KR20200006546A - 항-folr1 면역접합체 및 항-pd-1 항체 조합물 - Google Patents

항-folr1 면역접합체 및 항-pd-1 항체 조합물 Download PDF

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이뮤노젠 아이엔씨
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Abstract

FOLR1(예를 들어, IMGN853)에 결합하는 면역접합체와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 치료적 조합물이 제공된다. 암, 예를 들어, 난소, 복막 또는 나팔관암을 치료하기 위해, 더 큰 임상적 효능 및/또는 감소된 독성을 갖는 조합물을 투여하는 방법이 또한 제공된다.

Description

항-FOLR1 면역접합체 및 항-PD-1 항체 조합물
본 발명의 분야는 일반적으로 항-FOLR1 면역접합체와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물뿐만 아니라 암, 예를 들어, 난소암의 치료에서 조합물의 용도에 관한 것이다.
서열목록에 관한 언급
2018년 5월 8일자로 생성되고, 용량이 29,561 바이트인, 파일명이 218110-0001-00-WO-574986_SL.txt인 ASCII 형식의 전자적으로 제출된 서열목록에 관한 언급은 본 명세서에 참고로 편입된다.
암은 선진국에서 주된 사망 원인 중 하나인데, 미국에서만 연간 백만명 이상이 암으로 진단되며 500,000건의 사망이 있다. 전반적으로, 3명의 사람 중 1명 초과는 그들의 생애 동안 일부 암 형태가 발생하는 것으로 추정된다.
엽산 수용체-알파(Folate Receptor-alpha: FRα) 또는 엽산 결합 단백질로서도 알려진 엽산 수용체 1(FOLR1)은 엽산에 대해 강한 결합 친화도를 갖고 엽산 유도체가 감소된 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)-고정 당단백질이다(문헌[Leung et al., Clin. Biochem. 46:1462-1468 (2013)] 참조). FOLR1은 생리적 엽산인 5-메틸테트라하이드로폴레이트의 세포 내부에 대한 전달을 매개한다. 정상 조직 상에서 FOLR1의 발현은 신장 근위 세뇨관, 폐의 폐포 꽈리세포, 방광, 고환, 맥락막망 및 갑상선에서 상피세포의 첨단막으로 제한된다(Weitman S D, et al., Cancer Res. 52:3396-3401 (1992); Antony A C, Ann. Rev. Nutr. 16:501-521 (1996); Kalli K R, et al., Gynecol. Oncol. 108:619-626 (2008)). FOLR1은 난소, 자궁, 유방, 자궁내막, 췌장, 신장, 폐, 결장직장 및 뇌 종양을 비롯한 상피-유래 종양에서 과발현된다. FOLR1의 이런 발현 패턴은 그것을 FOLR1-유도 암 요법에 대한 바람직한 표적으로 만든다.
세포예정사 수용체(Programmed death receptor 1: PD-1)는 활성화된 T 및 B 세포 상에서 주로 발현된 면역저해 수용체이다. 그의 리간드와의 상호작용은 T-세포 반응을 약화시키는 것으로 나타났다. PD-1과 그의 리간드 중 하나인 PD-L1 사이의 상호작용의 차단은 종양-특이적 CD8+ T-세포 면역을 향상시키는 것으로 나타났고, 따라서 면역계에 의한 종양 세포의 청소율에 도움을 줄 수 있다. PD-1은 그의 리간드(PD-L1 및/또는 PD-L2)의 맞물림 시 항원 수용체 신호전달을 음성 조절하는 것으로 나타났다. 추가로, 연구는 PD-1과 그의 리간드의 상호작용은 림프구 증식의 저해를 야기하는 것으로 나타났다. PD-1/PD-L1 상호작용의 붕괴는 T 세포 증식 및 사이토카인 생성을 증가시키고 세포 주기의 진행을 차단시키는 것으로 나타났다. 따라서, PD-1 경로의 치료적 차단은 면역관용을 극복하는 데 도움을 줄 수 있으며, 이러한 선택적 차단이 암 치료에서의 용도를 가질 수 있다는 가설을 세웠다.
인간 연구에서, R. M. Wong 등(Int. Immunol. 19: 1223-1234 (2007))은 완전 인간 항-PD-1 항체를 이용하는 PD-1 차단이 백신 항원 및 백신접종된 개체로부터의 세포를 이용하는 생체외 자극 분석에서 종양-특이적 CD8+ T 세포(CTL)의 절대 수를 증가시켰다는 것을 나타내었다. 유사한 연구에서, PD-L1의 항체 차단은 종양-관련 항원-특이적 세포독성 T 세포의 향상된 세포용해 활성 및 종양 특이적 TH 세포에 의한 증가된 사이토카인 생성을 초래하였다(Blank C. et al., Int. J. Cancer 119: 317-327 (2006)). 2014년에, 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda)(등록상표))은 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자의 치료용으로 미국 식품 의약국(United States Food and Drug Agency: US FDA)에 의해 승인되었다. 이어서, 펨브롤리주맙은 후속적으로 전이성 비소세포 폐암(NSCLC), 재발 또는 전이성 두경부 편평세포암 및 난치성 고전적 호지킨 림프종을 갖는 특정 환자의 치료용으로 승인되었다.
최근의 발생에도 불구하고, 암, 특히 난소암, 나팔관암, 및 배막암을 가진 다수의 환자의 예후는 불량하게 남아있으며, 예를 들어, 높은 객관적 반응률(objective response rate)뿐만 아니라 지속 가능한 반응을 달성할 수 있는 더 효과적인 요법에 대한 분명한 궁극적인 의학적 필요가 있다.
본 발명은 6㎎/㎏ AIBW의 IMGN853(머베툭시맙 소라브탄신(mirvetuximab soravtansine))의 200㎎의 펨브롤리주맙(키트루다(등록상표))의 조합물이 난소암, 나팔관암 및 복막암의 치료에 효과적이라는 발견에 관한 것이다. 따라서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 본 명세서에 제공된다. 지금까지, 항-FOLR1 면역접합체와 관문 저해제, 예컨대 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물을 이용하는 치료에 관한 이용 가능한 임상 데이터는 없다.
난소암, 복막암, 자궁내막암 또는 나팔관암을 가진 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 FOLR1에 결합하는 면역접합체로서, 상기 면역접합체는 메이탄시노이드, 및 서열번호 9의 중쇄 가변 영역(VH) 상보성 결정 영역(CDR)1 서열, 서열번호 10의 VH CDR2 서열 및 서열번호 12의 VH CDR3 서열, 및 서열번호 6의 경쇄 가변 영역(VL) CDR1 서열, 서열번호 7의 VL CDR2 서열, 및 서열번호 8의 VL CDR3 서열을 포함하는 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 상기 FOLR1에 결합하는 면역접합체, 및 서열번호 20의 VH CDR1 서열, 서열번호 21의 VH CDR2 서열, 및 서열번호 22의 VH CDR3 서열 및 서열번호 23의 VL CDR1 서열, 서열번호 24의 VL CDR2 서열 및 서열번호 25의 VL CDR3 서열을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 3의 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 5의 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 13의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 15의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 메이탄시노이드는 DM4이다. 일부 실시형태에서, 메이탄시노이드는 설포-SPDB 링커에 의해 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 연결된다.
일부 실시형태에서, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자를 치료하는 방법은 치료가 필요한 환자에게 FOLR1에 결합하는 면역접합체로서, 상기 면역접합체는 메이탄시노이드, 및 (i) PTA-10772로서 미국 미생물 보존 센터(American Type Culture Collection: ATCC)에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 중쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) PTA-10774로서 ATCC에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 경쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 상기 FOLR1에 결합하는 면역접합체; 및 서열번호 20의 VH CDR1 서열, 서열번호 21의 VH CDR2 서열 및 서열번호 22의 VH CDR3 서열, 및 서열번호 23의 VL CDR1 서열, 서열번호 24의 VL CDR2 서열 및 서열번호 25의 VL CDR3 서열을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 메이탄시노이드는 DM4이고, 그리고 DM4는 설포-SPDB에 의해 항체에 연결된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 1 내지 10개의 메이탄시노이드 분자, 2 내지 5개의 메이탄시노이드 분자 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 메이탄시노이드(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 연결된다. 일부 실시형태에서, 1 내지 10개, 2 내지 5개 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드 분자(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 부착된다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 다음의 화학적 구조를 갖는다:
Figure pct00001
식 중, "Ab"는 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 2 내지 8개의 메이탄시노이드(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 연결된다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 2 내지 5 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2 내지 5개 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드 분자(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 부착된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 약 6㎎/㎏ AIBW의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 약 5㎎/㎏ AIBW의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 26의 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 27의 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 200㎎의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시형태에서, 난소암은 상피 난소암이다. 일부 실시형태에서, 난소암은 백금 내성, 재발 또는 난치성이다. 일부 실시형태에서, 투여는 CA125의 감소를 초래한다.
일부 실시형태에서, 암은 복막암이다. 일부 실시형태에서, 복막암은 원발성 복막암이다.
일부 실시형태에서, 암은 자궁내막암이다. 일부 실시형태에서, 자궁내막암은 장액성 자궁내막암이다. 일부 실시형태에서, 자궁내막암은 자궁내막모양 자궁내막암이다.
일부 실시형태에서, FRα의 발현은 낮거나, 중간이거나 또는 높다. 저발현은 IHC 스코어가 2 또는 3인 환자로부터 얻은 샘플에서의 적어도 25%의 세포 내지 49%의 세포 범위를 지칭한다. 중간 발현은 IHC 스코어가 2 또는 3인 환자로부터 얻은 샘플에서의 적어도 50%의 세포 내지 74%의 세포 범위를 지칭한다. 고발현은 IHC 스코어가 2 또는 3인 환자로부터 얻은 샘플에서의 75% 초과의 세포 범위를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 치료 방법은 환자 샘플이 IHC 스코어가 적어도 2이고, 환자 샘플에서 적어도 25% 내지 49% 이하는 IHC 스코어가 적어도 2일 수 있다. 치료 방법은 환자 샘플이 IHC 스코어가 적어도 2이고, 환자 샘플에서 적어도 50% 내지 74% 이하는 IHC 스코어가 적어도 2일 수 있다. 치료 방법은 환자 샘플이 IHC 스코어가 적어도 2이고, 환자 샘플에서 적어도 75% 내지 100%는 IHC 스코어가 적어도 2일 수 있다.
면역조직화학 시각 스코어링 시스템에 따르면, 환자는 FRα 양성인 것으로 결정될 수 있다. FRα 양성은 10× 이하의 현미경 대물렌즈에서 눈에 보이는 FOLR1 막을 갖는 50% 이상의 종양 세포를 지칭할 수 있다. 본 명세서에 기재된 치료 방법은 중간 또는 높은 FRα 발현을 갖는 것으로 기재된 환자에 대한 것일 수 있다.
환자는 FOLR1 양성이 되는 것으로 결정되고, FOLR1 양성 상태를 갖는 것으로 지칭될 수 있다.
일부 실시형태에서, 암은 PD-L1을 발현시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 RECIST 1.1에 따른 측정 가능한 질환의 정의를 충족시키는 적어도 하나의 병변을 가진다.
일부 실시형태에서, 면역접합체 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 별개의 약제학적 조성물에서 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 전에 투여된다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 정맥내로 또는 복강내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여는 제1선 요법이다. 일부 실시형태에서, 투여는 제2선 요법이다. 일부 실시형태에서, 투여는 제3선 또는 제3선 요법보다 더 이후이다. 일부 실시형태에서, 환자는 백금 화합물, 탁산, 베바시주맙, PARP 저해제 또는 이들의 조합물로 이미 치료되었다. 일부 실시형태에서, 암은 원발성 백금 난치성이다. 일부 실시형태에서, 암은 백금 내성이다. 일부 실시형태에서, 암은 백금 민감성이다. 일부 실시형태에서, 암은 전이성(metastatic) 또는 진행성(advanced)이다.
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께 면역접합체의 투여는 면역접합체 단독 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독의 투여보다 더 큰 치료적 이점을 생성한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 면역접합체 단독 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독의 투여보다 더 큰 독성을 생성하지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 스테로이드를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 면역접합체의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 면역접합체의 투여 30분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 코티코스테로이드이다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 경구로, 정맥내로 또는 이들의 조합이 투여된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 점안액으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 점안액은 윤활 점안액이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 아세트아미노펜, 다이펜하이드라민 또는 이들의 조합물을 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 FOLR1에 결합하는 6㎎/㎏ AIBW의 면역접합체 및 200㎎의 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함하는 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자를 치료하는 단계를 포함하되, FOLR1에 결합하는 면역접합체는 설포-SPDB 링커에 의해 메이탄시노이드 DM4에 연결된 항체를 포함하고, 항체는 (i) 서열번호 13의 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 15의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 FOLR1에 결합하는 5㎎/㎏ AIBW의 면역접합체 및 200㎎의 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함하는 난소, 복막 또는 나팔관암을 가진 환자를 치료하는 단계를 포함하되, FOLR1에 결합하는 면역접합체는 설포-SPDB 링커에 의해 메이탄시노이드 DM4에 연결된 항체를 포함하고, 항체는 (i) 서열번호 13의 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 15의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 FOLR1에 결합하는 6㎎/㎏ AIBW의 면역접합체 및 200㎎의 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함하는 난소, 복막 또는 나팔관암을 가진 환자를 치료하는 단계를 포함하되, FOLR1에 결합하는 면역접합체는 설포-SPDB 링커에 의해 메이탄시노이드 DM4에 연결된 항체를 포함하고, 항체는 (i) PTA-10772로서 미국 미생물 보존센터(ATCC)에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 중쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) PTA-10774로서 ATCC에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 경쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 FOLR1에 결합하는 5㎎/㎏ AIBW의 면역접합체 및 200㎎의 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함하는 난소, 복막 또는 나팔관암을 가진 환자를 치료하는 단계를 포함하되, FOLR1에 결합하는 면역접합체는 설포-SPDB 링커에 의해 메이탄시노이드 DM4에 연결된 항체를 포함하고, 항체는 (i) PTA-10772로서 미국 미생물 보존센터(ATCC)에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 중쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) PTA-10774로서 ATCC에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 경쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 1 내지 10, 2 내지 5, 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 다음의 화학적 구조를 갖는다:
Figure pct00002
식 중, "Ab"는 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 2 내지 8개의 메이탄시노이드 분자(예를 들어, DM4)는 항체의 라이신 잔기를 통해 항체에 부착된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 2 내지 5, 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 세포의 적어도 25%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 2이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체 및 펨브롤리주맙은 정맥내로 투여되고, 면역접합체는 펨브롤리주맙 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 면역접합체의 투여 전에 투여된다.
도 1. FRα 발현 수준에 의한 환자에서의 표적 병변의 종양 변화 백분율을 도시한 도면. 도 1a는 낮은 FRα를 도시한다. 도 1b는 중간 FRα를 도시한다. 도 1c는 높은 FRα을 도시한다.
본 발명은 항-FOLR1 면역접합체의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)과의 조합물 및 암 치료에서 조합물의 용도를 제공한다.
