KR20190122680A - 플루테메타몰의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰의 수율 등의 생산성을 향상시키는 방법을 제공한다.
(a) 미리 결정된 화학식으로 나타내어지는 표지 전구체를 용매의 존재 하에 방사성 플루오라이드 이온과 반응시켜 미리 결정된 화학식으로 나타내어지는 방사성 플루오린 표지 중간체를 수득하는 단계, 및
(b) 방사성 플루오린 표지 중간체로부터 보호기를 제거하여 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 수득하는 단계
를 포함하며, 여기서 상기 단계 (a)는 140℃ 이상의 반응 용액의 내부 온도에서 수행하는, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 제조하는 방법을 제공한다.
(a) 미리 결정된 화학식으로 나타내어지는 표지 전구체를 용매의 존재 하에 방사성 플루오라이드 이온과 반응시켜 미리 결정된 화학식으로 나타내어지는 방사성 플루오린 표지 중간체를 수득하는 단계, 및
(b) 방사성 플루오린 표지 중간체로부터 보호기를 제거하여 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 수득하는 단계
를 포함하며, 여기서 상기 단계 (a)는 140℃ 이상의 반응 용액의 내부 온도에서 수행하는, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 제조하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 플루테메타몰의 제조 방법에 관한 것이다.
플루테메타몰 [18F] 주사액은 뇌내 베타-아밀로이드 플라크를 양전자 방출 단층촬영에 의해 가시화하는데 사용되는 시약이며, 알츠하이머형 치매의 진단에 유용하다.
[18F]플루테메타몰의 제조 방법으로서, 전구체 AH111907 (6-에톡시메톡시-2-(4'-(N-포르밀-N-메틸)아미노-3'-니트로)페닐벤조티아졸)은 방사성의약품 합성 설비 "패스트랩(FASTlab)™"을 사용하여 방사성 플루오라이드와 반응시킴으로써 AH111907의 니트로기를 18F로 치환하는 방사성플루오린화 반응을 실시하고, 이후 강염기를 사용하여 잔사 AH111907을 저지용성 화합물로 전환하고, AH111907의 18F-치환된 생성물 (6-에톡시메톡시-2-(4'-(N-포르밀-N-메틸)아미노-3'-[18F]플루오로)페닐벤조티아졸)의 히드록실 및 아미노 기에 대한 보호기를 제거한 다음, 고상 추출 (SPE) 카트리지를 사용하여 정제하는 방법이 공지되어 있다 (WO2011/044406).
한편, WO2007/020400은 아닐리드 유도체의 방사성플루오린화 반응은 극단적이지 않은 온도 (예를 들어, 15-180℃), 바람직하게는 80-150℃ (예를 들어, 120℃ 부근)의 승온에서 수행될 수 있고, 적합하게는 무수의 유기 용매 중에서 수행되거나, 또는 일부 경우에 낮은 수준의 물을 함유하는 유기 용매 중에서 수행될 수 있는 것을 개시한다.
그러나, 특허문헌 1 및 2에 개시된 방법은 [18F]플루테메타몰의 수율이 낮고, 따라서 광범위한 전달을 제공하는 대량 생산을 달성할 수 없다. 따라서, 보다 많은 [18F]플루테메타몰 제제를 공급하기 위해 수율 등의 생산성을 추가로 개선하는 것이 요구된다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 품질을 저하시키지 않고, [18F]플루테메타몰의 수율 등의 생산성을 향상시키는 것을 목표로 한다.
본 발명의 일 측면에 따르면,
(a) 하기 화학식 (1)로 나타내어지는 표지 전구체를 용매의 존재 하에 방사성 플루오라이드 이온과 반응시켜 하기 화학식 (2)로 나타내어지는 방사성 플루오린 표지 중간체를 수득하는 단계, 및
(b) 방사성 플루오린 표지 중간체로부터 보호기를 제거하여 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 수득하는 단계
를 포함하며, 상기 단계 (a)는 반응 용액의 내부 온도 140℃ 이상에서 수행되는 것인, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰의 제조 방법이 제공된다.
여기서, 상기 화학식 (1) 중, R1은 히드록시에 대한 보호기이고, C(O)R2는 아미노기에 대한 보호기이다.
여기서, 상기 화학식 (2) 중, R1 및 R2는 상기 화학식 (1)에 정의된 바와 같고, X는 방사성 플루오린이다.
