KR20200012781A - H3 길항제 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 신규 조합물, 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

H3 길항제 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 신규 조합물, 및 이의 치료적 용도 Download PDF

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자비에 리뇨
로랑 랑데
다비드 페랑
쟌 마리 르콩트
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Abstract

본 발명은 시너지적 각성 촉진 활성을 나타내는 H3 길항제 및 항우울제의 조합 물에 관한 것이다.

Description

H3 길항제 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 신규 조합물, 및 이의 치료적 용도{NOVEL COMBINATIONS OF A H3 ANTAGONIST AND A NORADRENALINE REUPTAKE INHIBITOR, AND THE THERAPEUTICAL USES THEREOF}
본 발명은 부족한 노르아드레날린 방출을 앓고 있는 환자에서 각성(wakefulness) 장애를 치료하기 위한 신규 조합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
각성은 두뇌에 있는 몇몇 모노아민자극성(monoaminergic) 신경망 시스템, 주로 깨어있는 동안 활동성이고 수면하는 동안 침묵하는 히스타민성 및 노르아드레날린성 시스템에 의해 통제된다. 따라서, 히스타민 또는 노르아드레날린 방출의 증가는 수면 상태를 희생시키면서 각성(wake) 촉진을 초래한다.
히스타민 H3 수용체 길항제(antagonist)/역작용제(inverse agonists)(X. Ligneau et al. J. Pharmacol. Exp Ther. 2007, 320, 365, J.S. Lin et al. Neurobiology of Disease 2008, 30, 74, RX Guo et al. Brit. J. Pharmacol. 2009, 157, 104)는 수면/각성을 증가시키는 기상을 조절하는 것으로 알려져 있다.
WO 2006/117609는 화학식:
Figure pat00001
의 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥사이드와 같은 H3 리간드, 여기서 "화합물 (A)"로 지칭함, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염을 개시한다.
피톨리산트(Pitolisant)(Wakix®)(즉) 1-{3-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]프로필}피페리딘의 모노하이드로클로라이드 염은 시장에서 최초의 H3 길항제/역작용제 중 하나이며, 탈력 발작(cataplexy)이 있거나 없는 기면 발작(narcolepsy)의 치료를 위해 현재 유럽에서 허가를 받았다.
노르아드레날린에 대한 H3 길항제의 효과는 AD 메드허스트(Medhurst) 외(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321, 1032-1045), G. 플릭(Flik) 외(J. Mol. Neurosci. 2015, 56, 320-328) 및 J.S. 린(Lin) 외(Neurobiology of Disease 2008, 30,74-83)에 개시되어 있다.
둘록세틴(duloxetine), 레복세틴(reboxetine), 아토목세틴(atomoxetine), 벤라팍신(venlafaxine)... (C. Sanchez et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007, 86, 468)과 같은 노르아드레날린 재흡수 억제 특성을 갖는 항우울제는 깊은 수면 및/또는 REM 수면을 희생시키면서 각성(wake)을 증가시킨다.
칼웨이트(Kallweit) 외(EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY vol. 18, no.8, 2017, pages 809-817)는 우울증을 갖는 기면 발작의 약물학적 관리를 보고하며, 예를 들어, 벤라팍신을 제안한다.
린(Lin) 외(Neurobiology of Disease, vol.30, no. 1, 2008, pages 74-83)는 모다피닐과 조합된 티프롤리산트(tiprolisant)의 사용을 개시한다.
H3 길항제와 노르아드레날린 재흡수 억제제로부터 선택된 항우울제와의 조합이 예기치 않게 조용한 각성의 엄청난 증가 및 REM 수면의 감소를 초래한다는 것을 발견하였으며, 이들은 단독으로 주어진 각 화합물의 효과와 비교하여 상승적인, 시너지적 방식으로 증가/감소된다.
