KR20200023362A - 17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로 사용하기 위한 15.베타.-[3-프로판아미도]-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 화합물 및 이의 17-옥심 - Google Patents

17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로 사용하기 위한 15.베타.-[3-프로판아미도]-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 화합물 및 이의 17-옥심 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00239

상기 식에서, R1 내지 R4는 청구항에 정의된 바와 같다. 본 발명은 추가로 17β-HSD1의 억제제로서, 및 17β-HSD1 효소의 억제를 필요로 하고/거나 내인성 에스트라디올 농도의 감소를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병과 같은 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급된 화합물의 제조 및 활성 성분(들)으로서 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로 사용하기 위한 15.베타.-[3-프로판아미도]-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 화합물 및 이의 17-옥심
본 발명은 신규한 스테로이드 C-15 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료법에서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 활성 성분으로서 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
17-케토스테로이드 환원효소(17-KSR)로도 알려진 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(17β-HSD)는 모든 에스트로겐 및 안드로겐의 형성에서 마지막 및 중요한 단계를 촉매작용하는 NAD(H)- 및/또는 NAPD(H)-의존 알코올 산화환원 효소이다. 더욱 특히, 17β-HSD는 17-하이드록시스테로이드의 상응하는 17-케토스테로이드로의 탈수소화(산화)를 또는 비활성 17-케토스테로이드의 상응하는 활성 17-하이드록시스테로이드로의 수소화(환원)를 촉매작용한다.
에스트로겐과 안드로겐 둘 모두는 17β-하이드록시 형태로 이의 수용체에 대하여 가장 높은 친화성을 지니기 때문에, 17β-HSD/KSR은 성 호르몬의 생물학적 활성을 조절한다. 현재, 15가지 인간 17β-HSD 구성원이 개시되어 있다(1형 내지 15형). 상이한 유형의 17β-HSD/KSR은 이들의 기질 및 보조인자 특이성이 상이하다. 17KSR 활성은 저-활성 전구체를 더 강한 형태로 전환시키지만, 17β-HSD 활성은 에스트로겐 및 안드로겐의 기능을 감소시키고, 결국 지나친 호르몬 작용으로부터 조직을 보호할 수 있다.
각각의 유형의 17β-HSD는 선택적 기질 친화력, 및 독특하지만 일부 경우에 중첩되는 조직 분포를 지닌다.
1형 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(17β-HSD1)는 둘 모두 에스트로겐 생합성 조직인 난소 및 인간 태반에서 모낭을 발달시키는 난소 과립막 세포에서 가장 풍부하게 발현된다. 또한, 17β-HSD1은 유방, 자궁내막 및 뼈를 포함한 에스트로겐 표적 조직에서 발현된다. 인간 17β-HSD1은 에스트로겐 기질에 특이적이고, 생체내에서 에스트론을 에스트라디올로 환원시키는 촉매작용을 한다.
다른 한편으로, 2형 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(17β-HSD2)는 에스트라디올, 테스토스테론 및 5a-디하이드로테스트로스테론을 이의 더 낮은 활성 형태인 에스트론, 안드로스텐디온 및 5a-안드로스탄디온으로 각각 전환시킨다. 다수의 다양한 에스트로겐 및 안드로겐 표적 조직, 예컨대, 자궁, 태반, 간 및 위장관 및 요로에서 이의 넓고 풍부한 발현으로 인해, 2형 효소는 지나친 스테로이드 작용으로부터 조직을 보호하는 것으로 시사되었다.
에스트라디올(E2)은 이의 에스트로겐 효과에 있어서 에스트론(E1)보다 약 10배 강하고, 에스트라트리올(E3)보다 약 80배 강하다. 특정의 다른 에스트로겐과 대조적으로, 에스트라디올은 에스트로겐 수용체 ERα과 ERβ 둘 모두에 잘 결합하고, 그에 따라서 다양한 유전자의 발현을 조절한다.
17β-HSD1과 17β-HSD2 둘 모두가 건강한 폐경전 인간에게 존재하지만, 호르몬-의존 유방암을 앓고 있는 폐경후 환자의 종양에서 17-HSD2에 대한 17β-HSD1의 비율 증가가 여러 연구에서 밝혀졌다. 17HSD1 유전자 증폭 및 17HSD2 대립유전자의 이형접합성 손실은 유방 종양에서 증가된 환원적 에스트로겐 합성 경로에 수반되는 잠재적인 메카니즘이다. 2형 효소에 대한 1형 효소의 증가된 비율은, 이후 에스트로겐 수용체(estrogen receptor: ER)를 통해 암 조직의 증식을 촉진시키는 에스트라디올의 수준을 증가시킨다. 따라서, 높은 수준의 에스트로겐은 특정 암, 예컨대, 유방암 및 자궁 내벽의 암, 즉, 자궁내막암 및 자궁암을 지원한다.
마찬가지로, 17β-HSD2는 자궁내막증에서 하향 조절되지만, 아로마타제와 17β-HSD1 둘 모두는 정상 자궁내막에서보다 더 발현되거나 상향-조절되는 것으로 시사되었다. 이는 다시 조직의 증식을 유발하는 고농도의 에스트라디올(E2)의 존재를 초래한다. 유사한 메카니즘이 자궁근종(uterine leiomyoma)(자궁 유섬유증(uterine fibroid)) 및 자궁내막 증식증(endometrial hyperplasia)에서 설명된다.
영향을 받은 조직에서 내인성 에스트라디올 농도의 감소는 상기 조직에서 17β-에스트라디올 세포의 감소되거나 약화된 증식을 초래할 것이고, 그에 따라서 악성 및 양성 에스트라디올 의존 병상의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 다수의 악성 및 양성 병상에 제시된 17β-에스트라디올을 포함시킴으로써, 에스트론에서 에스트라디올의 내인성 생산을 저하시키는데 사용될 수 있는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제는 수요가 많은 그러한 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에서 치료적 가치를 지닐 수 있다.
17β-HSD1 효소의 일부 소분자 억제제는 문헌[Poirier D. (2003) Curr Med Chem 10: 453-77 and Poirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 20(9): 1123-1145]에서 확인되고 보고되었다. 추가로, 17β-HSD의 소분자 억제제는 WO 2001/42181호, WO 2003/022835호, WO 2003/033487호, WO 2004/046111호, WO 2004/060488호, WO 2004/110459호, WO 2005/032527호, 및 WO 2005/084295호에 개시되어 있다.
WO2004/085457호에는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소를 억제할 수 있는 스테로이드성 화합물이 개시되어 있다. WO2006/003012호에는 1형 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 에스트로겐-의존 질환의 치료에 적합한 2-치환된 D-호모-에스트리엔 유도체가 개시되어 있다. 마찬가지로, WO2006/003013호에는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제함으로써 영향을 받는 에스트로겐-의존 질환을 예방하고 치료하는데 사용가능한 2-치환된 에스트라트리에논이 제시되어 있다.
국소적 활성 에스트로겐으로서 작용하는 15-치환된 에스트라디올 유사체는 WO2004/085345호에 제시되어 있다. WO2006/027347호에는 에스트로겐 수용체-관련 질환 및 생리학적 병태의 치료 또는 예방을 위한 선택적인 에스트로겐 활성을 지니는 15b-치환된 에스트라디올 유도체가 개시되어 있다. 추가로, WO2005/047303호에는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제할 수 있는 3, 15 치환된 에스트론 유도체가 개시되어 있다.
국제 출원 WO2008/034796호는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소, 예컨대, 17β-HSD 1형, 2형 또는 3형 효소의 억제를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병의 치료 및 예방에 사용하기에 적합한 에스트라트리엔 트리아졸에 관한 것이다. 17β-HSD 3형 효소의 억제제는 WO99/46279호에 개시되어 있다.
국제 출원 WO2014/207309호, WO2014/207310호 및 WO2014/207311호는 각각의 에스트론 C-15 티아졸 유도체, 에스트론 C-17 케티민 C-15 티아졸 유도체 및 에스트라디올 C-15 티아졸 유도체 뿐만 아니라 치료법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 목적은 증가된 수준의 에스트라디올과 관련되고/거나 17β-HSD1 효소의 억제에 의해 치료가능한 질병 및 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 추가로 17β-HSD2 효소에 대한 억제 효과를 거의 나타내지 않거나 나타내지 않는 화합물을 제공하는 것이다.
알려져 있는 17β-HSD1 억제제와 관련된 문제들 중 하나는 화합물의 성향, 특히 대사 안정성이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 추가의 목적은 개선된 대사 안정성을 지니는 화합물을 제공하는 것이다.
알려져 있는 17β-HSD1 억제제와 관련된 하나의 추가의 문제는 복합 대사물의 형성 및 화합물의 종 선택성이다. 따라서 본 발명의 또 다른 목적은 이들 파라미터에서 개선된 성질을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(i) R3은 H, 및 C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
C1-3-알킬,
질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 5원 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클,
1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(ii) R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성하여, 상기 질소 원자를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, 및 (CH2)-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 5 내지 6원 포화된 헤테로사이클; 및 상기 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 비치환된 바이사이클릭 스피로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식(II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물을 제공하기 위한 출발 물질로서 화학식(I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 동물, 특히 포유동물, 및 인간에서 내인성 에스트라디올 농도의 저하 또는 17β-HSD 효소의 억제를 필요로 하는 치료법, 특히 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 특히, 화학식(I)의 화합물은 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁 근종, 선종, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경 곤란증, 자궁출혈, 피임, 전립샘통증, 양성 전립선 비대증, 요로 기능장애, 하부 요로 증상, 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 스테로이드 의존 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약리학적 성질을 갖는 17β-HSD1 효소의 억제제를 나타낸다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 전형적으로 0.1 nM 내지 1 μM의 IC50 범위의 17-β-HSD1 효소에서 억제 활성을 지닌다. 억제 활성은 실험예의 문맥에서 설명되는 바와 같이 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물(들)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 약제로서의 사용을 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 에스트라디올 의존 악성 또는 양성 질환 및 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 에스트로겐의 원래의 배치인 규정된 입체화학을 지니는 스테로이드성 코어 구조를 함유한다.
본 발명의 화합물은 C15에서 측쇄를 가지며, 이는 A 고리의 특정 치환 패턴과 함께 본 발명의 화합물의 본 발명의 성질을 제공한다. 또한, 천연 스테로이드성 코어의 C-17 카보닐기는 또한 C-17 케티민으로서 마스킹되어 본 발명의 화합물의 대사 및/또는 억제 성질을 추가로 향상시킬 수 있다.
본원에서 그리고 이하에서 자체로 또는 다른 기들의 일부로 사용되는 용어 "할로겐"은 VIIa족 원소를 지칭하며, F, Cl, Br 및 I 기를 포함한다.
본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "알킬"은 표시된 갯수의 탄소 원자를 지니는 지방족 선형, 분지형 또는 환형, 특히 선형 또는 분지형 탄화수소 기이고, 예를 들어, C1-6-알킬은 알킬 모이어티(moiety)에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니고, 그에 따라서, 예를 들어, C1-4-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸을 포함하고, C1-6-알킬은 추가로 분지쇄 및 직쇄 펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "(퍼)할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(들), 특히 I, Br, F 또는 Cl로 치환되는 어떠한 상기 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 클로로메틸, 플루오로메틸 및 -CH2CF3를 제한 없이 포함한다. 용어 "퍼-할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 알킬 기를 지칭하는 것으로 이해된다. 바람직한 예는 트리플루오로-메틸(-CF3) 및 트리클로로메틸(-CCl3)을 포함한다.
본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "C1-3-알콕시"는 "C1-3-알킬"이 상기 정의된 의미를 지니는 -O-(C1-3-알킬) 기를 지칭한다. 바람직한 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 및 이소-프로필옥시를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 6원 포화된 헤테로사이클"은, 포화되고, 4 내지 6개의 고리 원자를 갖고, N, S 및 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 이는 N을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 특히 1로 표시되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클"은 포화되고 4 내지 6 개의 고리 원자를 갖고, N, S 및 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 고리는 비치환된다. 대표적인 기는 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 테트라하이드로피라닐, 특히 옥세타닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다.
용어 "1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는 5원 부분 불포화된 헤테로사이클"은 고리 원자들 간에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 5개의 고리 원자를 갖는, 부분적으로 불포화되고, 1개의 질소 원자 및 임의로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 이는 N을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 특히 1로 나타낸 바와 같이 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 기는 디하이드로티아졸릴을 포함한다.
용어 "1개의 질소 원자, 및 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클"은 5개의 고리 원자를 갖고 방향족 또는 불포화될 수 있고, 1개의 질소 원자 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 고리는 비치환된다. 대표적인 기는 티아디아졸릴을 포함한다.
용어 "5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클"은 5개의 고리 원자를 갖고, 방향족 또는 불포화될 수 있고, 1개의 질소 원자 및 임의로 N, 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 이는 N을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 특히 1로 나타낸 바와 같이 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 기는 옥사졸릴 및 메틸옥사졸릴을 포함한다.
용어 "1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클"은 6개의 고리 원자를 갖고 방향족 또는 불포화될 수 있는, 1개의 질소 원자 및 임의로 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 이는 N을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 특히 1로 나타낸 바와 같이 1 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 유리하게는, 치환기는 고리의 파라-위치에 존재한다. 대표적인 기는 피리디닐, 플루오로피리디닐, 시아노피리디닐, 메틸피리디닐, 디메틸피리디닐, 이소프로필피리디닐, 하이드록시피리디닐, 메톡시피리디닐, 모르폴리노피리디닐, 메틸피페라지닐피리디닐, 피라지닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐; 특히 플루오로피리디닐, 메톡시피리디닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐을 포함한다.
용어 "질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 포화된 헤테로사이클"은 6개의 고리 원자를 갖고, 1개의 질소 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 포화된 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 이는 N을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 특히 1로 나타낸 바와 같이 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 기는 피롤리디닐, 및 메톡시메틸피롤리디닐을 포함한다.
