KR20200036755A

KR20200036755A - (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정

Info

Publication number: KR20200036755A
Application number: KR1020190116219A
Authority: KR
Inventors: 스리니바스 레디 데시 레디; 비자야비탈 티판나차르 매타드; 드니안데프 라그호 레인; 비카스 시바지 패틸
Original assignee: (주)셀트리온
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-20
Publication date: 2020-04-07
Also published as: EP3858816A1; JP2022502445A; AR116472A1; TW202024035A; WO2020067684A1; AU2019347545A1; US20230122169A1; EP3858816A4; CA3109210A1; JP7414814B2; CN112739686A

Abstract

본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 99.9 % 이상의 키랄 순도를 가지는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (-)-시벤졸린 숙신산염 및 이의 결정형의 제조 공정을 제공한다.

Description

(-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정{Novel Process For The Preparation Of (-)-Cibenzoline Succinate}

본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 99.9% 이상의 키랄 순도를 갖는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염 및 이의 결정형의 제조 공정을 제공한다.

시벤졸린 숙신산염(라세미)은 화학적으로 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 (±)-2-(2,2-다이페닐사이클로페닐)-2-이미다졸린 숙신산염으로 알려져 있으며, Bristol-Myers Squibb(BMS)에 의해 Cipralan® 및 프랑스 XO 연구소에 의해 Exacor®로 개발되어 판매되었다. 시벤졸린 숙신산염(라세미)은 Cipralan과 Exacor라는 상표명으로 판매되는 항부정맥제이다. 라세미 시벤졸린 숙신산염은 1983년 10월 21일 프랑스에서 부정맥 심장질환을 환자를 치료하기 위해 승인되었다. 시벤졸린은 부정맥 심장질환(Eur J Clin Pharmacol.1984;26(3):297-302) 및 심부전(Circ J.2006 May;70(5):588-92) 치료에 효과적이다.

거울상 이성질체인, (-)-시벤졸린 염 및 (+)-시벤졸린 염(예를 들면, 이들의 결정형)은 알려져 있지 않다. 예를 들면, 상기 각각의 (-)-시벤졸린 숙신산염 및 (+)-시벤졸린 숙신산염의 결정 형태는 어디에도 알려져 있지 않다.

Tetrahedron: Asymmetry 17(2006) 3067-3069 는 화학식 (VI)로 표시되는 (+)-2,2-다이페닐사이클로프로필메탄올로부터의 (+)-시벤졸린의 제조 공정을 다음과 같이 개시한다; 다이메틸술폭사이드(DMSO)에서 화학식 (VI)로 표시되는 화합물을 2-아이오도벤조산(2-iodobenzoic acid;IBX)으로 산화시켜 화학식 (VII)로 표시되는 알데히드를 합성하고 이를 아염소산나트륨(NaClO₂), 과산화수소(H₂O₂) 및 아세토나이트릴-물(MeCN-H₂O)하의 인산이수소나트륨(NaH₂PO₄)과 반응시켜 화학식 (VIII)로 표시되는 산화합물을 제공한다. 추가적으로, 이를 다이클로로메탄(CH₂Cl₂)하의 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 트리에틸아민(Et₃N)의 존재하에서 에틸렌다이아민(H₂NCH₂CH₂NH₂)을 축합하여 화학식 (IX)로 표시되는 아마이드 화합물을 제공한다. 최종적으로, 화학식 (IX)로 표시되는 아마이드 화합물을 160 °C의 온도에서 2 mmHg 감압하에서 37시간 동안 전환시켜 (+)-시벤졸린을 수득한다.

상기 합성 공정은 하기 반응식 1에 도시되어 있다.

반응식 1

Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(17), 2065-2071은 화학식 (VI)로 표시되는 (+)-2,2-다이페닐사이클로프로필메탄올로부터 (+)-시벤졸린의 제조 공정을 다음과 같이 개시한다; 76 %의 거울상 이성질체 과량(enantiomeric excess(ee))을 갖는 화학식 (VI)로 표시되는 화합물이 트리에틸아민(Et₃N), 4-메틸아민피리딘(DMAP), 테트라하이드로퓨란(THF)하의 화학식 (X)로 표시되는 화합물과 반응하여, 76 %의 ee를 갖는 화학식 (XI)로 표시되는 에스터를 제조하고 이를 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산의 혼합물을 사용하여 재결정하여 98 %의 ee를 갖는 화학식 (XII)로 표시되는 에스터 화합물을 제공한다. 이후 에스터 화합물은 에탄올(EtOH)하의 에톡사이드나트륨(EtONa)과 반응하여, 98 %의 ee를 갖는 화학식 (VI)로 표시되는 알코올 화합물을 제공하고 이를 다이메틸술폭사이드(DMSO)하에서 2-아이오도벤조산(IBX)으로 산화시켜 화학식 (VII)로 표시되는 알데히드 화합물을 제공한다. 이후, 화학식 (VII)로 표시되는 알데하이드 화합물을 요오드(I₂)하의 에틸렌다이아민(ethylenediamine) 및 tert-부틸 알코올(tBuOH)하의 탄산칼슘(K₂CO₃)과 반응시켜 (+)-시벤졸린을 수득한다.

상기 합성 공정은 하기 반응식 2에 도시되어 있다.

반응식 2

순수한 거울상 이성질체인 약물의 사용은 더 단순하고 보다 선택적인 약리학적 프로파일, 향상된 치료 지수 (therapeutic indices), 다른 거울상 이성질체의 상이한 대사 속도에 따른 더 단순한 약리 역학, 및 감소된 약물 상호 작용을 이끌 수 있어, 제약회사는 마케팅 전략으로서 키랄 스위칭(chiral switching)을 점차적으로 더 많이 사용하고 있다. 또한, 상이한 약리학적 활성으로 인해, 키랄 약물의 거울상 이성질체들은 라세미 약물에 비해 독성 측면에서 상이할 수 있다.

단일-거울상 이성질체 약물의 잠재적인 이점은 다음을 포함한다: 하나의 거울상 이성질체에만 배타적으로 존재하는 독성 효과와 원하지 않는 약동학적 부작용의 구별, 더 적은 양의 약물 복용; 더 간단하고 보다 선택적인 약동학적 프로파일; 덜 복잡한 약동학적 프로파일; 디스토머(distomer)의 제거로 인한 더 적은 부작용; 약물 상호작용의 감소, 유해작용(adverse effect)의 감소, 한 형태는 약물 상호작용에서 보다 유해할 수 있다; 효소 시스템에 대한 대사 부하 감소; 향상된 치료 지수 및 혈장 농도와 효과 사이의 덜 복잡한 관계에 대한 가능성. 또한, 라세미 약물에 비해 광학적으로 순수한 약물의 이점은 경우에 따라 다양하고, 라세미 약물 대비 단일 거울상 이성질체 약물의 생물학적 효과는 특정 경우에서는 여전히 명확하지 않다. 임상 시험을 위한 시벤졸린 숙신산염의 순수한 거울상 이성질체에 대한 요구는 상업적 공급으로부터 이어질 수 있다. 이에, 본 발명자들은 시벤졸린 숙신산염의 순수한 광학이성질체를 제조할 수 있는 산업적으로 효율적이고 경제적인 공정에 대한 개발의 필요성을 느꼈다.

반응식 1 및 2(Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(17), 2065-2071)에 나타난 바와 같이, 순수한 거울상 이성질체인 화학식 (VI)로 표시되는 화합물을 출발물질로 하는 (+)-시벤졸린 염기에 대한 입체 선택적인 합성을 제외하고는 순수한 거울상 이성질체 형태의 시벤졸린 숙신산염의 제조에 관한 문헌은 보고된 바 없다. 이 공정의 주요 단점들은 다음과 같다:

a) 입체 선택적 전략에 의한 화학식 (VI)로 표시되는 화합물의 제조는 단지 76 % ee(거울상 이성질체 과량) 순도를 제공하였고, (+)-시벤졸린을 수득하기 위하여 정제와 같은 추가적인 노력이 요구되며, 이는 상업적으로 실행 가능한 공정이 아니다.

b) (+)-시벤졸린 공정에서 사용되는 시약은 매우 비싸고 공장 규모로 취급하기가 매우 어렵다. 따라서 산업적으로 실현 가능한 공정이 아니다.

c) (+)-시벤졸린의 제조를 위한 다단계 공정은 많은 유연물질을 유발하고 수율 손실을 초래한다.

그러나 (-)-시벤졸린 숙신산염과 (-)-시벤졸린 염의 상업적으로 유용한 합성을 개시한 문헌은 존재하지 않는다. 따라서, 종래 기술의 방법과 관련된 문제점을 해결하기 위한 새로운 방법의 개발이 필요하다. 이에, 본 발명자들은 (-)-시벤졸린 및 이의 염의 제조 방법을 개발하였다. 본 발명은 고순도 및 고수율로 간단하고 비용 효율적인 산업상 적용 가능한 공정을 제공한다.

