KR20200105439A - TNFα 관련 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

TNFα 관련 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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이선희
이준호
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Abstract

본 발명은 TNFα에 결합하는 항체 (항-TNFα 항체) 또는 이의 항원 결합 단편을 피하로 투여하여 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 정맥 주사에 비해 투여 받는 시간이 줄고, 환자들이 병원에 머무르는 시간이 감소함으로써, 편의성 개선과 삶의 질 향상을 통해 환자 만족도가 상승하는 이점을 제공한다.

Description

TNFα 관련 질환을 치료하는 방법{Methods for Treating TNFα-Related Diseases}
본 출원은 TNFα에 결합하는 항체 (항-TNFα 항체)를 피하로 투여하여 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
종양 괴사 인자 알파 (TNFα)는 전신성 염증에 관여하는 세포 신호화 단백질 (사이토킨)이며, 급성 단계 반응을 형성하는 사이토킨 중 하나이다. TNFα는 패혈증, 감염, 자가면역 질환 및 이식 거부를 포함하는 다양한 질환 및 장애에 연관되어 있다. TNFα는 면역 반응을 촉진하며, 이것은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 성인 크론병, 소아 크론병, 건선, 건선성 관절염 등과 같은 자가면역 이상과 관련된 많은 임상적 문제를 일으킨다. 이러한 이상은 TNFα 억제제를 사용함으로써 치료될 수 있다.
인플릭시맵 (Infliximab)은 상기 TNFα 억제제의 역할을 수행할 수 있는 키메라 단일클론항체의 일종으로, 현재 시판 중인 제품으로는 램시마 (Remsima), 레미케이드 (Remicade), 렌플렉시스 (Renflexis) 등이 있으나, 이들 제품은 모두 동결 건조 분말로 제조되며 이를 재용해 및 희석하여 각 질환의 투여 용법 및 용량에 맞춰 정맥에 주사하는 방식이다.
그러나, 상기와 같은 정맥 투여방식은 환자가 투약을 위해 병원을 방문해야 하고, 대기 시간을 포함해 2~4시간이 소요되므로 일상 생활에서 상당한 부담과 불편으로 작용하고 있다. 또한 투여자가 의료 교육을 받은 사람으로 제한되는 문제점이 있다.
따라서 이에 대안적인 투여 경로로서 피하 (Subcutaneous, SC) 투여가 제안되며, 피하 투여는 훈련된 환자가 스스로 투여할 수 있고, 기존 30~90분이 소요되던 투여 시간을 2~5분으로 단축시킬 수 있다.
정맥 투여용 제제와 함께 피하 투여용 제제로도 개발되어 시판중인 제품으로는 리툭산 (Rituxan)(리툭시맵(Rituximab)), 심포니 (Simponi)(골리무맵(Golimumab)), 허셉틴 (Herceptin)(트라스투주맵(Trastuzumab)), 악템라 (Actemra)(토실리주맵(Tocilizumab)), 졸레어 (Xolair)(오말리주맵(Omalizumab)) 등이 있으나, 아직 인플릭시맵의 피하 투여용 제제는 없다.
피하 투여를 위해서는 항체를 고농도로 함유하면서도 안정한 액상 제제가 요구되며, 임상을 통해 유효성 및 안전성이 입증되어야 한다.
본 출원인은 인플릭시맵 제제의 피하 투여 시, 기존 정맥 투여용 제제와 동등한 유효성 및 안정성을 입증하여, 환자의 투여 편의성을 증진되고 삶의 질을 개선한 피하 투여 요법을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 TNFα 관련 질환의 치료를 위해 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하며, 대상에게 피하 투여되는, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물 및 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환을 치료하기 위해 당해 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 대상에게 피하 투여되어, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하며, 대상에게 피하 투여되는, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환을 치료하기 위해 당해 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 대상에게 피하 투여되어, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 인플릭시맵일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 계면활성제; 당 또는 이의 유도체; 및 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 계면활성제로서 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 계면활성제 농도는 0.02 내지 0.1 % (w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 당 또는 이의 유도체로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 당 또는 이의 유도체 농도는 1 내지 10 % (w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 완충제로서 아세테이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 완충제 농도는 1 내지 50 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 pH가 4.0 내지 5.5 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 % (w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 % (w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 킬레이트제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 온도 40℃±2℃에서 1달 후 점도가 0.5cp 내지 10.0cp이거나, 온도 5℃±3℃에서 6달 후 점도가 0.5cp 내지 5cp일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 사용 전에 재용해 (Reconstitution) 단계, 희석 (Dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 프리-필드 시린지 (Pre-filled syringe) 또는 자동 주사기 (Auto-injector)에 충진되어 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 포유동물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 사람을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 60 내지 300 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 90 내지 300 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 90 내지 180 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 120 내지 240 mg 투여될 수 있다.본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 80 내지 100 mg, 110 내지 130 mg, 170 내지 190 mg 또는 230 내지 250 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 90 mg, 120 mg, 180 mg 또는 240 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환이 류마티스 관절염인 경우, 환자에게 90 내지 180 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환이 류마티스 관절염인 경우, 환자에게 90 mg, 120 mg, 또는 180 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환이 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 경우, 환자에게 120 내지 240 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환이 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 경우, 환자에게 120 mg, 150 mg, 180 mg 또는 240 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 수 있다.본 발명의 일 구현예에서, 환자 상태에 따라 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 증량되어 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자의 체중이 80 kg 미만인 경우 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 90 내지 180 mg, 80 kg 이상인 경우 190 내지 270 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 8주 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2 또는 4주 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상 환자는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 포함할 수 있다:
a) 메토트렉세이트를 포함하는, 질환 완화 항류마티스 약제 (Disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 환자;
b) 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 환자;
c) 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 환자;
d) 메토트렉세이트, 시클로스포린 또는 피부광화학요법 (Psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 반응하지 않거나, 금기이거나, 불내성을 지닌 환자;
e) 코르티코스테로이드제, 6-머캅토퓨린, 아자치오프린 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 요법에 대하여 불내성을 갖는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 환자; 또는
f) 항생제, 배출법 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 환자.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 1회 이상 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받은 환자이거나, 0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 1회 이상 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1회당 1 내지 10 mg/kg 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1회당 3 내지 5 mg/kg 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 1회당 3 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 1회당 5 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 최종 정맥 투여 후, 2 내지 8주째에 최초 피하 투여가 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 최종 정맥 투여 후, 4주째에 최초 피하 투여가 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물이 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 투여와 함께, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항 류마티스 약제 (DMARD), 스테로이드 및 면역억제제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 투여와 함께, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 구체적으로 상기 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)는 메토트렉세이트(Methotrexate), 레플루노미드(Leflunomide), 설파살라진(Sulfasalazine) 및 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 상기 스테로이드는 코르티코스테로이드, 당질 코르티코이드, 코르티솔, 무기질코르티코이드 및 알도스테론으로 이루어지는 군에서 선택된 것이며, 상기 면역억제제는 아자치오프린, 6-머캅토퓨린, 사이클로스포린A, 타크로리무스, 마이코페노릭산, 브레디닌, mTOR 억제제 및 항림프구 항체로 이루어지는 군에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough; minimum concentration immediately before the next application)가 0.01 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 1 μg/ml 이상으로 유지되고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 5 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 후 환자는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 포함할 수 있다:
a) DAS28(Disease activity score in 28 joints)이 적어도 2.0 이상 감소; 또는
b) CDAI(Crohn's disease activity index)가 적어도 70 이상 감소.
본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하 투여하여, TNFα 관련 질환을 치료할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 정맥 주사에 비해 투여 받는 시간이 줄고, 환자들이 병원에 머무르는 시간이 감소함으로써, 편의성 개선과 삶의 질 향상을 통해 환자 만족도가 상승하는 이점을 제공한다.
또한 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 인플릭시맵의 새로운 치료 옵션으로서 추가되어, 기존에 인플릭시맵을 정맥주사로 투여 받던 환자와 건강 관리 종사자에게 약물 변경에 따른 부담과 거부감을 들지 않게 하는 이점을 제공한다.
도 1은 1.6 임상 파트1에서 CD 환자에 인플릭시맵(IV 또는 SC)을 투여할 때, 시간대비 혈중 인플릭시맵 농도의 평균값(± SD)을 나타낸 시뮬레이션 그래프이다(A: SC 120mg 투여군, B: SC 180mg 투여군, C: SC 240mg 투여군).
도 2는 1.6 임상 파트 2에서 IBD(Inflammatory bowel disease, IBD) 환자에 120mg 인플릭시맵 SC 또는 IV를 투여할 때, 항정 상태(steady state)에서 시간 대비 혈중 인플릭시맵 농도의 중앙값을 나타낸 시뮬레이션 그래프이다.
도 3은 인플릭시맵의 IV 제형과 SC 제형간의 54주 약동학 프로파일 그래프이다 (○: SC제형, △: IV제형).
도 4는 인플릭시맵 IV 투여 없이 0주차부터 매2주 간격으로 인플릭시맵 SC 투여하는 투여법에 대한 시간별 중앙값 시뮬레이션 그래프이다 (A: 각 실험군(실선: IV 3mg/kg 2회 투여 후 SC 120mg 투여군, 점선: SC 120mg 투여군)에 대한 시간별 인플릭시맵 혈장 농도 시뮬레이션 그래프, B: 각 실험군에 대한 시간별 DAS28 시뮬레이션 그래프).
도 5는 각 실험군 (회색 박스: IV 2회 투여 후 SC 120mg 투여군, 빨간색 박스: SC 120mg 투여군)에 대한 2주, 6주 및 14주차의 최저혈중농도 (Ctrough) Boxplot (A)과 DAS28 점수 Boxplot (B)을 나타낸 그래프이다.
도 6은 인플릭시맵의 IV 제형과 SC 제형간의 54주 약동학 프로파일 그래프이다 (●: SC제형, △: IV제형).
도 7은 최종 PK-PD모델에서 얻은 VPC의 결과, 관찰된 CDAI 점수(○ 표시)와 모델 예측 된 CDAI 점수 (검정색 실선)를 비교한 그래프이다.
도 8은 0, 2, 6주차에 IV 5mg/kg 투여한 후, 10주차부터 각각 투여 요법에 대한 시간별 평균 혈장 농도에 대한 CD환자 대상 시뮬레이션 데이터이다.
도 9는 0, 2, 6주차에 IV 5mg/kg 투여한 후, 10주차부터 각각 투여 요법에 대한 시간별 CDAI 점수에 대한 CD환자 대상 시뮬레이션 데이터이다.
도 10은 0, 2, 6주차에 IV 5mg/kg 투여한 후, 10주차부터 각각 투여 요법에 대한 시간별 평균 혈장 농도에 대한 UC환자 대상 시뮬레이션 데이터이다.
도 11은 0, 2, 6주차에 IV 5mg/kg 투여한 후, 10주차부터 각각 투여 요법에 대한 시간별 Mayo score에 대한 UC환자 대상 시뮬레이션 데이터이다.
본 발명은, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 본 발명에서 사용한 용어를 하기에서 정의한다.
"TNFα"는 17 kD의 분비형 (Secreted form) 및 26 kD의 막 결합형 (Membrane associated form)으로 존재하며, 이의 생물학적 활성 형이 17 kD 분자에 비공유적으로 결합된 삼합체로 구성된 사람 사이토킨을 말하는 것으로 의도된다. TNFα의 구조는 또한 예를 들면, 문헌[참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; 및 Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338:225-228]에 기술되어 있다.
"항체"는 2개의 중쇄 (Heavy Chain) 및 2개의 경쇄 (Light Chain)가 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 4개의 폴리펩타이드쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 가리킨다. 기타 변화된 구조를 갖는 자연 발생 항체, 예를 들어 카멜리드 항체도 이 정의에 포함된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 (CL)으로 이루어진다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은, 골격 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어지고, 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단까지 하기의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
"항원 결합 단편"은 완전한 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있는, 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 예시적인 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"바이오시밀러(Biosimilar)"는 FDA-승인된 생물학적 제품(대조약, Reference drug)과 매우 유사하고 약물동역학, 안전성 및 효능의 측면에서 참조 제품과 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 생물학적 생성물을 의미한다.
“생물학적 제제” 또는 “생물학적 제품”은 사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품으로서 보건위생상 특별한 주의가 필요한 의약품을 말하며, 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제, 기타 식품의약품안전처장이 인정하는 제제를 포함한다.
"투여"는 치료학적 목적 (예: TNFα 관련 질환)을 달성하기 위한 물질 (예: 항-TNFα항체)의 투여를 말한다.
"TNFα 관련 질환"은 TNFα가 질환의 징후를 유도하는 주요 매개인자인 국소 및/또는 전신계 생리학적 질환을 말한다. 용어 “TNFα 관련 질환”, “항-TNFα로 치료 가능한 질환” 및 “TNFα의 활성이 유해한 질병”은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
"대상"은 모든 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼 및 흰족제비, 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니아 피그, 조류 종, 예컨대 치킨, 양서류, 및 파충류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상은 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 흰족제비 또는 설치류이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 대상은 인간 (사람)이다. 용어 "대상", "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
"IC50"은 목적한 생물학적 결과를 억제하는데 요구되는, 예를 들면 세포독성 활성을 중화시키는데 요구되는 억제제의 농도를 말하는 것으로 의도된다.
“최저혈중농도 (Ctrough)”는 model predicted trough serum concentration의 약자로 집단 약동학 모델을 사용하여 예측된 최저 혈중 내 약물의 농도를 의미한다.
“DAS28 (Disease actibity score in 28 joints)”는 28개의 관절을 이용한 류마티스 관절염 (RA)의 질병활성도 평가법이다.
“CDAI (Crohn's disease activity index)”는 크론병 환자의 증상을 정량화하는 데 사용되는 연구 도구이다.
“항류마티스 약제 (DMARD, Disease-modifying anti-rheumatic drugs)”는 관절염 증상을 완화시키고 질병의 진행을 더디게 하는데 효과적인 경구용 약물의 조합으로, DMARD는 면역계가 관절을 공격하고 뼈나 건, 인대, 연골을 손상하게 하는 화학물질 방출의 효과를 차단한다. 구체적인 DMARD 계열의 약물의 종류는 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진 및 레플루노마이드가 있다.
"키트"는 TNFα 관련 질환의 치료를 위한 본 발명의 TNFα 항체를 투여하기 위한 성분들을 포함하는 포장된 제품을 말한다. 당해 키트는 바람직하게는 키트의 성분들을 유지하는 용기 또는 박스를 포함한다. 박스 또는 용기는 식품 의약국이 승인한 프로토콜 또는 표지가 첨부된다. 박스 또는 용기에는 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 용기내에 함유된 본 발명의 성분을 보유한다. 당해 용기는 뚜껑이 있는 튜브 또는 병일 수 있다. 키트는 또한 본 발명의 TNFα 항체를 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
본 발명의 다양한 측면을 본원에 추가로 상세히 기술한다.
- 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다. 키메라 항체는 어느 한 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열과 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체를 의미한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다. 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체는 마우스 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 이에 결합된 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체는 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 인플릭시맵의 경우, 미국 특허 제6,284,471호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 TNFα 또는 TNFα의 에피토프에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. TNFα 또는 TNFα의 에피토프에 결합하는 항체로서 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 인플릭시맵을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 인플릭시맵은 CT-P13으로 표기될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
- 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물
본원에서 용어 “본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물”은 “안정한 액체 약제학적 제제”와 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명에 따른 조성물은 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 완충제를 포함한다.
본 출원의 명세서에서 용어 “포함하지 않음”은 해당 성분을 전혀 포함하지 않는 것을 의미한다. 또한, 해당 용어는 해당 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것, 즉 항체의 활성, 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 영향을 주지 않는 범위로 포함하는 것, 예를 들어 액체 약제학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0 내지 1 % (w/v), 0 내지 1 ppm (w/v) 또는 0 내지 1 ppb (w/v)로 포함하는 것을 의미한다.
(A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편
본 발명에 따른 조성물은 일 구현예에서, 상술한 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 본 발명에 따른 조성물의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 200 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 50 내지 200 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현에에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 80 내지 200 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 90 내지 180 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 90 내지 145 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 110 내지 130 mg/ml일 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 이 범위내인 경우, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고함량에 따라 투여 용량 및 투여 주기의 자유도를 높일 수 있고, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(B) 계면활성제
계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (예를 들면, 폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌알킬에테르 (예들 들면, Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌에테르 (예를 들면, Triton-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (예를 들면, Poloxamer, Pluronic), 나트륨 도데실 설페이트 (SDS) 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (폴리소르베이트)를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 계면활성제의 농도는 본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제의 농도는 0.001 내지 5 % (w/v), 0.01 내지 1 % (w/v), 또는 0.02 내지 0.1 % (w/v)일 수 있다. 계면활성제의 농도가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(C) 당 또는 당의 유도체
당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류의 예로는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 이당류의 예로는 수크로오스, 락토스, 말토스, 트레할로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 올리고당의 예로는 프럭토올리고당, 갈락토올릭고당, 만난올리고당 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 다당류의 예로는 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴, 펙틴 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 당 알코올의 예로는 글리세롤, 에리스리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자이리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 아이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 당 산의 예로는 알돈산 (글리세르산 등), 울로손산 (뉴라민산 등), 우론산 (글루쿠론산 등), 알다르산 (타르타르산 등) 등이 있으며 이에 제한되지 않는다
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 이의 유도체로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 이의 유도체의 농도는 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 당 또는 이의 유도체의 농도는 0.1 내지 30 % (w/v), 1 내지 20 % (w/v) 또는 1 내지 10 % (w/v)일 수 있다. 당 또는 이의 유도체의 농도가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(D) 완충제
완충제는 산이나 알칼리에 의한 pH의 변화를 최소화시키는 중화성 물질이며, 완충제의 예로는 포스페이트 (Phosphate), 아세테이트 (Acetate), 숙시네이트 (Succinate), 글루코네이트 (Gluconate), 글루타메이트 (Glutamate), 시트레이트 (Citrate), 히스티딘 (Histidine) 등이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다. 완충제로서 아세테이트 및 히스티딘을 모두 포함하는 경우 안정성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 아세테이트를 포함할 수 있다. 아세테이트의 예로는 아세트산나트륨, 아세트산아연, 아세트산알루미늄, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. pH 조절을 위해 산, 예를 들어 아세트산을 추가로 포함할 수 있다. 완충제로서 아세테이트를 포함하는 것이, pH 조절 및 안정성 면에서 가장 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 히스티딘을 포함할 수 있다. 완충제로서 히스티딘을 사용하는 경우, 히스티딘염, 예를 들어, 히스티딘 클로라이드, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 포스페이트, 히스티딘 설페이트 등이 포함될 수 있다. pH 조절을 위해 산, 예를 들어 염산, 아세트산, 인산, 황산 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 시트레이트 (시트르산염), 포스페이트 (인산염) 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제 (또는 완충제의 음이온)의 함량은 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 완충제 또는 이의 음이온의 함량은 1 내지 50 mM, 5 내지 30 mM 또는 10 내지 25 mM일 수 있다. 완충제 또는 이의 음이온의 함량이 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(E) pH
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 조성물의 pH는 4.0 내지 5.5 또는 4.7 내지 5.3일 수 있다. pH가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다. pH는 완충제를 이용하여 조절할 수 있다. 다시 말해서, 완충제를 소정의 함량으로 포함하는 경우 별도의 pH 조절제 없이도 상기 범위의 pH를 나타낼 수 있다. 시트레이트, 포스페이트 또는 이들의 혼합물을 완충제로 사용하는 경우 상기 범위의 pH를 나타내는 것이 어려울 수 있다. 별도의 pH 조절제로서 산 (예를 들어, 염산) 또는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨)를 추가로 포함하는 경우, 항체의 안정성이 저하될 수 있다.
