KR20190137860A - 간 x-수용체 (lxr) 조절제 - Google Patents

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KR20190137860A
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크리스티안 게게
만프레트 비르켈
에바 함부르크
울리히 도이슐레
클라우스 크레모져
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페넥스-에프엑스알 게엠베하
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Abstract

본 발명은 간 X수용체 (LXRa 및/또는LXRb)에 결합 하고 바람직하게는 LX의 역 작용제(inverse agonist)로서 작용하는 설폰아마이드-(sulfonamide-), 설핀아마이드-(sulfinamide-) 또는 설폰이미드아마이드 (sulfonimidamide)를 함유하는 화합물에 관한 것이다.

Description

간 X-수용체 (LXR) 조절제
본 발명은 간 X-수용체(LXR) 조절제인 새로운 화합물들 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관련 된 것이다. 본 발명은 더 나아가 상기 화합물을 간 X-수용체의 조절과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하는 용도와 관련 된다.
배경기술 (Background)
간 X 수용체들, LXRa (NR1H3) 및 LXRb (NR1H2), 는 핵 수용체 단백질 상과 (superfamily)의 멤버들이다. 이 수용체 둘 다는 레티노이드 X 수용체 (Retinoid　X　Receptor) (RXRa, b 또는 g) 와 이질이량체 복합체(heterodimer complex)를 형성하며 LXR 반응 유전자들의 프로모터 부위에 위치 해 있는 LXR 반응 요소(respons element) (예를 들어, DR4-형 요소) 에 결합한다. 이 두 수용체는 옥시스테롤(oxysterols)과 같은 또는 데스모스테롤(desmosterol) 과 같은 콜레스테롤 생합성 경로의 중간 물질과 같은 리간드에 결합 하여 생리적으로 조절되는 전사 인자들 (transcription factor)이다. 리간드가 없을 때는 LXR-RXR 이질이량체 (heterodimer)는 NCOR1과 같은 억제 보체(co-repressor)와 복합체로서 DR4-타입 요소에 결합된 채로 남아 있어, 해당하는 타겟 유전자들을 억제하는 결과를 가져 오는 것으로 믿어지고 있다. 옥시스테롤 또는 위에서 언급된 스테로이드 중간체 와 같은 내부적인 것, 또는 합성적, 약리적인 리간드인 작용제 리간드와 결합 했을 때는, 이질이량체(heterodimer)의 구조가 변경되어, 억제 보체(co-repressor) 단백질을 방출하게 되며 및 NCOA1 (SRC1)와 같은 보조활성인자(co-activator) 단백질을 유입(recruitment)시켜, 해당하는 타겟 유전자들을 전사적으로 자극시키는 결과를 가져 온다. LXRb이 대부분의 조직에서 발현되는 반면에, LXRa은 간, 내장 지방 조직 및 대식세포(macrophage)와 같은 세포에 좀더 선택적으로 발현 된다. LXRa 또는 LXRb 의 mRNA 또는 단백질 수준의 상대적인 발현은 같은 종의 다른 조직 사이에서 또는 주어진 조직의 다른 종 사이에서 다를 수 있다. LXR's 의 조절은 콜레스테롤의 이동을 역전 시킨다, 즉, 대식세포에 있는 ABCA1 및 ABCG1 및 간과 내장에 있는 ABCG5 및 ABCG8과 같은 타겟 유전자들의 전사 조절을 통하여 조직-결합된 말초 콜레스테롤을 HDL로 이동 시키고 및 여기서부터 담즙 및 변으로 이동 시킨다. 이는 LXR 작용제의 식이 LDLR-KO 생쥐 모델 (dietary LDLR-KO mouse model)에서의 항-동맥경화 형성(anti-atherogenic) 활성을 설명한다. 그러나, LXRs 은 LXR 작용제로 오랜 동안 치료한 후에 관찰된 간 지방증 (liver steotosis)의 원인이 되는 지방합성에 관련되는 유전자들 (예를 들어, SREBF1, SCD, FASN, ACACA) 의 전사도 또한 조절한다. 간 지방증의 부담은 동맥경화증 치료를 위한 비-선택성 LXR 작용제의 개발에 주 장애 요소로 간주 된다.
비-알코올성 지방 간 질병 (Non-alcoholic fatty liver disease) (NAFLD)은 간에서의 대사성 증상의 징후로 간주 되며 NAFLD 는 전 세계적으로 전염 병에 해당하게 되었다(Marchesini et al., Curr. Opin. Lipidol. 2005;16:421). NAFLD의 병리는 양성 및 가역성 지방증에서부터 섬유화, 간경화 및 잠재적으로 더 나아가 간세포 종양으로 발전 될 수 있는 지방간염 (steatohepatitis) (비알콜성 지방간염, NASH)의 범위에 있다. 고전적으로, NAFLD 에서 NASH 로의 진전을 묘사하는 데는 간 지방증 (liver steatosis) 을 염증 및 간 손상을 초래하는 두 번째 시그날(외적인 또는 내적인) 에 대한 민감성을 나타내기 시작하게 하는 첫 단계로서 간주하는 두 단계 모델이 사용 되고 있다(Day et al., Gastroenterology 1998;114:842).
주목할 만하게, LXR 발현은 지방의 축적의 정도는 물론, NAFLD 환자들에서 간 염증 및 섬유화와 상관 관계가 있음을 보여 주었다 (Ahn et al., Dig. Dis. Sci. 2014;59:2975). 더 나아가, 혈청 및 간의 데스모스테롤의 수준이 NASH를 가진 환자에서는 증가하나 단순한 간 지방증인 사람에서는 증가하지 않는다. 데스모스테롤은 강력한 내부 LXR 작용제로서 규명이 되었다 (Yang et al., J. Biol. Chem. 2006;281:27816). NAFLD/NASH환자들은 그러므로, 이들 환자들의 간에서 관찰된 증가된 LXR 활성을작은 분자의 길항제 또는 LXRs' 의 활성을 차단하는 역 작용제 (inverse agonist)를 통해 차단함으로서 혜택을 입을 수 있다. 이렇게 하는 동안 이러한 조직들 또는 세포에서 LXR에 의해 주관이 되는 항-동맥경화성 역 콜레스테롤 수송의 방해를 피하기 위하여 그러한 LXR 길항제들 또는 역 작용제들이 말초 조직들 또는 대식 세포에 있는 LXRs을 방해 하지 않도록 하는 것이 고려 될 필요가 있다.
특정한 논문들(예를 들어, Peet et al., Cell 1998;93:693 and Schultz et al., Genes Dev. 2000;14:2831)에서는 LXRa의 역할, 특히, 지방합성의 촉진 및 이로서 간에서의 NAFLD의 확립에서의 역할에 대하여 초점을 맞추고 있다. 이들은 간 지방증에는 주로 LXRa 이 관련이 있으며, 그러므로 LXRa-특이 길항제 또는 역 작용제가 단지 간 지방증 치료에는 충분하거나 또는 바람직 할 수 있다는 것을 제시 한다. 이들 데이터들은, 그러나, 고-지방 식이요법에서 지방증의 전개의 감수성에 대한 LXRa, LXRb 또는 이들 이중 넉-아웃 (knock-out) 과 야생형 생쥐를 비교 하여서만 생성 되었다. 이들은 쥐 간에 반하여 인간 에서의 LXRa 및 LXRb의 상대적인 발현 수준의 주 된 차이를 고려 하지 않았다. LXRa가 설치류의 간에서 주된 LXR 서브타입(subtype)인 반면에, LXRb 는 사람의 간에서 LXRa에 비교하여, 더 높지는 않더라도, 거의 같은 양으로 발현 된다. 이는 LXRb 의 선택적인 작용제를 사람의 임상 1 상 연구 (phase 1 clinical study) (Kirchgessner et al., Cell Metab. 2016;24:223)에서 테스트하여 보여 주였으며 인간 LXRa를 활성화 시키지는 않는 것으로 보였지만 강한 간 지방증을 유도하는 결과를 보여 주었다.
그러므로 NAFLD 또는 NASH를 치료하기 위해 디자인된 LXR 조절제는 특별한 LXR 서브타입 (subtype)에 대한 강한 선호도를 갖지 않는 것이 바람직 할 것 이라고 가정 할 수 있다. 만약 그러한 화합물의 약동학적 프로화일이 LXRs 둘 다를 임상에 사용하는데 커버하기 위한 충분한 간 노출 및 체류 시간을 분명히 확실하게 한다면, 어느 정도의 LXR 서브타입 선택성은 허락될 수 있다
요약하여, NAFLD 또는 NASH와 같은 질병들의 치료는 간-선택적인 양상으로 LXRs를 차단하는 LXR 조절제들이 필요하며 및 이는 그러한 LXR 조절제에 내재 되어야 만 하는 간친화적 약동학 및 조직 분포 성질을 통해 달성 될 수 있다.
종래 기술 (Prior Art)
WO2009/040289는 화학식 (A)의 새로운 바이아릴 설폰아미이드(biaryl sulfonamides)를 LXR 작용제(agonists)로서 서술한다.
Figure pct00001
상기, Y 는 (헤테로)아릴 ((hetero)aryl))으로부터 선택 된다; 선택적으로 할로겐 (halogen), (풀루오로) 알킬 ((fluoro)alkyl)) 또는 O-(풀루오로)알킬 ((O-(fluoro)alkyl))로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
R1 은 (풀루오로) 알킬 ((fluoro)alkyl)), (헤테로)아릴 ((hetero)aryl)), (헤테로)아릴-알킬 ((hetero)aryl-alkyl)), 사이클로알킬 (cycloalkyl), 사이클로알킬-알킬 (cycloalkyl-alkyl)로 부터 선택된다;, 상기 (헤테로)아릴 및 사이클로알킬은 선택적으로 할로겐, CN, (풀루오로) 알킬, O-(풀루오로)알킬, 알킬-O-CO 또는 페닐(phenyl)로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
R2 는 알킬, 알킬-O-알킬, 알킬-O-CO-알킬, NH2CO-알킬, 사이클로알킬, (헤테로) 사이클로알킬-알킬, (헤테로)아릴-알킬, 또는(헤테로)아릴-CO 로부터 선택 된다, 상기 (헤테로)아릴 및 (헤테로) 사이클로알킬은 선택적으로 할로겐, CN, (풀루오로) 알킬, O-(풀루오로)알킬 및 알킬-O-CO로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
R3 는 (헤테로)아릴 이며, 이는 알킬-SO2-, NR2-SO2-, 알킬-SO2-NR- 또는NR2-SO2-NR-로 치환되며 및 상기 (헤테로)아릴은 선택적으로 할로겐, CN, HO-알킬-, (풀루오로) 알킬, O-(풀루오로)알킬 및 알킬-O-CO로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 치환 되며;
R 은 H 및 알킬로부터 선택 된다.
현저하게, 거의 모든 실시예들은 필요로 하는 R3 치환기로서 MeSO2-그룹을 갖는다. 본 출원서의 청구항들에 가장 가까운 실시예들은 (A1) 에서 (A3)이다.
Zuercher 등은 3차 설폰아마이드 (tertiary sulfonamide) GSK2033 를 첫번째 강력한, 세포-활성LXR 길항제로서 서술 한다(J. Med. Chem. 2010;53:3412). 나중에, 이 화합물은 많은 다른 핵 수용체들을 타겟팅 하는 상당한 정도의 복잡성을 보이는 것으로 보고 되었다 (Griffett and Burris, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016;479:424). 모든 강력한 실시예들은 MeSO2-그룹을 가지며 및 또한 설폰아마이드의 SO2-그룹은 효력을 위해 필요한 것으로 보인다. GSK2033은 쥐 및 사람의 간 마이크모좀 에세이에서 빠른 배설(clearance) (Clint >1.0 mL/min/mg prot)을 보이며 이 GSK2033의 빠른 간 대사는 생체 내에서의 사용을 배제한다. 그러므로 GSK2033 는 LXR의 세포적 연구에서 화학적 프로브로 만 유용하다.
Figure pct00002
WO2014/085453는 상기 GSK2033 의 구조에 추가하여 구조 (B)의 LXR 역 작용제(inverse agonist)의 작은 분자의 제조를 서술 한다.
Figure pct00003
상기, R1은 (할로)알킬((halo)alkyl)), 사이클로알킬, (할로)알콕시 ((halo)alkoxy)), NO2, OR, SOqR , CO2R, CONR2, OCONR2, NRCONR2, -SO2알킬(-SO2alkyl), -SO2NR-알킬(-SO2NR-alkyl), -SO2-아릴(-SO2-aryl), -SO2NR-아릴(-SO2NR-aryl), 헤테로사이크릴(heterocyclyl), 헤테로사이크릴-알킬 (heterocyclyl-alkyl) 또는 N- 및 C-결합된 테트라조일 (N- and C-bonded tetrazoyl)로 구성 된 그룹으로부터 선택된다;
R 은 H, (할로)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, (헤테로)아릴, (헤테로)아릴-알킬, 헤테로사이크릴 또는 헤테로사이크릴-알킬로 부터 선택된다;
n 은 1 내지 3으로부터 선택되고 및 q 는 0 내지 2로부터 선택 된다;
X는 N 또는 CH 로부터 선택 된다;
R2 는 알킬, 알케닐 (alkenyl), 알키닐(alkynyl), 사이클로알킬, 알킬-C(=O)O-알킬 ((alkyl-C(=O)O-alkyl)), 아릴-알킬-C(=O)O-알킬((aryl-alkyl-C(=O)O-alkyl)), 아릴-알킬-O-C(=O)-알킬((aryl-alkyl-O-C(=O)-alkyl)), (헤테로)아릴, (헤테로)아릴-알킬, 헤테로사이크릴(heterocyclyl) 또는 헤테로사이크릴-알킬(heterocyclyl-alkyl)로부터 선택 된다, 상기 모든 R2 잔기들은 0 내지 3 J-그룹으로 치환된다.
R3는 알킬, (헤테로)아릴 또는(헤테로)아릴-알킬로부터 선택되며, 상기 모든 R3 잔기는 0 내지 3 J-그룹으로 치환되며; 및
J 는 (할로)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이크릴, (헤테로)아릴, 할로알콕시 (haloalkyoxy), 할로(halo), CN, NO2, OR, SOqR , CO2R, CONR2, O-CO2R, OCONR2, NRCONR2 또는 NRCO2R 로부터 선택 된다.
본 출원서로부터의 다음의 화합물이 특히, 같은 그룹의 발명자/저자들로 부터 발행된 어떤 논문들에 더 서술된다: SR9238는 비경구로 투여 될 때 간 지방증을 억제하는 간 선택적인 LXR 역 작용제 (inverse agonist)로서 서술 된다 (Griffett et al., ACS Chem. Biol. 2013;8:559). SR9238의 에스터 비누화 후(ester saponification), LXR 불활성 산 유도체인 SR10389가 형성 된다. 이 화합물은 그 후 전신적인 노출이 된다. 추가로, SR9238은 비경구로 투여 후에 NASH 모델에서 섬유화를 또한 억제 한다는 것이 서술 되었다 (Griffett et al., Mol. Metab. 2015;4:35). 관련된 SR9243로 호기성 해당작용 (aerobic glycolysis) (와브르그 효과, Warburg effect) 및 지방합성이 서술 되었다 (Flaveny et al., Cancer Cell 2015;28:42).
놀랍게도, 이 모든 유도체들은 바이페닐 부분(biphenyl portion)에 메틸 설폰 그룹을 가지며, WO2014/085453 에서 보여준SAR은, 다른 잔기에 ((예를 들어, -CN, -CONH2, N-연결된 테트라조일(N-linked tetrazoyl))의해 대체 되거나 또는 방향이 바뀐 MeSO2-그룹은 LXR 효력이 열등하다고 제시 한다. 보여준 모든 화합물들에 대하여, 구강 생체이용율은 보고되지 않았다.
실험 부분에서 보여준 대로, 우리는 중성 설폰아마이드 (neutral sulphonamide) GSK2033및 SR9238 이 구강으로의 생체이용율이 없으며 간 선택적이란 것을 확인 했다. 그외에, SR9238에 있는 에스터가 쪼개질 때는 포믹 에시드 SR10389 이 LXR 에 불활성이다.
WO2002/055484 는 구조 (C) 의 작은 분자의 제조를 서술하며, 이는 저밀도 지방단백질 (low-density lipoprotein) (LDL) 수용체의 양을 증가 시키는데 사용될 수 있으며 및 고지질혈증 (hyperlipidemia), 아테롬성동맥경화증 (atherosclerosis) 또는 당뇨병 (diabetes mellitus)을 치료하기 위한 혈중 지방 억제제로서 유용하다. 모든 실시예들에서, 산성적 기능은 (acidic function) 은 디아릴 잔기 (diaryl moiety)의 파라-위치(para-position)에서 발견 될 수 있다. 가장 가까운 실시예들은 (C1) 및 (C2)이다.
Figure pct00004
화학식 (C)의 구조가 청구 되었으며, 상기 A 및 B는 독립적으로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-멤버 방향족 링을 대표한다;
R1, R2 및R3 는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 탄화수소(hydrocarbon) 그룹 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로부터 선택 된다;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 하나의 결합 또는 선택적으로 치환된 이가 (divalent) 탄화수소(hydrocarbon) 그룹으로부터 선택된다;
Y 는 -NR3CO-, -CONR3-, -NR3-, -SO2-, -SO2R3- 또는 -R3-CH2-로부터 선택되며;
Z 는-CONH-, -CSNH-, -CO- 또는 -SO2-로부터 선택되며;
Z는 -CONH-, -CSNH-, -CO- 또는 -SO2-로부터 선택되며; 및
Ar 은 선택적으로 치환된 사이클릭 탄화수소 그룹 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로부터 선택 된다;
WO2006/009876 는 단백질 타이로신 포스파타아제 (tyrosine phosphatases)의 활성을 조정하는 화학식 (D)의 화합물을 서술한다.
Figure pct00005
상기, L1, L2, L3 는 독립적으로 한 결합 또는 알킬렌(alkylene), 알케닐렌(alkenylene), 알키닐렌(alkynylene), 사이클로알킬렌(cycloalkylene), 옥소사이클로알킬렌(oxocycloalkylene), 아미도사이클로알킬렌 (amidocycloalkylene), 헤테로사이킬렌(heterocyclylene), 헤테로아릴렌(heteroarylene), C=O, 설포닐(sulfonyl), 알킬설포닐(alkylsulfonyl), 알케닐설포닐(alkenylsulfonyl), 알키닐설포닐(alkynylsulfonyl), 아마이드(amide), 카복사아미도(carboxamido), ?킬아마이드(alkylamide), 알킬카복시아미도(alkylcarboxamido) 및 알콕시옥소(alkoxyoxo)로부터 선택된 선택적으로 치환된 그룹으로부터 선택된다;
G1, G2, G3은 독립적으로 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 아릴(aryl), 알크아릴(alkaryl), 아릴알킬(arylalkyl), 알크아릴알킬(alkarylalkyl), 알케닐아릴(alkenylaryl), 알킬설포닐(alkylsulfonyl), 알케닐설포닐 (alkenylsulfonyl), 알키닐설포닐 (alkynylsulfonyl), 아미도(amido), 알킬아미노(alkylamino), 알킬아미노아릴(alkylaminoaryl), 아릴아미노(arylamino), 아미노알킬(aminoalkyl), 아미노아릴(aminoaryl), 알콕시(alkoxy), 알콕시아릴(alkoxyaryl), 아릴옥시(aryloxy), 알킬아미도(alkylamido), 알킬카복사아미도(alkylcarboxamido), 아릴카복사아미도 (arylcarboxamido), 알콕시옥소 (alkoxyoxo), 바이아릴(biaryl), 알콕시옥소아릴 (alkoxyoxoaryl), 아미도사이클로알킬(amidocycloalkyl), 카복시알킬아릴 (carboxyalkylaryl), 카복시아릴(carboxyaryl), 카복시아미도아릴(carboxyamidoaryl), 카복사아미도(carboxamido), 시아노알킬(cyanoalkyl), 시아노알케닐(cyanoalkenyl), 시아노바이아릴(cyanobiaryl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 사이클로알킬옥소(cycloalkyloxo), 사이클로알킬아미노아릴(cycloalkylaminoaryl), 할로알킬(haloalkyl), 할로알킬아릴(haloalkylaryl), 할로아릴(haloaryl), 헤테로사이크릴(heterocyclyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 하이드록시알킬아릴(hydroxyalkylaryl) 및 설포닐(sulfony)l로부터 선택되며; 상기 각 잔기는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시옥소, 알킬티아(alkylthia), 아미노, 아미도, 아릴아미노, 아릴옥시, 알킬아미노, 알킬설포닐, 알킬카복시알킬포스포나토(alkylcarboxyalkylphosphonato), 아릴카복사아미도(arylcarboxamido), 카복시(carboxy), 카복시옥소(carboxyoxo), 카복시알킬(carboxyalkyl), 카복시알킬옥사(carboxyalkyloxa), 카복시알케닐(carboxyalkenyl), 카복시아미노(carboxyamido), 카복시하이드록시알킬(carboxyhydroxyalkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아미도(amido), 시아노(cyano), 시아노알케닐(cyanoalkenyl), 시아노아릴(cyanoaryl), 아미도알킬(amidoalkyl), 아미도알케닐(amidoalkenyl), 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 할로알킬설포닐(haloalkylsulfonyl), 헤테로사이크릴(heterocyclyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl), 헤테로아릴알콕시(heteroarylalkoxy), 하이드록실(hydroxyl), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), 하이드록시아미노(hydroxyamino), 하이드록시이미노(hydroxyimino), 헤테로아릴알킬옥사(heteroarylalkyloxa), 니트로(nitro), 포스포나토(phosphonato), 포스포나토알킬(phosphonatoalkyl) 및 포스포나토 할로알킬(phosphonatohaloalkyl) 로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 선택적으로 치환된다.
아주 넓은 범위의 가능한 치환기들로부터 화합물 (D1) 및 (D2) 가 본 발명의 범위와 가장 가깝다. 보여준 모든 실시예들은 분자의 비-바이아릴 파트에 산성적 잔기를 가지고 있다.
오늘날까지 수 많은 LXR 조절제들이 공개 되었지만, 아직도 개량된 조절제들을, 특히 분명한 간선택성을 지닌 LXR 역 작용제(LXR inverse agonists)를, 내 놓을 필요가 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 분명한 간 선택성을 지닌 개량된 LXR 조절제를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I)
Figure pct00006
이들의 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 호변체 (tautomer), N-옥사이드 (N-oxide), 용매화합물(solvate), 전구약물(prodrug) 및 약학적으로 허용가능한 염에 따른 화합물과 관련되며,
상기 A, B, C, D, W, X, Y, Z, R1 에서 R4 및 m은 청구항 1에서 정의 된다.
우리는 카복실산(carboxylic acid) 또는 카복실산 동배체(carboxylic acid isoster) (see e.g. Ballatore et al., ChemMedChem 2013;8:385, Lassalas et al., J. Med. Chem. 2016;59:3183) 가 (GSK2033)의 메틸설폰 잔기에 고유결합적으로 묶이거나 또는 (GSK2033) 의 메틸설폰이 다른 카복실산 또는 카복실산 동배체-포함하는 잔기로 대체 되었을 때, 놀랍게도 강력하고, 구강으로 생체 이용율이 있는 간 선택성을 가진 LXR 조절제를 발견 했다. 본 발명의 화합물들은 산성 잔기가 없는 알려진 LXR-조절제에 비교하여 비슷한 또는 더 나은 LXR 역 작용제적 (inverse agonistic), 길항적 (antagonistic) 또는 작용제적(agonistic) 활성을 지닌다. 더 나아가, 본 발명의 화합물들은 구강으로 투여 된 후에 유리한 간/혈액-비율을 보여 말초 대식세포에서 있는 LXR에 의해 지배되는 항-아테롬동맥경화성 역 콜레스테롤 전송의 방해를 피할 수 있다. 산성 잔기의 ((또는 이의 생체 동배체 (bioisoster)) 병합은 추가의 계수들, 예를 들어, 마이크로좀 안정성, 용해도 및 지질친화성, 을 추가적으로 유리한 벙법으로 개선 시킬 수 있다.
그러므로, 본 발명은 더 나아가 화학식 (I)에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 더 나아가 화학식 (I)에 따른 화합물의 LXR에 의해 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료에의 용도에 관한다.
따라서, 본 발명은 비-알코올성 지방 간 질병 (non-alcoholic fatty liver disease), 비-알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis), 비만(obesity), 인슐린 저항성(insulin resistance), 제2형 당뇨병(type II diabetes), 대사성 증후군(metabolic syndrome), 암(cancer), 바이러스성 심근염(viral myocarditis), 및 C형 간염 바이러스 감염 (hepatitis C virus infection) 의 예방 및/또는 치료에 관련 한다.
발명의 상세한 서술(Detailed description of the invention)
화학식 (I)로 대표되는 구조 패턴을 따르는 화합물들,
Figure pct00007
이들의 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 호변체 (tautomer), N-옥사이드 (N-oxide), 용매화합물(solvate), 전구약물(prodrug) 및 약학적으로 허용할 만한 염으로 간선택성과 연관되어 바람직한 성질을 가진 LXR 조절제를 얻을 수 있다.
R1, R2 은 독립적으로 H 및 C1-4-알킬 (C1-4-alkyl)로부터 선택 되며,
알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬 (C1-4-alkyl), 할로-C1-4-알킬 (halo-C1-4-alkyl), O-C1-4-알킬 (O-C1-4-alkyl) 및 O-할로-C1-4-알킬 (O-halo-C1-4-alkyl) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다;
또는 R1 및 R2 은 함께 옥소(oxo), 3- 내지 6-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬 이며,
사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬 (C1-4-alkyl), 할로-C1-4-알킬 (halo-C1-4-alkyl), O-C1-4-알킬 (O-C1-4-alkyl), O-할로-C1-4-알킬 (O-halo-C1-4-alkyl) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되거나;
또는 R1 및 링 C 로부터 인접한 잔기는 포화된 또는 부분적으로 포화된 5- 내지 8-멤버의 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지8-멤버 헤테로사이클로알킬을 형성 하며,
상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬 (C1-4-alkyl), 할로-C1-4-알킬 (halo-C1-4-alkyl), O-C1-4-알킬 (O-C1-4-alkyl), 및 O-할로-C1-4-알킬 (O-halo-C1-4-alkyl) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
R3, R4은 H, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된다;
알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬 할로-C1-4-알킬 O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다;
또는 R3 및 R4 는 함께 옥소(oxo), 3- 내지 6-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬 이며,
사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
또는 R3 및 링 B로부터 인접한 잔기는 부분적으로 포화된 5- 내지 8-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-멤버 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
Figure pct00008
는 3-내지 10-멤버 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3-내지 10-멤버 헤테로사이클로알킬, 6- 또는 10-멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐(halog), CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR51 (C0-6- alkylene OR51), C0-6-알킬렌-(3- 내지6-멤버- 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR51, C0-6-알킬렌-NR51S(O)2R51, C0-6-알킬렌-S(O)2NR51R52, C0-6-알킬렌-NR51S(O)2NR51R52, C0-6-알킬렌-CO2R51, C0-6-알킬렌-O-COR51, C0-6-알킬렌-CONR51R52, C0-6-알킬렌-NR51-COR51, C0-6-알킬렌-NR51-CONR51R52, C0-6-알킬렌-O-CONR51R52, C0-6-알킬렌-NR51-CO2R51및C0-6-a-알킬렌-NR51R52로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 치환기로 치환 된다,
알킬, 알킬렌 (alkylene), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬 (halo-C1-4-alkyl), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 치환기로 치환된다;
및 상기 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 두 개의 인접한 치환기는 O, S또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8-멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다.
Figure pct00009
는 6- 또는 10-멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
상기 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐(halogen), CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR61, C0-6-알킬-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- to 6-멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR61, C0-6-알킬렌-NR61S(O)2R61, C0-6-알킬렌-S(O)2NR61R62, C0-6-알킬렌-NR61S(O)2NR61R62, C0-6-알킬렌-CO2R61, C0-6-알킬렌-O-COR61, C0-6-알킬렌-CONR61R62, C0-6-알킬렌-NR61-COR61, C0-6-알킬렌-NR61-CONR61R62, C0-6- 알킬렌-O-CONR61R62, C0-6-알킬렌-NR61-CO2R61 및 C0-6-알킬렌-NR61R62로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되며,
상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxyl), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6치환기로 치환된다;
및 상기 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 두 개의 인접한 치환기는 O, S또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지8-멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
Figure pct00010
는 3- 내지 10-멤버 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-멤버 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR71, C0-6- 알킬렌 -(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6- 멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR71, C0-6-알킬렌-NR71S(O)2R71, C0-6-알킬렌-S(O)2NR71R72, C0-6-알킬렌-NR71S(O)2NR71R72, C0-6- 알킬렌-CO2R71, C0-6-알킬렌-O-COR71, C0-6-알킬렌-CONR71R72, C0-6-알킬렌-NR71-COR71, C0-6-알킬렌-NR71-CONR71R72, C0-6-알킬렌-O-CONR71R72, C0-6-알킬렌-NR71-CO2R71, C0-6- 알킬렌-NR71R72 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다,
상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6치환기로 치환된다;
및 상기 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 두 개의 인접한 치환기는 O, S또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지8-멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
Figure pct00011
는 3- 내지 10-멤버 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-멤버 헤테로사이클로알킬, 6- 또는
10-멤버 아릴 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR81, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6- 멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR81, C0-6-알킬렌-NR81S(O)2R81, C0-6-알킬렌-S(O)2NR81R82, C0-6-알킬렌-NR81S(O)2NR81R82, C0-6-알킬렌-CO2R81, C0-6-알킬렌-O-COR81, C0-6-알킬렌-CONR81R82, C0-6-알킬렌-NR81-COR81, C0-6-알킬렌-NR81-CONR81R82, C0-6-알킬렌-O-CONR81R82, C0-6-알킬렌-NR81-CO2R81, 및 C0-6- 알킬렌-NR81R82 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다,
상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6치환기로 치환된다;
및 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 두 개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8- 멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, oxo, OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되고;
W 는 O, NR11 로부터 선택되거나 또는 없다;
링 D의 X-Y-Z 잔기는 링 C를 향한 연결에 관한 한 1,3-방향으로 연결 된다;
X 는 한 결합, C0-6-알킬렌-S(=O)n-, C0-6-알킬렌-S(=NR11)(=O)-, C0-6-알킬렌-S(=NR11)-, C0-6알킬렌-O-, C0-6-알킬렌-NR91-, C0-6-알킬렌-S(=O)2NR91-, C0-6-알킬렌-S(=NR11)(=O)-NR91- 및 C0-6-알킬렌-S(=NR11)-NR91- 으로부터 독립적으로 선택 된다;
Y 는 C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌(C2-6-alkenylene), C2-6-알키닐렌(C2-6-alkinylene), 3- 내지 8멤버 사이클로알킬렌(cycloalkylene), N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-멤버 헤테로사이클로알킬렌 (heterocycloalkylene)으로부터 선택되고,
상기 알킬렌, 알케닐렌(alkenylene), 알키닐렌(alkinylene) 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6치환기로 치환된다;
Z 는 -CO2H, -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR90, -CONR90OH,
-CONHS(=O)2R90, -NR91CONHS(=O)2R90, -CONHS(=O)2NR91R92, -SO3H, -S(=O)2NHCOR90,
-NHS(=O)2R90, -NR91S(=O)2NHCOR90, -S(=O)2NHR90, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR91R92)OH,
-P(=O)H(OH), -B(OH)2;
Figure pct00012
로부터 선택되며;
또는 X-Y-Z 는-SO3H 및 -SO2NHCOR90 로부터 선택된다;
또는 X 가 결합이 아닐 때는 그러면 Z는 추가로-CONR91R92, -S(=O)2NR91R92,
Figure pct00013
로부터 선택될 수 있다;
R11 은 H, CN, NO2, C1-4-알킬, C(=O)-C1-4-알킬, C(=O)-O-C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C(=O)-할로-C1-4-알킬 및 C(=O)-O-할로-C1-4-알킬 로부터 선택되고;
R51, R52, R61, R62, R71, R72, R81, R82는 H 및 C1-4-알킬으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3치환기로 치환된다;
또는 R51 및 R52, R61 및 R62, R71 및 R72, R81 및R82 는, 각각, 이들이 붙어있는 질소 와 함께 묶였을 때 탄소 원자를 함유하는 및 선택적으로 O, S, 또는N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-멤버 링을 완성한다; 및 상기 새로 형성된 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다;
R90 는 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다;
R91, R92 는 H 및C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다;
또는 R91 및 R92 는 이들이 붙어있는 질소와 함께 묶였을 때 탄소 원자 함유하는 및 선택적으로 O, S, 또는N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-멤버 링을 완성하고; 및 상기 새로 형성된 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다;
n 및 m 은 0 내지 2 로부터 독립적으로 선택된다.
위의 또는 다음의 실시양태의 어느 것과 조합된 한 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 는 H 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다;
