 있다. 난소의 표면 상에 형성되는 난소낭은 비암성 종양과 상이하고, 통상적으로 치료 없이 진행된다. 단순 난소낭은 암성이 아니다. 이들은 종종 정상 월경 주기 동안 발생한다. 난소암 유형은 상피 암종, 배세포 종양 또는 기질 종양을 포함한다.
상피 암종은 난소암의 85% 내지 90%를 차지한다. 조직학적으로 난소의 표면 상에서 시작하는 것으로 고려되지만, 새로운 증거는 적어도 일부의 난소암이 난관의 한 부분에 있는 특정 세포에서 시작한다는 것을 시사한다. 난관은 여성 생식기계의 한 부분인 자궁에 여성의 난소를 연결시키는 작은 관이다. 모든 여성은 자궁의 각 측에 하나씩 위치하는 2개의 난관을 갖는다. 난관에서 시작하는 암 세포는 초기에 난소의 표면으로 이동할 수 있다. 용어 "난소암"은 종종 난소에서, 난관에서 및 복막으로 불리는 복강 내벽으로부터 시작하는 상피암을 기재하기 위해 사용된다. 배세포 종양은 난소의 난자-생산 세포에서 발생하는 비통상적 유형의 난소암이다. 이러한 유형의 종양은 10 내지 29세의 여성에서 보다 흔하다. 기질 종양은 희귀 형태의 난소암으로, 때때로 에스트로겐으로 불리는 여성 호르몬을 만드는 조직인 난소를 함께 지탱하는 결합 조직 세포에서 발생한다. 기질 종양의 90% 초과는 성인 또는 소아 과립막 세포 종양이다. 과립막 세포 종양은 에스트로겐을 분비하여 진단 시점에 비통상적인 질 출혈을 일으킬 수 있다.
2012년도에 미국 여성에서 상피 난소암의 예상 발생률은 대략 22,280명 (15,500명 사망)이었고, 2012년도에 유럽에서는 65,538명의 환자 사례 (42,704명 사망)로 추정되었다. 진단시에, 대부분의 여성은 진행성 질환을 나타내며, 이는 높은 사망률을 설명한다. 초기 화학요법은 탁산 또는 백금 화학요법 또는 둘 다의 조합으로 이루어진다. 환자의 대략 75%가 제일선 요법에 반응하지만 이들 중 70%는 결국 1 내지 3년 이내에 재발한다. 초기의 높은 반응률에도 불구하고 높은 재발율로 인해 유의한 미충족 필요가 존재한다. 제3 세포독성 약물 (토포테칸, 겜시타빈 또는 독실)을 첨가함으로써 표준 2-약물 화학요법 (카르보플라틴 및 파클리탁셀)을 개선시키려는 시도는 실패하였다 (du Bois et al., "A phase I and pharmacokinetic study of novel taxane BMS-188797 and cisplatin in patients with advanced solid tumors", Br. J. Cancer 94(1): 79-84 (2006); 및 Pfisterer et al., "Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG", J. Clin. Oncol. 24(29): 4699-707 (2006)). 가까운 장래에 큰 도전과제는 제일선 유지 세팅에서 특이적 표적화제로부터 가장 이익을 얻을 진행성 난소암을 갖는 환자의 선택일 것이다. 초기 화학요법으로부터의 반응의 달성 후 유지 요법은 질환 진행 부작용을 지연시키고, 독성 화학요법에 대한 필요성을 지연시키고, 전체 생존을 연장시킴으로써 임상 이익을 제공하는 접근법을 나타낼 수 있다. 그러나, 난소암 유지 세팅에서 현재 폭넓게 허용되는 표준 관리는 존재하지 않는다.
성공적인 치료 전략의 결여로 인해 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA) 연구자들은 병리생리상태에 영향을 미치고 결과에 영향을 주며 치료 표적을 구성하는 분자 인자를 확인하기 위해 임상적으로 주석달린 HGS-OvCa 샘플에서의 게놈 및 에피게놈 이상을 포괄적으로 측정하기에 이르렀다 (TCGA, 2011). 난소 종양은 DNA 복구에서의 결함, 예컨대 BRCA 돌연변이를 특징으로 한다. BRCA 1 및 2는 결함성일 때 특정 악성종양, 예컨대 난소암의 증가된 발생률과 연관된 종양 억제자 유전자로서 초기에 확인되었다. BRCA 결함은 배선 및 산발성 돌연변이 및 프로모터 과메틸화의 조합으로 인해 난소암의 34%에서 주목되었다. BRCA는 상동 재조합을 포함한 DNA 복구에서 주요 역할을 한다. 이러한 연구는 절반이 넘는 고등급 장액성 난소암이 DNA 복구에서에의 결함을 겪는 것으로 추정하였다. BRCA 결함/ 상동 재조합 결함 (HRD)을 갖는 종양 세포는 DNA 복구 경로를 억제하고 암 치료의 합성 치사성 메카니즘을 이용하는 작용제를 사용하는 치료적 개입에 대한 기회를 제공할 수 있다. 연구는 상피 난소암 (EOC)에서의 HR 결함이 단지 배선 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이로 인한 것이 아니라는 것을 시사하였다 (Hennessy et al., "Somatic mutations in BRCA 1 and BRCA 2 could expand the number of patients that benefit from poly (ADP ribose) polymerase inhibitors in ovarian cancer", J. Clin. Oncol. 28(22) 3570-76 (2010); TCGA, "Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma", Nature 474: 609-15 (2011); Byler Dann et al., "BRCA 1/2 mutations and expression: response to platinum chemotherapy in patients with advanced stage epithelial ovarian cancer", Gynecol. Oncol. 125(3): 677-82 (2012)). 더 캔서 게놈 아틀라스 리서치 네트워크 (TCGA)는 데이터 세트에서 ~500개의 EOC의 대략 절반에서 적어도 1종의 HR 경로 유전자에서의 결함을 보고하였다.
백금-감수성, 재발성 난소암을 갖는 환자는 본원에 기재된 치료 방법으로부터 이익을 얻을 수 있다. 국립 종합 암 네트워크 (NCCN) 및 유럽 종양 학회 (ESMO) 가이드라인 둘 다는 초기 백금-기반 치료에 대한 반응 후 >6개월에 재발이 발생할 때 백금-기반 조합 화학요법으로 환자를 재치료할 것을 권장하였다. 파클리탁셀 플러스 카르보플라틴은 재발된 백금-감수성 환자에 대해 가장 빈번하게 사용되는 요법이다. 불행하게도, 백금-기반 화학요법의 유용성은 시간 경과에 따라 감소하고; PFS 및 백금-부재 간격은 일반적으로 각각의 후속 치료 후에 더 짧아지게 되어 종양이 궁극적으로 백금 내성 또는 불응성이 된다. 추가로, 환자는 백금 작용제 및 탁산에 의한 누적 독성으로 인해 일반적으로 치료 과정당 6회 초과의 주기의 백금-기반 화학요법은 받지 않는다. 백금-기반 화학요법에 대한 반응을 연장하고, 재발 또는 사망의 위험을 감소시키며, 백금-부재 간격을 증가시키기 위해 새로운 작용제 및 치료 방법이 필요하다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 난소암 환자는 재발성 난소암 (난관암 및 복막암 포함)을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 난소암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 난소암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 난소암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 유지 요법으로서 투여된다. 실시양태에서, 상기 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 무진행 생존의 연장을 가져온다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 백금-기반 화학요법에 반응 (예를 들어, 부분 반응 또는 완전 반응)하는 암 환자에 대한 유지 치료를 위해 단독요법으로서 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 유해 또는 의심되는 유해 배선 또는 체세포 BRCA 돌연변이(들)를 추가로 갖는 환자의 유지 치료를 위해 단독요법으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 난소암을 갖는 환자는 추가로 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 배선 BRCA 돌연변이의 부재를 특징으로 한다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 1회의 백금-기반 화학요법 치료 후에 완전 반응 또는 부분 반응을 갖는 재발성 난소암 (난관암 및 복막암 포함)을 갖는 환자에서 유지 요법으로서 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 다수의 백금-기반 화학요법 치료 (예를 들어, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회 또는 적어도 6회의 백금-기반 화학요법 치료) 후에 완전 반응 또는 부분 반응을 갖는 재발성 난소암 (난관암 및 복막암 포함)을 갖는 환자에서 유지 요법으로서 투여된다. 실시양태에서, 환자는 가장 최근의 백금-기반 화학요법 치료에 대해 완전 또는 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 끝에서 두 번째 백금-기반 화학요법 치료에 대해 완전 또는 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, 상기 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 무진행 생존의 연장을 가져온다. 이러한 무진행 생존의 연장은 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비를 가져올 수 있다. 실시양태에서, 유지 요법은 질환 진행을 지연시키려는 목적으로 화학요법을 중지한 때 내지 후속적으로 환자에 대한 내약성 문제를 제시할 수 있는 집중 요법 사이의 간격 동안에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 난소암을 갖는 환자는 추가로 BRCA 결함을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 난소암을 갖는 환자는 추가로 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 배선 BRCA 돌연변이의 부재를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 난소암의 높은 재발률을 해결하기 위한 제2 접근법은 제일선 요법 또는 유지 세팅에서 특이적 표적화제로부터 가장 이익을 얻을 진행성 난소암을 갖는 환자를 선택하는 것이다. 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 난소암 환자는 진행성 난소암을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 난소암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다.
따라서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 진행성 난소암을 갖는 환자에서 요법으로서 투여되며, 여기서 상기 투여는 전체 생존의 증가를 가져오고, 투여는 치료 (1-4차의 선행 요법 후 계속되는 질환의 경우) 또는 유지 치료 (선행 요법에 대해 PR 또는 CR을 갖는 환자의 경우)로서의 투여이다. 또 다른 실시양태에서, 진행성 난소암을 갖는 환자는 추가로 BRCA 결함인 추가의 결함을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 진행성 난소암을 갖는 환자는 추가로 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 배선 BRCA 돌연변이의 부재를 특징으로 한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 난소암 환자는 재발성 또는 백금 감수성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 난소암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 난소암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 난소암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 연장된 무진행 생존을 달성하는 것으로 결정된 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 요법)에 따라 니라파립을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 백금 감수성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖는 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은, 예를 들어 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받지 않는 환자와 비교하여 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받는 환자에서 더 크다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 대체 암 요법을 받는 환자에서보다 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받는 환자에서, 예를 들어 상이한 PARP 억제제와 비교하여 니라파립을 사용한 요법에서 더 크다.
유방암
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 유방암 환자는 유방암을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 유방암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 유방암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 유방암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다.
통상적으로 유방암은 소엽으로 공지된 젖 생산 선의 세포에서 또는 유관에서 시작된다. 덜 흔하게는 유방암은 기질 조직에서 시작될 수 있다. 이들은 유방의 지방 및 섬유 결합 조직을 포함한다. 시간에 걸쳐 유방암 세포는 전이로 공지된 과정에서 겨드랑이 림프절 또는 폐와 같은 근처 조직을 침범할 수 있다. 유방암의 병기, 종양의 크기 및 그의 성장률은 모두 제공되는 치료의 유형을 결정하는 인자이다. 치료 옵션은 종양을 제거하기 위한 수술, 화학요법 및 호르몬 요법을 포함하는 약물 치료, 방사선 요법 및 면역요법을 포함한다. 예후 및 생존율은 폭넓게 달라지며; 5년 상대 생존율은 발생하는 유방암의 유형에 따라 98%에서 23%로 달라진다. 유방암은 세계에서 두 번째로 가장 흔한 암으로 2012년도에 대략 170만 건의 새로운 사례가 있었고, 다섯 번째로 가장 흔한 암 사망 원인으로 대략 521,000명의 사망이 있었다. 이들 사례 중에서, 대략 15%는 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 (PR) 또는 HER2를 발현하지 않는 삼중-음성이다. 일부 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 (TNBC)은 에스트로겐 수용체 발현 음성 (세포의 <1%), 프로게스테론 수용체 발현 음성 (세포의 <1%) 및 HER2-음성인 유방암 세포를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 진행성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 II기, III기 또는 IV기 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 IV기 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
폐암
실시양태에서, 암은 폐암이다.
폐암은 전세계적으로 가장 흔한 암 사망 원인이고, 남성 및 여성 둘 다에서 두 번째로 가장 흔한 암이다. 모든 새로운 암의 약 14%가 폐암이다. 미국 (US)에서, 2017년에 222,500명의 새로운 폐암 사례 (남성 116,990명 및 여성 105,510명), 및 155,870명의 폐암으로 인한 사망 (남성 84,590명 및 여성 71,280명)이 있는 것으로 예상된다.
폐암의 2가지 주요 형태는 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암이다. NSCLC는 선암종, 대세포 암종 및 편평 세포 암종 (sqNSCLC)으로 이루어진 이질적 질환이고, 모든 폐암의 대략 80% 내지 85%를 차지한다. 폐의 편평 세포 암종은 NSCLC의 20% 내지 30%를 차지한다. 조기 검출 및 표준 치료의 진보에도 불구하고, NSCLC는 종종 진행 병기에서 진단되고, 불량한 예후을 가지며, 세계에서 암 사망의 주요 원인이다.
화학요법과 조합된 백금-기반 이중 요법, 유지 화학요법 및 항혈관신생제는 진행성 NSCLC에서 개선된 환자 결과에 기여하였다. 특정 점 돌연변이 (예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 [EGFR], BRAF), 염색체 전위로 인한 유전자 융합체 (예를 들어, 역형성 림프종 키나제 [ALK], ROS-1) 및 유전자 증폭 (예를 들어, 중간엽 상피 이행 인자 [MET])의 확인은 암 환자에게 치료를 제공하는데 있어서 종양원성 드라이버로서의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 미국 가출원 번호 62/726,826을 참조한다. 표적화가능한 종양유전자 드라이버가 없는 대부분의 NSCLC 환자의 경우, 1차 백금-기반 화학요법이 최근까지 유일한 표준 치료 접근법이었다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 폐암 환자는 폐암을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, HRR 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다.
실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 고 PD-L1 발현 또는 저 PD-L1 발현인 NSCLC)이다. 실시양태에서, 폐암은 편평 NSCLC이다.
실시양태에서, 폐암은 본원에 기재된 바와 같은 재발성 폐암 (예를 들어, 재발성 비소세포 폐암 (NSCLC))이다.
실시양태에서, 폐암은 진행성 폐암이다. 실시양태에서, 암은 전이성 폐암이다. 실시양태에서, 폐암은 폐의 편평 세포 암종이다. 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암 (SCLC)이다. 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 실시양태에서, 폐암은 ALK-전위된 폐암 (예를 들어, 공지된 ALK-전위를 갖는 폐암)이다. 실시양태에서, 폐암은 EGFR-돌연변이 폐암 (예를 들어, 공지된 EGFR 돌연변이를 갖는 폐암)이다. 실시양태에서, 폐암은 MSI-H 폐암이다. 실시양태에서, 폐암은 MSS 폐암이다. 실시양태에서, 폐암은 POLE-돌연변이 폐암이다. 실시양태에서, 폐암은 POLD-돌연변이 폐암이다. 실시양태에서, 폐암은 고 TMB 폐암이다. 실시양태에서, 폐암은 상동 재조합 복구 결함/상동 복구 결함 ("HRD")과 연관되거나 또는 상동 재조합 복구 (HRR) 유전자 돌연변이 또는 결실을 특징으로 한다.
