KR20200078162A - Dry powder for inhalation formulation and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 호흡기 질환 치료에 사용하는 건조 분말에 관한 것이다.The present invention relates to a dry powder used in the treatment of respiratory diseases.
호흡기 질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위해, 다양한 약물들이 흡입제 형태로 사용되고 있다.For the treatment of respiratory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), various drugs are used in the form of inhalants.
흡입제는 소량의 약리 활성 성분으로 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있는 장점이 있는 반면, 투여되는 약리 활성 성분 중 일부만이 목표 부위에 도달하고, 약리 활성 성분이 치료를 필요로 하지 않는 다른 장기에 도달하여 부작용을 일으키는 단점이 있다. 따라서, 약리 활성 성분이 목표 부위에 재현성 있게 표적화되도록 하여 약효를 극대화하고, 약리 활성 성분이 치료를 필요로 하지 않는 장기에 도달하는 것을 방지하기 위하여, 적절한 유효 입자량을 갖는 것이 중요하다.Inhalants have the advantage of achieving the desired therapeutic effect with a small amount of the pharmacologically active ingredient, while only a portion of the administered pharmacologically active ingredient reaches the target site and the pharmacologically active ingredient reaches other organs that do not require treatment. It has the disadvantage of causing side effects. Therefore, it is important to have a suitable effective particle amount in order to maximize the drug efficacy by allowing the pharmacologically active ingredient to be targeted reproducibly to the target site, and to prevent the pharmacologically active ingredient from reaching an organ that does not require treatment.
대한민국 특허등록 제10-0949539호에서는 수송 담체(Lactose 등)와 첨가제를 젯 퓨전, 해머분쇄, 나이프 분쇄, 초원심 분리 분쇄, 고압 균질화 중 선택하여 분쇄하는 방법으로 수송 담체의 표면에너지를 낮추고 유효 입자량을 증가시키는 방법을 이용하는 경우가 많았다. 이러한 기술은 분쇄 시, 일정치 못한 입도를 확보하거나, 고속 분쇄 시 발생하는 열로 인해 수송 담체의 탄화 혹은 용융으로 고르지 못한 입도를 얻을 가능성이 크다.In the Republic of Korea Patent Registration No. 10-0949539, transport carriers (Lactose, etc.) and additives are jet fusion, hammer crushing, knife crushing, ultracentrifugation pulverization, and high pressure homogenization to crush and lower the surface energy of the transport carrier and effective particles. In many cases, a method of increasing the amount was used. Such a technology is likely to obtain an uneven particle size during pulverization, or to obtain uneven particle size due to carbonization or melting of a transport carrier due to heat generated during high-speed pulverization.
뿐만 아니라, 주성분의 흡입을 위해 주성분을 분쇄하여 10㎛ 미만의 입도를 유지하는 것이 중요한 요건 중 하나이다. In addition, it is one of the important requirements to maintain the particle size of less than 10㎛ by crushing the main component for inhalation of the main component.
대한민국 특허등록 제10-1287919호/제10-1400579호에 따르면, 글리코피롤레이트의 경우 분쇄 시, 무정형의 증가로 강한 수분 흡습 특성을 지니는 것으로 알려져 있다. 이를 막기 위해 마그네슘 스테아레이트와 같은 첨가제를 포함하여 분쇄 후, 고온 컨디셔닝을 통해 안정화를 달성하였다. 그러나, 이들 특허에서 제시하는 고온 컨디셔닝의 안정화 단계는 고온으로 인한 유연물질 발생의 위험 및 재결정화를 통한 결정형의 변화가 발생될 가능성이 크다.According to Korean Patent Registration No. 10-1287919/No. 10-1400579, glycopyrrolate is known to have strong moisture absorption characteristics due to an increase in amorphousness when pulverized. In order to prevent this, stabilization was achieved through high-temperature conditioning after grinding by adding an additive such as magnesium stearate. However, the stabilization step of the high-temperature conditioning proposed in these patents is likely to cause a change in the crystalline form through re-crystallization and the risk of occurrence of a related substance due to high temperature.
이에 본 발명자들은 제조시 사용하는 분말의 입도 관리를 통해 안정적이고 표적 장기에 유효하게 약물을 전달하기 위한 최적의 입도 분포를 설계하였고, 이를 통해 종래 필수적으로 사용하던 분쇄 공정 및 고온 컨디셔닝 공정의 수행없이 단순 혼합만을 통해 높은 유효 입자량을 갖는 건조 분말을 제조할 수 있었다.Accordingly, the present inventors designed an optimal particle size distribution for stable and effective delivery of drugs to a target organ through particle size management of powders used in manufacturing, and through this, without performing a pulverization process and a high temperature conditioning process, which were previously necessary. Dry powder having a high effective particle amount could be produced only through simple mixing.
따라서, 본 발명은 흡입 제형용 건조 분말 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a dry powder for inhalation formulation and a method for manufacturing the same.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 수송 담체; 및 활제를 포함하는 흡입 제형용 건조 분말을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention is indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Transport carriers; And it provides a dry powder for inhalation formulation comprising a lubricant.
이때 상기 수송 담체는 전체 수송 담체 내 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 제1수송 담체 50 내지 95 중량%와 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만인 제2수송 담체 5 내지 50 중량%를 포함한다.At this time, the transport carrier is 50 to 95% by weight of the first transport carrier having an average particle size (X 90 ) of 50 µm or more in the entire transport carrier and 5 to 50% by weight of the second transport carrier having an average particle size (X 90 ) of less than 50 μm. It includes.
구체적으로, 제1수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상 200㎛ 이하이고, 제2수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 2㎛ 이상 50㎛ 미만의 크기를 갖는다.Specifically, the first transport carrier has an average particle size (X 90 ) of 50 μm or more and 200 μm or less, and the second transport carrier has an average particle size (X 90 ) of 2 μm or more and less than 50 μm.
또한, 상기 흡입 제형용 건조 분말은 평균 입자 크기(X90)가 300㎛ 이하인 것을 특징으로 한다.In addition, the dry powder for inhalation formulations is characterized in that the average particle size (X 90 ) is 300 μm or less.
또한, 본 발명은, In addition, the present invention,
(S1) 서로 다른 입자 크기를 갖는 두 종류의 수송 담체를 각각 체과하는 단계;(S1) sieving two types of transport carriers having different particle sizes, respectively;
(S2) 두 종류의 수송 담체와 활제를 혼합하여 혼합 분말을 제조하는 단계; 및(S2) preparing a mixed powder by mixing two types of transport carrier and lubricant; And
(S3) 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 체과하여 활성 성분 분말을 제조하는 단계; (S3) sifting indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof to prepare an active ingredient powder;
(S4) 상기 혼합 분말과 활성 성분 분말을 체과하여 혼합하는 단계;를 포함하여 흡입 제형용 건조 분말을 제조한다.(S4) the step of mixing the mixed powder and the active ingredient powder through a sieve; including to prepare a dry powder for inhalation formulation.
이때 상기 체과 및 혼합은 30% RH 내지 70% RH에서 수행하는 것을 특징으로 한다.At this time, the sieve and mixing is characterized in that performed at 30% RH to 70% RH.
본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 높은 입도 균일성을 가지며, 다양한 환자의 흡입 유속에도 환자의 폐까지 높은 유효 입자량으로 전달되어 약물 효과를 극대화한다.The dry powder for inhalation formulation according to the present invention has a high particle size uniformity, and is delivered in a high effective particle amount to the patient's lung even in the inhalation flow rate of various patients to maximize the drug effect.
특히, 제조 방법 면에서 종래 문제시되는 수송 담체의 표면 에너지를 낮추기 위한 각종 공정이나 활성 성분의 강한 흡습 특성에 기인한 고온에서의 안정화 공정의 배제가 가능하다. 더불어, 단순 혼합 공정만을 통한 안정적인 유효 입자량을 확보함에 따라 공정의 단순화, 제조 시간 단축으로 인해 제조 비용을 절감시킬 수 있다.In particular, various processes for lowering the surface energy of the transport carrier, which is a conventional problem in terms of the manufacturing method, or the stabilization process at a high temperature due to strong hygroscopic properties of the active ingredient can be excluded. In addition, it is possible to reduce the manufacturing cost due to the simplification of the process and shortening of the manufacturing time as a stable effective particle amount is obtained through only a simple mixing process.
이러한 흡입 제형용 건조 분말은 캡슐 내 활성 성분의 함량이 균일하게 충진됨으로써, 호흡기 질환, 특히 만성폐쇄성폐질환 또는 천식의 치료를 위한 건조 분말 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.The dry powder for inhalation formulation can be usefully used as a dry powder composition for the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease or asthma, by filling the capsules with an active ingredient content uniformly.
도 1은 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻어진 경질 캡슐의 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻어진 경질 캡슐의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프로, (a) 인다카테롤 말레산염, (b)는 글리코피롤레이트 브로마이드염이다.
도 3은 실시예 1, 비교예 3 및 비교예 4에서 얻어진 경질 캡슐의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프로, (a)는 인다카테롤 말레산염, (b)는 글리코피롤레이트 브로마이드염이다.
도 4는 실시예 1 내지 7, 비교예 5 내지 9에서 얻어진 경질 캡슐의 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트 브로마이드염의 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 7, 비교예 5 내지 9에서 얻어진 경질 캡슐의 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트 브로마이드염의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 실시예 1, 비교예 10 및 비교예 11에서 얻어진 경질 캡슐 내 각 조성의 함량을 보여주는 그래프이다.
도 7은 실시예 1, 비교예 10 및 비교예 11에서 얻어진 경질 캡슐의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프로, (a)는 인다카테롤 말레산염, (b)는 글리코피롤레이트 브로마이드염이다.
도 8은 경질 캡슐의 제조 공정도로, (a) 실시예 1, (b) 비교예 12 및 (c) 비교예 13에 해당한다.
도 9는 실시예 1, 비교예 12 및 비교예 13에서 얻어진 경질 캡슐의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프로, (a)는 인다카테롤 말레산염, (b)는 글리코피롤레이트 브로마이드염이다.1 is a graph showing the results of the uniformity of content per unit effluent test of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2.
Figure 2 is a graph showing the effective particle weight test results of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, (a) indacaterol maleate, (b) is a glycopyrrolate bromide salt.
Figure 3 is a graph showing the effective particle weight test results of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Examples 3 and 4, (a) is indacaterol maleate, (b) is a glycopyrrolate bromide salt.
FIG. 4 is a graph showing the results of uniformity test results per unit effluent of indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salts of the hard capsules obtained in Examples 1 to 7, and Comparative Examples 5 to 9.
5 is a graph showing the effective particle weight test results of the indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salts of the hard capsules obtained in Examples 1 to 7, and Comparative Examples 5 to 9.
6 is a graph showing the content of each composition in the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 10 and Comparative Example 11.
7 is a graph showing the effective particle weight test results of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 10 and Comparative Example 11, (a) is indacaterol maleate, (b) is a glycopyrrolate bromide salt.
8 is a manufacturing process diagram of the hard capsule, (a) Examples 1, (b) corresponds to Comparative Examples 12 and (c) Comparative Example 13.
9 is a graph showing the effective particle weight test results of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 12 and Comparative Example 13, (a) is indacaterol maleate, (b) is a glycopyrrolate bromide salt.
본 발명에서는 호흡기 질환에 유효한 흡입 제형에 적용 가능한 건조 분말 및 이의 제조방법을 제시한다.The present invention proposes a dry powder applicable to an inhalation formulation effective for respiratory diseases and a method for manufacturing the same.
흡입 제형용 건조 분말은 수송 담체에 활성 성분(즉, 약물)이 부착되어 환자의 흡입 유속에 따라 표적 장기까지 약물이 전달된다. 이에 다양한 환자의 흡입 유속에도 안정적인 유효 입자량을 유지하는 것이 약물 효과에 절대적인 영향을 미친다. 특히, 활성 성분이 수분 흡습 특성을 가질 경우 안정적인 유효 입자량의 확보가 더욱 어려워진다.In the dry powder for inhalation formulation, the active ingredient (i.e., drug) is attached to the transport carrier and the drug is delivered to the target organ according to the inhalation flow rate of the patient. Therefore, maintaining a stable effective particle amount even in the inhalation flow rate of various patients has an absolute effect on the drug effect. In particular, when the active ingredient has moisture absorption properties, it becomes more difficult to secure a stable effective particle amount.
본 발명에서는 유효 입자량의 높은 확보를 위해 흡입 제형용 건조 분말의 조성을 설계하고, 제조시 공정 조건을 제어하여 상기 흡입 제형용 건조 분말을 제조한다.In the present invention, the composition of the dry powder for inhalation formulation is designed to ensure a high effective particle amount, and the process conditions during manufacturing are controlled to prepare the dry powder for inhalation formulation.
흡입 제형용 건조 분말의 조성 설계와 관련하여Regarding the composition design of dry powder for inhalation formulation
(1) 활성 성분으로서 적절한 유효 성분 및 입도 범위 선정, 및(1) Selection of an appropriate active ingredient and particle size range as an active ingredient, and
(2) 보조 성분으로서 희석 담체의 입도 및 조성을 우선적으로 선정하고, (2) As the auxiliary component, the particle size and composition of the diluting carrier are preferentially selected,
제조 방법의 설계와 관련하여With regard to the design of the manufacturing method
(1) 각 조성의 혼합 순서, 및(1) mixing order of each composition, and
(2) 혼합 시 공정 조건을 특정한다. (2) When mixing, process conditions are specified.
이하, 본 명세서에서 사용되는 "평균 입자 크기"는 X90으로도 표기할 수 있다. 이는 전체 입자 중 90%의 입자는 X90의 크기보다 작고, 나머지 10%의 입자는 X90의 크기보다 큰 것을 의미한다.Hereinafter, “average particle size” used in the present specification may also be expressed as X 90 . This means that 90% of the total particles are smaller than the X 90 size, and the remaining 10% of the particles are larger than the X 90 size.
본 명세서에서 언급하는 "질환"은 다양한 기도 염증, 특히, 호중구 중심의 염증을 들 수 있으며 이의 비제한적인 예로는 기관지 튜브가 좁아져서 공기의 폐 내외로의 이동을 곤란하게 하는 각종 폐쇄성 폐질환, 예컨대; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 천식 (지속성 만성 천식, 위중함 천식 및 천식 "돌발성(flareups)" 또는 급성 발작, 특히 호중구성의 위중한 천식); 낭성 섬유증, 기관지 확장증, 폐쇄세기관지염; 폐섬유증 (예컨대 특발성 폐섬유증 폐기종; 급성 호흡곤란증후군; 기관지염; 만성 기관지염; 만성 부비동염; 비부비동염 및 만성 비부비동염; 만성 기도 감염; 독성 흡입 손상 모두를 포함한다.As used herein, "disease" includes various airway inflammations, particularly neutrophil-centered inflammations, and non-limiting examples include various obstructive pulmonary diseases that narrow the bronchial tube and make it difficult to move air into and out of the lungs. for example; Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma (persistent chronic asthma, serious asthma and asthma "flareups" or acute attacks, particularly severe asthma); Cystic fibrosis, bronchiectasis, obstructive bronchiolitis; Pulmonary fibrosis (such as idiopathic pulmonary fibrosis emphysema; acute respiratory distress syndrome; bronchitis; chronic bronchitis; chronic sinusitis; rhinosinusitis and chronic sinusitis; chronic airway infections; toxic inhalation injury).
