KR20200019905A - 항체 및 이의 단편을 사용한 염증성 장 질환의 국소 치료 - Google Patents
항체 및 이의 단편을 사용한 염증성 장 질환의 국소 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환의 국소 치료에서, 항체 분자 및 이의 기능성 단편, 예를 들면, 종양괴사인자 알파(TNFα)에 결합할 수 있는 항체 분자 및 기능성 단편을 함유하는 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환의 국소 치료에서, 항체 분자 및 이의 기능성 단편, 예를 들면, 종양괴사인자 알파(TNFα)에 결합할 수 있는 항체 분자 및 기능성 단편을 함유하는 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
염증성 장 질환(IBD)은, 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 포함하는, 위장관의 다수의 만성 질환의 총칭이다. CD 및 UC는, 상이한 조건을 구성하면서, 위장벽의 염증의 재발 에피소드를 포함하는 몇몇 증상을 공유한다. 이들 염증 사이클은 발병된 조직에서 프로-염증성 사이토킨 종양괴사인자 알파(TNFα)의 가용성 및 막-결합된 형태의 수준 상승을 특징으로 한다. TNFα는 면역계의 세포에 의해 방출되어 세포와 상호작용하고, 염증을 제공하는 신호전달 캐스케이드에서 주요 인자로서 생각된다. TNFα 분자의 중화를 위한 TNFα-특이적 항체의 사용은, 예를 들면, 문헌[참조: Talley et al., The American Journal of GASTROENTEROLOGY, 106, Supplement 1,2011, Feldman et al., Transplantation Proceedings, 30, 4126-4127, 1998, 및 Adorini et al., Trends in Immunology Today, 18, 209-211, 1997]에 언급된 바와 같이 크론병 및 궤양성 대장염을 위한 확립된 치료이다.
TNFα에 대한 몇몇 모노클로날 항체는 선행 기술에 기재되어 있다. 문헌[참조: Meager et al., Hybridoma, 6, 305-311, 1987]은 재조합 TNFα에 대한 뮤린 모노클로날 항체를 기재한다. 문헌[참조: Fendly et al., Hybridoma, 6, 359-370, 1987]은 TNF 상의 중화 에피토프의 정의에서 재조합 TNFα에 대한 뮤린 모노클로날 항체의 용도를 기재한다. 추가로, 국제특허 공개공보 제WO 92/11383호에는, TNFα에 특이적인, CDR-이식된 항체를 포함하는 재조합 항체가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,919,452호는 항-TNFα 키메라 항체, 및 TNFα의 존재와 연관된 병리의 치료에서 이들의 용도를 개시한다. 추가로, 항-TNFα 항체는 문헌[참조: Stephens et al., Immunology, 85, 668-674, 1995, GB-A-2 246 570, GB-A-2 297 145, US 8,673,310, US 2014/0193400, EP 2 390 267 B1, US 8,293,235, US 8,697,074, WO 2009/155723 A2 및 WO 2006/131013 A2]에 개시되어 있다.
현재 승인된 항-TNFα 생물치료제는 (i) 인플릭시맙(infliximab), 키메라 IgG 항-사람 모노클로날 항체(Remicade®); (ii) 에타네르셉트(etanercept), IgG1 Fc와의 TNFR2 이량체 융합 단백질(Enbrel®); (iii) 아달리무맙(adalimumab), 완전 사람 모노클로날 항체(mAb)(Humira®), (iv) 세르톨리주맙(certolizumab), PEG화된 Fab 단편(Cimzia®) 및 (v) 골리무맙(Golimumab), 사람 IgGlK 모노클로날 항체(Simponi®)를 포함한다. 더욱이, 다양한 바이오시밀러가 개발중에 있고, 렘시마(Remsima)로서 공지된 인플릭시맙의 모방물은 이미 유럽에서 승인되어 있다.
현재, TNFα-특이적 항체를 사용하여 CD 또는 UC 등의 염증성 장 질환을 치료하기 위한 표준 요법은 정맥내 주입 또는 피하 주사에 의한 TNFα 항체의 정기적 전신 투여를 수반한다. 정맥내 투여는 급성 주입 반응, 과민증 및 아나필락틱 쇼크를 포함하는 합병증을 발생시킬 수 있다. 더욱이, 면역억제제의 이러한 전신 적용은, 예를 들면, 감염성 합병증을 포함하는, 환자에서 TNFα의 면역 방어 기능의 전신 억제와 연관되는 다수의 위험을 갖는다. 마지막으로, 전신 적용은 환자의 체내에서 항-TNFα 항체에 특이적인 항체의 축적을 유도하여 치료에 대한 반응을 상실하는 것으로 공지되어 있다. 현재, 국소 적용을 위한 TNFα-특이적 항체를 함유하는 조성물의 경구 또는 직장 투여를 수반하는 이용가능한 상업적 요법은 없다.
문헌[참조: Bhol et al., (2013) Inflamm Bowel Dis. 19(11): 2273-2281]은 대장염의 유발 전 또는 후에 마우스에 대한 항-TNF 항체의 경구 투여를 기재한다. US 8,647,626 B2는 경구 전달을 위한 TNF-특이적 항체를 포함하는 조성물을 개시한다. WO 2011/047328은 소화관에서 국소 활성을 갖는 항체 치료제를 기재한다.
위장관에서 염증 조직의 보다 양호한 표적화를 가능하게 하는, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편에 의한 CD 또는 UC 등의 염증성 장 질환의 대체 치료에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 치료는 염증 위장벽으로 항체 또는 이의 단편의 효과적 침투를 특히 가능하게 해야 한다.
놀랍게도, 본 발명자들에 의해, 정상 pH보다 낮은 pH에서 대장벽의 내강측에 TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 제공이 대장벽을 통한 이의 효과적 침투를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 약 6의 보다 낮은 pH는, 약 7.4의 보다 높은 pH보다, 대장벽의 점막하 층으로의 보다 깊은 침투 뿐만 아니라, 대장벽의 상피를 통해 및 점막하 층으로 TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 흡수 증가를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명자들에 의해, TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 국소 농도가 대장벽에 의해 흡수된 TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 양과 직접 상관하는 것을 밝혀냈다. 위장벽의 보호 점막 층이 손상되는 경우, TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편은 위장벽 내로 보다 신속하게 흡수되고 보다 깊숙히 침투하여, 보다 높은 수준의 TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편을 제공한다. 마지막으로, 대장벽에 의해 흡수된 TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편은 그곳에서 효과적으로 유지되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 염증성 장 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기 항목 1 내지 64에 정의된 주제에 관한 것이다.
1. 염증성 장 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 활성제를 포함하는 조성물로서,
상기 치료는 사람 환자의 대장 내강에서 pH의 저하를 제공하고, 상기 활성제는
(i) 종양괴사인자 알파(TNFα); 항-염증성 사이토킨, 예컨대, IL-13, 뿐만 아니라 이들의 수용체; 프로-염증성 사이토킨, 예컨대, IL-6, IL-12 및 IL-23(IL-12/IL-23p40, IL-23p19), IL-17, IL-21, 뿐만 아니라 이들의 수용체; 세포 부착 분자, 예컨대, MadCAM-1, ICAM-1; C-C 케모킨 수용체, 예컨대, CCR5, CCR9 및 이들의 리간드; 인테그린, 예컨대, 알파4베타7, 베타7, 알파2베타1, 알파E베타7; 톨-유사 수용체, 예컨대, TLR2, TLR9; 에오탁신, 예컨대, 에오탁신-1; 종양괴사인자 수용체 수퍼패밀리의 멤버, 예컨대, OX40; 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대, MMP-9; C-X-C 모티브 케모카인, 예컨대, IP-10; 및 기타 단백질, 예컨대, CD20으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원에 특이적인 항체;
또는
(ii) 상기 항체의 기능성 단편인, 조성물.
2. 항목 1에 있어서, 상기 조성물이 대장 내강에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 국소 미소환경의 pH를 감소시키는, 조성물.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 치료가 염증성 장 질환을 앓고 있는 사람 환자의 결장 내강에서 pH의 저하를 초래하는, 조성물.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 염증성 장 질환을 앓고 있는 사람 환자의 회장 말단의 내강에서 pH의 저하를 초래하는, 조성물.
5. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 사람 환자가 크론병 또는 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자인, 조성물.
6. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 사람 환자가 관해 상태에 있거나, 경도 또는 중등도 형태의 염증성 장 질환을 앓고 있는, 조성물.
7. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대장 내강에서 pH의 저하가 위장벽으로 활성제의 흡수 및/또는 침투를 촉진시키는, 조성물.
8. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 대장 내강에서 7 미만의 pH를 초래하는, 조성물.
9. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 대장 내강에서 6.5 미만의 pH를 초래하는, 조성물.
10. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 대장 내강에서 6.3 미만, 바람직하게는 대략 6의 pH를 초래하는, 조성물.
11. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 대장 내강에서 6.1 미만의 pH를 초래하는, 조성물.
12. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 대장 내강, 바람직하게는 결장 내강에서 5.5 내지 6.5, 바람직하게는 5.6 내지 6.4, 보다 바람직하게는 5.7 내지 6.3, 보다 더 바람직하게는 5.8 내지 6.2, 가장 바람직하게는 5.9 내지 6.1, 예를 들면, 약 6.0의 pH를 초래하는, 조성물.
13. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 회장 말단에서 7 미만, 바람직하게는 6.5 미만, 보다 바람직하게는 6.3 미만, 보다 더 바람직하게는 대략 6의 pH를 초래하는, 조성물.
14. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 산성화제, 완충제 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 포함하는, 조성물.
15. 항목 14에 있어서, (i) 상기 적어도 하나의 첨가제가 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 푸마르산, 이타콘산, 락트산, 말레산, 말산, 인산, 프로피온산, 소르브산, 석신산 및 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산성화제이고/이거나; (ii) 상기 적어도 하나의 첨가제가 트리스-시트레이트 완충제(트리스+시트르산+나트륨 시트레이트), 시트레이트 완충제(시트르산+나트륨 시트레이트), 포스페이트 시트레이트 완충제(이염기성 인산나트륨+시트르산), 포스페이트 완충제(인산나트륨 일염기성+인산나트륨 이염기성)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 완충제인, 조성물.
16. 항목 1 내지 5 및 7 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 활성 질환을 갖는 염증성 장 질환을 앓고 있는 사람 환자의 대장 내강에서 pH의 저하를 초래하는, 조성물.
17. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 사람 환자의 대장 내강에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 치료학적 유효량을 제공하는, 조성물.
18. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 사람 환자의 대장 내강에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 0.02 내지 2 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.2 내지 1 ㎎/㎖의 범위로 제공하는, 조성물.
19. 항목 17 및 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 0.02 내지 1 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 ㎎/㎖의 범위로 추가로 제공하는, 조성물.
20. 항목 18에 있어서, 상기 조성물이 사람 환자의 결장 내강에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 0.02 내지 2 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.2 내지 1 ㎎/㎖의 범위로 제공하는, 조성물.
21. 항목 18에 있어서, 상기 조성물이 사람 환자의 회장 말단의 내강에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 0.02 내지 2 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.2 내지 1 ㎎/㎖의 범위로 제공하는, 조성물.
22. 항목 17 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도가 0.02 내지 0.4 ㎎/㎖의 범위, 바람직하게는 대략 0.2 ㎎/㎖이고, 항체 또는 이의 기능성 단편이 위장벽의 적어도 일부 및 바람직하게는 전체 깊이를 효과적으로 침투하는, 조성물.
23. 항목 22에 있어서, 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도가 0.05 ㎎/㎖ 내지 0.35 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎖ 내지 0.3 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 0.15 ㎎/㎖ 내지 0.25 ㎎/㎖의 범위, 가장 바람직하게는 대략 0.2 ㎎/㎖인, 조성물.
24. 항목 18 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도가 0.4 내지 1 ㎎/㎖의 범위인, 조성물.
25. 항목 24에 있어서, 대장 내강에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도가 0.5 ㎎/㎖ 내지 0.95 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.6 ㎎/㎖ 내지 0.9 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 0.75 ㎎/㎖ 내지 0.85 ㎎/㎖의 범위, 가장 바람직하게는 대략 0.8 ㎎/㎖인, 조성물.
26. 항목 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 위장 염증의 수준이 높은 사람 환자에 대하여, 대장 내강에서 고농도의 항체 또는 이의 기능성 단편을 추가로 제공하는, 조성물.
27. 항목 26에 있어서, 대장 내강에서 고농도의 항체 또는 이의 기능성 단편이 0.8 ㎎/㎖ 또는 그 이상인, 조성물.
28. 항목 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 저도 내지 중등도 수준의 위장 염증을 갖는 사람 환자에 대하여, 대장 내강에서 약 0.2 ㎎/㎖의 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 추가로 제공하는, 조성물.
29. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 기능성 항체 단편이 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv, dsFv, VHH, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fc 융합 단백질 또는 미니바디인, 조성물.
30. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 고체 용량 형태인, 조성물.
31. 항목 30에 있어서, 상기 고체 용량 형태가 펠렛/펠렛들, 과립/과립들, 마이크로 입자/마이크로 입자들, 나노 입자/나노 입자들, 미니 정제/미니 정제들, 캡슐 또는 정제의 형태인, 조성물.
32. 항목 30 또는 31에 있어서, 상기 고체 용량 형태가 항목 14 또는 15에 정의된 적어도 하나의 첨가제를 포함하고, 바람직하게는 항체 또는 이의 기능성 단편과의 매트릭스이며, 층 또는 구획의 일부인, 조성물.
33. 항목 32에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제가 층의 일부인, 조성물.
