KR20190121767A - 항-인간 gpvi 항체를 이용한 혈소판 응집의 억제 - Google Patents
항-인간 gpvi 항체를 이용한 혈소판 응집의 억제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 당단백질 VI (GPVI) 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한, 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 단리된 인간화 단백질로서, 여기서, 상기 단리된 인간화 단백질은 대상체에게 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여되는 것인, 단리된 인간화 단백질에 관한 것이다.
Description
본 발명의 분야
본 발명은 심혈관 질환 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 심혈관 질환 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 신규한 항-인간 당단백질 VI 항체 또는 그의 단편을 연속 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배경
급성 관상동맥 및 뇌혈관 사고(cerebrovascular accident)는 현재 세계의 주요 사망 원인이다. 추가로, 급성 관상동맥 증후군 이후의 6개월의 치료 후 기간 이내에 재발 및 사망의 전체 발생률은 여전히 8 내지 15%에 이른다.
ST 세그먼트가 상승된 급성 관상동맥 증후군의 경우, 관상동맥 혈관성형술에 의한 기계적 처치 및 스텐트의 도입은 관상동맥 동맥 혈류를 긴급하게 회복시키는데 매우 효율적이지만, 다음 6개월 이내의 환자 중 약 15%에 대한 이환율/사망률은 막지 못한다. 장기간 피브린용해성, 항응고제 및 항-응집성 약물 회합에 기반하는 혈전용해 치료는 훨씬 덜 고무적인 결과를 제공한다. 실제로, 혈전증의 의학적 치료의 개선에도 불구하고, 6개월째의 이환율/사망률은 ST 세그먼트가 상승되지 않은 급성 관상동맥 증후군에 대해 관찰된 것과 유사하다.
뇌혈관 허혈성 사고와 관련하여, 치료는 대부분 환자의 일반적 후기 관리 및 현재 이용가능한 항-혈전 치료의 출혈 위험에 기인하여 여전히 매우 제한된다.
따라서, 심혈관 질환을 치료하는 개선된 치료법, 및 특히 이용가능한 분자와 비교하여 개선된 특징을 가지는 새로운 분자가 여전히 임상적으로 요구되고 있다. 당면 과제는 출혈 위험 없이, 병리적 혈전증에 대해 우수한 효능을 가지는 분자 및 투여 프로토콜을 수득하는 것이다.
이러한 요구에 응답하기 위해, 표적은 건강한 혈관에서 출혈을 제한하는 데 필요한 생리학적 지혈보다 이환된 혈관에서 발생하는 혈전 형성에서 더욱 큰 역할을 가져야 한다. 이는, 뇌졸중, 혈관 리모델링을 비롯한, 실험적 혈전증에서 중요한 역할을 담당하고 아테롬성혈전증에서 중요한 것으로 동물에서 입증되어 있는 혈소판 당단백질 VI의 경우이다.
현재, 혈전증 치료에 사용되고, 혈소판 최종 활성화 단계, 즉, 혈소판 응집을 억제하는 αIIbβ3 인테그린 길항제, 및 혈소판 동원의 길항제 (P2Y12 ADP 수용체 및 아스피린의 억제제)와 달리, GPVI는 혈소판 플러그 형성의 여러 단계: 손상된 혈관 벽과의 상호작용을 통한 개시, 2차 효능제의 분비를 유도하는 초기 혈소판 활성화를 통한 증폭, 인테그린 및 혈소판 응고촉진 활성의 활성화, 피브린과의 상호작용을 통한 성장 및 안정화에 연루되어 있다 (문헌 [Mammadova-Bach et al., 2015. Blood. 126(5):683-91]). 따라서, GPVI 길항제는 혈소판 응집 뿐만 아니라, 2차 효능제 유리, 및 혈관 병변을 발생시키는 성장 인자 및 사이토킨 분비를 방지할 수 있다. 최종적으로, GPVI 발현은 혈소판 및 거핵구로 한정되고, 따라서, 항-혈전 치료에 대해 완전하게 특이적인 표적을 나타낸다.
이로써, GPVI 길항제는 심혈관 질환 치료용으로 개발되었다.
WO 2001/000810 및 WO 2003/008454, 둘 모두, GPVI 세포외 도메인 및 인간 Ig Fc 도메인 사이의 융합 단백질인 가용성 GPVI 재조합 단백질을 기술한다. 상기 가용성 재조합 GPVI 단백질은 콜라겐에의 결합에 대해 혈소판 GPVI와 경쟁한다. 맨 처음에는 혈전증 뮤린 모델에서 상기 가용성 GPVI 단백질에 대해 고무적 결과를 얻었지만, 이들 결과는 확인되지 않았다. 추가로, 이러한 접근법은 구조적, 기능적 및 약리학적 단점을 수반한다. 첫째, 상기 화합물은 고분자량 키메라 단백질 (~160 kDa)이다. GPVI-Fc는 혈관 손상의 부위에서 노출된 콜라겐을 표적화하고, 그의 양 및 접근성은 예측이 불충분하며, 따라서, 주사되는 생성물의 양은 GPVI-Fc의 용도에 대한 잠재적 제한을 구성한다. 또 다른 제한은 융합 단백질에 잠재적으로 노출된 네오에피토프에 대한 면역화의 위험일 수 있다.
인간 GPVI에 대한 중화 모노클로날 항체 또한 당업계에 기술되어 있다.
예를 들어, EP 1224942 및 EP 1228768은 마우스 GPVI에 특이적으로 결합하는, 혈전성 질환 치료용 래트 모노클로날 항-GPVI 항체 JAQ1을 개시한다. JAQ1 항체는 마우스 혈소판 상의 GPVI 수용체의 비가역적 내재화를 유도한다.
EP 1538165는 또 다른 래트 모노클로날 항-GPVI 항체 (hGP 5C4)를 기술하였고, 여기서, Fab 단편은 콜라겐 자극에 의해 유도된 혈소판의 주요 생리학적 기능에 대한 현저한 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌고: 콜라겐 매개의 생리학적 활성화 마커 PAC-I 및 CD62P-셀렉틴의 자극은 hGP 5C4 Fab에 의해 완전히 방지되었고, hGP 5C4 Fab는 임의의 고유 활성 없이 생체외에서 인간 혈소판 응집을 강력하게 억제시켰다. 그러나, 5C4는 래트 항체이고, 따라서, 매우 제한된 치료 가능성만을 나타낸다.
WO 2005/111083은 시노몰구스 원숭이에게로의 정맥내 주사 후에 생체외 콜라겐-유도된 혈소판 응집 뿐만 아니라, 시험관내에서 콜라겐에의 GPVI 결합, 콜라겐-유도된 분비 및 트롬복산 A2(TXA2) 형성을 억제시키는 것으로 밝혀진, 4개의 마우스 모노클로날 항-GPVI 항체 OM1, OM2, OM3 및 OM4를 기술하였다. OM4는 또한 래트 혈전증 모델에서 혈전 형성을 억제시키는 것으로 보인다.
WO 2001/000810은 또한 8M14.3, 3F8.1, 9E18.3, 3J24.2, 6E12.3, 1P10.2, 4L7.3, 7H4.6, 9O12.2, 7H14.1, 및 9E18.2로 명명되는 다양한 뮤린 모노클로날 항-GPVI 항체 뿐만 아니라, A9, A10, C9, A4, C10, B4, C3 및 D11로 명명되는 수개의 인간 파지 항체 scFv 단편도 기술한다. 항체 9E18.3, 7H4.6, 및 9O12.2, 및 scFv 단편 A10, A4, C10, B4, C3 및 D11을 비롯한, 상기 항체 및 scFv 단편 중의 일부는 콜라겐에의 GPVI 결합을 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 9O12.2 Fab 단편은, 콜라겐 유도된 혈소판 응집 및 분비를 완전히 차단하고, 피브린 유도된 혈소판 응집을 차단하고, 콜라겐-자극된 또는 피브린-자극된 혈소판의 응고촉진 활성 및 정적 상태에서 콜라겐 또는 피브린에의 혈소판 부착을 억제시키고, 혈소판 부착을 손상시키며 동맥 혈류 조건하에 트롬빈 형성을 막는 것으로 밝혀졌다.
WO 2008/049928은 (Gly4Ser)3 펩티드를 통해 연결된 9O12.2 모노클로날 항체의 VH 및 VL 도메인으로 구성된, 9O12.2로부터 유래하는 scFv 단편을 기술한다.
그러나, 현재 공지된 항-GPVI 항체 중 어느 것도 생체내에서 심혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 효능이 있다고 밝혀진 것은 없었다. 특히, 보고된 대부분의 항-GPVI 항체는, 특히 그가 동물 기원인 것에 기인하여, 인간에서 의학적 용도로 사용하기 위한 항혈전제 개발에는 적합하지 않은 것으로 보였다.
특히, 인간 GPVI에 대한 일부 인간 파지 항체 scFv는 억제성인 것으로 보고되었지만, 그의 친화도는 낮은 것으로 보인다. 더욱이, 예컨대, 9O12.2 전체 IgG와 같은 2가 또는 다가 리간드에 의한 혈소판 표면에서의 GPVI의 교차 결합은 GPVI 이량체화를 통해 및 저친화성 Fc 수용체(FcγRIIA)에의 GPVI의 교차 결합을 통해 혈소판을 활성화시킨다. 그에 반해, 1가 9O12.2 Fab 및 scFv 단편은 억제성이다.
그러나, 상기 단편은, 인간 환자에서 그를 면역원성으로 만드는 그의 크기 및 그가 동물 기원인 것에 기인하여 치료제에 사용될 수 없다. 더욱이, scFv 단편은 짧은 반감기를 나타내는데, 이는 그의 치료적 잠재성을 제한한다.
따라서, 인간에서 면역원성 없이 GPVI 길항제를 중화시키는 것이 여전히 요구되고 있다.
US 2006/0088531은 인간 GPVI에의 결합에 대하여 약 7.9.10-7 M인, KD를 나타내는, 인간 scFv 단편 10B12를 기술한다. 문헌 [Smethurst (Smethurst et al., 2004. Blood. 103(3):903-11)]에는 추가로 인간 GPVI의 Ig-유사 C2-타입 도메인 1(D1) 상의 10B12에 의해 결합된 에피토프가 기술되어 있다. 상기 에피토프는 인간 GPVI의 R58, K61, R66, K79 및 R80을 포함한다 (유니프로트KB(UniProtKB) 수탁 번호 Q9HCN6에 기초하여 넘버링).
문헌 [O'Connor (O'Connor et al., 2006. J. Biol . Chem. 281(44):33505-10)]에는 또한, 콜라겐 유도된 혈소판 응집도, 콜라겐에의 GPVI 결합도 차단하지는 않았지만, 10B12 항체의 억제 효과를 증강시킨, GPVI에 대하여 낮은 친화성을 가지는 (5.4 10- 7 M), 인간 scFv 단편 1C3이 기술되어 있다. GPVI 중의 1C3 에피토프는 아미노산 I168을 포함하고, 이는 추가로 상기 에피토프가, 마우스로부터 인간까지 고도로 보존되는 영역인 잔기 S164 내지 S182의 영역을 포함할 수 있는 것으로 추정된다.
따라서, 인간에서 심혈관 질환을 효율적으로 및 만족스럽게 예방 및/또는 치료하는 수단으로서, 종래 기술의 길항제와 비교하여, 친화성, 효능 및 반감기가 개선된 인간화 항체 (즉, 인간에서 면역원성이 없는 항체)가 요구되고 있다. 더욱이, 상기 길항제는 바람직하게는 용이하게 정제되어야 한다.
당업계에는 GPVI 고갈 표현형을 유도하는 항-GPVI 항체는 기술되어 있다 (WO 2006/118350, WO 2011/073954, EP 2363416). 특히, WO 2006/118350은 모든 포유동물에 대한 항-GPVI 항체를 개시한다. 상기 항체가 결합하는 GPVI의 에피토프가 기술되어 있고, 각각 아미노산 잔기 136-142 및 158-162에 상응하는, GPVI의 Ig-유사 C2-타입 도메인 2의 루프 9 및 11에 상응한다.
그러나, GPVI 고갈은 조절이 불가능하고, 비가역적이기 때문에 바람직하지 않다 (즉, 이는 혈소판의 수명, 또는 심지어 거핵구 상의 GPVI 고갈에 기인하여 더욱 장기간에 걸쳐 지속된다).
요법에서, 신속하고, 안전하며, (몇 시간 범위로) 연장된 항혈소판 효과가 요구된다. 따라서, GPVI 고갈 표현형을 유도하지 않고, 바람직하게는 생체내에서 혈소판 계수의 감소를 유도하지 않는 (즉, 가역적 효과를 갖는) 항체가 개발되어야 한다.
본 출원인은 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 신규한, 기술되지 않은 입체형태 에피토프(conformational epitope)에 결합하는 것인 항체 항-GPVI를 개발하게 되었다. 상기 항체 항-GPVI는, 혈소판 계수를 감소시키지 않고, 생체내에서 GPVI를 고갈시키지 않으면서, 인간 GPVI에 대한 강력한 친화성을 가지며, GPVI와 그의 리간드 (콜라겐 및 피브린 포함)와의 상호작용을 차단시킨다. 적어도 2시간 동안 연속 투여되었을 때, 항체 (또는 그의 단편)는 연장된 생체내 효과를 보인다. 따라서, 본 발명은 인간 GPVI 또는 그의 단편에 특이적인 개선된 인간화 중화 항체의 치료적 용도에 관한 것이다.
요약
본 발명은 당단백질 VI (GPVI) 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한, 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 단리된 인간화 단백질로서, 여기서, 상기 단리된 인간화 단백질은 대상체에게 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여되는 것인, 단리된 인간화 단백질에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 단리된 인간화 단백질은 바람직하게, 정맥내 주입에 의해 주사된다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 인간화 단백질은 복강내로 주사된다.
한 실시양태에서, 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게, 약 1 mg/kg 내지 약 32 mg/kg, 더욱 바람직하게, 약 2.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 더욱더 바람직하게, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 범위의, 및 추가로 더욱더 바람직하게, 약 8 mg/kg의 용량의 인간화 단백질이 환자에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질의 용량은 약 125 mg 내지 약 2,000 mg, 바람직하게, 약 250 mg 내지 약 1,000 mg 또는 약 500 mg 내지 약 1,000 mg 범위이다.
한 실시양태에서, 제1 볼루스(bolus)가 투여되고, 여기서, 바람직하게, 상기 제1 볼루스 투여는 투여되는 단리된 인간화 단백질의 총 투여량의 약 10 내지 50%, 바람직하게, 약 20%를 포함하고, 여기서, 바람직하게, 상기 제1 볼루스는 약 5 내지 30분, 바람직하게, 약 15분 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 상기 단백질은
- hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142에 대해 적어도 60%의 동일성(identity)을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및
- hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187에 대해 적어도 60%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 입체형태 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135에 대해 적어도 60%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183에 대해 적어도 60%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 136, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 136에 대해 적어도 60%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183에 대해 적어도 60%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 단백질은 hGPVI에의 결합에 대해 15 nM 미만의 KD를 가지고, 여기서, 상기 KD는 960 내지 1,071 RU의 가용성 인간 GPVI를 사용하고, 전개 완충제(running buffer)로서 PBS pH 7.4를 사용하는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정되고, 여기서, 상기 단리된 인간화 단백질은 생체내에서 GPVI 고갈 표현형을 유도하지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한, hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질은 완전 항체(whole antibody), 인간화 항체, 단일 쇄 항체, Fv, Fab로 구성된 군으로부터 선택되는 항체 분자; 또는 유니바디(unibody), 도메인 항체, 및 나노바디(nanobody)로 구성된 군으로부터 선택되는 항체 단편; 또는 아피바디(affibody), 아필린(affilin), 아피틴(affitin), 아드넥틴(adnectin), 아트리머(atrimer), 에바신(evasin), DARPin, 안티칼린(anticalin), 아비머(avimer), 피노머(fynomer), 및 베르사바디(versabody)로 구성된 군으로부터 선택되는 단량체 항체 모방체(mimetic), 바람직하게, 1가 항체이다.
한 실시양태에서, hGPVI에 결합하는 단리된 항체 분자는
- 중쇄의 가변 영역이 하기 CDR:
VH-CDR1: GYTFTSYNMH (서열 번호: 1);
VH-CDR2: GIYPGNGDTSYNQKFQG (서열 번호: 2); 및
VH - CDR3: GTVVGDWYFDV (서열 번호: 3) 중 적어도 하나; 또는
서열 번호: 1-3과 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 CDR을 포함하고;
- 경쇄의 가변 영역이 하기 CDR:
VL - CDR1: RSSQSLENSNGNTYLN (서열 번호: 4);
VL-CDR2: RVSNRFS (서열 번호: 5); 및
VL - CDR3: LQLTHVPWT (서열 번호: 6) 중 적어도 하나; 또는
서열 번호: 4-6과 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 CDR을 포함하는 것인 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 중쇄의 가변 영역은 하기 CDR: GYTFTSYNMH (서열 번호: 1), GIYPGNGDTSYNQKFQG (서열 번호: 2) 및 GTVVGDWYFDV (서열 번호: 3)를 포함하고, 경쇄의 가변 영역은 하기 CDR: RSSQSLENSNGNTYLN (서열 번호: 4), RVSNRFS (서열 번호: 5) 및 LQLTHVPWT (서열 번호: 6)를 포함하거나, 또는 상기 서열 번호: 1-6과 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 CDR을 포함한다.
한 실시양태에서, 중쇄 가변 영역을 코딩하는 아미노산 서열은 서열 번호: 7이고, 경쇄 가변 영역을 코딩하는 아미노산 서열은 서열 번호: 8이거나, 또는 상기 서열 번호: 7 또는 8과 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 서열이다.