본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말에서 약리 효과를 갖는 주성분은 베타 아드레날린 수용체와 항콜린제, 두 종류의 활성 성분을 포함한다. 이 둘을 함께 사용함으로써 호흡기 질환에 의해 고통 받는 환자의 폐 효율을 개선하고, 염증 반응을 감소시킴과 동시에 증상을 완화시킨다. 또한, 상기 두 종류의 활성 성분의 사용으로 인해 비용을 감소시키고 호흡기 질환을 조절할 수 있으며, 이에 따라 약물 투여 빈도를 최소화할 수 있다.The main ingredient having a pharmacological effect in the dry powder for inhalation formulation according to the present invention includes two types of active ingredients, a beta-adrenergic receptor and an anticholinergic agent. Combining these two improves lung efficiency in patients suffering from respiratory diseases, reduces inflammatory response and alleviates symptoms. In addition, due to the use of the above two types of active ingredients, it is possible to reduce the cost and control respiratory diseases, thereby minimizing the frequency of drug administration.
베타 아드레날린 수용체는 기도 평활근의 지속적인 이완을 통해 기관지를 확장하고 점막섬모 수송의 자극, 호흡기 점막의 세포 보호, 및 호중구 모집 및 활성화의 억제와 같은 비 평활근 효과뿐만 아니라, 기도 평활근 세포 증식 및 염증 매개자 유리의 저해와 같은 다른 효과도 발휘한다. 이로 인해 호흡기 질환시 폐기능을 개선하거나 증상을 줄이는 효과를 얻는다.Beta-adrenergic receptors expand the bronchi through continuous relaxation of airway smooth muscle and promote non-smooth muscle effects such as stimulation of mucosal ciliary transport, cellular protection of the respiratory mucosa, and inhibition of neutrophil recruitment and activation, as well as airway smooth muscle cell proliferation and mediator inflammation. Other effects, such as inhibition of, also exert. This improves lung function or reduces symptoms in respiratory diseases.
본 발명에서 베타 아드레날린 수용체로는 인다카테롤을 사용한다.In the present invention, indacaterol is used as a beta-adrenergic receptor.
인다카테롤은 화학적으로 (R)-5-[2-[(5,6-디에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아미노]-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온으로 알려져 있으며, 초 장시간-작용성 베타2-효능제이다. 인다카테롤은 신속하게 작용하고, 그 작용 시간이 길며 다른 베타 아드레날린 수용체 대비 우수한 심혈관 안전역(safty margin)을 갖는다. Indacaterol is chemically (R)-5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8 Known as -hydroxyquinoline-2(1H)-one, it is an ultra-long-acting beta2-agonist. Indacaterol acts quickly, has a long action time, and has an excellent cardiovascular safety margin compared to other beta-adrenergic receptors.
인다카테롤은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있고, 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염, 아미노산염 등일 수 있다. Indacaterol may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example, pharmaceutically acceptable non-toxic organic and inorganic, such as acetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. It may be an addition salt with an acid, a metal salt thereof (for example, a sodium salt or a potassium salt), an ammonium salt, an amine salt, or an amino acid salt.
또한, 약학적으로 허용가능한 염 이외에도 이와 동일하거나 유사한 활성을 갖는 등가물(equivalent)을 사용할 수 있고, 사용 가능한 등가물의 예로는, 용매화물, 수화물, 무수물, 거울상이성질체, 유도체, 다형제, 전구약물 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.Further, in addition to pharmaceutically acceptable salts, equivalents having the same or similar activity can be used, and examples of equivalents that can be used include solvates, hydrates, anhydrides, enantiomers, derivatives, polymorphs, prodrugs, etc. There is, but is not limited to this.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 인다카테롤의 약학적으로 허용가능한 염은 인다카테롤 말레산염이다. According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of indacaterol is indacaterol maleate.
상기 인다카테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말 총 중량에 대하여 0.001 내지 2.0 중량%로 포함될 수 있고, 바람직하기로 0.01 내지 1.0 중량%, 보다 바람직하기로는 0.05 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있다. The indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 0.001 to 2.0% by weight based on the total weight of the dry powder, preferably 0.01 to 1.0% by weight, and more preferably 0.05 to 0.5% by weight. have.
그러나, 활성 성분인 인다카테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 처방하고자 하는 대상 및 질병 상태 등 여러 가지 인자에 따라 달라질 수 있다. 바람직하기로, 본 발명에 따라, 인다카테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 25 mcg 내지 약 800 mcg의 양으로 존재할 수 있다.However, the content of the active ingredient indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on various factors such as the subject to be prescribed and the condition of the disease. Preferably, according to the present invention, indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in an amount of about 25 mcg to about 800 mcg.
상기 베타 아드레날린 수용체와 함께 항콜린제를 사용한다. 상기 항콜린제는 미주 신경 또는 신경-근 접합부에서의 수용체 부위에 대하여 인다카테롤과 경쟁함으로써 작용한다.Anticholinergics are used in combination with the beta-adrenergic receptor. The anticholinergic agent works by competing with indacaterol for the receptor site at the vagus nerve or neuro-muscular junction.
본 발명에 따른 항콜린제는 글리코피롤레이트를 포함한다. 상기 용어 "글리코피롤레이트(glycopyrrolate)"는 "글리코피로니움(glycopyrronium)"과 서로 교환되어 사용될 수 있다. 글리코피롤레이트는 4급 암모늄 항콜린성 약물군에 속하며, 무스카린 수용체에서 신경전달물질 아세틸콜린과 길항한다. 이 효과는 유의성 있는 평활근 이완으로 이어져, 지속적인 기관지 확장 효과를 야기하고, 기관지 수축을 억제한다.Anticholinergics according to the invention include glycopyrrolate. The term "glycopyrrolate" can be used interchangeably with "glycopyrronium". Glycopyrroleate belongs to the group of quaternary ammonium anticholinergic drugs and antagonizes the neurotransmitter acetylcholine at the muscarinic receptor. This effect leads to significant smooth muscle relaxation, causing a persistent bronchodilator effect and inhibiting bronchoconstriction.
글리코피롤레이트는 4급 암모늄염이다. 이의 적절한 반대 이온(counter ion)은 약학적으로 허용가능한 반대 이온이며, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 포함한다. 글리코피롤레이트의 특히 바람직한 염은 이의 브로마이드염이다. 글리코피롤레이트의 브로마이드 염은 화학적으로 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디니움 브로마이드로서 알려져 있다.Glycopyrrolate is a quaternary ammonium salt. Suitable counter ions thereof are pharmaceutically acceptable counter ions, such as fluoride, chloride, bromide, iodide, nitrate, sulfate, phosphate, formate, acetate, trifluoroacetate, Propionate, butyrate, lactate, citrate, tartrate, malate, maleate, succinate, benzoate, p-chlorobenzoate, diphenylacetate or triphenylacetate, o-hydride Hydroxybenzoate, p-hydroxybenzoate, 1-hydroxynaphthalene-2-carboxylate, 3-hydroxynaphthalene-2-carboxylate, methanesulfonate and benzenesulfonate. A particularly preferred salt of glycopyrrolate is its bromide salt. The bromide salt of glycopyrrolate is chemically known as 3-[(cyclopentyl-hydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide.
글리코피롤레이트는 두개의 비대칭 중심(키랄 중심)을 가지고 있으며, 4개의 입체이성체 형태 즉, (3R, 2'R)-,(3S, 2'R)-, (3R, 2'S)- 및 (3S, 2'S), 즉 두개의 디아스테레오머의 이성체 쌍으로 존재할 수 있다. 상기 두개의 디아스테레오머 쌍이 서로 분리된 바 있다. 글리코피롤레이트의 상업적으로 유용한 제제는 (R, S)-글리코피롤레이트 및 (S, R)-글리코피롤레이트 이성질체를 모두 함유한다. 이외에 상기 이성질체 이외에 이와 동일하거나 유사한 활성을 갖는 등가물(equivalent)을 사용할 수 있고, 사용가능한 등가물의 예로는, 용매화물, 수화물, 무수물, 거울상이성질체, 유도체, 다형제, 전구약물 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.Glycopyrrolate has two asymmetric centers (chiral centers), four stereoisomer forms, (3R, 2'R)-,(3S, 2'R)-, (3R, 2'S)- and (3S , 2'S), ie, isomer pairs of two diastereomers. The two diastereomeric pairs have been separated from each other. Commercially useful formulations of glycopyrrolate contain both the (R, S)-glycopyrrolate and (S, R)-glycopyrrolate isomers. In addition to the above isomers, equivalents having the same or similar activity can be used, and examples of equivalents that can be used include, but are not limited to, solvates, hydrates, anhydrides, enantiomers, derivatives, polymorphs, prodrugs, etc. Does not work.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 글리코피롤레이트의 약학적으로 허용가능한 염은 글리코피롤레이트 브로마이드염이다. According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of glycopyrrolate is a glycopyrrolate bromide salt.
상기 글리코피롤레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말 총 중량에 대하여 0.001 내지 2.0 중량%로 포함될 수 있고, 0.01 내지 1.0 중량%, 보다 바람직하기로는 0.05 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있다. The glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 0.001 to 2.0% by weight, more preferably 0.01 to 1.0% by weight, and more preferably 0.05 to 0.5% by weight based on the total weight of the dry powder.
그러나, 활성 성분인 글리코피롤레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 처방하고자 하는 대상 및 질병 상태 등 여러 가지 인자에 따라 달라질 수 있다. 바람직하기로, 본 발명에 따라, 글리코피롤레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 10 mcg 내지 약 200 mcg의 양으로 존재할 수 있다. However, the content of the active ingredient glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on various factors such as the subject to be prescribed and the condition of the disease. Preferably, according to the present invention, glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in an amount of about 10 mcg to about 200 mcg.
상기 언급한 인다카테롤 및 글리코피롤레이트는 흡입 제형용 건조 분말에 적용시 각각의 평균 입자 크기(X90)가 1 내지 30㎛, 바람직하기로 2 내지 15㎛, 더욱 바람직하기로 2 내지 10㎛의 범위를 갖는다. The above-mentioned indacaterol and glycopyrrolate have an average particle size (X 90 ) of 1 to 30 μm, preferably 2 to 15 μm, and more preferably 2 to 10 μm when applied to dry powder for inhalation formulation. Has a range of
이들 활성 성분은 입자 크기가 매우 작기 때문에 제조 공정 또는 보관 중 서로 간 응집되는 경향이 강하다. 즉, 작은 입도를 갖는 입자는 체적비에 대해 표면적이 크기 때문에 열역학적으로 불안정하며, 과다한 표면 에너지가 발생하여 입자가 괴상화 상태로 진행되기 쉽다. 이와 같이, 입자가 괴상화되면 캡슐 또는 흡입 장치의 내벽에 부착되어 흡입 시에 분말의 배출이 잘 이루어지지 않는 문제가 발생한다.Since these active ingredients have very small particle sizes, they tend to aggregate with each other during the manufacturing process or storage. That is, the particles having a small particle size are thermodynamically unstable because the surface area is large with respect to the volume ratio, and excessive surface energy is generated, so that the particles are likely to progress into a lumped state. As described above, when the particles are lumped, they are attached to the inner wall of the capsule or the suction device, and a problem occurs in that the powder is not discharged well when inhaled.
특히, 글리코피롤레이트는 자체 흡습 특성으로 인해 상기 응집이 더욱 심각하게 발생한다. 이러한 응집은 결국 입자 크기의 증가를 야기하고, 이로 인해 미세 입자의 거동이 아닌 거대 입자의 거동을 따른다. 그 결과 정확한 투여량으로 캡슐 또는 포낭에 충진이 어렵고, 흡입 시 구강이나 흡입기에 부착되어 활성 성분의 폐로의 전달율이 낮아지는 문제점이 있다. In particular, glycopyrrolate has more serious aggregation due to its hygroscopic properties. This agglomeration eventually leads to an increase in particle size, which follows the behavior of the macroparticles rather than the behavior of the fine particles. As a result, it is difficult to fill the capsule or the cyst with the correct dosage, and there is a problem that the delivery rate of the active ingredient to the lungs is lowered when attached to the oral cavity or the inhaler when inhaled.
본 발명에서는 활성 성분의 전달에 사용하는 희석 담체의 조성 설계를 수행하여 상기한 문제점을 해결한다.In the present invention, the above-mentioned problem is solved by performing the composition design of the dilution carrier used for the delivery of the active ingredient.
활성 성분은 희석 담체와 혼합되어 소정의 부착력으로 상기 희석 담체의 표면에 부착되어 복합체를 형성한다. 환자의 흡인에 따라 상기 희석 담체로부터 탈착되어 폐에 전달되어 약리 효과를 나타낸다. 이때 희석 담체는 제형 내에서 활성 성분의 함량을 균일하게 하고, 건조 분말의 흡입을 통해 상기 활성 성분을 환자의 폐까지 전달될 수 있도록 한다. 이때 흡인은 환자의 상태에 따라 달라지며, 다양한 환자의 흡입 유속에도 안정적인 유효 입자량을 유지하는 것이 중요하다. 그러나, 상기 언급한 바에 의해 유효 입자량을 낮추는 여러 가지 요인이 존재한다.The active ingredient is mixed with a diluting carrier and attached to the surface of the diluting carrier with a predetermined adhesion to form a complex. According to the patient's aspiration, it is detached from the dilution carrier and delivered to the lungs to exhibit pharmacological effects. At this time, the diluting carrier makes the content of the active ingredient uniform in the formulation and allows the active ingredient to be delivered to the lungs of the patient through inhalation of dry powder. At this time, the aspiration varies depending on the patient's condition, and it is important to maintain a stable effective particle amount even at various patient inhalation flow rates. However, there are several factors that lower the effective particle amount as mentioned above.
유효 입자량을 높이기 위한 방법으로, 본 발명에서는 수송 담체의 크기를 미리 제형에 맞게 선별하되, 서로 다른 입자 크기를 갖는 두 종류의 수송 담체를 사용한다. 이로 인해 최종 얻어지는 종래 수송 담체의 표면 에너지를 낮추고 유효 입자량을 증가시키기 위한 분쇄 등의 공정의 배제가 가능하여, 이로 인해 발생하는 탄화 및 용융 문제를 원천적으로 차단한다.As a method for increasing the effective particle amount, in the present invention, the size of the transport carrier is preselected according to the formulation, and two types of transport carriers having different particle sizes are used. Due to this, it is possible to exclude processes such as pulverization to lower the surface energy of the conventional transport carrier obtained at the end and increase the effective particle amount, thereby fundamentally blocking the carbonization and melting problems caused by this.
