KR20200024824A - 아미노글리코시드 유도체 및 유전적 장애를 치료하는데 있어서의 그의 용도 - Google Patents

아미노글리코시드 유도체 및 유전적 장애를 치료하는데 있어서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

정지 코돈 돌연변이 번역초과 활성을 나타내도록 고안된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식에 의해 나타내어진 신규 아미노글리코시드 (예를 들어, 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물, 예컨대 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물)가 제공된다. 또한, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 유전적 질환 및 장애, 예컨대 정지 코돈 돌연변이와 연관된 질환 및 장애의 치료에서의 그의 용도가 제공된다.

Description

아미노글리코시드 유도체 및 유전적 장애를 치료하는데 있어서의 그의 용도
본 발명은, 그의 일부 실시양태에서, 아미노글리코시드, 보다 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 신규 아미노글리코시드 유도체 및 정지 코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현의 증가 및/또는 유전적 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
많은 인간 유전적 장애는 넌센스 돌연변이로부터 초래되며, 여기서 3종의 정지 코돈 (UAA, UAG 또는 UGA) 중 하나가 아미노산-코딩 코돈을 대체하여, 번역의 조기 종결 및 결국에는 말단절단된 불활성 단백질로 이어진다. 현재, 수백 종의 이러한 넌센스 돌연변이가 공지되어 있으며, 몇몇은, 예를 들어, 낭성 섬유증 (CF), 신병증성 시스틴축적증, 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 모세혈관확장성 운동실조, 후를러 증후군, A형 혈우병, B형 혈우병, 테이-삭스병, 레트 증후군, 어셔 증후군, 중증 수포성 표피박리증 등을 포함한 치명적인 질환의 특정 사례의 이유가 되는 것으로 제시되었다. 이들 질환 중 다수에 대해 현재 유효한 치료가 없다.
일부 아미노글리코시드 화합물은, 리보솜이 정지 코돈 돌연변이를 번역-초과하도록 유도하여, mRNA 분자의 부분으로부터 전장 단백질을 생성하는 그의 능력으로 인해 여러 유전적 질환의 치료에서 치료 가치를 갖는 것으로 제시된 바 있다.
아미노글리코시드는 생명을 위협하는 감염의 치료에 통상적으로 사용되는 고도로 강력한, 광역 항생제이다. 아미노글리코시드 항생제, 예컨대 파로모마이신의 작용 메카니즘 (도 1 참조)은 원핵 리보솜과의 상호작용을 수반하고, 보다 구체적으로는, 16S 리보솜 RNA의 디코딩 A-부위에의 결합을 수반하며, 이것이 단백질 번역 억제 및 번역 충실도의 간섭으로 이어진다는 것이 인정된다.
박테리아 A-부위 올리고뉴클레오티드 모델의 결정 및 NMR 구조와 함께, 박테리아 리보솜 구조 결정에서의 여러 성과가 원핵 세포에서의 디코딩 메카니즘을 이해하고 유전자 코드의 유해한 번역오류에 아미노글리코시드가 어떻게 작용하는지를 이해하는데 유용한 정보를 제공한 바 있다. 이들 연구 등은 아미노글리코시드 결합 시 비-동족 mRNA-tRNA 복합체에 대한 A-부위의 친화도가 증가되어, 리보솜이 비-동족 복합체와 동족 복합체를 효율적으로 구별하지 못하게 한다는 가설을 제시한 바 있다.
진핵생물에서의 아미노글리코시드에 의한 종결 저해의 증진은 단백질 합성 동안 번역 충실도를 간섭하는 원핵생물에서의 아미노글리코시드의 활성과 유사한 메카니즘으로 발생하는 것으로, 즉, 리보솜 A-부위에의 특정 아미노글리코시드의 결합이 아마도 방출 인자를 삽입하는 대신에, 근-동족 mRNA-tRNA 복합체를 안정화시키는 입체형태적 변화를 유도하는 것으로 생각된다. 아미노글리코시드는 다양한 정지 코돈을 현저히 상이한 효율 (UGA > UAG > UAA)로 저해하는 것으로 제시된 바 있고, 저해 유효성은 정지 코돈으로부터 바로 하류에 있는 네번째 뉴클레오티드의 정체 (C > U > A ≥ G) 뿐만 아니라 정지 코돈 주위의 국부 서열 컨텍스트에 추가로 좌우되는 것으로 밝혀진 바 있다.
유효한 번역-초과 약물의 목적하는 특징은 경구 투여 및 박테리아에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 것일 것이다. 번역-초과 약물의 항미생물 활성은, 특히 위장 (GI) 생물군과 관련하여, GI 생물군 평형의 혼란에 의해 야기되는 유해 효과 및 내성의 발생으로 인해, 항생제의 사용이 임의적으로 불필요하기 때문에 바람직하지 않다. 이와 관련하여, 상기 언급된 제한 이외에도, 임상용 아미노글리코시드의 대부분은 박테리아 리보솜에 대해 매우 선택적이며, 인간 세포의 세포질 리보솜에는 유의한 효과를 발휘하지 않는다.
상기 언급된 제한을 피하기 위한 노력으로, 생물제약 산업에서는 대규모 화학물질 라이브러리를 넌센스 번역-초과 활성에 대해 스크리닝함으로써 신규 정지 코돈 돌연변이 저해 약물을 찾고 있다.
낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절 단백질 (CFTR) 정지 코돈 돌연변이의 아미노글리코시드-매개 저해의 최초 실험은 CFTR 유전자에서 발견된 조기 정지 코돈 돌연변이가, 인간 기관지 상피 세포주에서의 전장 기능성 CFTR의 출현에 의해 측정된 바와 같이, 겐타미신 패밀리의 구성원 및 제네티신® (G-418)에 의해 저해될 수 있다 (도 1 참조)는 것을 입증하였다.
인간 CFTR-G542X 트랜스진을 보유하는 CFTR-/- 트랜스제닉 마우스 돌연변이체로부터의 장 조직의 저해 실험은 겐타미신, 및 그보다 정도는 덜하지만 토브라마이신으로의 처리가 처리된 마우스의 분비선에서의 인간 CFTR 단백질의 출현을 초래한다는 것을 제시하였다. 가장 중요하게는, 이중-맹검, 위약-대조, 교차 시험을 사용한 임상 연구가 겐타미신이 이환된 환자에서의 정지 코돈 돌연변이를 저해할 수 있고, 겐타미신 치료가 CFTR 정지 코돈 돌연변이를 보유하는 19명 환자의 군에서 비점막을 교차하는 막횡단 전도도를 개선시킨다는 것을 제시한 바 있다. 아미노글리코시드의 치료 잠재성이 시험관내 시스템, 배양된 세포주, 또는 동물 모델에서 시험된 다른 유전적 장애는 DMD, 후를러 증후군, 신원성 요붕증, 신병증성 시스틴축적증, 색소성 망막염, 및 모세혈관확장성 운동실조를 포함한다.
그러나, 아미노글리코시드를 제약으로서 사용하는데 있어서의 주요 제한 중 하나는, 전형적으로 신장 (신독성) 및 귀-연관된 (이독성) 질병으로 나타나는, 포유동물에 대한 그의 높은 독성이다. 이러한 독성의 기원은 인지질과의 상호작용, 포스포리파제의 억제 및 자유 라디칼의 형성과 같은 다양한 인자 및 메카니즘의 조합으로부터 초래되는 것으로 가정된다.
박테리아 리보솜에 대해 선택적인 것으로 간주되지만, 대부분의 아미노글리코시드는 또한 진핵 A-부위에도 결합하며, 그러나 친화도가 박테리아 A-부위에 대한 것보다 더 낮다. 포유동물 세포에서의 번역의 억제는 또한 이들 작용제의 높은 독성에 대한 가능한 원인 중 하나이다. 그의 세포독성을 증가시키는 또 다른 인자는, 그의 서열이 박테리아 A-부위에 매우 근접한 12S rRNA A-부위에서의 미토콘드리아 리보솜에의 그의 결합이다.
자유 라디칼 수준을 감소시키기 위한 항산화제의 사용, 뿐만 아니라 인지질과 상호작용하는 아미노글리코시드의 능력을 감소시키기 위한 폴리-L-아스파르테이트 및 답토마이신의 사용을 포함한, 아미노글리코시드와 연관된 독성을 완화하는 방식을 이해하고 제공하기 위한 많은 연구가 시도된 바 있다. 아미노글리코시드의 흡수에서의 메갈린 (신장 근위 세관 및 내이에 특히 풍부한 다중리간드 세포내이입 수용체)의 역할이 최근 입증된 바 있다. 메갈린에의 아미노글리코시드 결합에 대해 경쟁하는 효능제의 투여는 또한 아미노글리코시드 흡수 및 독성에서의 감소를 초래하였다. 추가로, 아미노글리코시드가 투여되는 투여 스케줄 및/또는 방식의 변경이 독성을 감소시키기 위한 수단으로서 조사된 바 있다.
아미노글리코시드 독성을 감소시키기 위한 광범위한 노력에도 불구하고, 투여 스케줄에서의 변화 이외에는, 소수의 결과만이 정지 코돈 돌연변이를 저해하는 아미노글리코시드의 투여를 위한 표준 임상 실시 및 절차로 발전되어 있다. 예를 들어, 임상 시험에서 겐타미신의 독성 용량-미만으로의 사용은 아마도 시험관내 시스템과 비교하여 생체내 실험에서 감소된 번역-초과 효율이 수득되도록 하였다. 아미노글리코시드 제네티신® (또한 G-418 술페이트 또는 단순히 하기 도시된 바와 같은 G-418로서 공지되어 있음)은 시험관내 번역-전사 시스템에서 최상의 종결 저해 활성을 제시하였지만; 그러나, 치료제로서의 그의 사용은 심지어 매우 낮은 농도에서도 치사적이기 때문에 가능하지 않다. 예를 들어, 인간 섬유모세포에 대한 G-418의 LD50은 겐타미신, 네오마이신 및 카나마이신에 대한 2.5-5.0 mg/ml와 비교하여, 0.04 mg/ml이다.
G-418은 심지어 매우 낮은 농도에서도 극도로 독성이기 때문에, 현재로서는 겐타미신이 다양한 동물 모델 및 임상 시험에서 시험된 유일한 아미노글리코시드이지만, 일부 연구는 아미카신 및 파로모마이신이 정지 코돈 돌연변이 저해 요법에 있어서 겐타미신의 대안을 나타낼 수 있다는 것을 제시한 바 있다.
Figure pct00001
지금까지, 임상용의, 상업적으로 입수가능한 아미노글리코시드로 거의 모든 저해 실험이 수행된 바 있지만, 그러나, 겐타미신, 아미카신 및 토브라마이신을 포함한, 제한된 수의 아미노글리코시드만이 인간에서의 내부 투여를 위한 항생제로서 임상 사용 중에 있다. 이들 중에서, 토브라마이신은 정지 코돈 돌연변이 저해 활성을 갖지 않고, 겐타미신이 동물 모델 및 임상 시험에서 정지 코돈 돌연변이 저해 활성에 대해 시험된 유일한 아미노글리코시드이다. 최근에, 일련의 네아민 유도체가 척수성 근육 위축 (SPA) 환자로부터 유래된 섬유모세포에서의 SMN 단백질의 번역-초과를 촉진하는 것으로 제시되었지만; 그러나, 이들 화합물은 원래 항생제로서 고안되었고, 이들 유도체의 번역-초과 활성의 추가의 개선에 대해서는 어떠한 결론도 도출되지 않았다.
WO 2007/113841 및 WO 2012/066546은 높은 조기 정지 코돈 돌연변이 번역초과 활성을 나타내면서, 포유동물 세포에서의 낮은 세포독성 및 낮은 항미생물 활성을 발휘하도록 고안되며, 이에 따라 유전적 질환의 치료에 사용될 수 있는 파로모마이신-유래 아미노글리코시드의 부류를 개시하고 있다. 이러한 부류의 파로모마이신-유래 아미노글리코시드는 증진된 번역초과 활성 및 감소된 독성 및 항미생물 활성으로 이어지는, 특정 조작을 파롬아민 코어에 도입함으로써 고안되었다. 상기 조작은 파롬아민 코어의 여러 위치에서 이루어졌다.
Figure pct00002
이들 공개에 교시되어 있는 파롬아민 코어의 예시적인 이러한 조작은 아미노글리코시드 코어의 위치 6'에서의 히드록실 기; 아미노글리코시드 코어의 위치 3', 4', 3, 4, 5 및/또는 6에서의 1개 이상의 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티의 도입; 파롬아민 코어의 위치 N1에서의 (S)-4-아미노-2-히드록시부티릴 (AHB) 모이어티의 도입; 알킬 예컨대 메틸 치환기에 의한 위치 6'에서의 수소의 치환; 및 모노사카라이드 모이어티가 파롬아민 코어에 도입된 경우에, 5" 위치에서의 알킬 기의 도입을 포함한다.
연구를 통해, WO 2007/113841에 개시된 예시적인 화합물 NB84 (하기 도시된 바와 같음)로의 2-주 (D. Wang et al., Molecular Genetics and Metabolism, 105, 116-125 (2012); K.M. Keeling, et al., PLoS ONE 8 (4), e60478 (2013)) 및 28-주 (G. Gunn et al., Molec . Genet. Metabol . 111, 374-381 (2014)) 처리가, 인간 IDUA-W402X 넌센스 돌연변이에 상동성인 PTC를 보유하는, Idua tm1Kmke 뮤코폴리사카라이드증 유형 I-H (MPS I-H) 마우스 모델에서 PTC 저해를 통해 충분한 α-L-이두로니다제 기능을 복원시켜 조직 GAG 축적을 감소시킨다는 것이 제시된 바 있다. 또한, 28-주 이후 NB84 처리는 현행 MPS I-H 요법에 내성이 있는, 뇌, 심장 및 골을 포함한 다수의 조직에서의 질환의 유의한 완화를 나타내는 것으로 제시된 바 있다. 이들 데이터는, 변형된 파롬아민 코어를 특색으로 하는 아미노글리코시드를 사용하는 장기간 넌센스 저해 요법이 유전적 질환의 진행을 완화할 수 있다는 것을 입증한다.
Figure pct00003
WO 2017/037717 및 WO 2017/037718은 증진된 번역초과 활성 및 감소된 독성 및 항미생물 활성으로 이어지는, 추가의 조작을 파롬아민 코어에 도입함으로써, 높은 조기 정지 코돈 돌연변이 번역초과 활성을 나타내면서, 포유동물 세포에서의 낮은 세포독성 및 낮은 항미생물 활성을 발휘하도록 고안된 파로모마이신-유래 아미노글리코시드의 추가의 부류를 개시하고 있다. 이들 공개에 교시되어 있으며, WO 2007/113841 및 WO 2012/066546에 교시된 조작에 추가적이거나 또는 그를 대신하는 것일 수 있는, 파롬아민 코어의 예시적인 이러한 조작은 아미노글리코시드 코어의 위치 6'에서의 히드록실 기의 추가의 치환; 파롬아민 코어의 위치 N1에서의 다양한 기 (예를 들어, 알킬, 아릴, 알크아릴, 아실 또는 세포-투과 기 예컨대 구아니디닐)의 도입; 및 5" 위치에서의 세포-투과성 기의 도입 (모노사카라이드가 파롬아민 코어에 부착된 경우에)을 포함한다.
WO 2017/118968은 증진된 번역초과 활성 및 감소된 독성 및 항미생물 활성으로 이어지는, 추가의 조작을 파롬아민 코어에 도입함으로써, 높은 조기 정지 코돈 돌연변이 번역초과 활성을 나타내면서, 포유동물 세포에서의 낮은 세포독성 및 낮은 항미생물 활성을 발휘하도록 고안된 파로모마이신-유래 아미노글리코시드의 추가의 부류를 개시하고 있다. 이들 공개에 교시되어 있으며, WO 2007/113841, WO 2012/066546, 2017/037717 및 WO 2017/037718에 교시된 조작에 추가적이거나 또는 그를 대신하는 것일 수 있는, 파롬아민 코어의 예시적인 이러한 조작은 6' 위치에서의 히드록시알킬 기의 도입; 고리 I을 4' 및 5' 위치 사이의 이중 결합을 특색으로 하는 불포화 고리로 대체하는 것; 및 다양한 위치에서 아실 기를 도입하는 것을 포함한다.
WO 2017/037719는 증진된 번역초과 활성 및 감소된 독성 및 항미생물 활성으로 이어지는, 추가의 조작을 파롬아민 코어에 도입함으로써, 높은 조기 정지 코돈 돌연변이 번역초과 활성을 나타내면서, 포유동물 세포에서의 낮은 세포독성 및 낮은 항미생물 활성을 발휘하도록 고안된 파로모마이신-유래 아미노글리코시드의 추가의 부류를 추가로 개시하고 있다.
문헌 [Huth et al., J. Clin . Invest. 125, 583-92 (2015)]에서는 유모 세포 상에 존재하며 양이온성 채널로서 작용하는 기계적 자극 변환기 (MET) 채널이 와우에서의 아미노글리코시드의 진입에 직접적으로 수반된다는 가설 (배경 기술 도 1 참조)을 제기하였으며, 이들 채널을 통해 AG의 진입을 방지/억제함으로써 약물의 이독성 부작용을 유의하게 감소시킬 수 있다고 시사한 바 있다. 이러한 가설을 시험하기 위해, AG 시소미신의 총 양전하를 1개 또는 동시에 2개의 아미노 기의 아실화에 의해 감소시켰으며, 즉, 시소미신의 고리 II의 N1의 아실화, 고리 III의 N3의 아실화, 및 N1 및 N3 둘 다의 동시 아실화를 실시하였고, 9종의 상이한 화합물을 항박테리아 활성 및 MET 채널의 억제에 대해 평가하였다. N1-메틸술포닐 변형된 시소미신이 유의하게 감소된 이독성을 나타내면서, 또한 그의 항박테리아 활성을 모 항생제 시소미신의 것과 유사하게 유지하는 것으로 밝혀졌다.
추가의 배경 기술은 하기를 포함한다: Sabbavarapu et al., Med. Chem. Commun., 2018, 9, 503; Nudelman, I., et al., Bioorg Med Chem Lett, 2006. 16(24): p. 6310-5; Hobbie, S.N., et al., Nucleic Acids Res, 2007. 35(18): p. 6086-93; Kondo, J., et al., Chembiochem, 2007. 8(14): p. 1700-9; Rebibo-Sabbah, A., et al., Hum Genet, 2007. 122(3-4): p. 373-81; Azimov, R., et al., Am J Physiol Renal Physiol, 2008. 295(3): p. F633-41; Hainrichson, M., et al., Org Biomol Chem, 2008. 6(2): p. 227-39; Hobbie, S.N., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(52): p. 20888-93; Hobbie, S.N., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(9): p. 3244-9; Nudelman, I., et al., Adv. Synth. Catal., 2008. 350: p. 1682-1688; Nudelman, I., et al., J Med Chem, 2009. 52(9): p. 2836-45; Venkataraman, N., et al., PLoS Biol, 2009. 7(4): p. e95; Brendel, C., et al., J Mol Med (Berl), 2010. 89(4): p. 389-98; Goldmann, T., et al., Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010. 51(12): p. 6671-80; Malik, V., et al., Ther Adv Neurol Disord, 2010. 3(6): p. 379-89; Nudelman, I., et al., Bioorg Med Chem, 2010. 18(11): p. 3735-46; Warchol, M.E., Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 2010. 18(5): p. 454-8; Lopez-Novoa, J.M., et al., Kidney Int, 2011. 79(1): p. 33-45; Rowe, S.M., et al., J Mol Med (Berl), 2011. 89(11): p. 1149-61; Vecsler, M., et al., PLoS One, 2011. 6(6): p. e20733; 미국 특허 번호 3,897,412, 4,024,332, 4,029,882, 및 3,996,205; Greenberg et al., J. Am. Chem . Soc ., 1999, 121, 6527-6541; Kotra et al., antimicrobial agents and chemotherapy, 2000, p. 3249-3256; Haddad et al., J. Am. Chem . Soc ., 2002, 124, 3229-3237; Kandasamy, J. et al., J. Med . Chem. 2012, 55, pp. 10630-10643; Duscha, S. et al., MBio, 2014, 5(5), p. e01827-14; Shulman, E. et al., J Biol Chem., 2014, 289(4), pp. 2318-30; Simonson et al., ChemBioChem 3, 1223-28, 2002; Shalev et al., PNAS 110, 13333-338, (2013), M. Yusopov et al., Nature 513, 517-22 (2014); Perez-Fernandez, D. et al. at. Nature Commun . 5, 3112 (2014); Kato, T. et al. ACS Infect. Dis . 1, 479-486 (2016); Schalev et al. Nucleic Acids Research, 43(17), 8601-8613 (2015); Sabbavarapu et al. ACS Med . Chem . Lett . 7, 418-423 (2016); Bidou et al. RNA Biology 14, 378-388 (2017); 프랑스 특허 번호 2,427,341; 일본 특허 번호 04046189; Keeling et al., PLoS ONE 8(4): e60478, 2013; 및 Alroy et al., Abstracts / Molecular genetics and metabolism 2018, 123(2):S18. 모든 이들 문헌의 교시는 본원에 전체가 제시된 것처럼 참조로 포함된다.
본 발명은, 높은 조기 정지 코돈 돌연변이 번역-초과 활성, 포유동물 세포에서의 낮은 독성 및 낮은 항미생물 활성, 뿐만 아니라 개선된 생체이용률 및/또는 세포 투과성을 나타냄으로써, 유전적 질환의 치료에 유익하게 사용될 수 있는 아미노글리코시드에 관한 것이다. 본원에 개시된 아미노글리코시드는 파로모마이신의 고리 I, II 및 임의적으로 III에 기반한 코어 구조를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 A 또는 B에 의해 집합적으로 나타내어진 화합물이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 화학식 I에 의해 집합적으로 나타내어진 화합물이 제공된다:
Figure pct00004
여기서:
파선은 R 배위 또는 S 배위인, 위치 6'의 입체-배위를 지시하고;
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 ORx로부터 선택되고, 여기서 Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R2는 ORx이며 R3과 함께 디옥산을 형성하고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 ORy로부터 선택되고, 여기서 Ry는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R3은 ORy이며 R2와 함께 디옥산을 형성하고;
R4-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
R7-R9는 각각 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택되며,
단, R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 술포닐이고, 화합물은 화학식 Ia에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00005
여기서:
R1-R6, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R'는 비치환된 알킬 및 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R'는 메틸이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2는 ORx이고, Rx는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 ORy이고, Ry는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2 및 R3은 함께 디옥산을 형성한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 Ic 또는 Id에 의해 집합적으로 나타내어진 화합물이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 화학식 I*에 의해 집합적으로 나타내어진 화합물이 제공된다:
Figure pct00006
여기서:
파선은 R 배위 또는 S 배위인, 위치 6'의 입체-배위를 지시하고;
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R2는 ORx이고, 여기서 Rx는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되고;
R3은 ORy이고, 여기서 Ry는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되고;
R4-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
R7-R9는 각각 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택되고,
여기서 ORx 및 ORy는 서로 연결되어, R2 및 R3이 함께 디옥산을 형성한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산은 치환 또는 비치환된 1,3-디옥산이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 화합물은 화학식 I*a에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00007
여기서:
R1, R4-R6 및 R7-R9는 화학식 I*에 대해 정의된 바와 같고;
Rw는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Rw는 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7-R9는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이고, 여기서 R7은 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실 및 술포닐로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 아실이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 술포닐이고, 화합물은 화학식 I*b에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00008
여기서:
Rw, R1, R4-R6, R8 및 R9는 화학식 I*에 대해 정의된 바와 같고;
R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 ORz이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 ORz이고, 각각의 R4-R6에서의 Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4-R6 중 적어도 하나는 ORz이고, Rz는 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R5는 ORz이고, Rz는 모노사카라이드 모이어티이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 모노사카라이드 모이어티는 화학식 II에 의해 나타내어진다:
Figure pct00009
여기서 곡선은 부착의 위치를 표시하고;
파선은 R 배위 또는 S 배위인, 위치 5"의 입체-배위를 지시하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
R12는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 술포닐 및 세포-투과성 기로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R14 및 R15는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R5는 ORz이고, Rz는 화학식 II에 의해 나타내어진 모노사카라이드 모이어티이고, 화합물은 화학식 III에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00010
여기서:
R1-R4 및 R6-R9는 각각 화학식 I 또는 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 술포닐이고, 화합물은 화학식 IIIa에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00011
여기서:
R1-R4, R6, R8 및 R9는 화학식 I 또는 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2는 ORx이고, Rx는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 ORy이고, Ry는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2 및 R3은 함께 디옥산을 형성한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4 및 R6은 각각 독립적으로 ORz이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4 및 R6은 각각 ORz이고, Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R12는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R12는 메틸이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 화합물은 하기에 제시된 바와 같은, NB74-MeS; NB74-PhS; NB124-MeS; 및 NB124-PhS로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R5는 ORz이고, Rz는 화학식 II에 의해 나타내어진 모노사카라이드 모이어티이고, 화합물은 화학식 III*에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00012
여기서:
R1-R4 및 R6-R9는 각각 화학식 I* 또는 I*a 또는 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산은 치환 또는 비치환된 1,3-디옥산이고, 화합물은 화학식 III*a에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00013
여기서:
R1, R4, R6 및 R7-R9는 화학식 I* 또는 I*a 또는 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
Rw는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Rw는 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7-R9는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이고, 여기서 R7은 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실 및 술포닐로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 아실이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 술포닐이고, 화합물은 화학식 III*b에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00014
여기서:
Rw, R1, R4, R6, R8 및 R9는 화학식 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4 및 R6은 각각 독립적으로 ORz이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4 및 R6은 각각 ORz이고, Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R12는 치환 또는 비치환된 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R1은 메틸이다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 화학식 IV에 의해 집합적으로 나타내어진 화합물이 제공된다:
Figure pct00015
여기서:
Y는 산소 및 황으로부터 선택되고;
R16은 수소, 아민 및 ORq로부터 선택되고;
Rq는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되고;
R3-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
R7-R9는 각각 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Y는 산소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R16은 아민이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R16은 ORq이고, Rq는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3-R6은 각각 독립적으로 ORz이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R3-R6에서의 Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7-R9는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 화합물은 도 10에 제시된 바와 같은, NB160 및 NB161로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3-R6 중 적어도 하나는 ORz이고, 여기서 Rz는 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 II에 의해 나타내어진 모노사카라이드 모이어티이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R5는 ORz이고, Rz는 화학식 II에 의해 나타내어진 모노사카라이드 모이어티이고, 화합물은 화학식 IVa에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00016
여기서:
파선은 각각 독립적으로 R 배위 또는 S 배위인, 위치 5"의 입체-배위를 지시하고;
Y, R3, R4 및 R6-R9는 각각 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
R12는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 술포닐 및 세포-투과성 기로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R14 및 R15는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R14 및 R15는 각각 수소이고, 여기서 R12는 알킬이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 화합물은 도 10에 제시된 바와 같은, NB162, NB163, NB164 및 NB165로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 하기에 제시된 바와 같은 일반적 설명 및 예시적 절차에 따라 실시되는, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면, 실시양태 중 어느 하나 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하고, 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물을 포함한, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물), 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 제약 조성물은 조기 정지-코돈 말단절단 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 유전적 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 제약 조성물은 패키징 재료로 패키징되고, 조기 정지-코돈 말단절단 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 유전적 장애의 치료에서의 사용에 대해, 패키징 재료 내부에 또는 외부에 인쇄되어 확인된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 조기 정지-코돈 말단절단 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 유전적 장애를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 중 어느 하나 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하고, 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물을 포함한, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물)의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 조기 정지-코돈 말단절단 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 유전적 장애의 치료에 사용하기 위한, 실시양태 중 어느 하나 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하고, 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물을 포함한, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물)이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 조기 정지-코돈 말단절단 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 유전적 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 중 어느 하나 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하고, 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물을 포함한, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물)의 용도가 제공된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 유전적 장애는 낭성 섬유증 (CF), 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 모세혈관확장성 운동실조, 후를러 증후군, A형 혈우병, B형 혈우병, 어셔 증후군, 테이-삭스병, 베커 근육 이영양증 (BMD), 선천성 근육 이영양증 (CMD), 인자 VII 결핍, 가족성 심방 세동, 헤일리-헤일리병, 맥아들병, 뮤코폴리사카라이드증, 신병증성 시스틴축적증, 다낭성 신장 질환, 레트 증후군, 척수성 근육 위축 (SMA), 시스틴축적증, 중증 수포성 표피박리증, 드라베 증후군, X-연관 신원성 요붕증 (XNDI), X-연관 색소성 망막염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 조기 정지-코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현 수준을 증가시키는 방법으로서, 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하고, 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물을 포함한, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물)의 존재 하에 유전자를 단백질로 번역시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 조기 정지-코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현 수준을 증가시키는데 사용하기 위한, 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하고, 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물을 포함한, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물)이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 조기 정지-코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현 수준을 증가시키기 위한 의약의 제조에서의, 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하고, 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물을 포함한, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물)의 용도가 제공된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 조기 정지-코돈 돌연변이는 UGA, UAG 및 UAA로 이루어진 군으로부터 선택된 RNA 코드를 갖는다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 단백질은 세포질 번역 시스템에서 번역된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 화합물은 돌연변이 저해량으로 사용된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 진핵 세포질 번역 시스템에서의 화합물의 번역 억제 IC50은 리보솜 번역 시스템에서의 화합물의 번역 억제 IC50보다 더 크다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 진핵 세포질 번역 시스템에서의 화합물의 번역 억제 IC50은 원핵 번역 시스템에서의 화합물의 번역 억제 IC50보다 더 크다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 넌센스 돌연변이 mRNA 붕괴 (NMD)를 약화시키는데 및/또는 NMD를 약화시키는 것이 유익한 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료하는데 사용하기 위한, 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하고, 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물을 포함한, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물)이 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 그와 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시양태를 실시하거나 또는 시험하는데 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료가 하기에 기재된다. 상충하는 경우에는, 정의를 포함하여, 본 특허 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 반드시 제한적인 것으로 의도되지는 않는다.
본 발명의 일부 실시양태가, 첨부 도면을 참조로 하여, 단지 예로서 본원에 기재되어 있다. 이제부터 도면을 상세히 구체적으로 참조할 때, 제시된 세부사항은 예로서, 본 발명의 실시양태의 예시적인 논의를 목적으로 하는 것임이 강조된다. 이와 관련하여, 도면과 함께 이루어진 설명은 본 발명의 실시양태가 어떻게 실시될 수 있는지를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하게 한다.
도면에서:
도 1 (배경 기술)은, 문헌 [Huth et al., J. Clin . Invest. 125, 583-92 (2015)]에 보고된 바와 같은, 아미노글리코시드 시소미신의 구조 (좌측) 및 MET 채널이 양이온성 채널로서 작용하는 것을 제시하는 개략도 (A, 우측)를 제공한다.
도 2는, 본원에서 또한 Set1 및 Set2 구조로서 지칭되는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 화학 구조를 제공한다.
도 3은, 본원에서 또한 Set1 및 Set2 구조로서 지칭되는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 경로를 예시하는 반응식을 제공한다.
도 4는 N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 예시적인 수용자의 합성을 기재하는 반응식을 제공한다.
도 5는 본 발명의 예시적 실시양태에 따른, N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 슈도-트리사카라이드 아미노글리코시드의 예시적인 합성을 기재하는 반응식을 제공한다.
도 6은 본 발명의 예시적 실시양태에 따른, N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 슈도-아미노 디사카라이드의 예시적인 합성을 기재하는 반응식을 제공한다.
도 7A-D는, 그의 각각의 모 화합물 (N1 치환을 갖지 않음)과 비교하여, 도 2에 도시된 바와 같은, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 시험관내 번역초과 활성 데이터를 제시하는 비교 플롯을 제공한다. 도 7A 및 7B는 R3X 돌연변이 (도 7A) 및 G542X 돌연변이 (도 7B)의 번역초과에서의 NB74, NB74- MeS, NB74- PhS 및 NB74-Ac의 활성을 제공한다. 도 7C 및 7D는 R3X 돌연변이 (도 7C) 및 G542X 돌연변이 (도 7D)의 번역초과에서의 NB124, NB124- MeS 및 NB124-Ac의 활성을 제공한다. 돌연변이 R3X 및 G542X는 각각 유전적 질환인 어셔 증후군 및 CF의 넌센스 돌연변이 컨텍스트 구축물 (각각 UGAC 및 UGAG)을 나타낸다.
도 8은 시험된 아미노글리코시드의 함수로서 외유모 세포 결손의 용량-반응 곡선을 제공한다; NB74- MeS (상단 패널, 좌측), NB74-Ac (상단 패널, 중앙), NB74-PhS (상단 패널, 우측), NB124-Ac (하단 패널, 좌측) 및 NB124- MeS (하단 패널, 우측). 유모 세포 손실은 와우 외식편의 전체 길이를 따라 정량화되었고, 유모 세포의 50% 손실에서의 농도 (LC50Coch)가 Grafit5 소프트웨어에 의해 나타내어졌다.
도 9A-D는 본 발명의 실시양태 중 일부에 따른 예시적인 아미노글리코시드 화합물의 존재 하의 와우 외식편에서의 유모 세포 손실을 제공한다. 마우스 코르티 기관의 외식편을 약물과 함께 72시간 동안 인큐베이션하고, 액틴에 대해 염색하였다. 비-처리된, 대조군 외식편 (도 9A), 및 15 μM의 NB124 (도 9B), 150 μM의 NB124-Ac (도 9C) 및 15 μM의 NB124- MeS (도 9D)로 처리된 외식편의 기저 부분의 절편이 제시되어 있으며, 이는 NB124- MeS 및 NB124-Ac가 본질적으로 정상적인 형태를 제시한다는 것을 지시한다. 도 9D에서의 화살표는 외유모 세포 결손의 작은 영역을 가리킨다.
도 10은, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 6' 위치에서의 카르복실-함유 (예를 들어, 카르복실레이트 및 아미드) 치환을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 화학 구조를 제공한다.
도 11은, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 6' 위치에서의 카르복실-함유 (예를 들어, 카르복실레이트 및 아미드) 치환을 특색으로 하는 예시적인 수용자 화합물 및 예시적인 슈도-디사카라이드 화합물의 제조를 위한 예시적 합성 경로를 기재하는 반응식을 제공한다.
도 12는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 6' 위치에서의 카르복실-함유 (예를 들어, 카르복실레이트 및 아미드) 치환을 특색으로 하는 슈도-트리사카라이드 아미노글리코시드의 예시적인 합성을 기재하는 반응식을 제공한다.
도 13은, 본원에서 또한 Set3 및 Set4 구조로서 지칭되는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 4' 위치에서의 또는 4' 및 6' 위치에서의 치환(들)을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 화학 구조를 제공한다.
도 14는, 본원에서 또한 Set5 및 Set6 구조로서 지칭되는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 4' 위치에서의 또는 4' 및 6' 위치에서의 치환(들), 및 N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 화학 구조를 제공한다.
도 15는, 본원에서 또한 Set3으로서 지칭되는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 4' 및 6' 위치에서의 치환을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 경로를 예시하는 반응식을 제공한다.
도 16은, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 4' 및 6' 위치에서의 치환을 특색으로 하는 수용자 화합물의 제조를 위한 예시적 합성 경로를 기재하는 반응식을 제공하며; 본 발명의 일부 실시양태에 따른 예시적인 공여자 화합물의 구조가 삽도에 제시되어 있다.
도 17은, 본원에서 또한 Set4로서 지칭되는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 4' 위치에서의 치환을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 경로를 예시하는 반응식을 제공한다.
도 18A-B는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 4' 위치에서의 치환을 특색으로 하는 수용자 화합물의 제조를 위한 예시적 합성 경로를 기재하는 반응식을 제공한다.
도 19는, 본원에서 또한 Set5 및 Set6 구조로서 지칭되는, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 4' 위치에서의 또는 4' 및 6' 위치에서의 치환(들), 및 N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 경로를 예시하는 반응식을 제공한다.
도 20은, 본 발명의 일부 실시양태에 따른, 4' 및 6' 위치에서의 치환, 및 N1 위치에서의 치환을 특색으로 하는 수용자 화합물의 예시적인 합성을 기재하는 반응식을 제공한다.
본 발명은, 그의 일부 실시양태에서, 아미노글리코시드, 보다 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 신규 아미노글리코시드 유도체 및 정지 코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현의 증가 및/또는 유전적 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은, 그의 일부 실시양태에서, 높은 조기 정지 코돈 돌연변이 번역초과 활성을 나타내며, 포유동물 세포에서의 감소된 독성, 예를 들어, 이독성을 특징으로 하는, 파로모마이신으로부터 유래된 신규 아미노글리코시드 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태는 추가로 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 유전적 장애의 치료에서의 그의 용도의 것이다. 본 발명의 실시양태는 추가로 이들 화합물을 제조하는 방법의 것이다.
본 발명의 원리 및 작용은 도면 및 동반 설명을 참조로 하여 보다 잘 이해될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시양태를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 그의 적용에 있어서 하기 설명에 제시되었거나 또는 실시예에 의해 예시된 세부사항으로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 실시양태가 가능하거나 또는 다양한 방식으로의 실시 또는 수행이 가능하다. 또한, 본원에 이용된 어구 및 용어는 설명을 목적으로 하는 것이며, 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다.
상기에 논의된 바와 같이, 치료제로서의 아미노글리코시드의 사용은 주로 그의 높은 독성 때문에 제한된다. 유전적 장애의 치료와 관련하여, 이러한 사용은 아미노글리코시드에 의해 나타나는 항박테리아 활성에 의해 추가로 제한되며, 이 또한 독성으로 해석될 수 있다.
아미노글리코시드와 연관된 추가의 제한은, 전형적으로 정맥내 또는 피하 투여를 요구하는 낮은 생체이용률, 및 전형적으로 유해 부작용과 연관된 고용량의 투여를 요구하는 진핵 세포로의 불량한 투과성을 포함한다. 아미노글리코시드의 높은 수용해도 및 극성이 장 조직을 통한 그의 흡수 및 세포 막을 통한 그의 투과성을 제한하는 것으로 가정된다.
상기에 추가로 논의된 바와 같이, 파롬아민의 구조 상의 여러 구조적 조작이 개선된 조기 정지 코돈 돌연변이 번역초과 활성을 발휘하면서, 포유동물 세포에서 낮은 독성을 발휘하는 것으로 제시된 합성 아미노글리코시드를 생성하였다. 본원에 전체가 제시된 것처럼 참조로 포함되는 WO 2007/113841, WO 2012/066546, WO 2017/037717, WO 2017/037718, WO 2017/037719 및 WO 2017/118968에 이러한 아미노글리코시드가 기재되어 있다. 이들 문헌에 개시된 유망한 약물 후보 중 2종이 NB74 및 NB124이며, 그의 구조가 하기에 제공되어 있다.