본 발명은 용매 중에서 반응 용액의 내부 온도를 140℃ 이상에서 유지하면서 방사성플루오린화 반응을 수행하고, 따라서 품질을 저하시키지 않고 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰의 수율을 높이고, 제조 시간을 단축할 수 있어, 그에 의해 생산성을 향상시킬 수 있다.
도 1: 그래프는 본 출원의 실시예에서 이루어진 방사성플루오린화 반응의 온도 조건의 연구 결과를 나타내며, 여기서 ◆는 설정 온도 150℃ (내부 온도 130℃)의 결과를 나타내고, ■는 설정 온도 170℃ (내부 온도 146℃)의 결과를 나타내고, △는 설정 온도 190℃ (내부 온도 162℃)의 결과를 나타낸다.
정의
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 화학식 -CnH2n+1 (식 중, n≥1)로 나타내어지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실을 지칭한다.
또한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소가 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 등의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭한다.
또한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알콕시"는 화학식 -OCnH2n+1 (식 중, n≥1)로 나타내어지는 직쇄 또는 분지쇄의 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥실옥시를 의미한다.
또한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 축합-시클릭 방향족 탄화수소 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
또한, 본 명세서에서의 용어 "방사성 플루오린"은 플루오린의 각종 방사성동위체를 포함하고, 바람직하게는 [18F]플루오린을 지칭한다.
(a) 방사성플루오린화 단계
본 발명의 방사성플루오린화 단계 (a)에서는, 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 표지 전구체를 용매의 존재 하에 방사성 플루오라이드 이온과 반응시켜 방사성플루오린화 반응을 수행함으로써, 상기 화학식 (2)로 나타내어지는 방사성 플루오린 표지 중간체를 수득한다.
히드록시에 대한 보호기를 나타내는 R1로서는, 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (the fifth edition, published by John Wiley & Sons Inc. on October 27, 2014)]에 기재된 것을 사용할 수 있지만, -OR1로 나타내어지는 기가 탄소 원자 1-6개를 갖는 알콕시메톡시 기인 것이 바람직하고, 그의 구체적인 예로서는 에톡시메톡시 기 및 메톡시메톡시 기를 들 수 있다. 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis]의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
R2는 수소, 탄소 원자 1-10개를 갖는 알킬, 탄소 원자 1-10개를 갖는 할로알킬, 탄소 원자 6-14개를 갖는 아릴, 탄소 원자 6-14개를 갖는 아릴알킬 및 -(CH2CH2O)p-CH3 (여기서 p는 1-10의 정수임)으로 나타내어지는 기로부터 선택된다. R2는 바람직하게는 수소 또는 탄소 원자 1-10개를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸, 보다 더 바람직하게는 수소이다.
상기 표지 전구체는 예를 들어 WO2007/020400에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 상기 표지 전구체의 바람직한 예로는, 6-에톡시메톡시-2-(4'-(N-포르밀-N-메틸)아미노-3'-니트로)페닐벤조티아졸 (AH111907)이며, 그의 합성 방법의 예는 WO2007/020400의 실시예 1에 기재되어 있다. WO2007/020400의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
방사성 플루오라이드 이온은, 예를 들어 [18O]물로부터 18O(p,n)18F 핵 반응을 통해 수득된 [18F]플루오라이드 이온을 함유하는 수용액에 양이온성 반대 이온을 첨가하고, 이어서 이로부터 물을 제거함으로써 수득할 수 있다. 양이온성 반대 이온은 [18F]플루오라이드 이온의 용해성을 유지할 수 있도록, 무수 반응 용매 중에 충분한 용해성을 갖는 것이 바람직하다. 그의 예로서, 상 이동 촉매 (예를 들어, 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (상품명: 크립토픽스(CRYPTOFIX) 2.2.2))와 착체를 형성하는 알칼리 금속 이온 (나트륨 이온, 칼륨 이온, 세슘 이온 및 루비듐 이온), 및 테트라알킬암모늄을 들 수 있지만, 테트라부틸암모늄이 바람직하다. [18F]테트라부틸암모늄 플루오라이드는, 예를 들어 18O(p,n)18F 핵 반응을 통해 수득된 [18F]플루오라이드 이온-함유 [18O]물을 음이온 교환 수지에 통액시켜 [18F]플루오라이드 이온을 음이온 교환 수지에 흡착시키고, 탄산수소 테트라부틸암모늄 수용액을 사용하여 이를 용출한 다음, 아세토니트릴 중에 공비 증류함으로써 제조할 수 있다.