용어 "상기 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는 비치환된 바이사이클릭 스피로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클"은 고리가 스피로사이클 시스템으로서, 또는 융합된 시스템으로서, 바람직하게는 스피로사이클 시스템으로서 함께 접합될 수 있고, 질소 원자, 및 임의로 표시된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 고리 시스템은 비치환된다. 대표적인 기는 옥사아자스피로[4.5]데카닐을 포함한다.
용어 "5 또는 6원 포화된 융합된 고리"는 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 이에 따라 3 내지 4개의 부가 고리 원자가 원래 고리에 부가되어, 융합되고 임의로 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 융합된 고리를 지칭한다.
페닐 기의 문맥에서 여기서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 안정한 화합물을 생성시키기 위해 어떠한 이용 가능한 원자에 결합된 하나 이상, 특히 1, 2, 또는 3개의 치환기(들)로 독립적으로 비치환되거나 치환되는 페닐을 의미하며, 예를 들어, 피리딜은 피리딜 고리의 임의의 적합한 위치에 결합되는 표시된 치환기로 한 번 치환될 수 있다. 일반적으로, "치환된'은 안에 함유되는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 달리 나타나 있지 않으면 비-수소 원자에 대한 결합으로 교체되는 본원에 정의된 바와 같은 치환기를 지칭한다. 특히, 치환기는 할로겐, 특히 F, C1-4-알킬, 특히 메틸; OH; C1-4-알콕시, 특히 메톡시; 및 CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후술되는 사건 또는 상황이 반드시는 아니지만 발생될 수 있으며, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생되지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. "~을 포함하다" 또는 "~을 포함하는"은 후술되는 설정이 다른 엘리먼트를 반드시는 아니지만 포함할 수 있음을 의미한다.
표현 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로도 다르게도 비바람직하지 않은 약학적 조성물의 제조에 유용하다는 것을 나타내며, 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도 둘 모두에 유용하다는 것을 포함한다.
표현 "산 부가 염"은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 어떠한 비독성 유기 및 무기 산을 포함한다. 적합한 염을 형성시키는 예시적인 무기산은 염화수소, 브롬화수소, 황산 및 인산을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 염을 형성시키는 예시적인 유기산은 아세트산, 락트산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 메탄 설폰산, 및 살리실산 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "산 부가 염"은 또한 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 및 알코올레이트 등을 포함한다. 이러한 염은 또한 라세미체의 키랄 분해에 유용한 염을 포함한다.
표현 "염기 부가 염"은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 어떠한 비독성 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 무기 염기로부터 유도된 것들, 예컨대, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 및 아연 염, 특히, 나트륨 및 암모늄 염을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 유기 염기 부가 염의 추가의 예는 트리알킬아민의 염, 예컨대, 트리에틸 아민 및 트리메틸 아민, 및 콜린 염을 포함한다.
본 발명은 화학식(I)의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(i) R3은 H, 및 C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
C1-3-알킬,
질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 5원 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클,
1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(ii) R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성하여, 상기 질소 원자를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, 및 (CH2)-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 5 내지 6원 포화된 헤테로사이클; 및 상기 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 비치환된 바이사이클릭 스피로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 화합물에서, 천연 에스트론 코어의 C-17 카보닐기는 C-17 케티민으로서 마스킹되어 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 대사 및/또는 억제 성질을 향상시킨다.
본 발명의 바람직한 활성 화합물은 천연 에스트론 코어의 C-17 카보닐기를 갖는 각각의 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다. 따라서, 본원에는 화학식(II)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 직접적인 출발 물질이다. 따라서, 화학식(I)의 화합물의 치환기 R1 내지 R4의 하기 제시되는 예가 화학식(II)의 화합물에 또한 적용된다.
A 고리의 치환기, 즉 치환기 R1 및 R2의 선택은 본 발명의 화합물의 바람직한 성질을 달성하는데 특히 중요하다.
본 발명의 제1 예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F 및 Cl, 바람직하게는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 제2 예에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 F 또는 Cl, 바람직하게는 F이다. 본 발명의 제3 예에서, R1 및 R2 둘 모두는 모두 H이다.
따라서, 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 추가의 예에서, R1은 상기 정의된 바와 같으며, 특히 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl, 더욱 바람직하게는 F이고, R2 는 H이다. 본 발명의 대안의 예에서, R1은 H이고, R2는 상기 정의된 바와 같고, 특히 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl, 더욱 바람직하게는 F이다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
추가로, 치환기 R3 및 R4의 선택은 본 발명의 화합물의 요망하는 성질을 달성하는데 특히 중요하다.
본 발명의 양태에서, R3은 H 또는 메틸이고, 특히 H이고, R4는
1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태에서, R3는 H 또는 메틸이고, 특히 H이고, R4는 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 피리디닐, 플루오로피리디닐, 시아노피리디닐, 메틸피리디닐, 디메틸피리디닐, 이소프로필피리디닐, 하이드록시피리디닐, 메톡시피리디닐, 모르폴리노피리디닐, 메틸피페라지닐피리디닐, 피라지닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터; 특히 옥세타닐 및 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 플루오로피리디닐, 메톡시피리디닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 대안의 양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리디닐, 및 메톡시메틸피롤리디닐, 및 옥사아자스피로[4.5]데카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식(Ia)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 특정 양태에서,
R1은 할로겐, 바람직하게는 F이고;
R3은 H이고,
R4는
1개의 질소 원자 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)을 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)을 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 R2 및 R3가 H인 화학식(I)의 화합물을 제공하며, 이 화합물은 하기 화학식(Ib)을 갖는다:
Figure pct00006
상기 식에서, R1 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 예에서, R4는 하기 화학식(A)의 6원 방향족 헤테로사이클이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 CR9 또는 N이고;
R6, R7, R8 중 하나는 H이고, 나머지들은 H, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, 및 모르폴린 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H 또는 C1-3-알킬이다.
본 발명의 특히 유리한 양태에서, R4는 R6 및 R7가 둘 모두 H인 화학식(A)의 6원 방향족 헤테로사이클이고, 하기 화학식(B)을 갖는다:
Figure pct00008
상기 식에서,
X는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH이고;
R8은 H, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, 및 모르폴린 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 일 양태에서, R8은 할로겐, 바람직하게는 F, 메틸, 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 바람직하게는 R8은 F이다.
화학식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 다른 예에서, R4는 R6 및 R8이 둘 모두 H인 화학식(B)의 6원 방향족 헤테로사이클이고, 하기 화학식(C)를 갖는다:
Figure pct00009
상기 식에서,
X는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH이고;
R7은 H, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, 및 모르폴린 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, R7은 할로겐, 바람직하게는 F, OH, 메틸, 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R7은 메톡시 및 메틸이다.
본 발명의 다른 추가의 예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 표 1에 제시된 것들이다.
본 발명의 전형적인 예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N,N-디에틸-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
N,N-디에틸-3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디에틸프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-하이드록시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
N-사이클로헥실-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-모르폴리노프로판-1-온;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
및 이의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
및 이의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특히 유리한 양태에서, 화학식(II)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N,N-디에틸-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
N-사이클로헥실-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
및 이의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식(III)의 화합물을 아미드 결합 형성제, 특히 T3P 및 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에서 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 화학식(II)의 화합물을 얻는 단계, 및 얻어진 화합물을 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에서 NH2-OH(V) 또는 이의 할로겐화 수소와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 얻는 단계, 및 임의로 화학식(I)의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00010
NR3R4 (IV)
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
열거되는 구체예
1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00011
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(i) R3은 H 및 C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
C1-3-알킬,
질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 5원 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클,
1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(ii) R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성하여, 상기 질소 원자를 포함하고, 할로겐, CN, 메틸, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 5 내지 6원 포화된 헤테로사이클; 및 상기 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 비치환된 바이사이클릭 스피로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클로부터 선택된 기를 형성한다.
2. 구체예 1에 있어서, 하기 화학식(Ia)을 갖는 화합물:
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 구체예 1에서 정의된 바와 같다.
3. 구체예 2에 있어서, R1이 H, F 및 Cl, 바람직하게는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
4. 구체예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R3이 H 또는 메틸인 화합물.
5. 구체예 4에 있어서, R3이 H인 화합물.
6. 구체예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R4가
1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
7. 구체예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R4가 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 피리디닐, 플루오로피리디닐, 시아노피리디닐, 메틸피리디닐, 디메틸피리디닐, 이소프로필피리디닐, 하이드록시피리디닐, 메톡시피리디닐, 모르폴리노피리디닐, 메틸피페라지닐피리디닐, 피라지닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터; 특히 옥세타닐 및 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 플루오로피리디닐, 메톡시피리디닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
8. 구체예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐, 메톡시메틸피롤리디닐, 및 옥사아자스피로[4.5]데카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 화합물.
9. 구체예 3에 있어서, 화합물이 하기 화학식(Ib)을 갖는 화합물:
Figure pct00013
상기 식에서, R1 및 R4는 구체예 1에서 정의된 바와 같다.
10. 구체예 9에 있어서, R4가 하기 화학식(A)의 6원 방향족 헤테로사이클인 화합물:
Figure pct00014
상기 식에서,
X는 CR9 또는 N이고;
R6, R7, R8 중 하나는 H이고, 나머지들은 H, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, 및 모르폴린 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H 또는 C1-3-알킬이다.
11. 구체예 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록실아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N,N-디에틸-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
N,N-디에틸-3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디에틸프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-하이드록시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
N-사이클로헥실-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-모르폴리노프로판-1-온;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
12. 구체예 11에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
13. 하기 화학식(II)의 화합물:
Figure pct00015
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 구체예 1에서 정의된 바와 같다.
14. 구체예 13에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 및 할로겐, 바람직하게는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
15. 구체예 13 또는 14에 있어서, R3이 H 또는 메틸인 화합물.
16. 구체예 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R4가
1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
17. 구체예 13 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R4가 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 피리디닐, 플루오로피리디닐, 시아노피리디닐, 메틸피리디닐, 디메틸피리디닐, 이소프로필피리디닐, 하이드록시피리디닐, 메톡시피리디닐, 모르폴리노피리디닐, 메틸피페라지닐피리디닐, 피라지닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터; 특히 옥세타닐 및 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 플루오로피리디닐, 메톡시피리디닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
18. 구체예 13 또는 14에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리디닐, 메톡시메틸피롤리디닐, 및 옥사아자스피로[4.5]데카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 화합물.
19. 구체예 13에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N,N-디에틸-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
N-사이클로헥실-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
6-(3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드, 및
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드.
20. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
21. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁 근종, 선종, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경 곤란증, 자궁출혈, 피임, 전립샘통증, 양성 전립선 비대증, 요로 기능장애, 하부 요로 증상, 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
22. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁 근종, 선종, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경 곤란증, 자궁출혈, 피임, 전립샘통증, 양성 전립선 비대증, 요로 기능장애, 하부 요로 증상, 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
23. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)과 함께, 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
24. 구체예 23에 있어서, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
25. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식(III)의 화합물을 아미드 결합 형성제, 특히 T3P 및 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에서 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 화학식(II)의 화합물을 얻는 단계, 및 얻어진 화합물을 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에서 NH2-OH(V) 또는 이의 할로겐화 수소와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 얻는 단계, 및 임의로 화학식(I)의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
Figure pct00016
NR3R4 (IV)
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
26. 필요로 하는 환자의 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁 근종, 선종, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경 곤란증, 자궁출혈, 피임, 전립샘통증, 양성 전립선 비대증, 요로 기능장애, 하부 요로 증상, 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
27. 필요로 하는 환자의 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁 근종, 선종, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경 곤란증, 자궁출혈, 피임, 전립샘통증, 양성 전립선 비대증, 요로 기능장애, 하부 요로 증상, 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법으로서, 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
본 발명의 예
화학식(I) 및 (II)의 화합물의 대표적인 예가 하기 표에 제시된다.
표 1
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
본 발명의 화합물은 또한 이의 산 또는 염기 부가염, 수화물, 또는 용매화물의 형태로 유용하다.
일반적인 제조 방법
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 화학식(I)의 화합물의 제조를 예시하는 것이다.
합성 출발 물질 및 전구체의 제조
출발 물질 산 IX의 제조
화합물 SM-IX을 에스트론(반응식 1)로부터 합성하였다. Horwitz 등의 방법(J. Med. Chem., 1986, 29 (5), 692-698)으로 아민 SM-III를 얻었으며, 이는 Labrie 등의 WO 2008124922호의 조건을 사용하여 플루오르화되었다. 플루오라이드 SM-IV를 Kobayashi 등의 실릴화/산화 방법(Tetrahedron, 71(35), 5918-5924; 2015)에 의해 에논 SM-VI으로 전환시켰다. SM-VI의 SM-IX로의 알릴화, 하이드로보레이션(hydroboration) 및 산화가 특허 WO2005/047303호 및 WO2006/125800호에서와 같이 수행되었다.
Figure pct00031
화합물 SM-IV:
Figure pct00032
디클로로메탄(430 mL) 중의 화합물 SM-III(11.00 g, 40.8 mmol, 100 mol-%)의 용액을 -15℃에서 질소 하에 교반하면서(대략 10-15분의 첨가 시간) 순수한 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(7.9 mL, 64.20 mmol, 157 mol-%)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -15℃에서 교반한 후 디클로로메탄(50 mL) 중의 3차-부틸 니트라이트의 용액(5.9 mL, 49.80 mmol, 122 mol-%)을 반응 혼합물에 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 -15℃에서 교반하고, 이후 0-5℃에서 30분 교반하였다.
이 용액을 n-펜탄(2.25 L)에 첨가하여 베이지색 침전물을 얻었다. 이 액체를 따라 내고, 잔류물을 더 많은 n-펜탄(400 mL)으로 세척하였다. 베이지색 고형물(12.00 g)을 실온에서 밤새 진공 하에 건조시켰다.
