KR20200029393A - 오렉신 수용체 길항제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 오렉신 수용체 길항제(orexin receptor antagonist), 상기 길항제를 포함하는 약제학적 조성물, 상기 길항제를 제조하는 방법, 상기 오렉신 수용체의 조절에 대한 이들의 용도, 및 특히, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 질환을 치료하기 위한 약제로서 길항제의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 본원에서 정의된 이의 염, 다형체, 및 이의 이성질체(광학 이성질체, 기하 이성질체 및 토토머 이성질체를 포함), 및 화학식 (I)의 동위원소-표지 화합물이 제공된다:
화학식 (I)

Description

오렉신 수용체 길항제

본 발명은 오렉신 수용체 길항제, 상기 길항제를 포함하는 약제학적 조성물, 상기 길항제를 제조하는 방법, 상기 오렉신 수용체의 조절을 위한 이들의 용도, 및 특히 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 질환을 치료하기 위한 약제로서 길항제의 용도에 관한 것이다.

오렉신(orexin) [또는 하이포크레틴(hypocretin)] 신호전달은 두 개의 수용체와 두 개의 펩티드 효능제에 의해 매개된다. 두 개의 오렉신 펩티드(오렉신 A 및 오렉신 B)는 두 개의 고-친화도의 G 단백질-연결 수용체(G protein-coupled receptor, GPCR)인 오렉신-1과 오렉신-2 수용체에 결합한다 (Sakurai Τ. 외, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신 B는 오렉신-2 수용체에 우선적으로 결합하는 반면, 오렉신 A는 오렉신-1과 오렉신-2 수용체에 동일한 친화도로 결합한다. 오렉신 A와 오렉신 B (오렉신들)는 동일한 유전자인 프리프로-오렉신(prepro orexin)의 절단 생성물(cleavage product)이다. 프리프로-오렉신을 발현하는 중추 신경계 뉴런에서, 오렉신이 생성되어 나오는 전구체는 뇌활주위핵(perifornical nucleus), 배측 시상하부(dorsal hypothalamus) 및 외측 시상하부(lateral hypothalamus)에서 발견된다. 이들 핵에서 오렉신 작용성 세포(orexinergic cell)는 뇌의 많은 영역 - 문측으로는(rostrally) 후각망울(olfactory bulb)과 미측으로는(caudally) 척수(spinal cord)에 뻗어있는 - 에 돌출되어 있다(projecting).

오렉신 시스템은 수면/각성 상태, 감각(sensory), 보행(locomotion), 인지, 에너지 항상성(energy homeostasis), 내분비(endocrine) 및 내장(visceral) 기능을 비롯한 많은 생리학적 기능의 통합자(integrator)로서 작용한다 (Li 외에 의해 리뷰됨, British Journal of Pharmacology (2014) 171, 332-350).

오렉신 신호전달은 각성 상태의 안정성에 대해서 필수적이다. 오렉신 시스템은 적합한 각성(wakefulness)이 유지되어 외부와 내부 환경의 변동에 대처할 수 있도록 각성 역치(arousal threshold)를 조절함으로써, 행동 상태(behaviour state)의 조절자로서 작용하는 것으로 여겨진다. 오렉신 신호전달의 결핍은 제어불가능한 수면 삽화(uncontrollable sleep episode)와 수면과잉(hypersomnolence)을 특징으로 하는 장애인, 기면증(narcolepsy)과 관련 있다 (Nishino 외, Lancet: 355, 39-40. 2000). 이중 오렉신 1 및 2 수용체 길항제 (Dual Orexin receptor antagonist, DORA)는 불면증을 앓고 있는 인간 환자에서, 불면증 치료제로 승인된 최초의 오렉신 이중 길항제인 수보렉산트(벨솜라) [Suvorexant(Belsomra)]의 증명된 효능을 갖는다. 그러나, 근거는 이러한 DORA가 OX2R 길항작용(antagonism)을 통해서 우세하게 기능한다는 것을 시사하기 시작했다. 예를 들어, OX1R 녹-아웃 마우스는 감지하기 힘들고(subtle), 간신히 검출가능한 수면 표현형(sleep phenotype)을 보이는 반면에, OX2R 녹-아웃 마우스는 극심한 과다 졸림증(profound hyper somnolence)을 보인다 (Kisanuki 외, Sleep 23, A91. 2000). 또한, 개에서, OX2R 돌연변이는 단독으로 수면발작 표현형(narcoleptic phenotype)의 원인이다 (Lin 외, Cell 98:365-376. 1999). OX1R 길항작용이 인간에서 유해한 효과 - 정상적인 REM/NREM 수면 구조의 불균형을 야기하고, OX1R의 뇌간 (brainstem), 특히, 청반(locus coeruleus)에서 국소화하는 - 를 실제로 가질 수 있는지, OX1R 길항제가 작용하여 각성 상태 경계(vigilance state boundary)를 감쇠(attenuating) - 수면-상태 전이에 대한 역치를 효과적으로 약화시킴 - 할 수 있는지 여부에 대한 문헌에서 의문이 제기되었다 (Dugovic 외, Front Neurosci. 8:28. 2014). 근거는 선택적 OX2R 길항제가 인간에서 DORA보다 더 안전하고, 더욱 효율적인 치료제를 제공할 수 있다는 것을 제시한다.

그러므로, 수면-각성 주기의 장애는 오렉신 수용체 (특히, 오렉신-2 수용체) 길항제 요법에 알맞은 표적이다. 이러한 장애의 예시는 수면-각성 이행장애, 불면증, 하지 불안증후군, 시차증, 수면방해, 및 신경장애에 대해서 이차적인 수면장애 (예를 들어, 조증, 우울증, 조울증, 조현병, 및 섬유 근육통(fibromyalgia), 신경병증성 통증과 같은 통증 증후군)를 포함한다.

또한, 오렉신 시스템은 뇌 도파민 시스템과 상호작용한다. 마우스에서 오렉신의 뇌실내(Intracerebroventricular, i.c.v.) 주입은 보행 활동(locomotor activity), 그루밍(grooming) 및 상동증(stereotypy)을 증가시킨다. 이러한 효과는 D₂ 도파민 수용체 길항제의 투여에 의해 반전된다 (Nakamura 외, Brain Research, 2000, 873(1),181-7). 그러므로, 오렉신-수용체 길항제는 다양한 신경장애, 예를 들어, 파킨슨병, 투렛 증후군, 불안, 섬망 및 치매의 치료에 유용할 수 있다.

알츠하이머병의 발병기전에서 오렉신의 역할에 대한 근거가 존재한다 (Kang 외, Science Express, 2009, 1-10). 아밀로이드-베타의 뇌 간질액(Brain interstitial fluid) 수준은 설치류에서 아밀로이드-베타의 뇌 간질액 수준의 현저한 증가를 초래하는, 수면박탈(sleep deprivation)을 갖는 설치류와 인간 모두에서 일중 변동하는 것(diurnally fluctuating)으로 입증되었다. 설치류에서의 이중 오렉신 길항제의 주입은 아밀로이드-베타의 간질 수준을 억제했고, 아밀로이드-베타의 자연적인 일중변화(natural diurnal variation)를 폐지한다. 간질액 아밀로이드-베타 수준의 감소는 아밀로이드 플라크 형성 - 알츠하이머병의 특징(hallmark) - 의 감소와 상관관계를 가지고, 따라서 수면시간의 조절이 아밀로이드-베타 응집을 잠재적으로 억제할 수 있으며, 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있다.

오렉신 뉴런은 보상기능(reward function)과 관련 있는 뇌의 많은 영역에 돌출되어 있다 (T. Sakurai, supra). 몇몇 연구들은 아편유사제-추구행동(opioid-seeking behaviour), 코카인-추구행동(***e-seeking behaviour), 알코올-추구행동(alcohol-seeking behaviour), 및 니코틴-추구행동(nicotine-seeking behaviour)의 복원(reinstatement)에서 오렉신에 대한 직접적인 역할을 입증했다 (Harris 외, 2005, Nature 437: 556-559; Aston-Jones 외, 2008, Neuropharmacology 56 (Suppl. 1): 112-121; Lawrence 외, 2006, Br J Pharmacol 148: 752-759; Plaza-Zabala 외, 2010, J Neurosci 30, 2300-2310). 따라서, 오렉신 수용체 길항제는 약물중독 및 알코올 중독의 치료에 유용할 가능성이 크다.

오렉신-A의 수조내 시상하부(Intracisternal hypothalamus) 또는 복내측내 시상하부 (intraventromedial hypothalamus) 주입은 오렉신-1 수용체를 통한 미주신경계 (vagal system)를 활성화시킴으로써 위산 분비를 자극한다 (Takahashi 외, Biochem Biophys Res Commun, 1999, 254: 623-627; Yamada 외, Neurosci Lett, 2005, 376: 137-142; Eliassi 외, J Neuroendocrinol, 2009, 21: 177-182; Kermani 및 Eliassi, Neuroscience, 2012, 226: 81-88). 오렉신-A는 위 배출(gastric emptying)을 포함하는 위장관 운동성, 위 공복 운동성(gastric interdigestive motility) (Naslund 외, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2002, 282: G470-G479; Ehrstrom 외, J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90: 2370-2377; Ehrstrom 외, Regul Pept, 2005, 132: 9-16; Bulbul 외, Peptides, 2010, 31: 2118-2122), 및 장 연동운동(enteric peristalsis) (Satoh 외, Neuropharmacology, 2006, 51: 466-473), 및 결장 운동성(colonic motility) (Kirchgessner 및 Liu, Neuron, 1999, 24: 941-951; Nozu 외, Neurosci Lett, 2011, 498: 143-146)을 바꿀 수 있다. 그러므로, 오렉신 수용체 길항제는 궤양, 과민성 대장 증후군, 설사 및 위식도 역류에 대한 잠재적인 치료제이다.

또한, 체중은 식욕 및 물질대사의 오렉신-매개 조절에 의해 영향을 받을 수 있다 (T. Sakurai 외, Cell, 1998, 92(4), 573-585; T. Sakurai, Reg . Pept., 1999, 85(1), 25-30). 다양한 발견들은 실시간으로 인체의 영양상태를 모니터링함으로써 오렉신 작용성 뉴런이 에너지 섭취 또는 저장과 에너지 소비 사이에서 적합한 균형을 초기에 유지한다는 것을 시사한다. 또한, 오렉신은 섭식 및 에너지 항상성-관련 회로(energy homeostatis-related circuit)를 조절함으로써 에너지 섭취 또는 저장과 소비를 조절한다. LH 내 오렉신 작용성 뉴런은 생리학적으로 적절한 대사산물의 정상-상태(steady-state)를 보내고(sending) 이 정보를 각성 중추(arousal centre)로 전달되는 일관적인 값(coherent value)에 통합시키는 것에서 두드러진 역할을 갖는다 (Adamantidis 및 de Lecea, Trends Endocrinol Metab., 2008, 19: 362-370; 2009; Carter 외, Current Opin Pharmacol 2009, 9: 39-45). 섭식 회로 및 섭식에 영향을 끼치는 체액 신호(humoral signal)와의 직접적인 상호작용에 더하여, 오렉신 작용성 뉴런은 뇌 보상계에서, 특히 기호성이 우수한 음식 (palatable food)에 대해서 중요한 조절 역할을 갖는다. 오렉신-1 수용체는 마우스와 랫트에서 음식 동기(food motivation) 및 보상-기반 섭식 행동을 매개하는 것으로 나타났다 (Sharf 외, Brain Res, 2010, 1314: 130-138; Choi 외, Neuroscience, 2010, 167: 11-20). 그러므로, 오렉신 수용체 길항제는 과체중 또는 비만; 및 인슐린 저항증, II형 당뇨병, 고지혈증, 담석증, 앙기나, 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 불임, 수면 무호흡증, 허리 및 관절통증, 하지정맥류 및 골관절염과 같은 과체중 또는 비만에 관련된 질환;의 치료에 유용할 가능성이 높다.

오렉신-결핍 마우스는 낮은 동맥혈압, 심박수 및 교감신경 긴장(sympathetic tone)을 보인다 (Kayaba 외, 2003, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R581-R593). i.c.v., 수조내(intracisternally) 또는 경막내(intrathecally)로 투여된 오렉신은 평균 동맥압, 심박수, 신교감신경(renal sympathetic nerve) 활성 및 혈장 카테콜아민(catecholamine) 또는 바소프레신(vasopressin) 수준을 증가시킨다 (Samson 외, Brain Res, 1999, 831: 248-253; Samson 외, Sleep Med Rev, 2005, 9: 243-252; Shirasaka 외, Am J Physiol, 1999, 277 (6 Pt 2): R1780-R1785; Shirasaka 외, Regul Pept, 2002, 104: 91-95; Matsumura 외, Hypertension, 2001, 37: 1382-1387; Hirota 외, Brain Res, 2003, 981: 143-150). 이러한 효과는 OX1 수용체 길항제인 SB-334867에 의해 저지되거나 또는 감쇠된다 (Hirota 외, 2003, supra; Shahid 외, Br J Pharmacol, 2011, 162: 961-973). 따라서, 오렉신 수용체 길항제는 고혈압, 빈맥 및 기타 부정맥, 협심증 및 급성 심부전의 치료에 유용할 수 있다.