실시양태에서, 진행성 폐암 (예를 들어, 진행성 NSCLC)은 III기 암 또는 IV기 암이다. 실시양태에서, 진행성 폐암 (예를 들어, 진행성 NSCLC)은 III기 암이다. 실시양태에서, 진행성 폐암 (예를 들어, 진행성 NSCLC)은 IV기 암이다. 실시양태에서, 진행성 폐암 (예를 들어, 진행성 NSCLC)은 국부 진행성이다. 실시양태에서, 진행성 폐암 (예를 들어, 진행성 NSCLC)은 전이성이다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)을 갖는 대상체는 폐암에 대해 치료-나이브이다. 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)을 갖는 대상체는 폐암에 대해 치료-나이브이고, 이전에 면역요법 (예를 들어, 항-PD-1 요법)이나 화학요법을 모두 받지 않았다. 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)을 갖는 대상체는 폐암에 대해 치료-나이브이고, 이전에 면역요법을 받지 않았다. 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)을 갖는 대상체는 폐암에 대해 치료-나이브이고, 이전에 항-PD-1 요법을 받지 않았다 ("PD-1-나이브"). 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)을 갖는 대상체는 폐암에 대해 치료-나이브이고, 이전에 화학요법을 받지 않았다 ("화학요법-나이브"). 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)을 갖는 대상체는 폐암에 대해 치료-나이브이고, 이전에 화학요법, 예컨대 백금-기반 화학요법 또는 EGFR, ALK, ROS-1 및/또는 MET의 억제제를 포함하는 화학요법을 받지 않았다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 PD-L1을 발현하지 않는다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 PD-L1을 발현한다 (예를 들어, 검정, 예컨대 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정시). 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 ≥1% PD-L1을 발현한다 (예를 들어, 검정, 예컨대 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정시). 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 ≥50% PD-L1을 발현한다 (예를 들어, 검정, 예컨대 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정시). 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 ≥50% PD-L1을 발현하는 (예를 들어, 검정, 예컨대 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정시) 고 PD-L1 암이다.
실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암 (SCLC)이다.
실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 예컨대 선암종, 대세포 암종 또는 편평 세포 암종 (sqNSCLC)이다. 실시양태에서, NSCLC는 폐 선암종이다. 실시양태에서, NSCLC는 폐의 대세포 암종이다. 실시양태에서, NSCLC는 폐의 편평 세포 암종 (sqNSCLC)이다.
실시양태에서, 폐암은 ALK-전위된 폐암 (예를 들어, ALK-전위된 NSCLC)이다. 실시양태에서, 암은 확인된 ALK 전위를 갖는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 ALK-전위를 갖지 않는다. 실시양태에서, 암은 ALK 전위를 갖지 않는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 EGFR-돌연변이 폐암 (예를 들어, EGFR-돌연변이 NSCLC)이다. 실시양태에서, 암은 확인된 EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 EGFR 돌연변이를 갖지 않는다. 실시양태에서, 암은 EGFR 돌연변이를 갖지 않는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 ROS-1-전위된 폐암 (예를 들어, ROS-1-전위된 NSCLC)이다. 실시양태에서, 암은 확인된 ROS-1 전위를 갖는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 ROS-1-전위를 갖지 않는다. 실시양태에서, 암은 ROS-1 전위를 갖지 않는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 유전자 증폭 (예를 들어, 중간엽 상피 이행 인자 (MET))을 특징으로 한다. 실시양태에서, 암은 MET 증폭을 특징으로 하는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 EGFR 돌연변이, ALK 전위, ROS-1 전위 및/또는 중간엽 상피 이행 인자 (MET)에서의 유전자 증폭을 특징으로 한다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 EGFR 돌연변이, ALK 전위, ROS-1 전위 및 중간엽 상피 이행 인자 (MET)에서의 유전자 증폭을 모두 갖지 않는다.
실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 유전자 증폭을 특징으로 하지 않는다. 실시양태에서, 암은 유전자 증폭을 특징으로 하지 않는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다. 실시양태에서, 암은 중간엽 상피 이행 인자 (MET)에서의 유전자 증폭을 특징으로 하지 않는 NSCLC (예를 들어, 진행성 NSCLC)이다.
실시양태에서, 대상체는 치료-나이브 (예를 들어, 화학요법-나이브 및/또는 PD-1-나이브)이다. 실시양태에서, 치료-나이브 대상체는 이전에 화학요법 (예를 들어, 백금-기반 화학요법 및/또는 임의의 EGFR, ALK, ROS-1 및 MET의 억제제인 화학요법)을 받지 않았고, 또한 이전의 항-PD-1 요법 (예를 들어, PD-1 및/또는 PD-L1/L2의 억제제인 항-PD-1 요법)을 받지 않았다. 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 진행성이다. 실시양태에서, 진행성 폐암 (예를 들어, 진행성 NSCLC)은 국부 진행성이다. 실시양태에서, 진행성 폐암 (예를 들어, 진행성 NSCLC)은 전이성이다. 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 PD-L1을 발현한다. 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC)은 고 PD-L1 (예를 들어, TPS ≥ 50%)이다. 실시양태에서, PD-L1 발현은 면역조직화학 (IHC) 검정을 사용하여 결정된다.
실시양태에서, 폐암은 본원에 기재된 바와 같은 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 특징으로 한다. 대안적으로 또는 추가로, 폐암은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상의 결함을 특징으로 한다.
실시양태에서, 폐암은 ATM 결함을 특징으로 한다. 실시양태에서, ATM 결함은 이중-대립유전자 돌연변이로부터 생성된다.
췌장암
실시양태에서, 암은 췌장암이다.
췌장암은 계속해서 임의의 악성종양의 가장 높은 사망률 중 하나이다. 매년, 28,000명의 환자가 췌장암으로 진단되고, 대부분은 그 질환으로 사망할 것이다. 현재 초기 잠재적 치유 병기의 췌장암에 대한 신뢰할 만한 스크리닝을 가능하게 하는 종양 마커가 공지된 것이 없기 때문에 대다수의 환자는 질환의 진행 병기에서 진단된다. 이는 일생에서 췌장암 발생 위험이 최대 5-7배 더 클 수 있는 강한 췌장암 가족력을 갖는 환자에서 특히 문제가 된다. 본 발명자들의 췌장암에 대한 기초적 이해 및 임상 관리에서의 여러 진보에도 불구하고, 췌장암을 갖는 것으로 진단될 모든 환자는 사실상 이 질환으로 사망할 것이다. 췌장암의 높은 사망률은 주로 일관되게 질환의 진행 병기에서 진단된다는 것 및 효과적인 스크리닝 방법의 결여에 기인한다.
췌장암은 양성 또는 악성 형태의 췌장암, 뿐만 아니라 췌장 세포로부터 발생하는 임의의 특정한 유형의 암을 포괄한다. 실시양태에서, 췌장암은 관 세포 암종, 선방 세포 암종, 유두상 암종, 선편평상피 암종, 미분화 암종, 점액성 암종, 거대 세포 암종, 혼합 유형 췌장암, 소세포 암종, 낭선암종, 미분류 췌장암, 췌장모세포종 또는 유두상-낭성 신생물이다.
많은 유형의 췌장암은 2가지 일반적 군으로 나뉠 수 있다. 대다수의 사례 (약 95%)는 외분비 성분으로 공지된 소화 효소를 생산하는 췌장 부분에서 발생한다. 췌장의 호르몬-생산 (내분비) 조직에서 발생하는 암은 상이한 임상 특징을 가질 수 있고, 췌장 신경내분비 종양으로 불리며, 때때로 "PanNET"로 약칭된다. 두 군은 주로 (배타적이지는 않음) 40세 초과의 사람에서 발생하고, 남성에서 약간 더 흔하지만, 일부 희귀 하위-유형은 주로 여성 또는 소아에서 발생한다.
실시양태에서, 췌장암은 외분비형 췌장암이다. 예시적인 외분비형 췌장암은 췌장 선암종, 췌장의 선방 세포 암종, 낭선암종, 췌장모세포종, 선편평상피 암종, 인환 세포 암종, 간세포양 암종, 콜로이드 암종, 미분화 암종, 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종, 고형 가유두상 종양 및 췌장 점액성 낭성 신생물을 포함한다. 실시양태에서, 외분비암은 선편평상피 암종, 인환 세포 암종, 간세포양 암종, 콜로이드 암종, 미분화 암종 및 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종으로부터 선택된다.
실시양태에서, 췌장암은 관 세포 암종, 선방 세포 암종, 유두상 암종, 선편평상피 암종, 미분화 암종, 점액성 암종, 거대 세포 암종, 혼합 유형 췌장암, 소세포 암종, 낭선암종, 미분류 췌장암, 췌장모세포종 또는 유두상-낭성 신생물 등 또는 그의 조합이다.
실시양태에서, 췌장암은 췌장 선암종 (이 명칭의 변형은 "침습성" 및 "관"을 추가할 수 있음)이며, 이는 외분비 췌장암의 약 85%를 나타낸다. 이들은 거의 모두 췌장관 선암종 (PDAC)으로서 췌장관에서 시작된다. 선암종의 약 60-70%가 췌장의 두부에서 발생한다.
실시양태에서, 췌장암은 췌장의 선방 세포 암종이며, 이는 이들 효소를 생산하는 세포의 클러스터에서 발생하고, 외분비 췌장암의 5%를 나타낸다.
실시양태에서, 췌장암은 낭선암종이며, 이는 췌장암의 1%를 차지한다.
실시양태에서, 췌장암은 췌장모세포종이다.
실시양태에서, 췌장암은 고형 가유두상 종양이다.
실시양태에서, 췌장암은 췌장 점액성 낭성 신생물이다.
실시양태에서, 췌장암은 신경내분비형 췌장암이다. 예시적인 신경내분비형 췌장암은 도세포 암종 (예를 들어, 인슐린종, 가스트린종, VIP종, 글루카곤종, 소마토스타틴종, PP종, ACTH종, CRH종, 칼시토닌종, GHRH종, GRF종, 부갑상선 호르몬-관련 펩티드 종양)을 포함한다.
실시양태에서, 췌장암 환자는 인간이다. 실시양태에서, 췌장암 환자는 남성이다. 실시양태에서, 췌장암 환자는 여성 (예를 들어, 젊은 여성)이다. 실시양태에서, 췌장암 환자는 아동이다.
일부 실시양태에서, 췌장암은 전이성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 진행성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 II기, III기 또는 IV기 췌장암이다.
실시양태에서, 췌장암은 본원에 기재된 바와 같은 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 특징으로 한다. 대안적으로 또는 추가로, 췌장암은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에서의 결함을 특징으로 한다.
실시양태에서, 췌장암은 BRCA1/2 결함을 특징으로 한다. 실시양태에서, 췌장암은 BRCA1 결함을 특징으로 한다. 실시양태에서, BRCA1 결함은 단일대립유전자 돌연변이로부터 생성된다. 실시양태에서, BRCA1 결함은 이중-대립유전자 돌연변이 또는 기능적 이중-대립유전자 돌연변이로부터 생성된다. 실시양태에서, 췌장암은 BRCA2 결함을 특징으로 한다. 실시양태에서, BRCA2 결함은 단일대립유전자 돌연변이로부터 생성된다. 실시양태에서, BRCA2 결함은 이중-대립유전자 돌연변이 또는 기능적 이중-대립유전자 돌연변이로부터 생성된다.
재발성 암
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 암 환자는 재발성 암을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 유지 요법으로서 투여된다.
한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 재발성 암을 갖는 환자에 대한 유지 요법으로서 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 무진행 생존의 연장을 가져온다. 한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 재발성 암을 갖는 환자의 유지 치료를 위해 단독요법으로서 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 유해 또는 의심되는 유해 배선 또는 체세포 BRCA 돌연변이(들)인 추가의 결함을 특징으로 하는 환자의 유지 치료를 위해 단독요법으로서 투여된다.
실시양태에서, 재발성 암을 갖는 환자는 적어도 1회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 암 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 반응 (예를 들어, 부분 또는 완전 반응)한다. 실시양태에서, 재발성 암을 갖는 환자는 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았다. 실시양태에서, 암은 백금-감수성이다. 실시양태에서, 암 환자는 가장 최근의 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 가장 최근의 백금-기반 화학요법에 대해 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 끝에서 두 번째 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응을 갖는다. 실시양태에서, 암 환자는 끝에서 두 번째 백금-기반 화학요법에 대해 부분 반응을 갖는다.
한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 재발성 난소암 (난관암 및 복막암 포함)을 갖는 환자에서 유지 요법으로서 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 무진행 생존의 연장을 가져온다. 한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 재발성 난소암, 난관관 또는 원발성 복막암을 갖는 환자의 유지 치료를 위해 단독요법으로서 투여되며, 여기서 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 반응한다. 한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 유해 또는 의심되는 유해 배선 또는 체세포 BRCA 돌연변이(들)인 추가의 결함을 특징으로 하는 환자의 유지 치료를 위해 단독요법으로서 투여된다. 실시양태에서, 암 환자는 백금-기반 화학요법에 대해 반응한다.
이러한 무진행 생존의 연장은 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비를 가져올 수 있다. 유지 요법은 질환 진행을 지연시키려는 목적으로 초기 요법을 중지한 때 내지 후속적으로 환자에 대한 내약성 문제를 제시할 수 있는 집중 요법 사이의 간격 동안에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 난소암을 갖는 환자는 추가로 BRCA 결함을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 난소암을 갖는 환자는 추가로 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 배선 BRCA 돌연변이의 부재를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 1회의 백금-기반 화학요법 치료 후에 완전 반응 또는 부분 반응을 갖는 재발성 난소암 (난관암 및 복막암 포함)을 갖는 환자에서 유지 요법으로서 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 다수의 백금-기반 화학요법 치료 (예를 들어, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회 또는 적어도 6회의 백금-기반 화학요법 치료) 후에 완전 반응 또는 부분 반응을 갖는 재발성 난소암 (난관암 및 복막암 포함)을 갖는 환자에서 유지 요법으로서 투여된다. 실시양태에서, 환자는 가장 최근의 백금-기반 화학요법 치료에 대해 완전 또는 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 끝에서 두 번째 백금-기반 화학요법 치료에 대해 완전 또는 부분 반응을 갖는다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 무진행 생존의 연장을 가져온다. 이러한 무진행 생존의 연장은 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비를 가져올 수 있다. 유지 요법은 질환 진행을 지연시키려는 목적으로 화학요법을 중지한 때 내지 후속적으로 환자에 대한 내약성 문제를 제시할 수 있는 집중 요법 사이의 간격 동안에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 난소암을 갖는 환자는 추가로 BRCA 결함인 추가의 결함을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 난소암을 갖는 환자는 추가로 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 배선 BRCA 돌연변이의 부재를 특징으로 한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 암 환자는 재발성 또는 백금 감수성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 백금 감수성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 연장된 무진행 생존을 달성하는 것으로 결정된 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은, 예를 들어 니라파립을 받지 않는 환자와 비교하여 니라파립을 받는 환자에서 더 크다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 대체 암 요법, 예를 들어 예컨대 상이한 PARP 억제제를 사용한 요법을 받는 환자에서보다 니라파립을 받는 환자에서 더 크다.
