KR20190126314A - 암-선택적 표지화 및 표적화를 위한 트리거 활성화 가능한 당 접합체 - Google Patents

암-선택적 표지화 및 표적화를 위한 트리거 활성화 가능한 당 접합체 Download PDF

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KR20190126314A
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trigger
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지안준 청
카이민 카이
진 유
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더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈
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Abstract

암세포에서 세포-표면 당을 선택적으로 표지하기 위한 화합물이 개시된다. 본 화합물은 암세포에 특이적인 트리거에 의해 활성화될 수 있으며, 대사될 때 암세포 표면 당에 아지드 화학기를 표지한다. 클릭 화학 반응에 의해 촉진되어, 세포 표면-발현된 아지드와 알키닐-약물 접합체의 조합은 감소된 독성으로 암세포에 효과적으로 표적화된 약물 전달을 가능하게 한다. 또한, 아지드-보유 암세포에 약물을 전달하기 위한 화합물, 및 상기 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

암-선택적 표지화 및 표적화를 위한 트리거 활성화 가능한 당 접합체
관련 응용 출원
본 출원은 2017년 2월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/457,597호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참고 문헌으로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 국립 과학 재단 (National Science Foundation)에 의해 수여된 DMR 상 번호 1309525 및 국립 보건원 (National Institutes of Health)에 의해 수여된 R21 상 번호 1 R21 CA198684 A 하에, 정부의 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 가지고 있다.
암에서 약물 축적을 개선하고 신체의 다른 부위에 원치 않는 노출을 최소화하기 위해 암 표적 치료가 오랫동안 추구되어 왔다. 핵심 과제는 암 조직에서 독특한 수용체의 식별 및 해당 표적 리간드의 개발에 있다. 몇 가지 유형의 표적화된 리간드가 개발되었으며, 소분자, 펩티드 및 앱타머가 포함된다. 그러나, 이들의 상응하는 수용체는 암 특이성이 거의 없으며, 단백질 수용체와 이들 리간드 사이의 결합 친화성은 상대적으로 낮다. 지금까지 개발된 가장 유망한 표적화 리간드는 단클론 항체 (mAb)이다. 이 분야의 발전으로 세포외/세포 표면 단백질에 특이적인 mAb를 생성할 수 있었으며, 몇몇 암-배타성 단백질이 확인되었다. 임상에서 가장 성공적인 표적 리간드 임에도 불구하고, mAb는 높은 제조 단가, 큰 크기, 심각한 면역원성, 수용체 포화 및 빈약한 고형 종양 침투와 같은 많은 단점을 겪었다. 또한, 개발된 각 mAb는 표적화된 단백질 수용체가 암에서 암으로 다양하기 때문에, 특정 유형의 암에서만 잘 작동한다.
주목할 만하게는, 기존의 모든 활성 표적화 전략 중에서 공통적인 특징은 세포 표면 단백질이 표적으로 간주된다는 것이다. 이러한 선택은 단백질이 표적 리간드와의 특이적 결합을 위해 다수의 소수성 및 하전된 부위를 제공하기 때문에 의미가 있다. 그러나 세포 표면 단백질의 수 밀도는 세포막의 다른 두 가지 주성분인 당 및 지질에 비해 훨씬 낮다. 표면-부착(pendant) 당은 유망한 표적을 나타내며, 세포 인식 및 통신의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 이미 알려져 있다. 비천연 당 (예를 들어, 테트라아세틸 N-아지도아세틸만노사민 (Ac4ManAz))이 세포 표면에서 대사적으로 발현될 수 있다는 것이 최근에 발견되었다.1-11 그러나, 이러한 비천연 당의 대사적 표지화 과정은 암세포 뿐만 아니라 정상 세포에서도 일어나므로, 이 대사 표지화 과정을 암세포에만 선택적으로 또는 독점적으로 적용하는데 상당한 어려움이 있다.
따라서, 암세포의 세포 표면에서 선택적으로 대사적으로 발현될 수 있는 당을 개발할 필요가 있다. 또한, 선택적 대사 표지화 과정을 이용할 수 있는 암 치료용 추가의 제제 및 방법을 개발할 필요가 있다.
발명의 개요
본 발명의 한 측면은 암 세포의 세포 표면에서 아지도당 (예를 들어, 아지도 시알산; 도 1 및 2의 패널 b를 참고하라)을 발현시키는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노실 모이에티, 트리거에 의해 절단되는 트리거-반응성 모이에티 및 자기-희생(self-immolative) 링커를 포함하며, 이때 자기-희생 링커는 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티 및 트리거-반응성 모이에티에 공유 결합되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa) 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
상기 식에서:
R1은 H 또는 트리((C1-C6)알킬)실릴을 나타내고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 H, -C(O)((C1-C6)알킬), 갈락토실, N-아세틸 갈락토사미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 또는 프럭토실을 나타내며;
R3 및 R4는 각 경우에 독립적으로 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
R5는 (C1-C6)알킬렌을 나타내며;
A1은 자기-희생 링커를 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V) 또는 화학식 (VI) 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
상기 식에서:
R1은 H 또는 트리((C1-C6)알킬)실릴을 나타내고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 H, -C(O)((C1-C6)알킬), 갈락토실, N-아세틸갈락토사미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 또는 프럭토실을 나타내며;
A1은 자기-희생 링커를 나타내고;
T1은 트리거-반응성 모이에티를 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서:
K는 선택적으로 치환된 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
Pol은 중합체 모이에티를 나타내며;
Pep는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열을 나타내고;
A2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 자기-희생 링커를 나타낸다:
Figure pct00007
Figure pct00008
, 및
Figure pct00009
상기 식에서:
R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
R7은 H, (C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6) 알콕시, 디((C1-C6)알킬) 아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
R9는 H 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내며;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1 또는 2이며;
D는 약리작용단(pharmacophore)을 나타내고;
여기서:
중합체 모이에티는 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이고;
아미노산 또는 올리고펩티드 서열은 (i) 대조되는 건강한 세포에 비해 악성 세포에서 과발현되거나 또는 (ii) 대조되는 건강한 세포에서 발현되지 않는 악성 세포에서 발현되는 효소에 의해 절단되는 아미드 결합을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서:
K는 선택적으로 치환된 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
Pol은 중합체 모이에티를 나타내며;
L1은 아미도, 에스테르, 말레이미도, 이미노, 설파이드 및 디설파이드로 이루어진 군으로부터 선택된 모이에티를 포함하는 링커를 나타내고;
D는 약리작용단을 나타내며;
여기서:
중합체 모이에티는 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (XI)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00011
상기 식에서:
K는 선택적으로 치환된 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
Pol은 중합체 모이에티를 나타내며;
L2는 부재하거나 또는 트리거-반응성 모이에티를 나타내고;
D는 약리작용단을 나타내며;
여기서:
중합체 모이에티는 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 [예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 화학식 (IX) 및 화학식 (XI)], 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 포유 동물의 악성 조직에서 아지도-당 (예를 들어, 아지도 시알산)의 발현 방법에 관한 것으로, 이는 악성 조직을 갖는 포유 동물에 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노실, 트리거에 의해 절단되는 트리거-반응성 모이에티, 및 자기-희생 링커 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (IIa)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물)를 포함하는 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암 치료 방법에 관한 것으로, 치료가 필요한 환자에게 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노실, 트리거에 의해 절단되는 트리거-반응성 모이에티, 및 자기-희생 링커 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (IIa)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물)를 포함하는 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암 치료 방법에 관한 것으로, 이는 유효량의 화학식 (VII)의 화합물, 화학식 (IX)의 화합물 또는 화학식 (XI)의 화합물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 휴면 Ac3GalNAz 유도체 및 휴면 뉴라민산 유도체의 트리거 활성화 표지 과정을 나타내는 도식이다. P는 보호기를 나타낸다.
도 2는 패널 a-c로 구성된다. 패널 (a)는 Ac3GalNAzEt (AAG-Et) 및 Ac3GalNAzNb (AAG-Nb)를 포함하는, Ac3GalNAz (AAG) 유도체의 합성 경로를 보여준다. 패널 (b)는 AAG-Nb의 자외선 조사 활성화 대사 표지 및 후속되는 구리-불포함 Click 화학을 통한 DBCO-Cy5에 의한 아지도 기의 검출을 도시한 도식이다. 패널 (c)는 상이한 기들: PBS, AAG (50 μM), AAG-Et (50 μM), AAG-Nb (50 μM) 및 AAG-Nb (50 μM) + UV에 대한, HepG2 (간암), Jurkat (림프종) 및 MDA-MB-231 (유방암) 세포의 유세포 분석을 도시한 그래프를 포함한다.
도 3은 패널 a와 b로 구성된다. 패널 (a)는 세포 표지화 실험에 사용된 비천연 당의 구조를 보여준다. 패널 (b)는 상이한 기들: PBS, AG (50 μM), AAG (50 μM) 및 AAM (50 μM)에 대한, HepG2 (간암), Jurkat (림프종) 및 MDA-MB-231 (유방암) 세포의 유세포 분석을 도시한 그래프를 포함한다.
도 4는 세 개의 패널로 구성된다. 패널 (a)는 상이한 기들: PBS, AAG (50 μM), AG (25 μM), AG (50 μM), AG (100 μM) 및 AG (200 μM)에 대한, HepG2 (간암) 세포의 유세포 분석을 나타내는 그래프를 포함한다. 패널 (b)는 SDS-PAGE에 의해 분석된, 아지드를 함유하는 세포막 당단백질을 나타낸다. 패널 (c)는 AG 표지화에 의한 HepG2 간암 세포의 공초점 레이저 스캐닝 현미경 이미지를 보여준다. 세포 핵은 Hoechst (청색)로 염색되었고, 세포막은 세포 마스크 오렌지 (오렌지색)로 염색되었다. AG는 DBCO-Cy5 (적색)로 염색되었다.
도 5는 HepG2 간암 세포에서 MTT 분석에 의해 분석된, AG (50 μM), AG (100 μM), AAG (50 μM) 및 AAM (50 μM)의 세포 독성을 나타낸다.
도 6은 세 개의 패널로 구성된다. 패널 (a)는 종래의 프로드러그 시스템에서 사용되는 2개의 종래의 자기-희생 링커 (CL1 및 CL2)의 사용을 나타내는 도식을 도시한다. 패널 (b)는 CL2로부터 유래된 제 1 제안된 링커 PL1을 나타낸다. 패널 (c)는 PL1로부터 변형된 제 2 제안된 링커 (PL2)를 나타낸다. 추가적인 페닐 고리는 절단된 생성물을 안정화시켜서, 분해 과정에 유용하게 된다.
도 7은 DBCO-TEG-VC-DOX 및 술포-DBCO-TEG-VC-DOX의 화학 구조를 나타낸다.
도 8은 DBCO-TEG-VC-DOX (패널 a) 및 술포-DBCO-TEG-VC-DOX (패널 b)의 HPLC 결과를 보여주는 두 개의 패널로 구성된다. (λabs = 478 nm).
도 9는 다양한 용량에서의 DBCO-TEX-VC-Dox (패널 a) 및 술포-DBCO-TEX-VC-Dox (패널 b)의 정맥내 주사 이후 CD-1 마우스의 체중 증가 곡선을 보여주는 2개의 패널로 구성된다. 주사 시간은 화살표로 표시된다.
도 10은 메르탄신 (DM1), 메이탄신 (maytansine), 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)의 화학 구조를 보여준다.
도 11은 DM1-MAL-PEG-DBCO 및 DM1-SS-PEG-DBCO의 화학 구조를 도시한다.
도 12는 (패널 a) DM1-MAL-PEG-DBCO의 HPLC 결과. (λabs= 285nm); 및 (패널 b) DM1-MAL-PEG-DBCO의 MALDI-TOF를 보여주는 2개의 패널로 구성된다. 매트릭스: 트랜스-2-[3-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸-2-프로페닐리덴] 말로노니트릴 (DCTB). 주요 피크는 [P + Na]+이다.
도 13은 하기을 나타내는 2개의 패널로 구성된다: (패널 A) DM1-SS-PEG-DBCO (λabs = 285 ㎚)의 HPLC 트레이스; 및 (패널 b) DM1-SS-PEG-DBCO의 MALDI-TOF. 매트릭스: DCTB. 주요 피크는 [P + Na]+이다.
도 14는 MDA-MB-231 유방암 세포에서의 DM-1-MAL-PEG5k-DBCO의 세포 독성을 나타내는 차트가다.
도 15는 다양한 투여량에서 DM1-MAL-PEG-DBCO의 정맥내 주사 후 누드 암컷 마우스의 체중 증가 곡선 (패널 a)과 음식 섭취 곡선 (패널 b); 및 다양한 투여량에서 DM1-SS-PEG-DBCO를 1회 정맥내 주사한 후 CD-1 암컷 마우스의 체중 증가 곡선 (패널 c)과 음식 섭취 곡선 (패널 d)을 보여주는 4개의 패널로 구성된다. 주사 시간은 화살표로 표시된다.
도 16은 DBCO-Pt (패널 a) 및 DBCO-TEG-Pt (패널 b)의 화학 구조를 도시하는 4개의 패널로 이루어진다. DBCO-Pt (패널 c) 및 DBCO-TEG-Pt (패널 d)의 HPLC 결과; (λ abs = 291 ㎚).
도 17은 A549 비-소세포 폐암에서 세포독성의 플롯을 나타내고, DBC0-TEG-Pt의 IC50 값을 보고하고 있다. CDDP: 시스플라틴.
도 18은 다양한 투여량에서 DBCO-TEG-Pt를 1회 정맥내 주사한 후 CD-1 암컷 마우스의 체중 증가 곡선 (패널 a)과 음식 섭취 곡선 (패널 b); MTD: 40 mg/kg (등량 12.8 mg/kg 시스플라틴); 및 다양한 투여량에서 시스-플라틴의 1회 정맥내 주사 이후 CD-1 암컷 마우스의 체중 증가 곡선 (패널 c)과 음식 섭취 곡선 (패널 d); MTD: 5 mg/kg을 보여주는 4개의 패널로 구성된다.
도 19는 (패널 a) PTX-TEG-DBCO의 화학 구조; (패널 b) PTX-TEG-DBCO의 HPLC 결과 (λ abs = 291 ㎚); 다양한 투여량에서 DBCO-TEG-PTX를 1회 정맥내 주사한 후 CD-1 암컷 마우스의 체중 증가 (패널 c) 및 음식 섭취 (패널 d)를 보여주는 네 개의 패널로 구성된다.
발명의 상세한 설명
암에서 약물 축적을 개선하고 신체의 다른 부위에 원치 않는 노출을 최소화하기 위해 암 표적 치료가 오랫동안 추구되어 왔다. 그러나, 기존의 암 표적화 기술은 치료 응용 분야에 만족스럽지 못하다. 대부분의 현존하는 암 표적화 전략은 표적으로 암 세포 표면 단백질을 이용하지만, 본원에서 암세포 표면 당이 부분적으로 그들의 높은 세포 표면 밀도로 인하여 치료 표적으로서 탐구되었다. 비천연 당의 대사적 당조작 과정은 세포 표면에 화학기를 도입하는 용이한 방법을 제공하여 세포 내부화, 세포 융합 및 세포 표적화와 같은 파악하기 어려운 세포 생물학 문제에 대한 심층적인 연구를 가능하게 한다. 본원은 암 세포-표면 당의 제어된 표지화를 용이하게하는 화합물 및 방법과, 상기 암 표적화 능력을 이용하는 추가의 치료 조성물 및 방법을 개시한다.
본 발명의 기본 원리는 아지도-당의 대사 표지 능력이 구조적 관점에서 조절될 수 있음을 입증한다. 휴면 Ac3GalNAz 유도체와 휴면 뉴라민산 유도체의 대사 표지 과정을 도 1에 나타내었다. Ac4GalNAz는 세포로 도입시 비특이적 에스테라제에 의해 가수 분해된 다음, 인산화 및 개환 이성질체화된다. 이어서, 포스포에놀피루브산 (PEP)은 새로-형성된 카보닐기를 공격하여 시알산을 성형하고, 이는 이후 (1) 인산기를 박탈하고, (2) 단백질에 접합시키고, 마지막으로 (3) 세포 표면에 당 단백질의 형태로 발현된다. 개환 이성질체화 단계는 성공적인 대사 표지에 필수적이며, C1 부위에서 히드록실기(1-OH)의 노출이 성공적인 개환 이성질체화에 필요하다는 것을 예상할 수 있다. 본 발명자들은 놀랍게도 세포성 에스테라제를 생존시키는 글리코시드 결합의 형성에 의한 Ac4GalNAz의 C1 부위의 변경은 개환 이성질체화 단계를 방지함으로써, 전체 대사 표지화 과정을 차단한다는 것을 발견했다. 이 전략은 또한 본원에 개시된 뉴라민산 유도체에도 적용될 수 있다. 특정 트리거가 있을 때 1-OH를 노출시킬 수 있는 트리거-반응성 글리코시드 (에테르) 결합을 설계함으로써, 대사 표지화 과정을 제어할 수 있다. 암 선택적 화학 표지화는 특정 암-관련 트리거에 반응하는 뉴라민산 유도체 및 갈락토사민 유도체를 사용함으로써 잠재적으로 달성될 수 있다. 예시적인 암-관련 트리거는 산화 환원 조절 장애, 증가된 산화제 수준 및 과발현된 효소를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물
당 유도체 화합물
본 발명의 한 측면은 이하의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노실;
트리거에 의해 절단되는 트리거-반응성 모이에티; 및
자기-희생 링커,
여기서,
자기-희생 링커는 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티 및 트리거-반응성 모이에티에 공유 결합된다.
특정 구현예에서, 트리거는 건강한 조직과 비교하여 암성 조직에서 높아지거나, 과발현되거나, 그렇지 않으면 강화된다.
특정 구현예에서, 트리거는 세포성 과산화물이다.
이러한 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 보론산기, 디알킬 보로네이트기, 디아릴 보로네이트기, 디(아랄킬) 보로네이트기, 보롤란기 또는 디옥사보롤란기를 포함한다. 예시적인 구현예를 이하에 나타낸다:
Figure pct00012
및
Figure pct00013
.
그러한 특정 구현예에서, 세포성-과산화물에 의한 트리거-반응성 모이에티의 절단시, 자기-희생 링커가 해체됨으로써, 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세롤-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드를 방출한다.
대안적인 구현예에서, 트리거는 저산소 상태이다.
그러한 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 2-니트로이미다졸 모이에티 또는 아조기, 예컨대 아조벤젠을 포함한다. 예시적인 구현예를 이하에 나타낸다:
Figure pct00014
및
Figure pct00015
.
그러한 특정 구현예에서, 저산소 조건 하에서 트리거-반응성 모이에티의 절단시, 자기-희생 링커가 해체됨으로써, 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드를 방출한다.
대안적인 구현예에서, 트리거는 글루타티온과 같은 설프히드릴- 또는 티올레이트-함유 화합물이다.
이러한 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 디설파이드 결합을 포함한다. 예시적인 구현예가 하기에 제시된다:
Figure pct00016
및
Figure pct00017
;
상기 식에서, R5는 (C1-C6) 알킬을 나타낸다.
그러한 특정 구현예에서, 설프히드릴- 또는 티올레이트-함유 화합물에 의한 디설파이드 결합의 절단시, 자기-희생 링커가 해체됨으로써, 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드를 방출한다.
대안적인 구현예에서, 트리거는 NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논 1) (NQO1)이다.
이러한 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 선택적으로 치환된 프로피온산 또는 프로피온산 아미드 모이에티에 공유 결합된, 선택적으로 치환된 퀴논을 포함한다. 예시적인 구현예가 하기에 제시된다:
Figure pct00018
및
Figure pct00019
이러한 특정 구현예에서, NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논 1) (NQO1)에 의해, 선택적으로 치환된 프로피온산 또는 프로피온산 아미드 모이에티에 공유 결합된 선택적으로 치환된 퀴논의 절단시, 자기-희생 링커가 해체됨으로써, 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드를 방출한다.
특정 구현예에서, 트리거는 카텝신 효소이다.
특정 구현예에서, 트리거는 매트릭스 금속 단백질 분해 효소 (matrix metalloproteinase)이다.
특정 구현예에서, 트리거는 매트릭스 금속 단백질 분해 효소에 의해 절단되는 아미드 결합을 포함하는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열이다. 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 카텝신 효소에 의해 절단되는 아미드 결합을 포함하는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열이다.
추가의 구현예에서, 트리거-반응성 기는 이민, 아세탈, 케탈 또는 카바메이트와 같은 산-민감성 모이에티를 포함한다. 예시적인 트리거-반응성 기는 아래에 제시된 구현예에 도시된다:
Figure pct00020
Figure pct00021
및
Figure pct00022
상기 식에서:
R은 H 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내고; 그리고
R'는 H, (C1-C6) 알킬 또는 아릴을 나타낸다.
이러한 특정 구현예에서, 아미드 결합을 포함하는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열은 Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg(NO2), Phe-Arg(Ts), 또는 Lys-Gly-Arg-Arg를 포함한다. Cit는 시트룰린을 나타내고, Ts는 토실레이트 보호기를 나타낸다.
특정 구현예에서, 아미노산 또는 올리고펩티드 서열은 치환된 리신 아미드이다.
이러한 특정 구현예에서, 카텝신 효소에 의한 아미드 결합의 절단시, 자기-희생 링커는 해체되어, 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드를 방출한다.
특정 구현예에서, 카텝신 효소는 카텝신 L이다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
상기 식에서:
R1은 H 또는 트리((C1-C6)알킬)실릴을 나타내고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 H, -C(O)((C1-C6)알킬), 갈락토실, N-아세틸 갈락토사미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 또는 프럭토실을 나타내며;
R3 및 R4는 각 경우에 독립적으로 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
R5는 (C1-C6) 알킬렌을 나타내며;
A1은 자기-희생 링커를 나타낸다.
화학식 (I), (II) 및 (IIa)에서의 변수는 하기 기술된 바와 같이 추가로 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 특정 구현예에서, R1은 H를 나타낸다
본원에 개시된 화합물의 특정 구현예에서, R2는 각 경우 독립적으로 H 또는 -C(O)CH3을 나타낸다.
본원에 개시된 화합물의 특정 구현예에서, R2는 모든 경우 동일하다.
특정 구현예에서, R3 및 R4는 H이다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00026
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (II) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00027
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00028
본원에 개시된 화합물은 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티 및 트리거-반응성 모이에티를 간격을 두고 함께 공유 결합시키는 자기-희생 링커를 포함한다.
일부 구현예에서, 자기-희생 링커는 2개의 이격된 화학적 모이에티 (즉, 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티 및 트리거-반응성 모이에티)를 통상적으로 안정한 삼중 분자로 함께 공유 결합시킬 수 있는 이작용성 화학적 모이에티가다. 일부 구현예에서, 자기-희생 링커는 트리거-유도된 절단 (예를 들어, 효소적 절단)에 의해 삼중 분자로부터 이격된 화학적 모이에티중 하나가 방출가능하게 하고; 이러한 절단은 분자의 나머지로부터 자발적으로 절단되어 이격된 화학적 모이에티 (예를 들어, 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티)의 다른 하나를 방출시킬 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 특정 구현예에서,
A1은 -X1-Y1-기를 나타내고;
X1은 결합 또는-C(O)를 나타내며;
Y1은 결합 또는 선택적으로 치환된-((C1)알킬렌)-아릴렌- 또는 -((C1)알킬렌)-헤테로아릴렌-을 나타낸다.
본원에 개시된 화합물의 이러한 특정 구현예에서, Y1은 선택적으로 치환된 -((C1)알킬렌)-아릴렌-을 나타낸다.
본원에 개시된 화합물의 이러한 특정 구현예에서, 자기-희생 링커는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
및
Figure pct00031
상기 식에서,
R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6) 알킬)을 나타내고;
R7은 H, (C1-C6) 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1 또는 2이다.
이러한 특정 구현예에서, R8은 H이다.
특정 구현예에서, 자기-희생 링커는
Figure pct00032
이다.
이러한 특정 구현예에서, 자기-희생 링커는
Figure pct00033
이다.
또 다른 이러한 구현예에서, R8은 H이다.
특정 구현예에서, 암 세포의 세포 표면 상에 아지도당 (예를 들어, 아지도 시알산)을 발현시키는 화합물은 하기 화학식 (III) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00034
상기 식에서,
R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
q는 1 내지 5000의 정수이다.
추가의 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (III') 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00035
일부 구현예에서, 암 세포의 세포 표면 상에 아지도당 (예를 들어, 아지도 시알산)을 발현시키는 화합물은 하기 화학식 (IV) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00036
상기 식에서,
R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