미정제 물질을 용매 시스템으로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트(10-30%)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 생성물을 크림색 고형물로서 분리시켰다. 화합물 SM-IV의 수율은 70%(7.82 g)였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 3H, -CH3), 1.34-1.70 (m, 6H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.04-2.21 (m, 3H), 2.27-2.46 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H, -ArH), 7.06-7.16 (m, 2H, 2x-ArH).
화합물 SM-V:
Figure pct00033
3차-부틸디메틸실릴 트리플레이트(7.1 mL, 31.10 mmol, 110 mol-%)를 질소 하에 실온에서 디클로로메탄(75 mL) 중의 화합물 SM-IV(7.70 g, 28.27 mmol, 100 mol-%) 및 트리에틸아민(6.0 mL, 42.72 mmol, 151 mol-%)의 교반된 용액에 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄(95 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액(2x70 mL) 및 염수(70 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 크림색 고형물로서 요망하는 실시예를 얻었다. 화합물 SM-V의 수율은 정량적이었다(11.42 g). 이 실시예를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.14-0.19 (m, 6H, 2x-CH3), 0.86 (s, 3H, -CH3), 0.94 (s, 9H, 3x-CH3), 1.21-1.62 (m, 5H), 1.78-2.06 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.64-2.88 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H, J= 3.1, 1.5 Hz), 6.82-6.88 (m, 1H, -ArH), 7.05-7.13 (m, 2H, 2x-ArH).
화합물 SM-VI:
Figure pct00034
디메틸설폭사이드(75 mL) 및 디클로로메탄(50 mL) 중의 화합물 SM-V(11.42 g, 28.27 mmol, 100 mol-%) 및 팔라듐 아세테이트(0.63 g, 2.83 mmol, 10 mol-%)의 혼합물을 16시간 동안 산소 분위기(벌룬) 하에 35℃에서 교반하였다. 그 시간 후에, 출발 물질은 tlc에 의하면 여전히 존재하였다. 이에 따라, 보다 많은 팔라듐 아세테이트(126 mg, 0.56 mmol, 2 mol-%)를 혼합물에 첨가하고, 추가의 7시간 동안 35℃에서 교반하였다. 그 시간 후에, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액(300 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(300 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 오렌지색/갈색 고형물을 얻었다.
미정제 물질을 용매 시스템으로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트(0-30%)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 생성물을 분홍빛깔/백색 고형물로서 분리시키고, 그것을 진공 오븐에서 건조시켰다. 화합물 SM-VI의 수율은 72%(5.50 g)였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (s, 3H, -CH3), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.66-1.88 (m, 3H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 3H), 2.72-2.84 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J=17.9, 6.4 Hz), 6.11 (dd, 1H, J=6.0, 3.2 Hz), 6.83-6.92 (m, 1H, -ArH), 7.05-7.18 (m, 2H, 2x-ArH), 7.63-7.66 (m, 1H).
MS m/z (ES+): 271 (M + H).
화합물 SM-VII:
Figure pct00035
건조된 삼목 플라스크를 질소 분위기 하에서 요오드화 구리(7.90 g, 41.48 mmol, 350 mol-%), 염화 리튬(1.76 g, 41.48 mmol, 350 mol-%) 및 무수 테트라하이드로푸란(60 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, -70℃로 냉각시켰다. 이후, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 알릴 마그네슘 브로마이드(41.5 mL, 41.48 mmol, 350 mol-%)를 적가하였다. 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 클로로트리메틸실란(5.3 mL, 41.48 mmol, 350 mol-%)을 반응 혼합물에 적가한 후, 무수 테트라하이드로푸란(60 mL) 중의 화합물 SM-VI(3.20 g, 11.85 mmol, 350 mol-%)의 용액을 첨가하였으며, 이는 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 적가되었다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 가온되게 하였다.
혼합물을 염화 암모늄의 포화 수용액(75 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x70 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 1M HCl(2x50 mL), 물(2x50 mL) 및 희석된 암모니아 수용액(5x25 mL)(용액이 무색일 때까지)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 용매 시스템으로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트(10%)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 SM-VII의 수율은 77%(2.85 g)였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3H, -CH3), 1.40-1.57 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.31-2.50 (m, 6H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 2H, CH=CH 2), 5.69-5.81 (m, 1H, CH=CH2), 6.88 (t, 1H, ArH, J=8.7Hz), 7.05-7.16 (m, 2H, 2xArH).
화합물 SM-VIII:
Figure pct00036
건조되고, 질소 플러싱된 플라스크를 화합물 SM-VII(2.85 g, 9.13 mmol, 100 mol-%) 및 무수 테트라하이드로푸란(70 mL)으로 충전하였다. 보란 THF 착물의 1M 용액(18.3 mL, 18.30 mmol, 200 mol-%)을 이전 용액에 적가하였다. 형성되는 반응 혼합물을 그것이 부드럽게 환류할 때까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 -5℃로 냉각시키고, 3M 수산화나트륨 수용액(28 mL)을 매우 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 완료되고, 발포가 멈춘 후, 과산화수소 30%(28 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 부드럽게 환류시켰다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3x70 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2x50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 요망하는 실시예를 얻었다. 화합물 SM-VIII의 수율은 정량적이었다(3.09 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (s, 3H, -CH3), 1.13-1.64 (m, 9H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.54-3.69 (m, 3H), 6.76-6.82 (m, 1H, -ArH), 6.98-7.08 (m, 2H, 2x-ArH).
산 SM-IX: [3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판산]
Figure pct00037
과요오드 산(5.15 g, 22.60 mmol, 500 mol-%) 및 삼산화 크롬(23 mg, 0.23 mmol, 5.0 mol-%)을 아세토니트릴(36 mL)과 물(12 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 얼음/염 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(30 mL) 중의 화합물 SM-VIII의 슬러리(1.5 g, 4.52 mmol, 100 mol-%)를 0℃ 또는 그 미만으로 온도를 유지하면서 40분의 기간에 걸쳐 이전 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 추가 3.5 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 수성 이염기성 소듐 포스페이트(100 mL 중 ~5 g)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x60 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 5% 소듐 바이설파이트 수용액(2x40 mL), 물(50 mL 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
미정제 물질을 용매 시스템으로서 n-헥산, 에틸 아세테이트(10-30%) 및 아세트산(1%)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 톨루엔(50 mL) 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고형물을 50℃에서 진공 하에 건조시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 화합물 SM-IX 산의 미정제 수율은 71%(1.11 g)였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (s, 3H, -CH3), 1.31-1.53 (m, 3H), 1.55-1.78 (m, 3H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.23-2.47 (m, 7H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.81 (t, 1H, -ArH, J=8.6 Hz), 6.98-7.10 (m, 2H, 2x-ArH).
MS m/z (ES-): 343 (M - H).
출발 물질인 산 SM- XV의 제조
C-3 플루오로 SM-XV를, 문헌(Messinger et al. Mol Cell Endocrinol. 2009 (301) 216-224)에서 기술된 바와 같이 합성될 수 있는 화합물 SM-X를 통해 에스트론(반응식 2)으로부터 합성하였다. 에스트론으로부터 출발하는 화합물 X의 상세한 합성은 WO2008065100호, WO2005/047303호 및 WO2006/125800호에 기술되어 있다. 산 SM-X을 황산의 존재 하에 메탄올 중에서 가열함으로써 메틸화시킨 후, 트리플레이션(triflation)시켰다. 비스트리부틸틴 유도체 SM-XIII를 상응하는 트리플레이트 SM-XII로부터 제조한 후, XIV로 플루오르화시켜 75% 수율을 얻었다(WO 2010059943호 및 Furuya et al., JACS 2009, 13 (15), 1662 참조). 여러 에스트론 데옥시플루오르화 방법이 이용 가능하다(Labrie, Fernand et al. PCT Int. Appl., 9946279, 16 Sep 1999; Labrie, Fernand et al. PCT Int. Appl., 2004089971, 21 Oct 2004).
Figure pct00038
화합물 XIII:
Figure pct00039
스크류-캡 밀봉된 튜브에 화합물 SM-XII(10.0 g, 20.47 mmol, 100 mol-%) 및 1,4-디옥산(120 mL)을 첨가하였다. 비스트리부틸틴(230.7 mL, 40.99 mmol, 200mol-%) 및 LiCl(4.2 g, 102.3 mmol, 500 mol-%)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤 가스로 탈기시킨 후 Pd(PPh3)4(1.41 g, 1.22 mmol, 6 mol-%)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 튜브를 질소 하에 밀봉시키고, 혼합물을 교반하고, 4시간 동안 예열된 오일조에서 100℃에서 가열하였다. 반응 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2x 200 mL)로 추출한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 갈색 점성 오일이 남았다. 미정제 물질을 헥산 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피(40 g snap)에 의해 정제하여 화합물 SM-XIII을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29-7.19 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (bs, 2H), 2.42-0.87 (m, 46H). MS m/z (ES+): 저이온화.
화합물 SM- XIV :
Figure pct00040
아세톤(140 mL) 중의 화합물 SM-XIII(14.0 g, 22.2 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 실온에서 AgOTf(11.41 g, 44.4 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(헥사플루오로포스페이트)(12.53 g, 26.6 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 물질을 물(100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 40 g snap를 사용하고 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 합한 유기 부분을 진공 하에 농축시켜 요망하는 화합물 SM-XIV(6.0 g, 75.9%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.30-7.27 (m,1H), 7.10-7.08 (d, 1H, J=8 Hz), 6.94-6.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.45-2.07 (m, 8H), 1.86-1.32 (m, 8 H), 0.95 (s, 3H). MS m/z (ES+): 저이온화.
화합물 SM- XV :
Figure pct00041
THF(60 mL), 물(10.5 mL) 중의 화합물 SM- XIV(6.0 g, 16.7 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 RT에서 LiOH.H2O(1.41 g, 33.5, 2.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1 N HCl(pH= 6)로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 오프 화이트 물질을 얻었다. 화합물을 n-펜탄(2x 10 mL)으로 분쇄하여 5.4 g 백색 고형물을 얻고, 이를 prep HPLC 정제에 의해 정제하여 화합물 SM-XV(2.2 g, 38.19%)를 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 2.87 (bs, 2H), 2.37-2.12 (m, 8H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 4H), 0.84 (s, 3H). MS m/z (ES+): 343.23 (M - H).
산 SM- XVII
반응식 3에서 트리플레이트 SM-XII를 문헌(Messinger et al, WO 2008065100호)의 방법에 따라 제조하였다. SM-XII를 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)의 존재 하에 t-BuBrettPhos를 사용하여 클로로 유도체 SM-XVI로 전환시키고(Pan et al., Organic Letters, 13(18), 4974-4976; 2011), 이어서 THF:물 중에서 LiOH 처리하여 요망하는 산 SM-XVII를 얻었다.
Figure pct00042
화합물 SM- XVI :
Figure pct00043
스크류-밀봉된 튜브에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.084 g, 0.092 mmol, 3 mol-%) 및 t-BuBrettPhos(0.133 g, 0.27 mmol, 9 mol-%) 및 1,4-디옥산(10 mL)을 첨가하고, 튜브를 질소 하에 밀봉시켰다. 혼합물을 교반하고, 3분 동안 예열된 오일조에서 130℃에서 가열하였다. 촉매 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물을 1,4-디옥산(11 mL) 중의 화합물 SM-XII(1.5 g, 3.04 mmol, 100 mol-%), 염화 칼륨(0.908 g, 12.28 mmol, 400 mol-%) 및 염화 칼륨(0.178 g, 3.0 mmol, 100 mol-%)의 용액에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 예열된 오일조에서 130℃에서 가열하였다. 반응 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 갈색 점성 오일을 남겼다. 미정제 물질을 0 내지 20% 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피(40 g snap)에 의해 정제하여 SM-화합물 XVI를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 3.59 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.41-2.07 (m, 8H), 1.85-1.38 (m, 8 H), 0.95 (s, 3H). MS m/z (ES+): 저이온화.
화합물 SM- XVII :
Figure pct00044
THF:MeOH:물(12.5 mL, 2:2:1) 중의 화합물 SM- XVI(1.7 g, 4.54 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 RT에서 LiOH.H2O(0.572 g, 13.6, 3.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 10 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 3 mL로 세척하였다. 수성 층을 1 N HCl(pH= 6)로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 오프 화이트 물질을 얻었다. 화합물을 n-펜탄(2x 10 mL)로 분쇄하여 요망하는 화합물 SM-XVII(1.3 g, 79%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 2.87 (bs, 2H), 2.37-2.12 (m, 8H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 4H), 0.84 (s, 3H). MS m/z (ES+): 358.9 (M - H).
출발 물질 산 SM- XXVI의 제조 :
화합물 SM- XXVI을, 에스트론으로부터 Messinger 등의 WO 2008065100호의 방법에 의해 제조된 트리플레이트 SM- XVIII를 통해 합성하였다. C15-C16 SM- XXIII을 WO 2008065100호에 기술된 방법에 따라 제조하였다. SM- XXIII의 SM- XXVI로의 알릴화, 하이드로보레이션 및 산화는 특허 WO 2005/047303호 및 WO 2006/125800호에서와 같이 수행되었다.
Figure pct00045
화합물 SM- XXVI :
Figure pct00046
아세톤(875 mL) 중의 (8R,9S,13S,14S,15R)-15-(3-하이드록시프로필)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-올(44.0 g 0.140 mol)의 교반된 용액에, 그리고 형성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 추가의 RBF에, Jones 시약을 물(350 mL) 및 농축 황산(41.14 g, 0.420 mol) 중에 크롬산(35 g, 0.350 mol)을 용해시킴으로써 제조하였다. 제조된 Jones 시약을 온도를 0-2℃에서 유지시키면서 상기 알코올 유도체에 첨가하였다. 첨가는 45분에 완료되었다. 반응 물질을 0-2℃에서 2-3시간 동안 유지시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 이후, 반응 물질을 빙냉수(875 mL)를 사용하여 켄칭시키고, 점착성이 있는 물질을 여과하고, 3N NaOH 용액(200 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x200 mL)로 추출하였다. 수성 층을 2N HCl 수용액(pH=6)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 고형물 화합물 3-((8R,9S,13S,14S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판산(24g, 52%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.0 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, 1H, J=8 Hz), 7.13-7.05 (m, 3H,), 2.87 (bs, 2H), 2.41-2.10 (m, 8H), 1.87-1.36 (m, 8H), 0.95 (s, 3H).