34. 항목 33에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제가 활성제를 함유하지 않는 층의 일부인, 조성물.
35. 항목 34에 있어서, 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 층이 항체 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 고체 용량 형태의 코어에 적용되는, 조성물.
36. 항목 32에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제가, 항체 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 구획 또는 층으로부터 분리된 구획 또는 층의 일부이고, 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 구획 또는 층이, 건조 구획 또는 층의 총 중량에 대하여, 1 내지 80%, 바람직하게는 2 내지 65%, 보다 바람직하게는 5 내지 50%, 보다 더 바람직하게는 10 내지 40% 첨가제를 포함하는, 조성물.
37. 항목 32 또는 36에 있어서, 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 구획 또는 층이 친수성 폴리머, 충전제, 붕해제, 항-점착제 및/또는 윤활제를 추가로 포함하는, 조성물.
38. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 조성물의 경구 투여를 포함하는, 조성물.
39. 항목 38에 있어서, 상기 조성물이, 펠렛, 과립, 마이크로 입자, 나노 입자, 미니 정제, 캡슐 또는 정제, 바람직하게는 위장의 회결장 영역으로 들어가기 전에 활성제의 방출을 방지하는 코팅 물질로 코팅된 펠렛 또는 정제의 형태의 고체 용량 형태인, 조성물.
40. 항목 39에 있어서, 상기 코팅 물질이 pH-의존적으로 붕괴하는 물질, 시간-독립적으로 붕괴하는 물질, 대장 환경에서 효소적 유발제에 의해 붕괴하는 물질 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
41. 항목 40에 있어서, 상기 코팅 물질이 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 HP-50, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 HP-55, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 HP-55S, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 공중합체, 유드라짓(Eudragit) L100-55, 유드라짓 L30D-55, 유드라짓 L-100, 유드라짓 L12.5, 유드라짓 S-100, 유드라짓 S12,5, 유드라짓 FS30D, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 프탈레이트, PEG 6000, Ac-디-졸, 탈크, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 콘드로이틴 설페이트, 펙틴, 구아 검, 키토산, 락토스, 말토스, 셀로비오스, 이눌린, 사이클로덱스트린, 락툴로스, 라피노스, 스타키오스, 알기네이트, 덱스트란, 크산탄 검, 구아 검, 전분, 트라가칸트, 로커스트 빈 검, 셀룰로스, 아라비노갈락탄, 아밀라제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
42. 항목 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 조성물의 직장 투여를 포함하고/하거나, 상기 조성물이 관장제, 겔, 폼 또는 좌약인, 조성물.
43. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 치료 전에 사람 환자의 대장 내강의 pH가 6.5 초과, 바람직하게는 6.7 초과, 보다 바람직하게는 6.9 초과인, 조성물.
44. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대장 내강에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 추가로 제공하고, 이는 상기 농도 부위에서 위장벽 내로 흡수되는 항체 또는 이의 기능성 단편의 조직 수준과 직접적으로 연관있는, 조성물.
45. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 국소 치료가 염증 부위에서 위장벽 내로 항체 또는 이의 기능성 단편의 흡수 증가를 초래하는, 조성물.
46. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 국소 치료가 염증 부위에서 위장벽으로 항체 또는 이의 기능성 단편의 보다 신속한 흡수를 초래하는, 조성물.
47. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 국소 치료가 염증 부위에서 위장벽의 보다 깊은 점막하 층으로 항체 또는 이의 기능성 단편의 보다 신속한 침투를 초래하는, 조성물.
48. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 국소 치료가, 신체의 다른 부분으로 주요 전신 방출을 수반하지 않고서, 위장벽에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 유지를 초래하는, 조성물.
49. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 사용이, 위장벽의 부분 손상된 완전성 부위에서 항체 또는 이의 기능성 단편에 특이적인 항체에 대한 증강된 흡수 능력을 갖는 사람 환자에서 국소 치료 염증성 장 질환에 효과적인 대장 내강에서 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 제공하는, 조성물.
50. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 기능성 단편이 항-TNFα 항체인, 조성물.
51. 항목 50에 있어서, 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편이 인플릭시맙인, 조성물.
52. 항목 50에 있어서, 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편이 아달리무맙인, 조성물.
53. 항목 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 기능성 단편이 항-TNFα 항체의 기능성 단편인, 조성물.
54. 항목 53에 있어서, 항-TNFα 항체의 기능성 단편이 Fab 단편인, 조성물.
55. 항목 54에 있어서, 항-TNFα 항체의 기능성 단편이 인플릭시맙의 Fab 단편인, 조성물.
56. 항목 54에 있어서, 항-TNFα 항체의 기능성 단편이 아달리무맙의 Fab 단편인, 조성물.
57. 항목 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 기능성 단편이 인플릭시맙, 아달리무맙, 인플릭시맙의 Fab 단편 및 아달리무맙의 Fab 단편으로부터 선택되는, 조성물.
58. 항목 1 내지 57 중 어느 하나에 정의된 조성물의 제조 방법으로서,
a) 항체 또는 이의 기능성 단편을 제공하는 단계,
b) 적어도 하나의 첨가제를 제공하는 단계, 및
c) 항목 38 내지 42 중 어느 하나에 따른 적용을 가능하게 하는 코팅 물질로 성분 a) 및 b)를 코팅하는 단계를 포함하는, 방법.
59. 항목 58에 있어서, 상기 첨가제가 적어도 하나의 완충제 및/또는 산성화제를 포함하는, 방법.
60. 항목 59에 있어서, 상기 적어도 하나의 산성화제가 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 푸마르산, 이타콘산, 락트산, 말레산, 말산, 인산, 프로피온산, 석신산, 소르브산 및 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
61. 항목 59에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 트리스-시트레이트 완충제(트리스+시트르산+나트륨 시트레이트), 시트레이트 완충제(시트르산+나트륨 시트레이트), 포스페이트 시트레이트 완충제(이염기성 인산나트륨+시트르산), 포스페이트 완충제(인산나트륨 일염기성+인산나트륨 이염기성)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
62. 항목 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 기능성 단편이 TNFα에 특이적인 항체 및 이의 기능성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
63. 항목 1 내지 57 및 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 항체 또는 이의 기능성 단편을 사람 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여하는 것을 포함하는, 조성물.
64. 항목 63에 있어서, 상기 치료가 항체 또는 이의 기능성 단편을 사람 환자에게 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 조성물.
도 1: 사람 결장 모델 분변 접종물에서 A) 인플릭시맙, B) 아달리무맙의 안정성, 및 C) 1시간 인큐베이션 시점에서 은 염색에 의해 검출된, 아달리무맙의 F(ab')2, Fab 및 Fc 단편으로의 전환을 확인하는 SDS-PAGE 겔. 인플릭시맙의 단편화는 SEC 및 SDS-PAGE에 의해 유사하게 확인되었다(데이터는 제시하지 않음). 각 값은 평균±S.D(n=3)를 나타낸다. 레인 1, 단백질 분자량 표준; 레인 2, 1시간에서 결장 모델에서 검출한 무손상 mAb 아달리무맙; 레인 3, 1시간에서 결장 모델에서 검출한 아달리무맙 F(ab')2 형성; 레인 4, 1시간에서 결장 모델에서 검출한 아달리무맙 Fc 및 Fab 형성.
도 2: 각각, 상이한 시점에서 우씽(Ussing) 챔버의 정점 및 기저측 구획에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙의 SE-HPLC 데이터. A) 우씽 챔버 시스템에서 고정된 랫트 상행 결장 조직 절편의 정점측에 잔류하는 항체 퍼센트는 2 ㎎/㎖의 농도로 적용하고, A) 인플릭시맙 또는 B) 아달리무맙을 사용하여 상이한 시점에서 정량했다. 정점측 및 기저측 상에 잔류하는 항체의 정량화는 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)에 의해 실시했다. 각 값은 평균±표준 편차(S.D.)(n=3)을 나타낸다.
도 3: 2 ㎎/㎖(n=3)의 정점 농도에서 상행 결장 조직에서의 인플릭시맙의 침투에 대한 공초점 레이저 주사 현미경법(CLSM). 인플릭시맙은 염소 항-사람 IgG 이차 항체로 적색으로 염색되었고, 세포 성분은 녹색으로 염색되었으며, 핵은 DAPI로 청색으로 염색되었다. A) 결장 조직에서의 인플릭시맙 침투(10배 해상도). B) 음성 대조군으로서 인플릭시맙에 노출시키지 않은 결장 조직(10배 해상도). C) 40배 해상도에서 점막 영역에서 인플릭시맙 침투. D) 인플릭시맙에 노출시키지 않은 결장 조직의 점막 영역(40배 해상도).
도 4: 2 ㎎/㎖(n=3)의 정점 농도에서 상행 결장 조직에서의 아달리무맙 침투에 대한 CLSM. 아달리무맙은 항-사람 IgG 이차 항체로 적색으로 염색되었고, 세포 성분은 녹색으로 염색되었으며, 핵은 DAPI로 청색으로 염색되었다. A) 결장 조직의 아달리무맙(10배 해상도). B) 음성 대조군으로서 아달리무맙에 노출시키지 않은 결장 조직(10배 해상도). C) 40배 해상도에서 점막 영역에서 아달리무맙 침투. D) 아달리무맙에 노출시키지 않은 결장 조직의 점막 영역(40배 해상도).
도 5: A) 각각, 상이한 시점에서 정점 및 기저측 구획에서 인플릭시맙 및 아달리무맙의 SE-HPLC 데이터. 우씽 챔버 시스템에 고정된 랫트 상행 결장 조직 절편의 정점측 상에 잔류하는 항체 퍼센트는 0.8 ㎎/㎖의 농도로 적용하고, A) 인플릭시맙 또는 B) 아달리무맙을 사용하여 상이한 시점에서 정량했다. 각 값은 평균±S.D.(n=3)을 나타낸다.
도 6: 0.8 ㎎/㎖ 항체를 사용한 우씽 챔버 인큐베이션 실험의 말기의, 이어서 동결절편화 및 염색을 수행한, 상행 랫트 결장 조직 절편에 대한 CLSM. 인플릭시맙 및 아달리무맙은 항-사람 IgG 이차 항체로 적색으로 염색되었고, 세포 성분은 녹색으로 염색되었으며, 핵은 DAPI로 청색으로 염색되었다. A) 결장 조직으로 인플릭시맙 침투. B) 인플릭시맙 인큐베이션 부재하의 결장 조직. C) 결장 조직에서 아달리무맙 침투. D) 아달리무맙 인큐베이션 부재하의 결장 조직.
도 7: 각각, 상이한 시점에서 정점 및 기저측 구획에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙의 SE-HPLC 데이터. 우씽 챔버 시스템에 고정시킨 랫트 상행 결장 조직 절편의 정점측에 잔류하는 항체 퍼센트를 0.2 ㎎/㎖의 농도로 적용하였고, A) 인플릭시맙 또는 B) 아달리무맙을 사용하여 상이한 시점에서 정량했다.
도 8: 0.2 ㎎/㎖ 항체를 사용한 우씽 챔버 인큐베이션 실험의 말기의, 이어서 동결절편화 및 염색을 수행한, 상행 랫트 결장 조직 절편의 CLSM. 인플릭시맙 및 아달리무맙은 항-사람 IgG 이차 항체로 적색으로 염색되었고, 세포 성분은 녹색으로 염색되었으며, 핵은 DAPI로 청색으로 염색되었다. A) 및 B) 결장 조직으로의 인플릭시맙 침투. C) 및 D) 결장 조직에서 아달리무맙 침투. 양 인큐베이션 연구는 삼중으로 수행했다.
도 9: 인플릭시맙 및 아달리무맙의 소화 프로세스의 개략도.
도 10: A) 내지 C) 0.8 ㎎/㎖의 정점 농도에서 랫트 상행 결장 조직 절편에서의 인플릭시맙 Fab 단편의 침투. D) 인플릭시맙 Fab 단편에 노출시키지 않고서 배경 신호를 나타내지 않는 이차 항체로 염색시킨 대조군 조직. 연구는 삼중으로 수행했다.
도 11: A) 내지 C) 우씽 챔버 시스템에 고정시킨 랫트 상행 결장 조직 절편으로 0.8 ㎎/㎖ 정점 농도의 정점 농도에서 랫트 상행 결장 조직 절편에서 아달리무맙 Fab 단편의 침투. D) 아달리무맙 Fab 단편에 노출시키지 않고서 배경 신호를 나타내지 않는 이차 항체로 염색시킨 대조군 조직. 연구는 삼중으로 수행했다.
도 12: A) 및 B) 우씽 챔버 시스템에서 고정시킨 랫트 상행 결장 조직 절편으로 0.2 ㎎/㎖ 정점 농도에서 인플릭시맙 및 아달리무맙 Fab 단편의 침투. C) 인플릭시맙/아달리무맙 Fab 단편에 노출시키지 않고서 배경 신호를 나타내지 않는 이차 항체로 염색시킨 대조군 조직. 연구는 삼중으로 수행했다.
도 13: A) 및 B) 우씽 챔버 시스템에서 손상된 점막 층을 갖는, 각각 랫트 상행 및 하행 결장 조직에서의 인플릭시맙의 침투. C) 및 D) 손상된 점막 층을 갖는, 각각 상행 및 하행 결장 조직에서 아달리무맙 침투.
도 14: pH 6 또는 7.4에서 0.2 ㎎/㎖ 인플릭시맙 항체로 인큐베이팅한 상행 랫트 결장 조직 절편의 CLSM. 항체 신호만이 제시되어 있다. A) 및 B) 정점 pH 6에서 랫트 상행 결장 조직에서 인플릭시맙의 침투. C) 및 D) 정점 pH 7.4(n=3)에서 랫트 상행 결장 조직에서 인플릭시맙의 침투.
