KR20190122664A - 헌팅턴 병 치료를 위한 PPARγ효현제 - Google Patents

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KR20190122664A
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바바라 핀크
로렌스 스타인만
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코히러스 바이오사이언시스, 인크.
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Abstract

PPARγ효현제, 그리고 특히, INT131로 공지된 화학식 (I)의 화합물을 이용한, 헌팅턴 병 또는 이의 증상들의 치료 방법:
Figure pct00007
(I).

Description

헌팅턴 병 치료를 위한 PPARγ효현제
발명의 분야
본 발명은 헌팅턴 병의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
헌팅턴 병은 유전자 HTT 결함에 의해 유발되는 치명적인 유전병이다. 통상적으로, 이 유전자는 10-35개의 CAG 반복부를 가진다. 헌팅턴 병에서, 이 유전자는 36개 이상의 CAG 반복부를 가진다. 이는 36개 이상의 글루타민 잔기들의 반복부를 가지는 비정상적 헌팅턴 단백질을 생성한다. 이러한 돌연변이체 단백질들은 뇌 (예컨대, 피질 및 선조체)에 응집하여 신경세포 퇴행을 유발한다. 뇌 세포들은 이 질병이 진행함에 따라 기능을 상실하고 사멸하며, 그 결과 질병을 앓는 사람은 이 질병의 표현형 증상들을 발현시키고 결국에는 사망하게 된다.
헌팅턴 병 증상들은 일반적으로 30 내지 50세에 처음으로 나타나며 환자가 사망할 때까지 약 10 내지 30년에 걸쳐 악화된다. 20세 이전에 발병이 시작될 때 이 병태를 청소년 헌팅턴 병이라 지칭하고 통상적으로 10년 이내에 사망한다. 헌팅턴 병 환자는 일반적으로 폐렴, 심부전 또는 기능성 뇌 세포 및 운동 기능 (예컨대, 삼키는 능력)의 상실로 인한 다른 합병증들로 인해 사망한다.
헌팅턴 병의 징후 및 증상들은 운동, 인지 및 정신 장애로 분류된다. 헌팅턴병에서 자발적 및 비자발적 운동이 손상될 수 있으며 다음과 같은 것들이 포함된다: 비자발적 발작 또는 비틀림 운동 (무도병), 근육 문제, 가령, 과다굳음 또는 근육 경축 (근긴장이상증), 느리거나 비정상적인 안구 운동, 보행 장애, 자세 및 균형, 말하기 또는 삼키기의 물리적 생성의 어려움. 인지 장애에는 다음이 포함된다: 과제의 구성, 우선순위 결정 또는 중점두기에 있어서의 어려움, 유연성 부족 또는 사고, 행동 또는 활동에 갇히게 되는 경향 (이상언행반복증), 분노 폭발을 일으킬 수 있는 충동 통제력 부족, 사고 없는 행동 및 성적 문란, 자신의 행동과 능력에 대한 인식 부족, 사고 처리 또는 단어 ''찾기"에 있어서 속도 저하, 새로운 정보 습득에 있어서 어려움. 정신 장애에는 다음이 포함된다: 우울증, 과민 반응, 슬픔 또는 무관심, 사회적 위축, 불면증, 피로 및 에너지 소실, 빈번한 사망, 죽음 또는 자살 생각, 강박 장애, 조증, 양극성 장애. 추가적으로, 체중 감소는, 특히, 질병이 진행됨에 따른 헌팅턴 병의 공통적인 증상이다.
청소년 헌팅턴 병에 걸린 어린이들에서의 증상들은 발병과 진행에 있어서 성인의 질병과 상이할 수 있다. 질병 과정의 초기 증상들에는 다음과 같은 행동 변화: 이전에 습득한 학업 또는 신체적 기량의 상실, 전반적인 학교 성적의 급속하고 현저한 하락, 및 행동 장애; 그리고 다음과 같은 신체 변화: 걸음 걸이에 영향을 미치는 (특히 어린이의 경우) 수축된 그리고 경직된 근육, 필기, 떨림 또는 약간의 비자발적 움직임 및 발작과 같은 기량에 있어서 뚜렷한 미세 운동 기량의 변화.
헌팅턴 병의 진행은 다음과 같이 3 단계로 나뉜다: 초기, 중기, 및 후기 단계. 초기 단계에서, 헌팅턴 병에 걸린 환자는 조정력(coordination)에 있어서 약간의 변화, 약간의 무도병, 문제를 통한 사고 장애, 및 종종 짜증나는 기분 또는 우울증을 겪을 수 있다. 일반적으로, 이 단계에서, 환자는 환자가 익숙해진 수준으로 일을 하는 능력이 더 적어지고 일상적인 활동들에 있어서 기능성이 더 떨어진다.