수면 무호흡 증후군 환자가 오렉신-A의 증가된 혈장농도를 보임에 따라, 오렉신 작용성 뉴런이 수면 무호흡 증후군에 관여한다는 것이 제안되었다 (Igarashi 외, Chest, 2003, 124: 1381-1385; Busquets 외, Respiration, 2004, 71: 575-579). 고탄산혈증(Hypercapnia) 및 관련 반사(associated reflex)는 밤중에 상승된 혈압을 야기하는 미세각성(microarousal) 및 교감신경 활동(sympathetic activity)의 연쇄반응을 용이하게 하며, 수면 동안에 오렉신 작용성 뉴런의 활성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 오렉신 수용체 길항제는 경도 수면 무호흡증(mild sleep apnoea)에서 혈압의 최고조(peak)를 예방하는 데 이용될 수 있다.

스트레스 반응에서 오렉신 작용성 시스템(orexinergic system)의 역할은 잘 입증되어 있다. 용어 '스트레스'는 주변에서 부정적인 교란(adverse disturbance)을 인지 또는 예측하는 주관적인 상태(subjective state)를 의미하고, 이는 다양한 스트레스 매개체(stress mediator)를 추가로 활성화시켜 적합한 반응을 이끌어낸다 (Joels, Epilepsia, 2009, 50: 586-597). 오렉신 작용성 뉴런의 활성은 몇몇 스트레스-유사 효과를 야기한다. 오렉신은 부신피질자극 호르몬 방출 인자 (corticotrophin releasing factor, CRF), 부신피질자극 호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 및 코르티코스테론(corticosterone)을 포함하는 시상하부-뇌하수체-부신(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 축을 활성화시킬 수 있고, 그루밍 및 먹을 수 없는 물질(inedible material) 씹기(chewing)와 같은 스트레스-관련 행동을 자극할 수 있으며, 모노아민 시스템(monoamine system)의 활성을 스트레스-유사 방식으로 강화시킬 수 있다 (Berridge 외, Brain Res, 2010, 1314: 91-102). 오렉신과 공황장애와 같은 스트레스-관련 병리학간의 관계가 입증되어 있다 (Johnson 외, Nat Med, 2010, 16: 111-115; Lungwitz 외, Physiol Behav, 2012, 107: 726-732). 공황 발작(panic attack)은 HPA 축과 자율신경계(autonomic system)의 활성화에 관여한다. 오렉신 또는 OX1 수용체 길항제에 대한 RNAi의 시상하부내 투여(Intrahypothalamic administration)는 소듐 락테이트가 주입된 랫트에서 이러한 공황 반응을 억제하는 것으로 나타났고, 상승된 수준의 오렉신-A가 공황장애를 앓는 인간에서 검출되었다 (Johnson 외, 2010, supra). 오렉신 수용체 길항제는 스트레스, 불안 및 공황장애의 치료에 유용할 수 있다.

오렉신 수용체 길항제의 확인은 오렉신 수용체를 통해 매개되는 광범위한 장애의 치료를 위한 치료제의 개발에 매우 중요하다.

다양한 소분자 오렉신 수용체 조절자(small-molecule orexin receptor modulator)가 보고되었으며, 다음을 포함한다: N-아로일 사이클릭 아민 유도체(N-aroyl cyclic amine derivatives) (국제특허공보 W0 제2003/002561호), 에틸렌 디아민 유도체(ethylene diamine derivatives) (국제특허공보 W0 제2003/051872호), 설포닐아미노-아세트산 유도체(sulfonylamino-acetic acid derivatives) (국제특허공보 W0 제2004/033418호), N-아릴 아세틸 사이클릭 아민 유도체(N-aryl acetyl cyclic amine derivatives) (국제특허공보 W0 제2004/041791호), 디아제판 유도체(diazepan derivatives) (국제특허공보 W0 제2007/126935호), 아미도에틸티오에테르 유도체(amidoethylthioether derivatives) (국제특허공보 W0 제2007/126934호), 2-치환 프롤린 비스-아미드 유도체(2-substituted proline bis-amide derivatives) (국제특허공보 W0 제2008/008551호), 가교 디아제판 유도체 (bridged diazepan derivatives) (국제특허공보 W0 제2008/008517호), 치환 디아제판 유도체(substituted diazepan derivatives) (국제특허공보 W0 제2008/008518호; US 제2008/0132490호, 국제특허공보 W0 제2009/058238호), 옥소 가교 디아제판 유도체(oxo bridged diazepan derivatives) (국제특허공보 W0 제2008/143856호), 1,2-디아미도 에틸렌 유도체(1,2-diamido ethylene derivatives) (국제특허공보 W0 제2009/022311호), 헤테로아릴 유도체(heteroaryl derivatives) (국제특허공보 W0 제2009/0163485호), 메틸 치환 피페리디닐 유도체 (methyl substituted piperidinyl derivatives) (국제특허공보 W0 제2009/124956호), N,N-이치환-1,4-디아제판 유도체(N,N-disubstituted-1,4-diazepane derivatives) (Cox 외, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(11), 2997-3001), 오렉신/하이포크레틴 수용체 리간드 (Boss, 외, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(4), 891-903), 3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난 (3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane) (Coleman 외, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(14), 4201-4205), 이중 오렉신 수용체 길항제, [(7R)-4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-7-메틸-1,4-디아제판-1-일][5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]메타논, (Cox, 외, Journal of Medicinal Chemistry, 2010 53(14) 5320-5332), 피리다진 카르복사미드 유도체(pyridazine carboxamide derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/051238호), 2,5-이치환 벤즈아미드 유도체(2,5-disubstituted benzamide derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/051237호), 이소니코틴아미드(isonicotinamides) (국제특허공보 W0 제2010/051236호), 헤테로사이클릴벤조일피페라진 유도체(heterocyclylbenzoylpiperazines derivatives) (국제특허공보 WO 제2010/48012호), 치환 디아제판 유도체(substituted diazepane derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/048017호), 치환 피롤리딘 유도체(substituted pyrrolidine derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/048014호), 트리아졸릴벤조일피페리딘 유도체(triazolylbenzoylpiperidine derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/048010호), 트리아졸릴벤조일모르폴린 유도체(triazolylbenzoylmorpholine derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/048013호), 입체구조적으로 제한된(conformationally restrained) N,N 이치환 1,4-디아제판 유도체(N,N disubstituted 1,4-diazapane derivatives) (Coleman 외, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(7), 2311-2315), 트리피리딜 카르복사미드 유도체(tripyridyl carboxamide derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/017260호), 이미다조피리딜메틸 치환 피페리딘 유도체(imidazopyridylmethyl substituted piperidine derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/072722호), 이미다조피라진 치환 피페리딘 유도체(imidazopyrazine substituted piperidine derivatives) (US 제2010/160344호; US 제2010/0160345호; 국제특허공보 W0 제2010/060472호), N-{[(1R,4S,6R)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체 (국제특허공보 W0 제2010/063663호), N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체(국제특허공보 W0 제2010/063662호), 이미다조피리미딘 유도체(imidazopyrimidine derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/060471호), 이미다조피라진 유도체(imidazopyrazine derivatives) (국제특허공보 W0 제2010/060470호), 이치환 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 유도체(disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives) (국제특허공보 WO 제2012/145581호).

그러나, 강력한 오렉신 수용체 조절자, 특히 오렉신 수용체 길항제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물이 제시된다:

화학식 (I)

본 발명의 화합물은 상기 화학식 (I)의 화합물 및 하기에서 정의되는 이의 염, 다형체, 및 이의 이성질체 (광학, 기하 및 토토머 이성질체를 포함) 및 상기 화학식 (I)의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.

몇몇 양태에서, 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자 (상기에 구조식으로 나타냄)는 cis 위치로 존재한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I)(a)의 화합물이다:

화학식 (I)(a): 6 -[( 3aS,4S,6aR )-5-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )-4- 메틸 -옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2,4-디메틸피리딘-3-카보니트릴

본 발명의 화합물은 상기 화학식 (I)(a)의 화합물 및 하기에서 정의되는 이의 염, 다형체, 및 이의 이성질체 (광학, 기하 및 토토머 이성질체를 포함) 및 상기 화학식 (I)(a)의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 오렉신 수용체 길항제로서, 특히 선택적 OX2 수용체 길항제로서 대단히 높은 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기 (octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole group)의 4번 위치에 메틸 치환기를 포함하는 것은 대응하는 데스메틸화 화합물(desmethylated compound)에 비해서, 예상외로 높게 증가한 오렉신 수용체 길항제로서의 효능을 본 발명의 화합물에 제공한다는 것이 밝혀졌다.

오렉신 수용체 길항제로서 이들의 대단히 높은 효능을 고려하면, 본 발명의 화합물은 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는, 특히 OX2 수용체 활성과 관련 있는 질병, 장애 또는 질환의 치료에 특히 효과적일 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 이러한 질병, 장애 또는 질환의 치료에서 동일한 용량의 통상적인 화합물보다 더욱 효과적이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 화합물은 통상적인 화합물보다 더 낮은 용량으로도 통상적인 화합물만큼 효과적이지만, 더 적거나 또는 감소된 부작용을 가질 수 있다.

또한, 본 발명에 따라, 상기 화학식 (I) 또는 상기 화학식 (I)(a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제시된다.

본 발명에 따라, 약제로 이용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물이 추가로 제시된다.

또한, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환의 치료에 이용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물이 제시된다.

또한, 본 발명에 따라, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환의 치료에 이용하긴 위한 약체의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용도가 제시된다.

본 발명에 따라, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 추가로 제공되며, 상기 방법은 상기 화학식(I) 또는 상기 화학식(I)(a)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 하기 화학식 (V)의 화합물과 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:

반응식

상기 화학식 (XVI)에서, LG는 이탈기(leaving group)이다.

적합한 이탈기의 예시는 클로로, 브로모, 메실레이트 또는 토실레이트기를 포함한다. 특정 양태에서, LG는 클로로이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (V)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소원자를 갖는 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 하기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 하기 화학식 (V)(a)의 화합물과 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:

반응식

상기 화학식 (XVI)에서, LG는 클로로, 브로모, 메실레이트, 또는 토실레이트기와 같은 이탈기이고, 특히, 클로로기이다.

통상적으로, 상기 화학식 (V) 또는 상기 화학식 (V)(a)의 화합물은 용매 중 염기가 존재하는 경우에 상기 화학식 (XVI)의 화합물과 반응된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식(V) 또는 상기 화학식 (V)(a)의 화합물은 DMF, DMSO 또는 EtOH와 같은 극성 용매 중 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃와 같은 적합한 염기가 존재하는 경우에 상기 화학식 (XVI)의 화합물과 반응된다. 특정 양태에서, 염기는 K₂CO₃이고, 용매는 EtOH 또는 DMSO이며, 반응은 상승된 온도, 바람직하게는 70°C 내지 80^°C에서 수행된다. 특히, 염기는 K₂CO₃이고, 용매는 EtOH 또는 DMSO이며, 반응은 상승된 온도에서, 바람직하게는 70°C 내지 80℃에서 수행된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XVI)의 화합물은 6-클로로-4,6-디메틸니코티노니트릴이다 (즉, LG가 클로로기임).

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (IV)의 화합물의 탈보호(deprotection)에 의해 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 화학식 (IV)에서, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (IV)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소 원자를 갖는 상기 화학식 (V)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (IV)(a)의 화합물의 탈보호에 의해 하기 화학식 (V)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 화학식 (IV)(a)에서, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서 (특히, PG₂ 가 벤질임), 탈보호는 이동(transfer) 또는 팔라듐-촉매 수소화(palladium-catalyzed hydrogenation)에 의해 수행된다. 특정 양태에서, 팔라듐-촉매 수소화는 EtOH 중 10% 차콜 상 팔라듐(palladium on charcoal)을 이용하여, 수소의 분위기하 실온에서 수행될 수 있다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (III)의 화합물과 2-플루오로-4-메톡시벤조산 (2-fluoro-4-methoxybenzoic acid)을 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 형성함으로써, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소원자를 갖는 상기 화학식 (IV)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식(III)(a)의 화합물과 2-플루오로-4-메톡시벤조산을 반응시켜 하기 화학식 (IV)(a)의 화합물을 형성함으로써, 하기 화학식 (IV)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (III) 또는 상기 화학식 (III)(a)의 화합물은 HATU 또는 T3P와 같은 커플링 시약(coupling reagent)과 Et₃N 또는 DIPEA와 같은 유기염기가 존재하는 경우에, MeCN 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매(aprotic solvent) 중에서, 실온을 비롯한 0-100℃의 온도에서 2-플루오로-4-메톡시벤조산 (2-fluoro-4-methoxybenzoic acid)과 반응된다. 대안적으로, 몇몇 양태에서, 2-플루오로-4-메톡시벤조산은 SOCl₂ 또는 PCl₃과 같은 적합한 시약으로, 톨루엔과 같은 비극성 용매 중에서, 상승된 온도에서 처리된 후에, 상기 화학식 (III)의 화합물 또는 상기 화학식 (III)(a)의 화합물이 Et₃N 또는 DIPEA와 같은 적합한 유기염기가 존재하는 경우에, DCM 또는 MeCN과 같은 비양성자성 용매 중에서, 통상적으로 0^oC 내지 실온의 온도에서 반응하여 2-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드로 인 시츄 전환된다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (III) 또는 상기 화학식 (III)(a)의 화합물은 MeCN 중 T3P 및 Et₃N이 존재하는 경우에 0^oC 내지 실온의 온도에서 2-플루오로-4-메톡시벤조산과 반응된다. 대안적으로, 2-플루오로-4-메톡시벤조산은 톨루엔 중에서 80°C에서 SOCl₂로 처리되어, 2-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드를 인 시츄 제조한 후에, 상기 화학식 (III) 또는 상기 화학식 (III)(a)의 화합물과 DCM 중 Et₃N이 존재하는 경우에 실온에서 반응한다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물의 환원에 의해 하기 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소원자를 갖는 상기 화학식 (III)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (III)(a)의 화합물을 하기 화학식 (II)(a)의 화합물의 환원에 의해 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 환원은 환원제를 이용하여 비양성자성 용매 중에서 0^oC 내지 환류(reflux)의 온도에서 수행된다.

