KR20200073254A - 제초제 피리다지논 화합물을 생성하는 공정 - Google Patents

제초제 피리다지논 화합물을 생성하는 공정 Download PDF

Info

Publication number
KR20200073254A
KR20200073254A KR1020207013697A KR20207013697A KR20200073254A KR 20200073254 A KR20200073254 A KR 20200073254A KR 1020207013697 A KR1020207013697 A KR 1020207013697A KR 20207013697 A KR20207013697 A KR 20207013697A KR 20200073254 A KR20200073254 A KR 20200073254A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
xii
methyl
Prior art date
Application number
KR1020207013697A
Other languages
English (en)
Inventor
헬마스 스미츠
라파엘 두모이니르
에두아르드 고디노
앨런 제임스 로빈슨
해리 존 밀너
마티아스 레만
Original Assignee
신젠타 파티서페이션즈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 신젠타 파티서페이션즈 아게 filed Critical 신젠타 파티서페이션즈 아게
Publication of KR20200073254A publication Critical patent/KR20200073254A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds containing nitrogen-to-nitrogen bonds, e.g. azides, diazo-amino compounds, diazonium compounds, hydrazine derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 공정을 제공한다:
Figure pct00054

[식 중, A1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 규정된 바와 같음]. 본 발명은 상기 공정에서 이용되는 중간체 화합물, 및 상기 중간체 화합물을 생성하는 방법을 추가로 제공한다.