또는 R1 및 R2는 함께 옥소(oxo), 3-내지 6-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬 이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 치환 되지 않거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다;
또는 R1 및 링 C로부터의 인접한 잔기는 포화된 또는 부분적으로 포화된 5- 내지 8-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5-내지 8-멤버 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환 되지 않거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 어느 것과 조합한 좀 더 바람직한 실시양태에서는 R1 및 R2 는 H 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬은 치환 되지 않거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 어느 것과 조합하여 가장 바람직한 실시양태에서는, R1 및 R2 는 H 또는 Me로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태 어느 것과 조합하여 바람직한 실시양태에서는, R3 및 R4는 H 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬은 치환 되지 않거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환되거나;
또는 R3 및 R4는 함께 옥소(oxo), 3-내지 6-멤버 사이클로알킬 또는 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬 이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 치환 되지 않거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환된다;
또는 R3 및 링 B로부터의 인접한 잔기는 부분적으로 포화된 5- 내지 8-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5-내지 8-멤버 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환 되지 않거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환된다.
좀 더 바람직하게, 상기 또는 하기의 어느 실시양태와 조합하여, R3 및 R4 는 H 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 치환 되지 않거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 어느 것과 조합하여 가장 바람직한 실시양태에서는, R3 및 R4는 H 또는 Me로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태 어느 것과 조합하여 바람직한 실시양태에서는, W는 O, NR11로부터 선택 되거나, 또는 없고; 더 바람직하게 W 는 O 이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 바람직한 실시양태에서는, m은 0 내지 2 로부터 선택되고, 더 바람직하게는 m은 1 또는 2 이다. 상기 또는 하기 실시양태 어느 것과 조합하여 가장 바람직한 실시양태에서는, m은 1이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 다른 바람직한 실시양태에서는, R1, R2, R3 및 R4 는 H 또는 Me로부터 독립적으로 선택되고, 및 m은 1 이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 다른 바람직한 실시양태에서는, R1, R2, R3 및 R4 는 H 또는 Me로부터 독립적으로 선택되고, W는 O 이며 및 m은 1 이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 바람직한 실시양태에서는, R11 은 H, CN, NO2, Me, Et, C(=O)-Me, C(=O)-Et, C(=O)-O-CMe3 로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더 바람직한 실시양태에서는, R11 은 H이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더 나아간 바람직한 실시양태에서
Figure pct00014
는 3-내지 10-멤버 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3-내지 10-멤버 헤테로사이클로알킬, 6- 또는 10-멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10 멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환 되지 않거나 또는 할로겐, CN, OH, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR51, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR51, C0-6-알킬렌-NR51S(O)2R51, C0-6-알킬렌-S(O)2NR51R52, C0-6-알킬렌-NR51S(O)2NR51R52, C0-6-알킬렌-CO2R51, C0-6-알킬렌-O-COR51, C0-6-알킬렌-CONR51R52, C0-6-알킬렌-NR51-COR51, C0-6-알킬렌-NR51-CONR51R52, C0-6-알킬렌-O-CONR51R52, C0-6-알킬렌-NR51-CO2R51, C0-6-알킬렌-NR51R52, 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환되고, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy) C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환되고; 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 8-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00015
는 6- 또는 10- 멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10- 멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐 (halogen), CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR51, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR51, C0-6-알킬렌-NR51S(O)2R51, C0-6-알킬렌-S(O)2NR51R52, C0-6-알킬렌-NR51S(O)2NR51R52, C0-6-알킬렌-CO2R51, C0-6-알킬렌-O-COR51, C0-6-알킬렌-CONR51R52, C0-6-알킬렌-NR51-COR51, C0-6-알킬렌-NR51-CONR51R52, C0-6-알킬렌-O-CONR51R52, C0-6-알킬렌-NR51-CO2R51, C0-6-알킬렌-NR51R52,로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy) C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환되고; 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 8-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 좀더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00016
는 6- 또는 10- 멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10- 멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 6-멤버 아릴 및 5- 내지 6-멤버 헤테로아릴은 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지4 치환기로 치환되고, 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 6-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 풀루오로, CN, 옥소(oxo), OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 및 OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환되고; 또는 상기 10-멤버 아릴 및 8-내지 10-멤버 헤테로아릴은 비치환되거나 또는, F, Cl, CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱이 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00017
는 페닐(phenyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 나프틸(naphthyl), 벤조[b]티오펜(benzo[b]thiophene), 퀴노리닐(quinolinyl), 이소퀴노리닐(isoquinolinyl), 피라졸로[1,5-a]피리미딜(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl) 및 1,5-나프티리딜(1,5-naphthyridinyl)로 구성된 군으로부터 선택되고 상기 페닐(phenyl), 피리딜(pyridyl), 및 피리미디닐(pyrimidinyl)은 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지4 치환기로 치환되고; 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 6-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 풀루오로, CN, 옥소(oxo), OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 및 OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환되고;
또는 상기 나프틸(naphthyl), 벤조[b]티오펜(benzo[b]thiophene), 퀴노리닐(quinolinyl), 이소퀴노리닐(isoquinolinyl), 피라졸로[1,5-a]피리미딜(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl) 및 1,5-나프티리딜(1,5-naphthyridinyl)은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱이 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00018
는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 및 퀴놀리닐(quinolinyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐은 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지4 치환기로 치환되고; 또는 상기 나프틸(naphthyl) 또는 퀴놀리닐(quinolinyl)은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱이 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00019
는
Figure pct00020
로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게,
Figure pct00021
는
Figure pct00022
로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 가장 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00023
는
Figure pct00024
로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더 나아가 바람직한 실시양태에서
Figure pct00025
는 6- 또는 10-멤버 아릴 및5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은, 할로겐, CN, OH, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR61, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR61, C0-6-알킬렌-NR61S(O)2R61, C0-6-알킬렌-S(O)2NR61R62, C0-6-알킬렌-NR61S(O)2NR61R62, C0-6-알킬렌-CO2R61, C0-6-알킬렌-O-COR61, C0-6-알킬렌-CONR61R62, C0-6-알킬렌-NR61-COR61, C0-6-알킬렌-NR61-CONR61R62, C0-6-알킬렌-O-CONR61R62, C0-6-알킬렌-NR61-CO2R61, 및C0-6-알킬렌-NR61R62, 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환되고, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy) C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환되고; 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 8-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 좀더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00026
는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티오후라닐(thiofuranyl) 또는 후라닐 (furanyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티오후라닐 또는 후라닐 은 할로겐, CN, NO2, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR61, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR61, C0-6-알킬렌-NR61S(O)2R61, C0-6-알킬렌-S(O)2NR61R62, C0-6-알킬렌-NR61S(O)2NR61R62, C0-6-알킬렌-CO2R61, C0-6-알킬렌-O-COR61, C0-6-알킬렌-CONR61R62, C0-6-알킬렌-NR61-COR61, C0-6-알킬렌-NR61-CONR61R62, C0-6-알킬렌-O-CONR61R62, C0-6-알킬렌-NR61-CO2R61, C0-6-알킬렌-NR61R62, 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환되고, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy) C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환되고; 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티오후라닐 또는 후라닐 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 8-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며; 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱이 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00027
는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티오후라닐(thiofuranyl) 또는 후라닐 (furanyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티오후라닐 또는 후라닐은 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-alkyl, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CONH(풀루오로-C1-4-알킬) 및CON(C1-4-알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱이 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00028
는
Figure pct00029
로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱이 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00030
는
Figure pct00031
로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00032
는
Figure pct00033
로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 가장 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00034
는
Figure pct00035
이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더 나아가 바람직한 실시양태에서
Figure pct00036
는 3- 내지 6-멤버 사이클로알킬, 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 6- 또는 10-멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR71, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR71, C0-6-알킬렌-NR71S(O)2R71, C0-6-알킬렌-S(O)2NR71R72, C0-6-알킬렌-NR71S(O)2NR71R72, C0-6-알킬렌-CO2R71, C0-6-알킬렌-O-COR71, C0-6-알킬렌-CONR71R72, C0-6-알킬렌-NR71-COR71, C0-6-알킬렌-NR71-CONR71R72, C0-6-알킬렌-O-CONR71R72, C0-6-알킬렌-NR71-CO2R71, C0-6-알킬렌-NR71R72, 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환되고,
상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy) C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환되고; 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 8-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00037
는 페닐(phenyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아졸일(thiazolyl) 및 피리디닐(pyridinyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 티오페닐, 티아졸일, 및 피리디닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR71, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR71, C0-6-알킬렌-NR71S(O)2R71, C0-6-알킬렌-S(O)2NR71R72, C0-6-알킬렌-NR71S(O)2NR71R72, C0-6-알킬렌-CO2R71, C0-6-알킬렌-O-COR71, C0-6-알킬렌-CONR71R72, C0-6-알킬렌-NR71-COR71, C0-6-알킬렌-NR71-CONR71R72, C0-6-알킬렌-O-CONR71R72, C0-6-알킬렌-NR71-CO2R71, C0-6-알킬렌-NR71R72, 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환되고, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy) C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00038
는 페닐, 티오페닐, 티아졸일, 및 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 티오페닐, 티아졸일, 및 피리디닐은 비치환되거나 또는 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00039
는
Figure pct00040
로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00041
는
Figure pct00042
로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00043
는
Figure pct00044
로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더 나아가 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00045
는 3- 내지 6-멤버 사이클로알킬, 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 6- 또는 10-멤버 아릴 및 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR81, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버-헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR81, C0-6-알킬렌-NR81S(O)2R81, C0-6-알킬렌-S(O)2NR81R82, C0-6-알킬렌-NR81S(O)2NR81R82, 옥소(oxo), C0-6-알킬렌-CO2R81, C0-6-알킬렌-O-COR81, C0-6-알킬렌-CONR81R82, C0-6-알킬렌-NR81-COR81, C0-6-알킬렌-NR81-CONR81R82, C0-6-알킬렌-O-CONR81R82, C0-6-알킬렌-NR81-CO2R81, C0-6-알킬렌-NR81R82, 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환되고, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy) C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환되고; 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는 N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 8-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00046
는 페닐, 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl) 또는 티아졸일 (thiazoly)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 티오페닐(thiophenyl) 또는 티아졸일은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR81, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR81, C0-6-알킬렌-NR81S(O)2R81, C0-6-알킬렌-S(O)2NR81R82, C0-6-알킬렌-NR81S(O)2NR81R82, 옥소(oxo), C0-6-알킬렌-CO2R81, C0-6-알킬렌-O-COR81, C0-6-알킬렌-CONR81R82, C0-6-알킬렌-NR81-COR81, C0-6-알킬렌-NR81-CONR81R82, C0-6-알킬렌-O-CONR81R82, C0-6-알킬렌-NR81-CO2R81, C0-6- 알킬렌-NR81R82로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환 되고,
상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy) C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00047
는 페닐, 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl) 또는 티아졸일 (thiazoly)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 티오페닐(thiophenyl) 또는 티아졸일은 비치환되거나 또는 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), CN, OH, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-알킬 및 C1-3-알킬렌-OH 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00048
는 페닐 또는 피리디닐(pyridinyl) 로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 또는 피리디닐은 비치환되거나 또는 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), CN, OH, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-알킬 및 C1-3-알킬렌-OH 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00049
는
Figure pct00050
로부터 선택되고;
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00051
는
Figure pct00052
로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00053
는
Figure pct00054
로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더 나아가 바람직한 실시양태에서, 링 D위의 잔기 X-Y-Z는 링 C를 향한 연결과 관련하여 1,3-방향으로 연결된다;
X 는 한 결합, C0-6-알킬렌-S(=O)n-, C0-6-알킬렌-S(=NR11)(=O)-, C0-6- 알킬렌-S(=NR11)-, C0-6-알킬렌-O-, C0-6-알킬렌-NR91-, C0-6-알킬렌-S(=O)2NR91-, C0-6-알킬렌-S(=NR11)(=O)-NR91-, C0-6- 알킬렌-S(=NR11)-NR91- 으로부터 선택 된다;
Y 는 C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌(C2-6-alkenylene), C2-6-알키닐렌(C2-6-alkinylene), 3- 내지 6-멤버 사이클로알킬렌, 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, halo-C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, halo-C3-6-헤테로사이클로알킬, OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지6 치환기로 치환된다;
Z 는 -CO2H, -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR90, -CONR90OH, -CONHS(=O)2R90, -NR91CONHS(=O)2R90, -CONHS(=O)2NR91R92, -SO3H, -S(=O)2NHCOR90, -NHS(=O)2R90, -NR91S(=O)2NHCOR90, -S(=O)2NHR90, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR91R92)OH, -P(=O)H(OH), -B(OH)2;
Figure pct00055
로부터 선택 되고;
또는 X-Y-Z는 -SO3H 및 -SO2NHCOR90 로부터 선택되고;
또는 X 가 결합이 아닐 때는 그러면 Z 은 추가로 -CONR91R92, -S(=O)2NR91R92,
Figure pct00056
로부터 선택 될 수 있다;
R11 는 H, CN, NO2, C1-4-알킬, C(=O)-C1-4-알킬, C(=O)-O-C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C(=O)-할로-C1-4-알킬 또는 C(=O)-O-할로-C1-4-알킬로부터 선택 된다;
R90 는 C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-멤버-사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다;
R91, R92 는 H 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-멤버-사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다;
R91 및 R92는 이들이 붙는 질소와 함께 있을 때 탄소원자를 함유하는 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-멤버 링을 완성하고; 및 상기 새로 형성된 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-멤버-사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬, 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
n은 0 내지 2 로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 좀 더 바람직한 실시양태에서, X-Y-Z는
Figure pct00057
로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 좀 더 바람직한 실시양태에서,
X 는 한 결합, O, S(=O) 및 S(=O)2 로부터 선택된다;
Y는 C1-3-알킬렌, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬렌 및 3- 내지 6- 멤버 헤테로사이클로알킬렌 으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않고 또는 풀루오로(fluoro), CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환되고;
Z 는 -CO2H 및 -CONHOH로부터 선택 된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 다른 바람직한 실시양태에서
X 는 한 결합, S, S(=O) 및 S(=O)2 로부터 선택된다;
Y는 C1-3-알킬렌 또는 C3-사이클로알킬렌 으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 사이클로알킬렌은 치환 되지 않고 또는 할로 또는 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환되고;
및
Z는 -CO2H 또는 에스터 (ester) 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀더 바람직한 실시양태에서, XYZ 는
Figure pct00058
로부터 선택되고;
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 좀 더 바람직한 실시양태에서, XYZ 는
Figure pct00059
로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀 더 바람직한 실시양태에서, XYZ 는
Figure pct00060
이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 가장 바람직한 실시양태에서, XYZ 는
Figure pct00061
이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더 나아가 바람직한 실시양태에서
X 는 O, S(=O) 및 S(=O)2 로부터 선택되고;
Y 는 C1-3-알킬렌, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬렌 및 3- 내지 6- 멤버 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 치환되지 않고 또는 또는 풀루오로(fluoro), CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환되고;
Z는 -CO2H, -CONHOH, -CONR91R92, -S(=O)2NR91R92,
Figure pct00062
로부터 선택 되고;
R91, R92 는 H, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-멤버-사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
n은 0 내지 2 로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더 나아가 바람직한 실시양태에서
Figure pct00063
는
Figure pct00064
로부터 선택되고;
Figure pct00065
는
Figure pct00066
로부터 선택되고;
Figure pct00067
는
Figure pct00068
로부터 선택되고;
Figure pct00069
는
Figure pct00070
로부터 선택되고;
XYZ 는
Figure pct00071
로부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 H 또는 Me 로부터 독립적으로 선택되고;
W 는 O 이고; 및
M은 1 또는 2 로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀 더 바람직한 실시양태에서
Figure pct00072
는
Figure pct00073
로부터 선택되고;
Figure pct00074
는
Figure pct00075
로부터 선택되고;
Figure pct00076
는
Figure pct00077
로부터 선택되고;
Figure pct00078
는
Figure pct00079
로부터 선택되고;
XYZ 는
Figure pct00080
로부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4 는 H 또는 Me으로부터 독립적으로 선택되고;
W 는 O 이고; 및
m 은 1 또는 2로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀 더 바람직한 실시양태에서
Figure pct00081
는
Figure pct00082
로부터 선택되고;
Figure pct00083
는
Figure pct00084
로부터 선택되고;
Figure pct00085
는
Figure pct00086
로부터 선택되고;
Figure pct00087
는
Figure pct00088
로부터 선택되고;
R1, R2, R3 및R4 는 H 또는 Me로부터 독립적으로 선택 되고
W 는 O이고; 및
m 은 1 이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀 더 바람직한 실시양태에서
Figure pct00089
는 페닐(phenyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디(pyrimidinyl), 나프틸(naphthyl), 벤조[b]티오펜(benzo[b]thiophene), 퀴노리닐(quinolinyl), 이소퀴노리닐(isoquinolinyl), 피라졸로[1,5-a]피리미딜(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl) 및 1,5,-나프티리디닐 (1,5-naphthyridinyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딜 및 피리미딜은 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4 개의 치환기로 치환되고; 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 6-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 풀루오로, CN, 옥소(oxo), OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 및 OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 개의 치환기로 치환되고; 또는 상기
나프틸(naphthyl), 벤조[b]티오펜(benzo[b]thiophene), 퀴노리닐(quinolinyl), 이소퀴노리닐(isoquinolinyl), 피라졸로[1,5-a]피리미딜(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl) 및 1,5-나프티리디닐 (1,5-naphthyridinyl)은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 더욱 좀 더 바람직한 실시양태에서,
Figure pct00090
는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 및 퀴노리닐(quinolinyl)으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐은 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4 개의 치환기로 치환되고; 또는 상기 나프틸 또는 퀴노리닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1내지 4 개의 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 다른 바람직한 실시양태에서,
R1, R2, R3 및 R4 는 H 또는 Me로부터 독립적으로 선택되고; 및
M 은 1 이고;
W 는 O, NR11로부터 선택되거나 또는 없고;
R11 는 H, CN, NO2, C1-4-알킬, C(=O)-C1-4-알킬, C(=O)-O-C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C(=O)-할로-C1-4-알킬 및 C(=O)-O-할로-C1-4-알킬 로부터 선택되고;
Figure pct00091
는 페닐(phenyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디(pyrimidinyl), 나프틸(naphthyl), 벤조[b]티오펜(benzo[b]thiophene), 퀴노리닐(quinolinyl), 이소퀴노리닐(isoquinolinyl), 피라졸로[1,5-a]피리미딜(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl) 및 1,5,-나프티리디닐 (1,5-naphthyridinyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딜 및 피리미딜은 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4 개의 치환기로 치환되고; 및 상기 알릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 인접한 두 개의 치환기는 O, S, 또는N 으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 부분적으로 포화된 5-내지 6-멤버 사이클을 선택적으로 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 풀루오로, CN, 옥소(oxo), OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 및 OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 개의 치환기로 치환되고; 또는 상기
나프틸(naphthyl), 벤조[b]티오펜(benzo[b]thiophene), 퀴노리닐(quinolinyl), 이소퀴노리닐(isoquinolinyl), 피라졸로[1,5-a]피리미딜(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl) 및 1,5-나프티리디닐 (1,5-naphthyridinyl)은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
Figure pct00092
는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티아졸일(thiazolyl), 티오푸라닐(thiofuranyl) 또는 후라닐(furanyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴, 티아졸일, 티오푸라닐 또는 후라닐 은 풀루오로 (fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CONH(풀루오로-C1-4-알킬) and CON(C1-4-알킬)2로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환 되고;