Eur J Clin Pharmacol. 1984;26(3):297-302 Circ J. 2006 May;70(5):588-92 Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 3067-3069 Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(17), 2065-2071

본 발명은 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 제공한다.

본 발명은 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 고수율 및 고순도의 신규한 제조 공정을 제공한다.

본 발명은 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 제공한다.

본 발명은 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 제조 공정을 제공한다.

본 발명은 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 키랄산염을 사용하여 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정에 관한 것이다.

본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형 및 이의 제조 공정을 제공한다.

본 발명의 첫 번째 구현예는 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 제공한다.

본 발명의 두 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 순수한 거울상 이성질체인 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 신규한 제조 공정을 제공한다. 상기 제조 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:

a) 화학식 (II)로 표시되는 라세미 시벤졸린 숙신산염에 염기와 반응시켜 화학식 (III)으로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계;

b) 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기에 용매 존재하에서 키랄 산과 반응시켜 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염을 수득하는 단계;

c) 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 분리하는 단계;

d) 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 염기로 중화시켜 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계; 및

e) 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 숙신산과 반응시켜 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 단계.

본 발명의 세 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 제공한다.

본 발명의 네 번째 구현예는,

a) (-)-시벤졸린 유리 염기를 포함하는 제1용액과 숙신산을 포함하는 제2용액을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및

b) 상기 혼합물을 냉각하는 단계,

를 포함하는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정을 제공한다.

본 발명의 다섯 번째 구현예는,

a') 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅의 알코올 존재하에서 (-)-시벤졸린 유리 염기와 숙신산을 반응시켜 (-)-시벤졸린 숙신산염을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및

b') 상기 혼합물을 냉각시켜 고체 형태의 (-)-시벤졸린 숙신산염을 수득하는 단계,

본 발명의 여섯 번째 구현예는, 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 유효량으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 키랄 산 염을 사용하여 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정

본 발명은 화학식 (IVA)로 표시되는 신규한 키랄 산 염을 사용하여 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조 공정에 관한 것이다. 본 발명은 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형 및 이의 제조 공정을 제공한다.

상기 (-)-시벤졸린·키랄 산 염에서 키랄 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-만델산((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-만델산((S)-(+)-Mandelic acid), 다이벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid), (+)-2,3-다이벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일수화물((-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O,O-다이벤조일-D-타르타르산 일수화물((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일(다이메틸아마이드)( (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이-p-톨루오일-L-타르타르산((-)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid), (+)-O,O′-다이-p-톨루오일-D-타르타르산((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid), D-글루탐산(D-Glutamic acid), L-글루탐산(L-Glutamic acid), L-(-)-말산(L-(-)-Malic acid), D-(+)-말산(D-(+)-Malic acid), (-)-멘틸옥시아세트산((-)-Menthyloxyacetic acid), (+)-멘틸옥시아세트산((+)-Menthyloxyacetic acid), (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (R)-(-)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (S)-(-)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (R)-(-)-2-페닐프로피온산((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid), (S)-(+)-2-페닐프로피온산((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid), L-파이로글루탐산(L-Pyroglutamic acid), D-파이로글루탐산(D-Pyroglutamic acid), D-(-)-퀸산(D-(-)-Quinic acid), L-(+)-퀸산(L-(+)-Quinic acid), L-아스파르트산(L-Aspartic acid), D-아스파르트산(D-Aspartic acid), (R)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), (S)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[(S)-(-)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid), N,N-비스[(R)-(+)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid), (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1R)-(-)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1S)-(-)-캄판산((1S)-(-)-Camphanic acid), (1R)-(+)-캄판산((1R)-(+)-Camphanic acid), (1R,3S)-(+)-캄포르산((1R,3S)-(+)-Camphoric acid), (1S,3R)-(-)-캄포르산((1S,3R)-(-)-Camphoric acid), (1R)-(-)-10-캄포르술폰산((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid) 및 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 두 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 순수한 거울상 이성질체인 (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정을 제공한다. 상기 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:

a) 화학식 (II)로 표시되는 라세미 시벤졸린 숙신산염과 염기를 반응시켜 화학식 (III)으로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계;

b) 상기 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 키랄 산과 반응시켜 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염을 수득하는 단계;

본 발명의 구현예에 따른 공정은 약학적으로 허용 가능한 정도의 현저히 높은 키랄 순도를 가지는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 높은 수율로 제조할 수 있고, 대량 생산에 적합하며 경제적이다.

본 발명의 구현예에 따르면, 단계 (b)에서 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염은 (+)-시벤졸린·키랄 산 염과 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 포함할 수 있으며, (+)-시벤졸린·키랄 산 염과 (-)-시벤졸린·키랄 산 염은 서로 부분입체이성질체일 수 있다. 예를 들면, 상기 키랄 산이 D-타르타르산인 경우, 상기 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염은 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염일 수 있으며, 상기 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염은 서로 부분입체이성질체인 (+)-시벤졸린-D-타르타르산 염과 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함할 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 라세미 시벤졸린 숙신산염과 염기를 0 내지 30 분 동안 0 내지 30 °C의 온도에서 반응시켜 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 제조하는 공정을 포함한다.

본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 온도에서 적합한 키랄 산과 반응시켜 화학식 (IIIA)로 표시되는 라세미 시벤졸린·키랄 산 염을 수득하는 단계를 포함하며, 상기 반응에서 온도는 약 20 내지 65 °C이고 상기 반응은 30분 내지 6시간 동안 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 (IVA)로 표시되는 상기 (-)-시벤졸린·키랄 산 염은 여과 또는 원심분리 등과 같은 기술에 의해 분리될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 (IVA)로 표시되는 상기 (-)-시벤졸린·키랄 산 염은 트레이 건조기(tray dryer), 진공 오븐(vacuum oven), 유동층 건조기(fluidized bed dryer) 및 스핀 플래쉬 건조기(spin flash dryer)를 사용하여 추가적으로 건조될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 공정은 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 결정화, 침전, 원심분리 등과 같은 다양한 방법을 사용함으로써 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 염기로 중화시켜 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 반응은 10 내지 50 °C의 온도에서 30분 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 0 내지 65 °C의 온도에서 숙신산과 반응시키고 10분 내지 5시간 동안 교반하여 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 단계를 포함한다.

본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명은 용매에서 (-)-시벤졸린 숙신산염을 재결정하여 약학적으로 허용 가능한 정도의 광학적으로 순수한 (-)-시벤졸린 숙신산염을 수득하는 단계를 포함한다.

상기 분리된 광학적으로 순수한 (-)-시벤졸린 숙신산염은 트레이 건조기(tray dryer), 진공 오븐(vacuum oven), 유동층 건조기(fluidized bed dryer) 및 스핀 플래쉬 건조기(spin flash dryer)와 같은 다양한 기술을 사용하여 건조된다.

본 발명의 구현예에 따르면, 키랄 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-만델산((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-만델산((S)-(+)-Mandelic acid), 다이벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid), (+)-2,3-다이벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일수화물((-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O,O-다이벤조일-D-타르타르산 일수화물((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일(다이메틸아마이드)( (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이-p-톨루오일-L-타르타르산((-)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid), (+)-O,O′-다이-p-톨루오일-D-타르타르산((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid), D-글루탐산(D-Glutamic acid), L-글루탐산(L-Glutamic acid), L-(-)-말산(L-(-)-Malic acid), D-(+)-말산(D-(+)-Malic acid), (-)-멘틸옥시아세트산((-)-Menthyloxyacetic acid), (+)-멘틸옥시아세트산((+)-Menthyloxyacetic acid), (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (R)-(-)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (S)-(-)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (R)-(-)-2-페닐프로피온산((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid), (S)-(+)-2-페닐프로피온산((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid), L-파이로글루탐산(L-Pyroglutamic acid), D-파이로글루탐산(D-Pyroglutamic acid), D-(-)-퀸산(D-(-)-Quinic acid), L-(+)-퀸산(L-(+)-Quinic acid), L-아스파르트산(L-Aspartic acid), D-아스파르트산(D-Aspartic acid), (R)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), (S)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[(S)-(-)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid), N,N-비스[(R)-(+)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid), (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1R)-(-)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1S)-(-)-캄판산((1S)-(-)-Camphanic acid), (1R)-(+)-캄판산((1R)-(+)-Camphanic acid), (1R,3S)-(+)-캄포르산((1R,3S)-(+)-Camphoric acid), (1S,3R)-(-)-캄포르산((1S,3R)-(-)-Camphoric acid), (1R)-(-)-10-캄포르술폰산((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid) 및 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)으로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 염기는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화리튬(lithium hydroxide) 또는 수산화칼륨(potassium hydroxide) 등과 같은 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxides), 또는 탄산 세슘(cesium carbonate), 탄산 나트륨(sodium carbonate), 탄산 칼륨(potassium carbonate) 또는 탄산 리튬(lithium carbonate) 등과 같은 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonates), 또는 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 또는 중탄산 칼륨(potassium bicarbonate)과 같은 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonates), 또는 이들의 혼합물과 같은 무기 염기에서 선택된다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등과 같은 알코올, 또는 에틸아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메톡시 에틸 아세테이트 등과 같은 에스터, 또는 헵탄, 헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-펜타논, 에틸 메틸 케톤, 다이에틸 케톤 등과 같은 케톤, 또는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 또는 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 또는 메틸 삼차 부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 등과 같은 에테르, 또는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드, 아세토나이트릴과 같은 비양성자성 용매, 또는 물 및/또는 이들의 혼합물에서 선택된다.