한 실시양태에서, 중쇄 가변 영역을 코딩하는 아미노산 서열은 서열 번호: 7이고, 경쇄 가변 영역을 코딩하는 아미노산 서열은 서열 번호: 9이거나, 또는 상기 서열 번호: 7 또는 9와 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 서열이다.
한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 동맥 및 정맥 혈전증, 재협착증, 급성 관상동맥 증후군 및 아테롬성동맥경화증에 기인하는 뇌혈관 사고로부터 선택되는 심혈관 질환이다.
한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 동맥 및 정맥 혈전증, 재협착증, 급성 관상동맥 증후군, 아테롬성동맥경화증에 기인하는 뇌혈관 사고, 심근경색, 폐색전, 중증 하지 허혈 및 말초 동맥 질환으로부터 선택되는 심혈관 질환이다.
상세한 설명
"당단백질 VI (GPVI)"는 혈소판-콜라겐 상호작용에 관여하는 혈소판 막 당단백질이다. GPVI는 혈소판의 표면 상에서 발현된 막통과 콜라겐 수용체이다. 한 실시양태에서, 인간 GPVI의 아미노산 서열은 서열 번호: 13 (수탁 번호: BAA89353.1), 또는 서열 번호: 13과 적어도 약 90%의 동일성, 바람직하게, 서열 번호: 13과 적어도 약 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 이상의 동일성을 나타내는 임의의 아미노산 서열이다.
GPVI의 세포외 도메인은 도메인간 힌지에 의해 연결된, D1 및 D2로 명명되는 2개의 Ig-유사 C2-타입 도메인으로 구성되어 있다. 한 실시양태에서, D1은 서열 번호: 13의 아미노산 잔기 21 내지 109를 포함한다. 한 실시양태에서, D1과 D2 사이의 도메인간 힌지는 서열 번호: 13의 아미노산 잔기 110 내지 113을 포함한다. 한 실시양태에서, D2는 서열 번호: 13의 아미노산 잔기 114 내지 207을 포함한다.
수치 앞의 "약"은 상기 수치 값의 ±10%를 의미한다.
"항체" 또는 "면역글로빈" - 본원에서 사용되는 바, "면역글로빈"이라는 용어는 그가 임의의 관련 특이적 면역반응성을 보유하든지 그와는 상관없이, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄의 조합을 가지는 단백질을 포함한다. "항체"란, 관심 항원 (예컨대, 인간 GPVI)에 대해 중요한 공지의 특이적 면역반응 활성을 가지는 상기 어셈블리를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "항-GPVI 항체"라는 용어는 인간 GPVI 단백질에 대해 면역학적 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 본원 다른 곳에서도 설명되는 바와 같이, 인간 GPVI에 대한 "특이성"은 GPVI의 종 상동체와의 교차-반응을 배제하지 않는다. 항체 및 면역글로불린은 이들 사이의 쇄간 공유 결합의 존재 또는 부재하에 경쇄 및 중쇄를 포함한다. 척추동물 시스템에서 기본 면역글로불린 구조는 비교적 잘 이해되고 있다. "면역글로불린"이라는 일반 용어는 생화학적으로 구별할 수 있는 5개의 상이한 항체 부류를 포함한다. 5개의 항체 부류 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다; 하기 논의는 일반적으로 IgG 부류의 면역글로불린 분자에 대한 것이 될 것이다. IgG와 관련하여, 면역글로불린은 분자량이 약 23,000 달톤인 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드, 및 분자량이 약 53,000 내지 70,000달톤인 2개의 동일한 중쇄를 포함한다. 4개 쇄는 디술피드 결합에 의해 "Y" 배열로 연결되어 있고, 여기서, 경쇄는 "Y"의 입구에서 출발하고 가변 영역을 통해 지속하는 중쇄를 감싸고 있다. 항체의 경쇄는 카파 또는 람다 ([κ], [λ])로 분류된다. 각각의 중쇄 부류는 카파 또는 람다 경쇄 중의 어느 하나와 결합할 수 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로 공유 결합하고, 두 중쇄의 "테일" 영역은, 면역글로불린이 하이브리도마, B 세포 또는 유전적으로 조작된 숙주 세포에 의해 생성되는 경우, 공유 디술피드 연결 또는 비공유 연결에 의해 서로 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y 배열의 갈래로 된 말단부에서의 N-말단으로부터 각 쇄 하단의 C-말단까지 신장한다. 당업자는 중쇄가, 이들 중에서 일부 서브부류 (예컨대, γ1-γ4)와 함께, 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론 (γ, μ, α, δ, ε)으로 분류된다는 것을 이해할 것이다. 상기 쇄의 성질이 항체의 "부류"를 각각 IgG, IgM, IgA IgD, 또는 IgE로 결정하는 것이다. 면역글로불린 서브부류 (이소타입), 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 등은 잘 특징화되어 있고, 기능적 분화를 부여하는 것으로 공지되어 있다. 이들 각각의 부류 및 이소타입의 변형된 버전은 본 개시내용에 비추어 당업자에게 용이하게 인식되고, 따라서, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 상기 명시된 바와 같이, 항체의 가변 영역은 항체가 항원 상의 에피토프를 선택적으로 인식하고, 특이적으로 결합할 수 있게 한다. 즉, 항체의 경쇄 가변 도메인 (VL 도메인) 및 중쇄 가변 도메인 (VH 도메인)은 조합하여, 3차원 항원 결합 부위를 정의하는 가변 영역을 형성한다. 이러한 4차 항체 구조는 "Y"의 각 아암(arm)의 말단에 존재하는 항원 결합 부위를 형성한다. 더욱 구체적으로, 항원 결합 부위는 각각의 VH 및 VL 쇄 상의 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 정의된다.
"단리된 항체" - 본원에서 사용되는 바, "단리된 항체"는 그의 천연 환경의 성분으로부터 분리 및/또는 회수된 것이다. 그의 천연 환경의 오염 성분은, 항체의 진단적 또는 치료적 사용을 간섭하는 물질이고, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항체는, (1) 로우리(Lowry) 방법으로 측정할 때, 항체의 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95중량% 초과 또는 그 초과로, 및 가장 바람직하게는 99중량% 초과로; (2) 스피닝 컵 시쿼네이터의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 수득하는 데 충분한 정도까지; 또는 (3) 쿠마시에 블루 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건하에 SDS-PAGE에 의해 나타나는 바, 균일할 때까지 정제된다. 단리된 항체는, 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분도 존재하지 않기 때문에, 재조합 세포 내의 계내 항체를 포함한다. 그러나, 일반적으로, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"친화성 변이체" - 본원에서 사용되는 바, "친화성 변이체"라는 용어는, 참조 항-GPVI 항체와 비교하여 아미노산 서열에 하나 이상의 변이를 나타내는 변이체 항체를 지칭하고, 여기서, 친화성 변이체는 참조 항체와 비교하여 인간 GPVI 단백질에 대하여 변경된 친화성을 나타낸다. 전형적으로, 친화성 변이체는 참조 항-GPVI 항체와 비교하여 인간 GPVI에 대하여 개선된 친화성을 보일 것이다. 개선은 인간 GPVI에 대하여 더 낮은 KD, 인간 GPVI에 대하여 더 높은 KA, 인간 GPVI에 대하여 더 빠른 온-속도 또는 인간 GPVI에 대하여 더 느린 오프-속도 또는 비인간 GPVI 상동체와의 교차-반응성 패턴의 변경 중의 어느 하나일 수 있다. 친화성 변이체는 전형적으로 참조 항-GPVI 항체와 비교하여 아미노산 서열에 (예컨대, 예를 들어, CDR에) 하나 이상의 변이를 나타낼 것이다. 상기 치환은 CDR 중의 주어진 위치에 존재하는 원래의 아미노산을 자연적으로 발생된 아미노산 잔기 또는 비자연적으로 발생된 아미노산 잔기일 수 있는, 상이한 아미노산 잔기로 대체시킬 수 있다. 아미노산 치환은 보존적 또는 비보존적일 수 있다.
"결합 부위" - 본원에서 사용되는 바, "결합 부위"라는 용어는 관심 표적 항원 (예컨대, 인간 GPVI)에의 선택적 결합을 담당하는 단백질 영역을 포함한다. 결합 도메인 또는 결합 영역은 적어도 하나의 결합 부위를 포함한다. 예시적 결합 도메인은 항체 가변 도메인을 포함한다. 본 발명의 단백질은 단일 항원 결합 부위 또는 다중 (예컨대, 2, 3 또는 4개)의 항원 결합 부위를 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게, 본 발명의 단백질은 단일 항원 결합 부위를 포함한다.
"보존적 아미노산 치환" - 본원에서 사용되는 바, "보존적 아미노산 치환"이란, 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가지는 아미노산 잔기로 치환되는 것이고, 이로써, 펩티드 화학 분야의 당업자는 폴리펩티드의 2차 구조 및 친수도 성질에는 실질적인 변화가 없다는 것을 예상할 수 있을 것이다. 그러므로, 아미노산 치환은 일반적으로 아미노산 측쇄 치환기의 상대적인 유사성, 예를 들어, 그의 소수성, 친수성, 전하, 크기 등에 기초한다. 상기의 각종 특징들을 고려한 예시적 치환은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 아르기닌 및 리신; 글루타메이트 및 아스파르테이트; 세린 및 트레오닌; 글루타민 및 아스파라긴; 및 발린, 류신 및 이소류신을 포함한다. 아미노산 치환은 추가로 잔기의 극성, 전하, 가용성, 소수성, 친수성 및/또는 양쪽성 성질의 유사성에 기초하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 음으로 하전된 아미노산으로는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함하고; 양으로 하전된 아미노산으로는 리신 및 아르기닌을 포함하고; 친수성 값이 유사한, 비하전된 극성 헤드 기를 가지는 아미노산으로는 류신, 이소류신 및 발린; 글리신 및 알라닌; 아스파라긴 및 글루타민; 및 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 및 티로신을 포함한다. 보존적 변이를 나타낼 수 있는 다른 아미노산 군으로는 (1) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; 및 (5) phe, tyr, trp, his를 포함한다. 염기성 측쇄 (예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타분지형 측쇄 (예컨대, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함하는, 유사한 측쇄를 가지는 아미노산 잔기의 다른 패밀리가 당업계에 정의되어 있다. 따라서, 면역글로빈 폴리펩티드 중의 비필수 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 아미노산 스트링은 측쇄 패밀리 구성원의 순서 및/또는는 조성이 상이한, 구조상 유사한 스트링으로 치환될 수 있다.
"키메라" - 본원에서 사용되는 바, "키메라" 단백질은 자연에서는 자연적으로 연결되어 있지 않은 제2 아미노산 서열에 연결된 제1 아미노산 서열을 포함한다. 아미노산 서열은 보통 융합 단백질로 함께 별개의 단백질로 존재할 수 있거나, 또는 이들은 보통 동일한 단백질에 존재할 수 있지만, 융합 단백질에서 신규한 배열로 배치된다. 키메라 단백질은 예를 들어, 화학적 합성에 의해, 또는 펩티드 영역이 원하는 관계로 코딩되어 있는 폴리뉴클레오티드를 생성하고 번역함으로써 생성될 수 있다.
"CDR" - 본원에서 사용되는 바, "CDR" 또는 "상보성 결정 영역"이라는 용어는 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 모두의 가변 영역에서 발견되는 비연속 항원 결합 부위를 의미한다. CDR은 문헌 [Kabat (Kabat et al., 1991. J. Immunol. 147(5):1709-19)] 및 [Chothia & Lesk (Chothia C. and A.M. Lesk, 1987. J. Mol . Biol. 196(4):901-17)]로부터 도출되는 하기 규칙에 따라 확인되었다:
- CDR-L1:
출발 - 대략 잔기 24;
앞 잔기는 항상 Cys이고;
뒤 잔기는 항상 Trp이다. 전형적으로, TRP-TYR-GLN, 그러나 또한, TRP-LEU-GLN, TRP-PHE-GLN, TRP-TYR-LEU;
길이 10 내지 17개의 잔기;
- CDR-L2:
출발 - L1의 말단 뒤에 항상 16개의 잔기;
앞 잔기 일반적으로 ILE-TYR, 그러나 또한, VAL-TYR, ILE-LYS, ILE-PHE;
길이는 항상 7개의 잔기;
- CDR-L3:
출발 - L2의 말단 뒤에 항상 33개의 잔기;
앞 잔기는 항상 Cys이고;
뒤 잔기는 항상 PHE-GLY-XXX-GLY (서열 번호: 21);
길이 7 내지 11개의 잔기;
- CDR-H1:
출발 - 대략 잔기 26 (CYS 뒤에 항상 4) [코티아(Chothia)/AbM 정의]
카바트(Kabat) 정의는 5개의 잔기 이후에 출발;
앞 잔기는 항상 CYS-XXX-XXX-XXX (서열 번호: 22);
뒤 잔기는 항상 TRP이다. 전형적으로, TRP-VAL, 그러나 또한, TRP-ILE, TRP-ALA
길이 10 내지 12개의 잔기 (AbM 정의). 코티아 정의는 마지막 4개의 잔기를 제외하고;
- CDR-H2:
출발 - CDR-H1의 카바트/AbM 정의의 말단 뒤에 항상 15개의 잔기
앞 잔기는 전형적으로, 다수의 변이를 제외한, LEU-GLU-TRP-ILE-GLY (서열 번호: 23);
뒤 잔기는 LYS/ARG-LEU/ILE/VAL/PHE/THR/ALA-THR/SER/ILE/ALA
길이 카바트 정의 16 내지 19개의 잔기 (AbM 정의는 7개의 잔기 앞에서 종료);
- CDR-H3:
출발 - CDR-H2의 말단 뒤에 항상 33개의 잔기 (CYS 뒤 항상 2개);
앞 잔기는 항상 CYS-XXX-XXX (전형적으로, CYS-ALA-ARG);
뒤 잔기는 항상 TRP-GLY-XXX-GLY (서열 번호: 24);
길이 3 내지 25개의 잔기.
"CH2 도메인" - 본원에서 사용되는 바, "CH2 도메인"이라는 용어는 일반적으로 약 아미노산 231로부터 약 아미노산 340까지에 이르는 중쇄 분자의 영역을 포함한다. CH2 도메인은 또 다른 도메인과 밀접하게 쌍을 형성하지 않는다는 점에서 독특하다. 오히려, 2개의 N-연결된 분지 탄수화물 쇄는 무손상 천연 IgG 분자의 두 CH2 도메인 사이에 삽입되어 있다. 이는 탄수화물이 도메인-도메인 쌍 형성의 대체물을 제공할 수 있고, CH2 도메인의 안정화에 도움을 줄 수 있을 것으로 추측된다 (문헌 [Burton, Molec. Immunol. 22 (1985) 161-206]).
"~로부터 유래된" - 본원에서 사용되는 바, 지정된 단백질 (예컨대, 항-GPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편)"로부터 유래된"이라는 용어는 상기 단백질 기원이라는 것을 지칭한다. 한 실시양태에서, 특정 출발 단백질로부터 유래된 단백질 또는 아미노산 서열은 CDR 서열 또는 그와 관련된 서열이다. 한 실시양태에서, 특정 출발 단백질로부터 유래된 아미노산 서열 연속 서열이 아니다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDR은 출발 항체로부터 유래된 것이다. 한 실시양태에서, 특정 출발 단백질 또는 아미노산으로부터 유래된 단백질 또는 아미노산 서열은 출발 서열과 본질적으로 동일한 아미노산 서열, 또는 적어도 3-5개의 아미노산, 적어도 5-10개의 아미노산, 적어도 10-20개의 아미노산, 적어도 20-30개의 아미노산, 또는 적어도 30-50개의 아미노산으로 구성된 그의 영역, 또는 다르게는 당업계의 숙련가에게 출발 서열에서 그의 기원을 가지는 것으로 확인가능한 것을 가진다. 한 실시양태에서, 출발 항체로부터 유래된 하나 이상의 CDR 서열은 변이체 CDR 서열이 GPVI 결합 활성을 유지하는 것인 변이체 CDR 서열, 예컨대, 친화성 변이체 생성을 위해 변경된다.
"디아바디" - 본원에서 사용되는 바, "디아바디"라는 용어는 V 도메인의 쇄내 쌍 형성이 아닌, 쇄간 쌍 형성이 달성될 수 있도록 VH 및 VL 도메인 사이에 짧은 링커 (약 5-10개의 잔기)를 가지는 sFv 단편 (sFv 단락 참조)을 구축하여 2가 단편, 즉, 2개의 항원 결합 부위를 가지는 단편을 생성함으로써 제조된 작은 항체 단편을 지칭한다. 이중특이적 디아바디는, 두 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 쇄 상에 존재하는 2개의 "교차" sFv 단편의 이종이량체이다. 디아바디는 예를 들어, EP 0404097; WO 1993/011161; 및 문헌 [Holliger (Holliger et al., 1993. Proc . Natl . Acad . Sci . 90(14):6444-6448)]에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
"조작된" - 본원에서 사용되는 바, "조작된"이라는 용어는 합성 수단 (예컨대, 재조합 기술, 시험관내 펩티드 합성, 펩티드의 효소적 또는 화학적 커플링 또는 상기 기술의 일부 조합)에 의한 핵산 또는 폴리펩티드 분자의 조작을 포함한다. 바람직하게, 예를 들어, 인간화 및/또는 키메라 항체, 및 하나 이상의 특성, 예컨대, 항원 결합, 안정성/반감기 또는 이펙터 기능을 개선하도록 조작된 항체를 비롯한 본 발명의 항체는 조작된 것이다.