PD-L1 음성 암
일부 측면에서 및 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 암은 PD-L1 음성이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, PD-L1 음성인 암을 갖는 대상체는 대상체의 암 세포에서 PD-L1의 발현이 감소하거나 부재하는 것을 의미한다. PD-L1 발현은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, PD-L1 발현은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (애질런트(Agilent), 미국 캘리포니아주 카핀테리아)를 사용하여 면역조직화학 (IHC)에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, IHC에 의해 면역 세포와 비교하여 암 세포에서의 발현이 1% 이하인 경우에 암은 PD-L1 음성이다.
연장된 무진행 생존
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 암 환자에서 연장된 무진행 생존을 달성하는 것으로 결정된 요법에 따라 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다.
일부 실시양태에서, 무진행 생존은, 예를 들어 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받지 않는 환자와 비교하여 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받는 환자에서 더 크다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 대체 암 요법을 받는 환자에서보다 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받는 환자에서 더 크다 (예를 들어, 니라파립을 받는 환자는 상이한 PARP 억제제를 사용한 요법을 받는 환자보다 더 큰 무진행 생존을 가짐). 실시양태에서, 환자는 재발성 또는 백금 감수성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 고등급 장액성 난소암 또는 고등급의 우세하게 장액성인 조직학의 난소암을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 9개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 10개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 11개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 12개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 15개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 18개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 21개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 24개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 27개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 30개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 33개월이다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 36개월이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 무진행 생존을 연장시킨다.
실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 음성 BRCA1/2 상태를 특징으로 한다. 실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이는 환자로부터의 샘플에서 검출되지 않는다. 실시양태에서, 대상체 집단은 비-돌연변이된 BRCA1/2 "BRCAwt" 또는 "BRCAwt"를 나타낸다.
실시양태에서, 대상체 집단은 BRCA 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 또한 적어도 (i) BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이 또는 (ii) BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 배선 BRCA 돌연변이 (gBRCAmut)이다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 체세포 (또는 산발성) BRCA 돌연변이 (sBRCAmut)이다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 BRCA1 및/또는 BRCA2에 배선 돌연변이 (gBRCAmut)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 9개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 10개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 11개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 12개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 15개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 18개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 21개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 24개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 27개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 30개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 33개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 36개월이다.
일부 실시양태에서, 환자는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이의 부재 (BRCAwt)를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 3개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 9개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 10개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 11개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 12개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 15개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 18개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 21개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 24개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 27개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 30개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 33개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 36개월이다.
위험 비
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 암 환자에서 질환 진행 또는 사망에 대한 위험 비를 달성하는 것으로 결정된 요법에 따라 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다.
일부 실시양태에서, 위험 비는, 예를 들어 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받지 않는 환자와 비교하여 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받는 환자에서 개선된다. 일부 실시양태에서, 위험 비는 대체 암 요법을 받는 환자에서보다 니라파립을 받는 환자에서 개선된다 (예를 들어, 니라파립을 받는 환자는 상이한 PARP 억제제를 사용한 요법을 받는 환자보다 더 큰 무진행 생존을 가짐). 실시양태에서, 환자는 재발성 또는 백금 감수성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 고등급 장액성 난소암 또는 고등급의 우세하게 장액성인 조직학의 난소암을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.3이다. 일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.4이다. 일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.45이다. 일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.5이다. 일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.5 미만이다. 일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.45 미만이다. 일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.4 미만이다. 일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.35 미만이다. 일부 실시양태에서, 질환 진행에 대한 위험 비는 약 0.3 미만이다.
일부 실시양태에서, 환자는 적어도 (i) BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이 또는 (ii) BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 음성 BRCA1/2 상태를 특징으로 한다. 실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이는 환자로부터의 샘플에서 검출되지 않는다. 실시양태에서, 대상체 집단은 BRCA 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 배선 BRCA 돌연변이 (gBRCAmut)이다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 체세포 (또는 산발성) BRCA 돌연변이 (sBRCAmut)이다. 실시양태에서, 대상체 집단은 양성 상동 재조합 결함 상태를 갖는다. 실시양태에서, 대상체 집단은 비-돌연변이된 BRCA1/2 "BRCAwt" 또는 "BRCAwt"를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 질환 진행 또는 사망에 대한 위험 비를 감소시킨다.
실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 음성 BRCA1/2 상태를 특징으로 한다. 실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이는 환자로부터의 샘플에서 검출되지 않는다. 실시양태에서, 대상체 집단은 비-돌연변이된 BRCA1/2 "BRCAwt" 또는 "BRCAwt"를 나타낸다.
실시양태에서, 대상체 집단은 BRCA 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 또한 적어도 (i) BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이 또는 (ii) BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 배선 BRCA 돌연변이 (gBRCAmut)이다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 체세포 (또는 산발성) BRCA 돌연변이 (sBRCAmut)이다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 BRCA1 및/또는 BRCA2에 배선 돌연변이 (gBRCAmut)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 9개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 10개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 11개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 12개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 15개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 18개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 21개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 24개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 27개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 30개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 33개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 개월이다.
일부 실시양태에서, 환자는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이의 부재 (BRCAwt)를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 3개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 9개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 10개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 11개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 12개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 15개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 18개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 21개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 24개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 27개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 30개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 33개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 36개월이다.
연장된 전체 생존
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 암 환자에서 연장된 전체 생존을 달성하는 것으로 결정된 요법에 따라 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다.
일부 실시양태에서, 연장된 전체 생존은, 예를 들어 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받지 않는 환자와 비교하여 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 받는 환자에서 더 크다. 일부 실시양태에서, 연장된 전체 생존은 대체 암 요법을 받는 환자에서보다 니라파립을 받는 환자에서 더 크다 (예를 들어, 니라파립을 받는 환자는 상이한 PARP 억제제를 사용한 요법을 받는 환자보다 더 큰 무진행 생존을 가짐). 실시양태에서, 환자는 재발성 또는 백금 감수성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 고등급 장액성 난소암 또는 고등급의 우세하게 장액성인 조직학의 난소암을 갖는다. 실시양태에서, 환자는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 적어도 (i) BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이 또는 (ii) BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 음성 BRCA1/2 상태를 특징으로 한다. 실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이는 환자로부터의 샘플에서 검출되지 않는다. 실시양태에서, 대상체 집단은 BRCA 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 배선 BRCA 돌연변이 (gBRCAmut)이다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 체세포 (또는 산발성) BRCA 돌연변이 (sBRCAmut)이다. 실시양태에서, 대상체 집단은 양성 상동 재조합 결함 상태를 갖는다. 실시양태에서, 대상체 집단은 비-돌연변이된 BRCA1/2 "BRCAwt" 또는 "BRCAwt"를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 전체 생존을 연장시킨다.
실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 실시양태에서, 환자는 추가로 음성 BRCA1/2 상태를 특징으로 한다. 실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이는 환자로부터의 샘플에서 검출되지 않는다. 실시양태에서, 대상체 집단은 비-돌연변이된 BRCA1/2 "BRCAwt" 또는 "BRCAwt"를 나타낸다.
실시양태에서, 대상체 집단은 BRCA 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 또한 적어도 (i) BRCA1 또는 BRCA2에서의 배선 돌연변이 또는 (ii) BRCA1 또는 BRCA2에서의 산발성 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 배선 BRCA 돌연변이 (gBRCAmut)이다. 실시양태에서, BRCA 돌연변이는 체세포 (또는 산발성) BRCA 돌연변이 (sBRCAmut)이다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 BRCA1 및/또는 BRCA2에 배선 돌연변이 (gBRCAmut)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 9개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 10개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 11개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 12개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 15개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 18개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 21개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 24개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 27개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 30개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 33개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 36개월이다.
일부 실시양태에서, 환자는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이의 부재 (BRCAwt)를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 3개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 9개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 10개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 11개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 12개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 15개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 18개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 21개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 24개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 27개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 30개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 33개월이다. 일부 실시양태에서, 연장된 무진행 생존은 적어도 36개월이다.
추가의 특색
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 적어도 30%의 전체 반응률을 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대조군과 비교하여 개선된 무진행 생존 2를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대조군과 비교하여 개선된 화학요법 부재 간격을 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대조군과 비교하여 개선된 제1 후속 요법까지의 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대조군과 비교하여 개선된 제2 후속 요법까지의 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 FOSI 및/또는 EQ-5D-5L에 의해 결정시 삶의 질에 대한 유해한 영향을 갖지 않는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 또 다른 치료제 (예를 들어, 화학요법제, 예컨대 백금 작용제, 예컨대 비제한적으로, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴; 또는 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 또는 T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT)을 억제하는 작용제)를 사용한 후속 치료의 유효성에 영향을 미치지 않는 것으로 결정되었다.
종양 반응의 측정
종양 반응은, 예를 들어 RECIST v 1.1 가이드라인에 의해 측정될 수 있다. 가이드라인은, 문헌 [E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)", Eur. J. of Cancer, 45: 228-47 (2009)] (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 의해 제공된다. 가이드라인은 먼저 후속 측정치에 대한 비교자로서 사용되는 기준선에서 전체 종양 부담의 추정치를 요구한다. 종양은, 관련 기술분야에 공지된 임의의 영상화 시스템의 사용을 통해, 예를 들어 CT 스캔 또는 X선에 의해 측정될 수 있다. 자기 공명 영상화 (MRI)는, 예를 들어 CT가 모순될 때 또는 뇌의 영상화를 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, CT 영상화가 바람직한 영상화 기술이다. 일부 실시양태에서, 전체 연구에 걸쳐 환자에 대해 동일한 영상화 기술이 사용된다. 측정가능한 질환은 적어도 1개의 측정가능한 병변의 존재에 의해 정의된다. 1차 종점이 종양 진행 (고정된 날짜에서의 진행까지의 시간 또는 진행의 비율)인 연구에서, 프로토콜은 참가가 측정가능한 질환을 갖는 환자로 제한되는지 또는 측정불가능한 질환을 갖는 환자만이 적격인지 여부를 명시해야 한다.
일부 실시양태에서, 측정가능한 질환은 적어도 1개의 측정가능한 병변의 존재에 의해 정의된다. 1개 초과의 측정가능한 병변이 기준선에서 존재하는 경우, 모든 침범된 기관을 대표하는 최대 총 5개 이하의 병변 (및 기관당 최대 2개의 병변)의 모든 병변이 표적 병변으로 확인되어야 하고, 기준선에서 기록 및 측정될 것이다 (이는 환자가 각각 최대 2개 또는 4개의 병변을 침범한 1개 또는 2개의 기관 부위만을 갖는 경우에 기록될 것임을 의미함).
표적 병변은 그의 크기에 기초하여 선택되어야 하고 (가장 긴 직경을 갖는 병변), 모든 침범된 기관을 대표하여야 하지만, 추가로 재현가능한 반복 측정에 적합한 것이어야 한다.
림프절은 종양에 의해 침범되지 않는 경우에도 영상화에 의해 볼 수 있는 정상적인 해부학적 구조이기 때문에 특별한 언급이 필요하다. 측정가능한 것으로 정의되고 표적 병변으로 확인될 수 있는 병리학적 결절은 CT 스캔에 의해 P15mm의 짧은 축의 기준을 충족시켜야 한다. 단지 이들 절의 짧은 축만이 기준선 합계에 사용될 것이다. 결절의 짧은 축은 결절이 고형 종양에 의해 침범되었는지를 판단하기 위해 방사선과의사에 의해 통상적으로 사용되는 직경이다. 결절 크기는 영상이 수득되는 평면에서 2차원으로서 통상적으로 보고된다 (CT 스캔의 경우 이것은 거의 항상 축면이고; MRI의 경우 획득 면은 축면, 시상면 또는 관상면임). 이들 측정치 중 더 작은 것이 짧은 축이다.
예를 들어, 20mm의 짧은 축을 갖는 것으로 보고되고 악성으로서의 자격을 갖는 복부 결절은 측정가능한 결절이다. 이 예에서, 20mm이 결절 측정치로 기록되어야 한다. 모든 다른 병리학적 결절 (짧은 축 P10mm 그러나 < 15 mm인 것)은 비-표적 병변으로 간주되어야 한다. 짧은 축 < 10mm을 갖는 결절은 비-병리학적인 것으로 간주되고, 기록되거나 추적되지 않는다.
모든 표적 병변에 대한 직경 (비-결절 병변의 경우 가장 긴 직경, 결절 병변의 경우 짧은 축)의 합계가 계산되고, 기준선 합계 직경으로서 보고될 것이다. 림프절이 이 합계에 포함되는 경우에, 상기 언급한 바와 같이, 짧은 축만이 합계에 추가된다. 기준선 합계 직경은 질환의 측정가능한 치수에서 임의의 객관적 종양 퇴행을 추가로 특징화하기 위해 참조로서 사용될 것이다.
병리학적 림프절을 비롯한 모든 다른 병변 (또는 질환 부위)은 비-표적 병변으로서 확인될 것이고, 또한 기준선에서 기록될 것이다. 측정은 요구되지 않고, 이들 병변은 "존재", "부재" 또는 드문 경우 "명백한 진행"으로서 추적되어야 한다. 추가로, 사례 기록 형태 상의 단일 항목과 동일한 기관을 침범하는 다수의 비-표적 병변을 기록하는 것이 가능하다 (예를 들어, '다발성 확장형 골반 림프절' 또는 '다발성 간 전이').
일부 실시양태에서, 제1 연구중 영상화 평가는 연구 치료의 제1 용량일로부터 9주에 (63일 ± 7일) 수행되어야 한다. 일부 실시양태에서, 진행성 질환 (PD)의 경우에는, 4주 더 늦게 (91일 ± 7일) 확인 영상이 요구될 것이다.
일부 실시양태에서, 후속 영상화는 9주마다 (63일 ± 7일) 또는 의심되는 질환 진행 시점에 임상적으로 지시된 경우 보다 빈번하게 수행되어야 한다.
일부 실시양태에서, 방사선촬영 평가 1년 후에, 환자에 대해 12주마다 (84일 ± 7일) 영상화를 수행할 것이다.
일부 실시양태에서, 영상화는 하기 중 하나가 발생할 때까지 계속 수행될 것이다: 새로운 암 치료의 시작, 환자 동의 철회, 환자 사망, 또는 연구 종료에 도달.
일부 실시양태에서, PD 이외의 이유로 연구 치료를 중단하는 환자는 하기가 발생할 때까지 연구에 의한 치료의 길이에 따라 9주마다 (63일 ± 7일) 질환 상태 추적 동안 치료후 영상화 연구를 계속할 것이다: 질환 진행, 환자가 연구 밖의 새로운 치료 시작, 환자 동의 철회, 환자가 추적 소실됨, 환자 사망, 또는 연구 종료에 도달.