첫 번째 목적에 따르면, 본 발명은 다음의 조합물에 관한 것이다:
● 화학식 (I)의 H3 길항제 또는 역작용제:
Figure pat00002
화학식 (I)에서,
R1은 H 또는 메틸이고,
R2는 Cl 또는
Figure pat00003
이며, 여기서 *는 페닐 고리에 대한 부착 위치를 나타내고,
n은 0 또는 1이다,
및
● 노르아드레날린 재흡수 억제제로부터 선택되는 항우울제.
일 실시태양에 따르면, 상기 H3 길항제/역작용제는 다음 화합물:
Figure pat00004
Figure pat00005
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물의 임의의 것 중 하나로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 상기 H3 길항제/역작용제는
Figure pat00006
의 하이드로클로라이드 염이다.
보다 구체적으로, 상기 H3 길항제/역작용제는
Figure pat00007
(본 발명에서 BP1.3656B라고 함)
의 다이하이드로클로라이드, 테트라하이드레이트이다.
일 실시태양에 따르면, 화합물들은 그들의 유리 염기(free base) 형태일 수 있거나, 또는 선택적으로, 하이드로클로라이드, 옥살레이트, 다이하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 다이하이드로브로마이드, 나프탈렌-1,5-다이설포네이트, 설페이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 시클라메이트, 톨루엔설포네이트, 파라톨루엔설포네이트, 티오시아네이트, 나이트레이트, 메탄설포네이트, 도데실설페이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 벤젠설포네이트, 다이클로로아세테이트, 글리세로포스페이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 아스파르테이트, 말레에이트, 포스페이트, 에탄설포네이트, 캄포-10-설포네이트, 글루타메이트, 알지네이트, 파모에이트, 2-옥소-글루타레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 말로네이트, 겐티세이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 시트레이트, 글루쿠로네이트, 락토비오네이트, 4-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 세스퀴글리콜레이트, 글루코헵토네이트, 파이로글루타메이트, 만델레이트, 말레이트, 힙푸레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 올레에이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 글루타레이트, 신나메이트, 아디페이트, 세바케이트, 캄포레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 니코티네이트, 아이소부티레이트, 프로피오네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 운데센-10-오에이트, 카프릴레이트, 오로테이트, 카보네이트, 5-설포 칼리실레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트와 같은 약학적으로 허용가능한 염의 형태; 및/또는 하이드레이트, 에탄올레이트, 헤미에탄올레이트와 같은 용매화물일 수 있다.
따라서, 본 발명에서 사용된 표현 "화합물"은 또한 다르게 특정되지 않는 한 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 용매화물을 의미한다.
일 실시태양에 따르면, 항우울제는 둘록세틴, 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 보다 특히 둘록세틴으로부터 선택된다. 일 실시태양에 따르면, 상기 항우울제는 벤라팍신이 아니다.
일 실시태양에 따르면, 상기 항우울제는 둘록세틴, 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민, 데스벤라팍신, 특히 둘록세틴, 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민으로부터 선택된 노르아드레날린 재흡수 억제제이다.
일 실시태양에 따르면,
상기 H3 길항제/역작용제가 다음 화합물:
Figure pat00008
Figure pat00009
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 임의의 것 중 하나로부터 선택되며; 및
상기 노르아드레날린 재흡수 억제제는 둘록세틴, 레복세틴 및 아토목세틴으로부터 선택된다.
일 실시태양에 따르면, 상기 조합물은
Figure pat00010
, HCl (피톨리산트)와 둘록세틴의 조합이다.
또 다른 목적에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 두 성분은 동시에, 개별적으로 또는 시간에 걸쳐서 엇갈리게 투여된다.
또 다른 목적에 따르면, 본 발명은 부족한 노르아드레날린 방출을 앓고 있는 환자에서, 과도한 주간 졸림, 알코올과 같은 약물 남용 장애 및/또는 주의력 및 인지 결핍으로부터 선택되는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조합물의 발명에 관한 것이다.
본 발명에 기술된 질병 및 상태의 치료가 필요한 환자의 식별은 당업자의 능력 및 지식 범위 내에 있다. 당업계의 숙련된 임상의는 임상 테스트, 신체 검사, 유전자 검사 및 의료/가족 이력을 사용하여 그러한 치료가 필요한 대상을 쉽게 식별할 수 있다.