Description

제초제 피리다지논 화합물을 생성하는 공정
본 발명은 제초제 피리다지논 화합물을 생성하는 공정에 관한 것이다. 이러한 화합물은 예를 들어, WO 2012/136703호 및 WO2017/178582호에 공지되어 있다. 이러한 문헌에서 설명된 바와 같이, 이러한 화합물은 통상적으로, 먼저 에놀 에스테르를 제조하기 위해 염기의 존재 하에서 상응하는 피리다지논의 산 클로라이드를 사이클로헥산디온과 반응시키고, 이후에 촉매량의 시아나이드 공급원, 통상적으로 아세톤 시아노하이드린을 사용하여 피리다지논 트리케톤으로 재배열시킴으로써 제조된다. 이러한 반응은 예를 들어, 문헌[Montes, I.F.; Burger, U. Tetr. Lett. 1996, 37, 1007]에 기술된 바와 같이 중간체 아실 시아나이드를 통해 진행되는 것으로 이해된다. 그러나, 이러한 시아나이드 재배열 절차를 이용하여 달성된 수율은 대량의 생성을 위해서는 이상적이지 않으며, 상업적 제조에서 독성 시아나이드의 사용은 요망되지 않는다. 이에 따라, 시아나이드 이온의 사용을 수반하지 않는 신규하고 더욱 효율적인 합성 방법이 요망된다.
놀랍게도, 제초제 피리다지논이 실제로 시아나이드 촉매화된 재배열 단계의 부재 하에서 생성될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 공정의 추가 최적화는 이러한 화합물의 효율적인 시아나이드-부재 합성을 가능하게 한다.
이에 따라, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 공정으로서,
(i) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물로 전환시키는 단계; 및
(iii) 화학식 XV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하며,
상기 공정은 염기의 존재 하에서 그리고 시아나이드 이온의 부재 하에서 수행되는, 공정이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬-, C1-C3알콕시C2-C3알콕시C1-C3알킬-, 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 아릴 및 헤테로아릴 성분은 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이며;
A1은 O, C(O) 및 (CR7R8)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 C1-C3알킬렌(예를 들어, 에틸렌) 사슬을 형성할 수 있음]
[화학식 XII]
Figure pct00002
[상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 I와 관련하여 규정된 바와 같음]
[화학식 XIII]
Figure pct00003
[상기 식에서, A1 및 R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I와 관련하여 규정된 바와 같음]
[화학식 XIV]
Figure pct00004
[화학식 XV]
Figure pct00005
상기 언급된 C1-C6알킬 및 C1-C4알킬 기는 예를 들어, 메틸(Me, CH3), 에틸(Et, C2H5), n-프로필(n-Pr), 이소프로필(i-Pr), n-부틸(n-Bu), 이소부틸(i-Bu), 2차-부틸 및 3차-부틸(t-Bu)을 포함한다.
할로겐(또는 할로)은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
C1-C6할로알킬은 예를 들어, 플루오로메틸-, 디플루오로메틸-, 트리플루오로메틸-, 클로로메틸-, 디클로로메틸-, 트리클로로메틸-, 2,2,2-트리플루오로에틸-, 2-플루오로에틸-, 2-클로로에틸-, 펜타플루오로에틸-, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸-, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸-, 2,2,2-트리클로로에틸-, 헵타플루오로-n-프로필 및 퍼플루오로-n-헥실을 포함한다. C1-C4할로알킬은 예를 들어, 플루오로메틸-, 디플루오로메틸-, 트리플루오로메틸-, 클로로메틸-, 디클로로메틸-, 트리클로로메틸-, 2,2,2-트리플루오로에틸-, 2-플루오로에틸-, 2-클로로에틸-, 펜타플루오로에틸-, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸-, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸-, 2,2,2-트리클로로에틸- 및 헵타플루오로-n-프로필-을 포함한다. 바람직한 C1-C6할로알킬 기는 플루오로알킬 기, 특히 디플루오로알킬 및 트리플루오로알킬 기, 예를 들어, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.
C3-C6 사이클로알킬 기는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함한다.
C1-C3알콕시C1-C3알킬-은 예를 들어, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸 또는 이소프로폭시에틸을 포함한다.
C1-C3알콕시C2-C3알콕시C1-C3알킬-은 예를 들어, 메톡시에톡시메틸-을 포함한다.
본원에서 사용되는 니트로는 기 -NO2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 아릴은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합(융합) 고리를 갖는 6 내지 10개의 탄소 원자의 불포화된 방향족 카르보사이클릭 기를 지칭하며, 이들 중 적어도 하나는 방향족(예를 들어, 인다닐, 나프틸)이다. 바람직한 아릴 기는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 가장 바람직하게는 아릴 기는 페닐 기이다. 페닐은 비치환되거나 일치환된 형태 또는 다중치환된 형태일 수 있으며, 이러한 경우, 치환체는 요망되는 바와 같이, 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라-위치(들)에 존재할 수 있다.
5원 또는 6원 헤테로아릴 기(여기서, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)는 예를 들어, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 트리아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 성분은 선택적으로, 기술된 바와 같이 일치환되거나 다중치환될 수 있다.
상술된 아릴 또는 헤테로아릴 성분이 치환된 경우에, 하나 이상의 치환체는 바람직하게는 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직하게는 R1은 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는 R1은 3,4-디메톡시페닐-이다.
본 발명의 일 구현예에서, R2는 메틸이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, R1은 3,4-디메톡시페닐이며, R2는 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, A1은 CR7R8이며, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소이다. 이에 따라, 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 XIII의 화합물은 사이클로헥산디온이다.
본 발명의 일 구현예에서, A1은 CR7R8이며, R4, R6, R7 및 R8은 수소이며, R3 및 R5는 함께 에틸렌 사슬을 형성한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, A1은 CR7R8이며, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소이며, R1은 3,4-디메톡시페닐이며, R2는 메틸이다.
본 발명의 공정은 별도의 공정 단계에서 수행될 수 있으며, 여기서 중간체 화합물은 각 스테이지에서 단리될 수 있다. 대안적으로, 본 공정은 생성된 중간체 화합물이 단리되지 않는 1-단계 절차에서 수행될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 공정을 배치식 또는 연속 방식으로 수행하는 것이 가능하다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 공정은 화학식 XIII의 과량의 화합물 및/또는 염기를 사용하여 수행된다. 통상적으로, 이는 화학식 XIII의 화합물과 관련 염기의 혼합물을 취하고 이후에 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 상기 혼합물에 화학식 XII의 화합물을 첨가함으로써 달성될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 XII의 화합물이
(i) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 XVI의 화합물을 함께 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 가수분해하는 단계; 및
(iii) 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XII의 상응하는 산 클로라이드로 전환시키는 단계