상기 방사성플루오린화 단계 (a)에서 사용하는 용매는, 방사성플루오린화 반응을 수행할 수 있는 한 특별히 한정되지 않지만, 유기 용매 및 물 중 적어도 1종을 포함하는 것이 바람직하고, 2000 ppm 이하의 물을 함유하는 유기 용매가 보다 바람직하고, 10-1000 ppm의 물을 함유하는 유기 용매가 특히 바람직하다. 유기 용매는 수용성 유기 용매 또는 극성 유기 용매가 바람직하고, 그의 구체적인 예로는, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란, N-메틸피롤리돈, 또는 이미다졸륨 유도체 예컨대 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 피리디늄 유도체 예컨대 1-부틸-4-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 포스포늄 화합물 또는 테트라알킬암모늄 화합물을 비롯한 이온성 액체를 들 수 있다. 이들 중, 디메틸술폭시드가 바람직하다.
상기 방사성플루오린화 단계 (a)에서 반응 온도는 방사성플루오린화 반응에 적용된 반응 용액의 내부 온도인 140℃ 이상이고, 바람직하게는 145-170℃, 보다 바람직하게는 150-165℃이다. 반응 온도를 140℃ 이상으로 설정함으로써, 단시간 동안 높은 수율을 달성할 수 있다. 상기 방사성플루오린화 단계 (a)에서의 반응 시간은 3-10분이 바람직하고, 4-6분이 보다 바람직하다. 반응 용기로서는, 유리 용기 또는 용매에 대해 내성인 플라스틱 용기를 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 가열기로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 블록 히터 또는 에어 히터이다.
(b) 탈보호 단계
본 발명의 탈보호 단계 (b)에서는, 상기 단계 (a)에서 수득된 방사성 플루오린 표지 중간체로부터 보호기를 제거하여, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 수득한다. 구체적으로는, 화학식 (2)로 나타내어지는 방사성 플루오린 표지 중간체로부터 R1로 나타내어지는 히드록시 보호기 및 R2로 나타내어지는 아미노 보호기를 각각 제거하여 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 수득한다. 탈보호 단계 (b)에 적용되는 방사성 플루오린 표지 중간체는 상기 단계 (a)에서 수득된 바와 같은 미정제의 방사성 플루오린 표지 중간체, 또는 상기 단계 (a)에서 수득된 반응 혼합물을 정제 단계에 적용함으로써 정제된 방사성 플루오린 표지 중간체일 수 있다. 정제 단계로서는, 통상의 정제 방법을 사용하는 단계 뿐만 아니라 하기 언급된 전구체 분해 단계 (a1) 및 하기 언급된 제1 정제 단계 (a2) 등의 다른 단계를 사용할 수 있다.
상기 탈보호 단계 (b)는 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (the fifth edition, published by John Wiley & Sons Inc. on October 27, 2014)]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있지만, 보호기로서의 아세탈을 탈보호하는 경우, 유기산 또는 무기산을 사용하여 산 가수분해를 수행하는 것이 바람직하다. 산으로서는, 황산, 염산, 인산 및 브로민화수소산 등의 무기산을 사용하는 것이 바람직하고, 염산이 보다 바람직하다.
본 발명의 탈보호 단계 (b)는 물, 탄소 원자 1-4개를 갖는 알킬 알콜 또는 아세토니트릴 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합 액체의 존재 하에 수행할 수 있지만, 유리하게는 상기 단계 (a) 후 하기 언급된 전구체 분해 단계 (a1)을 수행한 후, 하기 언급된 제1 정제 단계 (a2)의 용출 단계에서 수득된 에탄올 용출액에 산을 첨가함으로써 수행한다.
본 발명의 탈보호 단계 (b)는 바람직하게는 100℃ 이상, 보다 바람직하게는 120-140℃에서 수행하며, 이는 탈보호 반응에 적용된 반응 용액의 내부 온도이다.