q는 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IV') 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00037
이러한 추가의 구현예에서, R8은 H이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 당 모이에티를 포함하는 당 링커를 추가로 포함하며, 이때 (i) 상기 당 링커는 자기-희생 링커를 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티의 아노머 탄소 또는 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노실산 모이에티의 아노머 탄소에 공유 결합시키거나, 또는 (ii) A1이 상기 당 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 자기-희생 링커는 트리거-유도된 절단 (예를 들어, 효소적 절단)에 의해 분자로부터 이격된 화학적 모이에티 중 하나가 방출가능하게 하고; 그러한 절단은 분자의 나머지로부터 자발적으로 분리되어, 이격된 화학적 모이에티 (즉, 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티)의 또 다른 하나를 방출할 수 있다. 일부 구현예에서, 방출된 화학적 모이에티는 노뉼로피라노손산 모이에티 및 하나 이상의 당 모이에티에 공유 결합된 당 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 방출된 화학적 모이에티는 갈락토피라노실 모이에티 및 하나 이상의 당 모이에티에 공유 결합된 당 링커를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 하나 이상의 당 모이에티는 갈락토실, N-아세틸갈락토사미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 뉴라민산, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 및 프럭토실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 자체-희생 링커는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00038
Figure pct00039
및
Figure pct00040
상기 식에서,
R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
R7은 H, (C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
R9는 H 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내며;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1 또는 2이고; 그리고
q는 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (V) 또는 화학식 (VI), 또는 그들 중 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
상기 식에서:
R1은 H 또는 트리((C1-C6)알킬)실릴을 나타내고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 H, -C(O)((C1-C6)알킬), 갈락토실, N-아세틸 갈락토사미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 또는 프럭토실을 나타내며;
A1은 자기-희생 링커를 나타내고; 그리고
T1은 트리거-반응성 모이에티를 나타낸다.
화학식 (V) 및 VI의 변수는 상기 및 하기에 기술된 바와 같이 추가로 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (V) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00043
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (VI) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure pct00044
약리작용단 유도체
다른 측면에서, 본 발명은 이의 세포 표면에 아지도당 (예를 들어, 아지도 시알산)을 발현하는 세포에 선택적으로 치료제를 전달할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (VII)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00045
상기 식에서:
K는 선택적으로 치환된 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
Pol은 중합체 모이에티를 나타내며;
Pep는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열을 나타내고;
A2는 자기-희생 링커를 나타내며;
D는 약리작용단을 나타내고;
여기서:
중합체 모이에티는 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이고;
아미노산 또는 올리고펩티드 서열은 (i) 대조되는 건강한 세포에 비해 악성 세포에서 과발현되거나, 또는 (ii) 대조되는 건강한 세포에서 발현되지 않는 악성 세포에서 발현되는 효소에 의해 절단되는 아미드 결합을 포함한다.
특정 구현예에서, 효소에 의한 아미드 결합의 절단시, 자기-희생 링커가 해체되어 약리작용단을 방출한다.
특정 구현예에서, 효소는 카텝신 효소이다. 예를 들어, 효소는 카텝신 B 일 수 있다.
특정 구현예에서, Pep는 선택적으로 치환된 Val-Cit를 나타낸다.
특정 구현예에서, 화학식 (VII)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)로 표시된다:
Figure pct00046
)
상기 식에서:
R1, R2 및 R3은 각각의 경우 독립적으로 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타낸다.
특정 구현예에서, R1, R2 및 R3은 H이다.
화학식 (VII) 및 (VIII)의 변수는 상기 및 하기에 기술된 바와 같이 추가로 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 특정 구현예에서, K는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알키닐 또는 사이클로알키닐을 포함한다. 특정 구현예에서, K는 선택적으로 치환된 디벤조사이클로옥틴 (DBCO) 모이에티를 포함한다.
특정 구현예에서, Pol은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 모이에티를 나타낸다.
특정 구현예에서, Pol은 0 내지 5000 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌을 나타낸다.
특정 구현예에서, Pol은 0 내지 5000 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜을 나타낸다.
특정 구현예에서, Pol은 10 내지 30 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌을 나타낸다.
특정 구현예에서, Pol은 10 내지 30 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜, 또는 4 내지 30 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜, 또는 15 내지 25 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜을 나타낸다.
본원에 개시된 화합물의 특정 구현예에서,
A2는 -Y2-X2-기를 나타내고;
X2는 결합, 또는 -C(O)2-를 나타내며;
Y2는 결합, 또는 선택적으로 치환된 -아릴렌-((C1) 알킬렌)- 또는 -헤테로아릴렌-((C1) 알킬렌)-을 나타내고;
X2 및 Y2는 둘 다 결합을 나타내지 않는다.
특정 구현예에서, Y2는 선택적으로 치환된 -아릴렌-((C1) 알킬렌)-을 나타낸다.
이러한 특정 구현예에서, 자체-희생 링커는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00047
Figure pct00048
및
Figure pct00049
상기 식에서,
R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
R7은 H, (C1-C6) 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1 또는 2이다.
이러한 특정 구현예에서, R8은 H이다.
특정 구현예에서, 자기-희생 링커는
Figure pct00050
이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 추가로 하나 이상의 당 모이에티를 포함하는 당 링커를 추가로 포함하며, 여기서 A2는 상기 당 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 자기-희생 링커가 분해되어, 약리작용단을 방출한다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 하나 이상의 당 모이에티는 갈락토실, N-아세틸갈락토코스아미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 뉴라민산, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 또는 프럭토실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 자기-희생 링커는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00051
Figure pct00052
및
Figure pct00053
상기 식에서,
R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6) 알킬)을 나타내고;
R7은 H, (C1-C6) 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
R9는 H 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내며;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1 또는 2이고; 그리고
q는 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 자기-희생 링커는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00054
Figure pct00055
, 및
Figure pct00056
상기 식에서,
R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
R7은 H, (C1-C6) 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
R9는 H 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내며;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
q는 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00057
상기 식에서:
K는 선택적으로 치환된 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
Pol은 중합체 모이에티를 나타내며;
L1은 아미도, 에스테르, 말레이미도, 이미노, 설파이드, 디설파이드, 히드라조노 및 옥시모로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이에티를 포함하는 링커를 나타내고;
D는 약리작용단을 나타내며;
여기서,
중합체 모이에티는 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이다.
화학식 (IX)의 변수는 상기 및 하기에 기술된 바와 같이 추가로 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, L1은 아미도 모이에티를 포함하는 링커를 나타낸다.
일부 구현예에서, L1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이에티를 포함하는 링커를 나타낸다:
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
상기 식에서,
R9는 H 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00061
이다.
일부 구현예에서, n은 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IX)의 화합물은 하기 화학식 (X)로 표시된다:
Figure pct00062
상기 식에서:
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00063
상기 식에서:
K는 선택적으로 치환된 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
Pol은 중합체 모이에티를 나타내며;
L2는 부재하거나, 또는 트리거-반응성 모이에티를 나타내고;
D는 약리작용단을 나타내며;
여기서,
중합체 모이에티는 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이다.
화학식 (XI)의 변수는 상기 및 하기에 기술된 바와 같이 추가로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 트리거는 건강한 조직과 비교하여 암성 조직에서 높아지거나, 과발현되거나, 그렇지 않으면 강화된다.
특정 구현예에서, 트리거는 세포성 과산화물이다.
이러한 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 보론산 기, 디알킬 보로네이트기, 디아릴 보로네이트기, 디(아랄킬) 보로네이트기, 보롤란기 또는 디옥사보롤란기를 포함한다.
이러한 특정 구현예에서, 세포성 과산화물에 의한 트리거-반응성 모이에티의 절단시, 화합물은 해체되어, 약리작용단을 방출한다.
대안적인 구현예에서, 트리거는 저산소 상태이다.
이러한 특정 구현예에서, 트리거- 반응성 모이에티는 2-니트로이미다졸 모이에티 또는 아조기, 예컨대 아조벤젠을 포함한다.
이러한 특정 구현예에서, 저산소 조건 하에서 트리거-반응성 모이에티의 절단시, 화합물은 해체되어, 약리작용단을 방출한다.
대안적인 구현예에서, 트리거는 설프히드릴- 또는 티올레이트-함유 화합물, 예컨대 글루타티온이다.
이러한 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 디설파이드 결합을 포함한다.
이러한 특정 구현예에서, 설프히드릴- 또는 티올레이트-함유 화합물에 의한 디설파이드 결합의 절단시, 화합물은 해체되어, 약리작용단을 방출한다.
대안적인 구현예에서, 트리거는 NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논 1) (NQO1)이다.
이러한 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 선택적으로 치환된 프로피온산 또는 프로피온산 아미드 모이에티에 공유 결합된, 선택적으로 치환된 퀴논을 포함한다.
이러한 특정 구현예에서, NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논 1) (NQO1)에 의해, 선택적으로 치환된 프로피온산 또는 프로피온산 아미드 모이에티에 공유 결합된 선택적으로 치환된 퀴논이 절단시, 화합물은 분해되어, 약리작용단을 방출한다.
특정 구현예에서, 트리거는 카텝신 효소이다.
이러한 특정 구현예에서, 트리거-반응성 모이에티는 카텝신 효소에 의해 절단되는 아미드 결합을 포함하는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열이다.
추가의 구현예에서, 트리거-반응성 기는 이민, 아세탈, 케탈 또는 카바메이트와 같은 산-민감성 모이에티를 포함한다.
이러한 특정 구현예에서, 아미드 결합을 포함하는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열은 Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg(NO2), Phe-Arg(Ts), 또는 Lys-Gly-Arg-Arg를 포함한다. Cit는 시트룰린을 나타내고, Ts는 토실레이트 보호기를 나타낸다.
특정 구현예에서, 아미노산 또는 올리고펩티드 서열은 치환된 리신 아미드이다.
이러한 특정 구현예에서, 카텝신 효소 화합물에 의한 아미드 결합의 절단시, 화합물을 해체시켜 약리작용단을 방출한다.
특정 구현예에서, 카텝신 효소는 카텝신 L이다.
특정 구현예에서, 화학식 (VII), 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X) 또는 화학식 (XI)의 화합물의 약리작용단은 항경련제, 마취제, 항염증제 (예를 들어, 비스테로이드계 항염증제 (NSAID), 항암 치료제, 칼슘 채널 차단제, 항생제, 면역 억제제, 항바이러스제, 항증식제, 항균제, 신경 성장 유도제 또는 평활근 이완제이다.
특정 구현예에서, 약리작용단은 항암 치료제이다.
특정 구현예에서, 항암 치료제는 악티노마이신-D, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 벨락토신 A, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 사이클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 디클로로아세테이트, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에폭소마이신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펠루타미드 B, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 익사베필론, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 마리조밉, 메이탄신, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메르탄신, 메스나, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트톤, 모노메틸 아우리스타틴, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 오무랄리드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포말리도미드, 포르피머, 프레드니손, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 타목시펜, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, SN-38, MG-132, PSI, CEP-18770, MLN-2238, MLN-9708, NC-005, YU-101, LU-005, YU-102, NC-001, LU-001, NC-022, PR-959 (LMP7), CPSI (β5), 10LMP2-sp-ek, BODIPY-NC-001, 아지도-NC-002, ONX-0912, PS-519, 125I-NIP-L3VS, NC-005-VS 또는 MV151이다.
특정 구현예에서, 항암 치료제는 독소루비신이다.
특정 구현예에서, 항암 치료제는 메르탄신이다.
화학식 (VII), 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X) 또는 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구현예에서, D는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약리작용단을 나타낸다:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
이고,
상기 식에서,
R10은 H, C(O)((C1-C18)알킬), C(O)-NH-((C1-C18)알킬) 또는 (C1-C18)알킬)이다.
대안적인 구현예에서, D는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약리작용단을 나타낸다:
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
및
Figure pct00075
특정 구현예에서, 화학식 (VII)의 화합물은 다음으로 표시된다:
Figure pct00076
(상기 식에서, j는 0-5000의 정수이다)
Figure pct00077
(상기 식에서, j는 0-5000의 정수이다)
다른 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
상기 식에서, R10은 H 또는 (C1-C18)알킬)이다.
특정 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체는 하기에 상세히 기술된다.
치료 방법
특정 측면에서, 본 발명은 암세포 표면에 아지도-당(예를 들어, 아지도 시알산; 도 1 및 2, 패널 b를 참고하라)을 발현시키는 방법에 관한 것으로,
암 세포를 화합물과 접촉시키고,
(여기에서, 상기 화합물은 본원에 기술되어 있고, 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노실 모이에티; 트리거에 의해 절단되는 트리거-반응성 모이에티; 및 자기-희생 링커를 포함하며; 이때 자기-희생 링커는 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티 및 트리거-반응성 모이에티에 공유 결합된다);
이에 의해 암세포 표면 상에 아지도당을 발현시키는 단계를 포함한다.
특정 측면에서, 암세포의 표면 상에 아지도당을 발현시키는 방법은 암 세포를 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (V) 또는 화학식 (VI)의 화합물과 접촉시키고; 이에 의해 암세포 표면에 아지도당을 발현시키는 단계를 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노실 모이에티; 트리거에 의해 절단되는 트리거-반응성 모이에티; 및 자기-희생 링커를 포함하고; 자기-희생 링커는 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티 및 트리거-반응성 모이에티에 공유 결합된다.
특정 구현예에서, 상기의 암 치료 방법은 치료적 유효량의 화학식 (VII), 화학식 (IX) 또는 화학식 (XI)의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (VII), 화학식 (IX) 또는 화학식 (XI)의 화합물을 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암, 에이즈-관련 암 (카포시 육종 및 림프종), 항문암, 충수암, 비정형 기형성/간상 종양, 기저 세포 암종, 담관암 (간외 포함), 광방암, 골암 (골육종 및 악성 섬유질 조직구종 포함), 뇌종양 (성상 세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경교종, 중추 신경계 비정형 기형성/간상 종양, 중추신경계 배아성 종양, 두개인두종, 상의모세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 수질상피종, 중등도 분화형 송과체 실질종양, 천막위 원발성 신경외배엽성 종양 및 송과체아세포종), 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 기저 세포 암종, 담관암 (간외 포함), 방광암, 골암 (골육종 및 악성 섬유질 조직구종 포함), 유암종, 원발부위 미상암, 중추 신경계 (예를 들어, 비정형 기형성/간상 종양, 배아성 종양 및 림프종), 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부형 T-세포 림프종 (균상 식육종 및 시지리 증후군), 담관 (간외), 유방관 상피내암, 배아성 종양 (중추신경계), 자궁내막암, 내실막모세포종, 내실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉육종 종양, 두개강외 생식세포종양, 성선의 생식세포 종양, 간외담관암, 안암 (예컨대, 안구내흑색종, 망막아세포종), 뼈의 섬유성 조직구종 (악성 및 골육종 포함), 담낭암, 위 (gastric) 암, 위장 유암종, 위장 간질 종양 (GIST), 생식세포 종양 (두개강외, 성선외, 난소), 임신성 육모성 종양, 신경교종, 모발 세포성 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포 (간) 암, 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내흑색종, 섬세포 종양 (내분비, 췌장), 카포시 육종, 신장 (신세포 포함), 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병 (급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 모발 세포성 백혈병 포함), 입술 및 구강암, 간암 (원발성), 소엽 상피내 암종 (LCIS), 폐암 (비-소세포 및 소-세포), 림프종 (AIDS-관련, 버킷, 피부 T 세포 (균상 식육종 및 시지리 증후군), 호지킨, 비호지킨, 원발성 중추 신경계 (CNS), 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬, 남성 유방암, 골의 악성 섬유질 조직구종 및 골육종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종 (안구내 (눈) 포함), 메르켈 세포암, 중피종 (악성), 잠복 원발성의 전이성 경부 편평 상피암, NUT 유전자를 포함하는 중심관(midline tract) 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상 증후군, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성 (CML), 골수 백혈병 급성 (AML), 골수종 및 다발성 골수종, 골수증식성 질환 (만성), 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암 (oral cancer), 구강암 (oral cavity cancer), 입술 및 구인두암, 뼈의 골육종과 악성 섬유성 조직구종, 난소암 (예를 들어, 상피 세포, 생식 세포 종양 및 저 악성 상피 종양), 췌장암 (섬세포 종양 포함), 유두 종양, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중등도 분화형 송과체 실질종양, 송과체아세포종 및 천막위 원발성 신경외배엽성 종양, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 폐동맥 모세포종, 임신과 유방암, 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 결장직장암, 신장세포 (신장)암, 신우 및 요관, 이행세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종 (예를 들어, 종양, 카포시, 연조직, 자궁의 유잉 육종), 시지리 증후군, 피부암 (예를 들어, 흑색종, 메르켈 세포암, 비흑색종), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포암종, 잠복 원발성 경부 편평 상피암, 전이성, 위 (gastric) 암, 천막상 원발성 신경 외배엽 종양, T 세포 림프종 (피부의 균상 식육종 및 시지리 증후군), 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 전이성 세포암, 영양막 종양 (임신성), 원발성 미상암, 소아 요관 및 신우 희귀암, 전이세포암, 요도암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁 육종, 발덴스트롬 마크로글로블린 혈증 및 윌름스 종양으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 대상체는 포유 동물, 예를 들면, 인간이다.
정의