에 의해 생성되는, 상기 언급된 바와 같은 공정을 추가로 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00006
[상기 식에서, R1은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, R2는 상기 화학식 I와 관련하여 규정된 바와 같음]
[화학식 XVI]
Figure pct00007
[상기 식에서, 각 R9는 독립적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임]
[화학식 VI]
Figure pct00008
[화학식 IX]
Figure pct00009
[화학식 XII]
Figure pct00010
.
본 발명은 또한, 하기 화학식 XII의 화합물이
(i) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 함께 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계,
(ii) 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 환형화시키는 단계,
(iii) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 가수분해하는 단계, 및
(iv) 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XII의 상응하는 산 클로라이드로 전환시키는 단계
에 의해 생성되는 공정을 추가로 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00011
[상기 식에서, R1은 상기 화학식 I와 관련하여 규정된 바와 같은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, X는 Cl, Br 및 HSO4로 이루어진 군으로부터 선택됨]
[화학식 X]
Figure pct00012
[상기 식에서, R2는 상기 규정된 바와 같으며, R10은 NMe2, NEt2, OH 또는 C1-C3알콕시이며, 각 R9는 독립적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임]
[화학식 XI]
Figure pct00013
[화학식 VI]
Figure pct00014
[화학식 IX]
Figure pct00015
[화학식 XII]
Figure pct00016
.
상술된 본 공정의 바람직한 구현예에서, R1은 3,4-디메톡시페닐이며, R2는 메틸이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 공정에 의해 제공된 중간체 화합물을 추가로 제공한다. 이에 따라, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 XV의 화합물이 제공된다:
[화학식 XV]
Figure pct00017
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A1은 화학식 I의 화합물에 대해 규정된 바와 같음].
본 발명은 또한, 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 하기 화학식 XVa의 화합물을 추가로 제공한다:
[화학식 XVa]
Figure pct00018
.
본 발명은 또한, 하기 화학식 Va의 화합물을 추가로 제공한다:
[화학식 Va]
Figure pct00019
.
본 발명은 또한, 화학식 XIa의 화합물을 추가로 제공한다:
[화학식 XIa]
Figure pct00020
[상기 식에서, R9 둘 모두는 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸이며, R1은 3,4-디메톡시페닐-임].
하기 반응식 1은 본 발명의 대상을 더욱 상세히 기술한 것이다. 치환체 정의는 상기 규정된 것과 동일하다.
[반응식 1]
Figure pct00021
단계 (a)
화학식 III의 화합물은 통상적으로 산의 존재 하에서 적합한 디아조화제를 사용하여, R1이 상기 화학식 I와 관련하여 규정된 바와 같은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고 헤테로아릴이 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 아릴 및 헤테로아릴 성분이 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 II의 화합물을 디아조화함으로써 제조된다. 통상적으로, 이는 물 중에서 그리고 강한 무기산, 예를 들어, HCl, HBr, HBF4 및 H2SO4의 존재 하에서 NaNO2를 사용하여 달성된다. 가장 바람직한 산은 H2SO4이다. 통상적으로, 화학식 III의 화합물은 단리되지 않지만, 용액 중에 유지되고 다음 단계에 직접적으로 활용된다.
단계 (b)
화학식 V의 화합물은 통상적으로 예를 들어, 문헌[Shvedov, V.I.; Galstukhova, N.B.; Pankina, Z.A.; Zykova, T.N.; Lapaeva, N.B.; Pershin, G.N. Khim.Farm.Zh. 1978, 12, 88]에 기술된 바와 같이 염기의 존재 하에서 R2가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 규정된 바와 같고 R10이 NMe2, NEt2, OH, C1-C3알콕시인 화학식 IV의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 적합한 염기는 수용성 무기 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4, NaHCO3 및 NaOAc뿐만 아니라 3차 아민 염기, 예를 들어, Et3N 및 iPr2NEt를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 염기는 NaOAc 및 Na2HPO4이다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물 간의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 가장 적합한 용매는 물이다.
반응은 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (c)
화학식 VI의 화합물은 통상적으로, 예를 들어 문헌[Jolivet, S.; Texier-Boullet, F.; Hamelin, J.; Jacquault, P. Heteroatom Chem. 1995, 6, 469]에 기술된 바와 같이 2차 아민 촉매의 존재 하에서 화학식 V의 화합물을 화학식 XVI의 화합물, 예를 들어, 디에틸말로네이트와 반응시킴으로써 제조된다. 적합한 촉매는 피페리딘, 모르폴린, Et2NH 및 iPr2NH를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 촉매는 피페리딘이다. 2차 아민 촉매의 양은 0.05 내지 1 당량, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5 당량이다.
선택적으로, 반응은 촉매로서의 산의 존재 하에서 진행된다. 적합한 산은 AcOH 및 TFA를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 산 촉매는 AcOH이다. 산의 양은 0.05 내지 1 당량, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5 당량이다.
화학식 V의 화합물과 예를 들어, 디에틸말로네이트 간의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 에탄올, 메탄올, 톨루엔 및 자일렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔 및 에탄올이다. 선택적으로, 이러한 반응은 또한, 용매로서의 화학식 XVI의 화합물, 예를 들어, 디에틸말로네이트를 사용하여 수행될 수 있다.
반응은 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 90℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (d)
대안적으로, 화학식 VI의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 염기의 존재 하에서 화학식 VII의 화합물을, R1이 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬-, C1-C3알콕시C2-C3알콕시C1-C3알킬-이고 Y가 Br, Cl 또는 I인 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 (e)
화학식 IX의 화합물은 통상적으로, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 VI의 화합물을 가수분해함으로써 제조된다. 가수분해는 통상적으로, 수성 염기, 예를 들어, 수성 NaOH 또는 KOH를 사용하여 수행된다.
단계 (f)
대안적으로, 화학식 IX의 화합물은 먼저, 하기 화학식 XI의 화합물을 생성하기 위해 염기의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물을 WO2002/034710호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00022
[상기 식에서, R1은 상기 화학식 I와 관련하여 규정된 바와 같은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, X는 Cl, Br 및 HSO4로 이루어진 군으로부터 선택됨]
[화학식 X]
Figure pct00023