중간 단계에서는, 일상적인 활동들이 점점 더 어려워지게 된다. 운동 장애는 더 두드러지게 되고 말하기와 삼키기는 점점 더 어려워진다. 무도병 투약은 종종 비자발적 운동을 통제하기 위하여 처방된다. 사고 및 추론 능력과 마찬가지로 자발적인 운동 통제가 감소한다. 이러한 증상들에 대하여 기능 유지를 돕기 위한 직업 및 신체 치료가 필요할 수 있다.
후기 단계 헌팅턴 병은 다른 사람들에게 완전히 의존하는 것이 특징입니다. 신체적 장애로 인해 걷거나, 말하거나 또는 삼킬 수 없게 될 수 있다. 그리하여 질식이 우려된다. 헌팅턴병 환자는 일반적으로 질식이나 감염과 같은 이러한 장애와 관련된 합병증으로 사망하게 될 것이다.
헌팅턴병의 일부 증상을 완화시킬 수 있는 치료법은 있으나 뇌를 보호하거나 신경 세포의 악화를 늦추는 것은 없다. 또한 질병이 진행되고 증상이 악화됨에 따라 약물 치료로 증상이 적절히 완화되지 않을 수 있다.
전임상 시험관내 및 생쥐 모델 데이터는 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 감마 (PPARγ완전 효현제인 로시글리타존 (아반디아, Avandia®및 피오글리타존 (액토스, Actos®이 헌팅턴병 환자에게 유리할 수 있음을 나타낸다. 이러한 데이터에도 불구하고,이 화합물들 중 어느 것도 헌팅턴 병의 임상 시험을 위해 선택되지 않았다.
특히, 로시글리타존과 피오글리타존으로 인간을 치료함에 있어서는 단점이 있다. 아반디아 (Avandia)는 제 2 형 당뇨병 환자 치료에만 승인되며 다음의 위험을 증가시킨다: 심부전, 심부전, 부종, 체중 증가, 황반 부종, 골절, 헤모글로빈 및 헤마토크릿(hemocrit) 감소 및 기타 부작용으로 인한 개체에서의 심혈관 질환. 아반디아 패키지 삽입물, 2016년 9월. 로시글리타존의 9-14 %만이 혈액 뇌 장벽을 넘기 때문에 헌팅턴병과 같은 신경계 질환을 적절히 치료하기 위해서는 효능이 제한적이거나 더 많은 빈번하고 높은 복용량이 필요할 수 있다. 아반디아와 유사하게, 액토스는 제 2형 당뇨병 환자들의 치료에만 승인된다. 액토스는 또한 다음을 포함하는 몇 가지 심각한 경고 및 주의사항들을 가져온다: 울혈성 심부전, 저혈당, 때때로 치명적인 간부전, 방광암, 부종, 뼈 골절, 황반부종 및 기타 이상 반응으로 이어지는 체액 체류 위험 증가. 액토스 패키지 삽입물, 2016년 12월.
따라서, 헌팅턴 병의 안전하고 효과적인 새로운 치료제가 필요하다.
발명의 요약
이제 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 감마 (PPARγ효현제 INT131은 헌팅턴 병 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. PPARγ는 스테로이드/티로이드/레티노이드 수용체 수퍼패밀리에 속하는 전사 인자이다. 지금까지, PPARγ효현제는 비만, 당뇨병 및 이상지질혈증과 같은 질환을 위한 치료제였다.
한 양상에서, 본 발명은 헌팅턴 병 및 이의 증상들의 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 통상적으로 필요로 하는 대상체에게 미국 특허 제 7,601,841에 기재된 치료적 유효량의 화합물 INT 131을 투여하는 것을 포함한다. PPARγ효현제들 중에서, INT131은, 전신 면역억제 없이 중추 신경계에서 강력한 항-염증 효과를 발휘하며 매우 제한된 수의 PPARγ경로들의 선택적 활성화제라는 점에서 독특하다. 이들 중에서 INT131-감응성 경로는 호르몬 아디포넥틴에 의해 조절되는 경로들을 포함하는 대사 경로이다.
이러한 선택적 활성화의 결과로, 환자에게 INT131을 투여하면 기타 PPARγ효현제들을 투여하는 것 보다 부작용이 적어진다. 예를 들어, INT131은 HbA1c 수준을 감소시킴에 있어서 45mg의 피오글리타존과 효능이 동일하였으나 INT131을 투여한 대상체들은 피오글리타존을 투여한 대상체들 보다 부종, 체중 증가, 및 혈액희석을 덜 경험하였다. DePaoli, 등의 Diabetes Care . 2014 Jul;37(7):1918-23을 참고하라. 그러므로, INT131은 부작용을 제한하면서 헌팅턴 병을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 부작용을 제한하면 상기 약물을 투여받은 대상체의 삶의 질 보전에 도움을 주고 약물을 투여받은 대상체의 순응성을 개선하므로 유익하다.
