KR20200051868A - Composition containing chitooligosaccharide-gallic acid conjugates for preventing or treating of acne - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a composition for treating or preventing acne containing a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active component. The chito-oligosaccharide-gallic acid derivative of the present invention has a higher antibacterial effect on propionibacterium acnes compared to non-synthesized chito-oligosaccharide, thereby having an effect of being usefully used as a pharmaceutical composition, a food composition, a cosmetic composition, and hydrogels for anti-acne.

Description

키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는 여드름 치료 또는 예방용 조성물{Composition containing chitooligosaccharide-gallic acid conjugates for preventing or treating of acne} Composition comprising chitooligosaccharide-gallic acid conjugates for preventing or treating of acne}

본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는 여드름 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for the treatment or prevention of acne comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

여드름(심상성 좌창; Acne vulgaris, pimples)은 청소년기부터 중년에 이르기까지 가장 흔한 피부질환 중 하나이며, 의학적으로 피부 속의 모낭(hair follicle)과 피부의 기름샘인 피지선(sebaceous gland)의 염증성 병변이다 (Farrar, M. D. et al., Clin. Dermatol. 22(5):380-4(2004)). 일반적으로 여드름은 피부 진피 층에 존재하는 피지선 피지분비가 증가하여 모공이 막히거나, 여드름 원인균 P. acnes에 의해 염증이 발생되어 생성된다. 피지선은 여드름이 흔히 발생하는 얼굴, 등, 가슴 부위에 많이 존재한다. 피지선은 모낭이라 불리는 모발을 포함한 관과 연결되어 있으며, 이들 피지선에서 피지라 불리는 기름 물질이 생성된다. 이 피지는 모낭의 개구를 통해 피부 표면으로 배출된다. 피지는 모낭의 내벽을 자극하여 내벽 세포가 더 빨리 탈락하게 만들고, 탈락된 세포들은 엉겨서 모낭의 구멍을 막아서 여드름의 기본 병변인 면포(comedone, 모낭 속에 고여 딱딱해진 피지)가 형성된다. 화장에 의해서 피지 배출이 잘되지 않거나, 스트레스, 수면 부족 등에 의하여 부신피질 호르몬이 증가하면서 피지선을 자극하여 여드름이 발생하기도 한다. 증상의 특징으로는 좁쌀크기의 발진으로 내부에 피지(sebum)가 들어있고, 피부에 300만개 이상의 피지선에서 일어나며, 얼굴, 등, 앞가슴에 주로 발생한다(Zoulboulis, C. C. et al., Clin. Dermatol. 22(5):360-6(2004)). 여드름은 흔하게 발생하는 피부 질환이기 때문에 증상이 가벼울 때는 일시적인 생리 현상으로 간주하기도 하지만, 여러 가지 세균의 감염으로 주위조직의 손상과 염증세포 침윤을 보이는 경우 염증이 심해서 화농이 생기고 흉터나 색소 침착 등을 남기기 쉽다.Acne (acne vulgaris, pimples) is one of the most common skin diseases from adolescence to middle age, medically an inflammatory lesion of the hair follicle in the skin and the oil glands of the skin, the sebaceous gland. (Farrar, MD et al., Clin. Dermatol. 22 (5): 380-4 (2004)). In general, acne is produced by increasing sebaceous glands in the dermal layer of the skin, causing clogging of pores or inflammation caused by acne-causing bacteria P. acnes . Sebaceous glands are present in many areas of the face, back, and chest where acne is common. The sebaceous glands are connected to the tube containing hair called hair follicles, and an oily substance called sebum is produced from these sebaceous glands. This sebum is discharged through the opening in the hair follicle to the skin surface. Sebum stimulates the inner wall of the hair follicles, causing the cells in the inner wall to fall out more quickly, and the detached cells are entangled, clogging the pores of the hair follicle, forming a comedone, a basic lesion of acne (a sebum that is hardened in the hair follicle). Acne may be generated by stimulating the sebaceous glands as the adrenal cortex hormone increases due to poor sebum discharge due to makeup, stress, or lack of sleep. As a characteristic of the symptoms, a narrow-sized rash contains sebum inside, and it occurs on more than 3 million sebaceous glands on the skin, and occurs mainly on the face, back, and fore chest (Zoulboulis, CC et al., Clin. Dermatol. 22 (5): 360-6 (2004). Since acne is a common skin disease, it is considered as a temporary physiological phenomenon when the symptoms are light, but if it shows damage to surrounding tissues and infiltration of inflammatory cells due to infection of various bacteria, inflammation is severe, purulent, and scarring or pigmentation Easy to leave

피지의 증가로 피지선 안에 살고 있는 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)에 의한 자극 인자가 모낭 상피벽을 자극하기 때문에, 상피내면의 각질이 두꺼워지고, 이 시기에 모낭의 이상각화로 인한 폐색이 일어나고 모낭 내로 산소유입이 감소한다. 이 현상은 여드름 발병 원인균인 혐기성 P. acnes에 있어서 매우 양호한 발육조건이 되어 여드름 병소에서 증식이 촉진된다 (Bojar, R. A. et al., Clin. Dermatol. 22(5):375-9(2004)). 모낭 내에 상주하는 균인 프로피오니박테리움 아크네스는 지방분해효소를 분비하며, 이 효소가 피지 중의 중성지방을 분해하여 유리 지방산을 형성하는데, 형성된 유리 지방산은 다시 모낭을 자극하여 모낭벽을 터트린다. 결국 피지, 세균, 탈락된 세포들이 피부로 방출되어 홍반, 부종, 고름, 즉 여드름을 생기게 한다.Due to the increase in sebum, the stimulating factor caused by Propionibacterium acnes living in the sebaceous glands stimulates the follicular epithelial wall, resulting in thickening of the inner epithelium of the epithelium and obstruction of follicular dysfunction at this time. Wakes up and decreases the influx of oxygen into the hair follicle. This phenomenon is a very good development condition for anaerobic P. acnes , the causative agent of acne, and promotes proliferation in acne lesions (Bojar, RA et al., Clin. Dermatol. 22 (5): 375-9 (2004)) . Propionibacterium acnes, a bacterium that resides in the hair follicles, secretes a lipolytic enzyme, which breaks down triglycerides in sebum to form free fatty acids, which again stimulate the hair follicles and break the hair follicle walls. Eventually, sebum, bacteria, and cells that have been removed are released into the skin, causing erythema, edema, pus, or acne.

P. acnes는 그람 양성균으로 포자를 형성하지 않으며, 막대(rod) 형태의 혐기성 박테리아로서 여드름 간균이라고도 불리고 있다(McGinley, K. J. et al., J. Clin. Microbiol. 12:672-675(1980)). 코리네박테리움(Corynebacterium)과 형태학적으로 유사하며 독소를 발생하지 않는다. 제한적으로 호기성(microaerobic) 증식도 가능하며, 여드름을 유발하는 피부와 모낭의 대표적인 상재균(skin flora)이다. P. acnes의 증식은 지방이 많은 부위, 모피지선(pilosebaceous gland)에 한정되어 있는데, 이는 P. acnes가 호지성(lipophilic)인 특성으로 피지가 없이는 거의 발육할 수 없기 때문이다. 따라서 P. acnes의 균수와 피지 분비량은 상관관계가 있으며, 피지가 많은 부위 즉 지루 부위가 여드름의 호발인 동시에 이 부위는 P. acnes의 균수가 많은 부위이기도 하다. P. acnes는 프로피온산(propionic acid)을 생성하는 균으로서 리파아제 효소를 세포 밖으로 배출하여 과다한 피지를 분해하고 생성되는 지방산이나 균 항원이 피부 모낭에 염증을 일으키고 손상을 입히게 되어 여드름의 형태 (pustule)로 피부 표면에 형성되는 것이다. 프로피오니박테리움 아크네스는 낮은 분자량의 펩타이드를 생산하는데 이것은 다형핵백혈구(polymorphonuclear leukocyte; PMNK)를 화학적으로 유인하여 염증을 유발시키고 프로피오니박테리움 아크네스가 생산하는 다양한 염증성 연결인자들에 의해 면역세포를 자극하여 인터루킨(IL)-8, IL-1β, TNF-α 등의 싸이토카인(cytokine)을 생산하여 피부 내 염증반응을 심화시키는 것으로 알려져 있다. P. acnes가 생성하는 리파아제 효소는 피지를 중성지방(트리글리셀리드)과 유리 지방산으로 가수 분해하고, 유리지방산은 모낭에서 여드름 유발 작용을 하는 것으로 보인다. P. acnes의 균수는 미소면포(micro comedo), 폐쇄면포(closed comedo), 개방면포(opencomedo)의 순으로 많으며 미소면포 내의 세균은 거의 대부분 P. acnes이다. P. acnes 균은 기름기가 많은 피지선에서 면포 안의 기름을 분해해 자극성 있는 유리 지방산으로 전환시키며, 면역 세포들이 몰려들어 염증을 일으켜 여드름을 유발하게 된다. P. acnes is a Gram-positive bacterium that does not form spores and is an rod-shaped anaerobic bacterium called acne bacillus (McGinley, KJ et al., J. Clin. Microbiol. 12: 672-675 (1980)) . Morphologically similar to Corynebacterium and does not produce toxins. Microaerobic proliferation is also limited and is a representative skin flora of acne-causing skin and hair follicles. Proliferation of P. acnes is limited to fat-rich areas, pilosebaceous gland, because P. acnes is lipophilic and can hardly develop without sebum. Therefore, there is a correlation between the number of P. acnes and the amount of sebum secretion, and the area with a lot of sebum, that is, the seborrhea is the acne incidence, and this area is also the site with a large number of P. acnes . P. acnes is a propionic acid-producing bacterium that releases lipase enzymes out of cells to decompose excess sebum and produce fatty acids or fungal antigens that cause inflammation and damage the skin hair follicles, resulting in a form of acne (pustule). It is formed on the surface of the skin. Propionibacterium acnes produce low molecular weight peptides, which chemically attract polymorphonuclear leukocytes (PMNKs) to induce inflammation and immunity by various inflammatory linkers produced by Propionium bacterium acnes It is known to stimulate the cells to produce cytokines such as interleukin (IL) -8, IL-1β, and TNF-α, intensifying the inflammatory response in the skin. The lipase enzyme produced by P. acnes hydrolyzes sebum into triglycerides (triglycerides) and free fatty acids, and free fatty acids appear to have an acne-inducing effect in hair follicles. The number of bacteria in P. acnes is in the order of micro comedo, closed comedo, and opencomedo, and the bacteria in the microcomede are almost all P. acnes . The P. acnes bacteria break oil in the oily sebaceous glands and convert it into stimulating free fatty acids, and immune cells flock to cause inflammation, causing acne.