[상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 규정된 바와 같으며, R10은 NMe2, NEt2, OH 또는 C1-C3알콕시이며, R9는 C1-C6알킬임]
[화학식 XI]
Figure pct00024
[상기 식에서, R1은 화학식 III의 화합물에 대해 상기 규정된 바와 같으며, R2 및 R9는 화학식 X의 화합물에 대해 상기 규정된 바와 같음]. 적합한 염기는 수용성 무기 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4, NaHCO3, NaOAc뿐만 아니라 3차 아민 염기, 예를 들어, Et3N 및 iPr2NEt를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 염기는 NaOAc 및 Et3N이다.
화학식 III의 화합물과 화학식 X의 화합물 간의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 가장 적합한 용매는 물이다.
반응은 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (g)
화학식 VI의 화합물은 통상적으로, 적합한 용매 중에서 화학식 XI의 화합물을 가열함으로써 제조된다. 적합한 용매는 톨루엔, 자일렌, THF, 디옥산 및 1,2-디클로로에탄을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔이다.
대안적으로, 화학식 VI의 화합물은 화학식 XI의 화합물과 적합한 염기의 반응에 의해 제조된다. 적합한 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드 및 카르보네이트, 예를 들어, NaOH, KOH 및 Na2CO3뿐만 아니라 3차 아민 염기, 예를 들어, Et3N, DMAP 및 iPr2NEt를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
염기가 사용되지 않을 때, 반응은 40℃ 내지 120℃, 바람직하게는 70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 염기가 사용될 때, 반응은 -10℃ 내지 50℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 주변 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (h)
화학식 IX의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 염소화 절차를 이용하여 화학식 XII의 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 통상적인 염소화제는 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 디포스겐, 트리포스겐 및 포스겐을 포함한다.
단계 (i)
화학식 XIV의 화합물은 통상적으로, 염기의 존재 하에서 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 적합한 염기는 유기 아민 염기, 예를 들어, N,N-디메틸 아닐린, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸 아민, 피리딘, DBU 및 2,6-루티딘뿐만 아니라 무기 염기, 예를 들어, K2CO3, NaOH, KOH 및 NaHCO3을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 염기는 N,N-디메틸 아닐린 및 트리에틸아민이다. 염기의 양은 통상적으로, 1.0 내지 2.5 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량이다.
화학식 XII의 화합물과 화학식 XIII의 화합물 간의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 및 클로로포름을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴 및 1,2-디클로로에탄이다.
반응은 -40℃ 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물을 탈양성자화하기에 불충분하게 강한 염기가 사용될 때, 바람직한 온도는 0℃ 내지 25℃이다. 화학식 XIII의 화합물을 완전히 탈양성자화하는 염기가 사용될 때, 바람직한 온도는 -20℃ 내지 0℃이다.
단계 (j)
화학식 XV의 화합물은 통상적으로, 화학식 XIV의 화합물을 촉매량의 염기, 및 선택적으로 화학식 XIII의 촉매량의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 적합한 염기는 화학식 XIII의 화합물을 탈양성자화하기에 충분히 강한 아민 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민, DMAP 및 DBU뿐만 아니라 무기 염기, 예를 들어, K2CO3, NaOH, KOH 및 Na2CO3을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 염기의 양은 0.05 내지 1.5 당량, 바람직하게는 0.2 내지 1.2 당량이다.
화학식 XIII의 촉매량의 화합물이 사용될 때, 그 양은 통상적으로 0.02 내지 0.8 당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 당량이다.
화학식 XIV의 화합물과 염기, 및 선택적으로 화학식 XIII의 화합물의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 및 클로로포름을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴 및 1,2-디클로로에탄이다.
반응은 -10℃ 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 -5℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (k)
화학식 I의 화합물은 통상적으로, 염기의 존재 하에서 화학식 XV의 화합물을 화학식 XIII의 촉매량의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 XIII의 화합물의 양은 0.02 내지 0.8 당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 당량이다. 적합한 염기는 화학식 XIII의 화합물을 탈양성자화하기에 충분히 강한 아민 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민, DMAP 및 DBU뿐만 아니라 무기 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3 및 K2CO3을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
화학식 XV의 화합물과 화학식 XIII의 화합물 간의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 및 클로로포름을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴 및 1,2-디클로로에탄이다.
반응은 0℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있다.
선택적으로, 단계 (i), (j) 및 (k)는 임의의 중간체를 단리하지 않으면서 단일 단계로 수행될 수 있다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 대상을 더욱 상세히 기술한다. 치환체 정의는 상기에서 정의된 것과 동일하다.
이러한 섹션에서 하기 약어가 사용되었다: s = 싱글렛(singlet); br s = 넓은 싱글렛(broad singlet); d = 더블렛(doublet); dd = 더블 더블렛(double doublet); dt = 더블 트리플렛(double triplet); t = 트리플렛(triplet), tt = 트리플 트리플렛(triple triplet), q = 쿼테트(quartet), quin = 퀸튜플렛(quintuplet), sept = 셉테트(septet); m = 멀티플렛(multiplet); RT = 체류 시간, MH+ = 분자 양이온의 분자량
1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 기록되었으며, 화학적 이동은 ppm 단위로 주어진다.
실시예 1: (2Z)-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드라조노]프로파날
Figure pct00025