Figure pct00093
는 페닐(phenyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아졸일(thiazolyl) 및 피리디닐(pyridinyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 티오페닐, 티아졸일 및 피리디닐은 비치환되거나 또는 풀루오로 (fluoro), 클로로(chloro), CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환 되고;
Figure pct00094
는 페닐 또는 피리디닐(pyridinyl) 로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기, 페닐 또는 피리디닐(pyridinyl)은 비치환되거나 또는 풀루오로 (fluoro), 클로로(chloro), CN, OH, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-알킬 및 C1-3-알킬렌-OH으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환되고;
X 는 한 결합, S, S(=O) 및 S(=O)2 로부터 선택되고;
Y 는 C1-3-알킬렌(C1-3-alkylene) 또는 C3-사이클로알킬렌 (C3-cycloalkylene) 으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 사이클로알킬렌은 할로 또는 C1-4-알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로로 치환 되고; 및
Z 는 -CO2H 이거나 또는 에스터(ester) 또는 약학적으로 허용 할 만한 이들의 염이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 좀 더 바람직한 실시양태에서,
R1, R2, R3 및 R4 는 H 또는 Me로부터 독립적으로 선택되고; 및
M 은 1 이고;
W 는 O, NR11로부터 선택되거나 또는 없고;
R11 는 H, CN, NO2, C1-4-알킬, C(=O)-C1-4-알킬, C(=O)-O-C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C(=O)-할로-C1-4-알킬 및 C(=O)-O-할로-C1-4-알킬 로부터 선택되고;
Figure pct00095
는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl)및 퀴노리닐(quinolinyl) 으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐은 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4 개의 치환기로 치환되고; 또는 상기 나프틸 또는 퀴노리닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1내지 4 개의 치환기로 치환되고;
Figure pct00096
는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티아졸일(thiazolyl), 티오푸라닐(thiofuranyl) 또는 후라닐(furanyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴, 티아졸일, 티오푸라닐 또는 후라닐 은 풀루오로 (fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CONH(풀루오로 -C1-4-알킬) and CON(C1-4-알킬)2로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환 되고;
Figure pct00097
는 페닐(phenyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아졸일(thiazolyl) 및 피리디닐(pyridinyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 티오페닐, 티아졸일 및 피리디닐은 비치환되거나 또는 풀루오로 (fluoro), 클로로(chloro), CN, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환 되고;
Figure pct00098
는 페닐 또는 피리디닐(pyridinyl) 로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기, 페닐 또는 피리디닐(pyridinyl)은 비치환되거나 또는 풀루오로 (fluoro), 클로로(chloro), CN, OH, C1-4-알킬, -OC1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-알킬 및 C1-3-알킬렌-OH으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환되고;
X 는 한 결합, S, S(=O) 및 S(=O)2 로부터 선택되고;
Y 는 C1-3-알킬렌(C1-3-alkylene) 또는 C3-사이클로알킬렌 (C3-cycloalkylene) 으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 사이클로알킬렌은 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-4-알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 되고; 및
Z 는 -CO2H 이거나 또는 에스터(ester) 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염이다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 가장 바람직한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 아주 가장 바람직한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00102
Figure pct00103
로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태들 어느 것과 조합하여 아주 가장 바람직한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00104
로부터 선택된다.
본 발명은 또한 발명의 화합물의 의약품으로서의 용도를 제공한다.
또한 본 발명의 화합물을LXRs 에 의해 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료에의 용도를 제공한다.
또한 본 발명의 화합물을 비-알코올성 지방간 질병(non-alcoholic fatty liver disease), 비-알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis), 간 염증(liver inflammation), 간 섬유화(liver fibrosis), 비만(obesity), 인슐린 저항성(insulin resistance), 제2형 당뇨병(type II diabetes), 대사성 증후군(metabolic syndrome), 심장 지방증 (cardiac steatosis) 암(cancer), 바이러스성 심근염(viral myocarditis), C형 간염 바이러스 감염 또는 이의 합병증 (hepatitis C virus infection or its complications), 및 류마치스성 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장내 질병(inflammatory bowel disease) 및 천식(asthma) 과 같은 질병에서 장기간 글루코코티코이드 치료로 인한 원하지 않는 부작용 으로부터 선택된 LXRs 에 의해 매개되는 질병 치료를 제공한다.
또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 내용에서, “C1-4-알킬 (C1-4-alkyl)” 은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 포화 알킬 체인을 의미하며 이는 직쇄 (straight chained) 또는 가지형 (branched) 체인일 수 있다. 이들의 예시에는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), 및 tert-부틸 (tert-butyl)이 포함된다.
"할로-C1-4-알킬(halo-C1-4-alkyl)" 이란 용어는 알킬 체인에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체 됨을 의미한다. 이의 바람직한 예시는 CF3 이다.
“C0-6-알킬렌 (C0-6-alkylene)”은 각 그룹은 2가(divalent) 이고 및 붙어 있는 잔기를 분자의 나머지 부분과 연결함을 의미한다. 더나아가, 본 발명의 내용에서는, “C0-알킬렌(C0-alkylene)” 은 한 결합을 나타냄을 의미 하고, 여기서 C1-알킬렌(C1-alkylene) 은 메틸렌 링커 (methylene linker)를 의미하고, C2-알킬렌 (C2-alkylene)은 에틸렌 링커 (ethylene linker) 또는 메틸-치환된 메틸렌 링커 및 등등을 의미한다. 본 발명의 내용에서, C0-6-알킬렌(C0-6-alkylene)은 바람직하게는 한 결합, 메틸렌, 에틸렌 그룹 또는 프로필렌 그룹을 나타낸다.
비슷하게, “C2-6-알케닐렌(C2-6-alkenylene)” 및 “C2-6-알키닐렌 (C2-6-alkinylene)”은 분자의 두 그룹을 연결하는 2가 알케닐 또는 알키닐 그룹을 의미한다.
3-내지 10-멤버 사이클로알킬 군은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노- (mono-), 바이-(bi-), 스피로- (spiro-), 또는3 내지 10 탄소 원자를 포함하는 다사이클 링 시스템 (multicyclic ring system)을 의미한다. 예시들에는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸 (cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헥세닐(cyclohexenyl), 바이사이클로[2.2.2]옥틸(bicyclo[2.2.2]octyl), 바이사이클로[3.2.1]옥타닐(bi-cyclo[3.2.1]octanyl), 스피로[3.3]헵틸(spiro[3.3]heptyl), 바이사이클로[2.2.1]헵틸(bicyclo[2.2.1]heptyl), 아다만틸(adamantly) 및 펜타-사이클로[4.2.0. 02,5.03,8.04,7]옥틸 (penta-cyclo[4.2.0.02,5.03,8.04,7]octyl)을 포함한다. 결과적으로, 3-내지 6- 멤버 사이클로 알킬 군은 포화된 또는 3 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 부분적으로 불포화된 모노- 바이-, 또는 스피로사이클릭 링 시스템을 의미하며 상기 5- 내지 8-멤버 사이클로알킬 군은 포화된 또는 5 내지 8개 탄소 원자를 포함하는 부분적으로 불포화된 모노- 바이- ,또는 스피로사이클릭 링 시스템을 의미한다.
3-내지 10-멤버 헤테로사이클로알킬 군은 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 10 멤버 탄소 모노-(mono-), 바이-(bi-), 스피로- (spiro-), 또는 다사이클 링 (multicyclic ring)을 의미 하며 상기 1, 2, 3, 또는 4 탄소 원자들은 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자로 각각 대체되고, 상기 헤테로 원자들은 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된다. 이들의 예시들에는 에폭시딜(epoxidyl), 옥세탄일(oxetanyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라하이드로후라닐(tetrahydrofuranyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl) 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 1,4-디옥사닐(1,4-dioxanyl), 모르포니릴(morpholinyl), 4-퀴누클리디닐(4-quinuclidinyl), 1,4-디하이드로피리디닐(1,4-dihydropyridinyl) 및 6-아자바이사이클로([3,2,1]옥타닐 (6-azabicyclo[3.2.1]octanyl) 이 포함된다. 헤테로사이클로알킬 군은 탄소(carbon), 질소 (nitrogen) (예를 들어, 모르포린 또는 피페리딘) 또는 설퍼원자(sulfur atom) 를 통해 분자의 나머지 부분과 연결 될수 있다. S-링크된 헤테로사이클로알킬의 한 예시는 사이클릭 설폰이미드아마이드(cyclic sulfonimidamide)이다
Figure pct00105
.
5-내지 10-멤버 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아로마틱 링 시스템 (bicyclic heteroaromatic ring system)(본 출원서 내에서는 또한 헤테로아릴로서 언급 된다)은 N, O, S, SO 및 SO2 로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 4개까지 함유하는 방향족 링 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아로마틱 링 에는 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 후라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl) 및 티아디아졸일(thiadiazolyl) 이 포함 된다. 이는 더 나아가 바이사이클릭 링 시스템을 의미하며 여기서 헤테로원자(들)은 교두보(bridgehead) 원자들을 포함하는 하나 또는 둘다의 링에 포함 될 수 있다. 이들의 예시들에는 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴노옥살리닐(quinoxalinyl), 벤이미다졸일(benzimidazolyl), 벤즈이소옥사졸일(benzisoxazolyl), 벤조후라닐(benzofuranyl), 벤조옥사졸일(benzoxazolyl), 인돌일(indolyl), 인돌리지닐(indolizinyl) 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl) 이 포함된다. 헤테로아릴 시스템의 질소 또는 유황(sulphur) 원자는 또한 선택적으로 해당하는 N-옥사이드(N-oxide), S-옥사이드 (S-oxide) 또는 S,S-디옥사이드(S,S-dioxide)로 산화 될 수 있다. 달리 언급 되지 않는다면, 헤테로아릴 시스템은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결 될 수 있다. N-링크 된 헤테로사이클들의 예시들에는
Figure pct00106
이 있다.
6- 내지 10- 멤버 모노- 또는 바이사이클릭 아로마틱 링 시스팀(본출원서 내에서는 또한 헤테로아릴로서 언급 된다)은 페닐 또는 나프틸 (naphthyl)과 같은 방향족 탄소 사이클을 의미한다.
"N-옥사이드(N-oxide)"란 용어는, 헤테로아로마틱 시스템 ((바람직하게는 피리디닐(pyridinyl)) 에 있는 질소가 산화된, 화합물을 의미한다. 그러한 화합물들은 본 발명의 화합물(피리디닐 군에 있는 것과 같은)을 H2O2또는 과산소산 (peracid)으로 불활성 용매에서 반응시키는 알려진 방식으로 얻어질 수 있다.
할로겐은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)이고, 바람직하게는 불소(fluorine) 또는 염ㅁ소(chlorine)이며 및 가장 바람직하게는 불소(fluorine) 이다.
여기서 주어진 어느 화학구조식 또는 구조는 그 화합물들의 라벨되지 않은 형태는 물론이고 동위원소로 라벨된 형태도 또한 표시하려는 의도이다. 동위원소로 라벨된 화합물들은 하나 또는 그 이상의 원자가 선택된 원자 질량 및 번호로 대체 된 것을 제외하고는 여기서 주어진 화학구조식에 의해 그려진 구조를 가진다. 본 공개의 화합물에 병합 될 수 있는 동위원소들의 예시들에는, 이것에만 국한 하지 않으나, 2H ((중수소 (deuterium), D)), 3H ((삼중수소(tritium)), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소 가 포함 된다. 예를 들어, 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 병합된 것들과 같은, 여러가지 다양한 동위원소로 라벨된 본 공개 화합물들. 그러한 동위원소로 라벨된 화합물들은 대사 연구, 반응 키네틱 연구, 약물 또는 기질의 조직내 분포 에세이를 포함하는 양전자 방사 단층촬영(positron emission tomography) (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층 촬영(single-photon emission computed tomography) (SPECT) 과 같은, 탐색 및 이미징 기술 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다. 동위원소로 라벨된 본 공개 화합물들 및 이들의 전구약물들은 일반적으로 계획도(scheme) 또는 실시예에 공개된 과정을 수행하여 제조 될수 있으며, 및 비-동위원소로 라벨된 시약을 쉽게 구할 수 있는 동위원소로 라벨된 시약으로 대체하여 아래에 서술된 제조법으로 제조 될수 있다.
본 공개는 또한 하나의 탄소 원자에 붙어 있는1 내지 n의 수소(들이)가 중수소로 대체된 화학구조식 (I)의 “중수소화된 유사체(deuterated analogs)” 화합물을 포함하며, 여기서 n 은 분자 내의 수소의 수 이다. 그러한 화합물들은 대사에서 증가된 저항성을 보일 수 있으며 그러므로, 예를 들어 사람과 같은, 포유류에 투여 되었을 때 화학구조식 (I)의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524 를 참고. 그러한 화합물들은, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 수소들이 중수소로 대체된 시작 재료를 사용하여, 이 분야 기술에서 잘 알려진 방법으로 합성 된다.
중수소 라벨된 또는 치환된 공개의 치료적인 화합물들은, 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 연관된 DMPK ((약물 대사 및 약동학 (pharmacokinetics))가 증가된 성질을 가질 수 있다. 중수소와 같은 좀 더 무거운 동위원소로의 대체는, 더 좋은 대사적 안정성, 예를 들어 셍체내에서의 반감기의 증가, 요구 되는 용량 감소 및/또는 치료 지수 (therapeutic index) 개선의 결과로 인해 어떤 치료적인 장점을 제공할 수 있다. 18F 라벨된 화합물은 PET 또는SPECT 연구에 유용할 수 있다.
그러한 좀 더 무거운 동위원소의 농도는, 특히 중수소는, 동위원소 강화 인자 (isotopic enrichment factor)로 정의 될 수 있다. 본 공개의 화합물들에 있어서 특정한 동위원소로서 지정 되지 않은 어떤 원자도 그 원자의 어떤 안정한 동위원소를 대표하는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 한 위치가 특별히 “H” 또는 “수소(hydrogen)” 로 지정 되었을 때는, 그 위치는 자연적으로 풍부한 동위원소 조성물의 수소를 가진 것으로 이해 된다. 따라서, 본 공개의 화합물에 있어서, 중수소 (D)로 특별히 지정된 어느 원자는 중수소를 대표하는 것을 의미한다.
더나아가, 본 발명의 화합물들은 부분적으로 호변이성 (tautomerism)화 된다. 예를 들어, 만약 링에 질소 원자를 함유하는 헤테로아로마틱 군이 질소 원자 바로 옆의 탄소 원자에 수산기(hydroxy) 군으로 치환되면, 다음의 호변이성이 나타 날 수 있다:
Figure pct00107
사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 군은 직쇄로 또는 스피로사이클로 연결될 수 있다, 예를 들어, 사이클로헥산 (cyclohexane) 이 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl) 군 옥세탄(oxetane)으로 치환될 때, 다음의 구조가 가능하다:
Figure pct00108
"1,3-방향으로(1,3-orientation)" 란 용어는 링에서 치환기들이, 3 원자들이 링 시스템에 붙어있는 두 치환기 사이에 있는, 적어도 한 가능성을 가지는 것을 의미하며, 예를 들어
Figure pct00109
이다.
다른 치환기들의 목록에, 빈자리가 요구되거나 또는 다른 이유 때문에, 특정한 군을 대체하는데 사용할수 없는 멤버가 포함될 때는, 이 목록은 단지 특정한 군을 치환하는데 적절한 멤버들의 목록 만을 포함하는 것으로 이 분야 전문가의 지식으로 읽혀 지는 의도인 것을 이분야 전문가들은 인지할 것이다.
본 발명의 화합물들은 전구약물의 형태일 수 있다. "전구약물(Prodrug compound)" 은 살아 있는 신체에서 생리적 조건 하에서 효소, 위산 또는 이와 비슷한 것에 의한 반응에 의해, 예를 들어 각각 효소적으로 수행되는, 산화, 환원, 가수분해 또는 이와 비슷한 반응에 의해, 본 발명에 따른 화합물로 전환 되는 유도체를 의미한다. 전구약물의 예시들은, 상기 본 발명의 화합물의 아미노 군이 아실화 (acylated), 알킬화(alkylated) 또는 인산화(phosphorylated)되어, 예를들어, 이코사노일아미노(eic osanoylamino), 알라닐아미노(alanylamino), 피발로일옥시메틸아미노(pivaloyloxymethylamino)를 형성하거나 또는 하이드록실 군이 아실화 (acylated), 알킬화(alkylated), 인산화 (phosphorylated) 되거나, 또는 보레이트 (borate)로 전환되어, 예를 들어 아세틸옥시(acetyloxy), 팔미토일옥시(palmitoyloxy), 피발로일옥시(pivaloyloxy), 석시닐옥시(succinyloxy), 후마릴옥시(fumaryloxy), 아라닐옥시(alanyloxy)이고 또는 상기 카복실 군이 에스텔화 (esterified) 는 아미드화(amidated) 되는 화합물들이다. 이러한 화합물들은 본 발명의 화합물로부터 잘 알려진 방법들에 따라 생산 될 수 있다. 전구약물의 다른 예시들에는 (출원서에서 “에스터 전구약물 (ester prodrug) 로서 언급"), 상기 본 발명의 화합물에서 카복실레이트(carboxylate)가, 예를 들어, 알-(alkyl-), 아릴-(aryl-), 아릴알킬렌-(arylalkylene-), 아미노-(amino-), 클로라인(choline-), 아실옥시알킬-(acyloxyalkyl-), 1-((알콕시카보닐)옥시)-2-알킬(((1-((alkoxycarbonyl)oxy)-2-alkyl))), 또는 리노레노일- (linolenoyl-) 에스터(easter)인 화합물이다. 카복실릭 에시드(carboxylic acids) 의 전구약물의 본보기적 구조들은
Figure pct00110
이다.
카복실릭 에시드 (carboxylic acid)가 분자로부터 하이드록시 (hydroxyl) 군과 락톤 (lactone) 을 이룰 때, 에스터 전구약물도 또한 형성 될 수 있다. 본보기적 예시에는
Figure pct00111
이다.
"-CO2H 또는 이의 에스터(ester)" 란 용어는 카복실릭 에시드 및 알킬 에스터들, 예를 들어
Figure pct00112
을 의도함을 의미한다.
본 발명 화합물의 대사물도 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 전구약물이, 예를 들어, 케토-에놀 호변이성 (keto-enol tautomerism)과 같은, 호변이성 (tautomerism)이 일어 날수 있는 곳에서는, 각각의 형태는, 예를 들어 케토 및 에놀 형태와 같은, 각각 본 발명의 범주내에 있음을 물론이고 이들의 어떤 비율의 혼합물도 본 발명의 범주내에 있다. 입체이성체들, 예를들어 거울상이성질체(enantiomers), 시스/트란스 이성질체(cis/trans isomers), 이형태체(conformers) 및 이와 유사한 것들과 같은 것, 에 대해서도 똑같이 적용된다.
만약 요구된다면, 이성질체들은, 예를 들어 액체 크로마토그래피 (liquid chromatography) 와 같은, 이분야 기술에서 잘 알려진 방법들로 분리 될 수 있다. 거울상이성질체 (enantiomers)들에 대해서도 예를 들어 비대칭 고정상 (chiral stationary phases)을 사용하여 같이 적용된다. 추가로, 거울상이성질체들은 이들을 부분입체이성질체 (diastereomers) 로 전환하여 분리 시킬수 있다, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과 커플링시키고, 이어서 결과로 나오는 부분입체이성질체 (diastereomers)를 분리하고 및 보조 잔기를 쪼개어 분리시킨다. 또 다른 한편으로 본 발명의 화합물의 어느 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 시작 재료를 사용하여 입체선택적인 합성(stereoselective synthesis)으로부터 얻을 수 있다. 레세미 혼합물 (racemic mixtures) 로부터 순수한 거울상이성질체를 얻는 다른 방법은 비대칭 반대이온으로 거울상이성질체 선택적인 결정화를 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합의 형태일 수 있다. “약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salts)"이란 용어는 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성 염기 또는 산 으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물들이 하나 또는 그 이상의 산성 또는 염기성 군을 함유할 경우에는, 본 발명은 약학적으로 또는 독성학적으로 허용할 만한 이들의 해당 염들을, 특히 약학적으로 사용할 만한 염들을 포함한다. 그러므로, 산성 군을 함유하는 본 발명의 화합물들은 이들 군들에 존재 할 수 있으며 및 본 발명에 따라, 예를 들어 알카리 금속염, 알카리토금속염 또는 암모늄염으로서 사용될 수 있다. 그러한 염들의 좀더 상세한 예시들에는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는, 예를 들어, 에틸아민(ethylamine), 에탄올아민(ethanolamine), 트리에탄올아민(triethanolamine) 또는 아미노산과 같은 유기 아민의 염들이 포함된다. 하나 또는 그 이상의 염기 군, 즉 양자(프로톤)를 받을(protonated) 수 있는 군, 을 함유 하는 본 발명의 화합물들이 존재 할 수 있으며 및 본 발명에 따라 무기 또는 유기 산과 첨가된 염의 형태로 사용될 수 있다. 적절한 산의 예시들에는 염화수소(hydrogen chloride), 브롬화 수소(hydrogen bromide), 인산(phosphoric acid), 황산(ulfuric acid), 질산(nitric acid), 메탄설포닉 에시드(methanesulfonic acid), p-톨루엔설포닉 에시드(p-toluenesulfonic acid), 나프탈렌디설포닉 에시드(naphthalenedisulfonic acids), 옥살릭 에시드(oxalic acid), 초산(acetic acid), 타타릭 에시드(tartaric acid), 젖산(actic acid), 살리실릭 에시드(salicylic acid), 벤조익 에시드(benzoic acid), 포믹 에시드(formic acid), 프로피오닉 에시드(propionic acid), 피발릭 에시드(pivalic acid), 디에틸아세틱 에시드(diethylacetic acid), 말로닉 에시드(malonic acid), 석시닉 에시드(succinic acid), 피멜리닉 에시드(pimelic acid), 후말릭 에시드(fumaric acid), 말레익 에시드(maleic acid), 말릭 에시드(malic acid), 설파미닉 에시드(sulfaminic acid), 페닐프로피오닉 에시드(phenylpropionic acid), 글루코닉 에시드(gluconic acid), 아스코르빅 에시드(ascorbic acid), 이소니코티닉 에시드(isonicotinic acid), 시트릭 에시드(citric acid), 아디픽 에시드(adipic acid), 및 이 분야 기술의 전문가들에게 알려진 다른 산들이 포함된다. 만약 본 발명의 화합물들이 동시에 산성 및 염기성 군을 분자 내에 함유한다면, 본 발명은 또한, 위에 언급된 염의 형태에 추가하여, 내부 염 또는 베타인(양성이온) ((betaines (zwitterions)을 포함한다. 각각의 염들은, 이분야 기술의 전문가들에게는 알려진 일상의 방법들로, 예를 들어, 이들을 유기 또는 무기 산 또는 염기와 용매 또는 분산제와 접촉 시키거나, 또는 다른 염들과 음이온 교환 또는 양이온 교환으로, 얻어 질 수 있다. 본 발명은 또한, 이들은 생리적 호완성이 낮기 때문에, 약학적으로 사용하는데는 직접적으로는 적절하지 않은 화합물이지만, 예를 들어, 화학 반응의 중간체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 더 나아가, 용매화합물 물, 또는 알코올, 특히 에탄올과 같은 약학적으로 허용가능한 용매 화합물로서 포함하는 것과 같은, 용매화합물의 형태로 존재 할 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 이의 전구약물 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분으로서 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
“약학적 조성물 (pharmaceutical composition)" 은 하나 또는 그 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 또는 그 이상의 불활성 성분은 물론, 직접적으로 또는 간접적으로, 두 개 또는 그 이상의 성분들이 조합, 복합체형성, 또는 응집의 결과로 얻어지거나, 또는 하나 또는 그 이상의 성분들의 해리로부터 얻어지거나, 또는 하나 또는 그 이상의 성분들의 다른 타입의 반응이나 상호작용의 결과로 얻어지는 어느 생산물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 적어도 본 발명의 화합물 하나 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 만든 어느 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 추가적으로 전구약물 화합물 또는 다른 핵 수용체 조절제와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 화합물을 활성성분으로서 포함 할 수 있다.
어느 주어진 경우에 가장 적절한 루트는 치료될 컨디션의 성격과 심한정도 및 활성 성분의 성질에 의존 할 것이지만, 이 조성물들은 구강, 직장(rectal), 국부(topcal), 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내를 포함하는), 안구(눈의), 폐(코 또는 구강 흡입) 또는 코로 투여에 적절 하다. 이들은 편리하게 유닛트 용량 형태로 표시 될 수 있고 및 약학 기술 분야에서 잘 알려진 어느 방법으로도 제조 될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 LXR 조절제로서 작용한다.
LXR 리간드를 포함하는 핵 수용체들의 리간드들은 작용제로서, 길항제로서 또는 역 작용제(inverse agonist)로서 작용할 수 있다. 이 내용에서 작용제는 수용체에 결합하고 및 예를 들어 LXR 반응 요소들의 조절하에서 전사 되는 mRNA 또는 단백질의 증가로서 결정되는 바와 같이 이의 전사 활성을 자극하는 작은 분자 리간드를 의미한다. 전사 활성은 또한 LXRa 또는 LXRb의 리간드 결합 도메인만을 사용하고, 잠재적으로 Gal4 도메인과 같은 태생적인 DNA-결합 요소와 연결하여, 보조인자(즉 보조억제제 또는 보조활성인자)와 의 상호작용을 사용하여 작용제, 길항제 또는 역 작용제 활성을 모니터 하는 생화학적 또는 세포적인 실험관 내 에세이로 결정될 수 있다.
이 정의에 의한 작용제는 LXR- 또는 LXR-Gal4-에 의해 유도되는 전사 활성을 자극하는 반면에, 길항제는 LXRs에 결합하고 및 이로서 전사 활성을 억제하는, 그렇지 않으면 내부 LXR 리간드를 통해 일어나는, 작은 분자로 정의한다.
역 작용제 (inverse agonist)는 LXRs 와 결합하여 전사 활성을 억제 할뿐만아니라, 내부적인 작용제가 없음에도 불구하고, LXR에 의해 지휘되는 전사를 능동적으로 정지시키는 점에서 길항제와 다르다. 항상 어떤 수준의 내부적인 LXR 작용제가 존재 한다는 전재하에서, 생체내 LXR 길항제적(antagonistic) 활성과 역 작용제적(inverse agonistic) 활성을 구별하는 것은 어려운 반면에, 생화학적 또는 세포적인 리포터 에세이는 이 두 가지 활성 사이를 좀 더 분명하게 구별할 수 있다. 분자 수준에서, 역 작용제는 보조활성제 단백질 또는 이들의 활성 부분의 모집(recruitement)을 하지 못하게 하는 반면에, 이는 보조억제제 단백질 또는 이들의 활성 부분의 모집을 유도한다. 이런 내용에서 LXR 길항제는 보조활성제 나 보조억제제 모집을 초래 하지는 않고 단지 LXR 작용제 대체를 통해 작용하는 LXR 리간드로서 정의 될 수 있다. 그러므로 보조활성제 또는 보조억제제-모집하는 LXR 화합물들을 구별하기 위하여 Gal4-포유류-투-하이브리드-에세이(Gal4-mammalian-two-hybrid assay)와 같은 에세이를 사용하는 것이 의무적이다 (Kremoser et al., Drug Discov. Today 2007;12:860; Gronemeyer et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:950).
LXR 작용제, LXR 길항제 및 LXR 역 작용제사이의 경계가 분명하지 않고 유동적이므로, “LXR 조정제(LXR modulator)” 란 용어는 깨끗한 LXR 작용제가 아니고 감소된 LXR 전사 활성과 연계하여 어느 정도의 보조억제제 모집을 보이는 모든 화합물을 포함하는 것으로 한다. 그러므로, LXR 조정제는 LXR 길항제 및 LXR 역 작용제를 포함하며 및 약한 LXR 작용제라도 만약 이 길항제가 전적인 작용제가 전적인 전사를 활성화 하는 것을 방해 한다면 LXR 길항제로서 작용할 수 있다.
도 1 은 여기서 보조활성제 또는 보조억제제를 모집하는 이들의 차이나는 능력으로 구별 되는 LXR 작용제 (agonist), LXR 길항제(antagonist) 및 역 작용제(inverse agonist) 사이의 차이를 보여 줄것이다.
도 1: LXR 작용제(agonists), 길항제(antagonists) 및 역 작용제(inverse agonists)사이의 차이.
화합물들은 LXRs에 의해 매개되는 질병들의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 바람직한 질병들은 모두 지방증, 즉 조직에 지방 축적, 과 연관된 장애들이다. 그러한 질병들에는 비-알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis), 간 염증 (liver inflammation) 및 간 섬유화 (liver fibrosis), 더 나아가 인슐린 저항성, 대사성 증후군 및 심장 지방증(cardiac steatosis) 을 포함하는 비-알코올성 지방 간 질병의 모든 범위를 포함한다. LXR 조정제 근거한 약물은 또한 C 형 바이러스 감염 또는 이의 합병증의 치료 및 류마치스성 관절염, 염증성 장내 질병 및 천식과 같은 장기간 글루코코티코이드 치료에 의한 원하지 않는 부작용을 예방하는데 유용할 것이다.
LXR 조절제들의 다른 세트의 응용은 암의 치료일 수 있다. LXR 길항제 또는 역 작용제들은 정상적으로 분화된 세포로부터 암세포로의 전환과 연관된 소위 와브르그 효과 (Warburg effect)로 불리는 것에 대응하는데 유용할 수 있다(Liberti et al., Trends Biochem. Sci. 2016;41:211; Ward & Thompson, Cancer Cell 2012;21:297-308 참조). 더 나이가, LXR은 선천성 및 후천성 면역 시스템의 여러가지 구성인자들을 조절하는것으로 알려진다. 내부적LXR 작용제로 알려진 옥시스테롤(Oxysterols) 은 종양 미세환경에서 발견된 LXR-의존성 면역억제 효과의 매개체로서 동정 되었다 (Traversari et al., Eur. J. Immunol. 2014;44:1896). 그러므로, LXR 길항제 또는 역 작용제가 면역 시스템 및 항원-표시 세포 (anatigen-presenting cell)를 자극시켜, 특히, 항-종양 면역 반응을 일으킬수 있는 능력이 있을 것이라고 가정하는 것은 논리적이다. LXR 길항제 또는 역 작용제의 후자의 효과는 일반적으로, 후기 단계 암을 치료하는데 사용될 수 있고, 및 특히 좋지 않은 면역 반응을 보이고 및 아주 높은 와브르그 대사 징후를 보이는 암성 고형암 타입의 치료에 사용 될 수도 있다.
좀더 상세하게, LXR 역 작용제 SR9243의 항-암 활성은 와브르그 효과 (Warburg effect)의 간섭 및 실험관 내의 다른 종양 세포 및 생체 내 무흉선(asthymic) 쥐에서 SW620대장암 세포의 지방합성의 간섭에 의해 중개 되는 것으로 보인다( Flaveny et al. Cancer Cell. 2015;28:42; Steffensen, Cancer Cell 2015;28:3 참조).
LXR 조절제는(바람직하게는 LXR 역 작용제) 글루코코티코이드 (glucocorticoids)의 항-염증효과를 절충함이 없이 글루코코티코이드의 당뇨병 유발 효과에 대응 할수 있고 그러므로서 류마치스성 관절염, 염증성 장내 질병 및 천식과 같은 장기간 글루코코티코이드 치료에 의한 원하지 않는 부작용을 예방하는데 사용 될 수 있다. (Patel et al. Endocrinology 2017:in press; doi: 10.1210/en.2017-00094).
LXR 조절제(바람직하게는 LXR 역 작용제)는 C 형 간염 바이러스 매개하는 간 지방증염의 치료에 유용할 수 있다 (Garcia-Mediavilla et al. Lab Invest. 2012;92:1191 참조).
LXR 조절제(바람직하게는 LXR 역 작용제)는 바이러스성 심근염의 치료에 유용할 수 있다 (Papageorgiou et al. Cardiovasc Res. 2015;107:78 참조).
LXR 조절제(바람직하게는 LXR 역 작용제)는 인슐린 저항성 치료에 유용할 수 있다(Zheng et al. PLoS One 2014;9:e101269 참조).
실험 부분 (Experimental Section)
본 발명의 화합물들은 이 분야 기술에서 알려진 방법들과 조합하여 하기의 계획도(Schemes) I 및 II 에 서술된 공정으로 제조 될 수 있다.
Figure pct00113
계획도 I; 설폰아마이드 합성 (Synthesis of sulfonamides)
W 가 산소 원자가 아닐 경우, 본 발명의 화합물들은 계획도 II에 개략적으로 제시된 대로 제조 될 수 있다: 설포닐 클로라이드 (Sulfonyl chloride) II-a 는 설피닉 에시드 (sulfinic acid) II-b로 전환 될 수 있다. 옥살릴 클로라이드 (oxalyl chloride)로 활성화 시켜 해당하는 설피닉 에시드 클로라이드로 (sulfinic acid chloride) 되고 및 그후 아민과 커플링시켜 (Zhu et al. Tetrahedron:Asymmetry 2011;22:387 참조) 중간체를 제공하고, 이는 상기 계획도 I에서 개략적으로 제시 된대로의 과정을 거칠수 있어 최종적으로 설핀아미이드 (sulfinamide) II-c.가 제공 된다.
설핀아마이드(Sulfinamide) II-d 는 Boc2O로 보호 되어tert-부틸 카바메이트 (tert-butyl carbamate) II-e로 될수 있고 및 N-클로로섞신이미드(N-chlorosuccinimide)로 활성화 되고 및 아민에 커플 되어 (Battula et al. Tetrahedron Lett. 2014;55:517 참조) 중간체를 제공하고, 이는 상기 계획도 I에서 개략적으로 제시 된대로의 과정을 거칠수 있어 최종적으로 설폰이미드아마이드 (sulfonimidamide) II-f 를 제공한다
설포닐 클로라이드 (Sulfonyl chloride) II-a 는 R11-치환된 설핀아마이드(R11-substituted sulfonamide) II-g로 전환 될 수 있고 및 그후 US20160039846 에서 개략적으로 제시된 것과 비슷하게 tert-부틸 하이포클로라이트(tert-butyl hypochlorite)로 활성화 된다. 아민과 커플링되어 중간체를 제공하고, 이는 이는 상기 계획도 I에서 개략적으로 제시 된대로의 과정을 거칠수 있어 최종적으로 치환된 설폰이미드아마이드 (sulfonimidamide) II-h 를 제공한다.
Figure pct00114
계획도 II: 설핀아마이드 및 설폰이미드아마이드의 합성(Synthesis of sulfinamides and sulfonimidamides)
약어 (Abbreviations)
Ac 아세틸(acetyl)
ACN 아세토니트릴(acetonitrile)
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)1,1’-비나프틸(2,2'- bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl).
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보로랜 (4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane)
BocN- tert-부톡시카보닐 (N-tert-butoxycarbonyl)
br 브로드 (broad) (NMR에서의시그날)
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조익 에시드 (meta-chloroperbenzoic acid)
dba 디벤질리덴아세톤(dibenzylideneacetone)
DCM 디클로롤메탄(dichloromethane)
DMF N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide)
dppf 1,1’-비스(디페닐포스피노)훼로센 ((1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene))
EA 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
FCC 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2 위에)((flash column chromatography (on SiO2))
NBS N-브로모섞시네이트(N-bromosuccinimide)
NCS N-클로로섞시네이트 (N-chlorosuccinimide)
Pin 피나콜라토 (pinacolato) (OCMe2CMe2O)
PE 페트롤륨 에텔 (petroleum ether)
Pd/C 숯위에 팔라듐(Palladium on charcoal)
rt 실온(room temperature)
sat. 포화된(saturated)
s-phos 2-디사이클로헥실포스피노-2’,6’-디메톡시바이페닐(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl)
TBS tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)
TEA 트리에틸아민(triethylamine)
Tf 트리풀루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate) (CF3SO3)
TFA 트리풀루오로아세텍 에시드(trifluoroacetic acid)
THF 테트라하이드로후란(tetrahydrofuran)
TLC 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)
TMS 트리메틸실릴(trimethylsilyl)
X-phos 2-디사이클로헥실포스피노- 2′,4′,6′-트리이소프로필바이페닐(2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl)
“C” (예를 들어 "C3/2") 로 시작되는 실시예들은 비교 실시예들이다.
제조예 P1 (Preparative Example P1)
Figure pct00115
메틸2-((3-브로모페닐)설포닐)프로피오네이트( P1 ) (Methyl 2-((3-bromophenyl)sulfonyl)propanoate) ( P1 )
메틸2-((3-브로모페닐)설포닐) 아세테이트 ((methyl 2-((3-bromophenyl)sulfonyl)acetate)) (500 mg, 1.71 mmol) 및 K2CO3 (354 mg, 2.57 mmol) 의 아세톤 (20 mL)에의 현탁액에 MeI (0.11 mL, 1.71 mmol) 을 실온에서 첨가 시켰다. 이 반응 혼합물은 30°C 에서 하룻밤 동안 교반시키고 및 여과 시켰다. 여과액은 농축 시켜 거친 화합물P1을 황색의 오일로 얻었다. MS: 307 (M+1)+.
제조예 P2 (Preparative Example P2)
Figure pct00116
메틸2-((3-브로모페닐)설포닐)-2-메틸프로피오네이트 ( P2 ) (Methyl 2-((3-bromophenyl)sulfonyl)-2-methylpropanoate) ( P2 )
건조 DMF (10 mL) 에의 2-((3-브로모페닐)설포닐) 아세테이트 ((2-((3-bromophenyl)sulfonyl)acetate)) (500 mg, 1.71 mmol) 및 NaH (152 mg, 60% 를oil에, 3.8 mmol)의 현탁액을 0oC에서 0.5 시간 동안 교반시키고 및 그후 이 용액에 MeI (0.7 mL, 3.77 mmol)을 0oC에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고 농축시켜 거친 화합물 P2를 황색의 오일로 얻었다. MS: 321 (M+1)+.]
제조예 P3 (Preparative Example P3)
Figure pct00117
단계 1: tert -부틸 4-브로모-2,6-디풀루오로벤조에이트 ( tert -Butyl 4-bromo-2,6-difluorobenzoate) ( P3a )
Figure pct00118
4-브로모-2,6-디플루오로벤조익 에시드(4-bromo-2,6-difluorobenzoic acid) (25.0 g, 110 mmol), Boc2O (50.0 g, 242 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine) (1.3 g, 11 mmol)의 tert-BuOH (200 mL)에의 혼합물을 40oC 에서 하룻밤 동안 교반 시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 50:1)로 정제 시켜 P3a 화합물을 황색의 오일로 얻었다. MS: 292 (M+1)+.
단계2: tert- 부틸4-브로모-2-풀루오로-6-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)벤조에이트 ( tert- Butyl 4-bromo-2-fluoro-6-((2-methoxy-2-oxoethyl)thio)benzoate) ( P3 )
Figure pct00119
메틸 2-머캅토아세테이트(methyl 2-mercaptoacetate) (11.2 g, 106 mmol)의 건조 DMF(50 mL) 용액에 NaH (5.1 g, 60%, 127 mmol) 를0°C에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반 시켰다. 그 후 화합물 P3a (31 g, 106 mmol)의 건조 DMF(100mL) 용액을 이 혼합물에 첨가 시켰다. 이 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반시켰으며, 물 (1000 mL) 로 희석 시키고 및 EA(3 x)로 추출 시켰다. 합친 유기 층을 물 및 브라인 (brine)으로 세척 시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1)로 정제 시켜 화합물 P3b를 황색 오일로 얻었다. MS: 378 (M+1)+.
단계 3:4브로모-2-풀루오로-6-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)벤조익 에시드 (4-Bromo-2-fluoro-6-((2-methoxy-2-oxoethyl)thio)benzoic acid) (P3c)
Figure pct00120
화합물 P3b (18 g, 47.5 mmol) 및 TFA (30 mL)의 DCM (60 mL) 용액을 상온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, Et2O로 희석 시키고 및 30 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시켜 화합물 P3c 을 백색 고체로 얻었다.
단계4:메틸2-((5-브로모-3-풀루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)티오)아세테이트 (((Methyl 2-((5-bromo-3-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl)thio)acetate))) ( P3d )
Figure pct00121
화합물 P3c (12 g, 37.3 mmol) 의THF (100 mL)용액에 TEA (10 mL)를0°C에서 첨가 시켰다. 그후 이 반응 혼합물에 이소부틸 카보노클로리데이트(isobutyl carbonochloridate) (5.5 g, 41.0 mmol)를 0°C 에서 천천히 첨가 시켰다. 이 혼합물을 0°C 에서 30분 동안 교반 시키고, 여과 시키고 및 THF (100 mL)로 세척 시켰다. 여과액을0°C로 냉각시키고 NaBH4 (2.8 g, 74.6 mmol)를 천천히 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온으로 되도록 따듯하게 3 시간 동안 두었다. 포화 NH4Cl (Sat. NH4Cl) (1000 mL)을 첨가시키고 및 이 용액을 EA (2 x 200 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물 (500 mL) 및 브라인(brine) (200 mL)으로 차례로 세척시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 및FCC(PE/EA = 10:1)로 정제시켜 화합물 P3d를 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H). MS: 306.9/308.9 (M+1)+.
단계5: 메틸2-((2-(아세톡시메틸)-5-브로모-3-풀루오로페닐)티오)아세테이트 (Methyl 2-((2-(acetoxymethyl)-5-bromo-3-fluorophenyl)thio)acetate) ( P3 )
화합물P3d (3.5 g, 11.4 mmol) 의 DCM (100 mL)용액을 N2 하에서 촉매로서의 양의 4-(디메틸아미노)-피리미딘 ((4-(dimethylamino)-pyridine)) (140 mg, 1.1 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물에 TEA (1.7 g, 17.1 mmol) 및 Ac2O (1.4 g, 13.7 mmol)를 첨사 시키고 및 이 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반시키고, 1N HCl (100 mL), 물 및 브라인으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 거친 화합물 P3를 백색 고체로 얻었고 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용 되었다.
제조예 P4 (Preparative Example P4)
Figure pct00122
단계 1: 에틸 4-(트리풀루오로메틸)티아졸-2-카복실레이트(P4A) (Ethyl 4-(trifluoromethyl)thiazole-2-carboxylate) ( P4a )
Figure pct00123
3-브로모-1,1,1-트리풀루오로프로판-2-언(3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one) (6.2 mL, 35 mmol) 및 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (ethyl 2-amino-2-thioxoacetate) (8.0 g, 60 mmol)의 EtOH (150 mL) 용액을 85oC에서 하룻 밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고 및 EA로 추출 시켰다. 유기 층을 브라인으로 세척시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 100:1 to 50:1)로 정제시켜 화합물 P4a를 황색 오일로 얻었다.
단계2:(4-(트리풀루오로메틸)티아졸-2-일)메탄올(4-(Trifluoromethyl)thiazol-2-yl)methanol ( P4b )
Figure pct00124
화합물 P4a (7.53 g, 33 mmol)의 MeOH (30 mL) 용액에 NaBH4 (2.5 g, 66 mmol) 를 0oC 에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 0oC 에서 2 시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 물로 희석 시키고 및 EA로 추출 시켰다. 유기층은 브라인으로 세척시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 20:1 to 50:1)로 정제시켜 화합물 P4b를 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 2-(클로로메틸)-4-(트리풀루오로메틸)티아졸2-(Chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)thiazole) ( P4 )
화합물 P4b (1.0 g, 5.5 mmol), PPh3 (2.15 g, 8.2 mmol) 및 CCl4 (10 mL)의 톨루엔(toluene) (30 mL)용액 을 120oCdptj 하룻밤 동안 교반시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1)로 정제시켜 화합물 P4b를 황색 고체로 얻었다.
제조예 P5 (Preparative Example P5)
Figure pct00125
4-(클로로메틸)-2-(트리풀루오로메틸)티오펜((4-(Chloromethyl)-2-(trifluoromethyl)thiophene))( P5 )
(5-(트리풀루오로메틸)티오펜-3-일)메탄올) ((5-(trifluoromethyl)thiophen-3-yl)methanol)) (500 mg, 2.74 mmol))의 DCM (10 mL) 용액에 SOCl2 (0.60 mL, 8.22 mmol)를 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반 시켰으며 및 1N Na2CO3 로 pH를 ~ 8로 조절 하였다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 20:1)로 정제시켜 화합물 P5를 황색 오일로 얻었다.
제조예 P6 (Preparative Example)
Figure pct00126
단계 1: (4-브로모벤질)설파믹 에시드 (4-Bromobenzyl)sulfamic acid ( P6a )
Figure pct00127
(4-브로모페닐)메탄아민 ((4-bromophenyl)methanamine)) (5.0 g, 26.9 mmol)의 DCM (50 mL) 용액에 HSO3Cl (1.89 g, 16.2 mmol)을 0oC에서 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 실온에서 N2 하에서 0.5 시간 동안 교반 시키고, 여과 시켰으며 및 그 잔유물을 농축 된 HCl로 세척 시켰다. 고체는 건조시켜 거친 생산물 P6a를 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: (4-브로모벤질) 설파모일 클로라이드(4-Bromobenzyl)sulfamoyl chloride ( P6b )
Figure pct00128
거친 화합물 P6a (5.0 g)의 톨루엔 (30 mL) 용액에 PCl5 (1.96 g, 9.43 mmol)을 첨가시키고 및 이 혼합물을 120oC 에서 1.5 시간 동안 교반 시키고, 냉각시키고 및 여과 시켰다. 여과액은 진공에서 농축 시켰고 및 다음 단계에 바로 사용 되었다.
단계 3: N- (4-브로모벤질)-1,3,3-트리메틸-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-설폰아마이드 (( N -(4-Bromobenzyl)-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]octane-6-sulfonamide)) ( P6)
1,3,3-트리메틸-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]octane) (600 mg, 3.92 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액에 TEA (400 mg, 3.92 mmol) 및 거친 화합물 P6b를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고 및 여과시켰다. 이 여과액은 농축 시키고 FCC (PE:EA = 5:1)로 정제 시켜 화합물 P6를 흰색의 고체로 얻었다.
제조예 P7 및 P7-1 (Preparative Example P7 and P7-1)
Figure pct00129
단계 1: 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메틸벤젠((4-Bromo-2-(bromomethyl)-1-methylbenzene)) ( P7a )
Figure pct00130
(5-브로모-2-메틸페닐)메탄올((5-bromo-2-methylphenyl)methanol)) (2.7 g, 13.4 mmol) 의 THF (50 mL) 용액에 PBr3 (0.6 mL, 6.7 mmol)를 얼음-베스(ice-bath) 하에서 냉각 시키면서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 0oC에서 2 시간 동안 교반 시켰으며, 물(100 mL) 로 희석 시키고, 포화 NaHCO3 로 pH=7으로 염기로 하고 및 EA (3 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인(100 mL)으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 화합물 P7a를 황색 오일로 얻었다.
단계 2: 2-( 5-브로모-2-메틸페닐)아세토니트릴 ((2-(5-Bromo-2-methylphenyl)acetonitrile)) ( P7b )
Figure pct00131
화합물 P7a (3.5 g, 13.3 mmol)의 DMF (50 mL) 용액에 NaCN (715 mg, 14.6 mmol)을 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 60oC에서 5 시간 동안 교반 시켰으며, 물(100 mL) 로 희석 시키고 및 EA(3 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물(2 x 100 mL) 및 브라인(100 mL)으로 세척시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 화합물 P7b를 흰색 고체로 얻었다.
단계 3: 2-(5-브로모-2-메틸페닐) 아세틱 시드((2-(5-Bromo-2-methylphenyl)acetic acid)) ( P7c )
Figure pct00132
화합물 P7b (1.6 g, 7.6 mmol) 의 물 (50 mL) 및 EtOH (50 mL)용액에 KOH (4.3 g, 76 mmol)을 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 환류에서 (at reflux) 하룻밤 동안 교반 시키고, 그후 EtOH를 증발시키고 및 이 용액은1N HCl 로 pH=3으로 산성화 시키고 및 EA (3 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (100 mL)으로 세척시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 거친 화합물 P7c를 흰색 고체로 얻었다.
단계 4: 메틸2-(5-브로모-2-메틸페닐)아세테이트 ((Methyl 2-(5-bromo-2methylphenyl)acetate))(P7d)
Figure pct00133
화합물 P7c (1.5 g, 6.6 mmol) 의 MeOH (50 mL)용액에 농축된 H2SO4 (0.3 mL)를 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 환류에서 (at reflux) 하룻밤 동안 교반 시키고, 증발시키고 및 EA (50 mL) 및 물 (20 mL) 에 녹였다. 이 혼합물은 포화된 NaHCO3 로 pH=7으로 염기성화 시키고 및 EA (2 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (100 mL)으로 세척시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 거친 화합물 P7d를 황색 오일로 얻었다.
단계 5: 메틸2-(5-브로모-2-메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트 ((Methyl 2-(5-bromo-2-methylphenyl)-2-methylpropanoate)) ( P7e )
Figure pct00134
화합물 P7d (9.5 g, 39.1 mmol)의 건조 DMF (100 mL) 용액에 NaH(3.9 g, 60%, 98mmol)을 얼음-베스(ice-bath)에서 냉각시키면서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 0oC에서 10 분 동안 교반 시켰으며, 그후 18-크라운-6 (18-crown-6 )(1.1 g, 7.8 mmol) 및 MeI (12.2 mL, 196 mmol)을첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 물로(200ml) 희석시키고 및 EA (3 x 100 ml)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물 (2 x 200 mL) 및 브라인(100 mL)으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 증발 시켰다. 이 과정은 다시 반복하고 그후 얻어진 잔유물은 FCC (PE:EA = 20:1)로 정제시켜 거친 화합물 P7e를 황색 오일로 얻었다.
단계 6: 메틸 2-(5-브로모-2-(브로모메틸)페닐)-2-메틸프로피오네이트 ((Methyl 2-(5-bromo-2-(bromomethyl)phenyl)-2-methylpropanoate ( P7f )
Figure pct00135
화합물 P7e (9.0 g, 33.2 mmol) 의 CCl4 (150 mL)용액에 NBS (6.5 g, 36.5 mmol) 및 벤조일퍼옥사이드 (benzoyl peroxide) (799 mg, 3.3 mmol)를 실온에서 N2 하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 환류에서 (at reflux) 하룻밤 동안 교반 시키고 및 농축 시켰다. 잔유물은 EA (200 mL)에 용해시키고, 물 (100 mL) 및 브라인(100 mL)으로 세척시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축 시켜 거친 화합물 P7f를 황색 오일로 얻었다.
단계 7: 메틸 2-(2-아세톡시메틸)-5-브로모페닐)-2-메틸프로피오네이트 ((Methyl 2-(2-(acetoxymethyl)-5-bromophenyl)-2-methylpropanoate ( P7g )
Figure pct00136
화합물 P7f (11.0 g, 31.4 mmol) 의 DMF (100 mL) 용액에 KOAc (6.2 g, 63 mmol) 및 KI (50 mg, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 물(200 mL) 로 희석 시키고 EA (3 x 100 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물 (2 x 200 mL) 및 브라인(100 mL)으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1) 로 정제 시켜 화합물 P7g를 황색 오일로 얻었다.
단계 8: 6-브로모-4,4-디메틸이소크로만-3-언 (6-Bromo-4,4-dimethylisochroman-3-one) ( P7 )
화합물 P7g(5.5 g, 16.7 mmol) 의 MeOH (50 mL) 및 물 (50 mL)의 용액에 KOH (3.7 g, 63 mmol)를 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반 시키고 및 그후 농축 시켰다. 잔유물은 1N HCl로 산성화 시켜 pH = 5 로 하였고, 실온에서 1 시간 동안 교반 시키고 및 그후 여과 시켰다. 여과 케이크 (filter cake)는 PE/EA (20 mL, 10/1)로 세척시켜 화합물P7을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 1.58 (s, 6H). MS: 255 (M+1)+.
단계 9: 4,4,-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소크로만-3-언 ((4,4-Dimethyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isochroman-3-one)) ( P7-1 )
화합물P7 (900 mg, 3.53 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란) ((4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxa-borolane)) (986 mg, 3.88 mmol) 및 KOAc (1.04 g, 10.6 mmol) 의 1,4-dioxane (20 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (284 mg, 0.35 mmol)를 N2 하에서 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 100oC에서 하룻 밤 동안 교반시키고, 냉각시키고, 여과시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 20:1)로 정제시켜 화합물 P7-1을 백색 고체로 얻었다.
제조예 P8 (Preparative Example P8)
Figure pct00137
5-브로모-2-(브로모메틸)-3-클로로티오펜 ((5-Bromo-2-(bromomethyl)-3-chlorothiophene)) ( P8 )
(3-클로로티오펜-2-일)메탄올 ((3-chlorothiophen-2-yl)methanol)) (500 mg, 3.36 mmol) 의 AcOH (30 mL) 혼합물을 15oC에서 교반 시켰다. 그후 이 혼합물에 Br2 (644 mg, 4.03 mmol)을 한반울씩 첨가 시켰다. 이 혼합물을 물로 희석 시키고 및 EA (3 x) 로 추출시켰다. 합친 유기층은 브라인 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축 시켜 화합물 P8을 황색 오일로 얻었다.
제조예 P9 (Preparative Example P9)
Figure pct00138
단계 1: tert- 부틸 (5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)카바메이트 ((tert -Butyl (5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)carbamate)) ( P9a )
Figure pct00139
5-(트리풀루오로메틸)후란-2-카복실릭 에시드 ((5-(trifluoromethyl)furan-2-carboxylic acid))(1.0 g, 5.5 mmol), 디페닐포스포릴 아자이드 (diphenylphosphoryl azide) (2.4 mL, 11 mmol) 및 TEA (0.8 mL, 11 mmol) 의 tert-부탄올(tert-butanol)(15 mL) 용액을 하룻 밤 동안 환류시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 40:1)로 정제시켜 화합물 P9a를 황색 오일로 얻었다.
단계 2: tert- 부틸(메시틸설포닐)(5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)카바메이트 (( tert -Butyl (mesitylsulfonyl)(5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)carbamate)) ( P9b )
Figure pct00140
NaH (180 mg, 60%, 4.4 mmol)의 건조 DMF (15 mL) 현탁액에 화합물 P9a (550 mg, 2.2 mmol)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반시킨 후, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (2,4,6-trimethylbenzene-sulfonyl chloride) (480 mg, 2.2 mmol)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 시키고, H2O (100 mL) 로 희석 시키고 및 EA (3 x) 로 추출시켰다. 합친 유기층은 브라인 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 및 FCC (PE:EA = 100:1) 로 정제 시켜 화합물 P9b 을 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 2,4,6-트리메틸- N -(5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)벤젠설폰아미이드 ((2,4,6-Trimethyl- N -(5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)benzenesulfonamide)) ( P9 )
화합물 P9b (138 mg, 0.32 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 시키고 및 농축시켜 화합물 P9를 황색 오일로 얻었고, 이는 더 정제 시키지 않고 다음 단계에 사용되었다.
제조예 P10 (Preparative Example P10)
Figure pct00141
단계 1: ( E )-2-(2-니트로비닐) 후란 (( E )-2-(2-Nitrovinyl)furan))(P10a)
Figure pct00142
후란-2-카바알데하이드 (furan-2-carbaldehyde) (50 g, 0.52 mol)의 MeOH (100mL) 용액에 니트로메탄(nitro-methane) (70 mL, 1.30 mol) 및 1N NaOH (1.3 L)를 0oC 에서 한 방울씩 첨가 시켰다. 그후 얼음/물(250ml) 을 첨가 시켰다. 이 혼합물을 0oC 에서 30 분 동안 교반 시켰다. 이 혼합물을 0oC 에서 반응이 완결 될 때까지 천천히 8.0M HCl (500 mL)에 첨가 시켰다. 이 혼합물을 여과 시켜 P10a 를 황색 고체로 얻었다.
단계 2: 2-(후란-2-일)에탄-1-아민 ((2-(Furan-2-yl)ethan-1-amine)) ( P10 )
화합물 P10a (63.0 g, 0.45 mol) 의 건조 THF (400 mL) 용액에 LiAlH4 (69 g, 1.81 mol)를 0oC 에서 첨가 시켰다. 이 반응물을0oC에서 2 시간 동안 교반 시켰다. 이 혼합물에 H2O (69 mL), 10% NaOH (69 mL) 및 H2O (207 mL) 을 0°C 에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 5:1 에서 1:1 로) 로 정제시켜 P10을 황색의 오일로 얻었다.
제조예 P11 (Preparative Example P11)
Figure pct00143
단계 1: N- (4-브로모벤질) - N -((5-포밀후란-2-일)메틸)-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아마이드 (( N -(4-Bromobenzyl)- N -((5-formylfuran-2-yl)methyl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide)) ( P11a )
Figure pct00144
5-(클로로메틸)후란-2-카바알데하이드 ((5-(chloromethyl)furan-2-carbaldehyde)) (310 mg, 2.14 mmol) 및 화합물 1a (786 mg, 2.14 mmol) 의 ACN (20 mL) 용액에 K2CO3 (591 mg, 4.28 mmol) 및 KI (355 mg, 2.14 mmol)를 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 80 oC에서 하룻 밤 동안 N2 하에서 교반시키고, 냉각 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고, 및 FCC (PE:EA = 20:1 에서 10:1로)로 정제시켜 화합물 P11a 를 황색 고체로 얻었다.
단계 2: N -(4-브로모벤질)- N -((5-(디풀루오로메틸)후란-2-일)메틸2,4,6-트리메틸벤젠설폰아마이드 (( N -(4-Bromobenzyl)- N -((5-(difluoromethyl)furan-2-yl)methyl)-2,4,6-trimethyl-benzene-sulfonamide)) ( P11 )
화합물 P11a (600 mg, 1.3 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액에 디에틸아미노설포 트리풀루오라이드 (diethyl-amino-sulfur trifluoride) (1.6 mL, 12.6 mmol)를 0°C 에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을0°C 에서 0.5 시간 동안 교반시키고 및 그 후 30°C 에서 하룻 밤동안 교반 시키고, NaHCO3 로 반응을 식히고 (quenched) 및 DCM 으로 추출 시켰다. 유기층은 브라인 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 20:1) 로 정제 시켜 화합물 P11을 황색 고체로 얻었다.
실시예 1
Figure pct00145
단계 1: N-(4-브로모벤질)-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아마이드 ((N-(4-Bromobenzyl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide)) (1a)
Figure pct00146
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드(5.86 g, 27 mmol) 및 TEA (4.1 g, 40 mmol) 의 DCM (100 mL) 용액에 (4-브로모페닐)메탄아민 ((4-bromophenyl)methanamine))(5.0 g, 27 mmol)을 한부분씩 첨거 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 되도록 놓아두고, HCl (2N, 100ml), 물 및 브라인으로 세척 시켰다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조 시키고 및 농축시켜 화합물 1a를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.38-7.35 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H).
단계 2: 에틸 2-(4’-((2,4,6-트리메틸페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)아세테이트((((Ethyl 2-(4'-(((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)acetate)))) ( 1b)
Figure pct00147
화합물1a (150 mg, 0.41 mmol), 에틸 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 ((ethyl 2-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetate)) (237 mg, 0.82 mmol), s-phos (33 mg, 80 μmol) 및 K3PO4 (354 mg, 1.63 mmol)의 에틸렌 글라이콜 디메틸 에텔/물(ethylene glycol dimethyl ether/H2O) (15 mL/0.5 mL) 의 현탁액에 Pd2dba3 (9 mg, 10 μmol) 를 질소 (N2)하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 110°C 에서 하룻 밤동안 교반 시키고, 냉각시키고, 여과 시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 5:1) 로 정제시켜 화합물 1b를 황색 오일로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.49-7.26 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계3: 에틸 2-(4’-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)아세테이트 ((((Ethyl 2-(4'-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)acetate)))) ( 1 )
화합물 1b (113 mg, 0.25 mmol), 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란 ((2-(bromomethyl)-5-(trifluoromethyl)furan (63 mg, 0.28 mmol) 및 Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol) 의 DMF (50 mL) 용액을 실온에서 하룻 밤 동안 교반시키고, 물 (50 mL) 로 희석시키고 및 EA (3 x 50 mL) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물로 (2 x 50 mL) 세척 시키고, MgSO4 위에서 건조 시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1)로 정제시켜 화합물 1 을 황색 오일로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.53-7.34 (m, 6H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 598.1 (M-1)-.
실시예 2
Figure pct00148
2-(4’-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)아세틱 에시드 (((((2-(4'-(((2,4,6-Trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)acetic acid)))) ( 2 )
화합물 1 (116 mg, 0.19 mmol)의 THF (10 mL) 및 물(4 mL)의 용액에 LiOHㆍH2O (18 mg, 0.43 mmol)를 첨가 시키고 및 이 반응을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, HCl (2N, 10 mL)로 산성화 시키고 및 EA (3 x 10 mL) 로 추출시켰다. 합친 유기층은 Na2SO4 에서 건조 시키고 및 농축 시켜 화합물 2 를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 7.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H). MS: 570.1 (M-1)-.
실시예 2/1 에서 2/4
하기의 실시예들은 적절한 빌딩 블록 (building blocks) 을 사용하여 실시 예 1 및 2 에서 서술 된 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 빌딩 블록 구조 분석 데이터
2/1
Figure pct00149
Figure pct00150
 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 4.33-4.46 (m, 2H), 5.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 4H), 12.28 (br s, 1H). MS: 584.1 (M-1)-.
2/2
Figure pct00151