이러한 기전에 의해 발생한 여드름을 치료하기 위해 경구 항생제와 레티노이드의 복용 등의 방법들이 보편적으로 이용되고 있다. 특히, 세균 감염에 의해 생성되는 염증성 여드름의 경우 항생제 처리를 통해 증상을 완화시킬 수 있으나 여러 부작용이 보고되고 있으며, 대다수의 이러한 항생제에 대한 세균 내성이 급속하게 나타나고있다. 최근 테트라사이클린(tetracycline), 에리트로마이신(erythromycin) 등은 프로피오니박테리움 아크네스 증식 억제와 염증 반응을 감소에 이용되는 항생제이지만 항생제 내성 발생으로 인하여 지속적인 사용이 어렵고 다량 사용시 간독성이 심한 것으로 알려져 있다. 또한, 국소 치료요법으로 주로 사용되는 과산화 벤조일(Benzoyl peroxide)은 프로피오니박테리움 아크네스에 대해 강한 항균작용이 있고, 항염 및 면포 용해작용이 있다. 하지만 피부에 심각한 자극을 주어 홍진, 발진, 건조등 등 여러 부작용의 위험성이 있다. 따라서 이러한 문제점을 극복하기 위해 비교적 피부에 자극이 적고 부작용이 적은 천연물질을 이용한 치료제제 개발에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.To treat acne caused by this mechanism, methods such as oral antibiotics and retinoids are widely used. In particular, in the case of inflammatory acne produced by bacterial infection, symptoms may be alleviated through antibiotic treatment, but various side effects have been reported, and bacterial resistance to the majority of these antibiotics is rapidly appearing. Recently, tetracycline, erythromycin, etc. are antibiotics used for inhibiting propionic bacteria acnes proliferation and reducing inflammatory reactions, but are known to be difficult to use continuously due to antibiotic resistance and severe liver toxicity when used in large quantities. In addition, benzoyl peroxide, which is mainly used as a topical therapy, has a strong antibacterial action against propionium bacterium acnes, and has anti-inflammatory and cotton soluble action. However, there is a risk of various side effects such as redness, rash, and dryness due to serious irritation to the skin. Therefore, in order to overcome these problems, research has been actively conducted on the development of therapeutic agents using natural substances that have relatively little irritation to the skin and few side effects.

한편, 키토올리고당(chitooligosaccharide)은 키토산을 분자량을 10 kDa 이하로 분리한 것으로, 이러한 키토올리고당은 물에 대한 높은 용해성, 생분해성 및 생체적합성을 보유하고 있어 키토산보다 제약 및 의료분야에서 더 많은 활용이 이루어지고 있다. 이러한 키토산과 키토올리고당의 항균활성은 일반적으로 분자량 및 탈아세틸화 정도에 좌우되는 것으로 알려져 있는데, 키토올리고당의 항균활성이 키토산보다 높다고 알려져 있다. 또한, 키토올리고당은 항산화같은 다양한 생리활성효과를 보유하고 있는데, 상대적으로 항산화 억제농도가 상대적으로 높은 편에 속한다. 이러한 문제들을 해결하고, 기존의 생리활성효과를 높이고자 기존 키토산이나 키토올리고당에 페놀성 물질들을 결합하는 연구들이 많은 관심을 받고 있으나, 아직까지 그 연구가 미미한 실정이다. On the other hand, chitooligosaccharides (chitooligosaccharide) is a chitosan separated by a molecular weight of 10 kDa or less, and these chito-oligosaccharides have high solubility in water, biodegradability, and biocompatibility, making them more useful in pharmaceutical and medical fields than chitosan. Is being made. It is known that the antibacterial activity of chitosan and chitooligosaccharides is generally dependent on the molecular weight and degree of deacetylation, and it is known that the antibacterial activity of chitooligosaccharides is higher than that of chitosan. In addition, chito-oligosaccharides possess various physiologically active effects such as antioxidants, and relatively high antioxidant inhibitory concentrations. In order to solve these problems and enhance the existing physiological activity effect, studies on combining phenolic substances with the existing chitosan or chito-oligosaccharide have received much attention, but the study is still insignificant.

한국공개특허 제2015-0131951호Korean Patent Publication No. 2015-0131951

이에 본 발명자들은 키토올리고당 분자량별 1-3, 3-5 및 5-10kDa에 갈산을 결합시켜 키토올리고당-갈산 유도체를 제조하였으며, 이렇게 제조된 유도체는 합성하지 않은 키토올리고당보다 여드름균인 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)에 대한 높은 항균 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors prepared chitooligosaccharide-gallic acid derivatives by combining gallic acid with 1-3, 3-5, and 5-10 kDa according to molecular weights of chitooligosaccharides, and the derivatives thus prepared are more prone to acne bacteria than unsynthesized chitooligosaccharides. It was confirmed that there is a high antibacterial effect against lyum acnes ( propionibacterium acnes ), and the present invention was completed.

따라서, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다. Therefore, the present invention has a purpose to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다. An object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

또한, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다. In addition, the present invention has a purpose to provide a cosmetic composition for preventing or improving acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

나아가, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 포함하는 하이드로겔을 제공하는데 그 목적이 있다. Furthermore, it is an object of the present invention to provide a hydrogel comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 테트라사이클린(tetracycline), 에리트로마이신(erythromycin) 및 린코마이신(lincomycin)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 항생제를 추가로 더 사용할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the composition may further use one antibiotic selected from the group consisting of tetracycline, erythromycin and lincomycin.

본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. The present invention provides a food composition for preventing or improving acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

또한, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다. In addition, the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

나아가, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 포함하는 하이드로겔을 제공한다. Furthermore, the present invention provides a hydrogel comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 하이드로겔은 항여드름 효과가 있을 수 있다. In one embodiment of the present invention, the hydrogel may have an anti-acne effect.

본 발명의 키토올리고당-갈산 유도체는 합성하지 않은 키토올리고당보다 여드름균인 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)에 대한 높은 항균 효과가 있어, 이를 약학적 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물 및 항여드름용 하이드로겔의 용도로 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다. The chito-oligosaccharide-gallic acid derivative of the present invention has a higher antibacterial effect against propionibacterium acnes , which is an acne bacterium than the non-synthesized chito-oligosaccharide, for pharmaceutical composition, food composition, cosmetic composition and anti-acne There is an effect that can be usefully used as a hydrogel.