탈보호 단계 (b) 전의 단계 (a1) 및 (a2)
상기 언급된 바와 같이, 상기 단계 (a)에서 수득된 반응 혼합물로부터 정제된 방사성 플루오린 표지 중간체를 본 발명의 탈보호 단계 (b)에 적용할 수 있다. 정제 방법으로서는, 하기 언급된 전구체 분해 단계 (a1) 및 하기 언급된 제1 정제 단계 (a2)를 사용하는 것이 바람직하다. 탈보호 단계 (b) 전에 하기 언급된 전구체 분해 단계 (a1) 및 하기 언급된 제1 정제 단계 (a2)를 수행함으로써, 탈보호 단계 (b) 전에 표지 전구체로부터 생성된 고극성 화합물을 제거할 수 있다. 결과로서, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰의 중간체 화합물인 방사성 플루오린 표지 중간체의 손실을 방지하면서, 방사성 플루오린 표지 중간체를 정제할 수 있다. 따라서, 종래보다 더 높은 수율을 갖고 종래의 것과 필적할 만한 품질을 갖는 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 수득할 수 있고, 이에 의해 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰의 생산성을 향상시키는 것이 가능하다.
전구체 분해 단계 (a1)
전구체 분해 단계 (a1)에서는, 표지 전구체 및 방사성 플루오린 표지 중간체를 함유하는 상기 단계 (a)로부터 생성된 반응 혼합물에 강염기를 작용시킨다. 결과로서, 상기 단계 (a)로부터 생성된 반응 혼합물 중에 함유되는 잔사인 표지 전구체는 고극성 화합물로 전환된다. 이들 고극성 화합물로서는, WO2011/044406의 도 1에 도시된 것을 들 수 있다. 한편, 전구체 분해 단계 (a1)에서는, 방사성 플루오린 표지 중간체는 강염기와 반응하지는 않지만 변화 없이 잔존한다.
강염기로서는, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물 등을 포함하고, 바람직하게는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 소듐 메틸메르캅탄, 보다 바람직하게는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드, 보다 더 바람직하게는 소듐 메톡시드이다.
전구체 분해 단계 (a1)은 용매의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 알킬 알콜을 들 수 있지만, 메탄올이 바람직하다.
전구체 분해 단계 (a1)은 예를 들어 15-180℃, 바람직하게는 80-150℃, 보다 바람직하게는 100-140℃, 보다 더 바람직하게는 120-130℃의 온도 범위 내에서 수행할 수 있으며, 이는 전구체 분해 반응에 적용된 반응 용액 내부 온도이다.
제1 정제 단계 (a2)
제1 정제 단계 (a2)에서는, 전구체 분해 단계 (a1) 후, 역상 고상 추출 (SPE) 카트리지를 사용하여 방사성 플루오린 표지 중간체를 정제한다. 결과로서, 방사성 플루오린 표지 중간체는 전구체 분해 단계 (a1)로부터 생성된 고극성 화합물로부터 분리된다.
역상 SPE 카트리지로서는, 바람직하게는 탄소 원자 8개 이상, 보다 바람직하게는 탄소 원자 18개 이상을 함유하는 알킬로 수식된 실릴 기를 갖는 충전재로 패킹된 것을 사용할 수 있지만, 실릴 기가 탄소 원자 30개를 함유하는 알킬로 수식된 트리아콘틸-실릴화 실리카 겔로 패킹된 역상 SPE 카트리지를 사용하는 것이 보다 더 바람직하다. 이러한 역상 SPE 카트리지는 예를 들어 마슈레이-나겔 (Macherey-Nagel)에서 상업적으로 입수가능하다. 역상 SPE 카트리지는 사용 전에 아세토니트릴 및 물로 컨디셔닝하는 것이 바람직하다.
역상 SPE 카트리지를 사용한 방사성 플루오린 표지 중간체의 정제는, 통상의 고상 추출법의 기술을 사용하여 수행하는 한 특별히 한정되지 않는다. 그의 예는 이하에 설명한다.
먼저, 전구체 분해 단계 (a1)을 거친 방사성 플루오린 표지 중간체를 역상 SPE 카트리지에 유지시킨다 (유지 단계 (a2-1)). 바람직하게는, 전구체 분해 단계 (a1) 후에, 방사성 플루오린 표지 중간체 및 상기 기재한 고극성 화합물을 함유하는 생성된 반응 용액은 물을 여기에 첨가하여 희석하고, 이어서 생성물을 역상 SPE 카트리지에 로딩한다.
이어서, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 탄소 원자 1-3개를 함유하는 알킬 알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매와 물의 혼합 액체로 역상 SPE 카트리지를 세정한다 (세정 단계 (a2-2)). 세정에 사용하는 용매는 바람직하게는 물과 아세토니트릴의 혼합 액체이다. 그의 혼합 비로서, 예를 들어 아세토니트릴의 함량은 혼합 액체 전체에 대해 35-45 vol.%, 바람직하게는 39.5-40.5 vol.%이다. 역상 SPE 카트리지의 온도는 19-34℃의 범위가 바람직하고, 20-30℃의 범위가 보다 바람직하다. 이 세정 단계는 복수회 반복할 수 있다. 결과로서, 방사성 플루오린 표지 중간체를 역상 SPE 카트리지에 유지하면서, 상기 기재된 고극성 화합물을 역상 SPE 카트리지로부터 용출시킬 수 있다.