특정 양태에서, 상기 환원제는 LiAlH₄이고, 비양성자성 용매는 2-MeTHF이며, 환원은 바람직하게는 실온에서 수행된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물의 탈보호에 의해 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민 보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XI)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소원자를 갖는 상기 화학식 (II)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (XI)(a)의 화합물의 탈보호에 의해 하기 화학식 (II)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 탈보호는 비양성자성 용매 중 산-매개 탈보호(acid-mediated deprotection)이다.

특정 양태에서, 산은 TFA이고, 용매는 DCM이며, 탈보호는 바람직하게는 0^oC 내지 실온의 온도에서 수행된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은

하기 화학식 (XVII)의 화합물과의 결정화 반응에 의해 하기 화학식 (X)의 화합물로부터 하기 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

결정화에서 이용하기 위한 시약(들)의 선택은 어떤 입체 이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물이 생성될 것인가에 따라 다르다는 것이 인식될 것이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XI)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자가 cis 위치로 존재하도록, 결정화 반응이 선택된다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (XVII)의 화합물과의 산-매개 결정화 반응에 의해 하기 화학식 (X)(a)의 화합물로부터 하기 화학식 (XI)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 산-매개 고리화 반응은 비양성자성 용매 중 산이 존재하는 경우에 수행된다.

특정 양태에서, 산은 TFA이고, 비양성자성 용매는 DCM이며, 반응은 바람직하게는 0^oC 내지 실온의 온도에서 수행된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 아래의 반응식 2에 의해 도시되는, 하기 화학식 (VI)(a), (VII)(a), (VIII)(a), 및 (IX)(a)의 화합물로부터 하기 화학식 (X)(a)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:

[반응식 2]

상기 반응식 2에서, PG₁은 아민-보호기이다.

대안적으로, 다른 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 아래의 반응식 3에 의해 도시되는, 하기 화학식 (XII)(a), (XIII)(a), (XIV)(a), 및 (XV)(a)의 화합물로부터 하기 화학식 (X)(a)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:

[반응식 3]

상기 반응식 3에서, PG₁은 아민-보호기이다.

하기 화학식 (I)(a)의 화합물은 하기 반응식 4에 의해 도시되는, 하기 화학식 (III)(a), (XVIII)(a), (XIX)(a), (XVI), (XX)(a), 및 (XXI)(a)의 화합물로부터 대안적으로 제조될 수 있다:

[반응식 4]

상기 반응식 4에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

LG는 이탈기이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 하기 화학식 (XXI)의 화합물과 2-플루오로-4-메톡시벤조산을 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:

반응식

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XXI)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소원자를 갖는 상기 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.

특정 양태에서, 하기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 방법이 제시되며, 상기 방법은 하기 화학식 (XXI)(a)의 화합물과 2-플루오로-4-메톡시벤조산을 반응시켜 하기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:

반응식

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XXI) 또는 (XXI)(a)의 화합물 및 2-플루오로-4-메톡시벤조산은 비양성자성 용매 중 커플링 시약 및 유기염기가 존재하는 경우에 0-100^oC의 온도에서 반응된다.

특정 양태에서, 커플링 시약은 HATU 또는 T3P이고, 유기염기는 DIPEA 또는 Et₃N이며, 비양성자성 용매는 DMF 또는 MeCN이고, 온도는 바람직하게는 실온이다.

통상의 기술자는 대안적인 커플링 조건이 대안적인 염기 및 용매의 범위와 함께 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식(XXI)의 화합물을 하기 화학식 (XX)의 화합물의 탈보호에 의해 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 화학식 (XX)에서, PG₁은 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XX)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소 원자를 갖는 상기 화학식 (XXI)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (XXI)(a)의 화합물을 하기 화학식 (XX)(a)의 화합물의 탈보호에 의해 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 화학식 (XX)(a)에서, PG₁은 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 탈보호는 비양성자성 용매 중 산-매개 탈보호이다.

특정 양태에서 (특히, PG₁ = ^tBoC), 산은 TFA이고, 용매는 DCM이며, 탈보호는 바람직하게는 0^oC 내지 실온의 온도에서 수행된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (XIX)의 화합물과 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XX)의 화합물을 생성함으로써, 하기 화학식 (XX)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, LG는 이탈기이다.

적합한 이탈기의 예시는 클로로, 브로모, 메실레이트, 또는 토실레이트기를 포함한다. 특정 양태에서, LG는 클로로이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XIX)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소원자를 갖는 하기 화학식 (XX)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (XIX)(a)의 화합물과 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XX)(a)의 화합물을 생성함으로써, 하기 화학식 (XX)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, LG는 이탈기이다.

통상적으로, 상기 화학식 (XIX) 또는 (XIX)(a)의 화합물은 용매 중 염기가 존재하는 경우에 상기 화학식 (XVI)의 화합물과 반응된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XIX) 또는 (XIX)(a)의 화합물은 용매 중 염기가 존재하는 경우에 상기 화학식 (XVI)의 화합물과 반응된다. 특정 양태에서, 염기는 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃이고, 용매는 DMF 또는 EtOH이며, 반응은 80-110⁰C와 같은 상승된 온도에서 수행된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (XVIII)의 화합물의 탈보호에 의해 하기 화학식 (XIX)의 화합물을 생성함으로써, 하기 화학식 (XIX)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XVIII)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소원자를 갖는 상기 화학식 (XIX)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (XVIII)(a)의 화합물의 탈보호에 의해 하기 화학식 (XIX)(a)의 화합물을 생성함으로써, 하기 화학식 (XIX)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서 (특히, PG₂ = Bn), 탈보호는 이동 팔라듐-촉매 수소화(transfer palladium-catalyzed hydrogenation)에 의해 수행된다. 예를 들어, 이동 수소화는 암모늄 포르메이트 및 차콜 상 Pd(OH)₂를 이용하여, EtOH 중에서, 실온 내지 환류의 온도에서 수행될 수 있다.

통상의 기술자는 대안적인 수소화 조건이 이 변환의 수행에 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (III)의 화합물을 보호하여 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 생성함으로써, 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하므로, cis 위치로 대응하는 수소 원자를 갖는 상기 화학식 (XVIII)의 화합물을 생성한다.

특정 양태에서, 상기 화학식(I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 하기 화학식 (III)(a)의 화합물을 보호하여 하기 화학식 (XVIII)(a)의 화합물을 생성함으로써, 하기 화학식(XVIII)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

특정 양태에서, 보호는 아민 보호기를 도입하기 위한 표준조건하에서 수행된다. 몇몇 양태에서 (특히, PG₁ = ^tBoC), 보호는 DCM과 같은 적합한 용매 중 Boc₂O를 이용한 처리에 의해 통상적으로 실온에서 수행된다.

추가의 양태에서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 하기 화학식 (XI)의 화합물을 생성하기 위한 하기 화학식 (XVII)의 화합물과 하기 화학식 (X)의 화합물의 결정화를 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

결정화에 이용하기 위한 시약(들)의 선택이 어떤 입체 이성질체 또는 입체 이성질체들의 혼합물이 생성되는가에 따라 달라진다는 것이 인식될 것이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XI)의 화합물의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자가 cis 위치로 존재하도록, 결정화 반응이 선택된다.

특정 양태에서, 하기 화학식 (XI)(a)의 화합물을 생성하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 하기 화학식 (XI)(a)의 화합물을 생성하기 위한 하기 화학식 (XVII)의 화합물과 하기 화학식 (X)(a)의 화합물의 산-매개 결정화를 포함한다:

반응식

상기 반응식에서, PG₁은 아민-보호기이고, PG₂는 아민-보호기이다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 상기 화학식 (XI)의 화합물을 상기 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.

특정 양태에서, 상기 화학식 (XI)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 상기 화학식 (XI)(a)의 화합물을 상기 화학식 (I)(a)의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.

또한, 본 발명에 따라, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 방법에서 상기 화학식 (X)의 화합물의 용도가 제시된다.

또한, 본 발명에 따라, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 방법에서 상기 화학식 (X)(a)의 화합물의 용도가 제시된다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 상기 화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 상기 화학식(I)의 화합물의 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 더 포함한다.

몇몇 양태에서, 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 상기 화학식 (I)(a)의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 (I)(a)의 화합물의 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 더 포함한다.

또한, 본 발명에 따라, 상기 화학식 (II), (II)(a), (III), (III)(a), (IV), (IV)(a), (V), (V)(a), (VI), (VI)(a), (VII), (VII)(a), (VIII), (VIII)(a), (IX), (IX)(a), (X), (X)(a), (XI), (XI)(a), (XII), (XII)(a), (XIII), (XIII)(a), (XIV), (XIV)(a), (XV), (XV)(a), (XVI), (XVII), (XVIII), (XVIII)(a), (XIX), (XIX)(a), (XX), (XX)(a), (XXI), 또는 (XXI)(a)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성질체, 토토머 또는 광학 이성질체가 제시된다.

적합한 아민-보호기의 예시는 통상의 기술자에게 주지되어 있고, 본원에 참고로 포함된 Theodora W Greene 및 Peter G M Wuts에 의한 제5판 ' Greene's Protective Groups in Organic Synthesis'(John Wiley and Sons, 2014)에, 특히 이러한 기의 제거방법을 또한 기재한 챕터 7("Protection for the Amino Group")에 기재되어 있는 것을 포함한다.

적합한 아민 보호기의 특정한 예시는 다음을 포함한다:

카르보벤질옥시 (Carbobenzyloxy, Cbz)기 - 수소화분해(hydrogenolysis)에 의해 제거됨;

p-메톡시벤질 카르보닐 (p-Methoxybenzyl carbonyl, Moz 또는 MeOZ)기 - 수소화분해에 의해 제거됨, Cbz보다 더 불안정함;

tert-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl, ^tBOC)기 (고체상 펩티드 합성에서 통상적임) - 농축된 강산(HCl 또는 CF₃COOH와 같은)에 의해 또는 80°C를 초과하는 온도로 가열함으로써 제거됨;

9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (9-Fluorenylmethyloxycarbonyl, FMOC)기 - 피페리딘과 같은 염기에 의해 제거됨;

아세틸 (Acetyl, Ac)기 - 염기를 이용한 처리에 의해 제거되며, 이 염기는 대부분 수성 또는 기체상 암모니아 또는 메틸아민임;

벤조일 (Benzoyl, Bz)기 - 염기를 이용한 처리에 의해 제거되며, 이 염기는 대부분 수성 또는 기체상 암모니아 또는 메틸아민임;

벤질 (Benzyl, Bn)기 - 수소화분해에 의해 제거됨;

카바메이트기 - 산 및 약한 가열(mild heating)에 의해 제거됨, 예: tert-부틸 카바메이트;

p-메톡시벤질 (p-Methoxybenzyl, PMB) - 수소화분해에 의해 제거됨, 벤질보다 더 불안정함;

3,4-디메톡시벤질 (3,4-Dimethoxybenzyl, DMPM) - 수소화분해에 의해 제거됨, p-메톡시벤질보다 더 불안정함;

p-메톡시페닐 (p-methoxyphenyl, PMP)기 - 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (CAN)에 의해 제거됨;

토실 (Tosyl, Ts)기 - 농축된 산 (HBr, H₂SO4) 및 강한 환원제 (소듐 나프탈레나이드 또는 액체 암모니아 중 소듐)에 의해 제거됨;

트리클로로에틸 클로로포르메이트 (Troc)기 - 아세트산이 존재하는 경우에 Zn 삽입에 의해 제거됨;

기타 설폰아미드 (노실(Nosyl) 및 Nps)기 - 사마리움 아이오다이드(samarium iodide), 트리부틸틴 하이드라이드(tributyltin hydride)에 의해 제거됨;

아세트아미드(Acetamide);

벤즈아미드(Benzamide);

9-플루오레닐메틸 카바메이트(9-Fluorenylmethyl carbamate);

벤즈하이드릴(Benzhydryl); 및

트리틸(Trityl).

따라서, PG₁과 PG₂는 다음으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다: Cbz, MeOZ, ^tBOC, FMOC, Ac, Bz, Bn, 카바메이트, PMB, Ts, Troc, 설폰아미드, 아세트아미드, 벤즈아미드, tert-부틸카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 벤즈하이드릴, 트리틸기.