서로 다른 입자 크기를 갖는 수송 담체를 사용하여 건조 분말의 유효 입자량을 높이고자 하는 시도는 있었으나, 이때 수송 담체의 입도 범위는 약물에 따라 다르게 설계되어야 한다. 일부 특허에서 평균 입자 크기(X50)를 달리하는 희석 담체의 사용을 개시하고 있으나, 본 주성분 및 과립에 있어서 X50과 X90은 담체간 크기의 차이를 극명하게 분류 가능한 면에서 차이가 있다. 이에 X50의 희석 담체를 본 발명의 건조 분말에 적용하고자 할 경우 상대적으로 큰 담체와 상대적으로 작은 담체간 크기의 차이가 미미해 보일 뿐 아니라 명확한 구분이 어려운 문제가 야기된다.Attempts have been made to increase the effective particle amount of dry powder by using transport carriers having different particle sizes, but the particle size range of the transport carrier should be designed differently depending on the drug. Although some patents disclose the use of dilute carriers having different average particle sizes (X 50 ), in the main component and granules, X 50 and X 90 differ in terms of clearly classifying the difference in size between carriers. Accordingly, when the diluent carrier of X 50 is to be applied to the dry powder of the present invention, the difference in size between a relatively large carrier and a relatively small carrier appears to be insignificant, and a problem is difficult to clearly distinguish.
바람직하기로, 본 발명에 따른 희석 담체는 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 분말(이하, '제1희석 담체')와, 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만인 분말(이하, '제2희석 담체')를 포함한다. Preferably, the dilution carrier according to the present invention has a powder having an average particle size (X 90 ) of 50 μm or more (hereinafter referred to as'first dilution carrier') and a powder having an average particle size (X 90 ) of less than 50 μm (hereinafter, 'Second Dilution Carrier').
희석 담체-활성 성분으로 이루어진 복합체에서 상기 희석 담체의 표면에서 이탈되어 활성 성분의 방출하는데, 이때 희석 담체로서 서로 다른 평균 입자 크기를 갖는 것을 사용하는 경우 기도 내에서 상기 방출을 용이하게 할 수 있는 장점이 있다. 상기 방출은 희석 담체의 표면 에너지와 희석 담체에 대한 활성 성분 간의 부착력과 관련이 있다. 이때 표면 에너지를 낮출수록 방출이 보다 용이하게 발생한다.It is released from the surface of the diluting carrier in the complex composed of the diluting carrier-active component and releases the active component. In this case, when a diluent carrier having a different average particle size is used, it is possible to facilitate the release in the airway. There is this. The release is related to the surface energy of the dilute carrier and the adhesion between the active ingredient to the dilute carrier. At this time, the lower the surface energy, the easier the emission occurs.
즉, 큰 입도를 갖는 제1희석 담체 입자 표면에 우선적으로 작은 입도의 제2 희석 담체가 부착되어 표면 에너지를 낮춤에 따라 전체적인 희석 담체 표면의 에너지를 낮출 수 있을 뿐만 아니라 균질한 표면 에너지를 갖도록 한다. 낮아진 표면 에너지는 복합체에서 활성 성분의 방출을 보다 용이하게 하여 활성 성분의 유효 입자량을 더욱 높일 수 있다. 이를 위해 희석 담체의 입자 크기의 한정이 요구된다.That is, the first diluent carrier particle surface having a large particle size is preferentially attached to the second diluent carrier having a small particle size so as to lower the surface energy, it is possible not only to lower the energy of the entire dilute carrier surface, but also to have a homogeneous surface energy. . The lowered surface energy makes it easier to release the active ingredient from the complex, thereby further increasing the effective particle amount of the active ingredient. For this, it is required to limit the particle size of the dilute carrier.
제1희석 담체는 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상 200㎛, 바람직하기로 50 내지 125㎛, 더욱 바람직하기로 70㎛ 내지 140㎛의 범위를 갖는다. 또한, 제2희석 담체는 평균 입자 크기(X90)가 2㎛ 내지 50㎛ 미만, 바람직하기로 5㎛ 내지 48㎛, 더욱 바람직하기로 10㎛ 내지 46㎛의 범위를 갖는다. The first dilution carrier has an average particle size (X 90 ) of 50 μm or more and 200 μm, preferably 50 to 125 μm, more preferably 70 μm to 140 μm. In addition, the second dilution carrier has an average particle size (X 90 ) of 2 μm to less than 50 μm, preferably 5 μm to 48 μm, and more preferably 10 μm to 46 μm.
50㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 제1희석 담체는 큰 입자 거동을 나타내 흡인 시 정전기적 인력에 의한 영향을 덜 받아, 건조 분말 흡인 시 캡슐 내 잔류하는 양을 저감시킬 수 있다. 또한, 50㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 제2희석 담체는 작은 입자 거동을 나타내 상기와 같이 표면 에너지를 낮춰 복합체의 형성에 도움을 줌에 따라 입자 균일성 및 유효 입자량을 증대시키는 효과를 기대할 수 있으나 정전기적 인력의 영향을 크게 받는 특정 입도 이하 및 특정 양 이상의 경우 유효 입자량을 되려 감소시키는 경향이 있다.The first diluting carrier having an average particle size of 50 µm or more exhibits large particle behavior and is less affected by electrostatic attraction upon aspiration, thereby reducing the amount remaining in the capsule when aspirating dry powder. In addition, the second diluting carrier having an average particle size of less than 50 μm exhibits small particle behavior, and as described above, helps to form a composite by lowering the surface energy to increase the particle uniformity and effective particle amount. However, in the case of a specific particle size or less and a specific amount that is greatly affected by electrostatic attraction, there is a tendency to reduce the effective particle amount.
이러한 기대 효과를 더욱 높이기 위해, 제1희석 담체와 제2희석 담체는 소정의 크기 차이를 갖는다. 즉, 상기 제1희석 담체와 제2희석 담체의 평균 입자 크기의 차이가 10㎛ 내지 150㎛, 바람직하기로 20㎛ 내지 130㎛, 더욱 바람직하기로 50㎛ 내지 100㎛을 갖는다. 만약 입자 크기 차이가 너무 작을 경우(즉, 비슷한 크기)에는 큰 입자 거동/작은 입자 거동 각각이 아닌 하나의 입자 거동을 보여 함량 균일성이 저하된다. 또한, 그 크기가 너무 클 경우 오히려 유효 입자량이 줄어드는 결과를 보여준다.To further increase the expected effect, the first dilution carrier and the second dilution carrier have a predetermined size difference. That is, the difference in average particle size between the first and second dilution carriers is 10 μm to 150 μm, preferably 20 μm to 130 μm, and more preferably 50 μm to 100 μm. If the particle size difference is too small (i.e., similar size), the content uniformity deteriorates by showing one particle behavior rather than each of the large/small particle behavior. In addition, when the size is too large, it shows the result that the effective particle amount is reduced.
제1희석 담체로 인한 큰 입자로서의 거동과 제2희석 담체로 인한 작은 입자로서의 거동이 원활히 이루어질 수 있도록, 전체 희석 담체 내 제1희석 담체와 제2희석 담체의 함량 한정이 요구된다. It is necessary to limit the contents of the first dilution carrier and the second dilution carrier in the entire dilution carrier so that the behavior as large particles due to the first dilution carrier and the behavior as small particles due to the second dilution carrier can be smoothly achieved.
구체적으로, 전체 희석 담체 내 제1희석 담체는 60 내지 99 중량%, 바람직하기로 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하기로 75 내지 90 중량%로 포함된다. 또한, 제2희석 담체는 1 내지 40 중량%, 바람직하기로 1 내지 30 중량%, 더욱 바람직하기로는 4 내지 25 중량%로 포함되는 것이 좋다. 만약, 제1희석 담체를 상기 범위 미만으로 사용할 경우에는 제2희석 담체의 함량이 상대적으로 증가함에 따라 정전기적 인력이 증가하여 혼합 과정 중 체에 입자가 부착되고, 흡인 시 캡슐 내 복합체가 잔류하며 Mouth piece, Throat, DPI 흡입기 등에 다수의 분말이 흡착된다. 반면에, 제1희석 담체를 상기 범위를 초과하여 사용할 경우 제2희석 담체의 함량이 상대적으로 감소함에 따라 Pre-Separator에 많은 침전을 보이며, 흡인 시 입과 인두에 침착될 확률이 높아진다. 따라서, 제1희석 담체 및 제2희석 담체의 평균 입자 크기와 더불어 이들 각각의 함량 또한 건조 분말의 약물 전달에 있어 매우 중요한 인자로 작용한다. Specifically, the first dilution carrier in the total dilution carrier is 60 to 99% by weight, preferably 70 to 95% by weight, more preferably 75 to 90% by weight. In addition, the second dilution carrier is preferably 1 to 40% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 4 to 25% by weight. If, when the first dilution carrier is used below the above range, the electrostatic attraction increases as the content of the second dilution carrier increases, and particles adhere to the sieve during the mixing process. A number of powders are adsorbed on the mouth piece, throat, and DPI inhaler. On the other hand, when the first dilution carrier is used in excess of the above range, as the content of the second dilution carrier is relatively decreased, it shows a lot of precipitation in the pre-separator, and the probability of deposition in the mouth and pharynx increases when suctioned. Therefore, in addition to the average particle size of the first and second diluting carriers, their respective contents also serve as very important factors for drug delivery of the dry powder.
추가적으로, 제1희석 담체와 제2희석 담체는 상기 함량 범위 내에서 사용하되, 그 함량을 일정 비율로 사용하였을 경우 이상적인 약물 전달이 이루어질 수 있다.Additionally, the first dilution carrier and the second dilution carrier are used within the above content range, but when the content is used in a certain ratio, ideal drug delivery can be achieved.
구체적으로, 본 발명에 따른 건조 분말은 제1희석 담체: 제2희석 담체를 1:0.01 내지 1:0.9, 바람직하기로 1:0.01 내지 1:0.8, 더욱 바람직하기로 1:0.04 내지 1:0.6의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2희석 담체의 중량비가 상기 범위 보다 낮으면 이를 포함하는 흡입용 건조 분말로 캡슐제를 제조할 때 활성 성분의 함량이 캡슐마다 균일하지 않고, 상기 캡슐의 흡입 시 방출되는 활성 성분의 함량이 균일하지 않으며, 제조된 캡슐을 가속 보관하였을 때 활성 성분의 유연물질 발생이 증가하는 문제점이 있을 수 있다.Specifically, the dry powder according to the present invention is the first dilution carrier: the second dilution carrier 1:0.01 to 1:0.9, preferably 1:0.01 to 1:0.8, more preferably 1:0.04 to 1:0.6 It can be included in a weight ratio of. When the weight ratio of the first and second dilution carriers is lower than the above range, when preparing a capsule with a dry powder for inhalation containing the same, the content of the active ingredient is not uniform for each capsule, and the active ingredient released upon inhalation of the capsule The content of is not uniform, there may be a problem that when the prepared capsules are stored acceleratingly, the generation of a related substance in the active ingredient increases.
본 발명에 따른 건조 분말에 포함되는 희석 담체는 전체 건조 분말 총 중량 내에서 50 내지 99.9 중량%, 더욱 구체적으로는 90 내지 99.5 중량%일 수 있다. 희석 담체로 인해 기관지 내 자극이 유발될 수 있다. 한편, 너무 적은 양의 희석 담체가 사용되면, 희석 담체 및 활성 성분 간의 균일성이 확보되기 힘들고, 1회 흡입할 양을 캡슐에 계량하기 매우 어려워지는 문제가 발생할 수 있다. 상기 범위의 희석 담체의 함량은 일반적인 생산방식에 따라 캡슐에 충진할 수 있기 때문에 흡입제 생산을 위한 특별한 기기의 설치가 필요 없고, 일반적인 제약 생산공장에서 제조할 수 있는 장점이 있다.The diluent carrier included in the dry powder according to the present invention is 50 to 99.9% by weight, more specifically 90 to 99.5, in the total weight of the total dry powder. Weight percent. Dilution carriers can cause irritation in the bronchus. On the other hand, if too little dilution carrier is used, it is difficult to ensure uniformity between the dilution carrier and the active ingredient, and there may be a problem that it is very difficult to measure the amount to be inhaled once in a capsule. Since the content of the dilution carrier in the above range can be filled into capsules according to a general production method, there is no need to install a special device for the production of an inhaler, and there is an advantage that it can be manufactured in a general pharmaceutical production plant.
또한, 본 발명에 따른 희석 담체는 단위 투여량을 기준으로 약 2 내지 50 ㎎, 구체적으로는 약 4 내지 40 ㎎으로 포함될 수 있다. In addition, the dilution carrier according to the present invention may be included in about 2 to 50 mg, specifically about 4 to 40 mg, based on the unit dose.
한편, 본 발명에서 사용하는 희석 담체의 종류는 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 통상적으로 사용하는 것이 선택될 수 있다. 대표적으로 글루코오스 또는 아라비노오스와 같은 단당류; 락토오스, 말토오스, 또는 수크로오스와 같은 이당류; 전분, 덱스트린, 또는 덱스트란과 같은 다당류; 솔비톨, 만니톨, 또는 자일리톨과 같은 폴리알코올류; 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하기로 상기 희석 담체로는 락토오즈 또는 락토오즈 수화물을 사용한다.On the other hand, the type of dilution carrier used in the present invention is not particularly limited, and may be selected to be used conventionally in this field. Monosaccharides such as glucose or arabinose; Disaccharides such as lactose, maltose, or sucrose; Polysaccharides such as starch, dextrin, or dextran; Polyalcohols such as sorbitol, mannitol, or xylitol; And it may be selected from the group consisting of hydrates, but is not limited thereto. Preferably, as the diluting carrier, lactose or lactose hydrate is used.
락토오즈(lactose, 유당, 또는 젖당)는 글루코오스 1몰과 갈락토오스 1몰로 이루어지는 이당류로, α, β형의 2종류가 있으며, 분자식은 C12H22O11이다. 상기 라고오즈는 유청 또는 퍼미에이트(농축유청단백 생산의 부산물)를 농축시켜 유당을 과포화 시킨 뒤 유당 결정체를 분리, 정제, 건조, 분쇄하여 제조된다. Lactose (lactose, lactose, or lactose) is a disaccharide composed of 1 mol of glucose and 1 mol of galactose. There are two types of α and β, and the molecular formula is C 12 H 22 O 11 . The Lagose is prepared by supersaturating lactose by concentrating whey or permeate (a by-product of concentrated whey protein production), followed by separation, purification, drying, and grinding of lactose crystals.