WO2015/002004에 따른 합성
Figure pct00152
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.33-7.38 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 584.2 (M-1)-.
2/3
Figure pct00153
Figure pct00154
 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 7.46-7.42 (m, 5H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 6H), 4.31 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). MS: 590.2/592.0 (M-1)-.
2/4
Figure pct00155
Figure pct00156
 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.53-7.51 (m, 4H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).
실시예 3
Figure pct00157
단계 1: N -(4-브로모벤질)-2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)벤젠설폰아마이드 (( N -(4-Bromobenzyl)-2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)benzene-e-sulfonamide ( 3a )
Figure pct00158
N-(4-브로모벤질)-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아마이드 ((N-(4-bromobenzyl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamid)) 1a (5.5 g, 14.9 mmol), 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란 ((2-(bromomethyl)-5-(trifluoromethyl)furan)) (9.0 g, 43.3 mmol) 및 K2CO3 (4.0 g, 28.8 mmol) 의 아세톤 (100 mL) 혼합물을 65°C 로 하룻 밤 동안 가열 시키고, 냉각시키고 및 여과 시켰다. 여과액은 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 20:1)로 정제시켜 화합물 3a 를 황색의 고체로 얻었다.
단계 2: 2,4,6-트리메틸- N -(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-N-((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)벤젠설폰아마이드 ((2,4,6-Trimethyl- N -(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-N-((5-(tri-fluoromethyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide)) (3b)
Figure pct00159
화합물 3a (500 mg, 0.97 mmol) 의 디옥산 (dioxane) (10 mL) 용액에 B2Pin2 (271 mg, 1.06 mmol), KOAc (285 mg, 2.90 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (71 mg, 0.10 mmol)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 N2 하에서 환류로 하룻 밤 동안 교반 시켰으며, 실온으로 냉각 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 20:1)로 정제 시켜 화합물 3b를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
단계 3: 4’-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닉에시드 ((((4'-(((2,4,6-Trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonic acid)))) ( 3 )
화합물 3 b (800 mg, 1.42 mmol), 소듐 3-브로모벤젠설포네이트 (sodium 3-bromobenzenesulfonate) (368 mg, 1.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (160 mg 0.14 mmol) 의 디옥산 (20 mL) 및 물(5 mL) 용액에 Na2CO3 (451 mg, 4.25 mmol)를 질소 (N2) 하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 하룻 밤 동안 환류 시켰으며, 냉각 시키고, 1N HCl로 pH를 4 로 맞추고 및 EA (3 x 10 mL) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고 및 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 화합물 3을 흰색 고체로 얻었다.
실시예 3/1 및 비교 실시예 C3/2
하기의 실시예들은 적절한 빌딩 블록(building block)을 사용하여 실시예 3 에서 서술된 것과 비슷하에 제조 되었다.
# 빌딩 블록 구조 분석 데이터
3/1
Figure pct00160
Figure pct00161
 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). MS: 633.1 (M-1)-.
C3/2
Figure pct00162
Figure pct00163
 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). MS: 640.2 (M+1)+.
실시예 4
Figure pct00164
메틸 2-((4’-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닐)아세테이트 ((((Methyl 2-((4'-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetate)))) (4)
화합물 3b (732 mg, 1.30 mmol), 메틸2-((3-브로모페닐)설포닐)아세테이트 (((methyl 2-((3-bromophenyl)sulfonyl)acetate))) (380 mg, 1.30 mmol), K3PO4 (839 mg, 3.90 mmol), PPh3 (52 mg, 0.20 mmol) 및 Pd2(dba)3 (60 mg, 65 μmol) 의 디옥산 (dioxane) (50 mL) 용액을 질소(N2) 하에서 120°C 에서 하룻 밤 동안 환류 시켰고, 냉각시키고 및 여과 시켰다. 여과액은 농축 시키고 및 FCC 로 정제 시켜 화합물 4 를 황색 오일로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). MS: 650.2 (M+1)+.
실시예 5
Figure pct00165
2-((4’-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닐)아세틱 에시드 ((((2-((4'-(((2,4,6-Trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetic acid)) ( 5 )
화합물 4 (60 mg, 92 μmol) 및 LiOHㆍH2O (7.7 mg, 184 μmol) 의 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반 시켰고, 농축시키고, 1N HCl 로 pH5~6 로 조정하고 및 여과 사켜 화합물 5 를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.38-6.40 (m, 1H), 4.41 (s, 4H), 4.34 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). MS: 590.1 (M-CO2H)-.
실시예 5/1 에서 5/5, 비교 실시예 C5/6 및 실시예 5/7
하기의 실시예들은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 4 에서 서술 된대로 비슷하게 및 실시예 5 에서 서술 된 대로 사포닌화 시켜서 제조 시켰다.
# 빌딩 블록 구조 분석 데이터
5/1
Figure pct00166
Figure pct00167
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.09 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 1.2, 3.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 650.1 (M+1)+.
5/2
Figure pct00168
Figure pct00169
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.04 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (s, 6H). MS: 664.2 (M+1)+.
5/3
Figure pct00170
Figure pct00171
 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.06 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). MS: 586.1 (M-1)-.
5/4
Figure pct00172
Figure pct00173
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.25 (s, 3H). MS: 606.1 (M-1)-.
5/5
Figure pct00174
실시예10과 비슷하게 합성
Figure pct00175
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (br s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS: 582.5 (M+1)+.
C5/6
Figure pct00176
Figure pct00177
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). MS: 636.2 (M+H)+.
5/7
Figure pct00178
Figure pct00179
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.83 (s, 3H). MS: 615.0 (M+1)+.
비교 실시예 C6
Figure pct00180
4’-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-카복실릭 에시드 (((4'-(((2,4,6-Trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid))) ( C6 )
화합물 3a (515 mg, 1.00 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조익 에시드 ((3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid)) (298 mg, 1.20 mmol), K3PO4 (645 mg, 3.00 mmol), PPh3 (39 mg, 0.15 mmol) 및Pd2(dba)3 (46 mg, 50 μmol) 의 디옥산(dioxane) (50 mL) 용액을 질소(N2) 하에서120°C 에서 하룻 밤 동안 교반 시켰고, 냉각시키고 및 1N HCl 로 pH~4 로 조정시키고 여과 시켰다. 여과액은 농축 시켰고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 비교 화합물 C6 를 황색 오일로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-7.06 (m, 3H), 6.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H). MS: 556.1 (M-1)-.
비교 실시예 C7
Figure pct00181
N -((3'-((2 H -테트라졸-5일)메틸)-[1,1’-바이페닐]-4일)메틸)-2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)벤젠설폰아마이드((( N -((3'-((2 H -Tetrazol-5-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoro-methyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide))) ( C7 )
화합물 3b (341 mg, 0.61 mmol), 5-(3-브로모벤질)-2H-테트라졸 ((5-(3-bromobenzyl)-2H-tetrazole)) (145 mg, 0.61 mmol), s-phos (25 mg, 60 μmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 30 μmol) 및 K3PO4 (324 mg, 1.52 mmol) 의 ACN/H2O (9 mL/3 mL) 용액을 질소 (N2) 하에서 하룻 밤 동안 환류로 가열 시키고, 냉각 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC로 정제 시켜 화합물 C7을 황색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.53-7.51 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). MS: 596.2 (M+1)+.
실시예 7/1 에서 7/11
하기의 실시예들은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예C7 에서 서술 된대로 비슷하게 및 실시예 2 에서 서술 된 대로 선택적으로 사포닌화 시켜서 제조 시켰다.
# 빌딩블럭 구조 분석 데이터
7/1
Figure pct00182
Figure pct00183
 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.12-8.11 (m, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H) 7.31-7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 0.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 0.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.57-3.52 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 8H), 2.32 (d, J = 4.2 Hz, 3H). MS: 596.2 (M+1)+.
7/2
Figure pct00184
Figure pct00185
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H). MS: 664.2 (M+1)+.
7/3
Figure pct00186
Figure pct00187
 MS: 708 (M+1)+.
7/4
Figure pct00188
Figure pct00189
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.55-7.52 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 3.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 584.1 (M-1)-.
7/5
Figure pct00190
Figure pct00191
 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.56-7.54 (m, 3H), 7.49-7.33 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). MS: 598.1 (M-1)-.
7/6
Figure pct00192
Figure pct00193
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.56-7.35 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 2H). MS: 596.1 (M-H)-.
7/7
Figure pct00194
Figure pct00195
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H). MS: 614.1 (M-H)-.
7/8
Figure pct00196
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.59 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.97-3-94 (m, 2H), 3.65 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.58 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H). MS: 664.2 (M+Na)+.
7/9
Figure pct00198
Figure pct00199
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.50-7.44 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). MS: 627.9 (M-H)-.
7/10
Figure pct00200
Figure pct00201
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98-6.93 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). MS: 627.9 (M-H)-.
C7/11
Figure pct00202
Figure pct00203
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.36 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.28 (s, 3H). MS: 586.1 (M-H)-.
실시예 8
Figure pct00204
메틸 2-((4-(아세톡시메틸)-5-풀루오로-4’-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닐)아세테이트 ((((Methyl 2-((4-(acetoxymethyl)-5-fluoro-4'-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetate)))) ( 8 )
화합물 7/3 (350 mg, 0.49 mmol) 및 m-CPBA (269 mg, 1.3 mmol) 의 DCM (30 mL) 혼합물을 35°C 에서 하룻 밤 동안 교반 시켰고, 냉각시키고, NaHCO3 용액 및 브라인(brine) 으로 세척 시키고, Na2SO4, 위에서 건조 시키고, 실리카 겔을 통해 여과 시키고 및 PE/EA (20:1 에서 10:1 에서 3:1)로 세척 시켰다. 유기층은 농축시켜 화합물 8을 흰색 고체로 얻었다. MS: 740 (M+1)+.
실시예 9
Figure pct00205
2-((5-풀루오로-4-(하이드록시메틸)-4'-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닐)아세틱 에시드 ((((2-((5-Fluoro-4-(hydroxymethyl)-4'-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetic acid)))) ( 9 )
화합물 8 (228 mg, 0.31 mmol) 및 LiOHㆍH2O (24 mg, 0.57 mmol) 의 THF/H2O (5 mL/3 mL)의 용액을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시켰다. 이 혼합물을 1N HCl로 산성화 시켰으며 및 EA (20 mL)로 추출 시켰다. 유기층을 농축시켜 화합물 9를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). MS: 684.1 (M+1)+.
실시예 10
Figure pct00206
단계 1:N-(4-브로모벤질)-2-메틸나프탈렌-1-설폰아마이드 (( N -(4-Bromobenzyl)-2-methylnaphthalene-1-sulfonamide)) ( 10a )
Figure pct00207
(4-브로모페닐)메탄아민 ((4-bromophenyl)methanamine)) (500 mg, 2.70 mmol) 및 2-메틸나프탈렌-1-설포닐 클로라이드(2-methyl-naphthalene-1-sulfonyl chloride) (716 mg, 2.97 mmol) 의 DCM (30 mL) 현탁액에 TEA (546 mg, 5.40 mmol) 을 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고 및 2N HCl로pH=4로 조정 시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, Na2SO4, 위에서 건조 시키고, 여과 시키고, 농축시키고 및 PE로 가루로 만들어 화합물 10a를 황색 고체로 얻었다.
단계 2: N -(4-브로모벤질)-2-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일) 메틸)나프탈렌-1-설폰아마이드 (( N -(4-Bromobenzyl)-2-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene-1-sulfonamide)) ( 10b )
Figure pct00208
화합물 10a (389 mg, 1.00 mmol) 및 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란 ((2-(bromomethyl)-5-(trifluoro-methyl)furan)) (229 mg, 1.00 mmol) 의 ACN (30 mL) 용액에 K2CO3 (276 mg, 2.00 mmol) 및 KI (166 mg, 1.00 mmol)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 70oC 에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 냉각시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 50:1)로 정제 시켜 화합물 10b 를 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 메틸 2-((4’-(((2-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일) 메틸)나프탈렌-1-설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닐)아세테이트 (((Methyl 2-((4'-(((2-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene)-1-sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetate))) ( 10c )
Figure pct00209
화합물 10b (394 mg, 734 μmol), 메틸 2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)설포닐)아세테이트 (((methyl 2-((3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa-borolan-2-yl)phenyl)sulfonyl)acetate))) (249 mg, 734 μmol), PPh3 (58 mg, 220 μmol) 및 K3PO4 (473 mg, 2.20 mmol) 의 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 용액(30 mL)에 Pd2(dba)3 (68 mg, 73 μmol)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 85oC 에서 질소 (N2) 하에서 10 시간 동안 교반 시키고, 냉각시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1 에서 2:1) 로 정제 시켜 화합물 10c를 무색 오일로 얻었다.
단계 4: 2-((4’-(((2-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일) 메틸)나프탈렌-1-설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닐)아세틱 에시드 (((2-((4'-(((2-Methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene)-1-sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetic acid))) ( 10 )
화합물10c (333 mg, 0.50 mmol) 의THF (10 mL) 및 물 (10 mL)의 용액에 LiOHㆍH2O (42 mg, 1.00 mmol)를 실온에서 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 농축 시키고 및 2N HCl 로 pH = 6으로 조절하였다. 이 혼합물을 여과 시키고 및 그 잔유물은 prep-HPLC 로 정제시켜 화합물10을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.83 (s, 3H). MS: 658.1 (M+1)+.
실시예 10/1 에서 10/20
하기 실시예들은 적절한 빌딩 블럭을 사용하여 실시예 10 에서 서술 된 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 빌딩 블록 구조 분석 데이터
10/1
Figure pct00210
Figure pct00211
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.18 (s, 2H). MS: 679.0 (M+18)+.
10/2
Figure pct00212
Figure pct00213
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.13 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.63 (s, 6H). MS: 640 (M+1)+.
10/3
Figure pct00214
Figure pct00215
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (s, 2H). MS: 713 (M+18)+.
10/4
Figure pct00216
Figure pct00217
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.53 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (s, 6H). MS: 628.1 (M-H)-.
10/5
Figure pct00218
Figure pct00219
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 5H), 6.96 (s, 2H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). MS: 634.1 (M+H)+.
10/6
Figure pct00220
Figure pct00221
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.49 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). MS: 657.0 (M+18)+.
10/7
Figure pct00222
Figure pct00223
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (s, 6H). MS: 603.0 (M+18)+.
10/8
Figure pct00224
Figure pct00225
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS: 651.9 (M+1)+.
10/9
Figure pct00226
Figure pct00227
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.0, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 6.52 (dd, J = 0.8, J = 3.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.17 (s, 2H). MS: 643.9 (M+1)+.
10/10
Figure pct00228
Figure pct00229
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.69 (s, 4H). MS: 677.9 (M+1)+.
10/11
Figure pct00230
Figure pct00231
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (dd, J = 1.8, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.4, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7,40 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H). MS: 658.9 (M+1)+.
10/12
Figure pct00232
Figure pct00233
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS: 639.1 (M+18)+.
10/13
Figure pct00234
Figure pct00235
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.59-6.23 (m, 2H), 6.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). MS: 618.1 (M+1)+.
10/14
Figure pct00236
Figure pct00237
 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.81-5.79 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). MS: 647.9 (M-H)-.
10/15
Figure pct00238
Figure pct00239
 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73-6.72 (m, 1H), 6.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). MS: 623.2 (M+1)+.
10/16
Figure pct00240
Figure pct00241
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.61-7.29 (m, 8H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.85 (s, 3H). MS: 657.9 (M+1)+.
10/17
Figure pct00242
Figure pct00243
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 7H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). MS: 602.2 (M-H)-.
10/18
Figure pct00244
Figure pct00245
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 7H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). MS: 626.0 (M-H)-.
10/19
Figure pct00246
Figure pct00247
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 6H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.2, 3.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.57 (s, 6H). MS: 639.2 (M+1)+.
10/20
Figure pct00248
Figure pct00249
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.94 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 4.2, 7.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). MS: 613.3 (M+1)+.
실시예 11
Figure pct00250
단계 1: 2,4,6-트리메틸- N -(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)벤젠설폰아마이드-
((2,4,6-Trimethyl- N -(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)benzene-sulfonamide)) (11a)
Figure pct00251
화합물 1a (10.0 g, 27.0 mmol), B2Pin2 (10.4 g, 40.8 mmol) 및 K3PO4 (8.0 g, 81.6 mmol) 의 디옥산 (300 mL) 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (2.2 g, 2.7 mmol)를 실온에서 질소(N2) 하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 105oC 에서 하룻 밤 동안 교반 시켰으며, 냉각 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1) 로 정제시켜 화합물 11a 를 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 2,4,6-트리메틸- N -(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)- N -(3-트리풀루오로메틸)벤질)벤젠설폰아마이드 ((2,4,6-Trimethyl- N -(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)- N -(3-(trifluoromethyl)benzyl)benzenesulfonamide)) ( 11b )
Figure pct00252
화합물11a (500 mg, 1.20 mmol), 1-(브로모메틸)-3-(트리풀루오로메틸)벤젠 ((1-(bromomethyl)-3-(trifluoro-methyl)benzene)) (432 mg, 1.81 mmol) 및 K2CO3 (331 mg, 2.40 mmol) 의 ACN (200 mL) 현탁액을 70°C 에서 10 시간 동안 교반 시키고, 냉각 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1) 로 정제시켜 화합물 11b를 흰색 고체로 얻었다.
단계 3: 메틸 2-((4’-(((2,4,6-트리메틸- N -(3-(트리풀루오로메틸)벤질)페닐) 설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닐)아세테이트 ((((Methyl 2-((4'-(((2,4,6-trimethyl- N -(3-(trifluoromethyl)benzyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)-[1,1'-bi-phenyl]-3-yl)sulfonyl)acetate)))) (11c)
Figure pct00253
화합물11b (400 mg, 0.70 mmol), 메틸2-((3-브로모페닐) 설포닐)아세테이트 ((methyl 2-((3-bromo-phenyl)sulfonyl)acetate)) (225 mg, 0.77 mmol), PPh3 (55 mg, 0.21 mmol) 및 K3PO4 (452 mg, 2.10 mmol)의 디옥산 (30 mL) 현탁액에 Pd2(dba)3 (65 mg, 70 μmol)를 실온에서 질소(N2)하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 85°C 에서 10 시간 동안 교반 시키고, 냉각 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제시켜 화합물 11c 얻었다.
단계 4: 2-((4’-(((2,4,6-트리메틸- N -(3-(트리풀루오로메틸)벤질)페닐) 설폰아미도)메틸)-[1,1’-바이페닐]-3-일)설포닐)아세틱에시드 ((2-((4'-(((2,4,6-Trimethyl- N -(3-(trifluoromethyl)benzyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetic acid))( 11 )
화합물 11c을 실시예 9 에서 서술 된대로 사포닌화시켜 화합물 11을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.04-7.03 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.35 (s, 3H). MS: 646.2 (M+1)+.
실시예 11/1 에서 11/19
하기 실시예들은 적절한 빌딩 불럭을 사용하여 실시예 11에서 서술한 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 빌딩 불럭 구조 분석 데이터
11/1
Figure pct00254
Figure pct00255
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). MS: 646.2 (M+1)+.
11/2
Figure pct00256
Figure pct00257
 1H-NMR (CD3OD + few TFA, 400 MHz): δ 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.65 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). MS: 628.2 (M+1)+.
11/3
Figure pct00258
Figure pct00259
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.35 (s, 3H). MS: 608.2 (M+1)+.
11/4
Figure pct00260
Figure pct00261
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS: 592.2 (M+1)+.
11/5
Figure pct00262
Figure pct00263
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (d, J = 0.8 Hz, 3H). MS: 610.2 (M+1)+.
11/6
Figure pct00264
Figure pct00265
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). MS: 630.1 (M+1)+.
11/7
Figure pct00266
Figure pct00267
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). MS: 653.1 (M+1)+.
11/8
Figure pct00268
Figure pct00269
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.18 (br s, 3H), 3.01 (br s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). MS: 639.1 (M+1)+.
11/9
Figure pct00270
Figure pct00271
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.36 (s, 3H). MS: 647.1 (M+1)+.
11/10
Figure pct00272
Figure pct00273
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.06 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.36 (s, 3H). MS: 652.1 (M+1)+.
11/11
Figure pct00274
Figure pct00275
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.13 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.34 (s, 3H). MS: 630.1 (M+1)+.
11/12
Figure pct00276
Figure pct00277
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.35 (s, 3H). MS: 646.2 (M+1)+.
11/13
Figure pct00278
Figure pct00279
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09-7.07 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.37 (s, 3H). MS: 644.2 (M+1)+.
11/14
Figure pct00280
Figure pct00281
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 649.2 (M+1)+.
11/15
Figure pct00282
Figure pct00283
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06-7.03 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.43 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.25 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.36 (s, 3H). MS: 644.2 (M+1)+.
11/16
Figure pct00284
Figure pct00285
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 400 MHz): δ 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.06 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.37 (s, 3H). MS: 612.1 (M+1)+.
11/17
Figure pct00286
Figure pct00287
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.97 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7. 67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). MS: 637.2 (M+18)+.
11/18
Figure pct00288
Figure pct00289
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). MS: 601.0 (M+1)+.
11/19
Figure pct00290
Figure pct00291
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.84 (s, 3H). MS: 667.9 (M+1)+.
실시예 12
Figure pct00292
단계 1: 벤질 2-((3-브로모페닐)티오)아세테이트(((Benzyl 2-((3-bromophenyl)thio)acetate))) ( 12a )
Figure pct00293
벤질 2-브로모아세테이트 (benzyl 2-bromoacetate) (13.3 g, 58.2 mmol) 및 K2CO3 (14.6 g, 106 mmol)의 ACN (120 mL) 용액에 3-브로모벤젠티올 (3-bromobenzenethiol) (10.0 g, 52.9 mmol)을 첨가 시켰다. 이 혼합물을 80°C 에서 하룻밤 동안 질소(N2)하에서 교반 시켰으며,, 냉각 시키고, 여과 시키고 및 농축 시켜 화합물 12a 를 황색 오일로 얻었다. MS: 337.
단계2: 벤질 2-((3-브로모페닐)설포닐)아세테이트 ((Benzyl 2-((3-bromophenyl)sulfonyl)acetate)) ( 12b )
Figure pct00294
화합물12a (2.0 g, 5.97 mmol) 의 DCM (40 mL) 용액에 m-CPBA (1.13 g, 5.97 mmol) 을 0°C 에서 참가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반 시켰다. 그 후 또다른 m-CPBA (1.13 g, 5.97 mmol)을 첨가 시켰으며 및 이 혼합물은 30°C 에서 하룻 밤 동안 교반 시켰으며, Na2CO3 용액으로 희석 시키고, CH2Cl2 로 추출 시켰다. 유기층은 브라인으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 5:1) 로 정제시켜 화합물 12 b를 황색 오일로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (t, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.37-7.37 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.17 (s, 2H).
단계 3: 벤질 2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)설포닐) 아세테이트 (((Benzyl 2-((3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)sulfonyl)acetate))) ( 12c )
Figure pct00295
화합물12b (1.8 g, 4.91 mmol), B2Pin2 (1.62 g, 6.38 mmol), Pd2(dba)3 (135 mg, 0.15 mmol), X-phos (211 mg, 0.44 mmol) 및KOAc (1.44 g, 14.7 mmol) 의 디옥산 (100 mL) 용액을 90oC 에서 질소 (N2) 하에서 2 시간 동안 교반 시키고, 냉각 시키고 및 여과 시켰다. 여과액은 물로 희석 시키고 및 EA 로 추출 시켰다. 유기층은 브라인으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 5:1) 로 정제시켜 화합물 12 c를 황색 오일로 얻었다.
단계 4: 5-(트리풀루오로메틸)후란-2-카보닐 클로라이드((5-(Trifluoromethyl)furan-2-carbonyl chloride)) ( 12d )
Figure pct00296
5-(트리풀루오로메틸)후란-2-카복실릭 에시드 ((5-(trifluoromethyl)furan-2-carboxylic acid)) (500 mg, 2.78 mmol) 의 DCM (15 mL) 혼합물에 (COCl)2 (3.53 g, 27.8 mmol)를 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 40oC 에서 5 시간 동안 교반 시키고 및 농축 시켜 화합물 12d 을 얻었으며 이는 바로 다음 단계에 사용 되었다.
단계 5: N -(4-브로모벤질)- N -(메시틸설포닐)-5-(트리풀루오로메틸)후란-2-카복사아마이드
(( N -(4-Bromobenzyl)- N -(mesitylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)furan-2-carboxamide)) ( 12e )
Figure pct00297
화합물 12d (1.1 g, 3.06 mmol) 의 건조 THF (20 mL) 용액에 NaH (80 mg, 95%, 3.34 mmol)을 0oC 에서 첨가 시켰다. 0.5 시간 동안 교반 시킨 후에 화합물 1a 의 건조 DMF 용액을 첨가 시키고 및 이 혼합물은 40oC 로 6 시간 동안 가열 시켰으며, 얼음물 (ice water) (150 mL) 에 쏟아 붓고 및 EA 로 추출 시켰다. 유기층은 브라인으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1) 로 정제시켜 화합물 12 e를 흰색 고체로 얻었다1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 3H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). MS: 530.
단계 6: 벤질 2-((4’-(( N -(메시틸설포닐)-5-(트리풀루오로메틸)후란-2-카복사아마이드)메틸)-[1,1’바이페닐]-3-일)설포닐)아세테이트 (((Benzyl 2-((4'-(( N -(mesitylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)furan-2-carboxamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetate))) ( 12 )
화합물 12e (250 mg, 0.47 mmol) 및 화합물 12c (255 mg, 0.61 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 50 μmol), PPh3 (37 mg, 140 μmol) 및 K3PO4 (304 mg, 1.42 mmol) 의 디옥산 (dioxane) (30 mL) 혼합물을 85oC 에서 질소(N2) 하에서 6 시간 동안 교반 시켰으며, 냉각시키고, 여과시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 5:1)로 정제시켜 화합물 12 를 황색 오일로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.80-7.81 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 4H), 7.29-7.33 (m, 4H), 6.99-7.00 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.31 (s, 3H).
실시예 13
Figure pct00298
2-((4’-(( N -(메시틸설포닐)-5-(트리풀루오로메틸)후란-2-카복사아마이드)메틸)-[1,1’바이페닐]-3-일)설포닐)아세틱 에시드 (((2-((4'-(( N -(Mesitylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)furan-2-carboxamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetic acid))) ( 13 )
화합물 12 (50 mg, 68 μmol) 및 4-메틸모르포린(4-methylmorpholine) (7 mg, 68 μmol)의 EtOH/EA (8 mL/2 mL) 용액에 10% Pd/C (25 mg)를 첨가 시켰다, 이 혼합물을 실온에서 H2 하에서 10 분 동안 교반 시키고, 여과 시키고, 농축시키고 및 prep-HPLC로 정제 시켜 화합물 13을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 5.45 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.28 (s, 3H). MS: 650.1 (M+1)+.
실시예 14
Figure pct00299
2-((4’-((4-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’바이페닐]-3-일)설포닐)아세틱 에시드 ((((2-((4'-(((4-Methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetic acid)))) ( 14 )
실시예 11에서 서술된 것과 비슷하게, 그러나 순서는 다르게, (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메탄아민 ((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa-borolan-2-yl)phenyl)methanamine))을 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란 ((2-(bromomethyl)-5-(trifluoro-methyl)furan))과 반응시키고 및 그후 이 산물을 다음 단계에서4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(4-methylbenzenesulfonyl chloride) 와 반응 시켰다. 이 중간물질을 실시예 11의 단계 3 및 4 에서 서술 된대로 커플 시키고 및 사포닌화 시켜 화합물 14를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). MS: 608.0 (M+1)+, 625.1 (M+18)+.
실시예 14/1 에서 14/3
하기 실시예들은 적절한 빌딩블럭을 사용하여 실시예 14에 서술 된 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 빌딩불럭 구조 분석 데이터
14/1
Figure pct00300
Figure pct00301
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). MS: 661.0 (M+18)+.
14/2
Figure pct00302
Figure pct00303
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.56 (br s, 1H), 6.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.60 (s, 6H). MS: 622.1 (M+1)+, 639.1 (M+18)+.
14/3
Figure pct00304
Figure pct00305
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.26 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.32-3.28 (m, 2H), 4.23-4.09 (m, 5H), 3.20 (dd, J = 9.0 Hz, 0.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.3 Hz, 0.9 Hz, 1H), 1.84-1.23 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). MS: 669.1 (M+1)+.
실시예 15
Figure pct00306
메틸 2-(2-옥소-3-(4-((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일) 메틸)페닐)설폰아미도)메틸)페닐)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세테이트
(((Methyl 2-(2-oxo-3-(4-((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)phenyl)tetrahydropyrimidin-1(2 H )-yl)acetate))) ( 15 )
화합물 3a (200 mg, 0.58 mmol), 메틸 2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세테이트 ((methyl 2-(2-oxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)acetate)) (120 mg, 0.69 mmol), Cs2CO3 (378 mg, 1.1 mmol) 및 BINAP (33 mg, 50 μmol)의 디옥산 (20 mL) 용액에 Pd2(dba)3 (26 mg, 30 μmol) 를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 100 oC 에서 질소(N2) 하에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 냉각 시키고, 여과 시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1 에서 1:1)로 정제 시켜 화합물 15 를 무색의 오일로 얻었다. MS: 608.
실시예 15/1 에서 15/2
하기 실시예들은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 15에 서술된 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 빌딩 블럭 구조 분석데이터
15/1
Figure pct00307
Figure pct00308
 MS: 607 (M+1)+.
15/2
Figure pct00309