이후, 탄소 원자 1-3개를 함유하는 알킬 알콜의 사용에 의해 역상 SPE 카트리지로부터 방사성 플루오린 표지 중간체를 용출시킨다 (용출 단계 (a2-3)). 탄소 원자 1-3개를 함유하는 알킬 알콜은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올을 들 수 있지만, 안전성의 관점에서 에탄올이 바람직하다. 이 경우에, 역상 SPE 카트리지에 그의 주입구로부터 질소 기체를 유입시키거나, 또는 그의 배출구로부터 흡인을 적용시킬 수 있다. 수득된 용출액은 그대로 또는 용매를 가열 또는 감압 하에 제거하여 농축한 후, 다음 탈보호 단계 (b)에 사용할 수 있다.
탈보호 단계 (b)의 후속 단계 (b1) 및 (b2)
본 발명의 탈보호 단계 (b)에서 수득된 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰은, 제제화로 가공하기 전에, 추가의 정제 단계에 적용할 수 있다. 추가의 정제 단계는, 예를 들어 하기 언급된 제2 정제 단계 (b1) 및 하기 언급된 제3 정제 단계 (b2)에 의해 수행할 수 있다.
제2 정제 단계 (b1)
제2 정제 단계 (b1)은 예를 들어 역상 SPE 카트리지를 사용하여 수행할 수 있다.
제2 정제 단계 (b1)에서 사용하는 역상 SPE 카트리지로서는, 제1 정제 단계 (a2)에서 사용할 수 있는 것 중 임의의 유형을 사용할 수 있고, 바람직하게는 실릴 기가 탄소 원자 30개를 갖는 알킬로 수식된 트리아콘틸-실릴화 실리카 겔이 패킹된 역상 SPE 카트리지를 사용한다.
역상 SPE 카트리지를 사용하는 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰의 정제는, 통상의 고상 추출법의 기술을 사용하여 수행하는 한 특별히 한정되는 것은 아니다. 그의 예는 이하에 설명한다.
먼저, 탈보호 단계 (b)을 거친 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 역상 SPE 카트리지에 유지시킨다 (유지 단계 (b1-1)). 바람직하게는, 탈보호 단계 (b) 후, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰의 조 생성물을, 이전 단계로부터 유래한 유기 용매 (예를 들어, 제1 정제 단계 (a2)로부터 가져온 에탄올 등)의 함량이 50 vol.% 이하가 되도록 여기에 물을 첨가하여 희석하고, 이어서 생성물을 역상 SPE 카트리지에 로딩한다.
이어서, 역상 SPE 카트리지를 물, 또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 탄소 원자 1-3개의 알킬 알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 유기 용매와 물의 혼합 액체로 세정한다 (세정 단계 (b1-2)). 세정에 사용하는 용매는, 바람직하게는 아세토니트릴과 물과의 혼합 액체이다. 그의 혼합 비로서는, 예를 들어 아세토니트릴의 함량이 혼합 액체 전체에 대해 35-45 vol.%, 바람직하게는 39.5-40.5 vol.%인 것으로 언급될 수 있다. 역상 SPE 카트리지의 온도는, 19-34℃의 범위가 바람직하고, 20-30℃의 범위가 보다 바람직하다. 세정 단계는 복수회 반복할 수 있지만, 이 경우에 물을 사용하여 역상 SPE 카트리지를 세정하는 것이 바람직하다. 결과로서, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 역상 SPE 카트리지에 유지시키면서, 불필요한 용매 또는 탈보호 시약을 제거할 수 있다.
그 후, 역상 SPE 카트리지로부터 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 에탄올의 사용에 의해 용출한다 (용출 단계 (b1-3)). 그 후, 추가로 물을 통액하고, 용출액을 합할 수 있다. 또한, 역상 SPE 카트리지에 그의 주입구로부터 질소 기체가 유입시키거나, 그의 배출구에 흡인을 적용할 수 있다.
제3 정제 단계 (b2)
제3 정제 단계 (b2)에서, 제2 정제 단계 (b1) 후, 친수성 상호작용형 (HILIC) 고상 추출 카트리지를 사용하여 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 정제한다.