일 실시태양에 따르면, 상기 장애는 과도한 주간 졸음이며,
- 탈력 발작(cataplexy)이 있거나 없는 기면 발작(narcolepsy),
- 특발성 과다 수면,
- 주간 졸음 장애,
- 폐쇄성 수면 무호흡증,
- 하루 주기 수면-각성 장애,
- 파킨슨 병, 또는
- 프라더-윌리 증후군을 앓고 있는 환자에서 발생한다.
대안적인 실시태양에 따르면, 상기 장애는 주의력 및 인지 결핍이고, 주의력 결핍 및 과잉 행동 장애(ADHD)를 앓고 있는 환자에서 발생한다.
다른 대안적인 실시태양에 따르면, 상기 장애는 과도한 주간 졸림, 주의력 및 인지 결핍이며 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생한다.
또 다른 대안적인 실시태양에 따르면, 상기 장애는 약물 남용 금단 증후군으로부터 선택된다.
대안적인 실시태양은 상호 배타적이지 않으며 서로 추가로 고려될 수 있음을 주목해야만 한다.
화합물의 실제 투여 수준은 특정 조성물 및 투여 방법에 대해 원하는 치료 반응을 얻는데 효과적인 양의 활성 성분을 얻기 위해 변할 수 있다. 따라서, 선택된 투여 수준은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 원하는 치료 기간 및 다른 요인, 예를 들어 환자의 상태에 의존한다.
치료적 유효량은 당업자로서 주치 전문의에 의해, 통상적인 기술의 사용에 의해, 그리고 유사한 상황하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 치료적 유효량을 결정함에 있어서, 다음을 포함하는 다수의 인자가 주치 전문의에 의해 고려되지만 이에 한정되는 것은 아니다: 대상의 종; 이의 크기, 나이 및 일반적인 건강; 관련된 특정 질병; 질병의 관련 정도 또는 심각도; 개별 대상의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생물학적 이용 특성; 선택된 용량 요법; 수반되는 약물의 사용; 기타 관련 상황.
원하는 생물학적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물의 양은 투여될 약물의 제제의 유형, 질병 유형, 환자의 질병 상태 및 투여 경로를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다.
일반적으로, 투여되는 약물의 바람직한 투여량은 질병 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 및 화합물 부형제의 제제, 및 이의 투여 경로와 같은 변수들에 의존한다.
H3 길항제/역작용제(I)의 일일 투여량은 일반적으로 환자당 하루에 1μg 내지 50mg으로 포함될 수 있다. 예시로서, 피톨리산트의 경우 바람직한 투여량은 5-40mg/day이고, 보다 바람직하게는 10-30mg/day이며, BP1.3656B의 경우, 1-100μg/day, 바람직하게는 5-30μg/day이다.
항우울제의 일일 투여량은 일반적으로 환자당 하루에 2mg 내지 250mg으로 포함될 수 있다. 예시된 투여량이 아래에 자세히 설명되어 있다:
데시프라민: 10-300mg/day, 바람직하게는 25-200mg/day; 둘록세틴: 20-120mg/day, 바람직하게는 30-60mg/day; 벤라팍신: 35-375mg/day, 바람직하게는 35-225mg/day; 데스벤라팍신: 50-400mg/day, 바람직하게는 50-100mg/day; 아토목세틴: 10-100mg/day, 바람직하게는 10-60mg/day; 레복세틴: 2-12mg/day, 바람직하게는 2-8mg/day.
다른 실시태양에 따르면, 본 발명의 방법은 또한 레보도파, 로피니롤, 리슈라이드, 브로모크립틴, 프라믹세폴과 같은 항-파킨슨 약물로부터 선택된 또는 모다피닐을 포함하는 다른 부류로부터의 항-기면 발작 또는 주장되는 항-기면 발작 약물들로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분의 투여를 포함한다.