5 ℓ 이중 자켓 반응기를 물(1.2 ℓ)로 채우고, 5℃까지 냉각시켰다. 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 진한 황산(104 ml, 1.90 mol)을 서서히 첨가하였다. 내부 온도가 다시 5℃에 도달하였을 때, 3,4-디메톡시아닐린(198.0 g, 1.27 mol)을 일 분량씩(portion wise) 첨가하였다. 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 물(0.25 ℓ) 중 나트륨 니트라이트(88.3 g, 1.27 mol)의 용액을 40분에 걸쳐 진한 보라색 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하고, 이후에 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 1시간에 걸쳐 물(0.75 ℓ) 중 3-디메틸아미노-2-메틸-2-프로파날(137.2 g, 1.15 mol) 및 NaOAc(105.0 g, 1.27 mol)의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응기 자켓의 온도를 0℃까지 상승시키고, 이후에 30분 마다 다시 5℃씩 상승시켰다. 2.5시간 후에(내부 온도 20℃), 완전한 전환이 달성되었다. 이때의 검정색 현탁액을 5 ℓ 엘른메이어 플라스크(Erlenmeyer flask)로 옮기고, 반응기를 물(2 ℓ)로 세척하여 대부분의 나머지 침전물을 제거하였다. 고체 생성물을 여과하고, 필터 상에서 물(1.5 ℓ)로 세척하고, 50℃ 및 고진공에서 40시간 동안 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 (2Z)-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드라조노]프로파날(199 g, 92% 순도, 71% 수율)을 적색 벽돌색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다. 16시간 동안 정치 시에, 수성상의 다른 분량의 생성물이 침전되었으며, 이를 또한 여과하고, 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 (2Z)-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드라조노]프로파날의 제2 배치를 제공하였다(43.7 g, 70% 순도, 12% 수율; 합한 배치 둘 모두에 대해 83% 수율).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
실시예 2: 에틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00026
톨루엔(3.0 ml) 중 피페리딘(0.062 ml, 0.628 mmol)의 용액에 아세트산(0.036 ml, 0.628 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, (2Z)-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드라조노]프로파날(0.300 g, 93% 순도, 1.26 mmol)을 첨가하고, 이후에 디에틸 말로네이트(0.23 ml, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 진한 적색 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 증발 건조시켜 에틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트(0.564 g)를 적색 오일로서 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 67%(94% 수율)의 순도를 나타낸다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.67 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3: 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실산
Figure pct00027
5 ℓ 이중 자켓 반응기를 톨루엔(1.25 ℓ)으로 채웠다. 피페리딘(31.0 ml, 0.31 mol)을 첨가하고, 이후에 아세트산(18.0 ml, 0.31 mol)을 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. (2Z)-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드라조노]프로파날(150 g, 92% 순도, 0.621 mol)을 첨가하여 진한 적색 현탁액을 수득하였다. 디에틸 말로네이트(114 ml, 0.745 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 96℃까지 가열하였다(환류). 8시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 2 M NaOH(0.621 ℓ, 1.24 mol)를 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 추가의 물(0.5 ℓ)을 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후에, 물(1.75 ℓ) 및 톨루엔(0.20 ℓ)을 첨가하여 모든 침전물을 용해시켰다. 이후에, 교반을 중지하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물(2×0.7 ℓ)로 세척하고, 합한 수성층을 EtOAc(2×0.4 ℓ)로 세척하였다. 이후에, 수성층을 2 M HCl(1.00 ℓ, 2.00 mol) 내에 서서히 부었다. 혼합물로부터 즉시 황색 고체가 침전되었다. 첨가가 완료된 후에(15분), 혼합물을 추가적인 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 필터 상에서 물로 세척하고, 고진공 및 65℃에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 에틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트(153.8 g)를 황색 분말로서 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 95%(81% 단리 수율)의 순도를 나타낸다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 13.98 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d = 8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
실시예 4: 디메틸 2-[(2Z)-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드라조노]프로필리덴] 프로판디오에이트
Figure pct00028
H2O(1.51 ml) 중 3,4-디메톡시아닐린(63 mg, 0.42 mmol)의 현택액에 23℃에서 황산(35 ㎕, 0.62 mmol)을 첨가하였다. NaNO2(aq. sol, 1.0 M, 0.42 ml, 0.42 mmol)를 30초 내에 첨가하였다. 이러한 혼합물에 H2O/MeOH(6 ml, 1:1, v:v) 중 디메틸 2-[(E)-3-(디메틸아미노)-2-메틸-프로프-2-에닐리덴]프로판디오에이트(100 mg, 86% 순도, 0.38 mmol) 및 NaOAc(35 mg, 0.42 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. H2O(20 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc(3×20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 디메틸 2-[(2Z)-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드라조노]-프로필리덴]-프로판디오에이트(166 mg)를 적색 고체로서 수득하였다. 내부 표준물로서 메시틸렌을 사용한 정량적 NMR 분석은 63%(82% 수율)의 순도를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.01 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.52-6.55 (m, 1H), 6.98-6.99 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.73 (bs, 1H).
실시예 5: 메틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00029
톨루엔(0.91 ml) 중 디메틸 2-[(2Z)-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드라조노]프로필리덴]프로판디오에이트(121 mg, 63% 순도, 0.23 mmol)의 용액을 3.5시간 동안 90℃까지 가열하였다. 용매를 증발시켜 메틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트(85.8 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 내부 표준물로서 메시틸렌을 사용한 정량적 NMR 분석은 63%(78% 수율)의 순도를 나타낸다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.46 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.72 (s, 1H).
실시예 6: 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐 클로라이드
Figure pct00030
디클로로메탄(50 ml) 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실산(10.0 g, 97% 순도, 33.4 mmol)의 현탁액에 DMF(0.052 ml, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 옥살릴 클로라이드(3.87 ml, 43.4 mmol)를 서서히 첨가하였다(강한 가스 방출). 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 건조 증발시켜 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐 클로라이드(10.77 g)를 진한 갈색 고체로서 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 95%(99% 수율)의 순도를 나타낸다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 7: (3-옥소사이클로헥센-1-일) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00031