일부 실시양태에서, irRECIST 가이드라인은 또한 질환 진행의 경우에 펨브롤리주맙에 의한 치료 동안 관찰된 독특한 종양 특징을 설명하기 위해, 및 진행이 확인될 때까지 임상적으로 안정한 환자에서 치료의 계속을 평가하기 위해 포함될 것이다. 일부 실시양태에서, RECIST v1.1은 이들 특별한 가이드라인을 포함시키도록 적합화되는데, 이는 면역요법 시험에서 RECIST v1.1 단독의 사용이 진행성 질환 (PD)을 너무 일찍 선언하게 될 것이기 때문이다. PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)는 내인성 암-특이적 면역 반응을 강화시킴으로써 항종양 효과를 생성할 수 있다. 이러한 유형의 접근을 갖는 반응 패턴은 세포독성제에 의해 관찰된 반응의 전형적인 시간 과정을 넘어 연장되는 경향이 있고, 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현 후에 임상 반응을 나타낼 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서 반복 영상화가 (1) 최저점, 안정한 또는 개선된 이전에 나타낸 새로운 병변 (초기 PD에 대한 원인으로서 확인되는 경우) 및 (2) 안정한/개선된 비-표적 질환 (초기 PD에 대한 원인으로서 확인되는 경우)과 비교하여 종양 부담의 <20% 증가를 보여준다면, 치료는 계속되거나 재개될 수 있고, 다음 영상화는 상기 9-주 (63일 ± 7일)의 프로토콜 스케줄에 따라 수행되어야 하거나 또는 그것이 치료 시작 (첫번째 방사선촬영 영상을 찍음) 이후로 1년인 경우 12주 (84일 ± 7일)에 수행되어야 한다.
일부 실시양태에서, RECIST v1.1 플러스 irRESIST v1.1 가이드라인 둘 다를 포함시켜, 환자는 반복 영상화가 하기 중 어느 것으로 인해 PD를 확인시켜 준 경우 연구로부터 중단될 것이다: 종양 부담이 ≥20%로 남아있고 최저점, 비-표적 질환과 비교하여 종양 크기의 적어도 5 mm 절대 증가가 존재한 결과 초기 PD가 악화됨, 새로운 병변으로 초기 PD가 악화됨, 추가의 새로운 병변이 마지막 평가 이후로 출현함, 추가의 새로운 비-표적 진행이 마지막 평가 이후로 관찰됨.
일부 실시양태에서, RECIST v1.1 플러스 irRESIST v1.1 가이드라인 둘 다를 포함시켜, 환자는 임상적으로 안정한 경우에 PD의 확인을 기다리면서 펨브롤리주맙을 계속할 수 있고, 이는 환자가 실험실 값의 악화를 비롯하여 임상적으로 유의한 질환 진행을 나타내는 징후 및 증상을 갖지 않고, 환자가 ECOG 상태 (0 = 무증상에서 5 = 사망)에서 쇠퇴를 갖지 않고, 환자가 질환의 급속 진행이 없고, 환자가 결정적인 해부학적 부위에서 진행성 종양을 갖지 않는다는 것을 의미한다. 면역요법 중인 환자가 처음 수개월의 치료에서 일시적인 종양 플레어를 가질 수 있지만, 후속하여 질환 반응을 가질 수 있다. 따라서, 환자가 가능한 경우 PD의 확인을 기다리면서 계속 치료받는 것이 최상이다.
일부 실시양태에서, 연구에 대한 1차 효능 종점은 RECIST v1.1에 의해 평가되는 바와 같이 CR 또는 PR을 달성하는 환자의 비율로서 정의되는 객관적 반응률 (ORR)이다. irRESIST에 의한 ORR은 또한 2차 종점으로 평가될 것이다. 추가의 항암 요법을 개시한 후의 종양 평가는 최상의 전체 반응의 평가를 위해 배제된다.
일부 실시양태에서, 반응 지속기간 (DOR)은 2차 종점으로 평가될 것이다. 일부 실시양태에서, DOR은 RESIST v1.1 가이드라인에 의한 CR 또는 PR의 최초 기록으로부터 (1) RESIST v1.1에 따른 질환 진행의 최초 기록 시점 및 (2) irRESIST에 따른 질환 진행의 최초 기록 시점까지의 시간으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 연구 위원회에 의해 결정되는 바와 같이 임상 기준이 보다 이른 진행을 나타내는 경우, OC를 갖는 환자에서 RESIST v1.1 또는 irRESIST에 기초한 진행 날짜가 덮어씌어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 제어율 (DCR)은 2차 종점으로서 평가될 것이고, RESIST v1.1 및 irRESIST에 의해 평가되는 바와 같이 CR, PR 또는 SD를 달성하는 환자의 비율로서 정의된다.
일부 실시양태에서, 무진행 생존 (PFS)은 2차 종점으로서 평가될 것이고, (1) RESIST v1.1에 따른 질환 진행의 최초 기록 시점 및 (2) irRESIST에 따른 질환 진행의 최초 기록 시점에 기초하여, 등록시부터 진행 평가일 또는 진행의 부재 하에 임의의 원인에 의한 사망일 중 더 이른 날짜까지의 시간으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 연구 위원회에 의해 결정되는 바와 같이 임상 기준이 보다 이른 진행을 나타내는 경우, OC를 갖는 환자에서 RESIST v1.1 또는 irRESIST에 기초한 진행 날짜가 덮어씌어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 전체 생존 (OS)은 2차 종점으로 평가될 것이고, 연구 치료의 제1 용량일로부터 임의의 원인에 의한 사망일까지의 시간으로 정의된다. 새로운 악성종양 정보 또한 이 평가의 일부로서 수집될 것이다.
일부 실시양태에서, 종양 마커 (CA-125)는 객관적 반응 또는 질환 진행을 정의하는데 사용되는 것이 아니라, 임상 결정을 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 임상 기준 GCIG는 질환 진행에 대한 방사선촬영 증거 없이 임상 사건 (예를 들어, 니라파립 장 폐쇄)을 갖는 OC 환자의 관리를 위해 사용될 것이다.
투여량 및 투여 요법
본원에 기재된 바와 같이, 제공된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에서의 확인된 결함, 및 임의로 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 확인된 결함)을 갖는 암 환자에게 PARP 억제제, 예컨대 니라파립을 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 암 환자는 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 결함을 갖는다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다. 실시양태에서, 비-BRCA1/2 HRR 결함은 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상 또는 14종 이상의 유전자에 있고, 임의로 결함은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결함은 유전자 TP3 및/또는 RB1 중 1종 이상에 있다.
실시양태에서, 투여는 연장된 무진행 생존; 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비; 및/또는 연장된 전체 생존 또는 양성 전체 반응률 중 어느 하나 또는 조합을 달성하는 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 요법)에 따른다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 선행 요법에 대한 반응을 나타낸 환자 또는 대상체 집단에게 투여된다. 실시양태에서, 환자 또는 대상체 집단은 화학요법제를 사용한 선행 요법에 대한 반응을 나타냈다. 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제이다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 1종의 백금 기반 요법 또는 적어도 2종의 백금-기반 요법에 대한 완전 또는 부분 반응 후에 유지 요법으로서 투여된다. 실시양태에서, 백금-기반 요법은 그를 필요로 하는 환자에게 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택된 백금-기반 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 가장 최근의 백금-기반 화학치료 요법에 대한 반응은 완전 반응이다. 실시양태에서, 가장 최근의 백금-기반 화학치료 요법에 대한 반응은 부분 반응이다. 실시양태에서, 끝에서 두 번째 백금-기반 화학치료 요법에 대한 반응은 완전 반응이다. 일부 실시양태에서, 끝에서 두 번째 백금-기반 화학치료 요법에 대한 반응은 부분 반응이다.
실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립이다. 실시양태에서, 환자에게 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg의 니라파립 또는 그의 염 또는 유도체에 등가인 용량 (예를 들어, 니라파립 유리 염기 약 100 mg, 약 200 mg 또는 약 300 mg에 등가인 용량)이 투여된다. 실시양태에서, 투여된 니라파립은 니라파립 토실레이트 1수화물을 포함한다. 실시양태에서, 투여된 니라파립은 니라파립 토실레이트 1수화물로서 투여된다.
실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 용량으로 투여된다 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물은 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 용량으로 투여됨). 실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 용량으로 투여된다 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물은 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 용량으로 투여됨). 실시양태에서, 니라파립은 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 용량으로 투여된다 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물은 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 용량으로 투여됨).
실시양태에서, 니라파립의 투여되는 양은 니라파립 약 300 mg (예를 들어, 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 양)이다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 300 mg의 니라파립의 투여 (예를 들어, 1일 1회 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 양)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 니라파립의 투여되는 양은 니라파립 약 200 mg (예를 들어, 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 양)이다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 200 mg의 니라파립의 투여 (예를 들어, 1일 1회 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 양)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 니라파립의 투여되는 양은 니라파립 약 100 mg (예를 들어, 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 양)이다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 100 mg의 니라파립의 투여 (예를 들어, 1일 1회 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 양)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 2회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 3회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 연속 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 매일 유효 용량의 PARP 억제제, 예컨대 니라파립을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여되는 일당 적어도 약 100, 200 또는 300 mg 니라파립의 1일 용량 (예를 들어, 적어도 약 100, 200 또는 300 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 용량 또는 약 100, 200 또는 300 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 용량)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 2회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 3회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 연속 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 매일 유효 용량의 PARP 억제제, 예컨대 니라파립을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여되는 일당 적어도 100, 200 또는 300 mg 니라파립의 1일 용량 (예를 들어, 적어도 약 100, 200 또는 300 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 용량 또는 약 100, 200 또는 300 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 용량)을 포함한다.
일부 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 i) 대조군과 비교하여 연장된 무진행 생존, ii) 대조군과 비교하여 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비, iii) 대조군과 비교하여 연장된 전체 생존, 또는 iv) 적어도 30%의 전체 반응률을 달성하도록 결정된 요법으로 투여된다. 실시양태에서, 요법은 니라파립의 1일 용량 (예를 들어, 1일 경구 용량) (예를 들어, 약 200 mg 또는 약 300 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 1일 경구 용량)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 무진행 생존을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 질환 진행 또는 사망에 대한 위험 비를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 전체 생존을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 30%의 전체 반응률을 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 개선된 무진행 생존 2를 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 개선된 화학요법 부재 간격을 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 개선된 제1 후속 요법까지의 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대조군과 비교하여 개선된 제2 후속 요법까지의 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 FOSI 및/또는 EQ-5D-5L에 의해 결정시 삶의 질에 대한 유해한 영향을 갖지 않는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학요법제 (예를 들어, 백금 작용제, 예컨대 비제한적으로, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴)를 사용한 후속 치료의 유효성에 영향을 미치지 않는 것으로 결정되었다.
경구 투여 요법
일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 경구 용량의 PARP 억제제, 예컨대 니라파립을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 경구 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 (QD) 투여를 포함한다. 실시양태에서, 요법은 약 200 mg 또는 약 300 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물의 1일 1회 용량을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경구 용량은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 범위 내의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 양이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 25 mg 내지 약 400 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 300 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 150 mg 내지 약 350 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 250 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 범위 내이다. 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립이다.
일부 실시양태에서, 경구 용량은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 범위 내의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 양이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 25 mg 내지 약 400 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 300 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 150 mg 내지 약 350 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 250 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 범위 내이다. 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립이다.
일부 실시양태에서, 경구 용량은 약 5 내지 약 400 mg 범위 내의 니라파립의 양 (니라파립 유리 염기 약 5 내지 약 400 mg에 등가인 양)이다. 일부 실시양태에서, 니라파립의 양은 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350 또는 약 400 mg (예를 들어, 니라파립 유리 염기 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350 또는 약 400 mg에 등가인 양)이다. 실시양태에서, 경구 용량은 니라파립 토실레이트 1수화물을 포함한다.
실시양태에서, 경구 용량은 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 니라파립 유리 염기 약 5 내지 약 400 mg에 등가인 양으로 포함한다. 실시양태에서, 경구 용량은 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 니라파립 유리 염기 약 5 내지 약 400 mg에 등가인 양으로 포함한다. 실시양태에서, 경구 용량은 니라파립 유리 염기 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350 또는 약 400 mg에 등가인 양의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경구 용량은 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 양으로의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)의 경구 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 경구 용량은 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 양으로의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)의 경구 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 경구 용량은 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양으로의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)의 경구 투여를 포함한다.
제제
일부 실시양태에서, 경구 용량은 하나 이상의 단위 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태는 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태는 정제이다.
실시양태에서, 각각의 단위 투여 형태는 약 5, 약 10, 약 25, 약 50 또는 약 100 mg의 니라파립을 포함한다. 실시양태에서, 각각의 단위 투여 형태는 약 5, 약 10, 약 25, 약 50 또는 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양을 포함한다 (예를 들어, 각각의 단위 투여 형태는 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물을 니라파립 유리 염기 약 5, 약 10, 약 25, 약 50 또는 약 100 mg에 등가인 양으로 포함함).
실시양태에서, 100 mg 단위 투여 형태는 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양으로 포함한다. 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정제이다. 실시양태에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다.
단위 투여 형태의 임의의 조합이 합해져 1일 1회 (QD) 용량을 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 3회의 100 mg 단위 투여 형태 (예를 들어, 각각의 단위 투여 형태는 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양의 니라파립, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물인 니라파립의 제약상 허용되는 염을 포함함)가 1일 1회 취해져 약 300 mg의 니라파립 (예를 들어, 약 300 mg의 니라파립 유리 염기)이 1일 1회 투여되도록 할 수 있거나, 또는 2회의 100 mg 단위 투여 형태 (예를 들어, 각각의 단위 투여 형태는 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양의 니라파립, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물인 니라파립의 제약상 허용되는 염을 포함함)가 1일 1회 취해져 약 200 mg의 니라파립 (예를 들어, 약 200 mg의 니라파립 유리 염기)이 1일 1회 투여되도록 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 니라파립은 단일 100 mg 단위 투여 형태 (예를 들어, 약 100 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함하는 단일 단위 투여 형태)로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 100 mg QD로 투여되고; 예를 들어, 약 100 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 니라파립은 단일 200 mg 단위 투여 형태 (예를 들어, 약 200 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함하는 단일 단위 투여 형태)로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 200 mg QD로 투여되고; 예를 들어, 약 200 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 2 x 100 mg QD로 투여되고 (즉, 니라파립은 2회의 100 mg 단위 투여 형태로서 투여됨); 예를 들어, 니라파립은 각각의 단위 투여 형태가 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 약 100 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양으로 포함하는 2회의 단위 투여 형태로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 니라파립은 단일 300 mg 단위 투여 형태 (예를 들어, 약 300 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함하는 단일 단위 투여 형태)로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 약 300 mg QD로 (예를 들어, 약 300 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 니라파립 토실레이트 1수화물인 니라파립의 제약상 허용되는 염의 양으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 3 x 100 mg QD로 투여되고 (즉, 니라파립은 약 100 mg의 3회의 단위 투여 형태로서 투여됨); 예를 들어, 니라파립은 각각의 단위 투여 형태가 니라파립의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 니라파립 토실레이트 1수화물)을 약 100 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양으로 포함하는 3회의 단위 투여 형태로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 2 x 150 mg QD로 투여되고 (즉, 니라파립은 약 150 mg의 2회의 단위 투여 형태로서 투여됨); 예를 들어, 니라파립은 각각의 단위 투여 형태가 니라파립의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 니라파립 토실레이트 1수화물)을 약 150 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양으로 포함하는 2회의 단위 투여 형태로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 매일 유효 용량의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여되는 일당 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 그 초과의 1일 용량의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여되는 일당 300 mg의 1일 용량의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여되는 일당 200 mg의 1일 용량의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여되는 일당 100 mg의 1일 용량의 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경구 용량의 범위는 하한 및 상한에 의해 경계를 이루고, 상한은 하한보다 더 크다.
