KR20200026975A - 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
고혈압의 치료를 필요로 하는 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법이 기재된다. 상기 방법은 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 치료학적 유효량의 사르탄은 치료 기간에 걸쳐 변하는 일일 투약량으로 투여되고, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량은 1.0 내지 5.0 mg/kg 체중이고, 상기 사르탄의 일일 투약량은 상기 치료 기간 동안의 상기 제1 기간 이후 제2 기간 동안 감소된다.
Description
본 발명은 수의학 분야, 특히, 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 전신 질환의 치료를 필요로 하는 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함한다.
신장 질환의 유병률은 노령 고양이에서 높지만, 만성 신부전이 가장 중요한 것으로 간주된다. 고양이에서의 만성 신장 질환 (chronic kidney disease: CKD)의 유병률은 7년령 이상인 고양이의 53%에서 최대 20%에 이르는 것으로 보고된다 (문헌 [Lefebre, Toutain 2004,J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265 - 281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006]). 경증도 내지 중등도의 질소혈증 및 신장외 임상 징후 (IRIS 2 및 3 단계)가 있는 고양이에서의 생존은 1 내지 3년의 범위이었다. 조기 관리 및 치료법은 CKD의 예후에 성공적으로 영향을 미치는 것으로 간주된다 (문헌 [Wolf AM North Am. Vet Congress 2006]).
적어도 최종 단계의 만성 신부전 (chronic renal failure: CRF)은 근본적인 원인에 관계없이 신장의 비가역적인 구조적 병변을 특징으로 한다. 이에 의해, 네프론 (예를 들어, 사구체, 세뇨관 주위 모세혈관, 세관 또는 간질 조직)의 한 부분에 초기에 국한된 진행성 비가역적 병변은 결국 이들의 기능적 상호 의존성으로 인해 네프론의 남아 있지만 초기에 영향을 받지 않은 부분에서 병변의 발달을 담당한다. 새로운 네프론이 질병에 의해 비가역적으로 파괴된 다른 것들을 대체하도록 형성될 수 없다. 일차 신성 질소혈증이 있는 고양이에서의 생검 소견의 연구에서, 세뇨관 간질 신염은 샘플 중 70%에서 관찰되었으며, 사구체 신장병증은 샘플 중 15%에서, 림프종은 샘플 중 11%에서, 아밀로이드증은 샘플 중 2%에서 발생하였다. CRF는 신장 기능의 감소 또는 신장 손상의 존재로 인식된다 ( 문헌 [Polzin, Osborne, Ross 2005 in: Ettinger SJ, Feldman CE (eds.) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6 th , Vol 2. Chapter 260, 1756 -1785]).
안지오텐신 II는 병태 생리학에서 중요한 역할을 하며, 특히, 사람에서 가장 강력한 혈압 증가제이다. 안지오텐신 II는, 혈압을 상승시키는 효과에 추가하여, 좌심실 비대, 혈관 비후, 죽상 동맥 경화증, 신부전 및 뇌졸중에 기여하는 성장 촉진 효과도 또한 있는 것으로 알려져 있다. 소동물에서, 어느 하나의 ACE 억제제를 통한 안지오텐신 II의 효과의 억제는 혈압을 감소시키고 단백뇨를 조절하는 이의 동시 능력을 통해 신장 보호 효과를 나타내는 것으로 나타났다.
현재의 치료법은 신장 기능, 특히, 사구체 관류를 유지함으로써 사구체 기능을 개선함으로써 고양이에서 질병의 진행을 지연시키는 것을 목표로 한다. 이것은 식이 단백질 제한, 식이 지질 섭취의 변경, 포스페이트 제한 및 안지오텐신 전환 효소 (angiotensin-converting enzyme: ACE) 억제제에 의한 치료를 포함한다 (문헌 [P.J. Barber (2004) The Kidney, in: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3rd edition, Blackwell Publishing, Oxford, UK]).
ACE 억제제, 특히, 에날라프릴, 베나제프릴, 이미다프릴 및 라미프릴은 만성 심부전 (chronic heart failure: CHF)을 제어하기 위해 소동물용 의약품에서 초기에 개발되었다. 만성 심부전의 진행 및 신장 손상의 진행에서의 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (renin-angiotensin-aldosterone system: RAAS)의 병태 생리 학적 역할에 기초하여, 이들 제제는 고양이를 비롯한 소동물에서 질병의 진행을 지연시키고 이환율 및 고통을 감소시키기 위해 만성 신장 질환 (chronic kidney disease: CKD)의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 이에 대한 타당한 증거는 아마도 고양이 CRF의 치료에 대한 유럽의 베나제프릴의 최근 승인일 것이다 (문헌 [Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 27, 265-281]). 그러나, ACE 억제제의 신장 보호는 혈압 감소 보다는 단백뇨에 대한 효과에 의해 매개되었을 가능성이 있다. 이것은 라미프릴에 대해 나타났는데, 혈압에 대한 효과가 위약의 효과에 필적한 반면 단백뇨가 감소되었기 때문이다 (문헌 [Remuzzi et al., 2006, J Clin Invest 116, (2) 288-296]).
임상적 관점에서, ACE 억제제는 안지오텐신 I에 대한 특이성의 부족 및 "안지오텐신 탈출" 현상 (여기서, 카텝신, 트립신 또는 심장 키마아제와 같은 대체 효소 경로도 또한 안지오텐신 I을 전환시킬 수 있다)으로 인해 RAAS를 차단하기 위한 바람직한 표적이 아니다. 또한, ACE 억제제에 의한 장기간 치료 동안, ACE 활성은 상향 조절되며, 안지오텐신 I의 수준은 레닌 분비 자극으로 인해 높다 (문헌 [Burnier & Brunner, 2000, The Lancet, 355, 637-645]).
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 만성 신장 질환에 대한 고양이의 치료 또는 예방을 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공하는데 있다.
본 발명의 보다 추가의 일반적인 양태는 전신 질환에 대한; 바람직하게는 안지오텐신 II와 관련되거나 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS)과 관련된 전신 질환에 대한 고양이의 치료 또는 예방을 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공하는데 있다.
따라서, 본 발명의 보다 추가의 양태는 고혈압에 대한 고양이의 치료 또는 예방을 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공하는데 있다.
도 1은 안지오텐신 II 수용체 1 길항제에 의한 혈압 증가의 억제에 대한 플롯이다.
도 2는 실시예 4 및 5의 연구에서 텔미사르탄 및 위약 그룹에 대한 기준값으로부터의 수축기 혈압의 변화에 대한 플롯이다.
도 3은 실시예 6에 대한 연구 디자인의 개요를 도시한 것이다.
도 4는 실시예 6의 연구에서 텔미사르탄 및 위약 그룹에 대한 기준값으로부터의 수축기 혈압의 변화에 대한 박스 플롯이다.
도 5는 실시예 6의 연구에서 14일 및 28일에 텔미사르탄 및 위약 그룹에 대한 기준값으로부터의 수축기 혈압의 변화에 대한 플롯이다.
도 6a 및 6b는 본 출원에서 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 부품 키트 (kit in parts)를 위한 약제 함유 및 투여 시스템의 예시적인 실시형태를 도시한 것으로, 여기서, 상기 시스템은 플런저 및 약제를 저장하기 위한 용기를 포함한다.
도 2는 실시예 4 및 5의 연구에서 텔미사르탄 및 위약 그룹에 대한 기준값으로부터의 수축기 혈압의 변화에 대한 플롯이다.
도 3은 실시예 6에 대한 연구 디자인의 개요를 도시한 것이다.
도 4는 실시예 6의 연구에서 텔미사르탄 및 위약 그룹에 대한 기준값으로부터의 수축기 혈압의 변화에 대한 박스 플롯이다.
도 5는 실시예 6의 연구에서 14일 및 28일에 텔미사르탄 및 위약 그룹에 대한 기준값으로부터의 수축기 혈압의 변화에 대한 플롯이다.
도 6a 및 6b는 본 출원에서 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 부품 키트 (kit in parts)를 위한 약제 함유 및 투여 시스템의 예시적인 실시형태를 도시한 것으로, 여기서, 상기 시스템은 플런저 및 약제를 저장하기 위한 용기를 포함한다.
본 발명의 실시형태들을 설명하기 전에, 본 출원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는다면 복수형에 대한 언급도 포함한다는 것에 주의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하며, "담체"에 대한 언급은 당해 분야의 통상의 기술자들에게 공지된 1종 이상의 담체 및 이의 등가물 등에 대한 언급이다. 달리 정의하지 않는다면, 본 출원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 소정의 범위 및 수치는, 달리 명시되지 않거나 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 달리 공지되지 않는다면, 1 내지 5% 정도로 변할 수 있으므로, "약"이라는 용어는 상세한 설명에서 생략되었다. 본 출원에서 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법들 및 재료들을 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용할 수 있지만, 바람직인 방법, 장치 및 재료들을 이제부터 기재한다. 본 출원에서 언급된 모든 간행물들은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에서 보고된 바와 같은 물질, 부형제, 담체 및 방법들을 기재하고 개시할 목적을 위해 참조로 본 출원에 포함된다. 본 출원에서 그 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 개시 내용보다 선행할 자격이 없다고 인정하는 것으로 해석해서는 안된다.
따라서, 상기 기술적 문제에 대한 해결책은 청구범위를 특징으로 하는 실시형태들 및 상세한 설명에 의해 달성된다.
본 발명에 따르면, 고협압의 치료를 필요로 하는 고양이에서 고혈압 (높은 혈압이라고도 또한 지칭됨)의 예방 또는 치료 방법이 본 출원에서 기재되며, 여기서, 상기 방법은 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함하며, 상기 사르탄의 치료학적 유효량은 치료 기간에 걸쳐 변하는 일일 투약량으로 투여된다. 예를 들어, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량은 1.0 내지 5.0 mg/kg 체중이며, 여기서, 상기 사르탄의 일일 투약량은 상기 치료 기간 동안의 상기 제1 기간 이후 제2 기간 동안 감소된다.
특히, 하기 항목들이 본 출원에서 기재된다:
항목 1.
고혈압의 예방 또는 치료를 필요로 하는 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)으로서, 상기 방법이 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 치료학적 유효량의 사르탄이 치료 기간에 걸쳐 변하는 일일 투약량으로 투여되고, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 1.0 내지 5.0 mg/kg 체중이고, 상기 사르탄의 일일 투약량이 상기 치료 기간 동안의 상기 제1 기간 이후 제2 기간 동안 감소되는, 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 2.
항목 1에 있어서, 상기 고혈압이 만성 신장 질환 또는 갑상선 기능 항진증과 관련되어 있는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 3.
항목 1에 있어서, 상기 고혈압이 특발성 고혈압인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 4.
항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 일일 투약량이 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (systolic blood pressure: SBP) 값에 기초하여 변하는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 5.
항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 사르탄의 일일 투약량이 0.10 내지 0.50 mg/kg 체중 범위의 증분량 (incremental amount)으로 상기 제2 기간 동안 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 6.
항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (SBP) 값이 상기 제1 기간 전에 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값과 비교하여 적어도 10 mmHg 만큼 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 7.
항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 SBP 값이 상기 제1 기간 전에 측정된 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값과 비교하여 적어도 20 mmHg 만큼 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 8.
항목 1 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 SBP 값이 상기 제1 기간 전에 측정된 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값과 비교하여 10 내지 150 mmHg, 10 내지 100 mmHg, 10 내지 80 mmHg, 10 내지 50 mmHg, 10 내지 30 mmHg, 10 내지 20 mmHg, 20 내지 150 mmHg, 20 내지 100 mmHg, 20 내지 80 mmHg, 20 내지 50 mmHg, 또는 20 내지 30 mmHg 만큼 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 9.
항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (SBP) 값이 상기 제1 기간 전에 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값에서부터 역치 이하인 값까지 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 10.
항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (SBP) 값이 상기 제1 기간 전에 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값에서부터 역치 (이하)까지 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 11.
항목 9 또는 10에 있어서, 상기 역치가 160 또는 170 mmHg 이하인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 12.
항목 9 또는 10에 있어서, 상기 역치가 160 또는 170 mmHg인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 13.
항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제2 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 상기 제2 기간 후 제3 기간 동안 증가 또는 감소되고, 상기 제2 기간의 종료시에 측정되는 상기 고양이의 SBP의 변화에 기초하는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 14.
항목 1 내지 13 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 2.0 내지 3.0 mg/kg 체중이고, 상기 제 2 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 0.125 내지 2.0 mg/kg 체중인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 15.
항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 기간이 적어도 14일 또는 적어도 28일 또는 적어도 120일인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 16.
항목 1 내지 15 중 어느 한 항목에 있어서, 일일 투여가 경구 투여인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 17.
항목 1 내지 16 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 치료 기간의 적어도 일부 동안 상기 치료학적 유효량의 일일 투여가 단일 용량으로 제공되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 18.
항목 1 내지 16 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 치료 기간의 적어도 일부 동안 상기 치료학적 유효량의 일일 투여가 복수의 용량으로 제공되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 19.
항목 1 내지 18 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법이 9월령 미만의 고양이에게 상기 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 배제하는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 20.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)가 적어도 9월령의 고양이 또는 9월령 이상의 고양이에게 투여되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
항목 21.
고혈압의 치료를 필요로 하는 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 치료학적 유효량의 사르탄이 치료 기간에 걸쳐 변하는 일일 투약량으로 투여되고, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 1.0 내지 5.0 mg/kg 체중이고, 상기 사르탄의 일일 투약량이 상기 치료 기간 동안의 상기 제1 기간 이후 제2 기간 동안 감소되는, 방법.
항목 22.
항목 21에 있어서, 상기 고혈압이 만성 신장 질환 또는 갑상선 기능 항진증과 관련되는, 방법.
항목 23.
항목 21에 있어서, 상기 고혈압이 특발성 고혈압인, 방법.
항목 24.
항목 1 내지 23 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 일일 투약량이 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (SBP) 값에 기초하여 변하는, 방법.
항목 25.
항목 21 내지 24 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 사르탄의 일일 투약량이 0.10 내지 0.50 mg/kg 체중 범위의 증분량으로 상기 제2 기간 동안 감소되는, 방법.
항목 26.
항목 21 내지 25 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (SBP) 값이 상기 제1 기간 전에 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값과 비교하여 적어도 10 mmHg 만큼 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 방법.
항목 27.
항목 26에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 SBP 값이 상기 제1 기간 전에 측정된 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값과 비교하여 적어도 20 mmHg 만큼 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 방법.
항목 28.
항목 21 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (SBP) 값이 상기 제1 기간 전에 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값에서부터 역치 이하인 값까지 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 방법.
항목 29.
항목 28에 있어서, 상기 역치가 160 또는 170 mmHg 이하인, 방법.
항목 30.
항목 21 내지 29 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제2 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 상기 제2 기간 후 제3 기간 동안 증가 또는 감소되고, 상기 제2 기간의 종료시에 측정되는 상기 고양이의 SBP의 변화에 기초하는, 방법.
항목 31.
항목 31 내지 30 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 2.0 내지 3.0 mg/kg 체중이고, 상기 제 2 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 0.125 내지 2.0 mg/kg 체중인, 방법.
항목 32.
항목 21 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 기간이 적어도 14일 또는 적어도 28일 또는 적어도 120일인, 방법.
항목 33.
항목 21 내지 32 중 어느 한 항목에 있어서, 일일 투여가 경구 투여인, 방법.
항목 34.
항목 21 내지 33 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 치료 기간의 적어도 일부 동안 상기 치료학적 유효량의 일일 투여가 단일 용량으로 제공되는, 방법.
항목 35.
항목 21 내지 33 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 치료 기간의 적어도 일부 동안 상기 치료학적 유효량의 일일 투여가 복수의 용량으로 제공되는, 방법.
항목 36.
항목 21 내지 35 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법이 9월령 미만의 고양이에게 상기 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 배제하는, 방법.
항목 37.