화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물에 의해 동일 또는 구별되는 약학 조성물로 제제화될 수 있다.
조성물은 편리하게 단위 투약 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 기술된 바와 같은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물은 경구; 피하, 근육 내, 정맥 내를 포함하는 비경구; 설하, 국소; 국부; 기관 내; 비강; 경피 또는 직장과 같은 다양한 투여 경로로 투여될 수 있으며, 활성 성분은 하나 또는 두 개의 약학적 조성물에서 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 비히클과 조합된다.
특히, 비경구 투여에 적합한 제제는 무균이며, 현탁제 및 증점제 및 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제(bacteriostat) 및 제제를 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 에멀젼, 현탁액, 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함하고, 의도된 수여자의 혈액과 함께 적절하게 조절된 pH를 갖는다. 국소 적용을 위해, 본 발명의 조성물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 적절한 제형의 화합물 (I) 또는 조성물의 경구 투여가 유리하게 사용된다. 환자에게 경구 투여하기에 적합한 제제는 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 각각 함유하는 연질 또는 경질 젤라틴과 같은 캡슐, 정제와 같은 개별 단위를 포함한다. 이들은 또한 분말; 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼을 포함한다. 위장 내성 제제가 또한 경구 제제, 특히 둘록세틴에 대해 고려된다.
"약학적으로" 또는 "약학적으로 허용가능한"은 동물, 또는 인간에게 적절하게 투여될 때 불리한, 알레르기성 또는 다른 부적당한 반응을 일으키지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제, 비히클 또는 담체"는 특히 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 성분의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 문맥에서, 본 발명에서 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 그러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 경감, 억제하는 것, 또는 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 그러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 의미한다.
"치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 제공하는데 효과적인 본 발명에 따른 화합물/약제의 양을 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "환자" 또는 "이를 필요로 하는 환자"는 상기 장애로 인해 영향을 받거나 또는 영향을 받기 쉬운 인간 또는 비-인간 포유동물인 것으로 의도된다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
화합물은 단위 투약 형태로 투여될 수 있으며, 여기서 용어 "단위 투여량"은 환자에게 투여될 수 있고 쉽게 취급 및 포장될 수 있는 단일 투여량을 의미하고, 활성 화합물 그 자체, 또는 1종 또는 2종의 약학적으로 허용가능한 조성물로서 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로 존재한다.
적절한 단일 투여 형태는 경구 형태; 설하, 구강, 기관 내, 안구 내, 흡입에 의한 비강 내 형태, 국소, 경피, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 및 직장 형태 및 임플란트를 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 피톨리산트 및 둘록세틴의 투여 후 조용한 각성 기간(quiet wake duration)(도 1A) 및 REM 수면 기간(REM sleep duration)(도 1B)에서 쥐(rat)에 약물을 투여한 후 12시간 동안의 수면-각성 밸런스의 약물-유도된 변화를 나타낸다(15 내지 16 개별값의 평균±SEM).
도 2는 BP1.3656B 화합물 및 둘록세틴의 투여 후 조용한 각성 기간(quiet wake duration)(도 2A) 및 REM 수면 기간(REM sleep duration)(도 2B)에서 쥐에 약물을 투여한 후 12시간 동안의 수면-각성 밸런스의 약물-유도된 변화를 나타낸다(15 내지 16 개별값의 평균±SEM).
도 3은 피톨리산트 및 레복세틴의 투여 후 조용한 각성 기간(quiet wake duration)(도 3A) 및 REM 수면 기간(REM sleep duration)(도 3B)에서 쥐에 약물을 투여한 후 12시간 동안의 수면-각성 밸런스의 약물-유도된 변화를 나타낸다(15 내지 16 개별값의 평균±SEM).
도 4는 피톨리산트 및 아토목세틴의 투여 후 조용한 각성 기간(quiet wake duration)(도 4A) 및 REM 수면 기간(REM sleep duration)(도 4B)에서 쥐에 약물을 투여한 후 12시간 동안의 수면-각성 밸런스의 약물-유도된 변화를 나타낸다(15 내지 16 개별값의 평균±SEM).