본 발명의 바람직한 실험예를 참조하면, 희석 담체로 락토오즈 수화물을 사용하되, 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 락토오즈 분말과, 50㎛ 미만인 락토오즈 분말을 선정하여 함께 사용하였다.Referring to a preferred experimental example of the present invention, lactose hydrate was used as a diluting carrier, and lactose powder having an average particle size (X 90 ) of 50 μm or more and lactose powder having a particle size of less than 50 μm were selected and used together.
또한, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 첨가제로서 활제를 포함한다.In addition, the dry powder for inhalation formulations according to the present invention contains a lubricant as an additive.
활제는 분말의 유동성을 높이고, 상호간 마찰을 줄이며 이들 간의 점착을 방지할 목적으로 사용한다. 특히, 본 발명에서는 희석 담체의 표면 에너지를 줄여 활성 성분과 희석 담체 간의 부착력을 적절히 조절함으로써, 흡인 후 상기 희석 담체로부터 활성 성분의 탈착을 용이하게 한다. 종래 건조 분말 제형의 경우 유효 성분, 희석 담체 및 활제를 일괄 혼합하는 데, 이 경우 희석 담체의 표면에 활제가 충분히 존재하지 못함에 따라 상기 희석 담체에 활성 성분이 높은 부착력으로 부착되어, 분말 간 부착 또는 응집이 발생하거나 흡인 후 활성 성분의 방출을 어렵게 한다. 그러나, 하기에서 설명되는 본 발명에서는 희석 담체와 활제를 먼저 혼합하는 공정을 수행함으로써, 상기 희석 담체의 표면 에너지를 효과적으로 낮출 수 있다.The lubricant is used for the purpose of increasing the fluidity of the powder, reducing mutual friction, and preventing adhesion between them. In particular, in the present invention, by reducing the surface energy of the diluting carrier, the adhesion between the active component and the diluting carrier is appropriately adjusted, thereby facilitating desorption of the active component from the diluting carrier after suction. In the case of a conventional dry powder formulation, active ingredients, diluent carriers, and lubricants are mixed together, in which case the active ingredient is adhered to the dilute carrier with high adhesion due to the absence of sufficient lubricant on the surface of the dilute carrier, thereby adhering between powders. Alternatively, aggregation occurs or makes it difficult to release the active ingredient after suction. However, in the present invention described below, the surface energy of the diluting carrier can be effectively lowered by performing a process of first mixing the diluent carrier and the lubricant.
사용 가능한 활제는 스테아르산, 스테아르산 금속염, 활석, 콜로이드 실리카, 자당지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 및 탈크로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 가능하며, 바람직하기로는 스테아르산 또는 스테아르산 금속염을 사용한다. 보다 바람직하기로 스테아르산 아연 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염을 사용한다.Available lubricants are stearic acid, metal stearate, talc, colloidal silica, sucrose fatty acid ester, hydrogenated vegetable oil, high melting point wax, glyceryl fatty acid esters, glycerol dibehenate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, Polyethylene glycol, sodium benzoate, and one or more selected from the group consisting of talc are possible, and preferably stearic acid or a metal salt of stearic acid is used. More preferably, a metal stearate salt such as zinc stearate or magnesium stearate is used.
본 발명에서 활제의 함량은 전체 건조 분말 총 중량 내에서 0.01 내지 5.0 중량%, 바람직하기로 0.05 내지 3.0 중량%, 더욱 바람직하기로 0.1 내지 2.0 중량%일 수 있다. 만약 그 함량이 상기 범위 미만이면 제조 공정 중 분말의 유동성이 저하되고, 수송 담체의 표면 에너지를 충분히 줄이지 못해 수송 담체 표면에 활성 성분의 직접적인 부착을 방지에 부족하여 흡인 후 활성 성분의 방출이 용이하지 못하다. 반대로 상기 범위를 초과하면 과도하게 수송 담체의 표면 에너지를 낮춰 활성 성분의 부착에 의한 복합체의 생성이 용이하지 못해 흡인 시 입과 인두에 활성 성분이 침착될 확률이 높아진다. 따라서 상기 범위 내에서 적절히 사용하는 것이 바람직하다.In the present invention, the content of the lubricant may be 0.01 to 5.0% by weight, preferably 0.05 to 3.0% by weight, and more preferably 0.1 to 2.0% by weight in the total weight of the total dry powder. If the content is less than the above range, the fluidity of the powder decreases during the manufacturing process, and the surface energy of the transport carrier cannot be sufficiently reduced, so it is insufficient to prevent the direct attachment of the active ingredient to the surface of the transport carrier, and the release of the active ingredient after suction is not easy Can not do it. On the contrary, if it exceeds the above range, the surface energy of the transport carrier is excessively lowered, so that the formation of a complex by adhesion of the active ingredient is not easy, which increases the probability that the active ingredient is deposited in the mouth and pharynx during suction. Therefore, it is preferable to use properly within the said range.
한편, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 상기 조성 이외에 여러 가지 목적으로 추가 조성을 포함할 수 있다.Meanwhile, the dry powder for inhalation formulation according to the present invention may include additional compositions for various purposes in addition to the above composition.
추가 활성 성분으로 인다카테롤 및 글리코피롤레이트 이외에 공지의 베타 아드레날린 수용체 및 항콜린제를 더욱 포함할 수 있다.As an additional active ingredient, in addition to indacaterol and glycopyrrolate, a known beta-adrenergic receptor and an anticholinergic agent may be further included.
일례로, 베타 아드레날린 수용체로는 알포르모테롤, 알부테롤/살부타몰, AZD3199, 밤부테롤, BI-171800, 비톨테롤, 카르모테롤, 클렌부테롤, 에탄테롤, 페노테롤, 플레르부테롤, 포르모테롤, 밀베테롤, 나민테롤, 올로다테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메파몰, 살메테롤, 터부탈린, 및 비란테롤 등이 가능하다.As an example, beta-adrenergic receptors include alformoterol, albuterol/salbutamol, AZD3199, bambuterol, BI-171800, bitolterol, caroterol, clenbuterol, ethaneterol, phenoterol, plebuterol, Formoterol, milbeterol, naminterol, olodaterol, pyrbuterol, procaterol, reproterol, salmepamol, salmeterol, terbutaline, and virantol, and the like are possible.
또한, 항콜린제로는 플루티카손, 모메타손, 부데소니드, 아트로핀, 벤자트로핀, 비페리덴, 사이클로펜톨레이트, 옥시부티닌, 오페나딘 하이드로클로라이드, 프로사이클리딘, 프로판텔린, 프로피베린, 티오트로퓸, 트로피카마이드, 트로스퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 및 옥시트로퓸 브로마이드 등이 가능하다.In addition, anticholinergic agents include fluticasone, mometasone, budesonide, atropine, benzatropin, biperiden, cyclopentolate, oxybutynin, ofefnadine hydrochloride, procyclidine, propanthelin, propiverine, thio Tropium, Tropicamide, Trospium, Ipratropium bromide, Oxytropium bromide and the like are possible.
이외에도 스테로이드 약물, 항생제 및 항균제, 전신 활성 약물, 항히스타민제, 항염증제, 항구토제, 호르몬 약물, 교감신경 모방작용 약물, 항진균제, 국부 마취제, 통증 관리를 위한 아편제, 편두통 치료용 진통제 및 약물, 마약성 효능제 및 아편성 해독제, 포스포다이에스터라제 유형 5 억제제 중 어느 하나 이상을 더욱 포함할 수 있다.In addition, steroid drugs, antibiotics and antibacterial agents, systemic active drugs, antihistamines, anti-inflammatory drugs, antiemetic agents, hormonal drugs, sympathetic drugs, antifungal agents, local anesthetics, opiates for pain management, analgesics and drugs for the treatment of migraine headaches, narcotic Agonists and opioid antidote agents,
한편, 상기 조성 설계와 더불어 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 각 조성의 혼합 순서와 혼합 시 공정 조건을 제어하여 상기 건조 분말의 단위 유출당 함량 균일성을 높이고, 폐에 접촉하는 유효 입자량의 함량을 높일 수 있다.On the other hand, in addition to the composition design, the dry powder for inhalation formulation according to the present invention controls the mixing order of each composition and the process conditions during mixing to increase the uniformity of content per unit outflow of the dry powder, and the effective particle amount in contact with the lungs Can increase the content of
구체적으로, Specifically,
(S1) 서로 다른 입자 크기를 갖는 두 종류의 수송 담체를 각각 체과하는 단계;(S1) sieving two types of transport carriers having different particle sizes, respectively;
(S2) 두 종류의 수송 담체와 활제를 혼합하여 혼합 분말을 제조하는 단계; 및(S2) preparing a mixed powder by mixing two types of transport carrier and lubricant; And
(S3) 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 체과하여 활성 성분 분말을 제조하는 단계;(S3) sifting indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof to prepare an active ingredient powder;
(S4) 상기 혼합 분말과 활성 성분 분말을 체과하여 혼합하는 단계;를 포함하여 제조한다.(S4) a step of mixing the mixed powder and the active ingredient powder through a sieve; to prepare.
이하 각 단계를 상세히 설명한다.Each step will be described in detail below.
먼저, 서로 다른 입자 크기를 갖는 두 종류의 수송 담체를 소정의 용량으로 칭량한 후 각각 체과하여 혼합한다(S1).First, two types of transport carriers having different particle sizes are weighed in a predetermined dose, and then sieved and mixed (S1).
체과는 각 수송 담체의 평균 입자 크기를 고려하여 선정하며, 일예로 50 내지 150 mesh의 체로 제1수송 담체를 체과하고, 10 내지 30 mesh의 체로 제2수송 담체를 체과한다.The sieve is selected by considering the average particle size of each transport carrier, for example, the first transport carrier is sieved through a sieve of 50 to 150 mesh, and the second transport carrier is sieved through a sieve of 10 to 30 mesh.
이때 혼합은 통상의 혼합기, 일예로 Tubular mixer를 이용하여 10 내지 200rpm, 30 내지 150rpm, 50 내지 100rpm의 속도로 혼합한다. 이때 혼합 시간은 사용하는 양에 따라 달라지며, 통상 10분 내지 12시간, 20분 내지 6시간 동안 수행한다.At this time, mixing is performed at a speed of 10 to 200 rpm, 30 to 150 rpm, and 50 to 100 rpm using a conventional mixer, for example, a tubular mixer. At this time, the mixing time varies depending on the amount used, and is usually performed for 10 minutes to 12 hours and 20 minutes to 6 hours.
다음으로, 상기 단계에서 혼합된 두 종류의 수송 담체와 활제를 혼합하여 혼합 분말을 제조한다(S2).Next, a mixed powder is prepared by mixing the two types of transport carriers and the lubricant mixed in the above step (S2).
이때 혼합은 통상의 혼합기, 일예로 Tubular mixer를 이용하여 10 내지 200rpm, 30 내지 150rpm, 50 내지 100rpm의 속도로 혼합한다. 이때 혼합 시간은 사용하는 양에 따라 달라지며, 통상 10분 내지 12시간, 20분 내지 6시간 동안 수행한다.At this time, mixing is performed at a speed of 10 to 200 rpm, 30 to 150 rpm, and 50 to 100 rpm using a conventional mixer, for example, a tubular mixer. At this time, the mixing time varies depending on the amount used, and is usually performed for 10 minutes to 12 hours and 20 minutes to 6 hours.
종래 기술에 의거하면 상기 활제는 글리코피롤레이트의 강한 흡습 성분으로 인해 활성 성분과 혼합되도록 투여하는 공정으로 이루어진다. 이때 나중에 혼합되는 수송 담체의 표면에 활성 성분이 흡착되거나 강한 부착력으로 결합한다. 활성 성분은 환자의 흡입 후 수송 담체로부터 탈리되어 폐에 전달될 수 있도록 수송 담체에 대한 부착력이 낮은 것이 유리하다. 이러한 낮은 부착력은 활제의 사용으로 수송 담체의 표면에너지를 낮춘다. 상기 활제가 활성 성분과 혼합될 경우 수송 담체의 표면 에너지를 충분이 낮추지 못해 활성 성분이 수송 담체의 표면에 강한 부착력으로 결합되어 상대적으로 낮은 유효 입자량을 나타낸다.According to the prior art, the lubricant comprises a process of administering to be mixed with the active ingredient due to the strong hygroscopic component of glycopyrrolate. At this time, the active ingredient is adsorbed on the surface of the transport carrier to be mixed later or binds with strong adhesion. It is advantageous that the active ingredient has low adhesion to the transport carrier so that it can be released from the transport carrier after delivery by the patient and delivered to the lungs. This low adhesion lowers the surface energy of the transport carrier through the use of lubricant. When the lubricant is mixed with the active ingredient, the surface energy of the transport carrier cannot be sufficiently lowered, so that the active ingredient is bound to the surface of the transport carrier with strong adhesion, thus exhibiting a relatively low effective particle amount.
이에 본 발명에서는 수송 담체의 표면 에너지를 효과적으로 낮출 수 있도록 활제를 수송 담체와 미리 혼합하여 상기 수송 담체의 표면에 미리 부착됨으로써, 이후 부착되는 활성 성분의 부착력을 낮추는 효과를 얻을 수 있다. 특히, 평균 입자 크기가 서로 다른 두 종류의 수송 담체를 사용함으로써 수송 담체와 활성 성분 간의 부착력을 적절히 조절할 수 있다.Accordingly, in the present invention, the lubricant is pre-mixed with the transport carrier so as to effectively lower the surface energy of the transport carrier, and is adhered to the surface of the transport carrier in advance, whereby an effect of lowering the adhesion of the active ingredient to be attached can be obtained. In particular, by using two types of transport carriers having different average particle sizes, the adhesion between the transport carrier and the active ingredient can be appropriately adjusted.
다음으로, 활성 성분인 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 각각 칭량 후 체과하여 활성 성분 분말을 제조한다(S3).Next, the active ingredient indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof are weighed and then sieved to prepare an active ingredient powder (S3).
활성 성분인 글리코피롤레이트는 분쇄 과정에서 무정형의 증가로 수분에 대한 강한 흡습 특성이 있다는 단점이 있다. 이로 인해 분쇄 입자끼리 뭉쳐 미세 입자 거동이 이루어지지 않고 결정형에 변경이 일어난다. 이를 막기 위해 종래에는 활제와 같은 첨가제를 함께 혼합하여 분쇄 후 고온 컨디셔닝을 통해 안정화하는 공정을 필수적으로 수행하였다. 그러나 이들 공정으로 인해 고온에서 유연물질이 생성되고 재결정화가 발생하여 결정 상태의 변화가 발생하여 약리 효과가 저하되는 문제가 있다.The active ingredient, glycopyrrolate, has the disadvantage of having strong hygroscopic properties against moisture due to an amorphous increase in the grinding process. Due to this, the pulverized particles are agglomerated and fine particle behavior is not achieved, and the crystal form is changed. In order to prevent this, in the prior art, a process of stabilizing through high-temperature conditioning after crushing by mixing additives such as lubricants was essentially performed. However, due to these processes, a related material is generated at a high temperature and recrystallization occurs, so that a change in the crystal state occurs, and thus a pharmacological effect is lowered.