HILIC 고상 추출 카트리지로서는, 예를 들어 실리카 겔, 또는 아미노, 아미드, 시아노, 디올, 폴리숙신이미드 유도체, 쯔비터이온 및 시클로덱스트린과 같은 고극성 관능기가 도입된 실리카 겔이 패킹된 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 실리카 겔-기재 아미노 고체 지지체를 갖는 것을 사용하고, 보다 바람직하게는 아미노프로필-개질 실리카 겔을 패킹한 것을 사용한다. 결과로서, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 통액시키면서, 불순물을 HILIC 고상 추출 카트리지에 포착시킬 수 있다. 이러한 HILIC 고상 추출 카트리지는, 예를 들어 워터스(Waters) 및 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)로부터 상업적으로 입수가능하다. HILIC 고상 추출 카트리지는 사용 전에 아세토니트릴 또는 에탄올에서 통액한 후, 질소를 그 안에 유입시켜서 건조시킴으로써, 컨디셔닝하는 것이 바람직하다.
이어서, 제2 정제 단계 (b1)에서 수득된 용출액을 그대로 HILIC 고상 추출 카트리지에 통액시킨다. 그 후, 물을 통액하고 용출액을 합할 수 있다. 또한, HILIC 고상 추출 카트리지에 그의 주입구로부터 질소 기체가 유입시키거나, 그의 배출구로부터 흡인을 적용할 수 있다.
수득된 용출액에, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 생체 내에 투여하는데 적합한 투여 형태, 바람직하게는 주사제를 제제화하도록, 제약상 허용되는 담체, 희석제, 에멀션, 부형제, 충전제, 분산제, 완충제, 보존제, 가용화제, 방부제, 착색제, 안정화제 등을 첨가할 수 있다.
방사성 플루오린 표지 플루테메타몰의 제제화의 예는, 예를 들어 WO2009/027452에 개시되어 있다. WO2009/027452의 내용은 참조로 본원에 포함된다.
실시예
이하, 실시예의 기재에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 한편, 실시예에서 사용한 시약 및 칼럼 부재는 지이 헬스케어 리미티드(GE Healthcare Limited)제의 방사성의약품 합성 설비 "패스트랩™" (플루테메타몰 합성 전용)의 구성품, 또는 그의 동등품을 사용하였다.
(1)
방사성플루오린화 반응의 온도 조건의 연구
사이클로트론에 의한 [18O]물의 양성자-충격에 의해 수득된 [18F]플루오라이드 이온 함유 [18O]물을, 음이온 교환 칼럼에 통액하고, [18F]플루오라이드 이온을 흡착 및 수집하였다. 칼럼을 물 (3 mL)로 세정한 후, 탄산수소 테트라부틸암모늄의 0.15 mol/L 수용액 (0.35 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL)을 사용하여 무색 유리제 바이알 (5 mL)에 [18F]플루오라이드 이온을 용출시켰다. 이와 같이 수득된 용출액을 증발시키고, 6-에톡시메톡시-2-(4'-(N-포르밀-N-메틸)아미노-3'-니트로)페닐벤조티아졸 (AH111907) (75 μmol)의 디메틸술폭시드 용액 (1 mL)을 보충하고, 바이알을 표 1에 나타낸 설정 온도에서 에어 히터로 가열하면서, 반응 용액을 표 1에 나타내는 각 시점에서 모세관을 사용하여 채취하고, TLC법에 의해 표지율을 결정하였다. 결과는 표 1 및 도 1에 나타낸다.
표지율의 결정에 사용한 TLC법은 하기와 같다:
TLC 분석 조건:
TLC 플레이트: 실리카 겔 60 F254 (상품명, 머크(Merck)제)
이동상: 에틸 아세테이트/디에틸아민 = 100/1
검출기: 리타 스타(Rita Star) (상품명, 레이테스트(Raytest)제)
반응 용액의 내부 온도는 열전쌍에 의해 측정하였다.
표 1
표 1 및 도 1로부터, 방사성플루오린화 반응을 약 140℃ 이상의 내부 온도에서 수행하는 경우, 반응 개시로부터 10분 이내에 높은 표지율을 달성하는 것이 명확해졌다.