안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 포함하는 액상 제형 중에 약제학적 조성물을 포함하되, 상기 사르탄의 양이 고혈압의 치료를 필요로 하는 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료에 대한 치료학적 유효량으로 상기 액상 제형 내에 존재하는, 용기; 및
0.25 mL 이하의 증분으로 또는 0.10 mL 이하의 증분으로 그 위에 임의로 각인되어 있는 부피 눈금 표시를 임의로 갖는 배럴을 포함하는 시린지
를 포함하는 부품 키트.
항목 38.
항목 37에 있어서, 상기 용기의 개방 말단부와 연결되는 어댑터를 추가로 포함하고, 상기 어댑터가 당해 어댑터를 통해 연장되는 개구부를 포함하고, 여기서, 상기 어댑터 개구부가 상기 용기 개방 말단부 보다 치수가 작은, 부품 키트.
항목 39.
항목 37 또는 38에 있어서, 상기 시린지 배럴이, 상기 배럴 개방 말단부가 상기 어댑터 개구부 내로 삽입될 때, 상기 배럴 개방 말단부와 상기 어댑터 사이에서 마찰식 맞춤 (frictional fit)을 용이하게 하도록 상기 어댑터 개구부의 기하학적 구조와 상응하는 기하학적 구조를 갖는 개방 말단부를 포함하는, 부품 키트.
항목 40.
상기 고양이가 적어도 9월령이거나 9월령 이상의 고양이인, 항목 21 내지 35 중 어느 한 항목의 방법 또는 항목 37 내지 39 중 어느 한 항목의 부품 키트.
적응증에 대한 고양이에서의 안지오텐신 II 수용체 1 길항제 (사르탄)의 사용이 공지되어 있다. 안지오텐신 II 수용체 1의 차단은 ACE-억제제로부터 공지된 바와 같은 안지오텐신 전환 효소의 차단과는 상이한 치료 개념이다. 수용체 차단은 RAAS 시스템의 생리학적 캐스케이드에서 보다 특이적이고 완전하고 추가적인 다운 스트림이다. 본 발명은 예상치 못한 결과, 즉, 고양이에서의 고혈압의 예방 또는 치료를 위한 사르탄의 투약량이 특히 고양이에서의 반응이 이러한 치료로부터 양성으로 판단될 때 치료 기간에 걸쳐 하향 적정되거나 감소될 수 있다 (예를 들어, 고양이의 수축기 혈압은 이러한 치료의 결과로서 감소되고 투여되는 사르탄의 투약량의 감소에도 불구하고 특정 수준 이하로 추가로 유지된다)는 것에 기초한다.
연구에서, 고양이는 약력학적 유효 용량의 사르탄에 내약성을 갖는 것으로 나타났다. 예를 들어, 단백뇨성 신장병증이 있는 비당뇨병성 고혈압 사람 환자의 공개-라벨 연구에서, 저용량 (80 mg 1일 1회) 및 고용량 (80 mg 1일 2회) 텔미사르탄의 신장 결과에 대한 영향을 비교하였다. 상기 결과에 의하면, 보다 효과적인 RAAS 억제가 매일 160 mg의 고용량에 의해 달성된다는 개념이 강화되었다. 이러한 용량은, 개 및 래트와 같은 동물의 독성 연구에서 무영향 용량을 초과하는 약 2800 ± 2400 ng/ml (C최대 ± SD)의 혈장 수준에 상응한다. (Investigator brochure 1994, 파일 상의 데이터) 따라서, 하루에 약 2 내지 3 mg/kg 체중의 최종적 용량은 고양이에서 독성인 것으로 예상되었다. 놀랍게도, 파일럿 독성 연구는 이러한 용량 (3 mg/kg 이하)이 고양이에서 양호한 내약성을 갖는다는 것을 나타냈다. 본 출원에서 사용되는 "mg/kg"이라는 용어는 고양이의 체중 kg 당 투약량 (mg)을 지칭한다.
또한, 사르탄은 고양이에서도 또한 안지오텐신 II 수용체 1을 효과적으로 차단하는 것으로 나타났다. 사람과 비교하여, 고양이에서의 절대 생체 이용률이 매우 낮고 고양이에서의 평균 체류 시간 및 혈장 반감기가 다소 짧기 때문에, 이러한 결과는 예상치 못하였다. 경구 생체 이용률은 사람과 비교하여 33.6%로 계산되었다. 경구 평균 t최대는 0.44시간이었으며, 경구 C최대는 138.1 ng/ml이었다. 경구 평균 t1/2는 2.17시간이었다. 평균 AUC → ~ 경구는 150 (ng x h/ml)으로 계산되었으며, 경구 평균 V/f는 20.4 l/kg이었다. 평균 AUC → ~ 정맥내는 385 (ng x h/ml)로 계산되었다. 정맥내 평균 t1/2는 2.25시간이었으며, 경구 평균 V/f는 8.8 l/kg이었다. 새로 생성된 이러한 정보로부터, 사르탄, 바람직하게는 텔미사르탄은 전신 질환, 예를 들어, 만성 신장 기능 부전을 비롯한 만성 신부전과 같은 만성 신장 질환이 있는 고양이를 치료하는데 사용될 수 있다고 결론 지을 수 있다.
따라서, 한 실시형태에서, 본 발명은 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 "전신 질환"이라는 용어는 심혈관 질환, 예를 들어, 확장 심근병증 (dilated cardiomyopathy: DCM), 승모판막 폐쇄 부전증 (mitral valve insufficiency: MI), 비대 심근병증 (hypertrophic cardiomyopathy: HCM); 및 기타 후천성 또는 유전성 심장 질환, 예를 들어, 심폐 질환, 전신성 고혈압, 예를 들어, 신장 질환, 만성 신부전 및 기타 혈관 질환과 관련된 고혈압, 또는 대사 장애, 예를 들어, 진성 당뇨병을 의미하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 고양이에 대한 치료학적 유효량의 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)의 투여에 의해 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 전신 질환은 심혈관 질환, 예를 들어, 확장 심근병증 (DCM), 승모판막 폐쇄 부전증 (MI), 비대 심근병증 (HCM) 및 기타 후천성 또는 유전성 심장 질환, 고혈압 (전신성 고혈압 포함), 대사 장애, 예들 들어, 진성 당뇨병의 그룹으로부터 선택된다.
본 출원에서 사용되는 "전신성 고혈압"이라는 용어는 신장 질환, 만성 신부전 및 기타 혈관 질환과 관련된 고혈압의 형태를 의미하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 전신성 고혈압으로는 알려지지 않은 원인의 고혈압, 만성 신장 질환과 관련된 고혈압, 갑상선 기능 항진증과 관련된 고혈압, 조절된 고혈압 및 특발성 고혈압이 포함될 수 있다. 특히, 전신성 고혈압 (본 출원에서 고혈압으로도 또한 지칭됨)은 전신성 혈압의 지속적인 상승 (예를 들어, 160 mmHg 이상 수축기 혈압 또는 SBP를 갖는 것)으로서 정의된다. 고혈압에는 2가지 하위 분류가 있다: 어떠한 기저 질환도 확인될 수 없는 일차성 (또는 특발성) 고혈압, 및 전신 질환의 합병증으로 발생하는 이차성 고혈압. 최근, 특발성 고혈압은 소동물 의학에서 점점 더 인식되고 있다. 고양이에서의 이차성 고혈압의 가장 흔한 원인은 만성 신장 질환 (CKD) 및 갑상선 기능 항진증이다. 고알도스테론증 또는 크롬친화세포종과 같은 기타 질환은 고양이에서 이차성 고혈압의 매우 드문 원인이며, 일반적으로 심각한 치료 내성 고혈압을 종종 유발한다.
고양이 환자에서 특발성 고혈압의 병인은 완전히 이해되지 않고 있다. 그러나, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS)의 활성화는 영향을 받는 고양이에 존재하는 것으로 생각된다. 만성 신장 질환 관련 HT는 RAAS의 활성화 및 결국 알도스테론 생성에 의해 유도되는 것으로 여겨진다. 효과는 안지오텐신 II 수용체 유형 1 (AT-1)을 통해 주로 매개된다. 만성 RAAS 활성화는 전신 혈관 수축, 혈관내 유체 팽창 및 교감신경 활성화를 통해 지속적인 고혈압으로 이어진다. 고양이 갑상선 기능 항진증에 이차적인 고혈압의 근본적인 기전은 RAAS의 기능 장애가 의심되지만, 미확인된 채 남아 있다. 일부 고양이에서는 고혈압이 갑상선 기능 항진증의 진단시 존재하는 반면, 다른 고양이에서는 갑상선 기능 정상 상태가 회복된 후 고혈압이 발생한다.
원인에 관계없이, 고혈압은 다양한 장기의 혈관상에 대한 파괴적인 영향을 통해 국소 또는 전신 질환을 유발할 수 있다. 임상적으로, 고혈압 관련 손상은 눈, 뇌, 신장, 심장 및 혈관에서 자주 인식된다. 개 및 고양이에서의 고혈압에 대한 ACVIM 합의 패널 (문헌 [Brown et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. ACVIM Consensus Statement. J Vet Intern Med 2007; 21: 542-558])에 따르면, 수축기 혈압 (SBP)의 지속적인 상승으로 인한 이들 장기에 대한 손상은 총괄하여 표적 장기 손상 (target organ damage: TOD)이라고 불리며, 여기서, TOD는 비가역적 손상에 대해 가역적이고 잠재적 생명 위협 결과에 대해 비교적 온화한 연속성을 지칭한다. 고양이에서의 고혈압은 추가의 장기 손상에 대한 상당한 위험을 보유한다. RAAS의 활성화 및/또는 기능 장애는 다양한 원인의 고양이 고혈압 발생에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 결과적으로, RAAS 억제는 특발성 고혈압, 또는 CKD 또는 갑상선 기능 항진증으로 인한 이차성 고혈압이 있는 고혈압 고양이에 대한 합리적인 치료학적 표적으로 보인다.
따라서, 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 고양이에서 전신성 고혈압 (본 출원에서는 고혈압으로도 또한 지칭됨)의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함하며, 상기 고혈압은 CKD, 갑상선 기능 항진증, 조절된 고혈압 및 특발성 고혈압 (제한없음)을 포함하는 하나 이상의 다른 전신 질환과 관련된다. 추가의 실시형태에서, 상기 치료학적 유효량의 사르탄은 치료 기간에 걸쳐 변하는 일일 투약량으로 고양이에게 투여된다. 상기 치료 기간의 변동은 1.0 내지 5.0 mg/kg 체중인 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량일 수 있으며, 상기 사르탄의 일일 투약량은 상기 치료 기간 동안의 상기 제1 기간 이후 제2 기간 동안 감소된다. 상기 사르탄의 일일 투약량은 0.10 내지 0.50 mg/kg 체중 범위의 증분량으로 상기 제2 기간 동안 감소될 수 있다. 한 실시형태에서, 상기 사르탄의 일일 투약량은 0.10 내지 0.50 mg/kg 고양이 체중 범위의 증분량으로 상기 제2 기간 동안 감소될 수 있다. 상기 사르탄의 일일 투약량은 상기 고양이의 측정된 수축기 혈압 (SBP)과 같은 상기 고양이에 대한 특정 기준에 기초하여 감소될 수 있다. 예를 들어, 상기 고양이에 대해 측정된 SBP 값이 상기 제1 기간 전에 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값과 비교하여 적어도 10 mmHg 만큼 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량은 감소될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 고양이에 대해 측정된 SBP 값이 설정값 또는 역치 (예를 들어, 120 mmHg) 이하일 때, 상기 사르탄의 일일 투약량은 감소될 수 있다. 본 출원에서 기재된 바와 같이, 사르탄의 일일 투약량은 임의의 수의 연속 투약 기간 동안 임의의 적합한 양으로 추가로 감소될 수 있으며, 이러한 감소된 투약량에 대한 상기 고양이에 의한 양성 반응에 기초한다.
사람에서, 안지오텐신 II 수용체 1 (AT1 수용체 길항제 (사르탄))은 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 둘 다에서, 심지어 경증도 내지 중증도의 만성 신부전 (CRF)이 있는 환자에서도 단백뇨를 유의하게 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 또한, II형 당뇨병에서 신장병증의 치료를 위한 AT1 수용체 길항제의 효과적인 사용에 대한 증거가 공개되어 있다 (문헌 [Cupisti A, et al., 2003, Biomed Pharmacother; 57 (3-4):169-172], [Rysava R, et al., 2005, Press Monit; (10(4):207-213 ], 국제공개공보 WO 92/10182). 고양이에서는 세뇨관 간질 신염이 CRF의 주요 원인 (> 70%) 소견인 것으로 보고되는 반면, 사람 및 개에서는 사구체 신장병증이 고양이와 비교하여 더 두드러진다. 사구체 병변은 개 및 사람에서 종종 더 나타나며, 결과적으로 사구체 선택 투과성의 상실로 인한 중등도 내지 현저한 단백뇨의 임상적 소견은 개 및 사람에서 더 흔하다. 고양이에서 나타난 바와 같은 세뇨관 간질 신염은 단백뇨를 덜 나타냈다. 단백뇨는 자발성 신장 질환이 있는 사람 및 개에서 질환 진행의 중요한 예측 인자로서 인식되며, 단백뇨의 감소는 신장병증을 앓고 있는 사람에서 ACE 또는 ARB에 의해 RAAS를 차단하는 신장 보호 효과를 나타내는 임상 시험에서의 개선된 결과와 관련된다 (문헌 [Karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006]). 고양이에서의 단백뇨가 CRF의 세뇨관 간질 기원으로 인해 적다는 사실 때문에, CRF의 진행을 지연시키는데 있어서의 신장 보호 효과로서의 단백뇨의 감소는 이러한 종에서 덜 중요한 것으로 예상될 수 있다. 그러나, 임상 현장 시험에서, 단백뇨 (UPC로서 결정)와 CRF를 앓고 있는 고양이의 생존 사이에 독립적이고 유의한 상관 관계가 보고되었다. 놀랍게도, 경미한 단백뇨 (IRIS에 따르면, UPC < 0.25)만 있는 질소혈증 고양이에서도, 이러한 상관 관계는 명백하였다 (문헌 [Syme, Elliot 2006, J Vet Intern Med, 20, 528-535]).
따라서, 바람직한 실시형태에 따르면, 전신 질환은, 예를 들어, 표 2에서 단계 II 내지 IV로 정의된 바와 같은 만성 신장 질환, 바람직하게는 만성 신부전이다.
만성 신부전과 같은 신장 기능 저하의 진단은 신장 전후의 원인 및 표준 혈액 마커, 예를 들어, 혈장 또는 혈청 중 우레아 및 크레아티닌의 배제에 기초한다. 이러한 매개 변수의 비정상 농도는 질소혈증으로서 기술된다. 신장 기능 저하의 표준 소변 마커로는 소변 비중, 단백뇨 및 기타가 포함된다 (문헌 [Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Chronic Kidney Disease, In: Ettinger SJ, Feldman EC (ed.)Textbook of Veterinary Internal Medicine 6 th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA]). 국제 신장 학회 (international renal interest society: IRIS)는 CRF 환자를 정의하기 위해 질소혈증에 기초한 단계화 시스템 (staging system)을 제안했다 (문헌 [Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference]). 단계화의 주요 카테고리는 단계와 무관한 2가지 하위 카테고리인 소변 단백질:크레아티닌 비율 (UPC) 및 혈압 [mmHg]에 의해 완성되는 혈장 크레아티닌 [mg/dl]이다. 적용된 시스템으로, 고양이 환자는 진행성 신장 질환의 연속성을 따라 단계화된다.
본 출원에서 기재된 바와 같이, 고양이에서의 만성 신부전의 예방 또는 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 만성 신부전은 표 2에 열거된 바와 같은 임상 소견 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합을 특징으로 한다. 예를 들어, 본 발명은 ≥ 1.6 (혈액의 mg/dl)의 혈장 크레아틴 및/또는 ≥ 0.2 (하위 카테고리 UPC)의 단백뇨를 갖는 고양이의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함한다.