도 15: pH 6 또는 7.4에서 0.2 ㎎/㎖ 아달리무맙 항체로 인큐베이팅한 상행 랫트 결장 조직 절편에 대한 DLSM. 항체 신호만이 제시되어 있다. A) 및 B) 정점 pH 6에서 랫트 상행 결장 조직에서 아달리무맙의 침투. C) 및 D) 정점 pH 7.4에서 랫트 상행 결장 조직에서의 아달리무맙의 침투.
도 16: 사람 결장 조직 샘플을 갖는 우씽 챔버에서 2시간 인큐베이션의 종료시에 정점 구획에 잔류하는 A) 인플릭시맙 및 B) 아달리무맙의 용량 %.
도 17: A) 및 B) 사람 결장 점막 및 점막 고유층 영역에서 인플릭시맙의 국재화. C) 인플릭시맙에 노출시키지 않고서 이차 항체에 노출시킨 사람 결장 점막 대조군.
도 2: 각각, 상이한 시점에서 우씽(Ussing) 챔버의 정점 및 기저측 구획에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙의 SE-HPLC 데이터. A) 우씽 챔버 시스템에서 고정된 랫트 상행 결장 조직 절편의 정점측에 잔류하는 항체 퍼센트는 2 ㎎/㎖의 농도로 적용하고, A) 인플릭시맙 또는 B) 아달리무맙을 사용하여 상이한 시점에서 정량했다. 정점측 및 기저측 상에 잔류하는 항체의 정량화는 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)에 의해 실시했다. 각 값은 평균±표준 편차(S.D.)(n=3)을 나타낸다.
도 3: 2 ㎎/㎖(n=3)의 정점 농도에서 상행 결장 조직에서의 인플릭시맙의 침투에 대한 공초점 레이저 주사 현미경법(CLSM). 인플릭시맙은 염소 항-사람 IgG 이차 항체로 적색으로 염색되었고, 세포 성분은 녹색으로 염색되었으며, 핵은 DAPI로 청색으로 염색되었다. A) 결장 조직에서의 인플릭시맙 침투(10배 해상도). B) 음성 대조군으로서 인플릭시맙에 노출시키지 않은 결장 조직(10배 해상도). C) 40배 해상도에서 점막 영역에서 인플릭시맙 침투. D) 인플릭시맙에 노출시키지 않은 결장 조직의 점막 영역(40배 해상도).
도 4: 2 ㎎/㎖(n=3)의 정점 농도에서 상행 결장 조직에서의 아달리무맙 침투에 대한 CLSM. 아달리무맙은 항-사람 IgG 이차 항체로 적색으로 염색되었고, 세포 성분은 녹색으로 염색되었으며, 핵은 DAPI로 청색으로 염색되었다. A) 결장 조직의 아달리무맙(10배 해상도). B) 음성 대조군으로서 아달리무맙에 노출시키지 않은 결장 조직(10배 해상도). C) 40배 해상도에서 점막 영역에서 아달리무맙 침투. D) 아달리무맙에 노출시키지 않은 결장 조직의 점막 영역(40배 해상도).
도 5: A) 각각, 상이한 시점에서 정점 및 기저측 구획에서 인플릭시맙 및 아달리무맙의 SE-HPLC 데이터. 우씽 챔버 시스템에 고정된 랫트 상행 결장 조직 절편의 정점측 상에 잔류하는 항체 퍼센트는 0.8 ㎎/㎖의 농도로 적용하고, A) 인플릭시맙 또는 B) 아달리무맙을 사용하여 상이한 시점에서 정량했다. 각 값은 평균±S.D.(n=3)을 나타낸다.
도 6: 0.8 ㎎/㎖ 항체를 사용한 우씽 챔버 인큐베이션 실험의 말기의, 이어서 동결절편화 및 염색을 수행한, 상행 랫트 결장 조직 절편에 대한 CLSM. 인플릭시맙 및 아달리무맙은 항-사람 IgG 이차 항체로 적색으로 염색되었고, 세포 성분은 녹색으로 염색되었으며, 핵은 DAPI로 청색으로 염색되었다. A) 결장 조직으로 인플릭시맙 침투. B) 인플릭시맙 인큐베이션 부재하의 결장 조직. C) 결장 조직에서 아달리무맙 침투. D) 아달리무맙 인큐베이션 부재하의 결장 조직.
도 7: 각각, 상이한 시점에서 정점 및 기저측 구획에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙의 SE-HPLC 데이터. 우씽 챔버 시스템에 고정시킨 랫트 상행 결장 조직 절편의 정점측에 잔류하는 항체 퍼센트를 0.2 ㎎/㎖의 농도로 적용하였고, A) 인플릭시맙 또는 B) 아달리무맙을 사용하여 상이한 시점에서 정량했다.
도 8: 0.2 ㎎/㎖ 항체를 사용한 우씽 챔버 인큐베이션 실험의 말기의, 이어서 동결절편화 및 염색을 수행한, 상행 랫트 결장 조직 절편의 CLSM. 인플릭시맙 및 아달리무맙은 항-사람 IgG 이차 항체로 적색으로 염색되었고, 세포 성분은 녹색으로 염색되었으며, 핵은 DAPI로 청색으로 염색되었다. A) 및 B) 결장 조직으로의 인플릭시맙 침투. C) 및 D) 결장 조직에서 아달리무맙 침투. 양 인큐베이션 연구는 삼중으로 수행했다.
도 9: 인플릭시맙 및 아달리무맙의 소화 프로세스의 개략도.
도 10: A) 내지 C) 0.8 ㎎/㎖의 정점 농도에서 랫트 상행 결장 조직 절편에서의 인플릭시맙 Fab 단편의 침투. D) 인플릭시맙 Fab 단편에 노출시키지 않고서 배경 신호를 나타내지 않는 이차 항체로 염색시킨 대조군 조직. 연구는 삼중으로 수행했다.
도 11: A) 내지 C) 우씽 챔버 시스템에 고정시킨 랫트 상행 결장 조직 절편으로 0.8 ㎎/㎖ 정점 농도의 정점 농도에서 랫트 상행 결장 조직 절편에서 아달리무맙 Fab 단편의 침투. D) 아달리무맙 Fab 단편에 노출시키지 않고서 배경 신호를 나타내지 않는 이차 항체로 염색시킨 대조군 조직. 연구는 삼중으로 수행했다.
도 12: A) 및 B) 우씽 챔버 시스템에서 고정시킨 랫트 상행 결장 조직 절편으로 0.2 ㎎/㎖ 정점 농도에서 인플릭시맙 및 아달리무맙 Fab 단편의 침투. C) 인플릭시맙/아달리무맙 Fab 단편에 노출시키지 않고서 배경 신호를 나타내지 않는 이차 항체로 염색시킨 대조군 조직. 연구는 삼중으로 수행했다.
도 13: A) 및 B) 우씽 챔버 시스템에서 손상된 점막 층을 갖는, 각각 랫트 상행 및 하행 결장 조직에서의 인플릭시맙의 침투. C) 및 D) 손상된 점막 층을 갖는, 각각 상행 및 하행 결장 조직에서 아달리무맙 침투.
도 14: pH 6 또는 7.4에서 0.2 ㎎/㎖ 인플릭시맙 항체로 인큐베이팅한 상행 랫트 결장 조직 절편의 CLSM. 항체 신호만이 제시되어 있다. A) 및 B) 정점 pH 6에서 랫트 상행 결장 조직에서 인플릭시맙의 침투. C) 및 D) 정점 pH 7.4(n=3)에서 랫트 상행 결장 조직에서 인플릭시맙의 침투.
도 15: pH 6 또는 7.4에서 0.2 ㎎/㎖ 아달리무맙 항체로 인큐베이팅한 상행 랫트 결장 조직 절편에 대한 DLSM. 항체 신호만이 제시되어 있다. A) 및 B) 정점 pH 6에서 랫트 상행 결장 조직에서 아달리무맙의 침투. C) 및 D) 정점 pH 7.4에서 랫트 상행 결장 조직에서의 아달리무맙의 침투.
도 16: 사람 결장 조직 샘플을 갖는 우씽 챔버에서 2시간 인큐베이션의 종료시에 정점 구획에 잔류하는 A) 인플릭시맙 및 B) 아달리무맙의 용량 %.
도 17: A) 및 B) 사람 결장 점막 및 점막 고유층 영역에서 인플릭시맙의 국재화. C) 인플릭시맙에 노출시키지 않고서 이차 항체에 노출시킨 사람 결장 점막 대조군.
본 발명은, 가장 바람직한 실시형태를 나타내는, 종양괴사인자 알파(TNFα) 및 이의 기능성 단편에 특이적인 항체와 관련하여 하기에 기재되어 있다. 본원에 기재된 모든 실시형태는, 필요한 변경을 가하여, 다른 표적(항원)에 대해 지향된 항체 및 이의 기능성 단편에 동등하게 적용한다. 이들 항체 및 이의 기능성 단편의 표적은 항-염증성 사이토킨, 예컨대, IL-13, 뿐만 아니라 이들의 수용체; 프로-염증성 사이토킨, 예컨대, IL-6, IL-12 및 IL-23(IL-12/IL-23p40, IL-23p19), IL-17, IL-21, 뿐만 아니라 이들의 수용체; 세포 부착 분자, 예컨대, MadCAM-1, ICAM-1; C-C 케모킨 수용체, 예컨대, CCR5, CCR9 및 이들의 리간드; 인테그린, 예컨대, 알파4베타7, 베타7, 알파2베타1, 알파E베타7; 톨-유사 수용체, 예컨대, TLR2, TLR9; 에오탁신, 예컨대, 에오탁신-1; 종양괴사인자 수용체 상과의 멤버, 예컨대, OX40; 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대, MMP-9; C-X-C 모티브 케모카인, 예컨대, IP-10; 및 기타 단백질, 예컨대, CD20을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 표적은 α4β7 인테그린 및 CD20이다.
본 발명은, 염증성 장 질환의 국소 치료에 사용하기 위한, 종양괴사인자 알파(TNFα)에 특이적인 항체 및 이의 기능성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제를 포함하는 조성물로서, 상기 치료가 사람 환자의 대장 내강에서 pH의 저하를 초래하는, 조성물에 관한 것이다.
본원의 문맥에서, 용어 "항체"는, 부류 IgG, IgM, IgE, IgA 또는 IgD(또는 이의 임의의 서브클래스)에 속하는 단백질로서 정의되고 모든 종래 공지된 항체 및 이의 기능성 단편을 포함하는, "면역글로불린"(Ig)에 대하여 동의어로서 사용된다. 본 발명의 문맥에서, 항체/면역글로불린의 "기능성 단편"은 이러한 부모 항체의 특성을 본질적으로 유지하는 부모 항체의 항원-결합 단편 또는 기타 유도체로서 정의된다.
항체/면역글로불린의 "항원-결합 단편"은, 항원-결합 영역을 보유하는 단편(예를 들면, IgG의 가변 영역)으로서 정의된다. 항체의 "항원-결합 영역"은 전형적으로 항체의 하나 이상의 초가변 영역(들), 즉 CDR-1, -2 및/또는 -3 영역에서 발견된다. 본 발명의 "항원-결합 단편"은 F(ab')2 단편 및 Fab 단편의 도메인을 포함한다. 본 발명의 "기능성 단편"은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv, dsFv, VHH, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fc 융합 단백질 및 미니바디를 포함한다. F(ab')2 또는 Fab 도메인은 CH1과 CL 도메인 사이에서 발생하는 분자간 디설파이드 상호작용을 최소화 또는 완전히 제거하기 위해 조작될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 기능성 단편은 이- 또는 다작용성 작제물의 일부일 수 있다.
본 발명의 바람직한 기능성 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv 및 디아바디이다.
Fab 단편은 시스테인 프로테이나제 유사 파파인(EC 3.4.22.2)으로 TNFα-특이적 항체를 소화시킨 후에 정제된 소화 생성물로서 수득할 수 있다. F(ab')2 단편은 펩신(EC 3.4.23.1) 또는 IdeS(스트렙토콕쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)의 면역글로불린 분해 효소; EC 3.4.22)로 TNFα-특이적 항체를 소화시킨 후에 정제된 소화 생성물로서 수득할 수 있다. Fab' 단편은 온건한 환원 조건하에 F(ab')2 단편으로부터 수득할 수 있고, 이에 의해 각각의 F(ab')2 분자는 2개의 Fab' 단편을 제공한다.
scFv는 가변 경쇄("VL") 및 가변 중쇄("VH") 도메인이 펩타이드 브릿지에 의해 연결된 단일 쇄 Fv 단편이다.
디아바디는, 링커 또는 기타 동종(이하에서 디아바디-형성 단편으로서 지칭됨)을 통해 함께 연결된 가변 영역을 각각 갖는, 2개의 단편으로 구성되는 이량체이고, 전형적으로 2개 VL 및 2개 VH를 함유한다. 디아바디-형성 단편은 VL 및 VH, VL 및 VL, VH 및 VH 등, 바람직하게는 VH 및 VL로 구성되는 것을 포함한다. 디아바디-형성 단편에서, 가변 영역을 연결하는 링커는 구체적으로 제한되지 않지만, 바람직하게는 동일한 단편에서 가변 영역 사이의 비공유 결합을 회피하기에 충분히 짧다. 이러한 링커의 길이는 당해 분야의 숙련가에 의해 적절한 경우 결정될 수 있지만, 전형적으로 2 내지 14개 아미노산, 바람직하게는 3 내지 9개 아미노산, 특히 4 내지 6개 아미노산이 사용된다. 이 경우에, 동일한 단편 상에 코딩된 VL 및 VH는 동일한 쇄에서 VL과 VH 사이의 비공유 결합을 회피하고 단일 쇄 가변 영역 단편의 형성을 회피하기에 충분한 짧은 링커를 통해 연결되고, 이로써 또 다른 단편을 갖는 이량체가 형성될 수 있다. 이량체는 어느 한쪽 공유 또는 비공유 결합 또는 양쪽 디아바디-형성 단편 사이를 통해 형성될 수 있다.