특정 양태에서, PG₁은 카바메이트기, 바람직하게는 t-부틸 카바메이트이다.

특정 양태에서, PG₂는 벤질이다.

특정 양태에서, PG₁은 카바메이트기, 바람직하게는 t-부틸 카바메이트이고, PG₂는 벤질이다.

적합한 이탈기의 예시는 다음을 포함한다: 클로로, 브로모, 메실레이트, 또는 토실레이트기.

특정한 양태에서, LG는 클로로이다.

본 발명에 따라 화학식 (I) 또는 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 방법의 예시는 아래세 상세히 기재된다.

본 발명의 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (I)(a)의 화합물, 및 본원의 하기에서 정의되는 이들의 염, 다형체, 및 본원의 하기에서 정의되는 이들의 이성질체(광학 이성질체, 기하 이성질체 및 토토머 이성질체를 포함) 및 화학식 (I) 또는 화학식 (I)(a)의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.

본원에 주어진 임의의 화학식은 구조식에 및 어떤 변형 또는 형태에 의해 묘사되는 구조를 갖는 화합물을 나타내도록 의도된다. 특히, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체와 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물은 화학식의 범위내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성질체 형태 (atropisomeric form), 및 이들의 혼합물을 나타내도록 의도된다. 또한, 어떤 구조는 기하 이성질체(즉, cis 및 trans 이성질체), 토토머 또는 회전장애 이성질체로 존재할 수 있다.

화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물이 예를 들어, 케토 또는 구아니딘기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우에, 토토머 이성질체('토토머화')가 발생할 수 있다. 이는 단일 화합물이 하나의 유형보다 많은 이성질 현상(isomerism)을 보일 수 있다는 것을 따른다.

본 발명의 청구된 화합물의 범위에 포함되는 것은 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 토토머 형태 - 하나의 유형보다 많은 이성질 현상을 보이는 화합물을 포함 - 및 이들 중 하나 이상의 혼합물이다. 또한, 카운터 이온이 광학적으로 활성(예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신)이거나 또는 라세미(예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌)인, 산 부가염 또는 염기 부가염이 포함된다.

본 발명의 화합물에 의해 제시된 잠재적인 토토머화 유형의 예시는 "아미드 ⇔ 히드록실-이민" 및 "케토 ⇔ 에놀" 토토머화를 포함한다:

반응식

Cis/trans 이성질체는 통상의 기술자에게 주지된 통상의 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화(fractional crystallisation)에 의해 분리될 수 있다.

개별적인 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기법은 적합한, 광학적으로 순수한 전구체로부터 카이랄 합성 또는 라세미체(또는, 염 또는 기타 유도체의 라세미체)의 분할(resolution) - 예를 들어, 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography, HPLC)를 이용하는 - 을 포함한다.

0 내지 50%, 통상적으로 2 내지 20%의 에탄올을 함유하고, 탄화수소, 특히 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 비대칭 고정상과 이동상을 갖는 수지(resin) 상의 크로마토그래피, 통상적으로 HPLC를 이용하여, 본 발명의 카이랄 화합물 (및 이의 카이랄 전구체)은 거울상 이성질체가 풍부한 형태(enantiomerically-enriched form)에서 수득될 수 있다. 용출물의 농도는 풍부한 혼합물을 제공한다.

입체 이성질체의 혼합물은 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기법에 의해 분리될 수 있다 (예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)를 참고).

추가적으로, 본원에 주어진 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 및 다형체, 및 이들의 혼합물이 분명히 열거되지 않은 경우라도, 이들도 또한 의미하도록 의도된다. 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 수득될 수 있다. 용매화물은 하나 이상의 용매와 본 발명의 화합물의 상호작용 또는 착물화(complexation)로부터 형성된 것 - 용액 중에 있거나, 또는 고체 또는 결정형으로서 - 을 포함한다. 몇몇 양태에서, 용매가 물이면, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 어떤 결정형이 공-결정(co-crystal)으로 수득될 수 있다. 본 발명의 어떤 양태에서, 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정형에서 수득될 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물은 몇몇 다형체형 중 하나에서, 결정형의 혼합물로서, 다형체형으로서, 또는 비결정형으로서 수득될 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물은 용액에서, 하나 이상의 결정형 및/또는 다형체형 사이에서 전환될 수 있다.

또한, 본원에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 비-표지형 및 동위원소-표지형을 나타내도록 의도된다. 동위원소-표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 원자번호를 갖는 원자에 의해 대체되는 것 외에, 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예시는 수소, 탄소, 질소, 산소, 및 불소의 동위원소를 포함하며, 이들의 예시는 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷0, ¹⁸0, ¹⁸F와 같다. 이러한 동위원소-표지 화합물은 물질대사 연구(바람직하게는, ¹⁴C를 이용), 반응 속도론(reaction kinetic) 연구 (예를 들어, ²H 또는 ³H를 이용), 약물 또는 기질 조직 분포검정(substrate tissue distribution assay)을 비롯한 검출 또는 영상화 기법[예, 양전자 방출 단층촬영 (positron emission tomography, PET) 또는 단일-양전자 방출 컴퓨터 단층촬영 (single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 대상체의 방사선 치료에 유용하다. ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 동위원소를 방출하는 양전자와의 치환은 기질 수용체 점유(substrate receptor occupancy)를 조사하는 PET 연구에서 유용할 수 있다. 특히, ¹⁸F 또는 ¹¹C로 표지된 화합물은 PET 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소와의 치환은 더 큰 물질대사 안정성으로부터 비롯된 어떤 치료학적 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 필요량(dosage requirement)을 제공할 수 있다. 화학식(I)의 어떤 동위원소-표지 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 즉, ³H와 탄소-14 즉, ¹⁴C는 이들을 포함시키기 용이하고, 이들이 검출의 편리한 수단(ready means)이라는 것을 고려하면, 이러한 목적에 특히 유용하다.

본 발명의 동위원소-표지 화합물 및 이의 전구약물은 비-동위원소-표지 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소-표지 시약으로 대체함으로써, 아래에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에서 개시된 절차를 수행하여 일반적으로 제조될 수 있다.

화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독으로 이용될 수 있거나, 또는 하나 이상의 추가의 활성성분과 병용되어, 약제학적 조성물을 제형화할 수 있다. 그러므로, 약제학적 조성물은 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 대상체에 투여하는 것에 대해서 비-독성이거나, 생물학적으로 용인가능하거나, 또는 다르게는 생물학적으로 적합한 화학식 (I) 또는 (I)(a)에 의해 나타낸 화합물의 유리산 또는 유리염기의 염을 의미하도록 의도된다. 일반적으로, G.S. Paulekuhn, 외, "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med . Chem ., 2007, 50:6665-72; S.M. Berge, 외, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci ., 1977, 66:1 -19; 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002를 참고한다.

약제학적으로 허용가능한 염의 예시는 과도한 독성, 과민(irritation) 또는 알러지 반응이 존재하지 않는, 대상체의 조직에 접촉하는 것에 생리학적으로 효과적이고 적합한 것이다. 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 이들 두 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서 많은 무기 또는 유기염기, 및 무기산 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 염의 예시는 다음을 포함한다: 설페이트, 피로설페이트(pyrosulfate), 바이설페이트(bisulfate), 설파이트(sulfite), 바이설파이트(bisulfite), 포스페이트(phosphate), 모노하이드로젠-포스페이트(monohydrogen-phosphate), 디하이드로젠포스페이트(dihydrogenphosphate), 메타포스페이트(metaphosphate), 피로포스페이트(pyrophosphate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 아이오다이드(iodide), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionate), 데카노에이트(decanoate), 카프릴레이트(caprylate), 아크릴레이트(acrylate), 포르메이트(formate), 이소부티레이트(isobutyrate), 카프로에이트(caproate), 헵타노에이트(heptanoate), 프로피오레이트(propiolate), 옥살레이트(oxalate), 말로네이트(malonate), 숙시네이트(succinate), 수버레이트(suberate), 세바케이트(sebacate), 푸마레이트(fumarate), 말리에이트(maleate), 부티엔-1,4-디오에이트(butyne-1,4-dioate), 헥신-1,6-디오에이트(hexyne-1,6-dioate), 벤조에이트(benzoate), 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트(methylbenzoate), 디니트로벤조이트(dinitrobenzoate), 히드록시벤조에이트(hydroxybenzoate), 메톡시벤조에이트(methoxybenzoate), 프탈레이트(phthalate), 설포네이트(sulfonate), 자일렌설포네이트(xylenesulfonate), 페닐아세테이트(phenylacetate), 페닐프로피오네이트(phenylpropionate), 페닐부티레이트(phenylbutyrate), 시트레이트(citrate), 락테이트(lactate), γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트(tartrate), 메탄-설포네이트(methane-sulfonate), 프로판설포네이트(propanesulfonate), 나프텔렌-1-설포네이트(naphthalene-1-sulfonate), 나프탈렌-2-설포네이트(naphthalene-2-sulfonate), 및 만델레이트(mandelate).

또한, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 이러한 약제학적으로 허용가능한 전구약물을 이용하는 치료법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여된 후에, 가용매 분해(solvolysis) 또는 효소절단(enzymatic cleavage)과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해서, 또는 생리학적 조건하에서(예, 생리학적 pH에 도달하게 된 전구약물은 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물로 전환됨) 생체내에서 화합물을 수득하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 환자에 투여하는 것에 대해서 비-독성이고, 생물학적으로 용인가능하며, 그 밖에는 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 예시적인 절차는 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.

또한, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이고, 이는 본 발명의 방법에서도 이용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물, 또는 이의 염의 체내 물질대사의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당해분야에 주지되어 있거나, 또는 당해분야에서 이용가능한 통상적인 기법을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, Bertolini, 외, J Med Chem. 1997, 40, 201 1 -2016; Shan, 외, J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs , Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, 외, eds., Harwood Academic Publishers, 1991)를 참고한다.

화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약제학적으로 활성인 대사산물은 오렉신 수용체의 길항제로서 유용하다.

본원에서 이용된 용어 "치료하다", "치료하는 것/치료하기", 또는 "치료"는 오렉신 수용체 활성의 조절 (특히, 길항작용)을 통해 치료학적 또는 예방적 이점을 초래하는 목적을 위해, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 의미한다. 치료하는 것은 오렉신 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 질병, 장애, 또는 질환, 또는 이러한 질병, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상의 진행을 역전(reversing), 개선(ameliorating), 완화(alleviating), 억제(inhibiting)하는 것; 이들의 중증도를 감소시키는 것; 또는 이들을 예방하는 것;을 포함한다. 용어 "대상체"는 이러한 치료를 필요로 하는, 인간과 같은 포유동물 환자를 의미한다.

따라서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 이용하여, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 질환 - 수면-각성 주기의 장애, 대사장애, 신경장애, 및 기타 장애 (예, 섭식장애, 음주장애, 각성장애, 스트레스 장애, 중독, 특히 약물 중독, 물질대사 및 생식)와 같은 - 을 갖는 것으로 진단되거나 또는 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 증상 또는 질병상태는 "질환, 장애, 또는 질병"의 범위에 포함되도록 의도된다.

수면장애는 수면-각성 주기의 장애, 수면-각성 이행장애, 불면증, 하지 불안증후군, 시차증, 수면방해, 및 신경장애에 대해서 이차적인 수면장애 [예, 조증, 우울증, 조울증, 조현병(schizophrenia), 및 통증 증후군 (예, 섬유 근육통, 신경병증(neuropathic))]를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

대사장애는 과체중 또는 비만; 및 인슐린 저항증, II형 당뇨병, 고지혈증, 담석증, 앙기나, 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 부정맥, 협심증, 급성 심부전, 불임, 수면 무호흡증, 허리 및 관절통증, 하지정맥류 및 골관절염과 같은 과체중 또는 비만에 관련된 질환;을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

신경장애는 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 긴장증, 불안, 스트레스 장애, 공황장애, 섬망 및 치매를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

기타 장애는 궤양, 과민성 대장증후군, 설사 및 위식도 역류를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 신체 및 뇌에서 최대 농도의 신속한 달성 및 충분하지만 상대적으로 짧은 노출기간을 초래하는, 장흡수(intestinal absorption)의 신속하고 빠른 수준을 보이기 때문에, 이들이 다양한 질병(수면장애를 비롯하나, 이에 한정되는 것은 아님)의 치료에 특히 이롭다는 것이 인식될 것이다.

본 발명에 따른 치료법에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 이러한 질병, 장애 또는 질환을 앓고 있거나, 또는 이들을 갖는 것으로 진단된 대상체에 투여된다. "유효량"은 지정된 질병, 장애, 또는 질환에 대한 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 목적하는 치료학적 또는 예방적 이점을 일반적으로 야기하는 데 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효용량은 모델링, 용량 증가 연구(dose escalation study) 또는 임상시험과 같은 통상적인 방법에 의해서, 및 통상적인 요인, 예를 들어, 투여 또는 약물전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학(pharmacokinetics), 질병, 장애, 또는 질환의 중증도 및 과정, 대상체의 이전의 요법 또는 진행중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단을 고려함으로써 확정될 수 있다. 용량의 예시는 1일(day) 당 대상체의 체중 1kg 당 화합물 약 0.001 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일의 범위내에 존재하며, 단일 또는 분할된 투여단위 형태이다 (예, BID, TID, QID). 70kg의 인간에 대해서, 적합한 투여량의 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.