도 5는 피톨리산트 및 둘록세틴의 투여 후 기저 방출 동안(투여 후 150분 동안의 AUC) 쥐 전두엽 피질에서의 노르아드레날린 방출의 약물-유도된 증가를 나타낸다(6 내지 9 개별값의 평균±SEM).
실시예
실시예 1: 수면/각성에 대한 효과
수컷 위스타(Wistar) 쥐에서 수면/각성 파라미터에 대한 효과를 조사하였다. 간단히 말하면, 운동 활동과 EEG 신호의 획득, 전송 및 저장을 위해 원격측정 시스템(Data Sciences Int, Saint Paul, MN, USA)을 이용한 뇌전도(EEG) 기록용 피질 전극을 쥐에 입체적으로 이식하였다. EEG 신호는 8초 지속 시간 EEG 에폭(epochs)의 빠른 푸리에 변환 후 R.P. 루이스(Louis) 외(J. Neurosci. Methods, 2004, 133, 71-80)에서 제안된 알고리즘 및 H. 클레인로겔(Kleinlogel)(Neuropsychobiol. 1990-91, 23, 197-204)에 따른 경계 단계(vigilance stage)의 분석으로부터 개작된 절차에 따라 분석되었다. 이는 경계 단계의 각 에폭(즉, 활동성 각성, 조용한 각성, 역설 수면(paradoxical sleep)이라는 이름이 또한 붙여진 가벼운 또는 깊고 느린 주파수 수면 및 REM 수면)에 대한 결정을 내릴 수 있게 해준다. 쥐는 광 개시 대략 30분 전에 비히클, 약물 또는 약물 조합을 경구적(위관 영양법(gavage))으로 투여받았다. 그런 다음, EEG 신호가 연속적으로 기록되고 12시간 주간상(12-hour diurnal phase) 동안 보다 집적되었다.
단독 또는 조합된 약물의 쥐에서 기록된 수면/각성에 대한 효과가 도 1(피톨리산트/둘록세틴), 도 2(BP1.3656B/둘록세틴), 도 3(피톨리산트/레복세틴) 및 도 4(피톨리산트/아토목세틴)에 나타나있다:
피톨리산트/둘록세틴 조합의 경우, 조합은 +19%의 누적 증가와 비교하여 조용한 각성에서 +35%의 증가를 초래하는 것으로 나타났다. 또한, 두 개의 화합물들이 조합되는 경우, 둘록세틴 단독의 효과에 비해 둘록세틴에 의해 유발된 REM 수면의 감소가 강화되는(-35% 대 -23%) 반면 피톨리산트 그 자체는 12시간 동안 어떠한 유의한 효과를 가지지 않는다.
실시예 2: 전두엽 피질에서의 노르아드레날린 방출
히스타민 H3 수용체 길항제/역작용제(J.S. Lin et al. Neurobiology of Disease 2008, 30, 74, G. Flik et al. J. Mol. Neurosci. 2015, 56, 320) 및 노르 아드레날린 재흡수 억제제(F.P. Bymaster et al. Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 1475, F.P. Bymaster et al. Neuropsychopharmacol. 2002, 27, 699) 모두는 전두엽 피질에서 세포외 노르아드레날린을 향상시키고 노르아드레날린성 신경 전달의 활성화를 반영하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 두 경우 모두에서, 향상은 제한되었다.