또한, 디아바디-형성 단편은 링커 등을 통해 연결되어 단일쇄 디아바디(sc(Fv)2)를 형성할 수 있다. 약 15 내지 20개 아미노산의 긴 링커를 이용하여 디아바디-형성 단편을 연결함으로써, 비공유결합은 이량체를 형성하기 위해 동일한 쇄에 존재하는 디아바디-형성 단편 사이에 형성될 수 있다. 디아바디 제조에 관한 동일한 원리에 기반하여, 중합된 항체, 예를 들면, 삼량체 또는 사량체는 또한 3개 이상의 디아바디-형성 단편의 연결에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 항체 또는 기능성 단편은 TNFα에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-TNFα 항체", "TNFα 항체" 및 "TNFα에 특이적인 항체"는 호환적으로 사용된다. 가장 일반적 형태(및 정의된 참조가 언급되지 않는 경우)에서, "특이적 결합"은, 예를 들면, 당해 분야에서 공지된 특이성 검정 방법에 따라 결정된 바와 같이, 사람 TNFα 및 무관한 생체분자 사이를 식별하는 항체 또는 기능성 단편의 능력을 지칭한다. 이러한 방법은 웨스턴 블롯 및 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 표준 ELISA 검정을 수행할 수 있다. 전형적으로, 결합 특이성의 결정은 단일 참조 생체분자가 아닌, 일련의 약 3 내지 5개 무관 생체분자, 예를 들면, 우유 분말, BSA, 트랜스페린 등을 사용하여 수행한다. 일 실시형태에서, 특이적 결합은 사람 TNFα 및 사람 TNFβ 사이를 식별하는 항체 또는 단편의 능력을 지칭한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편은 TNFα 항체이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편은 TNFα 항체의 기능성 단편이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "국소 치료"는, 상업적 제품에 사용되는 TNFα 항체 함유 조성물의 전신 적용, 예를 들면, 정맥내 주입 또는 피하 주사와는 반대로, 조성물의 국소 적용을 기재하기 위해 사용된다. 그러나, 장관 내강에서 국소 치료는 조성물의 투여에 의한 것으로 한정되지 않는다. 이러한 문맥에서 용어 "투여"는 조성물이 환자 신체와 최초 접촉하는 방식 및 형태와 관련된다. 이는 적합한 형태의 조성물이 경구, 직장내, 또는 국소 적용 부위에서 조성물의 축적을 제공하는 임의의 기타 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "대장 내강"은 대장 및 소장의 회장 말단의 조합된 및 연속 내부에 사용된다. 대장은 위장관의 2번째 절편이고, 맹장, 결장 및 직장으로 추가로 세분될 수 있다. 결장은 상행, 횡행 및 하행 결장으로 추가로 세분될 수 있다. 소장의 회장 말단은 소장의 2번째 절편이고, 맹장에 직접 인접한다. 일 실시형태에서, 용어 "대장 내강"은 대장의 연속 내부를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "위장관"은 사람 신체 기관의 시스템을 기재하고, 이는 입과 항문 사이의 모든 구조를 포함하여 연속 통로를 형성하고, 섭취된 물질을 소화하고 영양을 흡수하고 분변을 배출하는 것에 관여한다.
본 발명의 조성물에 의한 국소 치료는 사람 환자의 대장 내강에서 pH의 저하를 제공한다. 놀랍게도, 본 발명에 의해, 대장벽 내로 항-TNFα 항체의 흡수 및 침투는, 결장 내의 pH가 약산성인 경우에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 특히, 대장벽으로의 흡수 및 침투는 중성 또는 약염기성 pH, 예를 들면, 7.4의 pH보다 약산성 pH, 예를 들면, 6의 pH에서 더욱 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 대장 내강에서 pH의 저하는 위장벽으로 활성제의 흡수 및/또는 침투를 촉진시킨다.
본 발명에서, 용어 "대장벽"은, 대장 내강을 둘러싸고 대장 내강과 신체 나머지 부분 사이에 장벽을 형성하는 다층 조직을 정의하기 위해 사용된다. 본 발명의 문맥에서, 이의 가장 넓은 정의에서, 대장벽은 또한 회장 말단의 위장벽을 포함한다. 이러한 장벽은, 항체 및 이의 단편을 포함하는 영양소 및 기타 분자의 정의된 세트의 능동적 및 수동적 흡수를 가능하게 한다. 대장벽은 몇몇 층으로 구성되어 있다. 이들은, 대장 내강에 면하는 층으로부터 시작하여, 점막 층 또는 점막, 이어서 점막하 층 또는 점막하층을 포함한다. 점막은, 내강에 면하는 측으로부터 시작하여, 상피, 점막 고유층 및 점막근으로 추가로 세분될 수 있다. 내강 측에서, 점막 층은 "점액 층"에 의해 보호되고, 이는 주요 성분으로서 무친 패밀리의 당단백질을 갖는 점성 단백질성 겔이다. 대장벽은 위장벽의 일부이다. 위장벽은, 위장관을 둘러싸고 위장관과 신체 나머지 부분 사이에 장벽을 형성하는 조직에 상응한다.
본원에서 사용된 용어 "흡수"는 위장벽으로 분자, 예를 들면, 항체 또는 이의 기능성 단편의 흡수를 지칭한다. 보다 구체적 정의에서, 흡수는, 대장벽으로 전송하는, 대장 내강 또는 서브볼륨의 대장 내강에서 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 전체 용량의 분획을 지칭할 수 있거나, 소정량의 대장벽 조직으로 전송하는 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 양을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "침투"는, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편이 대장벽으로 통과하는 깊이를 지칭할 수 있다. 이러한 정의에 따르면, 점막하 층은 점막 층보다 대장벽 내에 더욱 깊게 위치되어 있다.
종래 기술에서, 사람 결장의 pH 값은 6.5 내지 7.5의 범위로 보고되었다. 사람 결장 점막의 생체내(in vivo) 표면 pH는 pH 7.1 내지 7.5의 범위이고 내강 pH보다 모든 해부학적 절편에서 일관되게 더욱 높은 것으로 보고되었다[참조: McDougall et al., Dig. Dis. Sci. 1993;38:542-5]. 이에 비추어, 본 발명자들의 상기 발견, 즉 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편이 조성물로부터 방출되는 부위에서 대장 내강의 pH를 감소시키는 것에 따르면, 대장벽으로 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 최적 흡수 및 침투를 보장하는 것이 중요하다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편에 의한 치료 동안 사람 환자의 대장 내강에서 pH의 저하를 초래하는 형태로 제공된다. pH의 이러한 저하는 대장 내강의 적어도 일부, 예를 들면, 대장 내강의 절편 또는 서브볼륨, 또는 조성물로부터 방출된 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 국소 미소환경에서의 저하를 지칭하는 것으로 이해된다. 더욱이, 일 실시형태에서, 대장 내강에서 pH의 이러한 저하는 바람직하게는, 내강 자체에서 일반적 저하가 아니라, 내강 측(위장벽의 장막측과 반대로) 상의 위장벽에서 또는 위장벽 부근에서의 저하를 지칭하는 것으로 이해된다. 본 발명의 대안적 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 의한 치료는 사람 환자의 결장 내강에서 pH의 저하를 제공한다. 또 다른 대안적 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 의한 치료는 사람 환자의 상행 결장의 내강에서 pH의 저하를 제공한다. 여전히 또 다른 대안적 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 의한 치료는 사람 환자의 횡행 결장의 내강에서 pH의 저하를 제공한다. 추가의 대안적 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 의한 치료는 사람 환자의 하행 결장의 내강에서 pH의 저하를 제공한다. 추가의 대안적 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 의한 치료는 사람 환자의 근위 결장의 내강에서 pH의 저하를 제공한다. 추가의 대안적 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 의한 치료는 사람 환자의 원위 결장의 내강에서 pH의 저하를 제공한다.
대장 내강에서 pH를 측정하는 수단은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 대장 내강에서 pH는, 예를 들면, 전파원격측정 캡슐, 예를 들면, 무선 운동 캡슐(WMC), 경구 통과된 pH 감수성 전극, 또는 IntelliCap® 시스템(Medimetrics)을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 조성물은 대장 내강에서 항체 또는 기능성 단편의 국소 미소환경의 pH를 감소시킬 수 있다. 미소환경은, 특정 치료적 효과를 수득하기 위해, 즉 치료 효과를 위해 생체의 표적 부분으로 조정된 의약 조성물을 전달함으로써 특정 조건이 조절 및 유지되는, 공간이다. 일 실시형태에서, 본원에서 사용되는 용어 "미소환경"은 대장 내강 중의 부위 또는 서브볼륨을 지칭하고, 이는 조성물로부터 항-TNFα 항체 또는 이의 단편의 조절된 방출을 촉진시키는 pH 저하를 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 기능성 단편의 국소 미소환경은, 항체 또는 이의 기능성 단편이 조성물로부터 방출되는, 장 내강의 부위 또는 서브볼륨을 지칭한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 조성물에 의한 국소 치료는 대장 내강에서 7 미만, 바람직하게는 6.5 미만, 보다 바람직하게는 6.3 미만, 보다 더 바람직하게는 대략 6의 pH를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 국소 치료는 대장 내강, 바람직하게는 결장 내강에서 5.5 내지 6.5, 바람직하게는 5.6 내지 6.4, 보다 바람직하게는 5.7 내지 6.3, 보다 더 바람직하게는 5.8 내지 6.2, 가장 바람직하게는 5.9 내지 6.1, 예를 들면, 약 6.0의 pH를 제공한다. 특정 수치, 예를 들면, 7, 6.5 등에 의해 뒤따르는 용어 "대장 내강에서 ~ 미만의 pH를 제공한다"는 치료가 대장 내강의 전체에 걸쳐 상기 값 미만의 내강 pH를 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되지 않지만, 이는 대장 내강의 일부, 예를 들면, 대장 내강의 절편 또는 서브볼륨, 또는 조성물로부터 방출된 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 국소 미소환경에서 내강 pH를 제공하는 것을 의미한다.
예를 들면, 대장 내강에서 pH를 감소시키는 적합한 수단은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 내강 pH를 목적하는 범위 내로 감소시키는 적합한 수단은, 예를 들면, 완충제 및/또는 산성화제를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "산성화제"는 직접 또는 간접적으로 산성화를 유발하는 물질 또는 제제를 지칭한다. 산성화제는, 예를 들면, 산이거나, 산으로 되거나, 산을 생성하는 유기 또는 무기 물질이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 조성물은 첨가제로서 적어도 하나의 완충제 및/또는 산성화제를 포함한다. 사람 섭취에 적합한 산성화제는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명의 조성물에 적합한 산성화제의 예는 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 푸마르산, 이타콘산, 락트산, 말레산, 말산, 인산, 프로피온산, 소르브산, 석신산 및 타르타르산이다. 적합한 완충제의 예는 트리스-시트레이트 완충제(트리스+시트르산+나트륨 시트레이트), 시트레이트 완충제(시트르산+나트륨 시트레이트), 포스페이트 시트레이트 완충제(이염기성 인산나트륨+시트르산), 포스페이트 완충제(인산나트륨 일염기성+인산나트륨 이염기성)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 따르면, 조성물은 투여시에 사람 환자의 대장 내강에서 국소 치료를 가능하게 하는 임의의 형태일 수 있다. 조성물은 펠렛, 과립, 마이크로 입자, 나노 입자, 미니 정제, 캡슐 또는 정제 등의 형태의 고체 용량 형태일 수 있다. 고체 용량 형태를 제조하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: "Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines", Churchill Livingstone title, 4th revised edition, 2013 (ISBN: 978-0-7020-4290-4)]을 참조할 수 있다. 본 발명의 조성물이 완충제, 산성화제 및 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편 및 적어도 하나의 첨가제는 고체 용량 형태의 동일한 구획 또는 층의 일부일 수 있거나, 별개 구획 또는 층의 일부일 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 첨가제는 구획 또는 층의 일부이고, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편과 함께 매트릭스에 존재한다. 본원에 사용되는 고체 용량 형태의 "구획"은, 이의 생리화학적 특성에 의해 고체 용량 형태의 인접 구획으로부터 분리가능한, 고체 용량 형태의 상이한 아단위를 형성하는 전체 고체 용량 형태의 절편이다. 구획은, 고체 용량 형태와 조합되는, 과립, 입자, 마이크로 입자, 나노 입자, 펠렛, 미니 캡슐 또는 미니 정제 등의 형태이다. 본원에 사용되는 고체 용량 형태의 층은, 예를 들면, 소정 두께의 필름 또는 코팅이고, 이는 불활성 코어, 또는 불활성 코어에 이미 적용된 또 다른 층에 적용되고, 이의 물리화학적 특성에 의해 고체 용량 형태의 코어 또는 다른 층으로부터 분리할 수 있다. 층을 불활성 코어 또는 또 다른 층의 상부에 적용하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 고체 용량 형태의 불활성 코어 및 하나 이상의 층의 구성성분에 따라, 수성 매질에 대한 노출시 상이한 층은, 먼저 최외 층, 이어서 바로 아래의 층 등으로 순차로; 최외층이 먼저 개시하지만, 최외층이 완전히 용해되기 전에 최외층 바로 아래의 층이 용해를 개시하는 부분 순차로; 예를 들면, 붕해제의 존재에 기인하여, 불활성 코어의 신속한 붕해에 의해 임의로 서포트되는 본질적으로 동시에 용해할 수 있다.