"에피토프" - 본원에서 사용되는 바, "에피토프"라는 용어는 항체가 결합하는 단백질 또는 단백질들 상에 위치된 아미노산의 특정 배열을 지칭한다. 에피토프는 종종 예컨대, 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹으로 구성되고, 특이적인 전하 특징 뿐만 아니라, 특이적인 3차원 구조 특징을 갖는다. 에피토프는 선형 또는 입체형태일 수 있고, 즉, 필수적으로 연속하지 않을 수도 있는 항원의 다양한 영역 중의 아미노산의 2개 이상의 서열을 포함하는 것일 수 있다.
"프레임워크 영역" - 본원에서 사용되는 바, "프레임워크 영역" 또는 "FR 영역"이라는 용어는 가변 영역의 일부이되, CDR의 일부는 아닌 아미노산 잔기를 포함한다 (예컨대, CDR의 카바트/코티아 정의 사용). 그러므로, 가변 영역 프레임워크의 길이는 약 100 내지 120개의 아미노산 길이이지만, CDR 밖의 상기들 아미노산만을 포함한다. 중쇄 가변 영역의 특정 예 및 카바트/코티아에 의해 정의된 바와 같은 CDR에 대해, 프레임워크 영역 1은 아미노산 1-25를 포함하는 가변 영역의 도메인에 상응할 수 있고; 프레임워크 영역 2는 아미노산 36-49를 포함하는 가변 영역의 도메인에 상응할 수 있고; 프레임워크 영역 3은 아미노산 67-98을 포함하는 가변 영역의 도메인에 상응할 수 있고, 프레임워크 영역 4는 아미노산 110부터 가변 영역의 말단까지의 가변 영역의 도메인에 상응할 수 있다. 경쇄에 대한 프레임워크 영역은 각각의 경쇄 가변 영역 CDR에 의해 유사하게 분리되어 있다. 자연적으로 발생된 항체에서, 각 단량체 항체 상에 존재하는 6개 CDR은, 항체가 수성 환경에서 그의 3차원 구조를 취하는 경우에 항원 결합 부위를 형성하도록 특이적으로 위치되는 아미노산의 짧은 비연속 아미노산 서열이다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 나머지는 아미노산 서열에서 분자간 가변성이 적고, 이는 프레임워크 영역으로 명명된다. 프레임워크 영역은 대개 β-시트 형태를 취하고, CDR은 β-시트 구조를 연결하고, 일부 경우에 [베타]-시트 구조의 일부를 형성하는 루프를 형성한다. 따라서, 이들 프레임워크 영역은 쇄간 비공유 상호작용에 의해 6개의 CDR을 정확한 배향으로 배치시키는 스캐폴드를 형성하도록 작용한다. 배치된 CDR에 의해 형성된 항원 결합 부위는 면역반응성 항원 상의 에피토프에 상보적인 표면을 정의한다. 이러한 상보적 표면은 면역반응성 항원 에피토프에의 항체의 비공유 결합을 촉진시킨다. CDR의 위치는 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
"단편" - 본원에서 사용되는 바, "단편"이라는 용어는 무손상 또는 완전한 항체 또는 항체 쇄보다 적은 아미노산 잔기를 포함하는 항체 또는 항체 쇄의 부분 또는 영역을 지칭한다. "항원 결합 단편"이라는 용어는 항원에 결합하거나, 항원 결합 (즉, 인간 GPVI에 대한 특이적 결합)에 대하여 무손상 항체와 (즉, 그의 유래 기점이 된 무손상 항체와) 경쟁하는 면역글로불린 또는 항체의 단백질 단편을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 항체 분자의 "단편"이라는 용어는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어, 항체 경쇄 가변 도메인 (VL), 항체 중쇄 가변 도메인 (VH), 단일 쇄 항체 (scFv), F(ab')2 단편, Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, 단일 도메인 항체 단편 (DAb), 1 아암 (1가) 항체, 디아바디 또는 상기 항원 결합 단편의 조합, 어셈블리 또는 접합에 의해 형성된 임의의 항원 결합 분자를 포함한다. 단편은, 예컨대, 무손상 또는 완전한 항체 또는 항체 쇄의 화학적 또는 효소적 처리를 통해 또는 재조합 수단에 의해 수득될 수 있다.
항체의 "Fc" 단편은 두 H 쇄 모두가 디술피드에 의해 결합되어 있는 카르복시 말단부를 포함한다. 항체의 이펙터 기능은 Fc 영역 내의 서열에 의해 측정되며, 상기 영역은 또한 세포의 특정 유형 상에서 발견되는 Fc 수용체 (FcR)에 의해 인식되는 일부분이다.
"Fv" - 본원에서 사용되는 바, "Fv"라는 용어는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 상기 단편은 단단한 비공유 회합으로 이루어진 하나의 중쇄 가변 영역 도메인 및 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 구성된다. 이들의 폴딩으로부터 두 도메인은, 항원 결합에 기여하고, 항원 결합 특이성을 항체에 부여하는 6개 초가변 루프 (H 및 L 쇄로부터 각 3개씩의 루프)를 나타낸다. 그러나, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 3개 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)은 전체 결합 부위보다 친화성이 낮기는 하지만, 항원을 인식하고, 그에 결합할 수 있는 능력을 갖는다.
"중쇄 영역" - 본원에서 사용되는 바, "중쇄 영역"이라는 용어는 면역글로불린 중쇄의 불변 도메인으로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 중쇄 영역을 포함하는 단백질은 CH1 도메인, 힌지 (예컨대, 상부, 중간 및/또는 하부 힌지 영역) 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인 또는 그의 변이체 또는 단편 중 적어도 하나를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 결합 분자는 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역(예컨대, 힌지 부분, CH2 도메인 및 CH3 도메인)을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 결합 분자는 적어도 불변 도메인의 영역 (예컨대, CH2 도메인 모두 또는 그 일부)이 결여되어 있다. 특정 실시양태에서, 불변 도메인 중 적어도 하나 및 바람직하게는 그 모두는 인간 면역글로불린 중쇄로부터 유래된 것이다. 예를 들어, 한 바람직한 실시양태에서, 중쇄 영역은 완전한 인간 힌지 도메인을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 중쇄 영역은 완전한 인간 Fc 영역 (예컨대, 인간 면역글로빈으로부터의 힌지, CH2 및 CH3 도메인 서열)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 영역의 구성 불변 도메인은 상이한 면역글로불린 분자로부터 유래된 것이다. 예를 들어, 단백질의 중쇄 영역은 IgG1 분자로부터 유래된 CH2 도메인 및 IgG3 또는 IgG4 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 불변 도메인은 상이한 면역글로불린 분자의 영역을 포함하는 키메라 도메인이다. 예를 들어, 힌지는 IgG1 분자의 제1 영역 및 IgG3 또는 IgG4 분자의 제2 영역을 포함할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 중쇄 영역의 불변 도메인은 그의 아미노산 서열이 자연적으로 발생된 (야생형) 면역글로빈 분자와 상이하도록 변형될 수 있다는 것을 당업계의 숙련가는 이해할 것이다. 즉, 본원에 개시된 본 발명의 단백질은 중쇄 불변 도메인 (CH1, 힌지, CH2 또는 CH3) 중 하나 이상의 것에 대한 및/또는 경쇄 불변 도메인(CL)에 대한 변경 또는 변형을 포함할 수 있다. 예시적 변형은 하나 이상의 도메인 중의 하나 이상의 아미노산의 부가, 결실 또는 치환을 포함한다.
"힌지 영역" - 본원에서 사용되는 바, "힌지 영역"이라는 용어는 CH1 도메인을 CH2 도메인에 연결하는 중쇄 분자의 영역을 포함한다. 상기 힌지 영역은 대략 25개 잔기를 포함하고, 가요성이며, 이로써, 두 N-말단 항원 결합 영역은 독립적으로 이동할 수 있다. 힌지 영역은 3개의 별개의 도메인: 상부, 중간 및 하부 힌지도메인으로 세분화될 수 있다 (문헌 [Roux et al., 1998. J. Immunol. 161(8):4083-90]).
"초가변 루프" 및 "상보성 결정 영역"이라는 용어는, 초가변 루프(HV)가 구조에 기초하여 정의되는 반면, 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 가변성에 기초하여 정의되기 때문에, 엄격하게는 동의어가 아니며 (문헌 [Kabat, Elvin A. (1983). Sequences of proteins of immunological interest (5th edition). Besthesda, MD: Public Health Service, National Institutes of Health]), HV 및 CDR의 한계는 일부 VH 및 VL 도메인에서 상이할 수 있다. VL 및 VH 도메인의 CDR은 전형적으로 카바트/코티아 정의 (상기 참조)에 의해 정의될 수 있다. 한 실시양태에서, VL 및 VH 도메인의 CDR은 하기 아미노산: 경쇄 가변 도메인 중 잔기 24-39 (CDRL1), 55-61 (CDRL2) 및 94-102 (CDRL3), 및 중쇄 가변 도메인 중 잔기 26-35 (CDRH1), 50-66 (CDRH2) 및 99-109 (CDRH3)를 포함한다. 따라서, HV는 상응하는 CDR 내에 포함될 수 있고, VH 및 VL 도메인의 "초가변 루프"에 대한 본원에서의 참조는 또한 상응하는 CDR을 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 달리 명시되지 않는 한, 그 반대의 경우도 그러하다. 가변 도메인 중 더욱 고도로 보존된 영역은 하기 정의되는 바와 같이 프레임워크 영역 (FR)으로 명명된다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 4개의 FR (각각 FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 포함하고, 대개는 3개의 초가변 루프에 의해 연결된 β-시트 배열을 취한다. 각 쇄에서 초가변 루프는 FR에 의해 근접하여 함께 유지되고, 다른 쇄의 초가변 루프와 함께, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. 항체의 구조 분석 결과, 서열과, 상보성 결정 영역에 의해 형성된 결합 부위의 형태 사이의 관계가 밝혀졌다 (문헌 [Chothia et al., 1992. J. Mol. Biol. 227(3):799-817]; [Tramontano et al., 1990. J. Mol . Biol. 215(1):175-182]). 그의 높은 서열 가변성에도 불구하고, 6개의 루프 중 5개는 단지 "정규 구조"라 불리우는 주쇄 입체형태의 작은 레퍼토리를 취한다. 이들 입체형태는 우선 루프의 길이에 의해 결정되고, 그 다음으로 그의 팩킹, 수소 결합 또는 특이한 주쇄 입체형태를 취할 수 있는 능력을 통해 입체형태를 결정하는 루프 및 프레임워크 영역의 특정 위치에 주요 잔기의 존재에 의해 결정된다.
"인간화" - 본원에서 사용되는 바, "인간화"라는 용어는 뮤린 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 그의 단편 (예컨대, Fv, Fab, Fab', 또는 항체의 다른 항원 결합 서브서열)을 지칭한다. 예를 들어, 인간화 항체는, 수용자의 상보성 결정 영역 (CDR)로부터의 잔기는, 원래 항체의 원하는 특이성, 친화성 및 능력은 유지하면서, 원래 항체 (공여자 항체)의 CDR로부터의 잔기에 의해 치환된 것인 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다.
"인간화 치환" - 본원에 사용되는 바, "인간화 치환"이라는 용어는 비인간 항-GPVI 항체 (예를 들어, 뮤린 항-GPVI 항체) 의 VH 또는 VL 도메인 중의 특정 위치에 존재하는 아미노산 잔기가 참조 인간 VH 또는 VL 도메인 중의 등가 위치에 존재하는 아미노산 잔기로 대체되어 있는 아미노산 치환을 지칭한다. 참조 인간 VH 또는 VL 도메인은 인간 생식세포계열에 의해 코딩된 VH 또는 VL 도메인일 수 있고, 이 경우, 치환된 잔기는 "생식세포계열 치환"으로 지칭될 수 있다. 인간화/생식세포계열 치환은 본원에 정의된 항-GPVI 항체의 프레임워크 영역 및/또는 CDR에서 이루어질 수 있다.
"고도한 인간 상동성" - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체는, VH 도메인 및 VL 도메인이 함께, 최근접 매칭 인간 생식세포계열 VH 및 VL 서열과 적어도 적어도 70, 75, 80, 85, 90, 95% 이상의 아미노산 서열 동일성을 보이는 경우, 고도한 인간 상동성을 갖는 것으로 간주될 것이다. 고도한 인간 상동성을 갖는 항체는, 충분히 높은 서열 동일성(%) 인간 생식세포계열 서열을 나타내는 천연 비인간 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 뿐만 아니라, 상기 항체 및 또한 "완전 인간" 항체의 조작된, 특히 인간화 변이체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VH 도메인은 프레임워크 영역 FR1, FR2, FR3 및 FR4에 걸쳐 하나 이상의 인간 VH 도메인과 75%, 80% 이상의 아미노산 서열 동일성 또는 서열 상동성을 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 단백질의 VH 도메인과 최근접 매칭 인간 생식세포계열 VH 도메인 서열 사이의 아미노산 서열 동일성 또는 서열 상동성은 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 또는 최대 99% 또는 심지어 100%일 수 있다. 한 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VH 도메인은 최근접 매칭된 인간 VH 서열과 비교하여 프레임워크 영역 FR1, FR2, FR3 및 FR4에 걸쳐 하나 이상의 (예컨대, 1 내지 20개의) 아미노산 서열 미스매치를 함유할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VL 도메인은 프레임워크 영역 FR1, FR2, FR3 및 FR4에 걸쳐 하나 이상의 인간 VL 도메인과 80% 이상의 서열 동일성 또는 서열 상동성을 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 단백질의 VL 도메인과 최근접 매칭 인간 생식세포계열 VL 도메인 서열 사이의 아미노산 서열 동일성 또는 서열 상동성은 85% 이상 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 또는 최대 99% 또는 심지어 100%일 수 있다.