일부 실시양태에서, 하한은 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립) 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg일 수 있다. 실시양태에서, 하한은 니라파립 유리 염기 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg에 등가인 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)의 양일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상한은 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립) 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg일 수 있다. 실시양태에서, 상한은 니라파립 유리 염기 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg에 등가인 니라파립 (예를 들어, 니라파립의 제약상 허용되는 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 1수화물)의 양일 수 있다.
약동학
약동학적 데이터는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 수득될 수 있다. 인간 대상체에서 약물 대사의 약동학적 및 약역학적 파라미터의 고유한 변동으로 인해, 특정한 조성물을 기재하는 적절한 약동학적 및 약역학적 프로파일 성분은 달라질 수 있다. 전형적으로, 약동학적 및 약역학적 프로파일은 대상체 군의 평균 파라미터의 결정치를 기초로 한다. 대상체의 군은 대표적인 평균을 결정하기에 적합한 임의의 합리적인 수의 대상체, 예를 들어 5명 대상체, 10명 대상체, 16명 대상체, 20명 대상체, 25명 대상체, 30명 대상체, 35명 대상체 또는 그 초과를 포함한다. 평균은 각각의 측정된 파라미터에 대한 모든 대상체의 측정치의 평균을 계산함으로써 결정된다.
일부 실시양태에서, 약동학적 파라미터(들)는 본 발명의 조성물을 기재하기에 적합한 임의의 파라미터일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, Cmax는 약 500 ng/ml 이상; 약 550 ng/ml 이상; 약 600 ng/ml 이상; 약 700 ng/ml 이상; 약 800 ng/ml 이상; 약 880 ng/ml 이상; 약 900 ng/ml 이상; 약 100 ng/ml 이상; 약 1250 ng/ml 이상; 약 1500 ng/ml 이상; 약 1700 ng/ml 이상, 또는 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 약동학적 프로파일을 설명하기에 적절한 임의의 다른 Cmax이다.
대상체에게 약물을 투여한 후 생체내에서 활성 대사물이 형성되는 일부 실시양태에서, Cmax는 약 500 pg/ml 이상; 약 550 pg/ml 이상; 약 600 pg/ml 이상; 약 700 pg/ml 이상; 약 800 pg/ml 이상; 약 880 pg/ml 이상; 약 900 pg/ml 이상; 약 1000 pg/ml 이상; 약 1250 pg/ml 이상; 약 1500 pg/ml 이상; 약 1700 pg/ml 이상, 또는 대상체에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여한 후 생체내에서 형성된 화합물의 약동학적 프로파일을 설명하기에 적절한 임의의 다른 Cmax이다.
일부 실시양태에서, Tmax는, 예를 들어 약 0.5시간 이하, 약 1.0시간 이하, 약 1.5시간 이하, 약 2.0시간 이하, 약 2.5시간 이하 또는 약 3.0시간 이하, 또는 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 약동학적 프로파일을 설명하기에 적절한 임의의 다른 Tmax이다.
일반적으로, 본원에 기재된 바와 같은 AUC는 소정 용량의 치료제의 투여 후 선택된 기간에 걸쳐 분석물의 농도에 상응하는 곡선하 면적의 척도이다. 일부 실시양태에서, 이러한 기간은 용량 투여 (즉, 용량 투여 후 0시간)에서 시작하고, 용량 투여 후 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간, 약 24시간, 약 30시간, 약 40시간 또는 그 초과의 시간 동안 연장된다. 일부 실시양태에서, AUC는 본원에 기재된 용량의 투여 후 0시간 내지 12시간에 달성된 것이다. 일부 실시양태에서, AUC는 본원에 기재된 용량의 투여 후 0시간 내지 18시간에 달성된 것이다. 일부 실시양태에서, AUC는 본원에 기재된 용량의 투여 후 0시간 내지 24시간에 달성된 것이다. 일부 실시양태에서, AUC는 본원에 기재된 용량의 투여 후 0시간 내지 36시간에 달성된 것이다.
AUC(0-inf)는, 예를 들어 약 590 ng·hr/mL 이상, 약 1500 ng·hr/mL 이상, 약 2000 ng·hr/mL 이상, 약 3000 ng·hr/ml 이상, 약 3500 ng·hr/mL 이상, 약 4000 ng·hr/mL 이상, 약 5000 ng·hr/mL 이상, 약 6000 ng·hr/mL 이상, 약 7000 ng·hr/mL 이상, 약 8000 ng·hr/mL 이상, 약 9000 ng·hr/mL 이상 또는 치료제 (예를 들어, 니라파립)의 약동학적 프로파일을 설명하기에 적절한 임의의 다른 임의의 다른 AUC(0-inf)일 수 있다. 대상체에게 치료제 (예를 들어, 니라파립)를 투여한 후 생체내에서 활성 대사물이 형성되는 일부 실시양태에서, AUC(0-inf)는, 예를 들어 약 590 pg·hr/mL 이상, 약 1500 pg·hr/mL 이상, 약 2000 pg·hr/mL 이상, 약 3000 pg·hr/mL 이상, 약 3500 pg·hr/mL 이상, 약 4000 pg·hr/mL 이상, 약 5000 pg·hr/mL 이상, 약 6000 pg·hr/mL 이상, 약 7000 pg·hr/mL 이상, 약 8000 pg·hr/mL 이상, 약 9000 pg·hr/mL 이상, 또는 대상체에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여한 후 생체내에서 형성된 화합물의 약동학적 프로파일을 설명하기에 적절한 임의의 다른 AUC(0-inf)일 수 있다.
투여 약 1시간 후의 니라파립의 혈장 농도는, 예를 들어 약 140 ng/ml 이상, 약 425 ng/ml 이상, 약 550 ng/ml 이상, 약 640 ng/ml 이상, 약 720 ng/ml 이상, 약 750 ng/ml 이상, 약 800 ng/ml 이상, 약 900 ng/ml 이상, 약 1000 ng/ml 이상, 약 1200 ng/ml 이상, 또는 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 임의의 다른 혈장 농도일 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자 집단은 전이성 질환을 앓고 있는 1명 이상의 대상체 ("대상체 집단")를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자 집단은 암을 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 1명 이상의 대상체를 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 암은 난소암, 난관암, 복막암 또는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 환자 집단은 암을 앓고 있는 1명 이상의 대상체를 포함한다 (예를 들어, 대상체를 포함하거나 그로 이루어짐). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 환자 집단은 이전에, 예를 들어 백금-기반 작용제와 같은 화학요법제를 사용한 치료와 같은 화학요법으로 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 놀랍게도 섭식 상태 또는 공복 상태의 환자에게 투여되는 경우에 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)에 대해 실질적으로 동일한 PK 프로파일을 달성할 수 있는 방법론을 제공한다. PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 섭식 또는 공복 상태의 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 섭식 또는 공복 상태의 환자에 대한 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 실질적으로 생물학적 등가 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립) 혈장 Cmax 값을 생성한다. 일부 실시양태에서, 섭식 또는 공복 상태의 환자에 대한 투여는 생물학적 등가 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립) 혈장 Tmax 값을 생성한다. 일부 실시양태에서, 섭식 또는 공복 상태의 환자에 대한 투여는 생물학적 등가 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립) 혈장 AUC 값을 생성한다. 따라서, 일부 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 섭식 또는 공복 상태에서 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 공복 상태에서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 섭식 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 단위 용량의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)가 공복 상태의 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 용량의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)가 섭식 상태의 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 섭식 상태 또는 공복 상태 중 하나에서의 투여가 배제된다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 섭식 상태 또는 공복 상태에서의 치료 목적을 위해 투여될 수 있고, 대상체는 그것을 음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용할 수 있는지 여부에 관해 각각의 개별 용량에 대한 옵션을 갖는다. 일부 실시양태에서, 단위 용량의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 음식물 섭취 직전에 (예를 들어, 음식물 섭취 전 30분 이내 또는 60분 이내에), 음식물과 함께, 음식물 섭취 직후에 (예를 들어, 음식물 섭취 후 30분, 60분 또는 120분 이내에) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 음식물 섭취 적어도 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간 또는 그 초과의 시간 후에, 또는 그 사이 임의의 시간에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 용량의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 밤새 공복 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 용량의 조성물은 음식물 섭취 30분 전에, 음식물 섭취 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간 또는 그 초과의 시간 전에, 또는 그 사이 임의의 시간에 투여될 수 있다.
조합 요법
PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 단독요법으로서 단독으로 또는 다른 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 독성을 유의하게 증가시키지 않으면서 세포독성제를 증진시키거나 그와 상승작용하는 조합 요법은 난소암뿐만 아니라 다른 유형의 암 환자에게 실질적인 이익을 제공할 것이다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 1종의 추가의 치료제 또는 요법과 조합되어 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제, 예컨대 니라파립은 추가의 치료제, 예컨대, 예를 들어 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 추가의 치료제 (예를 들어, 화학요법제)의 투여 전, 그 동안 또는 그 후에 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립) 및 적어도 1종의 추가의 치료제의 투여는 연장된 무진행 생존; 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비; 및/또는 연장된 전체 생존 또는 양성 전체 반응률 중 어느 하나 또는 조합을 달성하는 요법에 따른다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 본원에 기재된 임의의 요법에 따른다.
조합 요법의 일부로서 투여되는 경우에, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 본원에 기재된 임의의 요법 및 제제에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 본원에 기재된 임의의 경구 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 투여는 추가의 치료제 (예를 들어, 화학요법제)와 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 실시양태에서, 니라파립은 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학요법제를 투여하기 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 그와 동시에 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립) 및 화학요법제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만의 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 24시간 이하의 간격 또는 48시간 이하의 간격으로 투여된다.
화학요법제
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 적어도 1종의 추가의 화학요법제 (즉, 암 세포의 증식, 성장, 수명 및/또는 전이 활성을 억제하는 화학적 작용제)와 조합되어 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 투여된다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민); 아세토게닌; 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (예를 들어, 드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (예를 들어, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (제이에이치에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (예를 들어, T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어, 탁솔(TAXOL)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(ABRAXANE)™ 파클리탁셀의 크레모포르-무함유의 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샴버그), 및 탁소테레(TAXOTERE)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 조합 요법에 대한 약어), 및 폴폭스(FOLFOX) (5-FU 및 류코보빈과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™)을 사용한 치료 요법에 대한 약어)를 포함한다.
화학요법제는 또한 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON)® 토레미펜; 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제 (부신에서 에스트로겐 생성을 조절함), 예컨대, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGACE)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(AROMASIN)® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® 보로졸, 페마라(FEMARA)® 레트로졸 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신 및 박시드(VAXID)® 백신; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 시스플라틴, 카르보플라틴, 알킬화 (예를 들어, 메틸화) 작용제 또는 토포이소머라제 I 억제제인 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 방사선 요법과 조합되어 투여된다.
실시양태에서, PARP 억제제, 예컨대 니라파립은 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 화학요법제의 투여 전, 그 동안 또는 그 후에 투여된다. 실시양태에서, 화학요법제는 백금 화학요법제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴)이다. 실시양태에서, 환자는 부인과암 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 부인과암)을 갖는다.
면역 체크포인트 억제제
실시양태에서, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)는 면역 체크포인트 억제제와 조합되어 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 투여된다. 실시양태에서, 암 환자는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓고 있거나 그의 위험이 있다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3), 또는 T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT)을 억제하는 작용제이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 신호전달, TIM-3, CTLA-4, LAG-3 또는 TIGIT의 억제제)는 단백질, 항체, 안티센스 분자 또는 소분자이다. 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체이다.
PD-1 신호전달의 억제제
실시양태에서, PARP 억제제, 예컨대 니라파립은 PD-1 신호전달 억제제와 조합되어 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 환자에게 투여된다.
본 개시내용의 조합 요법에 사용하기 위한 PD-1 신호전달의 억제제는 억제 신호 전달을 촉발시키지 않고 T 세포 상의 PD-1 수용체에 결합하여 그를 차단하는 것, PD-1 리간드에 결합하여 그의 PD-1에 대한 결합을 방지하는 작용제, 둘 다 수행하는 작용제, 및 PD-1 또는 PD-1의 천연 리간드를 코딩하는 유전자의 발현을 방지하는 작용제를 포함한다. PD-1의 천연 리간드에 결합하는 화합물은 PD-1 자체, 뿐만 아니라 PD-1의 활성 단편, 및 B7-H1 리간드의 경우, B7.1 단백질 및 단편을 포함한다. 이러한 길항제는 단백질, 항체, 안티센스 분자 및 소형 유기물을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서 PD-1 신호전달 억제제는 PD-L1 또는 PD-L2 (예를 들어, 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 사용하기 위한 PD-1 신호전달 억제제는 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1의 에피토프에 결합하여 PD-1이 그의 추정 리간드 중 어느 1개 이상에 결합하는 것을 차단한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1의 에피토프에 결합하여 PD-1이 그의 추정 리간드 중 2개 이상에 결합하는 것을 차단한다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1 단백질의 에피토프에 결합하여 PD-1이 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 것을 차단한다. 본 개시내용의 PD-1 항체 작용제는 임의의 적합한 부류의 중쇄 불변 영역 (Fc)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 야생형 IgG1, IgG2 또는 IgG4 항체, 또는 그의 변이체를 기반으로 하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제는 모노클로날 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 PD-1 항체 또는 그의 단편이다. PD-1을 표적화하는 모노클로날 항체는 임상 연구에서 시험되었고/거나 시판 승인을 받았다. PD-1 신호전달을 표적화하는 항체 작용제의 예는, 예를 들어 하기 표 3에 열거된 항체 작용제 중 임의의 것을 포함한다.
표 3. PD-1을 표적화하는 항체 작용제
PD-1 신호전달 억제제는 억제 신호 전달을 촉발하지 않으면서 T 세포 상의 PD-1 수용체에 결합하여 그를 차단하는 것, PD-1 리간드에 결합하여 그의 PD-1에 대한 결합을 방지하는 작용제, 둘 다 수행하는 작용제 및 PD-1 또는 PD-1의 천연 리간드를 코딩하는 유전자의 발현을 방지하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 항체 작용제이다. 항-PD-1 항체 작용제는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린 구조적 요소를 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함할 수 있다. 예시적인 항체 작용제는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일 쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어, 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 차폐된 항체 (예를 들어, 프로바디(Probody)®); 소형 모듈 면역제약("SMIP™"); 단일 쇄 또는 탠덤 디아바디 (탠드Ab(TandAb)®); VHH; 안티칼린(Anticalin)®; 나노바디(Nanobody)® 미니바디; BiTE®s; 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®; 아비머(Avimer)®; DART; TCR-유사 항체; 애드넥틴(Adnectin)®; 아필린(Affilin)®; 트랜스-바디(Trans-body)®; 아피바디(Affibody)®; 트라이머X(TrimerX)®; 마이크로프로테인(MicroProtein); 피노머(Fynomer)®, 센티린(Centyrin)®; 및 칼비토르(KALBITOR)®를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 모노클로날 항체 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 PD-1 항체, PD-L1 항체, 또는 그의 유도체이다. PD-1 및 PD-L1 항체는, 예를 들어 아테졸리주맙, 아벨루맙, BGB-A317, BI 754091, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, LY3300054, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PD-L1 밀라몰레큘, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, WO2014/179664에 개시된 항체 중 임의의 것, 및 그의 임의의 유도체를 포함한다. 실시양태에서, 작용제는 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제들의 조합을 포함한다.