대상체의 질병, 장애, 또는 질환의 개선이 일어나면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료(maintenance treatment)에 대해서 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여 또는 투여의 빈도, 또는 이들 모두는 증상의 기능(function of symptom)으로, 목적하는 치료학적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적합한 수준으로 완화된 경우에, 치료가 중단될 수 있다. 그러나, 대상체는 증상의 임의의 재발에 대한 장기적 단위(long-term basis)의 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.

또한, 본 발명의 활성제가 추가의 활성성분과 병용되어 상기 기재된 질환의 치료에 이용될 수 있다. 추가의 활성성분은 본 발명의 활성제와 별도로 공동-투여될 수 있거나, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 이러한 제제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 양태에서, 추가의 활성성분은 특정한 질환, 장애, 또는 질병과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 오렉신 조절자 또는 화합물과 같은, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병의 치료에 효과적일 것으로 공지되었거나 밝혀진 것이다. 이러한 병용은 효능을 증가시키고 (예, 본 발명에 따른 활성제의 효능 또는 유효성(effectiveness)을 증가시키는 화합물을 병용에 포함함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 본 발명에 따른 활성제의 필요 용량을 감소시키는 결과를 낳을 수 있다.

본 발명의 활성제는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성성분과 병용되어 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 다음을 포함한다: (a) 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제.

"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 불활성 물질과 같은, 환자에 투여하는 것에 대해서 비-독성이고, 생물학적으로 용인가능하며, 그 밖에는 생물학적으로 적합한 물질 - 약리학적 조성물에 추가되거나, 또는 그 밖에는 비히클, 담체, 또는 희석제로서 이용되어 제제의 투여를 용이하게 하는 - 및 이들과 양립할 수 있는 물질을 말한다. 부형제의 예시는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 다양한 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

활성제의 하나 이상의 투여단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달형태는 적합한 약제학적 부형제 및 공지되어있거나 통상의 기술자에게 이용 가능해진 배합기법(compounding technique)을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 방법에서 적합한 전달경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.

제제는 정제, 캡술제, 샤세제(sachet), 당제(dragee), 파우더, 과립제, 로젠지, 복원용 파우더(powders for reconstitution), 액체 제제, 또는 좌제(suppository)의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물이 정맥내 주입, 국소투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.

경구투여에 대해서, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캐슐제, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 제시될 수 있다. 경구용 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 제형화되어 투여량, 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/kg를 수득할 수 있다. 예를 들어, 일일 약 5 mg 내지 5 g의 전체 일일 투여량은 일(day) 당 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투약함으로써 달성될 수 있다.

경구용 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있으며, 이러한 부형제는 다음을 포함한다: 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제. 적합한 불활성 충전제는 소듐 카보네이트 및 칼슘 카보네이트, 소듐 포스페이트 및 칼슘 포스페이트, 젖당, 전분, 당, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 솔비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구용 부형제는 에탄올, 글리콜, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (polyvinyl-pyrrolidone, PVP), 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 미세결정성 셀룰로오스, 및 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우에, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 필요한 경우에, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)와 같은 물질로 코팅되어, 위장관에서 흡수를 지연시킬 수 있거나, 또는 장용 코팅(enteric coating)으로 코팅될 수 있다.

경구투여용 캡슐제는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물과 물; 땅콩유 또는 올리브유와 같은 오일; 액체 파라핀; 단쇄 지방산의 모노-글리세리드 및 디-글리세리드의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 400; 또는 프로필렌 글리콜;과 혼합함으로써 제조될 수 있다.

경구투여용 액제는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 동결건조될 수 있거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 기타 적합한 비히클을 이용한 복원을 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 임의적으로 다음을 함유할 수 있다: 현탁제와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 솔비톨, 메틸 셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비-수성 비히클, 예를 들어, 오일[예, 아몬드유 또는 분별 코코넛 오일(fractionated coconut oil)]; 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산); 레시틴과 같은 습윤제; 및, 필요한 경우에 향미제 또는 착색제.

또한, 본 발명의 활성제는 비-경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하경로를 비롯한 비경구 용도에 대해서, 본 발명의 화합물은 적합한 pH 및 등장성(isotonicity)으로 완충된 멸균 수성 용액 또는 현탁액 중으로, 또는 비경구적으로 허용가능한 오일 중으로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드를 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사장치와 같은 단위-용량 형태로, 바이알 - 이로부터, 적합한 용량이 인출될 수 있음(withdrawing) - 과 같은 다중-용량 형태로, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 이용될 수 있는 고형 또는 전-농축물(pre-concentrate)로 제시될 것이다. 예시적인 주입용량은 수분 내지 수일에 달하는 기간 동안, 약제학적 담체와 혼합된 화합물 약 1 내지 1000 μg/kg/분(min)의 범위일 수 있다.

국소투여에 대해서, 화합물은 약제학적 담체와, 약물 대 비히클의 농도가 약 0.1 % 대 약 10%로 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 끼치는 패치 제형을 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 대안적으로 본 발명의 방법에서 흡입에 의해, 비강 또는 경구 경로를 통해서, 예를 들어, 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.

본 발명의 예시적인 화합물, 및 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물이 아래에 기재된 이들의 일반적 제조예 및 이를 따르는 특정한 예시에 대한 예시적 합성경로를 참고하여 이제 기술될 것이다. 통상의 기술자는 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해, 본질적으로 목적하는 치환기가 목적하는 생성물의 수득에 적합한 보호가 존재하거나 존재하지 않는 반응식을 통해 전달되도록(carrying), 시작물질이 적합하게 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 본질적으로 목적하는 치환의 자리에, 목적하는 치환기와 적절하게 반응식을 통해 전달 및 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 것이다. 반응은 용매의 녹는점과 환류 온도 사이, 바람직하게는 0 °C 내지 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응물은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 이용하여 가열될 수 있다. 또한, 반응은 용매의 정상적인 환류 온도를 초과하는 실링된 압력용기(pressure vessel)에서 수행될 수 있다.

본원에서 이용된 약어 및 두문자어(acronym)는 다음을 포함한다:

화학식 (I)의 모든 유도체는 아래에 제시된 일반적 방법에서 기재된 절차에 의해, 또는 이의 통상적인 변형에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명은 본원에서 이용된 임의의 신규한 중간체에 더하여, 화학식 (I)의 유도체를 제조하는 과정들 중 임의의 하나 이상을 포함한다.

실시예 및 제조예에서 언급된 경로를 포함하는 아래에 기재된 경로는 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법을 도시한다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물 및 이에 대한 중간체가 본원에 구체적으로 기재된 방법 외 방법, 예를 들어, 본원에 기재된 방법의 조정에 의해, 예를 들어, 당해분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 합성, 작용기 상호전환(functional group interconversion), 보호기의 이용 등에 대한 적합한 가이드는 예를 들어, 다음과 같다: Comprehensive Organic Transformations" by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); "Advanced Organic Chemistry" by J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" by S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, Fifth Ed, John Wiley and Sons, Inc. (2014); 및 "Protecting Groups" by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); 및 이러한 표준작업 (standard work)의 임의의 업데이트된 버전.

또한, 통상의 기술자는 바람직하지 않은 부반응을 예방하기 위해 본 발명의 화합물의 합성 내 임의의 단계에서 하나 이상의 민감기(sensitive group)를 보호하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 특히, 아미노 또는 카르복시산기를 보호하는 것이 필요할 수 있거나 또는 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 이용되는 보호기는 통상적인 방식으로 이용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함되고 이러한 기의 제거에 대한 방법도 기재하고 있는 Theodora W Greene 및 Peter G M Wuts에 의한 제5판 ' Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' (John Wiley and Sons, 2014), 특히 챕터 7 ("Protection for the Amino Group")에 기재된 것을 참고한다.

아래에 기재되어 있는 일반적 합성법에서 달리 명시하지 않는 한, 치환기는 상기에 기재된 화학식 (I) 또는 (I)(a)의 화합물을 참고해 상기에 정의된 것이다.

용매의 비율이 주어진 경우에, 비율은 부피 기준(by volume)이다.

본 발명의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조에 대한 당해분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다음에 기재되어 있는 반응식을 참조하여 기재된 절차에 의해, 또는 실시예에서 기재된 특정한 방법에 의해, 또는 이들에 대한 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

통상의 기술자는 아래의 반응식에 제시된 실험조건이 나타낸 변환(transformation)의 초래에 대한 적합한 조건의 예시라는 것; 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 이용된 정확한 조건의 변화가 필요하거나 또는 바람직할 수 있다는 것;을 인식할 것이다. 본 발명의 목적하는 화합물을 제시하기 위해, 반응식에 기재된 것과 상이한 순서로 변환을 수행하는 것; 또는 변형들 중 하나 이상을 변경하는 것;이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다는 것이 추가로 인식될 것이다.

하기 화학식 (I)(a)의 화합물은 하기 화학식 (II)(a), (III)(a), (IV)(a), (V)(a), (X)(a) 및 (XI)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 이는 하기 반응식 1에 의해 도시된다:

[반응식 1]

상기 반응식 1에서:

PG₁ 및 PG₂는 각각 독립적으로 아민 보호기이고; LG는 이탈기이다.

PG₁ 및 PG₂는 다음으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다: Cbz, MeOZ, ^tBOC, FMOC, Ac, Bz, Bn, 카바메이트, PMB, Ts, Troc, 설폰아미드, 아세트아미드, 벤즈아미드, tert-부틸카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 벤즈하이드릴, 및 트리틸기.

특정 양태에서, PG₁은 카바메이트기, 바람직하게는 t-부틸 카바메이트이고, PG₂는 벤질이다.

적합한 이탈기의 예시는 다음을 포함한다: 클로로, 브로모, 메실레이트, 또는 토실레이트기.

특정 양태에서, LG는 클로로이다.

상기 화학식 (XI)(a)의 화합물 (PG₁ = ^tBoC이고, PG₂ = Bn)은 적합한 TFA와 같은 산이 존재하는 경우에, DCM과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서, 0^oC 내지 rt와 같은 적합한 온도에서, N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (XVII)과의 산-매개 결정화 반응을 이용하여 상기 화학식 (X)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 화학식 (II)(a)의 화합물은 TFA와 같은 적합한 산을 이용하여, DCM과 같은 적합한 비양성자성 용매중에서, 0^oC 내지 rt와 같은 적합한 온도에서 화학식 (XI)(a)의 화합물 (PG₁ = ^tBoC)의 산-매개 탈보호에 의해 제조될 수 있다.

상기 화학식 (III)(a)의 화합물은 LiAlH₄와 같은 적합한 환원제를 이용하여, 2-MeTHF와 같은 적합한 비양성자성 용매중에서, 0^oC 내지 환류와 같은 적합한 온도, 바람직하게는 실온에서 상기 화학식 (II)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 화학식 (IV)(a)의 화합물은 (1-[비스(디에틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (HATU) 또는 프로필포스포닉 언하이드라이드 (T3P)와 같은 적합한 커플링 시약이 존재하는 경우에, DIPEA 또는 Et₃N과 같은 적합한 유기염기가 존재하는 경우에, DMF 또는 MeCN과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서, 0-100^oC와 같은 적합한 온도에서, 바람직하게는 rt에서 아미드 결합 형성 반응을 이용하여 상기 화학식 (III)(a)의 화합물 및 2-플루오로-4-메톡시벤조산으로부터 제조될 수 있다.

대안적으로, 상기 화학식 (IV)(a)의 화합물은 상승된 온도에서 톨루엔과 같은 비극성 용매 중 SOCl₂ 또는 PCl₃ 와 같은 적합한 시약을 이용한 처리 후에, DCM과 같은 적합한 용매 중 Et₃N 또는 DIPEA와 같은 적합한 염기가 존재하는 경우에 상기 화학식 (III)(a)의 화합물과의 반응에 의해, 상기 화학식 (III)(a)의 화합물; 및 2-플루오로-4-메톡시벤조산으로부터 인 시츄 제조된 2-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드;로부터 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 대안적인 커플링 조건이 대안적인 염기 및 용매의 범위와 함께 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.

상기 화학식 (V)(a)의 화합물은 수소의 분위기하에서, 실온과 같은 적합한 온도에서, EtOH와 같은 적합한 용매 중, 예를 들어, 차콜 상 팔라듐(palladium on charcoal)을 이용하는 이동 또는 팔라듐-촉매 수소화와 같은 적합한 탈보호 조건을 이용하여 상기 화학식 (IV)(a)의 화합물(PG₂ = Bn)로부터 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 대안적인 수소화 조건이 이러한 변환을 초래할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

상기 화학식 (I)(a)의 화합물은 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃와 같은 적합한 염기가 존재하는 경우에 DMF, DMSO 또는 EtOH와 같은 적합한 용매중에서, 80-100^oC와 같은 상승된 온도에서 상기 화학식 (V)(a)의 화합물 및 상기 화학식 (XVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

하기 화학식 (X)(a)의 화합물은 하기 화학식 (VI)(a), (VII)(a), (VIII)(a), 및 (IX)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 이는 반응식 2에 의해 도시된다:

[반응식 2]

상기 반응식 2에서:

PG₁은 본원에서 이전에 정의된 아민 보호기이다.