MS m/z (ES+): 325.23 (M - H).
일반적인 정보
상용 등급 시약 및 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 사전 코팅된 알루미늄 시트인 머크 플레이트(Merck-plate) 상에서 박막 크로마토 그래피(TLC)를 수행하였다. 플레이트의 시각화는 하기 기술로 수행되었다: 1) 자외선 조명(254 nm), 2) 플레이트를 아니스알데하이드 또는 바닐린 용액에 침지한 후 가열함. 지시된 바와 같은 용매를 갖는 Bruker DPX(200 MHz) 분광계로 1H-NMR 스펙트럼을 측정하였다.
본 발명의 옥심 화합물은 상응하는 C-17 카보닐 유도체로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00047
C-17 카보닐 및 옥심 화합물의 제조
화합물 1
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00048
무수 DCM(10 ml) 중의 산 SM-IX(750 mg, 2.18 mmol, 100 mol-%)의 용액에 질소 분위기 하에서 3-아미노-5-메틸이속사졸(427 mg, 4.36 mmol, 200 mol-%) 및 피리딘(526 ㎕, 6.53 mmol, 300 mol-%)을 첨가하였다. T3P(EtOAc 중 50 w-%)(2.6 ml, 4.36 mmol, 200 mol-%)을 적가하고, 반응 혼합물 rt에서 4시간 동안 교반하였다. DCM(10 ml) 및 10% NaHCO3(30 ml)을 첨가하였다. 수 상을 2회 DCM(2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.1 N HCl 용액(3 x 30 ml), 물(3 x 30 ml)로, 끝으로 염수(3 x 30 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 화합물 1의 미정제 수율은 95%(875 mg)였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.24 - 2.46 (m, 16 H), 2.37 (s, 3H), 2.58 - 3.01 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.88-7.06 (m, 1H), 7.07 - 7.25 (m, 2 H), 10.88 (s, 1 H).
화합물 2
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00049
무수 에탄올(15 ml) 중의 화합물 1(850 mg, 2.00 mmol, 100 mol-%), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(278 mg, 4.00 mmol, 200 mol-%) 및 피리딘(0.65 ml, 8.00 mmol, 400 mol-%)의 현탁액을 50℃에서 질소 분위기 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트(15 ml)에 용해시키고, 물(15 ml)로 세척하였다. 수 상을 에틸 아세테이트(15 ml)로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 묽은 0.1 N HCl 용액(3 x 40 ml), 0.25 N HCl(2 x 40 ml), 물(3 x 40 ml)로, 그리고 끝으로 염수(3 x 40 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 헵탄:에탄올로의 분쇄 후 화합물 2의 수율은 96%(841 mg)였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3 H), 1.24 - 2.47 (m, 15 H), 2.37 (s, 3H), 2.57 - 2.99 (m, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 1 H), 7.07-7.25 (m, 2 H), 10.19 (s, 1 H), 10.89 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 462 (M+Na).
화합물 3
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00050
무수 DMF(2 ml) 중의 산 SM-IX(70 mg, 0.20 mmol, 100 mol-%)의 용액에 질소 분위기 하에서 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt)(60 mg, 0.45 mmol, 220 mol-%), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(86 mg, 0.45 mmol, 220 mol-%) 및 3-아미노-6-메톡시피리다진(51 mg, 0.41 mmol, 200 mol-%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 +50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물(3 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 수회, 그리고 끝으로 헵탄으로 세척하여 56 mg의 미정제 생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 생성물 화합물 3의 양은 36 mg이었다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.60-2.97 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.89-7.06 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.25 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 10.94 (br s, 1H).
화합물 4
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00051
무수 에탄올(2 ml) 중의 화합물 3(25 mg, 0.06 mmol, 100 mol-%), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8 mg, 0.11 mmol, 200 mol -%) 및 피리딘(18 ㎕, 0.22 mmol, 400 mol-%)의 현탁액을 40-50℃에서 질소 분위기 하에 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 침전물을 DCM(5 ml)에 용해시키고, 물(5 ml)로 세척하였다. 수 상을 DCM(5 ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.1 N HCl 용액(3 x 5 ml), 물(4 x 5 ml)로, 그리고 끝으로 염수(3 x 5 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 화합물 4의 양은 15 mg였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.18-2.45 (m, 15H), 2.57-3.00 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.86-7.05 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 2H), 7.24 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 460 (M+1)
화합물 5
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00052
무수 DMF(2 ml) 중의 산 SM-IX(50 mg, 0.15 mmol, 100 mol-%)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt)(43 mg, 0.32 mmol, 220 mol-%) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(61 mg, 0.32 mmol, 220 mol-%), 및 끝으로 5-메톡시피리딘-2-아민(38 mg, 0.29 mmol, 200 mol-%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 +50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(2 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 고형 침전물을 여과하고 물로 수회 세척하였다. 화합물 5의 미정제 수율은 80%(52 mg)였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.35-2.53 (m, 16H), 2.72-3.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.15 (d, 1H).
화합물 6
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00053
무수 에탄올(2 ml) 중의 화합물 5(30 mg, 0.07 mmol, 100 mol-%), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.2 mg, 0.13 mmol, 200 mol-%) 및 피리딘(32 ㎕, 0.40 mmol, 600 mol-%)의 현탁액을 질소 분위기 하에 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해시키고 물(5 ml)로 세척하였다. 수 상을 에틸 아세테이트(5 ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 묽은 0.25N HCl 용액(3 x 10 ml), 물(3 x 10 ml)로, 그리고 끝으로 염수(3 x 20 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 화합물 6의 미정제 수율은 94%(29 mg)였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.34-2.43 (m, 16H), 2.79-3.03 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.81-6.89 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.83 (br s, 1H). MS m/z 466 (M +1)
화합물 7
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00054
무수 THF(10 ml) 중의 산 SM-IX(500 mg, 1.45 mmol, 100 mol-%)의 용액에 질소 분위기 하에서 2-아미노-5-플루오로피리딘(325 mg, 2.90 mmol, 200 mol-%) 및 피리딘(351 ㎕, 4.36 mmol, 300 mol-%)을 첨가하였다. T3P(EtOAc 중 50 w-%)(1.73 ml, 2.90 mmol, 200 mol-%)을 적가하고, 반응 혼합물 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(15 ml)에 용해시키고, 10% NaHCO3(30 ml)로 세척하였다. 수 상을 에틸 아세테이트(2 x 15 ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.1 N HCl 용액(3 x 30 ml), 물(3 x 30 ml)로, 그리고 끝으로 염수(2 x 30 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 실시예 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 7의 미정제 수율은 99%(631 mg)였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.24 - 2.46 (m, 16 H), 2.59 - 3.03 (m, 2 H), 6.90 - 7.05 (m, 1 H), 7.06 - 7.22 (m, 2 H), 7.73 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 10.63 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 439 (M+1)
화합물 8
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00055
무수 에탄올(15 ml) 중의 화합물 7(1.07 g, 2.44 mmol, 100 mol-%), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(339 mg, 4.88 mmol, 200 mol-%) 및 피리딘(790 ㎕, 9.76 mmol, 400 mol-%)의 현탁액을 40℃에서 질소 분위기 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트(15 ml)에 용해시키고, 물(15 ml)로 세척하였다. 수 상을 에틸 아세테이트(15 ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 묽은 0.1 N HCl 용액(3 x 40 ml), 물(4 x 40 ml)로, 그리고 끝으로 염수(3 x 40 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 화합물 8의 미정제 수율은 92%(1.02 g)였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.12 - 2.44 (m, 15 H), 2.58 - 3.01 (m, 3 H), 6.89 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.24 (m, 2 H), 7.72 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 10.64 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 454 (M+1)
화합물 9
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드
Figure pct00056
산 SM-IX(56.9 mg, 0.17 mmol, 100 mol-%)를 무수 DCM(2 ml)에 용해시켰다. 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(30 mg, 0.26 mmol, 150 mmol-%), N-메틸모르폴리노(57 ㎕, 0.52 mmol, 300 mol-%) 및 HOBt(40 mg, 0.30 mmol, 170 mol-%)를 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 얼음조로 냉각시켰다. EDCl(73 mg, 0.38 mmol, 220 mol-%)를 첨가하고, 실온에서 가온되게 하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 1N HCl-용액(3 x 10 ml), 물(3 x 10 ml)로, 그리고 끝으로 염수(3 x 10 ml)로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 9를 59% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3 H), 1.45 - 2.49 (m, 16 H), 2.71 - 3.06 (m, 2 H), 4.50 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 5.06 (t, 1H), 6.02 (m, 1 H), 6.84 - 6.92 (m, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 2 H).
화합물 10
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드
Figure pct00057
화합물 10을, 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 9로부터 96% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.11 (s, 3 H), 1.36 - 2.45 (m, 16 H), 2.69 - 3.03 (m, 2 H), 4.50 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 5.07 (t, 1H), 6.14 (m, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 1 H), 7.04 - 7.20 (m, 2 H), 8.33 (br s, 1H).
화합물 11
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-(옥세탄-3-일)프로판아미드
Figure pct00058
화합물 11을, 산 SM-IX 및 아민으로서 N-메틸-3-옥세탄아민을 사용함으로써 화합물 9와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 반응 시간은 2시간이었으며 생성물을 78% 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H), 1.15 - 2.47 (m, 16 H), 2.60 - 2.98 (m, 2 H), 3.00, 3.05 (2 x s, 3 H), 4.50-4.80 (m, 4H), 5.15-5.40 (m, 1H), 6.90 - 7.05 (m, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H).
화합물 12
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-(옥세탄-3-일)프로판아미드
Figure pct00059
화합물 12를, 50℃에서 2시간 동안 교반함으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 11로부터 제조하여 크로마토그래피 정제후 생성물을 18% 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.30-2.55 (m, 15H), 2.60-3.05 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.60-4.92 (m, 4H, 이성질체), 5.05-5.65 (m, 1H ), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 2H), 7.23 (br s, 1H).
화합물 13
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00060
화합물 13을, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 피롤리딘을 사용하고 5.5시간의 반응 시간으로 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 54% 수율로 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.20 - 2.55 (m, 20 H), 2.70 - 3.10 (m, 2 H), 3.30 - 3.55 (m, 4 H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H).
화합물 14
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00061
화합물 14를, 3시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 13으로부터 72% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3 H), 1.25 - 2.55 (m, 19 H), 2.68 - 3.10 (m, 3 H), 3.30 - 3.55 (m, 4 H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H), 7.52 (br s, 1H).
화합물 15
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00062
화합물 15를, 4시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-IX 및 3-아미노-6-메틸피리다진을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 83% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 6.89-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 11.05 (s, 1H).
화합물 16
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00063
실시예 16을, 2.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 15로부터 59% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.60-2.95 (m, 3H), 6.89-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).
화합물 17
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00064
화합물 17을, 5.5시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-1,3,4-티아디아졸을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 61% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.03 (s, 3H), 1.20-3.05 (m, 18H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.03-7.18 (m, 2H), 8.82 (s,1H), 13.67 (br s, 1H).
화합물 18
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00065
실시예 18을, 2.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 17로부터 94% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 15H), 2.55-2.95 (m, 3 H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.10-7.23 (m, 2H), 9.15 (s,1H), 10.20 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).
화합물 19
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00066
화합물 19를, 2시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-IX 및 3-아미노피리다진을 사용하고 에탄올로부터 결정화시킴으로써 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 42% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.36-2.45 (m, 16H), 2.78-2.91 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.14 (s, 1H).
화합물 20
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00067
화합물 20을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 19로부터 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.33-3.00 (m, 19H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H), 10.95 (br s, 1H).
화합물 21
N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00068
화합물 21을, 2시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-2-티아졸린을 사용함으로써 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 74% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.39-2.72 (m, 17H), 2.80-3.05 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.05-7.22 (m, 2H).
화합물 22
N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00069
실시예 22를, 2시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 21로부터 제조하였다.
화합물 23
N,N-디에틸-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00070
화합물 23을, 2시간의 반응 시간으로 산 SM-IX 및 아민으로서 디에틸아민을 사용함으로써 화합물 3과 동일한 방법에 의해 97% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.01 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.60-2.99 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 6.90-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H).
화합물 24
N,N-디에틸-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00071
실시예 24를, 2.5시간 동안 50℃에서 교반함으로써 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 23으로부터 20% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.05-1.24 (m, 6H), 1.25-2.55 (m, 15H), 2.60-3.05 (m, 3H), 3.20-3.53 (m, 4H), 6.80-6.92 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 2H), 8.33 (s, 1H).
화합물 25
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00072
화합물 25를, 출발 물질로서 산 SM-XV 및 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용함으로써 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 합성하였다. 반응 시간은 4시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.22 - 2.45 (m, 16 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 6.83 - 7.03 (m, 2 H), 7.20 - 7.39 (m, 1 H), 7.73 (td, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
화합물 26
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00073
실시예 26을, 3시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 25로부터 94% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.12 - 2.48 (m, 15 H), 2.57 - 2.78 (m, 1 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 6.79 - 7.01 (m, 2 H), 7.18 - 7.38 (m, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 10.64 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 454 (M+1).