(F) 기타 성분
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다. 이들 아미노산을 포함하는 경우, 그 제제가 고체 상태가 될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 상기 3종의 아미노산을 제외한 나머지 아미노산들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 아미노산을 5 % (w/v) 이내의 범위, 예를 들어, 0.001 내지 5 % (w/v)의 범위, 0.001 내지 1 % (w/v)의 범위, 0.01 내지 5% (w/v)의 범위, 0.01 내지 1% (w/v)의 범위, 0.1 내지 5% (w/v)의 범위, 또는 0.1 내지 1% (w/v)의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 타우린을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 타우린을 5 % (w/v) 이내의 범위, 예를 들어, 0.001 내지 5 % (w/v)의 범위, 0.001 내지 1 % (w/v)의 범위, 0.01 내지 5% (w/v)의 범위, 0.01 내지 1% (w/v)의 범위, 0.1 내지 5% (w/v)의 범위, 또는 0.1 내지 1% (w/v)의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 금속염으로서 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 등을 포함하지 않을 수 있다. 이들 금속염을 포함하는 경우 침전 현상이 발생하고 그 제제가 젤라틴의 형상을 가질 수 있고 안정성이 열악할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 킬레이트제 (예를 들어, EDTA)를 포함하지 않을 수 있다. 킬레이트제를 포함하는 경우 산화율이 증가할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 보존제를 포함하지 않을 수 있다. 보존제의 예로는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 페놀, 부틸 알코올, 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올, m-크레졸 등이 있다. 보존제를 포함하는 경우 안정성 개선에 도움이 되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제에 있어서 항체의 활성, 제제의 안정성 및 저점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 당해 기술분야에서 공지된 첨가제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 수성 담체는 제약상 허용되고 (인간에게 투여시 안전하고 무독성이고), 액체 약제학적 제제의 제조에 유용한 담체이다. 수성 담체의 예로는 멸균 주사용수 (SWFI), 정균성 주사용수 (BWFI), 멸균 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 산화방지제는 아스코르브산 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
(G) “안정한” 액체 약제학적 제제
본 발명의 "안정한" 액체 약제학적 제제에서 용어 “안정한”은 본 발명에 따른 항체가 제조 공정 동안 및/또는 보관/저장 시에 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 항체의 안정성을 측정하는 다양한 분석학적 기술은 당해 기술분야에서 용이하게 이용할 수 있다.
물리적 안정성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 광 (흡광 또는 광학 밀도)의 샘플 겉보기 감쇠 측정을 포함한다. 이러한 광 감쇠 측정은 제제의 탁도와 관련된다. 또한, 물리적 안정성에 대해 고분자량 성분 함량, 저분자량 성분 함량, 온전한 단백질량, 불용성 이물 입자수 등을 측정할 수 있다.
화학적 안정성은, 예를 들어, 화학적으로 변화된 형태의 항체를 검출하고 정량함으로써 평가할 수 있다. 화학적 안정성은, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 하전 변화 (예: 탈아미드화 또는 산화의 결과로서 발생)를 포함한다. 화학적 안정성에 대해 전하 변형체 (산성 또는 염기성 피크) 등을 측정할 수 있다.
생물학적 활성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 예를 들어 ELISA를 통해 항원 결합 친화도를 측정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 액체 약제학적 제제는 장기간 동안 안정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 용어 “안정한” 액체 약제학적 제제는 다음 중 하나 이상을 만족하는 액체 약제학적 제제를 의미한다.
탁도
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 분광 광도계로 측정한 흡광도 A600이 0 내지 0.0300 또는 0 내지 0.0700인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 분광 광도계로 측정한 흡광도 A600이 0 내지 0.0300 또는 0 내지 0.0700인 액체 약제학적 제제;
주성분 함량 (메인 피크)
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 98% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5% 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 98 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
고분자량 성분 (메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간 (Retention time)이 앞쪽인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.00%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.00%인 액체 약제학적 제제;
저분자량 성분 (메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간 (Retention time)이 뒷쪽인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 0.40%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 0.40%인 액체 약제학적 제제;
온전한 면역글로불린 G의 함량
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량 (Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량 (Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량 (Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5% 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량 (Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
온전한 중쇄 및 경쇄의 함량
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량 (Intact HC+LC%)이 99.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량 (Intact HC+LC%)이 99.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량 (Intact HC+LC%)이 98.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량 (Intact HC+LC%)이 98.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
불용성 이물 입자수
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 HIAC으로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <400.00㎛)의 개수는 0 내지 1,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 HIAC으로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <400.00㎛)의 개수는 0 내지 1,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 30,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 30,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 200개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 200개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 500개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 500개인 액체 약제학적 제제;
산화율
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 LC-MS로 측정한 중쇄 Met 255의 산화율이 0% 내지 2.5%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 LC-MS로 측정한 중쇄 Met 255의 산화율이 0% 내지 2.5%인 액체 약제학적 제제;
전하 변형체
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 산성 피크가 20% 내지 35%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 산성 피크가 20% 내지 35%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 염기성 피크가 33% 내지 40%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 염기성 피크가 33% 내지 40%인 액체 약제학적 제제;
TNFα 결합 친화도
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 ELISA로 측정한 TNFα 결합 친화도가 80% 내지 120%인 액체 약제학적 제제; 및
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 ELISA로 측정한 TNFα 결합 친화도가 80% 내지 120%인 액체 약제학적 제제.
본 발명의 일 구현예에서, 온도 40℃±2℃에서 1달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 10.0cp일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 온도 5℃±3℃에서 6달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 5.0cp일 수 있다.
(H)안정한 액체 약제학적 제제의 제조방법
본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 특정 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 계면활성제 및 당 또는 이의 유도체를 포함하는 용액에 완충제를 첨가하면서 pH를 조절한 후, 이 혼합 용액에 항체를 넣어 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 또한, 정제 공정의 최종 단계에서 일부 부형제를 포함하는 용액을 제조한 후 나머지 성분을 첨가하여 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제 공정의 최종 단계에서 항체, 완충제 및 당 또는 이의 유도체를 포함하는 용액을 제조한 후, 이 용액에 계면활성제를 첨가하여 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
또한, 상기 제제는 제조시 동결 건조 공정을 포함하지 않을 수 있거나 동결 건조 공정을 포함할 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하지 않은 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 멸균 등의 처리 후 바로 밀폐 용기에 담을 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하는 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조한 후, 또는 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조하고 보관/저장한 후, 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되었거나 변형된 성분을 보충하거나 교체하여 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 액체 약제학적 제제 중에서 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되거나 변형될 수 있는 성분들이 제외된 성분들만을 동결 건조한 후, 또는 그 성분들만을 동결 건조하고 보관/저장한 후, 상기 제외되었던 성분들을 첨가하여 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
본 출원인이 기출원한 한국특허출원 제10-2017-0081814호 및 한국특허출원 제10-2018-0102233호는 본 발명의 명세서에 참조로서 통합된다.
- 본 발명의 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환의 치료 방법
본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 항-TNFα로 치료 가능한 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 인플릭시맵을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 200 mg/ml일 수 있다.
본 발명은 또한 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; (D) 완충제를 포함하는 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 항-TNFα로 치료 가능한 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제의 농도는 0.02 내지 0.1 % (w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함하고, 당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체의 농도는 1 내지 10 % (w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 완충제의 함량은 1 내지 50 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물의 pH가 4.0 내지 5.5일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 킬레이트제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 보존제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 온도 40℃±2℃에서 1달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 10.0cp이거나, 5℃±3℃에서 6달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 5.0cp일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 180 mg/ml; (B) 계면활성제 0.02 내지 0.1 % (w/v); (C) 당 또는 이의 유도체 1 내지 10 % (w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 % (w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 % (w/v); 및 (D) 아세테이트를 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물을 피하로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 사용 전에 재용해 (Reconstitution) 단계, 희석 (Dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 조성물은 사용 전에 프리-필드 시린지 (Pre-filled syringe) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 사용 전에 자동 주사기 (Auto-injector) 내에 포함될 수 있다.
항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 신생아 용혈성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 장기이식거부의 예방, 비호지킨 림프종, 전이성 암, 미숙아 망막병증, 난소암, 위암, 두경부암, 골다공증, 발작성 야간혈색 소뇨증, 침습성 칸디다균 감염, 유방암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신세포암, 결직장암, 천식, 비인두암, 출혈성 쇼크, 황색포도상구균 감염 및 여포성 림프종로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환은 인플릭시맵 정맥투여로 치료 가능한 질환일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체로 치료 가능한 질환은 인플릭시맵 정맥투여로 치료 가능한 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 메토트렉세이트를 포함하는, 질환 완화 항류마티스 약제 (Disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 메토트렉세이트, 시클로스포린 또는 피부광화학요법 (Psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 반응하지 않거나, 금기이거나, 불내성을 지닌 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 코르티코스테로이드제, 6-머캅토퓨린, 아자치오프린 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 요법에 대하여 불내성을 갖는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 항생제, 배출법 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 환자이다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 후 환자는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 가질 수 있다:
a) DAS28 (Disease Activity Score in 28 joints)이 적어도 2.0 이상 감소; 또는
b) CDAI (Crohn's disease activity index)가 적어도 70 이상 감소.
투여량 및 투여 간격
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 60 내지 300 mg 투여될 수 있다. 구체적으로는, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 mg 투여될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 90 내지 180 mg 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 90 내지 300 mg 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 120 내지 240 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 80 내지 100 mg, 110 내지 130 mg, 170 내지 190 mg 또는 230 내지 250 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 류마티스 관절염 환자에 대해서 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 80 내지 190 mg, 90 내지 180 mg, 110 내지 130 mg, 90 mg, 120 mg, 또는 180 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염 환자에 대해서 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 80 내지 250 mg, 110 내지 250 mg, 110 내지 130 mg, 120 내지 240 mg, 140 내지 160mg, 170 내지 190 mg, 230mg 내지 250 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg 또는 240 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 환자의 체중이 80 kg 미만인 경우 90 내지 180 mg, 80 kg 이상인 경우 190 내지 270 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자의 상태가 호전되지 않거나 치료 반응이 손실되었을 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 용량을 증량할 수 있다. 보다 구체적으로는 투여 용량을 1.1 내지 3 배, 1.1 내지 2.5배, 1.1 내지 2.1배, 1.5 내지 2.1배, 1.7 내지 2.1배, 2배 증량할 수 있다.
치료 반응이 손실되었다고 판단하는 기준은 크론병의 경우, 혼자의 CDAI 점수가 70점 이상 증가하여 총 CDAI 점수가 220 이상인 경우일 수 있다. 궤양성 대장염의 경우, 환자가 하기 a) 조건을 충족하고, b) 또는 c) 중 하나 이상을 충족하는 경우일 수 있다:
a) 실제 값이 1점 초과인 최저 점수에서, 직장 출혈 하위 점수 (Bleeding subscore)가 1점 이상 증가했을 경우; 및
b) 실제 값이 4점 이상인 최저 점수에서, 부분 Mayo score (Partial Mayo score)가 2점 이상 증가했을 경우; 또는
c) 실제 값이 1점 초과인 최저 점수에서, 내시경 하위 점수 (Endoscopic subscore)가 1점 이상 증가했을 경우.
본 발명의 일 구현예에서, 환자의 상태가 호전되지 않아, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 용량을 240 mg까지 증량한 경우, 추가 증량하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 용량 240 mg를 투여 받던 환자가 그 이상 증량하여 투여받게 되면, 고농도 약물에 의한 간 손상 등이 초래될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 용량의 증량 투여는 5주, 10주, 15주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 32주, 35주 이후부터 진행되는 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 30주 이후부터 증량이 진행될 수 있다. 그 이전에 증량하는 경우 기존 용량에 대한 약효를 확인하기에 시간이 충분하지 않을 수 있고, 그 이후에 증량하는 경우 환자의 상태가 악화되는 부작용이 있을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 1 내지 8주 간격으로 투여될 수 있다. 구체적으로는, 1주, 1.5주, 2주, 2.5주, 3주, 3.5주, 4주, 4.5주, 5주, 5.5주, 6주, 6.5주, 7주, 7.5주, 또는 8주 간격으로 투여될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 2주 내지 4주 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도 (Ctrough; Minimum concentration immediately before the next application)가 0.01 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다. 보다 구체적으로는 0.01 내지 50 μg/ml, 0.01 내지 내지 45 μg/ml, 0.01 내지 40 μg/ml, 0.01 내지 35 μg/ml, 0.01 내지 30 μg/ml, 0.01 내지 25 μg/ml, 0.01 내지 20 μg/ml, 0.01 내지 15 μg/ml, 0.01 내지 10 μg/ml, 0.01 내지 6 μg/ml, 0.1 내지 6 μg/ml, 5 μg/ml 또는 1 μg/ml로 유지되는 투여 방법일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 환자에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 0.01 μg/ml 이상, 0.01 내지 50 μg/ml, 0.01 내지 40 μg/ml, 0.01 내지 30 μg/ml, 1 내지 40 μg/ml 또는 1 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다. 바람직하게는, 류마티스 관절염 환자에 대한 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)는 1 μg/ml일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 환자에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 0.01 μg/ml 이상, 0.01 내지 60 μg/ml, 0.01 내지 50 μg/ml, 0.01 내지 45 μg/ml, 5 내지 50 μg/ml 또는 5 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다.
바람직하게는, IBD 환자에 대한 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)는 5 μg/ml일 수 있다.
사전 투여
항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편의 피하 투여 단계 전에, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전에, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계가 적어도 1회 이상, 2회 이상 진행될 수 있고, 2회 또는 3회 진행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받은 환자이거나, 0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회; 또는 0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 10 mg/kg 정맥 투여되는 단계를 포함될 수 있다. 구체적으로는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/kg이 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2 내지 8 mg/kg 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다. 또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 3 내지 5 mg/kg 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 1회당 3 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 1회당 5 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계를 포함하되, 최종 정맥 투여와 최초 피하 투여의 간격이 1 내지 8주인 단계가 포함될 수 있다. 구체적으로는, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8주 간격으로 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 상기 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계를 포함하되, 최종 정맥 투여와 최초 피하 투여의 간격이 2 내지 8주, 2 내지 4주 또는 4주인 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 최종 정맥 투여와 최초 피하 투여 사이 시간 간격이 1 내지 8주일 수 있다. 구체적으로는, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8주 간격으로 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 상기 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 최종 정맥 투여와 최초 피하 투여 사이 시간 간격이 2 내지 4주일 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 최초 피하 투여 시기는 피하 투여 기간동안 투여 전 농도 수준을 항정상태의 혈중 농도에 최대한 근접하게 함으로써, 낮은 혈중 인플릭시맵 농도로 인해 발생할 수 있는 ADA의 발생 가능성을 최소화 하고자 설정 되었다. 상기 조건을 고려한 최종 정맥 투여와 최초 피하투여간 최적의 간격은 개발 된 집단 PK 모델을 근거로 진행한 시뮬레이션을 통해 결정 되었다. 시뮬레이션 결과, 최종 정맥 투여 후 2 내지 4주 뒤, 보다 바람직하게는 4주 뒤인 10주차의 평균 혈중 농도가 피하 투여의 유지 기간 내 항정상태의 투여 전 농도 기대 수준과 가장 유사하며, 낮은 혈중 농도 변동 또한 보였다. 따라서 최초 피하 투여를 10주차로 설정하는 것은 시험 기간 동안 예상되는 항정상태의 평균 투여 전 농도 수준에 가장 빠르게 도달할 수 있을 것으로 예상된다.
최초 피하 투여가 최종 정맥 투여 후 2주 이전에 진행되는 경우 혈중 농도가 피하 투여의 유지 기간 내 항정 상태의 투여 전 농도 기대 수준보다 높을 수 있으며, 최초 피하 투여가 최종 정맥 투여 후 6주 이후 시점에 최초 피하투여가 진행되는 경우 혈중 농도가 피하 투여의 유지 기간 내 항정 상태의 투여 전 농도 기대 수준보다 낮을 수 있고, 4주(10주차)에 피하 투여를 진행하는 것 보다 시험 기간 동안 예상되는 항정상태의 평균 투여 전 농도 수준에 상대적으로 늦게 도달할 수 있다.또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받은 환자이거나, 0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 환자일 수 있다.
병용 투여
본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 다른 생물제제 또는 화학요법제가 투여될 수 있다.
투여는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여와 동시, 전 또는 후에 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 생물제제는 에타너셉트 (Etanercept), 인플릭시맵 (Infliximab), 아달리무맵 (Adalimumab), 세토리주맵 페골 (Sertolizumab pegol), 골리무맵 (Golimumab) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 화학요법제는 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD), 스테로이드 또는 면역억제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)는 메토트렉세이트 (Methotrexate), 레플루노미드 (Leflunomide), 설파살라진 (Sulfasalazine), 하이드록시클로로퀸 (Hydroxychloroquine) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 스테로이드는 코르티코스테로이드, 당질 코르티코이드, 코르티솔, 무기질코르티코이드, 알도스테론 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 면역억제제는 아자치오프린, 6-머캅토류린, 사이클로스포린A, 타크로리무스, 마이코페노릭산, 브레디닌, mTOR 억제제, 항림프구 항체 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
-제품
본 발명은 또한 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물; 및 상기 조성물을 밀폐된 상태로 수용하는 용기를 포함하는 제품을 제공한다.
상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물은 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리, 폴리머 (플라스틱), 금속 등의 물질로부터 형성될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 병, 바이알, 카트리지, 주사기 (프리-필드 시린지, 자동 주사기), 또는 튜브이며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리 또는 폴리머 바이알, 또는 유리 또는 폴리머 프리-필드 시린지일 수 있다.