실시양태에서, 특정한 용량 또는 주기의 PARP 억제제의 투여는 특정한 용량 또는 주기의 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제와, 예를 들어 1분, 5분, 30분, 1시간, 2시간, 5시간, 10시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주 또는 그 초과의 주일 수 있는 길이를 갖는 기간만큼 시간 간격을 둔다. 일부 실시양태에서, 범위는 하한 및 상한에 의해 경계를 이루고, 상한은 하한보다 더 크다. 일부 실시양태에서, 하한은 약 1분, 약 5분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간 또는 약 1주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상한은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주 또는 약 12주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 특정한 용량의 PARP 억제제의 투여는 특정한 용량의 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제와 약 1분 내지 약 12주 범위 내의 기간만큼 시간 간격을 둔다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 8주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 6주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 4주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 2주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 1주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 96시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 72시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 48시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 24시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 12시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 8시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 4시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 2시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 1시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 11분일 수 있다.
일부 실시양태에서, PARP 억제제 및 PD-1 신호전달 억제제와의 조합 요법은 선행 요법에 대한 반응을 나타낸 환자 또는 대상체 집단에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체 집단은 화학요법제를 사용한 선행 요법에 대한 반응을 나타냈다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 경구 용량의 PARP 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 경구 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 (QD) 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 PD-1 신호전달 억제제를 사용한 주입의 완료시 21일 주기의 제1 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 매일 동시에 요법 주기 전체에 걸쳐 매일 투여된다. 일부 실시양태에서 매일 동일한 시간은 바람직하게는 아침이다.
일부 실시양태에서, 요법은 요법 주기당 PD-1 신호전달 억제제의 1회 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 요법 주기당 PD-1 신호전달 억제제의 1회 30분 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 각각의 요법 주기의 제1 일에 PD-1 신호전달 억제제의 1회 30분 주입을 포함한다.
일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 2주 내지 8주 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 2주 내지 8주 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1회의 2주 내지 8주 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 2회의 2주 내지 8주 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 3회 이상의 2주 내지 8주 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 연속 2주 내지 8주 주기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 2회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 3회 이상의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 연속 28일 주기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 2회의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 3회 이상의 21일 주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 연속 21일 주기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 요법은 적어도 200 mg의 PD-1 신호전달 억제제의 단일 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 25분, 30분, 35분, 40분 또는 그 초과의 시간의 기간에 걸쳐 PD-1 신호전달 억제제의 단일 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 범위는 하한 및 상한에 의해 경계를 이루고, 상한은 하한보다 더 크다. 일부 실시양태에서, 하한은 약 25분 또는 약 30분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상한은 약 35분 또는 약 40분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 25분 내지 약 40분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 25분 내지 약 35분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 25분 내지 약 30분일 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 억제제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)는 정맥내 (IV) 주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 정맥내 용량의 PD-1 신호전달 억제제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)는 하나 이상의 단위 투여 형태로 투여된다.
실시예
실시예 1. NOVA 실시예
백금 감수성 난소암의 치료
NOVA에서, 백금-기반 치료 후 반응한 백금-감수성 재발성 난소암 환자를 니라파립 또는 위약을 받도록 전향적으로 무작위화하였다. 다음 2개의 코호트를 치료하였다: 배선 BRCA 돌연변이 양성 코호트 (gBRCAmut) 및 비-배선 BRCA 코호트 (비-gBRCAmut). 따라서, NOVA의 gBRCAmut 코호트는 백금-기반 치료 후 반응한 백금-감수성 재발성 난소암을 갖는 환자에서 니라파립 대 위약의 치료 효과를 전향적으로 시험하도록 설계하였다. 이러한 코호트의 환자는 FDA-승인된 통합 BRAC분석 시험에 의해 평가시 배선 BRCA 돌연변이 보유자였다. 비-gBRCAmut의 환자는 FDA-승인된 통합 BRAC분석 시험에서 음성이었다.
이중-맹검 2:1 무작위화 연구는 gBRCAmut를 갖거나 또는 고등급 장액성 조직학을 갖는 종양을 갖는 재발성 및/또는 백금 감수성 난소암 환자에서 유지 요법으로서의 니라파립을 평가하였다. 연구는 니라파립을 사용한 유지 치료를 위약과 비교하고, 무진행 생존 (PFS)의 연장에 의해 평가시 재발성 난소암을 갖는 환자에서 유지 요법으로서의 니라파립의 효능을 평가하였다. 이러한 목적은 배선 BRCA 돌연변이를 갖는 환자의 코호트 (gBRCAmut) 및 고등급 장액성 또는 고등급의 우세하게 장액성인 조직학을 갖지만 이러한 gBRCA 돌연변이를 갖지 않는 환자의 코호트 (비-gBRCAmut)에서 독립적으로 평가하였다. 비-gBRCAmut 코호트의 일부 환자는 gBRCAmut 보유자와 특유의 DNA 복구 결함을 공유하는 것으로 보고되었으며, 이는 "BRCAness"로 광범위하게 설명되는 현상이다. (문헌 [Turner, N., A. Tutt, and A. Ashworth, Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers", Nat. Rev. Cancer4(10): 814-19, (2004)] 참조). 최근 연구는 상피 난소암 (EOC)에서의 상동 재조합 결함 (HRD)이 배선 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이에만 기인하지 않는다는 것을 시사하였다. (문헌 [Hennessy, B. T. et al. Somatic mutations in BRCA1 and BRCA2 could expand the number of patients that benefit from poly (ADP ribose) polymerase inhibitors in ovarian cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 28, 3570-3576, (2010); TCGA "Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma", Nature 474(7353): 609-15 (2011); 및 Dann RB, DeLoia JA, Timms KM, Zorn KK, Potter J, Flake DD 2nd, Lanchbury JS, Krivak TC. "BRCA 1/2 mutations and expression: Response to platinum chemotherapy in patients with advanced stage epithelial ovarian cancer", Gynecol Oncol. 125(3): 677-82, (2012)] 참조). 상동 재조합 DNA 복구 유전자에서의 비-BRCA 결함은 PARP 억제제에 대한 종양 세포 감수성을 또한 증진시킬 수 있다. 따라서, HRD는 평가될 종양 바이오마커 분류자로서 사용된다.
이러한 연구에 등록된 환자는 적어도 2종의 백금-기반 요법을 받았고, 그의 마지막 요법에 대해 반응 (완전 또는 부분 반응)을 가졌으며, 그의 마지막 치료 후 > 2 cm의 측정가능한 질환은 없었고 정상 암 항원 CA125도 없었다 (또는 >90% 감소). 하기 기준에 따라 환자를 2개의 독립적 코호트 중 하나로 배정하였다 - 유해 gBRCA 돌연변이를 갖는 하나의 코호트 (gBRCAmut) 및 고등급 장액성 조직학을 갖지만 이러한 gBRCA 돌연변이를 갖지 않는 다른 코호트 (비-gBRCAmut) (표 4):
표 4. NOVA 코호트
환자를 또한 HRD 상태에 대해 평가하고, HRD 양성 (HRDpos) 또는 HRD 음성 (HRDneg)으로 추가로 분류하였다.
제1일 및 그 후 매 주기 (28일)에 환자가 연구 치료를 중단할 때까지 환자에게 연구 치료를 분배하였다. 연구 치료를 연속적으로 1일 1회 경구로 투여하였다. 각각의 용량 투여에서 100 mg 농도의 3개 캡슐을 사용하였다. 임상 방문은 각 주기 (4주마다 ±3일)에 이루어졌다. 복부/골반 및 임상 지시된 부위의 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 통한 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 종양 평가가 매 2주기 (방문 일로부터 8주 ± 7일의 범위)의 종료시에서 제14 주기까지, 이어서 매 3주기 (방문 일로부터 12주 ± 7일의 범위)의 종료시에서 진행시까지 요구되었다.
환자를 무진행 생존 (PFS)의 연장에 의해 평가하였다. 보다 구체적으로, 하기 기준 중 적어도 하나를 충족시키는 경우에 진행인 것으로 결정하였다: 1) CT/MRI에 의한 종양 평가가 명백하게 RECIST 1.1 기준에 따라 진행성 질환을 나타냄; 2) 추가의 진단 시험 (예를 들어 조직학/세포학, 초음파 기술, 내시경검사, 양전자 방출 단층촬영)이 새로운 병변을 확인하거나 또는 기존 병변을 부인과암 임상연합회 (GCIG)-기준에 따라 명백한 진행성 질환 및 CA-125 진행의 자격이 있는 것으로 결정함 (문헌 [Rustin et al. , Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423] 참조); 3) 비-악성 또는 의인성 원인과 관련없는 PD의 확정적 임상 징후 및 증상 ([i] 난치성 암-관련 통증; [ii] 악성 장 폐쇄/악화되는 기능장애; 또는 [iii] 복수 또는 흉막 삼출의 명백한 증상 악화) 및 GCIG-기준에 따른 CA-125 진행. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)을 복부/골반 및 임상 지시된 부위의 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 통한 종양 평가에 사용하였으며, 이는 매 2주기 (8주)의 종료시에서 제14 주기 (56주)까지, 이어서 매 3주기 (12주)의 종료시에서 진행시까지 요구되었다.
환자는 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 사망, 동의 철회 및/또는 추적 소실까지 그의 할당된 치료를 계속 받았다. 환자에 의해 허용될 수 없는 것으로 간주되는 임의의 등급 독성에 대해서는 임의의 시점에 용량 중단 및/또는 감소가 이용가능하였다.
비-BRCA1/2 HRR 결함의 확인
NOVA 연구의 완료 후, NOVA 환자로부터의 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 보관 종양 샘플을 사전-명시된 유전자 패널을 사용하여 후향적으로 분석하였다.
분석에서, 31종의 DNA 손상 복구 (DDR) 유전자의 돌연변이 상태를 보고하는 유전자 패널을 사용하여 NOVA 환자 샘플을 시험하였다. 도 1a-1b에 제시된 바와 같이, 31종의 DDR 유전자 중 어떠한 유전자에서의 돌연변이도 BRCA 야생형 환자에서의 니라파립 반응을 예측하지 않았다. 그러나, 콕스 모델을 사용하여 유전자의 서브패널 (ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2)을 평가하였을 때, 도 2a 및 2b 및 표 5에 제시된 바와 같이, 적어도 1종의 비-BRCA HRR 돌연변이를 갖는 환자는 BRCA1/2 돌연변이를 갖는 환자와 비교하여 니라파립 치료에 대한 유사한 이익을 경험한 것으로 발견되었다.
표 5. BRCA 및 비-BRCA HRR 돌연변이를 갖는 환자의 치료
실시예 2. 폐암의 치료를 위한 단독요법 및 조합 요법
니라파립 및 이와 PD-1 신호전달 억제제의 조합을 사용한 비소세포 폐암의 치료
표 6에 제시된 바와 같은 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함한 폐암을 갖는 암 환자의 3개 군에 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 투여하였다.
표 6. 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 환자의 치료
코호트 1, 2 및 3에 포함시키기에 적격인 환자는 확정적 화학방사선요법을 적용할 수 없는 IIIB기 (양성 쇄골상 림프절) 또는 IV기 NSCLC로서 정의되는, 조직학적으로 또는 세포학적으로 입증된 진행성 (절제불가능) 또는 전이성 NSCLC를 갖는 적어도 18세의 성인을 포함한다. 선택된 환자는 측정가능한 질환 (예를 들어, RECIST v1.1에 의함)을 가질 것이다. 코호트 1에 대해 선택될 환자는 국부 평가에 따라 고 PD-L1 발현 (TPS ≥ 50%)을 갖는 종양을 갖고; 공지된 EGFR 감작 돌연변이 및/또는 ROS-1 또는 ALK 전위를 갖지 않으며, 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 화학요법 또는 PD-1/PD-L1 억제제 치료를 받지 않았어야 한다. 코호트 2에 대해 선택될 환자는 국부 평가에 따라 PD-L1 발현 (TPS 1% 내지 49%)을 갖는 종양을 갖고, 공지된 EGFR-감작 돌연변이 및/또는 ROS-1 또는 ALK 전위를 갖지 않으며, 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 화학요법 또는 PD-1/PD-L1 억제제 치료를 받지 않았어야 한다. 코호트 3에 대해 선택될 환자는 전이성 sqNSCLC를 갖고, 선행 백금-기반 화학요법 및 선행 PD-1 또는 PD-L1 억제제 치료 둘 다 후에 진행하였어야 한다.
선택된 암 환자에 대해, PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 본원에 기재된 임의의 요법에 따라 투여할 수 있다. 예를 들어, 임의의 코호트 1, 2 및 3의 환자에게 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 1일 1회 (QD) 투여를 포함하는 요법에 따라 경구로 투여한다. 예를 들어, PARP 억제제 치료를 받는 코호트 1, 코호트 2 또는 코호트 3의 암 환자에게 니라파립을 경구 용량으로서 (예를 들어, 200 mg 니라파립 유리 염기에 등가인 양의 니라파립 토실레이트 1수화물) 투여한다.
PARP 억제제 치료 및 PD-1 억제제 치료를 둘 다 받는 코호트 1 또는 코호트 2의 암 환자의 경우, 치료는 또한 생물학적 PD-1 억제제 (예를 들어, 모노클로날 항체인 작용제)를 투여하는 것 (예를 들어, 정맥내 투여를 통해)을 포함한다. 생물학적 PD-1 억제제의 투여는 본원에 기재된 임의의 요법에 따를 수 있다.
PARP 억제제 치료 및 PD-1 억제제 치료를 둘 다 받는 암 환자의 경우, 본원에 기재된 바와 같은 비-BRCA1/2 HRR 유전자 결함 (예를 들어, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2 중 임의의 것 또는 모두를 포함하는 유전자 서브패널과 같은 표 1 및 2의 임의의 유전자에서의 결함)의 확인은 조합 요법에 대한 환자 반응 (예를 들어, 유익한 반응, 예컨대 완전 반응 또는 부분 반응)을 예측할 수 있다.