용매
톨루엔/tert-BuOH
(6:1)
Figure pct00310
 MS: 621 (M+1)+.
실시예 16
Figure pct00311
2-(2-옥소-3-(4-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일) 메틸)페닐)설폰아미도)메틸)페닐)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세틱 에시드
((((2-(2-Oxo-3-(4-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)phenyl)tetrahydropyrimidin-1(2 H )-yl)acetic acid)))) ( 16 )
화합물15 (200 mg, 0.30 mmol)을 실시예 10, 단계 4에 서술 된 것과 비슷하게 사포닌화 시켜 화합물 16을 희색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H). MS: 594.0 (M+H)+.
실시예 16/1 에서 16/2
하기 실시예들은 실시예 16에 서술 된 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 유리체 구조 분석 데이터
16/1 15/1
Figure pct00312
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.23-7.17 (m, 4H), 6.97 (s, 2H), 6.64 (d, J = 1.4 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H). MS: 593.0 (M+1)+.
16/2 15/2
Figure pct00313
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.99-6.97 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 7H). MS: 607.0 (M+1)+.
실시예 17
Figure pct00314
단계 1: N -(2-(후란-2-일)프로판-2-일)-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아마이드
(( N -(2-(Furan-2-yl)propan-2-yl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide)) ( 17a )
Figure pct00315
2-(후란-2-일)프로판-2-아민 하이드로겐 클로라이드 ((2-(furan-2-yl)propan-2-amine hydrogen chloride)) (550 mg, 3.41 mmol) 및 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride) (1.49 g, 6.81 mmol) 의 DCM (50 mL) 용액에 TEA (3.0 mL) 를 얼음으로 냉각하면서 질소 (N2) 하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물은 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 물(50ml) 로 희석 시키고 및 EA (3 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물 (2 x 100 mL) 및 브라인 (100 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 8:1)로 정제 시켜 화합물 17a 를 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 2,4,6-트리메틸- N -(2-(5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)프로판-2-일) 벤젠설폰아마이드 ((2,4,6-Trimethyl- N -(2-(5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)propan-2-yl)benzenesulfonamide)) ( 17b )
Figure pct00316
화합물 17a (250 mg, 0.81 mmol), PhI(OAc)2 (786 mg, 2.44 mmol) 및 AgF (52 mg, 0.41 mmol) 의 DMSO (13 mL) 용액에 TMSCF3 (347 mg, 2.44 mmol) 를 실온에서 질소(N2) 하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 물(50ml) 로 희석 시키고 및 EA (3 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물 (2 x 100 mL), 포화 Na2S2O3 (50 mL) 및 브라인 (100 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1)로 정제 시켜 화합물 17b 를 흰색 고체로 얻었다.
단계 3: N -(4-브로모벤질)- 2,4,6-트리메틸- N -(2-(5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)프로판-2-일) 벤젠설폰아마이드 (( N -(4-Bromobenzyl)-2,4,6-trimethyl- N -(2-(5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)propan-2-yl)benzene-sulfonamide)) ( 17c )
Figure pct00317
화합물 17b (200 mg, 0.53 mmol)의 건조 dry DMF (15 mL) 용액에 NaH (32 mg, 60%, 0.80 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 질소 (N2) 하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물은 0oC에서 10 분 동안 교반 시키고, 그후 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 ((1-bromo-4-(bromomethyl)benzene)) (160 mg, 0.64 mmol) 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 물(50ml) 로 희석 시키고 및 EA (3 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물 (2 x 100 mL) 및 브라인 (100 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 20:1)로 정제 시켜 화합물 17c 를 흰색 고체로 얻었다.
단계 4: 메틸2-((4-(((2,4,6-트리메틸- N -(2-(5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)프로판-2-일)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’바이페닐]-3-일)설포닐)아세테이트 ((((Methyl 2-((4'-(((2,4,6-trimethyl- N -(2-(5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)propan-2-yl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl)acetate))))( 17d )
Figure pct00318
화합물17c (200 mg, 0.37 mmol), 메틸 2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)설포닐)아세테이트 (((methyl 2-((3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)sulfonyl)acetate))) (137 mg, 0.40 mmol), PPh3 (29 mg, 110 μmol) 및 K3PO4 (239 mg, 1.11 mmol) 의 디옥산(dioxane) (20 mL) 용액에 Pd2dba3 (34 mg, 40 μmol)를 실온에서 질소 (N2) 하에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 85oC 에서 10 시간 동안 교반 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 4:1)로 정제 시켜 화합물 17d 를 황색 오일로 얻었다.
단계 5: 2-((4-(((2,4,6-트리메틸- N -(2-(5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)프로판-2-일)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1’바이페닐]-3-일)설포닐)아세틱 에시드 ((((2-((4'-(((2,4,6-Trimethyl- N -(2-(5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)propan-2-yl)phenyl)sulfon-amido)methyl)-[1,1'-bi-phenyl]-3-yl)sulfonyl)acetic acid)))) ( 17 )
화합물 17d (170 mg, 0.25 mmol)를 실시예 9에서 서술된 대로 사포닌화 시키고 및 prep-HPLC 로 정제시켜 화합물 17을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). MS: 581.2 (M+18)+.
실시예 17/1에서 17/3
하기 실시예들은 실시예 17에서 서술된 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 유리체 구조 분석 데이터
17/1
Figure pct00319
Figure pct00320
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 (br s, 2H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.25 (s, 3H). MS: 649.8 (M+H)+.
17/2
Figure pct00321
Figure pct00322
 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.47-7.23 (m, 7H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 5H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.45 (s, 6H). MS: 656.0 (M-H)-.
17/3
Figure pct00323
Figure pct00324
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). MS: 633.9 (M-H)-.
실시예 18
Figure pct00325
단계 1: 2,4,6-트리메틸- N -((4-옥소사이클로헥실)메틸- N -((5-트리풀루오
로메틸)후란-2-일)메틸)벤젠설폰아마이드 (((2,4,6-Trimethyl- N -((4-oxocyclohexyl)methyl)- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide))) (18a)
Figure pct00326
화합물 18a 는 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드(2,4,6-trimethyl-benzene-sulfonyl chloride), 4-(아미노메틸)사이클로헥산-1-언 ((4-(aminomethyl)cyclohexan-1-one)) 및 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란(( 2-(bromomethyl)-5-(trifluoro-methyl)furan))을 빌딩블럭으로 사용하여 실시예 10 에서 서술된 것과 비슷하게 제조 되었다.
단계2: 4-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리훌루오로메탄설포네이트 ((((4-(((2,4,6-Trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)cyclo-hex-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate)))) ( 18b )
Figure pct00327
화합물 18a (580 mg, 1.3 mmol) 의 DCM (50 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민 (diiso-propyl-ethyl-amine) (1.0 g, 7.8 mmol) 및 (Tf)2O (0.43 mL, 2.6 mmol) 를 0°C에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 되도록 따듯하게 놓아 두었으며, 물로 희석 시키고 및 DCM (3x)으로 추출 시켰다. 합친 유기층은 물로 세척 시키고 및 농축 시켜 거친 화합물 18b 를 얻었으며, 이는 더 정제 하지 않고 다음 단계에 바로 사용되었다.
단계 3: 메틸 2-메틸-2-(4'-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트 ((((Methyl 2-methyl-2-(4'-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoate)))) ( 18 )
Figure pct00328
화합물 18b (거친, 1.3 mmol), 메틸2-메틸-2-(3-(4,4,5,5,'-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로피오네이트 ((methyl 2-methyl-2-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propanoate)) (395 mg, 1.3 mmol), Pd(PPh3)4 (137 mg, 100 μmol) 및 K2CO3 (540 mg, 3.9 mmol) 의 1,4-디옥산/물(1,4-dioxane/H2O) (30 mL/1 mL)의 용액을 하룻 밤 동안 질소(N2) 하에서 80°C 로 가열 시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 TLC (PE:EA = 5:1)로 정제 시켜 화합물 18 의 황색 오일로 얻었다. MS: 618 (M+H)+.
실시예 19
Figure pct00329
2-메틸-2-(4’-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메 틸)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1’-바이페닐]-3-일)프로파노익 에시드 (((2-Methyl-2-(4'-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid))) ( 19 )
화합물 18 (40 mg, 70 μmol) 및 NaOH (16 mg, 0.35 mmol) 의 MeOH/H2O (10 and 3 mL)의 용액을 하룻 밤 동안 환류(reflux)로 교반 시켰다. MeOH 를 증발 시키고 및 결과로 얻어진 용엑을 1N HCl 로pH ~ 2로 산성화 시키고 및 EA (3x) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (100 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 화합물 19 를 흰색 고체로 얻었다. . 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.49-4.37 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.32-2.19 (m, 6H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.27-1.24 (m, 1H). MS: 604.0 (M+H)+.
실시예 19/1 에서 19/2
하기 실시예들은 실시예 19 에서 서술된 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 유리체 구조 분석 데이터
19/1 20
Figure pct00330
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.26-7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.56-1.43 (m, 6H), 1.10-1.02 (m, 2H). MS: 604.0 (M-H)-.
19/2 21
Figure pct00331
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.59 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.17-1.11 (m, 2H). MS: 607.2 (M+H)+.
실시예 20
Figure pct00332
메틸 2-메틸-2-(3-(4-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-사이클로헥실)페닐)프로파노에이트 ((((Methyl 2-methyl-2-(3-(4-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)cyclohexyl)phenyl)propanoate)))) ( 20 )
화합물 18 (50 mg, 80 μmol)의MeOH/THF (5 mL/5 mL)용액에 Pd/C (10 mg)을 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반 시키고, 여과시키고, 농축시키고 및 FCC (PE:EA = 20:1)로 농축 시켜 화합물 20을 황색 오일로서 얻었다. MS: 620 (M+H)+.
실시예 21
Figure pct00333
단계 1: tert -부틸4-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카복시레이트 ((( tert -Butyl 4-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfon-amido)methyl)piperidine-1-carboxylate))) ( 21a )
Figure pct00334
화합물 21a 는 실시예 10 에서 서술 된 것과 비슷하게 2,4,6-트리메틸 벤젠설포닐 클로라이드 (2,4,6-trimethyl-benzene-sulfonyl chloride), tert-부틸 4-아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트((tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate)) 및 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란 ((2-(bromo-methyl)-5-(trifluoro-methyl)furan))을 빌딩 블록으로사용하여 제조 되었다.
단계 2: 2,4,6-트리메틸- N -(피페리딘-4-일메틸)((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)벤젠설폰아미이드 (((2,4,6-Trimethyl- N -(piperidin-4-ylmethyl)- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide))) ( 21b )
Figure pct00335
화합물 21a (500 mg, 0.9 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액에 TFA (10 mL)를 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 시키고, 농축 시키고, 포화 Na2CO3 로 희석시켜 pH 가 ~10 되도록 조정하고 및 EA (3x)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고 및 농축 시켜 화합물 21b 를 황색 오일로서 얻었다.
단계3: 메틸 2-메틸-2-(3-(4-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로파노에이트 ((((Methyl 2-methyl-2-(3-(4-(((2,4,6-trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfonamido)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)propanoate)))) ( 21 )
화합물 21b (319 mg, 0.7 mmol), 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트((methyl 2-(3-bromophenyl)-2-methyl-propanoate)) (203 mg, 0.8 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.1 mmol), X-phos (86 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3 (585 mg, 1.8 mmol) 의 톨루엔/ tert BuOH (toluene/tert-BuOH) (30 mL/5 mL) 혼합물을 110°C 로 하룻 밤 동안 N2 하에서 가열 시켰다. 이 혼합물을 냉각 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1) 로 정제 시켜 화합물 21을 황색 오일로 얻었다.
실시예 22
Figure pct00336
N -(4-(4,4-디메틸-3-옥소이소크로만-6-일)-2-메톡시벤질)-2-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)나프탈렌-1-설폰아마이드(( N -(4-(4,4-Dimethyl-3-oxoisochroman-6-yl)-2-methoxybenzyl)-2-methyl- N -((5-(trifluoro-methyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene-1-sulfonamide)) ( 22 )
2-메틸나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 (2-methylnaphthalene-1-sulfonyl chloride), (4-브로모-2-메톡시페닐)메탄아민 ((4-bromo-2-methoxyphenyl)methanamine)), 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오오메틸)후란 ((2-(bromomethyl)-5-(trifluoromethyl)furan)) 및 화합물 P7-1을 사용하여 실시예 10의 단계 1에서 3 에 서술 된 것과 비슷하게, 화합물 22가 희색 고체로서 제조 되었다.
실시예 23
Figure pct00337
소듐 2-(4-(하드록시메틸)-3'-메톡시-4'-(((2-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)나프탈렌-1-설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메틸프로파노에이트 ((((Sodium 2-(4-(hydroxymethyl)-3'-methoxy-4'-(((2-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene)-1-sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methylpropanoate)))) ( 23 )
화합물 22 (170 mg, 0.26 mmol) 의 MeOH (20 mL) 및 물 (20 mL) 용액에 NaOH (21 mg, 0.52 mmol)을 실온에서 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고 및 그 후 MeOH는 증발 시켰다. 잔유물을 H2O 로 세척 시키고 및 그 후 동결건조 시켜 화합물 23을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). MS: 704.0 (M+H)+. 스펙트라 에서, 화합물 23 의 일부는 화합물 22 로 다시 사이클화 되었음을 제시하고 있다.
실시예 24
Figure pct00338
단계 1: 메틸 2-(4'-((( tert -브톡시카보닐)아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메틸프로파노에이트 ((((Methyl 2-(4'-((( tert -butoxycarbonyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-propanoate)))) ( 24a )
Figure pct00339
tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보오란-2-일)벤질)카바메이트 ((tert-butyl (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)carbamate)) (1.46 g, 4.40 mmol) 의 1,2-디옥산(1,2-dioxane) (20 mL) 및 물 (2 mL)의 용액에 메틸2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 ((methyl 2-(3-bromo-phenyl)-2-methylpropanoate)) (1.13 g, 4.40 mmol), Na2CO3 (1.20 g, 8.80 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (150 mg)를 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 90oC에서 3 시간 동안 질소(N2) 하에서 교반 시켰으며, 냉각 시키고, 물(40 mL)로 희석 시키고 및 EA (3 x 20 mL) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (30 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1) 로 정제 시켜 화합물 24a 를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(4’-(아미노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메틸프로파노에이트 ((Methyl 2-(4'-(aminomethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methylpropanoate ( 24b )
Figure pct00340
화합물24a (220 mg, 0.57 mmol) 의 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) (10 mL) 용액에 HCl (5 mL, 6M 을 1,4 디옥산에)을 첨가 시키고 및 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 시키고, 물 (50 mL)로 희석 시키고, NaHCO3 로 pH ~ 8 로 조정하고 및 EA (3 x 30 mL) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (40 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고 및 농축 시켜 화합물 24b 를 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 2-메틸-2-(4’-(((2-메틸나프탈렌)-1-설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트 (((Methyl 2-methyl-2-(4'-(((2-methylnaphthalene)-1-sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoate))) ( 24c )
Figure pct00341
화합물 24b (160 mg, 0.56 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에 2-메틸나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 (2-methyl-naphthalene-1-sulfonyl chloride) (160 mg, 0.67 mmol) 및 Et3N (113 mg, 1.1 mmol)을 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반 시켰으며, 물(50 mL)로 희석 시키고 및 EA (3 x 30 mL) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (30 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 3:1) 로 정제 시켜 화합물 24c 를 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: 메틸 2-메틸-2-(4‘(((2-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)나프탈렌)-1-설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트 ((((Methyl 2-methyl-2-(4'-(((2-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene)-1-sulfon-amido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoate)))) ( 24d )
Figure pct00342
화합물 24c (220 mg, 0.45 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란 ((2-(bromo-methyl)-5-(trifluoromethyl)furan)) (90 mg, 0.45 mmol) 및 Cs2CO3 (293 mg, 0.90 mmol) 를 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반 시키고, 물 (50 mL)로 희석 시키고 및 EA (3 x 20 mL) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (30 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1) 로 정제 시켜 화합물 24d 를 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-메틸-2-(4‘(((2-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)나프탈렌)-1-설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노익 에시드 ((((2-Methyl-2-(4'-(((2-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene)-1-sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid)))) ( 24 )
화합물 24d (150 mg, 0.24 mmol) 의 MeOH (2 mL) 및 THF (1 mL) 혼합물에 LiOH (2M, 0.3 mL)를 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 1M HCl 로 중화 시키고 및 EA (3x) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (30 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 화합물 24 를 흰색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ: 8.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 3.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). MS: 619.7 (M-H)-.
실시예 25
Figure pct00343
3-(4'-(((2,4,6-트리메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)페닐)설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노익 에시드 ((((3-(4'-(((2,4,6-Trimethyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid)))) (25)
질소 (N2) 하에 있는 2,4,6-트리메틸-N-(4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질-N-((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)벤젠설폰아마이드 (((2,4,6-trimethyl-N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-N-((5-(tri-fluoromethyl)furan-2-yl)methyl)benzenesulfonamide))) (실시예 11에서 서술 된 대로 제조, 300 mg, 0.53 mmol), 3-(3-브로모페닐)프로파노익 에시드 ((3-(3-bromophenyl)propanoic acid)) (123 mg, 0.53 mmol), s-phos (22 mg, 50 μmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 30 μmol) 및 K3PO4 (283 mg, 1.34 mmol) 의 ACN/H2O (15 mL/5 mL)의 용액을 하룻밤 동안 환류 (reflux)에서 가열 시켰으며, 냉각 시키고, 여과 시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 화합물 25 를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 3.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62-7.59 (m, 8H), 2.32 (s, 3H). MS: 584.1 (M-H)-.
실시예 25/1 에서 25/3
하기 실시예들은 실시예 25 에서 서술 된 것과 비슷하게 제조 되었다.
# 유리체 구조 분석 데이터
25/1
Figure pct00344
Figure pct00345
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). MS: 649.1 (M-H)-.
25/2
Figure pct00346
Figure pct00347
 1H-NMR (CDCl3 + few TFA, 300 MHz): δ 7.66-7.47 (m, 6H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). MS: 667.2 (M+18)+.
25/3
Figure pct00348
Figure pct00349
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.65-6.64 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). MS: 608.1 (M-H)-.
실시예 26
Figure pct00350
단계 1: 메틸 2-(4’-((( tert- 부톡시카보닐)아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트 ((((Methyl 2-(4'-((( tert -butoxycarbonyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methylpropanoate)))) ( 26a )
Figure pct00351
tert 부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질카바메이트 ((tert-butyl (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)carbamate))(1.46 g, 4.40 mmol) 의 1,4-디옥산(1,4-dioxane) (20 mL) 및 물(2 mL) 용액에 메틸2-(3-브로모페닐)-2-메틸 프로파노에이트 ((methyl 2-(3-bromo-phenyl)-2-methylpropanoate)) (1.13 mg, 4.40 mmol), Na2CO3 (1.2 g, 8.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (150 mg) 를 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 90oC에서 N2 하에서 3 시간 동안 교반 시켰으며, 물(40 mL)로 희석 시키고, 및 EA (3 x 20 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (30 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 10:1) 로 정제 시켜 화합물 26a 를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(4’-((( tert- 부톡시카보닐) ((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸) 아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메틸프로파노에이트 ((((Methyl 2-(4'-((( tert- butoxycarbonyl)((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)amino)methyl)-[1,1'-bi-phenyl]-3-yl)-2-methylpropanoate)))) ( 26b )
Figure pct00352
화합물 26a (957 mg, 2.50 mmol) 의 DMF (20 mL) 용액에 NaH (200 mg, 5.0 mmol, 60% 오일에) 및 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란 (( 2-(bromomethyl)-5-(trifluoromethyl)furan)) (570 mg, 2.50 mmol) 을 0oC 에서 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 실온 에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 물(200 mL)로 희석 시키고 EA (3 x 30 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (30 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 50:1) 로 정제 시켜 화합물 26b 를 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 2-메틸-2-(4’-(((((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트 ((((((Methyl 2-methyl-2-(4'-((((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoate))))) ( 26c )
Figure pct00353
화합물26b (1.2 g, 2.3 mmol) 의 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) (10 mL) 용액에 HCl (5 mL, 6M 1,4 디옥산에)을 첨가 시켰으며 및 혼합물은 실온에서 12 시간 교반 시키고, 물로(50 mL) 희석 시키고, NaHCO3 로 pH = 8 로 조정하고 및 EA (3 x 30 mL) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (30 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고 및 농축 시켜 화합물 26c 를 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 메틸 2-(4’-(( N -( tert- 부틸디메틸실릴)- N -(((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)나프탈렌-1-설포노아미드이미다미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메틸-프로파노에이트(((Methyl 2-(4'-(( N'- ( tert -butyldimethylsilyl)- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene-1-sulfonoamidimidamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-propanoate )))( 26d )
Figure pct00354
질소 (N2) 대기 하에서 교반 되고 있는 PPh3Cl2 (667 mg, 2.0 mmol)의 건조 CHCl3 (3 mL) 현탁액에 NEt3 (0.70 mL, 5.0 mmol) 를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반 시키고, 0oC 로 냉각 시키고 및 (tert-부틸디메틸실릴)(나프틸렌-1-일설포닐) λ2-아잔 ((tert-butyldimethylsilyl)(naphthalen-1-ylsulfonyl)-λ2-azane)) (641 mg, 2.00 mmol) 의 건조 CHCl3 (2.0 mL) 용액을 첨가 시켰다. 이 혼합물을 0oC 에서 20 분 동안 교반 시켰으며, 5 분 후에 투명한 용액이 형성 되었다. 설폰이미도일 클로라이드 중간체 (sulfonimidoyl chloride intermediate)을 분리하려고 시도 하지 않았다. 이 혼합물에 화합물 26c (200 mg, 0.46 mmol)의 건조 CHCl3 (4 mL) 용액을 한 부분씩 첨기 시켰다. 이 혼합물을 0oC 에서 30 분 동안 교반 시켰으며, 그 후 하루 밤 동안 실온으로 따듯하게 두고, 농축 시키고 및 prep-TLC (EA:PE = 1:1) 로 정제하여 화합물 26d 를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-메틸 2-(4’-(( N -(((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)나프탈렌-1-설포노아미드이미다미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노익 에시드(((2-Methyl-2-(4'-(( N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene-1-sulfono-amid-imidamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid)))( 26 )
화합물 26d (130 mg, 0.18 mmol) 의 MeOH (20 mL) 및 THF (10 mL) 용액에 LiOHㆍH2O (40 mg, 0.9 mmol)를 첨가 시키고 및 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반 시키고, 1N HCl 로 중화시키고 및 실온에서 20 분 동안 교반 시키고 및 EA (3 x)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (30 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 화합물 26을 흰색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.40 (m, 9H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.75-4.58 (m, 4H), 1.63 (s, 6H). MS: 607.0 (M+1)+.
실시예 27
Figure pct00355
단계 1: N -(4-브로모벤질)-2-메틸나프탈렌-1-설핀아마이드 (( N -(4-Bromobenzyl)-2-methylnaphthalene-1-sulfinamide)) ( 27a )
Figure pct00356
(4-브로모페닐)메탄아민 ((4-bromophenyl)methanamine)) (555 mg, 3.00 mmol)의 DCM (20 mL) 용액에 PPh3 (786 mg, 3.00 mmol), TEA (606 mg, 6.00 mmol)를 첨가 시키고 및 이 혼합물을0oC 에서 교반 시켰다. 그 후2-메틸나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 (2-methylnaphthalene-1-sulfonyl chloride) (720 mg, 3.00 mmol) 를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 하루 밤 동안 실온에서 교반 시키고, 물(200 mL)로 희석 시키고 및 EA (3 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (80 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 5:1) 로 정제 시켜 화합물 27a 를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: N -(4-브로모벤질)-2-메틸- N -(((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)나프탈렌-1-설핀아마이드 ((( N -(4-Bromobenzyl)-2-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)naphthalene-1-sulfinamide))) ( 27b )
Figure pct00357
화합물 27a (373 mg, 1.00 mmol)의 DMF 용액 (10 mL)에 NaH (160 mg, 4.00 mmol, 60% 오일에)를 0oC 에서 첨가 시키고 및 이 혼합물을 30 분 동안 교반 시키고, 그 후 2-(브로모메틸)-5-(트리풀루오로메틸)후란 ((2-(bromomethyl)-5-(trifluoromethyl)furan)) (274 mg, 1.20 mmol)을 첨가 시켰으며 및 이 혼합물을 1 시간 동안 교반 시키고, 물(100 mL)로 희석 시키고 및 EA (3 x 30 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (80 mL) 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 5:1) 로 정제 시켜 화합물 27b 를 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-메틸-2-(4”-((((메틸나프탈렌-1-일)설핀일) (((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노익 에시드 (((((2-Methyl-2-(4'-((((2-methylnaphthalen-1-yl)sulfinyl)((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid))))) ( 27 )
화합물 27b 및 메틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트 ((methyl 2-methyl-2-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propanoate))를 실시예 24, 단계 1에서 서술된 대로 처리하고 및 그 후 얻은 중간체를 MeOH (2 mL) 및 THF (1 mL)에 용해 시키고, 이어서 NaOH (2N, 0.3 mL)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 1N HCl 로 중화시키고 및 EA (3 x)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 화합물27을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). MS: 603.8 (M-1)-.
실시예 28
Figure pct00358
단계 1: N -(4-브로모벤질)-7-메틸- N -5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)퀴놀린-8-설폰아마이드((( N -(4-Bromobenzyl)-7-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)quinoline-8-sulfonamide))) ( 28a )
Figure pct00359
N-(4-브로모벤질)-1-(5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메탄아민 ((N-(4-bromobenzyl)-1-(5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methanamine)) (333 mg, 1.00 mmol) 의 DCM (10 mL)용액에 TEA (0.30 g, 3.0 mmol) 및 7-메틸퀴놀린-8-설포닐 클로라이드(7-methylquinoline-8-sulfonyl chloride) (241 mg, 1.00 mmol)를 첨가 시키고 및 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반 시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 2:1)로 정제 시켜 28a 를 흰색 고체로 얻었다.
단계2: 메틸 2 메틸-2-(4‘-(((7-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)퀴놀린-8―설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트 ((((Methyl 2-methyl-2-(4'-(((7-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)quinoline)-8-sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoate))) (28b)
Figure pct00360
화합물 28a (320 mg, 0.59 mmol) 의 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 의 용액에 메틸2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트 ((methyl 2-methyl-2-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propanoate)) (215 mg, 0.71 mmol), K2CO3 (163 mg, 1.18 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (40 mg)를 첨가 시키고 및 이 혼합물을 질소(N2) 하에서 90oC 에서 3 시간 동안 교반 시켰으며, 냉각 시키고, 물 (100 mL) 로 희석 시키고 및EA (3 x 50 mL)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 (100 mL), 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 FCC (PE:EA = 2:1) 로 정제 시켜 화합물 28b를 흰색 고체로 얻었다.
단계 3: 2-메틸-2 메틸-(4‘-(((7-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)퀴놀린-8―설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노익 에시드 ((((2-Methyl-2-(4'-(((7-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)quinoline)-8-sulfon-amido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid)))) ( 28 )