상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등의 구체적인 제품형태와 상기 안정한 액체 약제학적 제제를 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등에 충진하는 방법은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 입수하거나 실시할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,861,335호, 제6,331,174호 등은 프리-필드 시린지의 구체적인 제품형태 및 충진방법을 개시한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,085,642호, 제5,681,291호 등은 자동 주사기의 구체적인 제품형태 및 조립방법을 개시한다. 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등으로서 상용화된 제품을 그대로 이용하거나, 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물의 물성, 투여부위, 투여량 등을 고려하여 별도로 주문 제작한 제품을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기의 내부에 실리콘 오일이 코팅되어 있지 않을 수 있다. 실리콘 오일이 코팅되어 있는 경우 안정성이 저하될 수 있다. 상기 용기는 1회 투여용 또는 수회 투여용 용기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물의 사용방법, 보관방법 또는 이들 모두를 제공하는 지시사항을 더 포함할 수 있다. 상기 사용방법은 TNFα의 활성이 유해한 질병의 치료법을 포함하고, 투여경로, 투여량 및 투여시기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 기타 도구, 예를 들어 바늘, 주사기 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 크론병 (CD) 또는 궤양성 대장염 (UC)환자에서 인플릭시맵의 피하투여 시 안전성 및 치료 효능 평가 (1.6 임상)
실시예 1-1. 임상 프로토콜
본 인플릭시맵(CT-P13) 임상시험은 54주까지 활동성 크론병 또는 활동성 궤양성 대장염 환자들에서 인플릭시맵 SC와 인플릭시맵 IV간의 약동학, 유효성 및 안전성을 평가하도록 설계된 공개, 무작위배정, 다기관, 평행군, 제 1상 시험이며, 본 임상은 두 파트로 구성되어 있다.
파트 1은 크론병 (CD) 환자에서 인플릭시맵 SC의 최적 용량을 확인하도록 설계되었으며, 22주와 30주 사이의 항정 상태 농도-시간 곡선하면적 (AUCτ)을 통해 첫 30주에 걸친 5 mg/kg 인플릭시맵 IV에 상응하는 인플릭시맵 SC의 최적 용량을 확인하였다. 파트 1의 경우 임상시험 기간은 스크리닝 (최대 3 주)부터 임상시험 종료 방문까지 포함하여 최대 65 주였다.
파트 2는 크론병 (CD) 또는 궤양성 대장염 (UC) 환자에서 인플릭시맵 SC가 인플릭시맵 IV 보다 약동학적으로 열등하지 않음을 확인하도록 설계되었으며, 22주에서의 투여 전 최저혈중농도 (Ctrough)를 통해 입증한다. 파트 2에서의 5 mg/kg 인플릭시맵 IV에 상응하는 인플릭시맵 SC 최적 투여 용량 및 투여 간격은 파트 1의 첫 30주에 걸친 약동학 및 유효성, 약력학, 안전성 데이터를 바탕으로 독립 데이터안전성모니터링위원회 (Data Safety Monitoring Board, DSMB)에 의해 다음과 같이 결정되었다.
* 몸무게 80 kg 미만인 환자: 인플릭시맵 SC 120 mg 2주 간격 투여
* 몸무게 80 kg 이상인 환자: 인플릭시맵 SC 240 mg 2주 간격 투여
파트 1
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있었다.
* 크론병 활동성 지표 (CDAI) 점수 220~450점으로 활동성 질병을 앓는 경우
* 시험약 첫 투여일 전 최소 3개월 이상 전부터 크론병을 진단받은 경우
* 활동성 크론병에 대한 치료를 받았으나 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제 요법의 적절한 전체 과정을 투여 받았음에도 불구하고 반응을 보이지 않았거나, 그러한 요법에 대하여 불내성을 갖거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 경우
환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험에 등록될 수 없었다.
* 이전에 크론병의 치료를 위해 생물학적 제제 및/또는 다른 질병의 치료를 위해 TNFα 억제제 투여를 받은 경우
* 인플릭시맵, 다른 모든 뮤린 및/또는 인간 단백질의 부형제에 대해 알레르기가 있는 환자, 또는 면역 글로불린 제품에 과민성이 있는 경우
* 시험약 첫 투여 (제 0일) 전 6개월 이내에 활동성 장방광, 장후복막, 장피 및 장질 누공이 있는 경우. 시험자의 견해상 임상적으로 유의한 증상이 없는 장장 누공 및 배액 문제가 없는 항문 누공은 허용됨
* 시험약 첫 투여 (제 0일) 전 3회를 초과하는 소장절제술을 받은 경우
* B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염된 경우
* 임신한 여성의 경우
본 임상시험은 스크리닝, 투여 기간, 임상시험 종료의 3가지 임상시험 기간으로 구성되었다. 스크리닝은 시험약 첫 투여 전 -21일과 -1일 사이에 실시되었으며, 환자의 연구에 대한 적격성을 평가하였다. B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염, 가임 여성에 대한 소변 및 혈청 임신검사, 대장내시경, CRP, 12-유도 ECG, 임상 실험실 검사 등을 포함하는 모든 검사를 수행하였다. 또한, 결핵 환자를 배제하기 위한 인터페론감마 분비 (IGRA)검사와 흉부 X-선 검사도 수행하였다.
제 0주, 0일에, 모든 선정 기준에 부합하고 제외 기준 중 어디에도 해당하지 않은 환자가 임상시험에 등록되었으며, 모든 등록 환자에게 0주 및 2주에 2회에 걸쳐 1회 용량씩 인플릭시맵 IV를 투여하였다. 환자는 시험자의 재량으로 시험약에 대한 과민반응을 예방하기 위해 시험약 투여 시작 전 30~60 분 시점에 시험자 재량으로 선택된 다음과 같은 예비투약 (그러나 이에 한정하지는 않음)을 받을 수 있었다 (예: 항히스타민제 [2~4 mg 클로르페니라민 등가량으로], 히드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 진정 작용이 없는 항히스타민제 [10 mg 세티리진 등가량으로]).
2회의 완전한 용량을 투여 받았고 시험자의 재량을 근거로 안전성에 우려가 없는 환자는 6주, 42일 투여 전 인플릭시맵 SC 또는 인플릭시맵 IV 투여군에 무작위로 배정되었다. 투여 배정에 대한 무작위 배정은 지역 (유럽 또는 비유럽), 현재 아자티오프린 또는 6-머캅토퓨린 또는 MTX 치료 사용 여부, 6주 시 CDAI-70에 의한 임상 반응 여부 및 6주 체중 (70 kg 이하 또는 70 kg 초과)에 의해 층화되었다. 총 45명의 활동성 크론병 환자가 등재 되었고, 그 중 44명의 환자가 4개의 임상시험 코호트에 1:1:1:1 비율로 무작위로 배정되었으며, 54주까지 시험약 투여가 이루어졌다 (표 1).
코호트 번호 투여량 임상시험용 의약품 투여 방법 환자 수
코호트 1 5 mg/kg 인플릭시맵 IV 100 mg/바이알 2 시간 IV 주입 13
코호트 2 120 mg 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS* 단회 SC 주사 11
코호트 3 180 mg 인플릭시맵 SC 90 mg/PFS 2 회 SC 주사 12
코호트 4 240 mg 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 2 회 SC 주사 8
* PFS, 사전충전 주사기코호트 1에 배정된 환자의 경우 추가 7회 용량의 인플릭시맵 IV가 6주 및 이후 8주 (14, 22, 30, 38, 46 및 54주)마다 투여되었다. 코호트 2, 3 및 4에 배정된 환자의 경우 첫 인플릭시맵 SC는 6주에 투여되었으며, 추가 인플릭시맵 SC 투여는 54주까지 2주마다 투여되었다. 코호트 1의 환자들 중 초기에 보였다가 후에 각 방문에 반응을 잃는 환자들은 30주부터 10 mg/kg까지 용량 증량이 가능하였다. 코호트 2, 3 및 4의 모든 환자들에게 처음 배정된 용량은 용량 확인 후 최적 용량으로 조절되었다. 이후 최적 용량을 이용한 추가 SC 주사는 54 주까지 투여되었다. 인플릭시맵 SC는 각 시험기관 방문 (6, 8, 10, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46, 54 주)에서는 의료인이 주사하며, 다른 모든 주 (12, 16, 18, 20, 32, 34, 36, 40, 42, 44, 48, 50, 52 주)에서는 적절한 주사 기법 훈련 후 시험자가 적절하다고 결정하는 경우 환자가 인플릭시맵 SC를 자가 주사할 수 있었다.
환자는 임상 평가 및 채혈을 위해 사전 정의된 시간 간격으로 시험기관에 내원하였다. 각 방문에서, 환자는 이상반응 (AE) 및 병용약물에 대한 질문을 받으며 결핵 (Tuberculosis, TB)의 임상 징후 및 증상에 대해 모니터링을 받았다. 일차 약동학 평가변수 평가는 22 주와 30 주 사이의 항정 상태동안 실시되었고, 이차 약동학 평가변수 평가는 54 주까지 투여기간 동안 실시하고 분석용 혈액 검체, 유효성, PD 및 안전성 평가는 평가 일정에 명시된 시점에 채취 및 실시되었다.
임상시험 종료 방문은 유지 단계 종료시로부터 8주 후에 실시되었다. 단, 환자가 중도에 임상시험을 중지하게 되는 경우, 마지막 투여 시점으로부터 8 주 후에 실시되었다. 중도 탈락한 환자의 경우 중도 탈락일 또는 중도 탈락 후 다음 날에 모든 임상시험 절차를 실시하였으며, 환자가 마지막 투여를 받은 후 8주 시점에 모든 임상시험 종료 평가를 완료하기 위한 모든 노력을 기울였다.
파트 2
파트 2는 파트 1에서 확인 된 첫 30주에 걸친 PK, 유효성, PD 및 안전성 데이터를 포함하는 PK 모델링 보고서 데이터에 대한 독립데이터안전성모니터링위원회의 검토에 기반하여 개시되었다.
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험의 파트 2에 등록될 수 있었다.
활동성 크론병 환자
* 크론병 활동성 지표 (CDAI) 점수 220~450점으로 활동성 질병을 앓는 경우
* 시험약 첫 투여일 전 최소 3개월 이상 전부터 크론병을 진단받은 경우
* 활동성 크론병에 대한 치료를 받았으나 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제 요법의 적절한 전체 과정을 투여 받았음에도 불구하고 반응을 보이지 않았거나, 그러한 요법에 대하여 불내성을 갖거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 경우
* 아래 항목 한 가지 이상 만족하는 경우
- 혈청 CRP (C-reactive protein)농도가 0.5mg/dl 초과인 경우
- 분변 칼프로텍틴 농도가 100μg/g 초과인 경우
- 회장-결장 크론병 환자에서 대장내시경 검사 (SES-CD) 점수가 6점 이상이거나, 회장 또는 결장 크론병 환자에서 4점 이상이며 최소 한 부분 이상 궤양 점수가 있는 경우
활동성 궤양성 대장염 환자
* 토탈 Mayo score 6~12 점이며, 내시경 검사 점수가 2점 이상으로 활동성 질병을 앓는 경우
* 시험약 첫 투여일 전 최소 3개월 이상 전부터 궤양성 대장염을 진단받은 경우
* 활동성 궤양성 대장염에 대한 치료를 받았으나 코르티코스테로이드 및/또는 6-머캅토퓨린 또는 아자치오프린 등 보편적인 치료 약제에 대해 반응을 보이지 않았거나, 그러한 요법에 대하여 불내성을 갖거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 경우
환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험의 파트 2에 등록될 수 없었다.
* 이전에 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료를 위해 생물학적 제제 및/또는 다른 질병의 치료를 위해 TNFα 억제제 투여를 받은 경우
* 인플릭시맵, 다른 모든 뮤린 및/또는 인간 단백질의 부형제에 대해 알레르기가 있는 환자, 또는 면역 글로불린 제품에 과민성이 있는 경우
* 시험약 첫 투여 (제 0일) 전 6개월 이내에 활동성 장방광, 장후복막, 장피 및 장질 누공이 있는 크론병 환자. 시험자의 견해상 임상적으로 유의한 증상이 없는 장장 누공 및 배액 문제가 없는 항문 누공은 허용됨
* 시험약 첫 투여 (제 0일) 전 3회를 초과하는 소장절제술을 받은 크론병 환자
* 스크리닝 전 2주 이내에 코르티코스테로이드 또는 5-아미노살리실산을 직장 투여한 궤양성 대장염 환자
* 궤양성 대장염의 질병 기간이 8년 이상인 경우, 시험약 첫 투여 (0 일) 전 1년 이내에 실시된 종합 대장 내시경 검사로 대장암 또는 이형성이 없는 것으로 입증 된 환자
* B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염된 경우
* 임신한 여성의 경우
파트 2는 스크리닝, 투여 기간, 임상시험 종료의 3가지 임상시험 기간으로 구성되었다. 스크리닝은 시험약 첫 투여 전 -42일과 0일 사이에 실시되었으며, 환자의 연구에 대한 적격성을 평가하였다. B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염, 가임 여성에 대한 소변 및 혈청 임신검사, 대장내시경 (크론병 환자), 직장S상결장경 검사 (궤양성 대장염 환자), CRP, 12-유도 ECG, 임상 실험실 검사 등을 포함하는 모든 검사를 수행하였다. 또한, 결핵 환자를 배제하기 위한 인터페론감마 분비 (IGRA)검사와 흉부 X-선 검사도 수행하였다.
제 0주, 0일에 모든 선정 기준에 부합하고 제외 기준 중 어디에도 해당하지 않은 환자가 임상시험에 등록되었으며, 모든 등록 환자에게 0주 및 2주에 2회에 걸쳐 1회 용량씩 인플릭시맵 IV를 투여하였다. 환자는 시험자의 재량으로 시험약에 대한 과민반응을 예방하기 위해 시험약 투여 시작 전 30~60 분 시점에 시험자 재량으로 선택된 다음과 같은 예비투약 (그러나 이에 한정하지는 않음)을 받을 수 있었다 (예: 항히스타민제 [2~4 mg 클로르페니라민 등가량으로], 히드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 진정 작용이 없는 항히스타민제 [10 mg 세티리진 등가량으로]).
2회의 완전한 용량을 투여 받았고 시험자의 재량을 근거로 안전성에 우려가 없는 환자는 6주, 42일 투여 전 인플릭시맵 SC 또는 인플릭시맵 IV 투여군에 무작위로 배정 되었다. 투여 배정에 대한 무작위 배정은 현재 아자티오프린 또는 6-머캅토퓨린 또는 MTX 치료 사용 여부, 질환 (크론병 또는 궤양성 대장염), 6주 시 CDAI-70에 의한 크론병 임상 반응 또는 부분 Mayo score에 의한 궤양성 대장염 임상 반응 여부 및 6주 체중 (80 kg 미만 또는 80 kg 이상)에 의해 층화되었다. 총 131명의 활동성 크론병 환자 또는 활동성 궤양성 대장염 환자가 2개의 임상시험 군에 1:1 비율로 무작위로 배정되었으며, 54주까지 시험약 투여가 이루어졌다 (표 2).
군 번호 투여량 임상시험용 의약품 투여 방법 환자 수
1군 5 mg/kg 인플릭시맵 IV 100 mg/바이알 2 시간 IV 주입 65명
2군 120 mg
(<80 kg)		 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS* 단회 SC 주사 66명
240 mg
(≥80 kg)		 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 2 회 SC 주사
* PFS, 사전충전 주사기1군에 배정된 환자의 경우 추가 인플릭시맵 IV가 6주 및 이후 22주까지 8주 (14 및 22주)마다 투여되었고, 이후 30 주부터 인플릭시맵 SC 투여로 전환되었으며, 30 주의 몸무게를 바탕으로 SC 용량이 결정되었다. 이 용량으로 54주까지 2주마다 투여되었다. 2군에 배정된 환자의 경우 인플릭시맵 SC는 6주의 몸무게를 바탕으로 SC 용량이 결정되었으며, 이 용량으로 6주부터 54주까지 2주마다 투여되었다. 용량 증량은 시험자 판단에 따라 30주 이후 허용 되었다. 인플릭시맵 SC 는 각 시험기관 방문 (6, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46, 54 주)에서는 의료인이 주사하며, 다른 모든 주에서는 적절한 주사 기법 훈련 후 시험자가 적절하다고 결정하는 경우 환자가 인플릭시맵 SC를 자가 주사할 수 있었다.
일차 약동학 평가변수 평가는 22주에 실시되었으며, 이차 약동학 평가변수 평가는 22 주와 30 주 사이의 항정 단계 및 54 주까지 투여기간 동안 실시되었다. 분석용 혈액 검체, 유효성, PD 및 안전성 평가는 평가 일정에 명시된 시점에 채취 및 실시하였다.
임상시험 종료 방문은 유지 단계 종료 시로부터 2 주 후에 실시하였다. 단, 환자가 중도에 SC 투여 후 임상시험을 중지하게 되는 경우, 마지막 투여 시점으로부터 2 주 후에 실시하였다. 환자가 중도에 IV 투여 후 임상시험을 중지하게 되는 경우, 마지막 투여 시점으로부터 8 주 후에 실시하였다. 중도 탈락한 환자의 경우 중도 탈락일 또는 중도 탈락 후 다음 날에 모든 임상시험 절차를 실시하며, 환자가 마지막 투여를 받은 후 정해진 시점에 모든 임상시험 종료 평가를 완료하기 위한 모든 노력을 기울였다.
파트 2의 임상 평가, 채혈 및 임상시험 종류 방문의 파트 1과 같은 방식으로 이루어지며 평가 일정에 명시 된 시점에 채취 및 실시하였다.
실시예 1-2. PK-PD 모델링을 통한 효능 평가
PK-PD 모델 구축
CT-P13 피하 투여 (SC)에 대한 집단 약동학-약력학 (Population PK-PD) 모델은 미래의 투여 용량 및 용법의 PK를 시뮬레이션할 뿐만 아니라 CT-P13 SC 효능을 시뮬레이션하기 위해 확립되었다. 집단 약동학-약력학 모델은 건강한 대상자 (Healthy volunteer; HV), 강직성 척추염 (Ankylosing Spondylitis, AS) 환자, 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis, RA) 및 크론병 (Crohn's disease, CD) 환자의 인플릭시맵 정맥 투여 데이터와 크론병 환자, 궤양성 대장염 환자 (Ulcerative colitis; UC), 류마티스 관절염 환자 및 건강한 대상자 의 인플릭시맵 피하 투여 데이터를 토대로 했다 (Clinicaltrials.gov 식별기호 NCT01220518(1.1임상), NCT01217086(3.1임상), NCT02096861(3.4임상), NCT02883452(1.6임상)).