I. 정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구를 이하에 정의한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "FOLR1"은, 달리 표시되지 않는 한, 임의의 천연 인간 FOLR1 폴리펩타이드를 지칭한다. FOLR1은 또한 "인간 엽산 수용체 1", "엽산 수용체 알파(FR-α)" 및 "FRα"로서 지칭된다. 용어 "FOLR1"은 "전장", 미가공 FOLR1 폴리펩타이드뿐만 아니라 세포 내의 가공으로부터 초래되는 FOLR1 폴리펩타이드의 임의의 형태를 포함한다. 상기 용어는 또한 FOLR1의 천연 유래 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 및 대립유전자 변이체에 의해 암호화된 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 FOLR1 폴리펩타이드는 다양한 공급원으로부터, 예컨대 인간 조직 유형으로부터 또는 다른 공급원으로부터 단리되거나, 또는 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로 표시되는 경우, "FOLR1"은 FOLR1 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 인간 FOLR1 서열은 공지되어 있고, 예를 들어, UniProtKB 수탁 번호 P15328(아이소폼을 포함)에서 공공연하게 입수 가능한 서열을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 FOLR1"은 서열번호 1의 서열을 포함하는 FOLR1을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "PD-1"은, 달리 표시되지 않는 한, 임의의 천연 인간 PD-1 폴리펩타이드를 지칭한다. PD-1은 또한 세포예정사 단백질 1 또는 세포예정사 단백질 1로 지칭된다. 용어 "PD-1"은 "전장", 미가공 PD-1 폴리펩타이드뿐만 아니라 세포 내의 가공으로부터 초래되는 PD-1 폴리펩타이드의 임의의 형태를 포함한다. 상기 용어는 또한 PD-1의 천연 유래 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 및 대립유전자 변이체에 의해 암호화된 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 PD-1 폴리펩타이드는 다양한 공급원으로부터, 예컨대 인간 조직 유형으로부터 또는 다른 공급원으로부터 단리되거나, 또는 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로 표시되는 경우, "PD-1"은 PD-1 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 인간 PD-1 서열은 공지되어 있고, 예를 들어, UniProtKB 수탁 번호 P15692에서 공공연하게 입수 가능한 서열을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 PD-1"은 서열번호 17의 서열 또는 이의 변이체를 포함하는 PD-1을 지칭한다.
용어 "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내의 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질 또는 앞서 언급한 것들의 조합을 인식하고 이들에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "항체"는 항체가 목적하는 생물학적 활성을 나타낸다면, 무손상 다클론성 항체, 무손상 단클론성 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체를 포함하는 융합 단백질 및 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로서 지칭되는 그들의 중쇄 불변 도메인의 동일성에 기반하여 5가지 주된 부류의 면역글로불린(IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM), 또는 이들의 하위부류(아이소타입)(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)를 가질 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하고 잘 공지된 서브유닛 구조 및 3차원 입체배치를 갖는다. 항체는 네이키드(naked)이거나 또는 다른 분자, 예컨대 독소, 방사성동위원소 등에 접합될 수 있다.
용어 "항체 단편"은 무손상 항체의 일부를 지칭한다. "항원-결합 단편"은 항원에 결합하는 무손항 항체의 일부를 지칭한다. 항원-결합 단편은 무손상 항체의 항원 결정 가변 영역을 함유할 수 있다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 선형 항체 및 단일쇄 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 그것이 결합하는 항원, 예컨대 FOLR1 또는 PD-1의 생물학적 활성을 저해하거나 또는 감소시키는 것이다. 일부 실시형태에서, 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 저해한다. 생물학적 활성은 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 100%만큼 감소될 수 있다.
용어 "항-FOLR1 항체" 또는 "FOLR1에 결합하는 항체"는 항체가 FOLR1(예를 들어, huMov19(M9346A) 항체)를 표적화함에 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록, 충분한 친화도로 FOLR1에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 관련없는, 비-FOLR1 단백질에 대한 항-FOLR1 항체의 결합 정도는, 예를 들어, 방사면역측정법(RIA)에 의해 측정하여 FOLR1에 대한 항체 결합의 약 10% 미만일 수 있다.
용어 "항-PD-1 항체" 또는 "PD-1에 결합하는 항체"는 항체가 PD-1(예를 들어, 펨브롤리주맙)을 표적화함에 있어서 치료제로서 유용하도록, 충분한 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 관련없는, 비-PD-1 단백질에 대한 항-PD-1 항체의 결합 정도는, 예를 들어, 방사면역측정법(RIA)에 의해 측정하여 PD-1에 대한 항체 결합의 약 10% 미만일 수 있다. 소정의 실시형태에서, PD-1에 결합하는 항체는 해리 상수(Kd)가 ≤1μM, ≤100nM, ≤10nM, ≤1nM 또는 ≤0.1nM이다. 소정의 실시형태에서, PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙이다. 소정의 실시형태에서, PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙과 고도로 유사하고, 펨브롤리주맙에 비해 안전성 및 유효성에 관해 임상적으로 의미있는 차이가 없다.
용어 "펨브롤리주맙"은 특정 항-PD-1 항체를 지칭한다. 펨브롤리주맙은 PD-1과 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 차단하는 인간화된 단클론성 IgG4-κ 아이소타입 항체이다(문헌[Sul J., et al., The Oncologist 21: 1-8 (2016)], 미국 특허 제8,354,509호 및 미국 특허 제8,900,587호). 펨브롤리주맙은 키트루다(Keytruda)(등록상표)에서 활성 성분이다(Merck &Co., Inc. Whitehouse Station, NJ, USA). 펨브롤리주맙은 각각 서열번호 23, 서열번호 24 및 서열번호 25의 3개의 경쇄 CDR-1, -2 및 -3 서열, 및 각각 서열번호 20, 서열번호 21, 및 서열번호 22의 3개의 중쇄 CDR-1, -2 및 -3 서열을 함유하는 항-PD1 항체이다. 펨브롤리주맙은 또한 서열번호 27의 가변 경쇄 서열 및 서열번호 26의 가변 중쇄 서열을 함유한다.
용어 "치료의 선(line)" 또는 "요법의 선"은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 차별적 요법, 생요법, 면역요법 또는 1종 이상의 항암제(예를 들어, 세포독성제, 항-증식 화합물 및/또는 혈관신생 저해제)의 투여를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는 치료적 요법을 지칭한다.
용어 "제1선 치료", "제1선 요법," 및 "최전선 요법"은 특정 병태, 예를 들어, 주어진 유형 및 병기의 암에 대한 바람직한 그리고 표준 개시 치료를 지칭한다. 이들 치료는 제1선 요법이 적절하게 작용하지 않을 때 시도한 "제2선" 요법과 상이하다. "제3선" 요법은 제1선 요법 및 제2선 요법이 적절하게 작용하지 않을 때 시도된다.
예를 들어, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 본 명세서에 제공된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법(예를 들어, 백금 민감성 또는 백금 내성 상피 난소, 나팔관 또는 복막암을 가진 환자에서), 또는 제3선 요법으로서(예를 들어, 백금 민감성 또는 백금 내성 상피 난소, 나팔관 또는 복막암을 가진 환자에서) 제공될 수 있다. FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 본 명세서에 제공된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 본 명세서에 제공된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물에 의한 치료 전에 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6선 이상의 요법을 받은 환자에서의 치료의 선으로서 주어질 수 있다. FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 본 명세서에 제공된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 본 명세서에 제공된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물에 의한 치료 전에 적어도 1, 적어도 2 또는 적어도 3선의 요법을 받은 환자에서의 치료의 선으로서 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 본 명세서에 제공된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 1 이하, 2 이하, 3 이하, 4 이하, 5 이하 또는 6선 이하의 요법을 받은 환자에서의 요법의 계통으로서 주어질 수 있다. 소정의 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 본 명세서에 제공된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조 요법, 신보조요법 또는 유지 요법으로서 제공될 수 있다.
용어 "보조 요법"은 수술 후에 주어진 전신 요법을 지칭한다. 가장 넓은 의미에서 보조요법은 확산이 방사선 또는 실험실 검사에 의해 검출될 수 없다고 해도, 확산될 수 있는 임의의 암세포를 사멸시키는 1차 요법에 추가로 제공되는 치료이다.
용어 "신보조요법"은 수술 전에 주어진 전신 요법을 지칭한다.
용어 "유지 요법"은 개시 요법 후에 암이 사라진 후에 암이 다시 생기는 것으로부터 지키기 위해 제공되는 요법을 지칭한다.
용어 "IMGN853"(또한 머베툭시맙 소라브탄신으로서 알려짐)은 huMov19(M9346A) 항체, 설포SPDB 링커 및 DM4 메이탄시노이드를 함유하는 본 명세서에 기재된 면역접합체를 지칭한다. huMov19(M9346A) 항체는 가변 중쇄 서열 서열번호 3 및 가변 경쇄 서열 서열번호 5를 포함하는 항-FOLR1 항체이다. DM4는 N2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신을 지칭한다. "설포SPDB"는 N-석신이미딜 4-(2-피리미딜다이티오)-2-설포부타노에이트) 링커를 지칭한다.
"단클론성" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단일 항원 결정소 또는 에피토프의 고도로 특이적인 인식 및 결합에 연루된 균일한 항체 또는 항원-결합 단편 집단을 지칭한다. 이는 상이한 항원 결정소에 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다클론성 항체와 대조된다. 용어 "단클론성" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 무손상과 전장 단클론성 항체뿐만 아니라 항체 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일쇄(scFv) 돌연변이체, 항체 일부를 포함하는 융합 단백질 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 더 나아가, "단클론성" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하이브리도마, 파지 선택, 재조합 발현 및 유전자이식 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 방식으로 이러한 항체 및 이의 항원 결합 단편을 지칭한다.
용어 "인간화된" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 비인간(예를 들어, 뮤린) 항체, 또는 특정 면역글로불린 쇄, 키메라 면역글로불린 또는 최소 비인간(예를 들어, 뮤린) 서열을 함유하는 이들의 단편인 항원 결합 단편의 형태를 지칭한다. 전형적으로, 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력("CDR 접합된") 비인간 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터)의 CDR로부터의 잔기로 대체되는 인간 면역글로불린이다(Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988)). 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 목적하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 비인간 종으로부터의 항체 또는 단편에서 대응하는 잔기로 대체된다. 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 특이성, 친화도 및/또는 능력을 개선시키고 최적화하기 위해 Fv 프레임워크 영역에서 그리고/또는 대체된 비인간 잔기 내에서 추가적인 잔기의 치환에 의해 추가로 변형될 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 비인간 면역글로불린에 대응하는 CDR의 모두 또는 실질적으로 모두를 함유하는 적어도 1개, 그리고 전형적으로는 2 또는 3개의 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 것이지만, FR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 공통 서열을 갖는 것이다. 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 또한 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린을 갖는 것을 포함할 수 있다. 인간화된 항체를 생성하기 위해 사용된 방법의 예는 미국 특허 제5,225,539호; 문헌[Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3): 969-973 (1994) 및 Roguska et al., Protein Eng. 9(10): 895-904 (1996)]에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, "인간화된 항체"는 표면처리된 항체이다.
항체의 "가변 영역"은 단독으로 또는 조합하여 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 초가변 영역으로서도 알려진 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결되는 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 이루어진다. 각각의 쇄에서 CDR은 FR에 의해 근위에서 함께 보유되고, CDR은 다른 쇄로부터 유래되며, 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하기 위한 적어도 2개의 기법이 있다: (1) 교차종 서열 가변성에 기반한 접근(즉, 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.), "카바트"]); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기반한 접근(Al-lazikani et al, J. Molec. Biol. 273: 927-948 (1997)). 추가로, 이들 두 접근의 조합은 때때로 CDR을 결정하기 위해 당업계에서 사용된다.
카바트 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인 내 잔기를 언급할 때 사용된다(경쇄의 대략 잔기 1 내지 107 및 중쇄의 잔기 1 내지 113)(예를 들어, 문헌[Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)]("카바트").
카바트에서와 같은 아미노산 위치 넘버링은 문헌[Kabat et al.(Sequences of Immunological Interest. (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), "카바트")]에서 항체 자료의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이 넘버링 시스템을 이용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축, 또는 이들에 대한 삽입에 대응하는 더 소수의 또는 추가적인 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입물(카바트에 따라 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기(예를 들어, 카바트에 따라 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 항체 서열의 "표준" 카바트 넘버링된 서열과의 상동성 영역에서 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 코티아는 구조적 루프의 위치 대신에 언급한다(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)). 카바트 넘버링 규정을 이용하여 넘버링할 때 코티아 CDR-H1 루프의 말단은 루프 길이에 따라서 H32와 H34 사이에서 다르다(이는 카바트 넘버링 체계가 H35A 및 H35B에서 삽입을 위치시키기 때문이며; 35A도 35B도 존재하지 않는다면, 루프는 32에서 종결되며; 35A만이 존재한다면, 루프는 33에서 종결되고; 35A와 35B가 둘 다 존재한다면, 루프는 34에서 종결된다). AbM 초가변 영역은 카바트 CDR과 코티아 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며, 옥스포드 몰레큘러 AbM(Oxford Molecular's AbM) 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다.
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용어 "인간" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간에 의해 생성된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 만들어지는 인간에 의해 생성된 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대응하는 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 의미한다. 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 이 정의는 무손상 또는 전장 항체 및 이의 단편을 포함한다.
용어 "키메라" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭하되, 아미노산 서열은 2 이상의 종으로부터 유래된다. 전형적으로, 경쇄와 중쇄 둘 다의 가변 영역은 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 포유류의 하나의 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등)으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 가변 영역에 대응하는 한편, 불변 영역은 해당 종에서 면역 반응 유발을 피하기 위해 다른 것(보통 인간)으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원-결합 단편에서 서열에 대해 상동성이다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정소"는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되고, 특정 항체에 의해 인식되고 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 해당 부분을 지칭한다. 항원이 폴리펩타이드일 때, 에피토프는 인접한 아미노산과 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치된 비인접 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성 시 보유되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성 시 상실된다. 에피토프 전형적으로 독특한 공간적 입체배좌에서 적어도 3, 및 더 보통으로는, 적어도 5 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 상대(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 합계 강도를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는, "결합 친화도"는 결합쌍(예를 들어, 항체 및 항원)의 구성원 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 본래의 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 그의 상대 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(Kd)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것을 포함하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 저친화도 항체는 일반적으로 항원에 느리게 결합하고 용이하게 해리하는 경향이 있는 반면, 고친화도 항체는 일반적으로 항원에 더 빠르게 결합하고 더 길게 결합된 채로 남아있는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 이 중 어떤 것은 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 구체적인 예시적 실시형태가 다음에 기재된다.
본 명세서에서 결합 친화도를 언급하기 위해 사용될 때 "또는 더 양호한"은 분자와 그의 결합 상태 사이의 더 강한 결합을 지칭한다. "또는 더 양호한"은 본 명세서에서 사용될 때 더 강한 결합을 지칭하며, 더 작은 수치적 Kd 값으로 나타낸다. 예를 들어, 항원에 대한 친화도가 "0.6nM 또는 더 양호한"인 항체에 대해, 항원에 대한 항체의 친화도는 0.6nM 미만, 즉, 0.59nM, 0.58nM, 0.57nM 등 또는 0.6nM 미만의 임의의 값이다.