특히, 본 발명은 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 헌팅턴 병 또는 이의 증상들의 치료 방법을 제공한다
Figure pct00001
(I),
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 (즉, INT131)은 베실레이트 염의 형태로 제공된다.
한 구체예에서, 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 15 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mg, 더더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 6 mg, 그리고 가장 바람직하게는 약 3 mg이다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량은 약 15 mg, 약 14 mg, 약 13 mg, 약 12 mg, 약 11 mg, 약 10 mg, 약 9 mg, 약 8 mg, 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg, 또는 약 1 mg이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 제약학적 조성물은 일일 2회, 매일, 격일, 주 3회, 주 2회, 매주, 격주, 월 2회, 또는 매달 대상체에게 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법들은 대상체의 아디포넥틴 수준을 최소한 약 30%, 최소한 약 68%, 최소한 약 175%, 또는 최소한 약 200% 만큼 증가시킨다.
발명의 상세한 설명
특히, 화합물 (I),
Figure pct00002
은 헌팅턴 병 치료에 예상밖으로 효과적임이 밝혀졌다. 이 화합물은 또한 INT131 및 CHS131로 공지되어 있다.
정의
용어 “치료하다”, “치료하는 것” 및 “치료”는 질병 및/또는 이의 부수적 증상들을 경감 또는 제거하는 방법을 지칭한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 질병의 진행 저속화 또는 정지를 지칭한다. 또한 또 다른 구에예에서, 치료는 질병을 가진 대상체의 수명을 연장시키는 것을 지칭한다.
용어 “헌팅턴 병”은 헌팅틴 (Htt) 유전자에서 CAG 트라이뉴클레오티드 확장에 의해 유발되는 상염색체 우성 신경퇴행 질병을 지칭한다. 헌팅턴 병이 유전적이기 때문에, 이 질병은 표현형 징후 또는 증상들이 존재하는지 여부에 관계없이 돌연변이 유전자를 가진 대상체에 존재한다.
용어 "치료적 유효량”은 질병을 치료하기에 충분한, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 한 구체예에서, 치료적 유효량은 치료되는 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상들의 발달을 저해하거나 이들이 어느 정도까지 완화되기에 충분하다.
본 명세서에서 용어 “대상체”는 동물, 가령, 포유동물을 포함하는 것으로 정의되며, 영장류 (예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구체예들에서, 대상체는 인간이다.
용어 “제약학적으로 허용되는 염”은, 본 명세서에 기재된 화합물들에서 발견되는 특정 치환기들에 따라, 비교적 비독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조된 활성 화합물들의 염들을 포함하는 것으로 한다. 본 발명의 화합물들이 비교적 산성 작용기들을 내포할 경우, 이러한 화합물들의 중성 형태를 순수한 또는 적절한 불활성 용매에서의 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염들이 수득될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염들의 예에는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염이 포함된다. 본 발명의 화합물들이 비교적 염기성 작용기들을 내포할 경우, 이러한 화합물들의 중성 형태를 순수한 또는 적절한 불활성 용매에서의 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염들이 수득될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가 염들의 예에는 염산, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 하이드리오딕산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유도된 염들이 포함된다. 또한 아미노산의 염들, 가령, 아르지네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산들의 염이 포함된다 (예를 들어, Berge S. M., 외, “Salts”Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 구체적인 화합물들은 염기성 및 산성 작용기들 모두를 내포하여 해당 화합물들이 염기 또는 산 부가 염들로 전환될 수 있게 한다.
이러한 화합물의 중성 형태는 바람직하게 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 종래의 방식으로 모체 화합물을 단리시킴으로써 재생성된다. 화합물의 모체 형태는 특정 물리적 성질, 예컨대, 극성 용매에서의 용해도에 있어 다양한 염 형태들과 상이할 수 있지만, 그렇지 않으면 염은 본 출원의 목적을 위한 화합물의 모체 형태와 동일하다.