안지오텐신 II 수용체 길항제의 종합 목록은 국제공개공보 WO 92/10182의 2 내지 22 페이지 및 국제공개공보 WO 95/26188의 7 내지 18 페이지에서 찾을 수 있으며, 이들 모두는 본 출원에 참고로 포함된다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는, 특히, 유럽 출원공개 EP-A-253310, EP-A-323841, EP-A-324377, EP-A-420237, EP-A-443983, EP-A-459136, EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, 국제공개공보 WO 91/14679, WO 93/20816, WO 02/092081, 미국 특허 US 4,355,040, US 4,880,804 및 US 6,028,091에 기재되어 있다. 자주 언급되는 형태는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄과 같은 사르탄이다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 것들은 이르베사르탄, 로사르탄 및 텔미사르탄이다. 이들 사르탄, 또는 이들의 약제학적 염 또는 다형체는 모두 당해 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 이들의 사용은 본 발명의 의미내에 있다.
따라서, 본 발명은 전신 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어, 만성 신부전을 앓고 있는 고양이의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함하고, 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)은 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄, 바람직하게는 이르베사르탄, 로사르탄 및 텔미사르탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
텔미사르탄은 유럽 출원공개 EP-A-502314에 개시된 바와 같은 고혈압 및 기타 의학적 징후의 치료를 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 이의 화학명은 하기와 같은 구조를 갖는 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-바이페닐-2-카복실산이다:
텔미사르탄은 사람의 치료/예방을 위해 상표명 Micardis® (Boehringer Ingelheim, Germany)로 이미 시판되고 있다. 텔미사르탄은 또한 고양이에서 CKD와 관련된 단백뇨의 감소를 위해 상표명 Semintra®로 EU에서 허가되었다. 이것은 국제공개공보 WO 00/43370, 미국 특허 US 6,358,986 및 US 6,410,742에 개시된 바와 같이 2개의 다형성 형태로 존재한다. 텔미사르탄의 나트륨 염 및 이의 용매화물, 수화물 및 반수화물은 국제공개공보 WO 03/037876에 개시되어 있다.
따라서, 추가의 실시형태에 따르면, 본 발명은 고양이에서의 전신 질환, 예를 들어, 만성 신장 질환, 예를 들어, 만성 신부전의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 상기에서 언급된 바와 같은 텔미사르탄을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원에서 이미 언급된 바와 같이, 놀랍게도, 텔미사르탄의 사용은 고양이에서 안지오텐신 II 수용체 혈압 반응을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 고양이의 체중 kg 당 0.05 mg 미만의 텔미사르탄의 용량은 시험된 고양이의 대부분에서 약 75%의 혈압 반응의 억제를 유발하는 것으로 나타났다. 더욱이, 실험실 고양이에서의 연구가 텔미사르탄의 투여 전후에 안지오텐신 II 유도된 확장기 혈압의 증가를 조사하기 위해 확립되었다. 본 시험은 고양이에서 사르탄, 특히, 텔미사르탄의 효능 뿐만 아니라 이의 작용 지속 기간을 추정하기 위해 확립되었다. 마지막 경구 투여 후 약 24 시간 후에, 텔미사르탄의 표적 용량을 위약과 비교할 때, 안지오텐신 II의 정맥내 용량 증가에 대한 확장기 혈압 반응은 유의하게 감소되었다. 따라서, 1일 1회 제공된 고양이에서의 표적 용량의 투여는, 짧은 제거 반감기 및 생체 이용률에도 불구하고, 목적하는 약력학적 작용 및 지속 기간을 나타낼 수 있다고 결론지을 수 있었다.
따라서, 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 고양이에서의 전신 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어, 만성 신부전의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제의 상기 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 바람직하게는, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제의 상기 치료학적 유효량은 약 0.05 내지 약 8 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 체중 0.2 내지 약 4 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.3 내지 약 3 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.4 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5 mg/kg 체중이다. 따라서, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제의 상기 치료학적 유효량은, 예를 들어, 0.01, 0.02, 0.03, ... 0.08, 0.09, 0.1, 등; 0.11, 0.12, 0.125, 0.13, ... 0.18, 0.19, 0.2, 등; 0.21, 0.22, 0.23, ... 0.28, 0.29, 0.3 등 ... ; 0.81, 0.82, 0.83, ... 0.88, 0.89, 0.9 등; 0.91, 0.92, 0.93, ... 0.98, 0.99, 1.0 등; 1.01, 1.02, 1.03, ... 1.08, 1.09, 1.1 등; ... 1.2, 1.3, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, 2.3, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; .... ; 8.1, 8.2, 8.3, ... 8.8, 8.9, 9.0 등; 9.1, 9.2, 9.3, ... 9.8, 9.9, 10 mg/kg 체중이다. 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제, 바람직하게는 텔미사르탄은 상기에서 언급된 바와 같은 일일 투약량으로 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제가 비경구 경로로 투여되는 경우, 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제, 바람직하게는 텔미사르탄은 약 0.01 내지 약 4 mg/kg 체중의 투약량으로 투여된다. 바람직하게는, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제의 상기 치료학적 유효량은 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.15 내지 약 2.0 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 1.5 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1.25 mg/kg 체중이다. 따라서, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제의 상기 치료학적 유효량은, 예를 들어, 0.01, 0.02, 0.03, ... 0.08, 0.09, 0.1, 등; 0.11, 0.12, 0.13, ... 0.18, 0.19, 0.2, 등; 0.21, 0.22, 0.23, ... 0.28, 0.29, 0.3 등 ... ; 0.81, 0.82, 0.83, ... 0.88, 0.89, 0.9 등; 0.91, 0.92, 0.93, ... 0.98, 0.99, 1.0 등; 1.01, 1.02, 1.03, ... 1.08, 1.09, 1.1 등; ... 1.1, 1.2, 1.3, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, 2.3, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; 3.1, 3.2, 3.3, ... 3.8, 3.9, 4 mg/kg 체중이다. 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제, 바람직하게는 텔미사르탄은 상기에서 언급된 바와 같은 일일 투약량으로 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제, 바람직하게는 텔미사르탄이 경구, 직장, 비강 또는 흡입 경로로 투여되는 경우, 약 0.03 내지 약 10 mg/kg 체중의 투약량이 바람직하다. 바람직하게는, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제의 상기 치료학적 유효량은 약 0.10 내지 약 8 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.20 내지 약 7.5 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.25 내지 약 7.0 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게는 약 0.25 내지 약 6.0 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 5 mg/kg 체중이다. 따라서, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제의 상기 치료학적 유효량은, 예를 들어, 0.03, 0.04, 0.05, ... 0.08, 0.09, 0.1, 등; 0.11, 0.12, 0.13, ... 0.18, 0.19, 0.2, 등; 0.21, 0.22, 0.23, ... 0.28, 0.29, 0.3 등 ... ; 0.81, 0.82, 0.83, ... 0.88, 0.89, 0.9 등; 0.91, 0.92, 0.93, ... 0.98, 0.99, 1.0 등; 1.01, 1.02, 1.03, ... 1.08, 1.09, 1.1 등; ... 1.1, 1.2, 1.3, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, 2.3, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; .... ; 8.1, 8.2, 8.3, ... 8.8, 8.9, 9.0 등; 9.1, 9.2, 9.3, ... 9.8, 9.9, 10 mg/kg 체중이다. 텔미사르탄은 상기에서 언급된 바와 같은 일일 투약량으로 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 고양이에서의 전신 질환, 예를 들어, 만성 신장 질환, 예를 들어, 만성 신부전의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제의 상기 치료학적 유효량은 적어도 0.025 mg/kg 체중 (body weight: bw)의 정맥내 누적 농도를 초래하는 치료학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄은 적어도 0.05 mg/kg bw, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg bw, 보다 더 바람직하게는 0.15 mg/kg bw, 보다 더 바람직하게는 0.2 mg/kg bw, 보다 더 바람직하게는 0.25 mg/kg bw, 보다 더 바람직하게는 0.40 mg/kg bw, 보다 더 바람직하게는 0.5 mg/kg bw, 보다 더 바람직하게는 0.75 mg/kg bw, 보다 더 바람직하게는 1 mg/kg bw의 정맥내 누적 농도로 투여된다. 약 1 mg/kg bw의 정맥내 누적 농도의 상한은 양호한 내약성을 갖지만, 최대 5, 4, 3 및 2 mg/kg bw의 정맥내 누적 농도 뿐만 아니라 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)의 임의의 추가의 보다 높은 무독성 정맥내 누적 농도도 또한 본 발명의 의미 내에 있다. 본 출원에서 제공된 교시 내용에 비추어, 당해 분야의 통상의 기술자는 표준 기술에 의해 상부의 무독성 정맥내 누적 농도를 추정할 자격이 있다.
임의로, 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄은 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 다른 약물로는, 예를 들어, Ca-채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀), 베타-차단제 (예를 들어, 아테놀올, 카르베디올), 강심성-Ca-감작제 (예를 들어, 피모벤단, 레보시멘단), 선택적 If-전류 억제제 (즉, 실로브라딘, 이바브라딘), ACE 억제제 (예를 들어, 라미프릴, 베나제프릴, 에날라프릴); 항비만 약물 (예를 들어, 암페타민 유도체, 시부트라민, 오를리스타트, 리모나바트) 등이 있다. 따라서, 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 고양이에서의 전신 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어, 만성 신부전의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 또 다른 활성 물질을 투여하는 것을 포함하고, 상기 추가의 활성 물질은 Ca-채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀), 베타-차단제 (예를 들어, 아테놀올, 카르베디올), 강심성-Ca-감작제 (예를 들어, 피모벤단, 레보시멘단), 선택적 If-전류 억제제 (즉, 실로브라딘, 이바브라딘), ACE 억제제 (예를 들어, 라미프릴, 베나제프릴, 에날라프릴); 항비만 약물 (예를 들어, 암페타민 유도체, 시부트라민, 오를리스타트, 리모나바트) 등이다.
텔미사르탄 및 다른 활성 화합물은 매우 다양한 상이한 투여 형태 (dosage form)로 경구 투여될 수 있으며, 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질 사탕, 분말, 스프레이, 수성 현탁물, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 각종 무독성 유기 용매가 포함된다. 또한, 이러한 경구 약제학적 제형은 이러한 목적으로 통상적으로 사용되는 유형의 다양한 제제에 의해 적합하게 감미 및/또는 향미 첨가될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은, 목적하는 단위 투약량을 제공하기에 충분한 양으로, 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의 범위의 농도 수준으로 이러한 경구 투여 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물에 대한 다른 적합한 투여 형태로는 당해 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제어 방출 제형 및 장치가 포함된다.
경구 투여의 목적으로, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는, 결합제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아, 및 다양한 붕해제, 예를 들어, 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정 복합 규산염과 함께 사용될 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크 와 같은 윤활제 또는 유사한 유형의 조성물은, 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서도 또한 사용될 수 있다. 수성 현탁물 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 내부의 필수 활성 성분은 다양한 감미료 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 필요에 따라, 유화제 및/또는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 유사한 조합과 조합될 수 있다.
비경구 투여의 목적으로, 참깨 또는 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 화합물의 용액 뿐만 아니라 상응하는 약제학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액도 사용될 수 있다. 이러한 수용액은, 필요에 따라, 적절하게 완충되어야 하며, 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 글루코오스와 등장성이 되게 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내 및 피하 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 당해 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득된다. 예를 들어, 증류수가 상기 액체 희석제로서 통상적으로 사용되며, 최종 제제는 소결된 유리 필터 또는 규조토 또는 유약을 칠하지 않은 도자기 필터와 같은 적합한 세균 필터를 통과한다. 이러한 유형의 바람직한 필터로는 Berkefeld, Chamberland 및 Asbestos Disk-Metal Seitz 필터가 포함되며, 여기서, 유체는 흡인 펌프의 도움으로 멸균 용기 내로 흡인된다. 최종 제품이 멸균 상태로 수득되도록 보장하기 위해, 필요한 조치들이 이러한 주사액의 준비 동안 취해져야 한다.
경피 투여의 목적으로, 특정 화합물 또는 화합물들의 투여 형태는, 예로서, 용액, 로션, 연고, 크림, 겔, 좌약, 속도-제한 지효성 제형 및 장치를 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태는 특정 화합물 또는 화합물들을 포함하며, 에탄올, 물, 침투 촉진제 및 불활성 담체, 예를 들어, 겔 생성 물질, 미네랄 오일, 유화제, 벤질 알코올 등을 포함할 수 있다.
이러한 미리 제형화된 활성 물질의 조합은 일반적으로 하나 이상의 제형 아쥬반트, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 사카로오스, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 락토오스, 크로스카멜로오스 나트륨 염 (셀룰로오스 카복시메틸에테르 나트륨 염, 가교됨), 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스 (저치환), 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체의 공중합체 (코포비돈), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 탈크, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오스 또는 지방 물질, 예를 들어, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 갈레닉 제제 (galenic preparation), 예를 들어, 평정 또는 코팅 정제, 캡슐, 분말, 현탁물 또는 좌약 내에 혼입된다.
정제는, 예를 들어, 활성 물질 또는 물질들을 하나 이상의 부형제와 혼합하고, 이어서 이들을 압축함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 여러 층으로 이루어질 수 있다. 부형제의 예는 하기와 같다:
만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 사카로오스, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 및 락토오스와 같은 불활성 희석제;
크로스카멜로오스 나트륨 염 (셀룰로오스 카복시메틸에테르 나트륨 염, 가교됨), 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스 (저치환) 및 옥수수 전분과 같은 붕해제;
폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체의 공중합체 (코포비돈), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 전분과 같은 결합제;
마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트 및 탈크와 같은 윤활제;
하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연을 달성하기 위한 제제; 및
착색된 산화철과 같은 약제학적으로 허용되는 착색제.
또한, 텔미사르탄이 고양이에서의 전신 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어, 만성 신부전의 예방 또는 치료에 사용되는 또 다른 약물과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 부품 키트일 수 있다:
치료학적 유효량의 텔미사르탄 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 제1 용기; 및
전신 질환, 바람직하게는 만성 신부전의 예방 또는 치료에 사용되는 또 다른 약물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 포함하는 제2 용기.
바람직한 부품 키트는 하나 이상의 Ca-채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀), 베타-차단제 (예를 들어, 아테놀올, 카르베디올), 강심성-Ca-감작제 (예를 들어, 피모벤단, 레보시멘단), 선택적 If-전류 억제제 (즉, 실로브라딘, 이바브라딘), ACE 억제제 (예를 들어, 라미프릴, 베나제프릴, 에날라프릴); 항비만 약물 (예를 들어, 암페타민 유도체, 시부트라민, 오를리스타트, 리모나바트) 등을 상기 제2 용기에 포함한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 또한 고양이에서의 전신 질환의 치료를 위한 치료학적 유효량의 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 전신 질환은 심혈관 질환, 예를 들어, 확장 심근병증 (DCM), 승모판막 폐쇄 부전증 (MI), 비대 심근병증 (HCM) 및 기타 후천성 또는 유전성 심장 질환, 전신성 고혈압, 예를 들어, 신장 질환, 만성 신장 질환 (CKD) 및 기타 혈관 질환과 관련된 고혈압, 또는 대사 장애, 예를 들어, 진성 당뇨병의 그룹으로부터 선택된다. 예를 들어, 상기 전신 질환은 CKD, 갑상선 기능 항진증, 조절된 고혈압 및 특발성 고혈압 중 하나 이상과 관련된 전신성 고혈압이다.