본원에서 사용된 어구 "보호기(protecting group)"는 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 반응성 작용기를 보호하는 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카복실산 및 보론산의 에스테르, 알콜의 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 "N-말단 보호기" 또는 "아미노-보호기"라는 문구는 아미노산 또는 펩티드의 N-말단을 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응으로부터 보호하기 위해 사용될 수 있는 다양한 아미노-보호기를 의미한다. 적합한 기의 예는 아실 보호기, 예를 들어 포르밀, 단실, 아세틸, 벤조일, 트리플루오로아세틸, 숙시닐 및 메톡시숙시닐; 방향족 우레탄 보호기, 예를 들어 벤질옥시 카보닐 (Cbz); 및 지방족 우레탄 보호기, 예를 들어 t-부톡시카보닐 (Boc) 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노-말단 보호기"는 유기 합성, 특히 펩티드 합성에 전형적으로 사용되는 말단 아미노 보호기를 의미한다. 아실 보호기, 예를 들어 아세틸 및 벤조일; 방향족 우레탄 보호기, 예를 들어 벤질옥시카보닐; 및 지방족 우레탄 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐을 포함하는 임의의 공지된 범주의 보호기를 사용할 수 있다 [참조예를 들어, Gross and Mienhoffer, Eds., The Peptides, Academic Press: New York, 1981; Vol. 3, 3-88; 및 Green, TW; Wuts, PGM, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, Wiley: New York, 1991]. 바람직한 보호기는 아릴-, 아랄킬-, 헤테로아릴- 및 헤테로아릴알킬-카보닐 및 술포닐 모이에티를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 조건"은 생존 가능한 유기체와 양립 가능하고 및/또는 전형적으로 생존 가능한 포유 동물 세포에서 세포 내 존재하는 온도, pH, 이온 강도, 점도 및 유사한 생화학적 매개 변수를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "프로드러그(prodrug)"은 생리학적 조건하에 치료적 활성제로 전환되는 화합물을 포함한다. 프로드러그를 제조하는 일반적인 방법은 생리학적 조건하에 가수분해되어 원하는 분자를 나타내는 선택된 모이에티를 포함하는 것이다. 다른 구현예에서, 프로드러그는 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용가능한 담체"라는 어구는 하나의 장기 또는 신체 일부로부터 다른 장기 또는 신체 일부로 대상 화학 물질을 운반 또는 수송하는데 관여하는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있고, 환자에게 해롭지 않으며, 실질적으로 비-열성이라는 의미에서 "허용될 수 있어야"한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그 유도체; (4) 분말형 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸올레에이트 및 에틸라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열체-불포함 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 제약 제형에 사용되는 다른 비-독성 혼화성 물질. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비열성이고, 즉 환자에게 투여될 때 유의한 온도 상승을 유발하지 않는다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기산 부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물 (들)의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물(들)을 적합한 유기 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 현장에서 제조할 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 황산염, 황산수소염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 인산염, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci . 66: 1-19를 참고하라].
다른 경우, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약제학적으로 허용가능한 염기와 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염도 마찬가지로 화합물 (들)의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서, 또는 이의 유리산 형태의 정제된 화합물 (들)을 적합한 염기, 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 암모니아, 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어 Berge et al., 상기 참조).
치료시 사용과 관련하여 화합물의 "치료 유효량"은 (포유 동물, 바람직하게는 인간에 대한) 원하는 투여량 요법의 일부로서 투여될 때 치료할 장애 또는 상태 또는 미용적 목적에 대한 임상적으로 허용가능한 기준에 따라, 예를 들어, 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로, 증상을 경감시키거나, 상태의 개선 또는 질병 상태의 개시를 늦추는 제제 내 화합물의 양을 지칭한다.
"예방적 또는 치료적" 처치라는 용어는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물 중 하나 이상을 숙주에게 투여하는 것을 포함한다. 원치 않는 상태 (예를 들어, 숙주 동물의 질병 또는 기타 원치 않는 상태)의 임상적 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우, 처치는 예방적이며 (즉, 숙주를 원치 않는 상태로 발병시키는 것을 방지한다), 반면에 원치 않는 증상이 나타난 후에 투여하면, 처치는 치료적이다 (즉, 기존의 원치 않는 상태 또는 이의 부작용을 줄이거나, 개선시키거나, 안정화시키기 위한 것이다).
용어 "자기-제거 (self-eliminating) 링커" 또는 "자기-희생 (self-immolative) 링커"는 2개의 분자를 방출하기 위해 한정된 조건하에서 절단되는 화학 결합에 의해 2개 이상의 분자를 함께 결합시키는 일시적 연장제, 스페이서 또는 플레이스 홀더 (place holder) 단위를 지칭한다. 자기-제거 링커의 예는 p-아미노벤질옥시카보닐 (PABC), 2,4-비스 (히드록시 메틸) 아닐린, 및 4-(페닐메틸렌)아닐린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 자기-제거 또는 자기-희생 링커는 선형 또는 분지형일 수 있고, 둘 이상의 동일한 분자를 함께 연결시킬 수 있거나, 둘 이상의 다른 분자를 함께 연결할 수 있다. 자기- 제거 또는 자기-희생 링커는 예를 들어 생리학적 조건, 산성 조건, 염기성 조건 하에서, 또는 특정 화학 제제의 존재하에 파괴, 분해 또는 단편화될 수 있다.
본 발명에서 사용된 약리작용단 (pharmacophores)은, 상응하는 약물이 유효한 통상적인 목적에 효과적이며, 특정 구현예에서, 아지도-당 표적 모이에티에 내재하는 능력으로 인해, 약물을 특히 이것이 이익이 되는 원하는 세포로 운반하는 우수한 효능을 갖는다.
본 발명의 구현예에 사용하기에 바람직한 치료제는, 암 치료에 사용되는 것과 같은 세포 독성 약물이다. 이러한 약물은 일반적으로 알킬화제, 항대사물질, 안트라시클린과 같은 항-종양 항생제, 토포이소머라제 저해제, 유사 분열 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
당업자는 본 발명의 접합체를 제조할 목적으로 그 화합물의 반응을 보다 편리하게하기 위해 원하는 화합물에 화학적 변형을 가할 수 있다.
특정 구현예에서, D는 약리작용단이 자기-희생 링커에 결합됨으로써 화학적으로 반응성이 되는 작용기를 갖는 약리작용단이다. 어떤 경우에, 작용기는 1차 아민, 2차 아민, 히드록실 및 설프히드릴로부터 선택된다. 어떤 경우에, 작용기는 1차 아민 또는 2차 아민이다. 어떤 경우에, 작용기는 히드록실이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 속하는 한, 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물을 포함한, 그러한 모든 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 바람직하다면, 이는 비대칭 합성에 의해, 또는 생성된 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조기가 절단되어 순수한 목적하는 거울상 이성질체를 제공하는 키랄 보조제로 유도함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카복시와 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학-활성 산 또는 염기로 형성된 다음, 이렇게 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 잘 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분할시키고, 후속적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수한다.
지방족 사슬은 하기 정의된 알킬, 알케닐 및 알키닐의 부류를 포함한다. 직쇄 지방족 사슬은 비분지형 탄소 사슬 모이에티로 제한된다. 본원에 사용된 용어 "지방족 기"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 지방족 탄화수소기를 말하며, 알킬기, 알케닐 기 또는 알키닐 기과 같은 포화 및 불포화 지방족 기를 포함한다.
"알킬"은 특정 탄소 원자 수, 또는 명시가 없는 경우 30개 이하의 탄소원자를 갖는 완전히 포화된 사이클릭 또는 비-사이클릭, 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬 모이에티를 지칭한다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 8의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸과 같은 모이에티, 및 이들 모이에티의 위치 이성질체인 모이에티를 의미한다. 탄소수 10 내지 30의 알킬은 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헤네이코실, 도코실, 트리코실 및 테트라코실을 포함한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에 30개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 및 보다 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
"사이클로알킬"은 각각이 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 브릿지 포화된 카보사이클릭 고리를 의미한다. 마찬가지로, 바람직한 사이클로알킬은 고리 구조에 5 내지 12개의 탄소 원자, 및 보다 바람직하게는 고리 구조에 6 내지 10개의 탄소를 갖는다.
탄소의 수를 별도로 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같으나, 이의 골격 구조에 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다. 유사하게, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본원 전체에 걸쳐, 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 특정 구현예에서, 알킬로서 본원에서 명명된 치환기는 저급 알킬이다.
"알케닐"은 특정 탄소 원자 수, 또는 탄소 원자 수에 제한이 없다면 26개 이하의 탄소 원자를 갖고; 모이에티에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 임의의 사이클릭 또는 비-사이클릭(acyclic), 분지형 또는 비분지형 불포화 탄소 사슬 모이에티를 지칭한다. 탄소수 6 내지 26의 알케닐은 불포화 결합 (들)이 모이에티의 임의의 위치에 위치할 수 있고 이중 결합 (들)에 관하여 (Z) 또는 (E) 배열을 가질 수 있는 그들의 다양한 이성질체 형태인, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 헤네이코소에닐, 도코세닐, 트리코세닐 및 테트라코세닐로 예시된다.
"알키닐"은 알케닐 범위의 히드로카르빌 모이에티를 지칭하지만, 그 모이에티에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다.
"알킬 티오"라는 용어는 상기 정의된 바와 같이, 황 모이에티가 부착된 알킬기를 의미한다. 특정 구현예에서, "알킬 티오" 모이에티는 -(S)-알킬, -(S)-알케닐, -(S)-알키닐, 및 -(S)-(CH2)m-R1 (여기서, m 및 R1은 하기에서 정의된다) 중 하나로 표시된다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는, 산소 모이에티가 부착된 하기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 그 알킬을 에테르로 만드는 알킬 치환기는 알콕실이거나, 이와 유사한 것, 예컨대 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R1 (여기서, m 및 R1은 하기에 기술된다) 중 하나에 의해 표현될 수 있는 것이다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 공지되어 있고, 비치환된 아민 및 치환된 아민, 예를 들면, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 모이에티를 의미한다:
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
상기 식에서, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R1을 나타내거나, 또는 R3 및 R5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성시키고; R1은 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 폴리사이클릴을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8의 정수이다. 특정 구현예에서, R3 또는 R5 중 단지 하나는 카보닐일 수 있는데, 예를 들면, R3, R5 및 질소가 함께 이미드를 형성하지 않는다. 보다 더 특정 구현예에서, R3 및 R5 (및 선택적으로 R6)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R1을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬아민"은 치환 또는 비치환된 알킬기가 부착된 상기 정의된 바와 같은 아민 기를 의미하는데, 즉 R3 및 R5 중 적어도 하나는 알킬기가다. 특정 구현예에서, 아미노 기 또는 알킬아민은 염기성으로, 그것이 즉 pKa≥7.00인 공액 산을 갖는 것을 의미하는데, 즉, 이들 작용기의 프로톤화 형태는 물에 대해 pKa가 약 7.00 초과이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소 (즉, 카보사이클릭 아릴)이거나 또는 하나 이상의 원자가 헤테로원자 (즉, 헤테로아릴)인 3- 내지 12-원 치환 또는 비치환 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴기는 5 내지 12 원 고리, 보다 바람직하게는 6 내지 10 원 고리를 포함한다. 특정 구현예에서, 아릴은 (C6-C10) 아릴을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 포함하며, 이때 고리 중 적어도 하나는 방향족이며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 카보사이클릭 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 이의 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 방향족 3 내지 12원 고리 구조, 보다 바람직하게는 5 내지 12원 고리, 보다 바람직하게는 6 내지 10원 고리를 포함한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 (C2-C9) 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
용어 "아랄킬"은 당업계에 공지되어 있고, 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로아랄킬"은 당업계에 공지되어 있고, 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 당업계에 공지되어 있고, 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원소의 원자를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 기"은 이의 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 12원 고리 구조, 보다 바람직하게는 5 내지 12원 고리, 보다 바람직하게는 6 내지 10원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴은 (C2-C9) 헤테로사이클릴을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 잔텐, 페녹사티닌, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹 살린, 퀴나졸린, 신놀린, 푸테리딘, 카르바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐 (예를 들어, 아제티디논 및 피롤리디논), 설탐, 설톤 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 위치에서, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 술파모일, 술피닐, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이에티, -CF3, -CN 등과 같이, 상기 기재된 바와 같은 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "카보닐"은 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
.
상기 식에서, X는 결합이거나, 산소 또는 황을 나타내고, R7은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 나타내며, R8은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R1 (여기서, m 및 R1은 상기 정의된 바와 같다)을 나타낸다. X가 산소이고 R7 또는 R8은 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고 R7은 상기 정의된 바와 같은 경우, 모이에티는 카복실기로서 본원에서 언급되며, 특히 R7이 수소인 경우, 화학식은 "카복실산"을 나타낸다. X가 산소이고 R8이 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 치환된 경우, 화학식은 "티오카보닐" 기를 나타낸다. X가 황이고 R7 또는 R8은 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티오에스테르" 기를 나타낸다. X가 황이고 R7은 수소인 경우, 화학식은 "티오카복실산" 기를 나타낸다. X가 황이고, R8이 수소인 경우, 화학식은 "티오포르메이트" 기를 나타낸다. 한편, X가 결합이고, R7은 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤" 기를 나타낸다. X가 결합이고, R7은 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드" 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티옥사미드"는 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 모이에티를 의미한다:
Figure pct00084
상기 식에서, Rt는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬 또는 아릴, 바람직하게는 수소 또는 알킬로 이루어진 기로부터 선택된다. 또한, "티옥사미드-유도된" 화합물 또는 "티옥사미드 유사체"는 하나 이상의 아미드기가 하나 이상의 상응하는 티옥사미드 기로 치환된 화합물을 지칭한다. 티옥사미드는 또한 당업계에서 "티오아미드"라고도 불린다.
용어 "아미도"는 아미노-치환된 카보닐로 당업계에 인정되며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00085
.
상기 식에서, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다. 본 발명에서 아미드의 특정 구현예는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
용어 "히드라조노(hydrazono)"는 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00086
또는
Figure pct00087
.
용어 "말레이미도"는 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
(상기 식에서, n은 1 또는 2이다).
용어 "옥시모(oximo)"는 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00090
또는
Figure pct00091
.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은, 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비-사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어 상기 본원에 기재된 것들을 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기, 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한하고자 하지 않는다. "치환" 또는 "~에 의해 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의해, 자발적으로 변형되지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타내고; 용어 "술프히드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "술포닐"은 -SO2를 의미하며; 용어 "아지도"는 -N3을 의미하고; 용어 "시아노"는 -CN을 의미하고; 용어 "이소시아네이토"는 -NCO를 의미하고; 용어 "티오시아네이토"는 -SCN을 의미하고; 용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS를 의미하고; 용어 "시아네이토"는 -OCN을 의미한다.
용어 "할로 알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이, 알킬기를 통해 모 분자 모이에티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로 알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "술파모일"은 당업계에 공지되어 있고, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00092
(상기 식에서, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같다).
용어 "황산염"은 당업계에서 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00093
(상기 식에서, R7은 상기 정의된 바와 같다).
용어 "술폰아미드"는 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00094
(상기 식에서, R3 및 R8는 상기 정의된 바와 같다).
용어 "술포네이트"는 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이에티를 포함한다:
Figure pct00095
(상기 식에서, R7은 전자쌍, 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다).
본원에서 사용된 용어 "술폭시드" 또는 "술피닐"은 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 모이에티를 의미한다:
Figure pct00096
(상기 식에서, R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아랄킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 각 표현, 예를 들어, 알킬, m, n 등의 정의는 임의의 구조에서 2회 이상 발생하는 경우, 동일한 구조 내의 다른 곳에서 이의 정의와 무관하도록 의도된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전 (Handbook of Chemistry and Physics, 67판, 1986-87, 내부 표지)에 따라 확인된다.
약학 조성물
또한, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IV) 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 또한, 이러한 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 중에 두는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학 조성물은 대상체에서 암 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써, 암이 치료된다.
본원에 사용된, "억제하다 (inhibit)" 또는 "억제하는 (inhibiting)"은 대조군에 비해 객관적으로 측정 가능한 양 또는 정도만큼의 감소를 의미한다. 한 구현예에서, 억제하다 또는 억제하는은 대조군에 비해 적어도 통계학적으로 유의한 양만큼의 감소를 의미한다. 한 구현예에서, 억제하다 또는 억제하는은 대조군에 비해 적어도 5% 만큼의 감소를 의미한다. 다양한 개별 구현예에서, 억제하다 또는 억제하는은 대조군에 비해 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 33, 40, 50, 60, 67, 70, 75, 80, 90 또는 95% 만큼의 감소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다(treat)" 및 "치료하는(treating)"는 (a) 발병의 위험이 있거나, 질병 또는 병태를 갖기 쉽지만 그것을 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 병태 또는 질병이 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 병태나 질병을 억제하는 것, 예를 들면 이의 발병을 늦추거나 정지하는 것; 또는 (c) 병태 또는 질병의 완화 또는 개선, 예를 들어, 상기 병태 또는 질병의 퇴행을 유발하는 개입의 수행을 의미한다. 한 구현예에서, "치료하다" 및 "치료하는"이란 용어는 (a) 병태나 질병을 억제하는 것, 예를 들면 이의 발병을 늦추거나 정지하는 것; 또는 (b) 병태 또는 질병의 완화 또는 개선, 예를 들어, 상기 병태 또는 질병의 퇴행을 유발하는 개입의 수행을 의미한다.
본원에 사용된 "대상체(subject)"는 살아있는 포유 동물을 지칭한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 마우스, 래트, 햄스터, 기니아 피그, 토끼, 양, 염소, 고양이, 개, 돼지, 말, 암소 또는 비인간 영장류를 포함하는 비-인간 포유 동물이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 "투여"는 이의 통상적인 의미를 가지며, 정맥내, 근육내, 복강내, 척수강내, 안구내 (intravitreal), 피하, (예를 들어, 종양으로의) 직접 주사, 점막, 흡입, 구강 및 국소를 포함한, 임의의 적합한 투여 경로에 의한 투여를 포함한다.
한 구현예에서, 투여는 정맥내 투여이다.
한 구현예에서, 투여는 경구 투여이다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"이라는 문구는 원하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 임의의 양을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제와 병용될 수 있거나, 또는 본 발명의 다른 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다른 치료제가 동시에 투여되는 경우, 이들은 동일한 또는 별도의 제형으로 투여될 수 있지만, 그들은 실질적으로 동시에 투여된다. 다른 치료제 및 본 발명의 화합물의 투여가 일시적으로 분리될 때, 다른 치료제들은 서로 및 본 발명의 화합물과 순차적으로 투여된다. 이러한 화합물의 투여 간격은 분 단위일 수 있거나, 또는 더 길 수도 있다.
다른 치료제의 예는 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역 억제제, 항부정맥제, 베타 차단제, 진통제 및 항암제를 포함한다.
전술한 "유효량"은 원하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 본원에서 제공된 교시와 결합하여, 다양한 활성 화합물 및 계량 요인, 예컨대 효능, 상대적 생체 이용률, 환자 체중, 부작용의 중증도 및 바람직한 투여 방식 중에서 선택함으로써, 실질적으로 원치 않는 독성을 유발하지는 않지만 특정 대상체를 치료하는데 효과적인, 효과적인 예방 또는 치료 처방을 계획할 수 있다. 임의의 특정적용에 대한 유효량은 치료되는 질환 또는 병태, 투여되는 본 발명의 특별한 화합물, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 병태의 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 본 발명의 특정 화합물 및/또는 다른 치료제의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 때로는 최대 용량, 즉 어떤 의학적 판단에 따른 최대 안전 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 적절한 전신 수준의 화합물을 얻으려면 하루에 다중 용량이 시도될 수 있다. 적절한 전신 수준은 예를 들어, 환자의 피크치 또는 약물의 지속된 혈장 수준의 측정에 의해 결정될 수 있다. "용량(dose)" 및 "복용량(dosage)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