고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VL 도메인은, 최근접 매칭된 인간 VL 서열과 비교하여 프레임워크 영역 FR1, FR2, FR3 및 FR4에 걸쳐 하나 이상의 (예컨대, 1 내지 20개, 바람직하게, 1 내지 10개 및 더욱 바람직하게, 1 내지 5개의) 아미노산 서열 미스매치를 함유할 수 있다. 고도한 인간 상동성을 갖는 항체와 인간 생식세포계열 VH 및 VL 사이의 서열 동일성(%)을 분석하기 전에, 정규 폴드를 결정할 수 있고, 이로써, H1 및 H2 또는 L1 및 L2 (및 L3)에 대한 정규 폴드의 동일한 조합을 갖는 인간 생식세포계열 세그먼트의 패밀리를 확인할 수 있다. 이어서, 관심 항체의 가변 영역과 최고의 서열 상동성을 갖는 인간 생식세포계열 패밀리 구성원이 서열 상동성을 스코어링하기 위해 선택된다. 초가변 루프 L1, L2, L3, H1 및 H2의 코티아 정규 부류 결정은 웹페이지 www.bioinf.org.uk/abs/chothia.html.page상에서 공개적으로 이용가능한 생물정보학 도구를 이용하여 수행될 수 있다. 프로그램의 출력 결과는 데이터 파일에 주요 잔기 요건을 나타낸다. 이들 데이터 파일에서, 주요 잔기 위치는 각각의 위치에서 허용되는 아미노산으로 표시된다. 관심 항체의 가변 영역의 서열을 입력값으로 제공하고, 먼저 컨센서스 항체 서열과 정렬하여 카바트/코티아 넘버링 체계를 배정한다. 정규 폴드 분석은 마틴(Martin) 및 손튼(Thornton) (문헌 [Martin et al., 1996. J. Mol. Biol. 263(5):800-815])에 의해 개발된 자동화 방법에 의해 도출된 주요 잔기 주형 세트를 이용한다. H1 및 H2 또는 L1 및 L2 (및 L3)에 대한 정규 폴드의 동일한 조합을 사용하는 공지된 특정 인간 생식세포계열 V 세그먼트로, 서열 상동성의 측면에서 최상의 매칭 패밀리 구성원을 결정할 수 있다. 생물정보학 도구를 사용하여, 관심 항체의 VH 및 VL 도메인 프레임워크 아미노산 서열과 인간 생식세포계열에 의해 코딩된 상응하는 서열 사이의 서열 동일성(%)을 측정할 수 있지만, 실제로는 서열의 수동 정렬 또한 적용할 수 있다. 인간 면역글로불린 서열은 몇몇 단백질 데이터베이스, 예컨대, VBase (http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/) 또는 Pluckthun/Honegger 데이터베이스 (http://www.bioc.unizh.ch/antibody/Sequences/Germlines)로부터 확인될 수 있다. 인간 서열을 관심 항체 중의 VH 또는 VL 도메인의 V 영역과 비교하기 위해, 예컨대, www.expasy.ch/tools/#align과 같은 웹사이트를 통해 이용가능한 것과 같은 서열 정렬 알고리즘을 사용할 수 있지만, 또한 제한된 서열 세트와의 수동 정렬도 수행할 수 있다. 정규 폴드의 동일한 조합, 및 각 쇄의 프레임워크 영역 1, 2 및 3과 최고의 상동성을 갖는 패밀리의 인간 생식세포계열 경쇄 및 중쇄 서열을 선택하고, 관심 가변 영역과 비교하고; 또한 FR4를 인간 생식세포계열 JH 및 JK 또는 JL 영역에 대해 체크한다. 전체 서열 상동성(%) 산출에서, FR1, FR2 및 FR3의 잔기는 정규 폴드의 동일한 조합을 갖는 인간 생식세포계열 패밀리로부터의 최근접 매칭 서열을 사용하여 평가한다는 점에 주의한다. 정규 폴드의 동일한 조합을 갖는 동일한 패밀리의 최근접 매칭 또는 다른 구성원과 상이한 잔기만을 스코어링한다 (NB - 임의의 프라이머 코딩된 차이 제외). 그러나, 인간화를 위해, 정규 폴드의 동일한 조합을 갖지 않는 다른 인간 생식세포계열 패밀리의 구성원과 동일한 프레임워크 영역 중의 잔기는, 이들이 상기 기술된 엄격한 조건에 따라 "음의 값"으로 스코어링된다는 사실에도 불구하고, "인간"으로 간주될 수 있다. 이러한 가정은 인간화를 위한 "믹스 및 매치" 접근법에 기초하고, 여기서, 각각의 FR1, FR2, FR3 및 FR4는 그의 최근접 매칭 인간 생식세포계열 서열과 개별적으로 비교되고, 따라서,인간화 분자는 큐(Qu)와 동료들 (문헌 [Qu et al., Clin. Cancer Res. 5:3095-3100 (1999)]) 및 오노(Ono)와 동료들 (문헌 [(Ono et al., Mol. Immunol. 36:387-395 (1999))])에 의해 수행된 바와 같이, 상이한 FR 조합을 함유한다. 개별 프레임워크 영역의 경계는, 코티아의 넘버링 체계의 개정안인 IMGT 넘버링 체계를 사용하여 배정될 수 있다 (문헌 [Lefranc et al., Nucleic acid res 27: 209-212 (1999)]; http://im.gt.cines.fr). 고도한 인간 상동성을 갖는 항체는 하기에서 상세히 논의된 바와 같이, 인간 또는 인간 유사 정규 폴드를 갖는 초가변 루프 또는 CDR을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VH 도메인 또는 VL 도메인 중의 어느 하나에서 적어도 하나의 초가변 루프 또는 CDR은 비인간 항체의 VH 또는 VL 도메인으로부터 수득되거나, 유래한 것일 수 있지만, 이는 인간 항체에 존재하는 정규 폴드 구조와 실질적으로 동일한 예측된 또는 실제 정규 폴드 구조를 여전히 나타낸다. 이는, 인간 생식세포계열에 의해 코딩된 VH 도메인 및 VL 도메인 둘 모두에 존재하는 초가변 루프의 1차 아미노산 서열은 정의상 고도 가변적이지만, VH 도메인의 CDR H3을 제외한 모든 초가변 루프는 정규 폴드로 명명되는 몇몇 별개의 구조 형태만을 취하고 (문헌 [Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]; [Tramontano et al., Proteins 6:382- 94 (1989)]), 이는 초가변 루프의 길이 및 소위 정규 아미노산 잔기의 존재라는 것, 이 둘 모두에 의존한다는 것 (문헌 [Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]) 당업계에 잘 확립되어 있다. 무손상 VH 또는 VL 도메인 중의 초가변 루프의 실제 정규 구조는 구조 분석(예컨대, X선 결정법)에 의해 측정될 수 있지만, 또한 특정 구조의 특징 (하기에 추가로 논의)인 주요 아미노산 잔기에 기초하여 정규 구조를 예측할 수 있다. 본질적으로, 각 정규 구조를 결정하는 잔기의 특정 패턴은, 정규 구조가 미지 구조의 VH 또는 VL 도메인의 초가변 루프에서 인식될 수 있도록 하는 "시그니처"를 형성하고; 그러므로, 정규 구조는 1차 아미노산 서열 단독에 기초하여 예측할 수 있다. 고도한 인간 상동성을 갖는 항체에서 임의의 주어진 VH 또는 VL 서열의 초가변 루프에 대한 예측된 정규 폴드 구조는 www.bioinf.org.uk/abs/chothia.html, www.biochem.ucl.ac.uk/~martin/antibodies.html 및 www.bioc.unizh.ch/antibody/Sequences/Germlines/Vbase_hVk.html로부터 공개적으로 이용가능한 알고리즘을 사용하여 분석할 수 있다. 이들 도구는 질의 VH 또는 VL 서열이 공지된 정규 구조의 인간 VH 또는 VL 도메인 서열에 대해 정렬되도록 하고, 질의 서열의 초가변 루프에 대해 정규 구조의 예측이 이루어지도록 한다. VH 도메인의 경우, H1 및 H2 루프는, 적어도 하기 기준 중의 제1 및 바람직하게는 그 둘 모두가 충족되는 경우, 인간 항체에 존재하는 것으로 공지된 정규 폴드 구조와 "실질적으로 동일한" 정규 폴드 구조를 가지는 것으로 스코어링될 수 있다:
1. 잔기의 수에 의해 측정된, 최근접 매칭 인간 정규 구조 부류와 동일한 길이.
2. 상응하는 인간 H1 및 H2 정규 구조 부류에 대해 기술된 주요 아미노산 잔기와 적어도 33%의 동일성, 바람직하게, 적어도 50%의 동일성 (상기 분석을 위해, H1 및 H2 루프는 별개로 처리되고, 각각 그의 최근접 매칭 인간 정규 구조 부류에 대해 비교된다는 점에 주의한다). 상기 분석은 관심 항체의 H1 및 H2 루프의 정규 구조의 예측에 의존한다. 관심 항체에서 H1 및 H2 루프의 실제 구조가 공지되어 있는 경우, 예를 들어, X선 결정법에 기초하여, 관심 항체에서 H1 및 H2 루프는 또한, 루프의 길이가 최근접 매칭 인간 정규 구조 부류의 것과 (전형적으로 +1 또는 +2 아미노산만큼) 상이하지만, 관심 항체에서 H1 및 H2 루프의 실제 구조가 인간 정규 폴드의 구조와 매칭되는 경우, 인간 항체에 존재하는 것으로 공지된 정규 폴드 구조와 "실질적으로 동일한" 정규 폴드 구조를 갖는 것으로 스코어링될 수 있다. 인간 VH 도메인의 제1 및 제2 초가변 루프(H1 및 H2)에 대한 인간 정규 구조 부류에서 발견된 주요 아미노산 잔기는 문헌 [Chothia et al., J. Mol. Biol. 227:799-817 (1992)] (상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 특히, 본원에서 참조로서 구체적으로 포함된 문헌 [Chothia et al.]의 802페이지 표 3에는 인간 생식세포계열에서 발견된 H1 정규 구조에 대한 주요 부위에서의 바람직한 아미노산 잔기가 열거되어 있는 반면, 이 또한 참조로서 구체적으로 포함되어 있는 803페이지 표 4에는 인간 생식세포계열에서 발견된 CDR H2 정규 구조에 대한 주요 부위에서의 바람직한 아미노산 잔기가 열거되어 있다. 한 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VH 도메인에서 H1 및 H2 둘 모두는 인간 항체에 존재하는 정규 폴드 구조와 실질적으로 동일한 예측된 또는 실제 정규 폴드 구조를 나타낸다. 고도한 인간 상동성을 갖는 항체는, 초가변 루프 H1 및 H2가 적어도 하나의 인간 생식세포계열 도메인에 존재하는 것으로 공지된 정규 구조의 조합과 동일한 정규 폴드 구조의 조합을 형성하는 것인 VH 도메인을 포함할 수 있다. H1 및 H2에서 정규 폴드 구조의 특정 조합만이 실제로 인간 생식세포계열에 의해 코딩된 VH 도메인에 존재하는 것으로 관찰되었다. 한 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VH 도메인에서 H1 및 H2는 비인간 종의 VH 도메인으로부터 수득될 수 있지만, 인간 생식세포계열 또는 체세포 돌연변이화된 VH 도메인에 존재하는 것으로 공지된 정규 폴드 구조의 조합과 동일한 예측된 또는 실제 정규 폴드 구조의 조합을 여전히 형성한다. 비제한적인 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VH 도메인에서 H1 및 H2는 비인간 종의 VH 도메인으로부터 수득될 수 있고, 하기 정규 폴드 조합:1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-4, 2- 1, 3-1 및 3-5 중 하나를 형성한다. 고도한 인간 상동성을 갖는 항체는, 인간 VH와 고도한 서열 동일성/서열 상동성 둘 모두를 나타내고, 인간 VH와 구조적 상동성을 나타내는 초가변 루프를 함유하는 VH 도메인을 함유할 수 있다. 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VH 도메인 중의 H1 및 H2에 존재하는 정규 폴드 및 그의 조합은 전체 1차 아미노산 서열 동일성의 측면에서 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VH 도메인과 최근접 매칭을 나타내는 인간 VH 생식세포계열 서열에 대해 "정확한" 것이 유리할 수 있다. 예로서, 최근접 서열 매칭이 인간 생식세포계열 VH3 도메인과 일치하는 경우, H1 및 H2는 이 또한 인간 VH3 도메인에 자연적으로 존재하는 정규 폴드의 조합을 형성하는 것이 유리할 수 있다. 이는 비인간 종으로부터 유래된, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체, 예컨대, 낙타 통상 항체로부터 유래되는 VH 및 VL 도메인을 함유하는 항체, 특히, 인간화 낙타 VH 및 VL 도메인을 함유하는 항체의 경우에 특히 중요할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항-GPVI 항체의 VH 도메인은, 프레임워크 영역 FR1, FR2, FR3 및 FR4에 걸쳐 인간 VH 도메인과 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 또는 최대 99% 또는 심지어 100%의 서열 동일성 또는 서열 상동성을 나타낼 수 있고, 추가로, 동일한 항체 중의 H1 및 H2는 비인간 VH 도메인으로부터 수득되지만, 동일한 인간 VH 도메인에 자연적으로 존재하는 것으로 공지된 정규 폴드 조합과 동일한 예측된 또는 실제 정규 폴드 구조의 조합을 형성한다. 다른 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VL 도메인 중의 L1 및 L2는 각각 비인간 종의 VL 도메인으로부터 수득되고, 이는 각각 인간 항체에 존재하는 정규 폴드 구조와 실질적으로 동일한 예측된 또는 실제 정규 폴드 구조를 나타낸다. VH 도메인과 마찬가지로, V람다 및 V카파 유형 둘 모두의 VL 도메인의 초가변 루프는, 부분적으로 길이에 의해 및 또한 특정 정규 위치에서 주요 아미노산 잔기의 존재에 의해 측정된 바와 같이, 제한된 수의 입체형태 또는 정규 구조를 취할 수 있다. 고도한 인간 상동성을 갖는 관심 항체 내에서, 비인간 종, 예컨대, 낙타과 종의 VL 도메인으로부터 수득된 L1, L2 및 L3 루프는, 하기 기준 중의 적어도 제1 및 바람직하게는 둘 모두를 충족시키는 경우에, 인간 항체에 존재하는 것으로 공지된 정규 폴드 구조와 "실질적으로 동일한" 정규 폴드 구조를 갖는 것으로 스코어링될 수 있다:
1. 잔기의 수에 의해 결정되는, 최근접 매칭 인간 구조 부류와 동일한 길이.
2. V람다 또는 V카파 레퍼토리 중의 어느 하나로부터, 상응하는 인간 L1 또는 L2 정규 구조 부류에 대해 기술된 주요 아미노산 잔기와 적어도 33%의 동일성, 바람직하게, 적어도 50%의 동일성 (상기 분석을 위해, L1 및 L2 루프는 별개로 처리되고, 각각 그의 최근접 매칭 인간 정규 구조 부류에 대해 비교된다는 점에 주의한다). 상기 분석은 관심 항체의 VL 도메인 중의 L1, L2 및 L3 루프의 정규 구조의 예측에 의존한다. L1, L2 및 L3 루프의 실제 구조가 공지되어 있는 경우, 예를 들어, X선 결정법에 기초하여, 관심 항체로부터 유래된 L1, L2 및 L3 루프는 또한, 루프의 길이가 최근접 매칭 인간 정규 구조 부류의 것과 (전형적으로 +1 또는 +2 아미노산만큼) 상이하지만, 관심 항체 중의 루프의 실제 구조가 인간 정규 폴드과 매칭하는 경우, 인간 항체에 존재하는 것으로 공지된 정규 폴드 구조와 "실질적으로 동일한" 정규 폴드 구조를 갖는 것으로 스코어링될 수 있다. 인간 V람다 및 V카파 도메인의 CDR을 위한 인간 정규 구조 부류에서 발견된 주요 아미노산 잔기는 문헌 [Morea et al., Methods, 20: 267-279 (2000)] 및 [Martin et al., J. Mol. Biol., 263:800-815 (1996)]에 기술되어 있다. 인간 V카파 도메인의 구조 레퍼토리는 또한 문헌 [Tomlinson et al., EMBO J. 14:4628-4638 (1995)]에 기술되어 있고, V람다 도메인의 것은 문헌 [Williams et al., J. Mol. Biol., 264:220-232 (1996)]에 기술되어 있다. 상기 문헌들은 모두 그 내용이 본원에서 참조로 포함된다. 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VL 도메인 중의 L1 및 L2는, 인간 생식세포계열 VL 도메인에 존재하는 것으로 공지된 정규 폴드 구조의 조합과 동일한 예측된 또는 실제 정규 폴드 구조의 조합을 형성할 수 있다. 비제한적인 실시양태에서, 고도 인간 상동성을 갖는 항체의 V람다 도메인 중의 L1 및 L2는 하기 정규 폴드 조합 중 하나를 형성할 수 있다: (문헌 [Williams et al., J. Mol. Biol. 264:220-32 (1996)]에서 정의되고, http://www.bioc.uzh.ch/antibody/Sequences/Germlines/VBase_hVL.html 상에 제시된 바와 같은) 11-7, 13-7(A,B,C), 14-7(A,B), 12-11, 14-11 및 12-12. 비제한적인 실시양태에서, V카파 도메인 중의 L1 및 L2는 하기 정규 폴드 조합 중 하나를 형성할 수 있다: (문헌 [Tomlinson et al., EMBO J. 14:4628-38 (1995)]에서 정의되고, http://www.bioc.uzh.ch/antibody/Sequences/Germlines/VBase_hVK.html 상에 제시된 바와 같은) 2-1, 3-1, 4-1 및 6-1.
추가의 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VL 도메인 중의 3개 모든 L1, L2 및 L3은 실질적으로 인간 구조를 나타낼 수 있다. 고도한 인간 상동성을 갖는 항체의 VL 도메인은 인간 VL과의 고도 서열 동일성/서열 상동성 둘 모두를 나타내고, 이는 또한 VL 도메인 중의 초가변 루프는 인간 VL과 구조 상동성을 나타내는 것이 바람직하다.
한 실시양태에서, 고도한 인간 상동성을 갖는 항-GPVI 항체의 VL 도메인은 프레임워크 영역 FR1, FR2, FR3 및 FR4에 걸쳐 인간 VL 도메인과 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 또는 최대 99% 또는 심지어 100%의 서열 동일성을 나타낼 수 있고, 추가로, 초가변 루프 L1 및 초가변 루프 L2는, 동일한 인간 VL 도메인 중에 자연적으로 존재하는 것으로 공지된 정규 폴드 조합과 동일한 예측된 또는 실제 정규 폴드 구조의 조합을 형성할 수 있다. 물론, 인간 VH와 고도 서열 동일성/서열 상동성 및 또한 인간 VH의 초가변 루프와 구조 상동성을 나타내는 VH 도메인은, 인간 VL와 고도 서열 동일성/서열 상동성을 나타내는 VL 도메인 및 또한 인간 VL의 초가변 루프와 구조 상동성을 나타내는 VL 도메인과 조합되어 최대 서열과 VH/VL 쌍을 함유하는 고도한 인간 상동성 및 인간 코딩된 VH/VL 쌍에 대한 구조 상동성을 갖는 항체를 제공하는 것도 구상된다.
"면역특이적," "~에 특이적" 또는 ~에 "특이적으로 결합하다" - 본원에서 사용되는 바, 항체가 항원과 검출가능한 수준으로, 바람직하게는 약 106 M-1 이상, 약 107 M-1 이상, 또는 약 108 M-1 이상, 또는 1.5 108 M-1 이상, 또는 109 M-1 이상, 또는 5 109 M-1 이상의 친화성 상수, KA로 반응한다면, 항체는 항원에 "면역특이적," "특이적" 또는 "특이적으로 결합한다"고 말할 수 있다. 그의 동족 항원에 대한 항체의 친화성은 또한 통상 해리 상수, KD로서 표시되고, 특정 실시양태에서, 항체가 10-6 M 이하, 10-7 M 이하, 또는 1.5 10- 8 M 이하, 또는 10-8 M 이하, 또는 5 10-9 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 KD로 결합한다면, 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 것이다. 항체의 친화도는 통상의 기술, 예를 들어, 문헌 [Scatchard G et al. (The attractions of proteins for small molecules and ions. Ann NY Acad Sci 1949 ; 51: 660 -672)]에 기술되어 있는 것을 사용하여 용이하게 측정될 수 있다. 항원, 세포 또는 그의 조직에의 항체의 결합 특성은, 예를 들어, ELISA, 면역형광 기반 검정법, 예컨대, 면역조직화학법 (IHC) 및/또는 형광 활성화된 세포 분류 (FACS)를 포함하는 면역검출 방법을 사용하여, 또는 표면 플라스몬 공명 (SPR, BIA코어(BIAcore))에 의해 일반적으로 측정 및 사정될 수 있다.
"단리된 핵산" - 본원에서 사용되는 바, "단리된 핵산"은 자연적으로 천연 서열을 수반하는 다른 게놈 DNA 서열 뿐만 아니라, 단백질 또는 복합체, 예컨대, 리보솜 및 폴리머라제로부터 실질적으로 분리된 핵산이다. 본 용어는 그의 자연적으로 발생된 환경으로부터 제거된 핵산 서열을 포괄하고, 재조합 또는 클로닝된 DNA 단리물 및 화학적으로 합성된 유사체 또는 이종 시스템에 의해 생물학적으로 합성된 유사체를 포함한다. 실질적으로 순수한 핵산은 단리된 형태의 핵산을 포함한다. 물론, 이는 본래 단리된 핵산을 지칭하고, 추후에 인공적으로 단리된 핵산에 부가되는 유전자 또는 서열을 배제하지 않는다.