항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편, 및 완충제, 산성화제 및 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제가 고체 용량 형태의 상이한 구획의 일부인 경우, 이들은, 상기한 바와 같이, 상이한 층의 방출과 유사하게, 동시에 또는 순차로, 바람직하게는 동시에 방출될 수 있다. 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편 및 적어도 하나의 첨가제가 상이한 구획의 일부이고 순차로 또는 부분 순차로 방출되는 경우, 적어도 하나의 첨가제는 바람직하게는 최초로 방출된다.
항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편 및 적어도 하나의 첨가제가 고체 용량 형태의 상이한 층의 일부인 경우, 층은 하나 이상의 중간 층에 의해 분리될 수 있다. 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편 및 적어도 하나의 첨가제가 상이한 층의 일부이고 순차로 또는 부분 순차로 방출되는 경우, 적어도 하나의 첨가제는 바람직하게는 최초로 방출된다.
고체 용량 형태의 코어, 층 및/또는 구획은 추가의 첨가제, 예를 들면, 친수성 결합제, 충전제, 붕해제, 가소제, 항-점착제 및 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 친수성 결합제, 충전제, 붕해제, 가소제, 항-점착제 및 윤활제는 당업자에게 공지되어 있다. 친수성 결합제의 예는 코포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필셀룰로스를 포함한다. 충전제의 예는 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 및 수크로즈 에스테르를 포함한다. 붕해제의 예는 크로스포비돈, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로스 및 예비젤라틴화 전분을 포함한다. 항-점착제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 수소화 피마자유, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 탈크 및 수크로즈 에스테르를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 고체 용량 형태의 형태의 조성물은, 전체 용량 형태를 기준으로 하여, 약 0.1 내지 약 50중량%(바람직하게는 전체 용량 형태를 기준으로 하여 약 1 내지 약 30중량%)의 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편 또는 항-TNFα 항체 및/또는 이의 기능성 단편의 조합을 포함하고; 전체 용량 형태를 기준으로 하여, 약 1 내지 약 60중량%(바람직하게는 전체 용량 형태를 기준으로 하여 약 5 내지 약 50중량%)의, 완충제, 산성화제 및 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 포함하고; 전체 용량 형태를 기준으로 하여 약 0 내지 약 95중량%의 기타 첨가제를 포함한다.
고체 용량 형태에서 완충제, 산성화제 및 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제가 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 구획 또는 층으로부터 분리된 구획 또는 층의 일부인 일 실시형태에서, 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 구획 또는 층은, 구회 또는 층의 총 중량에 대하여, 1 내지 80%, 바람직하게는 2 내지 65%, 보다 바람직하게는 5 내지 50%, 보다 더 바람직하게는 10 내지 40% 첨가제를 포함할 수 있고, 친수성 폴리머, 충전제, 붕해제, 항-점착제 및 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물의 투여시에 대장 내강에서 TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도는 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 투여시에 대장 내강에서 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도는 0.02 ㎎/㎖ 내지 2 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.2 ㎎/㎖ 내지 1 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 0.2 ㎎/㎖ 내지 0.8 ㎎/㎖의 범위이다.
본 발명자들은, 대장벽의 내강측에서 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를, 예를 들면, 0.02 ㎎/㎖으로부터 단계적으로 2 ㎎/㎖로 증가시킴으로써 소정량의 시간에서 위장벽으로의 항체 흡수가 또한 증가하는 것을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 사람 환자의 대장 내강에서 국소 치료에 사용하기 위한 조성물은 대장 내강에서 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 제공하고, 이는 대장벽으로 흡수되는 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 조직 수준과 직접 상관한다. 염증성 장 질환에 기인하여 위장 염증의 수준/정도는 상이한 시간에서 소정 환자 뿐만 아니라 환자마다 달라질 수 있다. 염증성 장 질환에 기인하는 위장 염증의 수준/정도를 결정하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 염증성 장 질환에 기인하는 위장 염증의 수준/정도는, 예를 들면, 각각 환자의 분변 또는 혈액 샘플, 바람직하게는 분변 생체마커에서 위장 염증의 분변 또는 혈청학적 생체마커의 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 위장 염증의 분변 생체마커는 칼프로텍틴, 락토페린, S100A12 또는 TNFα를 포함하고, 면역화학 기술을 사용함으로써 결정할 수 있다.
상기 발견에 따르면, 환자에게 제공된 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 용량은 각 환자의 개개 니즈에 적합시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 조성물은, 대장에서 위장 염증 수준이 높은 환자에게 대장 내강에서 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 보다 높은 농도를 제공하여, 염증 수준이 보다 낮은 환자보다 표적화 대장벽에 의해 흡수된 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 보다 높은 수준을 제공하도록, 사람 환자의 대장에서 염증 수준에 적응가능한 대장 내강에서 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 추가로 제공한다.
더욱이, 본 발명자들은, 대장벽의 내강 측에서, 예를 들면, 약 0.2 ㎎/㎖의 비교적 낮은 농도의 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편이 대장벽으로 신속하고 효율적으로 흡수되고, 최초 노출 2시간 이내에 점막하 층으로 효과적으로 깊게 침투하는 것을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시형태에서, 조성물은, 낮은 내지 중등도 수준의 위장 염증을 갖는 사람 환자에 대해 대장 내강에서 약 0.2 ㎎/㎖의 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 제공한다. 환자는, 경도 형태의 염증성 장 질환(즉, 경도 또는 중등도 형태의 염증성 장 질환) 또는 이들이 관해 상태에 있다는 사실에 기인하여, 낮은 내지 중등도 수준의 위장 염증을 가질 수 있다.
대장 내강에서 상기 범위 내의 농도는, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 표적화 축적에 의해 달성할 수 있다. 대장 내강에서 표적화 축적의 방식 및 수단은 특별히 한정되지 않고, 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 달성할 수 있다. 이들은, 예를 들면, pH 및 미생물의 차이 및 위장관의 상이한 절편에서 섭취된 물질의 특정 체류 시간을 제공하는 위장관의 고유한 프로세스의 잇점을 취하는 것을 포함한다. 대장 내강에서 특정 항체를 포함하는 특정 단백질의 농도를 샘플링하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 샘플은, 예를 들면, 배설물로부터, 또는 항문을 통해 대장으로 삽입된 가요성 튜브를 사용하여 수집할 수 있다. 이어서, TNFα 항체 농도는 ELISA 또는 웨스턴 블롯 또는 기타 면역화학적 기술을 사용하여 결정할 수 있고, 유사하게는, 조성물에 사용된 항-TNFα 항체 또는 이의 기능적 단편에 특이적인 항체와 함께, 분변 TNFα 농도의 측정에 대한 것은 문헌[참조: Nicholls et al., J Clin Pathol. 1993 Aug; 46(8): 757-760]에 기재되어 있다.
대장벽의 점액 층이 손상된 경우, 대장벽 내로 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 흡수는 현저히 증가되는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 대장벽의 점액 층이 손상되는 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편은 보다 신속하게 흡수되고; 예를 들면, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편에 대한 30분의 최초 노출후, 점액 층이 손상되는 경우, 현저히 보다 많은 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편이 결장 점막에서 발견될 수 있다. 마지막으로, 점액 층의 손상의 경우에, 이는, 점막하 층으로 깊게 흡수된 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 상당한 분획의 신속한 침투를 제공한다.
장 점액 층의 손상은 IBD의 특징적 특징인 것으로 간주되고, 위장벽의 발병된 부분의 만성 장 염증을 제공하는 것으로 생각된다. 이러한 만성 장 염증의 위장벽, 예를 들면, 대장벽의 발병된 부분은 염증의 부위이다. 특히, UC의 병인에서, 점액 층 손상은 중요한 요인으로 간주된다. 본원에서 사용되는 용어 "점액 층 손상"은 점막의 최외 상피 층으로부터 점액 층의 부분적 또는 완전한 손실을 지칭한다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 국소 치료는 염증 부위에서 대장벽으로 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 흡수 증가를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 국소 치료는 염증 부위에서 위장벽으로 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 보다 신속한 흡수를 제공한다. 본 발명의 추가의 또 다른 실시형태에서, 국소 치료는 염증 부위에서 위장벽의 보다 깊은 점막하 층으로 TNFα에 특이적인 항체 또는 이의 기능성 단편의 보다 신속한 침투를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 이는 흡수가 증가되거나 보다 신속한 항-TNFα 항체, 또는 침투가 염증 부위에서 보다 깊은 항-TNFα 항체이다.
본 발명자들은, 결장 조직과 함께 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 인큐베이션시, 내강 측에서 효율적으로 흡수되지만, 2시간 인큐베이션 후에 반대 측에서 어떠한 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편이 대장벽에 잔류하지 않음을 밝혀냈고, 이는 TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편이 결장 조직에서 효율적으로 유지되는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 의한 국소 치료는, 신체의 나머지 부분으로의 미세한 전신 방출만으로, 위장벽에서 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 유지를 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 염증성 장 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 조성물은 대장 내강에서 0.02 ㎎/㎖ 내지 0.4 ㎎/㎖의 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 제공한다. 본 실시형태에 따라서 대장 내강에서 추가로 바람직한 농도는 0.05 ㎎/㎖ 내지 0.35 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 0.1 ㎎/㎖ 내지 0.3 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 0.15 ㎎/㎖ 내지 0.25 ㎎/㎖, 예를 들면, 약 0.2 ㎎/㎖이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 염증성 장 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 조성물은 대장 내강에서 0.4 내지 1 ㎎/㎖의 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 제공한다. 이러한 실시형태에 따라서 대장 내강에서 추가로 바람직한 농도는 0.5 ㎎/㎖ 내지 0.95 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 0.6 ㎎/㎖ 내지 0.9 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 0.75 ㎎/㎖ 내지 0.85 ㎎/㎖, 예를 들면, 약 0.8 ㎎/㎖이다.
대체 실시형태에서, 본 발명 조성물의 사용은, 사람 환자의 소장의 회장 말단에서, 상기 실시형태 중 어느 하나에 정의된 pH 값에 따라, pH의 저하를 제공한다. 또 다른 대체 실시형태에서, 본 발명 조성물의 사용은, 사람 환자의 소장의 회장 말단에서, 상기 실시형태 중 어느 하나에 정의된 농도에 따라, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 제공한다. 회장 말단에서 내강 pH의 이러한 저하 및 이러한 농도는 크론병을 앓고 있는 환자에 대해 특히 유리하다. 따라서, 이들 대체 실시형태에 있어서, 사람 환자는 바람직하게는 크론병을 앓고 있는 환자이다.
본 발명에 따르면, TNFα-특이적 항체의 기능성 단편은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물에 사용될 수 있다. 실시예 6에서 Fab 단편에 대해 제시된 바와 같이, 이러한 기능성 단편의 사용은 대장벽으로 흡수 증가를 가능하게 하고, 점막 및 점막하 층에서 기능성 단편의 축적을 유도할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 기능성 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv, dsFv, VHH, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fc 융합 단백질 또는 미니바디이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 염증성 장 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 조성물은 경구 투여된다. 본 발명의 문맥에서 경구 투여는 입을 통한 위장관으로 조성물의 도입을 의미한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 조성물은, 바람직하게는 펠렛, 과립, 마이크로 입자, 나노 입자, 미니 정제, 캡슐, 또는 위장의 회결장 영역으로 도입 전에 조성물의 방출을 방지하는 코팅 물질로 코팅된 정제 형태의 고체 용량 형태이다. 회결장 영역은 소장이 대장, 즉 회장 말단과 융합하는 위장관의 영역이다.
대장 내강에서 조성물의 표적화 방출을 위한 코팅 물질은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이들은, 특정 pH 이상에서 붕괴하는 코팅 물질, 위장관에서 특정 체류 시간 후에 붕괴하는 코팅 물질, 및 대장의 미생물에 특이적인 효소적 유발제에 기인하여 붕괴하는 코팅 물질로 세분될 수 있다. 대장으로 표적화하기 위한 이들 3개의 상이한 범주의 코팅 물질은, 예를 들면, 문헌[참조: Bansal et al., Polim. Med. 2014, 44, 2,109-118]에 고찰되어 있다. 이러한 코팅 물질의 이들 용도는, 예를 들면, WO2007/122374A2, WO0176562A1, WO03068196A1 및 GB2367002A에 또한 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 코팅 물질은 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 HP-50, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 HP-55, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 HP-55S, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 공중합체, 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L30D-55, 유드라짓 L-100, 유드라짓 L12.5, 유드라짓 S-100, 유드라짓 S12,5, 유드라짓 FS30D, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 프탈레이트, PEG 6000, Ac-디-졸, 탈크, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 콘드로이틴 설페이트, 펙틴, 구아 검, 키토산, 락토스, 말토스, 셀로비오스, 이눌린, 사이클로덱스트린, 락툴로스, 라피노스, 스타키오스, 알기네이트, 덱스트란, 크산탄 검, 구아 검, 전분, 트라가칸트, 로커스트 빈 검, 셀룰로스, 아라비노갈락탄, 아밀로스 및 이들의 조합이다.
본 발명의 상이한 실시형태에서, 염증성 장 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 조성물은 직장 투여된다. 본 발명의 문맥에서 직장 투여는 항문을 통해 위장관으로 조성물의 도입을 의미한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 조성물은 관장제, 겔, 폼 또는 좌약의 형태로 사용된다.