일반적으로, 활성 화합물의 1일 경구 용량은 인간 대상체의 경우 하루 약 0.01 밀리그램/kg 내지 하루 1000 밀리그램/kg 일 것이다. 1일 1회 또는 수회 투여로 0.5 내지 50 밀리그램/㎏ 범위의 경구 용량으로 원하는 결과를 얻을 것으로 기대된다. 복용량은 투여 방식에 따라 국소 또는 전신의 원하는 약물 수준을 달성하도록 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여는 하루에 1차 내지 수 차 크기의 더 낮은 용량이 기대된다. 대상체에서의 반응이 상기 용량에서 불충분한 경우, 환자 내성이 허용하는 범위 내에서 보다 더 높은 용량 (또는 보다 국소화된 상이한 전달 경로에 의한 더 높은 효과적인 용량)이 사용될 수 있다. 적절한 전신 수준의 화합물을 얻으려면 하루에 여러 번 복용하는 것이 고려된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물의 정맥내 투여는 전형적으로 0.1 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 동물 모델로부터 초기에 결정될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 인간에서 시험된 본 발명의 화합물 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 공지된 화합물, 예를 들어 다른 관련된 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는 더 많은 용량이 필요할 수 있다. 적용된 용량은 투여된 화합물의 상대적 생체 이용률 및 효능에 기초하여 조절될 수 있다. 상기 기술된 방법 및 당업계에 널리 공지된 다른 방법에 기초하여 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
본 발명의 제형은 약제학적으로 허용가능한 농도의 염, 완충제, 방부제, 혼화성 담체, 보조제 및 선택적으로 다른 치료 성분을 통상 함유할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 용액으로 투여될 수 있다.
치료에 사용하기 위해, 유효량의 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 원하는 위치 또는 표면에 전달하는 임의의 방식으로 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 수행될 수 있다. 투여 경로로는 경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, (예를 들어 종양 또는 농양으로의) 직접 주사, 점막, 흡입 및 국소 투여가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
정맥내 및 다른 비경구 투여 경로에 있어서, 화합물은 데스옥시콜산을 갖는 동결 건조 제제로서, 리포좀-인터킬레이팅 또는 -캡슐화된 활성 화합물의 동결 건조 제제로서, 수성 현탁액 중의 지질 복합체로서, 또는 콜레스테릴 설페이트 복합체로서 제형화될 수 있다. 동결 건조 제형은 일반적으로 투여 직전에 적절한 수용액, 예를 들어 멸균수 또는 염수에서 재구성된다.
경구 투여를 위해, 화합물 (즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제)은 활성 화합물 (들)을 당업계에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료될 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구용 약학 제제는 고체 부형제로서 수득할 수 있고, 선택적으로는 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 락토오스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 셀룰로스 제제이다. 경우에 따라, 붕해제, 예컨대 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염을 첨가할 수 있다. 선택적으로, 경구 제형은 또한 내부 산 조건을 중화시키기 위해 식염수 또는 완충액, 예를 들어 EDTA 중에 제형화될 수 있거나 임의의 담체없이 투여될 수 있다.
또한, 상기 성분 또는 성분들의 경구 투여 형태가 구체적으로 고려된다. 성분 또는 성분들은 그 유도체의 경구 투여가 효과적일 수 있도록 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 성분 분자 자체에 대한 적어도 하나의 모이에티의 부착이며, 여기서 상기 모이에티는 (a) 산 가수분해의 억제; (b) 위 또는 장으로부터 혈류로의 흡수를 허용한다. 또한 성분 또는 성분들의 전반적인 안정성이 증가하고 몸의 순환 시간이 증가하는 것이 바람직한다. 이러한 모이에티의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다 [참조: Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4: 185-9 (1982)]. 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이다. 상기 제시된 바와 같이, 약제학적 용도로 바람직한 것은 폴리에틸렌 글리콜 모이에티가다.
성분 (또는 유도체)의 경우, 방출 위치는 위, 소장 (십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 당업계의 숙련가는 위장에서 용해되지 않고 십이지장 또는 장의 다른 곳에서 물질을 방출할 수 있는 유용한 제형을 갖는다. 바람직하게는, 방출은 본 발명의 화합물 (또는 유도체)의 보호에 의해, 또는 위 환경을 넘어, 예컨대 소장에서의 생물학적으로 활성인 물질의 방출에 의해, 위장 환경의 해로운 영향을 회피할 것이다.
완전한 위 내성을 보장하기 위해서는, 적어도 pH 5.0까지의 코팅 불투과성이 필수적이다. 장 코팅제로 사용되는 보다 일반적인 불활성 성분의 예로는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), Eudragit L, Eudragit S, 및 셀락이 있다. 이러한 코팅은 혼합된 필름으로 사용할 수 있다.
또한 코팅 또는 코팅 혼합물은 정제에 사용될 수 있는데, 이는 위에 대한 보호를 위한 것이 아니다. 이는 정제를 더 쉽게 삼킬 수 있도록 하는 당 코팅 또는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐은 건조 치료제 (예를 들어, 분말)의 전달을 위한 경질 쉘 (예를 들어, 젤라틴)로 이루어질 수 있고; 액체 형태의 경우, 연질 젤라틴 쉘이 사용될 수 있다. 샤쉐의 쉘 물질은 두꺼운 전분 또는 다른 식용 종이일 수 있다. 환약, 로젠지, 성형 정제 또는 정제 분쇄제의 경우, 습식 매스 기술(moist massing technology)을 사용할 수 있다.
치료제는 입자 크기가 약 1 mm인 과립 또는 펠릿 형태의 미세한 다중-미립자로 제형에 포함될 수 있다. 캡슐 투여용 물질의 제형은 또한 분말, 약하게 압축된 플러그, 또는 심지어 정제로서 존재할 수도 있다. 치료제는 압축에 의해 제조할 수 있다.
착색제 및 향미제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 (또는 유도체)은 (예를 들어, 리포좀 또는 마이크로스피어 캡슐화에 의해) 제형화될 수 있고, 이어서 착색제 및 향미제를 함유하는 냉장 음료와 같은 식용 제품 내에 추가로 함유될 수 있다.
불활성 물질로 치료제의 부피를 희석하거나 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨 α-락토오스, 무수 락토오스, 셀룰로스, 수크로스, 변형 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 특정 무기 염은 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함하는 충전제로서도 또한 사용될 수 있다. 일부 상업적으로 이용 가능한 희석제는 Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress 및 Avicell이다.
붕해제는 치료제의 제형에 고체 투여 형태로 포함될 수 있다. 붕해제로 사용되는 물질은 전분, Explotab-계의 시판용 붕해제를 비롯한 전분을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 나트륨 전분 글리콜레이트, 앰벌라이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 울트라마일로펙틴, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산 카복시메틸 셀룰로스, 천연 스폰지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 붕해제의 또 다른 형태는 불용성 양이온 교환 수지이다. 분말형 검은 붕해제 및 결합제로서 사용될 수 있으며, 이들은 아가, 카라야(Karaya) 또는 트라가칸트와 같은 분말형 검을 포함할 수 있다. 알긴산 및 이의 나트륨 염이 또한 붕해제로서 유용하다.
결합제는 경질 정제를 형성하기 위해 치료제를 함께 유지하기 위해 사용될 수 있고, 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 생성물로부터의 물질을 포함한다. 다른 것은 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸 셀룰로스 (EC) 및 카복시메틸 셀룰로스 (CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)과 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)는 모두 알콜성 용액으로 사용되어 치료제를 과립화할 수 있다.
제형 공정 중에 고착을 방지하기 위해 치료제의 제형에 마찰 방지제가 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제와 다이 벽(die wall) 사이의 층으로 사용될 수 있으며, 이들은 이에 국한되지는 않지만, 스테아르산 (이의 마그네슘 및 칼슘 염 포함), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 액체 파라핀, 식물유 및 왁스를 포함할 수 있다. 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, Carbowax 4000 및 6000과 같은 가용성 윤활제가 또한 사용될 수 있다.
제형화 도중에 약물의 유동성을 향상시키고 압축 도중 재배열을 돕는 활액제가 첨가될 수 있다. 활액제는 전분, 활석, 발열성 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
치료제가 수성 환경에 용해되는 것을 돕기 위해, 계면 활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면 활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 술포네이트와 같은 음이온성 계면 활성제를 포함할 수 있다. 양이온성 계면 활성제가 사용될 수 있고, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드가 포함될 수 있다. 계면 활성제로서 제형에 포함될 수 있는 잠재적인 비이온성 계면 활성제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 이들 계면 활성제는 본 발명의 화합물 또는 유도체의 제형 중에 단독으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 가소제, 예컨대 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방성 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위해 제형화된 마이크로스피어도 또한 사용될 수 있다. 이러한 마이크로스피어는 당업계에 잘 정의되어 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야한다.
볼점막 (buccal) 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진체, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 표시 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (또는 유도체)의 폐 전달이 고려된다. 본 발명의 화합물 (또는 유도체)은 흡입되면서 포유동물의 폐로 전달되고, 혈류에 대한 폐 상피 라이닝을 가로 지른다. 흡입된 분자의 다른 보고는 Adjei 등, Pharm Res 7: 565-569 (1990); Adjei 등, Int J Pharmaceutics 63: 135-144 (1990) (류프롤리드 아세테이트); Braquet 등, J Cardiovasc Pharmacol 13 (suppl. 5): 143-146 (1989) (엔도텔린-1); Hubbard 등, Annal Int Med 3: 206-212 (1989) (α1-항 트립신); Smith 등, 1989, J Clin Inves, 84: 1145-1146 (a-1-프로테아나제); Oswein 등, 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (재조합 인간 성장 호르몬); Debs 등, 1988, J Immunol 140: 3482-3488 (인터페론-감마 및 종양 괴사 인자 알파) 및 Platz 등, 미국 특허 제5,284,656 호 (과립구 콜로니 자극 인자)를 포함한다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은 1995년 9월 19일자로 Wong 등에 허여된 미국 특허 제5,451,569 호에 기술되어 있다.
본 발명의 실시에 사용하기 위해 고려되는 것은 이에 한정되는 것은 아니지만, 이들 모두가 당업자에게 익숙한 분무기, 계량 흡입기 및 분말 흡입기를 포함한, 치료용 제품의 폐 전달을 위해 설계된 광범위한 기계적 장치이다.
본 발명의 실시에 적합한 상업적으로 입수 가능한 장치의 일부 구체적인 예로 Mallinckrodt, Inc. (St. Louis, MO)에 의해 제조된 Ultravent 분무기; Marquest Medical Products (Englewood, Colo.)에 의해 제조된 Acorn II 분무기; 노스캐롤라이나 의 Glaxo Inc. (Research Triangle Park, North Carolina)에 의해 제조된 벤톨린 계량 흡입기; 및 Fisons Corp. (Bedford, Mass)에 의해 제조된 Spinhaler 분말 흡입기가 있다.
이러한 모든 장치는 본 발명의 화합물 (또는 유도체)의 분배에 적합한 제형의 사용을 필요로 한다. 전형적으로, 각각의 제형은 사용된 장치의 유형에 특정적이고, 치료에 유용한 통상의 희석제, 보조제 및/또는 담체 이외에 적절한 추진체 물질의 사용을 포함할 수 있다. 또한, 리포솜, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어, 포접 복합체 또는 다른 유형의 담체의 사용이 고려된다. 본 발명의 화학적으로 변형된 화합물은 또한 화학적 변형의 유형 또는 사용된 장치의 유형에 따라 상이한 제형으로 제조될 수 있다.
제트 또는 초음파의 분무기와 함께 사용하기에 적합한 제형은 전형적으로 용액 1㎖ 당 약 0.1 내지 25 mg의 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 농도로 물에 용해된 본 발명의 화합물 (또는 유도체)을 포함할 것이다. 제형은 또한 완충액 및 단순 당을 포함할 수 있다 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 경우, 삼투압의 안정화 및 조절). 분무기 제형는 또한 에어로졸을 형성할 때 용액의 세분화(atomization)에 의해 야기된 본 발명의 화합물의 표면 유도된 응집을 감소시키거나 방지하기 위해 계면 활성제를 함유할 수 있다.
정량 투여형 흡입기 장치와 함께 사용하기 위한 제형은 일반적으로 계면 활성제의 도움으로 추진제에 현탁된 본 발명의 화합물 (또는 유도체)을 함유하는 미분된 분말을 포함할 것이다. 추진제는 이러한 목적을 위해 사용되는 임의의 통상적인 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로카본, 또는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 조합을 포함하는 탄화수소 일 수 있다. 적합한 계면 활성제는 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴을 포함한다. 올레산은 또한 계면 활성제로서 유용할 수 있다.
분말 흡입기 장치로부터 분배하기 위한 제형은 본 발명의 화합물 (또는 유도체)을 함유하는 미분된 건조 분말을 포함할 것이고, 분말의 분산을 촉진시키는 양으로 예를 들어, 제형의 50 내지 90 중량%로, 락토오스, 소르비톨, 수크로스 또는 만니톨과 같은 벌크화제를 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 (또는 유도체)은 심폐로 가장 효과적인 전달을 위해, 평균 입자 크기가 10 마이크로미터(㎛) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5 ㎛인 미립자 형태로 유용하게 제조되어야 한다.
본 발명의 약학 조성물의 비강 전달도 고려된다. 비강 전달은 폐에 제품을 침착시킬 필요없이 치료제를 코에 투여 한 직후 혈류에 본 발명의 약학 조성물의 통과를 허용한다. 비강 전달 제형은 덱스트란 또는 사이클로덱스트란을 함유한 제형을 포함한다.
비강 투여의 경우, 유용한 장치는 정량 투여형 분무기가 부착된 작고 단단한 병이다. 한 구현예에서, 계량된 용량은 본 발명의 약학 조성물 용액을 한정된 부피의 챔버로 배출시켜 전달하며, 이때 상기 챔버는 챔버 내의 액체가 압축될 때 스프레이를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화하도록 치수가 정해진 개구를 갖는다. 챔버는 압축되어 본 발명의 약학 조성물을 투여한다. 특정 구현예에서, 챔버는 피스톤 배열이다. 이러한 장치는 상업적으로 이용 가능하다.
대안적으로, 압착될 때 스프레이를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸 화하도록 치수화된 개구 (aperture 또는 opening)를 갖는 플라스틱 스퀴즈 보틀이 사용된다. 개구부는 통상 병 꼭대기에서 발견되며, 상부는 일반적으로 에어로졸 제형의 효율적인 투여를 위해 비강 통로에 부분적으로 맞도록 테이퍼진다. 바람직하게는, 비강 흡입기는 정량의 약물을 투여하기 위해 계량된 양의 에어로졸 제형을 제공할 것이다.
화합물을 전신 전달하는 것이 바람직할 때, 화합물은 주사에 의한, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 예를 들어 방부제가 첨가된 앰풀 또는 다회 투여용 용기와 같은 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약학 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방성 오일 또는 에틸 올레 에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 허용하는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 화합물은 사용하기 전에 적절한 비히클, 예를 들어 멸균된 발열원이없는 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 또는 질 조성물로 제형화될 수 있다.
상기 기재된 제형 이외에, 화합물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용하는 제형은 적절한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 또한 적합한 고형 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
적합한 액체 또는 고체 약학적 제제 형태는 예를 들어, 흡입을 위한 수용액 또는 식염수 용액, 피부에 이식하기 위한 마이크로캡슐화, 퀴노이드화, 미세 금 입자에 코팅된, 리포좀에 함유된, 분무된, 에어로졸, 펠릿 또는 피부에 흠집이 나는 날카로운 대상 위에서 건조된다. 약학 조성물은 또한 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 과립, 분말, 정제, 코팅된 정제, (마이크로) 캡슐, 좌제, 시럽, 유제, 현탁액, 크림, 점적 또는 제제를 포함하며, 이의 제제 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미료 또는 가용 화제는 상기 기재한 바와 같이 통상적으로 사용된다. 약학 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서의 사용에 적합하다. 약물 전달 방법에 대한 간략한 검토는 문헌 [ Langer R, Science 249: 1527-33 (1990)]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 선택적으로 다른 치료제는 그 자체로 (정상) 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 약제에서 사용되는 경우, 염은 약학적으로 허용되야하지만, 비약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 염은 하기 산으로부터 제조되는 것들을 포함하나 이로써 제한되지는 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠 술폰산. 또한, 이러한 염은 카복실산 기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토 염으로서 제조될 수 있다.
적합한 완충제는 아세트산 및 그 염 (1-2 % w/v); 시트르산 및 그 염 (1 내지 3 % w/v); 붕산 및 그 염 (0.5-2.5 % w/v); 및 인산 및 그 염 (0.8-2 % w/v)을 포함한다. 적합한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003-0.03 % w/v); 클로로부탄올 (0.3-0.9 % w/v); 파라벤 (0.01-0.25 % w/v) 및 티메로살 (0.004-0.02 % w/v)을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체에 포함된 치료제를 함유한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 인간 또는 다른 척추 동물에 투여하기에 적합한 하나 이상의 혼화성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 활성 성분이적용을 용이하게하기 위해 혼합된 천연 또는 합성 유기 또는 무기 성분을 의미한다. 약학 조성물의 성분은 또한 원하는 약학적 효율을 실질적으로 악화시키는 상호 작용이 없는 방식으로 본 발명의 화합물과 서로 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 구체적으로 포함하지만 이에 한정되지 않는 치료제 (들)은 입자로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 입자는 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료제 (들)의 전부 또는 일부로 구성될 수 있는 나노 입자 또는 미세 입자 (또는 경우에 따라 더 큰 입자)를 의미한다. 입자는 제한되지는 않지만 장용성 코팅을 포함하는 코팅으로 둘러싸인 코어 내에 치료제 (들)를 함유할 수 있다. 치료제 (들)는 또한 입자 전체에 분산될 수 있다. 치료제 (들)는 또한 입자 내에 흡착될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출, 서방출 (sustained release), 즉각 방출 및 이의 임의의 조합 등 임의의 순서 방출 동역학 일 수 있다. 입자는 치료제 (들) 이외에, 침식성, 비침식성, 생분해성 또는 비생분해성 물질 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는, 약국 및 의약 분야에 통상적으로 사용되는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 입자는 본 발명의 화합물을 용액 또는 반고체 상태로 함유하는 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형태일 수 있다.
비생분해성 및 생분해성 중합체 물질은 모두 치료제 (들)를 전달하기 위한 입자의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 중합체는 방출이 요구되는 기간에 기초하여 선택된다. 특히 관심의 대상이 되는 생체접착성 중합체는 문헌 [Sawhney HS et al. (1993) Macromolecules 26: 581-7]에 기재되어 있는 생분해성 히드로겔을 포함하며, 이의 교시는 본원에 포함된다. 이들은 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루틴, 폴리 무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.
치료제 (들)는 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. "제어 방출(controlled release)"이란 용어는 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물 함유 제형을 지칭한다. 이는 비-즉발형뿐만 아니라 즉발형 제형을 의미하며, 비-즉발형 제형은 서방출 및 지연 방출 제형을 포함하되 이에 국한되지는 않다. 용어 "서방출(sustained release)"("연장 방출"이라고도 함)은 연장된 시간 동안 약물의 점진적인 방출을 제공하는 약물 제형을 의미하는 통상적인 의미로 사용되고, 바람직하게는 반드시 그러한 것은 아니지만, 연장된 시간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈중 농도를 초래한다. 용어 "지연 방출(delayed release)"은 제형의 투여와 그로부터 약물의 방출 사이에 시간 지연이 있는 약물 제형을 지칭하는 종래의 의미로 사용된다. "지연 방출"은 장기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있으며, 따라서 "서방출"일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
장기간 서방출 임플란트의 사용은 만성 상태의 치료에 특히 적합할 수 있다. 본원에 사용된 "장기간"(long-term)" 방출은 적어도 7일 동안, 바람직하게는 30-60일 동안 치료 수준의 활성 성분을 전달하도록 임플란트가 구성되고 배열됨을 의미한다. 장기간 서방출 임플란트는 당업계의 통상의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 전술한 방출 시스템의 일부를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적절한 변형 및 개조가 당업자에게 공지된 정보를 고려하여 본원에 포함된 본 발명의 설명으로부터 용이하게 명백하고, 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 구현예를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
실시예
본 발명을 상세히 설명하였으므로, 하기의 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 명확하게 이해할 수 있으며, 이는 단지 설명의 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
재료
화학 물질은 달리 명시되지 않는 한 구입하여 사용했다. 무수 디메틸포름아미드 (DMF)는 4Å 분자체를 충전한 컬럼으로 건조시켰다. 테트라히드로푸란(THF) 을 알루미나를 충전한 컬럼으로 건조시켰다. 문헌 보고서에 따라 Dox-VC-NH2 16, Pt-COOH17이 합성되었다. DBCO-TEG-NHS, DBCO-TEG-NH2, sμLfo-DBCO-TEG-NH2, DBCO-NH2를 Click Chemistry Tools에서 구입하였다. MAL-PEG5K-SCM, Py-SS-PEG5K-CONHS를 Laysan Bio Inc.로부터 구입하였다. HPLC 등급 0.1% TFA-H2O 및 아세토니트릴을 Fisher Scientific Company LLC (Hanover Park, IL, USA)에서 구입하였다. 다른 모든 화학 물질은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
기기
HPLC 분석은 PDA 검출기 (SPD-M20A)가 연결된 Shimadzu LC 시스템 (LC-20AT)으로 수행되었다. Phenomenex Kinetex Ph-헥실 컬럼 (5 μM, 100mm × 4.6mm)을 분석에 사용했다. 구배(gradient) 방법은 이동상으로서 0.1% TFA-H2O 및 아세토니트릴 (ACN)을 사용하였다.
실시예 1. Ac 4 GalNAz 유도체의 합성
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2-아지도아세트산 (1)의 합성. 브로모아세트산 (2.78g, 20 mmol)을 탈이온수 (30 mL)에 용해시킨 후, 나트륨 아지드 (2.60g, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 염화수소 용액을 사용하여 pH = 1로 조정한 후, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다 (100㎖×3). 유기상을 수집했고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 무색의 오일을 수득하였다 (80% 수율, 1.62g).
N- (2-아지도아세틸)숙신이미드 (2)의 합성. N,N'-디사이클로헥실카보디이 미드 (DCC, 2.06g, 10 mmol) 및 1 (1.01g, 10 mmol)을 무수 DMF에 용해시킨 후, N- 히드록시숙신이미드 (1.15g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 제거한 후, 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜, 백색 고체를 수득하였다 (70% 수율, 1.39g). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ4.25 (s, 2H, N3CH2 ), 2.88 (s, 4H, CH2CH2 ). 13C NMR (CDCl3, 500 MHz): 168.7, 164.4, 48.2, 25.8. LRMS (ESI) m/z: C6H7N4O4 [M + H]+에 대한 계산치 199.0, 관측치 199.0.