화합물 27
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00074
화합물 27을, 3시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-XV 및 5-메톡시피리딘-2-아민을 사용함으로써 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 62% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.39-2.50 (m, 16H), 2.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
화합물 28
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00075
실시예 28을, 1시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 27로부터 96% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.40-2.70 (m, 16H), 2.88-3.02 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 466 (M+1)
화합물 29
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00076
화합물 29를, 4시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-XV 및 3-아미노-6-메톡시피리다진을 사용함으로써 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.75-3.02 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.83-7.03 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.94 (br s, 1H).
화합물 30
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00077
실시예 30을, 4시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 29로부터 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.11-2.47 (m, 15H), 2.58-2.78 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.75-7.02 (m, 2H), 7.13-7.39 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 467 (M+1).
화합물 31
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00078
화합물 31을, 5시간의 반응 시간으로 용매로서 THF를 사용함으로써, 출발 물질로서 산 SM-XV 및 3-아미노-6-메틸피리다진을 사용하여 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 62% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.12-2.46 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.81-7.02 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.04 (br s, 1H).
화합물 32
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00079
화합물 32를, 3시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 31로부터 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.11-2.44 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.77 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 6.79-7.03 (m, 2H), 7.29 (br t, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 451 (M+1)
화합물 33
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00080
화합물 33을, 출발 물질로서 산 SM-XV 및 3-아미노피리다진을 사용함으로써 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 합성하였다. 추가량(70-100 mol-%)의 시약을 5.5 시간 후에 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3 H), 1.11 - 2.47 (m, 16 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 6.81 - 7.03 (m, 2 H), 7.20 - 7.38 (m, 1 H), 7.67 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1 H), 8.95 (dd, 1 H), 11.13 (s, 1 H).
화합물 34
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00081
화합물 34를, 1.5시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 33으로부터 96% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.11-2.47 (m, 15H), 2.58-2.79 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 6.83-7.02 (m, 2H), 7.29 (br t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.15 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 419 (M-H2O +1).
화합물 35
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드
Figure pct00082
화합물 35를, 4시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-XV 및 N-메틸-3-옥세탄아민을 사용함으로써 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 96% 수율로 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H), 1.12 - 2.45 (m, 16 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 2.95-3.13 (s, 3H), 4.43-4.84 (m, 4H), 5.12-5.40 (m, 1H), 6.82 - 7.03 (m, 2 H), 7.20 - 7.38 (m, 1 H).
화합물 36
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드
Figure pct00083
화합물 36을, 4시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 35로부터 23% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3 H), 1.27 - 2.61 (m, 15 H), 2.75 - 3.09 (m, 3 H), 3.16 (s, 3 H) 4.58 - 4.90 (m, 4 H), 5.05-5.61 (m, 1 H), 6.67 - 6.95 (m, 2 H), 7.17-7.26 (m, 1 H), 7.91 (br s, 1 H).
화합물 37
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00084
화합물 37을, 6시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-XV 및 2-아미노-1,3,4-티아디아졸을 사용함으로써 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 52% 수율로 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.20 - 2.70 (m, 16 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 6.85 - 7.03 (m, 2 H), 7.22 - 7.38 (m, 1 H), 9.15 (s, 1H), 12.56 (br s, 1H).
화합물 38
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00085
화합물 38을, 2시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 37로부터 96% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.20 - 2.80 (m, 16 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 6.85 - 7.03 (m, 2 H), 7.22 - 7.38 (m, 1 H), 9.14 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 425 (M-H2O +1)
화합물 39
N,N-디에틸-3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00086
화합물 39를, 4시간의 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-XV 및 디에틸아민을 사용함으로써 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 52% 수율로 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.08-1.24 (m, 6H), 1.31 - 2.57 (m, 16 H), 2.78 - 3.11 (m, 2 H), 3.19 - 3.57 (m, 4 H), 6.73 - 6.92 (m, 2 H), 7.20 (br d, 1 H).
화합물 40
N,N-디에틸-3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00087
화합물 40을, 5시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 39로부터 76% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3 H), 1.08-1.24 (m, 6H), 1.31 - 2.57 (m, 15 H), 2.78 - 3.11 (m, 3 H), 3.19 - 3.57 (m, 4 H), 6.73 - 6.92 (m, 2 H), 7.04 (br s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1 H).
화합물 41
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00088
화합물 41을, 밤새 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-XV 및 2-아미노-5-이소프로필피리딘을 사용함으로써 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 60% 수율로 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.20 (d, 6H), 1.28 - 2.49 (m, 16 H), 2.74 - 3.02 (m, 3 H), 6.79 - 7.03 (m, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
화합물 42
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00089
화합물 42를, 4시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 41로부터 64% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.20 (d, 6H), 1.28 - 2.49 (m, 15 H), 2.50-2.74 (m, 1H), 2.75 - 3.02 (m, 3 H), 6.79 - 7.03 (m, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.65 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
화합물 43
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00090
산 SM-XVII (100 mg, 0.28 mmol, 100 mol-%)를 무수 DCM (2 ml)에 용해시켰다. SOCl2 (40 ㎕, 200 mol-%)를 질소 분위기 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 환류시킨 후, 추가량의 SOCl2 (20 ㎕)를 1.5시간 동안 계속 환류시키면서 첨가하였다. 무수 피리딘 (112 ㎕, 500 mol-%) 및 3-아미노피리다진 (54 mg, 200 mol-%)을 무수 DCM/DMF (1 ml, vol 1:1)에 용해시키고, 반응 혼합물에 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM에 이어 묽은 HCl-용액, 물 및 염수로 희석하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 침전물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 43을 25% 수율로 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.38-2.75 (m, 16H), 2.90 (m, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.95 (br s, 1H).
화합물 44
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00091
화합물 44를, 실온에서 밤새 교반함으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 43으로부터 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.10 (s, 3H), 1.31-2.99 (m, 16H), 2.90 (m, 2H), 7.07-7.21 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.75 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 475/477 (M + Na)
화합물 45
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00092
화합물 45를, 3시간 동안 실온에서 교반함으로써 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3H), 1.50-2.56 (m, 17H), 2.94 (m, 2H), 3.35 (dd, 2H), 3.97 (dd, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H).
화합물 46
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00093
화합물 46을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 45로부터 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.54-2.41 (m, 18H), 2.91-3.20 (m, 6H), 7.07-7.21 (m, 3H). MS m/z 460/462
화합물 47
(13S,15R)-3-클로로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00094
화합물 47을, 아민으로서 8-옥사-2-아자-스피로(4,5)데칸 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 94% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 4.5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H), 1.11 - 2.45 (m, 22 H), 2.75 - 3.00 (m, 2 H), 3.20 (s, 1H), 3.30-3.70 (m, 7H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H).
화합물 48
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온
Figure pct00095
화합물 48을, 5.5시간 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 47로부터 92% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.01 (s, 3 H), 1.20 - 2.45 (m, 21 H), 2.50-2.75 (m, 1H), 2.75 - 3.00 (m, 2 H), 3.20 (s, 1H), 3.30-3.70 (m, 7H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 10.17 (s, 1H).
화합물 49
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00096
화합물 49를, +50℃에서 수일 동안 교반함으로써 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 56% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.45-2.43 (m, 15H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 7.04-7.22 (m, 4H), 8.47 (d, 1H), 10.0 (br s, 1H).
화합물 50
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00097
화합물 50을, 2시간 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 49로부터 36% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.50-3.03 (m, 20H), 4.09 (s, 3H), 7.03-7.21 (m, 4H), 8.51 (d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 10.89 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 483/485 (M+)
화합물 51
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디에틸프로판아미드
Figure pct00098
화합물 51을, 실온에서 밤새 교반함으로써 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII 및 아미드로서 디-에틸아민으로부터 63% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.15 (td, 6H), 1.44-2.40 (m, 16H), 2.93 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 7.09-7.23 (m, 3H).
화합물 52
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디에틸프로판아미드
Figure pct00099
화합물 52를, 3시간 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 51로부터 98% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.16 (td, 6H), 1.34-2.44 (m, 16H), 2.83-2.97 (m, 3H), 3.34 (m, 4H), 7.08-7.22 (m, 3H).
화합물 53
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00100
화합물 53을, 아민으로서 3-아미노-5-메틸이속사졸을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 94% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 6시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 16 H), 2.37 (s, 3H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 10.88 (br s, 1H).
화합물 54
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00101
화합물 54를, 2시간 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 53으로부터 92% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 15 H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 10.19 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H).
화합물 55
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00102
화합물 55를, 아민으로서 2-아미노-4-메톡시피리딘을 사용하고 밤새 rt에서 반응물을 교반하여 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 51% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 16 H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.65-6.75 (dd, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.72-7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.47 (br s, 1H).
화합물 56
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00103
화합물 56을, 1.5시간 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 55로부터 84% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 15 H), 2.55-2.75 (m, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.65-6.75 (dd, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.72-7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H).
화합물 57
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00104
화합물 57을, DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 합성하였다. 반응 시간은 4시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.22 - 2.47 (m, 16 H), 2.75 - 3.02 (m, 2 H), 7.06 - 7.22 (m, 2 H), 7.22 - 7.37 (m, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
화합물 58
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00105
화합물 58을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 57로부터 제조하였다. 반응 시간은 50℃에서 2시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.23 - 2.46 (m, 15 H), 2.56 - 2.77 (m, 1 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 7.10 - 7.32 (m, 2 H), 7.23 - 7.36 (m, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 470 (M+1)
화합물 59
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00106
화합물 59를, 아민으로서 3-메틸피리딘-2-아민을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 54% 수율로 합성하였다. 반응물을 먼저 3시간 동안 교반한 후, 추가량(100 mol-%)의 아민 및 T3P를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 끝으로, 반응물을 4시간 동안 환류시켰다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 16 H), 2.15 (s, 3H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 3 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.00 (br s, 1H).
화합물 60
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00107
화합물 60을, 50℃에서 2시간 동안 교반함으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 59로부터 93% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 15 H), 2.15 (s, 3H), 2.60-2.79 (m, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 3 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.01 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H).
화합물 61
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00108
화합물 61을, DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 합성하였다. 반응 시간은 3시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.20 - 2.47 (m, 16 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.42 (m, 2 H), 7.76 (dd, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 10.28 (s, 1 H).
화합물 62
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00109
화합물 62를, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 61로부터 제조하였다. 반응 시간은 50℃에서 2.5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.12 - 2.46 (m, 15 H), 2.56 - 2.77 (m, 1 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.23 - 7.42 (m, 2 H), 7.76 (td, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H).
화합물 63
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00110
화합물 63을, 아민으로서 2-아미노-5-메틸옥사졸을 사용하여 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 52% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 3시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.15 - 2.47 (m, 19 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 6.68 (s, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 10.95 (br s, 1 H).
화합물 64
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00111
화합물 64를, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 63으로부터 89% 수율로제조하였다. 반응 시간은 2.5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3 H), 1.15 - 2.47 (m, 18 H), 2.55-2.75 (m, 1H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 6.68 (s, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 10.19 (s, 1H), 10.96 (br s, 1 H).
화합물 65
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00112
화합물 65를, +50℃에서 2시간 동안 교반함으로써 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 62% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.42 (m, 16H), 2.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.15 (br s, 2H), 7.31-7.44 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 10.37 (br s, 1H).
화합물 66
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00113
화합물 66을, 2.5시간 동안 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 65로부터 93% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.38-2.45 (m, 16H), 2.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.14 (br s, 2H), 7.27-7.44 (2 x m, 2H), 8.03 (m, 2H), 10.18 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 482/484 (M+)
화합물 67
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00114
화합물 67을, +50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반함으로써 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 41% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3H), 1.37 - 2.60 (m, 16H), 2.92 (m, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 4H), 7.73 (t,1H), 8.19 - 8.28 (m, 2H), 8.58 (br s, 1H).
화합물 68
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00115
화합물 68을, 1시간 동안 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 67로부터 90% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.42 - 2.58 (m, 16H), 2.88 - 3.03 (m, 3H), 7.07 (br s, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.74 (t,1H), 8.26 (d, 2H), 8.97 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 452/454 (M+)
화합물 69
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00116
화합물 69를, 1.5시간 동안 실온에서 교반함으로써 화합물 43과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 40% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.44- 2.54 (m, 19H), 2.91 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.09 - 7.22 (m, 3H), 8.06 (br s,1H), 8.13 (d, 1H), 8.49 (br s, 1H).
화합물 70
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00117
화합물 70을, 1시간 동안 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 69로부터 46% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.44- 2.51 (m, 21H), 2.91 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 3H), 8.08 - 8.13 (m, 2H), 8.54 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H).
화합물 71
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00118
화합물 71을, 1.5시간 동안 실온에서 교반함으로써 화합물 43과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 37% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.46- 2.42 (m, 16H), 2.93 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 3H), 7.93 -8.08 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.56 (s, 1H).
화합물 72
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00119
화합물 72를, 2시간 동안 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 71로부터 96% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.42- 2.70 (m, 17H), 2.91 (m, 3H), 7.09 - 7.22(m, 3H), 7.96 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 477/479 (M+)
화합물 73
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00120
화합물 73을, 아민으로서 아미노피라진을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 50% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.15 - 2.65 (m, 16 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 8.30-8.45 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.81 (br s, 1 H).
화합물 74
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00121
화합물 74를, 2.5시간 동안 40℃에서 교반시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 73으로부터 92% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.15 - 2.79 (m, 16 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 8.30-8.45 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.82 (br s, 1 H).
화합물 75
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00122
화합물 75를, THF 중에서 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 합성하였다. 반응 시간은 5시간이었다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.22-2.47 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.04 (br s, 1H).