(2)
방사성플루오린화 반응에서의 함수량의 연구
실시예 1-4
(a) 방사성플루오린화 단계
방사성플루오린화 반응을 탄산수소 테트라부틸암모늄의 0.15 mol/L 수용액의 첨가량이 0.32-0.35 mL이고, 표 2에 나타내는 함수율을 충족하도록 디메틸술폭시드 용액에 물을 첨가하고, 내부 온도를 151℃로 설정하고, 반응 시간을 5분으로 한 것 이외에는, 상기 섹션 (1)과 동일한 방식으로 수행하였다.
(a1) 전구체 분해 단계
단계 (a)에서 수득된 반응 용액을 냉각시키고, 이어서 소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (11% (w/v), 1.0-1.5 mL)을 보충하고, 내부 온도 125℃에서 5.5분 동안 가열한 다음, 냉각하였다.
(a2) 제1 정제 단계
단계 (a1)에서 수득된 반응 용액을 냉각하고, 이어서 물 (2 mL)을 보충하였다. 생성된 혼합물을 트리아콘틸-실릴화 실리카 겔 (C30) 칼럼에 통액하여 18F표지 중간체를 그 안에 유지시켰다. 또한, C30 칼럼을 반응 바이알을 통해 40% (v/v) 아세토니트릴 수용액 (6 mL)을 통액시켜 세정하고, 이어서 C30 칼럼을 40% (v/v) 아세토니트릴 수용액 (6 mL)을 직접 통액시켜 세정하였다. C30 칼럼에 에탄올 (2 mL)을 통액시켜 용출액을 수집하였다.
(b) 탈보호 단계
단계 (a2)에서 회수한 용출액을 4 mol/L 염산 (2.0 mL)으로 보충하고, 내부 온도 132℃에서 3분 동안 가열하여 미정제의 [18F]플루테메타몰 용액을 수득하였다.
(b1) 제2 정제 단계
단계 (b)에서 수득된 미정제의 [18F]플루테메타몰 용액을 냉각하고, 이어서 물 (10 mL)을 보충하였다. 생성된 혼합물을 단계 (a1)에서 사용하지 않은 새로운 C30 칼럼에 통액하고, [18F]플루테메타몰을 C30 칼럼에 유지시켰다. C30 칼럼을 40% (v/v) 아세토니트릴 수용액 (6-12 mL)을 통액시켜 세정하고, 이어서 물 (5 mL)을 통액시켜 세정하였다. 이어서, 에탄올 (3.5 mL)로 C30 칼럼으로부터 [18F]플루테메타몰을 용출하였다.
(b2) 제3 정제 단계
단계 (b1)에서 수득된 용출액을, 아미노프로필-실릴화 실리카 겔로 패킹한 칼럼 (NH2 칼럼)에 통액시켰다. 단계 (b1)에 사용한 C30 칼럼에 물 (9.3 mL)을 통액시키고, 이 순서대로 NH2 칼럼을 세정하였다. 각 용출액을 0.7% (w/v) 폴리소르베이트 80 및 1.2% (w/v) 염화나트륨을 함유하는 18.8 mmol/L 인산 완충액 (37.2 mL)을 넣은 용기에 수집하였다.
참고예 1-3
실험은 방사성플루오린화 단계 (a)에서 함수율이 10 ppm이고, 내부 온도를 130℃로 설정하고, 반응 시간을 15분으로 한 것 이외에는, 실시예와 동일한 방식으로 수행하였다.
비교예 1 및 2
참고예 1-3의 단계 (a) 및 (a1)을 수행하고, 이어서 이하의 단계를 수행하였다.
(b') 탈보호 단계
단계 (a1)에서 수득된 반응 용액을 4 mol/L 염산 (0.6 mL)으로 보충하고, 125℃에서 5분 동안 가열하여 미정제의 [18F]플루테메타몰 용액을 수득하였다.
(a2') 제1 정제 단계
단계 (b')에서 수득된 미정제의 [18F]플루테메타몰 용액을 냉각하고, 이어서 물 (2 mL)로 보충하였다. 생성된 혼합물을 C30 칼럼에 통액시켜 [18F]플루테메타몰을 유지시켰다. 또한, C30 칼럼을 40% (v/v) 아세토니트릴 수용액 (12 mL)을 반응 바이알을 통해 통액시켜 세정하고, 이어서 C30 칼럼을 물 (5 mL)을 직접 통액시켜 세정하였다. 이어서 C30 칼럼에 아세토니트릴 (2 mL)을 통액시켜 용출액을 수집하였다.