"폴리펩티드"라는 용어는 그의 통상의 의미, 즉, 100개 미만의 아미노산으로 이루어진 서열인 것으로 사용된다. 폴리펩티드는 일반적으로 단량체 엔티티를 지칭한다. "단백질"이라는 용어는 100개 초과의 아미노산으로 이루어진 서열 및/또는 다량체 엔티티를 지칭한다. 본 발명의 단백질은 특정 길이의 생성물로 제한되지 않는다. 본 용어는 단백질의 발현 후 변형, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등 그 뿐만 아니라, 자연적으로 발생된 변형 및 비자연적으로 발생된 변형, 이 둘 모두를 비롯한, 당업계에 공지된 다른 변형도 지칭하거나, 배제하지 않는다. 단백질은 전체 단백질 또는 그의 서브서열일 수 있다. 본 발명과 관련하여 관심의 대상이 되는 특정 단백질은 CDR을 포함하고, 항원에 결합할 수 있는 아미노산 서브서열이다. "단리된 단백질"은 그의 천연 환경의 성분으로부터 확인되고, 분리 및/또는 회수된 것이다. 바람직한 실시양태에서, 단리된 단백질은 (1) 로우리 방법에 의해 측정한 바, 80, 85, 90, 95중량% 초과의 단백질, 및 가장 바람직하게는 96, 97, 98 또는 99중량% 초과의 단백질로, (2) 스피닝 컵 시쿼네이터를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시에 블루, 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 환원성 또는 비환원성 조건하에 SDS-PAGE에 의한 균질해질 때까지 정제될 수 있다. 단리된 단백질은, 단백질의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 수 있기 때문에, 재조합 세포 내에 단백질을 동소에 포함한다. 그러나, 통상적으로는 단리된 단백질은 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"동일성" 또는 "동일한" - 본원에서 사용되는 바, "동일성" 또는 "동일한"이라는 용어는 2개 이상의 아미노산 서열의 서열 사이의 관계에서 사용될 때, 2개 이상의 아미노산 잔기의 스트링 사이에 매칭되는 개수에 의해 측정되는 바, 아미노산 서열 사이의 서열 상관성 정도를 지칭한다. "동일성"은 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램 (즉, "알고리즘")에 의해 처리된 갭 정렬(존재하는 경우)을 갖는 2개 이상의 서열 중 더 작은 것 사이의 동일한 매치의 비율(%)을 측정한다. 관련된 아미노산 서열의 동일성은 공지된 방법에 의해 쉽게 산출될 수 있다. 그러한 방법으로는 문헌 [Arthur M. Lesk, Computational Molecular Biology: Sources and Methods for Sequence Analysis (New-York: Oxford University Press, 1988)]; [Douglas W. Smith, Biocomputing : Informatics and Genome Projects (New-York: Academic Press, 1993)]; [Hugh G. Griffin and Annette M. Griffin, Computer Analysis of Sequence Data, Part 1 (New Jersey: Humana Press, 1994)]; [Gunnar von Heinje, Sequence Analysis in Molecular Biology: Treasure Trove or Trivial Pursuit (Academic Press, 1987)]; [Michael Gribskov and John Devereux, Sequence Analysis Primer (New York: M. Stockton Press, 1991)]; 및 [Carillo et al., 1988. SIAM J. Appl . Math. 48(5):1073-1082]에 기술되어 있는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 동일성을 측정하는 바람직한 방법은 시험되는 서열 사이에 최대로 매칭되도록 디자인된다. 동일성을 측정하는 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램으로 기술되어 있다. 두 서열 사이의 동일성을 측정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법으로는 GCG 프로그램 패키지 (GAP 포함) (문헌 [Devereux et al., 1984. Nucl . Acid. Res. 12(1 Pt 1):387-395]; 미국 위스콘신 대학 생명공학 센터 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center: 미국 위스콘신주 매디슨), BLASTP, BLASTN, TBLASTN 및 FASTA (문헌 [Altschul et al., 1990. J. Mol. Biol. 215(3):403-410])를 포함한다. BLASTX 프로그램은 미국 국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information: NCBI) 및 다른 공급처로부터 공개적으로 이용가능하다 (문헌 [BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894]; [Altschul et al., 1990. J. Mol . Biol. 215(3):403-410]). 동일성을 측정하는 데 널리 공지된 스미쓰 워터만 알고리즘 또한 사용될 수 있다.
"변형된 항체" - 본원에서 사용되는 바, "변형된 항체"라는 용어는 자연적으로는 발생되지 않도록 변경된 합성 형태의 항체, 예컨대, 적어도 2개의 중쇄 영역을 포함하지만, 2개의 완전한 중쇄를 포함하지 않는 항체 (예컨대, 도메인 결실 항체 또는 미니바디); 2개 이상의 상이한 항원 또는 단일 항원 상의 상이한 에피토프에 결합하도록 변경된 다중특이적 형태의 항체 (예컨대, 이중특이적, 삼중특이적 등); scFv 분자 등에 연결된 중쇄 분자 등을 포함한다. scFv 분자는 당업계에 공지되어 있고, 예컨대, 미국 특허 5,892,019에 기술되어 있다. 추가로, "변형된 항체"라는 용어는 다가 형태의 항체 (예컨대, 3가, 4가 등, 동일한 항원의 3개 이상의 카피에 결합하는 항체)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 변형된 항체는 CH2 도메인이 결여되어 있고, 수용체 리간드 쌍의 한 구성원의 결합 영역을 포함하는 단백질의 결합 도메인을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 영역을 포함하는 융합 단백질이다.
"포유동물" - 본원에서 사용되는 바, "포유동물"이라는 용어는 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대, 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 토끼 등을 비롯한 임의의 포유동물을 지칭한다. 바람직하게, 포유동물은 영장류, 더욱 바람직하게는 인간이다.
"모노클로날 항체" - 본원에서 사용되는 바, "모노클로날 항체"라는 용어는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 즉, 집단에 포함된 개개의 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연적으로 발생된 돌연변이를 제외하면 동일하다. 모노클로날 항체는 고도로 특이적이고, 단일 항원성 부위에 대해 지시된 것이다. 추가로, 상이한 결정기 (에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대해 지시된 것이다. 그의 특이성 이외에도, 모노클로날 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고서 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. "모노클로날"이라는 수식어는 항체가 임의의 특정 방법에 의해 제조되어야 함을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)]에 최초로 기술된 하이브리도마 방법론에 의해 제조될 수 있거나, 박테리아, 진핵 동물 또는 식물 세포에서 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (예컨대, 미국 특허 번호 4,816,567 참조). "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어, 문헌 [Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)] 및 [Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)]에 기술된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
"천연 서열" - 본원에서 사용되는 바, "천연 서열" 뉴클레오티드라는 용어는 자연으로부터 유래된 폴리뉴클레오티드와 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 따라서, "천연 서열" 단백질은 자연으로부터 (예컨대, 임의의 종으로부터) 유래된 단백질 (예컨대, 항체)과 동일한 아미노산 서열을 갖는 것이다. 상기 천연 서열 폴리뉴클레오티드 및 단백질은 자연으로부터 단리될 수 있거나, 또는 재조합 또는 합성 수단에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 폴리뉴클레오티드 "변이체"라는 용어는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 본원에 구체적으로 개시된 폴리뉴클레오티드와 전형적으로 상이한 폴리뉴클레오티드이다. 상기 변이체는 자연적으로 발생된 것일 수 있거나, 또는 예를 들어, 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 서열 중 하나 이상의 것을 변형시키고, 본원에 기술된 바와 같이, 및/또는 당업계에 널리 공지된 다수의 기술 중 어느 하나를 사용하여 코딩된 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가함으로써 합성적으로 생성될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 단백질 "변이체"라는 용어는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 본원에 구체적으로 개시된 단백질과 전형적으로 상이한 단백질이다. 상기 변이체는 자연적으로 발생된 것일 수 있거나, 또는 예를 들어, 상기 단백질 서열 중 하나 이상의 것을 변형시키고, 본원에 기술된 바와 같이, 및/또는 당업계에 널리 공지된 다수의 기술 중 어느 하나를 사용하여 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가함으로써 합성적으로 생성될 수 있다. 변형은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 단백질의 구조에서 이루어질 수 있고, 바람직한 특징을 갖는 변이체 또는 유도체 단백질을 코딩하는 기능적 분자를 여전히 수득할 수 있다. 본원에 기술된 단백질의 등가이거나, 또는 심지어는 개선된 변이체 또는 영역을 생성하기 위해 단백질의 아미노산 서열을 변경하고자 하는 경우, 당업자는 전형적으로 코딩 DNA 서열의 하나 이상의 코돈을 변이시킬 것이다. 예를 들어, 특정 아미노산은 다른 단백질 (예컨대, 항원) 또는 세포에 결합할 수 있는 그의 능력을 상당부 손실시키지 않으면서 단백질 구조 중 다른 아미노산 대신으로 치환될 수 있다. 이는 단백질의 생물학적 기능 활성을 정의하는 단백질의 결합능 및 성질이기 때문에, 특정 아미노산 서열 치환이 단백질 서열 및 물론 그의 근본적 DNA 코딩 서열에서 이루어질 수 있고, 그럼에도 불구하고 유사한 특성을 갖는 단백질을 수득할 수 있다. 따라서, 그의 생물학적 유용성 또는 활성의 상당한 손실 없이 개시된 조성물의 아미노산 서열 또는 상기 단백질을 코딩하는 상응하는 DNA 서열에서 다양한 변이가 이루어질 수 있는 것으로 고려된다. 다수의 경우에, 단백질 변이체는 하나 이상의 보존적 치환을 함유할 것이다. "보존적 치환"은 아미노산이 유사한 성질을 갖는 또 다른 아미노산 대신으로 치환되어, 이로써, 펩티드 화학 분야의 숙련가는 단백질의 2차 구조 및 친수성 성질을 실질적으로 변하지 않을 것이라고 예상할 수 있는 것이다. 따라서, 상기 개요된 바와 같이, 아미노산 치환은 일반적으로 아미노산 측쇄 치환기의 상대적 유사성, 예를 들어, 그의 소수성, 친수성, 전하, 크기 등에 기초한다. 상기 특징들 중 일부를 고려한 예시적 치환은 당업자에게 공지되어 있고, 이는: 아르기닌 및 리신; 글루타메이트 및 아스파르테이트; 세린 및 트레오닌; 글루타민 및 아스파라긴; 및 발린, 류신 및 이소류신을 포함한다. 아미노산 치환은 추가로 잔기의 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양친매성 성질의 유사성에 기초하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 음으로 하전된 아미노산으로는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함하고; 양으로 하전된 아미노산으로는 리신 및 아르기닌을 포함하고; 소수친수성 값이 유사한 비하전된 극성 헤드 기를 갖는 아미노산으로는 류신, 이소류신 및 발린; 글리신 및 알라닌; 아스파라긴 및 글루타민; 및 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 및 티로신을 포함한다. 보존적 변이를 나타낼 수 있는 다른 아미노산 군으로는 하기를 포함한다: (1) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; 및 (5) phe, tyr, trp, his. 변이체는 또한 대안적으로 비보존적 변이를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 변이체 단백질은 5개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 부가에 의해 천연 서열과 상이하다. 변이체는 또한 (또는 대안적으로), 예를 들어, 단백질의 면역원성, 2차 구조 및 소수친수성 성질에 대해 최소로 영향을 주는 아미노산 결실 또는 부가에 의해 변형될 수 있다.
"제약상 허용되는 부형제" - 본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 부형제"라는 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 상기 부형제는, 동물, 바람직하게는 인간에게 투여되었을 때, 유해한, 알러지성 또는 다른 부작용을 일으키지 않는 것이다. 인간 투여의 경우, 제제는 예컨대, 예를 들어, FDA 사무국 또는 EMA와 같은 규제 기관에서 요구하는 멸균성, 발열성 및 일반 안전성 및 순도 표준을 충족하여야 한다.
"특이성" - 본원에서 사용되는 바, "특이성"이라는 용어는 주어진 표적, 예컨대, GPVI에 특이적으로 결합할 수 있는 (예컨대, 면역반응할 수 있는) 능력을 지칭한다. 단백질은 단일특이적이고, 한 표적에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 부위를 함유할 수 있거나, 또는 단백질은 다중특이적이고, 동일하거나 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 2개 이상의 결합 부위를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 항체는 1 초과의 표적에 특이적이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 다중특이적 결합 분자는 GPVI 및 제2 분자에 결합한다.
"sFv" 또는 "scFv"로도 약칭되는 "단일 쇄 Fv" - 본원에서 사용되는 바, "단일 쇄 Fv," "sFv" 또는 "scFv"라는 용어는 단일 아미노산 쇄에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게, sFv 아미노산 서열은, sFv가 항원 결합을 위해 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH와 VL 도메인 사이의 펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv에 관한 리뷰를 위해, 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]; [Borrebaeck 1995, infra]을 참조한다.
"대상체" - 본원에서 사용되는 바, "대상체"라는 용어는 포유동물, 바람직하게, 인간을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체는 "환자," 즉, 의학적 치료의 수령을 기다리고 있거나, 그를 받고 있거나, 또는 의료 시술의 객체였거나, 객체이거나, 개체가 될 수 있거나, 또는 질환 발생에 대해 모니터링되는 온혈 동물, 더욱 바람직하게는 인간일 수 있다.
"합성" - 본원에서 사용되는 바, 단백질과 관련하여 "합성"이라는 용어는 자연적으로 발생되지 않는 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 포함한다. 예를 들어, 비자연적으로 발생된 단백질은 변형된 형태의 자연적으로 발생된 단백질 (예컨대, 부가, 치환 또는 결실과 같은 돌연변이를 포함하는 것)이거나, 아미노산의 선형 서열에서 자연에서는 자연적으로는 그에 연결되어 있지 않은 제2 아미노산 서열 (이는 자연적으로 발생되거나, 또는 그렇지 않을 수 있다)에 연결되어 있는 제1 아미노산 서열 (이는 자연적으로 발생되거나, 또는 그렇지 않을 수 있다)을 포함하는 단백질이다.
"치료적 유효량"이란, 표적에 유의적인 부작용 또는 유해한 역효과를 유발하지 않으면서, (1) GPVI 관련 질환의 발병을 지연 또는 예방하거나; (2) GPVI 관련 질환의 하나 이상의 증상의 진행, 심각화 또는 악화를 저속화 또는 정지시키거나; (3) GPVI 관련 질환의 증상을 호전시키거나; (4) GPVI 관련 질환의 중증도 또는 발병률을 감소시키거나; 또는 (5) GPVI 관련 질환을 치유하는 것을 목표로 하는 작용제의 수준 또는 양을 의미한다. 치료적 유효량은 예방적 또는 방지적 작용을 위해 GPVI 관련 질환의 발병 전에 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 치료적 유효량은 치료 작용을 위해 GPVI 관련 질환의 개시 이후에 투여될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화" - 본원에서 사용되는 바, "치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"라는 용어는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치, 이 둘 모두를 지칭하고; 여기서, 본 목적은 표적화된 병적 상태 또는 장애를 예방하거나, 또는 저속화 (경감)시키는 것이다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 장애를 앓고 있는 대상 뿐만 아니라, 장애를 앓기 쉬운 대상 또는 장애를 예방하고자 하는 대상을 포함한다. 본 발명에 따른 치료량의 단백질을 받은 후, 대상체 또는 포유동물이 하기: 병원성 세포 개수의 감소; 병원성인 전체 세포의 비율(%) 감소; 및/또는 특정 질환 또는 병태와 연관된 증상 중 하나 이상의 것의 어느 정도의 경감; 이환율 및 사망률의 감소, 및/또는 삶의 질 개선 중 하나 이상에서 관찰가능한 및/또는 측정가능한 개선을 보였다면, 대상체 또는 포유동물은 표적화된 병적 상태 또는 장애에 대하여 성공적으로 "치료된" 것이다. 질환의 성공적 치료 및 개선을 사정하기 위한 상기 파라미터는 의사에게 친숙한 통상의 절차에 의해 쉽게 측정될 수 있다.
"가변 영역" 또는 "가변 도메인" - 본원에서 사용되는 바, "가변"이라는 용어는 가변 도메인 VH 및 VL의 특정 영역이 항체 중의 서열에서 광범위하게 상이하고, 그의 표적 항원에 대한 각 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용된다는 사실을 지칭한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인 전역체 걸쳐 균일하게 분포되어 있는 것은 아니다. 이는 항원 결합 부위의 일부를 형성하는 VL 도메인 및 VH 도메인의 각각에서 "초가변 루프"로 불리우는 3개 세그먼트에 집중되어 있다. V람다 경쇄 도메인의 제1, 제2 및 제3 초가변 루프는 본원에서 L1 (λ), L2 (λ) 및 L3 (λ)으로 지칭되고, VL 도메인에서 잔기 24-33 (L1(λ), 9, 10 또는 11개의 아미노산 잔기로 구성), 49-53 (L2 (λ), 3개의 잔기로 구성) 및 90-96 (L3(λ), 6개의 잔기로 구성)을 포함하는 것으로 정의될 수 있다 (문헌 [Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)]). V카파 경쇄 도메인의 제1, 제2 및 제3 초가변 루프는 본원에서 L1(κ), L2(κ) 및 L3(κ)으로서 지칭되고, VL 도메인에서 잔기 25-33 (L1(κ), 6, 7, 8, 11, 12 또는 13개의 잔기로 구성), 49-53 (L2(κ), 3개의 잔기로 구성) 및 90-97 (L3(κ), 6개의 잔기로 구성)을 포함하는 것으로 정의될 수 있다 (문헌 [Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)]). VH 도메인의 제1, 제2 및 제3 초가변 루프는 본원에서 H1, H2 및 H3으로 지칭되고, VH 도메인에서 잔기 25-33 (HI, 7, 8 또는 9개의 잔기로 구성), 52-56 (H2, 3 또는 4개의 잔기로 구성) 및 91-105 (H3, 길이가 고도로 가변적)를 포함하는 것으로 정의될 수 있다 (문헌 [Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)]). 달리 지시되지 않는 한, L1, L2 및 L3이라는 용어는 각각 VL 도메인의 제1, 제2 및 제3 초가변 루프를 지칭하고, V카파 및 V람다 이소타입 둘 모두로부터 수득된 초가변 루프를 포함한다. H1, H2 및 H3이라는 용어는 각각 VH 도메인의 제1, 제2 및 제3 초가변 루프를 지칭하고, [감마], [엡실론], [델타], [알파] 또는 [뮤]를 포함하는 공지된 중쇄 이소형 중의 어느 하나로부터 수득된 초가변 루프를 포함한다. 초가변 루프 L1, L2, L3, H1, H2 및 H3은 각각 본원 상기에서 정의된 바와 같은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"의 일부를 포함할 수 있다.