본 발명은 타르타르산을 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염을 높은 키랄 순도로 제조하는 공정을 제공한다.

본 발명의 구현예에 따른 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:

용매 존재하에서 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 D-타르타르산과 반응시켜 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물을 수득하는 단계; 및

라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물에서 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계.

본 발명의 구현예들에 있어서, 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염은 용매 존재하에서 제조될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 용매 존재하에서 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 제조하는 단계는 다음과 같은 단계를 포함한다.

라세미 시벤졸린 유리 염기를 포함하는 제1용액에 D-타르타르산을 포함하는 제2용액을 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및

상기 혼합물에 유기 용매를 한 방울씩 첨가하여 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 제조하는 단계.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 혼합물을 제조하는 단계에서, 상기 제1용액에 제2용액이 천천히 한 방울씩 첨가될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 혼합물에 유기용매를 첨가하는 단계에서, 상기 혼합물에 추가의 유기 용매가 천천히 한 방울씩 첨가될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 제1용액은 라세미 시벤졸린 유리 염기를 아세토나이트릴에 용해시켜 제조될 수 있으며, 상기 제2용액은 D-타르타르산을 물에 용해시켜 제조된 것일 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 추가의 유기 용매는 메틸 삼차 부틸 에테르일 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 용매 존재하에서 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 제조하는 단계에서 상기 용매는 아세토나이트릴, 물 및 메틸 삼차 부틸 에테르일 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 용매 존재하에서 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 제조하는 단계에서 아세토나이트릴과 메틸 삼차 부틸 에테르의 부피비는 0.5:1 내지 1.5:1, 구체적으로는 약 0.7:1 내지 1.3:1일 수 있다. 예를 들면, 아세토나이트릴과 메틸 삼차 부틸 에테르의 상기 부피비는 약 1:1 또는 1:1일 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 추가의 유기용매를 첨가한 후, 실온에서 반응이 수행될 수 있으며, 반응의 가속을 위해 실온에서 반응 후 40 내지 60 °C의 온도로 가열될 수 있으며, 보다 구제체적으로는 약 45 °C 이상, 또는 보다 구체적으로는 약 50 °C 이상, 또는 보다 더 구체적으로는 약 50 내지 55 °C의 온도로 가열될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 추가의 유기용매는 15분 이상 한 방울씩 첨가될 수 있으며, 첨가 시간은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 20분, 30분, 1시간 및 2시간 동안 한 방울씩 첨가될 수 있다. 또한 추가의 유기용매를 한 방울씩 첨가한 후 2시간 이상 교반할 수 있으며, 교반 시간은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 2.5시간, 3시간, 3.5시간 및 4시간 동안 교반을 수행할 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물로부터 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계는, 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물로부터 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 고체 형태로 수득하는 단계일 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물에서 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계는 다음과 같은 단계를 추가로 포함할 수 있다:

라세미 시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계; 및

상기 가열 후, 상기 혼합물을 냉각하는 단계.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 가열 단계는 약 45 °C이상, 구체적으로는 약 50 °C이상, 보다 더 구체적으로는 약 50 °C 내지 55 °C의 온도에서 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계는 상기 가열 단계 이후에 교반 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반 단계는 30분 이상 수행될 수 있으며, 교반 시간은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 및 5시간 동안 교반될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 상기 냉각 단계는 약 20 내지 30 °C, 구체적으로 약 25 내지 30 °C의 온도에서 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 분리하는 단계는 상기 냉각 단계 이후에 교반 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 교반은 30분 이상 수행될 수 있으며, 교반 시간은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 및 5시간 동안 교반될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 공정은 상기 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 라세미 시벤졸린 유리 염기는 라세미 시벤졸린 숙신산염을 염기와 반응시켜 제조될 수 있다.

본 발명의 구현예들에 있어서, 사용 가능한 염기의 종류는 앞에 설명한 바와 같다.

본 발명의 구현예들에 있어서, (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 공정은 다음과 같은 단계를 더 포함한다:

(-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 염기와 반응시켜 (-)-시벤졸린 유리 염기를 수득하는 단계; 및

상기 (-)-시벤졸린 유리 염기를 숙신산과 반응시키는 단계.

본 발명의 구현예들에 있어서, 사용 가능한 염기의 종류는 앞에서 설명한 바와 같다.

본 발명의 구현예에 따른 방법에 의하여 수득된 상기 (-)-시벤졸린-숙신산염은 약학적으로 허용 가능한 정도의 키랄 순도를 가지며, 단일 결정형일 수 있다.

본 발명의 일 구현예는 화학식 (IVA)로 표시되는 상기 (-)-시벤졸린·키랄 산 염, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

(-)-시벤졸린 숙신산염 및·키랄 산 염 이외의 염의 제조

본 발명의 순수한 거울상 이성질체인 (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정 또는 그와 동일하다고 인정되는 공정을 통하여 (-)-시벤졸린의 약학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다.

본 발명의 구현예에 따른 방법에 의하여 수득된 상기 (-)-시벤졸린 유리 염기, (-)-시벤졸린-숙신산염, (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염을 포함한 (-)-시벤졸린·키랄 산 염은 추가적인 반응을 통하여, (-)-시벤졸린의 약학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다.

상기 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 산 염 및 유기 산 염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠설폰산염, 시트르산염 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

(-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형 및 이의 제조 공정

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.2°, 14.1°, 17.3 °, 22.1°, 23.0° 및 24.3° (2θ ±0.2°)에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절분광도 패턴(XRPD)을 갖는다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.15°, 14.09°, 17.29°, 22.06°, 22.93° 및 24.25° (2θ)에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절분광도 패턴(XRPD)을 갖는다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.2°, 14.1°, 17.3°, 18.2°, 21.4°, 22.1°, 23.0°, 24.3° 및 26.4° (2θ ±0.2°)에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절분광도 패턴(XRPD)을 갖는다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.2°, 14.1°, 17.3°, 22.1°, 23.0°및 24.3° (2θ±0.2°)에서의 XRPD 회절 피크에 더하여, 17.6°, 18.2°, 21.4°, 26.4° 및 29.5° (2θ±0.2°)로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함하는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 11.15°, 14.09°, 17.29°, 22.06°, 22.93°및 24.25° (2θ)에서의 XRPD 회절 피크에 더하여, 17.59°, 18.15°, 21.37°, 26.36° 및 29.50° (2θ)로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함하는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 하기 표 1과 같이, 8.99°, 11.15°, 13.36°, 14.09°, 14.30°, 17.29°, 17.59°, 18.15°, 19.81°, 21.37°, 22.06°, 22.93°, 24.25°, 25.41°, 26.36°, 27.59° 및 29.50° (2θ) 에서의 회절 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.

(-)-시벤졸린 숙신산염
2-theta (°)	강도 %
8.99	3.5
11.15	100
13.36	3.3
14.09	24.9
14.30	2.9
17.29	8.2
17.59	5.2
18.15	5.9
19.81	3.1
21.37	7.2
22.06	16.7
22.93	15.8
24.25	20.1
25.41	3.0
26.36	7.0
27.59	2.9
29.50	2.7

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 5.31°, 10.05°, 8.99°, 11.15°, 13.36°, 14.09°, 14.30°, 17.29°, 17.59°, 18.15°, 19.81°, 21.37°, 22.06°, 22.93°, 24.25°, 25.41°, 25.94°, 26.36°, 27.59° 및 29.50° (2θ)에서의 회절 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.