염 형태들 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물들을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물들의 전구약물들은 생리학적 조건하에 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물들을 제공하는 화합물들이다. 또한, 전구약물은, 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약을 가지는 경피 패치 저장소에 넣을 경우, 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물들은 일부 상황들에서, 모체 약물보다 투여하기 더 용이할 수 있어서 종종 유용하다. 이들은 경구 투여에 의해 생체이용성일 수 있는 반면, 모체 약물은 그렇지 않을 수 있다. 전구약물은 또한 모체 약물 보다 약동학적 조성에 있어서 개선된 용해도를 가질 수도 있다. 널리 다양한 전구약물 유도체들, 가령, 전구약물의 가수분해성 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 유도체들이 해당 분야에 공지되어 있다. 전구약물의 한 예는, 제한없이, 에스터 (“전구약물”)로 투여되지만, 활성 엔터티인 카르복시산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물이 될 것이다. 추가 예들에는 본 발명의 화합물의 펩티딜 유도체들이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물들은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 수화 형태를 비롯한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 균등하며 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다. 본 발명의 특정 화합물들은 다결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려되는 용도에 있어 균등하며 본 발명의 범위에 속하는 것으로 한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체를 가지며, 각각의 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 화합물들은 또한 이러한 화합물들을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비정상적 비율의 원자 동위원소들을 내포할 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 방사성 동위원소들, 가령, 예를 들어, 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소의 변형은, 방사성의 여부와 관계 없이, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.
발명의 구체예
이제 PPARγ를 조절하는 공지의 화합물의 새로운 용도가 발견되었다. 구체적으로, PPARγ효현제들, 그리고 특히, INT131은, 헌팅턴 병 치료에 효과적임이 발견되었다.
그러므로, 한 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 헌팅턴 병 또는 이의 증상들의 치료 방법에 관한 것이다.
특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, INT131은 뇌 세포들에서 PPARγ활성화 (PPARγ경로의 구성요소들의 활성화를 포함)를 증가시키고, 아디포넥틴 수준을 증가시키고, 뇌 세포들에서 에너지 대사를 개선하고, 돌연변이체 헌팅틴의 응집을 감소 또는 저해하므로, 헌팅턴 병을 치료하는 것으로 생각된다.
지방 조직 기능이상은 헌팅턴 병 생쥐 모델들에서 관찰되었다. 이는 조기 연령에서 탐지가능하며 질병이 진행함에 따라 더욱더 두드러지게 된다. 지방세포는 '탈-분화된' 표현형을 획득하고 이는 지방 축적 유전자들의 발현 손상으로 특징된다. 이들 생쥐들은 렙틴 및 아디포넥틴-음식 섭취 및 글루코스 대사를 조절하는, 지방 조직으로부터 유래한 호르몬 수준의 감소를 나타낸다. Phan 외, Adipose tissue dysfunction tracks disease progression in two Huntington's disease mouse models, Human Molecular Genetics, 2009, Vol. 18, No. 6. 그러므로, 이제 INT131은 아디포넥틴 수준을 증가시킴으로써 헌팅턴 병을 치료할 수 있는 것으로 생각된다. INT131 매개된 아디포넥틴의 증가는 헌팅턴 병에 걸린 대상체에서 식욕을 증가시키고, 글루코스 대사를 증가시키고, 그리고 체중 손실을 저해한다. 뇌 세포들에서 손상된 글루코스 대사를 회복시키는 것은 뇌 세포들의 전반적인 기능을 향상시키고 헌팅턴 병의 발병을 지연시키거나, 또는 감소된 또는 기능이상 글루코스 대사로 인하여 생기는 징후 및 증상들을 감소시킨다.
헌팅턴 병에서 전체 PPARγ효현제들 (예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존)에 대한 데이터에도 불구하고, INT131의 이점들은 놀라운데, 왜냐하면 INT131의 선택적 PPARγ경로 활성화가 헌팅턴 병을 치료할지 여부가 알려져있지 않았기 때문이다.
따라서, INT131이 헌팅턴 병을 치료한다는 점은 놀랍고 예상치 못한 것이다.
한 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병을 예방적으로 치료한다. 또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 징후 및 증상들의 발병을 저해 또는 지연시킨다. 또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병의 징후 및 증상들을 감소시킨다.
한 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병에 걸린 대상체들에서 신경보호성이다. 또 다른 구체예에서, INT131은 신경세포 퇴행을 치료한다. 또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체에서 뇌의 위축 또는 퇴행을 감소시킨다. 추가 구체예에서, INT131은 선조체, 피질, 시상하부, 또는 해마의 위축 또는 퇴행을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 환자의 간을 보호한다.
한 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체의 체중 손실을 치료한다. 추가 구체예에서, INT131은 체중 손실을 감소 또는 저해한다. 또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체의 식욕을 증가시킨다.