실시예 3. PARP 합성 치사성을 유도하는 비-BRCA 병변의 설명
난소암 및 유방암 이외의 추가의 적응증에서 PARP 합성 치사성에 대한 BRCA 및 비-BRCA HRR 유전자의 손실의 상대 기여도를 또한 평가하였다. 이를 위해, CRISPR/Cas9 기술을 이용하여 2가지 상이한 유전적 배경에서 11종의 임상적으로 관련된 HR 유전자의 단일 또는 이중 대립유전자를 녹아웃시켰다. HRR11 KO 동질유전자 세포주뿐만 아니라 17종-종양 유형에 걸친 HR 유전자에서의 단일대립유전자 및 이중-대립유전자 유해 돌연변이를 갖는 77개의 PDX 모델에서 니라파립 감수성을 평가하였다. 주목할 만하게, 이중-대립유전자 돌연변이는 폐암, 위암, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 자궁암 및 흑색종에서 가장 높은 정도의 니라파립 감수성을 유발하는 것으로 밝혀졌으며, 일부 단일대립유전자 HR 돌연변이는 니라파립에 감수성인 것으로 또한 밝혀졌다. 종합하면, 이러한 데이터는 니라파립 감수성이 난소암 및 유방암 이외에 다수의 적응증에서 BRCA 유전자를 넘어 확장될 수 있다는 증거를 제공한다.
HRR KO 동질유전자 세포주 생성 및 감수성 평가:
CRISPR/Cas9 기술을 사용하여, Dld-1 및 HeLa 세포주를 사용하는 2가지 상이한 유전적 배경에서 11종의 임상적으로 관련된 HR 유전자의 단일 또는 이중 대립유전자를 녹아웃시켰다. Dld-1 세포주에서 11종의 HRR 유전자의 동형접합 및 이형접합 KO를 갖는 HRR11 KO 동질유전자 세포주에서 니라파립 감수성을 평가하였다 (HeLa HRR KO 세포주 니라파립 감수성 TBD, 초기 CY2019). 니라파립의 10-포인트 용량 적정 시험 판독으로서 영상 분석에 기초한 콜로니 수로 96 웰 포맷에서 3D 클론원성 검정 설정을 사용하여 니라파립 감수성을 평가하였다. 화합물을 세포 시딩 24시간 후에 첨가하고, 이어서 인큐베이션 기간 동안 (13일 인큐베이션 기간 동안) 3 내지 4일마다 (1주 2회) 첨가하였다.
ATM, BAP1 및 BRCA 이중-대립유전자 돌연변이를 함유하는 PDX 모델에서, 종양 성장 억제 (T/C) 비에 기초한 반응으로, 니라파립 감수성을 관찰하였다 (도 3). BRCA1, BRCA2, PALB2 및 ATM에서의 이중-대립유전자 돌연변이는 관찰된 총 성장 억제 (TGI)에 기초하여 가장 강한 니라파립 감수성을 나타냈다 (도 4 및 5 참조). 도 6은 BRCA2 이중-대립유전자 돌연변이 PDX 모델의 43%가 TGI ≥50%로 니라파립에 대한 중간 정도의 감수성을 나타냈다는 것을 보여준다 (80% OvCa PDX 모델은 >100% TGI를 나타냈음). ATM 이중-대립유전자 돌연변이 PDX 모델의 14%는 TGI ≥50%로 니라파립에 대한 중간 정도의 감수성을 나타냈다 (도 5). 도 7은 ATM 이중대립유전자 돌연변이 NSCLC PDX 모델의 33%가 TGI >70%로 니라파립에 대한 강한 감수성을 나타냈다는 것을 보여준다. ATM 단일대립유전자 돌연변이 PDX 모델 중 어떠한 것도 (0개/6개) TGI ≥50%를 나타내지 않았다. PALB2 단일대립유전자 돌연변이 PDX 모델의 17% (1개/6개)는 TGI 93%로 니라파립에 대한 강한 감수성을 나타냈다 (도 5). 도 8은 모델 (5-종양 유형에 걸친 모델)의 36%가 ≥50% TGI로 니라파립에 대해 감수성이었다는 것을 보여준다.
전임상 및 임상 데이터는 니라파립을 사용하여 HRR 돌연변이 췌장암 환자를 치료하는 것을 지지하는 강한 증거를 제공한다 (도 9).
HRR 이중-대립유전자 돌연변이는 다수의 암 유형에 걸쳐 PARP 감수성을 유발한다. HRR 이중-대립유전자 돌연변이 NSCLC, 췌장암, 위암 PDX 모델을 사용한 효능 데이터는 HRR 돌연변이 바스켓 시험을 지지하는 전임상 POC 데이터를 제공한다. 일부 단일-대립유전자 HR 돌연변이는 니라파립에 감수성인 것으로 또한 밝혀졌다.
실시예 4. 재발성 난소암에서 백금-기반 화학요법에 대해 완전 또는 부분 반응을 갖는 환자에 대한 순환 종양 DNA에서의 돌연변이의 탐색적 분석
순환 종양 DNA (ctDNA)의 분석을 사용하여 니라파립 반응을 예측할 수 있는 HRR 유전자의 돌연변이 상태를 평가하였다.
약동학적 연구를 위해 백금 요법 완료 후 8주 이내에 및 니라파립 치료 전 또는 동안에 원래 수집된 104명의 환자로부터의 잔유 혈장 샘플을 종양 바이오마커 또는 CR/PR 상태에 기초한 ctDNA 분석을 위해 선택하였다. 환자 식별방지 단계 후, DNA 손상 복구 (DDR) 경로에 관련된 유전자 및 난소암 생물학에 관련된 추가의 유전자의 패널: TP53 및 RB1을 포함하는 HRR 검정을 사용하여 ctDNA를 시험하였다. 검정 성능을 준최적 PK 혈장 샘플에서 평가하고, HRR 유전자의 돌연변이 대립유전자 분획 (MAF) 또는 전체 패널을 CR 및 PR 환자 둘 다에서 평가하였다. 혈액-기반 결과로부터의 돌연변이 상태를 종양-기반 시험 결과와 비교하였다.
실시예 5. 폐암에서의 상동 재조합 복구 결함 표적화
폐암에서 DNA 손상 반응 (DDR) 경로를 표적화하는 잠재력을 조사하기 위해, 이들 환자에 대한 대안적 치료 접근법으로서, 본 발명자들은 기능적으로 관련된 HRR (상동 재조합 복구)-결함이 NSCLC 이종이식 종양에서 니라파립 단독요법에 합성적으로 치사성일 수 있는지 여부를 확인하고자 하였다.
BRCA 및 비-BRCA HRR 돌연변이 둘 다를 함유하는 57개의 NSCLC PDX 모델 (n=17) 뿐만 아니라 HRR WT 모델 (n=40)에서 니라파립 감수성을 평가하였다. 이러한 분석은 니라파립 감수성 모델이 HRR 돌연변이 및 HRR WT 폐 종양 둘 다를 포함한다는 것을 입증하였다. 이중-대립유전자 HRR 돌연변이를 함유하는 PDX 모델 중에서, ATM 이중-대립유전자 돌연변이 모델이 니라파립에 대해 감수성이었다 (8개 중 2개). 놀랍게도, HRR WT PDX 모델의 7.5% (40개 중 3개)가 니라파립에 대해 감수성이었다.
등가물
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은 단수형은, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 기재는, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군의 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련된다면 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 정확하게 하나의 군 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 또한 하나 초과 또는 전체 군 구성원이 소정의 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되는 실시양태를 포함한다. 추가로, 본 발명이 모든 변경, 조합 및 순열을 포괄한다는 것을 이해해야 하며, 달리 나타내지 않는 한 또는 모순 또는 불일치가 발생할 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않는 한, 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 항목, 서술적 용어 등은 동일한 기본 청구항 (또는 관련된 임의의 다른 청구항)을 인용하는 또 다른 청구항 내로 도입된다. 요소가 목록 (예를 들어, 마쿠쉬 군 또는 유사한 포맷)으로서 존재하는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소, 특색 등을 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 발명의 특정 실시양태 또는 본 발명의 측면은 이러한 요소, 특색 등으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해 이러한 실시양태가 모든 경우에 본원의 많은 단어로 구체적으로 기재되어 있지는 않다. 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면은 명세서 내에 구체적인 배제가 언급되어 있는지 여부와는 상관없이, 청구범위로부터 명확하게 배제될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 본 발명의 배경을 설명하고 그의 실시에 관한 추가의 세부사항을 제공하기 위해 본원에 언급된 간행물, 웹사이트 및 다른 참조 매체는 본원에 참조로 포함된다.
Claims (367)
- 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및
상기 암 환자에게 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및
상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및
상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및
상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인 단계; 및
상기 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법. - 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, 암을 치료하는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 상동 재조합 복구 (HRR) 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인되었고, 여기서 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.
- 제4항, 제5항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 반응이 체액성 또는 세포 매개 면역 반응인 방법.
- 제11항에 있어서, 면역 반응이 CD4 또는 CD8 T 세포 반응인 방법.
- 제11항에 있어서, 면역 반응이 B-세포 반응인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 사전-명시된 HRR 유전자 패널을 사용하여 확인되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 ATM 유전자 및/또는 BAP1 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 환자가 추가로 BRCA 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 및 RAD54L 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53, RB1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53, RB1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53, RB1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상 또는 30종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 및 RB1로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상, 18종 이상, 19종 이상, 20종 이상, 21종 이상, 22종 이상, 23종 이상, 24종 이상, 25종 이상, 26종 이상, 27종 이상, 28종 이상, 29종 이상, 30종, 31종, 32종 또는 그 초과의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53, RB1로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상 또는 17종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 TP53을 포함하는 것인 방법.
- 제24항, 제25항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 RB1을 포함하는 것인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함하는 것인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 및 RB1을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상 또는 13종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 BAP1, RAD52 및/또는 XRCC2를 포함하는 것인 방법.
- 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 및 FANCE로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 BRCA1 및/또는 BRCA2인 1종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 각각의 BRCA1 및 BRCA2를 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 BAP1, RAD52 및 XRCC2를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 단일-대립유전자 돌연변이인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 이중-대립유전자 돌연변이인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 단일-대립유전자 돌연변이인 방법.
- 제40항에 있어서, 단일-대립유전자 돌연변이가 배선 돌연변이인 방법.
- 제40항에 있어서, 단일-대립유전자 돌연변이가 산발성 돌연변이인 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, BRCA1 또는 BRCA2가 아닌 HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 이중-대립유전자 돌연변이인 방법.
- 제45항에 있어서, 이중-대립유전자 돌연변이가 배선 돌연변이인 방법.
- 제45항에 있어서, 이중-대립유전자 돌연변이가 산발성 돌연변이인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 및 RB1로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상 또는 11종 이상의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상 또는 13종 이상의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BAP1 또는 ATM에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BAP1, RAD52 및 XRCC2 중 1종 이상 또는 2종 이상에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 추가로 RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, WRN, XPA, MSH3, POLE2, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, SMUG1, FANCF, NEIL1 및 FANCE로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유전자에 결함을 포함하는 것인 방법.
- 제54항에 있어서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자가 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제54항에 있어서, 결함을 갖는 각각의 유전자가 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자가 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제57항에 있어서, 결함을 갖는 각각의 유전자가 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 각각의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제50항에 있어서, 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 각각의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제60항에 있어서, 환자가 각각의 BAP1, RAD52 및 XRCC2에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자가 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 결함을 갖는 각각의 유전자가 이중-대립유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 결함을 갖는 적어도 1종의 유전자가 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 결함을 갖는 각각의 유전자가 단일-대립유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제48항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BRCA1 및/또는 BRCA2에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제66항에 있어서, 환자가 각각의 BRCA1 및 BRCA2에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 환자가 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 환자가 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 및 RB1에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, 환자가 각각의 BAP1, RAD52 및 XRCC2에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, 환자가 각각의 BAP1, RAD52, XRCC2, TP53 및 RB1에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 암 세포를 분석함으로써 확인되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 비-암 세포를 분석함으로써 확인되는 것인 방법.
- 제72항 또는 제73항에 있어서, 암 세포 또는 비-암 세포가 1종 이상의 체액으로부터 수득되는 것인 방법.
- 제74항에 있어서, 암 세포 또는 비-암 세포가 혈액으로부터 수득되는 것인 방법.
- 제75항에 있어서, 암 세포 또는 비-암 세포가 전혈로부터 수득되는 것인 방법.
- 제75항에 있어서, 암 세포 또는 비-암 세포가 혈장으로부터 수득되는 것인 방법.
- 제74항에 있어서, 암 세포 또는 비-암 세포가 타액, 소변 및/또는 뇌척수액으로부터 수득되는 것인 방법.
- 제72항 또는 제73항에 있어서, 암 세포 또는 비-암 세포가 1종 이상의 조직 샘플로부터 수득되는 것인 방법.
- 제72항 및 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포가 순환 종양 세포인 방법.
- 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 무세포 DNA를 분석함으로써 확인되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 서열분석, 임의로 차세대 서열분석에 의해 확인되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 PCR에 의해 확인되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, HRR 경로에 수반되는 적어도 1종의 유전자에서의 결함이 면역조직화학 검정에 의해 확인되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 환자의 BRCA 상태를 결정하는 것의 부재 하에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 환자의 BRCA 상태를 결정하기 전에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 환자의 BRCA 상태와 관계없이 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BRCA1 및/또는 BRCA2에 배선 돌연변이를 갖지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BRCA1 및/또는 BRCA2에 적어도 하나의 배선 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BRCA1 및/또는 BRCA2에 산발성 돌연변이를 갖지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BRCA1 및/또는 BRCA2에 적어도 하나의 산발성 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 종양 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 적어도 하나의 종양 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 gBRCA 음성, tBRCA 음성 또는 sBRCA 음성인 방법.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BRCA1에 배선 또는 산발성 또는 종양 돌연변이를 갖지 않고, BRCA2에 배선 또는 산발성 또는 종양 돌연변이를 갖지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제84항 및 제86항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, BRCA1 및/또는 BRCA2 상태가 사전-명시된 HRR 유전자 패널에 BRCA1 및/또는 BRCA2 유전자를 포함시킴으로써 결정되는 것인 방법.
- 제96항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상 또는 15종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제96항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 및 RB1로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 13종 이상, 14종 이상, 15종 이상, 16종 이상, 17종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제96항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 및 XRCC2를 포함하는 것인 방법.
- 제96항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 각각의 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 및 RB1을 포함하는 것인 방법.
- 제96항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제96항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 및 RB1로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제101항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함하는 것인 방법.
- 제102항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 각각의 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L을 포함하는 것인 방법.