"특이적으로 결합하는"은 항체가 그의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합한다는 것과, 결합이 항원 결합 도메인과 에피토프 사이에 일부 상보성을 수반한다는 것을 일반적으로 의미한다. 본 정의에 따르면, 항체는 그것이 무작위, 관련없는 에피토프에 결합하는 것보다 더 용이하게 그의 항원 결합 도메인을 통해 해당 에피토프에 결합할 때, 에피토프에 "특이적으로 결합하는 것"으로 언급된다. 용어 "특이성"은 소정의 항체가 소정의 에피토프에 결합하는 상대적 친화도를 정량하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 예를 들어, 항체 "A"는 항체 "B"보다 주어진 에피토프에 대해 더 높은 특이성을 갖는 것으로 여겨질 수 있거나 또는 항체 "A"는 그것이 관련된 에피토프 "D"에 대해서보다 더 높은 특이성으로 에피토프 "C"에 결합하는 것으로 언급될 수 있다.
"우선적으로 결합하는"은 관련된, 유사한, 상동성 또는 유사한 에피토프에 결합하는 것보다 더 용이하게 항체가 에피토프에 특이적으로 결합한다는 것을 의미한다. 따라서, 주어진 에피토프에 "우선적으로 결합하는" 항체는, 이러한 항체가 관련된 에피토프와 교차반응할 수 있음에도 불구하고, 관련된 에피토프에 대해서보다 해당 에피토프에 결합할 가능성이 더 많다.
항체는 에피토프에 대한 기준 항체의 결합을 일정한 정도로 차단하는 정도로 해당 에피토프 또는 중복 에피토프에 우선적으로 결합한다면, 주어진 에피토프에 대한 기준 항체의 결합을 "경쟁적으로 저해하는 것"으로 언급된다. 경쟁적 저해는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 경쟁 ELISA 분석에 의해 결정될 수 있다. 항체는 주어진 에피토프에 대한 기준 항체의 결합을 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60% 또는 적어도 50%만큼 경쟁적으로 저해하는 것으로 언급될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한"은 당업자는 언급된 값(예를 들어, Kd 값)에 의해 측정된 생물학적 특징과 관련하여 생물학적 그리고/또는 통계학적 유의도가 거의 또는 전혀 없는 두 값 사이의 차이를 고려하도록 두 수치적 값(일반적으로 반 발명의 항체와 관련된 하나 그리고 기준/비교 항체와 관련된 다른 것) 사이의 충분히 높은 정도의 유사성을 의미한다. 상기 두 값 사이의 차이는 기준/비교기 항체에 대한 값의 함수로서 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만 또는 약 10% 미만일 수 있다.
"단리된" 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물은 천연에서 발견되지 않는 형태인 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물이다. 단리된 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물은 더 이상 그들이 천연에서 발견되는 형태가 아닌 정도로 정제된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물은 실질적으로 순수하다.
본 명세서에서 사용되는, "실질적으로 순수한"은 적어도 50% 순수한(즉, 오염물질이 없는), 적어도 90% 순수한, 적어도 95% 순수한, 적어도 98% 순수한 또는 적어도 99% 순수한 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "면역접합체" 또는 "접합체"는 세포 결합제(즉, 항-FOLR1 항체 또는 이의 단편)에 연결되고 다음의 일반식으로 나타내는 화합물 또는 이의 유도체를 지칭한다: C-L-A, 여기서 C = 사이토톡신, L = 링커, 및 A = 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 항-FOLR1 항체 또는 항체 단편. 면역접합체는 또한 역순으로 다음의 일반식에 의해 나타낼 수 있다: A-L-C.
"링커"는 안정한, 공유 방식으로 화합물, 보통 약물(예컨대, 메이탄시노이드)을 세포-결합제(예컨대 항 FOLR1 항체 또는 이의 단편)에 연결할 수 있는 임의의 화학적 모이어티이다. 링커는 화합물 또는 항체가 활성으로 남아있는 조건 하에, 예를 들어, 이황화결합 절단에 의해 영향을 받기 쉽거나 또는 실질적으로 내성일 수 있다. 적합한 링커는 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 이황화기 및 티오에터기를 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 세포 집단이 비조절 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에서 생리적 조건을 지칭하거나 또는 기재한다. 암의 예는 난소암, 나팔관암 및 복막암을 포함한다. 암의 다른 예는 자궁내막암이다. 암은 FOLR1을 발현시키는 암("FOLR1-발현 암" 또는 "FRα 양성" 암)일 수 있다.
용어 "암 세포", "종양 세포" 및 문법적 동등물은 종양 세포 집단의 벌크를 포함하는 비종양원성 세포와 종양 유래 줄기 세포(암 줄기 세포)를 둘 다 포함하는, 종양 또는 전암성 병변으로부터 유래된 세포의 총 집단을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "종양 세포"는 해당 종양 세포를 새롭게 하고 이를 암 줄기 세포와 구별하는 능력이 없는 해당 종양 세포만을 언급할 때 용어 "비종양원성"으로 변형될 수 있다.
"진행성" 암은 국소 침윤 또는 전이에 의해 기점 부위 또는 기점 기관 밖으로 확산된 것이다. 용어 "진행성" 암은 국소 진행성 및 전이성 질환을 둘 다 포함한다.
"전이성" 암은 신체의 하나의 부분으로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 암을 지칭한다.
"난치성" 암은 항-종양 치료, 예컨대 화학요법이 암 환자에게 투여된다고 해도, 진행되는 것이다. 난치성 암의 예는 백금 난치성인 것이다.
환자가 백금계 요법에 반응하지 않거나 또는 요법 과정 동안에 또는 마지막 투약 후 4주 내에 진행을 나타낸다면, 환자는 "백금-난치성"이다. "백금-내성" 환자는 백금계 요법의 6개월 내에 진행된다. "부분적으로 백금 민감성" 환자는 백금계 요법의 6 내지 12개월 내에 진행된다. "백금-민감성" 환자는 12개월 이상의 간격 내로 진행된다.
"재발성" 암은 초기 요법에 대한 반응 후에 초기 부위에서 또는 원위 부위에서 다시 자라는 것이다.
용어 "대상체"는 특정 치료의 수용자가 되는 인간, 비인간 영장류, 설치류 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 동물(예를 들어, 포유류)을 지칭한다. 전형적으로, 용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 대상체에 관해 본 명세서에서 상호 호환 가능하게 사용된다.
"재발된" 환자는 관해 후 암의 징후 또는 증상을 갖는 것이다. 선택적으로, 환자는 보조요법 또는 신보조요법 후에 재발되었다.
하나 이상의 추가적인 치료제"와 조합한" 투여는 동시(일제히) 또는 임의의 순서로 연속 투여를 포함한다.
병용 요법은 "상승작용"을 제공하고 "상승적", 즉, 함께 사용된 활성 성분이 별개로 화합물을 이용하는 것으로부터 초래된 효과의 총 합보다 더 클 때 달성되는 효과를 증명할 수 있다. 상승 효과는 활성 성분이 하기일 때 달성될 수 있다: (1) 공동 제형화되고 투여되거나 또는 조합된, 단위 투약 제형에서 동시에 전달됨; (2) 연속적으로, 교번으로, 또는 별개의 제형으로서 병행하여 전달됨; 또는 (3) 일부 다른 섭생에 의함. 교변의 요법으로 전달될 때, 상승 효과는 화합물이, 예를 들어 별개의 주사기에서 상이한 주사액에 의해 투여되거나 또는 순차적으로 전달될 때 달성된다. 상승 조합은 조합의 개개 성분의 상가적 효과보다 더 큰 효과를 생성한다.
용어 "약제학적 제형"은 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이 되도록 허용하기 위한 형태로, 제형이 투여되는 대상체에 대해 허용 가능하지 않게 독성인 추가적인 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 제형은 멸균일 수 있다.
본 명세서에 개시된 항체, 면역접합체 또는 다른 약물의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 수행하기에 충분한 양이다. "유효량"은 언급된 목적에 관해 경험적으로 그리고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유류에서 질환 또는 장애를 "치료하는데" 유효한 항체, 면역접합체 또는 다른 약물의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 치료적 유효량의 약물은 암세포의 수를 감소시키고/시키거나; 종양 크기 또는 부담을 감소시키고/시키거나; 말초 기관에 대한 암 세포의 침윤을 저해하고/하거나(즉, 일정한 정도로 늦추고 소정의 실시형태에서 중단시키는); 종양 전이를 저해하고/하거나(즉, 일정한 정도로 늦추고 소정의 실시형태에서 중단시키는); 일정한 정도로 종양 성장을 저해하고/하거나; 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 일정한 정도로 완화시키고/시키거나; 그리고/또는 바람직한 반응, 예컨대 증가된 무진행 생존(progression-free survival: PFS), 무질환 생존(disease-free survival: DFS), 또는 전반적인 생존(overall survival: OS), 완전한 반응(완전한 반응: CR), 부분적 반응(partial response: PR), 또는, 일부 경우에, 안정한 반응(stable disease: SD), 진행성 질환(progressive disease: PD)의 감소, 진행에 대해 감소된 시간(reduced time to progression: TTP), 난소암의 경우에 CA125의 감소 또는 이들의 임의의 조합을 초래할 수 있다. 본 명세서에서 "치료하는"의 정의를 참조한다. 약물이 성장을 방지하고/하거나 존재하는 암세포를 사멸시킬 수 있는 정도로, 이는 세포 증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. "예방적 유효량"은 목적하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투약량으로 그리고 시간 기간 동안의 유효량을 지칭한다. 전형적으로 필수적이지는 않지만, 예방적 용량이 질환 병기 전에 또는 병기 초기에 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량 미만일 것이다.
용어 "바람직하게 반응한다"는 일반적으로 대상체에서 유리한 언급을 야기하는 것을 지칭한다. 암 치료에 대해, 상기 용어는 대상체에서 치료 효과를 제공하는 것을 지칭한다. 암에서의 긍적적 치료 효과는 다수의 방법으로 측정될 수 있다(문헌[W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 저해, 분자 마커 발현, 혈청 마커 발현 및 분자 영상화 기법은 모두 항암 치료제의 치료 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. Log10 세포 사멸(LCK)은 종양 세포 사멸을 정량화하기 위해 사용될 수 있다. Log10 세포 사멸(LCK)은 식 LCK = (T-C) / T d x 3.32로 계산하며, 여기서 (T-C)(또는 종양 성장 지연(TGD))는 치료군 및 대조군 종양이 사전결정된 크기(무 종양 생존자는 제외함)에 도달되는 중위 시간(일)이다. T d 는 종양 배가 시간(대조군 종양 성장의 1일 중위의 비선형 지수 곡선 적합도로부터 추정)이며, 3.32는 세포 성장의 log 당 세포 배가 수이다. 종양 용적을 감소시키는 능력은, 예를 들어, T/C% 값을 측정함으로써, 치료된 대상체의 중위 종양 용적을 대조군 대상체의 중위 종양 용적으로 나눈 것으로 평가될 수 있다. 종양 성장 저해에 관해, NCI 표준에 따르면, T/C ≤ 42%는 항-종양 활성의 최소 수준이다. T/C <10%는 T/C (%) = 치료된 중위 종양 용적/대조군의 중위 종양 용적 x 100에 의해 높은 항-종양 활성 수준을 고려한다. 바람직한 반응은, 예를 들어, 증가된 무진행 생존(PFS), 무질환 생존(DFS), 또는 전반적인 생존(OS), 완전한 반응(CR), 부분적 반응(PR), 또는, 일부 경우에, 안정한 반응(SD), 진행성 질환(PD)의 감소, 진행에 대해 감소된 시간(TTP), 난소암의 경우에 CA125의 감소 또는 이들의 임의의 조합에 의해 평가될 수 있다.
PFS, DFS 및 OS는 새로운 약물의 승인을 위해 국립 암 연구소 및 미국 식품 의약국에 의한 표준 설정에 의해 측정될 수 있다. 문헌[Johnson et al, J. Clin. Oncol. 21(7): 1404-1411 (2003)] 참조.
"무진행 생존"(PFS)은 등록으로부터 질환 진행 또는 사망까지의 시간을 지칭한다. PFS는 일반적으로 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법 및 고형 종양에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: RECIST) 1.1 표준을 이용하여 측정된다. 일반적으로, 무진행 생존은 암이 악화되는 일 없이, 환자가 살아있는 상황을 지칭한다.
"종양 진행에 대한 시간"(TTP)은 등록으로부터 질환 진행까지의 시간으로서 정의된다. TTP는 일반적으로 RECIST 1.1 기준을 이용하여 측정된다.
"완전한 반응" 또는 "완전한 관해" 또는 "CR"은 치료에 반응한 종양 또는 암의 모든 징후의 사라짐을 나타낸다. 이는 항상 암이 치유되었다는 것을 의미하지는 않는다.
"부분적 반응" 또는 "PR"은 치료에 반응한 하나 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 용적의 감소, 또는 신체에서 암의 정도의 감소를 지칭한다.
"안정한 질환"은 진행 또는 재발이 없는 질환을 지칭한다. 안정한 질환에서, 부분적 반응에 대한 자격을 갖추는데 충분한 종양 수축도 없고 또는 진행성 질환으로서 자격을 갖추기 위한 충분한 종양 증가도 없다.
"진행성 질환"은 하나 이상의 새로운 병변 또는 종양의 출현 및/또는 존재하는 비표적 병변의 명백한 진행을 지칭한다. 진행성 질환은 또한 치료가 질량의 증가에 기인하거나 또는 종양의 확산에서 시작한 이후로 20% 초과의 종양 성장을 지칭할 수 있다.
"무진행 생존"(DFS)은 환자가 질환 없이 남아있는 치료 동안의 그리고 치료 후의 시간 길이를 지칭한다.
"전반적 생존"(OS)은 환자 등록으로부터 사망까지의 시간 또는 살아있는 것으로 마지막으로 알려진 날짜에 검열된 시간을 지칭한다. OS는 미경험 또는 비치료 개체 또는 환자에 비해 기대 수명의 연장을 포함한다. 전반적인 생존은 환자가, 예를 들어, 진단 또는 치료 시간으로부터 정해진 시간 기간, 예컨대 1년, 5년 등 동안 생존한 채로 남아있는 상황을 지칭한다. 환자 집단에서, 전반적인 생존은 평균 전반적 생존(mean overall survival: mOS)으로서 측정된다.
"생존을 연장시키는" 또는 "생존 가능성을 증가시키는"은 비치료 대상체에 대해 또는 대조군 치료 프로토콜에 대해 치료되는 대상체에서 PFS 및/또는 OS의 증가, 예컨대 암 유형에 대한 관리 표준에서 사용되는 것을 의미한다.
"CA125 수준의 감소"는 국제부인암 학회(Gynecologic Cancer Intergroup: GCIG) 가이드라인에 따라 평가될 수 있다. 예를 들어, CA125 수준은 기준 CA125 수준을 확립하기 위해 치료 전에 측정될 수 있다. CA125 수준은 치료 동안 또는 치료 후에 1회 이상 측정될 수 있고, 기준 수준에 비해 시간에 따른 CA125 수준의 감소는 CA125 수준의 감소로 고려된다.