화합물 76
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00123
화합물 76을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 75로부터 제조하였다. 반응 시간은 40℃에서 4.5시간 및 실온에서 밤새였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.12-2.47 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.79 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 7.05-7.22 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
화합물 77
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00124
화합물 77을, 염기로서 트리에틸아민 및 아민으로서 5-모르폴리노피리딘-2-아민을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XVII로부터 69% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 4.5시간이었다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 16H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.01-3.15 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4 H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
화합물 78
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00125
화합물 78을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 77로부터 66% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 40-50℃에서 7시간 및 실온에서 밤새였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 15H), 2.50-2.75 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.01-3.15 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4 H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
화합물 79
N-메틸-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00126
화합물 79를, 아민으로서 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 37% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 4시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.14 - 2.48 (m, 20 H), 2.60-2.90 (m, 5 H), 3.26-3.51 (m, 2H), 3.79-4.04 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 7.00 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 424 (M+1)
화합물 80
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00127
화합물 80을, 6 eq의 피리딘을 사용하고 2시간 동안 환류시켜 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 79부터 88% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3 H), 1.10 - 2.45 (m, 19 H), 2.50-2.90 (m, 6 H), 3.21-3.57 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 7.00 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 10.16 (m, 1H).
화합물 81
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00128
화합물 81을, 아민으로서 3-아미노피리다진을 사용하여 화합물 43과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 36% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3 H), 1.46 - 3.00 (m, 17 H), 7.10 - 7.18 (m, 3H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 10.73 (br s, 1H).
화합물 82
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00129
화합물 82를, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 81부터 70% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.11 (s, 3 H), 1.59 - 2.66 (m, 16 H), 2.87 - 3.00 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.24-7.35 (br s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.77 (br s, 1H).
화합물 83
N-(5-메톡시피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00130
화합물 83을, 2시간 동안 환류시켜 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 40% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.40-2.57 (m, 17H), 2.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 3H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
화합물 84
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00131
화합물 84를, 2시간 동안 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 83으로부터 82% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.42 - 2.52 (m, 16H), 2.92 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.12 - 7.16 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 448 (M+1)
화합물 85
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00132
화합물 85를, 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 29% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 3.5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.10 - 2.50 (m, 23 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 3.01-3.19 (m, 4H), 7.03 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.90-8.02 (m, 2 H), 10.26 (s, 1 H).
화합물 86
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00133
화합물 86을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 85로부터 11% 수율로 제조하였다. 반응물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3 H), 1.25 - 2.55 (m, 19 H), 2.56-2.65 (m, 4H), 2.80 - 3.07 (m, 2 H), 3.12 - 3.30 (m, 4 H), 7.03 - 7.22 (m, 3 H), 7.25-7.35 (m, 2 H), 7.91 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 516 (M+1)
화합물 87
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00134
화합물 87을 200 mol-%의 EDCl 및 HOBT를 사용하여 THF 중에서 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 27% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 6시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.12 - 2.48 (m, 19 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 6.92 (d, 1H), 7.02 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.15 (d, 1H), 10.41 (s, 1 H).
화합물 88
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00135
화합물 88을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 87로부터 48% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 50℃에서 1.5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3 H), 1.12 - 2.47 (m, 18 H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 6.92 (d, 1H), 7.02 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.15 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.43 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 432 (M+1)
화합물 89
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00136
화합물 89를, 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 29% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.10 - 2.46 (m, 16 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 3.01-3.19 (m, 4H), 3.63-3.84 (m, 4H), 7.03 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.88-8.07 (m, 2 H), 10.28 (s, 1 H).
화합물 90
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00137
화합물 90을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 89로부터 55% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 +50℃에서 5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.23 - 2.46 (m, 15 H), 2.56-2.75 (m, 1H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 3.02-3.14 (m, 4H), 3.65-3.84 (m, 4H), 6.99 - 7.18 (m, 3 H), 7.26 (br d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.89-8.07 (m, 2 H), 10.17 (s, 1H), 10.30 (s, 1 H).
화합물 91
N,N-디메틸-6-(3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)니코틴아미드
Figure pct00138
화합물 91을, 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 12% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 6시간이었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.08 (s, 3 H) 1.13 - 2.67 (m, 16 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 (br s, 6 H) 7.06 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.39 (m, 1 H) 7.81 (dd, 1 H), 8.15 (br s, 1H), 8.25 (d, 1 H) 8.39 (d, 1 H)
화합물 92
6-(3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00139
화합물 92를, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 91로부터 정량적 수율로 제조하였다. 반응 시간은 50℃에서 1.5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.15 (s, 3 H) 1.21 - 2.73 (m, 15 H) 2.82 - 3.03 (m, 3 H) 3.09 (br s, 6 H) 7.05 - 7.23 (m, 3 H) 7.25 - 7.37 (m, 1 H) 7.82 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H) 8.40 (d, 1 H), 8.61 (br s, 1H).
화합물 93
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00140
화합물 93을, 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 22% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 2.5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.10 - 2.48 (m, 24 H), 2.76 - 2.95 (m, 2 H), 7.02 - 7.19 (m, 3 H), 7.26 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 11.68 (br s, 1 H).
화합물 94
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00141
화합물 94를, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 93으로부터 74% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 50℃에서 2시간이었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.13 (s, 3 H), 1.35 - 2.64 (m, 23 H), 2.78 - 3.08 (m, 3 H), 6.90 (br s, 1H), 7.06 - 7.21 (m, 3 H), 7.28 - 7.41 (m, 1 H), 8.19 (br s, 1 H) 8.23 (s, 1 H), 9.61 (br s, 1H).
화합물 95
N-(5-이소프로필피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00142
화합물 95를, 실온에서 밤새 교반하여 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 37% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.24 & 1.28 (2 x s, 6H), 1.45-2.58 (m, 16H), 2.95 (m, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 3H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (br s, 2H).
화합물 96
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00143
화합물 96을, 2시간 동안 환류시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 95로부터 80% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.16 (s, 3H), 1.24 & 1.27 (2 x s, 6H), 1.48-2.53 (m, 16H), 2.94 (m, 3H), 7.11 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.89 (br s, 1H). 9.69 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 460 (M+1)
화합물 97
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00144
화합물 97을, 아민으로서 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 14% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 4.5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.20 - 2.77 (m, 16 H), 2.80 - 3.15 (m, 2 H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H).
화합물 98
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00145
화합물 98을, 50℃에서 3시간 동안 교반시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 97로부터 75% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.14 - 2.75 (m, 16 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 6.96-7.20 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.72 (td, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
화합물 99
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00146
화합물 99를, 아민으로서 2-아미노-5-시아노피리딘을 사용하여 DCM 중에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 39% 수율로 합성하였다. 반응 시간은 5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 3 H), 1.20 - 2.70 (m, 16 H), 2.80 - 3.15 (m, 2 H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
화합물 100
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00147
화합물 100을, 50℃에서 3시간 동안 교반시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 99로부터 33% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 3 H), 1.35 - 2.70 (m, 15 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
화합물 101
N-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00148
화합물 101을, 아민으로서 2-아미노-3-하이드록시피리딘을 사용하여 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 6% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 5시간이었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + MeOH-d4): 1.08 (s, 3 H), 1.20 - 2.72 (m, 16 H), 2.80 - 3.15 (m, 2 H), 7.06-7.23 (m, 4H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H).
화합물 102
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-하이드록시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00149
화합물 102를, 50℃에서 3시간 동안 교반시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 101로부터 34% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3 H), 1.20 - 2.72 (m, 15 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 7.06-7.23 (m, 4H), 7.25-7.36 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.29 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H).
화합물 103
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00150
화합물 103을, 아민으로서 2-아미노피리딘을 사용하여 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 16% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 6.5시간이었다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3 H), 1.14 - 2.45 (m, 16 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.70-7.82 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H), 10.50 (s, 1H).
화합물 104
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00151
화합물 104를, 50℃에서 1시간 동안 교반시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 103으로부터 58% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + MeOH-d4): 1.15 (s, 3 H), 1.20 - 2.70 (m, 15 H), 2.80 - 3.10 (m, 3 H), 7.00-7.17 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.68-7.82 (m, 1H), 8.20-8.33 (m, 2H), 8.72 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H).
화합물 105
N-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00152
화합물 105를, 아민으로서 2-아미노-4-메톡시피리딘을 사용하여 화합물 9와 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 17% 수율로 제조하였다. 반응물을 밤새 교반하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.20 - 2.60 (m, 16 H), 2.80 - 3.15 (m, 2 H), 3.88 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.09 (br s, 1H).
화합물 106
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00153
화합물 106을, 조용매로서 메탄올을 사용하고, rt에서 3시간 동안 교반시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 105로부터 90% 수율로 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3 H), 1.20 - 2.65 (m, 15 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 3.88 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H).
화합물 107
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00154
화합물 107을, 아민으로서 2-아미노-5-메틸옥사졸을 사용하여 화합물 3과 동일한 방법에 의해 산 SM-XXVI로부터 26% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 2.5시간이었다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.14 - 2.45 (m, 19 H), 2.80 - 2.98 (m, 2 H), 6.69 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 10.96 (br s, 1H).
화합물 108
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00155
화합물 108을, 50℃에서 1.5시간 동안 교반시킴으로써 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 107로부터 정량적 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.20 - 2.75 (m, 19 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 6.69 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.96 (br s, 1H).
화합물 109
3-((13S,15R,E)- 13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00156
화합물 109를, 아민으로서 3-아미노-5-메틸이속사졸을 사용하여 트리에틸아민의 존재 하에서 화합물 1과 동일한 방법에 의해 산 XXVI로부터 22% 수율로 제조하였다. 반응 시간은 5시간이었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.97 (s, 3H), 1.29-2.44 (m, 19H), 2.86 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 10.88 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 407 (M+1), 429 (M + Na).
화합물 110
3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00157
화합물 110을, 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 109로부터 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3 H), 1.37 - 2.66 (m, 18 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 6.76 (s, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 422 (M+1).
화합물 111
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00158
화합물 111을, 4시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-5-이소프로필피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 20% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 17H), 2.72-3.05 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H).
화합물 112
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00159
화합물 112를, 1.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 111로부터 70% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 16H), 2.72-3.05 (m, 3H), 6.82-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H), 8.84 (br s, 1H).
화합물 113
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00160
화합물 113을, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 5-모르폴리노피리딘-2-아민, 및 염기로서 트리에틸아민을 사용함으로써 DCM 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 82% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 16H), 2.63-2.80 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.29 (s, 1H).
화합물 114
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00161
화합물 114를, 50-80℃에서 6.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 113으로부터 크로마토그래피 정제 후 65% 수율로 제조하였다. 반응은 300 mol-%의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 800 mol-%의 피리딘을 필요로 하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 15H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
화합물 115
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00162
화합물 115를, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 1-메틸-4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진, 및 염기로서, 트리에틸아민을 사용함으로써 DCM 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 83% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.42 (m, 16H), 2.21 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.63-2.80 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 4H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 10.27 (s, 1H).
화합물 116
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00163
화합물 116을, 2시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 115로부터 90% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.42 (m, 15H), 2.22 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 4H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 534 (M+1)
화합물 117
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00164
화합물 117을, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용함으로써 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 44% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.28-2.42 (m, 16H), 2.55/2.58 (2 x s, 3H, 이성질체), 2.63-2.96 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H).
화합물 118
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00165
화합물 118을, 1.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 117로부터 97% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.28-2.45 (m, 15H), 2.55/2.57 (2 x s, 3H, 이성질체), 2.62-2.96 (m, 3H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, 1H), 10.18 (s, 1H).
화합물 119
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00166
화합물 119를, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 디메틸아민 하이드로클로라이드를 사용함으로써 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 85% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.28-2.40 (m, 16H), 2.62-2.94 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H).
화합물 120
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00167
화합물 120을, 1시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 119로부터 32% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.24-2.60 (m, 15H), 2.62-3.00 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 6.80-6.92 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H), 8.34 (br s, 1H).
화합물 121
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00168
화합물 121을, 5시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 4-아미노테트라하이드로피란을 사용함으로써 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 56% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.30-2.41 (m, 20 H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.84 (d, 1H).
화합물 122
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00169
화합물 122를, 1.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 121로부터 정량적 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.28-2.40 (m, 19H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 10.18 (s, 1H).
화합물 123
N-사이클로헥실-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00170
화합물 123을, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 사이클로헥실아민을 사용함으로써 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 64% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.95 (s, 3H), 1.10-2.41 (m, 26H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.71 (br d, 1H).
화합물 124
N-사이클로헥실-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00171
화합물 124를, 1시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 123으로부터 크로마토그래피 정제 후 73% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.10-2.40 (m, 25H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.72 (br d, 1H), 10.17 (s, 1H).
화합물 125
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00172
화합물 125를, 5시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 아미노피라진을 사용함으로써 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 53% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 16H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 8.33-8.40 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
화합물 126
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00173
화합물 126을, 2.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 125로부터 48% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.34-2.65 (m, 15H), 2.72-2.87 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.10-8.20 (br s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 9.56 (s, 1H).
화합물 127
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00174
화합물 127을, 4시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 8-옥사-2-아자-스피로(4,5)데칸 하이드로클로라이드를 사용함으로써 화합물 9의 제조시 사용된 방법에 의해 93% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 22H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 5H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H).
화합물 128
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온
Figure pct00175
화합물 128을, 2시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 127로부터 90% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 21H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 5H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 10.17 (s, 1H).
화합물 129
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00176
화합물 129를, 4.5시간의 반응 시간으로, 200 mol-%의 EDCl 및 HOBT 및 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 37% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).
화합물 130
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00177
화합물 130을, 2시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 129로부터 81% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 15H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
화합물 131
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00178
화합물 131을, 10시간, 및 실온에서 밤새, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-4-메톡시피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 47% 수율로 합성하였다. 반응은 250 mol-%의 아민, EDCl 및 HOBT를 필요로 하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 10.47 (s, 1H).
화합물 132
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00179
화합물 132를, 1시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 131로부터 60% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 15H), 2.59-2.78 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
화합물 133
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00180
화합물 133을, 4.5시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XV 및 3-아미노-5-메틸이속사졸을 사용함으로써 DCM 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 정량적 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.25-2.45 (m, 16H), 2.36 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.83-7.00 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 10.88 (br s, 1H).