조성물의 1개 단위 용량은 활성제의 양을 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 또는 약 1 ㎎ 내지 약 80 ㎎, 또는 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 1일 1 내지 3회 환자에게 투여된다. 일 실시형태에서, 조성물은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 1일 3회 투여된다. 가장 바람직하게는, 조성물은 매일 1회 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는 염증성 장 질환의 급성 상의 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물이다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 관해 상태의 염증성 장 질환을 갖는 환자에서 재발을 방지하기 위해 사용된다.
실시예
실시예에 적용된 재료 및 방법
사람 결장 모델
혼합 분변 접종물에 기초한 결장 모델을 사용하여 사람 대장의 내강 환경을 모방했다. 모델은, 37℃ 및 70%의 상대 공기 습도에서 유지한 혐기성 워크스테이션(Electrotek 500TG workstation, Electrotek, West Yorkshire, UK) 내에 설치했다. 3명의 건강한 사람 지원자에게 사전 칭량한 플라스틱 용기를 제공하고, 거기에 분변 샘플을 수집하게 했다. 지원자는 투약을 받지 않고, 적어도 과거 6개월간 항생물질을 복용하지 않았다. 분변 물질을 혐기성 워크스테이션으로 전송하고, 새롭게 제조한 기초 배지(문헌[참조: Hughes et al., 2008, FEMS Microbiol Ecol 64(3): 482-493]에 기재된 바와 같음)에서 희석하여, 18,000rpm의 속도에서 울트라 투락스(Ultra Turrax®(IKA T18 Basic)) 균질화기를 사용한 균질화에 의해 15% w/w 슬러리를 수득했다. 균질화된 세균 배지를 개방 메쉬 패브릭(SefarNitex®, 기공 크기 350 ㎛)을 통해 체질하여 임의의 불균질 섬유상 물질을 제거했다. 사람 분변 슬러리의 pH 및 완충 능력은 각각 6.8 및 28.3 mM/L/pH 단위였고, 이는 종래 기술에 기재된 사람 상행 결장 값과 거의 일치했다. 모델은, 결장 내의 소분자 및 펩타이드의 안정성을 평가하기 위해 광범위하게 사용되고 있다. 더욱이, 이러한 유형의 결장 모델의 생체내 관련성은 문헌[참조: Tannergren et al. (2008 Eur J Pharm Sci 57: 200-206)]에 제시되어 있고, 이는 결장의 약물 분해와 결장에 흡수된 분획 사이의 양호한 상관을 달성했다.
크기-배제 크로마토그래피(SEC)
샘플 분석은 펌프(모델 G1311C), 오토샘플러(모델 G1329B) 및 다이오드-어레이 UV 검출기(모델 G1314B)가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템(Agilent Technologies, 1260 Infinity)을 사용하여 실행했다. 600×7.8-mm Biosep 5 ㎛ SEC-s3000 400 Å(Phenomenex, Torrance, CA) 크기 배제(SE) 크로마토그래피 컬럼은, 1ml/분의 유속에서, 용출을 위한 이동상으로서 멸균 HPLC 등급 물에서 제조한 인산염 완충제 식염수(pH 7.3)를 사용하는 샘플 분리용으로 사용했다. 분석은 실온에서 실행하고, UV 검출 파장은 280nm로 설정했다. 각 샘플을 40분 동안 실행하여, 샘플 단백질을 완전히 용출시키고 런-오버를 감소시켰다. IgG1 항체, F(ab')2 및 Fab/Fc 단편의 유지 시간은 각각 17, 18.2 및 20.3분이었다.
SDS-PAGE 및 은 염색
SE-HPLC 시스템 상에서 분리한 후, 샘플을 이들의 각 유지 시간에서 회수하고, XCell SureLock® 미니-셀 전기영동 탱크(ThermoFisher Scientific) 및 Novex®비스-트리스 4 내지 12 % 프리캐스트 겔(ThermoFisher Scientific)을 사용한 SDS-PAGE에 의한 분자량 결정을 통해 동정하기 위해 분석했다. 6㎕ LDS 샘플 완충제를 20 ㎕의 샘플 용액에 첨가하고, 20 ㎕의 이 혼합물을 3 ㎕의 단백질 표준과 함께 겔의 웰에 첨가했다. 새롭게 제조한 10배 희석한 실행 완충 용액을 첨가하고, 겔을 50분 동안 200V에서 실행시켰다. 실행의 종료시에, 겔을 주의하여 제거하고, 온화하게 진탕시키면서, 적어도 1시간 동안 20 ㎖의 쿠마시에 청색 염색액에 첨가했다. 형성된 무손상 항체 및 단편의 낮은 농도에 기인하여, 쿠마시에 청색 염색은 단백질 밴드를 명확하게 시각화하기에 충분하지 않았다. 따라서, 방법의 높은 감도로 기인하여, 모든 분석 후에 동일한 겔에 대해 은 염색을 수행했다. 겔은 5분 동안 물로 2회 세척했다. 겔은, 온화하게 진탕시키면서, 15분 동안 2회 30 % 에탄올:10 % 아세트산:60 % 물에서 고정시켰다. 겔은 10% 에탄올로 5분 동안 2회 세척한 다음, 동일한 사이클을 사용하여 물로 세척했다. 이 후, 겔을 1분 동안 감작화 용액으로 감작화시킨 다음, 각각 1분 동안 2회 물로 세척했다. 이어서, 겔의 염색을 염색 용액에서 30분 동안 수행한 다음, 물로 각각 20초 동안 2회 세척했다. 이어서, 밴드가 명확하게 나타날 때까지, 겔을 현상액(25 ㎖/겔)에서 2 내지 3분 동안 인큐베이팅했다. 5% 아세트산 용액을 10분 동안 첨가하여 작용을 정지시켰다.
조직 샘플
랫트 조직 샘플을 사용하는 모든 실험은 런던 대학(University College London(UCL))의 약국 윤리 심사 위원회에 의해 승인되었고, 동물(과학적 처치)법(1986)하에 영국 본사 표준에 따라 수행했다. 체중 200 내지 250 g의 수컷 6 내지 8주령 위스타 랫트(Harlan UK Ltd, Oxfordshire, UK)를 사용했다. 동물은 명암 사이클로 조절된 온도에서 사육하고, 표준 마우스 고형사료 펠렛을 공급하고, 병으로부터 수돗물에 접근할 수 있었고, 연구 전에 순응시켰다. 랫트는 동물을 5분 동안 CO2 챔버에 위치시켜 희생시켰다.
우씽 챔버 연구
조직 절편은 수컷 위스타 랫트의 상행 결장으로부터 수집하고, pH 7.4의 크렙-중탄산염 링거 용액(KRb)의 빙냉 용액으로 옮겼다. 조직을 횡방향으로 절단하고, KBr 용액으로 세척하여 내강 내용물을 제거하고, 우씽 챔버(Harvard Apparatus, Cambridge, UK)에 장착시켰다. 이 시스템은 조직의 내강측(점막)을 나타내는 정점 챔버, 및 혈액측(장막)을 나타내는 기저측 챔버로 구성되어 있다. 챔버의 각 측면의 노출된 조직 부분은 0.29 cm2이었고, 조직 장착 영역은 4×8mm였다. 각 챔버 중의 KBr의 용적은 3 ㎖였고, pH는 7.4로 유지했다. 작업 시스템은 최대 6개 수직 챔버에 적합하는 유닛, 카보겐 퍼징을 위한 기체 매니폴드(95 % O2, 5 % CO2), 및 순환 수욕의 사용과 함께 실험 동안 챔저의 온도를 37 ℃로 유지하는 가열 블록으로 구성된다.
약물의 첨가 전에, 조직을 KBr과 함께 20분 동안 인큐베이팅했다. 침투 실험 동안 시험된 인플릭시맙(상업적으로 이용가능한 마우스-사람 IgG1: κ-키메라 항-TNFα 모노클로날 항체[mAb]) 및 아달리무맙(상업적으로 이용가능한 사람 IgG1 항-TNFα 모노클로날 항체) 농도는 2 ㎎/㎖, 0.8 ㎎/㎖ 및 0.2 ㎎/㎖이었다. 침투 실험 동안 시험된 인플릭시맙 및 아달리무맙 Fab 단편의 농도는 0.2 ㎎/㎖ 및 0.8 ㎎/㎖이었다. 항체 및 Fab 단편은 조직의 내강(점막) 측에 면하는 우씽 챔버 시스템의 정점 챔버에 첨가하고, 상이한 시점 연구에서 달리 지정하지 않는 한, 2시간 동안 인큐베이팅했다. 약물 부재하의 조직은 대조군으로 기능하는 것과 동시에 병행하여 인큐베이팅했다. 챔버는 95 % O2, 5 % CO2로 퍼징하고, 인큐베이션 동안 물 쟈켓에 의해 37℃에서 유지했다. 샘플(150 ㎕)을 1시간 시점에서 양 구획으로부터 회수하고, 프로테아제 억제제 칵테일(450 ㎕)에 첨가하여, 정점 챔버로부터 조직으로 침투한 IgG 또는 Fab 단편의 양을 정량했다. 조직의 생존율 및 완전성을 확인하기 위해, 실험 동안 경상피 전기 저항(TEER)을 연속적으로 모니터링했다. TEER 값이 200 미만인 조직은 침투 실험에 사용하지 않았다.
동결절편화, 이차 항체 염색 및 공초점 레이저 주사 현미경법(CLSM)
항체 또는 Fab 단편에 노출된 조직 절편은 실험 종료시에 온화하게 절단하고, 즉시 -20℃에서 크라이오스탯(Leica CM3050, Leica Microsystems, Milton Keynes, UK)으로 옮겼다. 조직을 15 내지 20분 동안 동결시켰다. 조직을 동결시킨 후, 조직의 얇은 절편(10 ㎛)을 슬라이싱하고, 부착 현미경 슬라이드(SuperFrost® Plus, VWR International, Leuven, Belgium) 상에 장착했다. 약물에 노출된 조직의 최대 6개 절편, 및 약물 부재하에 대조군 조직의 2개 절편을 슬라이싱했다. 슬라이드를 실온에서 15분 동안 유지한 다음 염색 절차를 개시했다. 조직 절편은 10분 동안 4% 파라포름알데히드(Sigma-Aldrich, UK)에서 고정시킨 다음, 5분 동안 0.1 % 트리톤 X-100(Sigma-Aldrich, UK) 계면활성제와 함께 인큐베이팅하여 밀착 접합을 개방했다. 이어서, 절편을 30분 동안 1% 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma-Aldrich, UK)과 함께 인큐베이팅하여 비-특이적 결합을 회피했다. 세척 단계는 포스페이트-완충된 식염수(PBS)를 사용하여 모든 단계에 포함시켰다. 이어서, 절편은 이차 항체, 10㎍/ml, (적색)(염소의 항-사람 IgG, Alexa Flour® 633, Molecular Probes, UK)로 1시간 동안 염색시켰다. 이에 계속하여, 37 ℃에서 1분 동안 CellMask 녹색 혈장 막 염색(녹색)(Molecular Probes, UK)(PBS 중의 0.5× 용액)으로 염색하여, 세포 막 및 세포질을 포함하는 세포 성분을 염색했다. 이어서, 절편을 DAPI(청색)(Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA, USA)로 vectashield® Hard Set 탑재 배지에서 염색하여 세포 핵을 염색했다. 슬라이드는, CLSM(LSM 710, Zeiss, Cambridge, UK)에 의한 분석 때까지 암소에서 2 내지 8℃로 저장했다. 이미지는, Zen 2012 이미징 소프트웨어(Carl Zeiss Ltd., Cambridge, United Kingdom)에 의해 처리 및 분석했다.
결장 점액 층 손상
상행 및 하행 결장으로부터 새롭게 절제한 수컷 위스타 랫트 조직 샘플을, 페트리 접시에서 실온으로 10분 동안 점액용해성 N-아세틸-L-시스테인(NAC)(Sigma-Aldrich, UK)의 10 % w/v 용액에 노출시켰다. NAC 용액은 PBS에서 제조하고, 40℃로 가열하여 용해시켰다. NAC에 노출시킨 후, 결장 조직은 손상/타협 점액 장벽 상태를 모방하고, 점액 장벽 기능장애의 국소 모델로서 기능한다. 사용된 NAC의 농도, 및 조직 샘플과의 인큐베이션 시간은, 점액 층을 손상시키고 점막 친수성을 저하시키기에 충분한 10% 농도 및 10분의 노출 시간을 나타내는 퀸(Qin) 및 동료에 의한 이전 연구에 기초했다[참조: Qin et al., 2008, Shock 29(3): 372-376]. 현재의 연구는 비-침습적이고, 점액 층을 제거하는 물리적 스크래핑 또는 흡인 방법에 의해 유발될 수 있는 상피에 대한 임의의 잠재적 형태학적 손상을 방지하여, 점액 층의 장벽으로서의 조사를 가능하게 한다.
항체 소화
인플릭시맙 또는 아달리무맙을 고정된 파파인(Thermo Fisher Scientific, cat no. 20341)을 사용하여 단백질분해로 소화시켰다. 소화 프로세스의 개략도는 도 9에 제시되어 있다. 소화 완충제는 인산나트륨 일염기성(Sigma Aldrich, cat no. S8282-500G), 에틸렌디아민테트라아세트산, 이수화물(EDTA, Fisher Scientific, cat no. BP120-500) 및 L-시스테인 하이드로클로라이드 일수화물(Fluka, cat no. 30129)로 구성되어 있다. 완충제의 pH는 수산화나트륨 용액(1.0 M, Merck, cat no. HC267016) 또는 염산(1.0 M, Fisher Scientific, cat no. J/4320/15)을 사용하여 조정했다. 소화된 항체의 정제는 NAbTM 단백질 A 스핀 컬럼(Pierce, cat no. 81956)을 사용하여 수행했다. 항체의 Fab 및 Fc 단편은 단백질 A를 사용하여 용출시켰다. IgG 결합 완충제(EDTA를 갖는 1.0M 트리스 완충제, pH 8.0; Thermo Scientific, cat no. 21007) 및 IgG 용출 완충제(1.0M 트리스 완충제, pH 8.5; Thermo Scientific, cat no. 21004). 중화 완충제(1.0M 트리스 완충제, pH 8.5, Thermo Scientific).