상기 화학식 (VII)(a)의 화합물은 EDC.HCl와 같은 적합한 축합 시약이 존재하고, 임의적으로 DMAP과 같은 적합한 촉매가 존재하는 경우에, DCM과 같은 적합한 용매중에서, 0^oC 내지 rt와 같은 적합한 온도에서 Boc-L-알라닌 (VI)(a)과 멜드럼산(Meldrum's acid)의 축합에 의해 제조될 수 있다.

상기 화학식 (VIII)(a)의 화합물은 EtOAc와 같은 적합한 용매중에서 열을 처리하여, 60°C 내지 환류의 적합한 상승된 온도에서, 임의적으로 감압에서 상기 화학식 (VII)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 화학식 (VIII)(a)의 화합물은 상기 화학식 (VII)(a)의 화합물을 분리하지 않고 Boc-L-알라닌(VI)(a)으로부터 바로 수득될 수 있다.

상기 화학식 (IX)(a)의 화합물은 PtO₂ 와 같은 적합한 촉매가 존재하고, 적합한 압력의 수소 가스가 존재하는 경우에 EtOAc와 같은 용매중에서 상기 화학식 (VIII)(a)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 변환은 0°C 내지 실온에서 DCM과 같은 적합한 용매 중 AcOH와 같은 산이 존재하는 경우에 NaBH₄와 같은 적합한 환원 시약을 이용한 상기 화학식 (VIII)(a)의 화합물의 처리에 의해 달성될 수 있다.

상기 화학식 (X)(a)의 화합물이 예를 들어, Et₃N과 같은 적합한 비-친핵성 염기가 존재하는 경우에, DCM과 같은 적합한 용매중에서 0^oC 내지 rt와 같은 적합한 온도에서, 메탄설포닐 이탈기로의 알코올의 인 시츄 전환을 이용해, 적합한 염기-매개 제거반응을 이용하여 상기 화학식 (IX)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 대안적인 이탈기 및 제거 조건이 대안적인 염기 및 용매의 범위와 함께 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.

하기 화학식 (X)(a)의 화합물은 대안적으로 하기 화학식 (XII)(a), (XIII)(a), (XIV)(a), 및 (XV)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있고, 이는 반응식 3에 의해 도시된다:

[반응식 3]

상기 반응식 3에서,

PG₁은 본원에서 이전에 정의된 아민 보호기이다.

상기 화학식 (XIII)(a)의 화합물은 Et₃N과 같은 적합한 염기가 존재하는 경우에 DCM과 같은 적합한 용매중에서, (2S)-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (XII)(a) 및 Boc₂O로부터 제조될 수 있다.

상기 화학식 (XIV)(a)의 화합물은 15-20^oC와 같은 적합한 온도에서 수(water) 중 루테늄(IV)옥사이드 수화물 및 소듐 메타페리오데이트(sodium metaperiodate)와 같은 적합한 산화제를 이용하여 상기 화학식 (XIII)(a)의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다.

상기 화학식 (XV)(a)의 화합물은 -78^oC와 같은 저온에서 THF와 같은 적합한 비양성자성 용매중에서 LHMDS와 같은 적합한 비-친핵성 염기를 이용한 탈양성자화(deprotonation) 후에, rt와 같은 적합한 온도에서 PhSeBr와 같은 페닐셀레니드(phenylselenide)의 적합한 친전자 공급원(electrophilic source)을 이용한 퀀칭(quenching)에 의해 상기 화학식 (XIV)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 화학식 (X)(a)의 화합물은 -40^oC와 같은 적합한 저온에서 DCM과 같은 적합한 용매중에서 MCPBA와 같은 적합한 산화제를 이용한 산화 제거반응(oxidative elimination reaction)에 의해 상기 화학식 (XV)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

하기 화학식 (I)(a)의 화합물은 하기 화학식 (III)(a), (XVIII)(a), (XIX)(a), (XVI), (XX)(a), 및 (XXI)(a)의 화합물로부터 대안적으로 제조될 수 있고, 이는 반응식 4에 의해 도시된다:

[반응식 4]

상기 반응식 4에서:

PG₁과 PG₂는 각각 독립적으로 아민 보호기이고; LG는 이탈기이다.

PG₁과 PG₂는 각각 독립적으로 다음으로부터 선택될 수 있다: Cbz, MeOZ, ^tBOC, FMOC, Ac, Bz, Bn, 카바메이트, PMB, Ts, Troc, 설폰아미드, 아세트아미드, 벤즈아미드, tert-부틸카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 벤즈하이드릴, 및 트리틸기.

특정 양태에서, PG₁은 카바메이트기, 바람직하게는 t-부틸 카바메이트이고, PG₂는 벤질이다.

적합한 이탈기의 예시는 다음을 포함한다: 클로로, 브로모, 메실레이트, 또는 토실레이트기.

특정 양태에서, LG는 클로로이다.

상기 화학식 (XVIII)(a)의 화합물은 아민 보호기를 도입하기 위한 표준 조건하에서 상기 화학식 (III)(a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG₁ = ^tBoC인 경우에, 상기 화학식 (III)(a)의 화합물은 통상적으로 실온에서, DCM과 같은 적합한 용매 중 Boc₂O로 처리되어 상기 화학식 (XVIII)(a)의 화합물을 제공한다.

상기 화학식 (XIX)(a)의 화합물은 환류에서 EtOH 중 예를 들어, 차콜 상 팔라듐 하이드록사이드(palladium hydroxide on charcoal) 및 암모늄 포르메이트를 이용한 팔라듐-촉매 수소화 또는 이동과 같은 적합한 탈보호 조건을 이용하여 상기 화학식 (XVIII)(a)의 화합물(PG₂ = Bn)로부터 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 대안적인 수소화 조건이 이러한 변환의 초래에 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.

상기 화학식 (XX)(a)의 화합물은 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃와 같은 적합한 염기가 존재하는 경우에, DMF 또는 EtOH와 같은 적합한 용매중에서, 80-110^oC와 같은 상승된 온도에서 상기 화학식 (XIX)(a)의 화합물 및 상기 화학식 (XVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 화학식 (XXI)(a)의 화합물은 0^oC 내지 rt와 같은 적합한 온도에서 DCM과 같은 적합한 비양성자성 용매중에서 TFA와 같은 적합한 산을 이용하여, 상기 화학식 (XX)(a)의 화합물(PG₁ = ^tBoC)의 산-매개 탈양성자화에 의해 제조될 수 있다.

상기 화학식 (I)(a)의 화합물은 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (HATU) 또는 프로필포스포닉 언하이드라이드 (T3P)와 같은 적합한 커플링 시약이 존재하고, DIPEA 또는 Et₃N과 같은 적합한 유기 염기가 존재하는 경우에, DMF 또는 MeCN과 같은 적합한 비양성자성 용매중에서 0-100^oC와 같은 적합한 온도, 바람직하게는 rt에서 아미드 결합 형성 반응을 이용하여 상기 화학식 (XXI)(a)의 화합물 및 2-플루오로-4-메톡시벤조산으로부터 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 대안적인 커플링 조건이 대안적인 염기 및 용매의 범위와 함께 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.

통상의 기술자는 상기 기재된 반응식에서 제시된 실험조건은 나타낸 변환을 초래하기 위한 적합한 조건의 예시라는 것; 및 이들이 기재된 거울상 이성질체 또는 실로, 라세미 혼합물에 대한 반대의 거울상 이성질체(opposite enantiomer)의 화합물상에서 또한 수행될 수 있다는 것;을 인식할 것이다. 후자의 경우에서, 통상의 기술자는 개별적인 이성질체가 적합한 크로마토그래피 조건에 의해 분리될 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다.

화학식 (I), (I)(a), (III), (III)(a), (IV), (IV)(a), (V) 또는 (V)(a)의 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 방법을 이용하여, 이의 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I), (I)(a), (III), (III)(a), (IV), (IV)(a), (V) 또는 (V)(a)의 아민은 디에틸 에테르(Et₂O), CH₂CI₂, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메탄올 (MeOH)과 같은 용매 중 트리플로오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA), HCI, 황산(H₂SO₄), 말레산, 또는 구연산으로 처리되어, 대응하는 염의 형태를 제공할 수 있다.

상기 기재된 반응식에 따라 제조된 화합물은 거울상 이성질체 합성, 부분입체 이성질체 합성, 또는 레지오 이성질체 합성(regiospecific synthesis)에 의해, 또는 분할에 의해 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 레지오 이성질체(regioisomer)로 수득될 수 있다. 상기 기재된 반응식에 따라 제조된 화합물은 라세미 혼합물 (1:1) 또는 비-라세미 혼합물 (1:1이 아님)로서, 또는 부분입체 이성질체 또는 위치 이성질체의 혼합물로서 대안적으로 수득될 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 수득되는 경우, 단일 거울상 이성질체가 통상의 기술자에게 공지된 통상의 분리법, 예를 들어, 카이랄 크로마토그래피, 재-결정화, 부분입체 이성질체 염 형성(diastereomeric salt formation), 부분입체 이성질체 부가 생성물(diastereomeric adduct)로의 유도체화(derivatization), 생물변환(biotransformation), 또는 효소변환(enzymatic transformation)을 이용하여 분리될 수 있다. 레지오 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 수득되는 경우에, 단일 이성질체는 크로마토그래피 또는 결정화 같은 통상적인 방법을 이용하여 분리될 수 있다.

본 발명 및 다양한 바람직한 양태를 추가로 설명하기 위해 다음의 실시예가 제시된다.

[ 실시예 ]

일반적 방법

¹H 핵자기 공명 (nuclear magnetic resonance, NMR) 스펙트럼은 모든 경우에서 제안된 구조와 일치했다. 특징적인 화학적 이동(δ)이 주요 피크의 지정을 위한 다음의 통상적인 약어를 이용하여, 테트라메틸실란(tetramethylsilane) (¹H-NMR에 대한)으로부터 비롯된 백반분율 다운필드(parts-per-million downfield)에 주어진다: 예, 단일선(singlet, s); 이중선(doublet, d); 삼중선(triplet, t); 사중선(quartet, q); 다중선(multiplet, m); 및 넓음(broad, br). 다음의 약어가 통상적인 용매에 이용된다: 듀테로클로로포름(deuterochloroform, CDCl₃); 헥사듀테로디메틸 설폭사이드(hexadeuterodimethyl sulfoxide, DMSO-d₆); 및 듀테론-메탄올(deuteron-methanol, MeOD-d₄). 적합한 경우에, 토토머가 NMR 데이터 내에서 기록될 수 있고; 몇몇 교환가능한 양성자(exchangeable proton)들이 가시적이지 않을 수 있다.

질량 스펙트럼(Mass spectra, MS) (m/z)이 전자분무 이온화(electrospray ionisation, ESI) 또는 대기압 화학 이온화(atmospheric pressure chemical ionisation, APCI) 중 하나를 이용하여 기록되었다. 적절하고 달리 명시되지 않는 한, 제공되는 m/z 데이터는 동위원소 ¹⁹F, ³⁵Cl, ⁷⁹Br 및 ¹²⁷I에 대한 것이다.

분취 TLC (preparative TLC) 또는 분취 실리카 겔 크로마토그래피(preparative silica gel chromatography)가 이용되는 경우에, 통상의 기술자는 용매의 임의의 혼합물을 선택하여, 목적하는 화합물을 정제할 수 있다.

[ 제조예 1: tert -부틸 (2S)-5-히드록시-2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-피롤-1-카르복실레이트 ]

화학식

DCM (5.2 L)을 20 L의 반응기에 채운 후에, Boc-L-알라닌 (650 g, 3.43 mol), 멜드럼산 (545 g, 3.77 mol) 및 DMAP (630 g, 5.15 mol)를 상기 반응기에 채웠고, 라인을 추가의 DCM (1.3 L)으로 세척했다. 용액을 0 °C로 냉각시킨 후에, EDC·HCl (790 g, 4.122 mol)을 20분 동안 분획으로(portion wise) 추가했고, 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 1M 구연산 soln. (4x 3.9 L) 및 물 (3.9 L)로 세척했다. 유기용액을 ca. 2.6 L로 농축시켰고, EtOAc (6.5 L)로 희석시킨 후에 ca. 2.6 L로 추가로 농축시켰다. EtOAc (3.9 L)를 재차 추가했고, 용액을 0°C에서 18시간 유지시켰다. 용액을 증류 모드에서 (66-67°C의 내부온도) 800 mBar의 내부 진공(internal vacuum)과 함께 80°C로 가열시켰고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 최소부피 (1 L)까지 증발시켰고, 용액을 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용했다. 이 용액의 점적을 증발시켜 분석샘플을 수득했다.