본 발명의 구현예에 있어서, (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형은 광학 회전이 [α]_D -124.47으로, 순수한 광학 이성질체이며, IR 스펙트럼이 1674.96 cm^-1(Acid C=O stretching vibration), 2954.43 cm^-1 (sp3 stretching vibration)값에서의 피크를 포함할 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 도 1의 XRPD 패턴을 가질 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, XRPD 패턴은 Cu-K_α 또는 Cu-K_β 방사선을 사용하여 측정된 것일 수 있으며, 보다 구체적으로는 Cu-K_α 방사선을 사용하여 측정된 것일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 Cu-K_α1, Cu-K_α2, Cu-K_β, 또는 Cu-K_α1 및 Cu-K_α2을 사용하여 측정된 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 XRPD 패턴은 Cu-K_α 방사선을 사용하여 측정된 것일 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 상기 시차주사열량(DSC)의 그래프는 10 °C/min의 승온속도에서 약 187 내지 193 °C의 온도에서의 흡열 피크를 가질 수 있고, 구체적으로 190.00 °C ± 2 °C, 보다 구체적으로는 190.00 °C ± 1 °C 일 수 있고, 예를 들면, DSC 용융 흡열 전이 피크는 약 190.59 °C에서 시작하여 약 190.78 °C에서 최대에 도달한다. 일반적으로, 용융점 및 흡열 전이 온도의 측정은 ± 2 °C 또는 일반적으로 ±1 °C의 허용 오차 내에 있는 값을 제공한다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형에 대한 시차주사열량(DSC) 그래프는 도 2와 같을 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 FT-IR에 의한 스펙트럼은 1674 ±5 cm^-1 및 2954±5 cm^-1, 예를 들면 1674 cm^-1 및 2953 cm^-1에서 피크를 가질 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 FT-IR 스펙트럼은 도 3과 같을 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 입자 크기 분포는 D₁₀: 10.0μm 이상, D₅₀: 150μm 이상 및 D₉₀: 300.0μm 이하로 예를 들면, D₁₀: 15.2μm, D₅₀: 104.0μm 및 D₉₀: 265.0μm를 가질 수 있다. 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 입자 크기는 매우 미세한 것을 확인할 수 있다. 상기 결정형은 분쇄(miling)와 같은 추가적인 공정 없이 제제화될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 물에 대한 용해도는 41.0 ± 1 mg/ml(25 ±3 °C 온도 하에서)일 수 있다. 용해도는 pH에 따라 다양할 수 있으며, 0.1N HCl에서는 65.0 ± 1 mg/ml(25 ± 3 °C 온도 하에서)일 수 있고, pH 6.8의 인산염에서는 45.0 ± 1 mg/ml(25 ± 3 °C 온도 하에서)일 수 있다.

본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 고체 C-NMR, 결정 격자면 간격에서의 특정 회절 피크, 고체 결정형의 현미경 사진 상의 형태, 고체 결정형 현미경 사진 상의 입자 크기 또는 입도 분포(particle size distribution, D-value)와 같은 추가적인 물리적 성질 등을 통해 정의될 수 있다.

또한, 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 흡습성이 낮고, 가속조건 및 장기보관 조건에 따른 안정성이 우수하며, 장기간 함량의 변화없이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 고순도의 원료 물질로 수득이 가능하며, 장기간 보관 시에도 높은 순도 및 결정형의 형태를 장기간 유지할 수 있다.

또한, 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 별도의 컬럼 크로마토그래피와 같은 복잡한 정제 공정을 거치지 않고도 높은 순도와 수율로 수득될 수 있으므로, 대량생산 및 상업적 목적으로 쉽게 적용될 수 있다.

나아가, 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 안정성이 높고 우수한 약리효과를 나타낼 수 있어 심장병, 부정맥 심장 질환 및 심부전으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 예방 또는 치료 용도를 위한 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

(-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은, 통상의 기술자에 의해서 공지된 통상의 제제화 방법에 따라, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제, 점안제(Eye drop) 및 주사제로 이루어진 군에서 선택된 제형 형태로 제형화될 수 있다.

본 발명의 네 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형을 제조하는 공정을 제공한다.

본 발명의 구현예에 따르면, (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:

a) 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 포함하는 제1용액과 숙신산을 포함하는 제2용액을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및

b) 상기 혼합물을 냉각시켜 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 제조하는 단계.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 단계 a)에서, 제1용액에 제2용액을 첨가하여 상기 혼합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 제1용액은 (-)-시벤졸린 유리 염기를 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅의 알코올에 용해시켜 제조된 것일 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 제2용액은 숙신산을 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅의 알코올에 용해시켜 제조된 것일 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅의 알코올은 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 직쇄 또는 분지쇄의 부탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 펜탄올, 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 더 구체적으로는 메탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 제1용액은 이소프로판올을 용매로 사용하여 제조된 것일 수 있고 상기 제2용액은 메탄올을 용매로 사용하여 제조된 것일 수 있다. 이 경우 상기 이소프로판올과 메탄올의 부피비는 1 내지 5:1 일 수 있으며, 더 구체적으로는 1 내지 3:1 일 수 있고, 보다 더 구체적으로는 2:1일 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 a) 단계의 혼합은 20 내지 60 °C에서 수행될 수 있으며, 구체적으로는 20 내지 50 °C의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 구체적으로는 20 내지 35 °C 온도에서 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b) 단계의 냉각은 0 내지 10 °C의 온도에서 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b) 단계의 냉각 이후, 여과 및 건조 단계를 더 수행하여 고체 형태의 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형을 수득할 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, a) 단계의 혼합은 5분 이상 수행될 수 있으며, 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 10분, 20분, 30분 및 1시간 동안 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 단계 b)의 냉각은 1시간 이상 수행될 수 있으며, 냉각은 반응 스캐일(scale)에 따라 달라질 수 있으나, 2시간, 3시간, 4시간 및 5시간 동안 수행될 수 있다.

본 발명의 다섯 번째 구현예는 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형을 제조하는 공정을 제공한다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:

a') 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅의 알코올 존재하에서 (-)-시벤졸린 유리 염기와 숙신산을 반응시켜 혼합물을 제조하는 단계; 및

b') 상기 혼합물을 냉각시켜 고체 형태의 (-)-시벤졸린 숙신산염을 수득하는 단계.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅의 알코올은 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 직쇄 또는 분지쇄의 부탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 펜탄올, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 더 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 메탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅의 알코올은 이소프로판올 및 메탄올일 수 있다. 상기 이소프로판올과 메탄올의 부피비는 1 내지 5:1 일 수 있으며, 더 구체적으로는 1 내지 3:1 일 수 있고, 보다 더 구체적으로는 2:1일 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 a') 단계에서 혼합은 20 내지 60 °C에서 수행될 수 있으며, 더 구체적으로는 20 내지 50 °C의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 20 내지 35 °C의 온도에서 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b') 단계의 냉각은 0 내지 10 °C의 온도에서 수행될 수 있으며, 냉각에 의해 고체 형태의 시벤졸린 숙신산염 결정형이 형성된다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b') 단계의 냉각 이후, 여과 및 건조 단계가 추가로 수행되어 고체 형태의 시벤졸린 숙신산염 결정형을 수득할 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 a') 단계에서의 혼합은 5분 이상 수행될 수 있으며, 교반 시간은 반응의 스케일에 따라 달라질 수 있으나 10분, 20분, 30분 및 1시간 동안 수행될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 b') 단계에서의 냉각은 1시간 이상 수행될 수 있으며, 교반 시간은 반응의 스케일에 따라 달라질 수 있으나 2시간, 3시간, 4시간 및 5시간 동안 수행될 수 있다.

(-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 포함하는 약학적 조성물

본 발명의 여섯 번째 구현예는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 유효 성분으로서 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 유효한 양으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 통상의 기술자에 의해서 공지된 통상의 제제화 방법에 따라, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제, 점안제(Eye drop) 및 주사제로 이루어진 군에서 선택된 제형 형태로 제형화될 수 있다.

상기 조성물은 심장병, 부정맥 심장 질환 및 심부전증으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 질환에 대하여 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 제제화하여 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기에 내입시켜 제조될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 다양한 경로, 예를 들면, 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 유효한 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 분산액 및 현탁액과 같은 경구 투여용 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량 및 투여주기는 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증도 등에 따라 달라질 수 있으며, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 (-)-시벤졸린 숙신산염은 높은 키랄 순도로 단순하게 공정으로 제조될 수 있으며, 경제적이고 대량생산에 현저히 유리하다.

또한, 본 발명에 따른 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 흡습성이 낮고, 가속조건 및 장기보관 조건에 따른 안정성이 우수하며, 장기간 함량의 변화없이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서 상기 본 발명의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 고순도의 원료 물질로 수득이 가능하며, 장기간 보관 시에도 높은 순도 및 결정형의 형태를 장기간 유지할 수 있다. 더욱이 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 간단하고 경제적이며 산업상 적용 가능한 공정을 통해 별도의 정제 공정 없이도 고순도 및 고수율로 수득될 수 있다.