사람 조직 수집
생검 샘플은 외과적 절제를 받은 결장암 환자로부터 수집했다. 대상체는 서면에 의해 동의서에 서명하고, 연구 목적으로 조직 샘플의 사용을 허용하게 했다. 생검은, 비-병리학적이고 조직학적으로 정상 장 점막 샘플로서 간주되는 상행 결장 절편의 종양 주변의 영역으로부터 수집했다. 수술은, 런던의 퀸 메리 대학의 로얄 런던 병원(The Royal London Hospital, Queen Mary University of London)에서 실시하고, 조직 샘플은, 윈게이트 신경외과 학회(Wingate Institute of Neurogastroenterology)에서 수행된 우씽 챔버 인큐베이션 연구에 즉시 사용했다.
결과
실시예 1
인플릭시맙 및 아달리무맙(mAbs)을 사람 대장을 모방한 사람 결장 세균의 존재하에 시험했다. 사람 결장 상태에서 인플릭시맙 및 아달리무맙의 안정성은 도 1에 제시되어 있다. 1시간 후, 인플릭시맙 용량의 75 %가 검출되었다. 2시간 후, 인플릭시맙 용량의 거의 40 %가 무손상했다(t1/2 = 96.08 ± 7.60 min). 아달리무맙의 경우에, 용량의 50 %는 1시간 후에 단편화되었고, 용량의 20 %는 2시간 후에 변화하지 않았다(t1/2 = 54.35 ± 0.18 min). 양 mAb의 일부는 F(ab')2, Fab 및 Fc 단편으로 단편화되었다. 이 결과는 사람 결장 모델에서 인플릭시맙 및 아달리무맙이 사람 결장에서 높은 안정성을 가질 수 있음을 나타내고, 이 경우 무손상 구조의 분해는 주로 F(ab')2 및 Fab 단편의 형성, 및 낮은 정도로만 치료학적 불활성 소 펩타이드로의 분해에 의해 설명된다.
실시예 2
2 ㎎/㎖에서 랫트 상행 결장 조직에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙의 침투
2 ㎎/㎖의 인큐베이션 농도에서 결장 조직내로 침투하는 키메라 IgG1 인플릭시맙 및 사람 IgG1 아달리무맙의 능력은 우씽 챔버 시스템에 고정시킨 랫트 상행 결장 조직 절편을 사용하여 조사했다. 인큐베이션, 동결절편화, 및 이차 항체에 의한 염색 후, 조직 절편을 공초점 현미경에 의해 분석했다. 2 ㎎/㎖의 농도를 선택하여, 결장 조직내로 침투하는 능력에 대한 고농도 mAb의 효과를 연구했다. SE-HPLC를 사용하여, 조직으로 침투하는 인플릭시맙 및 아달리무맙 용량의 양은, 인큐베이션 동안 상이한 시점에서, 조직내로 침투하는, 우씽 챔버 시스템의 정점 측에 잔류하는 mAb의 양을 측정함으로써 정량적으로 평가했다(도 2).
인플릭시맙 및 아달리무맙의 인큐베이션 농도의 대략 10 %(0.2 ㎎/㎖) 및 6 %(0.12 ㎎/㎖)가 각각 2시간 인큐베이션의 종료시에 정점 구획에서 감소되었다. 약물은 2시간 인큐베이션의 종료시에 기저측 외측에서 검출되지 않았다. 이는 항체가 적어도 2시간 동안 결장 조직에 잠재적으로 유지되고, 기저측 외측으로의 침투가 없는 것을 나타낸다. 우씽 챔버 인큐베이션 실험의 종료시에 조직 절편의 CLSM 이미지의 분석은 상행 결장 조직에서 mAb의 국재화를 나타냈다(도 3A, C). 현저한 비율의 인플릭시맙 용량은 상피 세포를 피복하는 점액 층에서 포획되는 것으로 나타났다. 그러나, 공초점 이미지는 또한 소정 비율의 용량이 점막의 상피 세포로 점액 층을 통해 보다 깊게 침투할 수 있고 소정 비율의 용량이 또한 결장 조직의 점막하 영역에 도달할 수 있음을 나타냈다. mAb에 대한 노출의 부재하에 우씽 챔버 시스템에 고정시킨 대조군 조직은 약물에 노출된 조직과 동일한 절차에 따라 염색시켰고, 이차 항체와 조직 성분과의 비-특이적 결합에 기인하여 일부, 그러나 매우 적은 배경 신호를 나타냈다(도 3B, D). 유사한 경향은, 대조군(도 4B, D)과 비교하여, 점막 및 점막하 영역(도 4A, C)에서 관찰된 높은 신호와 함께 아달리무맙에서 관찰되었다.
실시예 3
0.8 ㎎/㎖에서 랫트 상행 결장 조직에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙의 침투
0.8 ㎎/㎖의 농도에서 결장 조직내로 침투하는 mAb 인플릭시맙 및 아달리무맙의 능력은 실시예 2와 동일한 실험 설정을 사용하여 조사했다. 인플릭시맙 및 아달리무맙의 인큐베이션 농도의 대략 14 %(0.11 ㎎/㎖) 및 5 %(0.04 ㎎/㎖)가 2시간의 종료시에 각각 정점 구획에서 감소되었다(도 5). SE-HPLC 데이터를 인플릭시맙 및 아달리무맙의 정량적 조직 수준과 상관시키기 위해, 조직 절편을 조직 절편의 CLSM에 의해 분석했다(도 6). 인플릭시맙은 점막내로 침투할 수 있었고, 용량의 분획은 또한 결장 조직의 점막하 영역에서 검출되었다. 아달리무맙 신호는 또한 점막 층에서 검출되었고, 이는 결장 조직으로의 약물 침투를 나타낸다. 그러나, 보다 높은 정점 농도(2 ㎎/㎖)와 비교하여, 현재의 농도는 결장 조직 절편에서 보다 낮은 약물 신호를 나타냈다. 아달리무맙과 비교하여 정점 구획에서 보다 높은 인플릭시맙 용량 감소에도 불구하고, 정량적 약물 수준 및 국재화의 차이는 공초점 레이저 주사 현미경법에 의해 관찰되지 않았다. 최소 배경 신호는, 이차 항체로 염색하는 경우, 음성 대조군 조직 샘플에서 관찰되었다(도 6B 및 D).
실시예 4
0.2 ㎎/㎖에서 랫트 상행 결장 조직에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙의 침투
0.2 ㎎/㎖의 인큐베이션 농도에서 결장 조직내로 침투하는 인플릭시맙 및 아달리무맙의 능력을 실시예 2 및 3과 동일한 실험 설정을 사용하는 우씽 챔버 시스템에서 고정시킨 랫트 상행 결장 조직 절편을 사용하여 조사했다. 인플릭시맙 및 아달리무맙의 대략 14 %(0.03 ㎎/㎖) 및 6 %(0.01 ㎎/㎖) 용량이 2시간의 종료시에 각각 정점 구획에서 감소되었다(도 7). 정점 농도에서의 감소와 조직에서 정량적 약물 신호의 상관을 결정하기 위해, 공초점 레이저 주사 현미경법 분석을 수행했다. 조직 절편의 CSML 이미지는 도 8에 제시되어 있다. 흥미롭게도, 인플릭시맙 및 아달리무맙 둘 다는 결장 조직의 점막 및 점막하 영역에서 검출되었고, 2개 항체 사이에 약물 신호 또는 영역 국재화의 차이는 없었다. 약물에 대한 노출 부재하의 대조군 조직은 이차 항체에 의한 최소 배경 신호를 나타냈다(데이터는 제시하지 않음). 현재 데이터는, mAb가 성질상 고도로 친수성임에도 불구하고, 이들이 시험된 모든 3개 농도에서 소수성 외부 및 내부 점액 층을 통해 침투하여 결장 조직의 점막 및 점막하 영역내로 보다 깊게 침투할 수 있음을 나타냈다.
실시예 5
0.02 ㎎/㎖에서 랫트 상행 결장 조직에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙의 침투
현재 설정의 정점 농도 연구에서 평가된 mAb의 최저 농도는 0.02 ㎎/㎖였다. 그러나, 이 농도에서 SE-HPLC는, 정점 구획에서 항체 농도의 감소를 측정함으로써 조직으로의 항체 침투를 간접적으로 예측하는 적절한 방법은 아닌 것으로 밝혀졌다. 결장 조직에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙 침투에 대한 CLSM 이미지는, 최고 정점 농도와 비교하여, 최저 농도에서 침투 연구에서 현저히 낮은 신호를 양 mAb에 대해 나타냈다(데이터는 제시하지 않음). 인플릭시맙은 결장 조직의 점막 및 점막하 영역내로 낮은 수준으로 침투하는 것으로 나타났다. 그러나, 아달리무맙은 결장 조직의 양 영역에서 검출가능한 신호를 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. mAb에 대한 노출 부재하의 대조군 조직은 신호를 나타내지 않았다.
실시예 6
인플릭시맙 Fab 단편의 조직 침투
인플릭시맙을 파파인 매개된 소화에 의해 소화시켜 mAb의 정제된 Fab 단편을 수득했다(도 9). Fab 단편은 SDS-PAGE 및 SE-HPLC에 의한 정제, 및 공초점 현미경에 의한 조직 중의 국재화에 있어서 도트-블롯에 의한 이차 항체에 대한 결합 친화성에 대하여 시험했다. 인플릭시맙 및 아달리무맙의 Fab 단편은 각각 0.8 ㎎/㎖ 및 0.2 ㎎/㎖의 정점 농도에서 랫트 상행 결장 조직 절편으로의 침투에 대해 시험했다. 결장 조직은, 양 정점 농도에서 인플릭시맙 및 아달리무맙 Fab 단편과의 인큐베이션 동안 이들의 밀착 접합 완전성을 유지했다. 0.8 ㎎/㎖ 정점 농도에서, 양 항체 Fab는, 점막 및 점막하 영역 둘 다에서 관찰된 높은 신호와 함께, 결장 조직에서 점액 층을 통해 침투하는 능력을 나타냈다(도 10 및 11). 최소 배경 신호는 Fab에 대한 노출 부재하의 대조군 조직 샘플에서 관찰되었다. 0.2 ㎎/㎖의 정점 농도에서, 이 농도에서 또한 양 항체가 점막 및 점막하 영역 둘 다에 침투했지만, 보다 낮은 신호는 결장 조직에서 인플릭시맙 및 아달리무맙 Fab 단편 둘 다에 대해 검출되었다(도 12). Fab 단편의 높은 조직 침투는 잠재적 치료 관련성을 갖는데, 이는 Fab가 TNFα 상의 에피토프에 결합하여 TNFα와 이의 수용체와의 상호작용을 방지하고 항-염증 반응을 발생시킬 수 있는 항원 결합 영역이기 때문이다. 양 정점 농도에서, Fab 단편의 침투는, SEC에 의해 확인된 기저측 구획으로 조직을 통해 관찰되지 않았다(데이터는 제시하지 않음).
실시예 7
상행 대 하행 결장에서 무손상 점액 장벽과 비교한 손상 점액 장벽
도 13은 NAC 용액에 의한 치료후 손상된 점액 층을 갖는 상행 및 하행 결장 조직 샘플에서의 인플릭시맙 및 아달리무맙 mAb의 침투를 나타낸다. 양 mAb는 영역 차이의 직접 비교를 위해 동일한 동물의 상행 및 하행 결장 영역에서 시험했다(n=3). mAb의 정점 농도는 이 농도에서 0.2 ㎎/㎖가 되도록 선택되었다. 흥미롭게도, 약물 신호는, 무손상 점액 층을 갖는 결장 조직과 비교하여, 손상된 점액 층을 갖는 상행 및 하행 결장 영역 둘 다에서 현저히 보다 높았다. 이 경향은, 무손상 점액 층을 갖는 3마리 랫트와 비교하여, 손상된 점액 층을 갖는 3마리 랫트에서 유사했고, 이는 mAb가 대장의 근위 및 원위 영역 둘 다를 침투할 수 있고 양 영역에서 손상된 점액 층이 mAb의 흡수 증가를 제공하는 것을 확인시켜 준다. 유사한 결과는, 양 항체가 동일한 랫트의 결장 조직 상에서 시험되는 경우에 관찰되었다. 더욱이, SEC를 수행함으로써 mAb의 침투는 결장 조직을 통해 기저측 구획에서 관찰되지 않았고, 이는 손상된 점액 층을 갖는 조직에서 약물 보유를 나타낸다. 실험은 인플릭시맙 및 아달리무맙의 Fab 단편으로 반복했다. 이를 위해, 0.2 ㎎/㎖의 Fab의 정점 농도에서 상행 결장 조직을 무손상 점액 층의 존재 및 부재하에 인큐베이팅했다. 또한, 유사한 경향이 관찰되었고, 그 효과는 덜 현저하였지만, 무손상 점액 층과 비교하여 손상된 점액 층을 갖는 결장 조직으로의 흡수가 더욱 높았다(데이터는 제시하지 않음).