또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체의 대사 기능이상을 치료한다. 또 다른 추가 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체의 아디포넥틴 수준을 증가시킨다. 한 추가 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체의 지방 조직 기능이상을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체의 글루코스 대사를 개선 또는 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체의 고혈당을 감소시킨다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법들은 지방세포 또는 지방 조직을 증가시키지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법들은 뇌 세포들에서 글루코스 대사를 증가시킨다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법들은 지방 조직에서 글루코스 대사를 증가시킨다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법들은 대상체에서 대사 조절이상을 감소시킨다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법들은 대상체에서 인슐린 내성을 감소시킨다.
또 다른 구체예에서, INT131은 미토콘드리아 기능을 개선한다. 한 추가 구체예에서, INT131은 미토콘드리아 칼슘 취급 및 미토콘드리아 트래피킹을 개선한다. 또한 추가 구체예에서, INT131은 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 감마 공동활성화인자 1-알파 (PGC-1α)의 발현 및 미토콘드리아 생물발생을 증가시킨다. 이는 헌팅턴 병 대상체의 행동을 개선시키고, 생존 (즉, 수명)을 개선시키고, 뇌, 근육 및 뇌 지방 조직 (BAT)을 감소시키게 된다.
또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체에서 돌연변이체 헌팅틴 단백질, 또는 돌연변이체 헌팅틴 단백질의 단편들의 응집을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, INT131은 헌팅턴 병 대상체에서 단백질 분해를 개선 또는 증가시킨다. 한 추가 구체예에서, INT131은 뇌에서 신경보호 단백질의 감소를 완화시킨다. 또한 추가 구체예에서, INT131은 Bcl-2 및 뇌-유래 신경영양 인자의 감소를 감소시킨다.
한 구체예에서, INT131은 베실레이트 염의 형태로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 10 밀리그램, 바람직하게는 약 1 내지 약 4 밀리그램 그리고 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 3 밀리그램이다.
또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 INT131을 포함하는 조성물은 필요로 하는 대상체에게 일일 2회, 매일, 격일, 주 3회, 주 2회, 매주, 격주, 월 2회, 매월, 그리고 격월을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 간격으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 INT131을 포함하는 조성물은 대상체에게 경구 투여된다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 미국 공개특허 출원 제 2013-0243865에 개시된 것과 실질적으로 동일하며, 상기 출원의 내용은 본 출원에 참고문헌으로 명백히 포함된다.
한 구체예에서, INT-131은 헌팅턴 병 치료에 있어서 다른 치료제들만큼 효과적이거나 더욱 효과적이다. 이러한 치료제들은 헌팅턴 병 치료에 승인된 치료제들 그리고 헌팅턴 병 치료를 위해 개발 중인 치료제들을 포함한다. 이들 치료제들은, 운동 장애를 치료하기 위한 약물치료, 정신 장애를 치료하기 위한 약물치료, 정신요법, 언어 치료, 물리치료, 및 작업 치료를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
운동 장애를 치료하기 위한 약물치료제에는, 테트라베나진, 정신병약, 가령, 할로페리돌, 클로르프로마진, 리스페리돈, 및 쿠에티아핀, 및 기타 약물치료제, 가령, 아만타딘, 레베티라세탐, 및, 클로나제팜이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
정신 장애를 치료하기 위한 약물치료제에는, 항우울제, 가령, 시탈로프람, 플루옥세틴, 및 세르트랄린, 정신병약, 가령, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 및 올란자핀, 및 항경련제, 가령, 발프로에이트, 카르바마제핀, 및 라모트리진을 비롯한 기분-안정화 약물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
정신요법에는, 대상체가 행동 문제, 우울증, 및 자살 사고를 조절함을 돕기 위한 상담 치료가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
언어 치료에는, 대상체가 명확하게 말하는 능력을 개선하는 것, 그리고 먹기 및 삼키기에 사용되는 근육들의 기능 및 제어를 개선하는 것이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
물리치료에는, 힘, 유연성, 균형 및 조정력을 향상시키는 것, 낙상 위험을 감소시키는 것, 및 거동 문제의 중증도를 줄이기 위하여 자세를 개선하는 것이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
작업 요법에는, 기능적 능력을 개선시키는 보조 장치들, 가령, 손잡이의 사용, 및 운동 능력이 저하된 대상체를 위한 식음료 기구가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, INT-131은 본 명세서에 열거된 하나 이상의 치료요법들과 조합하여 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
실시예
실시예 1: INT131은 감소된 아디포넥틴 수준을 가지는 환자들에서 아디포넥틴의 효능있는 상향조절자이다
방법
아디포넥틴 수준을 측정하는 무작위배정된, 이중 맹검, 위약-대조, 24주 연구가 수행되었다. 본 연구는 2-주의 도입기간, 24-주의 이중 맹검 치료기간 및 2-주의 추적 기간을 가졌다. 367명의 2형 당뇨병 (TD2)-환자의 아디포넥틴 수준이 감소되는 질병- 대상체들을 무작위 할당하여 0.5, 1, 2 또는 3 밀리그램 ("mg")의 INT131 베실레이트, 45 mg의 피오글리타존 또는 위약을 매일 24주간 투여하였다. 아디포넥틴 수준을 측정하기 위해 혈액을 1, 4, 8 및 14일차에 채취하였다.