도 1은 실시예 4에 따라 제조되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 분말 X-선 회절분광도(XRPD) 패턴을 보여주는 도이다.
도 2는 실시예 4에 따라 제조되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 시차주사열량(DSC)을 보여주는 도이다.
도 3은 실시예 4에 따라 제조되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 FT-IR 스펙트럼을 보여주는 도이다.
도 4는 실시예 4에 따라 제조되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 보여주는 도이다.

본 발명의 공정 세부 사항은 하기 실시예에서 제시되나, 이는 단지 예시의 방식으로 제공되는 것이므로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실험 과정:

<기기 분석 및 측정 조건>

1. 키랄 순도(HPLC) 분석

제조된 화합물의 광학 순도 (e.e)는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였으며, 측정 조건은 아래와 같다.

HPLC 조건
Column	키랄pak IC, 250 X 4.6mm, 5μm, column 온도: 35 °C.
이동상	80:10:10:0.1 (v/v/v/v)의 비율의n-헥산, 이소프로필 알코올, 에탄올 및 다이에틸 아민의 혼합물
유속	0.8 mL/min.
검출이기	220 nm.
기기세부사항	System 제조사: Shimadzu. LC-2030C, i-services.

2. ¹ H-NMR 및 ¹³ C-NMR 분석

Bruker advance-III FT-NMR를 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염의 핵자기 공명 스펨트럼을 얻었으며, ¹H-NMR은 400 MHz(DMSO-D₆)에서, 그리고 ¹³C-NMR은 400 MHz(CD₃OD)에서 측정되었다.

3. IR(적외선 분광학) 분석

PerkinElmer spectrum FT-IR spectrophotometer를 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염의 IR 분석을 수행하였으며, IR 스펙트럼은 KBr disc를 사용하여 기록되었다.

4. 질량 스펙트럼(Mass spectral) 분석

Electro Spray Ionization(ESI)가 장착된 Agilent LCQ Fleet Thermo-ion trap mass spectrometer를 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염의 질량 스펙트럼 분석을 수행하였다.

5. 자외선-가시광선 분광학(UV-Visible spectroscopy) 분석

Perkin-Elmer(model Lambda 25)의 자외선-가시광선 분광학 분석기를 사용하여 (-)-시벤졸린 숙신산염의 자외선-가시광선 분광학 분석을 수행하였다. 메탄올을 용매로 (-)-시벤졸린 숙신산염을 용해시켜 10 μg/ml의 용액을 제조하고 200 nm부터 400 nm까지 스캔하여 분석을 수행하였다.

6. 비선광도(Specific Optical Rotation) 분석

1.401 g / 100 ml(메탄올)농도의 (-)-시벤졸린 숙신산염 용액에 대하여 상온에서 Agilent Autopol V, Serial #81225로 비선광도 분석을 수행하였다.

<실시예>

실시예 1. (±)-시벤졸린 유리 염기의 제조

50 g의 (±)-시벤졸린 숙신산염의 현탁액을 200 ml의 물에서 교반하고, 25 내지 30 °C의 온도에서 30분 동안 10 % 수산화나트륨 용액으로 pH 10.5 내지 10.8로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트 400 ml로 추출하였다. 상기 수득된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 45 °C 이하에서 감압(400- 20 mmHg)하에 농축하여 백색의 고체 형태의 (±)-시벤졸린 유리 염기 30 g을 수득하였다.

[키랄 HPLC에 의해 측정된 키랄 순도: (-)-시벤졸린 48.76 % 및 (+)-시벤졸린 51.24 %의 혼합물]

실시예 2. (-)-시벤졸린-D-타르타르산염의 제조

실시예 1에 따라 제조된 (±)-시벤졸린 유리 염기 15 g을 250 ml의 아세토나이트릴에 용해시킨 후 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 교반하고, 30 ml의 물에 용해된 D-(-)-타르타르산(1.0 m.eq.) 용액을 25 내지 30 °C의 온도에서 20분 동안 첨가하여 혼합물을 수득하였다. 30분 동안 상기 혼합물을 교반한 후, 상기 혼합물에 메틸 삼차 부틸 에테르(MTBE) 250 ml를 20분 동안 첨가하고, 2시간 30분 동안 상온에서 교반하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 50 내지 55 °C의 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 25 내지 30 °C로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 수득된 고체를 여과하고, 아세토나이트릴 23 ml로 세척하여 키랄 HPLC로 측정한 결과 99.0 %의 키랄 순도를 갖는 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 6.4 g을 수득하였다(수율: 41(w/w)%).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.20(m, 1H); 4.40(s, 2H); 3.71(m, 2H); 3.52(m, 2H); 2.83(t, 1H); 2.34(t, 1H); 1.90(t, 1H) ppm.

¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD): 177.01, 170.68, 144.71, 139.88, 130.73, 129.82, 129.72, 128.90, 128.77, 128.19, 74.21, 45.52, 42.54, 23.02, 20.11.

IR (cm^-1): 1731.23, 3531.63.

실시예 3. (-)-시벤졸린 유리 염기의 제조

실시예 2에 따라 제조된 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 5 g을 25 ml의 물에 첨가하고, 25 내지 30 °C의 온도에서 포화 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 용액 50 ml로 염기성화한 후, 다이클로로메탄 200 ml로 추출하였다. 추출된 다이클로로메탄 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 40 °C 이하에서 감압(500- 20 mmHg)하에서 증류하여 [α]_D -153.82 및 키랄 HPLC 측정결과 99.09 %의 키랄 순도를 갖는 반고체 형태의 (-)-시벤졸린 유리 염기 3.0 g을 수득하였다.

실시예 4. (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조

실시예 3에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 염기 2.5 g을 25 ml의 이소프로판올에 용해시킨 후, 50 내지 55 °C의 온도에서 교반하고, 12.5 ml의 메탄올에 용해된 숙신산(1.0 m.eq.) 용액을 10분 동안 첨가하고, 25 내지 30 °C의 온도에서 30분 동안 교반 후 1시간 30분 동안 0 내지 5 °C의 온도에서 냉각하였다. 제조된 백색 고체를 여과하고, 이소프로판올 3.75 ml로 세척한 후, 진공 조건에서 40 내지 45 °C의 온도로 건조시켜 키랄 HPLC 측정결과 99.9 %의 키랄 순도를 갖는 순수한 (-)-시벤졸린 숙신산염 3.2 g을 수득하였다(도 4).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.21(m, 1H); 3.71(m, 2H); 3.53(m, 2H); 2.82(m, 1H); 2.50(s, 4H); 2.36(t, 1H); 1.91(m, 1H) ppm.

¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD): 179.20, 170.55, 141.73, 139.83, 130.70, 129.78, 129.69, 128.84, 128.76, 128.16, 45.41, 42.41, 32.96, 23.00, 21.01 ppm.

IR spectrum: 1674.96 cm^-1 (Acid C=O stretching vibration), 2954.43 cm^-1(Sp3 stretching vibration).

M.w: 380.44

m/z of (-)-Cibenzoline: 263.35(theoretical), 263(observed)

UV absorption: 1.155 absorption at 202.5 nm

Specific Optical Rotation: [α]_D -124.47; Rotation -VE.

실시예 5. (±)-시벤졸린-L-타르타르산 염의 제조

실시예 1에 따라 제조된 (±)-시벤졸린 유리 염기 15 g을 255 ml의 아세토나이트릴에 용해시킨 후 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 교반하고, 35 ml의 물에 용해된 D-(-)-타르타르산(1.0 m.eq.) 용액을 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이후, 메틸 삼차 부틸 에테르 260 ml를 20분 동안 첨가하고, 2시간 동안 상기와 동일한 온도 조건에서 혼합물을 교반하였다. 상기 수득된 혼합물을 1시간 30분 동안 50 내지 55 °C의 온도로 가열하고, 25 내지 30 °C로 냉각하여 동일 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이 후 제조된 고체를 여과하고 이를 아세토나이트릴 30 ml로 세척하여 키랄 HPLC 측정결과 순도 99.0 %의 (-)-시벤졸린-L-타르타르산 염 6.0 g을 수득하였으며, 여과된 용액(filtrate)을 감압하에서 증류하여 오일 잔여물의 (±)-시벤졸린-L-타르타르산 염을 수득하였다.(여기서, 전체 함량의 70 %가 (-)-시벤졸린-L-타르타르산 염이고, 30 %가 (+)-시벤졸린-L-타르타르산 염임)

실시예 6. (±)-시벤졸린 유리 염기의 제조

실시예 5에 따라 제조된 (±)-시벤졸린-L-타르타르산 염 45 g을 225 ml의 물에 첨가하고, 포화 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 수용액 450 ml로 30분 동안 염기성화한 후, 다이클로로메탄 600 ml로 추출하였다. 추출된 다이클로로메탄 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 40 °C 이하에서 감압(500- 20 mmHg)하에서 증류하여 반고체 (±)-시벤졸린 유리 염기 28.0 g을 수득하였다.