실시예 8
결장 조직에서 mAb의 침투에 걸린 시간
이전 실시예에서, 결장 조직에서 인플릭시맙 및 아달리무맙 mAb의 침투는 우씽 챔버 시스템에서 2시간 인큐베이션의 종료시에 평가했다. 본 실시예에서, 상행 결장 조직에서 침투 수준은 0.2 ㎎/㎖의 mAb의 정점 농도에서 30분, 1시간 및 2시간 인큐베이션 후에 평가했다. 공초점 현미경 분석을 위한 샘플을 채취하기 위해, 각각 30분, 1시간 및 2시간에서 정지시킨 3개 우씽 챔버 인큐베이션을 병행하여 수행했다. 모든 3개 인큐베이션을 위한 결장 조직 샘플은 3개의 상이한 시점 후의 항체의 침투를 직접 비교하기 위해 동일한 동물로부터 채취했다. 연구는 총 3마리 랫트에서 수행했다. 인플릭시맙은 모든 연구에서 인큐베이션 30분 이내에 결장 조직의 점막 영역으로 일관하여 침투하는 것으로 나타났다. 1시간 인큐베이션 연구에서, 인플릭시맙은 결장 조직으로의 보다 깊은 침투를 나타냈고, 약물 신호는 점막 및 점막하에서 검출되었다. 이러한 침투는 인큐베이션 시간이 2시간으로 증가함에 따라 증강했다. SEC에 의해 측정할 때, 기저측 구획으로 인플릭시맙의 침투는 관찰되지 않았다. 동일한 연구 설계를 사용하여, 항체가 NAC에 의한 치료 후에 손상된 점액 장벽을 갖는 상행 결장 조직에 침투하는데 걸리는 시간을 조사했다. 높은 약물 신호는, 점막 및 점막하 영역 전체에 걸쳐 인큐베이션 30분 후에 이미 상행 결장 조직에서 관찰되었다(데이터는 제시하지 않음). 이는, 동일한 시점 후에 무손상 점액 층을 갖는 결장 조직에서 관찰된 인플릭시맙의 침투보다 현저히 높은 것이었다.
실시예 9
인플릭시맙 및 아달리무맙의 결장 조직 수송에 대한 내강 산성 pH 6의 효과
본 실시예에서, 0.2 ㎎/㎖의 농도에서 인플릭시맙 및 아달리무맙의 수송에 대한 산성 내강 pH의 효과를, 우씽 챔버 시스템에 장착된 랫트 상행 결장 조직에서, 각각 6 및 7.4의 정점 pH에서 탐색했다. 인큐베이션, 동결절편화 및 이차 항체에 의한 염색 후, 조직 절편을 공초점 현미경에 의해 분석했다. 도 14 및 15는, pH 7.4와 비교하여, 정점 pH 6에서 인플릭시맙 및 아달리무맙의 수송을 나타낸다. 인플릭시맙(도 14) 및 아달리무맙(도 15) 둘 다에 있어서, 약물 신호는, pH 7.4와 비교하여, 정점 pH 6에서 결장 조직의 점막에서 현저히 더 높았다. 기저측 구획으로부터 샘플의 SEC 분석은 약물이 기저측 구획으로 결장 조직을 통해 침투하지 않았음을 나타냈다. 따라서, 산성(pH 약 6)인 내강 pH는, 중성 pH 약 7.4와 비교하여, 상행 결장 조직 샘플에서 인플릭시맙 및 아달리무맙의 침투 및 국재화를 증가시키는 것처럼 보인다.
실시예 10
본 실시예에서, 인플릭시맙 및 아달리무맙의 흡수 및 침투는 사람 조직 샘플에서 조사했다. 인플릭시맙 및 아달리무맙의 흡수 및 침투 연구는 우씽 챔버 시스템 상에 사람 조직 샘플을 탑재시킴으로써 수행하고, 국재화는 항-사람 IgG 이차 항체 검출 방법, 및 설치류 모델에서 이전에 사용된 공초점 레이저 주사 현미경법에 의한 추가 분석을 사용하여 정량적으로 분석했다. 인플릭시맙 및 아달리무맙의 침투는 2시간 동안 0.2 ㎎/㎖의 정점 농도 및 pH 7.4에서 시험했다. SE-HPLC 데이터는 항체 수준이 우씽 챔버에서 2시간 인큐베이션 종료시에 정점 구획에 잔류하는 것을 나타냈다. 인플릭시맙 및 아달리무맙 둘 다에 있어서, 용량의 35%는 2시간의 종료시에 잔류한다(도 16). 약물은 인큐베이션의 종료시에 기저 구획에서 SE-HPLC에 의해 검출되지 않았다. 우씽 챔버 실험 후의 CLSM은 인플릭시맙 신호가 결장 점막 및 점막 고유층 영역 둘 다에서 검출되었음을 나타낸 반면(도 17), 아달리무맙은 점막 영역에서 약한 신호를 나타냈다(데이터는 제시하지 않음). mAb에 대한 노출 부재하의 대조군 조직 샘플은 항-사람 이차 항체에 의한 높은 간섭을 나타내지 않았다.
실시예 11
제형화 실시예: 2개의 상이한 강도(각각 100mg 및 80mg 아달리무맙)에서 관장제(정제 중의 아달리무맙, 비히클에서 재구성).
| 구성성분 | 양 | 양 | 기능 | ||
| 정제 | |||||
| 아달리무맙 (동결건조) |
100 | mg | 80 | mg | 활성 성분 |
| 미정질 셀룰로스 | 372,5 | mg | 392,5 | mg | 결합제 |
| 폴리비돈 | 25 | mg | 25 | mg | 붕해제 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2,5 | mg | 2,5 | mg | 윤활제 |
| 재구성을 위한 액체 | |||||
| 나트륨 시트레이트 | 600 | mg | 600 | mg | pH 조정제 |
| 시트르산 | 1130 | mg | 1130 | mg | pH 조정제 |
| 트리스 | 2190 | mg | 2190 | mg | pH 조정제 |
| 메틸 파라하이드록시벤조에이트 | 80 | mg | 80 | mg | 보존제 |
| 프로필 파라하이드록시벤조에이트 | 20 | mg | 20 | mg | 보존제 |
| 염화나트륨 | 900 | mg | 900 | mg | 등장성을 위해 |
| 정제수 | 100 | mL | 100 | mL | 희석제 |
이 관장제는 2개 구성성분: 분산가능한 정제 및 비히클로 구성되어 있다. 아달리무맙 관장제는 사용전에 재구성된다. 재구성된 관장제의 용적은 약 115mL이다.
상기 양은 1 유닛을 지칭한다. 제조에 적합한 배치 크기는, 예를 들면, 1,000 유닛이다.
제조 지침:
정제:
단계 1: 예비-혼합물의 제조
아달리무맙 및 미정질 셀룰로스를 약 10분 동안 플라네터리(planetary) 혼합기에서 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체를 통해 첨가하고, 2분 동안 혼합을 계속한다.
단계 2: 최종 혼합
예비-혼합물을 1.0mm 체를 통해 혼합기에 첨가하고, 고속에서 20분 동안 혼합한다. 가교결합된 폴리비돈을 0.75mm 체를 통해 첨가한다. 동일한 속도에서 추가로 10분 동안 혼합을 계속한다. 혼합물을 밀봉 용기로 옮긴다.
단계 3: 압축
타정은 <30%의 상대 습도에서 회전 프레스에서 수행한다. 정제는 정제 중량, 붕해, 마손도, 분쇄 강도 및 정제 높이의 공정내 조절을 위해 샘플링한다.
재구성을 위한 액체
정제수를 용기에 충전시킨다. 메틸 파라하이드록시벤조에이트 및 프로필 파라하이드록시벤조에이트를 첨가하고, 연속 교반하면서 용해시킨다. 염화나트륨을 첨가하고, 용액이 균질해질 때까지 연속 교반하면서 용해시킨다. 벌크 용액을 여과하고, 병에 충전시킨다.
실시예 12
제형 실시예: 2개의 상이한 강도(각각 100mg 및 80mg 아달리무맙)에서 사용 준비의 관장제(포스페이트 완충제).
| 구성성분 | 양 | 양 | 기능 | ||
| 아달리무맙 | 100 | mg | 80 | mg | 활성 성분 |
| 크산탄 검 | 650 | mg | 650 | mg | 안정제/현탁화제 |
| 시트르산 | 300 | mg | 300 | mg | pH 조정제 |
| 인산나트륨, 이염기성 | 980 | mg | 980 | mg | pH 조정제 |
| 나트륨 벤조에이트 | 100 | mg | 100 | mg | 보존제 |
| 정제수 | 97,95 | mL | 100 | mL | 희석제 |
상기 양은 1 유닛을 지칭한다. 제조에 적합한 배치 크기는, 예를 들면, 1,000 유닛이다.
벌크 혼합물의 제조(또한 다른 완충 시스템에도 적용가능):
성분의 로딩 및 첨가:
정제수는 교반기/균질화기가 구비된 적합한 스테인레스 스틸 용기에 로딩한다. 나트륨 벤조에이트 및 완충제 염을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 균질화시킨다. 아달리무맙을 교반된 및 균질화된 용액에 첨가한다. 크산탄 검을 첨가하고, 교반하고, 균질화시킨다. 이 혼합물을 교반하고, 균질화시키고, 질소로 가스처리한다.
충전:
현탁액은 질소 압력에 의해 용기(충전 호퍼를 통해)로부터 병으로 충전시키고, 표적 중량까지 충전시키고, 캡으로 밀폐한다. 충전 및 밀폐는 질소 가스하에 수행한다.
실시예 13
제형 실시예: 2개의 상이한 강도(각각 100mg 및 80mg 아달리무맙)에서 사용 준비의 겔(트리스 완충제).
| 구성성분 | 양 | 양 | 기능 | ||
| 아달리무맙 | 100 | mg | 80 | mg | 활성 성분 |
| 크산산 검 | 2000 | mg | 2000 | mg | 안정화제/현탁화제 |
| 나트륨 시트레이트 | 600 | mg | 600 | mg | pH 조정제 |
| 시트르산 | 1130 | mg | 1130 | mg | pH 조정제 |
| 트리스 | 2190 | mg | 2190 | mg | pH 조정제 |
| 나트륨 벤조에이트 | 100 | mg | 100 | mg | 보존제 |
| 정제수 | 97,95 | mL | 100 | mL | 희석제 |
상기 양은 1 유닛을 지칭한다. 제조에 적합한 배치 크기는, 예를 들면, 1,000 유닛이다.
벌크 혼합물의 제조(또한 다른 완충 시스템에도 적용가능):
성분의 로딩 및 첨가:
정제수는 교반기/균질화기가 구비된 적합한 스테인레스 스틸 용기에 로딩한다. 나트륨 벤조에이트 및 완충제 염을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 균질화시킨다. 아달리무맙을 교반된 및 균질화된 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 교반하고, 균질화시키고, 질소로 가스처리한다. 크산탄 검을 첨가한 다음, 교반하고, 겔화될 때까지 균질화시킨다. 혼합물을 질소로 다시 가스처리한다.
충전:
현탁액은 질소 압력에 의해 용기(충전 호퍼를 통해)로부터 병으로 충전시키고, 표적 중량까지 충전시키고, 캡으로 밀폐한다. 충전 및 밀폐는 질소 가스하에 수행한다.
Claims (15)
- 염증성 장 질환의 국소 치료에 사용하기 위한, 종양괴사인자 알파(TNFα)에 특이적인 항체 또는 이의 기능성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제를 포함하는 조성물로서,
상기 치료가 사람 환자의 대장 내강에서 pH의 저하를 초래하는, 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 조성물이 대장 내강에서 상기 항체 또는 이의 기능성 단편의 국소 미소환경의 pH를 감소시키는, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대장 내강에서 pH의 저하가 위장벽으로 활성제의 흡수 및/또는 침투를 촉진시키는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 대장 내강에서 6.5 미만의 pH를 초래하는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 대장 내강에서 5.5 내지 6.5, 바람직하게는 5.7 내지 6.3, 보다 바람직하게는 5.9 내지 6.1, 보다 더 바람직하게는 약 6.0의 pH를 초래하는, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 완충제, 산성화제 및 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 포함하는, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제가 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 푸마르산, 이타콘산, 락트산, 말레산, 말산, 인산, 프로피온산, 석신산, 소르브산 및 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산성화제인, 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증성 장 질환을 앓고 있는 상기 사람 환자가 관해 상태에 있거나, 경도 또는 중등도 형태의 염증성 장 질환을 앓고 있는, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 사람 환자의 대장 내강에서 항-TNFα 항체 또는 이의 기능성 단편의 농도를 0.02 내지 1 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 ㎎/㎖의 범위로 추가로 제공하는, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, TNFα에 특이적인 기능적 항체 단편이 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv, dsFv, VHH, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fc 융합 단백질 또는 미니바디인, 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 상기 조성물의 경구 투여를 포함하는, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 조성물이, 펠렛, 과립, 마이크로 입자, 나노 입자, 미니 정제, 캡슐, 또는 위장의 회결장 영역으로 들어가기 전에 활성제의 방출을 방지하는 코팅 물질로 코팅된 정제의 형태의 고체 용량 형태인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 코팅 물질이 pH-의존적으로 붕괴하는 물질, 시간-의존적으로 붕괴하는 물질, 대장 환경에서 효소적 유발제에 의해 붕괴하는 물질 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 상기 조성물의 직장 투여를 포함하고/하거나, 조성물이 관장제, 겔, 폼 또는 좌약인, 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료 전에 사람 환자의 대장 내강의 pH가 6.5를 초과하는, 조성물.
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