화합물 134
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00181
화합물 134를, 2시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 133으로부터 78% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.25-2.45 (m, 15H), 2.37 (s, 3H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H).
화합물 135
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00182
화합물 135를, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 모르폴린을 사용함으로써 DCM 중에서 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 83% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.37 (m, 15H), 2.76-2.92 (m, 3H), 3.45 (br s, 4H), 3.55 (br s 4H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H).
화합물 136
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-모르폴리노프로판-1-온
Figure pct00183
화합물 136을, 1시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 135로부터 79% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.35-3.03 (m, 18H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 6H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 2H), 8.23 (br s, 1H).
화합물 137
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00184
화합물 137을, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노피리딘을 사용함으로써 DCM 중에서 화합물 3의 제조시 사용된 방법에 의해 51% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.17- 2.46 (m, 8H), 2.68-2.82 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 10.50 (s, 1H).
화합물 138
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00185
화합물 138을, 1시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 137로부터 89% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.36-1.77 (m, 8H), 2.08-2.45 (m, 7H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.52 (s, 1 H).
화합물 139
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00186
화합물 139를, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-4-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 83% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.36-1.46 (m, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.16- 2.43 (m, 7H), 2.68-2.91 (m, 3H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 10.83 (s, 1H).
화합물 140
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00187
화합물 140을, 2시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 139로부터 77% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.35-1.71 (m, 6H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.30-2.47 (m, 5H), 2.65-2.90 (m, 3H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
화합물 141
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00188
화합물 141을, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-3-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 96% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.98 (m, 8H), 2.18- 2.47 (m, 8H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
화합물 142
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00189
화합물 142를, 1시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 141로부터 69% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.33-1.70 (m, 6H), 1.88-2.46 (m, 9H), 2.66-2.90 (m, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
화합물 143
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00190
화합물 143을, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-6-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 88% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.16-2.47 (m, 8H), 2.68-2.90 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
화합물 144
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00191
화합물 144를, 1시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 143으로부터 79% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.68 (m, 6H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.31-2.47 (m, 5H), 2.65-2.88 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
화합물 145
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00192
화합물 145를, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 91% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 4H), 1.58-1.83 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.17-2.55 (m, 9H), 2.67-2.90 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
화합물 146
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00193
화합물 146을, 1시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 145로부터 84% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.68 (m, 6H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 5H), 2.66-2.88 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
화합물 147
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00194
화합물 147을, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-5-시아노피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 85% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.36-1.97 (m, 8H), 2.17- 2.43 (m, 7H), 2.58 (m, 1H), 2.68-2.90 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 8.78 (d, 1H), 11.04 (s, 1H).
화합물 148
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00195
화합물 148을, 1시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 147로부터 71% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.66 (m, 6H), 1.88-2.43 (m, 8H), 2.63-2.87 (m, 4H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.24 (s, 2H), 8.78 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.06 (s, 1 H).
화합물 149
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00196
화합물 149를, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XV 및 2-아미노-3-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 92% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 2.27-2.48 (m, 7H), 2.88 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).
화합물 150a
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00197
화합물 150을 1시간의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 149로부터 제조하였다. E- 및 Z-이성질체(각각 화합물 150a 및 150b)를 크로마토그래피 정제에 의해 분리하였다.
화합물 150a: E-이성질체, 수율 58%:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.43-1.75 (m 7H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 3H), 2.51 (d, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 3H), 6.78- 6.84 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H).
화합물 150b: Z-이성질체, 수율 4%:
3-((13S,15R,Z)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00198
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.31 (s, 3H), 1.43-1.87 (m, 7H), 2.16 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.53 (d, 1H), 2.60-3.04 (m, 5H), 6.81- 6.85 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.74 (br s, 1H).
화합물 151
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00199
화합물 151을, 3시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XV 및 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 96% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.74 (m, 7H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.11-2.48 (m, 8H), 2.88 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
화합물 152
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00200
화합물 152를, 30분의 반응 시간으로 화합물 2와 동일한 방법에 의해 화합물 151로부터 55% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 1.85-2.44 (m, 9H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1 H).
화합물 153
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00201
화합물 153을, 2시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XV 및 5-모르폴리노피리딘-2-아민, 및 염기로서 트리에틸아민을 사용함으로써 DCM 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 크로마토그래피 정제 후 63% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
화합물 154
3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00202
화합물 154를, 50-70℃에서 4시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 153으로부터 크로마토그래피 정제 후 65% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.17 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
화합물 155
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00203
화합물 155를, 4시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XVII 및 2-아미노-4-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 90% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.82 (s, 1H).
화합물 156
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00204
화합물 156을, 2시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 155로부터 크로마토그래피 정제 후 41% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.35-2.65 (m, 15H), 2.81-3.00 (m, 3H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
화합물 157
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00205
화합물 157을, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XXVI 및 290 mol-% 의 2-아미노-4-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 78% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.82 (s, 1H).
화합물 158
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00206
화합물 158을, 1.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 157로부터 68% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 15H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
화합물 159
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00207
화합물 159를, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XXVI 및 2-아미노-3-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 88% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).
화합물 160
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00208
화합물 160을, 1시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 159로부터 95% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
화합물 161
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00209
화합물 161을, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XVII 및 2-아미노-3-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 81% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.94 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).
화합물 162
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00210
화합물 162를, 2.5시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 161로부터 88% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.23-8.24 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
화합물 163
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00211
화합물 163을, 5시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XVII 및 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 90% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).
화합물 164
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00212
화합물 164를, 4시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 163으로부터 93% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
화합물 165
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00213
화합물 165를, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XXVI 및 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 90% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).
화합물 166
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00214
화합물 166을, 3시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 165로부터 크로마토그래피 정제 후 71% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
화합물 167
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00215
화합물 167을, 4시간의 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XXVI 및 2-아미노-6-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 92% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.69 (s, 1H).
화합물 168
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00216
화합물 168을, 2시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 167로부터 85% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
화합물 169
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00217
화합물 169를, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XVII 및 2-아미노-6-플루오로피리딘을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 71% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.68 (s, 1H).
화합물 170
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00218
화합물 170을, 3시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 169로부터 73% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
화합물 171
6-(3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00219
화합물 171을, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XVII 및 6-아미노-N,N-디메틸피리딘-3-카복스아미드를 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 85% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
화합물 172
6-(3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00220
화합물 172를, 1시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 171로부터 78% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
화합물 173
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00221
화합물 173을, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-XVII 및 3-아미노-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-2-온을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 79% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 24H), 2.80-2.95 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
화합물 174
3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00222
화합물 174를, 3시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 173으로부터 83% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.29-2.47 (m, 23H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.67 (br s, 1H).
화합물 175
6-(3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00223
화합물 175를, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 6-아미노-N,N-디메틸피리딘-3-카복스아미드를 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 정량적 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.66-2.94 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
화합물 176
6-(3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00224
화합물 176을, 1시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 175로부터 91% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.63-2.94 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
화합물 177
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00225
화합물 177을, 밤새 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 3-아미노-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-2-온을 사용함으로써 THF 중에서 화합물 1의 제조시 사용된 방법에 의해 86% 수율로 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 24H), 2.65-2.93 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H).
화합물 178
3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00226
화합물 178을, 2시간의 반응 시간으로 실시예 2와 동일한 방법에 의해 화합물 177로부터 78% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 23H), 2.58-2.93 (m, 3H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.67 (br s, 1H).
약리학적 시험
하기 시험은 예시적인 방식으로 본 발명을 입증하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 추가로, 검정에서 화합물의 농도는 예시적인 것이며, 이로 제한되는 것으로 받아들여져서는 안된다. 당업자는 당해 분야에 공지된 방법으로 약학적으로 적절한 농도를 규정할 수 있다.
17β - 하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 효소의 억제
17β - HSD1 생산 및 분리: 재조합 배큘로바이러스(baculovirus)를 "Bac to Bac 발현 시스템(Bac to Bac Expression System)"(Invitrogen)에 의해 생성시켰다. 재조합 백미드(bacmid)를 "셀펙틴 시약(Cellfectin Reagent)"(Invitrogen)을 사용하여 Sd9 곤충 세포로 트랜스펙션(transfection)시켰다. 60시간 후, 세포를 채취하고; 마이크로솜 분획을 문헌[Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. and Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Biochem. J. 304: 289-293]에 기재된 바와 같이 분리하였다. 분취액을 효소 활성을 측정할 때까지 냉동 보관하였다.
검정 - 재조합 인간 17β - HSD1의 억제: 재조합 단백질(1 μg/ml)을 1 μM 또는 0.1 μM의 농도에서 잠재적 억제제의 존재 하에 RT에서 30분 동안 30 nM의 에스트론(800 000 cpm/ml의 3H-에스트론 포함) 및 1 mM의 NADPH과 20 mM의 KH2PO4 pH 7.4에서 인큐베이션하였다. 억제제 저장 용액을 DMSO에서 제조하였다. DMSO의 최종 농도를 모든 샘플에서 1%로 조절하였다. 효소 반응을 10% 트리클로로아세트산(최종 농도)의 첨가에 의해 중지시켰다. 샘플을 4000 rpm에서 10분 동안 미량정량판에서 원심분리하였다. 상청액을 Waters Sentry Guard 컬럼이 장착된 Waters Symmetry C18 컬럼 상에서 역상 HPLC에 적용하였다. 등용매 HPLC 작업을 RT에서 1 ml/분의 유량으로 이동 용매로서 48:52의 아세토니트릴:물에서 수행하였다. 방사능을 Packard 유동 신틸레이션 분석기에 의해 용출액에서 모니터링하였다. 에스트론 및 에스트라디올에 대한 전체 방사능을 각각의 샘플에서 측정하고, 에스트론의 에스트라디올로의 % 전환율을 하기 식에 따라 계산하였다:
% 전환율 = 100 ×
Figure pct00227
% 억제율을 하기와 같이 계산하였다: % 억제율 = 100 - % 전환율.
예시된 화합물에 대하여 % 억제율의 값을 결정하였으며, 그 결과가 표 2에 요약되어 있다.
17β - 하이드록시스테로이드 탈수소효소 2형 효소의 억제
17β - HSD2 생산 및 분리: 17β-HSD1와 유사하게 재조합 바큘로바이러스를 "Bac to Bac 발현 시스템"(Invitrogen)에 의해 생성시켰다. 재조합 백미드를 "셀펙틴 시약"(Invitrogen)을 사용하여 Sd9 곤충 세포로 트랜스펙션시켰다. 60시간 후, 세포를 채취하고; 상청액을 하기 프로토콜에 의해 분별하였다:
- 세포를 40 ml의 A-완충액(40 mM TRIS, pH8.0, 20% 글리세롤, 20 μM NAD, 0.4 mM PMSF, 150 mM NaCl, 0.5% 도데실-β-말토사이드 + 프로테아제 억제제 칵테일)에 용해시키고,
- 세포를 소니케이션(sonication)하고,
- 용해물을 얼음 위에서 15분 동안 인큐베이션하고,
- 용해물을 5000 rpm으로 15분 동안 + 4℃에서 원심분리하고,
- 180 000 g의 상청액을 + 4℃에서 30분 동안 원심분리하고,
- 펠릿을 8 ml의 A-완충액에 용해시키고,
- 재현탁되지 않은 물질을 + 4℃에서 5000 rpm로 15분 동안 원심분리에 의해 제거하고,
- 투명한 상청액을 100 ㎕의 분취액으로 나누고, 효소 활성을 측정할 때까지 냉동 보관하였다.
17β-HSD2의 양을 면역블롯팅에 의해 분석하고, 각각의 추출물 배치의 총 단백질 농도를 결정하였다.
검정 - 재조합 인간 17β - HSD2의 억제: 재조합 단백질(4 μg/ml)을 1 μM 또는 0.1 μM의 농도에서 잠재적 억제제의 존재 하에 RT에서 30분 동안 50 nM의 에스트라디올(800 000 cpm/ml의 3H-에스트라디올 포함) 및 1 mM의 NADPH와 20 mM의 KH2PO4 pH 8.5에서 인큐베이션하였다. 억제제 저장 용액을 DMSO에서 제조하였다. DMSO의 최종 농도를 모든 샘플에서 1%로 조절하였다. 효소 반응을 10% 트리클로로아세트산(최종 농도)의 첨가에 의해 중지시켰다. 샘플을 4000 rpm에서 10분 동안 미량정량판에서 원심분리하였다. 상청액을 Waters Sentry Guard 컬럼이 장착된 Waters Symmetry C18 컬럼 상에서 역상 HPLC에 적용하였다. 등용매 HPLC 작업을 RT에서 1 ml/분의 유량으로 이동 용매로서 48:52의 아세토니트릴:물에서 수행하였다. 방사능을 Packard 유동 신틸레이션 분석기에 의해 용출액에서 모니터링하였다. 에스트론 및 에스트라디올에 대한 전체 방사능을 각각의 샘플에서 측정하고, 에스트라디올의 에스트론으로의 % 전환율을 하기 식에 따라 계산하였다:
% 전환율 = 100 ×
Figure pct00228
% 억제율을 다음과 같이 계산하였다: % 억제율 = 100 - % 전환율.
예시된 화합물에 대하여 % 억제율의 값을 결정하였으며, 그 결과가 표 2에 요약되어 있다.
토끼 조직 균질물 중 에스트론에서 에스트라디올로의 전환에 대한 억제
이 검정은 토끼 태반 조직에서 발현되는 HSD1 효소가 보조인자 β-NADPH의 존재 하에 천연 물질 에스트론(E1)을 에스트라디올(E2)로 전환시키는 효소 반응에 기초한다.