Ac 4 GalNAz (AAG)의 합성. D-갈락토사민 히드로클로라이드 (539 mg, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (253 mg, 2.5 mmol)을 메탄올 (40㎖)에 용해시킨 후, 2 (545 mg, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔류물을 피리딘에 재용해시켰다. 무수 아세트산 (10㎖)을 첨가했고, 반응 혼합물을 실온에서 다시 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/1, v/v)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (45% 수율, 484.5mg). LRMS (ESI) m/z: C16H22N4O10Na [M + Na]+에 대한 계산치 453.1, 관측치 453.1.
Ac 3 GalNAzEt (AAG-Et)의 합성. Ac4GalNAz (43 ㎎, 0.1 mmol) 및 무수 에탄올 (14 ㎎, 0.3 mmol)을 무수 DCM (1.5㎖) 중에 용해시키고, 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (71 mg, 0.5 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 어두운 상태로 교반하였다. 이어서 DCM (30㎖)을 첨가했고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 (10㎖×2) 및 DI 수로 2회 (10㎖×2)로 각각 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/1, v/v)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다 (30% 수율, 12.5mg). LRMS (ESI) m/z: C16H25N4O9 [M + H]+에 대한 계산치 417.2, 실측시 417.2.
Ac 3 GalNAzNb (AAG-Nb)의 합성. Ac4GalNAz (43 ㎎, 0.1 mmol) 및 2-니트로벤질알콜 (30 ㎎, 0.2 mmol)을 무수 DCM (1.5㎖) 중에 용해시키고, 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 보론플루오라이드 에테레이트 (70.9 mg, 0.5 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 이어서 DCM (30㎖)을 첨가했고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (10㎖×2) 및 DI 수 (10㎖×2)로 각각 2회 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1, v/v)을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 엷은 적색 고체를 수득하였다 (25% 수율, 13.0 mg). LRMS (ESI) m/z: C21H25N5O11Na [M + Na]+에 대한 계산치 546.2, 관측치 546.2.
실시예 2. 세포-표지화에서 Ac 4 GalNAz 유도체의 연구
글리코시드 (에테르) 결합을 형성함으로써 Ac4GalNAz (AAG)의 C1 부위 변경이 대사 표지화 과정을 차단할 수 있는지의 여부를 입증하기 위해, C1 위치를 차단하는 에테르 결합이 있는 1-O-에틸-3,4,6-트리아세틸-N-아지도아세틸갈락토사민 (Ac3GalNAzEt, AAG-Et)를 제조하였다 (도 2, 패널 a). HepG2 (간암), Jurkat (림프종) 및 MDA-MB-231 (삼중 음성 유방암) 세포에서 AAG 유도체의 표지화 효능을 평가했다. 이들 세포를 Ac4GalNAz (AAG), Ac3GalNAzEt (AAG-Et) 및 PBS와 함께 각각 3일 동안 배양하였다. 클릭 반응을 통해 DBCO-Cy5 (50분 동안 25 μM)에 의해 세포 표면 막상의 아지도-당 함량을 검출했고, 유세포 분석 (flow cytometry)으로 분석하였다 (도 2, 패널 c). 도 2, 패널 c에 제시된 바와 같이, AAG는 72시간 이내에 3개의 세포주를 모두 효율적으로 표지할 수 있다. 아지도 기의 성공적인 발현은 세포 표면에서 강한 Cy5 형광으로 나타냈다. AAG-Et는 음성 PBS (인산염 완충 식염수) 대조군과 비교하여, 무시할만한 표지화를 보였다. 즉, AAG-Et 처리는 세포 표면에서 무시할만한 Cy5 형광을 나타내었다. 이 데이터는 AAG-Et가 대사적으로 암 세포를 아지도-기로 표지하지 못했다는 것을 입증했다.
C1 부위의 글리코시드 결합이 대사 표지화 과정의 차단을 담당하고, 1-OH를 노출시키는 이 결합의 절단이 표지화 과정을 다시 활성화시킬 수 있음을 추가로 입증하기 위해, C1 위치에서 자외선 (UV)-절단 가능한 2-니트로벤질기를 갖는 1-(2-니트로벤질)-3,4,6-N-트리아세틸-아지도아세틸갈락토사민 (Ac3GalNAzNb, AAG-Nb)를 합성하였다 (도 2, 패널 b). HepG2 (간암), Jurkat (림프종) 및 MDA-MB-231 (삼중 음성 유방암) 세포를 AAG-Nb와 함께 3일 동안 배양하였고, 세포 표면 아지도기를 DBCO-Cy5로 검출하였다 (50분 동안 25 μM). 자외선 조사없이, AAG-Nb로 처리된 이들 세포는 세포 표면 상에 무시할만한 Cy5 형광을 나타내었고, C1 부위에서 화학적 변형의 차단 효과를 추가로 입증하였다 (도 2, 패널 c). 반대로, AAG-Nb의 2-니트로 벤질 기를 절단하고 트리아세틸-N-아세틸갈락토사민을 방출할 수 있는 UV 처리 (15분, 10 mW/㎠)는 당의 세포 표지화를 유의하게 증가시켰고(도 2, 패널 b), 유의하게 개선된 Cy5 형광을 나타냈다. 상기 결과는 에테르 결합을 갖는 N-아세틸갈락토사민의 아노머 (1'-위치) 변형이 다양한 암세포에서 이의 대사를 효과적으로 차단할 수 있음을 명백히 보여준다.
갈락토사민은 아시알로당단백질 수용체 (asialoglycoprotein, ASGPR)와 같은 세포 수용체의 존재로 인해 간세포 (간세포의 한 형태)에 의해 우선적으로 흡수될 수 있는 것으로 알려져 있다. 테트라아세틸-N-아지도아세틸갈락토사민 (AAG)은 상대적 소수성이며, 지질 세포막과의 소수성 상호 작용을 통해 세포 내로 수동적으로 확산할 수 있는 반면, N-아지도아세틸갈락토사민 (AG)은 너무 친수성이어서 수동적 확산에 의해 지질 장벽을 통과할 수 없다. 따라서, AG는 수용체-매개 엔도시토시스를 통해 세포에 의해서만 흡수될 수 있다. HepG2 (간세포 암종) 세포의 AG 표지화는 Jurkat 및 MDA-MB-231을 포함한 다른 간외-세포주로 시험하고, 이들을 비교하였다 (도 3, 패널 b). AAG와 테트라아세틸-N-아지도아세틸만노사민 (AAM)은 3개의 모든 세포주를 효율적으로 표지하지만, 단지 HepG2 세포만이 AG에 의해 양성으로 표지되었다. 결과는 N-아세틸갈락토사민 (AG)이 간 기원의 암세포를 선택적으로 표지할 수 있는 반면, 테트라아세틸-N-아세틸갈락토사민 (AAG)은 상이한 암세포에 대해 선택성을 갖지 않는다는 것을 입증한다.
HepG2 세포에서의 AG 표지화는 다양한 기술에 의해 추가로 특징화되었다. HepG2 세포에서의 AG 표지화는 농도 의존적인 것으로 나타났다. HepG2 세포의 AG 표지화는 AG 농도가 25 μM에서 200 μM으로 증가함에 따라 유의하게 증가하였다 (도 4, 패널 a). SDS-PAGE는 세포 표면 막 단백질이 아지드기를 포함하고 있으며, 형광 신호가 비-특이적 흡착 대신에 아지도-당 표지된 당단백질에서 나온다는 것을 추가로 확인했다 (도 4, 패널 b). 공초점 현미경은 AG 표지화가 주로 세포막에 국한되었음을 보여주었다 (도 4, 패널 c). MTT 분석은 200 μM 이하의 농도에서 HepG2 세포에 독성이 없음을 보여주었고, 이는 AG가 표적 세포 표지화를 위한 안전한 시약이 될 수 있음을 나타내는 것이다 (도 5).
아지도-당 표지 세포의 유세포 분석을 위한 일반적인 절차. 세포를 40 k/웰의 세포 밀도에서 6-웰 플레이트의 커버 슬립 상에 시딩하였다. AAG 또는 AAG 유도체를 첨가했고, 72시간 동안 세포와 함께 배양하였다. 배지 제거 및 복수의 세척 단계 후, opti-MEM 중 DBCO-Cy5 (25 μM)를 첨가했고, 1시간 동안 37℃에서 세포와 함께 배양하였다. 이어서, opti-MEM을 제거하고, 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 세포를 5분 동안 37℃에서 트립신 용액 (100㎕)과 함께 배양하여 리프팅시켰고, 4% PFA 용액 (0.4㎖)을 첨가한 시험관으로 옮겼다. 샘플 당 10,000 세포를 유세포 분석기로 분석했고, 데이터 분석은 FCS Express 소프트웨어상에서 수행하였다.
AAG-Nb 매개 조절 세포 표지화. HepG2 (간암), Jurkat (림프종) 또는 MDA-MB-231 (삼중 음성 유방암) 세포를 6-웰 플레이트의 커버 슬립에 40 k/웰의 세포 밀도로 시딩하였다. 50 μM의 최종 농도를 갖는 AAG-Nb를 첨가하였다. UV 광 (10 mW/m2)을 배양 개시시에 15분 동안 적용하고, 세포를 추가로 72시간 동안 배양하였다. UV 조사가 없는 세포를 72시간 동안 연속해서 배양하였다. 이어서, 유세포 분석을 위한 세포 샘플을 상기 언급된 절차에 따라 제조하였다.
아지도-당 표지된 세포의 공초점 화상화를 위한 일반적인 절차. 세포를 40 k/웰의 세포 밀도로 6-웰 플레이트의 커버 슬립 상에 시딩하였다. Ac4GalNAz (AAG) 또는 AAG 유도체를 50 μM의 최종 농도로 첨가했고, 세포를 72시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배지를 제거하고, PBS로 3회 세척하였다. 이어서, Opti-MEM 중의 DBCO-Cy5 (25 μM)를 첨가했고, 세포를 다시 1시간 동안 배양하였다. 이어서, 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 4% 파라포름알데히드 (PFA) 용액을 첨가하여 세포를 10분간 고정시킨 후, Hoechst (1㎍/㎖)로 세포핵을 염색했고, 셀 마스크 오렌지색 (5㎍/㎖)으로 세포막을 10분간 염색하였다. ProLong Gold 안티페이드(antifade) 시약을 가하면서 커비슬립을 현미경 슬라이드에 장착했고, 제조된 샘플은 이미징을 위해 어두운 상태에서 저장하였다.
아지도-당으로 처리된 세포의 SDS-PAGE 분석. HepG2 간암 세포를 6-웰 플레이트에 40 k/웰의 세포 밀도로 시딩하였다. 상이한 농도의 상이한 아지도-당을 첨가하고, 72시간 동안 세포와 함께 배양하였다. 배지 제거 및 복수의 세척 단계 후, OPTI-MEM 중 DBCO-Cy5 (25 μM)를 첨가한 후, 1시간 동안 37℃에서 세포와 함께 배양하였다. 이어서, 상기 opti-MEM을 제거하고, 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 세포를 프로테아제 억제제를 함유한 용해 완충액 (RIPA) 150㎕ 중에 균질화시켰다. 용해물을 4℃에서 30분 동안 배양한 다음, 5000 rcf에서 5분 동안 원심 분리하여 불용성 잔해물을 제거하였다. 각 샘플에서 가용성 단백질의 총 농도는 비신코닌산 (BCA) 분석에 의해 결정되었고, 같은 농도로 조정되었다. 4×로딩 완충액을 각 샘플에 첨가했고, 20㎍ 단백질을 함유한 15㎕ 샘플을 95℃에서 가열한 후 10% SDS-PAGE 겔에 로딩하였다. 겔을 150V 하에서 60분 동안 작동시켰다. Cy-5 형광을 Imagequant LAS 4010 발광 이미지 분석기로 이미지화했고, 겔을 쿠마시 블루로 다시 염색하였다.
MTT 세포 생존률 분석. HepG2 간암 세포를 6-웰 플레이트의 커버 슬립 상에 40 k/웰의 세포 밀도로 시딩하였다. 다양한 농도 (50 μM-200 μM)에서 다른 아지도-당 (AG, AAG 및 AAM)을 첨가했고, 세포를 72시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배지를 제거했다. 이어서, 20㎕의 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드 (MTT) (PBS 중 5 ㎎/㎖)을 첨가했고, 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. MTT는 생존한 미토콘드리아에 반응하여, 비색계 신호를 제공하는 기질이다. 100㎕ DMSO 중에 의해 용해시킨 후, 570 nm에서의 흡광도는 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다.
실시예 3. 대안적인 자기-희생 링커에 대한 조사
조절된 표지화 전략을 입증한 후에, 목표는 그것을 생체 내 암 표지화 및 표적화에 적용하는 것이었다. UV는 이의 불량한 조직 침투 및 건강한 조직에 대한 손상 가능성으로 인해 생체 내에서 실제 트리거가 되지 않으므로, 산화 환원 조절 장애, 높은 산화제 수준 및 과잉 발현된 효소와 같은 내부 암-특이적 트리거에 반응하는Ac3GalNAz 유도체의 개발이 중요하였다. 그러나, 2-니트로 벤질 글리코시드 결합을 히드록실기로 직접 절단할 수 있는 자외선 조사와는 달리, 이들 트리거는 글리코시드 결합을 직접 절단할 수 없으므로, 보호기의 트리거-유발된 절단 후 히드록실기를 실제로 방출할 수 있는 자기-희생 링커의 혼입이 필요하다. 2개의 통상적인 자기-희생 링커, CL1 및 CL2는 프로드러그 디자인에서 널리 사용되어왔다 (도 6, 패널 a). 보호기를 제거하면, CL1은 빠르게 CO2 분자를 제거하여 히드록실 기를 노출시킬 수 있다. 그러나, CL1은 세포성 에스테라제에 의해 쉽게 분해될 수 있는 카보네이트 결합을 포함하므로, 이러한 설계에 이용 가능하지 않다. CL2는 보호기를 제거할 때 좋은 이탈기로서 페놀 구조를 신속하게 방출할 수 있다. 마스킹되지 않은 1-OH가 있는 당 화합물이 양호한 이탈 기일 수 있음을 고려하여, 본 발명자들은 CL2와 유사한 구조를 갖는 PL1을 설계했고(도 6, 패널 b), 그것을 과산화수소 (H2O2)-반응성 Ac3GalNAzHB로 혼입시킨다. 그러나 Ac3GalNAzHB는 심지어 보호기가 H2O2에 의해 쉽게 제거되더라도 Ac3ManAzOH를 방출하지 못했다. PL2는 크게 안정화된 분해 생성물이 자기-희생 링커의 절단을 촉진할 것이라는 가정에 기초하여, PL1의 α-탄소에 연결된 추가의 페닐기를 갖는 것으로 설계되었다 (도 6, 패널 c).
실시예 4. DBCO-TEG-VC-DOX의 합성
Figure pct00098
DOX-VC-NH2 (58 ㎎, 1.0 당량) DBCO-TEG-NHS (38 ㎎, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (9.8㎕, 1.2 당량)을 무수 DMF (1㎖) 중에서 혼합시켰고 실온에서 교반했다. 반응을 HPLC로 모니터하고, 6시간 이내에 완료하였다. 8㎕의 트리플루오로아세트산을 첨가하여 반응을 켄칭시켰고, 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 적용시켜 (DCM: MeOH 5:1,) 생성물로서 적색 분말을 수득하였다 (68 mg, 수율 75%). ESI-MS: C76H91N8O23 +에 대한 계산치: 1483.6, 관측치: 1483.5.
실시예 5. 술포-DBCO-TEG-VC-DOX의 합성
Figure pct00099
Dox-VC-NH2 (51 ㎎, 0.054 mmol, 1.0 당량), 숙신산 무수물 (5.9 ㎎, 0.059 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (9.0㎕, 0.065 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 무수 DMF (1㎖) 중에 혼합시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (15.5 ㎎, 0.081 mmol, 1.5 당량) 및 N-히드록시숙신이미드 (9.3 ㎎, 0.081 mmol, 1.5 당량)을 첨가했고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 13㎖의 0.1 M HCl (aq) 중에 침전시키고, 침전물을 원심 분리에 의해 수집하였다. 고체를 15㎖의 0.1 M HCl (aq)로 2회 및 15㎖의 H2O로 1회 세척하였고, 순수한 Dox-VC-CONHS (41 ㎎, 0.036 mmol)로서 건조시켰다. Dox-VC-CONHS가 DMF (800㎕) 중 술포-DBCO-NH2 (29 ㎎, 0.043 mmol, 1.2 당량)와 혼합된 후, 트리메틸아민 (6㎕, 0.043 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 용액이 진한 자색으로 변했고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 맑은 용액을 10㎖의 이소프로판올에 침전시켰고, 침전물을 원심 분리에 의해 수집하였다. 고체를 DMF (600㎕)에 재용해시키고, i-프로판올 중에 2회 침전시키고, H2O에서 동결 건조시킨 후 적색 분말을 수득하였다 (40mg, 수율 66%). ESI-HRMS: C82H101N10O28S+에 대한 계산치 1705.6507, 관측치: 1705.6470.
Figure pct00100
실시예 6. DM1-MAL-PEG-DBCO의 합성
MAL-PEG5K-SCM (119 ㎎, 0.024 mmol, 1.0 당량)을 40℃로 가열하면서 무수 DMF 중에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, DM-1 (18 mg, 0.025 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 4시간의 반응 종료 후, DBCO-NH2 (7 ㎎, 0.025 mmol, 1.05 당량)를 첨가했고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물은 아세토니트릴 (ACN)/H2O-TFA (25% ~ 75% ACN 구배법)를 사용하여 RP-HPLC (PH-헥스 상) 정제에 적용시켜, 생성물로서 회백색 분말을 수득하였다 (53 mg, 수율 32%).
Figure pct00101
실시예 7. DM1-MAL-PEG-DBCO의 합성
Py-SS-PEG5k-CONHS (196 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량) 및 DBCO-NH2 (11.6 mg, 0.42 mmol, 1.05 당량)를 30분 동안 무수 DMF (1㎖) 중에서 혼합하였다. 이어서, 용액을 400㎕의 DMF에서 DM1 (29.5 ㎎, 0.040 mmol, 1.0 당량)과 혼합하였다. 용액을 15분 동안 교반했고, 반응은 HPLC에 의해 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 혼합물은 아세토니트릴 (ACN)/H2O-TFA (25%- 75% ACN 구배법)를 사용하여 RP-HPLC (PH-헥스 상) 정제에 적용시켜, 생성물로서 회백색 분말을 수득하였다 (113 mg, 수율 50%).
Figure pct00102
실시예 8. Pt-DBCO의 합성
Pt-COOH (21.5 ㎎, 0.05 mmol, 1.0 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (8.5 ㎎, 0.055 mmol, 1.1 당량) 및 N-히드록시숙신이미드 (6.5 ㎎, 0.055 mmol, 1.1 당량)을 무수 DMSO (300 ㎕) 중에서 혼합하였다. Pt-COOH를 1시간 동안 서서히 용해시켰고, DBCO--NH2의 DMSO 용액 (14.5 ㎎, 0.053 mmol, 1.05 당량)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0.1% TFA-H2O로 희석시켰고, 아세토니트릴 (ACN)/H2O-TFA (25% ~ 75% ACN 구배법)를 사용하여 RP-HPLC (PH-헥스 상) 정제에 적용시켜, 생성물로서 담황색 분말을 수득하였다 (9 mg, 수율 26%).
실시예 9. Pt-TEG-DBCO의 합성
Pt-COOH (87 ㎎, 0.2 mmol, 1.0 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N '-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (37 ㎎, 0.24 mmol, 1.2 당량) 및 N-히드록시숙신이미드 (28 ㎎, 0.24 mmol, 1.2 당량)을 무수 DMSO (2㎖) 중에서 혼합하였다. Pt-COOH를 1시간 내에 서서히 용해시켰고, 용액을 다시 4시간 동안 교반하였다. DBCO-TEG-NH2 (115 ㎎, 0.22 mmol, 1.1 당량) 중 DMSO 용액 (1㎖)을 첨가했고, 반응을 HPLC에 의해 모니터링한 바 10분 내에 완료되었다. 이어서, 반응 혼합물을 0.1% TFA-H2O로 희석시켰고, 아세토니트릴 (ACN)/H2O-TFA (25% ~ 75% ACN 구배법)를 사용하여 RP-HPLC (PH-헥스 상) 정제에 적용시켜, 생성물로서 회백색 분말을 수득하였다 (92 mg, 수율 49%). ESI-HRMS: C33H48Cl2N5O10Pt+에 대한 계산치: 939.2426, 관측치: 939.2419.
Figure pct00103
실시예 10. PTX-TEG-DBCO의 합성
DBC-TEG-NHS (162 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량), 파클리탁셀 (213 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량), N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)을 메틸렌 클로라이드에 혼합시켰고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 아세토니트릴 (ACN)/H2O-TFA (25% ~ 75% ACN 구배법)를 사용하여 RP-HPLC (PH-헥스 상) 정제에 적용시켜, 생성물로서 회백색 분말을 수득하였다 (131 mg, 수율 38%). ESI-HRMS: C79H90N3O22 +에 대한 계산치: 1432.6010, 관측치: 1432.6003.
실시예 11. DBCO-독소루비신 접합체
시험관내 세포 독성을 평가하기 위한 MTT 분석.
표준 MTT 프로토콜을 사용하여 DBCO-약물 접합체의 세포 독성을 평가하였다. 간단히 말하면, MDA-MB-231 세포를 100㎕ DMEM 배지 중에 3000 세포/웰로 96-웰 플레이트에 시딩하고, 밤새 부착시켰다. DBCO-약물 접합체 용액 10㎕를 지정된 최종 농도로 웰에 첨가했고, 37℃에서 72시간 동안 배양했다. PBS를 100% 대조군으로 취하였다. 20㎕의 5 mg/㎖ MTT 용액을 배지에 첨가했고, 3시간 동안 37℃에서 배양하였다. 그 다음 배지를 조심스럽게 제거했고, 보라색 결정을 100㎕ DMSO에 용해시켜, λabs = 570 nm에서의 흡광도로 정량화하였다.
2개의 DBCO-독소루비신 접합체를 카텝신-B 반응성 펩티드 링커 (VC)를 사용하여 합성하였다. 접합체의 용해도를 향상시키기 위해, 테트라에틸렌글리콜 단위를 혼입하였다 (도 7). 접합체의 용해도를 더욱 향상시키기 위해, 술폰산-함유 접합체, 술포-DBCO-TEG-VC-DOX도 또한 제조하였다. 접합체의 순도 및 동일성은 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) (도 8) 및 질량 스펙트럼에 의해 확인되었다. 두 접합체의 용해도를 먼저 시험하였다. 술포-DBCO-TEG-VC-DOX는 최대 8-10 mg/㎖까지 인산염 완충 식염수 (PBS)에 쉽게 용해될 수 있음이 밝혀졌다. 대조적으로, DBCO-TEG-VC-DOX는 PBS에서 50 μM 미만의 용해도, 및 DMSO-tween 80-PBS (5-10-85) 제형에서 ~ 3.5 mg/㎖의 용해도를 갖는다.
2개의 접합체의 최대 내약 용량 (MTD)도 CD-1 마우스에서 평가하였다 (도 9). 유리 독소루비신 (dox 또는 DOX)의 MTD는 단일 주사에서 20 mg/kg (체중 감소 <20%)로 시험하였다. DBCO-TEG-VC-DOX는 DMSO-tween 80-PBS (5-10-85) 제형을 사용하여 1일, 3일 및 5일째에, 34, 68 mg/kg (각각 37.5, 75 mg/kg 등가 누적 dox 용량)의 용량으로 주사하였다. CD-1 마우스에서는 유의한 체중 감소가 관찰되지 않았고, 이는 MTD가 204 mg/kg 초과인 것을 시사한다. 술포-DBCO-TEG-VC-DOX는 PBS를 사용하여 한 번만 투여하여 주입하였다. 연구에서 사용된 최대 가능 용량 하에서 체중 감소는 관찰되지 않았고, MTD가 120mg/kg (37.5 mg/kg Dox 용량) 초과인 것을 시사한다.
실시예 12. DBCO-메르탄신 (DM1) 접합체
메르탄신 (DM1, 도 10)은 튜불린 중합의 강력한 억제제이며, 다양한 유방암 세포주에서 시험관내 IC50 값이 수십 pM에 이르는 매우 효과적인 세포 독성 시약이다.12 DM1의 모 약물, 메이탄신 (도 10)은 암 치료를 위한 단계 I 및 II 임상 시험에서 광범위하게 평가되었지만, 심한 독성 및 치료 지수 비효율로 인해 중단되었다.13 최근 DM1은 항체-약물 접합체의 세포 독성 시약으로서 사용되었고, 약물 T-DM1 (트라스투주맙 엠탄신 상표명 Kadcyla®, 도 10)에 의한 Her2+ 유방암 치료에서 상당한 성공을 달성했다. 트라스투주맙 (Her2 항체)의 표적화 능력과 DM1의 세포 독성 사멸 효과의 조합은 부작용을 최소화하면서, T-DM1이 Her2-과발현된 유방암에 대해 효과적인 치료 약물로 만들었다. T-DM1과 유사하게, 항암 치료를 위한 최초의 표적화된 소분자 메르탄신 약물로서 DBCO-DM1 접합체의 세포 독성 사멸과 함께 ATTACK 표지화의 표적화 능력을 조합하는 것이 제안되었다.
이어서, DBCO-DM1 접합체 (도 11)는 잘-확립된 화학 반응을 통해 합성되었다. 폴리에틸렌 글리콜 5000은 다음과 같은 목적을 위해 설계에 사용되었다: 1. 접합체의 수용해도를 향상시키기 위함; 2. 비-아지드 표지된 세포에서의 수동적 흡수가 감소될 수 있도록 약물 접합체의 친수성을 증가시키는 것; 3. 생체 내에서 분자의 혈액 순환 반감기 (약물 동력학)을 증가시키기 위함. DM1-MAL-PEG-DBCO에는 T-DM1과 같은 비-절단성 티오에테르 링커가 사용되는 반면, 세포 내재화시 유리 DM1의 방출을 보장하기 위해 DM1-SS-PEG-DBCO에는 환원 절단 가능한 디설파이드 결합이 사용되었다. 접합체의 순도 및 동일성은 RP-HPLC (도 12) 및 MALDI-TOF (도 13)에 의해 입증되었다. 두 접합체의 용해도는 모두 10 mg/㎖ PBS 초과인 것으로 나타났다.
DM1-MAL-PEG-DBCO의 세포 독성을 MTT 분석으로 평가하였다 (도 14). MDA-MB-231 유방암 세포에서 DM1-MAL-PEG-DBCO의 IC50은 모 DM1 (~ 0.03 nM)보다 천 배나 높은 약 60 nM였으며, 이는 프로드러그 구조가 이의 세포 독성 살생은 여전히 효과적이면서도 DM1의 독성을 유의적으로 감소시킬 수 있음을 암시한다 .
두 접합체의 최대 내약 용량 (MTD)을 또한 마우스에서 평가하였다 (도 15). DM-1-MAL-PEG5k-DBCO를 PBS 중에 용해시키고, 1, 5 및 9 일째에 암컷 누드 마우스에 다양한 용량으로 정맥내 주사하였다. CD-1 마우스에서 유의한 체중 감소는 관찰되지 않았으며, 이는 MTD가 약 10 mg/kg임을 시사한다. DM1-SS-PEG-DBCO는 CD-1 마우스에서 단 1회의 투여로 PBS를 사용하여 주사하였다. 연구 (80 mg/kg)에서 사용된 최고 용량 하에서 체중 감소는 관찰되지 않았고, 이는 MTD가 80 mg/kg 초과인 것을 시사한다.
실시예 13. DBCO-백금 접합체
2개의 DBCO-백금 접합체, DBCO-Pt 및 DBCO-TEG-Pt를 제조하였다. Pt (IV) 접합체는 세포 흡수시 세포 내 환원 효소에 의해 Pt (II)-시스플라틴으로 환원되는 것으로 알려져있다.14 접합체의 용해도를 향상시키기 위해 테트라에틸렌글리콜 단위가 DBCO-TEG-Pt에 혼입되었다 (도 16). 접합체의 순도 및 동일성은 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) (도 16) 및 질량 스펙트럼에 의해 확인되었다.
DBCO-TEG-Pt의 세포 독성은 비소세포 폐암 (A549)에서의 MTT 분석에 의해 평가되었다 (도 17). DBCO-TEG-Pt의 IC50은 10 μM이었고, 모 시스플라틴의 IC50은 5 μM이었다. DBCO-TEG-Pt의 최대 내약 용량 (MTD)도 또한 CD-1 마우스에서 평가되었다 (도 18). DBCO-TEG-Pt를 정맥내 주입을 위해 DMSO-tween 80-PBS (5-10-85) 제형에 용해시켰고, 시스플라틴을 주사용 PBS에 직접 용해시켰다. 시스플라틴의 MTD는 0일째에 단일 투여로 약 5 mg/kg이었고, DBCO-TEG-Pt는 약 40 mg/kg (12.8 mg/kg 등가 시스플라틴)의 MTD를 가졌다.
실시예 14. DBCO-파클리탁셀 접합체
탁산 약물은 다양한 암 환자의 치료에 널리 사용되고 있으며, 임상에서 가장 중요한 화학요법 약물 중 하나이다. 유방암 치료를 위해, 수술전/보조 요법의 조합 및 재발/전이성 유방암의 단일 요법에서 탁산을 권장한다.15 임상적으로 사용된 탁 산은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다. 많은 화학요법 약물과 마찬가지로, 탁산 약물은 탁월한 항종양 효과를 나타내지만, 심각한 부작용은 단일 및 병용 요법 모두에서 더 이상 사용을 금지한다. 따라서 치료 효능을 유지하면서 탁산의 독성 학적 프로파일을 개선하는 새로운 기술은, 거대한 시장 잠재력을 가지고 매우 요구되고 있다. 성공적인 사례는 2017년에 연간 판매량이 10억 개일 것으로 예상되는 Nab-파클리탁셀 (Abraxane®, 알부민을 사용한 파클리탁셀의 나노 제형)이다.
모델 DBCO-파클리탁셀 접합체인 PTX-TEG-DBCO는 잘-확립된 반응을 통해 제조되었다. (도 19). 접합체의 순도 및 동일성은 RP-HPLC 및 ESI-MS에 의해 확인되었다 (도 19). PTX-TEG-DBCO는 정맥 주사를 위해 DMSO-tween 80-PBS (5-10-85) 제형에 용해될 수 있다. 예비 MTD 연구 (도 19)는 PTX-TEG-DBCO의 MTD가 200 mg/kg (124 mg/kg 등가 PTX) 초과인 것으로 제안하였다. 전반적으로, 약물 접합체의 높은 MTD (제형에서 최대 가능한 용량보다 높음)는 프로드러그의 우수한 생체적합성을 암시하였다.
참고 문헌
Figure pct00104
Figure pct00105

Claims (122)

  1. 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-데옥시-D-갈락토피라노실 모이에티;
    트리거에 의해 절단되는 트리거-반응성 모이에티; 및
    자기-희생 링커를 포함하고;
    상기 자기-희생 링커는 노뉼로피라노손산 모이에티 또는 갈락토피라노실 모이에티, 및 트리거-반응성 모이에티에 공유 결합되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트리거는 세포성 과산화물인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 보론산기, 디알킬 보로네이트기, 디아릴 보로네이트기, 디(아랄킬) 보로네이트기, 보롤란기 또는 디옥사보롤란기를 포함하는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 세포성 과산화물에 의한 트리거-반응성 모이에티의 절단시, 자기-희생 링커가 해체되고, 이에 의해 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드를 방출하는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 트리거는 저산소 상태(hypoxia)인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 2-니트로이미다졸 모이에티, 또는 아조기, 예컨대 아조벤젠을 포함하는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 저산소 조건 하에서 상기 트리거-반응성 모이에티의 절단시, 자기-희생 링커가 해체되고, 이에 의해 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드가 방출되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 트리거는 설프히드릴- 또는 티올레이트-함유 화합물, 예컨대 글루타티온인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 디설파이드 결합을 포함하는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 설프히드릴-또는 티올레이트-함유 화합물에 의한 상기 디설파이드 결합의 절단시, 상기 자기-희생 링커가 해체되고, 이에 의해 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산, 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드를 포함하는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 트리거는 NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논 1) (NQO1)인, 화합물.
  12. 제1항 또는 제11항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 선택적으로 치환된 프로피온산 또는 프로피온산 아미드 모이에티에 공유 결합된, 선택적으로 치환된 퀴논을 포함하는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 선택적으로 치환된 프로피온산 또는 프로피온산 아미드 모이에티에 공유 결합된 선택적으로 치환된 퀴논이 NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논 1) (NQO1)에 의해 절단시, 자기-희생 링커가 해체되고, 이에 의해 선택적으로 치환된 N-(아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로필라노손산, 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드가 방출되는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 트리거는 카텝신 효소인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 카텝신 효소에 의해 절단되는 아미드 결합을 포함하는 아미노산 또는 올리고펩타이드 서열인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 아미드 결합을 포함하는 상기 아미노산이나 상기 올리고펩티드 서열은 Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg(NO2), Phe-Arg(Ts), 또는 Lys-Gly-Arg-Arg를 포함하는, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 아미노산 또는 상기 올리고펩타이드 서열은 치환된 리신 아미드인, 화합물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 카텝신 효소에 의한 아미드 결합의 절단시, 자기-희생 링커가 해체되고, 이에 의해 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산, 또는 선택적으로 치환된 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토피라노시드를 포함하는, 화합물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카텝신 효소는 카텝신 L인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 이하의 화학식 (Ⅰ), 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)로 나타나는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00106

    Figure pct00107
    또는
    Figure pct00108

    [여기에서:
    R1은 H 또는 트리((C1-C6)알킬) 실릴이고;
    R2는 각각의 경우 독립적으로 H, -C(O)((C1-C6)알킬), 갈락토실, N-아세틸 갈락토아미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 또는 프룩토실을 나타내고;
    R3 및 R4은 각각의 경우 독립적으로 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)를 나타내고;
    R5는 (C1-C6) 알킬렌을 나타내고; 그리고
    A1은 자기-희생 링커를 나타낸다].
  21. 제20항에 있어서, R1은 H를 나타내는, 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, R2는 독립적으로 각각의 경우 H, 또는 -C(O)CH3를 나타내는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R2의 모든 경우(all occurrences)는 동일한, 화합물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 H인, 화합물.
  25. 제 20 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I)로 나타나는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00109
  26. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00110
  27. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIa)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00111
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1은 -X1-Y1-기를 나타내고;
    X1은 결합 또는 -C(O)-를 나타내고; 그리고
    Y1은 결합 또는 선택적으로 치환된-((C1)알킬렌)-아릴렌- 또는 -((C1)알킬렌)-헤테로아릴렌-을 나타내는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Y1은 선택적으로 치환된 -((C1)알킬렌)-아릴렌-을 나타내는, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 자기-희생 링커는:
    Figure pct00112

    Figure pct00113
    및
    Figure pct00114

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기에서,
    R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
    R7은 H, (C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    q는 1 또는 2인, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R8는 H인, 화합물.
  32. 제 30항에 있어서, 상기 자기-희생 링커는
    Figure pct00115
    인, 화합물.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 자기-희생 링커는
    Figure pct00116
    인, 화합물.
  34. 제 32항에 있어서, R8은 H인, 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00117

    [여기에서, R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6) 알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3를 나타내고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    q는 1 내지 5000이다].
  36. 제35항에 있어서, 하기 화학식 (III')으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00118
  37. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00119

    [여기에서, R8는 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3를 나타내고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    q는 1 또는 2이다].
  38. 제37항에 있어서, 하기 화학식 (IV')로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00120
  39. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IVa)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00121

    [여기에서, R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3를 나타내고
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    q는 1 또는 2이다].
  40. 제39항에 있어서, 화학식 (IVa')로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00122
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 당 모이에티를 포함하는 당 링커를 추가로 포함하고, 여기에서 (i) 상기 당 링커는 자기-희생 링커가 N-((아지도)아실) 5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노손산 모이에티의 아노머 탄소 또는 N-((아지도)아실) 2-아미노-2-데옥시-D-갈락토시피라노실 모이에티의 아노머 탄소에 공유적으로 부착되거나, 또는 (ii) A1은 상기 당 링커를 추가로 포함하는, 화합물.
  43. 제 42항에 있어서, 하나 이상의 당 모이에티는 갈락토실, N-아세틸갈락토사미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 뉴라민산, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 및 프룩토실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  44. 제20항 내지 제27항, 제41항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자기-희생 링커는 하기로 구성된 군에서 선택되는, 화합물:
    Figure pct00123
    및
    Figure pct00124

    [여기에서,
    R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
    R7은 H, (C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
    R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 1 또는 2이고; 그리고
    q는 1 또는 2이다].
  45. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (V) 또는 하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00125
    또는
    Figure pct00126

    [여기서:
    R1은 H 또는 트리((C1-C6)알킬)실릴을 나타내고;
    R2는 각각의 경우 독립적으로 H, -C(O)((C1-C6)알킬), 갈락토실, N-아세틸갈락토사미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 또는 프룩토실을 나타내고;
    A1은 자기-희생 링커를 나타내고; 그리고
    T1은 트리거-반응성 모이에티를 나타낸다].
  46. 제45항에 있어서, R1은 H를 나타내는, 화합물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, R2는 독립적으로 각각의 경우 H 또는 -C(O)CH 3를 나타내는, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R2의 모든 경우는 동일한, 화합물.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00127
  50. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00128
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1은 -X1-Y1- 기를 나타내고;
    X1은 결합 또는 -C(O)-를 나타내고; 그리고
    Y1은 결합 또는 선택적으로 치환된 -((C1)알킬렌)-아릴렌- 또는 -((C1)알킬렌)-헤테로아릴렌을 나타내는, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, Y1은 선택적으로 치환된 -((C1)알킬렌)-아릴렌-을 나타내는, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 자기-희생 링커는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00129

    Figure pct00130
    및
    Figure pct00131

    [여기에서,
    R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
    R7은 H, (C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    q는 1 또는 2이다].
  54. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 또한 당 링커를 더 포함하고; 상기 당 링커는 하나 이상의 당 모이에티를 포함하는, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 하나 이상의 당 모이에티는 갈락토실, N-아세틸갈락토사 미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 뉴라민산, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 및 프룩토실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  56. 제45항 내지 제50항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자기- 희생 링커는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00132

    Figure pct00133
    및
    Figure pct00134

    [여기서,
    R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
    R7은 H, (C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
    R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 1 또는 2이고; 그리고
    q는 1 또는 2이다].
  57. 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00135

    [여기서:
    K는 선택적으로 치환된 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
    Pol은 부재하거나 또는 중합체 모이에티를 나타내고;
    Pep는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열을 나타내고;
    A2는 결합 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 자기-희생 링커를 나타내고:
    Figure pct00136

    Figure pct00137
    및
    Figure pct00138

    (여기에서,
    R6은 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타내고;
    R7은 H, (C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    R8은 H, 할로, -C(O)2H, (C1-C6)알콕시, 디((C1-C6)알킬)아미노, -NO2, -O(CH2CH2O)qCH3을 나타내고;
    R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q는 1 또는 2이다); 그리고
    D는 약리작용단을 나타내고;
    여기에서,
    중합체 모이에티는 존재하는 경우 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이고; 그리고
    아미노산 또는 올리고펩타이드 서열은 (i) 대조되는 건강 세포에 비해 악성 세포에서 과발현되거나 또는 (ii) 대조되는 건강 세포에서 발현되지 않는 악성 세포에서 발현되는 효소에 의해 절단되는 아미드 결합을 포함한다].
  58. 제57항에 있어서, 효소에 의한 아미드 결합의 절단시, 자기-희생 링커가 해체되고, 이에 의해 약리작용단이 방출되는, 화합물.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 효소는 카텝신 효소인, 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 카텝신 효소는 카텝신 B인, 화합물.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, Pep는 선택적으로 치환된 Val-Cit를 나타내는, 화합물.
  62. 제57항에 있어서, 화학식 (VIII)으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00139

    [여기에서:
    R1, R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 H, 트리((C1-C6)알킬)실릴, 또는 -C(O)((C1-C6)알킬)을 나타낸다].
  63. 제62항에 있어서, R1, R2 및 R3은 H인, 화합물.
  64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, K는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알키닐 또는 사이클로알키닐을 포함하는, 화합물.
  65. 제 64항에 있어서, K는 선택적으로 치환된 디벤조사이클로옥틴 모이에티를 포함하는, 화합물.
  66. 제57항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Pol은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 모이에티를 나타내는, 화합물.
  67. 제65항에 있어서, Pol은 폴리에틸렌 10 내지 30 반복 단위의 글리콜 또는 폴리콜을 나타내는, 화합물.
  68. 제67항에 있어서, Pol은 10 내지 30 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜을 나타내는, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, Pol은 15 내지 25 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜을 나타내는, 화합물.
  70. 제57항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A2는 추가로 당 링커를 포함하고; 상기 당 링커는 하나 이상의 당 모이에티를 포함하는, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, 하나 이상의 당 모이에테는 갈락토실, N-아세틸갈락토사미노, 만노실, N-아세틸만노사미노, 뉴라민산, 글루코실, N-아세틸글루코사미노, 말토실 및 프룩토실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  72. 이하의 화학식 (IX)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00140

    [여기에서,
    K는 선택적으로 치환된 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
    Pol은 부재하거나 또는 중합체 모이에티를 나타내고;
    L1은 아미도, 에스테르, 말레이미도, 이미노, 설파이드, 디설파이드, 하이드로조노 및 옥시모로 이루어진 군으로부터 선택된 모이에티를 포함하는 링커를 나타내고; 그리고
    D는 약리작용단을 나타내고;
    여기에서,
    중합체 모이에티는 존재하는 경우 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이다].
  73. 제72항에 있어서, L1은 아미도, 카보네이트 또는 카바메이트 모이에티를 포함하는 링커를 나타내는, 화합물.
  74. 제72항에 있어서, L1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 모이에티를 포함하는 링커를 나타내는, 화합물:
    Figure pct00141

    Figure pct00142
    및
    Figure pct00143

    [여기에서,
    R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고; 그리고
    n은 1 또는 2이다].
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는
    Figure pct00144
    인, 화합물.
  76. 제75항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  77. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (X)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00145
    (X);
    [여기서,
    n은 1 또는 2이다].
  78. 이하의 화학식 (XI)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00146
    (XI);
    [여기에서,
    K는 선택적으로 치환된 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐 또는 알키닐 모이에티를 나타내고;
    Pol은 부재하거나 또는 중합체 모이에티를 나타내고;
    L2는 부재하거나 또는 트리거-반응성 모이에티를 나타내고; 그리고
    D는 약리작용단을 나타내고;
    여기에서,
    중합체 모이에티는 존재하는 경우 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 이미드이다].
  79. 제78항에 있어서, 트리거는 세포성 과산화물인, 화합물.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 보론산 기, 디알킬 보로네이트기, 디아릴 보로네이트기, 디(아랄킬)보로네이트기, 보롤란기 또는 디옥사보롤란기를 포함하는, 화합물.
  81. 제80항에 있어서, 세포성 과산화물에 의한 상기 트리거-반응성 모이에티의 절단시, 화합물은 해체되고, 이에 의해 약리작용단을 방출하는, 화합물.
  82. 제78항에 있어서, 상기 트리거는 저산소 상태인, 화합물.
  83. 제78항 또는 제82항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 2-니트로이미다졸 모이에티 또는 아조기, 예컨대 아조벤젠을 포함하는, 화합물.
  84. 제83항에 있어서, 저산소 조건 하에서 상기 트리거-반응성 모이에티의 절단시, 화합물은 해체되고, 이에 의해 약리작용단을 방출하는, 화합물.
  85. 제78항에 있어서, 상기 트리거는 설프히드릴- 또는 티올레이트-함유 화합물, 예컨대 글루타티온인, 화합물.
  86. 제78항 또는 제85항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 디설파이드 결합을 포함하는, 화합물.
  87. 제86항에 있어서, 설프히드릴- 또는 티올레이트-함유 화합물에 의한 디설파이드 결합의 절단시, 화합물은 해체되고 이에 의해 약리작용단을 방출하는, 화합물.
  88. 제78항에 있어서, 상기 트리거는 NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논 1)(NQO1)인, 화합물.
  89. 제78항 또는 제88항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 선택적으로 치환된 프로피온산 또는 프로피온산 아미드 모이에티에 공유 결합된, 선택적으로 치환된 퀴논을 포함하는, 화합물.
  90. 제89항에 있어서, NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논 1)(NQO1)에 의해 선택적으로 치환된 프로피온산 또는 프로피온산 아미드 모이에티에 공유 결합된, 선택적으로 치환된 퀴논의 절단시, 화합물은 해체되고 이에 의해 약리작용단을 방출하는, 화합물.
  91. 제78항에 있어서, 상기 트리거는 카텝신 효소인, 화합물.
  92. 제91항에 있어서, 상기 트리거-반응성 모이에티는 카텝신 효소에 의해 절단되는 아미드 결합을 포함하는 아미노산 또는 올리고펩타이드 서열인, 화합물.
  93. 제92항에 있어서, 아미드 결합을 포함하는 아미노산 또는 올리고펩티드 서열은 Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg(NO2), Phe-Arg(Ts), 또는 Lys-Gly-Arg-Arg인, 화합물.
  94. 제92항에 있어서, 상기 아미노산 또는 상기 올리고펩타이드 서열은 치환된 리신 아미드인, 화합물.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 카텝신 효소에 의한 아미드 결합의 절단시, 화합물은 해체되고 이에 의해 약리작용단을 방출하는, 화합물.
  96. 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 카텝신 효소는 카텝신 L인, 화합물.
  97. 제72항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, K는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알키닐 또는 사이클로알키닐을 포함하는, 화합물.
  98. 제97항에 있어서, K는 선택적으로 치환된 디벤조 사이클로옥틴 모이에티를 포함하는, 화합물.
  99. 제72항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, Pol은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 모이에티를 나타내는, 화합물.
  100. 제99항에 있어서, Pol은 0 내지 5000 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 모이에티를 나타내는, 화합물.
  101. 제99항에 있어서, Pol은 0 내지 5000 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜을 나타내는, 화합물.
  102. 제101항에 있어서, Pol은 4 내지 30 반복 단위의 폴리에틸렌 글리콜을 나타내는, 화합물.
  103. 제57항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리작용단은 항경련제, 마취제, 항-염증제 (예를 들어, 비스테로이드계 항염증제 (NSAID), 항-암 치료제, 칼슘 채널 차단제, 항생제, 면역 억제제, 항바이러스제, 항-증식제, 항균제, 신경-성장 유도제 또는 평활근 이완제인, 화합물.
  104. 제103항에 있어서, 상기 약리작용단은 항-암 치료제 또는 세포독성제인, 화합물.
  105. 제104항에 있어서, 상기 항-암 치료제는 악티노마이신-D, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 벨락토신 A, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 사이클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 디클로로아세테이트, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에폭소마이신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펠루타미드 B, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 익사베필론, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 마리조밉, 메이탄신, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메르탄신, 메스나, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트톤, 모노메틸 아우리스타틴, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 오무랄리드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포말리도미드, 포르피머, 프레드니손, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 타목시펜, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, SN-38, MG-132, PSI, CEP-18770, MLN-2238, MLN-9708, NC-005, YU-101, LU-005, YU-102, NC-001, LU-001, NC-022, PR-959 (LMP7), CPSI (β5), 10LMP2-sp-ek, BODIPY-NC-001, 아지도-NC-002, ONX-0912, PS-519, 125I-NIP-L3VS, NC-005-VS, MV151 또는 이들의 유도체인, 화합물.
  106. 제105항에 있어서, 상기 항-암 치료제는 독소루비신인, 화합물.
  107. 제105항에 있어서, 상기 항-암 치료제는 메르탄신인, 화합물.
  108. 제57항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, D는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 약리작용단을 나타내는, 화합물:
    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153
    및
    Figure pct00154

    [여기에서,
    R10은 H, C(O)((C1-C18)알킬), C(O)-NH-(C1-C18)알킬, 또는 ((C1-C18)알킬이다].
  109. 제57항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, D는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 약리작용단을 나타내는, 화합물:
    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157
    및
    Figure pct00158
  110. 이하로 표시되는 화합물:
    Figure pct00159

    (여기에서, j는 0-5000의 정수이다).
  111. 이하로 표시되는 화합물:
    Figure pct00160

    (여기에서, j는 0-5000의 정수이다).
  112. 이하로 표시되는 화합물:
    Figure pct00161
  113. 이하로 표시되는 화합물:
    Figure pct00162
    .
  114. 이하로 표시되는 화합물:
    Figure pct00163

    (여기에서, j는 0-5000의 정수이다).
  115. 이하로 표시되는 화합물:
    Figure pct00164
    또는
    Figure pct00165

    (여기에서, n은 1-5000의 정수이다).
  116. 하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00166
    및
    Figure pct00167

    [여기에서, R10은 H 또는 (C1-C18)알킬이다].
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  118. 암세포의 표면에 아지도당을 발현시키는 방법으로서,
    암세포를 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키고, 이에 의해 암세포의 표면에 아지도당을 발현시키는 단계를 포함하는, 방법.
  119. 포유류에서 악성 조직에 아지도당을 발현하는 방법으로서,
    악성 조직을 갖는 포유 동물에게 유효량의 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  120. 암을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  121. 제117항에 있어서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제57항 내지 제116항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  122. 암을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제57항 내지 제116항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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