바람직한 사르탄은 상기에서 예시적인 방식으로 언급된 것들이다. 텔미사르탄 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, Micardis® 또는 Semintra®의 사용이 가장 바람직하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 용량은 상기에서 언급된 것들이다. 바람직한 투여 경로는 경구, 협측, 비경구, 비강, 직장 또는 국소인 반면, 경구 투여가 가장 바람직하다. 비경구 투여는 피하, 정맥내, 근육내 및 흉골내 주사 및 주입 기술을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 사르탄 (예를 들어, 텔미사르탄)의 투약량의 투여는 고양이의 치료 동안 조절되며, 상기 고양이와 관련된 병태에 기초한다. 투약량 조절은 특정 치료 기간 후에 고양이의 신체 상태의 측정된 변화 (예를 들어, 개선)에 따라 변경될 수 있다. 예를 들어, 고혈압 (예를 들어, CKD, 갑상선 기능 항진증, 조절된 고혈압 및 특발성 고혈압 중 하나 이상과 관련된 고혈압)에 대한 고양이의 치료에서, 사르탄은 초기 투약량 (예를 들어, 본 출원에서 이미 기재된 바와 같은 임의의 적합한 투약량)으로 투여된 후, 특정 시간 후에 변경될 수 있으며, 투약량의 변경은 상기 고양이의 측정된 수축기 혈압 (SBP)에 기초할 수 있다. 상기 고양이의 SBP는 임의의 적합한 방식으로 (예를 들어, 고양이의 꼬리 또는 사지 둘레를 감싸는 혈압 측정띠를 이용하여) 측정될 수 있다. 예시적인 실시형태 (예를 들어, 본 출원에서 기재된 특정 실시예)에서, 초기 일일 투약량은 특정 기간 동안 고양이에게 투여될 수 있으며, 여기서, 상기 고양이의 SBP는 이러한 기간 후에 결정된다. 상기 결정된 고양이의 SBP가 역치 이하인 경우, 상기 일일 투약량은 보다 적은 양으로 감소되거나 적정될 수 있다. 상기 고양이의 SBP가 역치 미만으로 유지되고/되거나 역치 미만으로 훨씬 더 떨어지는 경우, 상기 일일 투약량의 추가 감소 또는 하강 적정이 투여 요법에서 구현될 수 있다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 고양이에 대해 결정된 SBP가 예정된 양에 의해 역치를 초과하는 값인 경우, 상기 일일 투약량은 또한 증가되거나 적정될 수 있다. 상기 투약량은 본 출원에서 이전에 기재된 것들 (예를 들어, 경구, 비경구 등)과 같은 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있으며, 추가로 임의의 적합한 형태 (예를 들어, 고체 또는 액체)일 수 있고, 본 출원에서 이미 언급된 바와 같은 임의의 다른 적합한 활성 성분 또는 임의의 다른 부형제 또는 다른 물질과 조합될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 고양이에서 고혈압을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서, 상기 치료학적 유효량의 사르탄은 치료 기간에 걸쳐 변하는 일일 투약량으로 투여되고, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량은 1.0 내지 5.0 mg/kg 체중이고, 상기 사르탄의 일일 투약량은 상기 치료 기간 동안의 상기 제1 기간 이후 제2 기간 동안 감소된다. 구체적인 실시형태에서, 상기 고혈압은 만성 신장 질환 또는 갑상선 기능 항진증과 관련된 고혈압이거나, 상기 고혈압은 특발성 고혈압이다.
예시적인 실시형태에서, 초기 투약량의 사르탄은 약 0.10 내지 약 8.0 mg/kg, 예를 들어, 약 0.10 내지 약 5.0 mg/kg, 약 0.75 내지 약 5.0 mg/kg, 또는 약 1.0 내지 3.0 mg/kg (예를 들어, 약 1.5 mg/kg 또는 약 2.0 mg/kg)의 양으로 고혈압의 치료를 위해 고양이에게 투여될 수 있으며, 이러한 투약량은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3번 (3회) 투여될 수 있다. 예를 들어, 고양이에게 투여되는 사르탄의 일일 투약량은 약 0.10 내지 약 8.0 mg/kg, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg, 약 2.0 내지 약 3.0 mg/kg 등일 수 있다. 제1 예정 또는 규정 기간과 제2 (후속) 규정 기간 사이의 일일 투약량에서의 감소 또는 하강 적정 (및 일일 투약량에서의 증가 또는 상승 적정)은 임의의 적합한 양, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 1.0 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 mg/kg 등의 범위의 일일 투약량의 변화 또는 증분 변화 (incremental change) (즉, 증분 증가 또는 감소, 환언하면, 예정된 또는 단계적 양 만큼 증가 또는 감소)일 수 있다. 예를 들어, 제1 규정 기간과 제2 (후속) 규정 기간 사이의 일일 투약량 적정의 변화는 약 1.0 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.125 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 0.05 mg/kg 또는 임의의 다른 적절한 증분량 (즉, 임의의 다른 세트 감소량 또는 세트 증가량)의 델타 또는 증분 (감소 또는 증가) 변화에 의해 변경 또는 조정될 수 있다.
고양이에게 투여되는 사르탄의 일일 투약량은 임의의 선택된 수의 시간 간격에 걸쳐 조정될 수 있다. 예를 들어, 고혈압의 치료를 위해 고양이에게 투여되는 사르탄의 초기 일일 투약량에 대한 초기 기간 (예를 들어, 치료의 1일을 포함하는 기간)은 약 1일 내지 약 30일 또는 그 이상, 예를 들어, 약 5일 내지 약 28일, 약 7일 내지 약 14일 등일 수 있다. 초기 기간의 종료시, 상기 일일 투약량에서 이루어지는 조정은, 약 1일 내지 약 30일 또는 그 이상, 예를 들어, 약 5일 내지 약 28일, 약 7일 내지 약 14일 등일 수 있는 제2 또는 후속 기간 동안 실시될 수 있다. 일일 투약량에서의 조정의 임의의 추가의 수의 후속 기간은 목적하는 바와 같이 추가로 실시될 수 있으며, 치료의 효능에 기초할 수 있다. 일부 실시형태에서, 고양이가 다양한 일일 투약량으로 (예를 들어, 특정 기간에 걸쳐) 치료될 수 있는 총 치료 기간은 적어도 약 120일일 수 있다 (예를 들어, 치료 기간은 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 등 동안 지속될 수 있다).
사르탄의 투여 (치료 기간 동안 사르탄의 투약량의 변경 포함)에 의한 고양이에서의 고혈압의 치료 또는 예방 방법은 다양한 연령의 고양이에게 효과적인 것으로 결정되었다. 그러나, 9월령 미만의 고양이에 대한 이러한 방법의 유효성을 결정하기 위한 연구는 수행되지 않았다. 따라서, 본 출원에서 기재된 치료 방법은 바람직하게는 적어도 9월령 (즉, 9월령 이상)의 고양이를 위한 것이다. 또한, 본 출원에서 기재된 치료 방법은 9월령 미만의 고양이를 배제한다.
본 출원에서 언급된 바와 같이, 고양이에 대한 사르탄의 투여에 의한 고양이에 대한 고혈압의 치료 또는 예방의 경우, 고양이의 SBP는 고양이에 대한 일일 투약량에서의 조정이 실현될 수 있는지 여부를 결정하기 위한 기준으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 고양이의 SBP가 (하강 적정 또는 감소된 투약량에 대해) 제1 역치 미만으로 떨어지거나 (상승 적정 또는 증가된 투약량에 대해) 제2 역치 초과로 상승할 때, 고양이에게 투여되는 사르탄의 일일 투약량을 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 초기 치료 기간 후, 고양이의 SBP가 제1 역치 미만으로 감소하거나 제1 역치 이하인 시나리오에서, 고양이에게 투여하기 위한 일일 투약량은 임의의 양 (예를 들어, 본 출원에서 언급된 바와 같은 임의의 투약량 증분값)만큼 감소될 수 있다. 예시적인 역치 SBP 값은, 예를 들어, 약 120 mmHg 내지 약 170 mmHg의 범위 내에서 설정될 수 있다. 예를 들어, 역치 SBP 값은 약 170 mmHg 이하, 약 165 mmHg 이하, 약 160 mmHg 이하, 약 155 mmHg 이하, 약 150 mmHg 이하, 약 150 mmHg 이하, 145 mmHg, 약 140 mmHg 이하, 약 135 mmHg 이하, 약 130 mmHg 이하, 약 125 mmHg 이하, 약 120 mmHg 이하 또는 이들 사이의 임의의 값으로 설정될 수 있다.
대안적으로, 또는 역치 SBP 값의 확립과 조합하여, 고양이에 대한 SBP 값의 변화 또는 델타 SBP 값 (여기서, 상기 변화 또는 델타는 2개의 SBP 값 사이의 차이이다)은 또한 상기 고양이에 대해 투여되는 일일 투약량의 변경을 촉발할 수 있다. 예를 들어, 고양이에게 투여되는 투약량의 변화를 촉발할 SBP 값의 변화는 약 10 mmHg 내지 약 150 mmHg, 약 10 mmHg 내지 약 100 mmHg, 약 10 mmHg 내지 약 80 mmHg, 약 10 mmHg 내지 약 50 mmHg, 약 10 mmHg 내지 약 30 mmHg, 약 10 mmHg 내지 약 20 mmHg, 약 20 mmHg 내지 약 150 mmHg, 약 20 mmHg 내지 약 100 mmHg, 약 20 mmHg 내지 약 80 mmHg, 약 20 mmHg 내지 약 50 mmHg, 약 20 mmHg 내지 약 30 mmHg, 또는 약 5 mmHg 내지 약 30 mmHg, 예를 들어, 약 10 mmHg 내지 약 25 mmHg일 수 있으며, 추가의 예는 적어도 약 5 mmHg, 적어도 약 10 mmHg, 적어도 약 15 mmHg, 적어도 약 20 mmHg, 적어도 약 25 mmHg 또는 적어도 약 30 mmHg의 SBP 값의 변화이다.
바람직한 실시형태에서, 조절 방법 (투약량의 변화)은 액상 제형 (예를 들어, 본 출원에서 이미 기재된 유형의 임의의 적합한 액상 제형)으로서 고양이에 대한 사르탄의 투여에 의해 실현된다. 이러한 실시형태에서, 적합한 디스펜서가 다양한 투약량으로 투여를 용이하게 하기 위해 제공될 수 있다. 그러나, 상기 조절 방법은 또한 고형 제형 (예를 들어, 정제)으로서 사르탄의 투여에 의해 실현될 수 있다.
액상 제형의 경우, 치료학적 유효량의 텔미사르탄 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 액상 제형을 함유하는 용기, 및 본 출원에서 기재된 바와 같은 투약 요법에 따라 다양한 양으로 고양이에게 투약량을 분배하기에 적합한 디스펜서를 포함하는 부품 키트가 제공될 수 있다. 환언하면, 적합한 디스펜서가 치료 과정에서 고양이의 신체 상태의 변화 (예를 들어, SBP의 변화)에 기초하여 투약량의 변화 (예를 들어, 투약량의 감소/하강 적정 또는 증가/상승 적정)를 용이하게 하기 위해 제공된다.
액상 제형에 적합한 디스펜서는, 고양이에 대한 투여를 위한 시린지 배럴 내에 끌어 당겨지는 액상 제형을 위한 임의의 적절한 수의 부피 증분을 정의하는, 시린지 배럴 상에 인쇄된 표시 또는 눈금 마크를 포함하는 시린지를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 상기 시린지는 1.0 mL 내지 6.0 mL 또는 그 이상의 범위 (예를 들어, 2.0 mL 내지 5.0 mL)의 크기를 가지며, 0.05 mL 증분, 0.1 mL 증분, 0.25 mL 증분, 0.50 mL 증분 및/또는 임의의 다른 적합한 눈금 또는 증분의 눈금 마크를 추가로 포함한다. 용액 내에 적합한 농도의 사르탄을 함유하는 액상 제형을 제공함으로써, 상기 시린지의 이러한 부피 증분은 고양이의 체중에 기초하여 다양한 투약량 (예를 들어, 0.1 내지 8.0 mg/kg)으로 고양이에게 사르탄을 투여하는 것을 가능하게 하는데 적합하다.
(하기 실시예 4~6에도 또한 보다 상세하게 기재되어 있는) 하강 적정 투약량 계획의 일부 비제한적인 예는 다음과 같다.
A.
사르탄 (예를 들어, 텔미사르탄)은 고혈압의 치료 또는 예방을 위해 고양이에게 액상 형태로 (예를 들어, 10 mg/mL 텔미사르탄 용액, 및 0.10 mL 이하의 증분으로 경계선을 표시한 2 mL 용량의 시린지를 사용하여) 14일의 초기 기간 동안 3.0 mg/kg의 일일 투약량 (예를 들어, 1일 2회 용량으로, 각 투약량은 1.5 mg/kg임)으로 투여된다. 상기 일일 투약량은, 예를 들어, 주기적 수의학상 방문에서 (예를 들어, 2~4주 마다) 고양이의 SBP 측정에 기초하여 변경된다. 상기 고양이는 만성 신장 질환 (CKD)과 관련된 고혈압, 갑상선 기능 항진증과 관련된 고혈압, 조절된 고혈압 및/또는 특발성 고혈압이 있다. 초기에 (예를 들어, 0일에 제1 수의학상 방문시에 또는 방문 전에), 고양이의 기준 SBP가 측정된다. 초기 14일의 치료 기간 후 (예를 들어, 치료 기간의 14일과 같은 제2 수의학상 방문에서), 상기 일일 투약량은 2.0 mg/kg으로 (예를 들어, 1일 1회 용량으로) 감소 또는 하강 적정된다. 상기 일일 투약량은 고양이에 대해 측정된 SBP 값에 따라 (예를 들어, 치료 기간의 28일과 같은 제3 방문에서) 추가로 감소될 수 있다. 예를 들어, 적어도 20 mmHg의 기준 SBP 값 (사르탄의 초기 투여 기간 이전에 고양이에 대해 수득됨)으로부터 SBP의 감소는 일일 투약량의 감소를 초래할 수 있다. 대안적으로 (또는 기준 SBP로부터 SBP의 측정된 감소와 조합하여), 역치 (역치는, 예를 들어, 120 mmHg임) 이하의 값으로의 SBP의 감소는 일일 투약량의 감소를 초래할 수 있다. 상기 일일 투약량은 약 1.0 mg/kg 이하 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.15 mg/kg, 약 0.125 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 또는 약 0.05 mg/kg) 만큼 감소될 수 있다. 주기적으로, 상기 투약량은 충분한 시간 (예를 들어, 14일 이하)에 걸쳐 역치 이하의 SBP 값을 유지하고/하거나 적어도 약 20 mmHg의 SBP의 감소를 유지하는 고양이에 기초하여 동일하거나 상이한 증분량으로 (예를 들어, 치료 기간의 제2 방문, 제3 방문 등에서) 추가로 감소될 수 있다. 이러한 실시예에서, 초기 일일 투약량은 3.0 mg/kg이며, 이러한 일일 투약량은 0.125 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 범위의 일일 투약 값으로 (SBP의 충분한 감소에 기초하여) 감소 또는 하강 적정될 수 있다. 예를 들어, 상기 일일 투약량은 3.0 mg/kg → 2.0 mg/kg → 1.0 mg/kg → 0.5 mg/kg 등으로 하강 적정될 수 있으며, 여기서, 이러한 적정은, 특정 시간 (예를 들어, 14일 이하) 후의 고양이에 대한 SBP 값이 역치 이하 (예를 들어, 120 mmHg 이하)로 유지되고/되거나 고양이에 대한 기준 SBP 값으로부터 적어도 약 20 mmHg 보다 낮은 값으로 유지될 때, 실시시된다. 특정한 예시적인 실시형태에서, 고양이에 대한 일일 투약량은 고양이에 대한 SBP가 120~180 mmHg 이내로 유지될 때 2.0 mg/kg (예를 들어, 단일 일일 투약량)으로 설정될 수 있으며, 고양이에 대한 SBP가 120 mmHg 이하로 유지될 때 (예를 들어, 1.5 mg/kg → 1.0 mg/kg → 0.5 mg/kg으로) 추가로 하강 적정된다. 고양이에 대한 치료 기간은, 사르탄의 일일 투약량에서의 조정이 고양이에 대해 측정된 SBP 값에 기초하여 이루어질지 여부를 결정하기 위해, 예를 들어, 2~4주 마다 방문과 함께 26주 (즉, 6개월)일 수 있다 (예를 들어, 상기 일일 투약량은 120 mmHg 이하로 유지되는 고양이에 대한 SBP 값에 기초하여 하강 적정될 수 있다).