본 연구 결과는 1, 2, 및 3 mg 용량의 INT131이 위약에 비해 통계적으로 유의한 HbA1c 수준의 감소를 유발하였음을 입증하였다. 또한, 본 연구는 2 및 3 mg 용량의 INT131, 뿐만 아니라 TD2에 대한 FDA 승인 치료제인 45 mg의 피오글리타존이 HbA1c 수준을 최소한 감소시켰음을 입증하였다. DePaoli, 등의, Diabetes Care 2014;37:1918-1923을 참고하라. 그러므로, 2 및 3 mg 용량의 INT131은 TD2 치료에 효과적일 것이다.
아디포넥틴 결과
기준선에서 (0주차) 평균 아디포넥틴 수준은 1 밀리리터 당 1.94 마이크로그램 (“mg/mL”)이었다. 기준선 및 24주차에서 평균 아디포넥틴 수준, 그리고 기준선 (0주차)으로부터 24주차까지의 아디포넥틴 수준의 평균 변화를 아래 표 1에 개시한다. 각 그룹에서 시험된 샘플들에 대한 표준 편차를 (괄호)로 표시한다. 평균 기준선 아디포넥틴 수치들은 치료 그룹들과 유사하였다.
표 1. 아디포넥틴 혈청 수준의 변화
평균 아디포넥틴
(μg/mL)		 위약 0.5 mg INT131 1 mg INT131 2 mg INT131 3 mg INT131 45 mg 피오글리타존
n 56 56 59 60 60 57
0주차 1.85 (1.153) 1.73 (1.190) 1.87 (1.217) 1.87 (1.098) 2.00 (1.215) 2.32
(2.185)
24주차 1.9
(1.510)		 2.28
(1.540)		 3.15
(2.533)		 5.14
(3.650)		 5.83
(4.826)		 5.28
(3.222)
평균 변화 0.05
(0.680)		 0.56
(0.906)		 1.28
(1.882)		 3.27
(3.002)		 3.83
(4.313)		 2.96
(2.618)
위약에 대한 1 mg, 2 mg, 및 3 mg 용량의 INT131 치료 비교는 통계적으로 유의하였다 (p≤0.0109). 이는 INT131을 사용한 치료가 아디포넥틴 수준이 감소되는 질병(예컨대, TD2)을 앓고 있는 환자들에서 아디포넥틴 수준을 통계적으로 유의하게 증가시켰음을 입증한다. 그러므로 INT131은 아디포넥틴 수준이 감소된 질병들 (예컨대, 헌팅턴 병)을 보유한 환자 치료에 치료적으로 유효하다.
추가적으로, 피오글리타존 45 mg에 대한 0.5 mg, 1 mg, 및 3 mg 용량의 INT131의 치료 비교는 통계적으로 유의하였다 (p≤0.0408). 그러므로, INT131에 의한 아디포넥틴 수준의 용량 의존성 증가는 피오글리타존으로 인한 증가와 무관하다.
결론
혈청 아디포넥틴에 대한 치료 효과를 평가하였으며, 이로써 INT131 및 피오글리타존 45 mg의 선택적 PPARγ조절자들로서의 상대적 효능을 보다 직접적으로 비교할 수 있다. LOCF (마지막 관측값 진행 대체법)에 따른 기준선으로부터 24주차까지의 아디포넥틴 평균 변화는 위약 그룹에 대해 0.05 μg/mL, INT131 0.5 mg 그룹에 대해 0.56 μg/mL, INT131 1 mg 그룹에 대해 1.28 μg/mL, 2 mg 그룹에 대해 3.27 μg/mL, INT131 3 mg 그룹에 대해 3.83 μg/mL, 그리고 피오글리타존 45 mg 그룹에 대해 2.96 μg/mL이었다. 그러므로, 피오글리타존 45 mg과 대략 균등한 INT131 용량이 2 mg 내지 3 mg인 HbA1c에 대한 영향과 정량적으로 다른 방식으로, 1 mg 내지 2 mg의 INT131 용량이 아디포넥틴 수준을 증가시키기 위한 피오글리타존 45 mg과 균등하였다.