- 제103항 또는 제104항에 있어서, 사전-명시된 HRR 유전자 패널이 추가로 각각의 BAP1, RAD52 및 XRCC2를 포함하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제5항 및 제7항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 암인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 선암종, 폐 선암종, 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, B-세포 유래 백혈병, B-세포 유래 림프종, 방광암, 뇌암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 난관암, 고환암, 뇌암, 자궁경부암, 융모막암종, 만성 골수 백혈병, 결장 선암종, 결장암, 결장직장암, 미만성 대 B 세포 림프종 ("DLBCL"), 자궁내막암, 상피암, 식도암, 유잉 육종, 여포성 림프종 ("FL"), 담낭암, 위암, 위장암, 신경교종, 두경부암, 혈액암, 간세포성암, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 신장암, 신장 투명 세포 암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 단핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 골수종, 신경모세포-유래 CNS 종양, 비소세포 폐암 (NSCLC), 구강암, 난소암, 난소 암종, 췌장암, 복막암, 원발성 복막암, 전립선암, 재발성 또는 불응성 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 신세포 암종, 직장암, 타액선암 (예를 들어, 타액선 종양), 육종, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 식도의 편평 세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종 (SCHNC), 폐의 편평 세포 암종, 위암, T-세포 유래 백혈병, T-세포 유래 림프종, 흉선암, 흉선종, 갑상선암, 포도막 흑색종, 요로상피 세포 암종, 자궁암, 자궁의 자궁내막암, 자궁 육종, 질암 또는 외음부암인 암을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ATM 유전자 및/또는 BAP1 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 하는 암을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 방광암, 유방암, 난관암, 담관암종, 결장 선암종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신장 투명 세포 암, 폐암, 중피종, 난소암, 췌장암, 복막암, 전립선암, 자궁의 자궁내막암 또는 포도막 흑색종을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 췌장암, 흑색종, 자궁경부암, 위암, 자궁암 또는 폐암을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제110항에 있어서, 췌장암, 흑색종, 자궁경부암, 위암, 자궁암 또는 폐암이 이중-대립유전자 돌연변이를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 췌장암을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제112항에 있어서, 췌장암이 BRCA1/2 돌연변이를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제113항에 있어서, BRCA1/2 돌연변이가 이중-대립유전자 돌연변이인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 폐암을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제115항에 있어서, 폐암이 BAP1 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제116항에 있어서, BAP1 유전자 돌연변이가 이중-대립유전자인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 간암을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제118항에 있어서, 간암이 BAP1 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제119항에 있어서, BAP1 유전자 돌연변이가 이중-대립유전자인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 흑색종을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제108항에 있어서, 상기 환자가 유방암 또는 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제108항에 있어서, 상기 환자가 폐암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 부인과암을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제124항에 있어서, 상기 환자가 난소암, 자궁경부암, 난관암 또는 원발성 복막암을 앓고 있거나 그의 위험이 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 장애가 재발성 암인 방법.
- 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 이전에 1종 이상의 상이한 암 치료 양식으로 치료된 것인 방법.
- 제127항에 있어서, 환자가 이전에 방사선요법, 화학요법 또는 면역요법 중 1종 이상으로 치료된 것인 방법.
- 제127항 또는 제128항에 있어서, 환자가 1, 2, 3, 4 또는 5차의 선행 요법으로 치료된 것인 방법.
- 제129항에 있어서, 환자가 1 또는 2차의 선행 요법으로 치료된 것인 방법.
- 제129항에 있어서, 환자가 1차의 선행 요법으로 치료된 것인 방법.
- 제129항에 있어서, 환자가 2차의 선행 요법으로 치료된 것인 방법.
- 제127항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 요법이 세포독성 요법인 방법.
- 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 적어도 1회 주기의 백금-기반 화학요법을 받은 것인 방법.
- 제134항에 있어서, 암 환자가 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학요법을 받은 것인 방법.
- 제134항 또는 제135항에 있어서, 암이 백금-감수성인 방법.
- 제134항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 가장 최근 주기의 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응 또는 부분 반응을 갖는 것인 방법.
- 제134항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 끝에서 두 번째 주기의 백금-기반 화학요법에 대해 완전 반응 또는 부분 반응을 갖는 것인 방법.
- 제134항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제의 투여가 마지막 주기의 백금-기반 화학요법의 종료 8주 이내에 시작되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 적어도 1회의 28일 주기 동안 매일 투여되는 것인 방법.
- 제140항에 있어서, PARP 억제제가 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회의 28일 주기 동안 매일 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 적어도 1회의 21일 주기 동안 매일 투여되는 것인 방법.
- 제142항에 있어서, PARP 억제제가 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회의 21일 주기 동안 매일 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 i) 대조군과 비교하여 연장된 무진행 생존 또는 ii) 대조군과 비교하여 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비를 달성하기에 충분한 기간 동안 매일 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소인 방법.
- 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제를 투여하는 것과 조합하여 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제146항에 있어서, PARP 억제제를 투여하는 것과 조합하여 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제147항에 있어서, 화학요법제가 백금 작용제인 방법.
- 제148항에 있어서, 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴인 방법.
- 제146항에 있어서, PARP 억제제와 조합하여 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제150항에 있어서, 1, 2 또는 3종의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제150항 또는 제151항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3), 또는 T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT)을 억제하는 작용제인 방법.
- 제150항 또는 제151항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3) 억제제인 방법.
- 제150항 또는 제151항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제인 방법.
- 제150항 또는 제151항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제인 방법.
- 제150항 또는 제151항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 억제제인 방법.
- 제150항 또는 제151항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달 억제제인 방법.
- 제157항에 있어서, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3) 억제제인 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제157항 또는 제158항에 있어서, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제인 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제157항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 항체인 방법.
- 제160항에 있어서, 항체가 BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054 또는 PD-L1 밀라몰레큘 또는 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제157항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 항-PD-L1/L2 작용제인 방법.
- 제162항에 있어서, 항-PD-L1/L2 작용제가 항체인 방법.
- 제163항에 있어서, 항-PD-L1 항체 작용제가 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘 또는 그의 유도체인 방법.
- 제157항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제157항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제 및 PARP 억제제가 21일 치료 주기 또는 28일 치료 주기로 투여되는 것인 방법.
- 제166항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제 및 PARP 억제제가 각각
적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회의 21일 치료 주기; 또는
적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회의 28일 치료 주기
동안 투여되는 것인 방법. - 제166항 또는 제167항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제 및 PARP 억제제가 각각 21일 치료 주기로 투여되는 것인 방법.
- 제166항 또는 제167항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제 및 PARP 억제제가 각각 28일 치료 주기로 투여되는 것인 방법.
- 제166항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 한 치료 주기에서 1일 1회 투여되는 것인 방법.
- 제166항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 제1 치료 주기의 제1 일에 투여되는 것인 방법.
- 제171항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 각각의 새로운 치료 주기의 제1 일에 또는 새로운 치료 주기의 제1 일로부터 약 3일 이내에 투여되는 것인 방법.
- 제166항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 각각의 주기 동안에 1회 투여되는 것인 방법.
- 제157항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법.
- 제174항에 있어서, 암이 PD-L1의 고 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제174항에 있어서, 암이 PD-L1의 저 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 경구 용량으로서 투여되는 것인 방법.
- 제177항에 있어서, 경구 용량이 하나 이상의 단위 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
- 제178항에 있어서, 하나 이상의 단위 투여 형태가 캡슐 및/또는 정제인 방법.
- 제1항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제하는 작용제인 방법.
- 제1항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제가 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립, IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립, NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립, ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립, SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립, 벨리파립, WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제181항에 있어서, PARP 억제제가 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립 또는 벨리파립인 방법.
- 제182항에 있어서, PARP 억제제가 니라파립인 방법.
- 제183항에 있어서, PARP 억제제가 니라파립 유리 염기, 니라파립 토실레이트 또는 니라파립 토실레이트 1수화물 또는 그의 임의의 조합인 방법.
- ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L; TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 암 환자를 확인하는 단계; 및
상기 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 치료하는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법. - 제199항 또는 제200항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제199항 또는 제200항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L 또는 TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제199항 또는 제200항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제199항 또는 제200항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법. - 제205항 또는 제206항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제205항 또는 제206항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제205항 또는 제206항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제205항 또는 제206항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제205항 또는 제206항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제205항 또는 제206항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법. - 제213항 또는 제214항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제213항 또는 제214항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제213항 또는 제214항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제213항 또는 제214항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법. - 제219항 또는 제220항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제219항 또는 제220항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제219항 또는 제220항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제219항 또는 제220항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제219항 또는 제220항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제219항 또는 제220항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법. - 제227항 또는 제228항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제227항 또는 제228항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제227항 또는 제228항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제227항 또는 제228항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법. - 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법. - 제241항 또는 제242항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제241항 또는 제242항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제241항 또는 제242항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제241항 또는 제242항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법. - 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자를 확인하는 단계이며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 단계; 및
상기 환자에게 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법. - 제247항 또는 제248항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제247항 또는 제248항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제247항 또는 제248항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제247항 또는 제248항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제247항 또는 제248항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제254항 또는 제255항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제254항 또는 제255항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제254항 또는 제255항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제254항 또는 제255항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제260항 또는 제261항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제260항 또는 제261항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제260항 또는 제261항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제260항 또는 제261항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제260항 또는 제261항에 있어서, BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 니라파립을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제260항 또는 제261항에 있어서, BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 암 환자에게 니라파립을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법.
- 제268항 또는 제269항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제268항 또는 제269항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제268항 또는 제269항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제268항 또는 제269항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 방법.
- 제274항 또는 제275항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제274항 또는 제275항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제274항 또는 제275항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제274항 또는 제275항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제274항 또는 제275항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제274항 또는 제275항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
- 제282항 또는 제283항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제282항 또는 제283항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제282항 또는 제283항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제282항 또는 제283항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
- 제288항 또는 제289항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제288항 또는 제289항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제288항 또는 제289항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제288항 또는 제289항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제288항 또는 제289항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제288항 또는 제289항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제296항 또는 제297항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제296항 또는 제297항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제296항 또는 제297항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제296항 또는 제297항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제302항 또는 제303항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제302항 또는 제303항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제302항 또는 제303항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제302항 또는 제303항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제302항 또는 제303항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제302항 또는 제303항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP1 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.
- 제310항 또는 제311항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제310항 또는 제311항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제310항 또는 제311항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제310항 또는 제311항에 있어서, 상기 환자가 ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.
- 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에게 니라파립을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 BRCA1, BRCA2, RFC2, XRCC6, POLD2, PCNA, RPA1, RPA2, ERCC3, UNG, ERCC5, MLH1, LIG1, MSH6, POLD4, RFC5, DDB2 /// LHX3, POLD1, FANCG, POLB, XRCC1, MPG, ERCC1, TDG, FANCA, RFC4, RFC3, APEX2, RAD1, EXO1, FEN1, MLH3, MGMT, RAD51, XRCC4, RECQL, ERCC8, FANCC, OGG1, MRE11A, RAD52, WRN, XPA, BLM, MSH3, POLE2, RAD51C, LIG4, ERCC6, LIG3, RAD17, XRCC2, MUTYH, RFC1, RAD50, DDB1, XRCC5, PARP1, POLE3, XPC, MSH2, RPA3, MBD4, NTHL1, PMS2 /// PMS2CL, UNG2, APEX1, ERCC4, RECQL5, MSH5, POLD3, ERCC2, RECQL4, PMS1, ZFP276, POLE, XRCC3, NBN, SMUG1, FANCF, NEIL1, FANCE, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51B, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인, PARP 억제에 반응성인 장애를 갖는 환자에서 면역 반응을 증진시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.
- 제316항 또는 제317항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D 또는 RAD54L인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제316항 또는 제317항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제316항 또는 제317항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제316항 또는 제317항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것인 방법.
- 제316항 또는 제317항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제316항 또는 제317항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L 또는 XRCC2, TP53 또는 RB1인 적어도 1종의 유전자에 결함을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제185항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 BRCA1 및 BRCA2에 결함을 갖지 않는 것인 방법.
- 제185항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암인 재발성 암을 갖는 것인 방법.
- 제325항에 있어서, 환자가 적어도 1회 주기의 백금-기반 화학요법 또는 적어도 2회 주기의 백금-기반 화학요법을 받았고, 환자가 상기 백금-기반 화학요법에 대해 완전 또는 부분 반응을 갖는 것인 방법.
- 제185항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 췌장암인 암을 갖는 것인 방법.
- 제185항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 폐암인 암을 갖는 것인 방법.
- 제185항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 비소세포 폐암인 암을 갖는 것인 방법.
- 제327항에 있어서, PD-1 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제185항 내지 제330항 중 어느 한 항에 있어서, 니라파립이 니라파립 유리 염기 적어도 100 mg에 등가인 양의 경구 용량으로 매일 투여되는 것인 방법.
- 제331항에 있어서, 니라파립이 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양의 경구 용량으로 매일 투여되는 것인 방법.
- 제331항에 있어서, 니라파립이 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 양의 경구 용량으로 매일 투여되는 것인 방법.
- 제333항에 있어서, 환자에게 투여되는 니라파립의 초기 경구 용량이 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 양인 방법.
- 제331항에 있어서, 니라파립이 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 양의 경구 용량으로 매일 투여되는 것인 방법.
- 제335항에 있어서,
환자에게 소정 기간 동안 니라파립 유리 염기 약 300 mg에 등가인 양의 경구 용량의 니라파립을 투여하는 단계; 및
환자에게 니라파립 유리 염기 약 200 mg에 등가인 양의 감소된 경구 용량의 니라파립을 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제185항 내지 제336항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 용량이 하나 이상의 단위 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
- 제337항에 있어서, 하나 이상의 단위 투여 형태가 캡슐인 방법.
- 제337항에 있어서, 하나 이상의 단위 투여 형태가 정제인 방법.
- 제337항 내지 제339항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 단위 투여 형태가 니라파립 유리 염기 약 100 mg에 등가인 양의 니라파립을 포함하는 것인 방법.
- 제185항 내지 제340항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 니라파립이 니라파립 토실레이트 1수화물을 포함하는 것인 방법.
- 제185항 내지 제341항 중 어느 한 항에 있어서, 니라파립을 투여하는 것과 조합하여 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제342항에 있어서, 니라파립을 투여하는 것과 조합하여 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제343항에 있어서, 니라파립과 조합하여 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제344항에 있어서, 1, 2 또는 3종의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제344항 또는 제345항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3), 또는 T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT)을 억제하는 작용제인 방법.
- 제344항 내지 제346항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3) 억제제인 방법.
- 제344항 내지 제346항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제인 방법.
- 제344항 내지 제346항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제인 방법.
- 제344항 내지 제346항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 억제제인 방법.
- 제344항 내지 제346항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달 억제제인 방법.
- 제351항에 있어서, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3) 억제제인 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제351항 또는 제352항에 있어서, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제인 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제351항 내지 제353항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 항체인 방법.
- 제354항에 있어서, 항체가 BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054 또는 PD-L1 밀라몰레큘 또는 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제351항 내지 제353항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 항-PD-L1/L2 작용제인 방법.
- 제356항에 있어서, 항-PD-L1/L2 작용제가 항체인 방법.
- 제357항에 있어서, 항-PD-L1 항체 작용제가 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘 또는 그의 유도체인 방법.
- 제351항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제351항 내지 제359항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제 및 니라파립이 21일 치료 주기 또는 28일 치료 주기로 투여되는 것인 방법.
- 제360항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제 및 니라파립이 각각
적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회의 21일 치료 주기; 또는
적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회의 28일 치료 주기
동안 투여되는 것인 방법. - 제360항 또는 제361항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제 및 니라파립이 각각 21일 치료 주기로 투여되는 것인 방법.
- 제360항 또는 제361항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제 및 니라파립이 각각 28일 치료 주기로 투여되는 것인 방법.
- 제360항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, 니라파립이 한 치료 주기에서 1일 1회 투여되는 것인 방법.
- 제360항 내지 제364항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 제1 치료 주기의 제1 일에 투여되는 것인 방법.
- 제365항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 각각의 새로운 치료 주기의 제1 일에 또는 새로운 치료 주기의 제1 일로부터 약 3일 이내에 투여되는 것인 방법.
- 제360항 내지 제366항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달 억제제가 각각의 주기 동안에 1회 투여되는 것인 방법.
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