B.
사르탄 (예를 들어, 텔미사르탄)은 고혈압의 치료 또는 예방을 위해 고양이에게 액상 형태로 (예를 들어, 4 mg/mL 텔미사르탄 용액, 및 0.25 mL 이하의 증분으로 경계를 표시한 2 mL 용량의 시린지를 사용하여) 28일의 초기 기간 동안 2.0 mg/kg의 일일 투약량 (예를 들어, 1일 1회 용량으로)으로 투여된다. 상기 일일 투약량은, 예를 들어, 주기적 수의학상 방문에서 (예를 들어, 2~4주 마다) 고양이의 SBP 측정에 기초하여 변경된다. 상기 고양이는 만성 신장 질환 (CKD)과 관련된 고혈압, 갑상선 기능 항진증과 관련된 고혈압, 조절된 고혈압 및/또는 특발성 고혈압이 있다. 초기 기간 후, 고양이의 SBP가 160 mmHg 이하인 경우, 상기 일일 투약량은 감소 또는 하강 적정된다. 상기 일일 투약량의 하강 적정은 약 1.0 mg/kg 이하 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.15 mg/kg, 약 0.125 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 또는 약 0.05 mg/kg)의 증분으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 고양이의 SBP가 160 mmHg 이하인 경우, 2.0 mg/kg의 초기 일일 투약량은 1.5 mg/kg으로 감소 또는 하강 적정될 수 있다. 고양이의 SBP가 방문 사이 (예를 들어, 현재 방문과 이전 방문 사이)의 충분한 기간 (예를 들어, 2~4주) 동안 현재 일일 투약량으로 160 mmHg 이하로 충분히 유지될 때, 일일 투약량에서의 추가의 후속적 감소 또는 하강 적정 (예를 들어, 1.5 mg/kg → 1.0 mg/kg → 0.5 mg/kg)이 또한 치료 요법에서 실시될 수 있다. 이러한 실시예에서, 고양이에 대한 SBP 값이 역치 이하 (예를 들어, 160 mmHg 이하의 SBP)일 때, 초기 일일 투약량은 2.0 mg/kg이며, 이러한 일일 투약량은 0.125 mg/kg 내지 2.0 mg/kg (0.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg)의 범위의 일일 투약 값으로 (SBP의 충분한 감소에 기초하여) 감소 또는 하강 적정될 수 있다.
특정 시나리오에서, 고양이의 SBP가 바람직하지 않은 값으로 또는 바람직하지 않은 양으로 증가된 경우, 상기 투약량은 치료 기간의 이전 부분에서 감소 또는 하강 적정된 후 증가 또는 상승 적정될 수 있다. 예를 들어, 고양이에 대한 사르탄의 상기 일일 투약량이 (120 mmHg 이하로의 SBP의 감소 및/또는 적어도 20 mmHg의 기준 SBP로부터의 감소로 인해) 매일 3.0 mg/kg에서 매일 1 mg/kg으로 감소된 시나리오를 고려한다. 후속 기간에서 (예를 들어, 투약량의 하강 적정 후 14일 이내), 고양이의 SBP가 유의하게 증가한 경우 (예를 들어, 현재 SBP가 120 mmHg 이상이거나 현재 SBP가 더 이상 기준 SBP 보다 적어도 20 mmHg 적지 않다), 고양이에 대한 사르탄의 일일 투약량은 보다 큰 값 (예를 들어, 최초의 양 또는 3.0 mg/kg 또는 2.0 mg/kg으로)으로 증가 또는 상승 적정될 수 있다. 고양이의 SBP가 측정되는 다음 기간 동안, 일일 투약량에서의 임의의 추가의 조정 (감소 또는 증가)은 투약량의 변화 (현재 측정된 SBP 대 이전에 측정된 SBP 및/또는 기준 SBP)에 대한 고양이의 반응에 따라 실시된다.
이전에 언급된 바와 같이, 치료학적 유효량의 사르탄 (예를 들어, 텔미사르탄 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 액상 제형을 위한 용기 시스템, 및 본 출원에서 실시형태에 의해 기재된 바와 같은 투약 요법 (예를 들어, 하강 적정, 상승 적정 등)에 따라 다양한 양으로 고양이에게 투약량을 분배하기에 적합한 디스펜서를 포함하는 부품 키트가 제공될 수 있다. 부품 키트의 예시적인 실시형태가 도 6a 및 6b에 도시되어 있다. 도 6a를 참조하면, 상기 부품 키트는 배럴 (10) 및 (플런저의 흡인을 용이하게 하여 상기 배럴 내로 유체를 끌어 들이고 상기 플런저를 통해 상기 배럴로부터 유체 유동을 강제하기 위해) 상기 배럴 (10) 내에 텔레스코핑 방식으로 끼워 맞추고 마찰식으로 이동하거나 미끄러지도록 구성된 플런저 (20)를 포함하는 시린지, 바이알 또는 용기 (40), 및 사용 동안 상기 용기 (40)의 개방 말단부로부터 상기 배럴 (10) 내로 유체의 인출을 용이하게 하도록 구성된 플러그인 어댑터 (30)를 포함한다. 상기 시린지 및 용기 구성 요소는 목적하는 투약량의 사르탄을 치료되는 고양이에게 전달하기 위해 상기 구성 요소의 효과적인 작동을 보장하도록 허용되는 임의의 적합한 재료로 구성될 수 있다. 예를 들어, 상기 배럴 (10)은 폴리프로필렌 재료로 구성될 수 있고, 상기 플런저 (20)는 고밀도 폴리에틸렌 재료로 구성될 수 있고, 상기 플러그인 어댑터 (30)는 저밀도 폴리에틸렌 재료로 구성될 수 있으며, 상기 용기 (40)는 고밀도 폴리에틸렌 재료로 구성될 수 있다. 또한, 상기 시린지 및 용기 구성 요소는 치료되는 고양이에 대한 사르탄 용액의 투여 동안 서로 적합한 상호 작용성 및 적합한 작동 성능을 용이하게 하는 임의의 적합한 치수 및 기하학적 배열 형태를 가질 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 상기 용기 (40)는 적어도 약 45 mL의 부피 용량을 가지며 10 mg/mL 텔미사르탄 용액을 함유한다. 상기 용기 (40)는 사용하지 않는 기간 동안 용기의 개방 말단부를 폐쇄하기 위한 캡 (도시되지 않음)을 추가로 포함한다.
상기 시린지 및 용기 구성 요소는 이들의 의도된 목적에 적합한 임의의 치수 (길이, 폭, 내경, 외경 등)를 추가로 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 배럴 (10)은 87 mm ~ 89 mm의 길이 치수, 8.0 mm ~ 8.6 mm의 외경 및 6.6 mm ~ 6.8 mm의 내경을 가질 수 있으며, 이러한 치수는 배럴이 적어도 2.0 mL의 용액을 보유할 수 있도록 한다. 상기 플런저 (20) 및 다른 용기 구성 요소는 또한 상기 시린지 배럴과의 적절한 체결 및/또는 상호 작용을 용이하게 하는 적절한 치수를 가질 수 있다.
상기 시린지 배럴 (10)은 용액이 용기 (40)로부터 (플런저 (20)를 통해) 흡인되는 개방 말단부 (15)를 포함한다. 상기 배럴 개방 말단부 (15)는 어댑터 (30)의 대응하는 중앙 개구부 (35)와 기하학적 형상 및 치수(들)에 대응하는 절두 원추형 (frustoconical) 형상을 가지며, 여기서, 상기 어댑터 중앙 개구부 (35)는 어댑터를 통해 (예를 들어, 어댑터의 중심 축을 따라) 연장된다. 특히, 상기 어댑터 중앙 개구부 (35)를 정의하는 내벽 표면은, 상기 배럴 개방 말단부 (15)가 상기 어댑터 중앙 개구부 (35) 내에 삽입될 때, 상기 배럴 개방 말단부가 상기 어댑터 중앙 개구부 내에 마찰식으로 꼭 맞추어지도록, 치수(들) 및 형상에 대응한다. 상기 배럴 개방 말단부 (15)와 상기 어댑터 중앙 개구부 (35)의 내벽 표면 사이의 마찰식 체결은 배럴 (10)과 어댑터 (30) 사이의 체결 표면 부분들 사이에 유체 기밀 밀봉을 추가로 제공하여, 유체가 상기 어댑터 중앙 개구부 (35)를 통해 용기 (40)으로부터 배럴 (10) 내로 이의 개방 말단부 (15)를 통해서만 전달되도록 할 수 있다. 도 6b를 참조하면, 상기 배럴 (10)은 용기 (40)로부터 0.1 mL의 증분으로 배럴 내에 정확한 양의 사르탄 용액의 흡인을 용이하게 하는 이의 외부 표면 상에 경계선을 추가로 포함한다. 특히, 상기 경계선은 0에서 2.0 mL까지 0.1 mL의 증분으로 존재한다. 용기 (40) 내의 용액 중 사르탄의 양과 조합된 이러한 증분 경계선은 본 출원에서 기재된 바와 같은 임의의 적합한 양으로 고양이에 대한 사르탄의 투약량의 투여 (본 출원에서 기재된 바와 같은 임의의 적합한 양으로의 하강 적정 및 상승 적정 포함)를 용이하게 한다.
상기 플러그인 어댑터 (30)는 또한 용기와의 꼭 맞는 마찰 및 유체 밀착 맞춤을 제공하기 위해 용기 (40)의 개구부에 대응하는 적합한 외경 또는 횡단면을 갖는다. 상기 어댑터 중앙 개구부 (35)는 용기 개방 말단부의 횡단면 치수 또는 직경보다 횡단면 치수 또는 직경이 더 작다. 따라서, 상기 어댑터 (30)가 플러그 맞춤 배열로 삽입되고 용기 (40) (용기 개구부로부터 위쪽 또는 바깥쪽을 향하는 어댑터 개구부 (35)를 가짐)의 개구부 내로 고정될 때, 상기 어댑터 (30)는 용기로부터 사르탄 용액의 인출을 용이하게 하는 개구부 또는 용기 (40)로부터의 유체 통로의 치수(들)를 감소시킨다.
상기 배럴 개방 말단부 (15) 및 어댑터 중앙 개구부 (35)의 대응하는 기하학적 구조 및 치수는 또한 시린지 배럴 (10) (도 6b에 도시된 바와 같은 경계선을 가짐)만이 어댑터 (30)와 효과적으로 사용될 수 있도록 하는 "열쇄"로서의 역할을 한다. 환언하면, 상이한 형상 및/또는 상이한 치수의 개방 말단부를 갖는 임의의 다른 시린지 배럴은, 용기 (40)로부터 유체의 적절한 흡인을 용이하게 하기 위해 어댑터 중앙 개구부 (35) 내에 단단히 맞지 않을 것이다. 동시에, 상기 시린지 배럴 (10)은 부품 키트에 제공된 어댑터 (30)와 함께 사용하기에만 적합하다. 따라서, 이것은 상기 배럴 (10) (이의 경계선을 가짐)이 상이한 유형의 약제를 포함하는 상이한 어댑터 및/또는 용기를 포함할 수 있는 또 다른 부품 키트 (예를 들어, 용액 내에 상이한 mg/mL 양의 사르탄을 갖는 상이한 약제 또는 사르탄 용액을 함유하는 용기를 포함하는 부품 키트)와 교환될 수 없음을 보장한다.
실시예
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하는 역할을 하지만, 해당 실시예들은 본 출원에서 개시된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
본 탐색 연구의 목적은 단일 경구 또는 정맥내 투여 후 수컷 및 암컷 고양이에서 텔미사르탄의 혈장에서의 약동학적 거동 및 절대 생체 이용률을 조사하는 것이었다.
체중 범위가 2.6~4.2 kg인 4 마리의 임상적으로 건강한 수컷 및 암컷 애완용 단모 고양이 (HsdCpb: CADS)를 본 연구에서 사용하였다. 동물들을 2개의 그룹에 그룹 당 2 마리의 동물로 무작위 할당하였다. 텔미사르탄 시험 물질이 1 mg/kg 체중의 용량으로 단일 경구 또는 정맥내 투여에 의해 제공된 2x2 교차 시험 (즉, 1일 및 15일의 2개의 기간)으로서 본 연구를 디자인하였다.
혈액 샘플을 각 치료 후 0 시간 (즉, 치료 전), 5 (즉, 정맥내 주사 후에 만), 15, 30 및 60분 뿐만 아니라, 2, 4, 8, 24, 72 및 96 시간에 채취하였다. 이들 시점에서 임상 관찰도 또한 수행하였다. 혈장 샘플을 분석 실험실로 보내고, 검증된 방법을 사용하여 분석하였다. 각 동물에서 측정된 혈장 수준을 다양한 약동학적 계산에 적용하였다.
본 연구의 결과를 다음과 같이 요약할 수 있다:
어떠한 특정 임상 징후도 연구의 전체 과정 동안 나타나지 않았다.
텔미사르탄에 대한 약동학적 분석 결과는 하기 결과를 나타냈다:
절대 생체 이용률에 대한 시점 추정치는 0.086~1.165 및 0.0,90~1.245의 각 95% 신뢰 구간으로 AUC 0 → t에 대해 0.316 및 AUC 0 → ∞에 대해 0.336이었다. 개별 데이터에 따르면, 상기 생체 이용률은 다른 동물 (즉, 0.387 ~ 0.582)과 비교하여 동물 번호 101 (즉, AUC 0 → ∞에 대해 0.116)에서 분명히 더 낮은 것으로 나타났다.
텔미사르탄 시험 물질은 1 mg/kg 체중의 용량의 고양이에 대한 단일 경구 또는 정맥내 투여 후 양호한 내약성을 가졌다.
평균 혈장 농도는 텔미사르탄의 경구 투여 후 15~30분까지 증가하였으며, 그 후 급격히 감소하였다. 어떠한 정량화 가능한 혈장 농도도 경구 및 정맥내의 2개의 경로 후 24 시간에서 발견될 수 없었다.
경구 투여 후의 절대 생체 이용률은 33%인 것으로 나타났다.
실시예 2
본 연구의 목적은 안지오텐신 II의 투여 후 마취된 고양이의 혈압 반응에 대한 텔미사르탄의 증가하는 정맥내 용량의 효과를 조사하는 것이었다. 연구의 원래 의도된 엔드포인트는 안지오텐신 혈압 반응의 ≥ 90%를 억제하는 텔미사르탄의 용량을 찾는 것이었다.
체중 범위가 2.5~3.5 kg인 4 마리의 임상적으로 건강한 성인 수컷 및 암컷 애완용 단모 고양이 (HsdCpb: CADS)를 본 연구에서 사용하였다. 동물을 나트륨 펜토바르비탈로 마취시키고, 마취를 희석된 마취제의 연속 주입에 의해 유지시켰다. 카테터를 경동맥 내에 삽입하고, 동맥압의 등록을 위해 압력 변환기에 연결하였다. 안지오텐신 II (A2) 또는 텔미사르탄 시험 물질을 투여하기 위해 또 다른 카테터를 대퇴 정맥에 위치시켰다. 경동맥의 수축기 및 확장기 혈압 [mmHg]을 기록하고, 하기에서 기재된 바와 같이 불연속 간격으로 분석하였다.
처음에는 확장기 혈압을 5분 마다 6회 등록하였다. 이러한 6회 측정의 평균을 기준 혈압으로 설정하였다. 이어서, A2의 2회 볼루스 주사를 10분 간격으로 0.1 μg/kg의 용량으로 투여하였다. 기준 혈압에 비해 제2 A2-볼루스로부터 수득된 확장기 혈압의 최대 증가를 대조군 안지오텐신 II-혈압 반응 (즉, 기준값)으로서 취하였다.
기준값을 수득한지 5분 후에, 텔미사르탄의 제1 주사를 투여하였다. 30분 후, 확장기 혈압을 기록하고, 즉시 A2를 0.1 μg/kg의 용량으로 볼루스 주사하고, 확장기 혈압의 최대 증가를 수득하였다. 실험의 의도된 엔드포인트 (즉, ≥ 90% 억제에 상응하는 대조군 A2-압력 반응의 ≤ 10%의 A2-압력 반응)에 도달할 때까지 이러한 절차를 반복하였다. 실험 과정 동안, 효과를 증가시키기 위해서는 텔미사르탄의 용량을 단일 시점에서 증가시켜야 하는 것으로 나타났다. 또한, 상기에서 기재된 바와 같은 몇 차례의 연속 단계 후에도 4 마리 동물 중 3 마리에서 90% 억제의 엔드포인트에 도달할 수 없어서, 실험을 이들 개별 동물 전에서 종료하였다. 실험의 종료시, 마취된 동물을 과다 용량의 나트륨 펜토바르비탈로 안락사시켰다.
본 연구의 결과를 다음과 같이 요약할 수 있다 (도 1 참조):
개별 동물의 평균 기준 확장기 혈압은 82~99 mmHg의 범위이며, 대조군 안지오텐신 II-혈압 반응은 34 내지 63 mmHg이었다.
텔미사르탄에 의한 처리 후, 반응 패턴은 3 마리의 동물 (즉, 동물 번호 102, 151, 152)에서 유사하였다. 이들 동물에서, 대조군 안지오텐신 II-혈압 반응에 비해 혈압 증가의 최대 억제는 동물 번호 101의 50% 억제와 대조적으로 대략 80~95%이었다.
그러나, 시험 물질의 최종 누적 용량은 이러한 동물에서 단지 0.1 mg/kg인 반면, 이러한 용량은 다른 동물에서 0.34 내지 0.4 mg/kg의 범위이었다.
동물 번호 101에서, 0.05 mg/kg의 누적 용량으로 50% 억제의 최대 효과에 도달하였다. 동물 번호 102 및 152에서, 각각 0.04 및 0.02 mg/kg의 제1 용량 후에 73% 억제에 이미 도달하였다. 동물 번호 151에서, 0.04 mg/kg의 누적 용량으로 73%의 동일한 억제에 도달하였다. 4 마리의 동물 모두에서, 용량의 추가 상승은 용량의 증가와 적절하게 관련되는 현저한 보다 높은 효과를 생성하지 않았다.
결론적으로, 텔미사르탄 시험 물질의 정맥내 용량의 상승은 안지오텐신 II의 투여 후 마취된 고양이에서 확장기 혈압 증가의 억제를 초래하였다.
73%의 억제는 4 마리의 동물 중 3 마리에서 0.04 mg/kg 텔미사르탄의 누적 용량으로 나타났다. 한 동물에서, 0.05 mg/kg의 누적 용량으로 50%의 최대 억제가 관찰되었다. 4 마리의 동물 모두에서, 추가 용량 상승은 적절한 용량 반응 관계를 생성하지 않았다.
실시예 3
본 맹검 통제 무작위 탐색 연구의 목표는 4주에 걸친 반복된 경구 투여 후 수컷 및 암컷 고양이에서 텔미사르탄의 안전성을 조사하는 것이었다.
체중 범위가 2.5~5.1 kg인 12 마리의 임상적으로 건강한 대략 1년령 수컷 및 암컷 애완용 단모 고양이 (HsdCpb: CADS)를 본 연구에서 사용하였다. 동물들을 3개의 그룹에 그룹 당 4마리의 동물로 할당하였다. 모든 동물을 텔미사르탄 시험 물질 또는 대조군 물질 (즉, 위약)로 0일 내지 27일에 매일 1회 치료하였다. 시험/대조 물질을 0.0 (위약; 그룹 I), 1 (그룹 II) 및 3 (그룹 III) mg 텔미사르탄/kg 체중의 3가지 상이한 용량 수준으로 경구 투여하였다. 시험/대조 물질이 있는 병은 맹검을 달성하기 위해 동물 번호를 제외하고는 동일하게 보였다.
혈액학 및 임상 화학을 위한 혈액 샘플을 제 1일 (즉, 제1 치료 전)에 및 다시 3, 7, 14, 28일에 동물로부터 채혈하였다. 체중을 매주 측정하고, 1, 14, 21 및 28일에 심전도 검사 기록을 실시하였다. 직장 온도 및 호흡수의 측정을 비롯한 상세한 신체 검사를 1, 7, 14, 22 및 28일에 수행하였다. 수축기 혈압 (매일 1회) 및 심박수 (매일 2회)를 치료 전에 시작하여 부검까지 주 5일 측정하였다. 스코어링 시스템을 사용하여 투여된 물질의 기호성을 치료 전체에 걸쳐 다양한 시점에서 평가하였다. 연구 28일에, 모든 동물에 대해 부검을 실시하고, 위 및 신장을 조직병리학적으로 검사하였다. 적절한 통계적 절차를 사용하여 관련 파라미터를 분석하였다.
본 연구의 결과를 다음과 같이 요약할 수 있다:
시험 물질에 의한 치료에 명백하게 기인하는 어떠한 임상적 소견도 전체 연구 기간 동안 관찰되지 않았다.
어떠한 유의차도 나타나지 않았지만, 기호성의 평가 결과는 시험 물질 제형의 기호성이 경미하게 손상되었다는 것을 나타낼 수 있다. 그러나, 기호성은 치료 그룹 II와 III 둘 다의 동물에서 주로 양호하거나 수용가능하였다.
신체 및 ECG 검사는 모든 조사 시점에서 치료 관련 소견을 나타내지 않았다.
어떠한 유의차도 연구 과정 동안 체중, 직장 온도, 호흡수 및 심박수에서 나타나지 않았다.
수축기 혈압은 치료 개시 후 단일 경우에 대해 대조군 I과 비교하여 치료 그룹 II 및 III에서 유의하게 낮았다. 또한, 경계선 유의성의 차이는 치료 시간 전을 포함하여 나타나지 않았다. 기준선으로부터의 변화는 치료 그룹과 대조군 사이에서 유의차를 나타내지 않았다. 그러나, 시간 경과에 따른 평균값의 추이는 20일 이후부터 그룹 I과 비교하여 그룹 II 및 III에서 수축기 혈압의 경미한 감소의 경향을 시사할 수 있다.
어떠한 치료 관련 차이도 연구 동안의 각 검사일에 백혈구 감별 계수를 비롯한 혈액학 및 임상 화학 파라미터에서 처리 그룹과 동시 대조군 사이에서 나타나지 않았다. 소변 검사는 또한 치료 효과의 증거를 제공하지 않았다.
어떤 동물도 부검 동안 특정 소견을 나타내지 않았다.
조직병리학은 위 및 신장에서 몇 가지 소견을 나타냈지만, 치료와 관련된 것으로 간주되는 조직병리학적 소견은 없었다.
본 연구의 탐색 특성으로 인해, 치료 그룹 당 동물의 수는 다소 적었다. 이러한 사실을 고려하면, 본 연구의 결과는 하기와 같은 결론을 가능하게 한다:
텔미사르탄을 함유하는 시험 물질 제형의 경미하게 손상된 기호성을 확인할 수 있다.
시간 경과에 따른 평균값의 추이는 연구 기간의 종료까지 텔미사르 탄으로 치료된 동물에서 수축기 혈압의 경미한 감소의 경향을 시사할 수 있다.
텔미사르탄 시험 물질은 1 및 3 mg/kg 체중의 용량의 고양이에 대한 4주에 걸친 반복 경구 투여 후 양호한 내약성을 가졌다.
실시예 4
전신성 고혈압이 있는 고양이에서 텔미사르탄의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 미국 연구를 수행하였으며, 여기서, 통계 분석을 위한 주요 변수는 기준선 (0일)으로부터 방문 2 (14 ± 2 일) 및 방문 3 (28 ± 2 일)까지 평균 수축기 혈압 (mSBP) 감소이었다. mSBP의 감소가 적어도 20 mmHg인 경우, 기준선으로부터 방문 3까지 mSBP의 변화를 임상적으로 유의한 것으로 간주하였다.
프로토콜에서 정의된 등록 기준을 충족하는 1년령 이상의 애완용 고양이를, 2:1 무작위 배정 계획으로 텔미사르탄 경구 용액 (Investigational Veterinary Product, IVP) 또는 위약 (Investigational Control Product, ICP)에 의한 치료에 무작위 배정하였다. 스크리닝한 총 9,157개의 사례 (7,605 마리의 개별 고양이를 나타냄) 중에서, 290개의 사례는 등록 기준을 충족하였다. 스크리닝 실패 (사례 중 90%)의 가장 흔한 이유는 고양이에게 고혈압이 없었기 때문이다. 등록된 290개의 사례 중 2개를 연구에서 즉시 제거하고 IVP 또는 ICP를 투여하지 않았기 때문에, 이들을 안전성 및 효능 집단에서 배제하였다. 미국 (US) 및 캐나다 내의 총 33개의 장소로부터의 안전성 요약에 사용된 나머지 288 마리의 고양이 중에서, IVP를 192 마리에게 투여하였으며, ICP를 96마리에게 투여하였다. 이러한 집단으로부터 67 마리의 고양이를 추가로 배제하고, 20개의 장소로부터의 총 221 마리의 고양이를 효능 분석에 포함되도록 남겨두었으며, 이들은 142 마리의 IVP 치료 고양이 및 79 마리의 ICP 치료 고양이를 나타낸다. 전체적으로, 2개의 치료 그룹은 연령, 체중, mSBP, 망막/안저 변화 및 실험실 값을 비롯한 인구 통계 및 기준선 특성과 관련하여 균등하게 분배되었다. 본 연구에 등록된 고양이의 평균 연령은 14.2세이었다.
고양이들을 고혈압의 3개 소집단 중 하나 이상에 속하는 것으로 분류하였다: CKD 및/또는 갑상선 기능 항진증 및 특발성 고혈압. 소집단으로 분류된 연구에서 고양이의 구체적인 명세는 표 4에 제시되어 있다:
고양이에게 CKD 및 갑상선 기능 항진증 질환이 있는 경우, 고양이를 CKD 및 갑상선 기능 항진증 집단에 등록할 수 있었다. 안전성 및 효능 집단 고양이의 대부분 (약 68%)을 CKD 소집단에 등록하였다. 특발성 고혈압 소집단은 등록 고양이 중 대략 29%를 나타냈으며, 갑상선 기능 항진증 소집단은 대략 14%를 나타냈다. 갑상선 기능 항진증 소집단 고양이의 대부분은 또한 CKD 소집단에서도 나타났기 때문에, 백분율은 총 100%가 아니다. 이러한 그룹은, 추가의 소집단 (CKD 및 갑상선 기능 항진증)으로 분리될 때, 대략 11%의 안전성 및 효능 집단을 나타낸다.
2개의 치료 그룹 (IVP 및 ICP)은 기준 mSBP (방문 1에서 측정)와 관련하여 유사하게 균형을 이루었다. mSBP 최소값 및 최대값은 2개의 치료 그룹에서 동일하였다. 전체적으로, 2개의 치료 그룹은 표 5에 제시된 바와 같이 치료전 mSBP 값에서 비교가능하였다:
연구에 등록하자마자, 주인은 고양이에게 텔미사르탄을 경구 투여하였으며, 여기서, 상기 주인은 음식 주위 또는 음식에 또는 주사기를 통해 치료제를 투여하는는 옵션을 제공받았다. 투여 시린지에 0.1 mL 증분으로 경계선을 제공할 뿐만 아니라, 제공되는 용량 및 부피를 가장 근접한 0.1 mL로 반올림하였다 (여기서, 상기 계산은 방문 1에서 각 고양이의 체중 kg에 기초하였으며, 상기 용량은 현재 체중을 사용하여 각 후속 방문에서 다시 계산되었다).
mSBP의 감소를 위해 고양이를 IVP 또는 ICP의 1.5 mg/kg의 매일 2회 (BID) 용량 (즉, 3 mg/kg의 일일 투약량)으로 시작하였다. 방문 2 (대략 14일) 후, 상기 용량을 2 mg/kg의 매일 1회 (SID) 유지 용량으로 감소시켰다. 연구에서 고양이에 대한 감소 및 유지 투약 요법은 표 6에 제시되어 있다:
고양이의 mSBP가 방문 2 (약 14일) 이후 120 mmHg 미만으로 유지되는 경우, 연구에서 고양이에 대한 유지 용량을 추가로 하강 적정할 수 있었다. 이러한 감소된 mSBP를 갖는 고양이의 경우, 현재 투약량을 50% 만큼 감소시킴으로써 용량을 감소시켰다 (예를 들어, 투약량을 2 mg/kg SID에서 1 mg/kg SID로, 이어서 1 mg/kg SID에서 0.5 mg/kg SID로 감소시켰다). mSBP를 120 mmHg 미만으로 유지하는 고양이에 대한 하강 적정 투여 요법은 표 7에 제시되어 있다.
안전성 집단 중 14 마리의 고양이만이 연구 동안 용량 하강 적정된 반면, 대부분의 고양이는 방문 2 후에 2 mg/kg SID의 유지 용량으로 유지되었다.
mSBP 및 망막 사진을 비롯한 기준 신체 검사 파라미터를 수득하고, 방문 2 및 방문 3 (대략 28일)과 비교하여 가능한 고혈압 관련 표적 장기 손상 (TOD)을 평가하였다. 기준 혈액 및 소변 값을 수득하고, 방문 3과 비교하여 실험실 값의 변화의 임상적 유의성을 결정하였다. 방문 2 및 미예정된 방문에서, 혈액 및 소변 샘플을 연구원의 재량에 따라 수집하였다. 모든 파라미터의 변화를, 적절한 경우, 치료 그룹 및 소집단 별로 요약하였다.
통계 분석을 위한 주요 변수는 방문 2에서 관찰된 기준선으로부터의 mSBP 감소이었다. 또한, 텔미사르탄 그룹의 방문 3에서의 산술 평균 감소는 임상적 관련성을 입증하기 위해 ≥ 20 mmHg이었어야 한다. 텔미사르탄은 하기에서 기재된 바와 같이 고양이에서 효능에 대한 2개의 주요 기준을 모두 달성하는데 성공하였다.
기준선 (방문 1)에서 방문 2까지의 mSBP의 변화를 각 고양이에 대해 계산하였으며, 각 치료 그룹에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 표 8에 제시된 바와 같이 결정하였다.
텔미사르탄과 위약 그굽 사이에는 통계적 유의차 (p=0.0005)가 있었다. 텔미사르탄 그룹은 23.3 mmHg의 mSBP의 평균 감소를 나타낸 반면, 위약 그룹은 7.5 mmHg의 mSBP의 평균 감소를 나타냈다. 위약 효과가 연구에서 나타났지만, 이것은 mSBP의 임상적 관련 감소로 간주되지 않았다. 따라서, 텔미사르탄은 위약과 비교할 때 mSBP를 통계상으로 유의하게 감소시키는데 성공적이었다. 또한, mSBP의 임상적 관련 감소는 방문 3 (약 28일)에 텔미사르탄 그룹에서 ≥ 20 mmHg인 것으로 미리 정의되었으며, 여기서, 기준선 (방문 1)에서의 치료 그룹의 수단 - 방문 3에서의 치료 그룹의 수단을 계산하였다. 결과적으로, IVP 그룹에 대한 23.9 mmHg의 산술 평균 감소가 결정되었다. 본 연구의 효능 분석에 대한 이들 결과는 텔미사르탄이 고양이에서 고혈압의 감소 및 조절에 효과적인 것을 확인한다.
120 mmHg 미만의 mSBP를 유지하는 고양이에 대한 하강 적정 (일일 투약량의 감소)의 효능과 관련하여, 표 9의 데이터는 연구에서 특정 고양이에 대한 텔미사르탄의 하강 적정을 나타낸다:
방문 2에서, 14 마리의 고양이 (11 마리의 텔미사르탄 및 3 마리의 위약)에게는 < 120 mmHg의 mSBP를 갖기 때문에 보다 낮은 용량 (1.0 mg/kg SID)을 할당하였다. 11 마리의 텔미사르탄 고양이 중 10 마리를 방문 3에서 연장 사용 연구에 등록하였다 (실시예 5 참조). 10 마리의 텔미사르탄 고양이 중 3 마리 (329-454, 323-416 및 358-406)는 방문 2 후에 <120 mmHg의 mSBP를 계속 가졌으며, 용량이 0.5 mg/kg SID로 추가로 감소되었다. 10 마리의 텔미사르탄 고양이 중 나머지 7 마리는 연구의 종료시까지 1.0 mg/kg의 용량으로 유지되었다. 11 마리의 텔미사르탄 고양이 (263-567)에게 방문 2에서 더 낮은 용량을 할당하였지만, 중대한 이상 사례 (serious adverse event: SAE)의 경험으로 인해 고양이를 당해 방문에서 연구로부터 실제로 제거하였다. 방문 3에서, 8 마리의 텔미사르탄 고양이에게는 1.0 mg/kg SID의 보다 낮은 용량을 할당하였으며, 2 마리의 텔미사르탄 고양이에게는 < 120 mmHg의 mSBP를 갖기 때문에 0.5 mg/kg SID의 보다 낮은 용량을 할당하였다. 이후에 10 마리의 고양이 모두를 연장 사용 연구에 등록하였다 (실시예 5).
본 연구에서, 표적 장기 손상 (TOD)의 발생률은 IVP 및 위약 그룹에서 유사하였으며, 전체적으로 낮았다. 망막 병변을 평가할 때, 사진의 대부분은 "동일한" 스코어를 받았지만, IVP 고양이 (11.5%)의 백분율에서는 "보다 양호한" 스코어를 받은 ICP 고양이 (8.1%)와 비교하여 경미한 수치 증가가 있었으며, 2개의 치료 그룹 사이에서 "보다 불량한" 점수를 받은 망막 병변이 있는 고양이의 백분율에서는 거의 차이가 없었다. 따라서, 본 연구는 텔미사르탄이 망막 악화를 유발하지 않으며 망막에 대한 고혈압의 유해 효과를 감소시킴으로써 개선을 촉진할 수 있다는 것을 시사한다. 본 연구는 이러한 고혈압 고양이 집단에서 텔미사르탄의 안전성을 추가로 확인한다. 텔미사르탄에 기인하는 중대한 이상 사례 (SAE)는 거의 없었다. 가장 흔한 AE (구토, 설사, 기면 및 체중 감소)는 특히 고양이에게 경구 약물을 투여할 때 노령 고양이 연구에서 흔한 소견이다. 구토, 설사 및 기면은 ICP 그룹과 비교하여 IVP 그룹에서 약간 더 자주 발생하였다.
결론적으로, 본 연구의 데이터는 2주 동안의 1.5 mg/kg BID (즉, 3.0 mg/kg/일)에 이어 유지로서 2 mg/kg/일의 용량으로 임상 조건하에 고양이에서 고혈압을 조절하기 위한 텔미사르탄 경구 용액의 안전성 및 효능과 함께, 개별적으로 혈압 반응을 조정하기 위해 용량 하강 (예를 들어, 0.5 mg/kg/일의 증분으로)을 적정하는 능력을 입증한다.
실시예 5
고양이에서 전신성 고혈압의 조절용으로 고양이에게 경구 투여되는 텔미사르탄 경구 용액의 6개월 안전성을 평가하기 위해 광범위한 사용 연구를 수행하였다. 특히, 텔미사르탄을 투여받고 실시예 4의 연구를 완료한 고양이를 본 광범위한 사용 연구에 이용하였다. 본 광범위한 사용 연구에서 평가를 위한 주요 변수는 유해 사례 및 망막 사진의 기준선으로부터의 변화이었다. 일반적으로, 텔미사르탄에 의한 고양이의 연장 치료를 위한 추가의 지지 안전성 데이터를 보여주기 위해 본 실시예의 연구를 수행하였다.
실시예 4의 연구에 대한 등록 기준을 충족시키는 1년령 초과의 애완용 고양이는 본 연장 사용 연구에 등록할 자격이 있었다. 또한, 고양이의 평균 수축기 혈압 (mSBP)은 실시예 4의 이전 연구에서 방문 3 (28 ± 2 일)에 ≤ 180 mmHg이어야 했다. 총 107 마리의 고양이는 등록 기준을 충족 시켰으며, 본 연구에서 활용되었다. 어떠한 위약 그룹도 본 연구에서 사용하지 않았다.
고양이는 실시예 4에서와 동일한 3개의 소집단 중 하나 이상 (CKD 및/또는 갑상선 기능 항진증 또는 특발성 고혈압)에 속하는 것으로 확인되었으며, 여기서, 고양이가 2개의 질환 모두를 갖는 경우, 상기 고양이를 CKD 및 갑상선 기능 항진증 집단에 등록할 수 있었다. 본 연구에서 고양이의 소집단은 하기 표 10에 제시되어 있다:
표 10에 나타난 바와 같이, 본 연장 사용 연구에 등록된 집단의 대부분은 CKD 소집단 (68.2%)에 등록되었다. 특발성 소집단은 29.0%를 나타냈으며, 갑상선 기능 항진증 소집단은 12.1%를 나타냈다. 갑상선 기능 항진증 소집단 고양이의 대부분은 또한 CKD 소집단에서 포함되었기 때문에, 백분율은 총 100%가 아니다. 상기 갑상선 기능 항진증 소집단이 추가의 소집단 (CKD 및 갑상선 기능 항진증)으로 분리될 때, 이것은 연구 집단의 9.3%를 나타낸다.
실시예 4에서와 같이, 본 연구에서 각 고양이에 대한 투여 요법은 0.1 mL 증분로 경계선을 표시한 투여 시린지를 사용하여 실시되었으며, 각 방문에서 고양이의 체중에 기초하였다. 본 연장 사용 연구에 등록하자마자, 대부분의 고양이 (90.7%)는 2 mg/kg의 유지 용량을 매일 1회 (SID) 투여받고 있었다. mSBP가 임의의 방문에서 120~160 mmHg의 목표 범위 미만인 경우, 유지 용량을 하강 적정하였다. 이러한 경우, mSBP가 상기 목표 범위 미만으로 유지되면, 용량을 1 mg/kg으로 감소시키고, 0.5 mg/kg SID로 추가로 감소시켰다. 107 마리의 고양이 중 26 마리는 본 연장 사용 연구 동안 용량 하강 적정되었다.
특히, 본 연장 연구에 등록된 고양이는 초기에 2 mg/kg SID의 텔미사르탄의 용량을 투여받았다. 고양이의 mSBP가 목표 범위 (< 120 mmHg) 미만으로 떨어진 경우, 용량을 0.5~2 mg/kg SID의 범위 내에서 감소하거나 하강 적정하였다. 상기 용량을 하기 표 11의 mSBP 값에 기초하여 선택하였다:
따라서, 각 고양이에 대한 일일 텔미사르탄 용량은 필요에 따라 표 11에 제시된 mSBP 기준에 따라 각 방문에서 적정되었다. 임의의 방문에서의 용량이 고양이에게 이전에 투여한 용량과 동일하고 당해 용량이 고양이에게 너무 높거나 너무 낮은 것 (즉, 이것은 동물의 mSBP가 120~160 mmHg의 목표 범위 밖에 있도록 한다)으로 공지된 경우, 동물을 목표 범위 (120~160 mmHg)로 유지하기 위해 대체 용량 (0.5~2.0 mg/kg SID의 허용 범위 이내)을 임의로 선택하였다. 본 연구에서 1 마리의 고양이의 일일 투약량이 하강 및 상승 적정되어 (각 방문에서 측정된 mSBP 값에 기초함) 변경되는 방법의 예는 하기 표 12에 묘사되어 있다:
> 180 mmHg의 mSBP로 인해 8 마리의 고양이만을 연구에서 제거하고 구제 사례로서 간주하였다. 요약하면, 구제 사례는 연구 결과의 모든 종료 중 7.5% (8/107)를 차지하였다. 이것은 사례 중 90.7% (97/107)에서 SBP가 목표 범위 (120~180 mmHg) 내에서 유지되었다는 것을 나타낸다. 2 마리의 고양이 (사례 중 1.9%)는 저혈압으로 인해 구제되었다.
혈압 조절을 모니터링하고 가능한 고혈압 관련 표적 장기 손상 (TOD)을 측정하기 위해, 4, 14 및 26주 (각각 28 ± 2 일, 98 ± 7 일 및 182 ± 7 일)에 mSBP 및 망막 사진의 변화를 평가하였다. 텔미사르탄의 안전성을 지지하기 위해 4, 14 및 26주에 혈액 및 소변 수치를 기록하였다. 8주 (56 ± 7 일), 20주 (140 ± 7 일) 및 미예정된 방문에서, 혈액 및 소변 샘플을 연구원의 재량에 따라 수집하였다. 연구원은 모든 파라미터를 임상적 유의성에 대해 평가하였다. 이어서, 파라미터를 기준선과 비교하고, 적절한 경우, 치료 그룹 및 소집단 별로 변화를 요약하였다.
4, 8, 14, 20 및 26주에 혈압 측정에 대한 그룹 평균 및 mSBP의 평균 변화에 대한 데이터는 각각 하기 표 13 및 14에 제공되어 있다:
각 방문의 연구에서 고양이에 대해 측정된 mSBP는 안정하였다: 148 mmHg (4 및 8주), 142 mmHg (14주), 145 mmHg (20주) 및 150 mmHg (26주)를 기준선에서의 176 mmHg와 비교하였다. 이것은 텔미사르탄이 연장 시간에 걸쳐 이러한 고양이 집단에서 SBP를 조절할 수 있다는 것을 나타낸다.
대부분의 고양이 (90.7%)을 2.0 mg/kg SID의 용량으로 연구에 등록하였다. 8 마리의 고양이 (7.5%)를 1.0 mg/kg SID의 용량으로 등록하였으며, 2 마리의 고양이 (1.9%)를 0.5 mg/kg SID의 용량으로 등록하였다. 연구 기간 전체에 걸쳐, 대부분의 고양이 (86.7%~88.8%)를 2.0 mg/kg의 용량으로 유지하였다. 나머지 고양이를 1.0 mg/kg 또는 0.5 mg/kg으로 하강 적정하였다. 연구의 종료시, 대부분의 고양이 (87.7%)에게 2.0 mg/kg의 용량을 투여하고 있었다. 표 15는 각 방문에서 고양이의 용량 수준에 대한 데이터를 제공한다:
표 16의 데이터는 8주에 9 마리 고양이에게, 14주에 11 마리의 고양이에게, 20주에 5 마리의 고양이에게 및 미예정된 방문에 9 마리의 고양이에게 보다 적은 용량을 할당하였다는 것을 나타낸다. 이러한 고양이들 중에서, 7 마리는 연구 기간 내에 2회 하강 적정되었으며, 2 마리는 3회 하강 적정되었다. 최저 허용 용량으로의 감소 후 지속적인 저혈압 (< 120 mmHg의 mSBP)으로 인해 2 마리의 고양이 (263-579 및 323-533)를 연구에서 제거하였다.
심각한 AE (SAE)는 연구 동안 24 마리의 고양이 (22.4%)에서 발생하였으며, 비-심각한 AE (NSAE)는 91 마리의 고양이 (85.0%)에서 발생하였다. 가장 흔하게 보고된 SAE는 체중 감소 (8.4%), 빈혈 및 탈수 (6.5%), 식욕 부진, 구토 (5.6%) 및 기면이었으며, 가장 흔한 NSAE는 체중 감소, 구토, 탈수 및 설사이었다. 전반적으로, 11개의 SAE는 텔미사르탄 (10.3%)에 기인할 가능성이 있는 것으로 판단되었다. 일반적으로, 등록 집단의 노령 연령 (평균 14.1세) 및 모집 대상 고양이 (CKD 및/또는 갑상선 기능 항진증 또는 특발성 고혈압이 있는 고혈압 고양이)를 고려하여, SAE의 전반적인 발생률은 예상대로이다. 가장 흔한 NSAE (구토, 설사 및 체중 감소)는 노령 고양이 연구에서 흔한 소견이며, 경구 약물을 투여한 고양이에서 예상된다. AE 평가는 또한 고혈압 관련 TOD의 발생 또는 악화에 대한 임상 평가도 포함하였다. 본 연구의 결과에 의하면, 텔미사르탄과 관련될 가능성이 있는 것으로 고려되는 TOD에 대한 SAE는 문헌에서 전형적으로 제안된 값보다 실질적으로 덜 일반적인 것으로 나타났다.
망막 사진의 변화에 대한 평가를 위해, 대부분의 고양이는 동일하게 유지되었다. 또한, 모든 후속 방문에서, 6.9% 내지 7.4%가 기준선과 비교할 때 개선되었다. 이것은 텔미사르탄이 망막 악화를 유발하지 않으며 망막에 대한 고혈압의 유해 효과를 감소시킴으로써 개선을 촉진할 수 있다는 것을 나타낸다.
CKD 및 CKD 및 갑상선 기능 항진증 소집단에 등록되고 기준선에서 실험실 값을 갖는 모든 고양이에 대해 IRIS 단계화 및 하위 단계화를 결정하였다. 연구 기간 동안, 대부분의 고양이는 IRIS 단계화 및 단백뇨 하위 단계화에 대해 동일하게 유지되었다. 또한, 고양이 중 83.0% 내지 98.1%는 "보다 양호한"으로서 스코어를 받았으며, 어떤 고양이도 혈압 하위 단계화에서 "보다 불량한"으로서 스코어를 받지 않았다는 점에 주목하는 것이 중요하다.
도 2에 플롯팅된 데이터는 실시예 4 및 5의 각각에 대한 각 연구의 시작시 기준선으로부터의 SBP 변화를 나타낸다 (여기서, 평균 기준선은 약 176 mmHg이며, 위약에 대한 평균 기준선은 약 175 mmHg이다). 플롯팅된 데이터로부터 명백한 바와 같이, 기준선으로부터의 SBP 변화 (SBP의 감소에 의함)는 14일 및 28일의 각각에서 위약 그룹과 비교하여 텔미사르탄 그룹에 대해 보다 컸다. 또한, 텔미사르탄 그룹에 대한 SBP의 평균 변화는 각 방문에 대해 20 mmHg 보다 컸다.
결론적으로, 임상 조건하에, 본 연구의 데이터는 2 mg/kg/일의 용량으로 고양이에서 고혈압을 조절하기 위한 텔미사르탄 경구 용액의 안정성 및 유효성과 함께, 개별적으로 혈압 반응을 조정하기 위해 용량을 적정하는 능력의 실질적인 증거를 제공한다. 이러한 결론은 mSBP의 변화, 유해 사례 (AE), 망막 사진의 변화, IRIS 단계화 및 하위 단계화의 평가에 기초한다.
실시예 6
고양이에서 전신성 고혈압의 조절용으로 고양이에게 경구 투여되는 텔미사르탄 경구 용액의 6개월 안전성을 평가하기 위해 광범위한 사용 연구를 수행하였다. 연구의 제1 부분 또는 단계 (1일 내지 28일)는 28일의 위약-대조군 이중-맹검 치료 기간 (연구의 효능 단계)에 걸쳐 발생하였다. 연구의 제2 부분 또는 단계 (29일 내지 120일)에서, 추가적인 92일의 연장 치료 기간에 걸친 평균 수축기 혈압 (mSBP) 조절에 대한 텔미사르탄의 효과 및 안전성도 또한 평가하였다 (연구의 연장 사용 단계). mSBP는 각 연구 방문에서 3회 혈압 측정의 산술 평균으로 정의되었다. 기준 SBP는 스크리닝 방문 2 내지 14일전 및 스크리닝 방문 1일전에 mSBP의 산술 평균으로 정의되었다.