Figure pct00017
유전적 장애와 관련하여 그의 치료 효과를 추가로 개선시키기 위한 시도로, 이러한 아미노글리코시드의 구조-활성 관계를 추가로 해독하는 동안, 본 발명자들은 파롬아민 구조의 다양한 위치에서의 수많은 추가의 변형을 고안하였으며, 이들은 본원에서 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 및 IVa에 의해 집합적으로 나타내어진다. 본 발명자들은, 특히 파롬아민 코어를 특색으로 하는 이전에 개시된 변형된 아미노글리코시드 (예를 들어, NB74 및 NB124)와 비교하였을 때, 개선된 치료 지수를 특색으로 하는, 즉, 적어도, 이전에 개시된 변형된 아미노글리코시드만큼 높은 번역초과 활성을 나타내는 한편, 감소된 독성 (예를 들어, 이독성)을 나타내는 화합물을 밝혀내려는 목표로, 고안된 화합물의 번역초과 활성 및 독성에 대한 이들 변형의 효과를 연구하였다.
실시를 위해 본 발명을 축소하는 동안, 예시적인 신규 아미노글리코시드 구조가 고안되어 성공적으로 실시되었다. 하기 실시예 섹션에서 입증된 바와 같이, 이들 화합물은 질환-유발 넌센스 돌연변이의 높은 번역초과 활성 뿐만 아니라 감소된 독성을 나타내는 것으로 제시되었다.
보다 구체적으로, 도 2에 제시된 바와 같은, 파롬아민 코어를 특색으로 하는 슈도 디- 및 트리-사카라이드의 N1 위치에서의 술포닐 치환 (임의적으로, 파롬아민 코어의 이전에 기재된 변형에 추가적임)을 특색으로 하는 예시적인 화합물은, 도 7A-D에 제시된 바와 같이, 적어도, 이전에 개시된 아미노글리코시드 (예를 들어, 상기 NB74 및 NB124)의 높은 번역초과 활성을 유지하는 한편, 도 8 및 9A-D에 제시된 바와 같이, 실질적으로 감소된 이독성을 나타내는 것으로 입증되었다.
도 14에 제시된 바와 같이, N1 위치에서의 술포닐 치환과 임의적으로 조합되는, 도 10 및 13에 제시된 바와 같은, 4' 및/또는 6' 위치에서의 변형을 특색으로 하는 예시적인 화합물의 고안 및 실시가 또한 입증되었다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa에 의해 집합적으로 나타내어진 신규 아미노글리코시드 (AMG) 화합물 (본원에서 또한 "아미노글리코시드 유도체" 또는 "변형된 아미노글리코시드"로서 지칭됨), 그를 제조하는 방법, 및 조기 정지 코돈 및/또는 단백질 말단절단 돌연변이의 번역초과의 유도제로서 및 따라서 이러한 돌연변이와 연관된 유전적 질환 및 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
화합물:
본 발명의 실시양태의 신규 아미노글리코시드 유도체는, 이전에 기재된 바와 같은 파롬아민 코어로서, 이에 적어도 C4', C6' 및 N1 위치 중 하나 이상에서의 변형이, 임의적으로 추가의 변형, 예컨대 C6', C5, N1 및 아미노글리코시드가 슈도 트리사카라이드인 경우에 5"에서의 이전에 기재된 변형과 조합되어 도입된 것을 특색으로 한다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 N1 위치에서의 변형을 특색으로 하고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, N1 위치에서의 아민은 아실에 의해 또는 술포닐에 의해 치환된다. 이러한 AMG 화합물은 본원에서 또한 N1-치환된 화합물로서 지칭된다. 예시적인 이러한 화합물은 본원에서 Set1 및 Set2 화합물로서 제공된다 (예를 들어, 도 2 참조).
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 N1 위치, N2' 위치, N3 위치 중 하나 이상 및, 임의적으로, 슈도-트리사카라이드의 경우에 N5" 위치에서의 변형을 특색으로 하고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, 이들 위치에서의 아민 중 하나 이상은 아실에 의해 또는 술포닐에 의해 치환된다. 이러한 AMG 화합물은 본원에서 또한 아민-치환된 화합물로서 지칭된다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 C4' 위치에서의 변형을 특색으로 하고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, AMG 화합물은 C4' 위치에서의 알콕시 또는 아릴옥시를 특색으로 한다. 이러한 AMG 화합물은 본원에서 또한 C4'-변형된 화합물로서 지칭된다. 예시적인 이러한 화합물은 본원에서 Set4 및 Set6 화합물로서 제공된다 (예를 들어, 각각 도 13 및 14 참조).
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 C4' 및 C6' 위치에서의 변형을 특색으로 하고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, C4' 및 C6'는 본원에 정의된 바와 같이, 디옥산 고리의 부분을 형성한다. 이러한 AMG 화합물은 본원에서 또한 C4', C6'-변형된 화합물로서 지칭된다. 예시적인 이러한 화합물은 본원에서 Set3 및 Set5 화합물로서 제공된다 (예를 들어, 각각 도 13 및 14 참조).
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 C6' 위치에서의 변형을 특색으로 하고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, AMG는 C6' 위치에서의 카르복실-함유 기 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이, 카르복실레이트 또는 아미드)를 특색으로 한다. 이러한 AMG 화합물은 본원에서 또한 C6'-변형된 화합물로서 지칭된다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 본원에 기재된 바와 같은, C4' 위치, C4' 및 C6' 위치 또는 C6' 위치에서의 변형을, N1 위치, N2' 위치, N3 위치 중 하나 이상 및, 임의적으로, 슈도-트리사카라이드의 경우에 N5" 위치에서의 변형과 조합하여 특색으로 한다. 예시적인 이러한 화합물은 본원에서 Set5 및 Set6 화합물로서 제공된다 (예를 들어, 도 14 참조).
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 추가로, 적용가능한 경우에, 이전에 기재된 바와 같이, C6' 위치에서 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 치환기를 도입하는 것에 의한, 상기 위치에서의 파롬아민 코어의 변형을 특색으로 한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 슈도-디사카라이드이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 AMG 유도체는 슈도-트리사카라이드이며, 이에 따라 모노사카라이드 모이어티를 파롬아민 코어에 도입하는 것에 의한 그의 추가의 변형을 특색으로 한다. 이들 실시양태 중 일부에서, AMG는 추가로, 이전에 기재된 바와 같이, 5" 위치에서 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 치환기를 도입하는 것에 의한, 상기 위치에서의 변형을 특색으로 한다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면, 화학식 A에 의해 집합적으로 나타내어진 AMG 화합물이 제공된다:
Figure pct00018
여기서:
파선은 R 배위 및 S 배위인, 위치 6'의 입체-배위를 지시하고 (R1 및 R2가 각각 수소 이외의 것인 경우에);
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 ORx로부터 선택되고, 여기서 Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 함께 디옥산 고리를 형성하고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 ORy로부터 선택되고, 여기서 Ry는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 함께 디옥산 고리를 형성하고;
R4-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
R7-R9는 각각 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택되며,
단:
(i) R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이고/거나;
(ii) R7-R9 중 적어도 하나는 아실이어서,
AMG 화합물이, 본원에 기재된 바와 같이, 위치 N1, N3 및 N2'에서의 아민 중 하나 이상에서의 변형을 특색으로 하고/거나,
단:
(iii) R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같이, 함께 디옥산 고리를 형성하거나; 또는
(iv) R3은 본원에 정의된 바와 같은 ORz이고, Rz는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되어,
AMG 화합물이, 본원에 기재된 바와 같이, C4' 위치에서의 또는 C4' 및 C6' 위치에서의 변형을 특색으로 한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본 발명의 실시양태에 따른 AMG 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 A에 의해 집합적으로 나타내어지며, 단:
(i) R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이고/거나;
(iii) R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같이, 함께 디옥산 고리를 형성한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본 발명의 실시양태에 따른 AMG 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 A에 의해 집합적으로 나타내어지며, 단:
(i) R7-R9 중 적어도 하나는 아실이고,
단:
(iii) R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같이, 함께 디옥산 고리를 형성하거나; 또는
(iv) R3은 본원에 정의된 바와 같은 ORz이고, Rz는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본 발명의 실시양태에 따른 AMG 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 A에 의해 집합적으로 나타내어지며, 단:
(i) R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이고/거나;
(ii) R7-R9 중 적어도 하나는 아실이고,
단:
(iv) R3은 본원에 정의된 바와 같은 ORz이고, Rz는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본 발명의 실시양태에 따른 AMG 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 A에 의해 집합적으로 나타내어지며, 단:
(ii) R7-R9 중 적어도 하나는 아실이고,
단:
(iv) R3은 본원에 정의된 바와 같은 ORz이고, Rz는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택된다.
본원 전반에 걸쳐, R7-R9 중 하나 이상이 술포닐인 것에 관한 실시양태와 관련하여, 용어 "술포닐"은 -S(=O)2-R' 기를 기재하며, 여기서 하나 이상의 술포닐 기에서의 R'는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 알크아릴이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 술포닐은 알킬 술포닐이므로, R'는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 알킬은 비치환된 알킬이다. 임의의 이들 실시양태 중 일부에서, 알킬은 1 내지 10개, 1 내지 8개, 또는 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 길이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬은 메틸이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 술포닐은 아릴 술포닐이므로, R'는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 아릴은 비치환된 아릴 (예를 들어, 비치환된 페닐)이다.
본원 전반에 걸쳐, R7-R9 중 하나 이상이 술포닐인 것에 관한 실시양태와 관련하여, R7-R9 중 2개 이상이 각각 술포닐인 경우에, 술포닐 기는 동일하거나 (각각의 술포닐에서의 R'가 동일함) 상이할 수 있다 (술포닐 기 중 2개 이상에서의 R'가 상이함).
본원 전반에 걸쳐, 본원에서 또한 "디옥산 고리" 또는 "디옥산 모이어티"로서 지칭되는, 용어 "디옥산"은, 고리의 부분을 형성하는 적어도 2개의 산소 원자를 함유하는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로지환족 기 또는 모이어티를 기재한다. R2 및 R3이 디옥산을 형성하는 것에 관한 임의의 실시양태와 관련하여, 고리는 바람직하게는 적어도 6개의 원자를 가지며, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 또는 그 초과의 고리일 수 있다. R2 및 R3이 디옥산을 형성하는 것에 관한 임의의 실시양태와 관련하여, 디옥산은 1,3-디옥산이며, 여기서 2개의 산소 원자는 1개의 탄소 원자에 의해 분리되어 있다. 대안적으로, 디옥산 내 2개의 산소 원자는 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 탄소 원자에 의해 분리되어 있을 수 있다.
본원 전반에 걸쳐, 어구 "R2 및 R3이 함께 디옥산을 형성한다"는, R2가 본원에 정의된 바와 같은 ORx이고, R3이 본원에 정의된 바와 같은 ORy이고, Rx 및 Ry가 서로 연결되어 디옥산을 형성하는 것을 의미한다. R2 및 R3이 디옥산을 형성하는 경우에, Rx 및 Ry 중 어느 것도 수소가 아니다. R2 및 R3이 디옥산을 형성하는 경우에, 디옥산의 적어도 2개의 산소 원자는 ORx 및 ORy로부터 유래된다. 디옥산에서 산소 원자를 분리하는 탄소 원자의 수는 Rx 및/또는 Ry에 의해 결정될 수 있다. ORx 및 ORy가 함께 연결되어 1,3-디옥산을 형성하는 경우에, Rx 및 Ry 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 존재하지 않는다.
R2 및 R3이 디옥산을 형성하는 것에 관한 임의의 실시양태 중 일부에서, Rz 및 Ry는 ORx 및 ORy로부터 유래하는 적어도 2개의 산소 원자를 연결하는, 본원에 정의된 바와 같은 탄화수소 기 또는 모이어티를 형성한다.
본원에서, 용어 "탄화수소" 또는 "탄화수소 라디칼"은 주로 수소 원자에 의해 치환된, 본원에서 또한 백본 쇄로서 지칭되는 탄소 원자의 쇄를 그의 기본 골격으로서 포함하는 유기 모이어티를 기재한다. 탄화수소는 포화 또는 불포화일 수 있고, 지방족, 지환족 및/또는 방향족 모이어티로 구성될 수 있으며, 임의적으로 1개 이상의 치환기 (수소 이외의 것)에 의해 치환될 수 있다. 치환된 탄화수소는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 여기서 각각의 치환기는 독립적으로, 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아민, 할라이드, 술포네이트, 술폭시드, 포스포네이트, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 아조, 아지드, 술폰아미드, 카르복시, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 카르바메이트, 아미드 및 히드라진, 및 본원에 기재된 바와 같은 임의의 다른 치환기일 수 있다.
탄화수소 모이어티는 임의적으로 산소 이외의 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대, 제한 없이, 1개 이상의 질소 (-NR'-에 대해 본원에 정의된 바와 같이, 치환 또는 비치환됨) 및/또는 황 원자가 개재될 수 있다.
탄화수소에 관한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부 실시양태에서, 탄화수소는 그의 백본 쇄에 임의의 헤테로원자가 개재되지도 않고, 헤테로원자를 포함하지도 않으며, 알킬렌 쇄일 수 있거나, 또는 임의의 순서로 서로 공유 부착된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알켄 및/또는 알킨으로 구성될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R2 및 R3은 1,3-디옥산을 형성하며, 이는 본원에서 또한 헤테로시클릭 아세탈로서 지칭된다.
본원 전반에 걸쳐, 본원에서 또한 "시클릭 아세탈"로서 지칭되는, 어구 "헤테로시클릭 아세탈"은 아세탈 탄소 및 이에 연결된 2개의 산소 원자가 헤테로지환족 고리의 부분을 형성하는 시클릭 기를 기재하거나, 또는, 다시 말해서, 상기 어구는 1개의 탄소 원자를 통해 서로 연결된 적어도 2개의 산소 원자를 함유하는 헤테로지환족 고리를 기재한다.
본원에 사용된 어구 "1,3-디옥산"은 일반적으로 적어도 산소 원자가 동일한 탄소 원자에 연결된, 본원에 정의된 바와 같은 디옥산을 기재한다. 상기 용어는 본원에 기재된 바와 같은, 임의의 디옥산 고리를 포괄한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 디옥산은 6-원 고리이고, 일부 실시양태에서 이는 6-원 1,3-디옥산 (헤테로시클릭 아세탈)이다. 이들 실시양태에서, Rx 및 Ry는, 본원에 정의된 바와 같이, 치환 또는 비치환된, 1개의 탄소 원자의 탄화수소를 함께 형성한다.
본원 전반에 걸쳐, R7-R9 중 하나 이상이 아실인 것에 관한 실시양태와 관련하여, 용어 "아실"은 -C(=O)-R' 기를 기재하며, 여기서 R'는 본원에 기재된 바와 같다. 이들 실시양태 중 일부에서, 아실은 R'가 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이도록 하는 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R'는 비치환된 알킬, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자 길이의 짧은 알킬이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 아실은 비치환된 아릴 예컨대 비치환된 페닐이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 화합물은 화학식 A로 도시된 바와 같은 고리 I 및 고리 II를 갖는 슈도-디사카라이드이다.
이들 실시양태에서, R4-R6 중 어느 것도, Rz가 모노사카라이드 또는 올리고사카라이드 모이어티인 ORz가 아니다.
이들 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 ORz이고, Rz는 모노사카라이드 또는 올리고사카라이드 이외의 것이다.
이들 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 ORz이고, 각각의 R4-R6에서의 Rz는 수소이다. 이들 실시양태에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 히드록시이다.
대안적으로, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 ORz이고, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두에서의 Rz는 수소 이외의 것이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 ORz이고, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두에서의 Rz는 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있는 알킬이다. 이들 실시양태에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 ORz이고, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두에서의 Rz는 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있는 아릴이다. 이들 실시양태에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 본원에 정의된 바와 같은 아릴옥시이다.
이들 실시양태 중 일부에서, 아릴은 비치환되므로, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두가, 독립적으로, 비제한적 예로서, 페닐옥시, 1-안트릴옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 2-페난트릴옥시 및 9-페난트릴옥시일 수 있다.
이들 실시양태 중 일부에서, ORz 중 하나 이상에서의 아릴 중 하나 이상은 치환된 아릴이므로, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두가, 독립적으로, 비제한적 예로서, 아릴이 2-(N-에틸아미노)페닐, 2-(N-헥실아미노)페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노페닐, 2-카르복시페닐, 2-클로로페닐, 2-에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-N,N-디메틸아미노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-(N,N-디부틸아미노)페닐, 3-(N,N-디에틸아미노)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-아미노페닐, 3-비페닐릴, 3-카르복시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3-에톡시카르보닐페닐, 3-에톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-히드록시메틸페닐, 3-히드록시페닐, 3-이소아밀옥시페닐, 3-이소부톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 3-톨릴, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-(벤질옥시)페닐, 4-(이소프로폭시카르보닐)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-(N,N-디헥실아미노)페닐, 4-(N,N-디이소프로필아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디-n-펜틸아미노)페닐, 4-(n-헥실옥시카르보닐)페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-아미노페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-비페닐릴, 4-부톡시페닐, 4-부티르아미도페닐, 4-카르복시페닐, 4-클로로페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 4-헥산아미도페닐, 4-히드록시메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-아이오도페닐, 4-이소부틸페닐, 4-이소부티르아미도페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-n-헥산아미도페닐, 4-n-헥실옥시페닐, 4-n-헥실페닐, 4-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-프로피온아미도페닐, 4-톨릴, 4-트리플루오로메틸페닐 및/또는 4-발레로일옥시카르보닐페닐인 아릴옥시일 수 있다.
이들 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 ORz이고, Rz는 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있는 헤테로아릴이다. 이들 실시양태에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴옥시이다.
일부 실시양태에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는, 독립적으로, 비제한적 예로서, 2-안트릴옥시, 2-푸릴옥시, 2-인돌릴옥시, 2-나프틸옥시, 2-피리딜옥시, 2-피리미딜옥시, 2-피릴옥시, 2-퀴놀릴옥시, 2-티에닐옥시, 3-푸릴옥시, 3-인돌릴옥시, 3-티에닐옥시, 4-이미다졸릴옥시, 4-피리딜옥시, 4-피리미딜옥시, 4-퀴놀릴옥시, 5-메틸-2-티에닐옥시 및 6-클로로-3-피리딜옥시일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R3은 본원에 기재된 바와 같은, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R3은 ORy이고, Ry는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 알케닐, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 프로페닐, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필 및 메톡시메틸이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R3은 ORy이고, Ry는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4는 ORz이고, Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R6은 ORz이고, Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 ORz이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두가 ORz이고, Rz 모이어티 중 하나 이상 또는 이들 모두가 수소 이외의 것인 경우에, Rz는 각각의 R4-R6에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
이들 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두에서의 Rz가 수소 이외의 것인 경우에, Rz는, 예를 들어, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 이들은 각각 임의적으로 본원에 기재된 바와 같이 치환된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두가 ORz인 경우에, Rz는 독립적으로 각각의 위치에서 에스테르 (카르복실레이트)를 형성하는, 본원에 정의된 바와 같은 아실이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R7-R9 중 하나 이상은 본원에 정의된 바와 같은 술포닐이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R7-R9 중 하나 이상이 아실인 경우에, 아실은 R'가 알킬 또는 알크아릴 또는 아릴이도록 하는 것이며, 이들은 각각 임의적으로 1개 이상의 아민 치환기에 의해 치환된다.
이들 실시양태 중 일부에서, 아실의 R'는 치환된 알킬이고, 일부 실시양태에서, R'는 카르보닐 기에 대해 α 위치에서 히드록시에 의해 치환되어, 아실이 α-히드록시-아실이 된다. 이들 실시양태 중 일부에서, R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이거나, 또는 R3은 ORy이고, Ry는 수소 이외의 것 (예를 들어, 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 알크아릴이며, 이들은 각각 임의적으로 치환됨)이거나, 또는 R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이 함께 디옥산 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, α-히드록시-아실은 1개 이상의 아민 기에 의해 추가로 치환되며, 이는 아미노-치환된 α-히드록시-아실이다.
본원에 기재된 바와 같은 아실 기의 실시양태 중 일부에서, 아민 치환기는, 예를 들어, 아실에 대해 모이어티 R'의 위치 β, γ, δ 및/또는 ω 중 하나 이상에 있을 수 있다.
예시적인 아미노-치환된 α-히드록시-아실은, 제한 없이, 모이어티 (S)-4-아미노-2-히드록시부티릴을 포함하며, 이는 본원에서 또한 AHB로서 지칭된다. 본 발명의 일부 실시양태에 따르면, AHB 모이어티에 대한 대안은 α-히드록시-β-아미노프로피오닐 (AHP) 모이어티일 수 있다. 추가의 예시적인 아미노-치환된 α-히드록시-아실은 L-(-)-γ-아미노-α-히드록시부티릴, L(-)-δ-아미노-α-히드록시발레릴, L-(-)-β-벤질옥시카르보닐아미노-α-히드록시프로피오닐, L-(-)-δ-벤질옥시카르보닐아미노-α-히드록시발레릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 임의의 입체화학을 나타내는 저급 알킬을 따라 카르보닐(들), 히드록실(들) 및 아미노 기(들)의 조합을 수반하는 다른 모이어티, 예컨대, 예를 들어, 2-아미노-3-히드록시부타노일, 3-아미노-2-히드록시펜타노일, 5-아미노-3-히드록시헥사노일 등이 AHB 및/또는 AHP를 대신하는 임의적인 치환기로서 고려된다는 것이 본원에서 주지된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상은 ORz 이외의 것이다. 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상은 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R3은 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R3 및 R4는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상은 ORz이고, Rz는 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은, 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티이어서, 화합물이 슈도-트리사카라이드, 슈도-테트라사카라이드, 슈도-펜타사카라이드, 슈도 헥사사카라이드 등이 된다.
R4-R6 중 하나 이상이 Rz가 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티인 ORz이고, R4-R6 중 하나 이상이 Rz가 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티인 ORz가 아닌 모든 경우에, Rz가 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티인 ORz가 아닌 R4-R6 중 하나 이상은 R4-R6에 대해 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같을 수 있다.
관련 기술분야에 널리 공지된, 본원에 사용된 용어 "모노사카라이드"는 가수분해에 의해 더 이상 분해될 수 없는 단일 사카라이드 분자로 이루어진 단순한 당의 형태를 지칭한다. 모노사카라이드의 가장 흔한 예는 글루코스 (덱스트로스), 프룩토스, 갈락토스 및 리보스를 포함한다. 모노사카라이드는 탄수화물의 탄소 원자 수에 따라, 즉, 글리세르알데히드 및 디히드록시아세톤과 같은 3개의 탄소 원자를 갖는 트리오스; 에리트로스, 트레오스 및 에리트룰로스와 같은 4개의 탄소 원자를 갖는 테트로스; 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 리불로스 및 크실룰로스와 같은 5개의 탄소 원자를 갖는 펜토스; 알로스, 알트로스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 이도스, 만노스, 탈로스, 프룩토스, 프시코스, 소르보스 및 타가토스와 같은 6개의 탄소 원자를 갖는 헥소스; 만노헵툴로스, 세도헵툴로스와 같은 7개의 탄소 원자를 갖는 헵토스; 2-케토-3-데옥시-만노-옥토네이트와 같은 8개의 탄소 원자를 갖는 옥토스; 시알로스와 같은 9개의 탄소 원자를 갖는 노노스; 및 10개의 탄소 원자를 갖는 데코스로 분류될 수 있다. 모노사카라이드는 수크로스 (통상의 당)와 같은 올리고사카라이드 및 다른 폴리사카라이드 (예컨대 셀룰로스 및 전분)의 빌딩 블록이다.
본원에 사용된 용어 "올리고사카라이드"는 글리코실 결합 (-O-)을 통해 서로 연결된, 이들이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 2개 이상의 모노사카라이드 단위를 포함하는 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 올리고사카라이드는 2-6개의 모노사카라이드를 포함하고, 보다 바람직하게는 올리고사카라이드는 2-4개의 모노사카라이드를 포함하고, 가장 바람직하게는 올리고사카라이드는 2개의 모노사카라이드 단위를 갖는 디사카라이드 모이어티이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 모노사카라이드는 펜토스 모이어티, 예컨대, 예를 들어, 화학식 II에 의해 나타내어진 것이다. 대안적으로, 모노사카라이드 모이어티는 헥소스이다. 추가로 대안적으로, 모노사카라이드 모이어티는 펜토스 또는 헥소스, 예를 들어, 미국 특허 번호 3,897,412에 기재된 바와 같은 헥소스 모이어티 이외의 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 모노사카라이드 모이어티는 화학식 II에 의해 나타내어진 리보스이다:
Figure pct00019
여기서 곡선은 부착의 위치를 표시하고;
파선은 R 배위 또는 S 배위인, 위치 5"의 입체-배위를 지시하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 본원에 정의된 바와 같은 아실로부터 선택되고;
R12는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 술포닐 및 세포-투과성 기로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R14 및 R15는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R12는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R12는 수소 이외의 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R12는 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 일부 실시양태에서, R12는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고, 바람직하게는 비치환된다.
R4-R6 중 하나 이상이 ORz이고, Rz가 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티인 임의의 실시양태 중 일부에서, 모노사카라이드 또는 올리고사카라이드 모이어티/모이어티들의 히드록시 기 중 하나 이상은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 아실에 의해 치환되어 에스테르 (카르복실레이트)를 형성한다.
이들 실시양태 중 일부에서, R10 및 R11 중 하나 또는 둘 다는, 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 위치(들)에서 에스테르를 형성하는 아실이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나는 ORz이고, Rz는 모노사카라이드 모이어티이어서, 화합물이 슈도-트리사카라이드가 된다.
슈도-트리사카라이드에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R10 및 R11 중 하나 이상 또는 이들 모두는 본원에 기재된 바와 같이 아실일 수 있다.
슈도-트리사카라이드에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R4-R6 중 하나 이상 또는 이들 모두는 ORz이어서, R4-R6 중 하나에서의 Rz는 모노사카라이드 모이어티이고, 그 나머지에서의 Rz는 본원에 정의된 바와 같다 (예를 들어, 수소).
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R5는 ORz이며, 여기서 Rz는 모노사카라이드 모이어티이다.
이들 실시양태 중 일부에서, 화합물은 화학식 B에 의해 나타내어진다:
Figure pct00020
여기서 변수는, 그의 임의의 조합을 포함하여, 화학식 A에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 수소이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 수소 이외의 것이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 알킬이고, 일부 실시양태에서 이는 1 내지 4개의 탄소 원자의 저급 알킬, 예컨대, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 및 이소부틸이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 비치환된 알킬이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 메틸 (예를 들어, 비치환된 메틸)이다.
대안적으로, 화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 시클로알킬, 예컨대, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
추가로 대안적으로, 화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환된 페닐이다. 비제한적 예는 비치환된 페닐 및 톨루엔을 포함한다.
추가로 대안적으로, 화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 알크아릴, 예컨대, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 벤질이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, 이들은 각각 치환 또는 비치환된다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 치환 또는 비치환될 수 있는 아릴이거나 또는 그를 포함한다. 화학식 A 및 B의 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 아릴이며, 비제한적 예로서, 페닐, 1-안트릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-페난트릴 또는 9-페난트릴일 수 있다.
화학식 A 및 B의 일부 실시양태에서, R1은 치환된 아릴이며, 비제한적 예로서, 2-(N-에틸아미노)페닐, 2-(N-헥실아미노)페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노페닐, 2-카르복시페닐, 2-클로로페닐, 2-에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-N,N-디메틸아미노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-(N,N-디부틸아미노)페닐, 3-(N,N-디에틸아미노)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-아미노페닐, 3-비페닐릴, 3-카르복시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3-에톡시카르보닐페닐, 3-에톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-히드록시메틸페닐, 3-히드록시페닐, 3-이소아밀옥시페닐, 3-이소부톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 3-톨릴, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-(벤질옥시)페닐, 4-(이소프로폭시카르보닐)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-(N,N-디헥실아미노)페닐, 4-(N,N-디이소프로필아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디-n-펜틸아미노)페닐, 4-(n-헥실옥시카르보닐)페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-아미노페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-비페닐릴, 4-부톡시페닐, 4-부티르아미도페닐, 4-카르복시페닐, 4-클로로페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 4-헥산아미도페닐, 4-히드록시메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-아이오도페닐, 4-이소부틸페닐, 4-이소부티르아미도페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-n-헥산아미도페닐, 4-n-헥실옥시페닐, 4-n-헥실페닐, 4-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-프로피온아미도페닐, 4-톨릴, 4-트리플루오로메틸페닐 또는 4-발레로일옥시카르보닐페닐일 수 있다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나 또는 그를 포함하며, 비제한적 예로서, 2-안트릴, 2-푸릴, 2-인돌릴, 2-나프틸, 2-피리딜, 2-피리미딜, 2-피릴, 2-퀴놀릴, 2-티에닐, 3-푸릴, 3-인돌릴, 3-티에닐, 4-이미다졸릴, 4-피리딜, 4-피리미딜, 4-퀴놀릴, 5-메틸-2-티에닐 및 6-클로로-3-피리딜일 수 있다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 본원에 정의된 바와 같은 아민이거나 또는 그를 포함하며, 비제한적 예로서, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH2-NH2, -NH-CH2-CH2-OH 및 -NH-CH2-CH(OCH3)2일 수 있다. 화학식 III 또는 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 히드록시알킬, 예를 들어, 히드록시메틸이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 히드록시 치환기를 포함하며, 이는, R2가 ORx이고 Rx가 수소인 경우에, 고리 I 상에 "디올-유사" 구조를 형성한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 히드록시 치환기가 R2의 히드록시 ORx 기로부터 1-6개, 또는 1-4개, 또는 1-3개, 또는 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있도록 구성된다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 히드록시-치환된 알킬, 히드록시-치환된 알케닐, 히드록시-치환된 시클로알킬 또는 히드록시-치환된 아릴이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 히드록시-치환된 알킬 또는 히드록시-치환된 알케닐이고, 히드록시 치환기는 말단 치환기이다.
화학식 A 및 B에서의 R1의 임의의 실시양태 중 일부에서, 알킬 또는 알케닐은 1 내지 10개, 또는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개이다.
화학식 A 및 B에서의 R1의 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 히드록시알킬이며, 여기서 알킬은 추가로 치환될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R1은 히드록시메틸이다.
화학식 A 및 B에서의 R1의 임의의 실시양태 중 일부에서, 히드록시-치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴은 추가로 치환될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있고, 예를 들어, 2개 이상의 히드록시 기를 포함할 수 있다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R2는 수소이다. 화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R2는 ORx이고, Rx는 수소이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R2는 ORx이고, Rx는 수소 이외의 것이다.
화학식 A 및 B에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R2는 ORx이고, Rx는 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 위치에서 에스테르를 형성하는 아실이다.
일부 실시양태에서, R2는 ORx이고, Rx는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R2는 알킬이고, 이들 실시양태 중 일부에서 R2는 치환된 알킬, 예를 들어, 1개 이상의 아민 기에 의해 치환된 알킬 (아미노알킬)이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R2는 본원에 정의된 바와 같은, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 본원에 정의된 바와 같은, 치환 또는 비치환된 시클로알킬이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R2는 본원에 정의된 바와 같은, 치환 또는 비치환된 아릴이다.
R2가 R3과 디옥산 고리를 형성하는 것인, R2에 관한 임의의 상기 실시양태 중 일부에서, R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이고/거나 R3은 ORy이며, 여기서 Ry는 수소 이외의 것이고/거나 R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이다.
화학식 A 및 B의 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 아미노글리코시드 구조의 위치 1 (R7), 3 (R9), 2' (R8) 또는 5" (존재하는 경우에, R14 및/또는 R15)에서의 아민 치환기 중 하나 또는 둘 다는 변형되어, R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15 중 하나 이상이 수소가 아니다.
본원 전반에 걸쳐, 수소 이외의 치환기를 보유하는 아민은 본원에서 "변형된 아민 치환기"로서 또는 단순히 "변형된 아민"으로서 지칭된다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 아미노글리코시드 구조의 위치 1 (R7), 3 (R9), 2' (R8) 또는 5" (존재하는 경우에, R14 및/또는 R15)에서의 아민 치환기 중 하나 또는 둘 다는 변형되어, 소수성 모이어티 예컨대 알킬, 시클로알킬, 알크아릴 및/또는 아릴, 또는 생리학적 pH에서 양으로-하전되며 화합물의 세포 투과성을 증가시킬 수 있는 기 (본원에서 또한 상호교환가능하게 "세포-투과성 기" 또는 "세포-투과 기"로서 지칭됨), 예컨대 본원에 정의된 바와 같은 구아닌 또는 구아니딘 기, 또는, 대안적으로, 히드라진, 히드라지드, 티오히드라지드, 우레아 및 티오우레아를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 화학식 I의 위치 1 (고리 II)에서의 아민 치환기는 본원에 기재된 바와 같이 변형된 아민이므로, R7이 수소 이외의 것이다. 대안적으로 또는 추가적으로, R8 및 R9 중 하나 이상은 수소 이외의 것이다.
이들 실시양태 중 일부에서, R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15 중 하나 이상은 독립적으로 알킬, 본원에 기재된 바와 같은 세포-투과성 기, 또는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 아실이다.
R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15 중 하나 이상에 의해 나타내어진 예시적인 모이어티는 수소, (R/S)-4-아미노-2-히드록시부티릴 (AHB), (R/S)-3-아미노-2-히드록시프로피오닐 (AHP), 5-아미노펜타노일, 5-히드록시펜타노일, 포르밀, -C(=O)-O-메틸, -C(=O)-O-에틸, -C(=O)-O-벤질, -β-아미노-α-히드록시프로피오닐, -δ-아미노-α-히드록시발레릴, -β-벤질옥시카르보닐아미노-α-히드록시프로피오닐, -δ-벤질옥시카르보닐아미노-α-히드록시발레릴, 메틸술포닐, 페닐술포닐, 벤조일, 프로필, 이소프로필, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -(CH2)4NH2, -(CH2)5NH2, -(CH2)2NH-에틸, -(CH2)2NH(CH2)2NH2, -(CH2)3NH(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2, -CH(-NH2)CH2(OH), -CH(-OH)CH2(NH2), -CH(-OH)-(CH2)2(NH2), -CH(-NH2)-(CH2)2(OH), -CH(-CH2NH2)-(CH2OH), -(CH2)4NH(CH2)3NH2, -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2, -(CH2)2N(CH2CH2NH2)2, -CH2-C(=O)NH2, -CH(CH3)-C(=O)NH2, -CH2-페닐, -CH(i-프로필)-C(=O)NH2, -CH(벤질)-C(=O)NH2, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH 및 -CH(CH2OH)2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R7은 수소, (R/S)-4-아미노-2-히드록시부티릴 (AHB), (R/S)-3-아미노-2-히드록시프로피오닐, 5-아미노펜타노일, 5-히드록시펜타노일, 포르밀, -C(=O)-O-메틸, -C(=O)-O-에틸, -C(=O)-O-벤질, -β-아미노-α-히드록시프로피오닐, -δ-아미노-α-히드록시발레릴, -β-벤질옥시카르보닐아미노-α-히드록시프로피오닐, -δ-벤질옥시카르보닐아미노-α-히드록시발레릴, 메틸술포닐, 페닐술포닐, 벤조일, 프로필, 이소프로필, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -(CH2)4NH2, -(CH2)5NH2, -(CH2)2NH-에틸, -(CH2)2NH(CH2)2NH2, -(CH2)3NH(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2, -CH(-NH2)CH2(OH), -CH(-OH)CH2(NH2), -CH(-OH)-(CH2)2(NH2), -CH(-NH2)-(CH2)2(OH), -CH(-CH2NH2)-(CH2OH), -(CH2)4NH(CH2)3NH2, -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2, -(CH2)2N(CH2CH2NH2)2, -CH2-C(=O)NH2, -CH(CH3)-C(=O)NH2, -CH2-페닐, -CH(i-프로필)-C(=O)NH2, -CH(벤질)-C(=O)NH2, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH 또는 -CH(CH2OH)2이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R8 및 R9 중 하나 또는 둘 다는 독립적으로 수소, (R/S)-4-아미노-2-히드록시부티릴 (AHB), (R/S)-3-아미노-2-히드록시프로피오네이트 (AHP), (R/S)-3-아미노-2-히드록시프로피오닐, 5-아미노펜타노일, 5-히드록시펜타노일, 포르밀, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-벤질, -β-아미노-α-히드록시프로피오닐, -δ-아미노-α-히드록시발레릴, -β-벤질옥시카르보닐아미노-α-히드록시프로피오닐, -δ-벤질옥시카르보닐아미노-α-히드록시발레릴, 메틸술포닐, 페닐술포닐, 벤조일, 프로필, 이소프로필, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -(CH2)4NH2, -(CH2)5NH2, -(CH2)2NH-에틸, -(CH2)2NH(CH2)2NH2, -(CH2)3NH(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2, -CH(-NH2)CH2(OH), -CH(-OH)CH2(NH2), -CH(-OH)-(CH2)2(NH2), -CH(-NH2)-(CH2)2(OH), -CH(-CH2NH2)-(CH2OH), -(CH2)4NH(CH2)3NH2, -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2, -(CH2)2N(CH2CH2NH2)2, -CH2-C(=O)NH2, -CH(CH3)-C(=O)NH2, -CH2-페닐, -CH(i-프로필)-C(=O)NH2, -CH(벤질)-C(=O)NH2, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH 또는 -CH(CH2OH)2이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실은 (S)-4-아미노-2-히드록시부티릴 (AHB)이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 하나 이상의 R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15는 본원에 정의된 바와 같은 세포-투과성 기이고, 일부 실시양태에서, 이는 본원에 정의된 바와 같은 구아니딜이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 하나 이상의 R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15는 소수성 모이어티 예컨대 알킬, 시클로알킬, 알크아릴 및/또는 아릴이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 하나 이상의 R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15는 각각의 실시양태에 대해 본원에 정의된 바와 같은 아실이고, 이들 실시양태 중 일부에서, 아실은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 아미노-치환된 알파-히드록시 아실일 수 있다.
하나 이상의 R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15가 알킬인 실시양태 중 일부에서, 알킬은, 예를 들어, 1-4개의 탄소 원자의 저급 알킬, 예컨대, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 및 이소부틸일 수 있으며, 이들은 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
이들 실시양태 중 일부에서, 알킬은 독립적으로 비치환된 알킬, 예컨대, 비제한적으로, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다.
이들 실시양태 중 일부에서, 알킬은 독립적으로 치환된 메틸, 예컨대, 비제한적으로, 알크아릴 예컨대 벤질이다.
대안적으로, 하나 이상의 R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15는 독립적으로 시클로알킬이고, 시클로알킬은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실일 수 있다.
추가로 대안적으로, 하나 이상의 R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15는 독립적으로 아릴이고, 아릴은, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 비제한적 예는 비치환된 페닐 및 톨루엔을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 화학식 A 또는 B의 위치 1 (R7, 고리 II)에서의 아민 치환기는 본원에 기재된 바와 같이 변형된 아민이므로, R7이 수소 이외의 것이다.
이들 실시양태 중 일부에서, R7은 알킬, 시클로알킬, 알크아릴, 아릴, 아실, 또는 본원에 정의된 바와 같은 아미노-치환된 α-히드록시 아실, 예컨대, 예를 들어, (S)-4-아미노-2-히드록시부티릴 (AHB) 또는 (S)-4-아미노-2-히드록시프로피오닐 (AHP)일 수 있다.
R7이 알킬인 실시양태 중 일부에서, 알킬은, 예를 들어, 1-4개의 탄소 원자의 저급 알킬, 예컨대, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 및 이소부틸일 수 있으며, 이들은 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
이들 실시양태 중 일부에서, 알킬은 독립적으로 비치환된 알킬, 예컨대, 비제한적으로, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다.
이들 실시양태 중 일부에서, 알킬은 독립적으로 치환된 메틸, 예컨대, 비제한적으로, 알크아릴 예컨대 벤질이다.
대안적으로, R7은 시클로알킬이고, 시클로알킬은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실일 수 있다.
추가로 대안적으로, R7은 아릴이고, 아릴은, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 비제한적 예는 비치환된 페닐 및 톨루엔을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R7은 본원에 기재된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R7은 본원에 정의된 바와 같은 세포-투과성 기이고, 일부 실시양태에서, R7은 구아니디닐이다.
화학식 B의 임의의 실시양태 중 일부에서, R14 및 R15 중 하나 또는 둘 다는 수소 이외의 것이므로, 위치 5"에서의 아민이 본원에 정의된 바와 같은 변형된 아민이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R14 및 R15 중 하나 또는 둘 다는 세포-투과성 기 예컨대, 예를 들어, 구아니딘 기이다. 대안적으로, R14 및 R15 중 하나 또는 둘 다는, 예를 들어, R7의 임의의 실시양태에 대해 정의된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15 중 어느 것도 술포닐이 아닌 모든 경우에, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같이 디옥산 고리를 형성한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, R7-R9 및 존재하는 경우에 R14 및 R15 중 어느 것도 술포닐이 아닌 모든 경우에, 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, R3은 ORy이고, Ry는 수소 이외의 것이다.
본원 전반에 걸쳐 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 변수가 비치환된 아릴로서 정의되는 모든 경우에, 비치환된 아릴은, 예를 들어, 페닐, 1-안트릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-페난트릴 및/또는 9-페난트릴일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 변수가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로서 정의되는 모든 경우에, 헤테로아릴은, 예를 들어, 2-안트릴, 2-푸릴, 2-인돌릴, 2-나프틸, 2-피리딜, 2-피리미딜, 2-피릴, 2-퀴놀릴, 2-티에닐, 3-푸릴, 3-인돌릴, 3-티에닐, 4-이미다졸릴, 4-피리딜, 4-피리미딜, 4-퀴놀릴, 5-메틸-2-티에닐 및/또는 6-클로로-3-피리딜일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 변수가 치환된 아릴로서 정의되는 모든 경우에, 아릴은, 예를 들어, 2-(N-에틸아미노)페닐, 2-(N-헥실아미노)페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노페닐, 2-카르복시페닐, 2-클로로페닐, 2-에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-N,N-디메틸아미노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-(N,N-디부틸아미노)페닐, 3-(N,N-디에틸아미노)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-아미노페닐, 3-비페닐릴, 3-카르복시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3-에톡시카르보닐페닐, 3-에톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-히드록시메틸페닐, 3-히드록시페닐, 3-이소아밀옥시페닐, 3-이소부톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 3-톨릴, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-(벤질옥시)페닐, 4-(이소프로폭시카르보닐)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-(N,N-디헥실아미노)페닐, 4-(N,N-디이소프로필아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디-n-펜틸아미노)페닐, 4-(n-헥실옥시카르보닐)페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-아미노페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-비페닐릴, 4-부톡시페닐, 4-부티르아미도페닐, 4-카르복시페닐, 4-클로로페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 4-헥산아미도페닐, 4-히드록시메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-아이오도페닐, 4-이소부틸페닐, 4-이소부티르아미도페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-n-헥산아미도페닐, 4-n-헥실옥시페닐, 4-n-헥실페닐, 4-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-프로피온아미도페닐, 4-톨릴, 4-트리플루오로메틸페닐 및/또는 4-발레로일옥시카르보닐페닐일 수 있다.
술포닐-함유 화합물:
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 화학식 A 또는 B에 의해 나타내어진 화합물이 제공되며, 여기서 R7-R9 중 적어도 하나는 본원에 정의된 바와 같은 술포닐이다. 이들 실시양태에 따른 화합물은 본원에서 또한 "술포닐-함유 화합물"로서 지칭된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 I에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00021
여기서:
파선은 본원에 기재된 바와 같이, R 배위 또는 S 배위인, 위치 6'의 입체-배위를 지시하고;
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고/거나, 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같고;
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 ORx로부터 선택되고, 여기서 Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고/거나, 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같거나, 또는, 대안적으로, R2는 ORx이며 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, R3과 함께 디옥산을 형성하고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 ORy로부터 선택되고, 여기서 Ry는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고/거나, 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같거나, 또는, 대안적으로, R3은 ORy이며 R2와 함께 디옥산을 형성하고;
R4-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고/거나, 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같고;
R7-R9는 각각 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택되고/거나, 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같으며,
단, R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이다.
이들 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 술포닐이고, 화합물은 화학식 Ia에 의해 집합적으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00022
여기서:
R1-R6, R8 및 R9는 화학식 A, B 또는 I에 대해 정의된 바와 같고;
R'는 술포닐에 대해 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 술포닐은 알킬 술포닐이므로, R'는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 화합물은 화학식 Ia에 의해 나타내어지고, 화학식 Ia에서의 R'는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, 술포닐은 메틸 술포닐이고, R'는 메틸이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 술포닐은 아릴 술포닐이므로, R'는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 화합물은 화학식 Ia에 의해 나타내어지고, 화학식 Ia에서의 R'는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 실시양태에서, 술포닐은 페닐 술포닐이고, R'는 페닐 (예를 들어, 비치환된 페닐)이다.
대안적으로, 화학식 I에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 술포닐의 R'는 알크아릴 예컨대 치환 또는 비치환된 벤질, 또는 시클로알킬, 또는 알케닐, 또는 알키닐, 또는 헤테로지환족, 또는 헤테로아릴이며, 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
화학식 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 화학식 A에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2는 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2는 ORx이고, Rx는 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Rx는 수소이므로, R2는 히드록시이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Rx는 치환 또는 비치환된 알킬이므로, R2는 알콕시이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Rx는 치환 또는 비치환된 아릴이므로, R2는 아릴옥시이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 ORy이고, Ry는 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Ry는 수소이므로, R3은 히드록시이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Ry는 치환 또는 비치환된 알킬이므로, R3은 알콕시이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Ry는 치환 또는 비치환된 아릴이므로, R3은 아릴옥시이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 함께 디옥산을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 화학식 I*b에 의해 나타내어진다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R1은 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이고, 이들 실시양태 중 일부에서, R1은 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 독립적으로 화학식 A 및 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 독립적으로 ORz이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 ORz이고, 각각의 R4-R6에서의 Rz는 수소이므로, 각각의 R4-R6은 히드록시이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4-R6 중 적어도 하나는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티이다.
이들 실시양태 중 일부에 따르면, R4-R6 중 적어도 하나는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 II에 의해 나타내어진 모노사카라이드 모이어티이다.
화학식 I 또는 Ia에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R5는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 모노사카라이드 모이어티이다. 이러한 화합물은 화학식 III에 의해 집합적으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00023
여기서:
R1-R4 및 R6-R9는 각각 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 III에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 술포닐이고, 이러한 화합물은 화학식 IIIa에 의해 집합적으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00024
여기서:
R1-R4, R6, R8 및 R9는 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 화학식에 대해 정의된 바와 같고;
R'는 술포닐에 대한 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 또는 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2는 ORx이고, Rx는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
화학식 III 또는 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 ORy이고, Ry는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
화학식 III 또는 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 함께 디옥산을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 화학식 III*b에 의해 나타내어진다.
화학식 III 또는 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4 및 R6은 각각 독립적으로 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같이, ORz이다.
화학식 III 또는 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4 및 R6은 각각 ORz이고, Rz는 수소이다.
화학식 III 또는 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이다. 대안적으로, R8 및 R9는 각각 독립적으로, 변형된 아민에 관한 임의의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 III 또는 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R1은 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이고, 이들 실시양태 중 일부에서, R1은 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
화학식 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 수소이다.
화학식 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIIa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R12는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R1은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R1은 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R2는 ORx이고, Rx는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 ORy이고, Ry는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 ORy이고, Ry는 알킬이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R4는 ORz이고, Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R6은 ORz이고, Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 술포닐-함유 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R12는 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 실시양태에 따른 화학식 IIIa에 의해 나타내어진 예시적인 화합물은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00025
Figure pct00026
NB74- MeS는 본원에서 또한 상호교환가능하게 NB74- N1MeS 또는 NB74-N1- MeS로서 지칭되고; NB74- PhS는 본원에서 또한 상호교환가능하게 NB74- N1PhS 또는 NB74-N1-PhS로서 지칭되고; NB124- MeS는 본원에서 또한 상호교환가능하게 NB124- N1MeS 또는 NB124-N1- MeS로서 지칭되고; NB124- PhS는 본원에서 또한 상호교환가능하게 NB124-N1PhS 또는 NB124-N1- PhS로서 지칭된다.
디옥산-함유 화합물:
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 화학식 A 또는 B에 의해 나타내어진 화합물이 제공되며, 여기서 R2 및 R3은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같이, 함께 디옥산 고리를 형성한다. 이들 실시양태에 따른 화합물은 본원에서 또한 "디옥산-함유 화합물"로서 또는 "C4' 및 C6'-변형된 화합물"로서 또는 "C4'/C6'-변형된 화합물"로서 지칭된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 I*에 의해 집합적으로 나타내어진 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00027
여기서:
파선은 R 배위 또는 S 배위인, 위치 6'의 입체-배위를 지시하고 (R1이 수소 이외의 것인 경우에);
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고/거나, 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같고;
R2는 ORx이고, 여기서 Rx는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되고;
R3은 ORy이고, 여기서 Ry는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되고;
R4-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고/거나, 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같고;
R7-R9는 각각 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택되고/거나, 화학식 A 또는 B 또는 화학식 I 또는 Ia에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같고,
여기서 ORx 및 ORy는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 함께 디옥산을 형성한다.
화학식 I*에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, ORx 및 ORy는 함께 디옥산을 형성하여, Rz 및 Ry가 2개의 산소 원자를 연결하면서 함께 연결되어, 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 탄화수소를 형성하므로, 디옥산-함유 화합물은 화학식 I**에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00028
여기서 A는 본원에 정의된 바와 같은 탄화수소이고, 모든 다른 변수는 화학식 A, B 또는 I*에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
탄화수소의 백본 내 탄소 원자 수가 디옥산 고리 내 탄소 원자 수를 결정한다. 예를 들어, 탄화수소가 1개의 탄소 원자 길이를 갖는 경우에 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 메틸렌임), 디옥산 고리는 6-원 고리이다. 탄화수소가 2개의 탄소 원자 길이를 갖는 경우에 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 에틸렌임), 디옥산 고리는 7-원 고리이다. 탄화수소가 3개의 탄소 원자 길이를 갖는 경우에 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 프로필렌임), 디옥산 고리는 8-원 고리인 등의 방식이다.
화학식 I*에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 디옥산은 치환 또는 비치환된 1,3-디옥산이다.
화학식 I**에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, A는 치환 또는 비치환된 메틸렌이고, 디옥산은 치환 또는 비치환된 1,3-디옥산이다.
디옥산이 1,3-디옥산인 화합물은 본원에서 또한 헤테로시클릭 또는 시클릭 아세탈을 특색으로 하는 것으로서 지칭되고, 화학식 I*a에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00029
여기서:
R1, R4-R6 및 R7-R9는 화학식 I*, A 및 B에 대해 정의된 바와 같고;
Rw는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
화학식 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, Rw는 치환 또는 비치환된 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 펜틸 등이며, 이들은 각각 임의적으로 치환된다.
화학식 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, Rw는 본원에 정의된 바와 같이, 비치환된 알킬이고, 이들 실시양태 중 일부에서 알킬은 메틸이다.
화학식 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, Rw는 치환 또는 비치환된 아릴, 예를 들어, 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, Rw는 본원에 정의된 바와 같이, 비치환된 아릴이고, 이들 실시양태 중 일부에서 아릴은 페닐이다.
화학식 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, Rw는 본원에 정의된 바와 같이, 치환된 아릴이고, 이들 실시양태 중 일부에서 아릴은 페닐이다.
치환되는 경우에, 페닐은 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 페닐은 1,3-디옥산 모이어티에의 부착 지점에 대해 파라 위치에서 치환된다. 일부 실시양태에서, 페닐 치환기는 본원에 정의된 바와 같이, 알킬 또는 알콕시일 수 있다. 예시적 실시양태에서, Rw는 파라-메톡시페닐 (PMP)이다.
화학식 I*, I** 또는 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R1은 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이고, 이들 실시양태 중 일부에서, R1은 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
화학식 I*, I** 또는 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R7-R9는 독립적으로 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I*, I** 또는 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R7-R9는 수소이다.
화학식 I*, I** 또는 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R8 및 R9는 수소이고, R7은 화학식 A의 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이다.
화학식 I*, I** 또는 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이고, 여기서 R7은 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실 및 술포닐로부터 선택된다.
화학식 I*, I** 또는 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 아실이다.
화학식 I*, I** 또는 I*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 술포닐이고, 이러한 화합물은 화학식 I*b에 의해 집합적으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00030
여기서:
Rw, R1, R4-R6, R8 및 R9는 화학식 I*에 대해 정의된 바와 같고;
R'는 술포닐에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
화학식 I*, I**, I*a 또는 I*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 독립적으로 화학식 A 및 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I*, I**, I*a 또는 I*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 독립적으로 ORz이다.
화학식 I*, I**, I*a 또는 I*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 ORz이고, 각각의 R4-R6에서의 Rz는 수소이므로, 각각의 R4-R6은 히드록시이다.
화학식 I*, I**, I*a 또는 I*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4-R6 중 적어도 하나는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티이다.
화학식 I*, I**, I*a 또는 I*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4-R6 중 적어도 하나는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 II에 의해 나타내어진 모노사카라이드 모이어티이다.
화학식 I*, I**, I*a 또는 I*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R5는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 모노사카라이드 모이어티이다. 이러한 화합물은 화학식 III*에 의해 집합적으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00031
여기서:
R1-R4 및 R6-R9는 각각 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 화학식 I* 또는 I*a 또는 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 III*의 화합물은 또한 화학식 III**에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00032
여기서:
R1, R4, R6 및 R7-R9는 각각 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 화학식 I* 또는 I*a 또는 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
A는 화학식 I**에 대해 본원에 정의된 바와 같이 탄화수소이고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 치환 또는 비치환된 1,3-디옥산이고, 이들 실시양태 중 일부에서, 화합물은 화학식 III*a에 의해 집합적으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00033
여기서:
R1, R4, R6 및 R7-R9는 화학식 I* 또는 I*a 또는 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
Rw는 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
화학식 III*, III*** 및 III*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 술포닐이고, 이러한 화합물은 화학식 III*b에 의해 집합적으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00034
여기서:
Rw, R1, R4, R6, R8 및 R9는 화학식 III*a에 대해 정의된 바와 같고;
R10, R11, R12, R14 및 R15는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
R'는 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
화학식 III*, III**, III*a 또는 III*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4 및 R6은 각각 독립적으로 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같이, ORz이다.
화학식 III*, III**, III*a 또는 III*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4 및 R6은 각각 ORz이고, Rz는 수소이다.
화학식 III*, III**, III*a 또는 III*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이다. 대안적으로, R8 및 R9는 각각 독립적으로, 변형된 아민에 관한 임의의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 III*, III** 또는 III*a에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 수소 또는 아실이거나, 또는 변형된 아민에 관한 임의의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 III*, III**, III*a 또는 III*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R1은 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이고, 이들 실시양태 중 일부에서, R1은 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
화학식 III*, III**, III*a 또는 III*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 수소이다.
화학식 III*, III**, III*a 또는 III*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III*, III**, III*a 또는 III*b에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R12는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 III*a에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R1은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R1은 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 III*a에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 아실이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 III*a에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 술포닐이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 III*a에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R4는 ORz이고, Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 III*a에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R6은 ORz이고, Rz는 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 III*a에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 III*a에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 수소이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 디옥산-함유 화합물은 화학식 III*a에 의해 나타내어지고, 이들 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R12는 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
카르복실-함유 화합물:
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 위치 C6'에서 카르복실-함유 기를 포함하며, 따라서 화학식 A 및 B에 R1 및 R2에 의해 나타내어진 모이어티를 갖지 않는 것을 제외하고는, 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 A 또는 B에 의해 일반적으로 나타내어진 화합물이 제공된다. 이들 실시양태에 따른 화합물은 본원에서 또한 "카르복실-함유 화합물"로서 또는 "C6'-변형된 화합물"로서 지칭된다.
본원 전반에 걸쳐, 용어 "카르복실"은, 카르복실-함유 화합물과 관련하여 사용되는 경우에, -C(=O)-R16 기 및 -C(=S)-R16을 포괄하며, 여기서 R16은 수소일 수 있으므로, 카르복실-함유 기가 알데히드 또는 티오알데히드가 되거나; 또는 여기서 R16은 아민 (치환 또는 비치환됨)일 수 있으므로, 카르복실-함유 기가 아미드 또는 티오아미드가 되거나; R16은 ORq이며, 이때 Rq가 수소일 수 있으므로, 카르복실-함유 기가 카르복실산 또는 티오카르복실산이 되거나; 또는 이때 Rq가, 각각 임의적으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알크아릴, 헤테로아릴 등일 수 있으므로, 카르복실-함유 기가 카르복실레이트 (예를 들어, 에스테르) 또는 티오카르복실레이트 (예를 들어, 티오에스테르)가 된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 카르복실-함유 화합물은 화학식 IV에 의해 집합적으로 나타내어진다:
Figure pct00035
여기서:
Y는 산소 및 황으로부터 선택되고;
R16은 수소, 아민 및 ORq로부터 선택되고;
Rq는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되고;
R3-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
R7-R9는 각각 독립적으로, 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택된다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, Y는 산소이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R16은 아민 -NR'R"이며, 이때 R'는 본원에 기재된 바와 같고, R"는 R'에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R16은 ORq이고, Rq는 수소이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R7-R9는 독립적으로 화학식 A 또는 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R7-R9는 수소이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R8 및 R9는 수소이고, R7은 화학식 A의 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 수소 이외의 것이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R8 및 R9는 각각 수소이고, 여기서 R7은 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실 및 술포닐로부터 선택된다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 아실이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R7은 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 술포닐이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 독립적으로 화학식 A 및 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 독립적으로 ORz이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 R4-R6은 ORz이고, 각각의 R4-R6에서의 Rz는 수소이므로, 각각의 R4-R6은 히드록시이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 ORy이고, Ry는 수소이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R3은 ORy이고, Ry는 화학식 A에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 IV에 의해 나타내어진 예시적인 화합물은 NB160 및 NB161 (예를 들어, 도 10 참조)을 포함한다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4-R6 중 적어도 하나는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 모노사카라이드 모이어티 또는 올리고사카라이드 모이어티이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R4-R6 중 적어도 하나는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 II에 의해 나타내어진 모노사카라이드 모이어티이다.
화학식 IV에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R5는 ORz이고, Rz는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이, 모노사카라이드 모이어티이다. 이러한 화합물은 화학식 IVa에 의해 집합적으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00036
여기서:
파선은, 각각 독립적으로 R 배위 또는 S 배위인, 위치 5"의 입체-배위를 지시하고;
Y, R3, R4 및 R6-R9는 각각 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
화학식 B에 대한 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
R12는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 술포닐 및 세포-투과성 기로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R14 및 R15는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 IVa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 수소이다.
화학식 IVa에 대한 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, R10, R11, R14 및 R15는 각각 수소이고, 여기서 R12는 알킬이다.
화학식 IVa에 의해 나타내어진 예시적인 화합물은 NB162, NB163, NB164 및 NB165 (도 10 참조)를 포함한다.
일반사항:
화학식 A, B, I, Ia, I*, I**, I*a, I*b, III, IIIa, III*, III**, III*a, III*b, IV 및 IVa에 의해 나타내어진, 본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 임의적인 치환기가 아미노 글리코시드의 탄소 위치 중 하나 이상에서, 예를 들어, 위치 C6', C4', C3', C2', C1', C3, C2, C1, C6, C5, 및/또는 C1", C2", C3", C4", 및 C5" (존재하는 경우에)에서 존재할 수 있으며, 이들 치환기가 지시되지 않은 모든 경우에, 이들 치환기는 각각 수소일 수 있거나, 또는 대안적으로, 각각 독립적으로, 각각 치환 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 각각 R7-R9에 대해 본원에 정의된 바와 같을 수 있다는 것이 주지되어야 한다.
본 발명의 실시양태는 화학식 A, B, I, Ia, III 및 IIIa에 의해 나타내어진, 본원에 기재된 화합물로서, 고리 I이 불포화 고리인 화합물을 추가로 포괄하며, 이들은 "불포화 글루코사민 (고리 I)-함유" 화합물로서 지칭될 수 있다. 이러한 화합물은 하기와 같은, 화학식 Ic 또는 Id에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00037
Figure pct00038
여기서 모든 변수는 각각 화학식 A, B, I, Ia, III 및 IIIa의 각각의 변수에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 및 그의 임의의 조합에 있어서, 화합물은 염, 예를 들어, 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 하전된 종 및 그의 반대-이온을 지칭하며, 이는 전형적으로 모 화합물의 용해도 특징을 변형시키고/거나 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않으면서, 모 화합물에 의한 유기체에 대한 임의의 유의한 자극을 감소시키기 위해 사용된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제약상 허용되는 염은 대안적으로 화합물의 합성 동안, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 화합물을 단리하거나 또는 화합물을 재결정화하는 중에 형성될 수 있다.
본 발명의 실시양태 중 일부와 관련하여, 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 임의적으로, 양으로 하전된 형태 (예를 들어, 여기서 염기성 기가 양성자화됨)로 존재하는 화합물의 적어도 1개의 염기성 (예를 들어, 아민 및/또는 구아니딘) 기를, 제약상 허용되는 염을 형성하는, 선택된 염기로부터 유래된 적어도 1종의 반대-이온과 조합하여 포함하는 산 부가염일 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 화합물의 산 부가염은 화합물의 1개 이상의 염기성 기와 1 당량 이상의 산 사이에 형성된 복합체일 수 있다.
염에서의 화합물의 하전된 기(들)와 반대-이온 사이의 화학량론적 비율에 따라, 산 부가염은 1가-부가염 또는 다가-부가염일 수 있다.
본원에 사용된 어구 "1가-부가염"은, 반대-이온과 화합물의 하전된 형태 사이의 화학량론적 비가 1:1이어서, 부가염이 1 몰 당량의 화합물당 1 몰 당량의 반대-이온을 포함하는 것인 염을 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "다가-부가염"은, 반대-이온과 화합물의 하전된 형태 사이의 화학량론적 비가 1:1 초과이며, 예를 들어, 2:1, 3:1, 4:1 등이어서, 부가염이 1 몰 당량의 화합물당 2 몰 당량 이상의 반대-이온을 포함하는 것인 염을 지칭한다.
제약상 허용되는 염의 예는, 제한 없이, 암모늄 양이온 또는 구아니디늄 양이온 및 그의 산 부가염일 것이다.
산 부가염은 다양한 유기 및 무기 산, 예컨대, 비제한적으로, 염산 부가염을 제공하는 염산, 브로민화수소산 부가염을 제공하는 브로민화수소산, 아세트산 부가염을 제공하는 아세트산, 아스코르브산 부가염을 제공하는 아스코르브산, 베실레이트 부가염을 제공하는 벤젠술폰산, 캄포르술폰산 부가염을 제공하는 캄포르술폰산, 시트르산 부가염을 제공하는 시트르산, 말레산 부가염을 제공하는 말레산, 말산 부가염을 제공하는 말산, 메탄술폰산 (메실레이트) 부가염을 제공하는 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 부가염을 제공하는 나프탈렌술폰산, 옥살산 부가염을 제공하는 옥살산, 인산 부가염을 제공하는 인산, p-톨루엔술폰산 부가염을 제공하는 톨루엔술폰산, 숙신산 부가염을 제공하는 숙신산, 황산 부가염을 제공하는 황산, 타르타르산 부가염을 제공하는 타르타르산 및 트리플루오로아세트산 부가염을 제공하는 트리플루오로아세트산을 포함할 수 있다. 각각의 이들 산 부가염은 1가-부가염 또는 다가-부가염일 수 있으며, 이들 용어는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 임의의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물 및/또는 제약상 허용되는 염을 추가로 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체"는 단지 서로의 완전한 반전/반사 (거울상)에 의해 그의 대응물에 대해 중첩가능한 화합물의 입체이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체는, 이들이 오른손잡이성 및 왼손잡이성과 같이 서로에 대해 지칭되므로 "손방향성"을 갖는다고 한다. 거울상이성질체는, 그 자체가 손방향성을 갖는 환경, 예컨대 모든 생물계에 존재하는 경우를 제외하고는, 동일한 화학적 및 물리적 특성을 갖는다. 본 발명의 실시양태와 관련하여, 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 나타낼 수 있으며, 이들은 각각 R- 또는 S-배위 및 임의의 조합을 나타내고, 본 발명의 일부 실시양태에 따른 화합물은 R- 또는 S-배위를 나타내는 임의의 키랄 중심을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체"는, 서로 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질현상은, 화합물의 2종 이상의 입체이성질체가 모든 등가의 (관련된) 입체중심에서는 아니지만, 하나 이상에서 상이한 배위를 가지며 서로의 거울상이 아닌 경우에 발생한다. 2종의 부분입체이성질체가 단지 하나의 입체중심에서 서로 상이한 경우에, 이들은 에피머이다. 각각의 입체-중심 (키랄 중심)은 2종의 상이한 배위 및 따라서 2종의 상이한 입체이성질체를 생성한다. 본 발명과 관련하여, 본 발명의 실시양태는 입체-배위의 임의의 조합으로 발생하는 다수의 키랄 중심을 갖는 화합물, 즉, 임의의 부분입체이성질체를 포괄한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각각의 위치 6' 및 위치 5" (존재하는 경우에)의 입체-배위는 독립적으로 R 배위 또는 S 배위이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 위치 6'의 입체-배위는 R 배위이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 존재하는 경우에, 위치 5"의 입체-배위는 S 배위이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 위치 6'의 입체-배위는 R 배위이고, 존재하는 경우에, 위치 5"의 입체-배위는 R 배위 또는 S 배위이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 위치 6'의 입체-배위는 R 배위이고, 존재하는 경우에, 위치 5"의 입체-배위는 S 배위이다.
본원 전반에 걸쳐 제공된 구조식에서, 키랄 탄소가 정의된 R- 또는 S-배위를 특색으로 하는 모든 경우에, 그의 키랄성은, 지시된 입체배위에 따라, 관련 기술분야에서 용인되는 것처럼, 삼각형의 파선 또는 굵은 선에 의해 나타내어지고, 명시되지는 않는다. 그러나, 본 발명의 실시양태는 제시된 삼각형의 파선 또는 굵은 선에 의해 반영되는 것들 이외의 입체배위를 또한 포괄한다는 것이 주지되어야 한다. 키랄 탄소가 R-배위 또는 S-배위일 수 있는 배위를 특색으로 하는 모든 경우에, 이는 직사각형의 파선에 의해 나타내어지고 그렇게 기재된다. R-배위 또는 S-배위 또는 그의 라세미 혼합물을 채택할 수 있는 키랄 탄소 원자는 본원에서 단순한 선 또는 곡선 (파상선)에 의해 제공된다.
본원 전반에 걸쳐 제공된 구조식에서, 6-원 고리의 치환기는 축방향 또는 적도방향으로서 제시되지만, 각각의 이들 치환기는 다른 배위를 채택할 수 있으며, 모든 이러한 조합이 고려된다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 활성 화합물 (활성 모 약물)로 전환되는 작용제를 지칭한다. 전구약물은 전형적으로 모 약물의 투여를 용이하게 하는데 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 제약 조성물에서 모 약물과 비교하였을 때 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 또한 생체내에서 활성 화합물의 지속 방출을 달성하기 위해 종종 사용된다. 전구약물의 예는, 제한 없이, 에스테르 ("전구약물")로서 투여되는, 1개 이상의 카르복실산 모이어티를 갖는 본 발명의 화합물일 것이다. 이러한 전구약물은 생체내에서 가수분해됨으로써, 유리 화합물 (모 약물)을 제공한다. 선택되는 에스테르는 전구약물의 용해도 특징 및 가수분해 속도 둘 다에 영향을 미칠 수 있다.
용어 "용매화물"은 용질 (본 발명의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론 (예를 들어, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 등)의 복합체로서, 여기서 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않는 것인 복합체를 지칭한다. 적합한 용매는, 예를 들어, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다.
용어 "수화물"은 상기에 정의된 바와 같은 용매화물로서, 여기서 용매가 물인 용매화물을 지칭한다.
화학식 A, B, I, Ia, I*, I**, I*a, I*b, III, IIIa, III*, III**, III*a 및 III*B에 대한 본 발명의 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 이들 화학식에 의해 포괄되는, 본 출원의 배경기술 섹션에 인용된 임의의 문헌을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 화합물은 본 발명의 범주로부터 제외된다.
본 발명의 실시양태의 범주로부터 제외되는 예시적인 화합물은 겐타미신, 제네티신, 포르티마이신, 아프라마이신, 아르베카신, 디베카신, 제네티신 (G-418, G418), 하베카신, 카나마이신, 리비도마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아민"은 -NR'R" 기로서, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 알크아릴, 알크헤테로아릴 또는 아실인 기를 기재하며, 이들 용어는 본원에 정의된 바와 같다. 대안적으로, R' 및 R" 중 하나 또는 둘 다는, 예를 들어, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 트리할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아민, 할라이드, 술포네이트, 술폭시드, 포스포네이트, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 아조, 술폰아미드, 카르보닐, C-카르복실레이트, O-카르복실레이트, N-티오카르바메이트, O-티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, N-카르바메이트, O-카르바메이트, C-아미드, N-아미드, 구아닐, 구아니딘 및 히드라진일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 지방족 탄화수소를 기재한다. 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1-10개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 짧은 (또는 저급) 알킬 (즉, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)이다.
수치 범위; 예를 들어, "1-10"이 본원에서 언급되는 모든 경우에, 이는 기, 상기 경우에는 알킬 기가 10개의 탄소 원자를 포함하여 그 이하에서 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등을 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1-6개 또는 1-4개의 탄소 원자를 포함하는, 저급 알킬이다.
알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기는, 예를 들어, 알킬 (분지형 알킬을 형성함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 할로, 트리할로알킬, 히드록시, 알콕시 및 히드록시알킬 중 1종 이상일 수 있으며, 이들 용어는 하기에 정의된 바와 같다. 아릴에 의해 치환된 알킬은 본원에서 또한 "알크아릴"로서 지칭되며, 그의 예는 벤질이다.
"알킬"이 기재되는 모든 경우에, 이는 또한 알케닐 또는 알키닐에 의해 대체될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소를 또한 포괄하며, 따라서 상기 용어는 알케닐 및 알키닐을 추가로 포괄한다.
용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 불포화 알킬, 예를 들어, 알릴, 비닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-헥세닐 및 i-프로페닐을 기재한다. 알케닐은 상기에 기재된 바와 같이, 1개 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 정의된 용어 "알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬이다. 알키닐은 상기에 기재된 바와 같이, 1개 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 전체-탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 (즉, 인접해 있는 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리), 분지형 또는 비분지형 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 완전 공액 파이-전자계를 갖지 않으며, 추가로 치환 또는 비치환될 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로도데실을 포함한다. 시클로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 할로, 트리할로알킬, 히드록시, 알콕시 및 히드록시알킬 중 1종 이상일 수 있으며, 이들 용어는 하기에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴"은 완전 공액 파이-전자계를 갖는 전체-탄소 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 (즉, 인접해 있는 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 기재한다. 아릴 기는 1개 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 할로, 트리할로알킬, 히드록시, 알콕시 및 히드록시알킬 중 1종 이상일 수 있으며, 이들 용어는 하기에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴"은 고리(들)에, 예를 들어, 질소, 산소 및 황과 같은 1개 이상의 원자를 가지며, 추가로, 완전 공액 파이-전자계를 갖는 모노시클릭 또는 융합된 고리 (즉, 인접해 있는 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 기재한다. 헤테로아릴 기의 예는, 제한 없이, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 퓨린을 포함한다. 대표적인 예는 티아디아졸, 피리딘, 피롤, 옥사졸, 인돌, 퓨린 등이다. 헤테로아릴 기는 1개 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 할로, 트리할로알킬, 히드록시, 알콕시 및 히드록시알킬 중 1종 이상일 수 있으며, 이들 용어는 하기에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로지환족"은 고리(들)에 질소, 산소 및 황과 같은 1개 이상의 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합된 고리 기를 기재한다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전 공액 파이-전자계를 갖지는 않는다. 대표적인 예는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등이다. 헤테로지환족은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 할로, 트리할로알킬, 히드록시, 알콕시 및 히드록시알킬 중 1종 이상일 수 있으며, 이들 용어는 하기에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할라이드"는 할로 원자의 음이온, 즉, F-, Cl-, Br- 및 I-를 지칭한다.
용어 "할로"는 치환기로서의 F, Cl, Br 및 I 원자를 지칭한다.
용어 "알콕시드"는 R'-O- 음이온으로서, 여기서 R'는 상기에 정의된 바와 같은 것인 음이온을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -OR' 기로서, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은, 알킬 또는 시클로알킬인 기를 지칭한다.
용어 "아릴옥시"는 -OR' 기로서, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴인 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 -OR' 기로서, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 기를 지칭한다.
용어 "티오알콕시"는 -SR' 기로서, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은, 알킬 또는 시클로알킬인 기를 지칭한다.
용어 "티오아릴옥시"는 -SR' 기로서, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴인 기를 지칭한다.
용어 "티오헤테로아릴옥시"는 -SR' 기로서, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시 기(들)로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 4-히드록시펜틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아미노 기(들)로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 1개 이상의 알콕시 기(들)로 치환된 알킬 기, 예를 들어, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 4-에톡시부틸, n-프로폭시에틸 및 t-부틸에틸을 지칭한다.
용어 "트리할로알킬"은 X가 본원에 정의된 바와 같은 할로인, -CX3을 지칭한다. 예시적인 할로알킬은 CF3이다.
"구아니디노" 또는 "구아니딘" 또는 "구아니디닐" 또는 "구아니딜" 기는 -RaNC(=NRd)-NRbRc 기로서, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 R' 및 R"에 대해 본원에 정의된 바와 같을 수 있는 것인 기를 지칭한다.
"구아닐" 또는 "구아닌" 기는 RaRbNC(=NRd)- 기로서, 여기서 Ra, Rb 및 Rd는 각각 R' 및 R"에 대해 본원에 정의된 바와 같은 것인 기를 지칭한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 구아니딘 기는 -NH-C(=NH)-NH2이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 구아닐 기는 H2N-C(=NH)- 기이다.
본원에 기재된 아민 (변형된 아민 포함), 구아니딘 및 구아닌 기 중 어느 하나는 그의 유리 염기 형태로 제공되지만, 생리학적 pH에서의 및/또는 그의 염, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 그의 제약상 허용되는 염 내에서의 그의 이온화된 형태도 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알크아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아실 및 임의의 다른 모이어티가 치환되는 모든 경우에, 이는 1개 이상의 치환기를 포함하며, 이들은 각각 독립적으로 히드록시, 알콕시, 티오히드록시, 티오알콕시, 아릴옥시, 티오아릴옥시, 알크아릴, 알케닐, 알키닐, 술포네이트, 술폭시드, 티오술페이트, 술페이트, 술파이트, 티오술파이트, 포스포네이트, 시아노, 니트로, 아조, 술폰아미드, 카르보닐, 티오카르보닐, C-카르복실레이트, O-카르복실레이트, N-티오카르바메이트, O-티오카르바메이트, 옥소, 티오옥소, 옥심, 아실, 아실 할라이드, 아조, 아지드, 우레아, 티오우레아, N-카르바메이트, O-카르바메이트, C-아미드, N-아미드, 구아닐, 구아니딜, 히드라진 및 히드라지드일 수 있으나 이에 제한되지는 않으며, 이들 용어는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 기재한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 기재한다.
용어 "술페이트"는, 이 용어가 상기에 정의된 바와 같은 -O-S(=O)2-OR' 말단기, 또는 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은 -O-S(=O)2-O- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "티오술페이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -O-S(=S)(=O)-OR' 말단기 또는 -O-S(=S)(=O)-O- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "술파이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -O-S(=O)-O-R' 말단기 또는 -O-S(=O)-O- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "티오술파이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -O-S(=S)-O-R' 말단기 또는 -O-S(=S)-O- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "술피네이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -S(=O)-OR' 말단기 또는 -S(=O)-O- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "술폭시드" 또는 "술피닐"은, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -S(=O)R' 말단기 또는 -S(=O)- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "술포네이트" 또는 "술포닐"은, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -S(=O)2-R' 말단기 또는 -S(=O)2- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "S-술폰아미드"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -S(=O)2-NR'R" 말단기 또는 -S(=O)2-NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "N-술폰아미드"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, R'S(=O)2-NR"- 말단기 또는 -S(=O)2-NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐" 또는 "카르보네이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -C(=O)-R' 말단기 또는 -C(=O)- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "티오카르보닐"은, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -C(=S)-R' 말단기 또는 -C(=S)- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는, 산소 원자가 지시된 위치에서의 원자 (예를 들어, 탄소 원자)에 이중 결합에 의해 연결된 것인 (=O) 기를 기재한다.
본원에 사용된 용어 "티오옥소"는, 황 원자가 지시된 위치에서의 원자 (예를 들어, 탄소 원자)에 이중 결합에 의해 연결된 것인 (=S) 기를 기재한다.
용어 "옥심"은, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, =N-OH 말단기 또는 =N-O- 연결기를 기재한다.
용어 "아실 할라이드"는, R""가 상기에 정의된 바와 같은 할라이드인 -(C=O)R"" 기를 기재한다.
용어 "아조" 또는 "디아조"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -N=NR' 말단기 또는 -N=N- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "아지드"는 -N3 말단기를 기재한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실레이트"는 C-카르복실레이트 및 O-카르복실레이트를 포괄한다.
용어 "C-카르복실레이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -C(=O)-OR' 말단기 또는 -C(=O)-O- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "O-카르복실레이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -OC(=O)R' 말단기 또는 -OC(=O)- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
카르복실레이트는 선형 또는 시클릭일 수 있다. 시클릭인 경우에, C-카르복실레이트에서, R' 및 탄소 원자는 함께 연결되어 고리를 형성하고, 이러한 기는 또한 락톤으로서 지칭된다. 대안적으로, O-카르복실레이트에서, R' 및 O는 함께 연결되어 고리를 형성한다. 예를 들어, 형성된 고리 내 원자가 또 다른 기에 연결되는 경우에, 시클릭 카르복실레이트는 연결기로서 기능할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "티오카르복실레이트"는 C-티오카르복실레이트 및 O-티오카르복실레이트를 포괄한다.
용어 "C-티오카르복실레이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -C(=S)-OR' 말단기 또는 -C(=S)-O- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "O-티오카르복실레이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -OC(=S)R' 말단기 또는 -OC(=S)- 연결기를 기재하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
티오카르복실레이트는 선형 또는 시클릭일 수 있다. 시클릭인 경우에, C-티오카르복실레이트에서, R' 및 탄소 원자는 함께 연결되어 고리를 형성하고, 이러한 기는 또한 티오락톤으로서 지칭된다. 대안적으로, O-티오카르복실레이트에서, R' 및 O는 함께 연결되어 고리를 형성한다. 예를 들어, 형성된 고리 내 원자가 또 다른 기에 연결되는 경우에, 시클릭 티오카르복실레이트는 연결기로서 기능할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르바메이트"는 N-카르바메이트 및 O-카르바메이트를 포괄한다.
용어 "N-카르바메이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, R"OC(=O)-NR'- 말단기 또는 -OC(=O)-NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "O-카르바메이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -OC(=O)-NR'R" 말단기 또는 -OC(=O)-NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
카르바메이트는 선형 또는 시클릭일 수 있다. 시클릭인 경우에, O-카르바메이트에서, R' 및 탄소 원자는 함께 연결되어 고리를 형성한다. 대안적으로, N-카르바메이트에서, R' 및 O는 함께 연결되어 고리를 형성한다. 예를 들어, 형성된 고리 내 원자가 또 다른 기에 연결되는 경우에, 시클릭 카르바메이트는 연결기로서 기능할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르바메이트"는 N-카르바메이트 및 O-카르바메이트를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "티오카르바메이트"는 N-티오카르바메이트 및 O-티오카르바메이트를 포괄한다.
용어 "O-티오카르바메이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -OC(=S)-NR'R" 말단기 또는 -OC(=S)-NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "N-티오카르바메이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, R"OC(=S)NR'- 말단기 또는 -OC(=S)NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
티오카르바메이트는, 카르바메이트에 대해 본원에 기재된 바와 같이, 선형 또는 시클릭일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "디티오카르바메이트"는 S-디티오카르바메이트 및 N-디티오카르바메이트를 포괄한다.
용어 "S-디티오카르바메이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -SC(=S)-NR'R" 말단기 또는 -SC(=S)NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "N-디티오카르바메이트"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, R"SC(=S)NR'- 말단기 또는 -SC(=S)NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 또한 "우레이도"로서 지칭되는, 용어 "우레아"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -NR'C(=O)-NR"R"' 말단기 또는 -NR'C(=O)-NR"- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같고, R"'는 R' 및 R"에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 또한 "티오우레이도"로서 지칭되는, 용어 "티오우레아"는 -NR'-C(=S)-NR"R"' 말단기 또는 -NR'-C(=S)-NR"- 연결기를 기재하며, 여기서 R', R" 및 R"'는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아미드"는 C-아미드 및 N-아미드를 포괄한다.
용어 "C-아미드"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -C(=O)-NR'R" 말단기 또는 -C(=O)-NR'- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "N-아미드"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, R'C(=O)-NR"- 말단기 또는 R'C(=O)-N- 연결기를 기재하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "히드라진"은, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -NR'-NR"R"' 말단기 또는 -NR'-NR"- 연결기를 기재하며, 여기서 R', R", 및 R"'는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "히드라지드"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -C(=O)-NR'-NR"R"' 말단기 또는 -C(=O)-NR'-NR"- 연결기를 기재하며, 여기서 R', R" 및 R"'는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "티오히드라지드"는, 이들 어구가 상기에 정의된 바와 같은, -C(=S)-NR'-NR"R"' 말단기 또는 -C(=S)-NR'-NR"- 연결기를 기재하며, 여기서 R', R" 및 R"'는 본원에 정의된 바와 같다.
방법:
추가로 본 발명의 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
이들 방법은 일반적으로 파롬아민 유도체를 제공하고 이에 목적하는 변형을 도입하여, 이로써 본원에 기재된 바와 같은 슈도-디사카라이드 화합물을 수득함으로써 실시된다.
본원에 기재된 바와 같은 슈도-트리사카라이드 화합물을 제조하는 방법은 일반적으로, 아미노글리코시드의 기술분야에 공지된 바와 같이, 적절한 수용자 아미노글리코시드 분자 및 상응하는 공여자 분자를 구상함으로써 실시된다.
일반적으로, 본 발명의 일부 실시양태에 따른 슈도-트리사카라이드 화합물의 합성은, 공여자 및/또는 수용자의 보호된 유도체를 반응시키고 보호기를 제거하여 목적하는 슈도-트리사카라이드를 수득하는 것을 가능하게 하는, 적합한 수용자 및 공여자 분자 및 반응 조건을 사용하여 달성된다.
본원에서 용어 "수용자"는 위치 C3', C4', C6 또는 C5, 바람직하게는 C5에서 이용가능한 (비보호된) 히드록실 기를 갖는, 파롬아민으로부터 유래된 골격 구조를 기재하기 위해 사용되며, 이는 글리코실화 반응 동안 반응성이며, 글리코실을 수용할 수 있다.
본원에서 용어 "공여자"는 수용자와 반응하여 최종 슈도-트리사카라이드 화합물을 형성하는 글리코실을 기재하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "글리코실"은 모노사카라이드의 헤미아세탈 관능기로부터 히드록실 기를 제거함으로써 수득된 화학적 기를 지칭한다.
공여자 및 수용자는 본 발명의 일부 실시양태에 따른 목적하는 화합물을 형성하도록 고안된다. 본원에 기재된 화합물의 예시적인 하위세트를 제조하는 예시적인 방법을 제공하는, 본 발명의 이러한 측면의 일부 실시양태가 하기에 기재되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태에 따른 예시적인 화합물을 제조하는 보다 상세한 방법은 하기에 이어지는 실시예 섹션 및 첨부 도면에 제공되어 있다.
본 발명의 일부 실시양태에 따른 슈도-트리사카라이드 화합물의 합성은 일반적으로, (i) 선택된 위치 (예를 들어, C5)를 비보호된 상태로 남겨두어, 이에 따라 본원에 정의된 바와 같은 공여자 (글리코실) 화합물을 자유롭게 수용하도록 하면서, 파롬아민 스캐폴드 상에 존재하는 선택된 위치에서의 하나 이상의 히드록실 및 아민의 선택적 보호에 의해 수용자 화합물을 제조하는 단계; (ii) 하나의 위치를 비보호된 상태로 남겨두어, 이에 따라 본원에 정의된 바와 같은 수용자 화합물과 자유롭게 커플링되도록 하면서, 글리코실 상에 존재하는 선택된 위치에서의 하나 이상의 히드록실 및 아민의 선택적 보호에 의해 공여자 화합물을 제조하는 단계; (iii) 공여자 및 수용자를 커플링 반응에 적용하는 단계; 및 (iii) 보호기를 제거함으로써, 목적하는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 어구 "보호된 기"는 관능기를 블로킹하고 이를 반응 조건 하에 다른 기와 반응하는 것 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 커플링 반응)으로부터 보호하도록 치환 또는 변형된 기를 지칭한다. 보호된 기는 치환기의 제거에 의해 또는 재-변형에 의해 재생된다.
"아미노-보호된 기" 또는 "히드록실-보호된 기"가 사용되는 경우에, 이는 보호기가 부착되거나 또는 사용되어 각각의 기를 변형시킴으로써, 보호된 기를 생성하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "보호기"는 화합물 상의 다른 관능기를 반응시키는 동안, 특정한 관능기를 블로킹하거나 또는 보호하기 위해 통상적으로 이용되는 치환기 또는 변형을 지칭한다. 보호기는 치환기를 유리시키거나 또는 재-변형시킴으로써, 목적하는 비보호된 기를 생성하도록 선택된다.
예를 들어, "아미노-보호기" 또는 "아민-보호기"는 화합물 내 아미노 관능기를 블로킹하거나 또는 보호하고, 이를 화학 반응에 참여하지 못하도록 하는, 아미노 기에 부착되는 치환기 또는 아미노 기의 변형이다. 아미노-보호기는 치환기의 제거에 의해 또는 변형에 의해 제거되며, 이는 아민 기를 재생시킨다.
적합한 아미노-보호된 기는 아지드 (아지도), N-프탈이미도, N-아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-t-부톡시카르보닐 (BOC), N-벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 N-9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다.
"히드록실-보호기" 또는 "히드록실-보호기"는 히드록실 관능기를 블로킹하거나 또는 보호하고, 이를 화학 반응에 참여하지 못하도록 하는, 히드록실 기의 치환기 또는 변형을 지칭한다. 히드록시-보호기는 치환기의 제거에 의해 또는 변형에 의해 제거되며, 이는 히드록시 기를 재생시킨다.
적합한 히드록시 보호된 기는 이소프로필리덴 케탈 및 시클로헥사논 디메틸 케탈 (2개의 인접한 히드록실 기와 1,3-디옥산을 형성함), 4-메톡시-1-메틸벤젠 (2개의 인접한 히드록실 기와 1,3-디옥산을 형성함), O-아세틸, O-클로로아세틸, O-벤조일 및 O-실릴 (예를 들어, O-트리메틸실릴; O-TMS)을 포함한다.
보호기 및 그의 사용에 관한 일반적 설명은, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
일부 실시양태에 따르면, 아미노-보호된 기는 아지도 (N3-) 및/또는 N-프탈이미도 기를 포함하고, 히드록실-보호기는 O-아세틸 (AcO-), O-벤조일 (BzO-), O-TMS (TMSO-) 및/또는 O-클로로아세틸을 포함한다.
본원에서, 적용가능한 경우에, "보호된 기"는 화합물 상의 1개의 반응성 관능기가 보호되거나 또는 2개의 인접한 관능기, 예를 들어, 이소프로필리덴 케탈에 의해 한 번에 보호될 수 있는 2개의 히드록실 기의 경우에서처럼, 1개 초과의 반응성 관능기가 동시에 보호되는 모이어티를 지칭한다는 것이 주지된다.
일부 실시양태에서, 공여자 화합물은 그의 위치 1"에서의 L로 표시되는 이탈기, 및 임의적으로 위치 5"에서의 본원에 정의된 바와 같은 치환기 R12를 갖는, 화학식 II*에 의해 나타내어질 수 있는 보호된 모노사카라이드이다:
Figure pct00039
여기서:
L은 이탈기이고;
OT는 공여자 보호된 히드록실 기이고;
R12는 화학식 Ib에 대해 본원에 정의된 바와 같고 (비제한적 예로서 화학식 III에 제공된 바와 같은 5" 위치에서의 배위);
D는 화학식 III, IIIa, III*, III*a, III*b, III** 및 IVa에 대해 정의된 바와 같은 NR14R15의 보호 또는 비보호된 형태이며, 여기서 화학식 III, IIIa, III*, III*a, III*b, III** 및 IVa에서의 R14 및 R15가 둘 다 수소인 경우에, D는 공여자 보호된 아민 기이다.
본원에 사용된 어구 "이탈기"는 화학 반응 동안 유기 분자로부터 용이하게 탈착을 수행하는 불안정성 원자, 기 또는 화학적 모이어티를 기재하며, 그 동안 탈착은 전형적으로 이탈하는 원자, 기 또는 모이어티의 상대적 안정성에 의해 가능해진다. 전형적으로, 강산의 짝염기인 임의의 기가 이탈기로서 작용할 수 있다. 본 발명의 실시양태 중 일부에 따른 적합한 이탈기의 대표적인 예는, 제한 없이, 트리클로로아세트이미데이트, 아세테이트, 토실레이트, 트리플레이트, 술포네이트, 아지드, 할라이드, 히드록시, 티오히드록시, 알콕시, 시아네이트, 티오시아네이트, 니트로 및 시아노를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 각각의 공여자 히드록실-보호기는 O-벤조일이고, R15 또는 R17에서의 공여자 아미노-보호기는 아지도이지만, 다른 보호기도 고려된다.
R14 및 R15 중 하나가 수소 이외의 것인 경우에, 이는 보호 또는 비보호될 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 전형적으로, R6 및 R7 중 하나가 구아닌 또는 구아니딘인 경우에, (예를 들어, 수용자와의 커플링 반응의) 반응 조건에 적합한 보호기가 사용될 수 있다. 임의적으로, 구아닌 또는 구아니딘은 비보호된다. R14 및 R15 중 하나가 알킬, 아릴 또는 시클로알킬인 경우에, 전형적으로 화학식 II*에서의 D는 NR14R15의 비보호된 형태이다.
공여자 화합물의 구조는 본 발명의 일부 실시양태에 따른 생성된 화합물에서의 고리 III의 절대 구조, 즉, 화학식 III, IIIa, III*, III*a, III*b, III** 및 IVa에서의 5" 위치의 입체-배위 및 R14, R15 및 R12의 유형을 설정한다.
화학식 IIIa 하에 본원에 기재된 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 예시적인 수용자 분자는 화학식 V에 의해 나타내어진다:
Figure pct00040
여기서:
파선은 위치 6'에서의 S-배위 또는 R-배위를 나타내고;
OP는 수용자 보호된 히드록실 기이고;
AP는 수용자 보호된 아민 기이고;
R1은 화학식 I 또는 Ia에 대해 본원에 정의된 바와 같고;
A는 수용자 보호된 히드록실 기 (OP)이거나; 또는 달리, 이들 기의 화학적 성질 및 반응 조건에 따라 보호 또는 비보호된, OR2를 정의하는 다른 기 중 하나일 수 있고;
B는 R7을 정의하는 기의 보호 또는 비보호된 형태이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 수용자 히드록실-보호된 기는 O-아세틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 수용자 히드록실-보호된 기는 O-TMS이다.
다른 히드록시-보호기가 또한 고려된다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 수용자 아미노-보호기는 아지도이지만, 다른 보호기도 고려된다.
수용자의 다양한 위치에서의 수용자 히드록실-보호된 기 및 수용자 아미노-보호된 기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수용자는 이를 공여자와 반응시키기 전에, 모이어티 B를 생성함으로써 제조된다.
수용자 화합물의 구조는 본 발명의 일부 실시양태에 따른 생성된 화합물에서의 고리 I 및 고리 II의 절대 구조를 설정한다.
화학식 III 또는 IIIa의 화합물을 제조하는데 사용하기에 적합한 예시적인 수용자는 하기 실시예 섹션 및 첨부 도면 3-6 및 15-20에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 일부 실시양태에 따른 화학식 Ia의 슈도-디사카라이드 화합물의 합성은 화학식 VI의 아미노-보호된 화합물을 사용하여 달성된다:
Figure pct00041
여기서:
파선은 위치 6'에서의 S-배위 또는 R-배위를 나타내고;
AP는 수용자 보호된 아민 기이고;
R1은 화학식 Ia에 대해 본원에 정의된 바와 같고;
A는 본원에 기재된 바와 같은, 수용자 보호된 히드록실 기 (OP)이거나; 또는 달리, 이들 기의 화학적 성질 및 반응 조건에 따라 보호 또는 비보호된, OR2를 정의하는 다른 기 중 하나일 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 화학식 Ia에서의 R7을 정의하는 기로 전환된다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제조하는데 사용하기에 적합한 예시적인 아미노-보호된 화합물은 하기 실시예 섹션 및 첨부 도면 (예를 들어, 도 3-5 참조)에 제공되어 있다.
화학식 III*a 하에 본원에 기재된 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 예시적인 수용자 분자는 화학식 VII에 의해 나타내어진다:
Figure pct00042
여기서:
파선은 위치 6'에서의 S-배위 또는 R-배위를 나타내고;
OP는 수용자 보호된 히드록실 기이고;
AP는 수용자 보호된 아민 기이고;
R1은 본원에 정의된 바와 같고;
B는 화학식 Ia에서의 R7이 수소인 경우에 수용자 보호된 아민 기이거나, 또는 달리, R7을 정의하는 기의 보호 또는 비보호된 형태일 수 있고;
K는 Rw를 정의하는 기의 보호 또는 비보호된 형태이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 수용자 히드록실-보호된 기는 O-아세틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 수용자 히드록실-보호된 기는 O-TMS이다.
다른 히드록시-보호기가 또한 고려된다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 수용자 아미노-보호기는 아지도이지만, 다른 보호기도 고려된다.
수용자의 다양한 위치에서의 수용자 히드록실-보호된 기 및 수용자 아미노-보호된 기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수용자는 이를 공여자와 반응시키기 전에, 적용가능한 경우에, 모이어티 B를 생성함으로써 제조된다.
수용자 화합물의 구조는 본 발명의 일부 실시양태에 따른 생성된 화합물에서의 고리 I 및 고리 II의 절대 구조를 설정한다.
화학식 III*a의 화합물을 제조하는데 사용하기에 적합한 예시적인 수용자는 하기 실시예 섹션 및 첨부 도면 (예를 들어, 도 15 및 16 참조)에 제공되어 있다.
본 발명의 실시양태는 본 발명의 실시양태의 화합물을 제조하는 방법과 관련하여 본원에 기재된 임의의 중간체 화합물을 추가로 포괄한다.
치료 용도:
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 유전적 질환을 유발하는 대립유전자의 약 1/3은 조기 종결 (정지) 코돈 (PTC)을 보유하며, 이는 말단절단된 단백질의 생산으로 이어진다. 하나의 가능한 치료 접근법은 전장 단백질의 합성을 가능하게 하는, 이러한 PTC의 번역초과의 유도 및/또는 촉진을 수반한다. PTC는 돌연변이, 예컨대 넌센스 돌연변이, 프레임-시프트 결실 및 삽입으로부터, 또는 말단절단된 리딩 프레임으로 mRNA 이소형을 생성하는 비정상적 스플라이싱으로부터 기원한다. 이들 돌연변이는 우성 음성 또는 기능-획득 효과로 인해, 말단절단된, 비기능성이거나 또는 유해한 단백질의 생산으로 이어질 수 있다.
일반적으로, PTC의 번역초과는 번역-종결 효율을 감소시키는 인자인 저해 전달 RNA (tRNA), 예컨대 번역-종결 인자에 대해 지시된 소형-간섭 RNA (siRNA), 및 넌센스 돌연변이 영역을 표적으로 하는 RNA 안티센스에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 목적 중 하나는 적어도 1종의 조기 정지-코돈 돌연변이와 연관된 적어도 1종의 유전적 장애를 앓고 있는 대상체에서 기능성 단백질의 충분한 수준을 달성하는 것을 목표로 하는 약리학적 치료 접근법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 제공된 치료 접근법은 전장 기능성 단백질의 합성 및 발현을 가능하게 하는, 질환 유발 PTC의 번역에서의 번역초과를 유도 및/또는 촉진하는 것을 목표로 한다.
상기에 제공된 바와 같이, 임상 시험에 들어간 하나의 광범위하게 연구된 접근법은 리보솜 디코딩 부위에 영향을 미치는 약물, 예컨대 아미노글리코시드 항생제에 의한 번역초과에 기반하지만; 그러나, 아미노글리코시드는 고농도로 사용될 때 및/또는 장기간 사용될 때 심각한 유해 부작용을 갖는다. 본원에 제공된 화합물은 조기 정지-코돈 돌연변이를 갖는 유기체에서 이러한 돌연변이의 번역초과를 유도 및/또는 촉진하는 능력을 나타내면서, 최소한의 유해 효과를 나타내도록 고안되었다. 이러한 활성은 이들 화합물이 조기 정지-코돈 돌연변이와 연관된 유전적 장애의 치료를 위한 치료 활성제로서 사용하기에 적합하도록 한다.
하기 실시예 섹션에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 실시양태에 의해 포괄되는 예시적인 화합물은 실제로 조기 정지-코돈 돌연변이 저해 활성을 나타내며, 질환-유발 조기 정지-코돈 돌연변이를 특징으로 하는 유전자의 번역초과를 유도하는데 유용한 것으로 제시되었으므로, 따라서 조기 정지-코돈 돌연변이와 연관된 각각의 유전적 질환 또는 장애를 치료하는데 있어서 유용성을 나타낸다.
정지-코돈 돌연변이 (PTC)를 저해하기 위한 최근에 제안된 또 다른 접근법은 분해를 위해 PTC-함유 mRNA를 표적으로 하는 보존된 진핵 세포 경로인, 넌센스-매개 mRNA 붕괴 (NMD)의 약화를 수반한다. NMD의 약화는 PTC-함유 mRNA의 존재비를 증가시킴으로써, PTC 저해에 의해 생산되는 기능성 단백질의 보다 높은 수준을 복원시키는 것으로 제시된 바 있다 [예를 들어, 문헌 [Keeling et al., PLoS ONE 8(4): e60478, 2013; Bidou et. Al., RNA Biology 14(3): 378-388, 2017] 참조]. 추가의 연구를 통해 WO 2012/066546에 기재된 것과 같은 아미노글리코시드 (예를 들어, NB124)가 NMD의 약화를 나타낸다는 것이 제시된 바 있으며, 이는 본 발명의 실시양태의 아미노글리코시드 화합물 또한 NMD를 약화시킬 수 있다는 것을 지시한다 [예를 들어, 문헌 [Alroy et al., Abstracts / Molecular genetics and metabolism 2018, 123(2):S18] 참조].
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하여, 본원에 제공된, 예를 들어, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa를 갖는, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 임의의 화합물 (및 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물 포함)은, 넌센스-매개 mRNA 붕괴 (NMD)를 약화시키는데 사용하기 위한 것, 및/또는 넌센스-매개 mRNA 붕괴 (NMD)를 약화시키기 위한 및/또는 조절이상 넌센스-매개 mRNA 붕괴 (NMD)와 연관된 질환 또는 장애 및/또는 넌센스-매개 mRNA 붕괴 (NMD)를 약화시킴으로써 치료가능한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이 유전적 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 임의의 각각의 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같이 암이다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하여, 본원에 제공된, 예를 들어, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa를 갖는, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 임의의 화합물 (및 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물 포함)은, 본원에 정의된 바와 같은 암을 치료하는데 사용하기 위한 것, 또는 본원에 정의된 바와 같은 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 것, 또는 본원에 정의된 바와 같은 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 종양 저해 유전자 (예를 들어, p53)에서의 조기 정지 코돈 (넌센스) 돌연변이의 번역초과를 유도 및/또는 촉진하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 NMD를 약화시킴으로써 암을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하여, 본원에 제공된, 예를 들어, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa를 갖는, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 임의의 화합물 (및 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물 포함)은, 조기 정지 코돈 돌연변이의 번역초과를 유도 및/또는 촉진하는데 및/또는 조기 정지 코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현을 증가시키는데 사용하기 위한 것, 및/또는 조기 정지 코돈 돌연변이의 번역초과를 유도 및/또는 촉진하기 위한 및/또는 조기 정지 코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현을 증가시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하여, 본원에 제공된, 예를 들어, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa를 갖는, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 임의의 화합물 (및 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물 포함)은, 조기 정지-코돈 돌연변이와 연관된 유전적 장애의 치료에 사용하기 위한 것, 또는 조기 정지-코돈 돌연변이와 연관된 유전적 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 것이다.
임의의 조기 정지-코돈 돌연변이가 고려된다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 UGA, UAG 또는 UAA의 RNA 코드를 갖는 것들이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 단백질은 세포질 번역 시스템에서 번역된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 화합물은 돌연변이 저해량으로 사용된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 진핵 세포질 번역 시스템에서의 화합물의 번역 억제 IC50은 리보솜 번역 시스템에서의 화합물의 번역 억제 IC50보다 더 크다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 진핵 세포질 번역 시스템에서의 화합물의 번역 억제 IC50은 원핵 번역 시스템에서의 화합물의 번역 억제 IC50보다 더 크다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면, 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하여, 본원에 제공된, 예를 들어, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa를 갖는, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 임의의 화합물 (및 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물 포함)은, 조기 정지-코돈 돌연변이와 연관된 유전적 장애의 치료에 사용하기 위한 것, 또는 조기 정지-코돈 돌연변이와 연관된 유전적 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면 조기 정지-코돈 돌연변이와 연관된 유전적 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물의 임의의 각각의 실시양태 및 그의 임의의 조합을 포함하여, 본원에 제공된, 예를 들어, 화학식 A, B, I, I*, III, III*, IV 또는 IVa를 갖는, 바람직하게는 화학식 A, B, I, I*, III 또는 III*의 화합물 (및 화학식 Ia, I**, I*a, I*b, IIIa, III**, III*a 및 III*b에 의해 나타내어진 화합물 포함) 중 1종 이상의 치료 유효량을 투여함으로써 실시된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 병태의 진행을 제거하거나, 실질적으로 억제하거나, 지연시키거나 또는 역전시키거나, 병태의 임상적 또는 미적 증상을 실질적으로 호전시키거나, 또는 병태의 임상적 또는 미적 증상의 출현을 실질적으로 예방하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 치료될 병태의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여되는 중합체의 양을 기재한다.
본원에 사용된 어구 "유전적 장애"는, 종종 부모로부터 유전된 1종 이상의 결함있는 유전자에 의해 유발되며, 결함있는 열성 유전자의 건강한 두 보인자가 출산하거나 또는 결함있는 유전자가 우성일 때 예상외로 발생할 수 있는 만성 장애를 지칭한다. 유전적 장애는, 자손에게 영향을 미치는데 단지 1개의 돌연변이된 유전자 카피가 필요한 상염색체 우성 패턴 및 자손에게 영향을 미치는데 2개의 유전자 카피가 돌연변이되어야 하는 상염색체 열성 패턴을 포함하는 상이한 유전 패턴으로 발생할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "유전적 장애"는 유전적 장애, 유전적 질환, 유전적 병태 또는 유전적 증후군을 포괄한다.
본 발명의 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 유전적 장애, 유전적 질환, 유전적 병태 또는 유전적 증후군은, 그의 부적절한 번역으로 이어지는, 본원에서 또한 말단절단 돌연변이 및/또는 넌센스 돌연변이로서 지칭되는, 조기 정지-코돈 돌연변이를 갖는 유전자를 수반한다. 부적절한 번역은 기능장애인 필수 단백질을 생산하거나 또는 필수 단백질 합성의 감소 또는 중단을 유발한다. 본 발명의 일부 실시양태와 관련하여, 본 발명의 실시양태의 범주 내에서 고려되는 유전적 장애는 조기 정지-코돈 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 유전적 장애로서 지칭된다.
본 발명의 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 조기 정지-코돈 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 유전적 장애는 전사가 끝났지만, 달리 결함이 있는 전사체 (mRNA)에서의 돌연변이의 번역초과를 유도 및/또는 촉진함으로써, 또는 다시 말해서 넌센스 돌연변이 (조기 정지-코돈 돌연변이 및/또는 말단절단 돌연변이)의 저해를 유도 및/또는 촉진함으로써 치료가능하다. 본 발명의 실시양태와 관련하여, 유전적 장애는 번역초과-유도 및/또는 촉진 화합물에 의해 치료가능한 것이다.
조기 정지-코돈 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 유전적 장애의 확인 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 전체 또는 부분 게놈 규명, 유전적 바이오마커 검출, 표현형 분류 및 유전성 정보 분석을 포함한다.
이러한 방법은 종종 돌연변이체/야생형 (WT) 서열의 쌍을 생성하고, 유전적 장애가 조기 정지-코돈 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 것인지를 확인하기 위해 공지된 방법론으로 이들 쌍이 사용될 수 있다.
이러한 유전적 장애를 치료하기 위한 화합물의 번역초과-유도/촉진 활성은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 확립될 수 있다.
예를 들어, 돌연변이된 유전자 (유전적 장애-유발 유전자)의 서열이 개재된 2종의 리포터 유전자를 포함하는 플라스미드를 전세포 또는 무세포 시스템에서의 단백질 발현 플랫폼으로 형질도입하고, 시험 화합물의 존재 하에 상기 두 유전자의 발현 수준 사이의 비를, 전형적으로 일련의 농도에서 이중으로 측정하고, 야생형의 유전자 발현 수준 비 및/또는 시험 화합물을 함유하지 않는 대조군 샘플에서 측정된 발현 수준 비와 비교한다.
번역초과 활성에 대한 실험 모델, 즉, 조기 정지-코돈 돌연변이를 함유하는 유전자의 뉴클레오티드 서열은 유전적 장애를 조기 정지-코돈 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 것으로서 확인하는 과정의 부산물이라는 것이 주지되고, 추가로, 게놈 데이터 획득에서의 큰 진전으로, 이러한 과정이 현재 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 범위 내에 충분히 포함되며, 조기 정지-코돈 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 것으로 제시된 유전적 장애의 경우에서처럼, 약물 후보의 작용 메카니즘이 확립되고 나면, 본원에 제공된 번역초과-유도 화합물 중 어느 하나의 효능, 선택성 및 안전성을 확인, 특징화 및 사정하는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 범위 내에 충분히 포함된다는 것이 주지된다. 추가로, 본원에 제공된 번역초과-유도 화합물로 상용적인 약물 개발 과정을 추가로 거치는 것도 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 범위 내에 충분히 포함된다.
본원에서 번역초과 활성으로서 지칭되는, 조기 정지-코돈 돌연변이 및/또는 말단절단 돌연변이의 번역초과를 시험하기 위한 방법론은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 여러 예시적인 실험 방법이 하기 실시예 섹션에서 제공되며, 이에 의해 본 발명의 일부 실시양태에 따른 번역초과-유도 화합물이 특징화될 수 있다. 번역초과-유도 화합물을 특징화하는데 다른 방법이 사용될 수 있으며, 이러한 방법이 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 것과 같은 방법은 또한 비교적 짧은 기간에 수천 종의 화합물을 검정할 수 있는 고처리량 스크리닝 기술을 위해 적합화될 수 있다.
통상의 기술자는 많은 시험관내 방법론이 본원에 제공된 번역초과-유도 화합물을 약물로서의 사용에서의 안전성의 관점에서 특징화하고, 약물 후보를 그의 효능 대비 그의 세포독성의 관점에서 사정하는데 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 통상의 기술자는 또한 많은 시험관내 방법론이 본원에 제공된 번역초과-유도 화합물을 진핵 대 원핵 선택성에 대해 특징화하는데 사용될 수 있으며, 이러한 방법론이 또한 비교적 짧은 기간에 수천 종의 화합물을 검정할 수 있는 고처리량 스크리닝 기술을 위해 적합화될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
적어도 1종의 조기 정지-코돈 또는 다른 넌센스 돌연변이의 존재와 연관된, 유전적 장애, 질환, 병태 및 증후군의 비제한적 예는 암, 레트 증후군, 낭성 섬유증 (CF), 베커 근육 이영양증 (BMD), 선천성 근육 이영양증 (CMD), 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 인자 VII 결핍, 가족성 심방 세동, 헤일리-헤일리병, A형 혈우병, B형 혈우병, 후를러 증후군, 루이스-바 증후군 (모세혈관확장성 운동실조, AT), 맥아들병, 뮤코폴리사카라이드증, 신병증성 시스틴축적증, 다낭성 신장 질환, I형, II형 및 III형 척수성 근육 위축 (SMA), 테이-삭스병, 어셔 증후군, 시스틴축적증, 중증 수포성 표피박리증, 드라베 증후군, X-연관 신원성 요붕증 (XNDI) 및 X-연관 색소성 망막염을 포함한다.
적어도 1종의 조기 정지-코돈 또는 다른 넌센스 돌연변이의 존재와 연관된, 추가의 유전적 장애, 질환, 병태 및 증후군은 문헌 ["Suppression of nonsense mutations as a therapeutic approach to treat genetic diseases" by Kim M. Keeling, K.M Bedwell, D.M., Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA, 2011, 2(6), p. 837-852; "Cancer syndromes and therapy by stop- codon readthrough", by Bordeira-Carrico, R. et al., Trends in Molecular Medicine, 2012, 18(11), p. 667-678] 및 그에 인용된 임의의 참고문헌에 열거되어 있으며, 이들은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "암", "암성 질환" 및 "종양"은 상호교환가능하게 사용된다. 상기 용어는 비정상적이고 비제어된 세포 증식 (세포 분열)에 의해 유발되는 악성 덩어리 및/또는 종양을 지칭한다. 용어 "암"은 종양 전이를 포괄한다. 용어 "암 세포"는 악성 덩어리 또는 종양을 형성하는 세포를 기재한다.
암 및/또는 종양 전이의 비제한적 예는 임의의 고형 또는 비-고형 암 및/또는 종양 전이, 예컨대, 비제한적으로, 위장관의 종양 (예를 들어, 결장 암종, 직장 암종, 결장직장 암종, 결장직장암, 결장직장 선종, 유전성 비-폴립증 1형, 유전성 비-폴립증 2형, 유전성 비-폴립증 3형, 유전성 비-폴립증 6형; 결장직장암, 유전성 비-폴립증 7형, 소장 및/또는 대장 암종, 식도 암종, 식도암을 동반한 변지종, 위 암종, 췌장 암종, 췌장 내분비 종양), 자궁내막 암종, 융기성 피부섬유육종, 담낭 암종, 담도 종양, 전립선암, 전립선 선암종, 신암 (예를 들어, 윌름스 종양 2형 또는 1형), 간암 (예를 들어, 간모세포종, 간세포성 암종, 간세포성 암), 방광암, 배아성 횡문근육종, 배세포 종양, 영양막 종양, 고환 배세포 종양, 난소, 자궁, 상피 난소의 미성숙 기형종, 천미골 종양, 융모막암종, 태반 부위 영양막 종양, 상피 성인 종양, 난소 암종, 장액성 난소암, 난소 성삭 종양, 자궁경관 암종, 자궁 경부 암종, 소세포 및 비-소세포 폐 암종, 비인두, 유방 암종 (예를 들어, 유관 유방암, 침습성 유관내 유방암, 산발성 유방암, 유방암에 대한 감수성, 4형 유방암, 유방암-1, 유방암-3, 유방-난소암), 편평 세포 암종 (예를 들어, 두경부 내), 신경원성 종양, 성상세포종, 신경절모세포종, 신경모세포종, 림프종 (예를 들어, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 버킷 림프종, 피부 T-세포 림프종, 조직구성 림프종, 림프모구성 림프종, T-세포 림프종, 흉선 림프종), 신경교종, 선암종, 부신 종양, 유전성 부신피질 암종, 뇌 악성종양 (종양), 다양한 다른 암종 (예를 들어, 기관지원성 대세포, 관, 에를리히-레트르 복수, 표피양, 대세포, 루이스 폐, 수질성, 점액표피양, 귀리 세포, 소세포, 방추 세포, 유극세포, 이행 세포, 미분화, 암육종, 융모막암종, 낭선암종), 상의모세포종, 상피종, 적백혈병 (예를 들어, 프렌드, 림프모구), 섬유육종, 거대 세포 종양, 교종, 교모세포종 (예를 들어, 다형성, 성상세포종), 신경교종, 간세포암, 헤테로하이브리도마, 이종골수종, 조직구종, 하이브리도마 (예를 들어, B-세포), 부신종, 인슐린종, 도세포 종양, 각화종, 평활근모세포종, 평활근육종, 백혈병 (예를 들어, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프모구성 전구-B 세포 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호산구증가증을 동반한 급성 골수성 백혈병, B-세포 백혈병, 호염기구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 B-세포 백혈병, 호산구성 백혈병, 프렌드 백혈병, 과립구성 또는 골수구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 림프구성 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 단핵구성-대식세포 백혈병, 골수모구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 전구-B 세포 백혈병, 전골수구성 백혈병, 아급성 백혈병, T-세포 백혈병, 림프성 신생물, 골수성 악성종양에 대한 소인, 급성 비림프구성 백혈병), 림프육종, 흑색종, 유선 종양, 비만세포종, 수모세포종, 중피종, 전이성 종양, 단핵구 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수종, 신모세포종, 신경 조직 교종, 신경 조직 신경세포성 종양, 신경초종, 신경모세포종, 핍지교종, 골연골종, 골 골수종, 골육종 (예를 들어, 유잉), 유두종, 이행 세포, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양 (침습성), 형질세포종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종 (예를 들어, 유잉, 조직구성 세포, 젠센, 골형성, 세망 세포), 슈반세포종, 피하 종양, 기형암종 (예를 들어, 만능), 기형종, 고환 종양, 흉선종 및 모낭상피종, 위암, 섬유육종, 다형성 교모세포종, 다발성 사구 종양, 리-프라우메니 증후군, 지방육종, 린치 암 가족 증후군 II, 남성 배세포 종양, 비만 세포 백혈병, 갑상선 수질암, 다발성 수막종, 내분비 신생물, 점액육종, 가족성 비크롬친화성 부신경절종, 모기질세포종, 유두상, 가족성 및 산발성 횡문근양 소인 증후군, 가족성 횡문근양 종양, 연부 조직 육종, 및 교모세포종을 동반한 터코트 증후군을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 방법 및 용도에서, 본원에 기재된 화합물은 그 자체로 활용되거나 또는 본원에 정의된 바와 같은, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물의 부분을 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태의 한 측면에 따르면, 활성 성분으로서의 본원에 기재된 임의의 신규 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본원에 사용된 "제약 조성물"은 본원에 제공된 화합물의, 다른 화학적 구성요소 예컨대 제약상 허용되는 적합한 담체 및 부형제와의 제제를 지칭한다. 제약 조성물의 목적은 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 하는 것이다.
하기에서, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않으며 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다. 담체의 예는, 제한 없이, 프로필렌 글리콜, 염수, 유기 용매의 물과의 유화액 및 혼합물, 뿐만 아니라 고체 (예를 들어, 분말형) 및 기체상 담체이다.
본원에서 용어 "부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는, 제한 없이, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약물의 제제화 및 투여를 위한 기술은 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 공정에 의해, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은, 본원에 제공된 화합물의 제약상 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는, 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다.
일부 실시양태에 따르면, 투여는 경구로 실시된다. 경구 투여를 위해, 본원에 제공된 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 화합물을 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본원에 제공된 화합물이 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화되는 것을 가능하게 한다. 경구 사용을 위한 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하여, 임의적으로, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 정제 또는 당의정 코어를 수득하도록 가공하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르보메틸셀룰로스; 및/또는 생리학상 허용되는 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 조성물은, 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분을 충전제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 윤활제 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의적으로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본원에 제공된 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 선택된 투여 경로에 적합한 투여량이어야 한다.
주사를 위해, 본원에 제공된 화합물은 수용액 중에, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 예컨대 행크액, 링거액, 또는 유기 용매 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜이 함유되거나 또는 함유되지 않은 생리 염수 완충제 중에 제제화될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 임의적으로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매들 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는, 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 아미노글리코시드 화합물 용량의 다양한 조합을 특징화하기 위해 또는 확인을 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 제공된 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소를 사용하여, 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공물 (전형적으로 분말화된, 액화된 및/또는 기체상 담체를 포함함)의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본원에 제공된 화합물 및 적합한 분말 베이스 예컨대, 비제한적으로, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는, 임의적으로 첨가된 보존제와 함께 단위 투여량 형태, 예를 들어, 앰플로 또는 다중용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액일 수 있고, 제제화제 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제약 조성물은 수용성 형태의 화합물 제제의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 본원에 제공된 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액 및 유화액 (예를 들어, 유중수, 수중유 또는 유중유중수 유화액)으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트, 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 본원에 제공된 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 본원에 제공된 화합물은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균, 발열원-무함유 물을 사용하여 구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 또한, 예를 들어, 통상적인 좌제 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 사용하여, 직장 조성물 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 또한 겔 상 담체 또는 부형제의 적합한 고체를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명과 관련하여 사용하기에 적합한 제약 조성물은, 활성 성분이 의도된 목적을 달성하는데 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료 유효량은 장애의 증상을 예방하거나, 완화하거나 또는 호전시키거나, 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는데 유효한 본원에 제공된 화합물의 양을 의미한다.
치료 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용을 고려하면, 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 충분히 포함된다.
본 발명의 실시양태의 방법에 사용되는 본원에 제공된 임의의 화합물에 대해, 치료 유효량 또는 치료 유효 용량은 동물에서의 활성 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어, 활성 검정에 의해 결정된 바와 같은 돌연변이 저해 수준 (예를 들어, 말단절단 돌연변이의 실질적인 번역-초과를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하기 위한 용량이 동물 모델에서 정해질 수 있다. 이러한 정보는 인간에서의 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어, 대상 화합물에 대해 EC50 (그의 최대 효과의 50%가 관찰되는 화합물의 농도) 및 LD50 (시험된 동물의 50%에서 사망을 유발하는 치사 용량)을 결정함으로써 판단될 수 있다. 이들 활성 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여량의 범위를 정하는데 사용될 수 있다.
투여량은 이용되는 투여량 형태 및 활용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제제화, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1] 참조).
투여 양 및 간격은, 최소 유효 농도 (MEC)라 칭해지는, 목적하는 효과를 유지하기에 충분한 본원에 제공된 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 제제별로 달라질 것이지만, 시험관내 데이터; 예를 들어, 말단절단 돌연변이를 갖는 전체 유전자의 50-90% 발현, 즉, 돌연변이 코돈의 번역-초과를 달성하기 위해 필요한 화합물의 농도로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하기 위해 필요한 투여량은 개체 특징 및 투여 경로에 좌우될 것이다. HPLC 검정 또는 생물검정이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
투여 간격도 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 제제는 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC보다 높게 혈장 수준을 유지하는, 레지멘을 사용하여 투여되어야 한다.
치료될 만성 병태의 중증도 및 반응성에 따라, 투약은 또한 상기에 기재된 서방형 조성물의 단일 주기적 투여일 수 있으며, 주기적 치료 과정은 수일 내지 수주 또는 주기적 치료 동안 충분한 호전이 이루어지거나 또는 주기적 치료 동안 장애 상태의 실질적인 완화가 달성될 때까지 지속된다.
물론, 투여될 조성물의 양은 치료되는 대상체, 고통의 중증도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 좌우될 것이다. 본 발명의 조성물은, 원하는 경우에, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 디바이스, 예컨대 FDA (미국 식품 의약품국) 승인된 키트로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대, 비제한적으로, 블리스터 팩 또는 가압 용기 (흡입용)를 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여에 대한 지침서가 동반될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 결합된 안내문이 동반될 수 있으며, 이러한 안내문은 인간 또는 수의학적 투여를 위한 조성물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어, 처방 약물에 대한 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성 제약 담체 중에 제제화된, 본 발명의 실시양태에 따른 화합물을 포함하는 조성물은 또한, 상기에 상술된 바와 같이, 제조되고, 적절한 용기에 들어있고, 지시된 병태의 치료 또는 진단에 대해 라벨링될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 패키징 재료로 패키징되고, 본원에 정의된 바와 같은 유전적 장애의 치료에서의 및/또는 본원에 기재된 임의의 용도에서의 사용에 대해, 패키징 재료 내부에 또는 외부에 인쇄되어 확인된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 유전적 장애의 치료에 및/또는 본원에 기재된 임의의 용도로 사용하기 위한 것이다.
본원에 기재된 임의의 조성물, 방법 및 용도에서, 화합물은 본원에 기재된 바와 같이, 유전적 장애의 치료에서 및/또는 조기 정지 코돈 돌연변이의 번역초과 활성을 유도 또는 촉진하는데 및/또는 조기 정지 코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현을 증가시키는데 유용한 다른 작용제와 조합되어 활용될 수 있다.
예시적인 이러한 작용제는 CFTR 강화제 예컨대, 예를 들어, 이바카프토르 (VX-770) (문헌 [X. Xue et al., Am. J. Respir . Cell Mol . Biol . 50 (4), 805-816 (2014)] 참조); 및 넌센스-매개 mRNA 붕괴 (NMD)를 약화시키는 작용제, 예컨대 예를 들어, NMDI-1, 카페인 및 UPF1 인산화 사이클을 교란시키는 다른 작용제 (문헌 [K.M. Keeling et al., PLoS ONE 8 (4), e60478 (2013)] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임의의 다른 작용제도 고려된다.
정의에 의하면 만성인, 유전적 장애를 치료하는데 주로 지시되기 때문에, 본원에 제공된 화합물 또는 그를 함유하는 제약 조성물은 치료되는 대상체의 평생 동안 투여될 것으로 예상된다. 따라서, 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여 방식은 투여, 바람직하게는 자가-투여가 용이하고 편안할 것이며, 환자의 복지 및 인생에 최소한의 피해를 줄 투여 방식이어야 한다.
본원에 제공된 화합물 또는 그를 함유하는 제약 조성물의 반복적이며 주기적인 투여는, 예를 들어, 매일 기준으로, 즉, 하루에 한 번 실시될 수 있고, 보다 바람직하게는 투여는 매주 기준으로, 즉, 일주일에 한 번 실시되고, 보다 바람직하게는 투여는 매달 기준으로, 즉, 한 달에 한 번 실시되고, 가장 바람직하게는 투여는 수개월마다 (예를 들어, 1.5개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 심지어 6개월마다) 한 번 실시된다.
상기에 논의된 바와 같이, 말단절단 돌연변이 번역초과 약물로서 현재 공지되어 있는 아미노글리코시드를 사용하는데 있어서의 일부 제한은, 이들이 주로 항박테리아성이라는 사실 (항생제로서 사용됨)과 연관이 있다. 임의의 항박테리아제의 만성적인 사용은, 이것이 장내 미생물총을 변경하여, 염증성 장 질환의 격화와 같이 다른 의학적 병태를 유발하거나 또는 악화시킬 수 있고, 미생물의 일부 병리학적 계통에서 내성의 발생을 유발할 수 있기 때문에, 매우 부당하며 심지어 생명을 위협하기도 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 항박테리아 활성을 실질적으로 갖지 않는다. "항박테리아 활성을 갖지 않는다"는 것은, 특정 계통에 대한 그의 최소 억제 농도 (MIC)가 그 계통에 대한 항생제로 고려되는 화합물의 농도보다 훨씬 더 높다는 것을 의미한다. 추가로, 이들 화합물의 MIC는 말단절단 돌연변이 저해 활성을 발휘하기 위해 요구되는 농도보다 현저히 더 높다.
실질적으로 살박테리아성이 아니기 때문에, 본원에 제공된 화합물은 상기 언급된 유해 효과를 발휘하지 않으며, 이에 따라 표적으로 하지 않으며, 따라서 심지어 그의 보존이 요구될 수 있는 양성 및/또는 유익 미생물을 함유할 수 있는 흡수 경로를 통해 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 이러한 중요한 특징은, 이들 화합물이 반복적으로 및 일생 동안, 임의의 항박테리아-관련된 유해한 누적 효과를 유발하지 않으면서 투여될 수 있고, 추가로 경구로 또는 직장으로, 즉, GI 관을 통해 투여될 수 있으며, 이는 만성 장애를 치료하는데 지시되는 약물에 대한 매우 유용하며 중요한 특징이기 때문에, 이들이 만성 병태에 대해 특히 유효한 약물이도록 한다.
일부 실시양태에 따르면, 본원에 제공된 화합물은 원핵 세포 대비 진핵 세포 번역 시스템에 대해 선택적이도록 선택되고/거나 고안되며, 즉, 화합물이 원핵 세포, 예컨대 박테리아 세포에서의 그의 활성과 비교 시 진핵 세포, 예컨대 포유동물 (인간) 세포에서 보다 높은 활성을 나타낸다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 리보솜이 유전자를 번역하는데 수반되는 동안 16S 리보솜 RNA의 A-부위에 결합함으로써 작용하는 것으로 공지된, 본원에 제공된 화합물은 진핵 리보솜 A-부위에 보다 높은 친화도를 갖거나, 또는 달리, 원핵 리보솜 A-부위, 뿐만 아니라 그의 원핵 대응물과 비슷한 미토콘드리아 리보솜 A-부위 대비 진핵 A-부위에 대해 선택적인 것으로 가정된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 ± 10%를 지칭한다.
용어 "포함한다", "포함하는", "포함하고", "포함한", "갖는" 및 그의 활용형은 "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것을 의미한다.
용어 "그로 이루어진"은 "그를 포함하며 그로 제한되는" 것을 의미한다.
용어 "그로 본질적으로 이루어진"은 조성물, 방법 또는 구조가 추가의 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있지만, 단지 추가의 성분, 단계 및/또는 부분이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 신규한 특징을 실질적으로 변경시키지 않는 경우에만 그러하다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 단수 형태는, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "화합물" 또는 "적어도 1종의 화합물"은 복수의 화합물, 예컨대 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 실시양태가 범위 포맷으로 제공될 수 있다. 범위 포맷의 설명은 단지 편의상 간결함을 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 유연성이 없는 제한으로 해석되지 않아야 한다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 설명은 그 범위 내의 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 개별 수치 값을 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 그 범위 내의 하위범위 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 개별 숫자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 상관없이 적용된다.
수치 범위가 본원에서 지시되는 모든 경우에, 이는 지시된 범위 내에 임의의 언급된 숫자 (분수 또는 정수)를 포함시키도록 의도된다. 첫번째로 지시된 숫자와 두번째로 지시된 숫자 "사이의 범위의/범위" 및 첫번째로 지시된 숫자 "내지" 두번째로 지시된 숫자 "범위의/범위"라는 어구는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 첫번째 및 두번째로 지시된 숫자 및 그 사이의 모든 분수 및 정수를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "방법"은 주어진 과제를 이루기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차 예컨대, 비제한적으로, 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 기술분야의 전문가에게 공지되었거나, 또는 공지된 방식, 수단, 기술 및 절차로부터 이들에 의해 용이하게 개발된 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭한다.
본 출원으로부터 발전된 특허의 기간 동안 본원에 정의된 바와 같은 많은 관련된 유전적 질환 및 장애가 밝혀질 것으로 예상되며, 이 용어의 범주가 모든 이러한 신규 장애 및 질환을 선험적으로 포함하도록 의도된다.
명료함을 위해 별개의 실시양태의 맥락에서 기재된, 본 발명의 특정 특색은 또한 단일 실시양태로 조합되어 제공될 수 있다는 것이 인지된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기재된, 본 발명의 다양한 특색은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 기재된 실시양태에서 적합한 것으로서 제공될 수 있다. 다양한 실시양태의 맥락에서 기재된 특정 특색은, 그 실시양태가 이러한 요소 없이도 실시가능하다면, 이러한 실시양태의 필수 특색으로 간주되지 않아야 한다.
상기에 설명되었고 하기 청구범위 섹션에 청구된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시양태 및 측면은 하기 실시예에서 실험적 근거를 찾는다.
실시예
이제부터, 상기 설명과 함께 본 발명의 일부 실시양태를 비제한적인 방식으로 예시하는 하기 실시예를 참조한다.
재료 및 방법
1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, COSY, 1D TOCSY, HMQC, 및 HMBC 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker Avance)™ 500/ 400 (1D TOCSY 제외) / 200 (유일하게 1H NMR) 분광계로 기록되었다. 달리 지시되지 않는 한, 보고된 화학적 이동 (ppm)은 용매로서 CDCl3을 사용한 내부 Me4Si (δ =0.0), 및 용매로서 D2O를 사용한 HOD (δ =4.63)에 대비된 것이다.
질량 스펙트럼 분석은 전자 분무 이온화 (ESI) 하의 브루커 달토닉스 아펙스 3 질량 분광계로, TSQ-70B 질량 분광계 (피니간 매트)로, 또는 MALDI 마이크로매스 분광계로 α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스 상의 MALDI-TOF 하에 수행되었다.
반응은 실리카 겔 60 F254 (0.25 mm, 머크(Merck)) 상의 TLC에 의해 모니터링되고, 10% H2SO4 (800 mL) 중 (NH4)6Mo7O24·4H2O (120gr) 및 (NH4)2Ce(NO3)6 (5gr)을 함유하는 황색 용액으로 탄화함으로써 스팟을 가시화하였다.
플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60 (70-230 메쉬) 상에서 수행되었다.
모든 반응은, 달리 나타내지 않는 한, 무수 용매를 사용하여 수행되었다.
모든 화학물질은, 달리 언급되지 않는 한, 상업적 공급원으로부터 입수되었다.
실시예 1
본 발명의 실시양태 중 일부에 따른 예시적인 N1-치환된 화합물의 화학적 합성
N1 위치에서의 치환기로서 아실 및 술피닐 기를 특색으로 하는 새롭게 고안된 아미노글리코시드 유도체의 라이브러리를 제조하였다. 초기 라이브러리는 이전에 기재된 주요 후보 NB74 (표 1 참조)의 N1 위치에서의 아세테이트 (NB74- N1Ac), 벤조에이트 (NB74- N1Bz), 메틸술포네이트 (NB74- N1MeS) 및 페닐술포네이트 (NB74-N1PhS)로의 변형에 기반하였다 (도 2, Set1 참조). 다음에, 이전에 기재된 주요 후보 NB124 (표 1 참조)의 N1 위치에서 유사한 변형을 수행하여 화합물 NB124-N1Ac, NB124-N1Bz 및 NB124-N1MeS (도 2, Set2 참조)를 제공하였다.
예시적인 새롭게 고안된 화합물을 도 3에 제공된 일반적 합성 경로에 따라 제조하였다.
간략하게 설명하면, 상업적으로 입수가능한 G418을 먼저 이전에 보고된 합성 단계 (문헌 [Nudelman et al., Bioorg . Med . Chem . 18, 3735-46 (2010)] 참조)에 따른 4 화학적 단계로 공지된 공통의 중간체 A로 전환시켰다. 이어서, 중간체 A를 유리 아민 (N1 위치)에서 아세틸화 또는 술폰화한 다음, 선택적 아세틸화하여, N1이 상이한 아미드 또는 술폰아미드 모이어티로 변형되고, 원하는 경우에, C-5 위치에서의 유리 히드록실이 고리 III의 커플링을 위한 준비가 된 것인 일련의 공통의 수용자 B를 제공하였다. 고리 III의 커플링 단계를 각각의 트리클로로아세트이미데이트 공여자를 사용하여, 이전에 보고된 합성 단계에 따라 수행한 다음, 2-단계 탈보호하여 목적하는 Set1 및 Set2 구조를 제공하였다.
하기는, 상기 표 1 및 도 2에 제공된, 본 발명의 일부 실시양태에 따른 예시적인 화합물을 제조하는 방법이다.
도 4는 G418을 수용자 화합물 5, 6, 7 및 9로 전환시키기 위한 합성 경로를 제공한다.
도 5는 수용자 5-7 및 9를 각각의 N1-변형된 NB-74 및 NB-124로 전환시키기 위한 합성 경로를 제공한다.
2',3- 디아지도 -1-N-벤즈아미드-6'-(R)- 메틸 - 파롬아민 (화합물 3; 도 4)의 제조:
Figure pct00043
문헌 [Nudelman, I. et al. Bioorganic Med . Chem . 18, 3735-3746 (2010)]에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 2 (2 그램, 5.13 mmol)를 건조 피리딘 (10 ml)에 용해시켰다. 교반 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시킨 다음, 벤조일 클로라이드 (12 당량, 0.061 mol, 7 ml)를 첨가하였다. 반응의 전개를 TLC (EtOAc/헥산 3:7)에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, HCl 1M, NaHCO3 (포화) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 혼합물을 증발 건조시키고, MeNH2 (EtOH 중 33% 용액)로 처리하였다. 반응의 전개를 TLC (EtOAc/MeOH, 1:1)에 의해 모니터링하였으며, 이는 12시간 후에 완료를 지시하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 3 (2 그램, 79%)을 수득하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.77 (d,1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.06 (dd, 1H,J = 6.8, 3.6 Hz, H-6), 4.02 - 3.93 (m, 2H, H-3,H-5), 3.40 (dd,1H, J = 10.0, 8.7 Hz, H-4), 3.11 (dd, 1H,J = 10.6, 4.2 Hz, H-2), 1.28 (d, 3H,J = 6.1 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II : δ = 4.04 (ddd,1H, J = 11.9, 10.1, 4.4 Hz, H-1), 3.66 - 3.54 (m,3H, H-3, H-6, H-5), 3.45 (dd,1H, J = 10.1, 9.0 Hz, H-4), 2.34 - 2.29 (m, 1H, H-2), 1.58 (dd, 1H, J = 25.1, 12.3 Hz, H-2). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ph), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ph), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H, Ph).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 169.02 (카르보닐), 134.28 (Ph), 131.24 (Ph), 128.04 (Ph), 126.98 (Ph), 97.31 (C-1'), 78.93 (C-4), 77.31 (C-5), 74.59 (C-6), 73.76 (C-3'), 72.83 (C-4'), 70.91 (C-5'), 67.91 (C-1), 63.26 (C-2'), 60.11 (C-3), 49.70 (C-6'), 32.45 (C-2), 16.58 (CH3-C-6').
MALDI TOF MS: C20H27N7O8 ([M+H]+) m/e 493.47; 측정치 m/e 494.2.
2',3- 디아지도 -1-N- 메탄술폰아미드 -6'-(R)- 메틸 - 파롬아민 (화합물 4; 도 4)의 제조:
Figure pct00044
문헌 [Nudelman, I. et al. 2010] (상기 문헌)에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 2 (2.5 그램, 6.42 mmol)를 DMF에 용해시킨 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (1 당량, 0.5 ml)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 전개를 TLC (MeOH/EtOAc 1:9)에 의해 모니터링하였다. 그 후에 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 100% EtOAc로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 화합물 4 (1 그램, 33%)를 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.70 (d,1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.04 - 4.00 (m, 1H, H-6), 3.96 - 3.88 (m, 2H, H-3,H-5), 3.35 (t,1H, J = 9.5 Hz, H-4), 3.07 (dd,1H, J = 10.4, 4.0 Hz, H-2), 1.24 (d, 1H, J = 3.4 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 4.88 - 4.87 (m, 1H, H-6), δ 3.54 - 3.44 (m, 2H, H-1, H-4), 3.24 (dd,1H, J = 13.4, 6.6 Hz, H-3), 3.15 (t, 1H, J = 7.7 Hz, H-5), 2.34 - 2.24 (m, 1H, H-2 eq), 1.51 - 1.43 (m, 1H, H-2 ax). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었 다: δ = 3.01 (s, 3H, NHSO2-CH 3 ).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 95.73 (C-1'), 77.24 (C-4), 75.50 (C-1), 73.70 (C-5), 72.24 (C-5'), 71.30 (C-4'), 69.43 (C-3'), 66.37 (C-6'), 61.74 (C-2'), 58.29 (C-6), 51.86 (C-3), 38.70 (NHSO2-CH3), 33.14 (C-2), 15.06 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C14H25N7O9S ([M+H]+) m/e 467.47; 측정치 m/e 668.29.
3',4',6',6- 테트라 -O-아세테이트-2',3- 디아지도 -1-N-벤즈아미드-6'-(R)- 메틸 -파롬아민 (화합물 5; 도 4)의 제조:
Figure pct00045
화합물 3 (0.380 그램, 0.770 mmol)을 건조 피리딘 (5 ml)에 용해시키고, 용액을 -18℃에서 냉각시키고, 이어서 아세트산 무수물 (4.5 당량, 0.3 ml, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 -18℃로 유지하였고, 반응 진행을 TLC (EtOAc/헥산 7:3)에 의해 모니터링하였으며, 이는 12시간 후에 완료를 지시하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 ml)로 희석하고, HCl 1N의 수용액, NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)에 의해 정제하여 화합물 5 (0.387 그램, 76% 수율)를 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): 고리 I: δ = 5.55 - 5.49 (m, 1H, H-3), 5.37 (d, 1H, J = 3.5 Hz, 4H, H-1), 5.02 - 4.96 (m, 2H, H-4,H-6), 4.35 (dd, 1H,J = 10.4, 1.8 Hz, H-5), 3.66 - 3.62 (m, 1H, H-2), 1.26 (d, 3H, J = 6.0 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 6.66 (d,1H, J = 7.4 Hz, 아미드), 4.92 - 4.87 (m, 1H, H-6), 4.27 - 4.20 (m, 1H,H-1), 3.84 (t,1H, J = 9.2 Hz, H-5), 3.55 - 3.47 (m, 1H, H-3), 3.46 - 3.39 (m, 1H, H-4), 2.67 (dt, 1H, J = 12.4, 4.2 Hz, H-2 eq), 1.55 - 1.47 (m, 1H, H-2 ax). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.73 - 7.70 (m, 2H, Ph), 7.53 (dd, 1H, J = 4.8, 3.7 Hz, Ph), 7.43 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ph), 2.11 (s, 3H, Ac), 2.10 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ): δ = 172.61 (카르보닐), 170.12 (카르보닐), 169.95 (카르보닐), 169.94 (카르보닐), 167.06 (아미드), 133.37 (Ph), 131.91 (Ph), 128.68 (Ph), 126.86 (Ph), 98.64 (C-1'), 83.50 (C-4), 74.67 (C-6), 74.07 (C-5), 71.34 (C-3'), 70.90 (C-5'), 69.08 (C-4'), 68.85 (C-6'), 61.64 (C-2'), 58.41 (C-3), 48.65 (C-1), 32.89 (C-2), 21.01 (Ac), 20.91 (Ac), 20.69 (Ac), 20.62 (Ac), 14.01 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C23H33N7O12 ([M+H]+) m/e 661.1; 측정치 m/e 622.1.
3',4',6',6 - 테트라 -O-아세테이트-2',3- 디아지도 -1-N-메탄 술폰아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 6; 도 4)의 제조:
Figure pct00046
화합물 6을 출발 재료로서의 화합물 4 (0.8 그램, 1.711 mmol) 및 피리딘 (10 ml) 및 아세트산 무수물 (5 당량, 0.8 ml, 9 mmol)을 사용하여 화합물 5의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.576 그램 (53%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.89 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.49 - 5.44 (m, 1H,H-3), 4.99 (dd,2H, J = 10.5, 9.0 Hz, H-4,H-6), 4.44 (dd,1H, J = 10.6, 2.2 Hz, H-5), 3.43 - 3.39 (m, 1H, H-2), 1.29 (d, 3H, J = 5.9 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 4.76 - 4.71 (m, 1H, H-6), 3.77 (t,1H, J = 9.5 Hz, H-5), 3.68 (ddd,1H, J = 11.9, 10.0, 4.9 Hz, H-1), 3.57 - 3.48 (m, 2H, H-3, H-4), 2.39 (dt,1H, J = 12.5, 4.5 Hz, H-2 eq), 1.60 (dd, 1H, J = 25.7, 12.5 Hz, H-2 ax). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 2.97 (s, 3H, NHSO2-CH 3 ), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 6H, Ac), 2.06 (s, 3H,Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 171.01 (카르보닐), 170.62 (카르보닐), 170.18 (카르보닐), 170.10 (카르보닐), 97.53 (C-1'), 78.80 (C-4), 75.69 (C-6), 74.53 (C-5), 70.05 (C-3'), 70.00 (C-5'), 69.34 (C-4'), 68.66 (C-6'), 60.54 (C-2'), 59.47 (C-1), 50.91 (C-3), 40.42 (NHSO2-CH3), 19.74 (C-2), 19.70 (Ac), 19.18 (Ac), 19.15 (Ac), 12.33 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C22H33N7O13S ([M+Na]+) m/e 635.60; 측정치 m/e 658.05.
3',4',6',6 - 테트라 -O-아세테이트-2',3- 디아지도 -1-N-아세트아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 7; 도 4)의 제조:
Figure pct00047
화합물 7을 출발 재료로서의 화합물 2 (0.1 그램, 0.526 mmol), 피리딘 (3 ml) 및 아세트산 무수물 (6.4 당량, 0.2 ml, 1.6 mmol)을 사용하여 화합물 3의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.1 그램 (66%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.90 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 5.50 - 5.44 (m, 1H, H-3), 5.02 - 4.96 (m, 2H, H-4, H-6), 4.45 (dd, 1H, J = 10.5, 1.7 Hz, H-5), 3.43 - 3.38 (m, 1H, H-2) 1.29 (d,3H, J = 5.2 Hz, CH3-C-6). 고리 II: δ = 4.76 (t, 1H, J = 10.1 Hz, H-4), 4.09 - 4.00 (m, 1H, H-1), 3.80 (t, 1H, J = 9.4 Hz, H-5), 3.71 - 3.62 (m, 1H,H-3), 3.55 (t, 1H, J = 9.7 Hz, H-6), 2.24 - 2.17 (m, 1H, H-2 eq), 1.58 (q, 1H, J = 12.7 Hz, H-2 ax). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 2.08 (s, 3H,Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 1.90 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 171.43 (아미드), 171.07 (카르보닐), 170.57 (카르보닐), 170.16 (카르보닐), 170.10 (카르보닐), 97.55 (C-1') 78.90 (C-3), 76.19 (C-6), 74.47 (C-1), 70.04 (C-3'), 70.00 (C-5'), 69.35 (C-4'), 68.67 (C-6'), 60.53 (C-2'), 59.68 (C-5), 32.23 (C-2), 21.21 (Ac), 19.73 (Ac), 19.39 (Ac), 19.18 (Ac), 19.16 (Ac), 12.35 (CH3-C-6');
MALDI TOFMS: C23H33N7O12 ([M+Na]+) m/e 599.55; 측정치 m/e 622.08.
3',4',6',6- 테트라 -O-아세테이트-2',3- 디아지도 -1-N-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐]-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 8; 도 4)의 제조:
Figure pct00048
화합물 8을, 출발 재료로서의 화합물 1 (0.3 그램, 0.610 mmol), 피리딘 (5 ml) 및 아세트산 무수물 (4.5 당량, 0.3 ml, 3 mmol)을 사용하여 화합물 5의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.060 그램 (15%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ = 5.56 - 5.45 (m, 1H), 5.35 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1'), 4.97 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 19.8, 9.5 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.12 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac), 1.42 (s, 11H, Boc), 1.25 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3-C-6).
13 C NMR ( 101 MHz , CDCl 3 ): δ = 171.58 (COOAc), 170.19 (COOAc), 170.00 (COOAc), 169.99 (COOAc) 155.22 (NHCOOC(CH3)3), 98.66 (C-1'), 84.17, 83.74, 80.15, 74.54, 74.44, 71.44, 70.92, 69.15, 68.87, 61.74, 58.62, 48.99, 33.37, 28.27.
3',4',6',6 - 테트라 -O-아세테이트-2',3- 디아지도 -1-N-페닐 술폰아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 9; 도 4)의 제조:
Figure pct00049
화합물 8 (0.460 그램, 0.7 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 ml)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 진행을 TLC (EtOAc/헥산 1:1)에 의해 모니터링하였으며, 이는 1.5시간 후에 반응의 완료를 지시하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 385 mg의 N1 유리 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 클로로포름 (5 ml)에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 당량, 0.25 ml) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (1.5 당량, 0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 진행을 TLC (EtOAc/헥산 3:7)에 의해 모니터링하였으며, 이는 24시간 후에 반응의 완료를 지시하였다. 그 후에 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 9 (135 mg, 28%)를 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) : 고리 I: δ = 5.46 (dd,1H, J = 10.4, 9.6 Hz, H-3), 5.37 (d,1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.98 - 4.93 (m, 2H, H-4, H-6), 4.30 (dd,1H, J = 10.5, 1.8 Hz, H-5), 3.56 - 3.52 (m, 1H, H-2), 1.22 (d,3H, J = 6.0 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 5.53 (dd, 1H, J = 8.2, 0.6 Hz, H-4), 4.71 (t, 1H, J = 10.0 Hz, H-6), 3.67 - 3.60 (m, 1H, H-5), 3.43 - 3.34 (m, 1H, H-1), 3.34 - 3.26 (m, 1H, H-3), 2.27 (dt, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H, H-2 eq), 1.58 (m, 1H, H-2 ax). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.86 - 7.83 (m, 2H, Ph), 7.62 - 7.58 (m, 1H, Ph), 7.53 (dd, 2H, J = 10.4, 4.7 Hz, Ph), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 2.03 (s, 3H, Ac), 1.81 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ) : δ = 172.01 (카르보닐), 170.19 (카르보닐), 170.01 (카르보닐), 169.94 (카르보닐), 140.88 (Ph 4o), 132.83 (Ph), 129.31 (Ph), 126.69 (Ph), 98.50 (C-1'), 82.60 (C-4), 74.23 (C-6), 74.13 (C-5), 71.16 (C-3'), 70.82 (C-5'), 69.01 (C-6'), 68.72 (C-4'), 61.51 (C-2'), 58.29 (C-3), 52.05 (C-1), 34.29 (C-2), 21.01 (Ac), 20.69 (Ac), 20.66 (Ac), 20.63 (Ac), 13.87 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C27H35N7O13S ([M+Na]+) m/e 697.67; 측정치 m/e 720.048.
5-O-(5"- 아지도 -2",3"-O- 디벤조일 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )- 3',4',6',6 -테트라-O-아세테이트-2',3-디아지도-1-N-페닐술폰아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 12; 도 5)의 제조:
Figure pct00050
분말화되어, 화염 건조된 4Å 분자체에 새로 증류된 CH2Cl2 (5 ml)를 첨가한 다음, 화합물 9 (358 mg, 0.513 mmol) 및 문헌 [Fridman, M. et al. Angew . Chemie , Int. Ed. 44, 447-452 (2005)]에 기재된 바와 같이 제조된 공여자 화합물 10 (1 그램, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, -30℃로 냉각시켰다. 촉매량의 BF3·Et2O를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에 도달하도록 하였다. 반응의 전개를 TLC (EtOAc/헥산 3:7)에 의해 모니터링하였으며, 이는 2시간 후에 완료를 지시하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트®의 EtOAc로의 관류 세척 후, 세척액을 합하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 12 (314 mg, 57%)를 수득하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): 고리 I: δ = 5.90 (d,1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.42 (dd, 1H, J = 10.9, 9.2 Hz, H-3), 5.00 - 4.93 (m, 1H,H-4), 4.43 (dd,1H, J = 10.5, 1.8 Hz, H-5), 3.44 - 3.38 (m, 1H, H-2), 1.24 (d, 3H, J = 5.9 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 5.24 (d,1H, J = 8.7 Hz, R1NHSO2R2), 4.81 (dd, 1H, J = 9.9, 9.3 Hz, H-5), 3.90 - 3.86 (m, 1H,H-4), 3.72 - 3.67 (m, 1H, H-6), 3.52 - 3.39 (m, 2H,H-1,H-3), 2.33 (dt, 1H, J = 11.8, 3.8 Hz, H-2 eq), 1.56 - 1.46 (m, 1H, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H-1), 5.49 (dd,1H, J = 5.0, 1.1 Hz, H-2), 5.41 (dd,1H, J = 7.1, 4.7 Hz, H-3), 4.48 - 4.44 (m, 1H, H-4), 3.61 - 3.58 (m, 1H, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.93 - 7.90 (m, 2H, Ph), 7.86 - 7.81 (m, 4H, Ph), 7.59 (dd, 2H, J = 10.6, 4.3 Hz, Ph), 7.55 - 7.49 (m, 3H, Ph), 7.41 (t,2H, J = 7.8 Hz, Ph), 7.33 (t, 2H, J = 7.8 Hz, Ph), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.82 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ): δ = 171.62 (카르보닐), 170.15 (카르보닐), 170.00 (카르보닐), 169.92 (카르보닐), 165.24 (카르보닐), 165.16 (카르보닐), 140.84 (Ph 4o), 133.75 (Ph), 133.63 (Ph), 132.92 (Ph), 129.68 (Ph), 129.63 (Ph), 129.37 (Ph), 128.68 (Ph), 128.57 (Ph), 128.50 (Ph), 128.43 (Ph), 126.68 (Ph), 107.22 (C-1"), 96.26 (C-1'), 80.24 (C-4), 80.20 (C-4"), 76.96 (C-6), 74.62 (C-2"), 73.48 (C-5), 71.62 (C-3"), 70.53 (C-3'), 70.24 (C-5'), 68.94 (C-6'), 68.53 (C-4'), 61.38 (C-2'), 58.73 (C-1), 52.78 (C-5"), 52.55 (C-3), 34.68 (C-2), 21.17 (Ac), 20.72 (Ac), 20.67 (Ac), 20.57 (Ac), 13.44 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C46H50N10O18S ([M+Na]+) m/e 1063.01; 측정치 m/e 1085.13.
5-O-(5"- 아지도 -2",3"-O- 디벤조일 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )- 3',4',6',6 -테트라-O-아세테이트-2',3-디아지도-1-N-아세트아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 13; 도 5)의 제조:
Figure pct00051
화합물 13을 출발 재료로서의 화합물 7 (398 mg, 0.663 mmol), CH2Cl2 (10 ml) 및 공여자 10 (1 그램, 1.722 mmol)을 사용하여 화합물 12의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 485 mg (75%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl3 ): 고리 I: δ = 5.94 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.47 - 5.41 (m, 1H, H-3), 5.02 - 4.94 (m, 2H, H-5, H-6), 4.48 (dd, 1H, J = 10.6, 1.8 Hz, H-4), 3.47 - 3.41 (m, 1H, H-2), 1.26 (d, 3H,J = 6.2 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 5.79 (d,1H, J = 8.0 Hz, RNHCO), 4.89 - 4.84 (m, 1H, H-4), 4.09 (ddd, 1H, J = 9.5, 8.3, 5.2 Hz, H-1), 3.98 (t, 1H,J = 9.1 Hz, H-5), 3.75 - 3.69 (m, 1H, H-6), 3.64 - 3.55 (m, 1H, H-3), 2.47 (dt,1H, J = 8.7, 4.6 Hz, H-2 eq), 1.38 (t, 1H, J = 12.8 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.64 (d, 1H,J = 1.5 Hz, H-1), 5.60 (d, 1H, J = 5.9 Hz, H-2), 5.48 (dd, 1H, J = 7.3, 4.8 Hz, H-3), 4.52 - 4.48 (m, 1H, H-4), 3.64 - 3.60 (m, 2H, H-5).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ): δ = 172.05 (아미드), 170.09 (카르보닐), 170.02 (카르보닐), 169.88 (카르보닐), 169.79 (카르보닐), 165.24 (카르보닐),165.21 (카르보닐), 133.72 (Ph), 133.64 (Ph), 129.72 (Ph), 129.66 (Ph), 128.70 (Ph), 128.56 (Ph), 128.53 (Ph), 128.44 (Ph), 107.46 (C-1"), 96.30 (C-1'), 80.44 (C-5), 80.15 (C-4"), 77.20 (C-6), 74.65 (C-2"), 74.06 (C-4), 71.56 (C-3"), 70.62 (C-4'), 70.21 (C-3'), 68.98 (C-5'), 68.62 (C-6'), 61.44 (C-2'), 58.84 (C-3), 52.75 (C-5"), 48.24 (C-4), 32.94 (C-2), 23.18 (RNHAc), 21.19 (Ac), 20.88 (Ac), 20.75 (Ac), 20.68 (Ac), 13.58 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C42H48N10O17 ([M+Na]+) m/e 964.89; 측정치 m/e 987.15.
5-O-(5"- 아지도 -2",3"-O- 디벤조일 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )- 3',4',6',6 -테트라-O-아세테이트-2',3-디아지도-1-N-메탄술폰아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 14; 도 5)의 제조:
Figure pct00052
화합물 14를 출발 재료로서의 화합물 6 (0.680 그램, 1 mmol), CH2Cl2 (10 ml) 및 공여자 10 (2 그램, 4 mmol)을 사용하여 화합물 12의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.73 그램 (73%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) : 고리 I: δ = 5.91 (d,1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.46 - 5.40 (m,1H,H-3), 5.01 - 4.94 (m, 2H, H-4, H-6), 4.44 (dd, 1H, J = 10.5, 1.6 Hz, H-5), 3.45 (dd, 1H, J = 10.7, 4.1 Hz, H-2), 1.25 (d,1H, J = 5.7 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 5.06 (d,1H, J = 9.5 Hz, NHSO2-CH3), 4.92 (t, 1H, J = 9.7 Hz, H-6), 3.95 (t, 1H, J = 8.9 Hz, H-5), 3.79 - 3.73 (m, 1H, H-4), 3.61 - 3.49 (m, 2H,H-1, H-3), 2.47 (dt, 1H, J = 12.3, 4.0 Hz, H-2), 1.60 (dd, 1H, J = 26.6, 12.0 Hz, H-2). 고리 III: δ = 5.64 (d, 1H,J = 0.9 Hz, H-1), 5.59 (d, 1H,J = 5.7 Hz, H-2), 5.45 (dd,1H, J = 7.1, 4.7 Hz, H-3), 4.51 (d, 1H, J = 7.0 Hz, H-4), 3.62 (d, 2H,J = 4.5 Hz, H-5, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.93 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.86 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.55 (dt, 2H,J = 23.6, 7.5 Hz, Ar), 7.41 (t,2H, J = 7.8 Hz, Ar), 7.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz, Ar), 2.97 (s, 3H, NHSO2-CH 3 ), 2.25 (s, 2H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H,Ac), 2.05 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ): δ = 171.45 (카르보닐), 170.12 (카르보닐), 169.97 (카르보닐), 169.86 (카르보닐), 165.33 (카르보닐), 165.19 (카르보닐), 133.73 (Ar), 133.63 (Ar), 129.70 (Ar), 129.65 (Ar), 128.71 (Ar), 128.56 (Ar), 128.54 (Ar), 128.45 (Ar), 107.40 (C-1"), 96.28 (C-1'), 80.39 (C-4), 80.05 (C-6'), 77.09 (C-6), 74.66 (C-3), 73.47 (C-2"), 71.71 (C-5'), 70.61 (C-4'), 70.30 (C-3'), 68.99 (C-3"), 68.56 (C-4"), 61.46 (C-2'), 58.84 (C-1), 52.83 (C-3), 52.14 (C-5"), 42.08 (NHSO2-CH3), 34.82 (C-2), 21.15 (Ac), 21.06 (Ac), 20.70 (Ac), 20.64 (Ac), 13.50 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C41H48N10O18S ([M+Na]+) m/e 1000.94; 측정치 m/e 1023.31.
5-O-(5"- 아지도 -2",3"-O- 디벤조일 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )- 3',4',6',6 -테트라-O-아세테이트-2',3-디아지도-1-N-벤즈아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 15; 도 5)의 제조:
Figure pct00053
화합물 15를 출발 재료로서의 화합물 5 (0.35 그램, 0.529 mmol), 무수 CH2Cl2 (10 ml) 및 공여자 10 (0.864 그램, 2.11 mmol)을 사용하여 화합물 12의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.4 그램 (73%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): 고리 I: δ = 5.98 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.49 - 5.43 (m, 1H, H-3), 5.04 - 4.96 (m, 2H, H-4, H-6), 4.51 (d, 1H, J = 9.8 Hz, H-5), 3.48 - 3.43 (m, 1H, H-2), 1.27 (d, 1H, J = 5.7 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 6.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz, 아미드), 5.02 (t,1H, J = 9.8 Hz, H-6), 4.31 - 4.24 (m, 1H, H-1), 4.06 (t,1H, J = 8.9 Hz, H-5), 3.81 - 3.73 (m, 1H, H-4), 3.66 (tt,1H. J = 9.7, 4.8 Hz, H-3), 2.64 (dd, 1H, J = 10.1, 3.1 Hz, H-2 eq), 1.51 - 1.42 (m, 1H, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.69 (s, 1H, H-1), 5.64 (d, 1H, J = 4.7 Hz, H-2), 5.51 (dd, 1H, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 4.51 (d,1H, J = 7.4 Hz, H-3), 3.64 (m, 2H, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.94 (d, 2H, J = 7.6 Hz, Ph), 7.85 (d,2H, J = 7.7 Hz, Ph), 7.71 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Ph), 7.58 (t, 1H,J = 7.3 Hz, Ph), 7.55 - 7.49 (m, 2H, Ph), 7.47 - 7.39 (m, 4H, Ph), 7.33 (t,2H, J = 7.7 Hz, Ph), 2.15 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ): δ = 172.55 (아미드), 170.08 (카르보닐), 170.01 (카르보닐), 169.85 (카르보닐), 166.80 (카르보닐), 165.22 (카르보닐), 165.21 (카르보닐), 133.69 (Ph), 133.61 (Ph), 133.21 (Ph), 131.96 (Ph), 129.71 (Ph), 129.65 (Ph), 128.74 (Ph), 128.55 (Ph), 128.42 (Ph), 126.83 (Ph), 107.55 (C-1"), 96.37 (C-1'), 80.64 (C-5), 80.13 (C-4"), 77.32 (C-4), 74.69 (C-2"), 74.23 (C-6), 71.56 (C-3"), 70.66 (C-5'), 70.25 (C-3'), 69.03 (C-6'), 68.63 (C-4'), 61.50 (C-2'), 58.94 (C-3), 52.77 (C-5"), 48.97 (C-1), 33.04 (C-2), 21.17 (Ac), 20.92 (Ac), 20.73 (Ac), 20.66 (Ac), 13.58 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C47H50N10O17 ([M+H]+) m/e 1026.34; 측정치 m/e 1027.28.
5-O-(5"-(S)- 아지도 -2",3"-O- 디벤조일 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )- 3',4',6',6 -테트라-O-아세테이트-2',3-디아지도-1-N-메탄술폰아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 16; 도 5)의 제조:
Figure pct00054
화합물 16을 출발 재료로서의 화합물 6 (0.4 그램, 0.629 mmol), 무수 CH2Cl2 (15 ml) 및 문헌 [Kandasamy, J., et al. Medchemcomm 2, 165-171 (2011)]에 기재된 바와 같이 제조된 공여자 화합물 11 (1.4 그램, 2.5 mmol)을 사용하여 화합물 12의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.37 그램 (58%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): 고리 I: δ = 5.92 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.44 - 5.37 (m, 1H, H-3), 4.97 (dd, 2H, J = 17.2, 7.6 Hz, H-4, H-6), 4.43 (d, 1H, J = 10.3 Hz, H-5), 3.53 (dd, 1H, J = 10.8, 3.9 Hz, H-2), 1.24 (d, 3H, J = 5.6 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 5.11 (d,1H, J = 9.4 Hz, NHSO2-CH3), 4.92 (t, 1H, J = 9.6 Hz, H-5), 3.92 (t, 1H, J = 8.9 Hz, H-6), 3.76 (t, 1H, J = 9.1 Hz, H-4), 3.55 (ddd, 2H, J = 17.4, 10.2, 5.3 Hz, H-1,H-3), 2.48 (dd, 1H, J = 8.1, 4.0 Hz, H-2 eq), 1.61 (dd, 1H, J = 26.0, 12.3 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.61 (d, 2H, J = 4.5 Hz, H-1, H-2), 5.48 (dd, 1H,J = 7.8, 4.7 Hz, H-3), 4.31 (t, 1H, J = 6.8 Hz, H-4), 3.72 (p, 1H, J = 6.9 Hz, H-5), 1.28 (d, 3H,J = 7.0 Hz, CH 3 -C-5'). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.89 (dd, 2H, J = 27.3, 7.7 Hz, Ar), 7.55 (dt, 2H, J = 20.8, 7.4 Hz, Ar), 7.37 (dt, 2H, J = 30.8, 7.7 Hz, Ar), 2.98 (s, 3H, NHSO2-CH 3 ), 2.32 (s, 3H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ): δ = 171.65 (카르보닐), 170.17 (카르보닐), 170.03 (카르보닐), 169.86 (카르보닐), 165.35 (카르보닐), 165.01 (Ar), 133.73 (Ar), 133.64 (Ar), 129.71 (Ar), 129.63 (Ar), 128.74 (Ar), 128.68 (Ar), 128.56 (Ar), 128.51 (Ar), 128.45 (Ar), 107.60 (C-1"), 96.14 (C-1'), 83.99 (C-4"), 79.92 (C-6), 77.38 (C-4), 74.72 (C-2"), 73.15 (C-5), 71.62 (C-3"), 70.78 (C-3'), 70.22 (C-5'), 69.00 (C-4'), 68.56 (C-6'), 61.67 (C-2'), 59.02 (C-5"), 58.72 (C-1), 52.30 (C-3), 42.04 (NHSO2-CH3), 34.85 (C-2), 21.17 (Ac), 21.11 (Ac), 20.72 (Ac), 20.66 (Ac), 15.49 (CH 3 -C-5'), 13.48 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C42H50N10O18S ([M+Na]+) m/e 1014.97; 측정치 m/e 1037.28.
5-O-(5"-(S)- 아지도 -2",3"-O- 디벤조일 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-3',4',6',6-테트라-O-아세테이트-2',3-디아지도-1-N-아세트아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 17; 도 5)의 제조:
Figure pct00055
화합물 17을 출발 재료로서의 화합물 7 (1.5 그램, 2.5 mmol), 무수 CH2Cl2 (15 ml) 및 공여자 11 (4.5 그램, 10 mmol)을 사용하여 화합물 12의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 1.6 그램 (64%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): 고리 I: δ = 5.95 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.41 (dd, 1H, J = 10.6, 8.8 Hz, H-3), 5.01 - 4.93 (m, 2H, H-6, H-4), 4.46 (dd, 1H,J = 10.6, 1.3 Hz, H-5), 3.50 (dd, 1H, J = 10.6, 3.8 Hz, H-2), 1.25 (d,3H, J = 6.0 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 5.93 (d,1H, J = 8.3 Hz, NH-Ac), 4.87 (t,1H, J = 9.8 Hz, H-6), 4.14 - 4.04 (m, 1H, H-1), 3.94 (t, 1H, J = 8.9 Hz, H-5), 3.79 - 3.68 (m, 1H, H-4), 3.60 (dt, 1H,J = 11.6, 5.2 Hz, H-3), 2.48 - 2.41 (m, 1H, H-2 eq), 1.39 (dd,1H, J = 26.8, 13.1 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.61 (d, 2H, J = 4.4 Hz, H-1, H-2), 5.51 (dd, 1H, J = 7.9, 4.5 Hz, H-3), 4.31 - 4.27 (m, 1H, H-4), 3.70 (m, 1H, H-5), 1.29 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH 3 -C-5'). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.88 (dd, 4H,J = 33.7, 7.4 Hz, Ar), 7.54 (dt, 2H, J = 24.3, 7.4 Hz, Ar), 7.36 (dt,4H, J = 36.9, 7.8 Hz, Ar), 2.22 (s, 3H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.94 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ): δ = 172.16 (카르보닐), 170.09 (카르보닐), 170.01 (카르보닐), 169.82 (카르보닐), 169.7 (카르보닐), 165.23 (카르보닐), 165.04 (카르보닐), 133.68 (Ar), 133.60 (Ar), 129.71 (Ar), 129.67 (Ar), 129.63 (Ar), 128.69 (Ar), 128.54 (Ar), 128.42 (Ar), 107.60 (C-1"), 96.13 (C-1'), 83.64 (C-4"), 80.41 (C-5), 77.54 (C-4), 74.78 (C-2"), 73.82 (C-6), 71.47 (C-3"), 70.82 (C-5'), 70.17 (C-3'), 69.03 (C-6'), 68.63 (C-4'), 61.64 (C-2'), 58.82 (C-5"), 48.23 (C-1), 32.80 (C-2), 23.15 (Ac), 21.14 (Ac), 20.89 (Ac), 20.71 (Ac), 20.65 (Ac), 15.51 (CH 3 -C-5"), 13.57 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C43H50N10O17 ([M+Na]+) m/e 978.91; 측정치 m/e 1001.32.
5-O-(5"-(S)- 아지도 -2",3"-O- 디벤조일 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-3',4',6',6-테트라-O-아세테이트-2',3-디아지도-1-N-벤즈아미드-6'-(R)-메틸-파롬아민 (화합물 18; 도 5)의 제조:
Figure pct00056
화합물 18을 출발 재료로서의 화합물 5 (0.323 그램, 0.488 mmol), 무수 CH2Cl2 (10 ml) 및 공여자 11 (1.4 그램, 1 mmol)을 사용하여 화합물 12의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.422 그램 (83%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): 고리 I: δ = 5.99 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.44 (t,1H, J = 10.3 Hz, H-3), 5.00 (dd, 2H, J = 19.0, 8.7 Hz, H-5, H-6), 4.49 (dd, 1H, J = 10.3, 1.3 Hz, H-4), 3.53 (dd, 1H, J = 10.6, 4.1 Hz, H-2), 1.26 (d, 3H, J = 5.8 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 6.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz, NHCOBz), 5.03 (d, 1H, J = 10.1 Hz, H-6), 4.33 - 4.23 (m, 1H,H-1), 4.02 (t, 1H,J = 8.9 Hz, H-5), 3.77 (t, 1H, J = 9.2 Hz, H-4), 3.69 - 3.62 (m, 1H, H-3), 2.64 (dt, 1H, J = 7.9, 5.1 Hz, H-2 eq), 1.46 (q, 1H, J = 12.2 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.67 (d, 2H, J = 4.5 Hz, H-1, H-2), 5.54 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz, H-3), 4.34 - 4.27 (m, 1H, H-4), 3.72 (p, 1H, J = 7.0 Hz, H-5), 1.31 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH 3 -C-5'). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.92 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Ar), 7.84 (d, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.72 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.57 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.52 (t,2H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.43 (dt, 4H, J = 19.0, 7.6 Hz, Ar), 7.33 (t, 2H, J = 7.8 Hz, Ar), 2.22 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , CDCl 3 ): δ = 172.81 (카르보닐), 170.10 (카르보닐), 170.03 (카르보닐), 169.82 (카르보닐), 166.79 (카르보닐), 165.21 (카르보닐), 165.02 (카르보닐), 133.66 (Ar), 133.58 (Ar), 133.25 (Ar), 131.95 (Ar), 129.72 (Ar), 129.63 (Ar), 128.74 (Ar), 128.53 (Ar), 128.41 (Ar), 126.84 (Ar), 107.74 (C-1"), 96.23 (C-1'), 83.67 (C-4"), 80.55 (C-5), 77.64 (C-4), 74.84 (C-2"), 73.91 (C-6), 71.46 (C-3"), 70.85 (C-4'), 70.20 (C-4'), 69.05 (C-6'), 68.66 (C-5'), 61.70 (C-2'), 58.90 (C-5"), 58.88 (C-3), 49.09 (C-1), 32.96 (C-2), 21.17 (Ac), 20.97 (Ac), 20.73 (Ac), 20.66 (Ac), 15.53 (CH 3 -C-5'), 13.60 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C47H50N10O17 ([M+H2O]+) m/e 1046.98; 측정치 m/e 1065.6.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"- 아지도 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3- 아지도 -1-N-페닐술폰아미드 파롬아민 (화합물 19; 도 5)의 제조:
Figure pct00057
화합물 12 (314 mg, 0.295 mmol)를 MeNH2의 용액 (EtOH 중 33% 용액, 5 ml)으로 처리하였다. 반응의 전개를 TLC (EtOAc/MeOH, 7:3)에 의해 모니터링하였으며, 이는 12시간 후에 완료를 지시하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 19 (0.148 그램, 73%)를 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 6.00 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 4.02 (dd,1H, J = 6.8, 3.5 Hz, H-5), 3.94 - 3.86 (m, 2H, H-3,H-6), 3.32 (dd,1H, J = 10.0, 8.7 Hz, H-4), 3.11 (dd, 1H, J = 10.6, 4.3 Hz, H-2), 1.21 (d, 1H, J = 6.0 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 3.60 (m, 2H, J = 17.3, 9.0 Hz, H-4, H-5), 3.43 - 3.35 (m, 1H, H-1), 3.27 - 3.13 (m, 2H, H-3, H-6), 1.85 (dt, 1H, J = 12.3, 4.0 Hz, H-2 eq), 1.33 - 1.20 (m, 1H, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.29 (d, 1H, J = 0.8 Hz, H-1), 4.14 (d, 1H, J = 5.1 Hz, H-2), 4.02 (dd, 1H, J = 7.5, 4.1 Hz, H-3), 3.98 (td, 1H, J = 6.3, 2.9 Hz, H-4), 3.55 (dd, 1H, J = 13.3, 2.7 Hz, H-5), 3.46 (dd, 1H, J = 13.2, 6.2 Hz, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.92 (dd, 2H J = 5.2, 3.4 Hz, Ph), 7.63 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.4, 1.2 Hz, Ph), 7.60 - 7.54 (m, 2H, Ph).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 142.82 (Ph 4o ), 133.63 (Ph), 130.16 (Ph), 127.95 (Ph), 111.21 (C-1"), 97.10 (C-1'), 85.77 (C-5), 82.13 (C-4"), 76.39 (C-4), 76.24 (s), 76.00 (C-6), 75.01 (C-3'), 74.10 (C-4'), 72.57 (C-5'), 72.46 (C-6'), 68.97 (C-3"), 64.85 (C-2'), 61.38 (C-1), 54.82 (C-3), 54.39 (C-5"), 34.40 (C-2), 17.65 (CH3-C-6').
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"- 아지도 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3- 아지도 -1-N-아세트아미드 파롬아민 (화합물 20; 도 5)의 제조:
Figure pct00058
화합물 20을 출발 재료로서의 화합물 13 (485 mg, 0.824 mmol) 및 MeNH2의 용액 (EtOH 중 33% 용액, 10 ml)을 사용하여 화합물 19의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 278 mg (93%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.99 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 4.00 (dd, 1H,J = 6.8, 3.6 Hz, H-6), 3.93 (dd,1H, J = 9.9, 4.1 Hz, H-4), 3.88 (dd,1H, J = 10.1, 9.1 Hz, H-3), 3.28 (dd,1H, J = 10.1, 8.7 Hz, H-5), 3.07 (dd,1H, J = 10.6, 4.3 Hz, H-2), 1.19 (d, 1H, J = 6.0 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 3.75 (ddd, 1H,J = 12.0, 10.4, 4.5 Hz, H-1), 3.69 - 3.63 (m, 1H, H-4), 3.60 (t, 1H,J = 8.9 Hz, H-5), 3.49 (ddd, 1H, J = 12.3, 9.7, 4.8 Hz, H-3), 3.28 (dd, 1H, J = 10.4, 8.9 Hz, m, 1H, H-6), 2.09 (dt, 1H, J = 12.5, 4.3 Hz, H-2 eq), 1.32 (dd,1H, J = 25.7, 12.6 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.29 (d, 1H,J = 1.1 Hz, H-1), 4.12 (d, 1H,J = 5.3 Hz, H-2), 3.99 (dd,1H, J = 7.5, 4.2 Hz, H-3), 3.95 (dd, 1H,J = 7.0, 3.4 Hz, H-4), 3.52 (dd, 1H,J = 13.2, 2.7 Hz, H-5), 3.44 (dd, 1H,J = 13.2, 6.1 Hz, H-5).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 173.48 (아미드), 111.24 (C-1"), 97.25 (C-1'), 86.33 (C-5), 82.27 (C-4"), 76.66 (C-2"), 76.36 (C-5'), 76.14 (C-4), 75.14 (C-4'), 74.20 (C-3"), 72.67 (C-6), 72.52 (C-3'), 69.03 (C-6'), 64.97 (C-2'), 61.96 (C-3), 54.48 (C-5"), 50.71 (C-1), 33.85 (C-2), 22.80 (Ac), 17.63 (CH3-C-6').
MALDI TOF MS: C20H32N10O11 ([M+Na]+) m/e 588.53; 측정치 m/e 611.11.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"- 아지도 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3- 아지도 -1-N-메탄술폰아미드 파롬아민 (화합물 21; 도 5)의 제조:
Figure pct00059
화합물 21을 화합물 14 (0.73 그램, 0.729 mmol) 및 MeNH2의 용액 (EtOH 중 33% 용액, 10 ml)을 사용하여 화합물 19의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.426 그램 (93%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 6.03 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 4.06 (dd, 1H, J = 7.0, 3.3 Hz, H-6), 4.00 - 3.91 (m, 2H, H-5, H-3), 3.39 - 3.32 (m, 1H, H-4), 3.14 (dd, 1H, J = 10.7, 4.8 Hz, H-2), 1.26 (d, 3H, J = 4.8 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 3.74 - 3.64 (m,2H, H-4, H-6), 3.60 - 3.52 (m, 1H, H-1), 3.30 (dd,1H, J = 9.5, 4.6 Hz, H-3), 2.28 (dd, 1H, J = 8.4, 2.9 Hz, H-2 eq), 1.46 (dd, 1H, J = 26.2, 12.4 Hz, H-1 ax). 고리 III: δ = 5.37 (s, 1H, H-1), 4.19 (d,1H, J = 4.2 Hz, H-2), 4.06 (t, 2H, J = 5.5 Hz, H-3, H-4), 3.62 - 3.48 (m, 2H, H-5, H-5), 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 3.06 (s, 3H, NHSO2-CH 3 ).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 109.65 (C-1"), 95.82 (C-1'), 84.58 (C-4), 80.93 (C-6'), 75.09 (C-6), 74.92 (C-3), 74.89 (C-2"), 73.70 (C-5'), 72.81 (C-4'), 71.20 (C-3'), 71.10 (C-3"), 67.68 (C-4"), 63.52 (C-2'), 60.33 (C-1), 53.50 (C-3), 53.03 (C-5"), 40.26 (NHSO2-CH3), 34.46 (C-2), 16.31 (CH3-C-6').
MALDI TOF MS: ([M-H]+) m/e 624.58; 측정치 m/e 623.19.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"- 아지도 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3- 아지도 -1-N-벤즈아미드 파롬아민 (화합물 22; 도 5)의 제조:
Figure pct00060
화합물 22를 화합물 15 (0.4 그램, 0.389 mmol) 및 MeNH2의 용액 (EtOH 중 33% 용액, 10 ml)을 사용하여 화합물 19의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.25 그램 (95%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 6.08 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 4.07 (dd, 1H, J = 7.1, 3.4 Hz, H-6), 4.03 - 3.95 (m, 2H,H-3,H-5), 3.42 - 3.37 (m, 1H, H-4), 3.16 (dd, 1H,J = 10.6, 4.7 Hz, H-2), 1.28 (d, 1H,J = 4.8 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 8.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz, 아미드), 4.08 (td, 2H, J = 11.1, 4.8 Hz, H-1, H-5), 3.81 - 3.70 (m, 1H, H-4), 3.59 (dt, 2H,J = 18.7, 7.0 Hz, H-6, H-3), 2.25 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz,H-2 eq), 1.57 (dd, 1H, J = 26.2, 12.8 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.41 (s, 1H, H-1), 4.22 (d,1H, J = 5.2 Hz, H-2), 4.09 (dd,1H, J = 7.8, 3.8 Hz, H-3), 4.06 - 4.02 (m, 1H,H-4), 3.59 (dd, 1H, J = 13.1, 2.3 Hz, H-5), 3.51 (dd, 1H, J = 13.1, 6.3 Hz, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.89 (d,2H, J = 7.4 Hz, Ph), 7.56 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ph), 7.48 (t,2H, J = 7.6 Hz, Ph).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 169.01 (아미드), 134.16 (Ph), 131.39 (Ph), 128.11 (Ph), 127.06 (Ph), 109.87 (C-1"), 95.88 (C-1'), 84.94 (C-6), 80.91 (C-4"), 75.39 (s), 74.99 (C-2"), 74.51 (C-4), 73.71 (C-5'), 72.94 (C-4'), 71.25 (C-3"), 71.11 (C-3'), 67.86 (C-6"), 63.52 (C-2'), 60.67 (C-3), 53.10 (C-5"), 32.30 (C-2), 16.54 (CH3-C-6').
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"-(S)- 아지도 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3- 아지도 -1-N-메탄술폰아미드 파롬아민 (화합물 23; 도 5)의 제조:
Figure pct00061
화합물 23을 화합물 16 (0.37 그램, 0.364 mmol) 및 MeNH2의 용액 (EtOH 중 33% 용액, 10 ml)을 사용하여 화합물 19의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.230 그램 (98%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 6.04 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 4.02 (dd, 1H, J = 6.8, 3.3 Hz, H-6), 3.95 - 3.89 (m, 2H, H-3, H-5), 3.29 (dd, 1H, J = 10.0, 8.7 Hz, H-4), 3.08 (dd, 1H, J = 10.6, 4.4 Hz, H-2), 1.21 (d, 3H, J = 6.0 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ 3.68 (t, 1H, J = 9.6 Hz, H-4), 3.61 (t, 1H, J = 8.5 Hz, H-5), 3.54 - 3.47 (m, 1H, H-1), 3.29 - 3.20 (m, 2H, H-3, H-6), 2.27 - 2.19 (m, 1H, H-2 eq), 1.42 (dd, 1H, J = 27.1, 11.5 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.30 (d, 1H, J = 0.5 Hz, H-1), 4.14 (d, 1H, J = 5.4 Hz, H-2), 4.08 (dd,1H, J = 7.7, 4.2 Hz, H-3), 3.72 (t,1H, J = 6.4 Hz, H-4), 3.67 - 3.60 (m, 1H, H-5), 1.33 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH 3 -C-5'). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 3.01 (s, 3H, NHSO2-CH 3 ).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 109.27 (C-1"), 95.81 (C-1'), 84.65 (C-4"), 84.53 (C-5), 75.12 (C-2"), 74.94 (C-4), 74.83 (C-6), 73.73 (C-3'), 72.77 (C-4'), 71.27 (C-3"), 71.15 (C-5'), 67.51 (C-6"), 63.41 (C-2'), 60.37 (C-1), 59.27 (C-5"), 53.50 (C-3), 40.23 (NHSO2-CH3), 34.47 (C-2), 16.10 (CH 3 -C-5'), 14.66 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C20H34N10O12S ([M+H]-) m/e 638.61; 측정치 m/e 637.5.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"-(S)- 아지도 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3- 아지도 -1-N-아세트아미드 파롬아민 (화합물 24; 도 5)의 제조:
Figure pct00062
화합물 24를 화합물 17 (1.6 그램, 1.6 mmol) 및 MeNH2의 용액 (EtOH 중 33% 용액, 10 ml)을 사용하여 화합물 19의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.820 그램 (81%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 6.07 (d,1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.06 - 4.00 (m, 1H, H-6), 3.98 - 3.91 (m, 2H, H-3, H-5), 3.31 (dd, 1H, J = 10.0, 8.8 Hz, H-4), 3.09 (dd, 1H,J = 10.6, 4.5 Hz, H-2), 1.23 (d, 3H, J = 5.0 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 3.81 - 3.74 (m, 1H, H-1), 3.73 - 3.68 (m, 1H, H-4), 3.68 - 3.61 (m, 1H, H-3), 3.56 - 3.48 (m, 1H, H-3), 3.32 (dd, 1H, J = 10.0, 9.4 Hz, H-6), 2.12 (dt, 1H, J = 12.1, 4.1 Hz, H-2 eq), 1.35 (dd, 1H, J = 25.9, 12.6 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.30 (s, 1H, H-1), 4.14 (d, 1H, J = 5.3 Hz, H-2), 4.11 - 4.06 (m, 1H, H-3), 3.73 (t, 1H, J = 5.8 Hz, H-4), 3.66 (dd, 1H, J = 11.5, 3.6 Hz, H-5), 1.34 (d, 3H,J = 6.7 Hz, CH 3 -C-5').
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 108.70 (C-1"), 95.10 (d,C-1'), 84.38 (C-5), 83.97 (C-4"), 74.56 (C-5"), 74.51 (C-2"), 74.04 (C-4), 73.12 (C-3'), 72.21 (C-6), 70.70 (C-3"), 70.52 (C-6'), 66.96 (C-6"), 62.81 (C-2'), 59.97 (C-3), 58.70 (s), 48.67 (C-1), 47.23 (C-4'), 31.82 (C-2), 20.80 (Ac), 15.51 (CH3-C-6'), 14.05 (CH 3 -C-5").
MALDI TOFMS: C21H40N4O11 ([M+Na]+) m/e 602.56; 측정치 m/e 625.23.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"-(S)- 아지도 -5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3- 아지도 -1-N-벤즈아미드 파롬아민 (화합물 25; 도 5)의 제조:
Figure pct00063
화합물 25를 화합물 18 (0.422 그램, 0.405 mmol) 및 MeNH2의 용액 (EtOH 중 33% 용액, 10 ml)을 사용하여 화합물 19의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 0.260 그램 (96%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 6.11 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.07 - 4.03 (m, 1H, H-6), 4.01 - 3.93 (m, 2H, H-3, H-5), 3.33 (dd, 1H, J = 10.0, 8.8 Hz, H-4), 3.14 - 3.07 (m, 1H, H-2), 1.24 (d, 3H, J = 6.1 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 4.04 (ddd, 1H, J = 11.1, 10.0, 3.8 Hz, H-1), 3.80 - 3.72 (m, 1H, H-4), 3.72 - 3.65 (m, 1H, H-5), 3.65 - 3.55 (m, 1H, H-3), 3.51 (dd, 1H, J = 10.6, 8.2 Hz, H-6), 2.23 (dt, 1H, J = 11.8, 3.6 Hz, H-2 eq), 1.57 - 1.47 (m, 1H, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.33 (s, 1H, H-1), 4.17 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H-2), 4.14 - 4.07 (m, 1H, H-3), 3.76 - 3.72 (m, 1H, H-4), 3.66 (dd, 1H, J = 6.4, 5.6 Hz, H-5), 1.35 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3 -C-5'). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.84 (d,2H, J = 8.6 Hz, Ar), 7.54 (t,1H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.46 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 169.04 (카르보닐), 134.16 (Ar), 131.53 (Ar), 128.05 (Ar), 126.97 (Ar), 109.54 (C-1"), 95.76 (C-1'), 85.02 (C-5), 84.82 (C-4"), 75.23 (C-2"), 75.15 (C-4), 74.46 (C-3'), 73.72 (C-4'), 72.86 (C-6), 71.32 (C-3"), 71.16 (C-5'), 67.61 (C-6'), 63.44 (C-2'), 60.69 (C-3), 59.34 (C-5"), 49.85 (C-1), 32.36 (C-2), 16.16 (CH3-C-6'), 14.63 (CH 3 -C-5').
MALDI TOFMS: C26H36N10O11 ([M+Na]+) m/e 664.62; 측정치 m/e 687.25.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"-아미노-5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3-아미노-1-N-페닐술폰아미드 파롬아민 (NB74-N1PhS; 도 2 및 5)의 제조:
Figure pct00064
화합물 19 (0.148 그램, 0.243 mmol)를 THF (5 ml) 및 수성 NaOH (0.1 M, 1.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 PMe3 (THF 중 1M 용액, 4 ml)을 첨가하였다. 반응의 전개를 TLC [CH2Cl2/MeOH/H2O/MeNH2 (EtOH 중 30% 용액), 10:15:6:15]에 의해 모니터링하였으며, 이는 5시간 후에 완료를 지시하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼을 EtOAc, THF 및 MeOH로 세척하였다. 생성물을 80% MeOH 중 20% MeNH2 용액 (EtOH 중 30% 용액)의 혼합물로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시키고; 적은 부피의 물에 재-용해시키고, 앰버라이트 CG50 (NH4 + 형태)의 짧은 칼럼을 통해 통과시켰다. 칼럼을 먼저 H2O, MeOH/H2O, MeOH 및 H2O로 세척하였다. 이어서, 생성물을 MeOH/H2O/NH4OH (80:10:10)의 혼합물로 용리하여 화합물 NB74- N1PhS (67 mg, 51%)를 제공하였다. 저장 및 생물학적 시험을 위해 NB74- N1PhS를 그의 술페이트 염 형태로 전환시키는데: 유리 염기를 물에 용해시키고, pH를 H2SO4 (0.1 N)를 사용하여 7로 조정하고, 동결건조시켰다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.16 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 4.04 (dd, 1H, J = 5.1, 2.2 Hz, H-6), 3.74 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz, H-5), 3.52 - 3.45 (m, 1H, H-3), 3.19 - 3.13 (m, 1H, H-4), 2.59 (q, 1H, J = 6.2 Hz, H-2), 1.15 (d, 3H, J = 5.9 Hz, 1H, CH 3 -C-6). 고리 II: δ 3.49 (t, 1H, J = 9.1 Hz, H-5), 3.35 - 3.27 (m, 2H, H-4, H-6), 3.17 - 3.08 (m, 1H, H-1), 2.74 - 2.64 (m, 1H, H-3), 1.84 (dd, 1H, J = 8.7, 4.0 Hz, H-2), 1.23 (m,1H, H-2) 고리 III: δ = 5.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H-1), 4.06 (dd, 1H, J = 6.6, 3.1 Hz,H-2), 3.91 - 3.88 (m, 1H,H-3), 3.88 - 3.83 (m, 1H, H-4), 2.96 (dd, 1H, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H,H-5), 2.77 (dd, 1H, J = 13.2, 7.5 Hz, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.89 - 7.86 (m, 2H, Ph), 7.60 - 7.55 (m, 1H, Ph), 7.52 (dd, 2H, J = 10.2, 4.7 Hz, Ph).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 143.12 (Ph 4o), 133.54 (Ph), 130.15 (Ph), 127.96 (Ph), 111.18 (C-1"), 101.60 (C-1'), 85.81 (C-5), 85.69 (C-4), 83.47 (C-4"), 76.73 (C-6), 76.45 (C-5'), 76.34 (s), 74.92 (C-3'), 73.53 (C-4'), 72.69 (C-3"), 67.75 (C-6'), 57.54 (C-2'), 55.53 (C-1), 51.95 (C-3), 44.78 (C-5"), 36.75 (C-2), 16.55 (CH3-C-6'). MALDI TOFMS C22H33N7O13S ([M+H]+) m/e 608.66; 측정치 m/e 609.06.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"-아미노-5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3-아미노-1-N-아세트아미드 파롬아민 (NB74-N1Ac; 도 2 및 5)의 제조:
Figure pct00065
화합물 NB74- N1Ac를 화합물 20 (278 mg, 0.544mmol), THF (5 ml), NaOH (0.1 M, 1.5 ml) 및 PMe3 (THF 중 1M 용액, 4ml)을 사용하여 화합물 NB74- N1PhS의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 74 mg (29%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.15 (d,1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.09 - 4.01 (m, 1H, H-6), 3.77 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz,H-5), 3.49 (td, 1H, J = 10.0, 1.5 Hz, H-3), 3.15 (dd,1H, J = 9.5, 9.1 Hz, H-4), 2.62 - 2.55 (m, 1H, H-2), 1.14 (d, 3H, J = 5.5 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 3.75 - 3.67 (m, 1H,H-1), 3.53 - 3.45 (m, 1H, H-5), 3.37 - 3.28 (m, 2H,H-4, H-6), 2.81 - 2.73 (m, 1H,H-3), 1.91 - 1.90 (m, 1H,H-2), 1.25 - 1.13 (m, 1H, H-2). 고리 III: δ = 5.19 (d,1H, J = 2.8 Hz, H-1), 4.04 (dd,1H, J = 5.1, 2.3 Hz, H-2), 3.92 - 3.87 (m, 1H, H-3), 3.87 - 3.82 (m, 1H, H-4), 2.98 - 2.92 (m, 1H, H-5), 2.80 - 2.73 (m, 1H, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 1.90 (s, 3H, Ac).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ) : δ = 173.41 (아미드), 111.13 (C-1"), 101.75 (C-1'), 86.18 (C-4), 86.05 (C-5), 83.65 (C-4"), 83.55 (C-3'), 76.82 (C-6), 76.49 (C-2"), 76.29 (C-5'), 73.55 (C-4'), 72.63 (C-3"), 67.68 (C-6'), 57.62 (C-2'), 52.26 (C-3), 51.18 (C-1), 44.73 (C-5"), 30.78 (C-2), 18.38 (Ac), 16.47 (CH3-C-6').
MALDI TOF MS: C20H32N10O11 ([M+H]+) m/e 510.54; 측정치 m/e 511.14.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"-아미노-5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3-아미노-1-N-메탄술폰아미드 파롬아민 (NB74-N1MeS; 도 2 및 5)의 제조:
Figure pct00066
화합물 NB74- N1MeS를 화합물 21 (0.426 그램, 0.68 mmol), THF (10 ml), 수성 NaOH (0.1 M, 2 ml) 및 PMe3 (THF 중 1M 용액, 2 ml)을 사용하여 화합물 NB74-N1PhS의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 150 mg (40%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.23 (d, 1H, J = 2.8 Hz, H-1), 4.12 (dd, 1H, J = 6.2, 2.6 Hz, H-6), 3.82 (dd,1H, J = 10.0, 2.9 Hz, H-5), 3.58 - 3.52 (m, 1H, H-3), 3.25 - 3.16 (m, 1H, H-4), 2.69 - 2.64 (m, 1H, H-4), 1.20 (d, 3H, J = 1.0 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 3.58 - 3.52 (m, 1H,H-5), 3.34 (dt, 2H, J = 18.2, 8.3 Hz, H-4, H-6), 3.28 - 3.21 (m, 1H, H-1), 2.90 - 2.78 (m, 1H, H-3), 2.15 - 2.09 (m, 1H, H-2 eq), 1.38 - 1.29 (m, 1H, H-2, ax). 고리 III: δ = 5.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H-1), 4.13 - 4.10 (m, 1H, H-2), 3.98 - 3.94 (m, 2H, H-3, H-4), 3.09 (dd,1H, J = 12.6, 2.6 Hz, H-5), 2.92 - 2.84 (m, 1H, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 3.02 (s, 3H, NHSO2-CH 3 ).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 109.99 (C-1"), 100.09 (C-1'), 84.92 (C-5), 84.21 (C-4), 81.48 (C-3"), 75.33 (C-3), 75.19 (C-6'), 75.06 (C-5'), 73.17 (C-3'), 72.08 (C-4'), 71.20 (C-4"), 66.21 (C-2"), 55.94 (C-2'), 54.03 (C-5"), 50.58 (C-1), 48.16 (C-6), 42.93 (NHSO2-CH3), 36.49 (C-2), 15.03 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C19H38N4O12S ([M+H]+) m/e 546.59; 측정치 m/e 547.2.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5"-아미노-5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3-아미노-1-N-벤즈아미드 파롬아민 (NB74-N1Bz; 도 2 및 5)의 제조:
Figure pct00067
화합물 NB74- N1Bz를 화합물 22 (0.25 그램, 0.38 mmol), THF (5 ml), NaOH (0.1 M, 1.5 ml) 및 PMe3 (THF 중 1M 용액, 2 ml)을 사용하여 화합물 NB74- N1PhS의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 114 mg (52%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ) 고리 I: δ = 5.26 (d, 1H, J = 2.8 Hz, H-1), 4.16 (dd,1H, J = 7.0, 2.0 Hz, H-6), 3.87 (dd, 1H, J = 9.9, 3.0 Hz, H-5), 3.60 (t, 1H, J = 9.5 Hz, H-3), 3.30 - 3.23 (m, 1H, H-4), 2.67 (dd, 1H, J = 10.3, 4.7 Hz, H-2), 1.23 (d, 1H, J = 5.1 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 4.10 - 4.02 (m, 1H, 3-H), 3.63 (ddd, 2H, J = 5.9, 2.0, 1.0 Hz, H-4, H-5), 3.47 - 3.41 (m, 1H, H-6), 2.97 - 2.88 (m, 1H, H-1), 2.09 (ddd, 1H, J = 3.8, 2.5, 0.7 Hz, H-2 eq), 1.43 (dt, 1H,J = 26.9, 6.7 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H-1), 4.14 (dd, 1H, J = 5.3, 2.1 Hz, H-2), 4.00 - 3.96 (m, 1H, H-3), 3.93 (dd, 1H,J = 5.4, 3.8 Hz, H-4), 3.01 (dd, 1H, J = 13.4, 4.0 Hz, H-5), 2.84 (dd, 1H, J = 12.8, 7.7 Hz, H-5). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.84 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ph), 7.52 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Ph), 7.44 (t, 2H, J = 7.5 Hz, Ph).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 168.98 (아미드), 134.34 (Ph), 131.24 (Ph), 128.07 (Ph), 127.02 (Ph), 109.66 (C-1"), 100.42 (C-1'), 84.93 (C-4), 84.66 (C-6), 82.41 (C-4"), 75.39 (C-5'), 75.04 (C-2"), 74.60 (C-4), 73.65 (C-3'), 72.19 (C-4'), 71.26 (C-3"), 66.35 (C-6'), 56.26 (C-2'), 50.93 (C-1), 50.36 (C-3), 43.50 (C-5"), 34.53 (C-2), 15.18 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C25H40N4O11 ([M+H]+) m/e 572.27; 측정치 m/e 573.22.
6'-(R)- 메틸 -5-O-[5"-(S)-아미노-5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 ]-2',3-아미노-1-N-벤즈아미드 파롬아민 (NB124-N1MeS; 도 2 및 5)의 제조:
Figure pct00068
화합물 NB124- N1MeS를 화합물 23 (0.230 그램, 0.358 mmol), THF (5 ml), 수성 NaOH (0.1 M, 2 ml) 및 PMe3 (THF 중 1M 용액, 2 ml)을 사용하여 화합물 NB74-N1PhS의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 117mg (58%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.22 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 4.16 - 4.04 (m, 1H, H-4), 3.81 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz, 1HH-5), 3.53 - 3.48 (m, 1H, H-3), 3.21 (dd, 1H, J = 10.2, 8.7 Hz, H-6), 2.62 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz, H-2), 1.20 (d, 3H, J = 5.8 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 3.54 (t, 1H, J = 9.1 Hz, H-5), 3.35 (dt, 2H, J = 13.4, 9.3 Hz, H-4, H-6), 3.28 - 3.20 (m, 1H, H-1), 2.86 - 2.77 (m, 1H, H-3), 2.11 (dd, 1H, J = 8.5, 4.1 Hz, H-2 eq), 1.33 (dd, 1H, J = 26.2, 12.4 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.26 (d, 1H, J = 2.6 Hz, H-1), 4.08 (dd, 1H, J = 5.4, 2.4 Hz, H-2), 4.04 - 3.98 (m, 1H, H-3), 3.59 (dd, 1H, J = 7.3, 6.3 Hz, H-4), 2.99 (t, 1H, J = 7.1 Hz, H-5), 1.20 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CH 3 -C-5'). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 3.03 (s, 3H, NHSO2-CH 3 ).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 108.75 (C-1"), 100.26 (C-1'), 86.48 (C-4"), 84.55 (C-4), 83.75 (C-5), 75.31 (C-6), 74.99 (C-2"), 74.97 (C-5'), 73.88 (C-3'), 72.15 (C-6'), 71.07 (C-3"), 66.36 (C-4'), 56.22 (C-2'), 54.15 (C-1), 50.65 (C-3), 49.56 (C-5"), 40.39 (NHSO2-CH3), 36.69 (C-2), 17.29 (CH 3 -C-5'), 15.14 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C20H40N4O12S ([M+H2O]+) m/e 560.24; 측정치 m/e 561.2.
6'-(R)- 메틸 -5-O-(5-(R)-아미노-5- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 )-2',3-아미노-1-N-아세트아미드 파롬아민 (NB124-N1Ac; 도 2 및 5)의 제조:
Figure pct00069
화합물 NB124- N1Ac를 화합물 24 (0.820 그램, 1.36 mmol), THF (10 ml), 수성 NaOH (0.1 M, 2 ml) 및 PMe3 (THF 중 1M 용액, 2 ml)을 사용하여 화합물 NB74-N1PhS의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 370 mg (52%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.21 (d,1H, J = 4.8 Hz, H-1), 4.07 (qd, 1H, J = 6.4, 2.8 Hz, H-6), 3.77 (d,1H, J = 12.1 Hz, H-5), 3.47 (dd,1H, J = 10.4, 8.9 Hz, H-3), 3.15 (t, 1H, J = 9.4 Hz, H-4), 2.60 (dd, 1H, J = 10.0, 3.2 Hz, H-2), 1.14 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 3.71 (td, 1-H, J = 12.3, 4.1 Hz, H-5), 3.58 - 3.50 (m, 1H, H-6), 3.36 (dt, 2H, J = 19.3, 9.4 Hz, H-1, H-4), 2.82 (ddd, 1H, J = 13.3, 9.7, 4.0 Hz, H-3), 1.93 (dt, 1H, J = 7.4, 4.0 Hz, H-2 eq), 1.23 (q, 1H, J = 12.5 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.22 (s, 1H, H-1), 4.06 (dd, 1H, J = 4.3, 2.3 Hz, H-2), 4.00 - 3.95 (m, 1H, H-3), 3.64 (dd,1H, J = 8.9, 5.8 Hz,H-4), 3.11 (dd, 1H, J = 7.5, 6.4 Hz,H-5), 1.24 (d, 3H, J = 8.0 Hz, CH 3 -C-5').
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 172.08 (아미드), 109.46 (C-1"), 99.80 (C-1'), 85.02 (C-4), 84.22 (C-4"), 83.10 (C-3'), 75.41 (C-6'), 75.36 (C-5'), 74.93 (C-1), 73.27 (C-6), 72.01 (C-3"), 71.75 (C-5"), 66.09 (C-2"), 55.70 (C-2'), 50.65 (C-3), 50.29 (C-4'), 49.77 (C-5), 34.16 (C-2), 21.37 (Ac), 15.49 (CH 3 -C-5"), 14.93 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C21H40N4O11 ([M+H]+) m/e 524.56; 측정치 m/e 525.26.
6'-(R)- 메틸 -5-O-[5"-(S)-아미노-5"- 데옥시 -β-D- 리보푸라노스 ]-2',3-아미노-1-N-벤즈아미드 파롬아민 (NB124-N1Bz; 도 2 및 5)의 제조:
Figure pct00070
화합물 NB124- N1Bz를 화합물 25 (0.260 그램, 0.390 mmol), THF (5 ml), 수성 NaOH (0.1 M, 2 ml) 및 PMe3 (THF 중 1M 용액, 2 ml)을 사용하여 화합물 NB74-N1PhS의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 160 mg (70%)을 제공하였다.
1 H NMR ( 500 MHz , MeOD ): 고리 I: δ = 5.22 (d, 1H, J = 3.1 Hz, H-1), 4.09 (dd, 1H, J = 19.0, 8.6 Hz, H-3), 3.82 (dd, 1H, J = 10.0, 3.0 Hz, H-5), 3.53 - 3.47 (m, 1H, H-4), 3.19 (dd, 1H, J = 10.1, 8.8 Hz, H-6), 2.60 (dd, 1H, J = 11.1, 5.1 Hz, H-2), 1.18 (d, 3H, J = 5.3 Hz, CH 3 -C-6). 고리 II: δ = 4.05 - 3.95 (m, 1H, H-1), 3.57 (dd, 2H, J = 7.6, 4.3 Hz, H-6, H-5), 3.39 (dd, 1H, J = 12.6, 6.1 Hz, H-4), 2.92 - 2.82 (m, 1H, H-3), 2.03 (dd, 1H, J = 8.4, 4.0 Hz, H-2 eq), 1.37 (dd, 1H, J = 25.9, 12.5 Hz, H-2 ax). 고리 III: δ = 5.25 (d,1H, J = 2.3 Hz, H-1), 4.07 (dd, 1H, J = 5.4, 2.2 Hz, H-2), 4.00 - 3.95 (m, 1H, H-3), 3.58 - 3.53 (m, 1H, H-4), 2.98 - 2.91 (m, 1H, H-5), 1.16 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 -C-5'). 스펙트럼에서의 추가의 피크는 하기와 같이 확인되었다: δ = 7.81 (d,2H, J = 7.3 Hz, Ar), 7.50 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ar), 7.43 (t, 2H, J = 7.5 Hz, Ar).
13 C NMR ( 126 MHz , MeOD ): δ = 168.99 (카르보닐), 134.36 (Ar), 131.22 (Ar), 128.05 (Ar), 126.98 (Ar), 108.81 (C-1"), 100.33 (C-1'), 86.56 (C-4"), 84.92 (C-4), 83.87 (C-6), 75.36 (C-5'), 75.05 (C-2"), 74.46 (C-5), 73.96 (C-4'), 72.14 (C-6'), 71.14 (C-3"), 66.30 (C-3'), 56.30 (C-2'), 50.91 (C-3), 50.36 (C-1), 49.61 (C-5"), 34.59 (C-2), 17.34 (CH 3 -C-5'), 15.06 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C26H42N4O11 ([M+H]+) m/e 586.63; 측정치 m/e 587.29.
중간체 A (도 3 참조) 또는 화합물 2 (도 4 참조)로부터, 본원에서 수용자 B*로 표시되는, Set1 및 Set2 화합물을 제조하기 위한 수용자 화합물로서 추가로 활용될 수 있는 (본원에 기재된 바와 같이 각각의 위치에 히드록시-보호기 도입 시) N1-술포닐 변형된 슈도-디사카라이드 화합물을 제조하기 위한 대안적 합성 경로가 도 6에 도시되어 있다. 총 수율은 36%이다. 중간체 화합물 82 및 83, 및 수득된 화합물 84의 구조는 본원에 기재된 바와 같은 NMR 및 MS 측정을 사용하여 확증된다.
실시예 2
실시예 1의 화합물의 활성 및 독성
모든 시험된 아미노글리코시드는 그의 술페이트 염 형태로 사용하였다. 술페이트 염의 분자량 (그램/mol)은 하기와 같다:
NB74- N1PhS - 726.40, NB74- N1Ac - 581.62, NB74- N1MeS - 608.74, NB74- N1Bz - 634.23, NB124-N1MeS - 640.76, NB124-N1Ac - 559.28, NB124-N1Bz - 667.75.
번역초과 활성; 시험관내 연구:
상기 실시예 1에 기재된 바와 같은 Set1 및 Set2 화합물을 하기와 같이, 이중 루시페라제 리포터 검정 시스템을 사용하여 시험관내에서 그의 번역초과 활성에 대해 시험하였다.
시험되는 넌센스 돌연변이 또는 상응하는 WT 코돈, 및 4 내지 6개의 상류 및 하류 플랭킹 코돈을 포함하는, PCDH15, CFTR 및 IDUA cDNA로부터 유래된 DNA 단편을 상보적 올리고뉴클레오티드의 하기 쌍을 어닐링함으로써 생성하였다:
어셔 증후군 (PCDH15):
Figure pct00071
낭성 섬유증 (CFTR):
Figure pct00072
단편을 프레임 내 BamHI와 SacI (p.R3X 및 p.R245X) 또는 SalI와 SacI (나머지 모두) 제한 부위 사이의 p2Luc 플라스미드의 폴리링커로 삽입하였다. 시험관내 번역초과 검정을 위해, 시험되는 아미노글리코시드를 첨가하여, 수득된 플라스미드를 TNT 망상적혈구 용해물 신속 커플링 전사/번역 시스템을 사용하여 전사 및 번역시켰다. 루시페라제 활성을 30℃에서 90분의 인큐베이션 후, 이중 루시페라제 리포터 검정 시스템 (프로메가(Promega)™)을 사용하여 결정하였다. 정지 코돈 번역초과를 문헌 [Grentzmann et al. RNA 4, 479-486 (1998)]에 기재된 바와 같이 계산하였다.
어셔 증후군과 관련된 R3X 넌센스 돌연변이 (조기 UGA C 정지 코돈) 및 낭성 섬유증과 관련된 G542X (조기 UGA G 정지 코돈)를 보유하는 리포터를 사용하였고, 수득된 데이터는 도 7A-D에 제공되어 있다.
도 7A-D에서 알 수 있는 것처럼, NB74- Bz 및 NB124- Bz (데이터는 제시되지 않음)를 제외한, 모든 시험된 아미노글리코시드가 번역초과를 유도하였다. 시험된 아미노글리코시드 중에서, NB124- MeS가 모든 시험된 농도에서 최고 수준의 번역초과를 유도하였고, 그 다음은 NB74- MeS였다. R3X 넌센스 돌연변이의 경우에는, NB74-MeS가 NB74와 비교하여 약 1.5배 더 우수한 번역초과 활성을 나타내었고; NB124-MeS 또한 NB124보다 더 우수한 번역초과 활성을 나타내었다. G542X 돌연변이의 경우에는, 화합물 NB74- MeS 및 NB124- MeS가 각각 NB74 및 NB124와 비교하여 더 우수한 활성을 나타내며, 이는 메탄 술포닐 모이어티의 실질적인 영향을 확인시켜 준다.
수득된 데이터는, N1 위치에서의 메탄 술포닐 치환이 NB 화합물의 진핵 A 부위와의 상호작용에 기여하며, 그의 번역초과 효력을 유도한다는 것을 시사한다.
단백질 번역 억제 시험:
상기 실시예 1에 기재된 바와 같은 Set1 및 Set2 화합물을 추가로 하기와 같이, 진핵 번역을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다.
진핵 시험관내 번역 억제를 제조업체 프로토콜에 따라, 루시페라제 T7 대조군 DNA 플라스미드 (프로메가)와 함께 TNT® T7 신속 커플링 전사/번역 시스템을 사용하여 정량화하였다. 다양한 농도의 시험되는 아미노글리코시드를 함유하는 번역 반응물 (25 μL)을 60분 동안 30℃에서 인큐베이션하고, 5분 동안 얼음 상에서 냉각시키고, 희석 시약으로 희석하고, 96-웰 플레이트로 옮겼다. 원핵 및 진핵 시스템 둘 다에서 루시페라제 검정 시약 (50μL; 프로메가)의 첨가 직후에 발광을 측정하고, 광 방출을 FLx800 형광 마이크로플레이트 리더 (바이오텍(Biotek))로 기록하였다. 반수-최대 억제 농도 (IC50) 값을 Grafit 5 소프트웨어를 사용하여, 농도-반응 곡선을 적어도 2개의 독립 실험의 데이터에 피팅함으로써 수득하였다.
수득된 데이터는 표 1에 제공되어 있다.
표 1
Figure pct00073
표 1에 제시된 바와 같이, NB74- MeS (IC50 =8.35 μM) 및 그의 모 구조 NB74 (IC50 =14.31 μM)의 IC50 값을 비교하면 NB74- MeS가 진핵 리보솜에 대해 1.7-배 더 특이적이라는 것을 지시하고, 반면 NB74- Bz (IC50 =754.77μM)는 NB74보다 진핵 리보솜에 대해 54배 덜 특이적이다. 이러한 종합 데이터는, NB74- MeS의 상승된 번역초과 활성에 대한 메틸 술포닐 기의 관찰된 영향이 진핵 리보솜에 대한 그의 증가된 특이성과 연관있다는 것을 시사한다.
무세포 검정에서의 번역초과 활성:
레닐라 및 반딧불이 루시페라제 사이에서, 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절 (CFTR) 돌연변이 S466X 또는 야생형 서열을 보유하는 이중 루시페라제 플라스미드를 시험관내에서 토끼 망상적혈구 (TNT 믹스)를 사용하여 전사 및 번역시키고, 이어서 반딧불이 및 레닐라 루시페라제의 기능성 활성에 대해 시험하였다. WT 플라스미드는 반딧불이 및 레닐라 루시페라제 둘 다를 발현하였고, 반면 돌연변이체 플라스미드는 삽입된 서열에서 발견되는 정지 코돈 때문에 레닐라 루시페라제만을 발현하였다. 번역초과 검정을 시험관내 전사/번역 반응 혼합물에 화합물을 첨가함으로써, 시험 화합물 및 대조군에 대해 수행하였다.
낭성 섬유증 (CFTR):
Figure pct00074
NB74- MeS 및 NB124- MeS에 의해 유도된 번역-초과 활성을 이중 루시페라제 검정 데이터로부터, WT 및 돌연변이체 플라스미드 둘 다로부터의 결과 및 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00075
하기 파라미터를 또한 WT 및 돌연변이체 플라스미드 둘 다에 대한 이중-루시페라제 검정 결과로부터 계산하였다:
(i) 번역 억제 (TI; μM): NB74- MeS 및 NB124- MeS에 의한 리보솜의 번역 억제 정도를, 상대 광 단위 (RLU) 대 로그 NB74- MeS 및 NB124- MeS 몰 농도의 플롯에 대한 비선형 회귀 곡선 피팅에 의해 WT 플라스미드의 레닐라 생물발광 값에서의 감소를 사용하여 계산하였다 (Find ECanything 분석, GraphPad PRISM, 버전 7).
(ii) NB74- MeS 및 NB124- MeS 번역초과 효력 (EC50, μM): NB74- MeS 및 NB124-MeS의 번역초과 활성을 돌연변이체 플라스미드에서의 레닐라 루시페라제 활성에 대해 정규화된 반딧불이 루시페라제 활성으로서 제공하였다. 정규화된 반딧불이 값을 로그 몰 NB74- MeS 및 NB124- MeS 농도에 대해 플롯팅하고, 곡선을 4 파라미터 비선형 회귀 (GraphPad PRISM 소프트웨어, 버전 7)를 사용하여 피팅하였다. 고농도에서의 NB74- MeS 및 NB124- MeS는 번역 억제를 유발하며, 이는 추가의 용량 증량을 허용하지 않는다. 따라서, EC50 계산을 가능하게 하기 위해, 값의 범위를 TI80 (상기에서 결정됨)보다 적은 NB74-MeS 및 NB124-MeS 농도까지 취하였다.
(iii) 번역초과 효율은 NB74- MeS 및 NB124- MeS 처리 및 비-처리된 돌연변이체 플라스미드 사이의 반딧불이 루시페라제 활성에서의 배수-증가로서 제공된다. 배수 증가는 야생형 대조군 플라스미드에서의 정상 상태 레닐라 활성의 ≤ 20%의 억제를 제시하는 NB74- MeS 및 NB124- MeS 농도로 계산하였다.
(iv) WT의 % 번역초과는 돌연변이체 플라스미드의 FF/레닐라를 WT 플라스미드의 FF/레닐라로 나눈 백분율로서 계산된다.
낭성 섬유증 S466X 넌센스 돌연변이와 함께 NB74- MeS 및 NB124- MeS를 인큐베이션하면 무세포 검정에서 용량-반응 저해가 초래되었다 (데이터는 제시되지 않음). 계산된 TI80 값은 NB74- MeS의 경우에는 16 μM이고 NB124- MeS의 경우에는 1 μM이었다. 계산된 TI50 값은 NB74- MeS의 경우에는 > 16 μM이고 NB124- MeS의 경우에는 2 μM이었다.
하기 표 2는 본 발명의 실시양태에 따른 2종의 예시적인 화합물 NB74- MeS 및 NB124-MeS에 대해 0-16 μM의 농도 범위에서 수행된 낭성 섬유증 S466X 넌센스 돌연변이 저해 용량-반응 무세포 검정의 결과를 제공한다. 표 2에 제공된 데이터는, 증량 용량에서의 NB74- MeS 및 NB124- MeS의 인큐베이션이 대조군 (비-처리된 세포 추출물)과 비교하여 번역-초과에서의 실질적인 증가 (약 2-배 내지 약 10-배)를 초래하며, 야생형 대조군 플라스미드와 비교하여 9-17% 번역-초과를 초래하였다는 것을 입증한다.
표 2
Figure pct00076
* MUT 대조군 대비
** WT 대비
이들 데이터는, N1 위치에서의 술포닐 모이어티의 포함이 아미노글리코시드의 생물학적 활성에 확연한 효과를 미친다는 발견을 추가로 증명한다.
와우 외식편에서의 독성 검정:
Set1 및 Set2 화합물의 이독성 잠재성을, 예를 들어, 문헌 [E. Shulman et al., J. Biol . Chem. 289(4), 2318-2330 (2014)]에 기재된 바와 같이 와우 외식편으로 시험하였다. 이독성은 하기와 같이, 와우의 외유모 세포로부터의 50%의 유모 세포 손실을 위해 필요한 AG 농도의 값으로서 측정되었다.
시험 화합물을 생후 2-3일의 CBA/J 마우스로부터의 코르티 기관의 외식편에서 청각 유모 세포에 대한 독성으로 스크리닝하였다. 절개된 조직을 1 ml의 무혈청 기초 배지 이글 (미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)) 플러스 무혈청 보충제 (오리건주 유진 소재의 인비트로젠(Invitrogen)), 1% 소 혈청 알부민, 2 mM 글루타민, 5 mg 글루코스/ml 및 10 단위 페니실린/ml 중에 편평한 표면 표본으로서 콜라겐-코팅된 인큐베이션 디쉬에 올려두었다. 외식편을 5시간 동안 인큐베이션하고 (37℃, 5% CO2), 외식편이 잠기도록 추가로 1 ml의 배양 배지를 첨가하였다. 48시간의 계속된 예비-인큐베이션 후, 배양 배지를 명시된 농도의 시험 화합물을 함유하는 새로운 배지로 교체하였다. 추가로 72시간의 인큐베이션 후, 외식편을 PBS로 3번 세척하고, 4℃에서 4% (v/v) 파라포름알데히드 중에 밤새 고정시키고, 이어서 PBS 중 0.3% (v/v) 트리톤 X-100으로 30분 동안 투과시켰다. 시편을 실온에서 10분 동안 PBS로 3번 세척하고, 실온에서 1시간 동안 또는 4℃에서 밤새, 로다민 팔로이딘 (1:100; 오리건주 유진 소재의 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))과 함께 인큐베이션하였다.
PBS로 여러 번 헹군 후, 외식편을 플루오로-겔 (펜실베니아주 하트필드 소재의 일렉트론 마이크로스코피 사이언시스(Electron Microscopy Sciences))과 함께 현미경 슬라이드 상에 탑재하고, 레이카 SP5 공초점 TCS 현미경 (독일 베츨라어 소재의 레이카(Leica))으로 영상화하였다. 유모 세포는 그의 부동섬모 다발 및 환상 F-액틴 고리의 팔로이딘-염색에 의해 확인되었다. 그의 존재 또는 부재를, 관측 시야에 중첩되어 있는 눈금자 (0.19 mm)가 장착된 에피형광 라이츠 오르토플랜 현미경 (독일 베츨라어 소재의 레이카)으로 50x 유침 대물렌즈를 사용하여 정량화하였다. 모든 유모 세포 열을 각각의 프레임 내에 종방향으로 배향시키고, 와우의 정점에서부터 그의 기부까지 카운팅하였다. 세포 카운트를 컴퓨터 프로그램에 입력하고, 규준 데이터베이스 (KHRI 세포와우도식, 버전 3.0.6, 미국 미시간주 앤 아버 소재의 미시간 대학교, 크레스지 청력 연구소)와 비교하고, 외식편의 전체 길이에 걸쳐 평균낸 퍼센트 유모 세포 손실로서 보고한다.
도 8 및 하기 표 3은 수득된 비교 용량-반응 곡선을 제공하며, 유모 세포의 50% 손실 (LC50 Coch)이 NB124- MeS의 경우에는 19 μM의 농도에서, 또한 NB74- MeS의 경우에는 61.77 μM의 농도에서 관찰되었다는 것을 제시한다. NB124 - MeS에 대해 수득된 값은 NB124 (LC50 Coch = 11.1 μM)보다 유리하다. NB124 - MeS의 이독성은 NB124보다 거의 2-배 더 낮다.
NB74-Ac 및 NB124-Ac는 둘 다 굉장히 낮은 이독성 잠재성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (둘 다의 LC50 Coch 값이 마이크로몰이 아닌, 밀리몰의 범위에 있음). 예를 들어, NB74의 아세테이트 치환의 경우에, 이독성은 세 자릿수 감소하였다 (NB74-Ac LC50 Coch =2.4 mM; NB74 LC50 Coch= 112 μM).
이들 데이터는 또한 NB74- PhS, NB74-Ac 및 NB124-Ac의 경우에, 이독성 데이터가 번역초과 활성 및 진핵 번역 억제 데이터와 직접적인 상관관계가 있다는 것을 제시한다. 이들 화합물의 와우독성은 진핵 리보솜에 대한 그의 낮은 친화도 때문에 유의하게 감소된다.
표 3
Figure pct00077
종합하면, 이들 데이터는 와우독성에 영향을 미치는 표적 MET 채널과 치환기의 전자적 및 입체적 상호작용 사이에 절묘한 균형을 이루어야 한다는 것을 시사한다. 그럼에도 불구하고, NB124- MeS에 대해 입증된 감소된 와우독성과 함께 관찰되는 증가된 번역초과 활성은 상당하며, 이로써 이것이 유망한 약물 후보라는 것을 시사한다.
NB124- MeS, NB124-Ac 및 NB124의 비교 이독성을 추가로 와우 세포 손실을 측정함으로써 시험하였고, 수득된 데이터는 도 9A-D에 제공되어 있다. 이들 도면에 제시된 바와 같이, F-액틴의 염색에 의해 와우의 기저 부분으로부터의 절편에서의 3열의 외유모 세포 (OHC) 및 1열의 내유모 세포 (IHC) 배열의 조직화된 윤곽이 드러났다 (도 9A 참조). 15 μM의 NB124- MeS의 존재 하에 상피의 구조는 정상 상태로 남아있고 대조군과 거의 구별이 되지 않으며, 이는 10%의 평균 손상을 지시한다 (도 9D 참조). 대조적으로, 15 μM의 NB124의 존재 하에서는 거의 완전한 유모 세포 손실이 있으며, 이는 80-90% 초과의 세포 손실을 지시한다 (도 9B 참조). 150 μM의 농도에서의 NB124-Ac의 경우에는 상피가 정상 상태로 남아있고 대조군과 구별이 되지 않았다 (도 9C 참조).
이들 연구에서 수득된 데이터는, N1 위치에서의 메탄 술포닐 기로의 치환이 화합물의 번역초과 활성에 유의한 기여를 한다는 것을 입증한다. 추가로, NB124-MeS는 그의 모체 NB124와 비교하여 그의 이독성 수준에서 유의한 감소를 제시하였다.
실시예 3
본 발명의 실시양태 중 일부에 따른 예시적인 6'-변형된 화합물
본 발명자들은 리슈마니아 A-부위 rRNA 서열에 결합된 G418의 최근 풀어낸 구조 (Shalev et al., PNAS 110, 13333-338, (2013)) 및 효모 리보솜에 결합된 G418의 구조 (M. Yusopov et al., Nature 513, 517-22 (2014))에 기반하여, 일부 모델링 연구를 수행하였다. 이들 연구는, 고리 I의 C6'-OH의 상응하는 카르복실산 또는 아미드 (C(=O)OH 및/또는 C(=O)NH2)로의 전환이 카르복실레이트/아미드와 G1408 잔기 사이에 강력한 정전기 및 또는 H-결합 상호작용을 형성함으로써 아미노글리코시드의 고리 I을 포유동물 리보솜에서의 G1408에 더 가깝게 할 수 있다는 것을 시사하였다. 이러한 가설은 6'-NH2를 갖는 화합물 (예컨대 네오마이신 및 겐타미신)이 리슈마니아 기생충에 대해 불활성이고, 6'-NH3+ (암모늄)과 G1408 사이의 정전기 반발에 의해 설명되는, 포유동물 리보솜에 대한 그의 활성/결합이 6'-OH를 갖는 화합물 (예를 들어 파로모마이신 및 G418)보다 유의하게 불량하다는 것을 제시하는 실험 데이터 (Shalev et al., PNAS 110, 13333-338, (2013)); 및 C6' 위치에서의 C(=O)OH 또는 C(=O)NH2를 특색으로 하는 이러한 슈도-디사카라이드 화합물이 이전에 합성되었으며 (Simonson et al., ChemBioChem 3, 1223-28, 2002), 모 파롬아민 (6'-OH)보다 약 두 자릿수 더 불량한 원핵 리보솜에 대한 IC50 값으로, 어떠한 항박테리아 활성도 갖지 않는 것으로 밝혀졌다는 것을 제시하는 실험 데이터에 의해 추가로 증명되었다.
이러한 화합물이 포유동물 리보솜과 관련하여 연구되지는 않았지만, 본 발명자들은 도 10에 도시된 바와 같은, 슈도 디- 및 트리-사카라이드 화합물을 고안하고 합성하였으며, 포유동물 세포질 A-부위 내 G1408 잔기와의 상호작용을 연구하였다.
도 11은 도 10에 도시된, 슈도 디-사카라이드 아미노글리코시드 NB160 및 NB161의 일반적 합성 경로를 제공한다.
하기 도 12는 도 10에 도시된, 새롭게 고안된 슈도 트리-사카라이드 아미노글리코시드 NB162-165의 일반적 합성 경로를 제공한다.
상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행된, R3X 돌연변이에 대한 도 10에 도시된 화합물의 예비 번역초과 활성 시험은, 이들 화합물이 낮은 번역초과 활성을 나타낸다는 것 (데이터는 제시되지 않음)을 제시하였다.
이는 또한 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행된 진핵 번역 시스템 검정에 의해 검증되었다. 포유동물 번역 시스템에 대해 측정된, 시험 화합물의 IC50 값은 불량한 억제를 제시하였다 (데이터는 제시되지 않음).
일련의 모델링, 도킹 및 분자 시뮬레이션 연구에서, C6' 위치에서의 카르복실산을 특색으로 하는 화합물에서 카르복실레이트와 N5"-암모늄 사이의 내부 염 가교 형성이 일어나며, 이는 리간드와 RNA 숙주의 결합 상호작용을 유의하게 변경시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4
본 발명의 실시양태 중 일부에 따른 예시적인 4'-변형된 화합물
그의 이독성 효과를 제거하면서, 그의 강력한 번역초과 활성을 보존하기 위한 아미노글리코시드의 신규 구조를 고안하려는 계속된 시도에서, 본 발명자들은 O4'에서 또는 O4' 및 O6' 위치에서 변형된 파로모마이신 유도체의 감소된 이독성에 관한 최근 보고를 고려하였다 (문헌 [Perez-Fernandez, D. et al. at. Nature Commun. 5, 3112 (2014); Duscha, S. et al., MBio, 2014, 5(5), p. e01827-14] 참조). 카나마이신 상의 유사한 4'-O-알킬화는 파로모마이신의 경우에서처럼 증가된 리보솜 선택성 및 감소된 독성을 초래하지 않았다는 것이 주지된다 (문헌 [Kato, T. et al. ACS Infect. Dis. 1, 479-486 (2016)] 참조).
본 발명자들은, 이전에 기재된 NB74 및 NB124 슈도 트리-아미노글리코시드에 기반하여, 각각 임의적으로 상기 실시예 1에 기재되었으며 도 14에 도시된 바와 같이 N1-치환 (예를 들어, N1-메틸술포닐 치환)과 조합된 (본원에서 또한 Set5 및 Set6 화합물로서 지칭됨), 도 13에 도시된 바와 같은, O4' 위치에서의 변형 (본원에서 또한 Set4 화합물로서 지칭됨) 또는 O4' 및 O6' 위치에서의 변형 (본원에서 또한 Set3 화합물로서 지칭됨)을 특색으로 하는 일련의 화합물을 고안하였다.
도 13에 예시된 바와 같이, 새롭게 고안된 구조는, 예를 들어, 모체 NB74 및 NB124의, Set3에서의 4',6'-에틸리딘으로의 변형 (화합물 61 및 63) 또는 4',6'-벤질리딘으로의 변형 (화합물 62 및 64), 또는 Set4에서의 4'-O-에틸로의 변형 (화합물 65 및 67) 또는 4'-O-프로필로의 변형 (화합물 66 및 68)을 포함한다.
도 15는 Set3 화합물의 일반적 합성 경로를 제공한다.
간략하게 설명하면, Set3 구조의 합성을 위해, 상업용 G418을 먼저 상기 문헌 [Nudelman et al. 2010]에 기재된 바와 같은 화학적 단계에 따라 2 화학적 단계 (산 가수분해 및 퍼아지드화)로 중간체 A (도 3 참조)로 전환시킨다. 4',6'-히드록실에서의 시클릭 아세탈 형성 후에, 선택적 아세틸화가 이어져 수용자 C를 제공한다. 이전에 기재된 트리클로로아세트아미드 공여자 (상기 문헌 [Nudelman et al. 2006])와의 커플링 반응 후에, 2 탈보호 단계가 이어져 Set3 구조를 제공한다.
Rw가 Ph (화합물 72) 또는 파라-메톡시페닐 (PMP; 화합물 74)인, 예시적인 수용자 C를 제조하는 예시적인 방법이 도 16에 제공되어 있으며 하기에 기재된다.
간략하게 설명하면, 공통의 중간체 2를 상업용 G418로부터 이전에 기재된 바와 같은 [Nudelman et al. Bioorganic Med . Chem . 18, 3735-3746 (2010)] 2 화학적 단계 (산 가수분해 및 퍼아지드화)로 수득하였다. 이어서, 중간체 2를 벤즈알데히드 디메틸 아세탈로의 또는 p-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈로의 선택적 아세틸화에 의해 4',6'-히드록실에서의 시클릭 아세탈 형성에 적용하여, 각각 선택적으로 보호된 71 또는 73을 제공하였다. 이어서, 이들 두 아세탈을 개별적으로 저온에서의 아세트산 무수물과의 반응에 의해, 상응하는 공통의 수용자 72 및 74로 전환시켰다.
공여자 75 및 76 (도 16의 삽도에 제시됨)을 이전에 기재된 바와 같이 [Joseph et al. Chem. Commun. 51, 104-106 (2015)] 제조하였다.
이어서, 각각의 수용자 72 및 74의 공여자 75 또는 공여자 76과의 커플링을 이전에 기재된 절차를 사용하여 실시한다.
도 17에 제공된 바와 같이, 유사한 순서의 단계를 Set4 구조의 어셈블리를 위해 수행한다.
간략하게 설명하면, 중간체 A를 먼저 파로모마이신에 대해 이전에 보고된 것 (Perez-Fernandez, D. et al. at. Nature Commun . 5, 3112 (2014); Duscha, S. et al., MBio, 2014, 5(5), p. e01827-14)과 유사한 순서의 단계를 사용함으로써 중간체 D로 전환시킨다. 이어서, 중간체 D를 C4' 위치의 다양한 알킬화 및 CAN 또는 DDQ로의 PMB 보호의 선택적 제거에 이어, 아세틸화에 의해 공통의 수용자 E로 전환시켜, 고리 III의 자유로운 부착을 위한 C5-OH를 함유하는 목적하는 수용자를 제공한다. 이어서, 트리클로로아세트이미데이트 공여자의 커플링 및 2 탈보호 단계가 Set4 화합물을 제공한다.
대안적 합성 경로가 도 18A 및 18B에 제공되어 있다. 간략하게 설명하면, 시클릭 아세탈 71 및 73 (각각, 도 16 참조)을 먼저 완전히 보호된 중간체 아세탈 77 및 79로 각각 전환시킨 다음, 이들을 시클릭 벤질리덴 아세탈의 선택적 개환에 적용하여 각각 화합물 78 및 80을 제공한다.
또 다른 대안적 절차에서, 71 및 73에서의 시클릭 아세탈을 제거하여 상응하는 4',6'-디올을 수득하고, 이어서 이를 4' 위치에 알킬 기를 도입하기 위해 요구되는 염기성 조건 하에 안정한 벌키 보호기로의 엑소시클릭 6'-OH의 선택적 보호에 적용한다.
도 14는 본원에서 Set5 및 Set6 구조로 집합적으로 지칭되는 화합물을 제공하기 위해, 본원에 기재된 바와 같은 Set1 및 Set2에서 도입된 구조적 변형 (예를 들어, N1-SMe 변형)을 본원에 기재된 바와 같은 Set3 및 Set4에서 제시된 구조적 변형과 조합한 화학 구조를 제공한다.
도 19는 Set5 및 Set6의 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 경로를 제공한다. 간략하게 설명하면, 상업적으로 입수가능한 G418을 먼저 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이, 고리 II의 N1 위치 상에서 메탄 술포닐 치환을 함유하는 중간체 F로 전환시킨다. 다음에, 중간체 F를 추가로 알킬화하여 공통의 수용자 G 및/또는 H 시리즈를 제조하고, 이어서 이를 후속적으로 본원에 이미 기재된 바와 같이, 제3 고리의 트리클로로아세트이미데이트 공여자와 커플링한다. 이어서, 2 단계 탈보호가 Set5 및 Set6의 화합물을 제공한다.
도 20은 예시적인 수용자 G로서, 화합물 86의 제조를 위한 예시적 합성 경로를 제공한다.
간략하게 설명하면, 아민 2를 제조하고, 이어서 상기에 기재되었으며 도 6에 제시된 바와 같이, 상응하는 N1-메탄술포네이트 84로 전환시켰다. 화합물 85를 제공하기 위한 벤질리덴 보호 후에, 알코올의 선택적 보호가 이어져 우수한 단리 수율로 예시적인 수용자 G인 화합물 86을 수득하였다. 수용자 H는, 예를 들어, 화합물 84로부터 유사하게 제조된다. Set3, Set4, Set5 및 Set6의 화합물 (상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 그의 술페이트 염으로서 저장됨)을, 모 참조 화합물로서 화합물 NB74 및 NB124를 사용하여, 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이, 비교 번역초과 활성 검정, 번역 억제 검정 및 독성 시험에 적용한다. 우수한 번역초과 활성 및 낮은 세포독성을 나타내는 화합물을 이어서 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 와우독성 시험에 적용한다.
본 발명이 그의 구체적 실시양태와 관련하여 기재되어 있지만, 많은 대안, 변형 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이라는 것은 분명하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 취지 및 넓은 범주 내에 포함되는 모든 이러한 대안, 변형 및 변경을 포괄하도록 의도된다.
본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 본원에 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 같은 정도로, 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 추가로, 본 출원에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 섹션 표제가 사용되는 경우에, 이들이 반드시 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (52)

  1. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00078

    또는 그의 제약상 허용되는 염:
    여기서:
    파선은 R 배위 또는 S 배위인, 위치 6'의 입체-배위를 지시하고;
    R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 ORx로부터 선택되고, 여기서 Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R2는 상기 ORx이며 R3과 함께 디옥산을 형성하고;
    R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 ORy로부터 선택되고, 여기서 Ry는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R3은 상기 ORy이며 R2와 함께 디옥산을 형성하고;
    R4-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
    R7-R9는 각각 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택되며,
    단, R7-R9 중 적어도 하나는 술포닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R7이 상기 술포닐인, 화학식 Ia에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00079

    여기서:
    R1-R6, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, R'가 비치환된 알킬 및 비치환된 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R'가 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 각각 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 ORx이고, Rx가 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 ORy이고, Ry가 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 함께 디옥산을 형성하는 것인 화합물.
  9. 화학식 I*에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00080

    또는 그의 제약상 허용되는 염:
    여기서:
    파선은 R 배위 또는 S 배위인, 위치 6'의 입체-배위를 지시하고;
    R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
    R2는 ORx이고, 여기서 Rx는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되고;
    R3은 ORy이고, 여기서 Ry는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 알크아릴로부터 선택되고;
    R4-R6은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 ORz로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 모노사카라이드 모이어티, 올리고사카라이드 모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
    R7-R9는 각각 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴 및 술포닐로부터 선택되고,
    여기서 상기 ORx 및 상기 ORy는 서로 연결되어, R2 및 R3이 함께 디옥산을 형성한다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 디옥산이 치환 또는 비치환된 1,3-디옥산인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I*a에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00081

    여기서:
    R1, R4-R6 및 R7-R9는 화학식 I*에 대해 정의된 바와 같고;
    Rw는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, Rw가 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7-R9가 각각 수소인 화합물.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 각각 수소이고, R7이 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실 및 술포닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제9항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 아실인 화합물.
  16. 제9항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 상기 술포닐인, 화학식 I*b에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00082

    여기서:
    Rw, R1, R4-R6, R8 및 R9는 화학식 I*에 대해 정의된 바와 같고;
    R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4-R6이 ORz인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4-R6이 ORz이고, 각각의 상기 R4-R6에서의 Rz가 수소인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4-R6 중 적어도 하나가 ORz이고, Rz가 상기 모노사카라이드 모이어티 또는 상기 올리고사카라이드 모이어티인 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 ORz이고, Rz가 상기 모노사카라이드 모이어티인 화합물.
  21. 제1항 내지 제16항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노사카라이드 모이어티가 화학식 II에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00083

    여기서 곡선은 부착의 위치를 표시하고;
    파선은 R 배위 또는 S 배위인, 위치 5"의 입체-배위를 지시하고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 아실로부터 선택되고;
    R12는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 아실, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 술포닐 및 세포-투과성 기로부터 선택되거나, 또는, 대안적으로, R14 및 R15는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 ORz이고, Rz가 화학식 II에 의해 나타내어진 상기 모노사카라이드 모이어티인, 화학식 III에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00084

    여기서:
    R1-R4 및 R6-R9는 각각 화학식 I 또는 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같고;
    R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 제21항에서 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
  23. 제22항에 있어서, R7이 상기 술포닐인, 화학식 IIIa에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00085

    여기서:
    R1-R4, R6, R8 및 R9는 화학식 I 또는 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같고;
    R10, R11, R12, R14 및 R15는 제21항에서 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서, R2가 ORx이고, Rx가 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, R3이 ORy이고, Ry가 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, R2 및 R3이 함께 디옥산을 형성하는 것인 화합물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 각각 독립적으로 ORz인 화합물.
  28. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 각각 ORz이고, Rz가 수소인 화합물.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 각각 수소인 화합물.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R10, R11, R12, R14 및 R15가 각각 수소인 화합물.
  31. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R10, R11, R14 및 R15가 각각 수소이고, R12가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R12가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  33. 제31항에 있어서, R12가 메틸인 화합물.
  34. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00086

    Figure pct00087
  35. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 ORz이고, Rz가 화학식 II에 의해 나타내어진 상기 모노사카라이드 모이어티인, 화학식 III*에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00088

    여기서:
    R1-R4 및 R6-R9는 각각 화학식 I* 또는 I*a 또는 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
    R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 제21항에서 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
  36. 제35항에 있어서, 상기 디옥산이 치환 또는 비치환된 1,3-디옥산인, 화학식 III*a에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00089

    여기서:
    R1, R4, R6 및 R7-R9는 화학식 I* 또는 I*a 또는 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
    R10, R11, R12, R14 및 R15는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    Rw는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
  37. 제36항에 있어서, Rw가 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, R7-R9가 각각 수소인 화합물.
  39. 제36항 또는 제37항에 있어서, R8 및 R9가 각각 수소이고, R7이 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 아미노-치환된 알파-히드록시 아실 및 술포닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  40. 제36항, 제37항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 아실인 화합물.
  41. 제36항, 제37항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 상기 술포닐인, 화학식 III*b에 의해 나타내어진 화합물:
    Figure pct00090

    여기서:
    Rw, R1, R4, R6, R8 및 R9는 화학식 I*b에 대해 정의된 바와 같고;
    R10, R11, R12, R14 및 R15는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알크아릴, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 각각 독립적으로 ORz인 화합물.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 각각 ORz이고, Rz가 수소인 화합물.
  44. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R10, R11, R12, R14 및 R15가 각각 수소인 화합물.
  45. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R10, R11, R14 및 R15가 각각 수소이고, R12가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R12가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R12가 메틸인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 유전적 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 유전적 장애가 조기 정지 코돈 돌연변이 및/또는 단백질 말단절단 표현형과 연관된 것인 화합물 또는 조성물.
  52. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 정지 코돈 돌연변이를 갖는 유전자의 발현 수준을 증가시키는데 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
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