화합물 28b (259 mg, 0.41 mmol) 의 MeOH (5 mL) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 LiOH (2N, 3 mL)를 첨가 시키고 및 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 두고, 1N HCl 로 중화 시키고 및 EA (3 x) 로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고 및 농축 시켜 28을 흰색 고체로 얻었다.
실시예 29
Figure pct00361
2-메틸-2-(4‘-(((7-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)퀴놀린)-8-설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(메틸설포닐)프로판아마이드 ((((2-Methyl-2-(4'-(((7-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)quinoline)-8-sulfon-amido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)- N -(methylsulfonyl)propanamide ))))( 29 )
화합물 28 (100 mg, 0.16 mmol) 의 DCM (5 mL) 혼합물에 메탄 설폰아마이드 (methane-sulfon-amide) (23 mg, 0.24 mmol), EDCIㆍHCl (46 mg, 0.24 mmol) 및 DMAP (20 mg, 0.16 mmol)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반 시키고, 물에 쏟아 붓고 및 DCM (3 x)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인 으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 화합물29를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.06 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.63 (s, 6H). MS: 700.0 (M+1)+.
실시예 30
Figure pct00362
N -하이드록시-2-메틸-2-(4‘-(((7-메틸- N -((5-(트리풀루오로메틸)후란-2-일)메틸)퀴놀린)-8-설폰아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판아마이드 (((( N -Hydroxy-2-methyl-2-(4'-(((7-methyl- N -((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)quinoline)-8-sulfonamido)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanamide)))) ( 30 )
화합물 28 (100 mg, 0.16 mmol) 의 DCM (5 mL) 혼합물에 하이드록실-아민 하이드로클로라이드 (hydroxyl-amine hydrochloride) (17 mg, 0.24 mmol), HATU (91 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (41 mg, 0.32 mmol)를 첨가 시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 시키고, 물에 쏟아 붓고 및 DCM (3 x)로 추출 시켰다. 합친 유기층은 브라인으로 세척 시키고, Na2SO4 위에서 건조 시키고, 여과시키고, 농축 시키고 및 prep-HPLC 로 정제 시켜 화합물 30을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.05 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.68-7.20 (m, 10H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). MS: 638.2 (M+1)+.
추가적 실시예
하기의 화합물들은 상기 서술된것과 같은 과정을 사용하여 같은 방법으로 제조 될 수 있다:
구조 구조 구조
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
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Figure pct00371
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Figure pct00374
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Figure pct00379
Figure pct00380
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Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
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Figure pct00392
Figure pct00393
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Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
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Figure pct00404
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Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
화합물의 스톡 용액 (Compound stock solutions)
테스트 되는 화합물들은 보통 용해 시키며, 테스트하고 및 DMSO 에 20mM 스톡 용액 (stock solutions) 으로 저장한다. 설포닐 아세틱 에시드 (sulfonyl acetic acid) 유도체들은 이 조건에서는 탈카복실화 되는 경향이 있으므로, 이들 스톡 용액은 제조되고, 테스트 되고 및 100 mM 트리풀루오로아세틱 에시드 (trifluoroacetic acid) (5 당량)를 함유 하는20mM 스톡 용액 (stock solutions) 으로 저장한다. 설포닐 아세틱 에시드 (sulfonyl acetic acid) 유도체들은 Griesbrecht 등 (Synlett 2010:374) 또는 Faucher 등 (J. Med. Chem. 2004;47:18)에 의해 보고된 대로 고체로서는 실온에서 오랜 기간 동안 저장에 안정(self-stable)하다.
TR-FRETb 활성 에세이(TR-FRETb Activity Assay)
재조합 GST-LXRb 리간드-결합 도메인 (LBD; 아미노산156-461; NP009052; 서열 인식번호 SEQ ID NO:2) 을 대장균(E. coli )에서 발현시키고 및 글루타티온-세파로즈 친화 크로마토그래피 (gluthatione-sepharose affinity chromatography) 를 통해 정제 시켰다. N-말단에 바이오티닐화 된 (biotinylated) NCoA3 보조활성제(coactivator) 펩티드 (서열인식번호 SEQ ID NO:1)는 화학적으로 합성 시켰다 (Eurogentec). 에세이는 384 웰 형태로 (최종 에세이 부피는 25 μL/웰) KCl, 소 혈청 알부민(bovine serum albumin), Triton-X-100 및1 μM 의 24(S)-25에폭시콜레스테롤 ((24(S)-25-epoxycholesterol))을 LXR-사전 자극 작용제 (LXR-prestimulating agonist) 로서 함유하는 Tris/HCl버퍼 (pH 6.8)에서 수행 되었다. 에세이 버퍼가 제공 되었으며 및 테스트 할 것 (article)은 (잠재적으로 LXR 역 작용제) 하나의 매개체 대조군과 함께 최종 에세이 농도가 50 μM, 16.7 μM, 5.6 μM, 1.9 μM, 0.6 μM, 0.2 μM, 0.07 μM, 0.02 μM, 0.007 μM, 0.002 μM 가 되도록 하기 위해 적정 되었다. 최종으로, 항-GST-Tb 크립테이트(anti GST-Tb cryptate) (CisBio; 610SAXLB) 및 스트랩타비딘-XL665 (Streptavidin-XL665) (CisBio; 610SAXLB)를 형광 공여체 및 수용체로 각각 함유함을 물론 보조활성제 (coactivator) 및 LXRb-LBD 단백질(서열인식번호 SEQ ID NO:2) 을 함유하는 검출 혼합물을 첨가 시켰다. 반응은 철저히 혼합 시키고, 4oC에서 1 시간 동안 평형 시키고 LXRb 및 보조활성제 펩티드 부근을 340 nm 을 활성화(exciting) 파장으로 및 615 및 665 nm 를 방출 (emission)파장으로 사용하여 빅터 X4 복합플레이트 리더 (VictorX4 multiplate reader) (PerkinElmer Life Science)로 형광을 측정하여 검출 하였다. 에세이는 3번 수행 되었다.
성분들의 최종 에세이 농도(Final assay concentrations of components):
240 mM KCl, 1 μg/μL BSA, 0.002% Triton-X-100, 125 pg/μL 항-GST-Tb 크립테이트(cryptate), 2.5 ng/μL 스트랩타비딘-XL665 (Streptavidin-XL665), 보조활성제 펩티드(coactivator peptide) (400 nM), LXRb 단백질(530 μg/mL, 즉76 nM).
LXR Gal4 리포터 일시적 감염 에세이 (LXR Gal4 Reporter Transient Transfection Assays)
LXRa 및 LXRb 활성 상태는 보조활성제 및 보조억제제 단백질의 상호작용을 포유류 이중-혼성 실험 (two-hybrid experiments) (M2H)으로 검출하여 측정 하였다. 이를 위하여, LXRa (아미노산 1-447; NP005684; 서열인식번호 SEQ ID NO:7) 또는 LXRb-(아미노산 1-461; NP009052; 서열인식번호 SEQ ID NO:8) 의 전장 (full length, FL) 단백질 또는 LXRa (아미노산 155-447 서열인식번호 SEQ ID NO:3) 또는 LXRb (아미노산 156-461; 서열인식번호 SEQ ID NO:4)의 리간-결합 도메인 (ligand-binding domains) (LBD)을 일시적 감염을 통하여, NFkB의 전사 활성화 도메인과 융합으로서 pCMV-AD (Stratagene)로부터 발현 시켰다. 보조 인자로서, 스테로이드 수용체 보조활성제 1 (steroid receptor coactivator 1) (SRC1; 아미노산 552-887; 서열인식번호 SEQ ID NO:5) 또는 보조억제제 NCoR (아미노산 1903-2312 서열인식번호 SEQ ID NO:6) 중 하나의 도메인을 효모 전사인자 Gal4 (yeast transcription factor GAL4) (pCMV-BD로부터; Stratagene)의 DNA 결합 도메인과 융합으로서 발현 시켰다. 상호 작용은 반복적인 GAL4 반응 요소 (repetitive GAL4 response elements)를 함유하고 있는 프로모터의 (벡터 pFRLuc; Stratagene) 조절 하에 있는 동시발현 되는 반디불의 루시훼라제 리포터 유전자 (Firefly Luciferase Reporter gene)의 활성화로 모니터 되었다. 전사 효율은 상시적으로 활성화 되는 pRL-CMV Renilla reniformis 의 루시훼라제 리포터 (luciferase reporter) (Promega)의 동시 감염으로 조정 되었다. HEK293 세포는 2 mM L-글루타민 (glutamine) 및 8.3% 태아 소 혈청(fetal bovine serum), 0.1 mM 비-필수 아미노산, 1 mM 소듐 피루베이트(sodium pyruvate)로 보충 된 얼레의 균형 염 용액(Earle’s balanced salt solution) 가 있는 최소 필수 배지 (minimum essential medium (MEM)에서 37oC 로 5% CO2에서 배양 되었다. 웰당 3.5×104 세포를 8.3% 태아 소 혈청으로 보충된 배양 배지가 있는 96-웰 세포 배양 플레이트에 플레이팅 하여 16-20 시간 동안 ~90% 풍부하게 (confluency) 하였다. 감염(transfection)을 위해, 배지는 따라 버리고 LXR 및 보조인자 (cofactor) 발현 플라즈미드는 물론 리포터 플라즈미드를 매개체로서의 폴리에틸렌-이민 (polyethylene-imine)(PEI)을 포함하는30 μL OPTIMEM/웰에 첨가 하였다. 웰당 감염시킨 (trasfected/well) 플라즈미드의 전형적인 양은: pCMV-AD-LXR (5 ng), pCMV-BD-cofactor (5 ng), pFR-Luc (100 ng), pRL-CMV (0.5 ng) 이다. 화합물 스톡(stock)은 DMSO에 제조 되었으며, 총 부피가 120 μL 되도록 MEM에 미리 희석 시켰으며, 및 감염 혼합물 (최종 매개체 농도가 0.2 %가 넘지 않도록)의 첨가 후 4 시간 후에 첨가 시켰다. 세포는 추가로 16 시간 동안 더 배양 시키고, 1 x 패시브 용해 버퍼 (1 x Passive Lysis Buffer) (Promega)에서 10분 동안 용해 시켰으며 및 반디불 및 레닐라 루시훼라제(Firefly and Renilla luciferase) 활성을 D-루시훼린 (D-luciferine) 및 코엘렌테라진(coelenterazine)을 각각 함유하는 버퍼를 사용하여 같은 세포 추출액에서 순차적으로 측정 하였다. 발광의 측정은 BMG-광도계 (BMG-luminometer)로 측정 되었다.
재료 회사 카탈로그 번호
HEK293 cells DSMZ ACC305
MEM Sigma-Aldrich M2279
OPTIMEM LifeTechnologies 11058-021
FCS Sigma-Aldrich F7542
Glutamax Invitrogen 35050038
Pen/Strep Sigma Aldrich P4333
Sodium Pyruvate Sigma Aldrich S8636
Non Essential Amino Acids Sigma Aldrich M7145
Trypsin Sigma-Aldrich T3924
PBS Sigma Aldrich D8537
PEI Sigma Aldrich 40.872-7
Passive Lysis Buffer (5x) Promega E1941
D-Luciferine PJK 260150
Coelentrazine PJK 260350
Ex. # FRETb behavior M2H Gal4a
LBD 		M2H Gal4b
LBD 		M2H Gal4a
FL 		M2H Gal4b
FL
1 A ia C D
2 C ia C D D D
2/1 B ia inactive inactive
2/2 C ia D D D D
2/3 B ia C C
2/4 C ia C D
3 B ia inactive inactive
3/1 A ia C D
C3/2 D ia D D D D
4 D ia B C
5 B ia B C
5/1 B ia C C
5/2 B ia C C C C
5/3 B ia C C
5/4 C ia C C
5/5 A ia B C
5/7 B ia C C
C6 A ia B C
C7 B ia C C
7/1 B ia C D C C
7/2 B ia C C
7/4 C ia D D
7/5 C ia D D D D
7/6 C ia C D
7/7 C ia C D
7/8 A ia C C
7/9 B ia C D
7/10 B ia B C
C7/11 B ia C C
9 B ia C C
10 C ia C C
10/1 B ag inactive C
10/2 B ia B C
10/3 B ag B C
10/4 D ia D D D D
10/5 D ia D D D D
10/6 B ag C D
10/7 C ag C D
10/8 B ag B B
10/9 B ia B C
10/10 B ia C C
10/11 B ag B C
10/12 B ia B C
10/13 B ia B C
10/14 C ia D D
10/15 D ia D D
10/16 A ia B C
10/17 B ia C D
10/18 D ia D D
10/19 C ag D D
10/20 C ag C D
11 B ia B B
11/3 A ia B B
11/5 A ia B C
11/6 C ag C D
11/9 B ia B B
11/10 B ia B B
11/11 C ag B C
11/12 C ag C D
11/13 B ia B C
11/15 B ia B C
11/16 inactive B C
11/17 B ia B B
11/18 C ia C D
11/19 B ia C C
14/1 B ag inactive B
14/2 B ia B C
16 A ia inactive B
16/1 A ia B C
16/2 A ia C C
17 B ia B B
17/1 B ia B B
17/2 C ia D D
17/3 D ia D D
19 C ia C D
19/1 B ia inactive C
19/2 B ia C C
22 B ia B D
23 C ia D D
24 D ia D D D D
25 C ia C D
25/1 B ia B B
25/3 B ia C C
26 C ia D D
27 C ia D D
29 inactive C C
30 C ag D D
활성 범위(EC 50 ): A: >10 μM, B: 1 μM 에서 <10 μM, C: 100 nM 에서 <1 μM, D: <100 nM; FRET 에세이에서 행동: ag = 작용제(agonist), ia = 역 작용제(inverse agonist); M2H에세이에서 이탈릭 굵은 대문자 (italic bold capital letters) 는 효능 (efficacy)이 (GW2033에 비교하여) 40% 이하임을 제시 한다.
약동학 (Pharmacokinetics)
다른 설폰아마이드들의 약동학이 생쥐에서 1 회용법으로 구강 및 복강 투여로 검증 되었다. 혈액 및 간 노출은 LC-MS로 측정 되었다.
본 연구 디자인은 다음과 같았다:
동물: C57BL/6J (Janvier) 남성
음식:표준 설취류 음식물
복강주사 매개체(vehicle): 물에 0.5% HPMC (w:v), 주사 부피: <5 mL/kg
동물 취급: 적어도 투여 12 시간 전에는 동물로부터 음식물이 제거 되었다.
디자인: 1회 용량 구강 및 bid ip투여, n=3 한군당 n=3 동물
희생 (Sacrifice): 투여후 4 시간에
생물학적 분석 (Bioanalytics): 간 및 혈액 샘플의 LC-MS
연구 결과 (Study results)
실시예 # 용량(mg) 혈액에 노출,
4　h 		간에 노출,
4　h 		간/혈액 비율,
4　h
GSK2033 (neutral comparative example) 20 po: below LLOQ
(14.4 ng/mL)		 po: below LLOQ
(9.6 ng/mL)		 -
SR9238 (comparative example with ester moiety) 20 po: below LLOQ po: below LLOQ -
C3/2 (neutral
comparative example)		 20 po: 115 ng/mL po: 64 ng/mL po: 0.56
5 20 po: 0.15 μM
ip: 0.34 μM		 po: 4.6 μM
ip: 9.3 μM		 po: 31
ip: 27
7/5 20 po: 300 ng/mL po: 5398 ng/mL po: 18
10/4 20 po: 189 ng/mL po: 2136 ng/mL po: 11
10/5 20 po: 242 ng/mL po: 5120 ng/mL po: 21
11/19 20 po: 0.01 μM po: 1.07 μM po: 125
24 20 po: 231 ng/mL po: 5882 ng/mL po: 25
중성 설폰아마이드 GSK2033 및 SR9238는 구강으로는 생체활용가능성이 없다는 것을 우리는 확인 했다. 우리는 놀랍게도 산성 잔기 또는 산성 등배전자 (bioisostere)가 분자의 다른 부위에 자리잡게 되었을 때는, 즉 GSK2033/SR9238의 메틸설폰 잔기 대신 또는 그 근처에, 이들 산성 화합물들은 LXR에 강력함을 유지하고 및 추가로 경구로 생체활용성이 있음을 발견했다. 본 발명의 화합물들 (5, 7/5, 10/4, 10/5, 11/19 및 24) 은 표적 조직인 간에효과적으로 도달하고 및 바람직 하지 않은 전신적인 노출 (systemic exposure) 은 최소화 된다.
추가로, 본 발명의 화합물들은 산성 잔기 또는 산성 등배전자성 잔기 (acidic bioisosteric moiety) 로 인해 좀 더 간친화적이다(간/혈액 비율이 11 에서 125). 비교를 위해, 중성 실시예 C/2 는 간/혈액 비율이 0.56 임을 보여 준다.
단기 HFD 생쥐 모델 (Short term HFD mouse model):
LXR 조절제에 의한 몇가지 LXR 타겟 유전자의 생체 내 전사 조절이 생쥐에서 검증 되었다.
이를 위해, 8 주령의 C57BL/6J 가 엘레바지 잔비어 (Elevage Janvier) (Rennes, France)로부터 구입 되었다. 2 주 동안의 새환경 적응 기간 후에, 동물들은60 kcal% 는 지방 으로부터 플러스 1% (w/w) 추가 콜레스테롤 (extra cholesterol) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)과 함께, 고 지방 음식 (high fat diet)(HFD) (Ssniff Spezialdi
Figure pct00429
ten GmbH, Germany, Surwit EF D12330 mod, Cat. No. E15771-34)으로 5 일 동안 미리 먹였다. LXR 조절제로 처치하는 동안에 동물들은 이 음식으로 유지 시켰다. 테스트 화합물들은 0.5% 하이드록시메틸셀루로오즈(hydroxypropylmethylcellulose) (HPMC)에 제제화 시키고 및 세 용량(각 20 mg/kg씩)으로 구강 위관영양법(oral gavage) 으로 다음의 스케줄에 따라 투여 되었다: 1 일째에, 동물은 아침 및 저녁 (약 17:00)에 처치를 받았으며, 2 일째에는 4 시간 굶긴 후 아침에 마지막 처치를 받았고 및 그 후 4 시간 후에 희생 시켰다. 동물 작업은 독일에서 동물 관리에 대한 국가 가이드라인에 따라 수행 되었다.
희생시킨 후, 간을 모으고, 얼음으로 차게한 PBS 에 30 초 동안 담그고 및 적절한 조각으로 잘랐다. 조각들은 액체 질소에 순간 얼렸으며 및 -80℃에 저장 되었다. 혈장(plasma)으로부터 임상적 화학 분석을 위해, 알라닌 아미노트란스훼라제 (alanine aminotransferase) (ALT, IU/mL), 콜레스테롤 (cholesterol) (CHOL, mg/dL) 및 트리글리세라이드(triglycerides) (TG, mg/dL)를 전적으로 자동화된 벤치-탑 분석기(fully-automated bench top analyser) (Respons®910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Germany) 를 사용하여 제조사가ㅏ제공하는 시스템 키트로 측정 하였다.
간 조직에서의 유전자 발현의 분석 (Analysis of gene expression in liver tissue). 동결된 간 조직으로부터 총 RNA를 얻기 위하여, 샘플들은(25 mg 간 조직) 우선 RLA 버퍼 ((4M 구아니딘 티오시아네이트 (guanidin thiocyanate), 10 mM Tris, 0.97% w:v β-머르캅토-에탄올(β-mercapto-ethanol))로 균질화 (homogenize) 시켰다. RNA 는 SV 96 총 RNA 분리 시스템(SV 96 total RNA Isolation system) (Promega, Madison, Wisconsin, USA) 을 사용하여 제조사의 설명서에 따라 제조 되었다.cDNA는 0.8-1 μg 의 총 RNA로부터 ‘모두-하나에cDNA 수퍼믹스 역전사효소’(All-in-One cDNA Supermix reverse transcriptase) (Absource Diagnostics, Munich, Germany)를 사용하여 합성 되었다. 정량적 PCR (Quantitative PCR)은 프라임 타임 유전자 발현 메스터 믹스 (Prime time Gene expression master mix) (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA) 및 384-포멧 ABI 7900HT 서열 검출 시스템 (384-format ABI 7900HT Sequence Detection System) (Applied Biosystems, Foster City, USA)을 사용하여 수행되고 및 분석 되었다. 다음의 유전자들의 발현이 분석 되었다: 스테아로일-CoA 디세츄라제 1 (Stearoyl-CoA desaturase1) (Scd1), 지방산 합성제(fatty acid synthase) (Fas) 및 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1 (sterol regulatory element-binding protein1) (Srebp1). 특정 프라이머 (primer) 및 프로브 (probe) 서열(상업적으로 구할 수 있는)들이 표 2 에 목록화 되어 있다. qPCR은 95oC 에서 3 분, 이어서 95oC 에서15초 동안 및 60oC 에서 30 초 동안으로 40사이클 수행 되었다. 모든 샘플은 같은 RT-반응으로 두 개씩의 샘플로 진행 되었다. 유전자 발현은 인위적인 단위로 표현 되었으며 및 비교 Ct 방법 (Ct method) 을 사용하여 하우스키핑 유전자 (housekeeping gene) TATA 박스 결합 단백질(TATA box binding protein) (Tbp)의 mRNA 에 대하여 상대적으로 정상화 (normalized) 시켰다.
유전자 정방향 프라이머 역방향 프라이머 서열 프로브
Fasn CCCCTCTGTTAATTGGCTCC
(서열번호 9)		 TTGTGGAAGTGCAGGTTAGG
(서열번호10)		 CAGGCTCAGGGTGTCCCATGTT
(서열번호 11)
Scd1 CTGACCTGAAAGCCGAGAAG
(서열번호12)		 AGAAGGTGCTAACGAACAGG
(서열번호13)		 TGTTTACAAAAGTCTCGCCCCAGCA
(서열번호 14)
Srebp1c CCATCGACTACATCCGCTTC
(서열번호15)		 GCCCTCCATAGACACATCTG
(서열번호16)		 TCTCCTGCTTGAGCTTCTGGTT GC
(서열번호17)
Tbp CACCAATGACTCCTATGACCC
(서열번호18)		 CAAGTTTACAGCCAAGATTCACG
(서열번호19)		 ACTCCTGCCACACCAGCCTC
(서열번호20)
연구 결과 (Study results)
실시예 # 혈장 노출,
4　h 		간 노출,
4　h 		간/혈장 비율,
4　h
10/5 131 nM 4372 nM 33.3
24 102 nM 5359 nM 52.4
실시예 # Example # 매개체와 비교한
Fasn 억제
Fasn suppression compared to vehicle 		매개체와 비교한
Scd1 억제
Scd1 suppression compared to vehicle 		매개체와 비교한
Srebp1c 억제
Srebp1c suppression compared to vehicle
10/5 0.41 0.38 0.33
24 0.23 0.25 0.25
화합물 10/5 및 24의 쥐에의 다수의 구강 용법은 혈장 대비 간의 비율이 좋은 높은 간 노출을 유도한다. 간의 LXR 타겟 유전자들은 효과적으로 억제 된다. 이러한 유전자들은 간의 신생 지방합성과 관련이 있다. 이 유전자들의 억제는 간 지방 (간 트리글리세라이드)을 감소 시킬 것이다.
<110> Phenex-FXR GmbH <120> Liver X Receptors (LXR) modulators <130> 2019FPI-08-011/EP <150> EP17000610.0 <151> 2017-04-10 <160> 20 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> N-terminally biotinylated NCoA3 coactivator peptide <400> 1 Glu Asn Gln Arg Gly Pro Leu Glu Ser Lys Gly His Lys Lys Leu Leu 1 5 10 15 Gln Leu Leu Thr Cys Ser Ser Asp Asp 20 25 <210> 2 <211> 306 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LXR -LBD protein sequence <400> 2 Glu Gln Cys Val Leu Ser Glu Glu Gln Ile Arg Lys Lys Lys Ile Arg 1 5 10 15 Lys Gln Gln Gln Gln Glu Ser Gln Ser Gln Ser Gln Ser Pro Val Gly 20 25 30 Pro Gln Gly Ser Ser Ser Ser Ala Ser Gly Pro Gly Ala Ser Pro Gly 35 40 45 Gly Ser Glu Ala Gly Ser Gln Gly Ser Gly Glu Gly Glu Gly Val Gln 50 55 60 Leu Thr Ala Ala Gln Glu Leu Met Ile Gln Gln Leu Val Ala Ala Gln 65 70 75 80 Leu Gln Cys Asn Lys Arg Ser Phe Ser Asp Gln Pro Lys Val Thr Pro 85 90 95 Trp Pro Leu Gly Ala Asp Pro Gln Ser Arg Asp Ala Arg Gln Gln Arg 100 105 110 Phe Ala His Phe Thr Glu Leu Ala Ile Ile Ser Val Gln Glu Ile Val 115 120 125 Asp Phe Ala Lys Gln Val Pro Gly Phe Leu Gln Leu Gly Arg Glu Asp 130 135 140 Gln Ile Ala Leu Leu Lys Ala Ser Thr Ile Glu Ile Met Leu Leu Glu 145 150 155 160 Thr Ala Arg Arg Tyr Asn His Glu Thr Glu Cys Ile Thr Phe Leu Lys 165 170 175 Asp Phe Thr Tyr Ser Lys Asp Asp Phe His Arg Ala Gly Leu Gln Val 180 185 190 Glu Phe Ile Asn Pro Ile Phe Glu Phe Ser Arg Ala Met Arg Arg Leu 195 200 205 Gly Leu Asp Asp Ala Glu Tyr Ala Leu Leu Ile Ala Ile Asn Ile Phe 210 215 220 Ser Ala Asp Arg Pro Asn Val Gln Glu Pro Gly Arg Val Glu Ala Leu 225 230 235 240 Gln Gln Pro Tyr Val Glu Ala Leu Leu Ser Tyr Thr Arg Ile Lys Arg 245 250 255 Pro Gln Asp Gln Leu Arg Phe Pro Arg Met Leu Met Lys Leu Val Ser 260 265 270 Leu Arg Thr Leu Ser Ser Val His Ser Glu Gln Val Phe Ala Leu Arg 275 280 285 Leu Gln Asp Lys Lys Leu Pro Pro Leu Leu Ser Glu Ile Trp Asp Val 290 295 300 His Glu 305 <210> 3 <211> 882 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-Sequence LXRalpha-LBD <400> 3 cttcgcaaat gccgtcaggc tggcatgcgg gaggagtgtg tcctgtcaga agaacagatc 60 cgcctgaaga aactgaagcg gcaagaggag gaacaggctc atgccacatc cttgcccccc 120 agggcttcct caccccccca aatcctgccc cagctcagcc cggaacaact gggcatgatc 180 gagaagctcg tcgctgccca gcaacagtgt aaccggcgct ccttttctga ccggcttcga 240 gtcacgcctt ggcccatggc accagatccc catagccggg aggcccgtca gcagcgcttt 300 gcccacttca ctgagctggc catcgtctct gtgcaggaga tagttgactt tgctaaacag 360 ctacccggct tcctgcagct cagccgggag gaccagattg ccctgctgaa gacctctgcg 420 atcgaggtga tgcttctgga gacatctcgg aggtacaacc ctgggagtga gagtatcacc 480 ttcctcaagg atttcagtta taaccgggaa gactttgcca aagcagggct gcaagtggaa 540 ttcatcaacc ccatcttcga gttctccagg gccatgaatg agctgcaact caatgatgcc 600 gagtttgcct tgctcattgc tatcagcatc ttctctgcag accggcccaa cgtgcaggac 660 cagctccagg tagagaggct gcagcacaca tatgtggaag ccctgcatgc ctacgtctcc 720 atccaccatc cccatgaccg actgatgttc ccacggatgc taatgaaact ggtgagcctc 780 cggaccctga gcagcgtcca ctcagagcaa gtgtttgcac tgcgtctgca ggacaaaaag 840 ctcccaccgc tgctctctga gatctgggat gtgcacgaat ga 882 <210> 4 <211> 1011 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-sequence LXRbeta-LBD <400> 4 gagcagtgcg tcctttctga agaacagatc cggaagaaga agattcggaa acaacagcag 60 caggagtcac agtcacagtc gcagtcacct gtggggccgc agggcagcag cagctcagcc 120 tctgggcctg gggcttcccc tggtggatct gaggcaggca gccagggctc cggggaaggc 180 gagggtgtcc agctaacagc ggctcaagaa ctaatgatcc agcagttggt ggcggcccaa 240 ctgcagtgca acaaacgctc cttctccgac cagcccaaag tcacgccctg gcccctgggc 300 gcagaccccc agtcccgaga tgcccgccag caacgctttg cccacttcac ggagctggcc 360 atcatctcag tccaggagat cgtggacttc gctaagcaag tgcctggttt cctgcagctg 420 ggccgggagg accagatcgc cctcctgaag gcatccacta tcgagatcat gctgctagag 480 acagccaggc gctacaacca cgagacagag tgtatcacct tcttgaagga cttcacctac 540 agcaaggacg acttccaccg tgcaggcctg caggtggagt tcatcaaccc catcttcgag 600 ttctcgcggg ccatgcggcg gctgggcctg gacgacgctg agtacgccct gctcatcgcc 660 atcaacatct tctcggccga ccggcccaac gtgcaggagc cgggccgcgt ggaggcgttg 720 cagcagccct acgtggaggc gctgctgtcc tacacgcgca tcaagaggcc gcaggaccag 780 ctgcgcttcc cgcgcatgct catgaagctg gtgagcctgc gcacgctgag ctctgtgcac 840 tcggagcagg tcttcgcctt gcggctccag gacaagaagc tgccgcctct gctgtcggag 900 atctgggacg tccacgagtg aggggctggc cacccagccc cacagccttg cctgaccacc 960 ctccagcaga tagacgccgg caccccttcc tcttcctctg cttttattta a 1011 <210> 5 <211> 1011 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-sequence SRC1-fragment <400> 5 gttggcttct ctgccagttc tccagtcctc aggcagatga gctcacagaa ttcacctagc 60 agattaaata tacaaccagc aaaagctgag tccaaagata acaaagagat tgcctcaatt 120 ttaaatgaaa tgattcaatc tgacaacagc tctagtgatg gcaaacctct ggattcaggg 180 cttctgcata acaatgacag actttcagat ggagacagta aatactctca aaccagtcac 240 aaactagtgc agcttttgac aacaactgcc gaacagcagt tacggcatgc tgatatagac 300 acaagctgca aagatgtcct gtcttgcaca ggcacttcca actctgcctc tgctaactct 360 tcaggaggtt cttgtccctc ttctcatagc tcattgacag aacggcataa aattctacac 420 cggctcttac aggagggtag cccctcagat atcaccactt tgtctgtcga gcctgataaa 480 aaggacagtg catctacttc tgtgtcagtg actggacagg tacaaggaaa ctccagtata 540 aaactagaac tggatgcttc aaagaaaaaa gaatcaaaag accatcagct cctacgctat 600 cttttagata aagatgagaa agatttaaga tcaactccaa acctgagcct ggatgatgta 660 aaggtgaaag tggaaaagaa agaacagatg gatccatgta atacaaaccc aaccccaatg 720 accaaaccca ctcctgagga aataaaactg gaggcccaga gccagtttac agctgacctt 780 gaccagtttg atcagttact gcccacgctg gagaaggcag cacagttgcc aggcttatgt 840 gagacagaca ggatggatgg tgcggtcacc agtgtaacca tcaaatcgga gatcctgcca 900 gcttcacttc agtccgccac tgccagaccc acttccaggc taaatagatt acctgagctg 960 gaattggaag caattgataa ccaatttgga caaccaggaa caggcgatta g 1011 <210> 6 <211> 1225 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-sequence NCoR-fragment <400> 6 gataaagggc ctcctccaaa atccagatat gaggaagagc taaggaccag agggaagact 60 accattactg cagctaactt catagacgtg atcatcaccc ggcaaattgc ctcggacaag 120 gatgcgaggg aacgtggctc tcaaagttca gactcttcta gtagcttatc ttctcacagg 180 tatgaaacac ctagcgatgc tattgaggtg ataagtcctg ccagctcacc tgcgccaccc 240 caggagaaac tgcagaccta tcagccagag gttgttaagg caaatcaagc ggaaaatgat 300 cctaccagac aatatgaagg accattacat cactatcgac cacagcagga atcaccatct 360 ccccaacaac agctgccccc ttcttcacag gcagagggaa tggggcaagt gcccaggacc 420 catcggctga tcacacttgc tgatcacatc tgtcaaatta tcacacaaga ttttgctaga 480 aatcaagttt cctcgcagac tccccagcag cctcctactt ctacattcca gaactcacct 540 tctgctttgg tatctacacc tgtgaggact aaaacatcaa accgttacag cccagaatcc 600 caggctcagt ctgtccatca tcaaagacca ggttcaaggg tctctacaga aaatcttgtg 660 gacaaatcca ggggaagtag gcctggaaaa tccccagaga ggagtcacgt ctcttcggag 720 ccctacgagc ccatctcccc accccaggtt ccggttgtgc atgagaaaca ggacagcttg 780 ctgctcttgt ctcagagggg cgcagagcct gcagagcaga ggaatgatgc ccgctcacca 840 gggagtataa gctacttgcc ttcattcttc accaagcttg aaaatacatc acccatggtt 900 aaatcaaaga agcaggagat ttttcgtaag ttgaactcct ctggtggagg tgactctgat 960 atggcagctg ctcagccagg aactgagatc tttaatctgc cagcagttac tacgtcaggc 1020 tcagttagct ctagaggcca ttcttttgct gatcctgcca gtaatcttgg gctggaagac 1080 attatcagga aggctctcat gggaagcttt gatgacaaag ttgaggatca tggagttgtc 1140 atgtcccagc ctatgggagt agtgcctggt actgccaaca cctcagttgt gaccagtggt 1200 gagacacgaa gagaggaagg ggtga 1225 <210> 7 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LXRalpha - full length <400> 7 atgtccttgt ggctgggggc ccctgtgcct gacattcctc ctgactctgc ggtggagctg 60 tggaagccag gcgcacagga tgcaagcagc caggcccagg gaggcagcag ctgcatcctc 120 agagaggaag ccaggatgcc ccactctgct gggggtactg caggggtggg gctggaggct 180 gcagagccca cagccctgct caccagggca gagccccctt cagaacccac agagatccgt 240 ccacaaaagc ggaaaaaggg gccagccccc aaaatgctgg ggaacgagct atgcagtgtg 300 tgtggggaca aggcctcggg cttccactac aatgttctga gctgcgaggg ctgcaaggga 360 ttcttccgcc gcagcgtcat caagggagcg cactacatct gccacagtgg cggccactgc 420 cccatggaca cctacatgcg tcgcaagtgc caggagtgtc ggcttcgcaa atgccgtcag 480 gctggcatgc gggaggagtg tgtcctgtca gaagaacaga tccgcctgaa gaaactgaag 540 cggcaagagg aggaacaggc tcatgccaca tccttgcccc ccagggcttc ctcacccccc 600 caaatcctgc cccagctcag cccggaacaa ctgggcatga tcgagaagct cgtcgctgcc 660 cagcaacagt gtaaccggcg ctccttttct gaccggcttc gagtcacgcc ttggcccatg 720 gcaccagatc cccatagccg ggaggcccgt cagcagcgct ttgcccactt cactgagctg 780 gccatcgtct ctgtgcagga gatagttgac tttgctaaac agctacccgg cttcctgcag 840 ctcagccggg aggaccagat tgccctgctg aagacctctg cgatcgaggt gatgcttctg 900 gagacatctc ggaggtacaa ccctgggagt gagagtatca ccttcctcaa ggatttcagt 960 tataaccggg aagactttgc caaagcaggg ctgcaagtgg aattcatcaa ccccatcttc 1020 gagttctcca gggccatgaa tgagctgcaa ctcaatgatg ccgagtttgc cttgctcatt 1080 gctatcagca tcttctctgc agaccggccc aacgtgcagg accagctcca ggtagagagg 1140 ctgcagcaca catatgtgga agccctgcat gcctacgtct ccatccacca tccccatgac 1200 cgactgatgt tcccacggat gctaatgaaa ctggtgagcc tccggaccct gagcagcgtc 1260 cactcagagc aagtgtttgc actgcgtctg caggacaaaa agctcccacc gctgctctct 1320 gagatctggg atgtgcacga atga 1344 <210> 8 <211> 1386 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LXRbeta - full length <400> 8 atgtcctctc ctaccacgag ttccctggat acccccctgc ctggaaatgg cccccctcag 60 cctggcgccc cttcttcttc acccactgta aaggaggagg gtccggagcc gtggcccggg 120 ggtccggacc ctgatgtccc aggcactgat gaggccagct cagcctgcag cacagactgg 180 gtcatcccag atcccgaaga ggaaccagag cgcaagcgaa agaagggccc agccccgaag 240 atgctgggcc acgagctttg ccgtgtctgt ggggacaagg cctccggctt ccactacaac 300 gtgctcagct gcgaaggctg caagggcttc ttccggcgca gtgtggtccg tggtggggcc 360 aggcgctatg cctgccgggg tggcggaacc tgccagatgg acgctttcat gcggcgcaag 420 tgccagcagt gccggctgcg caagtgcaag gaggcaggga tgagggagca gtgcgtcctt 480 tctgaagaac agatccggaa gaagaagatt cggaaacaac agcagcagga gtcacagtca 540 cagtcgcagt cacctgtggg gccgcagggc agcagcagct cagcctctgg gcctggggct 600 tcccctggtg gatctgaggc aggcagccag ggctccgggg aaggcgaggg cgtccagcta 660 acagcggctc aagaactaat gatccagcag ttggtggcgg cccaactgca gtgcaacaaa 720 cgctccttct ccgaccagcc caaagtcacg ccctggcccc tgggcgcaga cccccagtcc 780 cgagatgccc gccagcaacg ctttgcccac ttcacggagc tggccatcat ctcagtccag 840 gagatcgtgg acttcgctaa gcaagtgcct ggtttcctgc agctgggccg ggaggaccag 900 atcgccctcc tgaaggcatc cactatcgag atcatgctgc tagagacagc caggcgctac 960 aaccacgaga cagagtgtat caccttcttg aaggacttca cctacagcaa ggacgacttc 1020 caccgtgcag gcctgcaggt ggagttcatc aaccccatct tcgagttctc gcgggccatg 1080 cggcggctgg gcctggacga cgctgagtac gccctgctca tcgccatcaa catcttctcg 1140 gccgaccggc ccaacgtgca ggagccgggc cgcgtggagg cgttgcagca gccctacgtg 1200 gaggcgctgc tgtcctacac gcgcatcaag aggccgcagg accagctgcg cttcccgcgc 1260 atgctcatga agctggtgag cctgcgcacg ctgagctctg tgcactcgga gcaggtcttc 1320 gccttgcggc tccaggacaa gaagctgccg cctctgctgt cggagatctg ggacgtccac 1380 gagtga 1386 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Fasn - forward primer <400> 9 cccctctgtt aattggctcc 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Fasn - reverse primer <400> 10 ttgtggaagt gcaggttagg 20 <210> 11 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Fasn - sequence probe <400> 11 caggctcagg gtgtcccatg tt 22 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Scd1 - forward primer <400> 12 ctgacctgaa agccgagaag 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Scd1 - reverse primer <400> 13 agaaggtgct aacgaacagg 20 <210> 14 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Scd1 - sequence probe <400> 14 tgtttacaaa agtctcgccc cagca 25 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Srebp1c - forward primer <400> 15 ccatcgacta catccgcttc 20 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Srebp1c - reverse primer <400> 16 gccctccata gacacatctg 20 <210> 17 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Srebp1c - sequence probe <400> 17 tctcctgctt gagcttctgg ttgc 24 <210> 18 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Tpb - forward primer <400> 18 caccaatgac tcctatgacc c 21 <210> 19 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Tpb - reverse primer <400> 19 caagtttaca gccaagattc acg 23 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gene Tpb - sequence probe <400> 20 actcctgcca caccagcctc 20