(b1') 제2 정제 단계
단계 (a2')에서 수득된 용출액을 NH2 칼럼에 통액시켜 정제하고, 아세토니트릴 (1 mL)을 통액시켰다. 이들 용출액을 함께 합하였다.
(b2') 제3 정제 단계
단계 (b1')에서 수득된 용액을 물(5 mL)로 보충하고, 단계 (a2')에서 사용하지 않은 새로운 C30 칼럼에 통액시켜 [18F]플루테메타몰을 C30 칼럼에 유지시켰다. 이어서, 물 (4 mL)을 C30 칼럼에 3회 통액시켜 세정하였다. 또한, 에탄올 (3.5 mL)을 C30 칼럼에 통액시키고, 물 (9.3 mL)을 C30 칼럼에 통액시켰다. 이들 용출액을 0.7% (w/v) 폴리소르베이트 80 및 1.2% (w/v) 염화나트륨을 함유하는 18.8 mmol/L 인산 완충액 (37.2 mL)을 넣은 용기에 수집하였다.
실시예 1-4, 참고예 1-3 및 비교예 1, 2의 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2에서, "방사능량 (MBq)"은 각 실시예, 참고예 및 비교예에서 사용한, 합성 개시 시에서의 [18F]플루오라이드 이온의 방사능량을 지칭하고, "합성 시간 (분)"은 각 실시예, 참고예 및 비교예를 완료에 소요된 기간을 지칭하고, "수율 (%)"은 [18F]플루오라이드 이온에 대한 [18F]플루테메타몰의 감쇠-보정된 방사화학적 수율을 지칭하며, "비-방사성 불순물 총량 (μg/ mL)"은 수득된 [18F]플루테메타몰 용액 중의 비-방사성 불순물의 농도를 지칭한다.
한편, 수득된 [18F]플루테메타몰 용액 중의 비-방사성 불순물의 농도는 이하에 기재된 방식으로 분석하였다.
[18F]플루테메타몰 용액 중의 비-방사성 불순물의 농도의 분석
UV 검출기를 사용하여 HPLC법에 의해 분석을 수행하였다. 조건은 하기와 같았다:
칼럼: 루나C18(2) (페노메넥스(Phenomenex)제, 크기: 4.6×150 mm, 3 μm)
이동상: 20 mmoL 아세트산암모늄 완충 용액 (pH6.0)/아세토니트릴 = 62/38→ 40/10 (0→9분), 40/10→10/90 (9→10분), 10/90 (10→20분), 10/90→62/38 (20→20.5분), 62/38 (20.5→30분)
유속: 1.0 mL/분
검출기: 자외 가시 분광계 (검출 파장: 330nm)
표 2
주:
*1: 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)제 DMSO 중 함수량의 표준 값
*2: 물 100 μL로 보충한, 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드제 DMSO 100 mL.
*3: 물 200 μL로 보충한, 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드제 DMSO 100 mL.
표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1-4의 방법에서, [18F]플루테메타몰의 수율을 향상시키고, 합성 시간을 단축시키며, 불순물의 총량의 실질적인 증가는 전혀 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명에 따르면, 종래 방법에 비해 생산성을 향상시키면서, 필적할 만한 품질을 갖는 [18F]플루테메타몰을 수득하는 것으로 나타났다.
Claims (5)
- (a) 하기 화학식 (1)로 나타내어지는 표지 전구체를 용매의 존재 하에 방사성 플루오라이드 이온과 반응시켜 하기 화학식 (2)로 나타내어지는 방사성 플루오린 표지 중간체를 수득하는 단계, 및
(b) 방사성 플루오린 표지 중간체로부터 보호기를 제거하여 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 수득하는 단계
를 포함하며, 여기서 상기 단계 (a)는 140℃ 이상의 반응 용액의 내부 온도에서 수행하는 것인, 방사성 플루오린 표지 플루테메타몰을 제조하는 방법.
여기서, 상기 화학식 (1) 중, R1은 히드록시에 대한 보호기이고, C(O)R2은 아미노에 대한 보호기를 나타냄
여기서, 상기 화학식 (2) 중, R1 및 R2는 상기 화학식 (1)에 정의한 바와 같고, X는 방사성 플루오린임 - 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)가 3-10분의 반응 시간 동안 수행되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (a)에서의 용매가 유기 용매 및 물을 포함하고, 물을 2000 ppm 이하의 농도로 함유하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 용매가 디메틸술폭시드인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 액체의 내부 온도가 145-170℃인 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |