KR20190123316A - 용매 침착 시스템 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중합체성 물질을 용매와 조합하고, 조합물을 생체물질에 도포하고, 용매를 제거하고, 중합체성 물질의 유효한 층을 생체물질에 보유시켜 상처의 치료에 있어서의 지혈 디바이스의 성능을 증진시킴으로써 제조된 생체물질 매트릭스 및 중합체성 물질을 포함하는 지혈 디바이스에 관한 것이다.
Description
지혈 패드는 상처 치유를 개선시키거나 또는 출혈을 정지시키기 위해 수 년 동안 사용되어 왔다. 이들 패드는 생물학적 글루 또는 조직 실란트로서 작용하는 다른 물질 중에서도, 생물학적 물질 예컨대 콜라겐, 젤라틴, 또는 산화된 셀룰로스로 제조될 수 있다. 콜라겐 패드에 대해, 지혈에 있어서의 작용의 메카니즘은 혈소판 응집 및 활성화, 활성화된 혈소판의 표면 상의 트롬빈의 형성 및 피브리노겐 상의 트롬빈의 촉매 작용에 의한 지혈성 피브린 응괴의 형성에 기초한다. 지혈 패드 또는 시트의 지혈 작용을 개선시키기 위해, 지혈의 인자가 패드에 포함될 수 있다. 예를 들어, 피브리노겐 및/또는 인자 XIII이 포함될 수 있다. 피브리노겐에 대해 효소적으로 작용하여 피브린을 형성하고, 인자 XIII에 대해 작용하여 활성 인자 XIIIa를 형성하는 (이는 피브린에 가교하여 안정한 피브린 응괴를 얻음) 트롬빈은 또한 패드에, 또는 별개의 성분으로서 포함될 수 있다.
미국 특허 번호 8,703,170에는 성능을 개선시키기 위해 추가의 중합체로 코팅되거나 또는 그로 함침된 지혈 생체물질이 기재되어 있다. 이들 생체물질은 상처에 적용될 때 응괴의 추가의 강화를 위한 매트릭스를 제공하는 3차원 구조를 갖는 가요성 콜라겐 패드를 포함한다. 패드는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), NHS-PEG, 또는 또 다른 PEG 유도체로 코팅되거나 또는 그로 함침될 수 있다. 패드는 관련 기술분야의 상태에서 공지되어 있거나 또는 시중에서 입수가능한 것들, 예컨대 헤모패치 힐링 헤모스타트(Hemopatch Healing Hemostat)와 유사하게 작용한다.
WO2004028404에는 건조 상태에서 제공되는 합성 콜라겐 또는 젤라틴 및 친전자성 가교제로 구성된 조직 실란트가 기재되어 있다. 적절한 pH에서의 이 조성물의 습윤화 시, 2종 성분 사이의 반응이 일어나고, 밀봉 특성을 갖는 겔이 형성된다. 이러한 실란트는 관련 기술분야의 상태에서 공지되어 있거나 또는 시중에서 입수가능한 2종 성분 실란트 (다수의 친전자성 기를 갖는 시약 및 다수의 친핵성 기를 갖는 시약으로 구성됨), 예를 들어 코씰(Coseal)™과 본질적으로 유사하게 작용한다. 한 실시양태에서, 실란트의 2종 성분 (친전자성 가교제 및 합성 콜라겐/젤라틴)은 생체물질 상으로 코팅된다.
WO 97/37694에는 그 안에 균질하게 분포된 콜라겐 및 혈액 응고의 활성화제 또는 전활성화제에 기초한 지혈 스펀지가 개시되어 있다. 이 스펀지는 공기-건조 또는 동결건조될 수 있는 건조 형태로 제공된다. 그러나, 이는 여전히 적어도 2%의 수분 함량을 함유한다.
미국 특허 번호 4,600,574에는 피브리노겐 및 인자 XIII과 조합된 콜라겐에 기초한 조직 접착제가 기재되어 있다. 이 물질은 사용이 용이한 동결건조된 형태로 제공된다. 피브리노겐 및 인자 XIII은 콜라겐성 평평한 물질을 피브리노겐 및 인자 XIII을 포함하는 용액으로 함침시키고, 상기 물질을 동결건조시킴으로써 콜라겐과 조합된다.
미국 특허 번호 5,614,587에는 다관능성으로 활성화된 합성 친수성 중합체를 사용하여 가교된 콜라겐을 포함하는 생체결합성 조성물, 뿐만 아니라 제1 표면 및 제2 표면 사이의 접착을 실행하며, 여기서 제1 및 제2 표면 중 적어도 하나는 천연 조직 표면일 수 있는, 이러한 조성물을 사용하는 방법이 논의되어 있다.
기계적으로 파괴되어 그들의 물리적 특성이 변경된 콜라겐-함유 조성물은 미국 특허 번호 5,428,024, 미국 특허 번호 5,352,715, 및 미국 특허 번호 5,204,382에 기재되어 있다. 이들 특허는 일반적으로 원섬유성 및 불용성 콜라겐에 관한 것이다. 주사가능한 콜라겐 조성물은 미국 특허 번호 4,803,075에 기재되어 있다. 주사가능한 골/연골 조성물은 미국 특허 번호 5,516,532에 기재되어 있다. 물에 현탁될 수 있으며 특정 표면 전하 밀도를 갖는 5 μm 내지 850 μm의 크기 범위의 건조 입자를 포함하는 콜라겐-기재 전달 매트릭스는 WO 96/39159에 기재되어 있다. 상처 드레싱을 형성하는 에어로졸 분무로서 유용한 1 μm 내지 50 μm의 입도를 갖는 콜라겐 제제는 미국 특허 번호 5,196,185에 기재되어 있다. 콜라겐 조성물을 기재하고 있는 다른 특허는 미국 특허 번호 5,672,336 및 미국 특허 번호 5,356,614를 포함한다.
스펀지, 패치, 패드, 실란트를 비롯한 예시적인 지혈 디바이스 및 본원에 개시된 이러한 디바이스를 제조하는 방법은 출혈의 정지 및 상처 치유에 특히 적합하다. 지혈 디바이스 및 외과적 실란트는 또한 통상적인 외과적 기법에 의한 출혈의 제어 또는 다른 체액 또는 공기의 누출이 비효과적 또는 비실용적인 절차에 유용하다.
상처 치유를 위한 이전의 섬유성 생체물질의 패드, 특히 콜라겐 패드는 손상된 지혈 (예를 들어 헤파린화 후)을 갖는 조건에서 지혈을 유도하는데 실패한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 디바이스는 지혈을 개선시킨다. 더욱이, 본 발명에 따른 디바이스는 상처에 적용될 때 조직에의 강한 부착을 나타낸다. 본 발명의 디바이스는 또한 상처에의 적용 후 개선된 팽창 거동, 즉, 낮은 팽창을 나타낸다.
추가의 측면은 이러한 스펀지 또는 디바이스를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명에 따라 제조된 지혈 디바이스를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명의 실시양태는 지혈 패드를 포함한다. 예시적인 패드는 생체물질의 매트릭스 및 반응성 기를 갖는 1종의 친수성 중합체성 성분을 포함할 수 있다. 생체물질 및 중합체성 성분은 중합체성 성분의 반응성이 보유되도록 서로 회합될 수 있다. 생체물질 및 중합체성 성분은 중합체성 성분이 상기 생체물질의 매트릭스의 표면 상으로 코팅되도록, 또는 매트릭스가 중합체성 물질로 함침되도록, 또는 둘 다이도록 회합될 수 있다. 중합체성 물질은 용매와 조합되고, 생체물질의 표면 상에 분무되거나 또는 인쇄될 수 있다. 그 후, 용매는 제거되어, 중합체성 물질로 코팅된 생체물질을 남긴다. 생체물질로는 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 폴리사카라이드, 예를 들어 키토산, 합성 생체분해성 생체물질, 예를 들어 폴리락트산 또는 폴리글리콜산, 및 그의 유도체를 들 수 있다. 친수성 중합체는 폴리알킬렌 옥시드 중합체일 수 있으며, 특히 바람직한 것은 PEG 포함 중합체, 예를 들어 다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 중합체, 예를 들어 다가-친전자성 PEG, 예컨대 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라숙신이미딜 글루타레이트이다. 일부의 경우, 생체물질은 콜라겐일 수 있고, 중합체성 성분은 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라숙신이미딜 글루타레이트일 수 있다. 중합체성 형태는 콜라겐 상으로 코팅될 수 있다. 일부의 경우, 생체물질은 콜라겐이고, 중합체성 성분은 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라숙신이미딜 글루타레이트이고, 중합체성 형태는 콜라겐 내로 함침된다.
한 실시양태에서, 생체물질은 PEG 또는 그의 유도체로 코팅된다. PEG는 저 비점을 갖는 비-반응성 용매와 조합되어 PEG를 용해시킨 후, 용매 및 PEG 조합물은 균일하거나 또는 패턴화된 코팅에서 매트릭스의 표면 상에 분무되거나 또는 인쇄된다. 그 후, 용매는 제거되어, PEG 층을 남긴다. 한 실시양태에서, 용매는 저압 또는 저온 증발을 통해 제거된다.
한 실시양태에서, 열 가공은 디바이스의 제조에 필요하지 않다.
개시된 지혈 디바이스 및 제조 방법의 추가의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명에 기재되어 있으며, 그로부터 명백할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기에 개시된 모든 실시양태가 구체적인 실시양태의 예이지만, 일반적인 발명적 개념을 반드시 제한하지는 않음을 용이하게 이해할 것이다. 더욱이, 모든 예시적인 실시양태는 상호 배타적이지 않은 경우에 모든 발명적 측면 및 임의의 조합으로의 실시양태에 대해 읽혀질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같은 모든 등가의 또는 자명한 변경 또는 변형은 본 발명에 의해 포함된다.
하기 약어가 사용된다:
COH102 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라숙신이미딜 글루타레이트
COH206 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라-티올
EtOH 에탄올
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PET 폴리에틸렌 테레프탈레이트.
본 발명의 목적은 생체물질 및 중합체성 물질 또는 생체물질에 도포된 성분을 포함하는 지혈 디바이스이다. 생체물질은 섬유성 생체물질일 수 있다. 디바이스는 중합체성 물질을 용매와 조합하고, 중합체성 물질 및 용매를 생체물질에 도포하고, 용매를 제거하여, 생체물질 상에 중합체성 물질의 코팅을 남김으로써 제조된다.
바람직하게는, 생체물질은 콜라겐, 단백질, 생체중합체, 또는 폴리사카라이드이다. 바람직하게는, 생체물질은 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 산화된 셀룰로스, 폴리사카라이드, 예를 들어 키토산, 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체물질이고, 보다 바람직한 것은 콜라겐 및 키토산, 특히 바람직하게는 콜라겐이다.
디바이스는 손상 부위에 적용될 때 체액을 흡수할 수 있는 생체물질의 다공성 망상체이다. 더욱이, 디바이스는 통상적으로 가요성이며, 다양한 형상으로 다양한 조직 및 위치에 적용되기에 적합하다.
본 발명에 사용되는 콜라겐은 다공성 또는 섬유성 매트릭스로 가공될 수 있는 액체, 페이스트성, 섬유성 또는 분말성 콜라겐성 물질로부터의 물질을 비롯한, 겔을 형성하는데 적합한 임의의 콜라겐으로부터의 것일 수 있다. 스펀지의 생성을 위한 콜라겐 겔의 제조는 예를 들어 EP 0891193 (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있으며, 겔 형성이 일어날 때까지 산성화 및 후속적 pH 중화를 포함할 수 있다. 겔 형성 능력 또는 용해도를 개선시키기 위해, 콜라겐은 건조될 때 안정한 스펀지를 형성하는 특성이 감소되지 않는 한, (부분적으로) 가수분해되거나 또는 변형될 수 있다.
본 발명에 따른 콜라겐 스펀지는 바람직하게는 콜라겐 필름의 밀도에 비해 더 낮은 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 밀도는 cm3당 약 5 내지 약 100 mg인 반면, 필름의 밀도는 cm3당 약 650 mg 초과이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 콜라겐 스펀지는 명칭 마트리스팁트(Matristypt)® 하에 시판화된 것이다.
스펀지 매트릭스의 콜라겐 또는 젤라틴은 바람직하게는 동물 기원, 바람직하게는 소 또는 말의 것이다. 그러나, 인간 콜라겐은 이종 단백질에 대한 환자의 과민성의 경우에 사용될 수 있다. 스펀지의 추가의 성분은 바람직하게는 스펀지를 특히 인간에의 적용에 적합하게 하는 인간 기원의 것이다.
한 실시양태에서, 스펀지의 다공성 망상체를 형성하는 섬유성 생체적합성 중합체의 매트릭스 물질은 건조된 다공성 스펀지의 1-50%, 1-10%, 바람직하게는 약 3% (w/w-%)를 구성한다.
한 실시양태에서, 섬유성 생체물질은 매트릭스에 부착되는 유체 흡수 미립자 물질의 입자를 갖는다. 유체 흡수 미립자 물질은 가교된 중합체일 수 있는 친수성 중합체성 성분을 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 중합체성 성분은 하기에서 "물질"로 지칭되는, 가교제인 단일 친수성 중합체 성분이다. 친수성 중합체성 성분은 가교제, 특히 폴리알킬렌 옥시드 중합체일 수 있다. PEG 포함 중합체가 특히 바람직하다. 상기 물질의 반응성 기는 바람직하게는 친전자성 기이다.
본 발명에 따른 친수성 중합체성 가교제의 바람직한 친전자성 기는 단백질의 아미노-, 카르복시-, 티올- 및 히드록시- 기, 또는 이들의 혼합물에 반응성인 기이다.
바람직한 아미노 기-특이적 반응성 기는 카르보디이미드, 이소시아네이트, 또는 THPP (베타-[트리스(히드록시메틸)포스피노]프로피온산)의 존재 하에서의 NHS- 에스테르 기, NBS- 에스테르 기, 이미도에스테르 기, 알데히드-기, 카르복시- 기이고, 특히 바람직한 것은 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라숙신이미딜 글루타레이트 (=펜타에리트리톨 테트라키스[1-1'-옥소-5'-숙신이미딜펜타노에이트-2-폴리-옥소에틸렌글리콜 에테르 (=NHS-PEG)), 특히 MW 10,000을 갖는 NHS-PEG이다.
바람직한 카르복시-기 특이적 반응성 기는 카르보디이미드의 존재 하에서의 아미노-기이다. 바람직한 티올 기-특이적 반응성 기는 말레이미드 또는 할로아세틸이다. 바람직한 히드록시 기-특이적 반응성 기는 이소시아네이트 기이다.
친수성 가교제 상의 반응성 기는 동일하거나 (동종-관능성) 또는 상이할 (이종-관능성) 수 있다. 친수성 중합체성 성분은 2개의 반응성 기 (동종-이관능성 또는 이종이관능성) 또는 그 초과 (동종/이종-삼관능성 이상)를 가질 수 있다.
특수한 실시양태에서, 물질은 바람직하게는 PEG를 포함하는 합성 중합체이다. 중합체는 가교 및 조직에의 부착에 적합한 활성 측기를 포함하는 PEG의 유도체일 수 있다. 반응성 기에 의해 친수성 중합체는 혈액 단백질 및 또한 조직 표면 단백질에 가교하는 능력을 갖는다. 생체물질에의 가교가 또한 가능하다.
다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 숙신이미딜 기를 포함할 수 있다. 다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 말레이미딜 기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체이다. 바람직한 실시양태에서, 중합체성 성분은 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라숙신이미딜 글루타레이트 (=COH102, 또한 펜타에리트리톨 테트라키스[1-1'-옥소-5'-숙신이미딜펜타노에이트-2-폴리-옥소에틸렌글리콜] 에테르)이다.
한 실시양태에서, 하기에서 "물질"로 지칭되는 중합체성 물질은 제1 가교가능한 성분 및 반응 가능 조건 하에서 제1 가교가능한 성분과 가교하는 제2 가교가능한 성분을 포함하는 2종의 예비-중합체의 혼합물, 또는 상기 스펀지와 관련하여 형성된 중합체이다.
보다 바람직하게는, 상기 제1 및/또는 제2 가교가능한 성분은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 유도체, 예를 들어 주어진 조건 하에서 반응할 수 있는 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 가교가능한 성분 중 하나는 조직과 공유적으로 반응할 수 있다.
지혈제로서 사용하기 위한 스펀지에 적합한 이러한 물질은 예를 들어 W02008/016983 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있으며, 상표명 코씰® 하에 시판된다. 바람직한 물질은 그 자체로 보조적 지혈을 매개하며, 누출의 영역을 기계적으로 밀봉하는데 적합할 수 있다. 이러한 물질은 예를 들어 생체흡수성 중합체, 특히 체액에의 노출 시 가교하고 고화하는 중합체이다. 추가의 실시양태에서, 물질은 흡수성 및/또는 생체적합성이며, 대상체, 특히 인간 대상체에 의해, 6개월 미만, 3개월 미만, 1개월 미만 또는 2주 미만에 분해될 수 있다.
적합한 중합체성 물질은 제1 가교가능한 성분, 반응 가능 조건 하에서 제1 가교가능한 성분과 가교하는 제2 가교가능한 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 가교가능한 성분은 가교하여 층을 형성한다.
제1 가교가능한 성분은 다수의 친핵성 기를 포함할 수 있고, 제2 가교가능한 성분은 다수의 친전자성 기를 포함할 수 있다. 생물학적 유체와의 접촉 시, 또는 다른 반응 가능 조건에서, 가교가능한 제1 및 제2 성분은 가교하여 간극을 갖는 다공성 매트릭스를 형성한다.
일부 측면에서, 물질의 제1 가교가능한 성분은 m개의 친핵성 기를 갖는 다가-친핵성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 제2 가교가능한 성분은 다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드를 포함한다. 다가-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 친핵성 기, 예를 들어 NH2, -SH, -OH, -H, -PH2, 및/또는 -CO-NH-NH2를 포함할 수 있다. 일부의 경우, 다가-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 1급 아미노 기를 포함한다. 일부의 경우, 다가-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 티올 기를 포함한다. 다가-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체일 수 있다. 일부의 경우, 폴리에틸렌 글리콜은 1급 아미노 기 및/또는 티올 기를 포함할 수 있는 2개 이상의 친핵성 기를 포함한다. 다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 친전자성 기 예컨대 숙신이미딜 에스테르 (-CO2N(COCH2)2), 카르복실산 (-CO2H), 알데히드 (-CHO), 에폭시드 (-CHOCH2), 이소시아네이트 (-N=C=O), 비닐 술폰 (-SO2CH=CH2), 말레이미드 (-N(COCH)2), 및/또는 피리딜 디술피드 (-S-S-(C5H4N))를 포함할 수 있다. 다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 숙신이미딜 기를 포함할 수 있다. 다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 말레이미딜 기를 포함할 수 있다. 일부의 경우, 다가-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 가교가능한 성분은 바람직하게는 PEG를 포함하는 합성 중합체이다. 중합체는 가교 및 조직에의 부착에 적합한 활성 측기를 포함하는 PEG의 유도체일 수 있다. 바람직하게는, 접착제는 숙신이미딜, 말레이미딜 및/또는 티올 기를 포함한다. 2종 중합체 구성에서, 1종의 중합체는 숙시닐 또는 말레이미딜 기를 가질 수 있고, 제2 중합체는 제1 중합체의 기에 부착할 수 있는 티올 또는 아미노 기를 가질 수 있다. 접착제의 이들 또는 추가의 기는 조직에의 부착을 용이하게 할 수 있다. 접착제 층은 1종 이상의 가교된 성분을 포함할 수 있다.
중합체성 물질, 예컨대 전에 언급된 바와 같은 변형된 PEG 물질은 0.5 내지 50 mg/생체물질 cm2, 바람직하게는 2 내지 20 mg/생체물질, 예를 들어 콜라겐 cm2의 범위로 존재한다.
전체로서의 스펀지는 생체내에서 생물학적 분해에 적합한 생체분해성이거나, 또는 생체내에서 흡수될 수 있는 생체흡수성이다. 충분한 흡수는 유의한 세포외 단편이 잔류하지 않음을 의미한다. 생체분해성 물질은 생체분해성 물질이 생물학적 시스템으로부터 제거되고/거나, 생물학적 시스템 내로 화학적으로 혼입될 수 있는 단위로 생물학적으로 분해될 수 있다는 점에서 비-생체분해성 물질과는 상이하다. 바람직한 실시양태에서, 특정 물질, 매트릭스 물질 또는 전체로서의 스펀지는 대상체, 특히 인간 대상체에 의해 6개월 미만, 3개월 미만, 1개월 미만, 2주 미만에 분해될 수 있다.
한 실시양태에서, 스펀지는 상기 스펀지의 적어도 하나의 표면 상에 연속적 또는 불연속적 층의 형태로, 적용되는 조직에 상기 스펀지의 부착을 증진시키는 물질을 갖는다.
본 발명의 디바이스는 바람직하게는 2.5 mm 미만, 보다 바람직한 것은 약 1 mm 내지 약 2.5 mm의 전체 두께를 갖는다.
본 발명의 디바이스는 바람직하게는 최소 침습 수술에, 예를 들어 복강경 적용에 사용된다.
디바이스는 건조될 수 있으며, 건조 후, 스펀지는 적어도 0.5 (w/w 백분율로서)의 수분 함량을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 스펀지는 동결-건조되거나 또는 공기-건조될 수 있다.
디바이스는 예를 들어 US 5,714,370 (본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 피브리노겐, 트롬빈 또는 트롬빈 전구체를 비롯한 혈액 응고의 활성화제 또는 전활성화제를 추가로 포함할 수 있다. 트롬빈 또는 트롬빈의 전구체는 각각 혈액과 접촉될 때 또는 환자에의 적용 후 트롬빈 활성을 가지며, 트롬빈 활성을 유도하는 단백질로서 이해된다. 그의 활성은 트롬빈 활성 (NIH-유닛) 또는 상응하는 NIH-유닛을 발생시키는 트롬빈 등가 활성으로서 표현된다. 스펀지에서의 활성은 100-10.000, 바람직하게는 500-5.000일 수 있다. 하기에서 트롬빈 활성은 트롬빈의 활성 또는 임의의 등가 활성 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 트롬빈 활성을 갖는 단백질은 알파-트롬빈, 메이조트롬빈, 트롬빈 유도체 또는 재조합 트롬빈으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 전구체는 가능하게는 프로트롬빈, 임의로 인지질과 함께의 인자 Xa, 인자 IXa, 활성화된 프로트롬빈 복합체, FEIBA, 내재적 또는 외재적 응고의 임의의 활성화제 또는 전활성화제, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 지혈 디바이스는 추가의 생리학적 물질과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 디바이스는 바람직하게는 항피브린용해제 중에서도 약리학적 활성 물질, 예컨대 플라스미노겐 활성화제-억제제 또는 플라스민 억제제 또는 피브린용해의 불활성화제를 추가로 포함한다. 바람직한 항피브린용해제는 아프로티닌 또는 아프로티닌 유도체, 알파2-마크로글로불린, 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C의 억제제 또는 불활성화제, 천연 기질과 경쟁적으로 작용하는 플라스민에 결합하는 기질 모방체, 및 피브린용해 활성을 억제하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 약리학적 활성 물질로서, 항생제, 예컨대 항박테리아제 또는 항진균제는 바람직하게는 디바이스에 균질하게 분포된 성분으로서 본 발명에 따른 디바이스와 함께 사용될 수 있다. 추가의 생체활성 물질 예컨대 성장 인자 및/또는 진통제는 또한 본 발명의 디바이스에 존재할 수 있다. 이러한 디바이스는 예를 들어 상처 치유에 유용할 수 있다. 디바이스의 흡수를 조절할, 즉, 가속화하거나 또는 억제할 수 있는 특이적 효소 또는 효소 억제제를 갖는 추가의 조합이 바람직하다. 그들 중에서, 콜라게나제, 그의 증진제 또는 억제제가 있다. 또한, 적합한 보존제는 디바이스와 함께 사용될 수 있거나 또는 디바이스에 함유될 수 있다.
실시양태는 유일한 활성 성분으로서 혈액 응고의 활성화제 또는 전활성화제를 함유하는 지혈 디바이스의 용도에 관한 것이지만, 혈액 응고의 속도, 지혈 및 밀봉의 품질, 예컨대 인장 강도, 내부 (접착) 강도 및 내구성에 영향을 미치는 추가의 물질이 포함될 수 있다.
내재적 또는 외재적 응고를 증진시키거나 또는 개선시키는 응혈원, 예컨대 혈액 응고의 인자 또는 보조인자, 인자 XIII, 조직 인자, 프로트롬빈 복합체, 활성화된 프로트롬빈 복합체, 또는 복합체의 부분, 프로트롬비나제 복합체, 인지질 및 칼슘 이온이 사용될 수 있다. 정확한 밀봉이 필요한 외과적 절차의 경우, 지혈 디바이스가 환자에게 적용된 후 및 응혈이 영향을 받기 전에 작용 기간을 연장시키는 것이 바람직할 수 있다. 응혈 반응의 연장은 본 발명에 따른 디바이스가 혈액 응고의 억제제를 적절한 양으로 포함하는 경우에 보장될 것이다. 임의로 헤파린과 함께 항트롬빈 III과 같은 억제제, 또는 임의의 다른 세린 프로테아제 억제제가 바람직하다.
또한, 물질의 국소적 불안정성 또는 응고항진성을 방지하기 위해 물질에 고르게 분포되는 이러한 첨가제, 특히 트롬빈 또는 트롬빈의 전구체를 갖는 것이 바람직하다. 심지어 특정 수분 함량으로도, 트롬빈 활성은 아마도 균질한 혼합물에서의 트롬빈 및 콜라겐의 긴밀한 접촉 때문에 놀랍게도 안정하다. 그럼에도 불구하고, 바람직하게는 폴리올, 폴리사카라이드, 폴리알킬렌 글리콜, 아미노산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 트롬빈 안정화제는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 트롬빈 활성을 안정화시킬 수 있는 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 모노- 또는 디사카라이드 예컨대 글루코스 또는 사카로스 또는 임의의 당 또는 술폰화된 아미노산의 예시적인 사용이 바람직하다. 대략 6.0의 pH가 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 액체를 흡수할 수 있는 생체적합성, 흡수성 히드로겔은 본 발명의 디바이스 내에 함유된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 디바이스를 포함하는 상처 커버리지를 제공한다. 디바이스 및 모든 추가의 층은 적합한 치수의 사용이 용이한 상처 커버리지에 제공될 수 있다. 디바이스 및/또는 커버리지는 징후에 따라 바람직하게는 적어도 3 mm 또는 적어도 5 mm 및/또는 20 mm 이하의 두께를 갖는 스펀지 패드 또는 시트일 수 있다. 상대적으로 두꺼운 가요성 스펀지가 상처에 적용될 때, 혈액 및 피브리노겐은 추가의 상처 분비물의 흡수를 위한 장벽으로서 작용할 수 있는 피브린이 형성되기 전에 스펀지 전반에 걸쳐 흡수될 수 있는 것이 중요하다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 단계를 포함하는, 지혈 다공성 디바이스를 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 생체물질의 매트릭스를 포함하는 디바이스를 제공하는 단계,
b) 비-반응성 용매와 조합으로 현탁액, 용액 또는 분말의 형태의 중합체성 물질을 제공하는 단계;
c) b)의 물질이 상기 디바이스의 적어도 하나의 표면 상에 존재하도록 a) 및 b)를 접촉시키는 단계,
d) 용매를 제거하여, 디바이스의 적어도 하나의 표면 상에 중합체성 물질을 남기는 단계; 및 임의로
e) 단계 d)에서 얻어진 디바이스를 건조시키는 단계.
건조는 동결 건조 또는 공기 건조를 포함할 수 있으며, 유체의 휘발성 성분을 제거하는 것을 포함한다.
용매 및 중합체성 물질 조합물은 롤링, 분무, 인쇄, 도장에 의해, 또는 필름 접착을 통해 생체물질과 접촉될 수 있다. 한 실시양태에서, 가스 보조 분무기 또는 가스리스 분무기 중 어느 하나가 사용된다.
중합체성 물질이 분말화된 형태로 적용되는 경우, 최종 결정화 단계가 사용될 수 있다. 중합체성 물질이 가용화된 형태로 적용되는 경우, 중합체성 물질은 생체물질 상에 직접적으로 분무될 수 있다.
중합체성 물질은 생체물질 매트릭스를 2-20 mg/cm2의 범위로 커버할 수 있다.
한 실시양태에서, 에어로졸화된 반응성 PEG는 PEG의 반응성을 보유하도록 하는 방식으로 콜라겐 또는 또 다른 생체물질 상에 분무된다. 분무는 짧은 기간에 걸쳐 일어나는 것이 바람직하다.
용매는 비-반응성 용매일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 생체적합성 용매일 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 유기 비양성자성 용매 예컨대 아세톤, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디메틸 술폭시드 등이다. 용매는 또한 알콜 예컨대 에탄올, 메탄올, 또는 이소프로판올일 수 있다. 양성자성 용매가 사용되는 경우, 한 실시양태에서, 양성자성 용매는 산성화된다. 용매의 조합물이 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드일 수 있다.
한 실시양태에서, 용매는 고 유동 가스, 광, 열, 또는 진공을 사용함으로써 제거가능하다. 한 실시양태에서, 용매는 진공 챔버에서 제거가능하다.
한 실시양태에서, 용매는 플래시 오프되어, 중합체성 물질을 남길 수 있다.
지혈 디바이스를 제조하는 방법의 특정 단계는 불활성 분위기에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 디바이스는 불활성 분위기에서 멸균되고, 가공된다. 한 실시양태에서, 디바이스는 불활성 분위기에서의 패키지이다. 또 다른 실시양태에서, 전체 제조 공정은 불활성 분위기에서 일어난다.
본 발명은 평활 도포에서 생체물질 매트릭스 상으로의 중합체성 물질의 균일하거나 또는 패턴화된 입자 용해를 허용한다. 중합체성 물질을 도포하는 방법은 상처 표면에의 지혈 디바이스의 부착을 증진시키는 적절한 두께의 코팅을 초래한다. 이는 또한 지혈 디바이스에 대한 표준 제조 방법에 비해 폐기물을 감소시킨다. 또한, 본 발명은, 열 가공에 대한 필요가 없고 제조 동안 디바이스에 열 스트레스요인의 위험성을 제거하므로, 표준 방법보다 더 안전하다.
본 방법은 생체물질 내로의 중합체성 물질 (예를 들어, 콜라겐 내로의 PEG)의 효과적인 침투를 허용하여 조직에의 생체물질의 부착을 개선시킨다. 균일한 코팅은 다른 방법을 통해서보다 더 효과적으로 달성될 수 있다. 본 방법은 또한 불순물을 최소화하면서 표준 제조 방법에 비해 생체물질 매트릭스 내로의 중합체성 물질의 증진된 침윤을 허용한다. 생성된 디바이스는 열 스트레스로부터 초래되는 분해물을 실질적으로 함유하지 않는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 지혈 디바이스를 제공한다. 지혈 디바이스에 대해 상기 언급된 모든 실시양태는 또한 이 수득가능한 디바이스에 대해서도 읽혀질 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 생체물질의 매트릭스 및 중합체성 물질을 포함하는 지혈 디바이스를 투여하는 것을 포함하는, 손상을 치료하는 방법을 제공한다. 손상은 상처, 출혈, 손상된 조직 및/또는 출혈 조직을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 제한되지 않으면서 그에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1: 2종 반응성 PEG의 산성 용액으로 처리된 콜라겐 스펀지
10 mg/cm3, 35 mg/cm3, 70 mg/cm3 및 100 mg/cm3의 PEG-농도 (COH102 및 COH206 1:1)를 갖는 COH102 및 COH206의 수성, 산성 용액 (pH 3.0, HCl)을 적합한 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 조합으로 제조한다. 용매를 갖는 용액을 시판되는 소 콜라겐 스펀지 (마트리스팁트®), 9x7 cm 상에 분무한다.
용매를 플래시 오프하여, 콜라겐 상에 조직화된 패턴으로 반응성 PEG의 코팅을 남긴다.
동결건조 후, 건조된 스펀지를 수증기 불침투성 파우치에서 건조제와 함께 패킹할 수 있으며, 예를 들어 25 kGray로 추가로 감마-멸균할 수 있다.
전체 공정은 불활성 환경에서 일어난다.
실시예 2: 2종 반응성 PEG의 EtOH-용액으로 처리된 콜라겐 스펀지
COH102 및 COH206을 완전히 건조된 EtOH에 용해시킨다. 10 mg/cm3, 35 mg/cm3, 70 mg/cm3 및 100 mg/cm3의 PEG-농도 (COH102 및 COH206 1:1)를 적합한 용매와 조합으로 제조한다. 용매를 갖는 용액을 시판되는 소 콜라겐 스펀지 (마트리스팁트®), 9x7 cm 상에 분무한다.
콜라겐 물질을 진공 챔버에 위치시켜, 용매를 제거한다.
건조된 스펀지를 수증기 불침투성 파우치에서 건조제와 함께 패킹할 수 있으며, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 3: 콜라겐-/반응성 PEG 구축물의 제조
다양한 농도 (2.15 mg/cm3, 4.3 mg/cm3 및 7.2 mg/cm3)의 소 진피 콜라겐 및 7.2 mg/cm3, 14.3 mg/cm3, 28.6 mg/cm3 및 57.3mg/cm3의 PEG (COH102 및 COH206 1:1)-농도를 함유하는 22 ml의 수성, 산성 용액 (pH 3.0, HCl)을 적합한 용매와 조합으로 제조한다.
용매를 플래시 오프하여, 콜라겐 상에 조직화된 패턴으로 반응성 PEG의 코팅을 남긴다.
동결건조 후, 건조된 스펀지를 수증기 불침투성 파우치에서 건조제와 함께 패킹할 수 있으며, 예를 들어 25 kGray로 추가로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 4: 2층 콜라겐-/반응성 PEG 구축물의 제조
실시예 3에 기재된 바와 같은 11 ml 및 22 ml의 산성 콜라겐-/PEG-용액 (pH 3.0, HCl)을 PET-트레이 내로 충전하고, 즉시 -20℃에서 동결시킨다. 얼음 상의 상부 상에, 11 ml 또는 22 ml의 1% 소 진피 콜라겐 용액, pH 3.0 (HCl)을 도포하고, 얻어진 구축물을 동결-건조시킨다.
건조된 스펀지를 수증기 불침투성 파우치에서 건조제와 함께 패킹할 수 있으며, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 5: 반응성 PEG로의 콜라겐 스펀지의 균질한 코팅
COH102 및 COH206의 1:1 분말 혼합물을 시판되는 콜라겐 스펀지의 한 표면 상으로 또는 실시예 1, 2, 3 및 4에 기재된 바와 같은 방법 중 하나 후에 제조된 스펀지 상에 균질하게 분포시킨다. 2 mg/cm2, 7 mg/cm2, 10 mg/cm2, 14 mg/cm2 및 20 mg/cm2의 PEG-양을 코팅에 사용한다. PEG-분말 혼합물을 용매와 조합하고, 콜라겐 상으로 분무하거나, 도장하거나, 또는 인쇄한다. 용매를 플래시 오프하여, PEG로 균일하게 코팅된 콜라겐을 남긴다. 그 후, 스펀지를 동결건조시킨다.
건조된 스펀지를 수증기 불침투성 파우치에서 건조제와 함께 패킹할 수 있으며, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 6: 반응성 PEG로의 콜라겐 스펀지의 불연속적 코팅
PEG 및 용매 용액을 콜라겐 상에 분무, 인쇄 또는 도장하기 전에, 패드의 표면이 부분적으로 차폐되고, PEG 분말에 의해 부분적으로 커버되지 않도록, 그리드를 콜라겐 스펀지의 표면 상에 위치시키는 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 패드를 제조한다. 5 mm 및 10 mm의 메쉬 크기를 갖는 그리드 매트릭스를 사용하고, 분포 후에 제거한다. 용매의 제거, 분말의 고정, 패키징 및 멸균은 실시예 5에 기재된 바와 같은 것들이다.
이들 원형은 콜라겐의 응혈원 활성으로 인해 응고가 일어나는 콜라겐 패드 내로의 혈액의 보다 양호한 침투를 허용한다. 반응성 PEG는 상처 표면에의 패드의 접착을 보장한다.
실시예 7: 가교된 PEG로의 콜라겐의 구축물의 제조
a) 소 콜라겐 스펀지 상으로, 용매와 조합으로 반응성 PEG COH102 및 COH206 (1:1)을 이중 주사기 및 가스 구동 분무 헤드로 구성된 시판되는 분무 도포기 (듀플로스프레이(Duplospray), 백스터(Baxter))로 분무한다. 한 주사기는 용매와 조합으로 pH 3.0의 COH102 및 COH206을 함유하고, 제2 주사기는 완충제, pH 9.4를 함유한다. 2종 PEG-성분의 중합은 침착 직후 콜라겐의 표면 상에 일어난다. 그 후, 용매를 제거한다. 스펀지를 진공 챔버에서 건조시킬 수 있다.
b) 콜라겐 스펀지를 실시예 1에 기재된 바와 같은 산성 PEG-용액으로 처리한다. 2종 PEG-성분 및 콜라겐 매트릭스 사이의 가교를 시작하기 위해, 습윤된 스펀지를 염기성 완충제 시스템으로 처리하고, 그 후 동결건조시킬 수 있다.
실시예 8: 반응성 PEG로의 키토산-/젤라틴 스펀지의 연속적 코팅
COH102 및 COH206의 1:1 분말 혼합물 및 용매를 시판되는 키토산-/젤라틴 (키토스킨(Chitoskin)®, 비즈 메디칼(Beese Medical)) 스펀지의 한 표면 상으로 균질하게 분포시킨다. 14 mg/cm2의 PEG-양을 코팅에 사용한다. PEG-분말 혼합물을 스펀지의 표면 상에 고정시키고, 용매를 제거한다. 그 후, 스펀지를 동결건조시킨다.
건조된 스펀지를 수증기 불침투성 파우치에서 건조제와 함께 패킹할 수 있으며, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 9: 반응성 PEG로의 산화된 셀룰로스 직물의 코팅
용매와 조합으로 COH102 및 COH206의 1:1 분말 혼합물을 시판되는 산화된 셀룰로스 직물 (트라움스템(Traumstem)®, 바이오스터(Bioster))의 한 표면 상으로 분무, 인쇄 또는 도장을 통해 분포시킨다. 14 mg/cm2의 PEG-양을 코팅에 사용한다. 그 후, 용매를 플래시 오프하고, 스펀지를 동결건조시킨다.
건조된 스펀지를 수증기 불침투성 파우치에서 건조제와 함께 패킹할 수 있으며, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 10: 전임상적 적용
실시예에 따라 제조된 바와 같은 스펀지를 간 찰과상 모델에서 헤파린화된 돼지 (1.5배 ACT)에서 시험한다. 회전 분쇄기로 1.8 em의 직경을 갖는 원형 출혈 상처를 간엽의 표면 상에 생성한다. 3x3 cm 스펀지를 적용하고, 염수 완충제로 적신 거즈의 조각으로 2분 동안 상처에 대해 적당하게 가압한다. 거즈의 제거 후, 양호한 지혈 성능이 달성된다.
실시예 11: 횡절단 및 순도
실시예에 따라 제조된 바와 같은 스펀지를 횡절단한다. 횡단면은 중합체성 물질을 고정하는 다른 방법에 비해 (예를 들어 열 가공에 비해) 생체물질 내로의 중합체성 물질의 더 깊은 침투 깊이를 입증한다. 실시예에 따라 제조된 바와 같은 스펀지가 불순물을 거의 갖지 않음을 입증하는 미립자 물질 및 중금속 시험을 실행한다.
Claims (20)
- 생체물질의 매트릭스 및 중합체성 물질을 포함하는 지혈 스펀지로서, 여기서 중합체성 물질은 생체물질의 적어도 하나의 표면을 균일하게 코팅하고, 여기서 디바이스는 열 스트레스에 의해 유발되는 분해물을 실질적으로 함유하지 않는 것인 지혈 스펀지.
- 제1항에 있어서, 생체물질이 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 산화된 셀룰로스, 폴리사카라이드, 키토산, 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 스펀지.
- 제2항에 있어서, 생체물질이 콜라겐인 스펀지.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체성 물질이 반응성 폴리에틸렌 글리콜인 스펀지.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체성 물질이 단일 친수성 중합체성 가교제인 스펀지.
- 하기 단계를 포함하는, 지혈 디바이스를 제조하는 방법:
생체물질의 매트릭스의 다공성 스펀지를 제공하는 단계;
현탁액, 용액, 또는 분말의 형태의 중합체성 물질을 제공하는 단계;
중합체성 물질을 용매와 조합하는 단계;
중합체성 물질 및 용매의 조합물을 생체물질 매트릭스의 적어도 하나의 표면과 접촉시키는 단계;
용매를 제거하는 단계; 및
중합체성 물질의 코팅을 생체물질 매트릭스 상에 보유시키는 단계. - 제6항에 있어서, 중합체성 물질이 반응성 폴리에틸렌 글리콜인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 용매가 유기 비양성자성 용매인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 용매가 산성화된 양성자성 용매인 방법.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체성 물질 및 용매의 조합물이 인쇄, 분무, 도장, 필름 접착, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 생체물질 매트릭스와 접촉되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 중합체성 물질 및 용매의 조합물이 가스-보조 분무기로 생체물질 매트릭스 상에 분무되는 것인 방법.
- 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 생체물질 매트릭스 상에 보유된 중합체성 물질의 코팅이 2-20 mg/cm2의 두께를 갖는 것인 방법.
- 생체물질 매트릭스 및 중합체성 물질을 포함하며, 여기서 중합체성 물질은 하기 단계를 통해 생체물질 매트릭스와 안정하게 회합되는 것인 지혈 디바이스:
중합체성 물질을 용매와 조합하는 단계;
중합체성 물질 및 용매를 생체물질 매트릭스에 도포하는 단계; 및
후속적으로 용매를 제거하는 단계. - 제13항에 있어서, 중합체성 물질이 반응성 폴리에틸렌 글리콜인 디바이스.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 용매가 유기 비양성자성 용매인 디바이스.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 용매가 산성화된 양성자성 용매인 디바이스.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체성 물질 및 용매가 인쇄, 분무, 도장, 필름 접착, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 도포되는 것인 디바이스.
- 제17항에 있어서, 중합체성 물질 및 용매가 가스-보조 분무기로 생체물질 매트릭스 상에 분무되는 것인 디바이스.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체성 물질이 2-20 mg/cm2의 두께를 갖는 것인 디바이스.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 디바이스가 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 것인 디바이스.
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