LCMS m/z =212.2 [M-H]^-

[ 제조예 2: tert -부틸 (2S)-3-히드록시-2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -1- 카르복실레이트 ]

화학식

tert-부틸 (2S)-5-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (제조예 1, 732 g, 3.43 mol)의 용액을 DCM (5.1 L) 및 AcOH (2.2 L)로 희석시켰고, 혼합물을 0 °C로 냉각시켰다. NaBH₄ (195 g, 5.15 mol)를 분획으로 6시간 동안 추가했고, 물 (7.3 L)을 조심스럽게 추가하여 반응물을 퀀칭했으며(quenching), 혼합물을 15시간 동안 교반시켰다. 상을 분리했고, DCM 층을 수집하였으며, 수성상을 DCM으로 세척하였다 (0.7 L x4). 합한 유기층을 구치 필터(Gooch filter)를 통과시켜 여과한 후에, AcOH (2.2 L)를 추가하였고, 용액을 0 °C로 냉각시켰다. NaBH₄ (97.5 g, 2.57 mol)를 1시간 동안 분획으로 추가했고, 생성된 진한 현탁액(thick suspension)을 30분 동안 교반시켰다. K₂CO₃ (40% M/V의 용액) (7.3 L)을 추가했고, 두 상을 분리시켰다. 수층을 DCM으로 추출했고(1 L x 2), 합한 유기상을 건조(Na₂SO₄) 및 여과하여 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용되는 용액을 수득하였다. 이 용액 10 mL를 증발 건조시켜 1.625 g의 생성물을 수득하였다 (추정 수율 650 g, 88%).

¹HNMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ: 1.18 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.35-2.57 (ddd, 2H), 4.05 (오중선, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H).

[ 제조예 3: tert -부틸 (2S)-2- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -1H-피롤-1- 카르 복실레이트 ]

화학식

Et₃N (1.06 L, 7.63 mol)을 DCM (6.5 L) 중 tert-부틸 (2S)-3-히드록시-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 2, 651 g, 3.05 mol)의 용액에 추가했고, 이 혼합물을 0 °C로 냉각시켰다. MsCl (283 mL, 3.66 mol)을 2시간 동안 적가한 후에, 반응물을 실온으로 승온되도록 두었고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 세척했다(3 x 2L). 수득된 유기용액을 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용했다. 이 용액 10 mL를 증발 건조시켜 0.843 g의 생성물을 수득했다 (추정 수율 590 g, 98%).

¹HNMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ : 1.35 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.08 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H).

[ 제조예 4: tert -부틸 ( 1S,3aR,6aS )-5- 벤질 -1- 메틸 -3-옥소- 옥타하이드로피 롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트 ]

화학식

DCM (5.9 L) 및 TFA (62 mL, 0.81 mol) 중 tert-부틸 (2S)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (제조예 3, 590 g, 2.99 mol)의 얼음-냉각된 교반된 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸) 벤질아민 (1721 mL, 6.73 mol)을 4시간 동안 적가한 후에, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO₃ soln. (5.9 L) 사이에서 분배했고, 층을 분리하여, 수성상을 DCM으로 2회 추출했다 (2x 1.2 L). 합한 유기층을 증발시켰고, 잔류물을 EtOAc (3.0 L)로 희석시켰으며, 용액을 aq. NH₄Cl soln. (3x 3.0 L at pH ~5)으로 세척했고, 물 (3.0 L)로 1회 세척했다. 용매를 진공하에서 최소부피 (~ 2L)로 농축시켜, 오렌지 색상의 오일(1.9 Kg)을 수득했고, 이를 Cy:EtOAc 95:5 (3.8 L)에 넣은 후, 60시간 동안 교반시켰다. 형성된, 생성된 고체를 여과 분리하여(filtering off), 표제 화합물을 오프-화이트 색상의 고체로 수득했다 (470 g, 49%).

모액(mother liquor)을 증발 건조시키고, 오렌지 색상의 오일 (1.3 Kg)을 Cy (2.4 L, [버림])으로 용출한 후 Cy:EtOAc 50:50 (6.0 L)으로 용출하며, SiO₂ 패드 (1.2 Kg)를 통과시켰다. 수집된 용액을 증발시켰고, 잔류물을 EtOAc (590 mL)에 넣어 반응기에 채웠다. 용매를 최소부피로 농축시켰고, Cy (1.2 L)를 추가하였으며, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 진공하에서 여과해, Cy (200 mL)로 세척하였고, 오븐 건조시켜 추가의 표제 화합물을 화이트 색상의 고체로 수득하였다 (140 g, 14%).

모액(mother liquor)을 증발 건조시키고, 오렌지 색상의 오일(270 g)을 Cy (0.6 L)에 넣어 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 형성된 고체를 진공하에서 여과시켰고, Cy으로 세척하여 (4x 25 mL의 분획) 추가의 표제 화합물을 화이트 색상의 고체로 수득했다 (60 g, 6%).

LCMS m/z = 331.3 [MH]⁺

[대안적 제조예 : tert -부틸 ( 1S,3aR,6aS )-5- 벤질 -1- 메틸 -3-옥소- 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2-카르복실레이트]

DCM (8.45 L) 및 TFA (89 mL, 1.15 mol) 중 tert-부틸 (2S)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (제조예 3, 845 g, 4.28 mol)의 얼음-냉각된 교반된 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸) 벤질아민 (1450 mL, 5.66 mol)을 1시간 동안 적가한 다음에, 혼합물을 10°C에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 과 포화 NaHCO₃ soln. (8.45 L) 사이에서 분배했고, 분리된 층과 수성상을 DCM으로 2회 추출했다 (2x 1.69 L). 합한 유기층을 최소부피까지 증발시켰고, 잔류물을 EtOAc (4.2 L)로 희석시켰으며, 용액을 aq. NH₄Cl soln. (3x 4.2 L, pH ~5) 및 물 (4.2 L)로 세척했다. 용매를 감압하에서 최소부피(~ 2L)로 농축시켜, 오렌지 색상의 오일(2.0 Kg)을 수득하였고, 이를 Cy:EtOAc 95:5 (5.3 L)에 넣었다. 생성물의 기준샘플(authentic sample)을 추가하여 결정화를 촉진시켰고, 혼합물을 60시간 동안 교반시켰다. 형성된, 생성된 고체를 여과 분리하여, 표제 화합물을 오프-화이트 색상의 고체로 수득하였다 (290 g, 20%).

모액을 증발 건조시키고, 오렌지 색상의 오일을 (1.7 Kg) Cy (3.4 L, [버림])로 용출한 후 Cy:EtOAc 50:50 (8.45 L)으로 용출시키며, SiO₂ 패드 (1.5 Kg)를 통과시켰다. 수집된 용액을 증발시켰고, 잔류물을 반응기에 채워, Cy (2.0 L)를 추가했다. 이 용액을 Cy:EtOAC 50:50 (5.8 L)로 용출하며 SiO₂를 통과시켜 여과했고, 수집된 용액을 감압하에서 농축시켰고, Cy (300 mL)로 세척하며 반응기에 채웠다. 혼합물을 ca. 2.5 L로 농축시켰고, 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 진공하에서 여과시켰고, Cy (500 mL)로 세척하였으며, 오븐 건조하여 표제 화합물을 오프-화이트 색상의 고체로 수득하였다(507 g, 36%).

모액을 증발 건조시키고, 오렌지 색상의 오일을 Cy (0.85 L)에 넣어 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 형성된 고체를 진공하에서 여과시켰고, Cy (4x 35 mL 분획)로 세척하여 추가의 표적 화합물을 화이트 색상의 고체로 수득하였다 (64 g, 6%). 전체 수율: 861 g, 61%의 수율.

¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.27 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.54 (dd, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 2H).

LCMS m/z = 331.4 [MH]⁺

[ 제조예 5: ( 3S,3aS,6aR )-5- 벤질 -3- 메틸 - 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -1-온 ]

화학식

TFA (1.423 L, 18.58 mol)를 DCM (4.7 L) 중 tert-부틸 (1S,3aR,6aS)-5-벤질-1-메틸-3-옥소-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트 (제조예 4, 470 g, 1.422 mol)의 용액에 추가했고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응물을 -5 °C로 냉각시켰고, 내부온도를 15 °C 미만으로 유지하며 갓 제조된 6M NaOH soln.을 적가해 용액을 중화시켰다(neutralising). 적가가 완료되면, EtOAc (300 mL)를 추가했고, 두 상을 분리했다. 유기상을 물 (2 L)로 세척한 후에, Celite®의 박층(thin layer)을 통과시켜 에멀젼을 파괴했다(breaking). 유기용액을 물(2 L)로 재차 세척했고, Celite®의 박층을 통해 여과시킨 후에 반응기에 채웠다. 용액을 0 °C로 냉각시켜 15시간 동안 두었다. 온도를 20 °C로 증가시켰고, 용매를 증발 건조시킨 후에, 2-MeTHF와 공비 혼합하여(azeotroping) 표제 화합물을 어두운 오렌지 색상의 오일로 수득했다 (80 g, 정량 수율).

LCMS m/z = 231.0 [MH]⁺

[대안적 제조예 : ( 3S,3aS,6aR )-5- 벤질 -3- 메틸 - 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -1-온 ]

TFA (1.9 L, 24.81 mol)를 DCM (1.0 L) 중 tert-부틸 (1S,3aR,6aS)-5-벤질-1-메틸-3-옥소-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트 (제조예 4, 997 g, 3.017 mol)의 용액에 추가했고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰고, TFA를 톨루엔과 함께 공-증류했다(co-distilling). 잔류물을 DCM (10 L)에 넣고, sat. NaHCO₃ soln. (10 L)으로 세척하였으며, 상을 분리하였고, 수성상을 DCM으로 추출했다 (2 x 2 L). 합한 유기용액을 물(10 L)로 세척한 후에, 진공에서 증발시켜, 잔류물을 2-MeTHF (2 L)와 공비 혼합해 표제 화합물을 정량 수율(quantitative yield)의 어두운 색상의 오일로 수득하였다.

¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.12 (d, 3H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 5H), 7.63 (br s, 1H).

[ 제조예 6: ( 1S,3aS,6aS )-5- 벤질 -1- 메틸 - 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 ]

반응식

LiAlH₄ 펠렛 (133 g, 3.56 mol)을 2-MeTHF (2.6 L)에 조심스럽게 추가하여, 어두운 색상의 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 2-MeTHF (660 mL) 중 (3S,3aS,6aR)-5-벤질-3-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 (제조예 5, 327 g, 1.422 mol)의 용액을 0 °C에서 1시간 동안 적가했고, 생성된 반응물을 3시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 반응물을 -10°C로 냉각시킨 후에, 물 (135 mL), NaOH (15% w/w, 135 mL) 및 물 (405 mL)을 이 순서로 2시간 동안 서서히 추가했다. 수득된 화이트 색상의 침전물을 15시간 동안 실온에서 교반시켰고, 여과시켰으며 2-MeTHF (2 L)로 세척했다. 여과물을 증발 건조시켜, 표제 화합물을 맑은 오렌지 색상의 오일로 수득했다(280 g, 91%).

LCMS m/z = 217.3 [MH]⁺

[ 제조예 6A: ( 1S,3aS,6aS )-5- 벤질 -1- 메틸 - 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 하이드로클로라이드 ]

화학식

IPA (56.67 mL, 340 mmol) 중 6M HCl을 0 °C의 TBME (200 mL) 중 (1S,3aS,6aS)-5-벤질-1-메틸-옥타하이드로필롤로[3,4-c]피롤 (제조예 6, 78 g, 351 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 진공하에서 여과하여 표제 화합물을 베이지 색상의 고체로 수득했다(50 g, 56 %).

[ 제조예 7: ( 1S,3aR,6aS )-5- 벤질 -2-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )-1- 메틸 -옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 ]

화학식

2-플루오로-4-메톡시벤조산 (35g, 204 mmol)을 SOCl₂ (70 mL) 중에 현탁시켰고, 혼합물을 80 °C에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에서 건조시키고, 톨루엔과 공비 혼합했다 (3x50 mL). 생성된 오일을 DCM (300 mL) 중에 용해시켰고, 0 °C로 냉각하였으며, Et₃N (85 mL, 582 mmol)을 추가했다. (1S,3aS,6aS)-5-벤질-1-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 하이드로클로라이드 (제조예 6a, 49.2 g, 194 mmol)를 5분 동안 분획으로 추가한 후에, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. Sat. NaHCO₃ soln. (300 mL)을 추가했고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 유기상을 분리했고, 추가의 sat. NaHCO₃ soln. (200 mL)을 추가했으며, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 유기상을 분리했고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득했다.

LCMS m/z = 369.0 [MH]⁺

[대안적 제조예 : ( 1S,3aR,6aS )-5- 벤질 -2-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )-1-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤]

(1S,3aS,6aS)-5-벤질-1-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (제조예 6, 578 g, 2.672 mol)을 MeCN (5. 8L) 중 2-플루오로-4-메톡시벤조산 (500 g, 2.939 mol) 및 Et₃N (1.19 L, 8.55 mol)의 용액에 추가했고, 혼합물을 0°C로 냉각시켰다. T3P (2040 g, 3.206 mol)를 45분 동안 적가했고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 ca. 1.7 L로 농축시켰고, EtOAc (5.8 L)를 추가했으며, 용액을 20% (w/w) aq. K₂CO₃ (2x 5.8 L)로 2회 세척했고, 1:1 H₂O/브라인 용액 (5.8 L)으로 1회 세척했다. 용매를 진공에서 증발시켰고, 잔류물을 EtOH (2.9 L) 중에 현탁시켰다. 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 어두운 색상의 오일로 수득했고, 이 오일을 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용했다.

¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) (회전 이성질체의 혼합물) δ: 0.97, 1.17 (d, 3H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.72-3.06 (m, 2H), 3.42-3.59 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 6H).

LCMS m/z = 369.1 [MH]⁺

[ 제조예 8: ( 1S,3aR,6aS )-2-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )-1- 메틸 - 옥타하이 드로피롤로[3,4-c]피롤 ]

화학식

(1S,3aR,6aS)-5-벤질-2-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)-1-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (제조예 7, 75.5 g, 202 mmol)을 EtOH (1 L) 중에 용해시켰고, 10% Pd/C (11 g, 10% w/w)을 추가하여, 용액을 H₂ 분위기 (6 bar)하에서 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통과시켜 여과했고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 점성 오일(sticky oil)로 수득하였다 (56 g, 99%).

LCMS m/z = 279.0 [MH]⁺

[ 실시예 1: 6 -[( 3aS,4S,6aR )-5-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )-4- 메틸 - 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-2,4-디메틸피리딘-3-카보니트릴 ]

화학식 (I)(a)

6-클로로-2,4-디메틸니코티노니트릴 (198 mg, 1.18 mmol) 및 K₂CO₃ (164 mg, 1.19 mmol)를 EtOH (3 mL) 중 (1S,3aR,6aS)-2-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)-1-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (제조예 8, 300 mg, 1.08 mmol)의 용액에 추가했고, 반응물을 80°C에서 3시간 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배했고, 유기상을 분리하여 진공에서 증발시켰다. 조물질(crude material)을 MTBE (10 mL) 및 EtOAc (1 mL) 중에 현탁시켰고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과 분리했고, 사이클로헥산 (3 mL)으로 세척하여 268 mg, 61%의 표제 화합물을 수득했다. 모액을 진공에서 농축시켰고, cy:EtOAc (100:0 내지 0:100)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제해, 추가의 84 mg, 19%의 표제 화합물을 수득했다.

¹HNMR (400MHz, MeOD-d₄) (회전 이성질체의 혼합물) δ: 1.12, 1.44 (2xd, 3H), 2.38, 2.40 (2xs, 3H), 2.52, 2.54 (2xs, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.12- 3.35 (m, 2H), 3.49-4.24 (m, 9H), 6.28, 6.31 (2xs, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H)

LCMS m/z = 409.1 [MH]⁺

[대안적 제조예 : 6-[( 3aS,4S,6aR )-5-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )-4- 메틸 -옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2,4-디메틸피리딘-3-카보니트릴 ]

20 L의 반응기를 25°C의 DMSO (1.87 L) 및 (1S,3aR,6aS)-2-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)-1-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (제조예 8, 625 g, 2.24 mol)로 채웠다. 6-클로로-2,4-디메틸니코티노니트릴 (344 g, 2.06 mol)과 K₂CO₃ (466 g, 3.37 mol)를 추가했고, 라인을 DMSO (1.23 L)로 세척했으며, 반응물을 70°C에서 17 시간 동안 교반시켰다. 냉각된 현탁액을 구치 필터상에서, 추가의 DMSO (625 mL)로 세척하며 이 필터를 통해 여과했다. 반응기를 물(12.5 L)로 채웠고, 합한 유기용액을 2시간 동안 격렬히 교반시키며(vigorously stirring) 적가했다. 현탁액을 60°C로 가열시켰고, 30분 동안 교반시킨 후에 25°C로 냉각시켰고, 30분 후에 재차 60°C로 가열시켰다. 30분 후에, 현탁액을 재차 25°C로 냉각시켰고, 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰고 (3x), 고체를 물로 세척했다 (3 x 6.25 L). 여과 케이크(filter cake)를 진공하 50°C에서 4일 동안 건조시켜, 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (770 g, 90%).

¹HNMR (400MHz, MeOD-d₄) (회전 이성질체의 혼합물) δ: 1.12, 1.44 (2xd, 3H), 2.38, 2.40 (2xs, 3H), 2.52, 2.54 (2xs, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.12- 3.35 (m, 2H), 3.49-4.24 (m, 9H), 6.28, 6.31 (2xs, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H).

LCMS m/z = 409.1 [MH]⁺

[ 실시예 2: 인간 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체에 대한 실시예 1의 화합물의 시험관내 친화도]

인간 재조합 OX1 수용체 (hOX1R) 및 OX2 수용체 (hOX2R)에 대한 6-[(3aS,4S,6aR)-5-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)-4-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2,4-디메틸피리딘-3-카보니트릴 3278/6 (실시예 1의 화합물)의 시험관내 결합 친화도를 섬광 근접 결합검정 (Scintillation Proximity binding Assay, SPA)을 이용하여 측정했다.

96-웰 플레이트 SPA를 길항제 방사선 리간드 (OX-radioligand)인 hOX1R에 대한 [3H]-SB674042 (Langmead 외, 2004; Malherbe 외, 2009a) 및 hOX2R에 대한 [3H]-EMPA (Malherbe 외, 2009b)를 이용해 전개시켰다. 세포막을 재조합 세포주로부터 제조했는데, CHO 세포주는 hOX1R (GeneBank 수탁번호# NM_001525)로 형질전환시켰고, HEK 세포주는 hOX2R (GeneBank 수탁번호# NM_001526.2)로 형질전환시켰다.

검정일자에, hOX1R 또는 hOX2R를 함유하는 막을 SPA-비드상에서 포획했다(capturing). 모든 테스트 화합물을 100% DMSO 중에 10mM 저장용액(stock solution)으로서 용해시켰고, 검정 직전에 100% DMSO 중 8-포인트-반-대수 희석액(8-point semi-log dilution)으로 제조했다 (5uM 내지 0.064nM의 최종 검정 범위). 실시예 1의 화합물을 적합한 OX-방사성 리간드와 함께 공동-투여했고, SPA-막 제조물을 추가하여 검정을 개시했다. 검정하는 동안, 수용체에 결합된 실시예 1의 임의의 화합물은 방사성 리간드와 경쟁하여 검정 신호를 감소시켰다. 검정 플레이트를 PerkinElmer 사의 Microbeta2를 이용해 리딩하여, 실시예 1의 화합물의 결합 프로필이 hOX1R 및 hOX2R 검정 포맷 내 몇몇 시점들 (15, 60, 90, 120, 150 분, 및 18시간)에 대해 실온(19℃)에서 평가되도록 했다

데이터 처리 및 분석

종점 데이터 값(End-point data value)을 특이적 결합 (Specific Binding, SB)으로 정했고, 대조군의 백분율(percentage of control) (%SB)로 표현했는데, 100%는 경쟁적 비-표지 리간드가 존재하지 않는 OX-방사성 리간드의 SB이고, 0%는 과량의 경쟁적 콜드/비-표지 리간드(cold/unlabelled ligand) (수보렉산트(Suvorexant); 이중 OXR-길항제 [DORA])가 존재하는 관련 OX-방사성 리간드의 SB이다.

TB= 전체 결합(Total Bound) (0.5% DMSO가 존재);

NSB= 비-특이적 결합(Non Specific Bound) (1 μM의 수보렉산트가 존재) = 0%; 및

SB= 특이적 결합 (TB-NSB) = 100%.

커브 피팅 및 친화도 측정

XLfit 및/또는 GraphPad Prism v5에서, 4-파라미터 로지스틱 모델(four-parameter logistic model)을 이용하여, 검정 데이터를 반수 최대 억제농도(IC₅₀)를 측정하는 데 이용했다. IC₅₀을 실시예 1의 화합물의 농도의 log10에 대한 %SB의 플롯으로부터 유도했다. pKi를 IC₅₀으로부터 쳉-프루소프 보정 (Cheng-Prusoff correction)을 이용하여 계산했다: pKi = IC₅₀ /(1+([L]/KD)). 이 식에서, [L]은 대체 검정(displacement assay)에서의 방사성 리간드 농도이고, KD는 방사성 리간드의 해리 상수(dissociation constant)이다. 선택도 값(Selectivity value)은 Ki [Ki (OX2R)/Ki(OX1R)]으로부터 유도된다.

결과

결과를 아래의 표 1과 표 2에 제시한다:

[표 1]

[표 2]

결과는 실시예 1의 화합물이 hOX2R에 대해 69배의 선택도를 수반하며, hOX1R 및 hOX2R에 대해서 높은 친화도를 가진다는 것을 나타낸다.

[ 실시예 3: 인간 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체에 대한 비교예 A의 화합물의 시험관내 친화도]

비교예 A: 6-[( 3aS,4S,6aR )-5-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )- 옥타하이드로 피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2,4-디메틸피리딘-3-카보니트릴

화학식 A

상기 화학식 A의 화합물을 실시예 1의 화합물에 대해서 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 제조 및 테스트했다.

비교예 A에 대한 결과를 아래의 표 3과 표 4에 제시한다

[표 3]

[표 4]

결과는 실시예 1의 화합물이 비교예 A보다 hOX2R에 대해서 더 높은 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다. 실시예 1의 화합물은 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일 모이어티의 4-메틸 치환으로 인해 비교예 A의 화합물과 상이하다. 그러므로, 결과는 상기 메틸 치환이 비교예 A에 비해서 hOX2R에서 증가된 친화도를 야기한다는 것을 입증한다.

[참고문헌]

Claims (15)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성질체, 토토머 또는 광학 이성질체:
   화학식 (I)
   

   

   
   
2. 제1항에 있어서,
   메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기 (methylated octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole group)에 존재하는 중심 수소원자(central hydrogen atom)는 cis 위치로 존재하는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성질체, 토토머 또는 광학 이성질체.
   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 화합물은 하기 화학식 (I)(a)의 화합물인 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성질체, 토토머 또는 광학 이성질체:
   화학식 (I)(a)
   

   

   
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
   
5. 약제로 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제4항에 기재된 약제학적 조성물.
   
6. 오렉신 수용체 활성(orexin receptor activity)에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제4항에 기재된 약제학적 조성물.
   
7. 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제4항에 기재된 약제학적 조성물의 용도.
   
8. 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제4항에 기재된 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
   
9. 제8항에 있어서,
   상기 대상체는 인간 대상체인 것인, 방법.
   
10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병, 장애 또는 질환은 수면-각성 주기(sleep-wake cycle)의 장애; 대사장애(metabolic disorder); 신경장애(neurological disorder); 및 섭식장애(feeding disorder), 음주장애(drinking disorder), 각성장애(arousal disorder), 스트레스 장애(stress disorder), 중독장애(addiction disorder), 특히, 약물 중독장애, 물질대사 및 생식장애와 같은 기타 장애;로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물, 용도, 또는 방법.
    
11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병, 장애 또는 질환은 수면-각성 주기의 장애, 수면-각성 이행장애(sleep-wake transition disorder), 불면증(insomnia), 하지 불안증후군(restless legs syndrome), 시차증(jet-lag), 수면방해(disturbed sleep), 신경장애(neurological disorder)에 대해서 이차적인(secondary) 수면장애, 조증(mania), 우울증, 조울증(manic depression), 조현병(schizophrenia), 통증 증후군(pain syndrome), 섬유 근육통(fibromyalgia), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 긴장증(catatonia), 파킨슨병, 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 불안(anxiety), 스트레스 장애, 공황장애(panic disorder), 섬망(delirium), 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 과체중 또는 비만, 과체중 또는 비만과 관련된 질환, 인슐린 저항증(insulin resistance), 제II형 당뇨병(type II diabetes), 고지혈증(hyperlipidemia), 담석증(gallstone), 앙기나(angina), 고혈압(hypertension), 호흡곤란(breathlessness), 빈맥(tachycardia), 불임(infertility), 수면 무호흡증(sleep apnoea), 허리 및 관절통증, 하지정맥류(varicose vein), 골관절염(osteoarthritis), 고혈압, 빈맥, 부정맥(arrhythmia), 협심증(angina pectoris), 급성 심부전(acute heart failure), 궤양, 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome), 설사(diarrhoea), 위식도 역류(gastroesophageal reflux), 중독, 및 알코올 중독(alcoholism)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물, 용도 또는 방법.
    
12. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병, 장애, 또는 질환은 수면-각성주기의 장애, 수면-각성 이행장애, 또는 불면증인 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물, 용도 또는 방법.
    
13. 하기 화학식 (V)의 화합물과 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 방법:
    반응식
    

    

    
    상기 화학식 (XVI)에서, LG는 클로로기, 브로모기, 메실레이트기, 또는 토실레이트기와 같은 이탈기(leaving group)이고, 바람직하게는 클로로기이다.
    
14. 제13항에 있어서,
    상기 화학식 (V)의 화합물 및 상기 화학식 (I)의 화합물 중의 메틸화된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤기에 존재하는 중심 수소원자는 cis 위치로 존재하는 것인, 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 방법.
    
15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    하기 화학식 (V)(a)의 화합물과 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (I)(a)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 방법:
    반응식
    

    

    
    상기 화학식 (XVI)에서, LG는 클로로기, 브로모기, 메실레이트기, 또는 토실레이트기와 같은 이탈기이고, 바람직하게는 클로로기이다.