다음으로, 상기 얻어진 혼합 분말에 활성 성분 분말을 체과하여 혼합함으로써 흡입 제형용 건조 분말을 제조한다(S4).Next, a dry powder for inhalation formulation is prepared by sieving and mixing the active ingredient powder with the obtained mixed powder (S4).
본 단계의 체과는 활성 성분 분말의 평균 입자 크기를 고려하여 50 내지 200 mesh의 체를 이용하여 수행한다. The sieving in this step is performed using 50 to 200 mesh sieves in consideration of the average particle size of the active ingredient powder.
이때 혼합은 통상의 혼합기, 일예로 Tubular mixer를 이용하여 10 내지 200rpm, 30 내지 150rpm, 50 내지 100rpm의 속도로 혼합한다. 이때 혼합 시간은 사용하는 양에 따라 달라지며, 통상 10분 내지 12시간, 20분 내지 6시간 동안 수행한다.At this time, mixing is performed at a speed of 10 to 200 rpm, 30 to 150 rpm, and 50 to 100 rpm using a conventional mixer, for example, a tubular mixer. At this time, the mixing time varies depending on the amount used, and is usually performed for 10 minutes to 12 hours and 20 minutes to 6 hours.
혼합 분말은 수송 담체 표면에 활제가 존재한다. 이후 혼합되는 활성 성분 분말을 활제에 의해 표면 에너지가 낮아진 수송 담체의 표면에 부착된다. In the mixed powder, a lubricant is present on the surface of the transport carrier. The active ingredient powder to be mixed is then attached to the surface of the transport carrier whose surface energy is lowered by the lubricant.
활성 성분이 흡입 장치에서 배출되거나 목표 부위로 도달하기 위해서는 수송 담체 입자의 표면 특성 또한 중요한 요인이 될 수 있다. 상기 활성 성분이 좋은 유동성을 가지고 흡입 장치로부터 쉽게 빠져나오기 위해서는 흡입 장치 내에서 수송 담체 입자 표면에 충분한 부착력으로 지지되어야 한다. 흡입 장치를 떠나 목표 부위에 도달하기 위해서는 기도 내에서 수송 담체 표면으로부터 쉽게 이탈할 수 있어야 한다. 이에 수송 담체 표면과 활성 성분 사이의 부착력은 적당한 값을 유지하여야 하는 어려움이 있다. The surface properties of the transport carrier particles may also be an important factor in order for the active ingredient to exit the inhalation device or reach the target site. In order for the active ingredient to have good fluidity and to easily escape from the inhalation device, it must be supported with sufficient adhesion to the surface of the carrier particles in the inhalation device. In order to leave the inhalation device and reach the target site, it must be easily detachable from the surface of the transport carrier in the airway. Therefore, the adhesion between the surface of the transport carrier and the active ingredient is difficult to maintain a suitable value.
본 발명에서는 활제와 수송 담체가 미리 혼합된 혼합 분말을 제조하고, 이후 활성 성분을 혼합함으로써 상기 활성 성분이 수송 담체의 표면에 적당한 부착력으로 부착될 수 있도록 한다.In the present invention, a mixed powder in which the lubricant and the transport carrier are premixed is prepared, and then the active ingredient is mixed, so that the active ingredient can be attached to the surface of the transport carrier with proper adhesion.
그 결과, 수송 담체에 대한 활성 성분의 부착력이 저감되어 흡인 시, 상기 활성 성분이 수송 담체로부터 떨어져 나와 작은 입자로서의 거동을 보인다. 이로 인해, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 건조 분말 흡입 장치의 내벽에 부착이 적고, 흡인 후 입이나 목에 부착되는 유효 입자량이 상대적으로 적으며, 환자의 폐로 높은 유효 입자량으로 전달될 수 있다.As a result, the adhesion of the active ingredient to the transport carrier is reduced, and upon aspiration, the active ingredient detaches from the transport carrier and shows behavior as small particles. Due to this, the dry powder for inhalation formulations according to the present invention has little adhesion to the inner wall of the dry powder inhalation device, has a relatively small amount of effective particles attached to the mouth or throat after aspiration, and is delivered to the patient's lungs at a high effective particle amount. Can.
이처럼 본 발명에 따른 발명은 서로 다른 입자 크기를 갖는 두 종류의 수송 담체를 사용하고, 제조 공정에서 수송 담체와 활제를 미리 혼합하는 단계를 수행함으로써 종래 발생하던 여러 가지 문제점을 해소할 수 있다. In this way, the invention according to the present invention can solve various problems that have occurred in the prior art by using two types of transport carriers having different particle sizes, and performing a step of mixing the transport carrier and the lubricant in advance in the manufacturing process.
또한, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말의 제조시 칭량, 체과 및 혼합은 습도가 제어된 환경에서 수행한다.In addition, when preparing the dry powder for inhalation formulation according to the present invention, weighing, sieving and mixing are performed in an environment where humidity is controlled.
구체적으로, 수송 담체의 칭량 및 체과, 수송 담체와 활제의 혼합, 활성 성분의 칭량 및 체과, 혼합 분말(수송 담체+활제)와 활성 성분의 혼합 공정은 30% RH 내지 70% RH, 40 내지 60% RH에서 수행한다.Specifically, the weighing and sieve of the transport carrier, the mixing of the transport carrier and the lubricant, the weighing and sieve of the active ingredient, and the mixing process of the mixed powder (transport carrier + lubricant) and the active ingredient are 30% RH to 70% RH, 40 to 60 % RH.
전술한 바의 수송 담체, 활제, 및 활성 성분은 매우 미세한 입자이므로, 건조 환경에서 체과를 수행할 경우 미세한 입자들 사이에서 발생하는 정전기적 인력으로 인해 체망이나 용기에 상기 수송 담체, 활제, 및 활성 성분이 부착되어, 최종 얻어지는 건조 분말 내 각 성분의 로스(loss)가 발생한다. 이에 대비하여, 습윤 환경에서 칭량 및 체과를 수행하게 되면, 수송 담체나 활성 성분인 글리코피롤레이트의 강한 흡습 특성으로 인해 입자간 뭉침 현상이 발생한다. 특히, 활성 성분인 글리코피롤레이트는 강한 흡습 특성으로 인해 미분화된 분말 내 결정 상태가 무정형의 비율이 증가하고, 이는 다시 수분에 대한 보다 높은 용해도를 가져, 분말들간 점성이 발생하여 체망이나 용기에 다수 부착되는 문제가 심각하게 발생한다.Since the transport carrier, lubricant, and active ingredient as described above are very fine particles, when carrying out sieving in a dry environment, the transport carrier, lubricant, and activity in the body or container due to electrostatic attraction generated between the fine particles Components adhere, and loss of each component occurs in the dry powder finally obtained. In contrast, when the weighing and sieving are performed in a wet environment, aggregation between particles occurs due to strong hygroscopic properties of the transport carrier or the active ingredient glycopyrrolate. In particular, the active ingredient, glycopyrrolate, increases the proportion of the amorphous state in the micronized powder due to its strong hygroscopic properties, which again has a higher solubility in water, resulting in viscosities between the powders, leading to a large number of sieve or containers The problem of attachment occurs seriously.
이는 혼합 공정에도 동일하게 적용된다. 건조 환경이나 습윤 환경에서 혼합이 이루어지면, 수송 담체, 활제, 및 활성 성분의 일부가 혼합기, 즉 tubular mixer 용기 내부 표면에 다수 부착되거나, 표면에 점착되는 문제가 발생하여, 조성의 로스가 더욱 심각하게 진행된다.The same applies to the mixing process. When mixing is performed in a dry environment or in a wet environment, a part of the transport carrier, lubricant, and active ingredient adheres to the inner surface of a mixer, that is, a tubular mixer container, or a problem occurs that adheres to the surface, resulting in more serious composition loss. Progress.
이에 본 공정에서는 이러한 문제를 차단하기 위해 습도가 제어된 공정에서 칭량 및 체과를 수행함으로써 상기 발생하는 각 성분의 로스 문제를 해결할 수 있다. Accordingly, in this process, the loss of each component may be solved by performing weighing and sieving in a process in which humidity is controlled to prevent such a problem.
더불어, 종래 글리코피롤레이트의 수분 흡습을 통한 입도 변화 및 결정형 변경에 대비해 첨가제(즉, 활제)를 함께 사용하여 혼합하거나, 분무 건조 및 고온 컨디셔닝을 수행하는 공정의 배제가 가능하여 공정의 간소화 효과 및 제조 시간 단축이라는 효과를 얻을 수 있다.In addition, in preparation for the change in particle size and crystal form through moisture absorption of conventional glycopyrrolate, it is possible to exclude the process of mixing with additives (i.e., lubricants) or performing spray drying and high-temperature conditioning, thereby simplifying the process and The effect of shortening the manufacturing time can be obtained.
이러한 단계를 거쳐 제조된 흡입 제형용 건조 분말은 평균 입자 크기(X90)가 300㎛ 미만, 20 내지 200㎛, 30 내지 150㎛, 50 내지 130㎛을 갖는다.The dry powder for inhalation formulation prepared through these steps has an average particle size (X 90 ) of less than 300 μm, 20 to 200 μm, 30 to 150 μm, and 50 to 130 μm.
한편, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말을 포함하는 흡입 제형을 제공한다.On the other hand, it provides an inhalation formulation comprising a dry powder for inhalation formulations according to the present invention.
구체적으로, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말을 포함하는 흡입 제형은 종래 공지된 흡입 제형을 제조하는 통상의 제조방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 얻어진 흡입 제형용 건조 분말은 반나절 내지 2일 동안 방치한 후 캡슐 등에 제형에 충전하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 충전 이후 일정 시간 동안 방치하여 안정화시키는 단계를 수행한다. Specifically, the inhalation formulation comprising the dry powder for an inhalation formulation according to the present invention can be prepared using a conventional manufacturing method for preparing a conventionally known inhalation formulation. For example, the obtained dry powder for inhalation formulation may be prepared by a method including a step of filling the formulation in a capsule or the like after leaving for half a day to 2 days. After charging, it is left to stand for a period of time to perform stabilization.
또한, 본 발명에 따른 흡입 제형은 예를 들어 캡슐, 카트리지, 또는 블리스터 내에 상기 흡입 제형용 건조 분말이 함유된 형태의 제형일 수 있다. 구체적으로는, 상기 흡입 제형용 건조 분말은 건조 분말 흡입 장치(DPI)에 사용되는 젤라틴 또는 히프로멜로오스와 같은 캡슐 또는 카트리지, 또는 층상 알루미늄 박막과 같은 블리스터(blister) 내에 함유되어, 제조될 수 있다.Further, the inhalation formulation according to the present invention may be, for example, a capsule, a cartridge, or a blister-type formulation containing the dry powder for inhalation formulation. Specifically, the dry powder for the inhalation formulation is contained in a capsule or cartridge such as gelatin or hypromellose used in a dry powder inhalation device (DPI), or in a blister such as a layered aluminum thin film, to be prepared. Can.
본 발명의 흡입 제형의 바람직한 일 구체예는 캡슐 형태일 수 있다. 상기 캡슐의 크기는 예를 들어 1호 내지 4호 캡슐이 사용될 수 있으며, 더욱 구체적으로는 3호 캡슐이 사용될 수 있다. 본 발명의 흡입 제형이 캡슐 형태로 제공될 경우, 특별한 충전 장치가 없어도 흡입 제형 제조가 가능하다는 장점이 있다. 또한 본 발명의 건조 분말이 충전되는 캡슐은 투명한 것일 수 있다. 투명한 캡슐을 사용하게 되면 환자들이 본 발명의 흡입 제형용 건조 분말을 흡입 후에 자신이 당해 분말을 흡입하였는지의 여부를 직접 눈으로 확인이 가능하다. 또한, 건조된 분말들의 응집, 변색 등과 같은 안정성의 저하나 제품 불량을 환자들이 직접 흡입하기 전에 육안으로 확인이 가능하다는 장점이 있다.One preferred embodiment of the inhalation formulation of the present invention may be in the form of a capsule. For the size of the capsule, for example, 1 to 4 capsules may be used, and more specifically, 3 capsules may be used. When the inhalation formulation of the present invention is provided in the form of a capsule, there is an advantage that the inhalation formulation can be prepared without a special filling device. In addition, the capsule filled with the dry powder of the present invention may be transparent. When a transparent capsule is used, it is possible for the patients to directly check whether they have inhaled the powder after inhaling the dry powder for inhalation formulation of the present invention. In addition, there is an advantage in that it is possible to visually check the deterioration of stability such as agglomeration and discoloration of dried powders or product defects before inhalation by patients.
본 발명에 따른 흡입 제형은 종래 공지된 임의의 건조 분말 흡입 장치(DPI)를 이용하여 환자가 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입 장치는 계량된 캡슐 형태 내의 건조 분말을 환자의 폐로 운반하기 위해 캡슐을 파열시키거나, 캡슐에 구멍을 뚫거나, 기타 방식으로 캡슐을 개방시키는 수단을 포함한다. 또한, 건조 분말 흡입 장치는 공기의 흐름을 형성시키기 위하여 공기가 들어가는 흡입구, 환자가 입을 대고 흡입을 하여 활성 성분이 배출되는 배출구, 및 이물질을 걸러주는 체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는, 시판중인 GSK의 ROTAHALER®, 베링거 잉겔하임의 HANDIHALER®, 및 PLASTIAPE의 AEROLIZER®를 들 수 있으며, 바람직하게는 AEROLIZER®가 사용될 수 있다. 상기 AEROLIZER® 장치는 흡입 장치 캡에 캡슐이 들어가는 홈이 있으며 버튼을 누르면 홈 양쪽 끝에서 핀이 나오게 되어 캡슐에 구멍을 뚫는 방식으로 작동되며, 크기가 크지 않아 휴대가 편리한 장점이 있다.The inhalation formulation according to the present invention can be administered by a patient using any conventionally known dry powder inhalation device (DPI). The dry powder inhalation device comprises means to rupture the capsule, puncture the capsule, or otherwise open the capsule to deliver the dry powder in the form of a metered capsule to the patient's lungs. In addition, the dry powder inhalation device may further include an inlet through which air enters to form a flow of air, an outlet through which a patient inhales and inhales, and a sieve that filters foreign substances. Examples of such devices include commercially available GSK's ROTAHALER®, Boehringer Ingelheim's HANDIHALER®, and PLASTIAPE's AEROLIZER®, preferably AEROLIZER®. The AEROLIZER® device has a groove in which the capsule enters the suction device cap, and when a button is pressed, a pin comes out at both ends of the groove, and is operated by drilling a hole in the capsule.