놀랍게도, 2 또는 3 mg의 INT131 투여는 최소한 22배 양의 피오글리타존 투여시 보다 혈청 아디포넥틴 수준을 보다 크게 상향조절하였다. 소량의 INT131은 아디포넥틴 수준을 또한 증가시키는 다른 약물들과 마찬가지로 아디포넥틴 수준이 감소되는 질병들의 치료에 최소한 효능이 있다. INT131은 다른 PPARγ효현제들 보다 더욱 용이하게 혈액 뇌 장벽을 통과하고, 동일한 아디포넥틴 증가를 구현함에 보다 적은 INT131을 필요로하며, INT131은 다른 PPARγ효현제들 보다 부작용이 적기 때문에, INT131은 신경학적 질병에 보다 우수한 치료제이다.
1, 2, 또는 3 mg의 INT131 투여는 아디포넥틴 수준이 감소되는 질병 (예컨대, 헌팅턴 병)을 앓는 환자들을 치료한다.
실시예 2: INT131은 건강한 대상체들에서 아디포넥틴의 효능있는 상향조절자이다
방법
본 연구는 혈청 아디포넥틴 수준에 대한 INT131의 효과를 결정하기 위해 수행되었다. 30명의 건강한 대상체들을 무작위 선택하여 위약, 0.1 mg INT131, 1 mg INT131 또는 4 mg INT131을 매일 14일 동안 투여하였다. 아디포넥틴 수준을 측정하기 위해 혈액을 1, 4, 8 및 14일차에 채취하였다.
결과
1일차부터 14일차까지 위약 및 0.1 mg INT131 투여는 혈청 아디포넥틴 수준을 유의하게 변화시키지 않았으며 또한 0.1 mg INT131 투여는 위약에 비해 아디포넥틴 수준을 유의하게 변화시키지 않았다. 도 1을 참고하라. 그러나, 1 mg 또는 4 mg INT131의 투여는 위약에 비해 혈청 아디포넥틴 수준을 유의하게 변화시켰으며 1일차로부터 14일차까지 유의한 변화를 가져왔다. 그러므로, INT131의 투여는 건강한 개체들에서 아디포넥틴을 상향조절할 수 있다.
헌팅턴 병 징후들 및 증상들이 발병된 적 없었던 헌팅턴 병 대상체들에서 아디포넥틴의 상향조절은 예방 효과를 가진다. 헌팅턴 병 징후들 및 증상들이 발병된 적 없었던 헌팅턴 병 대상체들에서 INT131의 투여는 이러한 징후들 및 증상들의 발병을 지연시킨다.
실시예 3: INT131은 헌팅턴 병을 치료한다
INT-131은 R6/2 헌팅턴 생쥐들에서 평가된다. R6/2 생쥐들은 HTT 유전자의 돌연변이체 인간 엑손 1을 발현시킨다. R6/2 생쥐들은 헌팅턴 표현형을 발달시키며, 이는 시간이 경과함에 따라 진행된다. 이들 생쥐들은 거동 및 인지 부족, 피질 세포 퇴행 및 선조 세포 형태 변화, 뿐만 아니라 피질 및 선조체 시냅스 전달에 있어서의 변화를 나타낸다. 특히, R6/2 생쥐들은 조정력의 소실, 떨림, 운동감소, 비정상적 보행, 신경병증, 및 조기 사망을 발달시킨다.
INT-131과 위약 비교
생쥐들이 헌팅턴 증상들을 발달시킨 후, 생쥐들에게 INT-131 또는 위약을 일정 시기에 걸쳐 정기적인 투약 간격으로 투여한다. INT-131 용량들에는 1mg/kg, 3 mg/kg, 및 6 mg/kg이 포함된다. 일정 시기에 걸쳐 각 그룹에서 헌팅턴 병 징후들 및 증상들을 평가한다.
INT-131은 INT-131을 투여한 대상체들에서 헌팅턴 병의 진행 및 발달 속도를 저하시킨다. INT-131을 투여한 생쥐들은 헌팅턴 병 증상들이 감소하였다.
INT-131과 다른 치료제들 비교
생쥐들이 헌팅턴 증상들을 발달시킨 후, 생쥐들에게 INT-131 또는 헌팅턴 병을 치료하기 위한 또 다른 치료제를 일정 시기에 걸쳐 정기적인 투약 간격으로 투여한다. INT-131 용량들에는 1mg/kg, 3 mg/kg, 및 6 mg/kg이 포함된다. 다른 치료제들에는 헌팅턴 병 치료에 승인된 치료제들 그리고 헌팅턴 병 치료를 위해 개발 중인 치료제들이 포함된다.