상기와 같은 데이터를 토대로 구축된 PK-PD 모델은 인플릭시맵의 적응증 (류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 또는 크론병) 환자에 대한 피하 투여 결과를 시뮬레이션하는 데 사용되었다. 1.6 임상 파트 1 PK-PD 모델링 결과 도 1은 파트 1의 크론병 환자를 대상으로 하여 인플릭시맵 피하주사의 투여 용량을 선정하는 데에 목적을 두었으며, 1.6 임상 파트 1 PK-PD 모델링 결과와 1.6 임상 파트 1의 약동학, 유효성, 안전성 결과를 바탕으로 1.6 임상 파트 2의 투여 용량이 결정 되었다. 1.6 임상 파트 2의 30주까지 결과를 추가하여 1.6 파트 2 PK-PD 모델링 결과인 도 2가 도출 되었다. 1.6 임상 파트 2 PK-PD 모델링을 통해 염증성 장질환 환자의 인플릭시맵 SC 최적 용량이 유효한 치료 타겟 혈중 농도 (5 μg/ml)을 도달하는지를 확인하였다. 염증성 장질환 환자의 유효한 치료 타겟 혈중 농도는 포괄적인 문헌 조사를 통해 결정 되었다.
PK-PD 모델링 분석은 비선형 혼합 효과 모델링 접근법을 사용하여 수행되었다. 데이터 분석은 비례 오차 모델의 비례 제거를 포함하는 1-구획 모델로 시작되어, 최종 모델은 중앙 구획으로부터의 선형 제거 (Linear elimination)를 갖는 2-구획 모델로 수행되었다. 약동학에 대한 모든 모델은 청소율 (CL) 및 분포 용적 (Volumes) 측면에서 변수화 되었다.
최종 파트 1 및 파트 2 PK 모델은 CT-P13 임상 시험의 각 농도-시간 곡선하면적 (AUCτ; area under the concentration-time curve) 및 최저혈중농도 (Ctrough; minimum concentration immediately before the next application) 파라미터에 대한 추정치를 각각의 실제 용량, 용법 및 투여 경로에 적용하여 프로파일을 예상했다. 또한, 고정 된 용량, 용법 및 투여 경로에 대한 각 체중 별 효과를 평가하기 위해 추가 시뮬레이션 수행되었다. 피하 용량의 1.6 임상 파트 1 PK-PD 모델링 및 시뮬레이션은 NONMEM v7.2, 파트 2 PK-PD 모델링 및 시뮬레이션은 NONMEM v7.3.0으로 수행되었다.
도 1, 표 3 및 표 4 (1.6 임상 파트 1 PK-PD 모델링)에 나타난 바와 같이, 대조군 (Induction + 5mg/kg IV Q8W)과 비교하여 6주차부터 SC를 투여한 실험군 120 mg, 180 mg 및 240 mg에서 SC의 유효한 치료 타겟 혈중 농도 (5 ug/ml)가 체내에 잔류함을 확인하였다. 또한, 항정 상태에서 SC 용량이 증가함에 따라 각각의 PK 파라미터 값이 투여 용량 비례하여 증가함을 확인하였으며, IV 대조군 대비 SC 실험군에서 더 높은 최저혈중농도 (Ctrough) 와 더 낮은 Cmax 예측값이 도출됨을 확인하였다. 이는 SC 제형의 특성상 약물이 피하 지방으로부터 느린 속도로 체내에 흡수됨에 따라 발생된 트렌드이며, SC 120 mg 실험군이 IV 대조군과 가장 비슷한 체내 약물 노출값 (AUCτ)이 예측됨을 확인하였다.
모의 인플릭시맵 고정 용량 요법에 대한 항정 상태 중앙값 (예측 간격 5-95 백분위 수) 인플릭시맵 노출 결과 요약 (1.6 임상 파트 1)
Simulated Doase Regimen C trough (ug/ml) AUC 22-30wk (hug/ml) C max (ug/ml)
매 8주마다 5mg/kg IV 투여 2.3 (0.14 - 8.57) 25599.73 (12973.98 - 41202.48) 103.69 (78.58 - 136.63)
매 2주마다 120mg SC 투여 13.27 (5.62 - 26.77) 21923.15 (11227.54 - 41085.68) 18.24 (10.14 - 32.63)
매 2주마다 180mg SC 투여 19.91 (8.43 - 40.01) 32882.88 (16841.3 - 61505.99) 27.36 (15.21 - 48.88)
매 2주마다 240mg SC 투여 26.54 (11.23 - 53.24) 43842.61 (22455.07 - 81926.3) 36.48 (20.28 - 65.15)
인플릭시맵 SC 요법(시험군) vs. IV 요법(대조군)에 대한 모의 항정 상태 최저혈중농도(C trough ) 최소 제곱 평균 비율
비교 N 시험군 평균값(Ctrough) 대조군 평균값(Ctrough) Ctrough 최소 제곱 평균 비율 90% 신뢰구간 비율
매 2주마다 120mg SC 투여 vs. 대조군 265 12.8 1.7 7.76 6.57:9.16
매 2주마다 180mg SC 투여 vs. 대조군 265 19.2 1.7 11.62 9.85:13.72
매 2주마다 240mg SC 투여 vs. 대조군 265 25.6 1.7 15.49 13.12:18.28
도 2 (1.6 임상 파트 2 PK-PD 모델링)에 나타난 바와 같이, IV 제형을 투여한 군 (5 mg/kg)과 비교하여, 몸무게 상관없이 크론병과 궤양성 대장염 환자에게 인플릭시맵 SC 120 mg를 투여하였을 경우 항정 상태에서 혈중 인플릭시맵 농도가 균일하게 유지되었고, 유효한 치료 타겟 혈중 농도를 상회하는 것을 확인하였다. SC 120 mg 실험군의 최저혈중농도 (Ctrough) 와 Cmax 또한 1.6 임상 파트 1 PK-PD 모델링 결과 (도 1)와 동일한 경향을 보임을 확인하였다. 1.6 임상 파트 2 PK-PD 모델링 결과를 바탕으로 SC 120 mg 격주 투여는 몸무게와 상관없이 염증성 장질환 환자에 유효한 치료 효과를 낼 수 있는 것으로 예측된다. 결론적으로, 최종 PK-PD 모델링 결과를 바탕으로 SC 120 mg 격주 투여가 염증성 장질환 환자에 대한 최적 용량임을 확증하였다
실시예 1-3. 실제 임상 결과 (1.6 파트 2)
안전성 평가
실시예 1-3-1. 이상사례의 요약
안전성 평가는 파트 2의 이차 평가 변수로, 면역원성, 과민반응 모니터링 (지연된 과민 반응 모니터링 포함), 활력징후 측정 (혈압, 심박수 및 호흡수, 체온 포함), 체중, 인터페론감마분비 검사, 흉부 X-선, B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염 상태, 신체검사 소견, 12-유도 ECG, 이상 사례 (중대한 이상 사례 포함), 특별 관심 대상 이상 사례 (주입 관련 반응/과민 반응/아나필락시스 반응[투약관련반응], 지연된 과민 반응, 주사 부위 반응, 감염 및 악성 종양), 결핵 징후 및 증상, 임상 실험실 분석, 임신 검사, 이전 및 병용 약물, 100 mm 시각 아날로그 척도 (Visual Analogue Scale, VAS) 를 이용한 국소 부위 통증 등에 대해 실시하였다.
본 연구의 누적 안전성 데이터는 54 주까지 포함되었으며, 유지 단계 (6 주에서 54 주) 동안에 치료 후 발생한 이상사례의 전반적인 요약은 표 5에 제시되어 있다. 전반적으로 363 건의 치료 후 이상 사례가 87 (66.4%)명의 환자에서 발생하였고, IV 군에서 38 (58.5%)명, SC 군에서 49 (74.2%)명 발생하여 두 그룹에서 유사한 비율을 보였다. 또한 대부분의 치료 후 이상 사례의 강도는 1 또는 2 등급으로 나타났다.
치료 후 중대한 이상 사례는 11 (8.4%)명의 환자에서 발생하였고, IV 군에서 6 (9.2%)명, SC 군에서 5 (7.6%)명 발생하였다. 모든 치료 후 중대한 이상 사례 중 3 (2.3%)명의 환자에서 발생한 이상 사례가 본제와 관련이 있는 것으로 간주되었다.
투약 관련 반응으로 인한 치료 후 이상 사례는 IV 군에서 2 (3.1%)명, SC 군에서 3 (4.5%)명에게서 발생하였다. 그 중 지연형 과민증 반응이 SC 군에서만 2 (3.0%)명 발생하였다.
주사 부위 반응으로 인한 치료 후 이상 사례는 IV 군에서 3 (4.6%)명, SC 군에서 15 (22.7%)명에게서 발생하였다. SC 군에서 더 높은 비율의 주사 부위 반응으로 인한 이상 사례가 보고 되었다. 높은 이상 사례 비율은 투여 경로에 따른 차이이며, 강도는 모두 1 또는 2 등급이었으며, 대부분의 환자들이 별도의 치료 없이 회복하였다.
감염으로 인한 치료 후 이상 사례는 IV 군에서 19 (29.2%), SC 군에서 21 (31.8%)명 명에게서 발생하였다.
치료 후 이상 사례 반응으로 인한 본제 투여 중단 환자는 IV 군에서 3 (4.6%)명, SC 군에서 1 (1.5%)명 이었다.
유지 단계 (6-54주)
IV 5 mg/kg 군 SC 120/240 mg 군
(N=65) (N=66)
적어도 1건의 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 38 (58.5) 49 (74.2)
유관 20 (30.8) 28 (42.4)
무관 32 (49.2) 41 (62.1)
적어도 1건의 치료후 중대한 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 6 (9.2) 5 (7.6)
유관 2 (3.1) 1 (1.5)
무관 5 (7.7) 4 (6.1)
적어도 1건의 투약관련반응으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 2 (3.1) 3 (4.5)
적어도 1건의 주사 부위 반응으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 3 (4.6) 15 (22.7)
적어도 1건의 감염으로 인한 치료후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 19 (29.2) 21 (31.8)
적어도 1건의 치료후 이상사례를 경험한 환자 중 임상시험 연구약제 투여를 중단한 환자 수 (%) 3 (4.6) 1 (1.5)
*각 부분에서 환자가 1건을 초과하여 사례가 보고된 경우, 1건으로 산출 및 가장 심각한 경우만 산출되었음. 각 사례는 관계가 '가능한 (Possible)', '개연성이 있는 (Probable)' 또는 '확실한 (Definite)'으로 정의되는 경우만 유관하다고 판단되었음.
실시예 1-3-2. 면역원성 평가
하기 표 6에 나타난 바와 같이, SC군의 ADA 양성 환자의 비율은 30주까지 IV 군보다 높지 않았으며, IV군에서 30주부터 SC로 제형 전환 된 후에도 ADA 양성 환자의 비율은 증가하지 않았다. SC군과 IV군의 ADA 양성인 환자 비율은 일반적으로 54주까지 두 군간 비슷하였으며, 0주 약물 투약 후 한번이라도 ADA 양성이였던 환자들의 비율도 두 군간 비슷했다.
방문 n (%) IV 5mg/kg 군
(N=65)		 SC 120/240 mg 군
(N=66)		 Total
(N=131)
0주 ADA 양성 2 (3.1) 0 2 (1.5)
NAb 양성 0 0 0
6주 ADA 양성 7 (10.8) 3 (4.5) 10 (7.6)
NAb 양성 1 (1.5) 1 (1.5) 2 (1.5)
14주 ADA 양성 19 (29.2) 14 (21.2) 33 (25.2)
NAb 양성 9 (13.8) 7 (10.6) 16 (12.2)
22주 ADA 양성 32 (49.2) 21 (31.8) 53 (40.5)
NAb 양성 12 (18.5) 4 (6.1) 16 (12.2)
30주 ADA 양성 35 (53.8) 25 (37.9) 60 (45.8)
NAb 양성 19 (29.2) 2 (3.0) 21 (16.0)
38주 ADA 양성 27 (41.5) 29 (43.9) 56 (42.7)
NAb 양성 10 (15.4) 4 (6.1) 14 (10.7)
46주 ADA 양성 23 (35.4) 32 (48.5) 55(42.0)
NAb 양성 9 (13.8) 5 (7.6) 14 (10.7)
54주 ADA 양성 25 (38.5) 31 (47.0) 56 (42.7)
NAb 양성 9 (13.8) 4 (6.1) 13 (9.9)
0주 투약 후 한번이라도 ADA 양성* 40/63 (63.5) 46/66 (69.7) 86/129 (66.7)
0주 투약 후 한번이라도 NAb 양성* 24/65 (36.9) 12/66 (18.2) 36/131 (27.5)
* 약어: Anti-drug antibody (ADA), 약물에 대한 항체; Neutralizing antibody (NAb), 중화 항체
* 분자: 0주 약물 투약 이후에 한번이라도 ADA 혹은 NAb 양성인 환자 수; 분모: 0주 약물 투약 이후에 한번이라도 면역원성 결과를 갖고 0주 투약 전에 한번도 ADA 혹은 NAb 양성이었던 적이 없던 환자 수; 임상 시험 종료 방문은 포함 안됨
실시예 1-3-3. 시각 아날로그 척도 (VAS)를 이용한 국소 부위 통증 평가
시각 아날로그 척도 (VAS)의 범위는 0 에서 100 mm 이고, 높은 점수는 더 심각한 통증을 나타낸다. 하기 표 7에 나타난 바와 같이, SC 투약 시점인 6주에 SC군에서 조금 더 높은 수준의 국소 부위 통증이 관찰되었지만, 2주 간격의 SC 투여가 반복되면서 38주까지 통증이 감소하는 경향을 확인하였다. 30주에 SC 제형으로 전환되는 IV 군의 경우, 30주에 조금 더 높은 국소 부위 통증이 관찰되었지만, 이후 2주 간격의 SC 투약으로 인해 38주에 통증이 감소하였다. 46주에 두 군에서 국소 부위 통증이 약간 증가함을 보였지만 54주에 다시 감소하는 경향을 보였다.
방문
통계 		IV 5　mg/kg 군
(N=65) 		SC 120/240　mg 군 (N=66) Total
(N=131)
6 주
명수 65 66 131
평균 (표준편차) 6.68 (14.897) 12.48 (17.419) 9.60 (16.414)
중앙값 (최소값, 최대값) 1.00 (0.0, 68.0) 3.25 (0.0, 87.0) 2.00 (0.0, 87.0)
14 주
명수 64 63 127
평균 (표준편차) 7.20 (13.320) 9.05 (17.130) 8.12 (15.296)
중앙값 (최소값, 최대값) 1.25 (0.0, 56.0) 2.00 (0.0, 79.0) 2.00 (0.0, 79.0)
22 주
명수 57 58 115
평균 (표준편차) 7.06 (15.143) 10.44 (18.970) 8.76 (17.189)
중앙값 (최소값, 최대값) 1.00 (0.0, 68.0) 2.50 (0.0, 85.0) 2.00 (0.0, 85.0)
30 주
명수 55 59 114
평균 (표준편차) 11.24 (17.497) 7.68 (13.851) 9.39 (15.747)
중앙값 (최소값, 최대값) 3.00 (0.0, 78.0) 3.00 (0.0, 80.0) 3.00 (0.0, 80.0)
38 주
명수 53 59 112
평균 (표준편차) 6.58 (10.379) 7.60 (13.104) 7.12 (11.851)
중앙값 (최소값, 최대값) 2.00 (0.0, 51.0) 3.00 (0.0, 60.0) 3.00 (0.0, 60.0)
46 주
명수 51 57 108
평균 (표준편차) 12.29 (22.069) 13.18 (22.630) 12.76 (22.267)
중앙값 (최소값, 최대값) 4.00 (0.0, 95.0) 3.00 (0.0, 89.0) 3.75 (0.0, 95.0)
54 주
명수 49 54 103
평균 (표준편차) 6.85 (10.722) 10.34 (20.751) 8.68 (16.761)
중앙값 (최소값, 최대값) 2.50 (0.0, 52.0) 3.00 (0.0, 99.0) 3.00 (0.0, 99.0)
치료 효능 평가
실시예 1-3-4. CDAI에 의해 측정된 질병 활성도 (크론병 환자)
하기 표 8에 나타난 바와 같이, IV 5 mg/kg 2회 투여 후, 6주에 CDAI의 평균 값이 IV 5 mg/kg 군에 비하여 SC 120/240 mg 군에서 높은 경향을 보였으나, 두 군 모두 CDAI 점수가 꾸준히 감소하여 30 주에 CDAI의 평균 값과 베이스라인 대비 변화 값에서 두 군이 비슷함을 보였다. IV 5 mg/kg 군 환자가 30주에 SC 제형으로 전환 된 후부터 두 군의 베이스라인 대비 변화 값이 46 주를 제외하고 54주까지 비슷하였다.
방문
통계 		IV 5　mg/kg 군
(N=65) 		SC 120/240　mg 군
(N=66)
실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화
베이스라인
명수 25 28
평균 294.75 296.38
표준편차 59.899 59.212
2 주
명수 24 24 28 28
평균 191.03 -99.66 194.89 -101.49
표준편차 79.250 71.877 74.943 83.343
6 주
명수 25 25 28 28
평균 144.94 -149.81 164.99 -131.40
표준편차 80.123 83.563 96.36 103.753
14 주
명수 25 25 27 27
평균 131.47 -163.28 136.29 -160.64
표준편차 71.444 84.169 85.918 100.957
22 주
명수 21 21 24 24
평균 105.08 -194.43 106.55 -193.00
표준편차 60.970 74.283 80.461 89.087
30 주
명수 20 20 24 24
평균 106.44 -187.09 103.81 -195.74
표준편차 67.705 93.865 88.435 100.678
38 주
명수 19 19 24 24
평균 88.17 -207.22 96.53 -203.03
표준편차 69.015 89.79 94.341 110.301
46 주
명수 18 18 23 23
평균 102.32 -187.69 95.01 -205.45
표준편차 83.808 101.699 107.142 129.425
54 주
명수 18 18 22 22
평균 79.05 -210.96 92.03 -210.00
표준편차 58.960 78.386 77.622 104.690
실시예 1-3-5. CDAI-70, CDAI-100 반응 기준에 따른 반응 평가
하기 표 9에 보이는 바와 같이, CDAI-70 반응 기준에 도달하여 인플릭시맵 치료에 반응한 IV 5 mg/kg 군과 SC 120/240 mg 군의 환자 비율은 30주까지 비슷하였다. 30 주에 IV 군이 SC 로 투여 경로를 전환 한 후부터 CDAI-70 기준에 도달한 IV 와 SC 환자의 비율은 46 주를 제외하고 54 주까지 대략적으로 비슷하였다. IV 5mg/kg 군의 3명의 환자들이 일시적으로 46주 CDAI 점수가 증가하여 CDAI-70 반응을 보이지 않았으나, 54 주에 다시 CDAI-70 반응 기준에 도달하였다. CDAI-100 반응 기준에 따른 반응 평가는 CDAI-70 과 비슷한 결과를 보여주었다.