특정 종양, 조직 또는 세포 샘플에서 FOLR1의 "증가된 발현" 또는 "과발현"이라는 용어는 동일한 유형 또는 유래의 건강한 또는 비질환(천연, 야생형) 조직 또는 세포에 존재하는 것보다 더 높은 수준으로 존재하는 FOLR1(이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 FOLR1 폴리펩타이드 또는 핵산)을 지칭한다. 이러한 증가된 발현 또는 과발현은, 예를 들어, 돌연변이, 유전자 증폭, 증가된 전사, 증가된 번역 또는 증가된 단백질 안정성에 의해 야기될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위해" 또는 "완화시키는" 또는 "완화시키기 위해"와 같은 용어는 진단된 병리학적 병태 또는 장애의 증상을 치유하고/하거나 늦추고/늦추거나 진행을 중단시키는 치료적 측정을 지칭한다. 따라서, 치료가 필요한 대상은 장애를 갖는 것으로 진단되거나 또는 장애를 갖는 것으로 의심되는 대상을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 환자가 다음 중 하나 이상을 나타낸다면, 대상체는 본 발명의 방법에 따라 암에 대해 성공적으로 "치료된다": 암세포 수의 감소 또는 완전한 부재; 종양 부담의 감소; 예를 들어, 연조직 및 뼈에 대한 암의 확산을 포함하는, 말초 기관에 대한 암세포 침윤의 저해 또는 부재; 종양 전이의 저해 또는 부재; 종양 성장의 부재 또는 부재; 특정 암과 관련된 하나 이상의 증상의 경감; 감소된 이환율 및 사망률; 삶의 질 개선; 종양의, 종양 유전자의 감소, 종양형성 빈도 또는 종양형성 능력; 종양에서 암 줄기 세포의 수 또는 빈도의 감소; 종양형성 세포의 비종양형성 상태로의 분화; 증가된 무진행 생존(PFS), 무질환 생존(DFS) 또는 전반적 생존(OS), 완전한 반응(CR), 부분적 반응(PR), 안정한 질환(SD), 질행성 질환의 감소(PD), 진행에 대해 감소된 시간(TTP), 난소암의 경우에 CA125의 감소 또는 이들의 임의의 조합.
예방적 또는 방지적 측정은 표적화된 병리학적 질환 또는 장애의 발생을 방지하고/하거나 늦추는 측정을 지칭한다. 따라서, 예방적 또는 방지적 측정이 필요한 대상은 장애를 갖는 경향이 있는 대상 또는 장애가 예방되는 대상을 포함한다.
용어 "지시하는"은, 예를 들어, 패키지 삽입물 또는 다른 기재된 홍보 자료의 형태로 기재함에 있어서 임의의 수단에 의해 적용 가능한 요법, 의약, 치료, 치료 섭생 등에 대한 방향을 제공하는 것을 의미한다.
용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호 호환 가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 이는 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 그리고 이는 비아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 개입(예를 들어, 이황화결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지 성분과의 접합)에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 또한 정의 내에, 예를 들어, 아미노산(예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함)의 하나 이상의 유사체를 함유하는 폴리펩타이드뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 변형이 포함된다. 본 발명의 폴리펩타이드는 항체에 기반하기 때문에, 소정의 실시형태에서, 폴리펩타이드는 단일쇄 또는 결합된 쇄로서 생길 수 있다는 것이 이해된다.
"보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 다른 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 알기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 비롯한 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당업계에서 정의되었다. 예를 들어, 타이로신의 페닐알라닌으로의 치환은 보존적 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩타이드 및 항체의 서열에서 보존적 치환은 아미노산 서열을 함유하는 폴리펩타이드 또는 항체의 항원(들), 즉, 폴리펩타이드 또는 항체가 결합하는 FOLR1 또는 VEGF에 대한 결합을 없애지 않는다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오타이드 및 아미노산 보존적 치환을 동정하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1 187 (1993); Kobayashi et al., Protein Eng. 12(10): 879-884 (1999)]; 및 문헌[Burks et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997)]).
본 개시내용 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 명확하게 나타나지 않는 한, 복수의 형태를 포함한다.
실시형태가 본 명세서에서 "포함하는"이라는 어구와 함께 기재되는 경우, "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"에 관해 기재된 다른 유사한 실시형태가 또한 제공된다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A와 B" 둘 다, "A 또는 B", "A"와 "B"를 포함하는 것으로 의도된다 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 다음의 실시형태를 각각 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A와 C; A와 B; B와 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
II. 항-FOLR1 면역접합체
본 명세서에서 FOLR1(예를 들어, IMGN853)에 특이적으로 결합하는 면역접합체를 투여하는 방법이 기재된다. 이들 제제는 본 명세서에서 "FOLR1-면역접합체 또는 항-FOLR1 면역접합체"로서 지칭된다. 인간 FOLR1에 대한 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 또한 본 명세서에서 각각 서열번호 1 및 서열번호 2로서 제공된다.
Figure pct00004
항-FOLR1 면역접합체는 사이토톡신에 연결된 세포 결합제를 함유한다. 세포 결합제는 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 치료적으로 유효한 항-FOLR1 항체의 예는 본 명세서에 참고로 편입된 미국 출원 공개 제2012/0009181호에서 찾을 수 있다. 치료적으로 유효한 항-FOLR1 항체의 예는 huMov19(M9346A)(서열번호 3 및 서열번호 5의 서열을 포함함)이다. 서열번호 3 내지 5의 폴리펩타이드는 각각 huMov19(M9346A)의 중쇄의 가변 도메인, 가변 도메인 경쇄 버전 1.00, 및 huMov19의 가변 도메인 경쇄 버전 1.60을 포함한다. 소정의 실시형태에서, huMov19 항-FOLR1 항체는 서열번호 3에 의해 나타낸 가변 도메인 중쇄 및 서열번호 5에 의해 나타낸 가변 도메인 경쇄(huMov19의 버전 1.60)를 포함한다. 소정의 실시형태에서, huMov19(M9346A) 항체는 부다페스트 협약의 용어 하에 그리고 ATCC 수탁 번호 PTA-10772 및 PTA-10773 또는 PTA-10772 및 PTA-10774를 갖는 2010년 4월 7일자에 버지니아주 20110 매너서스 10801 유니버시티 블러바드(University Boulevard)에 소재한 미국 미생물 보존 센터(ATCC)에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된다.
huMov19의 아미노산 서열을 이하의 표 1 내지 표 4에 제공한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
일부 실시형태에서, huMov19의 중쇄 서열은 서열번호 13 초과의 마지막 글리신(G) 다음에 C-말단의 라이신(K)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체는 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항체 또는 단편은 표면처리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 다른 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체는 완전 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체는 다음의 효과 중 하나 이상을 가진다: 종양 세포의 증식을 저해하거나, 종양에서 암 줄기 세포 빈도를 감소시킴으로써 종양의 종양형성을 감소시키거나, 종양 성장을 저해하거나, 환자 생존을 증가시키거나, 종양 세포의 세포사를 촉발하거나, 종양형성 세포를 비종양형성 상태로 분화시키거나 또는 종양 세포의 전이를 예방하거나 또는 감소시킨다.
소정의 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체는 항체-의존적 세포의 세포독성(ADCC) 활성을 갖는 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, FOLR1 결합 분자는 서열번호 6 내지 10의 서열 및 서열번호 12의 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 실시형태에서, FOLR1 결합 분자는 서열번호 6 내지 9의 서열 및 서열번호 11 및 12의 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이며, 일부 실시형태에서, FOLR1 결합 분자는 서열번호 6 내지 8, 19, 11 및 12의 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
또한 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 소정의 실시형태에서, 폴리펩타이드는 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5에 대해 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 따라서, 소정의 실시형태에서, 폴리펩타이드는 (a) 서열번호 3에 대해 적어도 약 95% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드 및/또는 (b) 서열번호 4 또는 서열번호 5에 대해 적어도 약 95%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 폴리펩타이드는 (a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및/또는 (b) 서열번호 4 또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 폴리펩타이드는 FOLR1에 특이적으로 결합하는 항체 및/또는 폴리펩타이드이다. 소정의 실시형태에서, 폴리펩타이드는 FOLR1에 특이적으로 결합하는 뮤린, 키메라 또는 인간화된 항체이다. 소정의 실시형태에서, 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5에 대해 소정의 서열 동일성 백분율을 갖는 폴리펩타이드는 보존적 아미노산 치환 단독에 의해 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5와 상이하다.
폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 개개의 경쇄 또는 중쇄 중 하나를 포함할 수 있다. 항체 및 폴리펩타이드는 또한 경쇄와 중쇄를 둘 다 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 인간 FOLR1 또는 PD-1에 대해 항체 또는 이의 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드, 천연 폴리펩타이드 또는 합성 폴리펩타이드일 수 있다.
폴리펩타이드 및 유사체는 단백질의 정상적 부분이 아닌 추가적인 화학적 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 해당 유도체화된 모이어티는 용해도, 생물학적 반감기 또는 단백질 흡수를 개선시킬 수 있다. 모이어티는 또한 단백질의 임의의 바람직한 부작용 등을 감소시키거나 또는 제거할 수 있다. 해당 모이어티에 대한 개요는 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2000)]에서 찾을 수 있다.
항체 및 다른 단백질을 정제하기 위한 당업계에 공지된 방법은 또한, 예를 들어, 미국 특허 공개 제2008/0312425호, 제2008/0177048호 및 제2009/0187005호에 기재된 것을 포함하며, 이들 각각은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 편입된다.
적합한 약물 또는 프로드러그는 당업계에 공지되어 있다. 약물 또는 프로드러그는 세포독성제일 수 있다. 본 발명의 세포독성 접합체에서 사용되는 세포독성제는 세포의 사멸을 야기하는 임의의 화합물일 수 있거나, 또는 세포사를 유도하거나, 또는 일부 방식에서 세포 생존도를 감소시키고, 예를 들어, 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체를 포함한다.
이러한 접합체는 항체 또는 기능성 동등물에 약물 또는 프로드러그를 연결하기 위해 연결기를 이용함으로써 제조될 수 있다. 적합한 연결기는 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 이황화기, 티오에터기, 산 불안정기, 광불안정기, 펩티다제 불안정기 및 에스터라제 불안정기를 포함한다.
약물 또는 프로드러그는, 예를 들어, 이황화 결합을 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 단편에 연결될 수 있다. 링커 분자 또는 가교제는 항-FOLR1 항체 또는 이의 단편과 반응할 수 있는 반응성 화학기를 포함한다. 세포 결합제와의 반응을 위한 반응성 화학기는 N-석신이미딜 에스터 및 N-설포석신이미딜 에스터일 수 있다. 추가적으로 링커 분자는 약물과 반응하여 이황화 결합을 형성할 수 있는 다이티오피리딜기일 수 있는 반응성 화학기를 포함한다. 링커 분자는, 예를 들어, N-석신이미딜 4-(2-피리미딜다이티오)2-설포부타노에이트(설포-SPDB)를 포함한다(미국 특허 공개 제20090274713호 참조). 예를 들어, 항체 또는 세포 결합제는 가교 시약으로 변형될 수 있고, 항체 또는 이렇게 유래된 유리 또는 보호된 티올기를 함유하는 세포 결합제는, 이어서, 이황화물- 또는 티올-함유 메이탄시노이드와 반응하여 접합체를 생성한다. 접합체는 HPLC, 크기-배제, 흡착, 이온 교환 및 친화도 포획, 투석 또는 접선유동여과를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 다른 양상에서, 항-FOLR1 항체는 면역접합체의 효력, 용해도 또는 효능을 향상시킴에 있어서 이황화 결합 및 폴리에틸렌 글리콜 스페이서를 통해 세포독성 약물에 연결된다. 이러한 절단 가능한 친수성 링커는 WO2009/0134976에 기재되어 있다. 이 링커 설계의 추가적인 이점은 목적하는 높은 단량체 비 및 항체-약물 접합체의 최소 응집이다. 본 양상에서 2 내지 8의 좁은 약물 부하와 함께 이황화기(-S-S-) 보유 폴리에틸렌 글리콜 스페이서((CH2CH2O)n=1-14)를 통해 연결된 세포 결합제 및 약물의 접합체가 구체적으로 상정되며 암 세포에 대해 상대적으로 강한 생물학적 활성을 나타내며 최소 단백질 응집과 함께 높은 접합 수율 및 높은 단량체 비의 목적하는 생화학적 특성을 갖는다는 것이 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 링커는, 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참고로 편입된 미국 특허 공개 제2012/0282282호에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 하전된 기를 함유하는 링커이다. 일부 실시형태에서, 하전된 또는 전-하전된 교차-링커는 특히 2 내지 20개의 약물/항체가 연결된 단클론성 항체-약물 접합체에 대해 변형된 세포-결합제 및 세포-결합제-약물 접합체의 용해도를 상당히 증가시키는 설포네이트, 포스페이트, 카복실 또는 4차 아민 치환체를 함유하는 것이다. 전-하전된 모이어티를 함유하는 링커로부터 제조된 컨쥬게이트는 접합체가 세포에서 대사된 후에 하나 이상의 하전된 모이어티를 생성할 것이다. 일부 실시형태에서, 링커는 N-석신이미딜 4-(2-피리미딜다이티오)-2-설포펜타노에이트(설포-SPP) 및 N-석신이미딜 4-(2-피리미딜다이티오)-2-설포부타노에이트(설포-SPDB)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 개시된 다수의 링커는 미국 특허 공개 제2005/0169933호, 제2009/0274713호 및 제2012/0282282호에, 그리고 WO2009/0134976 및 WO2012/135675에 상세하게 기재되어 있고; 이의 내용은 본 명세서에 전문이 참고로 편입되어 있다.
본 발명은 약 2 내지 약 8개의 약물 분자("약물 부하"), 예를 들어, 메이탄시노이드가 항-FOLR1 항체 또는 이의 단편에 연결되는 양상을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "약물 부하"는 세포 결합제(예를 들어, 항-FOLR1 항체 또는 이의 단편)에 부착될 수 있는 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 수를 지칭한다. 일 양상에서, 세포 결합제에 부착될 수 있는 약물 분자의 수는 평균이 약 2 내지 약 8(예를 들어, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1)이다. N2'-데아세틸-N2'-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신(DM1) 및 N2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신(DM4)이 사용될 수 있다.
추가로, 일부 실시형태에서, 메이탄시노이드(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 (예를 들어, 설포-SPDB에 의해) 연결된다. 일부 실시형태에서, 1 내지 10개의 메이탄시노이드(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 1 내지 10개의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 (예를 들어, 설포-SPDB에 의해) 연결된다. 일부 실시형태에서, 2 내지 8개의 메이탄시노이드(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 2 내지 8개의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 (예를 들어, 설포-SPDB에 의해) 연결된다. 일부 실시형태에서, 2 내지 5개의 메이탄시노이드(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 2 내지 5개의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 (예를 들어, 설포-SPDB에 의해) 연결된다. 일부 실시형태에서, 3 내지 4개의 메이탄시노이드(예를 들어, DM4)는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 3 내지 4개의 라이신 잔기를 통해 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 (예를 들어, 설포-SPDB에 의해) 연결된다.
추가로, 일 양상에서, 면역접합체는 항체당 1개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체는 항체당 2개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체는 항체당 3개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체는 항체당 4개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체는 항체당 5개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체는 항체당 6개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체는 항체당 7개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체는 항체당 8개의 메이탄시노이드를 포함한다.
일 양상에서, 면역접합체(예를 들어, 링커 설포-SPDB 및 메이탄시노이드 DM4를 포함하는 면역접합체)는 항체당 약 1 내지 약 8개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체(예를 들어, 링커 설포-SPDB 및 메이탄시노이드 DM4를 포함하는 면역접합체)는 항체당 약 2 내지 약 7개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체(예를 들어, 링커 설포-SPDB 및 메이탄시노이드 DM4를 포함하는 면역접합체)는 항체당 약 2 내지 약 6개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체(예를 들어, 링커 설포-SPDB 및 메이탄시노이드 DM4를 포함하는 면역접합체)는 항체당 약 2 내지 약 5개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체(예를 들어, 링커 설포-SPDB 및 메이탄시노이드 DM4를 포함하는 면역접합체)는 항체당 약 3 내지 약 5개의 메이탄시노이드를 포함한다. 다른 양상에서, 면역접합체(예를 들어, 링커 설포-SPDB 및 메이탄시노이드 DM4를 포함하는 면역접합체)는 항체당 약 3 내지 약 4개의 메이탄시노이드를 포함한다.
일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 부착되는 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 2 내지 약 8(예를 들어, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1)개이다. 일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 1 내지 약 8개이다. 일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 2 내지 약 7개이다. 일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 2 내지 약 6개이다. 일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 2 내지 약 5개이다. 일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 3 내지 약 5개이다. 일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 3 내지 약 4개이다.
일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 부착되는 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 2 ± 0.5, 약 3 ± 0.5, 약 4 ± 0.5, 약 5 ± 0.5, 약 6 ± 0.5, 약 7 ± 0.5 또는 약 8 ± 0.5개이다. 일 양상에서, 면역접합체를 포함하는 조성물은 항체당 약물 분자(예를 들어, 메이탄시노이드)의 평균이 약 3.5 ± 0.5개이다.
항-FOLR1 항체 또는 이의 단편은 2작용성 가교 시약을 항-FOLR1 항체 또는 이의 단편과 반응시켜, 항-FOLR1 항체 또는 이의 단편에 대한 링커 분자의 공유 부착을 야기함으로써 변형될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, "2작용성 가교 시약"은 약물, 예컨대 본 명세서에 기재된 약물에 세포 결합제를 공유적으로 연결시키는 임의의 화학적 모이어티이다. 다른 방법에서, 연결 모이어티의 일부는 약물에 의해 제공된다. 본 양상에서, 약물은 약물에 세포-결합제를 결합하기 위해 사용되는 더 큰 링커 분자의 부분인 연결 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 메이탄시노이드 DM1 또는 DM4를 형성하기 위해, 메이탄신의 C-3 하이드록실기에서 측쇄는 유리 설프하이드릴기(SH)를 갖도록 변형된다. 메이탄신의 이런 티올화된 형태는 변형된 세포 결합제와 반응하여 접합체를 형성할 수 있다. 따라서, 최종 링커는 2개의 성분으로부터 조립되는데, 이 중 하나는 가교 시약에 의해 제공되는 한편, 다른 것은 DM1 또는 DM4로부터의 측쇄에 의해 제공된다.
약물 분자는 또한 중간 담체 분자, 예컨대 혈청 알부민을 통해 항체 분자에 연결될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, "세포-결합제에 연결된" 또는 "항-FOLR1 항체 또는 단편에 연결된"이라는 표현은 적합한 연결기를 통해 세포-결합제, 항-FOLR1 항체 또는 단편에 결합된 적어도 하나의 약물 유도체를 포함하는 접합체 분자 또는 이의 전구체를 지칭한다. 예시적인 연결기는 SPDB 또는 설포-SPDB이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명에서 유용한 세포독성제는 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체이다. 적합한 메이탄시노이드의 예는 메이탄신올 및 메이탄신올 유사체의 에스터를 포함한다. 메이탄신올 및 메이탄신올 유사체와 같이 미세소관 형성을 저해하고 포유류 세포에 대해 고도로 독성인 임의의 약물이 포함된다.
적합한 메이탄신올 에스터의 예는 변형된 방향족 고리를 갖는 것 및 다른 위치에서 변형을 갖는 것을 포함한다. 이러한 적합한 메이탄시노이드는 미국 특허 제4,424,219호; 제4,256,746호; 제4,294,757호; 제4,307,016호; 제4,313,946호; 제4,315,929호; 제4,331,598호; 제4,361,650호; 제4,362,663호; 제4,364,866호; 제4,450,254호; 제4,322,348호; 제4,371,533호; 제5,208,020호; 제5,416,064호; 제5,475,092호; 제5,585,499호; 제5,846,545호; 제6,333,410호; 제7,276,497호 및 제7,473,796호에 개시되어 있다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 면역접합체는 세포독성제로서 티올-함유 메이탄시노이드(DM1)(앞에서 N 2'-데아세틸-N 2'-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신으로 지칭됨)를 이용한다. DM1은 다음의 화학식 (I)로 나타낸다:
Figure pct00009
.
다른 실시형태에서, 본 발명의 접합체는 세포독성제로서 티올-함유 메이탄시노이드 N 2'-데아세틸-N 2'(4-메틸-4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신(예를 들어, DM4)를 이용한다. DM4는 다음의 화학식 (II)로 나타낸다:
Figure pct00010
.
입체 장애 티올 결합을 함유하는 측쇄를 포함하는 다른 메이탄시노이드는 다음의 구조식 (III)으로 나타내는 N 2'-데아세틸-N-2'(4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신(DM3으로 지칭됨)이다:
Figure pct00011
.
미국 특허 제5,208,020호 및 제7,276,497호에 교시된 메이탄시노이드 각각은 또한 본 발명의 접합체에서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 제5,208,020호 및 제7,276,697호의 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입된다.
메이탄시노이드에 대한 다수의 위치는 연결 모이어티를 화학적으로 연결하기 위한 위치로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 하이드록실기를 갖는 C-3 위치, 하이드록시메틸로 변형된 C-14 위치, 하이드록시로 변형된 C-15 위치 및 하이드록시기를 갖는 C-20 위치는 모두 유용한 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, C-3 위치는 연결 모이어티에 화학적으로 연결되는 위치로서 작용하고, 그리고 일부 특정 실시형태에서, 메이탄신올의 C-3 위치는 연결 모이어티를 화학적으로 연결하기 위한 위치로서 작용한다.
일부 접합체의 구조적 표현을 이하에 나타낸다:
Figure pct00012
일부 실시형태에서, 화학식 (V)에서, M+는 H이다.
또한 임의의 상기 구조에 의해 도시되는 임의의 화합물 또는 접합체에 대한 임의의 입체이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
이러한 항체-메이탄시노이드 접합체를 생성하기 위한 몇몇 설명은 미국 특허 제6,333,410호, 제6,441,163호, 제6,716,821호 및 제7,368,565호에서 제공되며, 이들 각각은 본 명세서에 그의 전문이 편입된다.
일반적으로, 수성 완충제 중의 항체 용액은 반응기를 보유하는 이황화물 모이어티를 갖는 몰 과량의 메이탄시노이드와 함께 인큐베이션될 수 있다. 반응 혼합물은 과량의 아민(예컨대 에탄올아민, 타우린 등)의 첨가에 의해 퀀칭시킬 수 있다. 이어서, 메이탄시노이드-항체 접합체는 겔 여과에 의해 정제될 수 있다.
항체 분자당 결합되는 메이탄시노이드 분자의 수는 252㎚ 및 280㎚에서 흡광도의 비를 분광학적으로 측정함으로써 결정될 수 있다. 메이탄시노이드 분자/항체의 평균 수는, 예를 들어, 1 내지 10 또는 2 내지 5개일 수 있다. 메이탄시노이드 분자/항체의 평균 수는, 예를 들어, 약 3 내지 약 4개일 수 있다. 메이탄시노이드 분자/항체의 평균 수는 약 3.5 또는 3.5 +/- 0.5일 수 있다.
메이탄시노이드 또는 다른 약물과 항체의 접합체는 시험관내에서 다양한 원치않는 세포주의 증식을 억제하는 그들의 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 세포주, 예컨대 인간 림프종 세포주 Daudi 및 인간 림프종 세포주 Ramos는 이들 화합물의 세포독성의 평가를 위해 용이하게 사용될 수 있다. 평가될 세포는 4 내지 5일 동안 화합물 및 공지된 방법에 의해 직접적 분석에서 측정되는 세포의 살아있는 분획에 노출될 수 있다. 이어서, IC50 값은 분석 결과로부터 계산될 수 있다.
면역접합체는 본 명세서에 기재된 일부 실시형태에 따라 세포에 내재화될 수 있다. 따라서, 면역접합체는 FOLR1-발현 세포에 의해 취해질 때 치료적 효과를 발휘하거나 또는 FOLR1-발현 세포에 의해 내재화될 수 있다. 일부 특정 실시형태에서, 면역접합체는 절단 가능한 링커에 의해 세포독성제에 연결된 항체, 항체 단편 또는 폴리펩타이드를 포함하고, 세포독성제는 항체, 항체 단편 또는 폴리펩타이드로부터 절단되되, 이는 FOLR1-발현 세포에 의해 내재화된다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 종양 용적을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역접합체에 의한 치료는 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만인 T/C 값%를 야기한다. 일부 특정 실시형태에서, 면역접합체는 OVCAR-3, IGROV-1 및/또는 OV-90 이종이식 모델에서 종양 크기를 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 전이를 저해할 수 있다.
III. 항-PD-1 항체
본 명세서에서 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)과 조합하여 항-FOLR1 면역접합체, 예컨대 IMGN853을 투여하는 방법이 기재된다.
소정의 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 종양 성장을 저해할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 생체내에서(예를 들어, 이종이식 마우스 모델에서 그리고/또는 암을 가진 인간에서) 종양 성장을 저해할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 혈관신생을 저해할 수 있다.
PD-1에 대한 전장 아미노산 서열은 UniProtKB 수탁 번호 Q15116 및 본 명세서의 서열번호 17:
Figure pct00013
로서 제공되며, 이의 신호 서열은 MQIPQAPWPVVWAVLQLGWR (서열번호 18)이다.
따라서, 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 17에서 에피토프에 또는 서열번호 17의 성숙 형태(즉, 신호 서열을 결여하는 서열번호 17)에서 에피토프에 결합한다.
항-PD-1 항체 및 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 기재된 가변 경쇄 또는 가변 중쇄를 포함하는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 항-PD-1 항체 및 폴리펩타이드는 또한 가변 경쇄와 가변 중쇄를 둘 다 포함할 수 있다. 항-PD-1 항체 및 이의 가변 경쇄 및 가변 중쇄는 적어도 미국 특허 제8,354,509호 및 미국 특허 제8,900,587호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(키트루다(등록상표))이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 CDR, VH, VL 또는 VH 및 VL 서열을 포함한다. 펨브롤리주맙의 아미노산 서열을 이하의 표 5 내지 표 8에 제공한다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 CDR 서열(즉, 서열번호 20, 21, 22, 23, 24 및 25)을 포함하고 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단한다. 추가 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 VH, VL 또는 VH 및 VL 서열을 포함하고, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 CDR 서열을 포함하고 PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 차단한다. 추가 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 VH, VL 또는 VH 및 VL 서열을 포함하고, PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 차단한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 CDR, VH, VL 또는 VH 및 VL 서열을 포함하고, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하며, PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 차단한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 CDR, VH, VL 또는 VH 및 VL 서열을 포함하고, T 세포 증식 및/또는 사이토카인 생성의 저해를 감소시키거나 또는 줄인다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙의 CDR 서열 또는 VH, VL 또는 VH 및 VL 서열을 포함하고, 면역 반응, 예를 들어, 항-종양 면역 반응의 PD-1 경로-매개 저해를 방출한다.
IV. 약제학적 조성물 및 키트
본 명세서에 제공되는 바와 같이, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)은 암을 치료하기 위해 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)과 조합하여 사용될 수 있다. 암은 난소암, 복막암 또는 나팔관암일 수 있다. 일부 예에서, 암은 자궁내막암일 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 동일한 약제학적 조성물 내에 함유된다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 단일 키트 내에서 2개의 별개의 약제학적 조성물 내에 함유된다. 다른 실시형태에서, 키트는 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)을 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙) 및 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)를 투여하기 위한 설명서를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및/또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙) 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 이들 약제학적 조성물은 종양 성장을 저해하고 인간 환자에서 암을 치료하는 데 용도를 발견한다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같이 사용하기 위한 약제학적 조성물은 다수의 방법으로, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입을 포함하는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내(i.v.) 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 복강내(i.p.) 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 정맥내로 투여된다.
V. 사용 방법
본 명세서에 제공되는 바와 같이, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 암을 치료하기 위해 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)과 조합하여 사용될 수 있다.
V. A. 암 선택
본 명세서에 제공된 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 난소암, 복막암 및 나팔관암을 포함한다. 자궁내막암은 또한 본 명세서에 제공된 방법에 의해 치료될 수 있다. 암은 원발성 또는 전이성 암일 수 있다.
이러한 암의 더 구체적인 예는 난소 상피 난소암, 난소 원발성 복막암 또는 난소 나팔관암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 치료되지 않은 난소암을 가진다. 다른 실시형태에서, 대상체는 이전에 치료된 난소암(예를 들어, 백금 화합물, 탁산, 베바시주맙, PARP 저해제 또는 이들의 조합물로 이전에 치료됨)을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 백금 민감성 재발성 상피 난소, 원발성 복막 또는 나팔관암을 가진다. 다른 실시형태에서, 대상체는 백금 내성 재발성 상피 난소, 원발성 복막 또는 나팔관암을 가진다.
소정의 실시형태에서, 암은 난소, 복막 또는 나팔관암이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4선 또는 이후의 요법으로서 난소, 복막 또는 나팔관암을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD1 제제(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조 요법, 신보조 요법 또는 유지 요법으로서 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 암은 자궁내막암이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4선 또는 이후의 요법으로서 자궁내막암을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD1 제제(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조 요법, 신보조 요법 또는 유지 요법으로서 자궁내막암을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 암은 장액성 자궁내막암이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4선 또는 이후의 요법으로서 장액성 자궁내막암을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD1 제제(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조 요법, 신보조 요법 또는 유지 요법으로서 장액성 자궁내막암을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 암은 자궁내막모양 자궁내막암이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4선 또는 이후의 요법으로서 자궁내막모양 자궁내막암을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD1 제제(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조 요법, 신보조 요법 또는 유지 요법으로서 자궁내막모양 자궁내막암을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 암은 난소암이다. 소정의 실시형태에서, 난소암은 상피 난소암(EOC)이다. 소정의 실시형태에서, 난소암(예를 들어, EOC)은 백금 내성, 재발성 또는 난치성 또는 백금 민감성이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 EOC, 예를 들어, 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4선 또는 이후의 요법으로서 백금 내성, 재발성 또는 난치성인 EOC에 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 EOC, 예를 들어, 보조요법, 신보조요법 또는 유지 요법으로서 백금 내성, 재발성 또는 난치성인 EOC에 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 암은 복막암이다. 소정의 실시형태에서, 복막암은 원발성 복막암이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4선 또는 이후의 요법으로서 원발성 복막암에 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조요법, 신보조요법 또는 유지요법으로서 원발성 복막암에 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 암은 백금 난치성이다. 소정의 실시형태에서, 암은 원발성 백금 난치성이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4선 또는 더 높은 선의 요법으로서 백금 난치성 암 또는 원발성 백금 난치성 암에 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조요법, 신보조요법 또는 유지요법으로서 백금 난치성 암 또는 원발성 백금 난치성 암에 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 암은 백금 민감성이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4선 또는 이후의 요법으로서 백금 민감성 암에 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조요법, 신보조요법 또는 유지요법으로서 백금 민감성 암에 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 암은 전이성 또는 진행된 암이다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 제1선 요법, 제2선 요법, 제3선 요법 또는 제4 또는 더 높은 선의 요법으로서 전이성 또는 진행성 암에 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 보조요법, 신보조요법 또는 유지요법으로서 전이성 또는 진행성 암에 투여될 수 있다.
"제2선" 요법으로서 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는, 제1선 요법이, 예를 들어, 단일제의 투여, 제제, 수술, 방사선 또는 이들의 조합의 투여인, 투여를 포함한다. "제3선" 요법으로서 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는, 제1선 요법이, 예를 들어, 단일제의 투여, 제제, 수술, 방사선 또는 이들의 조합의 투여이고, 제2선 요법이, 예를 들어, 단일제의 투여, 제제, 수술, 방사선 또는 이들의 조합의 투여인, 투여를 포함한다. 따라서, "제3선" 요법으로서 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는, 예를 들어, 단일제의 투여인 제1선 요법, 및 제제 조합물의 투여인 제2선 요법 후의 투여를 포함한다. "제3선" 요법으로서 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는 또한, 예를 들어, 제제의 조합물의 투여인 제1선 요법, 및 단일제의 투여인 제2선 요법 후의 투여를 포함한다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는 또한, 예를 들어, 제제의 조합물의 투여인 제1선 요법, 및 제제의 조합물의 투여인 제2선 요법 후의 투여를 포함한다. "제3선" 요법으로서 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는 또한, 예를 들어, 제제와 수술의 조합의 투여인 제1선 요법, 및 제제의 조합물의 투여인 제2선 요법 후의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여를 받은 환자는 1, 2, 3, 4선 이상의 요법을 가졌다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여를 받은 환자는 1, 2, 3 또는 4선 이하의 요법을 가졌다.
V. B. 스코어링 시스템
3가지 상이한 스코어링 시스템은 제한 없이 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에 제공된 예 이외의 다른 스코어링 시스템은 개시된 실행에 따라 이용될 수 있다. 본 명세서에 적용된 바와 같은, "보통" 또는 "중간"으로서 스코어의 설명은, 예를 들어, 이용되는 스코어링 시스템과 관련하여서만 적용한다. 예를 들어, 이질적(heterogenous)/동질적(homogenous) 스코어링 시스템에 따라 스코어링된 샘플은 H 스코어 시스템에 따라 "보통"으로 기재될 수 있지만, 그러나 "중간 FRα"는 그렇지 않다. 용어 "보통"은 H 스코어링 시스템과 관련하여 적용되지 않는다. 샘플은 하나 초과의 스코어링 시스템에 의해 평가될 수 있고, 해당 샘플의 라벨링에서 중복될 수 있다. 예를 들어, 이질적/동질적 스코어링 시스템에 따라 "보통"으로서 기재된 샘플은 또한 H 스코어 시스템에 따라 "중간"으로서 별개로 스코어링될 수 있다.
H 스코어링 시스템. 습윤 조직, 종양 블럭 및 비염색 슬라이드를 얻을 수 있다. 일부 예에서, 비염색, 연속 절단의 4 내지 5 마이크론 두께의 절편을 슈퍼프로스트(Superfrost)(등록상표) PLUS 슬라이드 상에 두고, 연구 부위로부터 얻을 수 있다. 파라핀 블록을 받으면, 여섯(6)개의 슬라이드를 준비할 수 있다. 파라핀 블록 또는 습윤 조직(이어서, 후향적 연구를 위해 파라핀 블록에 처리됨) 중 하나를 받으면, 세(3)개의 슬라이드를 준비할 수 있다. 일단 모든 접근 및 품질 확인이 상정되면, 염색을 위해 표본을 자동적으로 처리할 수 있다. 슬라이드를 FOLR1 음성 및 FOLR1 양성 마커로 염색할 수 있다. FOLR1 마커 중 하나가 실패한 경우에, 반복 검사를 수행할 수 있다. 반복 검사는 양성 및 음성 마커에 대해 검사할 수 있고, 상이한 입수 가능한 양성 및 음성 FOLR1 마커를 사용할 수 있다. 각각의 종에 대한 음성 마커 대조군은 허용 가능한 신호/노이즈 비 및 배경 염색에 대해 평가될 수 있다. 음성 대조군은 스코어링될 수 있고, 채택 또는 기각의 평가가 이루어질 수 있다. 양성 바이오마커는 조직 및 세포 생존도, 형태 및 식별할 수 있는 배경 염색의 존재에 기반하여 평가성에 대해 평가될 수 있다.
FOLR1의 면역학적 검출(면역조직화학에 의함)은 H-스코어를 이용하여 스코어링될 수 있다. 모든 적절한 세포 구획(예를 들어, 막 및 세포질)에서 각각의 강도에서 세포 염색 백분율을 얻을 수 있다. H-스코어는 염색 강도 스코어(예를 들어, 스코어 0 내지 3, 여기서 0은 염색 없음을 나타내고, 그리고 3은 강한 염색을 나타냄)를 막 염색에 대해 양성인(즉, 균일함) 세포의 백분율과 조합한다. H-스코어는 다음과 같이 계산할 수 있다:
H 스코어 = [0*(강도 0에서 세포 염색의 백분율)] + [1*(강도 1에서 세포 염색의 백분율)] + [2*(강도 2에서 세포 염색의 백분율)] + [3*(강도 3에서 세포 염색의 백분율)].
따라서, H-스코어는 0(세포막 염색이 없음) 내지 300(강도 3에서 모든 세포막 염색)의 범위일 수 있다.
FRα의 발현은 구간화된 스코어링 알고리즘에 기반하여 "낮음", "중간" 또는 "높음"으로서 정해질 수 있다. "저발현"은 IHC 스코어가 2 또는 3인 환자로부터 얻은 샘플에서의 적어도 25%의 세포 내지 49%의 세포 범위를 지칭한다. "중간 발현"은 IHC 스코어가 2 또는 3인 환자로부터 얻은 샘플에서의 적어도 50%의 세포 내지 74%의 세포 범위를 지칭한다. "고발현"은 IHC 스코어가 2 또는 3인 환자로부터 얻은 샘플에서의 75% 초과의 세포 범위를 지칭한다.
IHC 시각적 스코어링 시스템. 습윤 조직, 종양 블럭 및 비염색 슬라이드를 얻을 수 있다. 일부 예에서, 비염색, 연속 절단의 4 내지 5 마이크론 두께의 절편을 슈퍼프로스트(Superfrost)(등록상표) PLUS 슬라이드 상에 두고, 연구 부위로부터 얻을 수 있다. 파라핀 블록을 받으면, 6개의 슬라이드를 준비할 수 있다. 파라핀 블록 또는 습윤 조직(이어서, 후향적 연구를 위해 파라핀 블록에 처리됨) 중 하나를 받으면, 세(3)개의 슬라이드를 준비할 수 있다. 일단 모든 접근 및 품질 확인이 상정되면, 염색을 위해 표본을 자동적으로 처리할 수 있다. 슬라이드를 FOLR1 음성 및 FOLR1 양성 마커로 염색할 수 있다. FOLR1 마커 중 하나가 실패한 경우에, 반복 검사를 수행할 수 있다. 반복 검사는 양성 및 음성 마커에 대해 검사할 수 있다. 각각의 종에 대한 음성 마커 대조군은 허용 가능한 신호/노이즈 비 및 배경 염색에 대해 평가될 수 있다. 음성 대조군은 스코어링될 수 있고, 채택 또는 기각의 평가가 이루어질 수 있다. 양성 바이오마커는 조직 및 세포 생존도, 형태 및 식별할 수 있는 배경 염색의 존재에 기반하여 평가성에 대해 평가될 수 있다.
FOLR1 단백질 발현은 또한 면역조직화학(IHC)에 의해 측정될 수 있다. 모든 적절한 세포 구획(예를 들어, 막 및 세포질)에서 세포 염색 백분율을 얻을 수 있다. FOLR1 바이오마커 슬라이드는 이하의 표 9에 제공되는 스코어링 알고리즘에 따라 종양 세포막에 대해 평가될 수 있다:
Figure pct00018
표 9에 의해 기재된 바와 같이 양성으로 나타낸 환자는 본 명세서에 기재한 바와 같은 조합 요법을 받을 것이다.
이질적/동질적 스코어링 시스템. 암 스코어링의 제3 방법은 이질적/동질적 스코어링 시스템이다. 이런 예에서, 암은 FOLR1(폴리펩타이드 또는 핵산)을 발현시키는 암이다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2012/0282175호 또는 국제 특허 출원 공개 WO 2012/135675에 기재된 바와 같이, FOLR1의 발현 수준이 증가된 환자에게 투여되며, 이들 둘 다 본 명세서에서 그들의 전문이 참고로 편입된다. FOLR1의 검출을 위한 예시적인 항체, 분석 및 키트는 WO 2014/036495 및 WO 2015/031815에 제공되며, 이들 둘 다 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 편입된다. FOLR1 단백질 발현은 면역조직화학(IHC)에 의해 측정되며, 정해진 스코어를 나타내는 대조군(예를 들어, 교정 대조군)(예를 들어, 강도가 수준 3 교정 대조군과 비슷하다면 강도 3의 스코어가 시험 샘플에 주어거나 또는 강도가 수준 2 교정 대조군과 비슷하다면 강도 2(보통)가 시험 샘플에 대해 주어짐)에 대한 비교에 의해 강도 스코어 및/또는 염색 균일성 스코어로 주어진다. "이질적" 또는 "이형(hetero)"인 염색 균일성(즉, 적어도 25% 및 75% 미만의 세포가 염색됨). "초점"(즉, 0% 초과 및 25% 미만의 세포가 염색됨) 대신 "동질적" 또는 "동형(homo)"인 염색 균일성(즉, 적어도 75% 세포가 염색됨)은 또한 증가된 FOLR1 발현을 나타낸다. 염색 강도 및 염색 균일성 스코어는 단독으로 또는 조합하여(예를 들어, 2개의 동형, 2개의 이형, 3개의 동형, 3개의 이형 등) 사용될 수 있다. 다른 예로서, FOLR1 발현의 증가는 대조군 값(예를 들어, 암이 없는 또는 상승된 FOLR1 값을 갖지 않는 암이 있는 대상체로부터의 조직 또는 세포에서의 발현 수준)에 비해 적어도 2배, 적어도 3배 또는 적어도 5배 증가의 검출에 의해 결정될 수 있다. 염색 균일성 스코어는 염색 세포의 백분율에 기반할 수 있다.
암은 IHC에 의해 1개 또는 더 높은 이형의 수준에서 FOLR1을 발현시키는 암일 수 있다. 암은 IHC에 의해 2개 또는 더 높은 이형의 수준에서 FOLR1을 발현시키는 암일 수 있다. 암은 IHC에 의해 3개 또는 더 높은 이형의 수준에서 FOLR1을 발현시키는 암일 수 있다. 암은 IHC에 의해 2개 또는 더 높은 이형의 수준에서 FOLR1을 발현시키는 난소암일 수 있다. 암은 IHC에 의해 3개 또는 더 높은 이형의 수준에서 FOLR1을 발현시키는 난소암일 수 있다. 암은 또한 IHC에 의해 2개 또는 더 높은 이형의 수준에서 FOLR1을 발현시키는 자궁내막암일 수 있다.
환자로부터 얻은 샘플에 존재하는 적어도 하나의 세포는 FOLR1 스코어가 적어도 1이다. 환자로부터 얻은 샘플에서 적어도 하나의 세포는 FOLR1 스코어가 적어도 2(보통)일 수 있다. 환자로부터 얻은 샘플에서 적어도 하나의 세포는 FOLR1 스코어가 적어도 3일 수 있다.
이형/동형 스코어링 시스템에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 25%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 1이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 33%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 1이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 50%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 1이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 66%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 1이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 75%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 1이다.
이형/동형 스코어링 시스템을 이용할 때, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 25%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 2("보통")이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 33%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 2("보통")이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 25 내지 75%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 2("보통")이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 50%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 2("보통")이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 66%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 2("보통")이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 75%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 2("보통")이다.
이형/동형 스코어링 시스템을 이용할 때, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 25%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 3이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 33%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 3이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 50%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 3이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 66%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 3이다. 일부 실시형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에서 세포의 적어도 75%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 3이다.
V. C. 투약
본 명세서에서 제공되는 바와 같이, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 특정 용량으로 그리고/또는 특정 시간 간격으로 투여될 수 있다. 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)의 투여는, 예를 들어, 정맥내 또는 복강내일 수 있다. 항-FORL1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)에 대한 투약 요법은, 예를 들어, WO 2014/186403, WO 2015/054400 및 WO 2015/149018에서 제공되며, 이들 각각은 본 명세서에 전문이 참고로 편입된다.
예를 들어, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 약 6㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있되, 체중의 킬로그램은 조절된 이상적 체중(adjusted ideal body weight: AIBW)에 기반한다.
일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 3주마다 투여된다.
일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 약 6㎎/㎏ AIBW의 용량으로 3주마다 투여된다.
항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 약 5㎎/㎏ AIBW의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 약 5㎎/㎏ AIBW의 용량으로 3주마다 투여된다.
본 명세서에 제공되는 바와 같이, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 특정 용량 그리고/또는 특정 시간 간격으로 투여될 수 있다. 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 투여는, 예를 들어, 정맥내일 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 3주마다(Q3W) 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 약 200㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 약 200㎎의 용량으로 3주마다 투여된다.
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 약 200㎎의 용량으로 3주마다 투여되고, 그리고 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 약 6㎎/㎏ AIBW의 용량으로 3주마다 투여된다.
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 약 200㎎의 용량으로 3주마다 투여되고, 그리고 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)는 약 5㎎/㎏ AIBW의 용량으로 3주마다 투여된다.
일 예에서, FOLR1(예를 들어, IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)에 결합하는 면역접합체는 동시에 투여된다. 일 예에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 별개의 약제학적 조성물에서 투여된다. 일 예에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 동일한 약제학적 조성물에서 투여된다. 일 예에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 순차적으로 투여된다. 일 예에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)은 순차적으로 투여되고, 면역접합체는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 전에 투여된다.
V. D. 평가 및 모니터링
소정의 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 종양 성장을 저해하는 데 유용하다. 소정의 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 전이를 감소시키거나 또는 방지하는 데 유용하다. 소정의 실시형태에서, 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 종양 용적을 감소시키는 데 유용하다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물에 의한 치료는 종양 크기, 질량 또는 용적의 감소를 초래한다.
일부 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 전이를 저해할 수 있다. 소정의 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 종양의 종양원성을 감소시킬 수 있다. 사용 방법은 생체내 방법일 수 있다.
소정의 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물은 상승 효과를 생성한다.
소정의 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여보다 더 독성을 생성하지 않는다. 일부 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는 항-FOLR1 면역접합체의 투여보다 더 독성을 생성하지 않는다. 소정의 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물의 투여는 항-FOLR1 면역접합체 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙) 중 하나의 투여보다 더 독성을 생성하지 않는다.
상기 양상의 각각은 암의 재발에 대해 대상체를 모니터링하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 모니터링은 예를 들어, 무진행 생존(PFS), 전반적 생존(OS), 객관적 반응률(ORR) 완전한 반응(CR), 부분적 반응(PR)에 의해 수행될 수 있다.
일 실시형태에서, PFS는 치료 개시 후에 평가된다. 일부 실시형태에서, PFS는 대조군에 비해 약 3 내지 6개월만큼 연장된다. 일 실시형태에서, PFS는 대조군에 비해 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)을 조합하는 치료 요법에 의해 약 3개월만큼 연장된다. 일 실시형태에서, PFS는 대조군에 비해 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)을 조합하는 치료 요법에 의해 적어도 4개월만큼 연장된다. 다른 실시형태에서, PFS는 대조군에 비해 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)을 조합하는 치료 요법에 의해 약 5개월만큼 연장된다. 일 실시형태에서, PFS는 대조군에 비해 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)을 조합하는 치료 요법에 의해 약 6개월만큼 연장된다.
일 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물에 의한 치료 후 총 PFS 시간은 약 3개월 내지 1년이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 3개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 4개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 5개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 6개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 7개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 8개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 9개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 10개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 11개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 1년이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 6 내지 9개월이다. 일 실시형태에서, 총 PFS 시간은 약 6 내지 8개월이다.
객관적 반응률(ORR)은 완전한 반응, 부분적 반응 또는 안정한 질환(CR, PR 또는 SD)을 달성하는 환자의 비율이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료는 적어도 약 25%의 ORR을 달성한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료는 적어도 약 30%의 ORR을 달성한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료는 적어도 약 35%의 ORR을 달성한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료는 적어도 약 40%의 ORR을 달성한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료는 적어도 약 45%의 ORR을 달성한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료는 적어도 약 50%의 ORR을 달성한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료는 적어도 약 25 내지 50%의 ORR을 달성한다.
일 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853) 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)에 의한 치료는 PFS 및 ORR을 증가시킨다. 총 PFS는 약 3개월 내지 약 1년일 수 있고, ORR은 적어도 25%일 수 있다. 총 PFS는 약 3개월 내지 약 1년일 수 있고, ORR은 적어도 25% 내지 50%일 수 있다. 총 PFS는 약 9개월일 수 있고, ORR은 적어도 25%일 수 있다. 총 PFS는 약 9개월일 수 있고, ORR은 적어도 25% 내지 50%일 수 있다.
V. E. 추가적인 요법
스테로이드는 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물에 추가로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물에 추가로 스테로이드의 투여는 a FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물 단독의 투여에 비해 두통의 감소를 야기한다.
스테로이드는 면역접합체와 동시에, 면역접합체의 투여 전에, 그리고/또는 면역접합체의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 면역접합체의 투여 전에 약 1주, 약 5주, 약 3주, 약 2일 또는 약 1일 또는 약 24시간 내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 면역접합체 투여의 1일 내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 면역접합체의 투여 30분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 다회 투여된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드는 면역접합체의 투여 약 1일 전에 그리고 면역접합체의 투여와 동일한 날에 투여된다. 스테로이드는, 예를 들어, 국소, 폐, 경구, 비경구 또는 두개내 투여를 포함하는 다수의 방법을 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 경구이다. 일부 실시형태에서, 투여는 정맥내이다. 일부 실시형태에서, 투여는 경구와 정맥내 둘 다이다.
예로서, 아세트아미노펜/파라세타몰, 덱사메타손 및/또는 다이펜하이드라민은 면역접합체(예를 들어, IMGN853)의 투여 전에(예를 들어, 약 30분 전에) 투여될 수 있다. 예를 들어, 325 내지 650㎎의 아세트아미노펜/파라세타몰(경구로 또는 정맥내로), 10㎎의 덱사메타손(정맥내로) 및/또는 25 내지 50㎎의 다이펜하이드라민(경구로 또는 정맥내로)이 면역접합체(예를 들어, IMGN853)의 투여 전에(예를 들어, 30분 전에) 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 스테로이드는 점안액(예를 들어, 코티솔, 글루코코티코이드, 덱사메타손, 코티손, 프레드니솔론, 플루오시놀론, 다이플루프레드네이트, 로테프레드놀, 플루오로메톨론, 트라이암시놀론, 리멕솔론을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 코티코스테로이드 점안액)에서 투여된다. 일부 실시형태에서, 점안액은 무보존제, 윤활 점안액이다. 일부 실시형태에서, 점안액 중의 스테로이드는 덱사메타손이다.
소정의 실시형태에서, 윤활 점안액은 항-FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)의 투여와 관련된 안구 독성을 감소시키기 위해 투여되는, 안과용 스테로이드에 추가로 투여될 수 있다. 윤활 점안액은 안구건조증을 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 윤활 점안액은 무보존제, 윤활 점안액이다. 일부 실시형태에서, 윤활 점안액은 안과용 스테로이드(예를 들어, 안과용 스테로이드 후에 투여됨)와 동일한 날에 투여되지 않는다. 다른 실시형태에서, 윤활 점안액은 안과용 스테로이드와 동일한 날에 투여된다.
두통을 예방하거나 또는 치료하기 위한 다른 진통제 또는 의약은 또한 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물에 추가로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아세트아미노핀 및/또는 데펜하이드라민은 FOLR1 면역접합체(예를 들어, IMGN853)와 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합물에 추가로 투여될 수 있다. 진통제는 면역접합체의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있고 임의의 적절한 투여 경로를 통할 수 있다. 일부 실시형태에서, 진통제는 경구로 투여된다.
본 개시내용의 실시형태는 본 개시내용의 특정 항체의 제조 및 본 개시내용의 항체를 이용하기 위한 방법을 상세하게 기재하는, 다음의 비제한적 실시예를 참고로 하여 추가로 정할 수 있다. 물질과 방법 둘 다에 대한 다수의 변형은 본 개시내용의 범주로부터 벗어나는 일 없이 실행될 수 있다는 것이 당업자에게 분명할 것이다.
실시예
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시되며, 본 출원의 정신과 범주 내에 포함될 것으로 이해된다.
실시예 1
펨브롤리주맙(키트루다(등록상표))과 함께 투여되는 IMGN853(머베툭시맙 소라브탄신)의 조합물의 안전성 및 내약성은 (i) 백금 내성 상피 난소암(EOC), (ii) 원발성 복막암, 또는 (iii) 나팔관암인 FOLR1-양성암을 가진 환자에서의 1b상 시험에서 평가하였다. 암은 FOLR1-양성으로 고려되며, 여기서 종양 세포의 적어도 25%는 면역조직화학(IHC)에 의해 측정하여 2 이상의 염색 강도를 가졌다. 모든 환자는 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질환의 정의를 충족시키는 적어도 하나의 병변을 가진다.
치료 환자의 인구통계학적 및 기준 특징을 이하의 표 10 및 표 11에 나타낸다.
Figure pct00019
Figure pct00020
환자 인구통계학적 및 기준 특징
매개변수 IMGN853 + 펨브롤리주맙
등록된 수 13
사전 요법의 중위 수(범위) 5(2 내지 7)
1명 초과의 환자에서 등급 3 이상의 이상 사례 없음
용량 제한 독성 없음
객관적 반응률 NA
중위 무진행 생존(개월) NA　
환자를 6.0㎎/㎏ 조절된 이상적 체중(AIBW)의 IMGN853으로 치료한 후에 환자 또는 연구자에 의해 질환 진행, 이상 사례 또는 치료 종료의 결정이 이루어질 때까지 3주마다(QW3) 200㎎ 펨브롤리주맙으로 치료하였다.
IMGN853의 시작 용량 수준은 5㎎/㎏ AIBW였다. IMGN853을 처음에 투여하였고, 그 다음에 펨브롤리주맙을 투여하였다. 잘 용인되었다면, 6㎎/㎏ AIBW의 IMGN853의 용량을 투여하였다.
IMGN853을 정맥내(IV) 주입으로서 투여하였다. 이전에 IMGN853으로 치료된 적이 없는 환자는 1㎎/분의 속도로서 30분 동안 IMGN853을 사전 암 요법으로 받았다. 잘 용인되었다면, 속도를 3㎎/분으로 증가시켰다. 잘 용인되었다면, 속도를 5㎎/분으로 증가시키고, 후속적 주입을 용인되는 속도로 투여하였다.
펨브롤리주맙을 30분 IV 주입을 이용하여 200㎎의 용량으로 투여하였다.
모든 환자는 325 내지 650㎎의 아세트아미노펜/파라세타몰을 경구(PO) 또는 IV로, 10㎎의 덱사메타손을 IV로, 그리고 25 내지 50㎎의 다이펜하이드라민(또는 유사한 약물 부류의 동등한 약물)을 PO 또는 IV로, IMGN853의 각각의 주입 전에 대략 30분 동안 공급 받았다.
적어도 20%의 빈도로 발생된 치료로 유발된 이상 사례(Treatment emergent adverse event: TEAE)는 설사, 구역, 흐린 시력, 피로 및 단백뇨를 포함하였다. 이상 사례의 결과를 표 12 및 표 13에 열거한다.
치료로 유발된 AE: 20% 초과(모든 등급).
치료로 유발된 AE IMGN853 + 펨브롤리주맙
(n = 13)
복통(%) 1 (7.7)
변비(%) 2 (15.4)
감소된 식욕(%) 2 (15.4)
설사(%) 2 (15.4)
안구건조증(%) 1 (7.7)
피로(%) 4 (30.8)
두통(%) 1 (7.7)
고혈압(%) 1 (7.7)
구역(%) 3 (23.1)
말초신경병증*(%) 4 (30.8)
소장 폐색(%) 1 (7.7)
흐린 시약(%) 2 (15.4)
구토(%) 1 (7.7)
*말초신경병증, 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증, 지각이상 및 감각저하를 포함함
치료로 유발된 AE: 등급 3+.
치료로 유발된 AE IMGN853 + 펨브롤리주맙
(n = 13)
호중구감소증(%) 1 (7.7)
소장 폐색(%) 1 (7.1)
ORR 및 PFS가 관찰되었다. 높은 ORR과 낮은 PFS의 조합은 3주마다 1회 주어지는 6㎎/㎏ AIBW의 용량으로 IMGN853 및 3주마다 1회 주어지는 200㎎의 용량으로 펨브롤리주맙이 치료적으로 유효한 치료라는 것을 나타낸다.
예를 들어, IIIC기 나팔관암을 가진 49세는 IMGN853과 펨브롤리주맙의 조합물에 의한 치료를 받았다. 암은 이전에 감소되었고, 환자를 보조제 시스플라틴과 파클리탁셀로 치료하였다. 환자를 후속적으로 독소루비신(독실(Doxil)(등록상표))/카보플라틴으로 6회 주기 동안 치료한 후에 루카파립/위약으로 치료하였다. 이들 치료에 후속적으로, 환자는 모든 이들 치료 후에 진행성 질환으로 진단되었고, 이어서, IMGN853 및 펨브롤리주맙으로 치료하였다. 2주기의 치료 후에 부분적 반응을 관찰하였고, 부분적 반응은 10주기 후에 계속되었다. 환자의 CA125 반응(국제부인암 학회(GCIG 기준)에 의해 결정함)을 이하의 표 14에 나타낸다.
CA125 반응
측정 시간 CA125 수준
선별 128
주기 2 65
주기 4 6
주기 6 5
주기 8 6
주기 10 8
더 나아가, 환자에서 종양 크기는 체류 시간 동안 감소되었다. 따라서, IMGN853과 펨브롤리주맙의 조합물은 치료적으로 효과적이었다.
실시예 2
PD-1 및 PD-L1 단일요법으로 치료된 환자의 결과를 이하의 표 15에 나타낸다.
Figure pct00021
이 데이터는 IMGN853과 펨브롤리주맙의 조합물이 PD-(L)-1 저해제 단일요법보다 더 효과적일 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 3
본 실시예에서, 백금-내성 상피 난소암 환자에서 펨브롤리주맙과 조합한 머베툭시맙 소라브탄신, 엽산 수용체 알파(FRα)-표적화 항체-약물 접합체(ADC)의 1b상 상승 연구로부터의 초기 안전성 및 활성 소견을 제공한다. 백금 기반 요법과의 조합 화학요법은 상피 난소암(EOC)에 대한 현재의 제1선 치료의 기초로 남아있다. 불행하게도, 이들 환자 중 대다수는 백금-내성 질환이 재발하고 궁극적으로 발생한다. 머베툭시맙 소라브탄신은 유망한 단일 제제 임상 활성을 나타내었고, 바람직한 안전성이 심하게 사전 치료된 FRα-양성 EOC 환자에서 제공된다(Moore et al., Cancer 123: 3080-3087, 2017; Moore et al., J. Clin. Oncol. 35: 1112-1118, 2017). 조합 요법의 부분으로서 표적화된 제제의 사용은 때때로 일부 인간 악성종양으로부터 개선된 결과를 나타내었다. 전임상 연구에서, 머베툭시맙 소라브탄신은 단핵구를 활성화시키고 난소 종양 세포에 대한 면역원성 세포사 마커를 상향조절하여, 면역관문 차단제의 양상과 함께 조합하기 위한 잠재적인 메커니즘 근거를 제공하는 것으로 나타났다(Skaletskaya et al., J. Immuno. Ther. Cancer 4(suppl. 1): 73, 2016). PD-L1 양성 난소암을 가진 환자에서 단일요법으로서 펨브롤리주맙을 평가하는 KEYNOTE-028 1b상 연구는 11.5%의 전반적 반응률 및 1.9개월의 중위 무진행 생존을 보고하였다(Varga et al., J. Clin. Oncol. 35 (Suppl. 15): Abstract 5513, 2017). 본 실시예는 진행 중인 I상 임상(NCT01609556)의 부분으로서 백금-내성 EOC를 갖는 환자에서 1b상 FORWARD II 시험(NCT02606305)의 부분으로서 펨브롤리주맙과 조합한 머베툭시맙 소라브탄신의 데이터를 제공한다.
목적은 EOC, 원발성 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자에서 펨브롤리주맙과 조합하여 투여될 때 머베툭시맙 소라브탄신의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 이용한 치료 스케줄은 다음과 같다: (1) 펨브롤리주맙 + 머베툭시맙 소라브탄신을 3주 주기(Q3W)의 제1일에 투여하였다. (2) 처음 4명의 환자에 머베툭시맙 소라브탄신을 5㎎/㎏으로 투약하였고(조절된 이상적 체중), 이어서, 남아있는 10명의 환자를 6㎎/㎏의 3상 단일요법 용량으로 치료하였고; 펨브롤리주맙 투약은 모든 환자에 대해 200㎎으로 일정하게 남아있었다.
환자 적격성은 다음과 같이 결정하였다: 백금-내성 EOC, 원발성 복막 또는 나팔관암. RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질환의 정의를 충족시키는 적어도 하나의 병변. IHC에 의한 FRα 확실함(2+ 염색 강도를 갖는 종양 세포의 25% 이상). 환자 인구통계학은 다음과 같다.
Figure pct00022
Figure pct00023
연구 중인 한 명의 환자에서, 백금-내성 나팔관암을 가진 49세의 환자는 CT 스캔으로 나타낸 조합 치료의 2주기 후에 부분적 반응(PR)을 나타내었다. CA-125 수준은 선별 시간에 128로부터 주기 2에서 65, 및 주기 6에서 5까지 감소되었다. 49세의 환자에 대한 조합 요법은 진행성 질환에 기인하여 주기 14에서 중단되었다(새로운 병변). 동일한 환자로부터의 생체마커 염색은 림프구와 대식세포 둘 다의 종양내 및 종양-연관 기질 침윤을 나타내었다.
다음은 치료로 유발된 이상 사례(AE)의 목록이다:
Figure pct00024
Figure pct00025
확인된 객관적 반응률(ORR) 및 사례 종점까지의 시간은 다음과 같다:
Figure pct00026
용량-상승의 부분으로서 머베툭시맙 소라브탄신-펩브롤리주맙 조합물로 치료한 14명의 환자 중 6명에서 확인한 부분적 반응(PR)이 관찰되었다. 이들 PR 중 5건은 H 스코어링 시스템에 따라 중위 또는 높은 FRα 발현 수준(즉, 2+ 염색 강도를 갖는 50% 이상의 종양 세포)을 갖는 개체에서 발생되었고, 2명의 환자는 요법을 계속하였다. 이들 결과를 고려하면, 확장 코호트는 현재 FRα 중간 및 높은 발현 환자에 대해 풍부하게 등록되어 있고, 낮은 발현 환자 이상으로 그들의 반응성을 제공한다. 이를 또한 도 1a 내지 도 1c에 나타낸다.
연구의 이런 연접에서의 결론은 머베툭시맙 소라브탄신의 3상 단일요법 용량이 전체 용량 펨브롤리주맙과 용이하게 조합되었고, 약물 조합물이 백금 내성 난소암을 가진 환자에서 바람직한 내약성 및 유망한 효능 신호를 입증한다는 것이다. 이상 사례 프로파일은 관리 가능하며, 각각의 제제의 공지된 사건 프로파일에 기반하여 예상한 바와 같았다. 데이터는 또한 이런 심하게 치료된 암 집단(전신 요법의 중간 4.5 이전 선)에서 반응의 유망한 조기 증거를 나타내었다. 중간 또는 높은 FRα 발현을 갖는 환자의 하위집단에서, 확인된 ORR은 63%였고, 중간 PFS(무진행 생존)는 8.6개월이었다. 이들 데이터는 백금-내성 질환의 상황에서 이 조합을 추가로 평가하기 위해 중간/높은 종양 FRα 발현 수준과 함께 확장 코호트에서 총 35명의 환자의 진행 중인 등록을 뒷받침한다.
* * *
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 부문(발명의 내용 및 요약 부문은 아님)은 청구범위를 해석하기 위해 사용되는 것으로 의도된다는 것이 인식되어야 한다. 발명의 내용 및 요약 부문은 모두는 아니지만 하나 이상의, 본 발명자(들)에 의해 상정되는 바와 같은 본 발명의 실시형태를 제시하며, 따라서 본 발명 및 첨부되는 청구범위를 임의의 방법으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명은 구체화된 기능의 실행 및 이의 관계를 예시하는 기능적 빌딩 블록의 도움으로 위에서 기재하였다. 이들 기능성 빌딩 블록의 경계는 설명의 편리함을 위해 본 명세서에 임의로 정의되었다. 구체화된 기능 및 이의 관계가 적절하게 수행된다면, 대안의 경계가 정해질 수 있다.
구체적 실시형태의 앞서 언급한 설명은 따라서 다른 사람이 당업계의 기술 내의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이, 본 발명의 일반적 개념으로부터 벗어나는 일 없이, 이러한 구체적 실시형태를 다양한 적용을 위해 용이하게 변형하고/하거나 적합하게 할 수 있다는 본 발명의 일반적 특성을 완전히 나타낼 것이다. 따라서, 이러한 적합화 및 변형은 본 명세서에 제시된 교시 및 가이드라인에 기반하여 개시된 실시형태의 동등물의 의미 및 범위 내인 것으로 의도된다. 본 명세서의 어구 또는 용어는 본 명세서의 용어 또는 어구가 교시 및 가이드라인에 비추어 당업자에 의해 해석되도록 설명의 목적을 위한 것이며, 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 및 범주는 임의의 위에서 기재한 예시적 실시형태로 제한되어서는 안 되지만, 다음의 청구범위 및 그들의 동등물에 따라서만 정해져야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> IMMUNOGEN, INC. MERCK SHARP & DOHME CORP. <120> ANTI-FOLR1 IMMUNOCONJUGATES AND ANTI-PD-1 ANTIBODY COMBINATIONS <130> WO/2018/213260 <140> PCT/US2018/032692 <141> 2018-05-15 <150> US 62/506,940 <151> 2017-05-16 <150> US 62/560,462 <151> 2017-09-19 <150> US 62/647,008 <151> 2018-03-23 <160> 29 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 257 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val 1 5 10 15 Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu 20 25 30 Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly 35 40 45 Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala 50 55 60 Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr 65 70 75 80 Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys 85 90 95 Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn 100 105 110 Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg 115 120 125 Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu 130 135 140 Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp 145 150 155 160 Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln 165 170 175 Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile 180 185 190 Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg 195 200 205 Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu 210 215 220 Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala 225 230 235 240 Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu 245 250 255 Ser <210> 2 <211> 771 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atggctcagc ggatgacaac acagctgctg ctccttctag tgtgggtggc tgtagtaggg 60 gaggctcaga caaggattgc atgggccagg actgagcttc tcaatgtctg catgaacgcc 120 aagcaccaca aggaaaagcc aggccccgag gacaagttgc atgagcagtg tcgaccctgg 180 aggaagaatg cctgctgttc taccaacacc agccaggaag cccataagga tgtttcctac 240 ctatatagat tcaactggaa ccactgtgga gagatggcac ctgcctgcaa acggcatttc 300 atccaggaca cctgcctcta cgagtgctcc cccaacttgg ggccctggat ccagcaggtg 360 gatcagagct ggcgcaaaga gcgggtactg aacgtgcccc tgtgcaaaga ggactgtgag 420 caatggtggg aagattgtcg cacctcctac acctgcaaga gcaactggca caagggctgg 480 aactggactt cagggtttaa caagtgcgca gtgggagctg cctgccaacc tttccatttc 540 tacttcccca cacccactgt tctgtgcaat gaaatctgga ctcactccta caaggtcagc 600 aactacagcc gagggagtgg ccgctgcatc cagatgtggt tcgacccagc ccagggcaac 660 cccaatgagg aggtggcgag gttctatgct gcagccatga gtggggctgg gccctgggca 720 gcctggcctt tcctgcttag cctggcccta atgctgctgt ggctgctcag c 771 <210> 3 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 4 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 4 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 5 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 6 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gly Thr Ser Leu Met His 1 5 10 15 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 Gln Gln Ser Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9 Gly Tyr Phe Met Asn 1 5 <210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 11 Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe 1 5 10 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 13 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 13 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 14 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 15 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 15 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 16 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 16 Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Asn Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 17 <211> 288 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln 1 5 10 15 Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp 20 25 30 Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp 35 40 45 Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val 50 55 60 Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala 65 70 75 80 Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg 85 90 95 Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg 100 105 110 Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu 115 120 125 Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val 130 135 140 Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro 145 150 155 160 Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly 165 170 175 Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys 180 185 190 Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro 195 200 205 Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly 210 215 220 Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro 225 230 235 240 Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly 245 250 255 Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg 260 265 270 Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu 275 280 285 <210> 18 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln 1 5 10 15 Leu Gly Trp Arg 20 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 19 Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Phe Met Asn 1 5 10 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 20 Asn Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 21 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 21 Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 22 Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 23 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 23 Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 24 Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 25 Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 26 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 27 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 27 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 28 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 28 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 29 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 29 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (67)

  1. 난소암, 복막암 또는 나팔관암의 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 단계를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법:
    FOLR1에 결합하는 면역접합체로서, 상기 면역접합체는 메이탄시노이드, 및 서열번호 9의 중쇄 가변 영역(VH) 상보성 결정 영역(CDR)1 서열, 서열번호 10의 VH CDR2 서열 및 서열번호 12의 VH CDR3 서열, 및 서열번호 6의 경쇄 가변 영역(VL) CDR1 서열, 서열번호 7의 VL CDR2 서열 및 서열번호 8의 VL CDR3 서열을 포함하는 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 상기 FOLR1에 결합하는 면역접합체, 및
    서열번호 20의 VH CDR1 서열, 서열번호 21의 VH CDR2 서열, 및 서열번호 22의 VH CDR3 서열, 및 서열번호 23의 VL CDR1 서열, 서열번호 24의 VL CDR2 서열 및 서열번호 25의 VL CDR3 서열을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 3의 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 5의 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 13의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 15의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메이탄시노이드는 DM4인, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 메이탄시노이드는 설포-SPDB 링커에 의해 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 연결된, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  6. 난소암, 복막암 또는 나팔관암의 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 단계를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법:
    FOLR1에 결합하는 면역접합체로서, 상기 면역접합체는 메이탄시노이드 및 (i) PTA-10772로서 미국 미생물 보존 센터(American Type Culture Collection: ATCC)에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 중쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) PTA-10774로서 ATCC에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 경쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 상기 FOLR1에 결합하는 면역접합체; 및
    서열번호 20의 VH CDR1 서열, 서열번호 21의 VH CDR2 서열, 및 서열번호 22의 VH CDR3 서열, 및 서열번호 23의 VL CDR1 서열, 서열번호 24의 VL CDR2 서열 및 서열번호 25의 VL CDR3 서열을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  7. 제6항에 있어서, 상기 메이탄시노이드는 DM4이고, 그리고 DM4는 설포-SPDB에 의해 상기 항체에 연결된, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 1 내지 10개의 메이탄시노이드 분자, 2 내지 5개의 메이탄시노이드 분자 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드 분자를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 다음의 화학적 구조를 갖는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법:
    Figure pct00027

    식 중, "Ab"는 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 면역접합체는 2 내지 5개 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드 분자를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 3주마다 1회 투여되는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 6㎎/㎏ AIBW(adjusted ideal body weight)의 용량으로 투여되는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 26의 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 27의 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 펨브롤리주맙인, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3주마다 투여되는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 200㎎의 용량으로 투여되는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 난소암은 상피 난소암인, 치료 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 난소암은 백금 내성, 재발성 또는 난치성인, 치료 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 CA125의 감소를 초래하는, 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복막암은 원발성 복막암인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 FOLR1 단백질을 발현시키는, 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 FOLR1 단백질 발현은 상기 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 면역조직화학(immunohistochemistry: IHC)에 의해 측정된, 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 적어도 1의 이형(hetero), 적어도 1의 동형(homo), 적어도 2의 이형, 적어도 2의 동형 또는 적어도 3의 이형의 염색 스코어가 상기 IHC에 의해 측정된, 치료 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 환자로부터 얻은 상기 샘플에서 세포의 적어도 25%, 적어도 33%, 적어도 50%, 적어도 66% 또는 적어도 75%는 IHC 스코어가 적어도 2인, 치료 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 환자로부터 얻은 상기 샘플에서 세포의 적어도 25%, 적어도 33%, 적어도 50%, 적어도 66% 또는 적어도 75%는 IHC 스코어가 적어도 3인, 치료 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 환자는 FRα 양성인 것으로 결정된, 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, FRα 양성은 10× 이하의 현미경 대물렌즈에서 눈에 보이는 FOLR1 막을 갖는 적어도 50%의 종양 세포를 포함하는, 치료 방법.
  29. 제23항에 있어서, 상기 환자로부터 얻은 상기 샘플에서 세포의 적어도 25%는 IHC 스코어가 적어도 2인, 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 샘플에서 세포의 적어도 25% 내지 49% 이하는 IHC 스코어가 적어도 2인, 치료 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 샘플에서 세포의 적어도 50% 내지 74% 이하는 IHC 스코어가 적어도 2인, 치료 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 샘플에서 세포의 적어도 75% 내지 100% 이하는 IHC 스코어가 적어도 2인, 치료 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PD-L1을 발현시키는, 치료 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질환의 정의를 충족시키는 적어도 하나의 병변을 갖는, 치료 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체 및 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 별개의 약제학적 조성물에서 순차적으로 투여되는, 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 면역접합체는 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 전에 투여되는, 치료 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 정맥내로 또는 복강내로 투여되는, 치료 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 정맥내로 투여되는, 치료 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 제1선 요법(first-line therapy)인, 치료 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 제2선 요법인, 치료 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 제3선 요법 또는 제3선보다 이후의 요법인, 치료 방법.
  42. 제1항 내지 제38항, 제40항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 백금 화합물, 탁산, 베바시주맙, PARP 저해제 또는 이들의 조합물로 이전에 치료된 적이 있는, 치료 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 원발성 백금 난치성인, 치료 방법.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 백금 내성인, 치료 방법.
  45. 제1항 내지 제18항 및 제20항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 백금 민감성인, 치료 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전이성(metastatic) 또는 진행성(advanced)인, 치료 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께 상기 면역접합체의 투여는 상기 면역접합체 단독 또는 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독의 투여보다 더 큰 치료적 이점을 생성하는, 치료 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 접합체와 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 상기 면역접합체 단독 또는 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독의 투여보다 더 많은 독성을 생성하지 않는, 치료 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 스테로이드를 투여하는 단계를 더 포함하는, 치료 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 스테로이드는 상기 면역접합체의 투여 전에 투여되는, 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 스테로이드는 상기 면역접합체 투여의 약 30분 전에 투여되는, 치료 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 코티코스테로이드인, 치료 방법.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 덱사메타손인, 치료 방법.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 경구로, 정맥내로 또는 이들의 조합으로 투여되는, 치료 방법.
  55. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 점안액으로서 투여되는, 치료 방법.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점안액은 윤활 점안액인, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 아세트아미노펜, 다이펜하이드라민 또는 이들의 조합물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  58. 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법으로서, 난소암, 복막암 또는 나팔관암의 치료가 필요한 상기 환자에게 FOLR1에 결합하는 6㎎/㎏ AIBW의 면역접합체 및 200㎎의 펨브롤리주맙을 투여하는 단계를 포함하되,
    FOLR1에 결합하는 상기 면역접합체는 설포-SPDB 링커에 의해 상기 메이탄시노이드 DM4에 연결된 항체를 포함하고, 상기 항체는 (i) 서열번호 13의 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 15의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  59. 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법으로서, 난소암, 복막암 또는 나팔관암의 치료가 필요한 상기 환자에게 FOLR1에 결합하는 6㎎/㎏ AIBW의 면역접합체 및 200㎎의 펨브롤리주맙을 투여하는 단계를 포함하되,
    FOLR1에 결합하는 상기 면역접합체는 설포-SPDB 링커에 의해 상기 메이탄시노이드 DM4에 연결된 항체를 포함하며, 상기 항체는 (i) PTA-10772로서 미국 미생물 보존 센터(ATCC)에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 중쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) PTA-10774로서 ATCC에 의해 기탁된 플라스미드에 의해 암호화된 경쇄의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 면역접합체는 1 내지 10, 2 내지 5 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  61. 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 면역접합체는 다음의 화학적 구조를 갖는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법:
    Figure pct00028

    식 중, "Ab"는 항-FOLR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 나타낸다.
  62. 제61항에 있어서, 상기 면역접합체는 2 내지 5 또는 3 내지 4개의 메이탄시노이드를 포함하는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  63. 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 세포의 적어도 25%는 FOLR1 IHC 스코어가 적어도 2인, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  64. 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체 및 상기 펨브롤리주맙은 정맥내로 투여되고, 상기 면역접합체는 상기 펨브롤리주맙 전에 투여되는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  65. 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드는 상기 면역접합체의 투여 전에 투여되는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  66. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 난소암, 상기 복막암 또는 상기 나팔관암에 대해 중간 또는 높은 FRα 발현을 갖는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 FOLR1 양성 상태를 갖는, 난소암, 복막암 또는 나팔관암을 가진 환자의 치료 방법.
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