"결합가" - 본원에서 사용되는 바, "결합가"라는 용어는 단백질 내의 잠재적 표적 결합 부위의 수를 지칭한다. 각각의 표적 결합 부위는 한 표적 분자에, 또는 한 특정 표적 분자 상의 특정 부위에 특이적으로 결합한다. 단백질이 1 초과의 표적 결합 부위를 포함하는 경우, 각 표적 결합 부위는 동일하거나, 상이한 분자에 특이적으로 결합할 수 있다 (예컨대, 상이한 리간드 또는 상이한 항원, 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다). 대상 결합 분자는 바람직하게는 인간 GPVI 분자에 특이적인 적어도 하나의 결합 부위를 갖는다. 바람직하게, 본원에서 제공된 단백질은 1가이다.
본 발명의 목적은 당단백질 VI (GPVI) 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한, 또는 그의 치료에서 사용하기 위한, 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 단리된 인간화 단백질로서, 여기서, 상기 단리된 인간화 단백질은 대상체에게 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여되는 (또는 투여되어야 하는) 것인, 단리된 인간화 단백질이다.
한 실시양태에서, 인간 GPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질은 인간 GPVI에 대한 단리된 인간화 항체이다.
한 실시양태에서, 단리된 단백질은 정제된 것이다.
한 실시양태에서, 단백질은 GPVI의 세포외 도메인에 결합한다.
한 실시양태에서, 단백질은 인간 GPVI의 Ig-유사 C2-타입 도메인 2 (D2)에 결합한다.
따라서, 한 실시양태에서, 단백질은 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 207, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 207에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 상기 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 187, 바람직하게, 115 내지 187, 더욱 바람직하게, 116 내지 187, 더욱 바람직하게, 117 내지 187, 더욱 바람직하게, 118 내지 186, 더욱 바람직하게, 119 내지 185, 더욱 바람직하게, 120 내지 184, 더욱더 바람직하게, 121 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 187, 바람직하게, 115 내지 187, 더욱 바람직하게, 116 내지 187, 더욱 바람직하게, 117 내지 187, 더욱 바람직하게, 118 내지 186, 더욱 바람직하게, 119 내지 185, 더욱 바람직하게, 120 내지 184, 더욱더 바람직하게, 121 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 187, 바람직하게, 115 내지 187, 더욱 바람직하게, 116 내지 187, 더욱 바람직하게, 117 내지 187, 더욱 바람직하게, 118 내지 186, 더욱 바람직하게, 119 내지 185, 더욱 바람직하게, 120 내지 184, 더욱더 바람직하게, 121 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 187, 바람직하게, 115 내지 187, 더욱 바람직하게, 116 내지 187, 더욱 바람직하게, 117 내지 187, 더욱 바람직하게, 118 내지 186, 더욱 바람직하게, 119 내지 185, 더욱 바람직하게, 120 내지 184, 더욱더 바람직하게, 121 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50개 이상의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 에피토프는 GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개)를 포함한다: 125S, 126S, 128G, 133Q, 136T, 171T, 172A 및/또는 174H. 한 실시양태에서, 에피토프는 GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)를 포함한다: 125S, 126S, 128G, 133Q, 171T, 172A 및/또는 174H.
한 실시양태에서, 상기 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 에피토프는 GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)를 포함한다: 125S, 126S, 128G, 133Q, 및/또는 136T. 한 실시양태에서, 에피토프는 GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)를 포함한다: 125S, 126S, 128G, 및/또는 133Q.
한 실시양태에서, 상기 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 에피토프는 GPVI 서열에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 또는 3개)를 포함한다: 171T, 172A 및/또는 174H.
한 실시양태에서, 단리된 단백질은 입체형태 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI의 적어도 하나, 바람직하게, 적어도 2개의 아미노산 잔기(들)를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI의 Ig-유사 C2-타입 도메인 2 (D2)의 적어도 하나, 바람직하게, 적어도 2개의 아미노산 잔기(들)를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 114 내지 207로부터의 적어도 하나, 바람직하게, 적어도 2개의 아미노산 잔기(들)를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 187, 바람직하게, 115 내지 187, 더욱 바람직하게, 116 내지 187, 더욱 바람직하게, 117 내지 187, 더욱 바람직하게, 118 내지 186, 더욱 바람직하게, 119 내지 185, 더욱 바람직하게, 120 내지 184, 더욱더 바람직하게, 121 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 187, 바람직하게, 115 내지 187, 더욱 바람직하게, 116 내지 187, 더욱 바람직하게, 117 내지 187, 더욱 바람직하게, 118 내지 186, 더욱 바람직하게, 119 내지 185, 더욱 바람직하게, 120 내지 184, 더욱더 바람직하게, 121 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 187, 바람직하게, 115 내지 187, 더욱 바람직하게, 116 내지 187, 더욱 바람직하게, 117 내지 187, 더욱 바람직하게, 118 내지 186, 더욱 바람직하게, 119 내지 185, 더욱 바람직하게, 120 내지 184, 더욱더 바람직하게, 121 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 187, 바람직하게, 115 내지 187, 더욱 바람직하게, 116 내지 187, 더욱 바람직하게, 117 내지 187, 더욱 바람직하게, 118 내지 186, 더욱 바람직하게, 119 내지 185, 더욱 바람직하게, 120 내지 184, 더욱더 바람직하게, 121 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50개 이상의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 입체형태 에피토프는 GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개)를 포함한다: 125S, 126S, 128G, 133Q, 136T, 171T, 172A 및/또는 174H. 한 실시양태에서, 입체형태 에피토프는 GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)를 포함한다: 125S, 126S, 128G, 133Q, 171T, 172A 및/또는 174H.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 입체형태 에피토프는 GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)를 포함한다: 125S, 126S, 128G, 133Q, 및/또는 136T. 한 실시양태에서, 입체형태 에피토프는 GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)를 포함한다: 125S, 126S, 128G, 및/또는 133Q.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 입체형태 에피토프는 GPVI 서열에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 또는 3개)를 포함한다: 171T, 172A 및/또는 174H.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 바람직하게, 115 내지 141, 더욱 바람직하게, 116 내지 140, 더욱 바람직하게, 117 내지 139, 더욱 바람직하게, 118 내지 138, 더욱 바람직하게, 119 내지 137, 더욱 바람직하게, 120 내지 136, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28개의 아미노산 잔기; 및
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 135, 바람직하게, 115 내지 135, 더욱 바람직하게, 116 내지 135, 더욱 바람직하게, 117 내지 135, 더욱 바람직하게, 118 내지 135, 더욱 바람직하게, 119 내지 135, 더욱 바람직하게, 120 내지 135, 더욱더 바람직하게, 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21개의 아미노산 잔기; 및
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 바람직하게, 166 내지 186, 더욱 바람직하게, 167 내지 185, 더욱 바람직하게, 168 내지 184, 더욱더 바람직하게, 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
따라서, 한 실시양태에서, 단백질은 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 입체형태 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 180, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 180에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.
따라서, 한 실시양태에서, 단백질은 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 180, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 180에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 입체형태 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 입체형태 에피토프는
- GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5): 125S, 126S, 128G, 133Q, 및/또는 136T; 및
- GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 또는 3): 171T, 172A 및/또는 174H를 포함한다.
한 실시양태에서, 입체형태 에피토프는
- GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 3, 또는 4): 125S, 126S, 128G, 및/또는 133Q; 및
- GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기 중 적어도 하나 (예컨대, 1, 2, 또는 3): 171T, 172A 및/또는 174H를 포함한다.
한 실시양태에서, 입체형태 에피토프는
- GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기: 125S, 126S, 128G, 133Q, 및 136T; 및
- GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기: 171T, 172A 및 174H를 포함한다.
한 실시양태에서, 입체형태 에피토프 에피토프는
- GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기: 125S, 126S, 128G, 및 133Q; 및
- GPVI 서열 (서열 번호: 13)에 하기 잔기: 171T, 172A 및 174H를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열; 및
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로 구성된다.
따라서, 한 실시양태에서, 단백질은
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열; 및
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로 구성된 입체형태 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 상기 입체형태 에피토프는
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열; 및
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 180, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 180에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로 구성된다.
따라서, 한 실시양태에서, 단백질은
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열; 및
- 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 180, 또는 인간 GPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 180에 대해 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 서열로 구성된 입체형태 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 인간 GPVI에 결합하는 단리된 단백질의 인간 GPVI, 바람직하게, 가용성 인간 GPVI에의 결합에 대한 KD는 15 nM 이하, 바람직하게, 10 nM 이하, 및 더욱 바람직하게, 5 nM 이하이다.
한 실시양태에서, 단리된 단백질의 인간 GPVI에의 결합에 대한 K오프는 약 8.10-4 sec-1 이하, 바람직하게, 약 6.10-4 sec-1 이하, 및 더욱 바람직하게, 약 4.10-4 sec-1 이하이다.
한 실시양태에서, 단리된 단백질의 인간 GPVI에의 결합에 대한 K온은 적어도 약 5.104 M- 1sec-1, 바람직하게, 적어도 약 5.5.104 M- 1sec-1, 및 더욱 바람직하게, 적어도 약 5.9.104 M-1sec-1 및 더욱 바람직하게, 적어도 약 6.10-4 sec-1이다.
한 실시양태에서, KD는 고정화된 가용성 GPVI를 약 700 내지 약 1,600 공명 단위 (RU) (약 8.5 내지 약 11.3 fmol/㎟에 상응), 바람직하게, 약 850 내지 약 1,200 RU, 더욱 바람직하게, 약 950 내지 약 1075 RU 범위의 용량으로 사용하고/거나, 전개 완충제로서 PBS pH 7.4를 사용하고/거나, 데이터 분석을 위해 이벨류에이션(BIAevaluation) 버전 30 소프트웨어를 사용하여 표면 플라스몬 공명 (SPR, BIA코어)에 의해 측정할 수 있다. 한 실시양태에서, 가용성 GPVI는 링커 (예컨대, 예를 들어, Gly-Gly-Arg를 통해)를 통해 hFc 서열에 그의 C-말단에서 융합된 GPVI의 세포외 도메인에 상응한다. 상기 가용성 GPVI는 가용성 GPVI-Fc로서 지칭될 수도 있다.
리간드에 대한 단백질의 친화성을 측정하는 방법은 널리 공지되어 있다. 가용성 GPVI에 대한 단백질의 친화성을 측정하는 방법의 한 예는 하기 제시되어 있다:
가용성 인간 GPVI에의 단백질의 결합을 BIA코어 2000 시스템 (스웨덴 웁살라)을 사용하여 표면 플라스몬 공명으로 분석한다.
가용성 GPVI-Fc를 아민 커플링 방법 (위저드 프로시저)을 사용하여 카르복시-메틸 덱스트란 CM5 센서 칩 상에 약 700 내지 약 1,600 RU (약 8.5 내지 약 11.3 fmol/mm²에 상응), 바람직하게, 약 850 내지 약 1,200 RU, 더욱 바람직하게, 약 950 내지 약 1,075 RU, 및 더욱더 바람직하게, 약 960 내지 약 1,071 RU 범위의 용량으로 고정화시킨다. 이어서, 단백질을 25℃에서 20 ㎕/min의 유속으로 PBS pH 7.4 (10 mM 포스페이트, 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl, pH 7.42, 25.4℃) 중의 고정화된 GPVI-Fc 위로 통과시킨다. BIA이벨류에이션(BIAevaluation) 버전 3.0 소프트웨어를 이용하여 데이터를 결합 모델에 피팅함으로써 동적 상수 (k온, k오프) 및 친화도를 측정한다. PBS, pH 7.4는 전개 완충제이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 완전 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체, 이량체 단일 쇄 항체, Fv, Fab, F(ab)'2, 탈푸코실화 항체, 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디로 구성된 군으로부터 선택되는 항체 분자 또는 그의 단편이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 유니바디, 도메인 항체, 및 나노바디로 구성된 군으로부터 선택되는 항체 단편이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 아피바디, 아필린, 아피틴, 아드넥틴, 아트리머, 에바신, DARPin, 안티칼린, 아비머, 피노머, 베르사바디 및 두오칼린으로 구성된 군으로부터 선택되는 항체 모방체이다.
도메인 항체는 당업계에 널리 공지되어 있고, 항체의 중쇄 또는 경쇄 중의 어느 하나의 가변 영역에 상응하는, 항체의 최소 기능적 결합 단위를 지칭한다.
나노바디는 당업계에 널리 공지되어 있고, 자연적으로 발생된 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체 유래 치료 단백질을 지칭한다. 상기 중쇄 항체는 단일 가변 도메인 (VHH) 및 2개의 불변 도메인 (CH2 및 CH3)을 함유할 수 있다.
유니바디는 당업계에 널리 공지되어 있고, IgG4 항체의 힌지 영역이 결여되어 있는 항체 단편을 지칭한다. 힌지 영역의 결실로 인해 본질적으로는 종래 IgG4 항체 크기의 절반 크기가 되고, IgG4 항체의 2가 결합 영역보다는 1가 결합 영역을 갖는 분자가 된다.
아피바디는 당업계에 널리 공지되어 있고, 스타필로코쿠스 단백질 A의 IgG 결합 도메인 중의 하나로부터 유래되는 58개 아미노산 잔기 단백질 도메인 기반의 친화성 단백질을 지칭한다.
DARPin (디자인된 안키린 반복 단백질)은 당업계에 널리 공지되어 있고, 비항체 단백질의 결합능을 이용하기 위해 개발된 항체 모방체 DRP (디자인된 반복 단백질) 기술을 지칭한다.
안티칼린은 당업계에 널리 공지되어 있고, 결합 특이성이 리포칼린으로부터 유래된 것인 또 다른 항체 모방체 기술을 지칭한다. 안티칼린은 또한 듀오칼린으로 불리우는 이중 표적화 단백질로서 포맷될 수도 있다.
아비머는 당업계에 널리 공지되어 있고, 또 다른 항체 모방체 기술을 지칭한다.
베르사바디는 당업계에 널리 공지되어 있고, 또 다른 항체 모방체 기술을 지칭한다. 이는 전형적인 단백질이 갖는 소수성 코어를 대체하는 고밀도의 디술피드 스캐폴드를 형성하는, >15% 시스테인을 갖는 3-5 kDa의 작은 단백질이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 1가이고, 바람직하게, 완전 1가 항체, 인간화 1가 항체, 단일 쇄 항체, Fv, Fab, 또는 유니바디, 도메인 항체, 및 나노바디로 구성된 군으로부터 선택되는 항체 단편; 또는 아피바디, 아필린, 아피틴, 아드넥틴, 아트리머, 에바신, DARPin, 안티칼린, 아비머, 피노머, 및 베르사바디로 구성된 군으로부터 선택되는 단량체 항체 모방체로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 치료제에 접합된 항체 또는 그의 단편을 포함하는 면역접합체(immunoconjugate)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 영상화제에 접합된 단백질을 포함하는 접합체이다. 상기 단백질은, 예를 들어, 영상화 용도로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 모노클로날 항체 또는 그의 단편이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 폴리클로날 항체 또는 그의 단편이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 GPVI 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한, 또는 그의 치료에서 사용하기 위한, 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, 상기 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 대상체에게 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여되는 (또는 투여되어야 하는) 것인, 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄의 가변 영역은 하기 CDR 중 적어도 하나를 포함한다:
VH - CDR1: GYTFTSYNMH (서열 번호: 1);
VH - CDR2: GIYPGNGDTSYNQKFQG (서열 번호: 2); 및
VH - CDR3: GTVVGDWYFDV (서열 번호: 3).
CDR 넘버링 및 정의는 카바트/코티아 정의에 따라 이루어진다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄의 가변 영역은 하기 CDR 중 적어도 하나를 포함한다:
VL - CDR1: RSSQSLENSNGNTYLN (서열 번호: 4);
VL - CDR2: RVSNRFS (서열 번호: 5); 및
VL - CDR3: LQLTHVPWT (서열 번호: 6).