Claims (16)

  1. 화학식 (I) 으로 대표되는 화합물,
    Figure pct00430

    이들의 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 호변체(tautomer), N-옥사이드 (N-oxide), 용매화합물(solvate), 전구약물(prodrug) 및 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물로서,
    R1, R2 은 독립적으로 H 및 C1-4-알킬 (C1-4-alkyl)로부터 선택되며,
    알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬 (C1-4-alkyl), 할로-C1-4-알킬 (halo-C1-4-alkyl), O-C1-4-알킬 (O-C1-4-alkyl) 및 O-할로-C1-4-알킬 (O-halo-C1-4-alkyl) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환되고;

    또는 R1 및 R2 은 함께 옥소(oxo), 3- 내지 6-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬이고,
    사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬 (C1-4-alkyl), 할로-C1-4-알킬 (halo-C1-4-alkyl), O-C1-4-알킬 (O-C1-4-alkyl), O-할로-C1-4-알킬 (O-halo-C1-4-alkyl) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되거나;

    또는 R1 및 링 C 로부터 인접한 잔기는 포화된 또는 부분적으로 포화된 5- 내지 8-멤버의 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-멤버 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬 (C1-4-alkyl), 할로-C1-4-알킬 (halo-C1-4-alkyl), O-C1-4-알킬 (O-C1-4-alkyl), 및O-할로-C1-4-알킬 (O-halo-C1-4-alkyl) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되고;

    R3, R4은 H, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택되고;
    알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬 할로-C1-4-알킬 O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환 되거나;

    또는 R3 및 R4 는 함께 옥소(oxo), 3- 내지 6-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬 이며,
    사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되고;

    또는 R3 및 링 B로부터 인접한 잔기는 부분적으로 포화된 5- 내지 8-멤버 사이클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-멤버 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, OH, 옥소(oxo), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되고;

    Figure pct00431
    는 3-내지 10-멤버 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3-내지 10-멤버 헤테로사이클로알킬, 6- 또는 10-멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐(halogen), CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR51 (C0-6- alkylene OR51), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버- 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR51, C0-6-알킬렌-NR51S(O)2R51, C0-6-알킬렌-S(O)2NR51R52, C0-6-알킬렌-NR51S(O)2NR51R52, C0-6-알킬렌-CO2R51, C0-6-알킬렌-O-COR51, C0-6-알킬렌-CONR51R52, C0-6-알킬렌-NR51-COR51, C0-6-알킬렌-NR51-CONR51R52, C0-6-알킬렌-O-CONR51R52, C0-6-알킬렌-NR51-CO2R51및C0-6-a-알킬렌-NR51R52로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 치환기로 치환 되고,
    상기 알킬, 알킬렌 (alkylene), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬 (halo-C1-4-alkyl), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 치환기로 치환되고;
    및 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 두 개의 인접한 치환기는 O, S또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8-멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되는 화합물 이고;

    Figure pct00432
    는 6- 또는 10-멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐(halogen), CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR61, C0-6-알킬-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- to 6-멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR61, C0-6-알킬렌-NR61S(O)2R61, C0-6-알킬렌-S(O)2NR61R62, C0-6-알킬렌-NR61S(O)2NR61R62, C0-6-알킬렌-CO2R61, C0-6-알킬렌-O-COR61, C0-6-알킬렌-CONR61R62, C0-6-알킬렌-NR61-COR61, C0-6-알킬렌-NR61-CONR61R62, C0-6- 알킬렌-O-CONR61R62, C0-6-알킬렌-NR61-CO2R61 및 C0-6-알킬렌-NR61R62로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되며,
    상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6치환기로 치환되고;
    및 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 두 개의 인접한 치환기는 O, S또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8-멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되는 화합물이고;

    Figure pct00433
    는 3- 내지 10-멤버 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-멤버 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR71, C0-6- 알킬렌-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR71, C0-6-알킬렌-NR71S(O)2R71, C0-6-알킬렌-S(O)2NR71R72, C0-6-알킬렌-NR71S(O)2NR71R72, C0-6- 알킬렌-CO2R71, C0-6-알킬렌-O-COR71, C0-6-알킬렌-CONR71R72, C0-6-알킬렌-NR71-COR71, C0-6-알킬렌-NR71-CONR71R72, C0-6-알킬렌-O-CONR71R72, C0-6-알킬렌-NR71-CO2R71, C0-6- 알킬렌-NR71R72 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되고,
    알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 치환기로 치환되고;
    및 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 두 개의 인접한 치환기는 O, S또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8-멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되는 화합물이고;

    Figure pct00434
    는 3- 내지 10-멤버 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-멤버 헤테로사이클로알킬, 6- 또는
    10-멤버 아릴 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소(oxo), C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR81, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6- 멤버 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR81, C0-6-알킬렌-NR81S(O)2R81, C0-6-알킬렌-S(O)2NR81R82, C0-6-알킬렌-NR81S(O)2NR81R82, C0-6-알킬렌-CO2R81, C0-6-알킬렌-O-COR81, C0-6-알킬렌-CONR81R82, C0-6-알킬렌-NR81-COR81, C0-6-알킬렌-NR81-CONR81R82, C0-6-알킬렌-O-CONR81R82, C0-6-알킬렌-NR81-CO2R81, 및 C0-6- 알킬렌-NR81R82 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되고,
    알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, 옥소(oxo), 하이드록시(hydroxy), C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6치환기로 치환되고;
    및 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 두 개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8- 멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 상기 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, oxo, OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되고;
    W 는 O, NR11 로부터 선택되거나 또는 없는 화합물이고;
    링 D의 X-Y-Z 잔기는 링 C를 향한 연결에 관한 1,3-방향으로 연결 되고;
    X 는 한 결합, C0-6-알킬렌-S(=O)n-, C0-6-알킬렌-S(=NR11)(=O)-, C0-6-알킬렌-S(=NR11)-, C0-6알킬렌-O-, C0-6-알킬렌-NR91-, C0-6-알킬렌-S(=O)2NR91-, C0-6-알킬렌-S(=NR11)(=O)-NR91- 및 C0-6-알킬렌-S(=NR11)-NR91- 으로부터 선택 되고;

    Y 는 C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌(C2-6-alkenylene), C2-6-알키닐렌(C2-6-alkinylene), 3- 내지 8멤버 사이클로알킬렌(cycloalkylene), N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-멤버 헤테로사이클로알킬렌 (heterocycloalkylene)으로부터 선택되고,
    알킬렌, 알케닐렌(alkenylene), 알키닐렌(alkinylene) 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6치환기로 치환되고;

    Z 는 -CO2H, -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR90, -CONR90OH,
    -CONHS(=O)2R90, -NR91CONHS(=O)2R90, -CONHS(=O)2NR91R92, -SO3H, -S(=O)2NHCOR90,
    -NHS(=O)2R90, -NR91S(=O)2NHCOR90, -S(=O)2NHR90, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR91R92)OH,
    -P(=O)H(OH), -B(OH)2;
    Figure pct00435
    로부터 선택되고;
    또는 X-Y-Z 는-SO3H 및 -SO2NHCOR90 로부터 선택되고;
    또는 X 가 결합이 아닐 때는 그러면 Z는 추가로-CONR91R92, -S(=O)2NR91R92,
    Figure pct00436

    로부터 선택될 수 있고;
    R11 은 H, CN, NO2, C1-4-알킬, C(=O)-C1-4-알킬, C(=O)-O-C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C(=O)-할로-C1-4-알킬 및 C(=O)-O-할로-C1-4-알킬 로부터 선택되고;
    R51, R52, R61, R62, R71, R72, R81, R82는 H 및 C1-4-알킬으로부터 독립적으로 선택되고,
    알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3치환기로 치환되고;
    또는 R51 및 R52, R61 및 R62, R71 및 R72, R81 및R82 는, 각각, 이들이 붙어있는 질소와 함께 묶였을 때 탄소 원자를 함유하고 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-멤버 링을 완성한다; 및 새로 형성된 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환되고;
    R90 는 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환되고;
    R91, R92 는 H 및C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환되고;
    또는 R91 및 R92 는 이들이 붙어있는 질소와 함께 묶였을 때 탄소 원자를 함유하고 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6- 멤버 링을 완성하고; 및 새로 형성된 사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 사이클로알킬), 3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환되고;
    n 및 m 은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서 상기 R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H 또는 Me 로부터 선택되고;
    W 는 O 이고;
    m 은 1인, 화합물.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00437
    는 6- 또는 10-멤버 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 10-멤버 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 6- 멤버 아릴 또는 5- 내지 6-멤버 헤테로아릴은 F, Cl, CN, C1-4-알킬 (C1-4-alkyl), -OC1-4-알킬(-OC1-4-alkyl), 풀루오로-C1-4-알킬 (fluoro-C1-4-alkyl) 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬 (-O-fluoro-C1-4-alkyl)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
    및 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 있는 두 개의 인접한 치환기는 O, S또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8-멤버의 부분적으로 포화된 사이클을 형성하며, 이 추가의 사이클은 비치환되거나 또는 풀루오로 (fluoro), Cl, CN, 옥소(oxo), OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 및 OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되거나;
    또는 10-멤버 아릴 및 8- 내지 10- 멤버 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 풀루오로 (fluoro), Cl, CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00438
    는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티오후라닐(thiofuranyl) 또는 후라닐 (furanyl)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티오후라닐 또는 후라닐 은 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CONH(풀루오로-C1-4-알킬) 및 CON(C1-4-알킬)2 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개 치환기로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00439
    는 페닐(phenyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아졸일(thiazolyl) 및 피리디닐(pyridinyl)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 티오페닐, 티아졸일, 및 피리디닐은 비치환되거나 또는 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), CN, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, 및 -O-풀루오로-C1-4-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환기로 치환되는, 화합물.
  6. 제 1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00440
    는 페닐(phenyl), 피리디닐 (pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 또는 티아졸일(thiazolyl) 로 구성된 군으로부터 선택되고,
    상기 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 또는 티아졸일은 비치환되거나 또는 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), CN, OH, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, 풀루오로-C1-4-알킬, -O-풀루오로-C1-4-알킬로 및 C1-3-알킬렌-OH 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환기로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X 는 하나의 결합(bond), O, S(=O) 및 S(=O)2 로부터 선택되고;
    Y는 C1-3-알킬렌, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬렌 및 N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6- 멤버 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고,
    상기 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 비치환되거나 또는 풀루오로(fluoro), CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환되고; 및
    Z 는 -CO2H 및 -CONHOH로부터 선택 되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X 는 O, S(=O) 및 S(=O)2 로부터 선택되고;
    Y는 C1-3-알킬렌, 3-내지 6-멤버 사이클로알킬렌 및 N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6- 멤버 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고,
    상기 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 비치환되거나 또는 풀루오로(fluoro), CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, OH, 옥소(oxo), O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 치환되고; 및
    Z 는 -CO2H 및 -CONHOH, -CONR91R92, -S(=O)2NR91R92 ,
    Figure pct00441

    로부터 선택되고;
    R91, R92 는 H 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-멤버-사이클로알킬, 할로-(3- 내지 6-멤버 사이클로알킬), 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-멤버 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소(oxo), SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00442
    는
    Figure pct00443

    로 부터 선택되고;
    Figure pct00444
    는
    Figure pct00445
    ; 로부터 선택되고;
    Figure pct00446
    는
    Figure pct00447

    ; 로부터 선택되고;
    Figure pct00448
    는
    Figure pct00449

    로부터 선택되고;
    XYZ 는
    Figure pct00450

    로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4 는 H 및 Me로부터 독립적으로 선택되고;
    W 는 O이고; 및
    m 은 1 및 2로부터 선택 되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서 상기
    Figure pct00451
    는
    Figure pct00452

    로 부터 선택되고;
    Figure pct00453
    는
    Figure pct00454
    로 부터 선택되고;
    Figure pct00455
    는
    Figure pct00456

    로부터 선택되고;
    Figure pct00457
    는
    Figure pct00458

    로 부터 선택되고;
    XYZ 는
    Figure pct00459

    로 부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4 는 H 및 Me 로부터 독립적으로 선택되고;
    W 는 O이고; 및
    m 은 1 및 2로부터 선택 되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00460
    는
    Figure pct00461

    로부터 선택되고;
    Figure pct00462
    는
    Figure pct00463
    로부터 선택되고;
    Figure pct00464
    는
    Figure pct00465

    로 부터 선택되고;
    Figure pct00466
    는
    Figure pct00467

    로부터 선택되고;
    XYZ 는
    Figure pct00468

    로 부터 선택 되고;
    R1, R2, R3 및 R4 H 및 Me 로부터 독립적으로 선택되고;
    W 는 O이고; 및
    m 은 1 인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00469

    Figure pct00470

    Figure pct00471

    로부터 선택되는 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서의, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 LXRs에 의해 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질병은
    비-알코올성 지방 간 질병 (non-alcoholic fatty liver disease), 비-알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis), 간 염증 (liver inflammation), 간섬유화(liver fibrosis), 비만(obesity), 인슐린 저항성(insulin resistance), 제2형 당뇨병(type II diabetes), 대사성 증후군(metabolic syndrome), 심장 지방증(cardiac steatosis), 암(cancer), 바이러스성 심근염(viral myocarditis), C형 간염 바이러스 감염 (hepatitis C virus infection) 또는 이의 합병증, 및 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 및 천식(asthma)과 같은 질병의 장기간 글루코코르티코이드 (glucocorticoid) 치료로 인한 원하지 않은 부작용으로부터 선택되는 것인, 용도.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
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