본 연구의 목표 집단은 중등도 내지 중증도의 전신성 고혈압 (적어도 약 160 mmHg의 mSBP를 갖는 고양이)이 있는 고객 소유 애완용 고양이이었다. 51개의 연구 장소 (독일 24개, 프랑스 9개, 영국 11개, 네덜란드 4개, 스위스 3개)로부터의 총 285개의 고객 소유 고양이를, 2:1 비율의 텔미사르탄 (189 마리의 고양이, 2.0 mg/kg의 매일 1회의 시작 용량, 이것은 제2 [연장 사용] 단계 동안 28일 이후부터 감소될 수 있다) 또는 위약 (96 마리의 고양이, 0.0 mg/kg의 매일 1회)에 의한 치료를 위해 무작위 배정하였다. 연구의 개략적인 개요 및 2가지의 치료 단계는 도 3에 도시되어 있다. 2개의 치료 그룹에 대해 유사한 치료전 mSBP (약 177~179 mmHg)가 관찰되었다.
치료 개시의 14일 이내에 2회의 개별 스크리닝 방문에서 "ACVIM 합의문: 개와 고양이 및 개의 전신성 고혈압의 식별, 평가 및 관리에 대한 지침" (문헌 [Brown et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. ACVIM Consensus Statement. J Vet Intern Med 2007; 21: 542-558])에 따라 중등도 내지 중증도의 전신성 고혈압으로 진단된 고양이는 연구에 대한 자격이 있었다. 고혈압의 병인은 만성 신장 질환 (CKD)으로 인한 것, 갑상선 기능 항진증으로 인한 것, CKD와 갑상선 기능 항진증 둘 다로 인한 것 또는 특발성 고혈압으로 인한 것으로 분류되었다. 치료 개시의 14일 전부터 혈압에 영향을 미치는 것으로 공지된 어떠한 물질도 고양이에게 허용되지 않았다. mSBP가 스크리닝 방문에서 악성 범위 (> 200 mmHg)에 있거나 매우 가변적인 혈압 측정치 (> 20%의 3회 연속 측정에 걸친 차이)를 갖는 경우, 고양이를 배제하였다. 추가의 배제 기준은 비조절된 갑상선 기능 항진증 (총 T4 > 60 nmol/L), 급성 또는 중증 TOD, 혈압에 영향을 미치고/미치거나 연구 결과를 방해할 가능성이 있는 의심되거나 확인된 동반 질환, 질소혈증 (급성 또는 비보상성 신장 질환, 신장 전후 요인, 또는 연구 또는 입원의 미완료 위험의 제시로 인해) 또는 임신/수유중인 고양이 및 번식 목적용 고양이를 포함하였다.
텔미사르탄 용액 (및 위약)의 경구 투여는 본 연구에서 사용된 전달 경로이었다. 텔미사르탄의 발달 동안, 하루 당 1.0, 1.5, 2.0 및 3.0 mg/kg의 치료학적 용량에 의한 연구를 초기에 수행하였다. 본 연구의 제1 단계 동안의 시작 용량은 하루 당 2.0 mg/kg의 텔미사르탄으로 경구로 설정되었다. 5 mL 투여 시린지 (0.25 mL의 증분으로 경계선을 표시함)를 제1 단계 동안 사용하고, 2 mL 투여 시린지 (0.1 mL의 증분으로 경계선을 표시하여 필요에 따라 하강 적정을 달성함)를 사용하여 고양이의 입으로 직접 또는 아주 소량의 음식으로 투여를 수행하였다.
연구의 제1 (효능) 단계 동안, 모집된 모든 고양이를 14일 및 28일의 2회 방문시에 검사하였다. 검사는 mSBP의 측정, 종합 신체 검사, 안저 검사, 삶의 질 평가 및 약식 임상 병리학 (혈액학 및 생화학)을 포함하였다. 28일에, 언마스킹 (unmasking)을 수행하고, 텔미사르탄에 배정된 고양이에게만 연구의 제2 (연장 사용) 단계 동안 계속 진행하도록 허용하였다. 이들 고양이를 56일, 84일 및 120일에 방문 동안 상기와 같이 추가로 검사하였다. 연구의 제2 (연장) 단계 동안, 본 출원에서 기재된 바와 같이 특정 고양이에 대한 용량을 감소시키거나 하강 적정하는 것이 가능하였다. 특히, 0.5 mg/kg 감량 또는 양 (예를 들어, 2 mg/kg → 1.5 mg/kg → 1 mg/kg → 0.5 mg/kg, SID의 단계적 방식으로 감소함)으로 < 160 mmHg의 SBP 측정치를 갖는 고양이에서 텔미사르탄의 투약량을 연구원의 재량에 따라 1일 1회 0.5 mg/kg의 최저 가능 용량으로 하강 적정하는 것이 (연구의 본 제2 단계에서) 가능하였다.
연구의 착수시에, 텔미사르탄 또는 위약을 투여받는 고양이의 집단은 텔미사르탄 그룹에서의 189 마리의 고양이와 위약 그룹에서의 96 마리의 고양이로 이루어졌다. 마지막으로 다양한 이유로 인해 특정 고양이를 연구에서 스크리닝하였다 (예를 들어, 200 보다 큰 mSBP를 갖거나 특정한 중증 TOD를 갖는 경우, 특정 고양이는 연구 등을 완료하지 않았다). 텔미사르탄 그룹에서의 174 마리의 고양이와 위약 그룹에서의 88 마리의 고양이로 이루어진 스크리닝된 집단을 이용하는데 있어서 연구의 종료 후 2가지 치료 단계의 안전성을 평가하였다. 연구 결과는 치료의 14일 후 위약에 비해 텔미사르탄의 우수성을 확인하였으며, 치료의 28일 후 mSBP (20 mmHg 이상)의 임상적 관련 감소를 추가로 입증하였다.
치료 그룹은 품종, 성별, 연령, 체중, 기준 SBP, 병력 및 고혈압 분류와 관련하여 균일하였다. 그룹 당 각 고혈압 분류 (텔미사르탄 및 위약)에서의 고양이 수에 관한 데이터는 하기 표 17에 제시되어 있다:
연구 동안 광범위한 병용 약물을 투여하였으며, 치료의 120일 후 텔미사르탄 치료 고양이에서 관찰된 물리적 또는 임상적 병리학 파라미터의 어떠한 임상적 관련 변화도 없었다. 유사한 식욕이 2개의 치료 그룹 모두에서 관찰되었지만, 텔미사르탄 치료 그룹에서 보다 많은 위약 그룹에서의 고양이가 28일째에 정상 식욕을 나타냈다. 그러나, 식욕이 증가한 고양이의 비율은 텔미사르탄 그룹에서 증가하였으며, 1일전 내지 28일에 위약 그룹에서 감소하였다 (텔미사르탄 치료 고양이의 11%는 위약 치료 고양이의 5.9%와 비교하여 식욕 증가를 나타냈다). 전체적으로, 총 271개의 유해 사례가 2개의 치료 그룹 및 2가지 치료 단계 전체에 걸쳐 149 마리의 고양이에서 기록되었다. 효능 단계 동안, 텔미사르탄 그룹에서는 총 115개의 유해 사례가 58 마리의 고양이 (29.9%)에 대해 코딩되었으며, 위약 그룹에서는 총 36개의 유해 사례가 29 마리의 고양이 (29%)에 대해 코딩되었다. 그룹들 사이의 약간의 차이가 다음 카테고리에서 관찰되었다: 신장 및 비뇨기 장애, 눈 장애, 전신 장애 및 기도 장애. 상기에서 언급된 장애의 차이는, 기도 장애를 제외하고 포함된 고양이 집단에 대해 전형적인, 다양한 빈번하지 않은 의학적 병태와 관련되었다. 기도 장애에 관한 2개의 그룹들 사이의 차이는 상기도와 하기도 둘 다와 관련된 다수의 단일 우발적 장애로 인한 것이었다. 치료로 인할 가능성이 가장 큰 것으로 연구원에 의해 고려되는 관찰은 위장 징후이었다. 제2 (연장 사용) 단계 동안, 62 마리의 고양이 (32.0%)는 적어도 하나의 유해 사례를 나타냈다. TOD의 진단은 2개의 치료 그룹 모두에서 매우 낮았다.
연구의 제1 (효능) 단계 (14일 및 28일)에서 텔미사르탄 그룹과 위약 그룹 둘 다에 대한 SBP의 변화에 관한 데이터는 하기 표 18에 제시되어 있다 (당해 데이터의 시각적 표현도 또한 도 5에 플롯팅되어 있다) :
기준선과 비교한 14일째의 SBP 변화의 평균 차이는 텔미사르탄 그룹에 대해 -19.219 mmHg이고 위약 그룹에 대해 -9.045 mmHg였다. 양측 이분산 t-검정은 p-값 < 0.0001에 의해 위약에 대한 텔미사르탄의 우수성을 입증하였다. 기준 SBP와 연구 방문 28일째의 SBP 사이의 평균 차이는 텔미사르탄 그룹에 대해 -24.629 mmHg이었다. 이러한 값은 치료 효과의 임상적 관련성을 입증하는데 필요한 20 mmHg의 최소 역치를 초과하므로, 고양이의 고혈압의 치료에서 위약과 비교하여 텔미사르탄의 효능을 입증한다.
연구의 제2 (연장 사용) 단계 (56일, 84일 및 120일)에서 텔미사르탄 그룹에 대한 SBP의 변화에 관한 데이터는 하기 표 19에 제시되어 있다:
표 20에 제시된 데이터는 텔미사르탄 그룹과 위약 그룹 둘 다에서 고양이에 대한 연구의 상이한 간격/기간에 걸친 SBP 평균값의 감소를 2가지 카테고리로 나눈 것을 나타낸다: 160~179 mmHg인 기준 mSBP 및 180~200 mmHg인 기준 mSBP.
하기 표 21의 데이터는 mSBP 값이 160 mmHg 미만으로 유지된 각 그룹 내 고양이의 수의 비교를 요약한다:
각 방문일에 각 투약량의 고양이의 수는 하기 표 22에서 제시되어 있다:
도 4 및 5에 플롯팅된 데이터는 기준선 (본 연구의 제1 및 제2 단계 각각에 대한 연구의 시작시)으로부터의 SBP 변화를 도시한 것이다. 플롯팅된 데이터로부터 명백한 바와 같이, 기준선으로부터의 SBP 변화 (SBP의 감소에 의함)는 제1 단계 (14일 및 28일)에서 위약 그룹과 비교하여 텔미사르탄 그룹에 대해 보다 컸다. 또한, 텔미사르탄 그룹에 대한 SBP의 평균 변화는 각 방문일에 대해 20 mmHg 보다 컸다.
제2 (연장 사용) 단계는 텔미사르탄에 의한 치료가 120일의 전체 연구 기간 동안 20 mmHg 초과의 mSBP의 지속적인 임상적 관련 감소를 초래했다는 것을 나타낸다. SBP는 텔미사르탄 치료 고양이 중 62.0%에서 경미하거나 최소 위험 (< 160 mmHg)인 것으로 간주되는 수준 또는 정상으로 회복되었으며, 텔미사르탄 치료 고양이 중 21.7%에서 용량을 < 2 mg/kg으로 하강 적정하는 것이 가능하였다.
본 연구 동안, 고양이에 대한 (측정된 SBP에 추가하여) 다수의 다른 물리적 파라미터 (예를 들어, 평균 체중, 평균 심박수, 호흡수 및 직장 온도)를 모니터링하였다. 텔미사르탄에 의한 120일 치료 후 이들 파라미터 중 어느 것에서도 임상적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
결론적으로, 본 연구는, 전신성 고혈압으로 진단된 고양이에서, 2 mg/kg 텔미사르탄 경구 용액에 의한 치료가 28일의 효능 단계 내에서 mSBP를 임상적 관련 규모로 감소시키는데 있어서 위약보다 우수하였다는 것을 밝혀냈다. 텔미사르탄 경구 용액에 의한 추가적인 92일 치료는 안전하였으며, mSBP의 임상적 관련 감소를 유지하였다.
Claims (17)
- 고혈압의 예방 또는 치료를 필요로 하는 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)으로서, 상기 방법이 상기 고양이에게 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 치료학적 유효량의 사르탄이 치료 기간에 걸쳐 변하는 일일 투약량으로 투여되고, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 1.0 내지 5.0 mg/kg 체중이고, 상기 사르탄의 일일 투약량이 상기 치료 기간 동안의 상기 제1 기간 이후 제2 기간 동안 감소되는, 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항에 있어서, 상기 고혈압이 만성 신장 질환 또는 갑상선 기능 항진증과 관련되어 있는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항에 있어서, 상기 고혈압이 특발성 고혈압인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일일 투약량이 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (systolic blood pressure: SBP) 값에 기초하여 변하는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사르탄의 일일 투약량이 0.10 내지 0.50 mg/kg 체중 범위의 증분량 (incremental amount)으로 상기 제2 기간 동안 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (SBP) 값이 상기 제1 기간 전에 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값과 비교하여 적어도 10 mmHg 또는 적어도 20 mmHg, 또는 10 내지 150 mmHg, 10 내지 100 mmHg, 10 내지 80 mmHg, 10 내지 50 mmHg, 10 내지 30 mmHg, 10 내지 20 mmHg, 20 내지 150 mmHg, 20 내지 100 mmHg, 20 내지 80 mmHg, 20 내지 50 mmHg, 또는 20 내지 30 mmHg 만큼 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고양이에 대해 측정된 수축기 혈압 (SBP) 값이 상기 제1 기간 전에 상기 고양이에 대해 측정된 기준 SBP 값에서부터 역치 (이하)까지 감소될 때, 상기 사르탄의 일일 투약량이 감소되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제7항에 있어서, 상기 역치가 160 또는 170 mmHg인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 상기 제2 기간 후 제3 기간 동안 증가 또는 감소되고, 상기 제2 기간의 종료시에 측정되는 상기 고양이의 SBP의 변화에 기초하는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 기간 동안의 제1 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 2.0 내지 3.0 mg/kg 체중이고, 상기 제 2 기간 동안 상기 사르탄의 일일 투약량이 0.125 내지 2.0 mg/kg 체중인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 기간이 적어도 14일 또는 적어도 28일 또는 적어도 120일인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 투여가 경구 투여인, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 기간의 적어도 일부 동안 상기 치료학적 유효량의 일일 투여가 단일 용량으로 제공되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 기간의 적어도 일부 동안 상기 치료학적 유효량의 일일 투여가 복수의 용량으로 제공되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 9월령 미만의 고양이에게 상기 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)를 투여하는 것을 배제하거나, 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)가 적어도 9월령의 고양이에게 투여되거나, 상기 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄)가 9월령 이상의 고양이에게 투여되는, 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄).
- 안지오텐신 II 수용체 1 (AT-1) 길항제 (사르탄) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 포함하는 액상 제형 중에 약제학적 조성물을 포함하되, 상기 사르탄의 양이 고혈압의 치료를 필요로 하는 고양이에서 고혈압의 예방 또는 치료에 대한 치료학적 유효량으로 상기 액상 제형 내에 존재하는, 용기; 및
배럴을 포함하고, 임의로, 0.25 mL 이하의 증분으로 또는 0.10 mL 이하의 증분으로 그 위에 임의로 각인되어 있는 부피 눈금 마크를 갖는 시린지
를 포함하는 부품 키트 (kit in parts). - 제16항에 있어서, 상기 용기의 개방 말단부와 연결되는 어댑터를 추가로 포함하고, 상기 어댑터가 당해 어댑터를 통해 연장되는 개구부를 포함하고, 여기서, 상기 어댑터 개구부가 상기 용기 개방 말단부 보다 치수가 작고, 임의로, 상기 시린지 배럴이, 상기 배럴 개방 말단부가 상기 어댑터 개구부 내로 삽입될 때 상기 배럴 개방 말단부와 상기 어댑터 사이에서 마찰식 맞춤 (frictional fit)을 용이하게 하도록 상기 어댑터 개구부의 기하학적 구조와 상응하는 기하학적 구조를 갖는 개방 말단부를 포함하는, 부품 키트.
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