실시예 7. (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염의 제조

실시예 6에 따라 제조된 (±)-시벤졸린 유리 염기 18 g을 300 ml의 아세토나이트릴에 용해시킨 후 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 교반하고, 1 몰당량(molar equivalent)의 36 ml의 D-(-)-타르타르산 수용액을 25 내지 30 °C의 온도에서 15분 동안 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 30분 동안 교반하고, 메틸 삼차 부틸 에테르 300 ml를 20분 동안 첨가하여, 2시간 30분 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 50 내지 55 °C의 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 25 내지 30 °C로 냉각하였다. 제조된 고체를 여과하고 이를 아세토나이트릴 27 ml로 세척하여 키랄 HPLC 측정결과 90 내지 99 %의 키랄 순도를 갖는 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 11.2 g을 수득하였다.

실시예 8. (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염의 정제

실시예 7에 따라 제조된 조(crude) (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 10.0 g과 55 ml의 아세토나이트릴 및 6.5 ml의 물을 50 내지 55 °C의 온도에서 혼합하여 제조된 현탁액에 55 ml의 메틸 삼차 부틸 에테르를 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 이후 제조된 현탁액을 25 내지 30 °C에서 냉각시켰다. 수득된 고체를 여과하고 아세토나이트릴:메틸 삼차 부틸 에테르가 1:1(v/v)로 혼합된 혼합물(12.2 ml)과 물 0.8 ml로 세척한 후, 45 내지 50 °C의 온도에서 건조하여 키랄 HPLC 측정결과 키랄 순도 99 % 이상을 가지는 순수한 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 9.3 g을 수득하였다.

실시예 9. (-)-시벤졸린 유리 염기의 제조

실시예 7 또는 8에 따라 제조된 (-)-시벤졸린-D-타르타르산 염 10 g을 50 ml의 물에 첨가하고 포화 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 용액 100 ml로 염기성화 한 후, 다이클로로메탄 400 ml로 추출하였다. 상기 추출된 층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 증류하여 키랄 HPLC 측정결과 99 % 이상의 키랄 순도를 갖는 반고체 형태의 (-)-시벤졸린 유리 염기 6.2 g을 수득하였다.

실시예 10. (-)-시벤졸린 숙신산염의 제조

실시예 9에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 유리 염기 5.0 g을 50 ml의 이소프로판올에 용해시킨 용액을 50 °C의 온도에서 교반하고, 28 ml의 메탄올에 용해된 숙신산(1.0 m.eq.) 용액을 10분 동안 첨가하고, 25 내지 30 °C의 온도에서 30분 동안 교반한 후 1시간 동안 0 내지 5 °C의 온도에서 냉각하였다. 제조된 백색 고체를 여과하고 진공 조건에서 40 내지 45 °C의 온도로 건조시켜 키랄 HPLC 측정결과 99 % 이상의 키랄 순도를 가지는 순수한 (-)-시벤졸린 숙신산염 6.3 g을 수득하였다.

<실험예>

실험예 1. X선 분말 회절(XRPD) 분석

실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염의 분말 X-선 회절 분광 패턴(XRPD)을 아래와 같은 조건에서 측정하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

XRPD 측정 조건
Start	2.000
End	49.998
Step Size	0.018
Time per Step (sec/step)	92.40
Temperature	25 °C (Room)
Goniometer Radius	141.0
2-theta (°)	2.000
Theta (°)	1.000
Phi	0.00
Anode	Cu
k_a1	1.54060
k_a2	1.54439
k_a2 Ratio	0.50000
k_ß	1.54060
Generator kV	30.0
Generator mA	10.0
Detector Name	LynxEye
PSD Opening	5.015
Sample rotation speed	15.000
Divergence Slit	n.a
Anliscatter Slit	n.a.
SUt Mode	n.a.
X-Offset	0.000
Displacement	0.000
Y-Scale Factor	1
Y-Offset	0
Humidity	n.a.
Curvature	1.000

도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염은 특정한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 바, 결정형임을 확인하였다.

실험예 2. 시차주사열량법(DSC) 분석

실시예 4에 따라 제조된 결정형에 대하여 시차주사열량(DSC) 분석을 하기와 같은 조건에서 수행하였으며 그 결과를 도 2에 나타내었다.

- 제조사: Metter Toredo

- 모델명: DSC 1 STARE system

- 승온속도: 25.0 °C ~ 250.0 °C (10.00 K/min), 250.0 °C (10 min), 250.0 °C ~ 40 °C (-10.00 K/min)

-온도 범위: 25 °C ~ 250 °C / 250 °C ~ 40 °C

- N₂ 속도: 100 ml/min.

도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 구현예에 따른 결정형은 시차주사열량법에서 190.00 °C ± 2 °C의 흡열 피크를 가지는 것을 확인하였다.

실험예 3. 장기보관 안정성 시험

실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형에 대하여 장기보관 조건에서 장기보관 안정성 시험을 수행하였다.

그리고 관련된 물질들을 아래와 같은 조건에서 HPLC로 측정하였다.

관련 물질의 HPLC 분석 (% w/w):
기구: a) 구배 용출 기능(gradient elution capability)을 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피 시스템, 분광 광도계 UV 검출기 및 자동 샘플러(Waters Alliance 2696 separations module, Watoers 2487 dual l 흡광도 검출기 또는 이에 상응하는 기구). b) Data 처리 시스템 (Waters Empower 워크 스테이션(work station) 또는 이에 상응하는 시스템).
Column	Imtakt Unison UK-Phenyl, 250 x 4.6 mm, 3.0 mm
유속	1.0 mL / min
UV 검출이기	230 nm
완충용액	pH 4.5의 1000 mL 물에 10 mL 오르쏘인산이수소칼륨(Potassium dihydrogen orthophosphate(KH₂PO₄)) 첨가.
이동상-A	완충용액
용액-A	1000 mL 아세토나이트릴에 1 mL의 오르쏘인산(Orthophosphoric acid(~85%))을 옮겨 잘 혼합함.
이동상-B	70:30 (v/v)의 비율로 용액-A와 물의 탈기된(degassed) 혼합물을 제조함.
희석제	50:50 (v/v)의 비율로 아세토나이트릴과 물의 탈기된(degassed) 혼합물을 제조함.

<패킹 상세 설명>

- 일차 패킹: 실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염을 투명한 LDPE 봉투에 넣어, 입구를 비틀고 Strip seal로 묶어 패킹한다.

-이차 패킹: 상기 봉투는 검은색 LDPE 봉투에 넣어, 입구를 비틀고 Strip seal로 묶어 보관한다.

- 삼차 패킹: 상기 봉투는 열 밀봉된 삼중 라미네이트 알루미늄 봉투로 보관한다. 상기 봉투는 HDPE 드럼에 보관하고 뚜껑을 닫는다.

구체적으로, 실시예 4에 따라 제조된 상기 결정형에 대하여 삼중 패킹하고, 이에 대하여 25 ±2 °C, 상대습도 60 ± 5 % 조건하에서 장기보관 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

Parameter		Specification	초기	1개월	2개월	3개월	6개월
설명		미색 결정 내지 백색 결정 분말	백색 결정 분말	백색 결정 분말	백색 결정 분말	백색 결정 분말	백색 결정 분말
IR 확인		적외선 흡광 피크가 1674 ±5 cm^-1 및 2954 ±5 cm^-1에서 관측됨	부합 (Complies)	부합 (Complies)	부합 (Complies)	부합 (Complies)	부합 (Complies)
105 ℃에서의 3시간 동안의 건조 손실율(% w/w)		0.50 이하	0.11	0.04	0.07	0.14	0.18
potentiometry 분석 (% w/w, 건조 기준)		98.0 이상 및 102.0 이하	100.1	99.9	100.1	100.2	100.2
HPLC 키랄 순도 (% Area normalization) S-이성질체 함량		99.0 이상	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
HPLC 키랄 순도(% Area normalization) R-이성질체 함량		1.0 이하	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음
관련 물질의 HPLC 분석 (% w/w)	카보나이트릴(Carbonitrile) 중간체	0.2 이하	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음
	사이클로프로판 카르복사메이트(carboxamate)	0.1 이하	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음
	단일 최대량의 미지의 유연물질	0.1 이하	0.01	0.01	0.01	검출되지 않음	검출되지 않음
	총 유연물질	0.5 이하	0.01	0.01	0.01	검출되지 않음	검출되지 않음

표 5에 나타난 것처럼, 장기보관 조건에서 6개월 동안 백색의 결정형 분말형태가 그대로 유지되었다.

또한, 105 °C에서 3시간 동안 건조 후 손실율을 보면, 초기 단계에서 손실율은 0.11 %로 0.5 % 보다 낮으며, 1 내지 6개월 장기보관 조건에서 보관 후의 105 °C에서 3시간 동안 건조 후 손실율은 초기 단계와 비슷한 수준인 것을 확인할 수 있었다.