항목 IV 5　mg/kg 군 SC 120/240　mg 군
방문 (N=25) (N=28)
CDAI-70
2 주
반응한 환자, 명 (%) 14 (56.0) 16 (57.1)
6 주
반응한 환자, 명 (%) 21 (84.0) 21 (75.0)
14 주
반응한 환자, 명 (%) 22 (88.0) 22 (78.6)
22 주
반응한 환자, 명 (%) 21 (84.0) 22 (78.6)
30 주
반응한 환자, 명 (%) 17 (68.0) 19 (67.9)
38 주
반응한 환자, 명 (%) 17 (68.0) 21 (75.0)
46 주
반응한 환자, 명 (%) 14 (56.0) 20 (71.4)
54 주
반응한 환자, 명 (%) 17 (68.0) 20 (71.4)
CDAI-100
2 주
반응한 환자, 명 (%) 9 (36.0) 13 (46.4)
6 주
반응한 환자, 명 (%) 17 (68.0) 16 (57.1)
14 주
반응한 환자, 명 (%) 18 (72.0) 19 (67.9)
22 주
반응한 환자, 명 (%) 20 (80.0) 21 (75.0)
30 주
반응한 환자, 명 (%) 16 (64.0) 19 (67.9)
38 주
반응한 환자, 명 (%) 16 (64.0) 20 (71.4)
46 주
반응한 환자, 명 (%) 13 (52.0) 19 (67.9)
54 주
반응한 환자, 명 (%) 16 (64.0) 18 (64.3)
실시예 1-3-6. CDAI에 의한 임상 관해 평가
하기 표 10에 나타난 바와 같이, CDAI에 의한 임상 관해를 달성한 IV 5 mg/kg 군과 SC 120/240 mg 군의 환자 비율은 30주까지 비슷하였다. 30 주에 IV 군이 SC 로 투여 경로를 전환 한 후부터 임상 관해율이 두 군에서 54 주까지 비슷하였으며, 46 주에 SC 120/240 mg 군에서 약간 더 높은 임상 관해율이 나타났다. 이는 IV 5 mg/kg 군의 3 명의 환자들이 46 주에 일시적으로 증가한 CDAI 점수를 보여 임상 관해 기준을 달성하지 못하였기 때문이지만, 해당 환자들은 54 주에 임상 관해를 재달성하였다.
방문
통계 		IV 5　mg/kg 군 SC 120/240　mg 군
(N=25) (N=28)
환자 수 (%)
2 주
달성한 환자, 명 (%) 7 (28.0) 8 (28.6)
6 주
달성한 환자, 명 (%) 12 (48.0) 14 (50.0)
14 주
달성한 환자, 명 (%) 16 (64.0) 16 (57.1)
22 주
달성한 환자, 명 (%) 15 (60.0) 17 (60.7)
30 주
달성한 환자, 명 (%) 14 (56.0) 18 (64.3)
38 주
달성한 환자, 명 (%) 15 (60.0) 17 (60.7)
46 주
달성한 환자, 명 (%) 12 (48.0) 17 (60.7)
54 주
달성한 환자, 명 (%) 14 (56.0) 16 (57.1)
실시예 1-3-7. Mayo Score에 의해 측정된 질병 활성도 (궤양성 대장염 환자)
하기 표 11에 나타난 바와 같이, 토탈과 부분 Mayo score의 평균 값은 베이스라인에서 IV 5 mg/kg 군과 SC 120/240 mg 군이 비슷한 경향을 보였다. 또한, 토탈과 부분 Mayo score에서 22 주에 SC 120/240 mg 군에서 조금 더 높은 개선을 보였다. 하지만 30 주에 IV 군이 SC 로 투여 경로를 전환 한 후부터 평균 값과 베이스라인 대비 변화 값이 54 주에 두 군이 비슷해지는 것을 확인하였다.
방문 IV 5　mg/kg 군 SC 120/240　mg 군
통계 (N=39) (N=38)
실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화
토탈 Mayo Score
베이스라인
명수 39 38
평균 8.3 7.9
표준편차 1.34 1.41
22 주
명수 28 28 34 34
평균 3.8 -4.4 2.5 -5.3
표준편차 3.03 2.85 2.34 2.02
54 주
명수 31 31 30 30
평균 1.9 -6.2 1.7 -6.0
표준편차 2.26 2.88 2.22 1.90
부분 Mayo Score
베이스라인
명수 39 38
평균 5.9 5.4
표준편차 1.21 1.31
2 주
명수 39 39 38 38
평균 3.3 -2.6 3.3 -2.1
표준편차 1.82 1.79 2.18 2.05
6 주
명수 39 39 38 38
평균 2.5 -3.4 2.6 -2.9
표준편차 1.74 1.80 2.13 2.06
14 주
명수 39 39 36 36
평균 2.3 -3.6 1.7 -3.7
표준편차 1.92 2.11 1.62 1.73
22 주
명수 36 36 35 35
평균 2.3 -3.5 1.3 -4.0
표준편차 1.97 1.93 1.63 1.55
30 주
명수 36 36 35 35
평균 1.9 -3.9 1.2 -4.1
표준편차 1.88 2.06 1.59 1.78
38 주
명수 34 34 35 35
평균 1.4 -4.4 1.2 -4.1
표준편차 1.39 1.65 1.55 1.88
46 주
명수 33 33 34 34
평균 0.9 -4.8 1.1 -4.3
표준편차 1.22 1.89 1.48 1.85
54 주
명수 32 32 32 32
평균 1.0 -4.7 0.9 -4.5
표준편차 1.60 2.22 1.31 1.27
실시예 1-3-8. Mayo Score에 의해 측정된 임상 반응 평가
하기 표 12에 나타난 바와 같이, 22주에 토탈 Mayo score에 대한 임상 반응 기준을 도달한 환자의 비율은 IV 5 mg/kg 군 대비 SC 120/240 mg 군에서 높았다. 22주 전에 임상 시험을 중단한 환자 또는 22주에 내시경검사를 받지 않은 환자들이 SC 120/240 mg 군에서 4 (10.5%)명, IV 5 mg/kg 군에서 11 (28.2%)명이었으며, IV 군에서의 더 높은 미평가율로 22 주에 비교적 낮은 토탈 Mayo score 기준 임상 반응율을 보였다. 30 주에 IV 군이 SC 로 투여 경로를 전환 한 후부터 토탈 Mayo score 기준 임상 반응률은 54 주에 두 군에서 비슷하였다.
부분 Mayo score 기준 임상 반응 기준을 도달한 환자의 비율은 두 군에서 22주까지 대략적으로 비슷하였으며 30 주에 SC 군에서 약간 더 높은 반응률을 보였다. 30 주에 IV 군이 SC 로 투여 경로를 전환 한 후부터 부분 Mayo score 기준 임상 반응률은 54 주까지 두 군 사이에서 대략적으로 비슷한 경향을 보였다.
파라미터 IV 5　mg/kg 군 SC 120/240　mg 군
방문 (N=39) (N=38)
토탈 Mayo Score
22 주
반응한 환자, 명 (%) 21 (53.8) 30 (78.9)
54 주
반응한 환자, 명 (%) 27 (69.2) 27 (71.1)
부분 Mayo Score
2 주
반응한 환자, 명 (%) 25 (64.1) 20 (52.6)
6 주
반응한 환자, 명 (%) 31 (79.5) 28 (73.7)
14 주
반응한 환자, 명 (%) 33 (84.6) 30 (78.9)
22 주
반응한 환자, 명 (%) 30 (76.9) 32 (84.2)
30 주
반응한 환자, 명 (%) 29 (74.4) 33 (86.8)
38 주
반응한 환자, 명 (%) 31 (79.5) 33 (86.8)
46 주
반응한 환자, 명 (%) 30 (76.9) 32 (84.2)
54 주
반응한 환자, 명 (%) 28 (71.8) 31 (81.6)
실시예 1-3-9. Mayo score에 의한 임상 관해 평가 (궤양성 대장염 환자)
하기 표 13에 나타난 바와 같이, 토탈 Mayo score 기준 임상 관해를 도달한 환자의 비율은 22 주에 IV 5 mg/kg 군 대비 SC 120/240 mg 군에서 더 높았다. 22주 전에 임상 시험을 중단한 환자 또는 22주에 내시경검사를 받지 않은 환자들이 SC 120/240 mg 군에서 4 (10.5%)명, IV 5 mg/kg 군에서 11 (28.2%)명이었으며, IV 군에서의 더 높은 미평가율로 22 주에 비교적 낮은 토탈 Mayo score 기준 임상 관해율을 보였다. 30 주에 IV 5 mg/kg 군이 SC 120/240 mg 로 투여 경로를 전환 한 후부터 토탈 Mayo score 기준 임상 관해율은 54 주에 두 군에서 비슷하였다.
부분 Mayo score 기준 임상 관해를 도달한 환자의 비율은 30 주까지 대략적으로 비슷한 경향을 보였으며, 22 주에는 IV군 5 mg/kg 대비 SC 120/240 mg 군에서 약간 더 높은 임상 관해율을 보였다. 30 주에 IV 5 mg/kg 군이 SC 로 투여 경로를 전환 한 후부터 부분 Mayo score 기준 임상 관해율은 54 주까지 두 군 사이에서 비슷한 경향을 보였다.
파라미터 IV 5　mg/kg 군 SC 120/240　mg 군
방문 (N=39) (N=38)
토탈 Mayo Score
22 주
도달한 환자, 명 (%) 10 (25.6) 20 (52.6)
54 주
도달한 환자, 명 (%) 21 (53.8) 21 (55.3)
부분 Mayo Score
2 주
도달한 환자, 명 (%) 7 (17.9) 9 (23.7)
6 주
도달한 환자, 명 (%) 12 (30.8) 14 (36.8)
14 주
도달한 환자, 명 (%) 17 (43.6) 17 (44.7)
22 주
도달한 환자, 명 (%) 15 (38.5) 23 (60.5)
30 주
도달한 환자, 명 (%) 21 (53.8) 26 (68.4)
38 주
도달한 환자, 명 (%) 25 (64.1) 26 (68.4)
46 주
도달한 환자, 명 (%) 26 (66.7) 26 (68.4)
54 주
도달한 환자, 명 (%) 24 (61.5) 26 (68.4)
실시예 1-3-10. 점막 치유에 의한 유효성 평가 (궤양성 대장염 환자)
하기 표 14에 보이는 바와 같이, 점막 치유를 달성한 환자의 비율은 22 주에 IV 5 mg/kg 군 대비 SC 120/240 mg 군에서 더 높은 비율을 보였다. 22주 전에 임상 시험을 중단한 환자 또는 22주에 내시경검사를 받지 않은 환자들이 SC 120/240 mg 군에서 4 (10.5%)명, IV 5 mg/kg 군에서 11 (28.2 %)명이었으며, IV 군에서의 더 높은 미평가율로 22 주에 비교적 낮은 점막 치유율을 보였다. 30 주에 IV mg/kg 군이 SC 로 투여 경로를 전환 한 후부터 점막 치유를 도달한 환자의 비율은 54 주에 두 군에서 비슷하였으며 이는 인플릭시맵 SC 치료가 IV 5 mg/kg 군에서도 유효함을 보여준다.
방문 IV 5　mg/kg 군 SC 120/240　mg 군
(N=39) (N=38)
환자 수 (%)
22 주 15 (38.5) 23 (60.5)
54 주 25 (64.1) 24 (63.2)
약동학 평가
실시예 1-3-11. 약동학 파라미터
도 3 및 하기 표 15에 나타난 바와 같이, 0 및 2 주에 인플릭시맵 IV 5 mg/kg 투여 후 0 - 6주까지 인플릭시맵 투약 전 혈중 농도 평균은 두 군에서 비슷하였다. 유지 단계부터는 SC 120/240 mg 격주 투여 한 SC 군의 인플릭시맵 투약 전 혈중 약물 농도 평균이 6주부터 14주까지 점진적으로 증가하였으며 14 주부터 22 주까지 일정한 농도를 유지하였다. IV 5 mg/kg 8주 간격 투여 한 IV 군의 인플릭시맵 투약 전 혈중 약물 농도 평균은 6 주부터 14 주까지 점진적으로 감소하였으며, 14 주부터 30 주까지 일정한 농도를 유지하였다. 30주까지의 유지 단계 동안, 투약 전 혈중 약물 농도 평균은 IV 5 mg/kg 군 대비 SC 120/240 mg 군에서 더 높은 농도를 유지하였다.
30 주에 IV 5 mg/kg 군이 SC 로 투여 경로를 전환 한 후부터 IV 5 mg/kg 군의 투약 전 혈중 약물농도 평균이 점진적으로 증가하였다. 38 주에 치료 유효 혈중 약물 농도 (5 ug/ml)를 넘어서 SC 120/240 mg 군과 비슷한 혈중 약물 농도를 도달하였으며 54주까지 일정한 농도를 유지하였다.
파라미터 IV 5　mg/kg 군
(N=64) 		SC 120/240　mg 군
(N=63)
방문
통계
예측된 AUC τ (μg*h/ml)
22 주
환자 수 57 14
평균 (CV%) 28179.3 (35.8) 8275.7 (30.5)
24 주
환자 수 N/A 14
평균 (CV%) N/A 7837.1 (28.1)
26 주
환자 수 N/A 15
평균 (CV%) N/A 9870.7 (25.4)
28 주
환자 수 N/A 15
평균 (CV%) N/A 9410.0 (42.9)
예측된 AUC ss8w (μg*h/ml)
22 주
환자 수 57 58
평균 (CV%) 28284.0 (36.3) 35467.2 (33.8)
예측된 C trough (μg/ml)
22 주
환자 수 57 28
평균 (CV%) 2.6433 (78.0391) 18.7429 (38.7052)
24 주
환자 수 N/A 30
평균 (CV%) N/A 19.8593 (34.6997)
26 주
환자 수 N/A 30
평균 (CV%) N/A 21.3967 (43.6753)
28 주
환자 수 N/A 58
평균 (CV%) N/A 20.1697 (44.9494)
예측된 C max,ss (μg/ml)
22 주
환자 수 57 14
평균 (CV%) 105.58 (21.21) 29.80 (26.71)
24 주
환자 수 N/A 14
평균 (CV%) N/A 27.09 (27.07)
26 주
환자 수 N/A 15
평균 (CV%) N/A 33.57 (25.35)
28 주
환자 수 N/A 15
평균 (CV%) N/A 30.63 (41.17)
*약어: model predicted area under the concentration-time curve at steady state (22-30주) (AUCτ), 집단 약동학모델을 사용하여 예측 된 농도-시간 곡선하면적; model predicted maximum serum concentration (Cmax), 집단 약동학 모델을 사용하여 예측 된 최대 혈중 약물 농도; model predicted trough serum concentration (Ctrough), 집단 약동학 모델을 사용하여 예측 된 최저 혈중 약물 농도; percent coefficient of variation (CV%), 변동 계수
**인플릭시맵은 IV 5 mg/kg 군은 인플릭시맵을 8주 간격으로 SC 120/240 mg 군은 2주 간격으로 투약 받았다. 따라서, IV 5 mg/kg 군의 약동학 변수는 22주, SC 120/240 mg 군의 약동학 변수는 22, 24, 26, 28주에 대해 계산되었다
실시예 2. 류마티스 관절염(RA) 환자에서 인플릭시맵의 피하투여 시 안전성 및 치료 효능 평가(3.5 임상)
실시예 2-1. 임상 프로토콜
본 인플릭시맵(CT-P13) 임상시험은 3개월 이상에 걸쳐 메토트렉세이트 (Methotrexate, MTX) 단독요법에 충분한 반응을 보이고 있지 않는 활동성 류마티스 관절염 환자들에서 MTX 및 엽산과 병용 투여 시 피하투여용 인플릭시맵과 (인플릭시맵 SC) 정맥투여용 인플릭시맵 (인플릭시맵 IV)간의 유효성, 약동학 및 안전성을 평가하도록 설계된 무작위배정, 다기관, 평행군, 제 1/3상 시험이며, 본 임상은 두 파트로 구성되어 있다.
파트 1은 인플릭시맵 SC의 최적 용량을 확인하도록 설계되었으며, 22주와 30주 사이의 항정 상태 농도-시간 곡선하면적 (AUCτ)을 통해 첫 30주에 걸친 3 mg/kg 인플릭시맵 IV에 상응하는 인플릭시맵 SC의 최적 용량을 확인하였다. 파트 1의 경우 임상시험 기간은 스크리닝 (최대 3 주)부터 임상시험 종료 방문까지 포함하여 최대 65 주였다.
파트 2는 인플릭시맵 SC와 인플릭시맵 IV간 유효성의 비열등성을 입증하도록 설계되어있다. 22주에서 28개의 관절 수를 이용한 질병 활성도 점수 (DAS28; Disease Activity Score in 28 joints) (C-반응 단백질[C-Reactive Protein, CRP])의 베이스라인 대비 변화에 따른 임상 반응을 통해, 유효성 측면에서 인플릭시맵 SC가 인플릭시맵 IV보다 열등하지 않음을 입증할 것이다. 파트 2에서의 인플릭시맵 SC 투여 용량 및 투여 간격은 120mg 2주 마다 투여로 설정하였다.
파트 1
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있었다.
* 28개의 관절 중 적어도 6개 이상의 부종 관절 (Swollen joint)과 압통 관절 (Tender joint) 및 혈청 C-reactive protein (CRP) 농도 >0.6 mg/dl로 정의된 활동성 질병을 앓는 경우
* 시험약 투여 (0일) 전 최소 3개월 동안 메토트렉세이트 12.5~25 mg/주 (또는 한국 내의 환자들은 10~25 mg/주)의 치료를 받아왔고, 마지막 4주간 동일 용량으로 치료를 받은 경우
환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험에 등록될 수 없었다.
* 이전에 RA 의 치료를 위해 생물학적 제제 및/또는 다른 질병의 치료를 위해 TNFα 억제제 투여를 받았던 환자.
* 인플릭시맵 또는 다른 모든 뮤린 및/또는 인간 단백질의 부형제에 대해 알레르기가 있는 환자, 또는 면역글로불린 제품에 과민성이 있는 환자.
본 임상시험은 스크리닝, 투여 기간, 임상시험 종료의 3가지 임상시험 기간으로 구성되었다. 스크리닝은 시험약 첫 투여 전 -21일과 -1일 사이에 실시되었으며, 환자의 연구에 대한 적격성을 평가하였다. B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염, 가임 여성에 대한 소변 및 혈청 임신검사, 류마티스 인자, 항-사이클릭 시트롤린화 펩티드 (Anti-cyclic citrullinated peptide), 12-유도 ECG, 임상 실험실 검사 등을 포함하는 모든 검사를 수행하였다. 또한, 결핵 환자를 배제하기 위한 인터페론감마 분비검사 (IGRA)와 흉부 X-선 검사도 수행하였다.