CDR 넘버링 및 정의는 카바트/코티아 정의에 따라 이루어진다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은
- 중쇄에 하기 CDR: GYTFTSYNMH (서열 번호: 1), GIYPGNGDTSYNQKFQG (서열 번호: 2) 및 GTVVGDWYFDV (서열 번호: 3) 중 적어도 하나; 및/또는
- 경쇄에 하기 CDR: RSSQSLENSNGNTYLN (서열 번호: 4), RVSNRFS (서열 번호: 5), 및 LQLTHVPWT (서열 번호: 6) 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 그의 중쇄에 3개의 CDR 서열 번호: 1, 서열 번호: 2 및 서열 번호: 3을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 그의 경쇄에 3개의 CDR 서열 번호: 4, 서열 번호: 5 및 서열 번호: 6을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 그의 중쇄에 3개의 CDR 서열 번호: 1, 서열 번호: 2 및 서열 번호: 3, 및 그의 경쇄에 3개의 CDR 서열 번호: 4, 서열 번호: 5 및 서열 번호: 6을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 그의 중쇄에 3개의 CDR 서열 번호: 1, 서열 번호: 2 및 서열 번호: 3, 및 그의 경쇄에 3개의 CDR 서열 번호: 4, 서열 번호: 5 및 서열 번호: 6을 포함하고, 임의적으로, 여기서, 상기 서열 중 임의의 것 중 1, 2, 3개 이상의 아미노산은 다른 아미노산에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 따라, 중쇄 및 경쇄의 CDR 1, 2 및 3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR들의 세트와 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은
(i) 각각 서열 번호: 1, 2 및 3에 제시된 중쇄 CDR 1, 2 및 3 (VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3) 아미노산 서열; 및
(ii) 각각 서열 번호: 4, 5 및 6에 제시된 경쇄 CDR 1, 2 및 3 (VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3) 아미노산 서열을 가지고;
임의적으로, 여기서, 상기 서열 중 임의의 것 중 1, 2, 3개 이상의 아미노산은 다른 아미노산에 의해 치환될 수 있는 것인 항체이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-GPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 서열 번호: 7을 포함하거나, 또는 그로 구성된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
(서열 번호: 7).
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-GPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 서열 번호: 8을 포함하거나, 또는 그로 구성된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
(서열 번호: 8).
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-GPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 서열 번호: 9를 포함하거나, 또는 그로 구성된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
(서열 번호: 9).
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-GPVI 항체 (ACT017 항체) 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 서열 번호: 7을 포함하거나, 또는 그로 구성된 중쇄 가변 영역, 및 서열 서열 번호: 8을 포함하거나, 또는 그로 구성된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-GPVI 항체 (ACT006 항체) 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 서열 번호: 7을 포함하거나, 또는 그로 구성된 중쇄 가변 영역, 및 서열 서열 번호: 9를 포함하거나, 또는 그로 구성된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명에 따라, 본원 상기에 기술된 바와 같은 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 1, 2, 3개 이상의 아미노산은 다른 아미노산에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항체 (또는 그의 단편)는 본원에 기술된 ACT017 항체의 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서, 항체는 본 발명에서 기술된 단백질의 원하는 기능적 특성을 보유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항체 (또는 그의 단편)는 본원에 기술된 ACT006 항체의 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서, 항체는 본 발명에서 기술된 단백질의 원하는 기능적 특성을 보유한다.
본 발명에 따라, 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 7과 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열을 포함한다.
본 발명에 따라, 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 8 또는 서열 번호: 9와 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열을 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 항체 (예컨대, ACT017 또는 ACT006) 중 임의의 것에서, 언급된 가변 영역 및 CDR 서열은 보존적 서열 변형을 포함할 수 있다. 보존적 서열 변형이란, 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특징에 유의적으로 영향을 주지 않거나, 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 상기 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 당업계에 공지된 표준 기술, 예컨대, 부위 지정 돌연변이유발법 및 PCR 매개된 돌연변이유발법에 의해 본 발명에서 사용하기 위한 항체 내로 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 아미노산 잔기가 유사한 물리화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 언급된 가변 영역 및 CDR 서열은 1, 2, 3, 4개 이상의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 치환이 이루어지는 경우, 바람직한 치환은 보존적 변형일 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 상기 패밀리는 염기성 측쇄 (예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타 분지형 측쇄 (예컨대, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 가지는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 발명에서 사용하기 위한 항체의 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 항체는 본원에 기술된 검정법을 사용하여 보유된 기능 (즉, 본원에 기술된 특성)에 대해 시험될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항체 (또는 그의 단편)는 본질적으로 ACT017 또는 ACT006 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 본 발명에서, 본질적으로 ACT017 또는 ACT006 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 각각 ACT017-유사 또는 ACT006-유사 항체로 지칭될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항체 (또는 그의 단편)는 hGPVI에의 결합에 대하여 본원 상기에 기술된 바와 같은 항체와, 특히, ACT017 및 ACT006으로부터 선택되는 항체와 경쟁한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, VH 및 VL 도메인, 또는 그의 CDR을 포함하는 항-hGPVI 항체 또는 그의 단편은 CH1 도메인 및/또는 CL 도메인을 포함할 수 있고, 그의 아미노산 서열은 완전 또는 실질적으로 인간 서열이다. GPVI 결합 단백질이 인간 치료 용도로 의도된 항체인 경우, 항체의 전체 불변 영역 또는 적어도 그의 일부가 완전 또는 실질적으로 인간 아미노산 서열을 갖는 것이 전형적이다. 그러므로, CH1 도메인, 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인 및 CL 도메인 (및 존재하는 경우, CH4 도메인) 중 하나 이상의 것 또는 임의의 조합은 그의 아미노산 서열에 대해 완전 또는 실질적으로 인간의 것일 수 있다. 유리하게는, CH1 도메인, 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인 및 CL 도메인 (및 존재하는 경우, CH4 도메인)은 모두 완전 또는 실질적으로 인간 아미노산 서열을 가질 수 있다. 인간화 또는 키메라 항체 또는 항체 단편의 불변 영역과 관련하여, "실질적으로 인간"이라는 용어는 인간 불변 영역과 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 지칭한다. 상기와 관련하여, "인간 아미노산 서열"이라는 용어는 생식세포계열, 재배열된 및 체세포 돌연변이화된 유전자를 포함하는 인간 면역글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 지칭한다. 본 발명은 또한, "완전 인간" 힌지 영역의 존재가 명확하게 요구되는 상기 실시양태를 제외하고, 인간 서열에 대하여 하나 이상의 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 의해 변경된 "인간" 서열의 불변 도메인을 포함하는 단백질의 사용을 고려한다. 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체에서 "완전 인간" 힌지 영역의 존재는 면역원성을 최소화하고, 항체의 안정성을 최적화하는 데, 이 둘 모두에 유리할 수 있다. 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실이 중쇄 및/또는 경쇄의 불변 영역, 특히, Fc 영역 내에서 이루어질 수 있다고 간주된다. 아미노산 치환은 치환되는 아미노산을 자연적으로 발생된 아미노산으로, 또는 비-천연 또는 변형된 아미노산으로 대체시킬 수 있다. 예컨대, 예를 들어, (예컨대, N- 또는 O-연결된 글리코실화 부위의 부가 또는 결실에 의한) 글리코실화 패턴의 변화와 같은 다른 구조적 변형 또한 허용된다. 항체의 의도된 용도에 따라, 예를 들어, 이펙터 기능을 조정하기 위해, 항체를 그의 Fc 수용체에의 결합 특성과 관련하여 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 시스테인 잔기(들)는 Fc 영역에 도입될 수 있고, 이로써, 상기 영역에서 쇄간 디술피드 결합이 형성될 수 있다. 이렇게 생성된 동종이량체 항체는 개선된 이펙터 기능을 가질 수 있다. 문헌 [Caron et al., J. Exp. Med. 176: 1191 - 1195 (1992)] 및 [Shopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992)]를 참조한다.
한 실시양태에서, 서열 서열 번호: 7의 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 10에 의해 코딩된다:
(서열 번호: 10).
한 실시양태에서, 서열 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 11에 의해 코딩된다:
(서열 번호: 11).
한 실시양태에서, 서열 서열 번호: 9의 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 12에 의해 코딩된다.
(서열 번호: 12).
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항-GPVI 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산 서열은 발현 벡터에 포함되어 있다. 한 실시양태에서, 발현 벡터는 서열 번호: 10, 서열 번호: 11 및 서열 번호: 12, 또는 상기 서열 번호: 10-12와 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 가지는 임의의 서열 중 적어도 하나를 포함한다.
한 실시양태에서, 벡터는 서열 서열 번호: 10 및 중쇄의 불변 영역을 코딩하는 서열을 포함한다. 중쇄의 불변 영역을 코딩하는 서열의 비제한적인 예는 서열 번호: 14이다.
(서열 번호: 14).
한 실시양태에서, 벡터는 서열 서열 번호: 11 또는 서열 번호: 12 및 경쇄의 불변 영역을 코딩하는 서열을 포함한다. 경쇄의 불변 영역을 코딩하는 서열의 비제한적인 예는 서열 번호: 15이다.
(서열 번호: 15).
한 실시양태에서, 벡터는 신호 펩티드를 코딩하는 서열을 포함한다. 신호 펩티드의 비제한적인 예는 서열 번호: 16 및 서열 번호: 17을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
(서열 번호: 16).
(서열 번호: 17).
한 실시양태에서, 벡터는 서열 번호: 10, 및 중쇄의 불변 영역을 코딩하는 서열 (예컨대, 예를 들어, 서열 번호: 14), 및 신호 펩티드 서열을 포함한다. 상기 벡터의 예로는 서열 번호: 18을 포함하는 벡터가 있다. 서열 번호: 18은 클로닝 부위를 추가로 포함한다.
(서열 번호: 18).
한 실시양태에서, 벡터는 서열 번호: 8, 및 경쇄의 불변 영역을 코딩하는 서열 (예컨대, 예를 들어, 서열 번호: 15), 및 신호 펩티드 서열을 포함한다. 상기 벡터의 예로는 서열 번호: 19를 포함하는 벡터가 있다. 서열 번호: 19는 클로닝 부위를 추가로 포함한다.
(서열 번호: 19).
한 실시양태에서, 벡터는 서열 번호: 9, 및 경쇄의 불변 영역을 코딩하는 서열 (예컨대, 예를 들어, 서열 번호: 15), 및 신호 펩티드 서열을 포함한다. 상기 벡터의 예로는 서열 번호: 20을 포함하는 벡터가 있다. 서열 번호: 20은 클로닝 부위를 추가로 포함한다.
(서열 번호: 20).
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 벡터가 단리된 숙주 세포에 포함된다. 상기 숙주 세포는 본 발명에서 사용하기 위한 항체의 재조합 생산에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 숙주 세포는 원핵생물, 효모 또는 진핵생물 세포, 바람직하게, 포유동물 세포, 예컨대, 예를 들어, SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(현탁 배양에서 성장시키기 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, 문헌 [Graham et al., J. Gen. Virol. 36:59 (1977)]); 새끼 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR (CHO, 문헌 [Urlaub et al, Proc Natl Acad Sci USA 77:4216(1980)]); 마우스 세르톨리 세포 (TM4, 문헌 [Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]); 마우스 골수종 세포 SP2/0-AG14 (ATCC CRL 1581; ATCC CRL 8287) 또는 NSO (HPA 배양 수집소 번호 85110503); 원숭이 신장 세포 (CVl ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁 경부암종 세포 (HELA, ATCC CCL 2); 개과 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포 (문헌 [Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)]); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암 세포주 (Hep G2) 뿐만 아니라, DSM's PERC-6 세포주일 수 있다. 이들 각각의 숙주 세포에서 사용하기에 적합한 발현 벡터 또한 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. "숙주 세포"라는 용어는 일반적으로 배양된 세포주를 지칭하는 것에 유의하여야 한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 항원 결합 단백질을 코딩하는 발현 벡터가 도입되는 전체 인간은 "숙주 세포"의 정의로부터 명백하게 제외된다.
본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 적합한 방법의 예는 항-hGPVI 항체 또는 그의 단편의 발현에 적합한 조건하에 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 서열을 함유하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 발현된 항-hGPVI 항체 또는 그의 단편을 회수하는 단계를 포함한다. 이러한 재조합 프로세스는 생체내 치료 용도로 의도된 모노클로날 항체를 포함하는, 본 발명에서 사용하기 위한 항-hGPVI 항체 또는 그의 단편의 대량 생산에 사용될 수 있다. 이러한 프로세스는 당업계에서 이용가능하고, 당업자에게 공지될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 크로마토그래피에 의해, 바람직하게, 친화성 크로마토그래피에 의해, 더욱 바람직하게, 단백질 L 아가로즈 상에서의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
그러므로, 한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 단백질 L(PpL) 결합을 위한 도메인을 포함한다. 본 발명의 단백질 상으로 PpL-결합 활성을 전달하는 방법은 문헌 [Muzard et al., Analytical Biochemistry 388, 331-338, 2009] 및 [Lakhrif et al., MAbs. 2016;8(2):379-88] (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
(달리 언급되지 않거나, 또는 문맥상 명백하게 상반되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 "항체" 또는 "항체들"에 포함되는) 본 발명에서 사용하기 위한 항체의 단편 및 유도체, 바람직하게, ACT017-유사 또는 ACT006-유사 항체는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다. "단편"은 무손상 항체의 일부, 일반적으로 항원 결합 부위 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', Fab'-SH, F (ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 제한 없이, (1) 단일 쇄 Fv 분자, (2) 중쇄 모이어티가 회합되지 않은, 경쇄 가변 도메인의 3개 CDR을 함유하는 단 하나의 경쇄 가변 도메인 또는 그의 단편을 함유하는 단일 쇄 단백질 및 (3) 경쇄 모이어티가 회합되지 않은, 중쇄 가변 영역의 3개 CDR을 함유하는 단 하나의 중쇄 가변 영역 또는 그의 단편을 함유하는 단일 쇄 단백질을 비롯한, 연속 아미노산 잔기로 이루어진 하나의 중단되지 않은 서열로 구성된 1차 구조를 가지는 단백질인 임의의 항체 단편 (본원에서 "단일 쇄 항체 단편" 또는 "단일 쇄 단백질"로 지칭된다); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 본 항체의 단편은 표준 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, Fab 또는 F(ab')2 단편은 통상의 기술에 따라 단리된 항체의 프로테아제 분해에 의해 제조될 수 있다. 면역반응성 단편은 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, 생체내 제거를 저속화시키고, 단편이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 변형될 수 있는 더욱 바람직한 약동학적 프로파일을 수득하기 위해 변형될 수 있는 것으로 이해된다. PEG를 Fab' 단편에 커플링 및 부위 특이적으로 접합시키는 방법은, 예를 들어, 문헌 [Leong et al., Cytokines 16 (3): 106-119 (2001)] 및 [Delgado et al., Br. J. Cancer 73 (2): 175- 182 (1996)] (상기 문헌의 개시내용은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
대안적으로, 본 발명에서 사용하기 위한 항체, 바람직하게, ACT017-유사 또는 ACT006-유사 항체를 코딩하는 DNA는 단편을 코딩하도록 변형될 수 있다. 이어서, 변형된 DNA를 발현 벡터 내로 삽입되고, 적절한 세포를 형질전환 또는 형질감염시키는 데 사용되며, 이어서, 상기 세포는 원하는 단편을 발현한다.
본 발명의 또 다른 목적은 당단백질 VI (GPVI) 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하는 데, 또는 그를 치료하는 데 사용하기 위한 조성물로서, 여기서, 상기 조성물은 본원 상기에 기술된 바와 같은 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 적어도 하나의 단리된 인간화 단백질을 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 대상체에게 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여되는 (또는 투여되어야 하는) 것인 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당단백질 VI (GPVI) 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하는 데, 또는 그를 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물로서, 여기서, 상기 제약 조성물은 본원 상기에 기술된 바와 같은 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 적어도 하나의 단리된 인간화 단백질 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 여기서, 상기 제약 조성물은 대상체에게 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여되는 (또는 투여되어야 하는) 것인 제약 조성물이다.