장기보관 조건에서 실시예 4에 따라 제조된 상기 (S)-form ((-)-시벤졸린)이 (R)-form ((+)-시벤졸린)으로 변화하지 않고 안정적으로 형태를 유지하였는바, 우수한 안정성을 확인하였다.

또한, potentiometry 분석 결과에서 확인할 수 있듯이, 1 내지 6개월 보관 후에도 초기 단계의 98 % 내지 102 % 범위의 값을 나타내었는 바, 초기 수준이 유지되는 결과를 확인하였다.

또한, 장기보관 조건에서도 유연물질이 거의 발생하지 않은 바, 실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 장기보관 조건에서도 변형 없이 높은 순도를 유지하여 우수한 안정성을 확인하였다.

실험예 4. 가속 안정성 시험

실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형에 대하여 가속 조건에서 장기보관 안정성 시험을 수행하였다.

관련 물질의 HPLC 분석 (% w/w):
기구: c) 구배 용출 기능(gradient elution capability)을 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피 시스템, 분광 광도계 UV 검출기 및 자동 샘플러(Waters Alliance 2696 separations module, Watoers 2487 dual l 흡광도 검출기 또는 이에 상응하는 기구). d) Data 처리 시스템 (Waters Empower 워크 스테이션(work station) 또는 이에 상응하는 시스템).
Column	Imtakt Unison UK-Phenyl, 250 x 4.6 mm, 3.0 mm
유속	1.0 mL / min
UV 검출이기	230 nm
완충용액	pH 4.5의 1000 mL 물에 10 mL 오르쏘인산이수소칼륨(Potassium dihydrogen orthophosphate(KH₂PO₄)) 첨가.
이동상-A	완충용액
용액-A	1000 mL 아세토나이트릴에 1 mL의 오르쏘인산(Orthophosphoric acid(~85%))를 옮겨 잘 혼합함.
이동상-B	70:30 (v/v)의 비율로 용액-A와 물의 탈기된(degassed) 혼합물을 제조함.
희석제	50:50 (v/v)의 비율로 아세토나이트릴과 물의 탈기된(degassed) 혼합물을 제조함.

<패킹 상세 설명>

- 이차 패킹: 상기 봉투는 검은색 LDPE 봉투에 넣어, 입구를 비틀고 Strip seal로 묶어 보관한다.

구체적으로, 실시예 4에 따라 제조된 상기 결정형에 대해 3중 패킹하고 이에 대하여 40 ± 2 °C의 온도 및 상대 습도 75 ± 5 %의 조건하에서 가속 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

Parameter		Specification	초기	1개월	2개월	3개월	6개월
설명		미색 결정 내지 백색 결정 분말	백색 결정 분말	백색 결정 분말	백색 결정 분말	백색 결정 분말	백색 결정 분말
IR 확인		적외선 흡광 피크가 1674 ±5 cm^-1 및 2954 ±5 cm^-1에서 관측됨	부합 (Complies)	부합 (Complies)	부합 (Complies)	부합 (Complies)	부합 (Complies)
105 ℃에서의 3시간 동안의 건조 손실율(% w/w)		0.50 이하	0.11	0.15	0.12	0.09	0.10
potentiometry 분석 (% w/w, 건조 기준)		98.0 이상 및 102.0 이하	100.1	100.1	100.3	100.1	99.6
HPLC 키랄 순도 (% Area normalization) S-이성질체 함량		99.0 이상	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
HPLC 키랄 순도 (% Area normalization) R-이성질체 함량		1.0 이하	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음
관련 물질의 HPLC 분석 (% w/w)	카보나이트릴(Carbonitrile) 중간체	0.2 이하	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음
	사이클로프로판 카르복사메이트(carboxamate)	0.1 이하	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음
	단일 최대량의 미지의 유연물질	0.1 이하	0.01	0.01	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음
	총 유연물질	0.5 이하	0.01	0.01	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음

표 7에 나타난 것처럼, 가속 조건에서 6개월 동안 백색의 결정형 분말형태가 그대로 유지되었다.

또한, 105 °C에서 3시간 동안 건조 후 손실율을 보면, 초기 단계에서 손실율은 0.11 %로 0.5 % 보다 낮으며, 1 내지 6개월 가속 조건에서 보관 후의 105 °C에서 3시간 동안 건조 후 손실율은 초기 단계와 비슷한 수준인 것을 확인할 수 있었다.

가속 조건에서 실시예 4에 따라 제조된 상기 (S)-form ((-)-시벤졸린)이 (R)-form ((+)-시벤졸린)으로 변화하지 않고 안정적으로 형태를 유지하였는바, 우수한 안정성을 확인하였다.

또한, 가속 조건에서도 유연물질이 거의 발생하지 않은 바, 실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형은 가속 조건에서도 변형 없이 높은 순도를 유지하여 우수한 안정성을 확인하였다.

실험예 5. 입자 크기 분석

실시예 4에 따라 제조된 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 입자 크기 분석은 Malvern의 입자 크기 분석기(모델 MASSTERSIZER 3000)을 사용하여 시험이 수행되었다. 상기 분말 샘플은 2 bar의 분산 압력으로 분산시켰다. 상기 결과는 표 8에 제공되었다.

d ₉₀ (μm)	d ₅₀ (μm)	d ₁₀ (μm)	분류 (Classification)
265	104	15.2	매우 미세

첨부된 표 9(참고. 2019 USP 42 NF 37 Volume 4 physical tests <811> powder fineness)는 해당 값과 관련된 입자 크기 분포를 나타낸다.

용어 설명	X ₅₀ (μm)	부피 기준 누적 분포(Cumulative Distribution by volume basis, Q ₃ (x))
조밀(Coarse)	>355	Q₃(355) < 0.50
보통 미세(Moderately Fine)	180 - 355	Q₃(180) < 0.50 and Q₃(355) > 0.50
미세(Fine)	125 - 180	Q₃(125) < 0.50 and Q₃(180) > 0.50
매우 미세(Very Fine)	≤125	Q₃(125) < 0.50

입자 크기 분석 결과에서 확인된 바와 같이, d₅₀ (μm)은 104(μm)로 측정되어 입자크기가 매우 미세함을 나타내었다.

실험예 6. 흡습성

상기 흡습성은 질량 변화에 의한 고체의 수증기 흡수 거동을 나타낸다.

실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 흡습성에 대하여 80 ± 2 % RH에서 24시간 동안의 25 ± 1 °C의 온도 조건에서 실험을 수행하였다.

상기 결과를 표 10에 나타내었다

용기 질량(g)	샘플을 포함한 용기 질량 (g)	24시간 동안 챔버(chamber)에 저장된 샘플을 포함한 용기 질량 (g)	질량 변화 (%)
19.1582	24.1611	24.1621	0.01

상기 흡습성 연구 결과는 표 11의 기준에 따라 평가된다(참고. EUROPEAN PHARMACOPOEIA 9.0 volume 1 5.11. characters section in monographs)

용어 설명	질량 변화 %
조해성(Deliquescent)	충분한 물이 흡수되어 액체를 형성 함
매우 흡습성(Very hygroscopic)	15 % 이상의 질량 증가
흡습성(Hygroscopic)	2 % 이상 및 15 % 미만의 질량 증가
다소 흡습성(Slightly hygroscopic)	0.2 % 이상 및 2 % 미만의 질량 증가

흡습성 결과로부터 확인된 바와 같이, 질량 변화는 0.01 %로 측정되어 "비흡습성"으로 평가되었다.

실험예 7. 용해도

실시예 4에 따라 제조된 상기 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형의 용해도는 세 가지 상이한 pH 매질에서 Agilent의 HPLC(모델 AGILENT 1260SERIES)를 사용하여 실험하였다. 각 매질에서 침전될 때까지 실시예 4에 따라 제조된 상기 결정형을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물은 1시간 동안 교반되고 한시간 반 동안 방치하였다. 고정용액의 상청액 1 ml를 샘플링하고 메탄올로 10회 희석하였다. 희석된 용매를 HPLC로 분석하고 (-)-시벤졸린 숙신산염 피크의 폭을 사용하여 용해도를 측정하였다. HPLC 분석 조건은 표 12에 나타나있다. 상기 결과는 표 13에 요약되어 있다.

HPLC 조건
Column	Inertsil ODS-3V, 4.6 x 150mm, 5um
이동상	완충용액: 아세토나이트릴 = 650: 350 완충용액: 약 2.16 g의 옥탄술포네이트 및 약 1.36 g의 일염기 인산칼륨을 계량하고 1000 ml 밀리-Q 물에 옮김. 희석된 수산화칼륨 용액으로 pH 5.7±0.02를 조정함.
유속	1.5 mL/min
검출	UV, 222 nm

매질 / 완충용액	37 °C 평균 (mg/ mL)
정제수*	41.400
0.1N HCl (pH 1.0~1.2)	65.158
인산염 완충용액 (pH 6.8)	44.934

* 밀리포어의 초순수용 정수 시스템(모델: Milli-Q Integral)으로 정제수를 제조하였다.