1,2-디클로로에탄(40 ml) 중 1,3-사이클로헥사디온(0.647 g, 5.77 mmol)의 용액에 -15℃에서 트리에틸아민(0.93 ml, 6.63 mmol)을 첨가하여 투명한 무색 용액을 얻었다. 내부 온도를 -12℃ 미만으로 유지시키면서 1,2-디클로로에탄(20 ml) 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐 클로라이드(1.963 g, 85% 순도, 5.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 1 M HCl(40 ml)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 주변 온도까지 가온되게 하였다. 층을 분리하고, 유기상을 1 M HCl(40 ml), 물(40 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 농축하여 (3-옥소사이클로헥센-1-일) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트(2.50 g)를 호박색 오일로서 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 83%(99% 수율)의 순도를 나타낸다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.69 (td, J = 6.1, 1.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.12 (quin, J = 6.5 Hz, 2H).
대안적으로, (3-옥소사이클로헥센-1-일) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트는 하기 절차에 의해 제조될 수 있다:
1,2-디클로로에탄(35 ml) 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐 클로라이드(3.28 g, 94% 순도, 9.99 mmol)의 용액에 1,3-사이클로헥사디온(1.50 g, 97% 순도, 13.0 mmol)을 첨가하고, 이후에 N,N-디메틸아닐린(3.2 ml, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 짙은 적색 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄(40 ml)으로 희석시키고, 1 M HCl, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 검정색 고무질 잔부를 생성하였다. 디에틸 에테르(10 ml)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 필터 상에서 소량의 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공에서 침전물을 건조시켜 (3-옥소사이클로헥센-1-일) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트(2.81 g, 97% 순도, 71% 단리 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 8: 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-7,8,9,10b-테트라하이드로-4aH-크로메노[3,4-d]피리다진-4,5,10-트리온
Figure pct00032
아세토니트릴(5.0 ml) 중 (3-옥소사이클로헥센-1-일) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트(0.444 g, 96% 순도, 1.00 mmol) 및 1,3-사이클로헥사디온(0.0376 g, 0.335 mmol)의 용액에 Et3N(0.070 ml, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 1 M HCl(10 ml) 내에 부음으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2(2×15 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-7,8,9,10b-테트라하이드로-4aH-크로메노[3,4-d]피리다진-4,5,10-트리온(0.419 g)을 황색 분말로서 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 92%(73% 수율)의 순도를 나타낸다.
대안적으로, 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-7,8,9,10b-테트라하이드로-4aH-크로메노[3,4-d]피리다진-4,5,10-트리온은 하기 절차에 의해 제조될 수 있었다:
(3-옥소사이클로헥센-1-일) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르복실레이트(0.222 g, 61% 순도, 0.35 mmol) 및 DMAP(0.013 g, 0.11 mmol)를 MeCN(1.5 mL) 중에 용해하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1 M HCl(1.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×3.0 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-7,8,9,10b-테트라하이드로-4aH-크로메노[3,4-d]피리다진-4,5,10-트리온(0.270 g)을 호박색 오일로서 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 43.2%(86% 수율)의 순도를 나타낸다.
대안적으로, 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-7,8,9,10b-테트라하이드로-4aH-크로메노[3,4-d]피리다진-4,5,10-트리온은 하기 절차에 의해 제조될 수 있었다:
아세토니트릴(8.0 ml) 중 1,3-사이클로헥사디온(1.825 g, 16.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.40 ml, 17.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -18℃까지 냉각시켰다. 내부 온도를 -15℃ 미만으로 유지시키면서 아세토니트릴(5.0 ml) 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐 클로라이드(5.01 g, 16.23 mmol)의 용액을 적가하였다. 90분 동안 교반한 후에, 아세토니트릴 (2.0 ml) 중 1,3-사이클로헥사디온(0.543 g, 4.85 mmol) 및 트리에틸아민(1.10 ml, 8.10 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 가온시켰다. 이러한 온도에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응을 1 M HCl(40 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 DCM(4×50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-7,8,9,10b-테트라하이드로-4aH-크로메노[3,4-d]피리다진-4,5,10-트리온(6.680 g)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 85%(91% 수율)의 순도를 나타낸다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.03-6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
실시예 9: 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐] 사이클로헥산-1,3-디온
Figure pct00033
1,2-디클로로에탄(2.0 ml) 중 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-7,8,9,10b-테트라하이드로-4aH-크로메노[3,4-d]피리다진-4,5,10-트리온(0.250 g, 85% 순도, 0.550 mmol)의 용액에 1,3-사이클로헥사디온(0.0187 g, 0.167 mmol)을 첨가하고, 이후에 트리에틸아민(0.11 ml, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이후에 주변 온도까지 냉각시키고, 1 M HCl(2 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 1,2-디클로로에탄 및 물로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]사이클로헥산-1,3-디온(0.268 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 내부 표준물로서 트리메톡시벤젠을 사용한 정량적 NMR 분석은 57%(72% 수율)의 순도를 나타낸다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.15 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (quin, J = 6.4 Hz, 2H).

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 공정으로서,
    (i) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    (iii) 화학식 XV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하며,
    상기 공정은 염기의 존재 하에서 그리고 시아나이드 이온의 부재 하에서 수행되는, 공정:
    [화학식 I]
    Figure pct00034

    [상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬-, C1-C3알콕시C2-C3알콕시C1-C3알킬-, 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 아릴 및 헤테로아릴 성분은 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이며;
    A1은 O, C(O) 및 (CR7R8)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 C1-C3알킬렌 사슬을 형성할 수 있음]
    [화학식 XII]
    Figure pct00035

    [상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 I와 관련하여 규정된 바와 같음]
    [화학식 XIII]
    Figure pct00036

    [상기 식에서, A1 및 R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I와 관련하여 규정된 바와 같음]
    [화학식 XIV]
    Figure pct00037

    [화학식 XV]
    Figure pct00038
    .
  2. 제1항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 공정.
  3. 제1항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 페닐인, 공정.
  4. 제1항에 있어서, R1은 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐인, 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 CR7R8이며, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소인, 공정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i), (ii) 및 (iii)은 단일 작업으로 수행되는, 공정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 제1항에서 규정된 바와 같은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 XII의 화합물은
    (i) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 함께 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
    (ii) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 가수분해하는 단계, 및
    (iii) 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XII의 상응하는 산 클로라이드로 전환시키는 단계
    에 의해 생성되는, 공정:
    [화학식 V]
    Figure pct00039

    [상기 식에서, R1은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, R2는 제1항에서 규정된 바와 같음]
    [화학식 XVI]
    Figure pct00040

    [상기 식에서, 각 R9는 독립적으로 C1-C6알킬임]
    [화학식 VI]
    Figure pct00041

    [화학식 IX]
    Figure pct00042

    [화학식 XII]
    Figure pct00043
    .
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고 R2가 제1항에서 규정된 바와 같은 화학식 XII의 화합물은
    (i) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 함께 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계,
    (ii) 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 환형화시키는 단계,
    (iii) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 가수분해하는 단계, 및
    (iv) 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XII의 상응하는 산 클로라이드로 전환시키는 단계
    에 의해 생성되는, 공정:
    [화학식 III]
    Figure pct00044

    [상기 식에서, R1은 제1항에서 규정된 바와 같은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, X는 Cl, Br 및 HSO4로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    [화학식 X]
    Figure pct00045

    [상기 식에서, R2는 제1항에서 규정된 바와 같으며, R10은 NMe2, NEt2, OH 또는 C1-C3알콕시이며, 각 R9는 독립적으로 C1-C6알킬임]
    [화학식 XI]
    Figure pct00046