본 발명에 따른 흡입 제형의 단위제형 당 활성 성분의 함량은 치료가 필요한 환자의 인종, 성별, 나이, 체중, 호흡기 질환의 중증 정도에 따라 달라질 수 있다. The content of the active ingredient per unit dosage form of the inhalation formulation according to the present invention may vary depending on the race, gender, age, weight, and severity of respiratory diseases of the patient in need of treatment.
본 발명에 따른 흡입 제형은 상기 복합 활성 성분 효과가 있는 것으로 공지된 임의의 호흡기 질환의 치료 또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 구체적으로는, 상기 흡입 제형은 기관지 수축, 염증, 및 기도 점액성 분비물이 제어될 수 있어, 호흡기 질환에 널리 사용될 수 있다. 상기 본 발명의 흡입 제형의 일 구체예는 천식 또는 만성폐쇄성폐질환의 치료에 사용될 수 있다.The inhalation formulation according to the present invention can be used for the treatment or amelioration of any respiratory disease known to have the above complex active ingredient effect. Specifically, the inhalation formulation can be widely used for respiratory diseases because bronchial contraction, inflammation, and airway mucus secretions can be controlled. One embodiment of the inhalation formulation of the present invention may be used for the treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease.
[실시예][Example]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail based on the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention and the scope of the present invention is not limited thereto.
[시험 방법][Test Methods]
(1) 단위 유출당 함량 균일성 시험(1) Content uniformity test per unit outflow
(USP, <601> INHALATION AND NASAL DRUG PRODUCTS: AEROSOLS,SPRAYS, AND POWDERS
Plastiape 사의 DPI 흡입기에 캡슐 1개를 넣고, 펀칭하여 유속 100L/min으로 1.2 sec간 흡인한다. Capsule, Mouth piece/Body, Filter를 각각 20mL 플라스크에 Diluent로 세척하여 표선을 맞춘 후 검액을 분석한다.One capsule is put into the DPI inhaler of Plastiape, and it is punched and sucked for 1.2 sec at a flow rate of 100 L/min. After washing Capsule, Mouth piece/Body, and Filter in a 20mL flask with Diluent, align the mark and analyze the sample solution.
[HPLC조건][HPLC conditions]
컬럼: Inertsil ODS-2(150 X 4.6mm, 5㎛)Column: Inertsil ODS-2 (150 X 4.6 mm, 5 μm)
희석제: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=50:50Diluent: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=50:50
이동상: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=75:25Mobile phase: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=75:25
검출기: UV Lamp : 210nmDetector: UV Lamp: 210nm
온도: 35℃Temperature: 35℃
주입량: 75uLInjection volume: 75uL
펌프: 1.5mLPump: 1.5mL
분석시간: 15 minAnalysis time: 15 min
(2) 유효 입자량 시험(2) Effective particle amount test
(USP, <601> INHALATION AND NASAL DRUG PRODUCTS: AEROSOLS,SPRAYS, AND POWDERS
NGI(Copley사)에 Glycerol/Brij35 점착액으로 Stage별 50uL 코팅 후, Pre-Separator에 10mL의 Diluent를 넣고 시험 준비를 한다. After coating 50uL of each stage with Glycerol/Brij35 adhesive on NGI (Copley), add 10 mL of Diluent to the Pre-Separator and prepare for the test.
Plastiape 사의 DPI 흡입기에 캡슐 1개를 넣고, 펀칭하여 유속 100L/min으로 2.4 sec간 흡인하는 것을 5회 반복한다(1회 시험에 5Cap시험). 이후 Capsule(50mL), Mouth piece(10mL), Throat(20mL), Pre-Separator(50mL, 이하 'PS'), #1~8, MOC(10mL)를 각각 플라스크에 넣어 표선을 맞춘 후 검액을 분석한다.One capsule is put into the DPI inhaler of Plastiape, and it is punched and repeated 5 times to aspirate for 2.4 sec at a flow rate of 100 L/min (5Cap test in 1 test). Then, insert capsule(50mL), Mouth piece(10mL), Throat(20mL), Pre-Separator(50mL, hereinafter'PS'), #1~8, MOC(10mL) into the flask, align the mark and analyze the sample solution do.
실험예 1: 희석 담체의 입자 크기에 따른 분석Experimental Example 1: Analysis according to the particle size of the diluted carrier
(1) 경질 캡슐 제조(1) Preparation of hard capsules
하기 표 1에 나타낸 바의 조성으로, 상대습도 50% RH에서 2g 분량의 경질 캡슐을 제조하였다.With the composition shown in Table 1 below, a hard capsule of 2 g in a relative humidity of 50% RH was prepared.
먼저, 희석 담체로 락토오즈 수화물(Lactose monohydrate)을 분량에 맞게 칭량 후, 큰 입도의 락토오즈(제1수송 담체)는 60mesh, 작은 입도의 락토오즈(제2수송 담체)는 200mesh를 이용하여 체과 혼합하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘과 Tubular mixer(65rpm)를 이용하여 30분간 혼합하여 혼합 분말을 제조하였다.First, after weighing Lactose monohydrate as a dilution carrier according to the quantity, 60 mesh of large particle size lactose (first transport carrier) and 200 mesh of small particle size lactose (second transport carrier) are used for sieving. Mixed. Subsequently, magnesium stearate and a tubular mixer (65 rpm) were mixed for 30 minutes to prepare a mixed powder.
이어, 별도로 인다카테롤 말레산염과 글리코피롤레이트 브로마이드염 분말을 각각 칭량 후 200mesh를 이용하여 체과하였다.Subsequently, indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salt powder were separately weighed and sieved using 200 mesh.
기제조된 혼합 분말에, 체과된 활성 성분 분말을 주입하고 65rpm으로 추가 30분을 혼합하여 흡입 제형용 건조 분말을 제조하였다.To the previously prepared mixed powder, the sieved active ingredient powder was injected and an additional 30 minutes at 65 rpm was mixed to prepare a dry powder for inhalation formulation.
상기 제조된 흡입 제형용 건조 분말을 1일간 방치한 후, HPMC 기제의 #3호 경질 캡슐에 25mg씩 충전하여 6h이상 방치하여 안정화시켰다. After the dry powder for the inhalation formulation prepared above was left for 1 day, 25 mg of HPMC base #3 hard capsules were charged at least for 6 h to stabilize.
(2) 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과(2) Content uniformity test result per unit outflow
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 경질 캡슐의 물성을 상기 시험 방법에 의거하여 측정하였고, 그 결과를 하기 표 2와 도 1에 나타내었다.The physical properties of the hard capsules obtained in the Examples and Comparative Examples were measured based on the test method, and the results are shown in Table 2 and FIG. 1 below.
도 1은 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻어진 경질 캡슐의 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과를 보여주는 그래프이고, 표 2는 이의 수치 결과이다.1 is a graph showing the results of the uniformity test for content per unit effluent of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, and Table 2 shows the numerical results thereof.
상기 표 2 및 도 1을 참조하면, 실시예 1과 비교예 2의 경질 캡슐의 경우 단위 유출당 함량 균일성 시험에서 비교예 1에 비해 높은 방출량을 보였다. Referring to Table 2 and FIG. 1, in the case of the hard capsules of Example 1 and Comparative Example 2, in the content uniformity test per unit outflow, the release amount was higher than that of Comparative Example 1.
이와 반면에, 비교예 1의 경우 과도한 미분으로 인하여 캡슐 내부와 DPI 흡입기 내부에 건조 분말이 정전기적 흡착을 일으켰음을 확인할 수 있다. 따라서 과도하게 작은 입도의 사용은 약물의 방출에 있어서 정전기적 인력으로 인하여 오히려 악영향을 줄 수 있음을 확인할 수 있다.On the other hand, in the case of Comparative Example 1, it can be confirmed that due to excessive fine powder, the dry powder inside the capsule and the DPI inhaler caused electrostatic adsorption. Therefore, it can be seen that the use of an excessively small particle size may have a negative effect due to electrostatic attraction in the release of the drug.
(3) 유효 입자량 시험 결과(3) Effective particle amount test result
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 경질 캡슐의 물성을 상기 시험 방법에 의거하여 측정하였고, 그 결과를 하기 표 3과 도 2에 나타내었다.The physical properties of the hard capsules obtained in the Examples and Comparative Examples were measured based on the test method, and the results are shown in Table 3 and FIG. 2 below.
도 2는 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻어진 경질 캡슐의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프로, (a) 인다카테롤 말레산염, (b)는 글리코피롤레이트 브로마이드염이다. Figure 2 is a graph showing the effective particle weight test results of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, (a) indacaterol maleate, (b) is a glycopyrrolate bromide salt.
상기 표 3 및 도 2를 참조하면, 실시예 1의 경질 캡슐은 Cap이나 구강 부분 보다는 #1∼MOC에 더 많은 함량이 존재함을 알 수 있다. 구체적으로, 서로 다른 입자 크기를 갖는 수송 담체를 사용한 실시예 1의 경질 캡슐은 비교예 1 및 비교예 2의 경질 캡슐 대비, #1∼MOC 부위에서 인다카테롤 말레산염은 최소 약 2배에서 약 5배까지, 글리코피롤레이트 브로마이드염은 최소 2.2배에서 약 6배까지 유효 입자량이 존재하여 활성 성분, 즉 약물의 효과적인 전달이 가능함을 알 수 있다.Referring to Table 3 and FIG. 2, it can be seen that the hard capsule of Example 1 has more content in #1 to MOC than the Cap or the oral cavity. Specifically, the hard capsules of Example 1 using transport carriers having different particle sizes were compared to the hard capsules of Comparative Examples 1 and 2, and the indacaterol maleate at the sites of #1 to MOC was at least about 2 to about Up to 5 times, it can be seen that the glycopyrrolate bromide salt has an effective particle amount from at least 2.2 times to about 6 times, thereby effectively delivering the active ingredient, that is, the drug.
이와 비교하여, 비교예 1 및 비교예 2와 같이 작거나 큰 단일 크기의 입도의 수송 담체를 사용한 경우 구강 부분에 활성 성분이 가장 많이 흡착됨을 알 수 있다. 구체적으로, 비교예 1의 경질 캡슐은 작은 입도의 수송 담체를 사용함에 따라 구강 및 인두 부분에 정전기적 인력으로 많이 흡착되고, 비교예 2의 경질 캡슐은 큰 입도의 수송 담체의 사용에 의해 Pre-Separator에 많은 침전을 보이며, 흡인 시 구강과 인두에 침착될 확률이 높다는 것을 알 수 있다.In comparison, it can be seen that the active ingredient is most adsorbed on the oral cavity when a single or large single size particle size transport carrier is used as in Comparative Example 1 and Comparative Example 2. Specifically, the hard capsule of Comparative Example 1 is adsorbed a lot by electrostatic attraction to the oral cavity and pharynx as a small particle size transport carrier is used, and the Hard Capsule of Comparative Example 2 is pre- It shows a lot of sedimentation in the separator, and the probability of deposition in the mouth and pharynx during suction is high.
실험예 2: 주성분의 입자 크기에 따른 분석Experimental Example 2: Analysis according to the particle size of the main component
(1) 경질 캡슐 제조(1) Preparation of hard capsules
하기 표 4에 나타낸 바의 조성으로, 상대습도 50% RH에서 2g 분량의 경질 캡슐을 제조하였다.With the composition shown in Table 4 below, a 2 g portion of a hard capsule was prepared at 50% RH relative humidity.
먼저, 희석 담체로 락토오즈 수화물을 분량에 맞게 칭량 후, 큰 입도의 락토오즈(제1수송 담체)는 100mesh, 작은 입도의 락토오즈(제2수송 담체)는 200mesh를 이용하여 체과 혼합하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘과 Tubular mixer(65rpm)를 이용하여 30분간 혼합하여 혼합 분말을 제조하였다.First, after the lactose hydrate was weighed according to the amount of the dilution carrier, the large sized lactose (first transport carrier) was mixed with the sieve using 100 mesh, and the small sized lactose (second transport carrier) was 200 mesh. Subsequently, magnesium stearate and a tubular mixer (65 rpm) were mixed for 30 minutes to prepare a mixed powder.
이어, 별도로 인다카테롤 말레산염과 글리코피롤레이트 브로마이드염을 각각 칭량 후 200mesh를 이용하여 체과하였다.Subsequently, indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salt were separately weighed and sieved using 200 mesh.
기제조된 혼합 분말에, 체과된 활성 성분 분말을 주입하고 65rpm으로 추가 30분을 혼합하여 흡입 제형용 건조 분말을 제조하였다.To the previously prepared mixed powder, the sieved active ingredient powder was injected and an additional 30 minutes at 65 rpm was mixed to prepare a dry powder for inhalation formulation.
상기 제조된 흡입 제형용 건조 분말을 1일간 방치한 후, HPMC 기제의 #3호 경질 캡슐에 25mg씩 충전하여 6h이상 방치하여 안정화시켰다.After the dry powder for the inhalation formulation prepared above was left for 1 day, 25 mg of HPMC base #3 hard capsules were charged at least for 6 h to stabilize.
(2) 유효 입자량 시험 결과(2) Effective particle amount test result
도 3은 실시예 1, 비교예 3 및 비교예 4에서 얻어진 경질 캡슐의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프로, (a)는 인다카테롤 말레산염, (b)는 글리코피롤레이트 브로마이드염이다. Figure 3 is a graph showing the effective particle weight test results of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 3 and Comparative Example 4, (a) is indacaterol maleate, (b) is a glycopyrrolate bromide salt.
상기 표 5 및 도 3을 참조하면, 실시예 1, 비교예 3 및 비교예 4의 경질 캡슐은 동일한 수송 담체를 사용함에 따라 함량 균일성이 유사한 경향을 나타내었다. 그러나, 활성 성분 분말의 입도에 따라 구체적인 수치 면에서 큰 차이를 보였다.Referring to Table 5 and FIG. 3, the hard capsules of Example 1, Comparative Example 3, and Comparative Example 4 exhibited a similar tendency of content uniformity by using the same transport carrier. However, it showed a large difference in specific numerical value depending on the particle size of the active ingredient powder.
구체적으로, 작은 크기의 입도를 갖는 활성 성분을 사용한 비교예 3의 경질 캡슐의 경우, 과도한 미분화로 인해 정전기적 인력이 발생하여 캡슐에 과량의 활성 성분이 잔류함을 알 수 있다. 그러나, Throat/Mouth piece의 원활한 통과로 비교에 4의 경질 캡슐에 비해 상대적으로 높은 유효 입자량을 갖는 모습을 확인할 수 있었다. Specifically, in the case of the hard capsule of Comparative Example 3 using the active ingredient having a small particle size, it can be seen that an excessive amount of active ingredient remains in the capsule due to electrostatic attraction due to excessive micronization. However, it can be seen that a smooth passage of the Throat/Mouth piece has a relatively high effective particle amount compared to the hard capsule of 4 for comparison.
큰 크기의 입도를 갖는 활성 성분을 사용한 비교예 4의 경질 캡슐은 수송 담체에 대한 활성 성분의 부착력이 상대적으로 저감되어, 입도 분포의 경향성이 실시예 1 및 비교예 3과는 약간 다른 양상을 나타내었다. 즉, 활성 성분 입자의 크기가 상대적으로 커 미분인 것과 대비 정전기적 인력의 영향이 적어 캡슐 내 잔류하는 양이 적다는 장점이 있었다. 그러나, Pre-Separator에서 수송 담체와 결합하지 못한 큰 원료들이 침적하여 유효 입자량에 속하는 #1∼MOC까지의 침적률이 상대적으로 낮은 것을 확인할 수 있었다.The hard capsule of Comparative Example 4 using the active ingredient having a large particle size has a relatively reduced adhesion of the active ingredient to the transport carrier, and the tendency of particle size distribution tends to be slightly different from that of Example 1 and Comparative Example 3. Did. In other words, the size of the active ingredient particles was relatively large, and the effect of electrostatic attraction was small compared to that of the fine powder, so that the amount remaining in the capsule was small. However, it was confirmed that the deposition rates from #1 to MOC belonging to the effective particle amount were relatively low due to deposition of large raw materials that could not be combined with the transport carrier in the Pre-Separator.
실험예 3: 수송 담체의 함량에 따른 분석Experimental Example 3: Analysis according to the content of the transport carrier
(1) 경질 캡슐 제조(1) Preparation of hard capsules
하기 표 6 및 표 7에 나타낸 바의 조성으로, 상대습도 50% RH에서 2g 분량의 경질 캡슐을 제조하였다.With the composition shown in Tables 6 and 7 below, 2 g portions of hard capsules were prepared at 50% RH relative humidity.
먼저, 희석 담체로 락토오즈 수화물을 분량에 맞게 칭량 후, 큰 입도의 락토오즈(제1수송 담체)는 60mesh, 작은 입도의 락토오즈(제2수송 담체)는 200mesh를 이용하여 체과 혼합하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘과 Tubular mixer(65rpm)를 이용하여 30분간 혼합하여 혼합 분말을 제조하였다.First, after the lactose hydrate was weighed according to the amount of the dilution carrier, the large sized lactose (first transport carrier) was 60 mesh, and the small sized lactose (second transport carrier) was mixed with a sieve using 200 mesh. Subsequently, magnesium stearate and a tubular mixer (65 rpm) were mixed for 30 minutes to prepare a mixed powder.
이어, 별도로 인다카테롤 말레산염과 글리코피롤레이트 브로마이드염을 각각 칭량 후 200mesh를 이용하여 체과하였다.Subsequently, indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salt were separately weighed and sieved using 200 mesh.
기제조된 혼합 분말에, 체과된 활성 성분 분말을 주입하고 65rpm으로 추가 30분을 혼합하여 흡입 제형용 건조 분말을 제조하였다.To the previously prepared mixed powder, the sieved active ingredient powder was injected and an additional 30 minutes at 65 rpm was mixed to prepare a dry powder for inhalation formulation.
상기 제조된 흡입 제형용 건조 분말을 1일간 방치한 후, HPMC 기제의 #3호 경질 캡슐에 25mg씩 충전하여 6h이상 방치하여 안정화시켰다.After the dry powder for the inhalation formulation prepared above was left for 1 day, 25 mg of HPMC base #3 hard capsules were charged at least for 6 h to stabilize.
(X90=102㎛)19.8052
(X 90 =102㎛)
(X90=73㎛)22.281
(X 90 =73㎛)
(X90=138㎛)22.281
(X 90 =138 μm)
(X90=138㎛)17.633
(X 90 =138 μm)
(X90=73㎛)17.633
(X 90 =73㎛)
(X90=53㎛)15.101
(X 90 =53 μm)
(X90=145㎛)24.261
(X 90 =145㎛)
(X90=20㎛)4.9513
(X 90 =20㎛)
(X90=10㎛)2.476
(X 90 =10㎛)
(X90=46㎛)2.476
(X 90 =46㎛)
(X90=10㎛)7.123
(X 90 =10㎛)
(X90=46㎛)7.123
(X 90 =46㎛)
(X90=5㎛)9.655
(X 90 =5㎛)
(X90=45㎛)0.495
(X 90 =45㎛)
(X90=46㎛)19.8052
(X 90 =46㎛)
(X90=210㎛)22.281
(X 90 =210㎛)
(X90=102㎛)4.9513
(X 90 =102㎛)
(X90=138㎛)2.476
(X 90 =138 μm)
(X90=138㎛)7.123
(X 90 =138 μm)
(X90=20㎛)4.9513
(X 90 =20㎛)
(X90=67㎛)2.476
(X 90 =67 µm)
(X90=20㎛)19.8052
(X 90 =20㎛)
(X90=46㎛)22.281
(X 90 =46㎛)
(X90=10㎛)17.633
(X 90 =10㎛)
(2) 단위 유출당 함량 균일성 및 유효 입자량 시험 결과(2) Content uniformity and effective particle weight test result per unit outflow
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 경질 캡슐의 물성을 상기 시험 방법에 의거하여 측정하였고, 그 결과를 하기 표 8과 도 4에 나타내었다.The physical properties of the hard capsules obtained in the Examples and Comparative Examples were measured based on the test method, and the results are shown in Table 8 and FIG. 4 below.
도 4는 실시예 1 내지 7, 비교예 5 내지 9에서 얻어진 경질 캡슐의 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트 브로마이드염의 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과를 보여주는 그래프이고, 도 5는 실시예 1 내지 7, 비교예 5 내지 9에서 얻어진 경질 캡슐의 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트 브로마이드염의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프이다.Figure 4 is a graph showing the results of the uniformity test per unit effluent content of indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salt of the hard capsules obtained in Examples 1 to 7, Comparative Examples 5 to 9, Figure 5 is Examples 1 to 7, is a graph showing the effective particle weight test results of the indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salts of the hard capsules obtained in Comparative Examples 5 to 9.
상기 표 8, 도 4 및 도 5를 참조하면, 전체 건조 분말의 입도가 클수록 단위 유출량이 증가하는 경향을 보였고, 입도가 작을수록 감소하는 경향을 나타내었다. Referring to Tables 8, 4, and 5, the larger the particle size of the total dry powder, the higher the unit flow rate, and the smaller the particle size, the smaller the particle size.
구체적으로, 큰 입도를 갖는 수송 담체의 사용으로 인해 다량의 활성 성분이 부착될 수 있으며, 캡슐 및 DPI흡입기와의 정전기적 인력이 작아지는 것에서 기인하는 것으로 볼 수 있다. Specifically, a large amount of active ingredients may be attached due to the use of a transport carrier having a large particle size, and it can be considered that the electrostatic attraction with the capsule and the DPI inhaler decreases.
반면에, 수송 담체와 활성 성분을 작은 입도의 것을 사용한 경우 유효 입자량의 증가를 기대할 수 있으나, 실질적으로는 이 기대와는 다른 결과를 보였다. 즉, 입도가 작을수록 정전기적 인력이 발생하여, 캡슐 내, Mouth piece, Throat, DPI 흡입기 등에 다수의 분말이 흡착되었다. 또한, 작은 입도의 수송 담체를 사용할 경우 큰 입도의 수송 담체 대비 활성 성분의 부착이 적어 복합체의 형성 경향이 상대적으로 줄어들기 때문이다. On the other hand, when a transport carrier and an active ingredient are used with a small particle size, an increase in the effective particle amount can be expected, but practically different results were expected. That is, as the particle size is smaller, electrostatic attraction is generated, and a plurality of powders are adsorbed in the capsule, mouth piece, throat, and DPI inhaler. In addition, when a transport carrier having a small particle size is used, the tendency to form a complex is relatively reduced due to less adhesion of the active ingredient compared to a transport carrier having a large particle size.
따라서, 정전기적 인력을 이겨낼 정도의 운동에너지를 갖을 수 있으며, Pre-separator부분, 생체내 입과 인두 부분에 침적되지 않을 정도의 적은 운동량을 갖는 입도의 수송 담체 복합체를 만들어 내는데 있어서, X90이 300㎛ 미만이며, 바람직하게는 20 내지 200㎛, 더 바람직하게는 30 내지 150㎛, 더 바람직하게는 50 내지 130㎛인 흡입용 건조 분말을 만드는 것이 중요하다.Therefore, it is possible to have a kinetic energy sufficient to overcome the electrostatic attraction, and to produce a transport carrier complex having a particle size that is small enough to not be deposited in the pre-separator part, the mouth and pharynx in vivo, X 90 is It is important to make a dry powder for inhalation of less than 300 μm, preferably 20 to 200 μm, more preferably 30 to 150 μm, and more preferably 50 to 130 μm.
실험예 4: 제조 공정 중 습도에 따른 분석Experimental Example 4: Analysis according to humidity during the manufacturing process
(1) 경질 캡슐 제조(1) Preparation of hard capsules
하기 표 10에 나타낸 바의 조성으로, 상대습도 50% RH에서 2g 분량의 경질 캡슐을 제조하였다.With the composition shown in Table 10 below, a 2 g portion of a hard capsule was prepared at 50% RH relative humidity.
먼저, 희석 담체로 락토오즈 수화물을 분량에 맞게 칭량 후, 큰 입도의 락토오즈(제1수송 담체)는 100mesh, 작은 입도의 락토오즈(제2수송 담체)는 200mesh를 이용하여 체과 혼합하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘과 Tubular mixer(65rpm)를 이용하여 30분간 혼합하여 혼합 분말을 제조하였다.First, after the lactose hydrate was weighed according to the amount of the dilution carrier, the large sized lactose (first transport carrier) was mixed with the sieve using 100 mesh, and the small sized lactose (second transport carrier) was 200 mesh. Subsequently, magnesium stearate and a tubular mixer (65 rpm) were mixed for 30 minutes to prepare a mixed powder.
이어, 별도로 인다카테롤 말레산염과 글리코피롤레이트 브로마이드염을 각각 칭량 후 200mesh를 이용하여 체과하였다.Subsequently, indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salt were separately weighed and sieved using 200 mesh.
기제조된 혼합 분말에, 체과된 활성 성분 분말을 주입하고 65rpm으로 추가 30분을 혼합하여 흡입 제형용 건조 분말을 제조하였다.To the previously prepared mixed powder, the sieved active ingredient powder was injected and an additional 30 minutes at 65 rpm was mixed to prepare a dry powder for inhalation formulation.
상기 제조된 흡입 제형용 건조 분말을 1일간 방치한 후, HPMC 기제의 #3호 경질 캡슐에 25mg씩 충전하여 6h이상 방치하여 안정화시켰다.After the dry powder for the inhalation formulation prepared above was left for 1 day, 25 mg of HPMC base #3 hard capsules were charged at least for 6 h to stabilize.
(건조 조건)Comparative Example 10
(Dry conditions)
(습윤 조건)Comparative Example 11
(Wetting conditions)
(2) 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과(2) Content uniformity test result per unit outflow
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 경질 캡슐의 물성을 상기 시험 방법에 의거하여 측정하였고, 그 결과를 하기 표 11과 도 6에 나타내었다.The properties of the hard capsules obtained in the Examples and Comparative Examples were measured based on the test method, and the results are shown in Tables 11 and 6 below.
도 6은 실시예 1, 비교예 10 및 비교예 11에서 얻어진 경질 캡슐 내 각 조성의 함량 결과를 보여주는 그래프이고, 표 11는 이의 수치 결과이다.Figure 6 is a graph showing the results of the content of each composition in the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 10 and Comparative Example 11, Table 11 is a numerical result thereof.
상기 표 11 및 도 6을 참조하면, 실시예 1, 비교예 10 및 비교예 11의 경질 캡슐에 대한 함량(n=3회, 평균값) 시험결과, 실시예 1의 경질 캡슐의 경우 50% RH 의 상대습도에서는 함량이 100±5% 수준에서 확인되었다. Referring to Table 11 and Figure 6, Example 1, Comparative Example 10 and Comparative Example 11 for the content of the hard capsule (n = 3 times, the average value) test results, in the case of the hard capsule of Example 1 50% RH In relative humidity, the content was confirmed at the level of 100±5%.
반면 비교예 10의 경질 캡슐의 경우, 건조환경에서 주성분과 원료를 체과할 시, 정전기적 인력으로 인하여 체망 및 용기에 부착되는 회수불가능한 미분이 다수 발생하였다. 또한 Tubular mixer 용기 내부표면에도 흰색 분말이 다수 부착되어, 이로 인한 주성분의 Loss가 발생한 것으로 파악된다. On the other hand, in the case of the hard capsule of Comparative Example 10, when the main component and the raw material were sieved in a dry environment, a large number of unrecoverable fine powders attached to the sieve network and the container were generated due to electrostatic attraction. In addition, a large number of white powder adhered to the inner surface of the tubular mixer container, which is thought to cause loss of the main components.
또한, 비교예 11의 경질 캡슐의 경우, 과도한 습윤환경으로 인하여, 수송 담체인 락토오즈의 뭉침 현상이 발생하고, 일부 락토오즈의 수분 과다로 인해 점도가 증가하여 체과 및 용기에 점착되는 분말 조성이 일부 발생하였다. 뿐만 아니라, 글리코피롤레이트 브로마이드염의 원료 특성 상, 미분화된 원료는 무정형의 비율이 크게 증가하며 수분에 용해도가 크게 증가하게 되는데, 이로 인해 발생한 점성으로 용기 및 체망에 들러붙는 건조 분말의 양이 많아져 함량 저하가 발생한 것으로 보인다.In addition, in the case of the hard capsule of Comparative Example 11, due to the excessive wetting environment, agglomeration of lactose as a transport carrier occurs, and the viscosity of the lactose increases due to excessive moisture, resulting in a powder composition adhered to the sieves and containers. Some occurred. In addition, due to the nature of the raw material of the glycopyrrolate bromide salt, the micronized raw material greatly increases the amorphous ratio and the solubility in water increases significantly. Due to this viscosity, the amount of dry powder adhering to the container and sieve increases. It appears that there was a decrease in content.
(3) 유효 입자량 시험 결과(3) Effective particle amount test result
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 경질 캡슐의 물성을 상기 시험 방법에 의거하여 측정하였고, 그 결과를 하기 표 12와 도 7에 나타내었다.The physical properties of the hard capsules obtained in the Examples and Comparative Examples were measured based on the test method, and the results are shown in Tables 12 and 7 below.
도 7은 실시예 1, 비교예 10 및 비교예 11에서 얻어진 경질 캡슐의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프로, (a)는 인다카테롤 말레산염, (b)는 글리코피롤레이트 브로마이드염이다. 7 is a graph showing the effective particle weight test results of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 10 and Comparative Example 11, (a) is indacaterol maleate, (b) is a glycopyrrolate bromide salt.
상기 표 12 및 도 7을 참조하면, 실시예 1의 경질 캡슐에 비해, 비교예 10 및 비교예 11의 경질 캡슐은 #1 Stage 이후 유효 입자량이 큰 폭으로 감소한 것을 확인할 수 있었는데, 이 역시 앞서 상기한 내용과 연관이 있는 것으로 보인다. Referring to Table 12 and FIG. 7, compared to the hard capsule of Example 1, it was confirmed that the hard capsules of Comparative Example 10 and Comparative Example 11 significantly decreased the effective particle amount after #1 Stage. It seems to be related to one content.
비교예 10의 경질 캡슐의 경우, 공정 중 미분의 정전기적 인력으로 체망 및 MiXer 용기 표면 부착으로 인하여 상대적으로 큰 입도의 건조 분말들만 남게 되었고, 잔류된 큰 입도의 건조 분말들이 Pre-separator 및 큰 입도가 점착되는 Stage에서 모두 소진되어, 충분한 양의 미분이 유효 입자량으로 전환되기 어려움을 알 수 있다.In the case of the hard capsule of Comparative Example 10, due to the electrostatic attraction of fine powder during the process, only the dry powders having a relatively large particle size remained due to the screening of the sieve and the MiXer container, and the remaining large dry powders were pre-separator and large particle size It can be seen that it is difficult to convert a sufficient amount of fine powder to an effective particle amount because all of the stage is exhausted in the adhered stage.
또한, 비교예 11의 경질 캡슐의 경우, 습윤 환경에서 글리코피롤레이트의 흡습으로 인한 점도가 증가하고, 수송 담체인 락토오즈 간 습식과립화로 인하여 입자 간 복합체를 형성하며 커진 입자가 Pre-separator에 대부분 침착되는 모습을 확인할 수 있다.In addition, in the case of the hard capsule of Comparative Example 11, the viscosity due to the absorption of glycopyrrolate in a wet environment increases, the intergranular complex is formed due to the wet granulation between lactose as a transport carrier, and the larger particles are mostly in the pre-separator. You can see how it calms down.
실험예 5: 제조 공정 중 혼합 순서에 따른 분석Experimental Example 5: Analysis according to mixing order in the manufacturing process
(1) 경질 캡슐 제조(1) Preparation of hard capsules
하기 표 13에 나타낸 바의 조성으로, 도 8에 도시한 공정도에 의거하여 상대습도 50% RH에서 2g 분량의 경질 캡슐을 제조하였다.With the composition shown in Table 13 below, a hard capsule of 2 g in a relative humidity of 50% RH was prepared based on the process diagram shown in FIG. 8.
[실시예 1][Example 1]
먼저, 희석 담체로 락토오즈 수화물을 분량에 맞게 칭량 후, 큰 입도의 락토오즈(제1수송 담체)는 100mesh, 작은 입도의 락토오즈(제2수송 담체)는 200mesh를 이용하여 체과 혼합하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘과 Tubular miXer(65rpm)를 이용하여 30분간 혼합하여 혼합 분말을 제조하였다.First, after the lactose hydrate was weighed according to the amount of the dilution carrier, the large sized lactose (first transport carrier) was mixed with the sieve using 100 mesh, and the small sized lactose (second transport carrier) was 200 mesh. Subsequently, a mixed powder was prepared by mixing magnesium stearate and Tubular miXer (65 rpm) for 30 minutes.
이어, 별도로 인다카테롤 말레산염과 글리코피롤레이트 브로마이드염을 각각 칭량 후 200mesh를 이용하여 체과하였다.Subsequently, indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salt were separately weighed and sieved using 200 mesh.
기제조된 혼합 분말에, 체과된 활성 성분 분말을 주입하고 65rpm으로 추가 30분을 혼합하여 흡입 제형용 건조 분말을 제조하였다.To the previously prepared mixed powder, the sieved active ingredient powder was injected and an additional 30 minutes at 65 rpm was mixed to prepare a dry powder for inhalation formulation.
상기 제조된 흡입 제형용 건조 분말을 1일간 방치한 후, HPMC 기제의 #3호 경질 캡슐에 25mg씩 충전하여 6h이상 방치하여 안정화시켰다.After the dry powder for the inhalation formulation prepared above was left for 1 day, 25 mg of HPMC base #3 hard capsules were charged at least for 6 h to stabilize.
[비교예 12][Comparative Example 12]
활제인 스테아르산 마그네슘을 희석 담체와 혼합하지 않고, 활성 성분과 혼합한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 경질 캡슐을 제조하였다.A hard capsule was prepared in the same manner as in Example 1, except that the lubricant, magnesium stearate, was not mixed with the diluent carrier and mixed with the active ingredient.
[비교예 13][Comparative Example 13]
활제를 사용하지 않은 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 경질 캡슐을 제조하였다.A hard capsule was prepared in the same manner as in Example 1, except that the lubricant was not used.
(3) 유효 입자량 시험 결과(3) Effective particle amount test result
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 경질 캡슐의 물성을 상기 시험 방법에 의거하여 측정하였고, 그 결과를 하기 표 14과 도 9에 나타내었다.The properties of the hard capsules obtained in the Examples and Comparative Examples were measured based on the test method, and the results are shown in Tables 14 and 9 below.
도 9는 실시예 1, 비교예 12 및 비교예 13에서 얻어진 경질 캡슐의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프로, (a)는 인다카테롤 말레산염, (b)는 글리코피롤레이트 브로마이드염이다. 9 is a graph showing the effective particle weight test results of the hard capsules obtained in Example 1, Comparative Example 12 and Comparative Example 13, (a) is indacaterol maleate, (b) is a glycopyrrolate bromide salt.
상기 표 14 및 도 9를 참조하면, 첨가제로 사용한 활제의 투입 순서와 첨가 유무에 따라 유효 입자량의 분포 및 그 함량이 달라짐을 알 수 있다.Referring to Tables 14 and 9, it can be seen that the distribution of the effective particle amount and its content vary depending on the order of addition and the presence or absence of addition of the lubricant used as an additive.
구체적으로, 실시예 1의 경질 캡슐의 경우, 활제를 수송 담체와 우선적으로 혼합하여 이의 표면에 코팅함에 따라, 활성 성분과 수송 담체 사이의 부착력을 감소시켜, 흡인시 상기 활성 성분이 #1 Stage 이후 높은 유효 입자량을 발휘할 수 있음을 알 수 있다. 즉, 활성 성분이 NGI 내부에서 수송 담체로부터 떨어져 나와 작은 입자로서의 거동을 보이게 된다. Specifically, in the case of the hard capsule of Example 1, as the lubricant is preferentially mixed with the transport carrier and coated on its surface, the adhesion between the active ingredient and the transport carrier is reduced, so that the active ingredient after suction is #1 Stage or later. It can be seen that a high effective particle amount can be exhibited. That is, the active ingredient is separated from the transport carrier inside the NGI and exhibits behavior as small particles.
이와 비교하여, 활제를 활성 성분에 혼합시켜 유동성을 높인 비교예 12의 경질 캡슐의 경우 Mouth∼PS에서 가장 높은 유효 입자량을 나타내었다. 이는 수송 담체의 일부 표면에 활제와 활성 성분이 흡착되고, 나머지 일부 표면에 활성 성분이 직접 부착된다. 활제와 함께 활성 성분이 흡착되는 경우에만 작은 입자 거동을 보여 실시예 1 대비 #1 Stage 이후 상대적으로 낮은 유효 입자량을 갖는다. 더불어, 활성 성분이 수송 담체의 표면에 직접 부착된 복합체는 상기 수송 담체에 대한 활성 성분의 강한 부착력을 갖게 되며, 분말이 작은 입자 거동이 아닌 큰 입자 거동을 보여 수송 담체의 침적시 함께 침적되어, Mouth∼PS에서 높은 유효 입자량을 갖는다.In comparison, in the case of the hard capsule of Comparative Example 12, which increased the fluidity by mixing the lubricant with the active ingredient, it showed the highest effective particle amount in Mouth to PS. This is because the lubricant and the active ingredient are adsorbed on some surface of the transport carrier, and the active ingredient is directly attached to the other surface. It shows a small particle behavior only when the active ingredient is adsorbed together with the lubricant, and thus has a relatively low effective particle amount after #1 Stage compared to Example 1. In addition, the complex in which the active ingredient is directly attached to the surface of the transport carrier has a strong adhesion of the active ingredient to the transport carrier, and the powder shows large particle behavior rather than small particle behavior and is deposited together when the transport carrier is deposited, It has a high effective particle amount in Mouth to PS.
한편, 활제를 사용하지 않은 비교예 13의 경질 캡슐은 수송 담체 표면에 활성 성분이 직접적으로 부착되어, 작은 입자로서의 거동이 이루어지지 않고 비교예 12에서 언급한 바와 같이 큰 입자 거동만을 보여 수송 담체의 침적시 함께 침적되며, Pre-separator에 흡착된다. On the other hand, in the hard capsule of Comparative Example 13 without using a lubricant, the active ingredient is directly attached to the surface of the transport carrier, so that the behavior as small particles is not achieved and only the large particle behavior is shown as mentioned in Comparative Example 12. When immersed, they are deposited together and adsorbed on the pre-separator.
이러한 결과를 통해, 첨가제로서 활제의 첨가 순서는 건조 분말의 입자 거동에 관련하여 각 stage에서의 유효 입자량에 직접적으로 영향을 줌을 알 수 있다. Through these results, it can be seen that the order of addition of the lubricant as an additive directly affects the effective particle amount in each stage in relation to the particle behavior of the dry powder.
Claims (12)
글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
수송 담체; 및
활제를 포함하고,
상기 수송 담체는 전체 수송 담체 내 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 제1수송 담체와 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만인 제2수송 담체를 포함하는, 흡입 제형용 건조 분말.
Indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Transport carriers; And
Contains lubricant,
The transport carrier comprises a first transport carrier having an average particle size (X 90 ) of 50 μm or more in a total transport carrier and a second transport carrier having an average particle size (X 90 ) of less than 50 μm. Dry powder for inhalation formulation.
상기 인다카테롤의 약제학적 허용가능한 염은 인다카테롤 말레산염인, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
The pharmaceutically acceptable salt of indacaterol is indacaterol maleate, a dry powder for inhalation formulations.
상기 글리코피롤레이트의 약제학적 허용가능한 염은 글리코피롤레이트 브로마이드염인, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
The pharmaceutically acceptable salt of glycopyrrolate is a glycopyrrolate bromide salt, a dry powder for inhalation formulations.
상기 수송 담체는 단당류, 이당류, 다당류, 폴리알코올류, 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
The transport carrier is a dry powder for inhalation formulations, at least one selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, polyalcohols, and hydrates thereof.
상기 수송 담체는 글루코오스 또는 아라비노오스를 포함하는 단당류; 락토오스, 말토오스, 또는 수크로오스를 포함하는 이당류; 전분, 덱스트린, 또는 덱스트란을 포함하는 다당류; 솔비톨, 만니톨, 또는 자일리톨을 포함하는 폴리알코올류; 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
The transport carrier may include monosaccharides containing glucose or arabinose; Disaccharides including lactose, maltose, or sucrose; Polysaccharides including starch, dextrin, or dextran; Polyalcohols containing sorbitol, mannitol, or xylitol; And one or more selected from the group consisting of these hydrates.
상기 수송 담체는 락토오즈 또는 이의 수화물인, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
The transport carrier is lactose or a hydrate thereof, a dry powder for inhalation formulation.
제1수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상 200㎛ 이하이고,
제2수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 2㎛ 이상 50㎛ 미만인, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
The first transport carrier has an average particle size (X 90 ) of 50 μm or more and 200 μm or less,
The second transport carrier has an average particle size (X 90 ) of 2 μm or more and less than 50 μm, a dry powder for inhalation formulation.
전체 수송 담체 내 제1수송 담체 60 내지 99 중량%와, 제2수송 담체 1 내지 40 중량%를 포함하는, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
Dry powder for inhalation formulations comprising 60 to 99% by weight of the first transport carrier and 1 to 40% by weight of the second transport carrier in the total transport carrier.
상기 활제는 스테아르산, 스테아르산 금속염, 활석, 콜로이드 실리카, 자당지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 및 탈크로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
The lubricant is stearic acid, stearic acid metal salt, talc, colloidal silica, sucrose fatty acid ester, hydrogenated vegetable oil, high melting point wax, glyceryl fatty acid esters, glycerol dibehenate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, polyethylene Dry powder for inhalation formulation, at least one selected from the group consisting of glycol, sodium benzoate, and talc.
상기 흡입 제형용 건조 분말은 평균 입자 크기(X90)가 300㎛ 이하인, 흡입 제형용 건조 분말.
According to claim 1,
The dry powder for inhalation formulations has an average particle size (X 90 ) of 300 μm or less, and the dry powder for inhalation formulations.
(S2) 두 종류의 수송 담체와 활제를 혼합하여 혼합 분말을 제조하는 단계; 및
(S3) 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 체과하여 활성 성분 분말을 제조하는 단계;
(S4) 상기 혼합 분말과 활성 성분 분말을 체과하여 혼합하는 단계;를 포함하되,
상기 수송 담체는 전체 수송 담체 내 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 제1수송 담체와 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만인 제2수송 담체를 포함하는, 흡입 제형용 건조 분말의 제조방법.
(S1) sieving two types of transport carriers having different particle sizes, respectively;
(S2) preparing a mixed powder by mixing two types of transport carrier and lubricant; And
(S3) sifting indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof to prepare an active ingredient powder;
(S4) the step of mixing the mixed powder and the active ingredient powder through a sieve;
The transport carrier comprises a first transport carrier having an average particle size (X 90 ) of 50 µm or more in a total transport carrier and a second transport carrier having an average particle size (X 90 ) of less than 50 µm. Way.
상기 체과 및 혼합은 30% RH 내지 70% RH에서 수행하는, 흡입 제형용 건조 분말의 제조방법. The method of claim 11,
The sieve and mixing is performed at 30% RH to 70% RH, a method for preparing dry powder for inhalation formulation.
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| KR100949539B1 (en) | 2000-06-27 | 2010-03-25 | 벡투라 리미티드 | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| KR101287919B1 (en) | 2004-04-30 | 2013-07-18 | 벡투라 그룹 피엘씨 | Pharmaceutical compositions |
| KR101400579B1 (en) | 2006-06-30 | 2014-05-28 | 노파르티스 아게 | Compositions of glycopyrronium salt for inhalation |
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2018
- 2018-12-21 KR KR1020180167794A patent/KR20200078162A/en not_active Application Discontinuation
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