INT-131은 헌팅턴 병의 진행 또는 발달 속도를 저하시킴에 있어서 또 다른 치료제들 만큼 효과적이거나 이들보다 더욱 효과적이다. INT-131은 헌팅턴 병의 징후들 및 증상들을 치료함에 있어서 또 다른 치료제들 만큼 효과적이거나 이들 보다 더욱 효과적이다.

Claims (44)

  1. 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
    Figure pct00003
    (I)
    또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 헌팅턴 병 치료 방법.
  2. 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
    Figure pct00004
    (I),
    또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 헌팅턴 병 증상 치료 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체는 예방적으로 제공되는, 치료 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 헌팅턴 병 징후들 및 증상들의 발병은 지연되는, 치료 방법.
  5. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 베실레이트 염의 형태로 존재하는, 치료 방법.
  6. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 15 밀리그램인, 치료 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 치료적 유효량은 약 1 내지 약 10 밀리그램인, 치료 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 치료적 유효량은 약 2 내지 약 6 밀리그램인, 치료 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 치료적 유효량은 약 3 밀리그램인, 치료 방법.
  10. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 일일 2회, 매일, 격일, 주 3회, 주 2회, 매주, 격주, 월 2회, 또는 매월 대상체에게 투여되는, 치료 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 매일 투여되는, 치료 방법.
  12. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 매일 투여되고 화합물의 치료적 유효량은 약 3 밀리그램인, 치료 방법.
  13. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 아디포넥틴 수준 증가를 최소한 약 30%, 최소한 약 68%, 최소한 약 175%, 또는 최소한 약 200% 만큼 제공하는, 치료 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 증가는 최소한 약 175% 만큼인, 치료 방법.
  15. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 지방세포 또는 지방 조직을 증가시키지 않는, 치료 방법.
  16. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 세포에서의 글루코스 대사가 증가되는, 치료 방법.
  17. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 지방 조직에서의 글루코스 대사가 증가되는, 치료 방법.
  18. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 수명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 이성질체를 투여하지 않은 헌팅턴 병 대상체의 수명보다 더 길어지는, 치료 방법.
  19. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 대사 조절이상이 감소되는, 치료 방법.
  20. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 식욕이 증가되는, 치료 방법.
  21. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 체중 손실이 감소되는, 치료 방법.
  22. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 인슐린 내성이 감소되는, 치료 방법.
  23. 필요로 하는 대상체에서 아디포넥틴 수준을 증가시키는 것을 포함하는, 이러한 대상체의 헌팅턴 병 치료 방법으로서, 이 때 아디포넥틴 수준은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00005
    (I),
    또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함으로써 증가되는, 치료 방법.
  24. 필요로 하는 대상체에서 아디포넥틴 수준을 증가시키는 것을 포함하는, 이러한 대상체의 헌팅턴 병 증상 치료 방법으로서, 이 때 아디포넥틴 수준은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00006
    (I),
    또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함으로써 증가되는, 치료 방법.
  25. 청구항 23에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체는 예방적으로 제공되는, 치료 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 헌팅턴 병 징후들 및 증상들의 발병은 지연되는, 치료 방법.
  27. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 베실레이트 염의 형태로 존재하는, 치료 방법.
  28. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 15 밀리그램인, 치료 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 치료적 유효량은 약 1 내지 약 10 밀리그램인, 치료 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 치료적 유효량은 약 2 내지 약 6 밀리그램인, 치료 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 치료적 유효량은 약 3 밀리그램인, 치료 방법.
  32. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 일일 2회, 매일, 격일, 주 3회, 주 2회, 매주, 격주, 월 2회, 또는 매월 대상체에게 투여되는, 치료 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 매일 투여되는, 치료 방법.
  34. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 매일 투여되고 화합물의 치료적 유효량은 약 3 밀리그램인, 치료 방법.
  35. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 아디포넥틴 수준은 최소한 약 30%, 최소한 약 68%, 최소한 약 175%, 또는 최소한 약 200% 만큼 증가되는, 치료 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 증가는 최소한 약 175% 만큼인, 치료 방법.
  37. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 지방세포 또는 지방 조직을 증가시키지 않는, 치료 방법.
  38. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 세포에서의 글루코스 대사가 증가되는, 치료 방법.
  39. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 지방 조직에서의 글루코스 대사가 증가되는, 치료 방법.
  40. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 수명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 이성질체를 투여하지 않은 헌팅턴 병 대상체의 수명보다 더 길어지는, 치료 방법.
  41. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 대사 조절이상이 감소되는, 치료 방법.
  42. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 식욕이 증가되는, 치료 방법.
  43. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 체중 손실이 감소되는, 치료 방법.
  44. 청구항 23 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 인슐린 내성이 감소되는, 치료 방법.
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