    [화학식 VI]
    Figure pct00047

    [화학식 IX}
    Figure pct00048

    [화학식 XII]
    Figure pct00049
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 3,4-디메톡시페닐인, 공정.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 공정.
  11. 하기 화학식 XV의 화합물:
    [화학식 XV]
    Figure pct00050

    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A1은 제1항에서 규정된 바와 같음].
  12. 하기 화학식 XVa의 화합물:
    [화학식 XVa]
    Figure pct00051
    .
  13. 하기 화학식 Va의 화합물:
    [화학식 Va]
    Figure pct00052
    .
  14. 하기 화학식 XIa의 화합물:
    [화학식 XIa]
    Figure pct00053

    [상기 식에서, R9 둘 모두는 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸이며, R1은 3,4-디메톡시페닐-임].
KR1020207013697A 2017-10-18 2018-10-16 제초제 피리다지논 화합물을 생성하는 공정 KR20200073254A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1717078.8 2017-10-18
GBGB1717078.8A GB201717078D0 (en) 2017-10-18 2017-10-18 Chemical process
PCT/EP2018/078303 WO2019076934A1 (en) 2017-10-18 2018-10-16 PROCESS FOR PRODUCING PYRIDAZINONE HERBICIDE COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200073254A true KR20200073254A (ko) 2020-06-23

Family

ID=60419362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207013697A KR20200073254A (ko) 2017-10-18 2018-10-16 제초제 피리다지논 화합물을 생성하는 공정

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20210024531A1 (ko)
EP (1) EP3697761A1 (ko)
JP (1) JP2020537680A (ko)
KR (1) KR20200073254A (ko)
CN (1) CN111527072A (ko)
GB (1) GB201717078D0 (ko)
MX (1) MX2020003922A (ko)
WO (1) WO2019076934A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023040686A1 (zh) * 2021-09-16 2023-03-23 江苏中旗科技股份有限公司 一种哒嗪酮类化合物、制备方法、除草剂组合物及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0316491A1 (en) * 1987-11-19 1989-05-24 Stauffer Agricultural Chemicals Company, Inc. Herbicidal 2-pyridyl and 2-pyrimidine carbonyl 1,3-cyclohexanediones
GB201106062D0 (en) * 2011-04-08 2011-05-25 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
EP2828252B1 (en) * 2012-03-20 2016-03-16 Syngenta Limited Herbicidal compounds
MX2018012303A (es) * 2016-04-15 2019-01-14 Syngenta Participations Ag Compuestos de piridazinona herbicida.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020537680A (ja) 2020-12-24
WO2019076934A1 (en) 2019-04-25
US20210024531A1 (en) 2021-01-28
MX2020003922A (es) 2020-09-07
GB201717078D0 (en) 2017-11-29
EP3697761A1 (en) 2020-08-26
CN111527072A (zh) 2020-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3204373B1 (en) Stereoselective process to obtain (z)-5-cyclyloxy-2-[(e)-methoxyimino]-3-methyl-pent-3-enic acid methyl amides using e,z-isomer mixture of and intermediates thereof
CN102702082B (zh) 2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶的制备方法
TWI695824B (zh) 製備３-氯-２-乙烯基苯基磺酸酯之方法
JP6811717B2 (ja) トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法
KR101863621B1 (ko) 디티인 테트라카복시미드의 제조방법
KR960001913B1 (ko) 3-시아노-4-아릴-피롤의 제조방법
KR20200073254A (ko) 제초제 피리다지논 화합물을 생성하는 공정
RU2273636C2 (ru) Способ непрерывного получения хлортиазолов, используемых в качестве пестицидов
JP2009242244A (ja) ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類
EP1828149B1 (de) Verfahren zur herstellung von oxazolen durch kondensation von aromatischen aldehyden mit alfa-ketoximen zu n-oxiden und nachfolgende reaktion mit aktivierten säurederivaten
EP1873145B1 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
US20100217007A1 (en) Chemical process
EP1202949B1 (en) Process for the preparation of acylated 1,3-dicarbonyl compounds
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
RU2193034C2 (ru) Способ получения производных 2-аминотиазолкарбоксамида
US4200757A (en) Process for the production of 3-aminoisoxazoles
GB1571990A (en) Process for the preparation of cyanoacetic acid anilide derivatives
EP3562808B1 (en) Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR0173036B1 (ko) 2-술파닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법
WO2006024402A1 (de) Chirale 3-halophthalsäure-derivate
JP6590407B2 (ja) 新規なピロロベンゾチアジン化合物とその製造方法
KR100191151B1 (ko) 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법
KR20010073096A (ko) 옥사졸 화합물의 제조방법
KR810000815B1 (ko) 4-벤조일피라졸 유도체 및 그의 알루미늄염의 제조법
BR112020019277B1 (pt) Processo para produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos, e seus intermediários

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application