임상시험에 등록된 모든 환자에게 0주 및 2주에 1회 용량씩 인플릭시맵 IV를 투여하였다. 엽산은 MTX 부작용과 관련된 이상반응 (Adverse event)을 최소화하거나 예방하기 위해 MTX, 시험약과 병용 투여 되었으며, MTX 용량은 임상시험 시작부터 종료 시까지 유지하여 복용할 것을 상기시켰다. 또한, 환자는 시험자의 재량으로 시험약에 대한 과민반응을 예방하기 위해 시험약 투여 시작 전 30~60 분 시점에 시험자 재량으로 다음과 같은 예비투약 (그러나 이에 한정하지는 않음)을 받을 수 있었다 (예: 항히스타민제 [2~4 mg 클로르페니라민 등가량으로], 히드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 진정 작용이 없는 항히스타민제 [10 mg 세티리진 등가량으로]).
2회의 완전한 용량을 투여 받았고 시험자의 재량을 근거로 안전성에 우려가 없는 환자는 6주, 42일 투여 전 인플릭시맵 SC 또는 인플릭시맵 IV 투여군에 무작위로 배정되었다. 투여 배정에 대한 무작위 배정은 국가, 2주 혈청 CRP 농도 (0.6 mg/dl 이하 또는 0.6 mg/dl 초과) 및 6주 체중 (70 kg 이하 또는 70 kg 초과)에 의해 층화되었다. 총 50명의 활동성 류마티스 관절염 환자가 등재 되었고, 그 중 48명의 환자가 4개의 임상시험 코호트에 1:1:1:1 비율로 무작위로 배정되었으며, 54주까지 시험약 투여가 이루어졌다 (표 16).
코호트 번호 투여량 임상시험용 의약품 투여 방법 환자 수
코호트 1 3 mg/kg 인플릭시맵 IV 100 mg/바이알 2 시간 IV 주입 13
코호트 2 90 mg 인플릭시맵 SC 90 mg/PFS* 단회 SC 주사 11
코호트 3 120 mg 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 단회 SC 주사 12
코호트 4 180 mg 인플릭시맵 SC 90 mg/PFS 2 회 SC 주사 12
* PFS, 사전충전 주사기코호트 1에 배정된 환자의 경우 추가 7회 용량의 인플릭시맵 IV가 6주 및 이후 8주 (14, 22, 30, 38, 46 및 54주)마다 투여되었다. 코호트 2, 3 및 4에 배정된 환자의 경우 첫 인플릭시맵 SC는 6주에 투여되었으며, 추가 인플릭시맵 SC 투여는 54주까지 2주마다 투여되었다. 코호트 2, 3 및 4 의 모든 환자들에게 처음 배정된 용량은 용량 확인 후 최적 용량으로 조절되었다. 이후 최적 용량을 이용한 추가 SC 주사는 54 주까지 투여되었다. 인플릭시맵 SC 는 각 시험기관 방문 (6, 8, 10, 14, 22, 24, 26, 28, 30, 38, 46, 54 주)에서는 의료인이 주사하며, 다른 모든 주 (12, 16, 18, 20, 32, 34, 36, 40, 42, 44, 48, 50, 52 주)에서는 적절한 주사 기법 훈련 후 시험자가 적절하다고 결정하는 경우 환자가 인플릭시맵 SC를 자가 주사할 수 있었다.
환자는 임상 평가 및 채혈을 위해 사전 정의된 시간 간격으로 시험기관에 내원하였다. 각 방문에서, 환자는 이상반응 (AE) 및 병용약물에 대한 질문을 받으며 결핵 (Tuberculosis, TB)의 임상 징후 및 증상에 대해 모니터링을 받았다. 일차 약동학 평가변수 평가는 22 주와 30 주 사이의 항정 상태 동안 실시되었고, 이차 약동학 평가변수 평가는 54 주까지 투여기간 동안 실시되었으며 분석용 혈액 검체, 유효성, PD 및 안전성 평가는 평가 일정에 명시된 시점에 채취 및 실시 되었다.
임상시험 종료 방문은 유지 단계 종료 시 혹은 환자가 중도 탈락 했을 시에 마지막 투여일로부터 8주 후에 실시 되었다. 환자가 마지막 투여를 받은 후 8주 시점에 모든 임상시험 종료 평가를 완료하기 위한 모든 노력을 기울였다.
파트 2
파트 2는 파트 1에서 확인된 첫 30주에 걸친 PK, 유효성, PD 및 안전성 데이터를 포함하는 PK 모델링 보고서 데이터에 대한 독립데이터안전성모니터링위원회의 검토에 기반하여 개시되었다.
파트 2는 스크리닝, 30주까지의 이중 눈가림 기간 후 24주의 공개 기간을 포함하는 투여 기간 및 임상시험 종료를 포함하는 3가지 임상시험 기간으로 구성되었다. 스크리닝은 시험약 첫 투여 전 -42일과 0일 사이에 실시되고, 환자의 연구에 대한 적격성을 평가하였다. B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염, 가임 여성에 대한 소변 및 혈청 임신검사, 류마티스 인자, 항-사이클릭 시트롤린화 펩티드 (Anti-cyclic citrullinated peptide), 12-유도 ECG, 임상 실험실 검사 등을 포함하는 모든 검사를 수행하였다. 또한, 결핵 환자를 배제하기 위한 인터페론감마 분비검사 (IGRA)와 흉부 X-선 검사도 수행하였다.
임상시험에 등록된 모든 환자에게 0주 및 2주에 1회 용량씩 인플릭시맵 IV를 투여하였다. 엽산은 MTX 부작용과 관련된 이상반응 (Adverse event)을 최소화하거나 예방하기 위해 MTX, 시험약과 병용 투여 되었으며, MTX 용량은 임상시험 시작부터 종료 시까지 유지하여 복용할 것을 상기시켰다. 환자는 시험자의 재량으로 시험약에 대한 과민반응을 예방하기 위해 시험약 투여 시작 전 30~60 분 시점에 시험자 재량으로 다음과 같은 예비투약 (그러나 이에 한정하지는 않음)을 받을 수 있다 (예: 항히스타민제 [2~4 mg 클로르페니라민 등가량으로], 히드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 진정 작용이 없는 항히스타민제 [10 mg 세티리진 등가량으로]).
2회의 완전한 용량을 투여 받았고 시험자의 재량을 근거로 안전성에 우려가 없는 환자는 6주, 42일 투여 전 사전 충전 주사기 (PFS, Pre-filled syringe)로 투여되는 인플릭시맵 SC와 위약 IV 또는 인플릭시맵 IV와 위약 SC (PFS) 투여군에 무작위로 배정 되었다. 투여 배정에 대한 무작위 배정은 국가, 2주 혈청 CRP 농도 (0.6 mg/dl 이하 또는 0.6 mg/dl 초과) 및 6주 체중 (100 kg 이하 또는 100 kg 초과)에 의해 층화 되었다. 총 357명의 활동성 류마티스 관절염 환자가 등재 되었고, 그 중 343명의 환자가 2개의 임상시험 군에 1:1 비율로 무작위 배정 되었으며, 54주까지 시험약 투여가 이루어졌다. 또한, 30주까지 눈가림을 유지하기 위해 이중 위약 설계가 사용되었다 (표 17).
군 번호 투여량 임상시험용 의약품 투여 방법 환자수
1군 3 mg/kg 인플릭시맵 IV 100 mg/바이알 2 시간 IV 주입 176명
2군 120 mg 인플릭시맵 SC 120 mg/PFS 단회 SC 주사 167명
* PFS, 사전충전 주사기1군에 배정된 환자의 경우 추가 3회 용량의 인플릭시맵 IV가 6주 및 이후 22주까지 8주 (14 및 22주)마다 투여되었고 위약 SC는 6주 및 이후 28주까지 매 2주마다 투여되었다. 이후 인플릭시맵 IV는 30주에 인플릭시맵 SC (PFS)로 전환되었다. 이후 인플릭시맵 SC (PFS)는 54주까지 투여된다. 2군에 배정된 환자의 경우 첫 인플릭시맵 SC (PFS)가 6주 및 이후 2주마다 투여되었고 54주까지 지속되며, 위약 IV는 6, 14, 그리고 22주에 투여되었다.
인플릭시맵 SC (이중눈가림 기간에는 위약 SC) 는 각 시험기관 방문 (6, 14, 22, 24~28[PK 평가를 위해 방문을 하는 환자], 30, 38, 46, 54 주)에서는 의료인이 주사하며, 다른 모든 주 (8, 10, 12, 16, 18, 20, 24~28[PK 평가를 위한 방문을 하지 않는 환자], 32, 34, 36, 40, 42, 44, 48, 50, 52 주)에서는 적절한 주사 기법 훈련 후 시험자가 적절하다고 결정하는 경우 환자가 인플릭시맵 SC (이중눈가림 기간에는 위약 SC)를 자가 주사할 수 있었다.
특정 국가에서는 46주부터 54주까지 2주마다 인플릭시맵 SC가 오토인젝터 (AI, Auto-injector)로 자가투여되다가, 56주부터 64주까지 인플릭시맵 SC (PFS) 자가투여로 전환되었다. 인플릭시맵 SC (AI)의 사용가능성 (Usability)을 평가하기 위하여 자가투약 전과 후 진단 설문지, 자가투약 진단 체크리스트, 잠재적 위험 체크리스트 평가가 수행되었다.
파트 2의 임상 평가, 채혈 및 임상시험 종류 방문의 파트 1과 같은 방식으로 이루어 지며 평가 일정에 명시된 시점에 채취 및 실시하였다.
실시예 2-2. PK-PD 모델링을 통한 효능 평가
유도 단계 (0주, 2주)에서 IV 투여 없이 매 2주간격으로 인플릭시맵 (CT-P13) 120mg를 피하 투여할 때, RA환자군에서 약동학 및 효능 (DAS28)을 평가하기 위한 시뮬레이션을 수행하였다. 0주차, 2주차에 인플릭시맵 IV투여하는 기존 RA 요법 실험군과 0주차부터 인플릭시맵 SC 120mg을 매 2주 간격으로 투여하는 실험군의 약동학 및 효능 (DAS28) 프로파일을 비교하였다. 마지막으로, 두 투여 요법 실험군 사이의 항정 상태 최저혈중농도 (Ctrough)와 효능 (DAS28)을 비교하였다.
본 CT-P13에 대한 PK-PD 모델링은 이전에 수행된 RA환자 대상 CT-P13 SC 임상 시험 데이터를 기초로 진행되었다. 구체적으로 PK 및 PK-PD 분석 모델링에 사용된 데이터는 상이한 집단에서 7 개 임상 연구로부터 얻은 데이터에 기초하여 개발되었다. 본 PK-PD 모델링은 체중과, 면역 반응의 출현 효과가 반영된 2-구획 PK 모델로 시간 의존적 방식으로 진행되었다. 최종 PD 모델은 DAS28 반응에 대한 인플릭시맵의 억제 효과를 확인하기 위한 간접-반응 모델이었다. RA 환자로부터 얻은 PK-PD 모델링 시뮬레이션에는 임상 CT-P13 3.1 및 임상 CT-P13 3.5 (n = 992)의 데이터를 사용한 집단 PK-PD 분석이 포함되어 있다.
그 결과, 도 4 및 5에 나타난 바와 같이, 본 PK-PD 모델링 결과는 두 투여 요법 실험군간 항정 상태 최저혈중농도 (Ctrough)와 효능 (DAS28)에 있어서 유의한 차이는 없었음을 보여주었다. 0주차부터 인플릭시맵 SC 120mg을 매 2주 간격으로 투여하는 실험군에서 중앙값 최저혈중농도 (Ctrough)가 치료 타겟 혈중 농도인 1 ug/ml보다 높게 측정되었다. IV 및 SC 제형 간 효능의 유사함 (DAS28) 및 타겟 혈중 농도를 만족한 점을 모델링을 통해 확인할 수 있었고, 인플릭시맵 SC 120 mg 용량은 RA 환자 대상에서 최적 용량 임을 확증하였다.
실시예 2-3. 실제 임상 결과 (3.5 파트 2)
안전성 평가
실시예 2-3-1. 이상사례의 요약
안전성 평가는 파트 2에서의 이차 평가 변수로, 면역원성, 과민반응 모니터링 (지연 과민반응 모니터링 포함), 활력징후 측정 (혈압, 심박수 및 호흡수, 체온 포함), 체중, 인터페론감마 분비검사, 흉부 X-선, B형, C형 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1, HIV-2) 감염 상태, 신체검사 소견, 12-유도 ECG, 이상 사례 (중대한 이상 사례 포함), 특별 관심대상 이상반응 (주입 관련 반응/ 과민반응/ 아나필락시스 반응[투약관련반응], 지연 과민반응, 주사 부위 반응, 감염 및 악성종양), 결핵 징후 및 증상, 임상 실험실 분석, 임신 검사, 이전 및 병용약물, 100 mm 시각 아날로그 척도 (Visual Analogue Scale, VAS)를 이용한 국소 부위 통증 등에 대해 실시 하였다.
누적 안전성 데이터는 임상시험 종료방문까지 임상약과의 상관 관계 여부와 관련 없이 치료 후 발생한 이상반응 (그리고 심각한 이상반응)이 포함되었으며, 유지 단계 (6주~64주) 동안에 치료 후 발생한 이상사례의 전반적인 요약은 표 18에 제시 되어있다. 전반적으로 622건의 치료 후 이상 사례가 209 (60.9%)명의 환자에서 발생하였고, IV 3 mg/kg 군에서 117 (66.9%)명, SC 120 mg 군에서 92 (54.8%)명 발생하였으며, 양군에서 비슷한 비율을 보였다. 또한, 대부분의 이상 사례의 강도는 1 또는 2 등급으로 나타났다. 모든 이상 사례 중 총 145 (42.3%)명의 환자에서 발생한 이상 사례가 본제와 관련이 있는 것으로 간주 되었다.
치료 후 중대한 이상 사례는 총 19 (5.5%)의 환자에서 발생하였고, IV 3 mg/kg 군에서 13 (7.4%)명, SC 120 mg 군에서 6 (3.6%)명의 환자에서 발생하였다. 치료 후 중대한 이상 사례의 강도는 거의 대부분 3 등급 또는 더 낮은 등급으로 나타났고, 이 중 본제와 관련 있는 것으로 간주된 환자는 IV 3 mg/kg 군에서 4 (2.3%)명, SC 120 mg 군에서 3 (1.8%)명으로 보고되었다. 또한, 모든 치료 후 중대한 이상 사례 중 연구자 판단에 따라 본제 투여가 중단 된 환자는 총 20 (5.8%)명으로 보고되었다 (IV 3 mg/kg 군 14 [8.0%]명; SC 120 mg 군 6 [3.6%]명).
투약관련반응으로 인한 치료 후 이상 사례 중 주입관련반응 (Infusion related reaction [IRR], Systemic injection reaction [SIR] 포함), 과민증 또는 아나필락시스는 총 15 (4.4%)명의 환자에서 발생하였고, IV 3 mg/kg 군에서 10 (5.7%)명, SC 120 mg 군에서 5 (3.0%)명 발생하였다. 주입관련 반응이 보고 된 환자 중 (IV 3 mg/kg 10명; SC 120 mg 2명), 약물에 대한 항체 (ADA)에 양성을 보인 환자는 총 6명이었으며, 그 중 5명이 Nab 양성으로 보고 되었다. 투약관련반응으로 보고 된 15명의 환자 중 6명이 전 처치(Premedication)을 투여 받았다.
감염으로 인한 치료 후 이상사례는 IV 3 mg/kg 군에서 60 (34.3%)명, SC 120 mg 군에서 49 (29.2%)명으로 보고되었다.
IV 3 mg/kg 군
(N=175) 		SC 120 mg 군
(N=168)
적어도 1건의 치료 후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 117 (66.9) 92 (54.8)
유관 72 (41.1) 73 (43.5)
무관 77 (44.0) 46 (27.4)
적어도 1건의 치료 후 중대한 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 13 (7.4) 6 (3.6)
유관 4 (2.3) 3 (1.8)
무관 11 (6.3) 3 (1.8)
적어도 1건의 치료 후 이상사례를 경험한 환자 중 임상시험 연구약제 투여를 중단한 환자 수 (%) 14 (8.0) 6 (3.6)
적어도 1건의 투약관련반응으로 인한 치료 후 이상사레를 경험한 환자 수 (%) 10 (5.7) 5 (3.0)
적어도 1건의 주사 부위 반응으로 인한 치료 후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 22 (12.6) 30 (17.9)
적어도 1건의 감염으로 인한 치료 후 이상사례를 경험한 환자 수 (%) 60 (34.3) 49 (29.2)
*각 부분에서 환자가 1건을 초과하여 사례가 보고된 경우, 1건으로 산출 및 가장 심각한 경우만 산출되었음. 각 사례는 관계가 '가능한 (Possible)', '개연성이 있는 (Probable)' 또는 '확실한 (Definite)'으로 정의되는 경우만 유관하다고 판단되었음.
실시예 2-3-2. 면역원성 평가
하기 표 19에 보이는 바와 같이, 임상 시험 기간 동안, 약물에 대한 항체 (ADA)에 양성인 SC 120 mg 군 환자의 비율은 IV 3 mg/kg 군의 비율과 비슷하거나 약간 더 낮았다.
방문, n(%) IV 3 mg/kg 군
(N=175) 		SC 120 mg 군
(N=168)
0주
ADA 양성 7 (4.0) 4 (2.4)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 2 (28.6) 0 (0)
6주
ADA 양성 14 (8.0) 17 (10.1)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 9 (64.3) 9 (52.9)
14주
ADA 양성 64 (36.6) 52 (31.0)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 59 (92.2) 41 (78.8)
22주
ADA 양성 104 (59.4) 82 (48.8)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 89 (85.6) 57 (69.5)
30주
ADA 양성 100 (57.1) 82 (48.8)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 84 (84.0) 45 (54.9)
38주
ADA 양성 95 (54.3) 83 (49.4)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 74 (77.9) 52 (62.7)
46주
ADA 양성 87 (49.7) 75 (44.6)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 70 (80.5) 51 (68.0)
54주
ADA 양성 79 (45.1) 70 (41.7)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 64 (81.0) 47 (67.1)
Post-treatment (End of study 방문까지)**
ADA 양성 129 (73.7) 114 (67.9)
NAb 양성 (ADA 양성 환자 수의 %) 112 (86.8) 85 (74.6)
*약어: Anti-drug antibody (ADA), 약물에 대한 항체; Neutralizing antibody (NAb), 중화 항체
**첫 투약 후 End of study (마지막 임상 시험 방문)까지 투약 이후 한 번이라도 약물에 대한 항체와 중화 항체에서 양성으로 확인된 바가 있는 환자로 계산되었다 (단, 투약 이전의 (Baseline 방문) 약물에 대한 항체 또는 중화 항체 결과는 고려되지 않음).
실시예 2-3-3. 시각 아날로그 척도 (VAS)를 이용한 국소부위 통증 평가
시각 아날로그 척도 (VAS)의 범위는 0에서 100 mm이고 높은 점수는 더 심각한 통증을 나타낸다. 하기 표 20에 나타난 바와 같이, 처음 SC 투여를 했을 때 (6주), SC 120 mg 군에서 좀 더 높은 수준의 국소 부위 통증이 관찰 되었다. 그러나 SC 투여가 반복되면서 국소부위 통증은 점점 감소되었고, 양군은 비슷한 수준의 통증이 보고 되었다. SC 120 mg 군의 통증은 46주까지 감소하였다. IV 3 mg/kg 군의 모든 환자들은 30주에 인플릭시맵 SC로 전환되었으며, 30주부터 SC 120 mg 군에 비해 높은 통증이 관찰 되었으나, 이후 46주까지 점차 감소하는 경향을 보였다.
방문
통계 		IV 3 mg/kg 군
(N=175) 		SC 120 mg 군
(N=168)
6주
환자 수 173 168
평균 (표준편차) 6.54 (12.139) 10.29 (15.285)
중앙값 2.00 4.10
최소값, 최대값 0.0, 72.0 0.0, 81.0
14주
환자 수 173 166
평균 (표준편차) 7.51 (14.719) 7.30 (11.543)
중앙값 3.00 3.00
최소값, 최대값 0.0, 100.0 0.0, 73.0
30주
환자 수 160 160
평균 (표준편차) 9.09 (14.752) 7.40 (11.916)
중앙값 3.00 3.00
최소값, 최대값 0.0, 82.0 0.0, 88.0
38주
환자 수 151 156
평균 (표준편차) 8.53 (13,464) 7.19 (12.730)
중앙값 3.00 3.00
최소값, 최대값 0.0, 76.0 0.0, 100.0
46주
환자 수 149 151
평균 (표준편차) 7.24 (12.072) 6.50 (9.893)
중앙값 2.10 3.0
최소값, 최대값 0.0, 78.0 0.0, 61.0
54주
환자 수 145 147
평균 (표준편차) 9.10 (15.276) 7.92 (13.630)
중앙값 3.00 3.00
최소값, 최대값 0.0, 92.0 0.0, 79.0
치료 효능 평가
실시예 2-3-4. DAS28에 의해 측정된 질병 활성도
일차 유효성 평가 변수로 DAS28 (C Reactive Protein; CRP)의 베이스라인 대비 22주의 변화에 따른 임상 반응을 ANCOVA (Analysis of covariance; 공분산분석)를 사용하여 계산하였고, SC 120 mg이 IV 3 mg/kg 보다 열등하지 않음을 입증하였다. DAS28에 의해 측정된 질병 활성도의 최소 제곱 값이 표 21에 요약 되어 있으며, 실제 값과 베이스라인 대비 변화 값은 표 22에 요약 되어있다.
군 환자 수 최소 제곱 값 (표준 오차) 그룹 간 차이
(estimate of treatment difference) 		95% 신뢰구간
IV 3 mg/kg 168 1.94 (0.209) 0.27 0.02, 0.52
SC 120 mg 162 2.21 (0.221)
방문
통계 		IV 3 mg/kg 군 SC 120 mg 군
실제 값 베이스라인 대비 변화 실제 값 베이스라인 대비 변화
베이스라인
환자 수 174 165
평균 (표준편차) 5.863 (0.8090) 6.008 (0.7541)
2주
환자 수 172 172 164 164
평균 (표준편차) 4.643 (1.0460) -1.216 (1.0967) 4.702 (0.9361) -1.309 (0.9543)
6주
환자 수 174 174 165 165
평균 (표준편차) 4.112 (1.2105) -1.751 (1.1498) 3.983 (1.2021) -2.026 (1.3484)
14주
환자 수 172 172 164 164
평균 (표준편차) 3.677 (1.2510) -2.186 (1.2252) 3.483 (1.1996) -2.522 (1.3637)
22주
환자 수 168 168 162 162
평균 (표준편차) 3.482 (1.2329) -2.390 (1.2716) 3.338 (1.0958) -2.662 (1.2599)
30주
환자 수 159 159 157 157
평균 (표준편차) 3.521 (1.2339) -2.344 (1.2746) 3.047 (1.1272) --2.988 (1.3141)
54주
환자 수 145 145 145 145
평균 (표준편차) 2.913 (1.1648) -2.939 (1.2678) 2.796 (1.1414) -3.243 (1.2855)
실시예 2-3-5. ACR20, 50, 70 반응 평가
ACR20 (American College of Rheumatology) 반응 평가에 따라 임상 반응을 보인 환자의 비율은 22주까지 IV 3 mg/kg 군과 SC 120 mg 군에서 비슷하게 나타났다 (표 23). 그러나, 30주 때 SC 120 mg 군에서 더 높은 반응율을 보였다 (IV 3 mg/kg 군, 133 [76.4%]명; SC 120 mg 군 142 [86.1%]). IV 3 mg/kg 군 환자가 30주에 SC 제형으로 전환 된 후에 반응율은 약간 더 높았으나 전체적으로 반응률이 점차적으로 증가하는 트렌드를 확인하였다. ACR50 및 ACR70에서도 비슷한 트렌드를 확인하였다.
항목
방문 		IV 3 mg/kg 군
(N=174) 		SC 120 mg 군
(N=165)
환자 수 (%)
ACR20
2주 57 (32.8) 63 (38.2)
6주 103 (59.2) 107 (64.8)
14주 130 (74.7) 124 (75.2)
22주 137 (78.7) 139 (84.2)
30주 133 (76.4) 142 (86.1)
54주 125 (71.8) 132 (80.0)
ACR50
2주 19 (10.9) 15 (9.1)
6주 45 (25.9) 47 (28.5)
14주 73 (42.0) 75 (45.5)
22주 90 (51.7) 85 (51.5)
30주 87 (50.0) 106 (64.2)
54주 101 (58.0) 108 (65.5)
ACR70
2주 7 (4.0) 8 (4.8)
6주 18 (10.3) 19 (11.5)
14주 40 (23.0) 40 (24.2)
22주 49 (28.2) 46 (27.9)
30주 47 (27.0) 68 (41.2)
54주 68 (39.1) 77 (46.7)
실시예 2-3-6. EULAR 반응 평가
DAS28 (CRP)에 기반하여 분류된 EULAR (European League Against Rheumatism) 반응 평가에서 좋은 또는 중증도 반응을 보인 환자의 비율은 22주까지 각 치료군 간 비슷하게 나타났으나, 30주에는 SC 120 mg 군에서 약간 더 높은 비율을 보였다. 그러나, IV 3 mg/kg 군의 환자들이 30주에 SC 전환 된 후 54주 EULAR 반응율은 각 치료군 간 비슷했다 (표 24).
방문
통계 		IV 3 mg/kg 군
(N=174) 		SC 120 mg 군
(N=165)
환자 수 (%)
2주
반응한 환자 수 (%) 103 (59.2) 106 (64.2)
- 중증도 반응 85 (48.9) 97 (58.8)
- 좋은 반응 18 (10.3) 9 (5.5)
6주
반응한 환자 수 (%) 139 (79.9) 136 (82.4)
- 중증도 반응 94 (54.0) 91 (55.2)
- 좋은 반응 45 (25.9) 45 (27.3)
14주
반응한 환자 수 (%) 149 (85.6) 147 (89.1)
- 중증도 반응 86 (49.4) 72 (43.6)
- 좋은 반응 63 (36.2) 75 (45.5)
22주
반응한 환자 수 (%) 156 (89.7) 156 (94.5)
- 중증도 반응 91 (52.3) 80 (48.5)
- 좋은 반응 65 (37.4) 76 (46.1)
30주
반응한 환자 수 (%) 145 (83.3) 153 (92.7)
- 중증도 반응 83 (47.7) 69 (41.8)
- 좋은 반응 62 (35.6) 84 (50.9)
54주
반응한 환자 수 (%) 142 (81.6) 139 (84.2)
- 중증도 반응 57 (32.8) 46 (27.9)
- 좋은 반응 85 (48.9) 93 (56.4)
약동학 평가
실시예 2-3-7. 약동학 파라미터
0 및 2주에 인플릭시맵 IV 3 mg/kg 투여 후 6주까지 인플릭시맵 투약 전 혈중 농도 평균은 두 군에서 비슷했다. 유지 단계부터는 SC 120 mg 격주 투여 한 SC군의 인플릭시맵 투약 전 혈중 농도 평균이 14주까지 점진적으로 증가하였으며, 14주부터 54주까지 일정한 농도를 유지했다. IV 3 mg/kg 8주 간격 투여 한 IV 군의 인플릭시맵 투약 전 혈중 농도 평균은 14주까지 감소하였고, 14주부터 30주까지 일정한 농도를 유지했다. 인플릭시맵의 정맥 주사와 피하 주사 간의 제형과 투여 주기 (Doing interval) 차이로 인해 30주까지 약동학 프로파일은 다르게 나타났다. 그러나, IV 3 mg/kg 군의 환자들이 30주에 SC로 전환 된 후 평균 혈중 약물 농도 값이 증가하였고 (30주~46주), 54주 농도는 각 치료군 간 비슷했다 (도 6).
CT-P13 3.5 파트 2의 약동학 평가 변수 (AUC τ , Cmax 및 Ctrough)는 집단 약동학 모델을 사용하여 예측 되었다. SC 120 mg 군의 최대 혈중 약물 농도 (Cmax)와 최저 혈중 약물 농도 (Ctrough)는 22주부터 30주까지 IV 3 mg/kg 군의 Cmax 보다 평평한(flat) 프로파일을 보였으며, SC 120 mg의 예측 된 최저 혈중 농도 (Ctrough)는 치료 타겟 혈중 농도인 1 μg/ml보다 높게 측정되었다 (표 25).
파라미터
방문
통계 		IV 3 mg/kg 군
(N=174) 		SC 120 mg 군
(N=166)
AUCτ (hr*μg/ml)
22주
환자 수 165 162
평균 값 (CV%) 14156.9 (46.3) 5311.5 (45.6)
24주
환자 수 - 160
평균 값 (CV%) - 5187.9 (45.3)
26주
환자 수 - 161
평균 값 (CV%) - 5273.1 (47.3)
28주
환자 수 - 160
평균 값 (CV%) - 5157.2 (46.6)
Cmax (μg/ml)
22주
환자 수 165 162
평균 값 (CV%) 71.597 (16.890) 17.744 (40.868)
24주
환자 수 - 160
평균 값 (CV%) - 17.623 (40.732)
26주
환자 수 - 161
평균 값 (CV%) - 17.633 (41.102)
28주
환자 수 - 160
평균 값 (CV%) - 17.539 (40.631)
예측된 Ctrough (μg/ml)
22주
환자 수 165 162
평균 값 (CV%) 1.486 (168.413) 12.185 (54.246)
24주
환자 수 - 160
평균 값 (CV%) - 12.303 (53.957)
26주
환자 수 - 161
평균 값 (CV%) - 12.181 (53.421)
28주
환자 수 - 160
평균 값 (CV%) - 12.165 (54.582)
*약어: model predicted area under the concentration-time curve at steady state (22-30주) (AUCτ), 집단 약동학모델을 사용하여 예측 된 농도-시간 곡선하면적; model predicted maximum serum concentration (Cmax), 집단 약동학 모델을 사용하여 예측 된 최대 혈중 약물 농도; model predicted trough serum concentration (Ctrough), 집단 약동학 모델을 사용하여 예측 된 최저 혈중 약물 농도; percent coefficient of variation (CV%), 변동 계수
**인플릭시맵은 IV 3 mg/kg 군은 인플릭시맵을 8주 간격으로 SC 120 mg 군은 2주 간격으로 투약 받았다. 따라서, IV 3 mg/kg 군의 약동학 변수는 22주, SC 120 mg 군의 약동학 변수는 22, 24, 26, 28주에 대해 계산되었다.
실시예 3. 크론병(CD) 환자의 유지 요법 (Maintenance Therapy)으로서 인플릭시맵의 피하 주사 효능 및 안전성 평가 (3.8 임상)
실시예 3-1. 임상 프로토콜
이 임상은 무작위배정, 위약 설계, 이중 눈가림, 다기관, 평행군, 제3상 시험이며, 인플릭시맵(CT-P13) SC의 효능, PK, PD, 유용성 및 안전성을 평가하도록 고안되어 있다.
이 임상은 스크리닝 기간, 치료 기간 (유도 단계, 유지 단계 및 연장 단계) 및 임상시험 종료방문을 포함한 3가지 연구 기간으로 구성된다.
스크리닝 기간: 유도 단계동안 투여 될 인플릭시맵 IV 최초 투여 전 -42일 내지 0일 (최대 6주) 사이에 스크리닝이 수행된다.
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있었다.
* 18세 ~ 75세 사이의 남성 또는 여성인 환자
* CDAI 점수 220 ~ 450점을 받은 중등도 내지 중증의 활동성 크론병 (Moderately to severely active CD) 환자
* 회장-결장 크론병 환자에서 내시경 활성도 점수 (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease)가 6점 이상이거나, 회장 또는 결장 크론병 환자에서 4점 이상이며 최소 한 구획 이상 궤양 점수가 있는 환자
* 시험약 첫 투여일 기준 최소 3개월 전에 방사선, 조직검사 또는 내시경검사를 통해 크론병을 진단받은 환자
* 활동성 크론병에 대한 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제를 통한 적절한 치료를 받았으나 에 반응을 보이지 않았거나, 내약성이 없거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 자
환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험에 등록될 수 없었다.
* 이전에 2개 이상의 생물학적 제제를 사용했거나, 2개이상의 Janus kinase (JAK) 억제제를 사용했거나, JAK 억제제와 바이오의약품 모두를 2개 이상 사용한 자
* 임상 약물 첫 투여 전 (0일) 기준으로 TNF-α 억제제 또는 생물학적 제제를 5 반감기 (Half-life) 이내 사용한 환자
* 이전에 크론병의 치료를 위해 사용한 TNF-α 억제제에 반응을 보이지 않았거나 내약성이 없었던 환자
* 이전에 크론병의 치료 또는 다른 질병의 치료를 위해 인플릭시맵을 사용했던 환자
치료 기간:
* 공개 유도 단계 (0주, 2주 및 6주에 투여)
* 이중 눈가림 유지 단계 (10주부터 54주까지 투여)
* 공개 연장 단계 (56주부터 102주까지 투여)
공개 유도단계에서는 0 일 (0 주차)을 기준으로 모든 선정 기준을 충족하고 배제 기준 중 어느 하나도 충족하지 않은 환자에 한하여 임상시험에 등록 되었다. 모든 등록된 환자는 유도 치료로 제0주, 제2주 및 제6주에 방문하여 2시간동안 인플릭시맵 IV (5mg/kg)을 투여 받았다. IV 주입을 통해 3회 전체 용량의 인플릭시맵을 투여 받은 환자 중 CDAI-100 10주차에 반응자로 분류 되었으며, 연구자 판단에 따라 안전성에 문제가 없는 환자는 인플릭시맵 SC군 또는 위약 SC를 투여 받도록 제 70일 (10주) 투약 전에 무작위로 배정되었다.
투여 배정에 대한 무작위 배정은 아래 기준에 의해 층화되었다:
* 생물학적 제제 및/또는 JAK 억제제 사전 사용 (사용 또는 미사용)
* 0 주차에 경구 코르티코스테로이드 치료 사용 (사용 또는 미사용)
* 10주차에 임상 관해 달성 (CDAI 점수에 의한 관해 달성 또는 미달성)
이중 눈가림 유지 단계는 추가 용량의 인플릭시맵 SC 또는 위약 SC로 구성되며, 마지막 용량은 54주에 투여된다.
* 시험군 1) 2주마다 인플릭시맵SC 120mg: 10주부터 54주까지 PFS를 통해 인플릭시맵SC 120mg 매2주마다 투여
* 시험군 2) 2주마다 위약 SC: 10주부터 54주까지 PFS를 통해 위약SC 매2주마다 투여
공개 연장 단계에서는 54 주까지 유지 단계를 완료하고, 시험자 의견에 따라 지속적인 치료를 통해 혜택을 볼 수 있는 환자는 인플릭시맵 SC 120 mg를 PFS 또는 AI를 통해 투여 받았다. 유지 단계에서 인플릭시맵 SC 240 mg을 투여 받은 환자는 연장 단계에서 동일한 용량을 투여 받았다. 연장단계는 102주까지 지속되었다.
배정군에 상관없이 환자가 초기에는 약물에 반응했지만 이 후 그 반응을 상실한 경우, 22주부터 인플릭시맵 SC 240 mg (인플릭시맵 SC 120 mg의 이중 주사[2 회]) 격주 투여로의 용량 조절이 허용되었다. 응답 손실은 CDAI 수치가 220 이상이면서, 100포인트 이상 증가한 것으로 정의된다.
환자는 인플릭시맵 IV 투여 30 분 내지 60 분 전에 전 처치 (Premedication)를 받을 수 있으며, 이에 제한되지 않지만, 항히스타민제 (2 내지 4 mg의 클로르페니라민의 등가 용량), 하이드로코르티손, 파라세타몰 그리고/또는 비 진정성 항히스타민제 (10mg의 세티리진의 등가 용량)가 임상 기간 동안 시험자 재량에 따라 투여될 수 있다. 환자는 인플릭시맵 SC 투여 시에도 시험자의 재량에 따라 전 처치를 받을 수 있다.
임상시험 종료 방문: 마지막 투여 4주 후 임상시험 종료를 위한 마지막 방문을 진행하였다. 10주차에 인플릭시맵 SC 또는 위약 SC로 전환하기 전 연구 치료를 조기에 중단한 환자의 경우, 임상시험 종료 방문은 마지막 인플릭시맵 IV를 투여하고 8 주 후에 이루어졌다.
실시예 3-2. CD 환자를 위한 PK 데이터 및 PK-PD 모델링
3.8 임상에 사용된 CT-P13 투여 용량 및 주기에 대한 근거는 CT-P13 1.6 파트1 임상 시험 결과 및 집단 PK 분석결과를 기반으로 하였다. PK-PD 모델은 건강한 대상자, 강직성 척추염 환자, 류마티스 관절염 및 크론병 환자의 CT-P13 정맥 투여 데이터와 크론병 환자, 류마티스 관절염 환자 및 건강한 대상자의 인플릭시맵 피하 투여 데이터를 토대로 하였다 (Clinicaltrials.gov 식별기호 NCT01220518(1.1임상), NCT01217086(3.1임상), NCT02096861(3.4임상), NCT03147248(3.5임상), NCT02883452(1.6임상)).
상기와 같은 데이터를 토대로 구축된 PK-PD 모델은 인플릭시맵의 적응증 (류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염, 또는 강직성 척추염) 환자에 대한 피하 투여 결과를 시뮬레이션하는 데 사용될 수 있다.
CD 환자에 대한 집단 PK 및 PK-PD 모델링은 적응증 (CD, RA 및 AS)에 대한 안전성 분석뿐만 아니라, CDAI 총 점수까지 분석에 포함 하였다. 최종 PK모델은 인플릭시맵 주입이 발생하는 중앙 구획으로부터 선형 제거 (Linear elimination)및 중앙 구획으로의 1차 흡수 속도를 갖는 데포 구획을 갖는 2구획 모델로 수행되었다. 질병 지속 시간과 기준선 CDAI 점수 사이의 공변량 관계가 모델에 적용되었다. PK-PD 모델링 검증은 Visual predictive checks (VPC)를 통해 수행되었다.
도 7은 최종 PK-PD모델에서 얻은 VPC의 결과, 관찰 된 CDAI 점수 (O 표시)와 모델 예측 된 CDAI 점수 (검정색 실선)를 비교한 그래프이다. CT-P13 임상 1.6 파트1의 데이터는 제한되어 있으나, 도 7의 결과에서 보이는 바와 같이, VPC는 관측된 데이터와 시뮬레이션된 데이터가 양호한 일치도를 보임을 확인하였다.
실시예 3-3. CD 환자 효능에 대한 노출-반응 평가
시간 경과에 따른 평균 혈청 농도는 도 8에 나타난 바와 같이, 여러 용량 (120mg, 150mg 및 240mg)의 인플릭시맵 SC에 대하여 시뮬레이션 되었다. 모든 시뮬레이션 된 인플릭시맵 SC 용량은 IV 기준 약물보다 10 주에서 30 주까지 꾸준히 높은 최저혈중농도 (Ctrough) 수준을 유지했으며 이는 CT-P13 1.6 파트 1 결과와 일치했다.
또한, 도 9는 상이한 인플릭시맵 SC 용량의 투여 후 예측 된 CDAI 점수 사이에 별다른 차이가 예상되지 않음을 확인하였다.
시뮬레이션 결과를 토대로 120mg, 150mg 및 240mg 세 가지 SC 투여 용량 모두 10 주에서 30 주까지 꾸준히 높은 최저혈중농도 (Ctrough) 수준을 유지하므로, 모두 적합한 용량으로 판단된다. 그 중 약물 노출이 가장 적으면서 원하는 수준의 효능을 달성하기 위한 가장 효율적인 용량은 120mg으로 확인된다. 또한, CT-P13 1.6 파트 1 임상시험에서 인플릭시맵 SC 120 mg 코호트 집단에서 안전성 문제가 관찰되지 않았으며, Anti-drug antibodies (ADA) 또는 Neutralizing Antibodies (Nab) 양성 환자 수는 인플릭시맵 SC 120 mg 코호트에서 가장 낮았다. 따라서, 본 발명자들은 후속 CT-P13 3.8 임상을 위해 10 주부터 2 주마다 인플릭시맵 120 mg의 투여하는 투여법을 제안한다.
실시예 3-4. 첫 피하 투여 시점의 근거 (10 주차)
제안한 투여법에서 IV 유도 기간동안 투여법은 기존 승인된 인플릭시맵 투여법과 동일하다. 0, 2, 6주에 약 2시간에 걸쳐 5mg/kg의 IV 투여를 받는다. 그 후 SC 투여는 6주차 마지막 IV 유도 용량 투여 후, 4주 후인 10주차에 SC 투여를 시작한다. 첫 SC 투여를 시작하는 시점은 최저혈중농도 (Ctrough) 수준이 SC 투약 요법 전반에 걸쳐 항정 상태 혈장 농도에 가깝게 유지되도록 해야 한다.
PK 모델링 데이터에 기초하여, 1차 SC 투여를 진행하기에 최적의 시점을 찾기 위한 시뮬레이션이 수행되었다. 인플릭시맵 혈장 농도 (± SD) 프로파일의 시뮬레이션 결과에 따르면, 마지막 IV 유도 4 주 후인 10 주차는 0 주, 2 주 및 6 주차에 3 회 IV 유도 투여 후의 평균 혈장 농도와 가장 밀접하게 정렬되었을 때였다. 10주차에 SC를 투여하여 2주 간격으로 투여할 때, 인플릭시맵 SC의 유지 기간 동안 항정 상태의 최저혈중농도 (Ctrough)가 예상되고 PK 농도의 변동이 가장 적은 것을 확인할 수 있었다 (도 8 참조). 따라서, 10 주차에 SC 투여를 시작하면 연구 전체에 걸쳐 예측된 평균 최저혈중농도 (Ctrough)가 유지되면서 항정 상태에 빠르게 도달하는 데 도움이 될 것으로 확인되었다.
결론적으로, PK-PD 모델링 및 시뮬레이션의 결과를 통해, CD 환자에서 CT-P13 SC의 모든 투여 요법이 예상치 못한 안전 사고없이 충분한 효능을 달성함을 확인하였다. CD 환자군에 향후 적용하기 위한 최적의 인플릭시맵 SC 투여 요법을 확인하기 위하여 시뮬레이션이 성공적으로 이용되었다.
CD 환자에 대한 후속 시뮬레이션 연구를 통해, 2 주마다 120mg의 인플릭시맵 SC를 투여하는 투여 방법이 가장 적합한 것으로 보인다. 따라서, 본 발명인은 0 주, 2 주 및 6 주에 5 mg/kg의 IV 유도 용량을 제안하고, 이어서 10 주에 SC 투여를 시작하여 2 주마다 120 mg의 SC 유지 요법을 제안한다.
실시예 4. 궤양성 대장염(UC) 환자의 유지 요법(Maintenance Therapy)으로서 인플릭시맵의 피하 주사 효능 및 안전성 평가 (3.7 임상)
실시예 4-1. 임상 프로토콜
이 임상은 무작위, 위약 설계, 이중 눈가림, 다기관, 평행군, 제3상 시험이며, 인플릭시맵 SC의 효능, PK, PD 및 안전성을 평가하도록 고안되어 있다.
이 임상은 스크리닝 기간, 치료 기간 (유도 단계, 유지 단계 및 연장 단계) 및 임상시험 종료 방문을 포함한 3가지 연구 기간으로 구성된다.
스크리닝 기간: 유도 단계동안 투여된 인플릭시맵 IV 최초 투여 전 -42일 내지 0일 (최대 6주) 사이에 스크리닝이 수행되었다.
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있었다.
* 18세 ~ 75세 사이의 남성 또는 여성인 환자
* 변형된 Mayo score 5 ~ 9 점을 받은 중증도 내지 심한 활성 UC (Moderately to severely active UC) 환자
* 내시경 또는 방사선 그리고 조직학적 검사를 통해 궤양성 대장염을 진단받은 경우
* 활동성 궤양성 대장염에 대한 치료를 받았으나 코르티코스테로이드 및/또는 6-머캅토퓨린 또는 아자치오프린 등 보편적인 치료 약제에 대해 반응을 보이지 않았거나, 내약성이 없거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 경우
환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험에 등록될 수 없었다.
* 2개 이상의 생물학적 제제 또는 2개 이상의 JAK 저해제 또는 2개 이상의 생물학적제제 그리고 JAK 저해제를 투여한 경험이 있는 환자
* 임상 약물 첫 투여 전 (0일), TNF-α 억제제 또는 생물학적 제제가 혈청 내 검출 가능하거나, 5 반감기 (half-life) 이내인 환자.
* UC 치료를 위한 TNF-α 억제제를 투여하였으나 반응을 보이지 않았거나, 내약성이 없는 환자
* UC 또는 다른 질병 치료를 위해 인플릭시맵을 투여한 경험이 있는 환자
치료 기간:
* 공개 유도 단계 (0주, 2주 및 6주에 투여)
* 이중 눈가림 유지 단계 (10주부터 54주까지 투여)
* 공개 연장 단계 (56주부터 102주까지 투여)
공개 유도단계에서는 0 일 (0 주차)을 기준으로 모든 선정 기준을 충족하고 배제 기준 중 어느 하나도 충족하지 않은 환자에 한하여 임상시험에 등록 되었다. 모든 등록된 환자는 유도 치료로 제0주, 제2주 및 제6주에 방문하여 2시간동안 인플릭시맵 IV (5mg/kg)을 투여 받았다. IV 투여를 통해 3회 전체 용량의 인플릭시맵을 투여 받은 환자 중 10주차에 Mayo score를 통한 응답자로 분류된 환자 중 시험자의 재량에 따라 안전성 문제가 없는 환자에 한하여, 인플릭시맵 SC 또는 위약 SC를 투여 받도록 제70일 (제10주) 투약 전에 무작위로 배정하였다.
투여 배정에 대한 무작위 배정은 아래 기준에 의해 층화되었다:
* 생물학적 제제 및/또는 JAK 저해재 사용 경험 (사용 또는 미사용)
* 0 주차에 경구 코르티코스테로이드 치료 사용 (사용 또는 미사용)
* 10주차에 임상 관해 달성 (변형된 Mayo 점수에 의한 관해 달성 또는 미달성)
이중 눈가림 유지 단계는 추가 용량의 인플릭시맵 SC 또는 위약 SC로 구성되며, 마지막 용량은 54주 이전에 투여된다.
* 시험군 1. 2주마다 인플릭시맵SC 120mg: 10주부터 54주까지 PFS를 통해 인플릭시맵SC 120mg 매 2주마다 투여
* 시험군 2. 2주마다 위약 SC: 10주부터 54주까지 PFS를 통해 위약SC 매 2주마다 투여
공개 연장 단계에서는 54 주까지 유지 단계를 완료하고, 시험자의 의견에 따라 지속적인 치료를 통해 혜택을 볼 수 있는 환자는 공개 연장 단계까지 임상시험이 지속되었다. 연장 단계 투여는 56 주차에 시작하여, 102 주차까지 진행되었다. 인플릭시맵 SC 120 mg 또는 위약 SC를 투여한 환자는 54 주차에 인플릭시맵 SC 120 mg을 투여 받았다. 54 주차에 인플릭시맵 SC 240 mg을 투여 받은 환자는 연장 단계에서 동일한 용량을 투여 받았다.
배정군에 상관 없이 환자가 초기에는 약물에 반응했지만, 이후 그 반응을 상실한 경우, 22주부터 시작하여 2주마다 인플릭시맵 SC 240 mg (인플릭시맵 SC 120 mg의 이중 주사[2 회])으로의 용량 증가가 허용 되었다. 응답 손실은 다음 중 하나로 정의된다: 변형된 Mayo score가 10주 대비 2점이상 그리고 30%이상 증가, 그리고 전체 점수가 5점 이상, 그리고 내시경 점수가 2점 이상
환자는 인플릭시맵 IV 투여 시작 30 분 내지 60 분 전에 전 처치 (Premedication)를 받을 수 있으며, 이에 제한되지 않지만, 항히스타민제 (2 내지 4 mg의 클로르페니라민의 등가 용량), 하이드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 비 진정성 항히스타민제 (10 mg의 세티리진의 등가 용량)가 임상 기간 동안 시험자 재량에 따라 투여 될 수 있다. 환자는 피하주사 투여 시에도 시험자의 재량에 따라 전 처치를 받을 수 있다.
임상시험 종료 방문: 마지막 투여 4주 후 임상시험 종료를 위한 마지막 방문을 진행하였다. 10주차에 인플릭시맵 SC 또는 위약 SC로 전환하기 전 연구 치료를 조기에 중단한 환자의 경우, 임상시험 종료 방문은 마지막 인플릭시맵 IV를 투여 8 주 후에 이루어졌다.
실시예 4-2. UC 환자를 위한 PK 데이터 및 PK-PD 모델링
3.7 임상에 사용된 CT-P13 투여 용량 및 주기에 대한 근거는 CT-P13 1.6 파트1 임상 시험 결과를 기반으로 하였다. 약동학-약력학 모델은 건강한 대상자, 강직성 척추염 환자, 류마티스 관절염 및 크론병 환자의 인플릭시맵 정맥 투여 데이터와 크론병 환자, 류마티스 관절염 환자 및 건강한 대상자의 인플릭시맵 피하 투여 데이터를 토대로 하였다 (Clinicaltrials.gov 식별기호 NCT01220518(1.1임상), NCT01217086(3.1임상), NCT02096861(3.4임상)).
상기와 같은 데이터를 토대로 구축된 PK-PD 모델은 CT-P13의 적응증 (류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염, 또는 강직성 척추염) 환자에 대한 피하 투여 결과를 시뮬레이션하는 데 사용될 수 있다.
UC 환자에 대한 집단 PK 및 PK-PD 모델링은 적응증 (CD, RA 및 AS)에 대한 안전성 분석뿐만 아니라, Mayo score까지 분석에 포함 하였다. 최종 PK모델은 인플릭시맵 주입이 발생하는 중앙 구획으로부터 선형 제거 (Linear elimination)및 중앙 구획으로의 1차 흡수 속도를 갖는 데포 구획을 갖는 2구획 모델로 수행되었다. 질병 지속 시간과 기준선 Mayo score 사이의 공변량 관계가 모델에 적용되었다.
실시예 4-3. UC 환자 데이터에서 효능에 대한 노출-반응 평가
시간 경과에 따른 평균 혈청 농도는 도 10에 나타난 바와 같이, 여러 용량 (120mg 및 240mg)의 인플릭시맵 SC에 대하여 시뮬레이션 되었다. 모든 시뮬레이션 된 인플릭시맵 SC 용량은 IV 기준 약물보다 10 주에서 30 주까지 꾸준히 높은 최저혈중농도 (Ctrough) 수준을 유지했으며 이는 CT-P13 1.6 파트 1 및 2 결과와 일치했다.
또한, 도 11은 상이한 인플릭시맵 SC 용량의 투여 후 예측 된 Mayo score 사이에 별다른 차이가 예상되지 않았고, 120mg 및 240mg 용량 모두에서 유사한 효과를 확인할 수 있었다.
시뮬레이션 결과를 토대로 120mg, 240mg SC 투여 용량 모두 항정 상태를 포함한 10주에서 54주까지 꾸준히 높은 최저혈중농도 (Ctrough) 수준을 유지하므로, 모두 적합한 용량으로 판단 된다. 그 중 약물 노출이 가장 적으면서 원하는 수준의 효능을 달성하기 위한 가장 효율적인 용량은 120mg으로 확인된다. 또한, CT-P13 1.6 파트 1 임상시험에서 인플릭시맵 SC 120 mg 코호트 집단에서 안전성 문제가 관찰되지 않았으며, Anti-drug antibodies (ADA) 또는 Neutralizing Antibodies (Nab) 양성 환자 수는 인플릭시맵 SC 120 mg 코호트에서 가장 낮았다. 따라서, 본 발명자들은 후속 CT-P13 3.7 임상을 위해 10 주부터 2 주마다 인플릭시맵 120 mg의 투여하는 투여법을 제안한다.
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Claims (35)

  1. 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TNFα 관련 질환의 치료 방법으로, 환자에게 60 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, TNFα 관련 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환자에게 80 내지 100 mg, 110 내지 130 mg, 170 내지 190 mg 또는 230 내지 250 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 환자의 상태가 호전되지 않거나 치료 반응이 손실되었을 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 용량을 증량하여 투여하는, 방법.
  5. 제2항에 있어서, TNFα 관련 질환은 류마티스 관절염인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 환자에게 90 내지 180 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 환자에게 90 mg, 120 mg, 또는 180 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  8. 제2항에 있어서, TNFα 관련 질환은 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 환자에게 120 내지 240 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 환자에게 120 mg, 150mg, 180 mg 또는 240 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    환자에게 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 간격으로 투여하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    환자에게 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2주 또는 4주 간격으로 투여하는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD), 스테로이드 및 면역억제제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 병용 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)는 메토트렉세이트 (Methotrexate), 레플루노미드 (Leflunomide), 설파살라진 (Sulfasalazine) 및 하이드록시클로로퀸 (Hydroxychloroquine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    상기 스테로이드는 코르티코스테로이드, 당질 코르티코이드, 코르티솔, 무기질코르티코이드 및 알도스테론으로 이루어지는 군에서 선택된 것이며,
    상기 면역억제제는 아자치오프린, 6-머캅토퓨린, 사이클로스포린A, 타크로리무스, 마이코페노릭산, 브레디닌, mTOR 억제제 및 항림프구 항체로 이루어지는 군에서 선택된 것인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 1회 이상 정맥 투여 받은 환자인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 환자는 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 환자인, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 정맥 투여 받고,
    b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 환자인, 방법.
  18. 제15항에 있어서, 환자는 피하 투여 전,
    항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받은 환자이거나,
    0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 환자인, 방법.
  19. 제15항에 있어서, 환자는 1회당 1 내지 10 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 환자인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 환자는 1회당 3 내지 5 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 환자인, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 1회당 3 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받고,
    b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 1회당 5 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 환자인, 방법.
  22. 제15항에 있어서, 최종 정맥 투여 후, 2 내지 8주째에 최초 피하 투여가 수행되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 최종 정맥 투여 후, 4주째에 최초 피하 투여가 수행되는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 환자에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 0.01 μg/ml 이상으로 유지되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    a) 류마티스 관절염 질환을 가진 환자의 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 1 μg/ml 이상으로 유지되고,
    b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 환자의 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 5 μg/ml 이상으로 유지되는, 방법.
  26. 제1항에 있어서,
    피하 투여 후 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
    a) DAS28 (Disease Activity Score in 28 joints)이 적어도 2.0 이상 감소; 또는
    b) CDAI (Crohn's disease activity index)가 적어도 70 이상 감소.
  27. 제1항에 있어서,
    피하 투여 전 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
    a) 메토트렉세이트를 포함하는 질환 완화 항류마티스 약제 (Disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 환자;
    b) 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 환자;
    c) 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 환자; 또는
    d) 메토트렉세이트, 시클로스포린 (Cyclosporine) 또는 피부광화학요법 (psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 반응하지 않거나, 금기이거나, 불내성을 지닌 환자.
  28. 제1항에 있어서,
    피하 투여 전 환자는 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
    a) 코르티코스테로이드제 (Corticosteroid), 6-머캅토퓨린 (6-Mercaptopurine), 아자치오프린 (Azathioprine) 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 요법에 대하여 불내성을 갖는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 환자; 또는
    b) 항생제, 배출법, 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 환자.
  29. 제1항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및
    서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 것인, 방법.
  30. 제1항에 있어서, 항-TNFα 항체는 인플릭시맵인, 방법.
  31. 제1항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트를 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함하는, 방법.
  32. 제1항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물은 프리-필드 시린지 (Pre-filled syringe) 또는 자동 주사기 (Auto-injector)에 충진되어 환자에게 투여되는, 방법.
  33. 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 TNFα 관련 질환 치료용 약제학적 조성물로, 60 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여하는, TNFα 관련 질환 치료용 약제학적 조성물.
  34. (a) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물; 및
    (b) TNFα 관련 질환 환자의 치료를 위해, 60 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트.
  35. 환자에게 투여되어 TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도로, 60 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 8주 간격으로 피하 투여되는, 용도.
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