첨부된 표 14(참고. 2015 USP 38 NF 33 general notices and requirements 5.30. Description and Solubility)는 해당 수치에 관한 용해도를 나타낸다.

용어 설명	용질 1 g부 당 필요한 용매 1 g부
매우 용해 잘됨	1 미만
자유롭게 용해됨	1 내지 10
용해됨	1 내지 30
부분적으로 용해됨	30 내지 100
조금 용해됨	100 내지 1,000
매우 조금 용해됨	1,000 내지 10,000
실질적으로 불용성	10,000 초과

용해도 결과로부터 확인된 바와 같이, 평균 용해도는 40 mg/ml(1 g/25 ml와 동일) 이상으로 측정되어 높은 용해도로 평가되었다.

Claims

화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염:

상기 키랄 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-만델산((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-만델산((S)-(+)-Mandelic acid), 다이벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid), (+)-2,3-다이벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일수화물((-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O,O-다이벤조일-D-타르타르산 일수화물((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일(다이메틸아마이드)( (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이-p-톨루오일-L-타르타르산((-)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid), (+)-O,O′-다이-p-톨루오일-D-타르타르산((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid), D-글루탐산(D-Glutamic acid), L-글루탐산(L-Glutamic acid), L-(-)-말산(L-(-)-Malic acid), D-(+)-말산(D-(+)-Malic acid), (-)-멘틸옥시아세트산((-)-Menthyloxyacetic acid), (+)-멘틸옥시아세트산((+)-Menthyloxyacetic acid), (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (R)-(-)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (S)-(-)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (R)-(-)-2-페닐프로피온산((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid), (S)-(+)-2-페닐프로피온산((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid), L-파이로글루탐산(L-Pyroglutamic acid), D-파이로글루탐산(D-Pyroglutamic acid), D-(-)-퀸산(D-(-)-Quinic acid), L-(+)-퀸산(L-(+)-Quinic acid), L-아스파르트산(L-Aspartic acid), D-아스파르트산(D-Aspartic acid), (R)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), (S)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[(S)-(-)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid), N,N-비스[(R)-(+)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid), (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1R)-(-)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1S)-(-)-캄판산((1S)-(-)-Camphanic acid), (1R)-(+)-캄판산((1R)-(+)-Camphanic acid), (1R,3S)-(+)-캄포르산((1R,3S)-(+)-Camphoric acid), (1S,3R)-(-)-캄포르산((1S,3R)-(-)-Camphoric acid), (1R)-(-)-10-캄포르술폰산((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid) 및 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 키랄 산을 의미한다.
제1항의 (-)-시벤졸린·키랄 산 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
화학식 (IA)로 표시되는 순수한 거울상 이성질체인 (-)-시벤졸린 숙신산염의 다음과 같은 단계를 포함하는 제조 공정:

a) 화학식 (II)로 표시되는 라세미 시벤졸린 숙신산염을 염기와 반응시켜 화학식 (III)으로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계;

b) 상기 화학식 (III)로 표시되는 라세미 시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 키랄 산과 반응시켜 화학식 (IIIA)로 표시되는 시벤졸린·키랄 산 염을 수득하는 단계;

c) 화학식 (IVA)로 표시되는 시벤졸린·키랄 산 염을 분리하는 단계;

d) 화학식 (IVA)로 표시되는 (-)-시벤졸린·키랄 산 염을 염기로 중화시켜 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 제조하는 단계; 및

e) 화학식 (VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기를 용매 존재하에서 숙신산과 반응시켜 화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염을 제조하는 단계.
제3항에 있어서, 상기 키랄 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-Tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-Tartaric acid), (R)-(-)-만델산((R)-(-)-Mandelic acid), (S)-(+)-만델산((S)-(+)-Mandelic acid), 다이벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid), (+)-2,3-다이벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일수화물((-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate), (+)-O,O-다이벤조일-D-타르타르산 일수화물((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이벤조일-L-타르타르산 일(다이메틸아마이드)( (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate), (-)-O,O′-다이-p-톨루오일-L-타르타르산((-)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid), (+)-O,O′-다이-p-톨루오일-D-타르타르산((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid), D-글루탐산(D-Glutamic acid), L-글루탐산(L-Glutamic acid), L-(-)-말산(L-(-)-Malic acid), D-(+)-말산(D-(+)-Malic acid), (-)-멘틸옥시아세트산((-)-Menthyloxyacetic acid), (+)-멘틸옥시아세트산((+)-Menthyloxyacetic acid), (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid), (R)-(-)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (S)-(-)-N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), (R)-(-)-2-페닐프로피온산((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid), (S)-(+)-2-페닐프로피온산((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid), L-파이로글루탐산(L-Pyroglutamic acid), D-파이로글루탐산(D-Pyroglutamic acid), D-(-)-퀸산(D-(-)-Quinic acid), L-(+)-퀸산(L-(+)-Quinic acid), L-아스파르트산(L-Aspartic acid), D-아스파르트산(D-Aspartic acid), (R)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), (S)-1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[(S)-(-)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid), N,N-비스[(R)-(+)-1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid), (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1R)-(-)-3-브로모캄포르-10-술폰산수화물((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), (1S)-(-)-캄판산((1S)-(-)-Camphanic acid), (1R)-(+)-캄판산((1R)-(+)-Camphanic acid), (1R,3S)-(+)-캄포르산((1R,3S)-(+)-Camphoric acid), (1S,3R)-(-)-캄포르산((1S,3R)-(-)-Camphoric acid), (1R)-(-)-10-캄포르술폰산((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid) 및 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 제조 공정.
제3항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화리튬(lithium hydroxide) 또는 수산화칼륨(potassium hydroxide) 등과 같은 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxides), 또는 탄산 세슘(cesium carbonate), 탄산 나트륨(sodium carbonate), 탄산 칼륨(potassium carbonate) 또는 탄산 리튬(lithium carbonate) 등과 같은 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonates), 또는 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 또는 중탄산 칼륨(potassium bicarbonate)과 같은 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonates), 또는 이들의 혼합물과 같은 무기 염기에서 선택되는 것인, 제조 공정.
제3항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등과 같은 알코올 또는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메톡시 에틸 아세테이트 등과 같은 에스터 또는 헵탄, 헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-펜타논, 에틸 메틸 케톤, 다이에틸 케톤 등과 같은 케톤 또는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 또는 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 또는 메틸 삼차 부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 등과 같은 에테르 또는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드, 아세토나이트릴과 같은 비양성자성 용매 또는 물 및/또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것인, 제조 공정.
화학식 (IA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
제7항에 있어서, 11.2°, 14.1°, 17.3°, 22.1°, 23.0° 및 24.3° (2θ±0.2°)에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절분광도 패턴(XRPD)을 가지는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
제8항에 있어서, 17.6°, 18.2°, 21.4° 및 26.4° (2θ±0.2°)로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
제7항에 있어서, 8.99°, 11.15°, 13.36°, 14.09°, 14.30°, 17.29°, 17.59°, 18.15°, 19.81°, 21.37°, 22.06°, 22.93°, 24.25°, 25.41°, 26.36°, 27.59° 및 29.50° (2θ) 에서의 회절 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
제7항에 있어서, 승온속도가 10 °C/min인 경우 187 °C 내지 193 °C 온도에서 시차주사열량(DSC) 흡열 피크를 갖는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
제11항에 있어서, 승온속도가 10 °C/min인 경우 190 ± 1 °C 온도에서 시차주사열량(DSC) 흡열 피크를 갖는 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형.
a') 화학식(VA)로 표시되는 (-)-시벤졸린 유리 염기와 숙신산을 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅ 알코올 존재하에 반응시켜 혼합물을 제조하는 단계; 및

b') 상기 혼합물을 냉각시켜 화학식 (IA)로 표시되는 고체형태의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형을 수득하는 단계;
를 포함하는 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정.
제13항에 있어서, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 C₅ 알코올은 메탄올, 에탄올, 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올, 직쇄 또는 분지쇄의 부탄올, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 펜탄올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 알코올인 (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정.
제13항에 있어서, a') 단계에서 상기 반응은 20 내지 60 °C 온도에서 수행되는 것인, (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정.
제13항에 있어서, b') 단계에서 상기 냉각은 0 내지 10 °C 온도에서 수행되는 것인, (-)-시벤졸린 숙신산염 결정형의 제조 공정.
제7항 내지 제12항의 어느 한 항의 (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용 캡슐 또는 정제의 형태인 약학적 조성물.