토끼 태반 조직의 균질화 : 동결된 조직의 조각에 Precellys ck28 비드 튜브로 칭량 도입하였다. 완충액(1mM EDTA와 함께 20mM KH2PO4, pH 7,4)을 1:2 비율로 첨가하였다(예를 들어, 300mg의 조직:600 ㎕ 반응 완충액). 비드 튜브를 균질화기에 삽입하고 2 x 30s 6000 rpm으로 균질화시켰다. +4℃에서 5분, 2600 rpm으로 원심 분리하고 상청액을 수집하였다. 균질물의 분취량을 -80℃에서 저장하였다.
검정 - 토끼 태반 조직에서 E1에서 E2로의 전환 억제: 반응은 적절한 양의 토끼 태반 균질물, 보조인자(1 mM β-NADPH), 기질(30 nM 에스트론), 트레이서(5 nM [3H]-에스트론)로서 표지된 기질을 포함하는 완충액(1mM EDTA와 함께 20mM KH2PO4, pH 7,4)에서 일어났다. 30분 인큐베이션 동안 에스트론의 일부가 에스트라 디올로 전환되었다. 10% 트리클로로아세트산(TCA)으로 pH를 1로 낮추어 반응을 중지시켰다. 기질 및 전환 생성물은 HPLC 및 신틸레이션 계수 분석기에 의해 분석하였다. 에스트론 및 에스트라디올에 대한 전체 방사능을 각각의 샘플에서 측정하고, 에스트론의 에스트라디올로의 % 전환율을 하기 식에 따라 계산하였다:
% 전환율 = 100 ×
Figure pct00229
% 억제율을 다음과 같이 계산하였다: % 억제율 = 100 - % 전환율. 예시된 화합물에 대하여 % 억제율의 값을 결정하였으며, 그 결과가 표 2에 요약되어 있다.
대사 안정성 분석
본 발명의 화합물의 시험관내 대사 안정성을 인간 간세포 인큐베이션을 사용하여 예시된 화합물에 대해 결정하였다. 연구 화합물을 37℃에서 0, 10, 20, 40 및 60분 동안 인큐베이션하였다. 모든 시점에서 샘플을 수집하고 LC-MS/MS 분석에 의해 화합물을 검출하였다. 화합물 잔류율(%)은 각각의 시점에서 모 화합물의 피크 면적을 시간 0과 비교함으로써 계산된다. 시험관 내 대사 안정성을 반감기(T1/2)로서 결정하였으며, 이는 모 화합물 소실율(%) 대 시간 곡선의 회귀 분석에 의해 결정되었다. 결과는 표 2에 요약되어 있다.
약리학적 시험 결과
표 2
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
본 발명의 유용성
본 발명의 화합물은 17β-HSD1 효소의 선택적인 억제 잠재력을 나타내고, 17β-HSD2 효소에 대한 그리고 이를 위한 억제 활성이 낮거나 없었으며, 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병의 치료에, 특히 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁 근종, 선종, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경 곤란증, 자궁출혈, 피임, 전립샘통증, 양성 전립선 비대증, 요로 기능장애, 하부 요로 증상, 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 여러 질환 및 병태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 증가된 수준의 에스트라디올과 관련된 질환 및 질병의 치료에 유용할 수 있으며, 상기 질환 및 질병은 17β-HSD1 효소의 억제제에 의해 예방되고/거나 치료되고/거나, 개선될 수 있다.
본원에 사용되는 "치료 또는 예방"은 지시된 질병 또는 병태에 걸릴 개체의 위험성의 예방, 또는 방지뿐만 아니라 감소, 또는 상기 질병에 걸렸을 때 상기 질병의 완화, 개선, 퇴치, 또는 치유를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 μg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 1.0 μg/kg 내지 10 mg/kg 체중의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일의 일일량으로 투여될 수 있거나, 전체 일일량이 일일 2, 3 또는 4회의 분할량으로 투여될 수 있다.
"유효량"은 치료되는 대상체에 치료 효과를 주는 화합물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과의 조짐을 보이거나 느낌)일 수 있다. 그러한 치료에는 질환의 상태를 반드시 완전히 개선하는 것을 필요로 하지 않는다. 추가로, 그러한 치료 또는 예방은 당업자에게 알려진 병태를 감소시키기 위한 다른 전형적인 치료와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 단독으로 사용되거나, 조합하여, 즉, 다른 활성 성분, 예를 들어, 약학적 활성 화합물 또는 생물학적 제제와 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들), 특히 화학식(I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 활성 성분(들)의 양 및 상대적 투여 시기는 원하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택된다. 본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의해, 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 관절내, 경막내, 근육내, 복강내, 국소, 및 피내 주사에 의해, 및 경피, 직장, 구강, 입점막, 코, 눈 경로를 통해 및 흡입을 통해 및 임플란트를 통해 투여될 수 있다.
화합물은 적합한 조성물로 제형화될 수 있으며; 적합한 투여 형태로는, 예를 들어, 용액, 분산액, 현탁액, 분말, 캡슐, 정제, 환약, 조절 방출 캡슐, 조절 방출 정제, 및 조절 방출 환약이 포함된다. 약리학적 활성 화합물에 더하여, 화합물의 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 적합한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
당업자는 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 선택할 수 있도록 당해 분야의 지식과 기술을 보유한다. 또한, 약학적으로 허용되는 부형제를 기술하고 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는 다수의 자원이 당업자에게 이용 가능하다.
적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다: 희석제(예를 들어, 전분, 만니톨), 충전제(예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트), 결합제(예를 들어, 사전 겔화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 메틸셀룰로스), 첨가제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자 전분), 윤활제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 활택제(예를 들어, 흄드(fumed) 실리카, 탈크, 마그네슘 카보네이트), 과립제(예를 들어, 물, 에탄올), 코팅제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴, 왁스, 셸락, 플라스틱, 식물 섬유), 습윤제(예를 들어, 소르비탄 모노팔미테이트, 폴록사머 407), 용매(예를 들어, 물), 조용매(예를 들어, 에탄올, 프로필렌 글리콜), 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 셀룰로스 유도체, 식용 수소화 지방), 에멀젼화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 감미제(예를 들어, 수크로스), 향미제(예를 들어, 체리, 라임), 풍미 차단제(예를 들어, 바닐라, 감귤류), 착색제(예를 들어, 산화 티타늄), 코킹 방지제(예를 들어, 이산화규소), 보습제(예를 들어, 글리세린, 소르비톨), 킬레이트제(예를 들어, EDTA 염, 히스티딘, 아스파르트산), 가소제(예를 들어, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트), 점도 증가제(예를 들어, 메틸셀룰로스), 산화 방지제(예를 들어, 아스코르브산, 시스테인), 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트, 소르브산 또는 아스코르브산), 안정제(예를 들어, 폴리소르베이트 20 & 80, 폴록사머 407), 계면 활성제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80), 및 완충제(예를 들어, 목표 pH 범위에 의존하는 소듐 및 포타슘 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 카보네이트 또는 글리신 완충제). 당업자는 특정 약학적으로 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공하고, 조성물에 존재하는 부형제의 양 및 조성물에 존재하는 다른 성분에 따라 대체 기능을 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 수성 또는 비수성 용매, 현탁액 및 에멀젼을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 비경구 및 국소 투여용을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 어유 및 주사 가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스 용액, 덱스트로스 플러스 염화나트륨 용액, 락토오스 함유 링거액 또는 고정유를 포함하는 식염수 및 완충된 내측 비경구 비히클을 포함하는 물, 물-알코올 용액을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 정맥 내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로스 등을 기반으로 하는 것들을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 수성 조성물은 목표 pH-범위에 따라 적합한 완충제, 예컨대 소듐 및 포타슘 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 카보네이트 또는 글리신 완충제를 포함할 수 있다. 등장성 조절제로서 염화나트륨을 사용하는 것도 유용하다. 조성물은 다른 부형제, 예컨대 안정화제 또는 방부제를 포함할 수 있다. 유용한 안정화 부형제는 계면활성제(폴리소르베이트 20 & 80, 폴록사머 407), 폴리머(폴리에틸렌 글리콜, 포비돈), 탄수화물(수크로스, 만니톨, 글루코스, 락토스), 알코올(소르비톨, 글리세롤 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜), 적합한 단백질(알부민), 적합한 아미노산(글리신, 글루탐산), 지방산(에탄올아민), 산화방지제(아스코르브산, 시스테인 등), 킬레이트제(EDTA 염, 히스티딘, 아스파르트 산) 또는 금속 이온(Ca, Ni, Mg, Mn)을 포함한다. 유용한 보존제 중에는 벤질 알코올, 클로르부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 및 가능하게는 파라벤이 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 필요에 따라 재구성되는 농축된 형태 또는 분말 형태로 제공될 수 있다. 이러한 경우, 상기 언급된 주사/주입 부형제용 용액을 위한 분말의 제형이 사용될 수 있다. 동결 건조의 경우, 폴리머(포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란), 당(수크로스, 글루코스, 락토오스), 아미노산(글리신, 아르기닌, 글루탐산) 및 알부민을 포함하는 특정 동결보호제가 바람직하다. 재구성 용 용액이 포장에 첨가되는 경우, 그것은 예를 들어 주사용 순수(pure water) 또는 염화나트륨 용액 또는 덱스트로스 또는 글루코스 용액으로 이루어질 수 있다.
더욱이, 화학식(I)의 화합물은, 예를 들어, 작용기의 치환 또는 변형의 도입에 의해 화학식(I)의 화합물로부터 얻어질 수 있는 다른 화합물, 특히 다른 약학적 활성 성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
기술 진보로서 본 발명의 개념은 다양한 방식으로 구현될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명 및 이의 구체예는 상기 기재된 실시예로 제한되지 않으며, 본 발명의 범위 내에서 달라질 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00233

    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (i) R3은 H 및 C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    C1-3-알킬,
    질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 5원 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (ii) R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성하여, 상기 질소 원자를 포함하고, 할로겐, CN, 메틸, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 5 내지 6원 포화된 헤테로사이클; 및 상기 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 비치환된 바이사이클릭 스피로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클로부터 선택된 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식(Ia)을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00234

    상기 식에서, R1은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (i) R3은 H 및 C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    C1-3-알킬,
    질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 5원 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (ii) R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성하여, 상기 질소 원자를 포함하고, 할로겐, CN, 메틸, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 5 내지 6원 포화된 헤테로사이클; 및 상기 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 비치환된 바이사이클릭 스피로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클로부터 선택된 기를 형성한다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 H, F 및 Cl, 바람직하게는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 H 또는 메틸인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R3가 H인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 피리디닐, 플루오로피리디닐, 시아노피리디닐, 메틸피리디닐, 디메틸피리디닐, 이소프로필피리디닐, 하이드록시피리디닐, 메톡시피리디닐, 모르폴리노피리디닐, 메틸피페라지닐피리디닐, 피라지닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터; 특히 옥세타닐 및 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 플루오로피리디닐, 메톡시피리디닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐, 메톡시메틸피롤리디닐, 및 옥사아자스피로[4.5]데카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(Ib)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00235

    상기 식에서, R1은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    C1-3-알킬,
    질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 5원 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, R4가 하기 화학식(A)의 6원 방향족 헤테로사이클인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00236

    상기 식에서,
    X는 CR9 또는 N이고;
    R6, R7, R8 중 하나는 H이고, 나머지들은 H, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, 및 모르폴린 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 H 또는 C1-3-알킬이다.
  11. 제1항에 있어서,
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
    N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록실아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N,N-디에틸-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
    N,N-디에틸-3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디에틸프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
    6-(3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-하이드록시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시아미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
    N-사이클로헥실-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-1-모르폴리노프로판-1-온;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R,E)-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    6-(3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
    3-((13S,15R,E)-3-클로로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
    6-(3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R,E)-4-플루오로-17-(하이드록시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 하기 화학식(II)의 화합물:
    Figure pct00237

    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (i) R3은 H 및 C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    C1-3-알킬,
    질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 5원 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (ii) R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성하여, 상기 질소 원자를 포함하고, 할로겐, CN, 메틸, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 5 내지 6원 포화된 헤테로사이클; 및 상기 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 비치환된 바이사이클릭 스피로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클로부터 선택된 기를 형성한다.
  14. 제13항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 및 할로겐, 바람직하게는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, R3가 H 또는 메틸인 화합물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클,
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및
    1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 피리디닐, 플루오로피리디닐, 시아노피리디닐, 메틸피리디닐, 디메틸피리디닐, 이소프로필피리디닐, 하이드록시피리디닐, 메톡시피리디닐, 모르폴리노피리디닐, 메틸피페라지닐피리디닐, 피라지닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터; 특히 옥세타닐 및 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 플루오로피리디닐, 메톡시피리디닐, 메틸피리다지닐, 및 메톡시피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제13항 또는 제14항에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리디닐, 메톡시메틸피롤리디닐, 및 옥사아자스피로[4.5]데카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 화합물.
  19. 제13항에 있어서,
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(옥세탄-3-일)프로판아미드
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸-(옥세탄-3-일)프로판아미드;
    (13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
    N-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N,N-디에틸-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
    N-사이클로헥실-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드;
    (13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드;
    (13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-온;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드;
    3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드;
    6-(3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
    3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드;
    6-(3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드, 및
    3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-일)프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  21. 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁 근종, 선종, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경 곤란증, 자궁출혈, 피임, 전립샘통증, 양성 전립선 비대증, 요로 기능장애, 하부 요로 증상, 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁 근종, 선종, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경 곤란증, 자궁출혈, 피임, 전립샘통증, 양성 전립선 비대증, 요로 기능장애, 하부 요로 증상, 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  23. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)과 함께, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식(III)의 화합물을 아미드 결합 형성제, 특히 T3P 및 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에서 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 화학식(II)의 화합물을 얻는 단계, 및 얻어진 화합물을 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에서 NH2-OH(V) 또는 이의 할로겐화 수소와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 얻는 단계, 및 임의로 상기 화학식(I)의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00238

    NR3R4 (IV)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
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