전두엽 피질에서의 노르아드레날린 방출에 대한 효과는 AD 메드허스트(Medhurst) 외(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321, 1032-1045) 및 G. 플릭(Flik) 외(J. Mol. Neurosci. 2015, 56, 320-328)에 의해 기술된 바와 같이 철야(vigil) 수컷 위스타(Wistar) 쥐에서 미세 투석에 의해 생체 내(in vivo) 조사하였다. 간단히 말하면, 마취된 쥐에게 전두엽 피질에서 샘플링하기 위한 가이드 캐 뉼러를 이식하였다. 수술 후 적어도 일주일 후에, 미세 투석 프로브를 가이드 캐뉼러에 삽입하고 인공 뇌척수액(CSF)을 지속적으로 관류하였다. 쥐를 ~3시간 동안 미세 투석 케이지에 길들였다. 그런 다음, 쥐는 비히클, 약물 또는 약물 조합을 경구적(위관 영양법(gavage))으로 투여받았다. 매 30분마다 수집된 CSF 샘플을 전기화학적 검출기에 결합된 HPLC에 의해 이의 노르아드레날린 함량에 대해 분석하였다. 노르아드레날린 샘플 수준을 비히클 또는 약물 치료 전 1.5시간에 걸쳐 기록된 기저 노르아드레날린 방출의 백분율로 나타내었다.
두 가지 유형의 화합물이 조합되는 경우, 예기치 않게, 전두엽 피질에서의 노르아드레날린성 신경 전달의 활성화는 다음의 데이터 및 도 5에 도시된 바와 같이 시너지적인 방식으로 향상되었다:
투여 후 150분에 걸쳐 기록된 최대 증가
Figure pat00011
따라서, 두 부류의 화합물들의 조합은 각각의 성분의 투여량을 감소시킬 수 있으며, 이에 의해 내성(tolerance)을 향상시켰다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 H3 길항제(antagonist) 또는 역작용제(inverse agonist):
    Figure pat00012

    화학식 (I)에서,
    R1은 H 또는 메틸이고,
    R2는 Cl 또는
    Figure pat00013
    이며, 여기서 *는 페닐 고리에 대한 부착 위치를 나타내고,
    n은 0 또는 1이다,
    및
    노르아드레날린 재흡수 억제제로부터 선택되는 항우울제
    의 조합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 항우울제는 벤라팍신이 아닌 것인 조합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 항우울제는 둘록세틴, 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민, 데스벤라팍신으로부터 선택되는 노르아드레날린 재흡수 억제제인 조합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 H3 길항제/역작용제가 다음 화합물:
    Figure pat00014
    Figure pat00015

    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물의 임의의 것 중 하나로부터 선택되는 것인 조합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 H3 길항제/역작용제가
    Figure pat00016

    의 하이드로클로라이드 염인 조합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 노르아드레날린 재흡수 억제제가 둘록세틴, 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민으로부터 선택되는 것인 조합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 H3 길항제/역작용제는 다음 화합물:
    Figure pat00017
    Figure pat00018

    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 임의의 것 중 하나로부터 선택되며; 및
    상기 노르아드레날린 재흡수 억제제가 둘록세틴, 레복세틴 및 아토목세틴으로부터 선택되는 것인 조합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pat00019
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 둘록세틴의 조합인 조합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pat00020
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 둘록세틴의 조합인 조합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물로, 두 성분이 동시에, 개별적으로 또는 시간에 걸쳐서 엇갈리게 투여되는 것인 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부족한 노르아드레날린 방출을 앓고 있는 환자에서, 과도한 주간 졸림, 알코올과 같은 약물 남용 장애 및/또는 주의력 및 인지 결핍으로부터 선택되는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 장애는 과도한 주간 졸림이며,
    - 탈력 발작(cataplexy)이 있거나 없는 기면 발작(narcolepsy),
    - 특발성 과다 수면,
    - 주간 졸음 장애,
    - 폐쇄성 수면 무호흡증,
    - 하루 주기 수면-각성 장애,
    - 파킨슨 병, 또는
    - 프라더-윌리 증후군
    을 앓고 있는 환자에서 발생하는 것인 조합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 장애는 주의력 및 인지 결핍이고, 주의력 결핍 및 과잉 행동 장애(ADHD)를 앓고 있는 환자에서 발생하는 것인 조합물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 장애는 과도한 주간 졸림, 주의력 및 인지 결핍이며 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생하는 것인 조합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 장애는 약물 남용 금단 증후군으로부터 선택되는 것인 조합물.
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