도 1은 키토올리고당-갈산 유도체를 합성하는 메카니즘을 나타낸 모식도이다.
도 2는 키토올리고당(COS I; 1-5 kDa, COS II; 3-5 kDa, COS III; 5-10 kDa), 갈산(GA) 및 키토올리고당-갈산(GA-COS)의 UV 스펙트럼 결과이다.
도 3은 키토올리고당 III, 키토올리고당-갈산 I, II 및 III의 1H-NMR 스펙트럼 결과이다.
도 4는 키토올리고당-갈산 III의 13C-NMR 스펙트럼 결과이다.
도 5는 제작된 하이드로겔의 수분흡수율 측정 결과이다(PPVA; PVA hydrogel, COS/PVA; 5-10 kDa/PVA hydrogel, GA-COS/PVA; 5-10 kDa-COS-GA/PVA hydrogel).
도 6은 제작된 하이드로겔의 겔 분율을 확인한 결과이다(PPVA; PVA hydrogel, COS/PVA; 5-10 kDa/PVA hydrogel, GA-COS/PVA; 5-10 kDa-COS-GA/PVA hydrogel).
도 7은 제작된 하이드로겔의 레오미터(rheometer) 측정 결과이다.
도 8은 제작된 하이드로겔의 피부세포(NHDF-neo), 각질세포(HaCaT) 및 대식세포(Raw264.7)에서의 세포독성 측정 결과이다.
도 9는 제작된 하이드로겔의 세포내 ROS소거능 형광실험 사진 및 그래프 결과이다.
도 10은 제작된 하이드로겔의 항균효능 실험 사진 및 그래프 결과이다.1 is a schematic diagram showing a mechanism for synthesizing a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative.
2 is a UV spectrum result of chito-oligosaccharide (COS I; 1-5 kDa, COS II; 3-5 kDa, COS III; 5-10 kDa), gallic acid (GA) and chito-oligosaccharide-gallic acid (GA-COS). .
3 is a 1 H-NMR spectrum results of chito-oligosaccharide III, chito-oligosaccharide-gallic acid I, II and III.
4 is a 13 C-NMR spectrum of chito-oligosaccharide-gallic acid III.
5 is a result of measuring the water absorption of the produced hydrogel (PPVA; PVA hydrogel, COS / PVA; 5-10 kDa / PVA hydrogel, GA-COS / PVA; 5-10 kDa-COS-GA / PVA hydrogel).
6 is a result confirming the gel fraction of the produced hydrogel (PPVA; PVA hydrogel, COS / PVA; 5-10 kDa / PVA hydrogel, GA-COS / PVA; 5-10 kDa-COS-GA / PVA hydrogel) .
7 is a result of measuring the rheometer of the produced hydrogel.
8 is a result of measuring the cytotoxicity of the produced hydrogel skin cells (NHDF-neo), keratinocytes (HaCaT) and macrophages (Raw264.7).
9 is a photo and graph results of the intracellular ROS scavenging fluorescence experiment of the produced hydrogel.
10 is a photo and graph results of the antibacterial efficacy test of the produced hydrogel.

본 발명은 (a) 키토올리고당을 탈이온수(deionized water)에 녹이는 단계; (b) 상기 (a)단계에서 얻은 용액에 갈산이 포함되어 있는 H2O2 용액을 첨가하여 상온에 방치하는 단계; (c) 상기 (b)단계에서 얻은 용액에 갈산을 첨가하여 20 ~ 28시간동안 반응시키는 단계; 및 (d) 상기 (c)단계의 키토올리고당-갈산 화합물을 동결건조를 통해 분말화시키는 단계;를 포함하는, 키토올리고당-갈산 유도체 제조방법에 관한 것이다. The present invention (a) dissolving chito-oligosaccharides in deionized water (deionized water); (b) adding the H 2 O 2 solution containing gallic acid to the solution obtained in the step (a) and leaving it at room temperature; (c) reacting for 20 to 28 hours by adding gallic acid to the solution obtained in step (b); And (d) pulverizing the chito-oligosaccharide-gallic acid compound of step (c) through lyophilization.

상기 (a)단계는 상기 수치에 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 키토올리고당 0.1 내지 5g을 10 내지 1,000mL의 탈이온수에 녹일 수 있으며, 가장 바람직하게는 키토올리고당 1g을 100mL의 탈이온수에 녹일 수 있다. The step (a) is not limited to the above values, but preferably, 0.1 to 5 g of chito-oligosaccharide can be dissolved in 10 to 1,000 mL of deionized water, and most preferably 1 g of chito-oligosaccharide can be dissolved in 100 mL of deionized water. have.

상기 (a)단계의 키토올리고당은 0.1 내지 13kDa의 분자량을 가질 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10kDa의 분자량, 가장 바람직하게는 1 내지 3kDa, 3 내지 5kDa 및 5 내지 10kDa인 키토올리고당으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 키토올리고당을 사용할 수 있다. The chito-oligosaccharide of step (a) may have a molecular weight of 0.1 to 13 kDa, preferably from a group consisting of chito-oligosaccharides having a molecular weight of 1 to 10 kDa, most preferably 1 to 3 kDa, 3 to 5 kDa and 5 to 10 kDa. One or more selected chito-oligosaccharides can be used.

또한, 상기 (b)단계는 H2O2 용액을 0.1 내지 5mL의 양으로 첨가할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만 바람직하게는 2mL의 양으로 첨가할 수 있다. In addition, in step (b), the H 2 O 2 solution may be added in an amount of 0.1 to 5 mL, but is not limited thereto, and may preferably be added in an amount of 2 mL.

본 발명은 상기 방법으로 제조된 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating acne, comprising the chitooligosaccharide-gallic acid derivative prepared by the above method as an active ingredient.

본 발명에서 상기 여드름은 여드름 유발 세균에 의해 발생하는 염증을 포함할 수 있고, 특히 프로피오니박테리움(Propionibacterium) 속에 의해 발생하는 염증일 수 있으며, 상기 프로피오니박테리움 속은 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)일 수 있고, 프로피오니박테리움 아크네스 표준 균주 KCTC 3314, 분리 균주 KCTC 2874, KCTC 2875, KCTC 2876, KCTC 2877 및 KCTC 2878로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것이 더욱 바람직하다.In the present invention, the acne may include inflammation caused by acne-causing bacteria, in particular, inflammation caused by the genus Propionibacterium , and the genus Propionibacterium belongs to Propionibacterium acnes ( Propionibacterium acnes ), and more preferably one selected from the group consisting of propionibacterium acnes standard strains KCTC 3314, isolated strains KCTC 2874, KCTC 2875, KCTC 2876, KCTC 2877 and KCTC 2878.

또한, 본 발명의 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 키토올리고당-갈산 유도체에 항생제를 추가로 더 함유할 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition for preventing or treating acne of the present invention may further contain an antibiotic in a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative.

상기 항생제는 여드름 유발 세균인 프로피오니박테리움 아크네스에서 내성을 나타내는 항생제일 수 있으며, 테트라사이클린(tetracycline)계 및 마크로라이드(Macrolides)계의 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상일 수 있고, 테트라사이클린(tetracycline) 및 에리스로마이신(erythromycin)일 수 있다.The antibiotic may be an antibiotic that exhibits resistance to acne-causing bacteria, Propionibacterium acnes, and may be one or more selected from the group consisting of tetracycline-based and macrolide-based antibiotics, Tetracycline and erythromycin.

본원발명의 약학적 조성물의 키토올리고당-갈산 유도체 및 항생제의 함량은 1:0.02 내지 1:2의 중량비일 수 있으며, 상기 항생제가 테트라사이클린인 경우 키토올리고당-갈산 유도체:항생제는 1:0.125 내지 1:0.625 중량비일 수 있으며, 상기 항생제가 에리스로마이신인 경우 키토올리고당-갈산 유도체:항생제는 1:0.125 중량비로 함유될 수 있다.The content of the chitooligosaccharide-gallic acid derivative and the antibiotic of the pharmaceutical composition of the present invention may be in a weight ratio of 1: 0.02 to 1: 2, and when the antibiotic is tetracycline, the chitooligosaccharide-gallic acid derivative: antibiotic is 1: 0.125 to 1 It may be a: 0.625 weight ratio, and when the antibiotic is erythromycin, the chitooligosaccharide-gallic acid derivative: antibiotic may be contained in a 1: 0.125 weight ratio.

본 발명에서 사용된 용어 "치료"란 본원발명의 약학적 조성물의 투여로 여드름 또는 이와 관련된 염증 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.As used herein, the term "treatment" refers to any act that ameliorates or beneficially alters acne or its associated inflammatory symptoms by administration of a pharmaceutical composition of the present invention. If the person having ordinary knowledge in the technical field to which the present invention belongs, can refer to the data presented by the Korean Medical Association and the like to know the exact criteria of the disease in which the composition of the present invention is effective, and to determine the degree of improvement, improvement and treatment. will be.

상기 약학조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.The pharmaceutical composition may be one or more formulations selected from the group comprising oral dosage forms, external preparations, suppositories, sterile injectable solutions and sprays.

본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정 시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.The therapeutically effective amount of the composition of the present invention may vary depending on several factors, for example, the method of administration, the target site, the condition of the patient, and the like. Therefore, when used in the human body, the dosage should be determined in an appropriate amount in consideration of safety and efficiency. It is also possible to estimate the amount used in humans from the effective amount determined through animal experiments. These factors to consider when determining effective amounts include, for example, Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. (2001), Pergamon Press; And E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), Mack Publishing Co.

본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.The compositions of the present invention may also include carriers, diluents, excipients, or combinations of two or more of those commonly used in biological agents. The pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as it is suitable for in vivo delivery of the composition, for example, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. The compound, saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and one or more of these components may be used in combination, and other antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, etc. may be used as required. Conventional additives can be added. In addition, diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants may be additionally added to formulate into main-use formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules, or tablets. Furthermore, it can be preferably formulated according to each disease or component using methods appropriate in the art or using methods disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990).

본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 키토올리고당-갈산 유도체를 0.0001 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%를 함유한다.The composition of the present invention may further contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar functions. The composition of the present invention contains 0.0001 to 10% by weight of the chitooligosaccharide-gallic acid derivative, preferably 0.001 to 1% by weight, based on the total weight of the composition.

본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, wherein pharmaceutically acceptable additives include starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, calcium hydrogen phosphate, Lactose, mannitol, syrup, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, opadry, sodium starch glycolate, carnauba lead, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, stearic acid Calcium, white sugar, dextrose, sorbitol and talc can be used. The pharmaceutically acceptable additive according to the present invention is preferably contained in 0.1 parts by weight to 90 parts by weight with respect to the composition, but is not limited thereto.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.The composition of the present invention may be administered orally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically) or orally, depending on the desired method, and the dosage is the patient's weight, age, sex, health status, The range varies depending on the diet, administration time, administration method, excretion rate and disease severity. The daily dosage of the composition according to the present invention is 0.0001 to 10 mg / ml, preferably 0.0001 to 5 mg / ml, and more preferably, divided and administered once to several times a day.

본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.Liquid preparations for oral administration of the compositions of the present invention include suspending agents, intravenous solutions, emulsions, syrups, etc. In addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives Etc. may be included. Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like.

일 측면에서, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다. In one aspect, the present invention relates to a cosmetic composition for preventing or improving acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

상기 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물은 키토올리고당-갈산 유도체와항생제를 함께 더 포함할 수 있으며, 상기 항생제는 여드름 유발 세균인 프로피오니박테리움 아크네스에서 내성을 나타내는 항생제일 수 있고, 테트라사이클린(tetracycline)계 및 마크로라이드(Macrolides)계의 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 테트라사이클린(tetracycline) 및 에리스로마이신(erythromycin)일 수 있다.The acne prevention or improvement cosmetic composition may further include a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative and an antibiotic, and the antibiotic may be an antibiotic exhibiting resistance to acne-inducing bacteria Propionibacterium acnes, tetracycline ) And macrolide (Macrolides) may be one or more selected from the group consisting of antibiotics, tetracycline (tetracycline) and erythromycin (erythromycin).

본 발명의 화장료 조성물은 상술한 본 발명의 유효성분인 키토올리고당-갈산 유도체의 화장품학적 유효량(cosmetically effective amount) 및 화장품학적으로 허용되는 담체를 포함하여 제조할 수 있다.The cosmetic composition of the present invention may be prepared by including the cosmetically effective amount of the above-described effective ingredient of the present invention, a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative, and a cosmetically acceptable carrier.

본 명세서에서 용어 “화장품학적 유효량”은 상술한 본 발명의 조성물의 여드름 유발균에 대한 항균 효능 또는 항염증 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다. As used herein, the term “cosmetic effective amount” means an amount sufficient to achieve antibacterial or anti-inflammatory efficacy against the acne-causing bacteria of the composition of the present invention described above.

본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.The cosmetic composition of the present invention can be prepared in any formulation conventionally prepared in the art, for example, solution, suspension, emulsion, paste, gel, cream, lotion, powder, soap, surfactant-containing cleaning , May be formulated as an oil, powder foundation, emulsion foundation, wax foundation and spray, but is not limited thereto. More specifically, it can be prepared in the form of flexible lotion, nutrition lotion, nutrition cream, massage cream, essence, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, spray or powder.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, trakant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide, etc. may be used as a carrier component. Can be.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.When the formulation of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component, and in particular, in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, propane / Propellant such as butane or dimethyl ether.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산에스테르가 있다.When the formulation of the present invention is a solution or emulsion, a solvent, solubilizing agent or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 Fatty acid esters of, 3-butyl glycol oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycol or sorbitan.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a suspension, liquid diluents such as water, ethanol or propylene glycol as carrier components, ethoxylated isostearyl alcohol, suspensions such as polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystals Sex cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or trakant, etc. can be used.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a surfactant-containing cleansing, aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivatives, methyltaurate, sarcosinate, fatty acid amide as a carrier component Ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like can be used.

본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 상기 유효 성분 및 담체 성분 이외에, 피부 외용제 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.The ingredients included in the cosmetic composition of the present invention include ingredients commonly used in the composition for external application for skin, in addition to the active ingredients and carrier ingredients, such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and fragrances Supplements may be included.

일 측면에서, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 함유하는 여드름 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.In one aspect, the present invention relates to a food composition for preventing or improving acne containing a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient.

본 발명에서 사용된 용어 "식품"이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다.The term "food" as used in the present invention means a natural product or a processed product that contains one or more nutrients, and preferably means a state that can be directly eaten after a certain processing process, and is conventional In a sense, it is intended to include food, food additives, functional foods and beverages.

본 발명의 식품 조성물은, 비제한적으로 각종 음료, 껌, 차, 과자, 비타민 복합체, 건강 보조식품 등의 형태로 제조될 수 있다.The food composition of the present invention can be prepared in the form of, but not limited to, various beverages, gum, tea, sweets, vitamin complexes, health supplements, and the like.

본 발명의 식품 조성물의 바람직한 섭취량은 섭취자의 상태 및 체중, 증상의 정도, 식품 형태, 섭취 기간에 따라 다르며 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 유효 성분이 1일 0.2㎎/㎏ 내지 200㎎/㎏으로 섭취되도록 하는 것이 최적의 효과를 위해 바람직하다.The preferred intake amount of the food composition of the present invention varies depending on the intaker's condition and weight, the degree of symptoms, food type, and intake period, and may be appropriately selected. The food composition of the present invention is preferred for optimal effect so that the active ingredient is ingested at 0.2mg / kg to 200mg / kg per day.

일 측면에서, 본 발명은 키토올리고당-갈산 유도체를 포함하는 하이드로겔을 제공한다. In one aspect, the present invention provides a hydrogel comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail by examples. However, these examples are intended to illustrate the present invention in more detail, and the scope of the present invention is not limited to these examples.

<실시예 1><Example 1>

실험재료 및 실험방법Experimental materials and method

<1-1> <1-1> 재료준비Material preparation

COS (분자량 : 1-3, 3-5, 5-10 kDa, 탈 아세틸화 ≥80%)는 Kitto Life Co. (Seoul, Korea)에서 구입하였다. GA, PVA (분자량 : 89,000-98,000; 99+% hydrolyzed), 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl(DPPH), 2,2’-azino-bis(3ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)(ABTS), Hydrogen peroxide (H2O2), 페록시다아제(peroxidase), 3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide) (MTT)와 deuterium oxide (D2O)는 Sigma-Aldrich(Saint Louis, MO, USA)에서 구입하였다. Dulbecco's minimum Eagle's medium (DMEM), Fetal bovine serum (FBS), trypsin/ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA) 용액, 항생제/항균 용액, phosphate buffer saline (PBS)와 기타 물질은 GIBCO™ (Gaithersburg, MD, USA)에서 구입하였다. 다른 모든 화학 물질과 용매는 분석 등급이었으며 실험에 사용된 물은 탈 이온화하여 사용하였다. COS (molecular weight: 1-3, 3-5, 5-10 kDa, deacetylation ≥80%) is provided by Kitto Life Co. (Seoul, Korea). GA, PVA (molecular weight: 89,000-98,000; 99 +% hydrolyzed), 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH), 2,2'-azino-bis (3ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) (ABTS), Hydrogen Peroxide (H 2 O 2 ), peroxidase, 3- (4, 5-dimethylthiazol-2-yl) -2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) and deuterium oxide (D 2 O) are Sigma -It was purchased from Aldrich (Saint Louis, MO, USA). Dulbecco's minimum Eagle's medium (DMEM), Fetal bovine serum (FBS), trypsin / ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) solution, antibiotic / antibacterial solution, phosphate buffer saline (PBS) and other substances are purchased from GIBCO ™ (Gaithersburg, MD, USA) Did. All other chemicals and solvents were of analytical grade and the water used in the experiment was deionized.

<1-2> <1-2> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS) 준비Preparation of chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)는 과산화수소 중재 방법에 의해 약간의 수정을 통해 합성되었다(도 1 참조). 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS) 합성 방법에 대해 간단히 설명하면, 1-3kDa의 분자량을 갖는 키토올리고당(COS), 3-5 또는 5-10 kDa의 분자량을 갖는 키토올리고당(COS I, COS II 및 COS III) 각각 1g을 100 mL의 탈 이온수 (DW)에 용해시키고 0.108 g의 아스코르브산(ascorbic acid)을 함유하는 1.0 M H2O2 2 mL를 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, 0.5 몰비의 COS를 갖는 GA의 양을 혼합물에 첨가하고, 반응을 24 시간 동안 수행 하였다. 생성된 용액을 48 시간 투석 튜브 (MWCO 1000 Da)로 투석하고 동결 건조시켰다. 1-3, 3-5 및 5-10 kDa의 GA-COS는 각각 GA-COS I, GA-COS II 및 GA-COS III로 명명하였다. The chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS) was synthesized through slight modification by a hydrogen peroxide-mediated method (see FIG. 1). To briefly describe a method for synthesizing a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS), a chito-oligosaccharide having a molecular weight of 1-3 kDa (COS), a chito-oligosaccharide having a molecular weight of 3-5 or 5-10 kDa (COS I, COS) II and COS III) 1 g each was dissolved in 100 mL of deionized water (DW) and 2 mL of 1.0 MH 2 O 2 containing 0.108 g of ascorbic acid was added. After 30 minutes at room temperature, the amount of GA with 0.5 molar ratio of COS was added to the mixture, and the reaction was carried out for 24 hours. The resulting solution was dialyzed into a 48 hour dialysis tube (MWCO 1000 Da) and lyophilized. GA-COS of 1-3, 3-5 and 5-10 kDa were named GA-COS I, GA-COS II and GA-COS III, respectively.

<1-3> <1-3> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 특성Characteristics of chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

<1-3-1> <1-3-1> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 분석적 결정Analytical determination of chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

UV-vis 스펙트럼은 UV-vis 마이크로 플레이트 판독기 (BioTek Instruments, Winooski, VT, USA)에 의해 200 내지 600 nm에서 스캐닝함으로써 결정되었다.UV-vis spectra were determined by scanning at 200-600 nm with a UV-vis microplate reader (BioTek Instruments, Winooski, VT, USA).

샘플을 D2O에 용해시켰으며, 이어서, JEOL JNM ECP-600 FT-NMR 스펙트로 미터 (일본)에 의해 샘플의 양성자 및 탄소 핵 자기 공명 (1H-NMR, 13C-NMR) 스펙트럼을 600 MHz의 정적 자기장하에 기록하였다.The sample was dissolved in D 2 O, and then the proton and carbon nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR, 13 C-NMR) spectrum of the sample was 600 MHz by a JEOL JNM ECP-600 FT-NMR spectrometer (Japan). Was recorded under the static magnetic field of.

<1-3-2> <1-3-2> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)에서 접목도 측정Grafting degree measurement in chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 갈산(GA) 함량은 Folin-Ciocalteu 방법을 일부 수정하여 측정하였다. 이에 대해 간단히 설명하면, 모든 GA-COS (1mg / mL) 20 μL를 Folin-Ciocalteau 시약 100 μL와 혼합한 다음 7.5% Na2CO3 80 μL를 첨가하였다. 혼합물을 흔든다음 30 분 동안 실온하에 유지시키고, 혼합물의 흡광도를 UV-vis 마이크로 플레이트 판독기를 사용하여 750 nm에서 판독 하였다. GA가 표준으로 사용되었다. The content of gallic acid (GA) in the chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS) was measured by partially modifying the Folin-Ciocalteu method. Briefly, 20 μL of all GA-COS (1 mg / mL) was mixed with 100 μL of Folin-Ciocalteau reagent and then 80 μL of 7.5% Na 2 CO 3 was added. The mixture was shaken and then kept at room temperature for 30 minutes, and the absorbance of the mixture was read at 750 nm using a UV-vis microplate reader. GA was used as standard.

<1-4> <1-4> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 항산화 작용Antioxidative action of chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

<1-4-1> <1-4-1> DPPH 라디칼 소거 활성DPPH radical scavenging activity

DPPH 라디칼 소거 활성은 약간의 변형을 가한 이전의 방법에 따라 분석 하였다. 샘플 (COS I, II, III, GA-COS I, II 및 III)은 IC50 값을 얻기 위한 일련의 농도를 준비하기 위해 DW에 용해시켰다. 그런 다음 100 μL의 샘플을 96- 웰 마이크로 플레이트에서 100 μL과 혼합하였다. 실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후. 혼합물의 흡광도를 UVvis 마이크로 플레이트 판독기로 517 nm에서 측정하였다.DPPH radical scavenging activity was analyzed according to the previous method with slight modification. Samples (COS I, II, III, GA-COS I, II and III) were dissolved in DW to prepare a series of concentrations to obtain IC 50 values. 100 μL of sample was then mixed with 100 μL in a 96-well microplate. After incubation at room temperature for 30 minutes. The absorbance of the mixture was measured at 517 nm with a UVvis microplate reader.

<1-4-2> <1-4-2> ABTS 라디칼 소거 활성ABTS radical scavenging activity

ABTS 라디칼 소거 활성의 분광 광도계 분석은 약간의 변형을 가한 이전의 방법에 따라 분석 하였다. 이에 대해 간단히 설명하면, 7 mM ABTS 용액을 2.45 mM과 황산 암모늄과 반응시키고, 혼합물을 암부에서 12 시간 동안 배양하여 ABTS 라디칼을 생성시켰다. The spectrophotometer analysis of ABTS radical scavenging activity was analyzed according to the previous method with slight modification. Briefly described, the 7 mM ABTS solution was reacted with 2.45 mM and ammonium sulfate, and the mixture was incubated in the dark for 12 hours to generate ABTS radicals.

그런 다음, 745 nm에서의 흡광도 값이 0.7 ± 0.02에 도달할 때까지 혼합물을 DW로 희석시켰다. ABTS 라디칼 용액 150 μL를 96- 웰 마이크로 플레이트에서 샘플 50 μL와 혼합하고 혼합물의 흡광도를 745 nm에서 모니터링하였다.The mixture was then diluted with DW until the absorbance value at 745 nm reached 0.7 ± 0.02. 150 μL of ABTS radical solution was mixed with 50 μL of sample in a 96-well microplate and the absorbance of the mixture was monitored at 745 nm.

<1-4-3> <1-4-3> HH 22 OO 22 라디칼 소거 활성 Radical scavenging activity

H2O2 소거 활성 측정은 이전에 기술된 절차를 사용하여 수행하였다. 100μL의 0.1M 인산염 완충액 및 샘플을 96- 웰 마이크로 플레이트에서 혼합하였다. 37℃에서 5 분 동안 H2O2 20μL와 배양 후, 혼합물은 37 ℃에서 10 분 동안 1.25 mM ABTS와 peroxidase (1 unit/mL) 30 μL와 반응하였으며, 흡광도는 405 nm에서 판독하였다. H 2 O 2 scavenging activity measurements were performed using the procedure previously described. 100 μL of 0.1M phosphate buffer and samples were mixed in a 96-well microplate. After incubation with 20 μL of H 2 O 2 for 5 min at 37 ° C., the mixture reacted with 30 μL of 1.25 mM ABTS and peroxidase (1 unit / mL) for 10 min at 37 ° C., and absorbance was read at 405 nm.

<1-5> <1-5> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 항균 활성Antibacterial activity of chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

<1-5-1> <1-5-1> 사용한 균주 및 균주 배양 조건Used strain and strain culture conditions

P. acnes는 KCTC(Korean Collection for Type Cultures)에서 P. acnes KCTC 3314를 수득하였다. 상기 균주는 1.0% 덱스트로오스(dextrose)가 보충된 뇌 심장 주입 브로쓰(brain heart infusion broth; BHI)에서 혐기성으로 배양되었고, 37 ℃에서 72 시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 사용된 샘플은 1x10-5 N HCl(pH 5)에서 용해되었다. P. acnes obtained P. acnes KCTC 3314 from Korean Collection for Type Cultures (KCTC). The strain was anaerobicly cultured in brain heart infusion broth (BHI) supplemented with 1.0% dextrose and cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 72 hours. The sample used was dissolved in 1x10 -5 N HCl (pH 5).

<1-5-2> <1-5-2> 최소 억제 농도의 측정Measurement of minimum inhibitory concentration

MIC(Measurement of minimum inhibitoryconcentration) 분석은 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2012)의 가이드 라인에 따라 수행되었다. Measurement of minimum inhibitory concentration (MIC) analysis was performed according to the guidelines of the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2012).

MIC 값은 미생물의 가시적인 성장을 억제하는 최저 농도로 결정되었다. P. acnes 균주를 37 ℃에서 24 시간 동안 BHI로 시료를 접종 하였다.The MIC value was determined as the lowest concentration that inhibited the visible growth of microorganisms. The P. acnes strain was inoculated with BHI for 24 hours at 37 ° C.

<1-5-3> <1-5-3> 디스크 확산 분석Disk diffusion analysis

P. acnes에 대한 키토올리고당(COS) 및 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 항 박테리아 활성은 디스크 확산 분석에 의해 수행되었다. P. acnes 균주를 5 mg의 샘플을 함유한 종이 디스크 (직경 6 mm)로 혈액 한천 기반의 플레이트에 뿌렸다. 37 ℃에서 24 시간 동안 배양한 후, Vernier 캘리퍼스에 의해 성장 억제 지름의 직경을 측정 하였다.The antibacterial activity of chito-oligosaccharides (COS) and chito-oligosaccharide-gallic acid derivatives (GA-COS) against P. acnes was performed by disk diffusion analysis. The P. acnes strain was sprayed onto a blood agar-based plate with a paper disk (6 mm in diameter) containing 5 mg of sample. After incubation at 37 ° C. for 24 hours, the diameter of the growth inhibitory diameter was measured by a Vernier caliper.

<1-6> <1-6> 하이드로 겔 제조방법Hydrogel manufacturing method

COSIII와 GA-COSIII를 혼합한 PVA 하이드로 겔을 동결 융해 방법으로 제조 하였다. 수성 10 wt% PVA 용액은 PVA를 DW에 70 ℃의 수조에서 2 시간 동안 용해시킨 후 실온에서 1 시간 동안 냉각시켜 제조하였다. A PVA hydrogel in which COSIII and GA-COSIII were mixed was prepared by a freeze-thawing method. An aqueous 10 wt% PVA solution was prepared by dissolving PVA in DW in a water bath at 70 ° C. for 2 hours and then cooling at room temperature for 1 hour.

2 중량%의 COS III 및 GA-COS III 용액을 제조하고 2 x 10-5 N HCl에 용해시켰다. PVA 용액을 COSIII 및 GA-COSIII 용액과 1 : 1의 비율로 혼합 하였다. 혼합 후, 각 혼합물을 웰 당 0.5 ml의 부피로 24- 웰 플레이트에 붓고 -80 ℃에서 18 시간 동안 동결시키고 실온에서 6 시간 동안 해동시키는 단계로 이루어진 3 회의 반복된 동결 - 해동 사이클을 수행 하였다. 2% by weight of COS III and GA-COS III solutions were prepared and dissolved in 2 x 10 -5 N HCl. The PVA solution was mixed with COSIII and GA-COSIII solutions in a ratio of 1: 1. After mixing, each mixture was poured into a 24-well plate at a volume of 0.5 ml per well, followed by three repeated freeze-thaw cycles consisting of freezing at -80 ° C for 18 hours and thawing at room temperature for 6 hours.

결과적으로, 순수한 5 중량% PVA 하이드로 겔 (PPVA), 1 중량%의 COS III (COS / PVA)를 갖는 5 중량% PVA 하이드로 겔 및 5 중량% PVA 하이드로 겔 GA-COS III(GA-COS / PVA)을 제조하였다.As a result, pure 5 wt% PVA hydrogel (PPVA), 5 wt% PVA hydrogel with 1 wt% COS III (COS / PVA) and 5 wt% PVA hydrogel GA-COS III (GA-COS / PVA) ) Was prepared.

<1-7> <1-7> 하이드로 겔의 특성Characteristics of hydrogel

<1-7-1> <1-7-1> 수분 흡수율 분석Water absorption analysis

건조한 하이드로 겔(PPVA, COS / PVA, GA-COS / PVA)을 초기에 칭량하고 수분 흡수 분석을 위해 평형 상태에 도달할 때까지 DW 37℃에 담그었다. 하이드로 겔의 건조 중량 (Wd)은 동결 건조에 의해 결정되었고, 하이드로 겔의 팽창된 중량 (Ws)은 표백수로 블로팅하여 결정하였다. 하이드로 겔의 수분 흡수율은 하기 식 1과 같다. Dry hydrogels (PPVA, COS / PVA, GA-COS / PVA) were initially weighed and immersed in DW 37 ° C. until equilibrium was reached for moisture absorption analysis. The dry weight (Wd) of the hydrogel was determined by freeze drying, and the expanded weight (Ws) of the hydrogel was determined by blotting with bleached water. The water absorption rate of the hydrogel is shown in Equation 1 below.

Figure pat00001
Figure pat00001

<1-7-2> <1-7-2> 겔 분율 분석Gel fraction analysis

하이드로 겔은 진공 상태에서 50 ℃에서 건조시키고 중량 (Wo)으로 제조하였다. 건조된 하이드로 겔을 DW에 24 시간 동안 담그었다. 그 다음, 하이드로 겔을 다시 건조시켜 가용성 부분을 제거하고 수적 후 건조된 하이드로 겔을 중량 측정했다(We). 겔 분율은 하기 식 2로 결정하였다. The hydrogel was dried under vacuum at 50 ° C. and prepared in weight (Wo). The dried hydrogel was soaked in DW for 24 hours. Then, the hydrogel was dried again to remove the soluble portion, and after the soaking, the dried hydrogel was weighed (We). The gel fraction was determined by Equation 2 below.

Figure pat00002
Figure pat00002

<1-7-3> <1-7-3> 유변학적 특성Rheological properties

동적 기계 분석(dynamic mechanical analysis)은 20 mm 평행 판 형상 (TA Instruments, USA)을 갖는 Discovery HR-2 Hybrid Rheometer에 의해 수행되었다. 하이드로 젤은 25℃에서 0.05 N의 정적 하중으로 로드되고 저장 탄성률 (G ')을 측정하기 위해 주파수 범위 (0.1 Hz -10 Hz)에서 일정한 진폭으로 변형된다. Dynamic mechanical analysis was performed by a Discovery HR-2 Hybrid Rheometer with a 20 mm parallel plate shape (TA Instruments, USA). The hydrogel is loaded with a static load of 0.05 N at 25 ° C and deformed to a constant amplitude in the frequency range (0.1 Hz -10 Hz) to measure the storage modulus (G ').

<1-8> <1-8> 세포 실험Cell experiment

<1-8-1> <1-8-1> 세포 배양Cell culture

정상 인간 피부 섬유 아세포 (NHDF), 인간 각질 형성 세포 (HaCaT) 및 마우스 대식세포 (RAW 264.7)를 사용하여 세포 실험을 수행 하였다. Cell experiments were performed using normal human skin fibroblasts (NHDF), human keratinocytes (HaCaT) and mouse macrophages (RAW 264.7).

세포를 37 ℃에서 5% CO2의 가습 분위기의 배양기에서 10% FBS 및 1% 항생제 / 항균액이 보충된 DMEM에서 배양하였다. 세포를 70-80%의 컨플루언스(confluence)에 도달할 때까지 배양 하였다. NHDF 및 HaCaT는 트립신 / EDTA 용액의 첨가에 의해 분리되는 반면, RAW 264.7은 스크레이퍼에 의해 분리되었다. 혈구 계수계를 사용하여 세포를 계수하고 세포 배양 판에 분주하였다. Cells were cultured in DMEM supplemented with 10% FBS and 1% antibiotic / antibacterial solution in a humidified atmosphere of 5% CO 2 at 37 ° C. Cells were incubated until 70-80% confluence was reached. NHDF and HaCaT were separated by addition of trypsin / EDTA solution, while RAW 264.7 was separated by scraper. Cells were counted using a hemocytometer and dispensed into cell culture plates.

<1-8-2> <1-8-2> 하이드로 겔의 세포 독성 시험Cytotoxicity test of hydrogel

하이드로 겔의 세포 독성은 국제기구 표준화(ISO) 10993-5에 따라 평가하였다. 추출 배지를 얻기 위해 UV 조사에 의해 1 시간 동안 멸균한 하이드로 겔을 37 ℃에서 24 시간 동안 배양 배지에 담갔다. 세포를 1 x 104(NHDF 및 HaCaT) 및 1 x 105 세포 / 벽 (RAW 264.7)의 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하고 추출 배지 및 신선한 배지(대조군)와 함께 24 시간 동안 배양 하였다. 세포 생존력은 alamar blue assay에 의해 결정되었다.The cytotoxicity of the hydrogel was evaluated according to International Organization Standard (ISO) 10993-5. To obtain the extraction medium, the hydrogel sterilized for 1 hour by UV irradiation was immersed in the culture medium at 37 ° C for 24 hours. Cells were seeded in 96 well plates at a density of 1 x 10 4 (NHDF and HaCaT) and 1 x 10 5 cells / wall (RAW 264.7) and incubated with extraction medium and fresh medium (control) for 24 hours. Cell viability was determined by alamar blue assay.

<1-8-3> <1-8-3> 세포 내 ROS 측정Intracellular ROS measurement

세포 내 ROS의 생성은 세포 투과성 형광 염료, 5-(and-6)-carboxy-2´,7´-dichlorofluorescin diacetate(DCFH-DA, Sigma-Aldrich)에 의해 검출되었다. 각각의 추출 배지는 하이드로 겔과 함께 1 시간 동안 배양하여 준비되었다. 추출 배지를 주사하기 24 시간 전에, RAW 264.7을 5 x 105 세포 / 벽의 농도로 24- 웰 플레이트 상에 분주하였다. 각각의 추출 배지 및 신선한 배지 (blank 및 대조군)를 1 시간 동안 처리한 후 블랭크를 제외하고 0.5 mM H2O2를 첨가하여 30 분 동안 세포를 배양 하였다. 그 후, 세포를 각각 20 μM DCFH-DA 및 6 μg / mL에서 30분간 배양하였다. 이미지는 형광 현미경 (Zeiss, Germany)으로 촬영하였다. Production of intracellular ROS was detected by the cell permeable fluorescent dye, 5- (and-6) -carboxy-2´, 7´-dichlorofluorescin diacetate (DCFH-DA, Sigma-Aldrich). Each extraction medium was prepared by incubating with hydrogel for 1 hour. 24 hours prior to injection of the extraction medium, RAW 264.7 was dispensed on 24-well plates at a concentration of 5 x 10 5 cells / wall. After processing each extraction medium and fresh medium (blank and control) for 1 hour, cells were cultured for 30 minutes by adding 0.5 mM H 2 O 2 except for the blank. Thereafter, the cells were cultured at 20 μM DCFH-DA and 6 μg / mL for 30 minutes, respectively. Images were taken with a fluorescence microscope (Zeiss, Germany).

<1-9> <1-9> 하이드로 겔의 항균 활성Antibacterial activity of hydrogel

동적 접촉 조건 하에서 고정화된 항균제의 P. acnes 에 대한 하이드로 겔 항균 활성은 표준 방법인 ASTM E2149-01에 의해 수행되었다. Hydrogel antimicrobial activity against P. acnes immobilized under dynamic contact conditions was performed by standard method ASTM E2149-01.

이에 대해 간단히 설명하면, 하이드로 겔을 UV 조사에 의해 멸균시키고 P. acnes 현탁액(105 CFU / mL)을 37℃에서 함유한 용액에 함침시켰다. 살아있는 세포 계수 방법을 평가하기 위해 부분표본(Aliquot)을 용액에서 가져 왔다. 생존한 미생물을 3 콜로니 형성 단위 (CFU)로 계수하였다.Briefly described, the hydrogel was sterilized by UV irradiation and impregnated with a solution containing P. acnes suspension (10 5 CFU / mL) at 37 ° C. Aliquots were taken from the solution to evaluate the viable cell counting method. The surviving microorganisms were counted in 3 colony forming units (CFU).

<1-10> <1-10> 통계분석Statistical analysis

모든 정량적 데이터는 평균 ± 표준 편차 (SD)로 제시되며, 새로운 시약을 사용하여 수행된 3 가지 개별 실험이 있다. 통계 분석 소프트웨어인 PASW Statistics 21.0 (SPSS Inc.)을 사용하여 Duncan의 검정에 이어 일원 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 각 그룹 간의 유의 한 차이를 평가하였다. 차이는 p <0.05에서 통계적으로 유의하다고 간주하였다.All quantitative data are presented as mean ± standard deviation (SD), and there are 3 separate experiments performed using new reagents. Significant differences between groups were evaluated using Duncan's test using statistical analysis software PASW Statistics 21.0 (SPSS Inc.) followed by one-way ANOVA. Differences were considered statistically significant at p <0.05.

<실시예 2><Example 2>

실험결과Experiment result

<2-1> <2-1> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 특성Characteristics of chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

<2-1-1> <2-1-1> 구조분석Structural analysis

GA-COS I, II 및 III의 흡광도 피크는 과산화수소 중재를 통해 GA와 함께 잘 합성되었음을 보여 주며, GA-COS와 GA-COS의 UV-vis 스펙트럼은 도 2에 나타내었다. 키토올리고당(COS)은 200 내지 600 nm 범위의 흡광 피크를 가지지 않았지만, 모든 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)는 212 및 262 nm에서 2 개의 흡광 피크를 가졌다. 그것은 벤젠 고리의 π- 시스템에 할당 되어야만하는 갈산(GA)의 특징적인 흡수 피크와 동일하다.The absorbance peaks of GA-COS I, II and III show that they were well synthesized with GA through hydrogen peroxide mediation, and the UV-vis spectra of GA-COS and GA-COS are shown in FIG. 2. Chitooligosaccharides (COS) did not have absorbance peaks in the 200-600 nm range, but all chitooligosaccharide-gallic acid derivatives (GA-COS) had two absorbance peaks at 212 and 262 nm. It is equivalent to the characteristic absorption peak of gallic acid (GA) that must be assigned to the π-system of the benzene ring.

성공적인 합성은 1H-NMR 및 13C-NMR 분석에 의해 확인되었다. 도 3에 도시 된 바와 같이, 모든 GA-COS의 공명 피크는 H-Ac, H2, H3-H6, β-H1, D2O, α에 기인하는 2.04, 3.09, 3.32-3.91, 4.53, 4.80, 5.41 및 7.03ppm GA-COS III는 109.43, 127.75, 135.75 및 144.34 ppm에서 방향족 탄소의 특성 공진 피크를 보였다 (도 4). Successful synthesis was confirmed by 1 H-NMR and 13 C-NMR analysis. As shown in Fig. 3, the resonance peaks of all GA-COS are 2.04, 3.09, 3.32-3.91, 4.53, 4.80, 5.41 and due to H-Ac, H2, H3-H6, β-H1, D2O, α 7.03ppm GA-COS III showed characteristic resonance peaks of aromatic carbon at 109.43, 127.75, 135.75 and 144.34 ppm (Figure 4).

<2-1-2> <2-1-2> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)에서 갈산(GA) 함량 측정 결과Results of measurement of gallic acid (GA) content in chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

합성 제품의 항산화 작용은 폴리머 백본의 이식된 항산화 물질의 양에 따라 다르며 Folin-Ciocalteu 방법으로 예측할 수 있다. GA-COS I, II 및 III의 GA 함량은 거의 차이가 없었으며, 각각 80.95, 88.58 및 85.35mg GA / g GA-COS를 보였다 (표 1 참조).The antioxidant activity of synthetic products depends on the amount of the implanted antioxidant in the polymer backbone and can be predicted by the Folin-Ciocalteu method. The GA content of GA-COS I, II and III was almost no difference, and showed 80.95, 88.58 and 85.35mg GA / g GA-COS, respectively (see Table 1).

Figure pat00003
Figure pat00003

<2-2> <2-2> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 항산화작용 결과Results of antioxidant activity of chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

이 실험 결과는 모든 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS) 처리군의 항산화제 활성이 모든 키토올리고당(COS) 처리군에 비해 합성을 통해 크게 개선되었음을 보여 주었지만, GA-COS II의 IC50 값 GA-COS II는 GA-COS I 및 III에 비해 유의한 차이를 나타내지 않았다(표 2 참조).The results of this experiment showed that the antioxidant activity of all chitooligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS) treated groups was significantly improved by synthesis compared to all chitooligosaccharide (COS) treated groups, but the IC50 value of GA-COS II GA -COS II did not show a significant difference compared to GA-COS I and III (see Table 2).

Figure pat00004
Figure pat00004

<2-3> <2-3> 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS)의 항균활성 결과Results of antibacterial activity of chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS)

MIC 값은 모든 GA-COS 및 COS의 P.acnes에 대한 정량 항균 활성을 나타내었다(표 3 참조). 모든 키토올리고당-갈산 유도체(GA-COS) 처리군 및 키토올리고당(COS) 처리군은 모두 256 μg / mL 미만의 MIC 값이 나타나 P.acnes의 생장을 강력하게 억제하는 것으로 나타났다. 또한, GA-COS II 및 III은 다른 것보다 약간 감소된 MIC 값을 보였다.The MIC value showed quantitative antibacterial activity against P. acnes of all GA-COS and COS (see Table 3). All of the chito-oligosaccharide-gallic acid derivative (GA-COS) -treated group and the chito-oligosaccharide (COS) -treated group both showed a MIC value of less than 256 μg / mL and strongly inhibited the growth of P. acnes . In addition, GA-COS II and III showed slightly reduced MIC values than others.

키토올리고당이 갈산으로 합성된 경우는 고 분자량을 갖는 COS 및 GA-COS 및 COS가 P. acnes의 성장을 억제하는 것보다 항균 활성을 향상 시킨다는 것을 알 수 있었다. 그리고, 1 x 10-5 N HCl (대조군)은 항균 활성을 나타내지 않았다.When chito-oligosaccharides were synthesized with gallic acid, it was found that COS and GA-COS and COS having high molecular weight improve antibacterial activity than inhibit growth of P. acnes . And, 1 x 10 -5 N HCl (control) did not show antibacterial activity.

Figure pat00005
Figure pat00005

<2-4> <2-4> 하이드로 겔의 물리적 성질Physical properties of hydrogels

<2-4-1> <2-4-1> 수분 흡수율 결과Water absorption rate result

하이드로 겔의 시간에 따른 수분 흡수율은 도 5에서 볼 수 있듯이 COS / PVA와 GA-COS / PVA는 PPVA에 비해 수분 흡수율이 높았다. 특히 COS / PVA와 GA-COS / PVA는 초기 1 시간 동안 PPVA보다 많은 양의 물을 빠르게 흡수하였음을 알 수 있었다. As shown in FIG. 5, the water absorption rate of the hydrogel over time was higher in COS / PVA and GA-COS / PVA than in PPVA. In particular, it was found that COS / PVA and GA-COS / PVA absorbed a large amount of water faster than PPVA during the initial 1 hour.

<2-4-2> <2-4-2> 겔 분율 결과Gel fraction results

겔 분율에 대한 COS 및 GA-COS의 영향이 관찰되었다(도 6 참조). 겔 분율 데이터는 하이드로 겔의 상대적인 결정화도를 시사한다. COS와 GA-COS를 첨가하면 겔 분율이 감소하여 다음과 같은 결과가 나타난다. PPVA의 겔 분율은 81.50%이었고 COS / PVA와 GA-COS / PVA의 겔 분율은 73.10과 73.15%임을 알 수 있었다. The effect of COS and GA-COS on gel fraction was observed (see Figure 6). The gel fraction data suggests the relative crystallinity of the hydrogel. When COS and GA-COS were added, the gel fraction decreased, resulting in the following results. The gel fraction of PPVA was 81.50%, and the gel fractions of COS / PVA and GA-COS / PVA were 73.10 and 73.15%.

<2-4-3> <2-4-3> 하이드로 겔 레오미터 측정 결과Hydrogel rheometer measurement results

하이드로 겔의 상대적 기계적 성질은 도 7에서 볼 수 있다. 이 시험은 주파수를 변경하여 점탄성의 변화 속성을 평가한다. 결과적으로, 하이드로 겔의 G '주파수에 거의 의존하지 않아 하이드로 겔의 안정성이 우수함을 보여 주었다. 또한, PPVA는 측정된 주파수에서 가장 높은 G '를 보였다.The relative mechanical properties of the hydrogel can be seen in FIG. 7. This test evaluates the change properties of viscoelasticity by changing the frequency. As a result, it showed that the stability of the hydrogel was excellent because it was hardly dependent on the G 'frequency of the hydrogel. In addition, PPVA showed the highest G 'at the measured frequency.

<2-5> <2-5> 세포 실험Cell experiment

<2-5-1> <2-5-1> 하이드로 겔의 세포 독성 결과Hydrogel Cytotoxicity Results

NHDF, HaCaT 및 RAW 264.7에서 하이드로 겔에 대한 추출 가능하고 침출 가능한 연구는 세포 독성의 증거를 보이지 않았다(도 8 참조). 대조군의 세포 생존율은100%이고, PPVA, COS / PVA 및 GA-COS / PVA의 상대 세포 생존율은 90% 이하로 떨어지지 않았다. 이 결과는 본 발명의 방법으로 제조된 하이드로 겔이 생체 적합하다는 것을 나타낸다. Extractable and leachable studies on hydrogels in NHDF, HaCaT and RAW 264.7 showed no evidence of cytotoxicity (see Figure 8). The cell viability of the control group was 100%, and the relative cell viability of PPVA, COS / PVA and GA-COS / PVA did not drop below 90%. This result shows that the hydrogel prepared by the method of the present invention is biocompatible.

<2-5-2> <2-5-2> 세포 내 ROS 생성에 대한 억제 효과Inhibitory effect on ROS production in cells

H2O2의 존재 하에서 배양된 RAW 264.7의 ROS 생성의 이미지를 모니터하여 세포 내 ROS 억제 효과를 확인 하였다. 도시 된 바와 같이 도 9에서, 대조군, PPVA 및 COS / PVA와 비교할 때, DC-COS / PV는 DCF의 형광 강도를 현저하게 감소시켰다. 또한, Hoechst 33342로 염색된 세포는 PPVA, COS / PVA 및 GA-COS / PVA가 세포 독성이 없음을 보여 주었다.The image of ROS generation of RAW 264.7 cultured in the presence of H 2 O 2 was monitored to confirm the intracellular ROS inhibitory effect. As shown in Figure 9, compared to the control group, PPVA and COS / PVA, DC-COS / PV significantly reduced the fluorescence intensity of DCF. In addition, cells stained with Hoechst 33342 showed that PPVA, COS / PVA and GA-COS / PVA were not cytotoxic.

<2-6> <2-6> 하이드로 겔의 항균활성 확인Check the antibacterial activity of hydrogels

COS / PVA 및 GA-COS / PVA의 항균 활성은 ASTM E2149-01에 의해 평가되었다. 도 10은 일정 시간 동안 하이드로 겔과 함께 배양한 후에 존재하는 생존 가능한 미생물의 수를 나타냈다. 대조군과 PPVA는 P. acnes에 대해 어떠한 활성도 보이지 않았다. 그러나 COS / PVA와 GA-COS / PVA는 점차적으로 생존 미생물 수를 감소시켰다. 특히, GA-COS / PVA는 P. acnes에 대해 우수한 항균성을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다.The antibacterial activity of COS / PVA and GA-COS / PVA was evaluated by ASTM E2149-01. Figure 10 shows the number of viable microorganisms present after incubation with a hydrogel for a period of time. Control and PPVA did not show any activity against P. acnes . However, COS / PVA and GA-COS / PVA gradually decreased the number of viable microorganisms. In particular, GA-COS / PVA showed excellent antibacterial activity against P. acnes , but no statistically significant difference.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.So far, the present invention has been focused on the preferred embodiments. Those skilled in the art to which the present invention pertains will appreciate that the present invention may be implemented in a modified form without departing from the essential characteristics of the present invention. Therefore, the disclosed embodiments should be considered in terms of explanation, not limitation. The scope of the present invention is shown in the claims rather than the foregoing description, and all differences within the equivalent range should be interpreted as being included in the present invention.

Claims (6)

키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물.A pharmaceutical composition for preventing or treating acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient. 제1항에 있어서,
상기 조성물은 테트라사이클린(tetracycline), 에리트로마이신(erythromycin) 및 린코마이신(lincomycin)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 항생제를 추가로 더 사용하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.According to claim 1,
The composition is characterized in that the further use of one antibiotic selected from the group consisting of tetracycline (tetracycline), erythromycin (linthromycin) and lincomycin (lincomycin), pharmaceutical composition. 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 개선용 식품 조성물.A food composition for preventing or improving acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient. 키토올리고당-갈산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물.A cosmetic composition for preventing or improving acne, comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative as an active ingredient. 키토올리고당-갈산 유도체를 포함하는 하이드로겔.A hydrogel comprising a chito-oligosaccharide-gallic acid derivative. 제5항에 있어서,
상기 하이드로겔은 항여드름 효과가 있는 것을 특징으로 하는, 하이드로겔.The method of claim 5,
The hydrogel is characterized in that it has an anti-acne effect, hydrogel.
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