상기 조성물에서 사용될 수 있는 제약상 허용되는 부형제로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 당, 예컨대, 글루코스, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질 (예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 목적은 GPVI 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하는 데, 또는 그를 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물로서, 여기서, 제약 조성물의 pH는 4 내지 6으로 구성되고, 바람직하게, 약 5.0으로 구성되는 것인 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당단백질 VI (GPVI) 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하는 데, 또는 그를 치료하는 데 사용하기 위한 의약으로서, 여기서, 상기 의약은 본원 상기에 기술된 바와 같은 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 적어도 하나의 단리된 인간화 단백질을 포함하고, 여기서, 상기 의약은 대상체에게 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여되는 (또는 투여되어야 하는) 것인 의약이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 예컨대, 예를 들어, 혈전용해제와 같은, GPVI 관련 병태의 치료에 유용한 또 다른 작용제를 추가로 포함한다. 혈전용해제의 한 예로 천연 t-PA 및 재조합 t-PA 뿐만 아니라, 천연 t-PA의 효소 및/또는 피브린용해 활성을 보유하는 변형된 형태의 t-PA를 비롯한, t-PA가 있다. 본원에서 사용되는 바, t-PA는 당업계에서의 그의 일반적인 의미를 가지며, 이는 조직 타입 플라스미노겐 활성화인자를 지칭한다. 변형된 형태의 t-PA의 효소 활성은 플라스미노겐을 플라스민으로 전환시킬 수 있는 분자의 능력을 사정함으로써 측정될 수 있다. 변형된 형태의 t-PA의 피브린용해 활성은 당업계에 공지된 임의의 시험관내 혈전 용해 시험에 의해 측정될 수 있다. t-PA는 알테플라제 (액티베이스(Activase)® 또는 엑티라제(Actilyse)®)로서 상업적으로 이용가능하다. 재조합 t-PA는 당업계에 기술되어 있고, 당업자에 공지되어 있다. 변형된 형태의 t-PA는 당업계에 기술되어 있고, 당업자에 공지되어 있으며, 제한 없이, 결실된 또는 치환된 아미노산 또는 도메인, 변형된 글리코실화 상태를 보이는 t-PA, 및 다른 분자에 접합 또는 그와 융합된 변이체를 포함한다. 변형된 형태의 t-PA의 예는 예를 들어, EP0352119, WO93/24635, EP0382174 및 WO2013/034710 (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 WO2013/034710에 기술된 바와 같이, 돌연변이화된 t-PA를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 돌연변이화된 t-PA는 서열 서열 번호: 25 (인간 wt t-PA 성숙한 형태에 상응) 또는 서열 번호: 26 (tc-t-PA의 인간 wt t-PA 제1 쇄에 상응), 바람직하게, 서열 번호: 25로, 또는 서열 번호: 26의 회합으로 구성된 것, 및 서열 번호: 27 (tc-t-PA의 인간 wt t-PA 제2 쇄에 상응), 또는 적어도 80%의 동일성을 가지는 그의 변이체를 포함하고, 여기서, 상기 서열은 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 리신 결합 부위의 임의의 아미노산이 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신 및 히스티딘으로부터 선택되는 친수성 아미노산에 의해, 바람직하게, 아르기닌에 의해 대체된 것으로 구성된 돌연변이, 및/또는 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 275번 위치의 아르기닌이 세린에 의해 대체된 것으로 구성된 돌연변이를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 돌연변이화된 t-PA는 서열 서열 번호: 25 (인간 wt t-PA 성숙한 형태에 상응) 또는 서열 번호: 26 (2개의 쇄 t-PA의 인간 wt t-PA 제1 쇄에 상응), 바람직하게, 서열 번호: 25로, 또는 서열 번호: 26의 회합으로 구성된 것, 및 서열 번호: 27 (2개의 쇄 t-PA의 인간 wt t-PA 제2 쇄에 상응), 또는 적어도 80%의 동일성을 가지는 그의 변이체를 포함하고, 여기서, 상기 서열은 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 253번 위치의 트립토판이 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신 및 히스티딘으로부터 선택되는 친수성 아미노산에 의해, 바람직하게, 아르기닌에 의해 대체된 것으로 구성된 돌연변이, 및/또는 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 275번 위치의 아르기닌이 세린에 의해 대체된 것으로 구성된 돌연변이를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 돌연변이화된 t-PA는 하기 돌연변이 중 적어도 하나를 추가로 포함한다:
- 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 125번 위치의 프롤린의 아르기닌으로의 대체,
- 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26에서 N-말단 중의 핑거 도메인의 결실 및/또는 EGF 유사 도메인의 결실, 및/또는 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 117번 위치의 아스파라긴의 글루타민으로의 대체,
- 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 103번 위치의 트레오닌의 아스파라긴으로의 대체, 및/또는 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 117번 위치의 아스파라긴의 글루타민으로의 대체, 및/또는 서열 번호: 25의 296 내지 299번 위치의 리신-히스티딘-아르기닌-아르기닌 (KHRR)의 알라닌-알라닌-알라닌-알라닌 (AAAA)으로의 대체,
- 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 84번 위치의 시스테인의 세린으로의 대체,
- 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26의 275번 위치의 아르기닌의 글루탐산 또는 글리신으로의 대체, 및/또는 서열 번호: 25 또는 서열 번호: 26 중 크링글(Kringle) 1 도메인의 결실.
그러므로, 한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 본원 상기에 기술된 바와 같은 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 적어도 하나의 단리된 인간화 단백질, 바람직하게, 본원 상기에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 t-PA (천연, 재조합 또는 변형된 형태의 것)를 포함한다.
본 발명의 한 목적은 제1 부품에 본원 상기에 기술된 바와 같은 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 적어도 하나의 단리된 인간화 단백질 (바람직하게, 본원 상기에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 단리된 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편), 및 제2 부품에 적어도 하나의 t-PA (천연, 재조합 또는 변형된 형태의 것)을 포함하는 부품 키트이다.
따라서, 또 다른 목적은 GPVI 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하는 데 사용하기 위한, 본원 상기에 기술된 바와 같은 부품 키트이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 GPVI 신호전달 및/또는 GPVI 리간드의 신호전달을 억제시키는 항-hGPVI 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 본원에서 사용되는 바, "억제시키다"라는 용어는 본 발명에서 사용하기 위한 단백질이 그의 리간드와의 GPVI 상호작용, GPVI 신호전달 및/또는 GPVI 신호전달 경로로부터의 분자의 활성화를 차단, 감소, 방해 또는 중화시킬 수 있다는 것을 의미한다.
GPVI의 리간드의 예로는 콜라겐, 피브린, 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 라미닌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 중화 항-hGPVI 항체 또는 그의 단편이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 그의 리간드 (예컨대, 예를 들어, 콜라겐, 피브린 또는 하류 신호전달 및 혈소판 활성화를 유도할 수 있는 임의의 다른 GPVI 리간드)에의 GPVI 결합을 억제시킨다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 GPVI의 리간드, 예컨대, 예를 들어, 콜라겐에 대한 반응으로 나타나는 혈소판 활성화, 분비 및 응집을 억제시키고/거나, 그를 방해한다. 한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 GPVI의 리간드, 예컨대, 예를 들어, 콜라겐에의 혈소판 부착을 억제시키고/거나, 그를 방해한다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 GPVI의 리간드, 예컨대, 예를 들어, 피브린에 대한 반응으로 나타나는 GPVI-의존성 트롬빈 생성을 억제시키고/거나, 그를 방해한다. 한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 콜라겐 및/또는 조직 인자에 대한 반응으로 나타나는 혈소판-촉매된 트롬빈 생성을 억제시키고/거나, 그를 방해한다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 GPVI를 통한 GPVI의 리간드 (예컨대, 예를 들어, 피브린)에 의한 혈소판 동원을 억제시키고/거나, 그를 방해한다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 약 1 내지 약 200 ㎍/mL, 바람직하게, 약 2 내지 약 100 ㎍/mL, 및 더욱 바람직하게, 약 5 내지 약 50 ㎍/mL 범위로 존재할 때, 전혈 중에서 또는 혈소판이 풍부한 혈장 중에서 혈소판의 포화를 유도한다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 적어도 약 15 ㎍/mL, 바람직하게, 적어도 약 10 ㎍/mL 농도로 사용될 때, 콜라겐 유도된 혈소판 응집을 억제시킨다. 바람직하게, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 상기 농도로 사용될 때, 콜라겐 유도된 혈소판 응집을 완전히 억제시킨다.
한 실시양태에서, 콜라겐 유도된 혈소판 응집을 억제시키기 위한 본 발명에서 사용하기 위한 단백질의 IC50은 약 0.5 내지 약 10 ㎍/mL, 바람직하게, 약 1 내지 약 6 ㎍/mL, 더욱 바람직하게, 약 2 내지 약 3.2 ㎍/mL 범위이다.
한 실시양태에서, 콜라겐 유도된 혈소판 응집 속도를 50%만큼 감소시키는 본 발명에서 사용하기 위한 단백질의 농도는 약 0.5 내지 약 5 ㎍/mL, 바람직하게, 약 1 내지 약 3 ㎍/mL 범위, 더욱 바람직하게, 약 2 ㎍/mL이다.
한 실시양태에서, 콜라겐 유도된 혈소판 응집 강도를 감소시키는 본 발명에서 사용하기 위한 단백질의 농도는 약 0.5 내지 약 10 ㎍/mL, 바람직하게, 약 1 내지 약 6 ㎍/mL 범위, 더욱 바람직하게, 약 3.2 ㎍/mL이다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 생체내 투여시, 예컨대, 예를 들어, 0.01 내지 500 mg 범위의 용량으로 투여될 때, GPVI의 고갈을 유도하지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 생체내 투여시, 예컨대, 예를 들어, 0.01 내지 500 mg 범위의 용량으로 투여될 때, 혈소판 계수 감소, 즉, 혈소판감소증을 유도하지 않는다.
GPVI 관련 병태의 예는 당업계에 널리 공지되어 있고, 이는 제한 없이, 염증, 혈전증, 비정상적인 또는 이상 거핵구 및/또는 혈소판 증식, 분화, 형태, 이동, 응집, 탈과립 및/또는 기능과 연관된 장애, 혈전성 장애 (예컨대, 예를 들어, 관상 동맥의 혈전성 폐색), 정량적 또는 정성적 혈소판 기능 장애를 보이는 질환 및 내피 기능 장애를 보이는 질환, 뇌혈관 질환, 관상동맥 질환, 혈소판 응집을 일으킬 수 있는 임의의 혈관 상해로부터 유발되는 장애, GPVI의 리간드에 대한 반응으로 나타나는 이상 신호 전달과 연관된 장애, GPVI를 정상적으로 발현하는 세포에서, 또는 GPVI를 발현하지 않는 세포, 골수 및 말초 혈액에서의 이상 수준의 GPVI 발현 및/또는 활성과 연관된 장애, 또는 혈소판이 염증 반응을 조정함으로써 기여하는 장애를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 동맥 및 정맥 혈전증, 재협착증, 급성 관상동맥 증후군, 아테롬성동맥경화증에 기인하는 뇌혈관 사고, 심근경색, 폐색전, 중증 하지 허혈 및 말초 동맥 질환으로부터 선택되는 심혈관 질환이다.
한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 정맥 혈전증이다. 한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 재협착증이다. 한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 급성 관상동맥 증후군이다. 한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 아테롬성동맥경화증에 기인하는 뇌혈관 사고이다. 한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 심근경색이다. 한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 폐색전이다. 한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 중증 하지 허혈이다. 한 실시양태에서, 상기 GPVI 관련 병태는 말초 동맥 질환이다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 염증 및/또는 혈전증에서 백혈구-혈소판을 조정하는 데 사용된다. 그러므로, 한 실시양태에 따라, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 염증 및/또는 혈전증을 치료하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 혈소판 부착, 응집 및 탈과립을 조정, 바람직하게, 방해하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 혈전성 장애 (예컨대, 예를 들어, 관상 동맥의 혈전성 폐색), 정량적 또는 정성적 혈소판 기능 장애를 보이는 질환 및 내피 기능 장애를 보이는 질환을 치료하는 데 사용된다. 이러한 질환으로는 관상 동맥 및 대뇌 동맥 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 허혈성 뇌졸중, 정맥 혈전 색전증 질환 (예컨대, 예를 들어, 하지 부종, 통증 및 궤양을 포함하는 질환, 폐색전, 비정상적인 정맥 혈전증), 혈전성 미세혈관병증, 혈관자색반을 비롯한, 뇌혈관 질환을 치료하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 관상동맥 질환 (예컨대, 예를 들어, 불안정 협심증, 심근경색, 급성 심근경색, 관상 동맥 질환, 관상동맥 혈관 재생, 관상동맥 재협착증, 심실 혈전 색전증, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환 (예컨대, 동맥 폐색성 장애), 플라크 형성, 심장 허혈 (관상동맥 시술, 예컨대, 경피 관상 동맥 혈관성형술 (풍선 혈관성형술) 시술과 관련된 합병증 포함)을 포함하는 심혈관 질환)을 치료하는 데 사용된다. 관상동맥 시술과 관련하여, 상기 처치는 상기 시술 이전에, 그 동안, 또는 그 이후에 상기 기술된 바와 같은 단백질 투여를 통해 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 투여는 혈관성형술 이후 급성 심장 허혈을 예방하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 혈소판 응집을 일으킬 수 있는 임의의 혈관 상해로부터 유발되는 장애를 치료하는 데 사용된다. 상기 혈관 상해는 혈관벽 손상, 예컨대, 다른 무손상 혈관 내에 노출된, 고도의 혈전형성 표면을 유발하는 혈관 손상, 예컨대, ADP, 트롬빈 및/또는 에피네프린 방출, 혈관 협착 부위에서 발생하는 유체 전단 응력, 아테롬성동맥경화성 플라크 부위의 파열 및/또는 열상을 일으킬 수 있는 혈관벽 손상, 및 풍선 혈관성형술 또는 아테렉토미로부터 유발되는 손상을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
추가로, 특정 실시양태에서, 단백질은 예컨대, 효능제-유도된 혈소판 형상 변화 (예컨대, GPIb-vWF-매개 혈소판 활성화), 내부 혈소판 과립 성분의 방출, 신호 전달 경로의 활성화 또는 GPVI와 상호작용하지 않는 효능제에 의한 혈소판 활성화시의 칼슘 이동의 유도와 같은, 다른 혈소판 속성 또는 기능에 영향을 미치지 않는 것이 바람직하다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 GPVI의 리간드 (제한 없이, 콜라겐, 피브린, 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 라미닌 포함)에 대한, 또는 다른 세포외 기질 단백질에 대한 반응으로 나타나는 이상 신호 전달과 연관된 장애를 치료하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 GPVI를 정상적으로 발현하는 세포에서, 또는 GPVI를 발현하지 않는 세포에서의 이상 수준의 GPVI 발현 및/또는 활성과 연관된 장애를 치료하는 데 사용된다. 예를 들어, 단백질은 GPVI를 정상적으로 발현하지 않는 암성 (예컨대, 종양) 세포에서의 GPVI의 이상 발현과 연관된 장애를 조정하는 데 사용된다. 상기 장애로는 예를 들어, 종양 세포 이주 및 전이로의 진행과 연관된 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 혈소판의 면역조절 기능을 조정하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 골수 및 말초 혈액 장애를 치료하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약은 혈소판이 제한 없이, 감염, 관절염, 섬유증과 연관된 지속된 또는 연장된 염증을 포함하는, 염증 반응을 조정함으로써 기여하는 장애, 또는 혈소판이, 제한 없이, 암 세포 증식 및/또는 파종을 포함하는 세포 기능을 조정하는 장애를 치료하는 데 사용된다.
GPVI와 관련된 질환, 장애 또는 병태의 추가 예로는 심혈관 질환 및/또는 심혈관 이벤트, 예컨대, 예를 들어, 동맥 혈전증, 예컨대, 아테롬성혈전증, 허혈성 이벤트, 급성 관상 동맥 증후군, 심근경색 (심장마비), 급성 뇌혈관 허혈 (뇌졸중), 경피 관상동맥 개입, 스텐팅 혈전증, 허혈성, 재협착증, 허혈, (급성 및 만성), 대동맥 및 그의 분지의 질환 (예컨대, 대동맥 동맥류, 혈전증), 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 급성 정맥염 및 폐색전, 암 연관 혈전증 (트루소(Trousseau) 증후군), 염증성 혈전증 및 감염과 연관된 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 또는 의약은 동맥 또는 정맥 혈전증, 재협착증, 급성 관상동맥 증후군 또는 아테롬성동맥경화증에 기인하는 뇌혈관 사고, 바람직하게, 혈전증을 치료하기 위한, 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 대상체는 GPVI와 관련된 질환, 장애 또는 병태, 바람직하게, 심혈관 질환 및/또는 이벤트를 앓는 대상체이고, 바람직하게, 그러한 진단을 받은 대상체이다.
한 실시양태에서, 대상체는 본 발명에서 사용하기 위한 단백질 투여 전 48시간 미만, 바람직하게, 24시간 미만, 12시간 이하인 기간 내에 심혈관 이벤트 (예컨대, 예를 들어, 혈전증, 뇌졸중, 심근경색 또는 뇌혈관 사고)를 경험한 대상체이다.
한 실시양태에서, 대상체는 치료 프로토콜의 일부로서 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약을 받는다.
한 실시양태에서, 상기 치료 프로토콜은 본 발명의 단백질 투여 이전, 그와 동시에, 또는 그 이후에 GPVI 관련 병태를 치료하는 데 유용한 또 다른 작용제, 예컨대, 예를 들어, 혈전용해제, 바람직하게, t-PA (천연 t-PA 및 재조합 t-PA 뿐만 아니라, 천연 t-PA의 효소 및/또는 피브린용해 활성을 보유하는 변형된 형태의 t-PA)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 치료 프로토콜은 본 발명의 단백질 투여 이전, 그와 동시에, 또는 그 이후에 대상체를 혈관내 처치에 의해 및/또는 (색전절제술로도 또한 공지된) 혈전절제술에 의해 치료하는 것을 추가로 포함한다.
그러므로, 한 실시양태에서, 치료되는 대상체는 혈관내 처치에 의해 및/또는 혈전절제술에 의해 이전에 치료받은 적이 있거나, 또는 치료받게 된다.
한 실시양태에서, 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 범위, 바람직하게, 약 1 mg/kg 내지 약 32 mg/kg 범위, 더욱 바람직하게, 약 8 mg/kg 용량의 본 발명에서 사용하기 위한 단백질이 환자에게 투여된다 (또는 투여되어야 한다). 또 다른 실시양태에서, 약 2.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 바람직하게, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 범위의, 더욱 바람직하게, 약 8 mg/kg 용량의 인간화 단백질이 환자에게 투여되어야 한다. 한 실시양태에서, 약 0.5 mg/kg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 약 50 mg/kg 용량의 본 발명에서 사용하기 위한 단백질이 대상체에게 투여된다 (또는 투여되어야 한다).
한 실시양태에서, 약 30 mg 내지 약 3,000 mg 범위, 약 60 mg 내지 약 2,000 mg, 더욱 바람직하게, 약 100 내지 약 1,000 mg 범위, 및 더욱더 바람직하게, 약 500 mg 용량의 본 발명에서 사용하기 위한 단백질이 환자에게 투여된다 (또는 투여되어야 한다). 한 실시양태에서, 약 30, 60, 62.5, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000, 1,500, 2,000, 2,500 또는 약 3,000 mg 용량의 본 발명에서 사용하기 위한 단백질이 대상체에게 투여된다 (또는 투여되어야 한다). 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질의 용량은 약 100 mg 내지 약 2,000 mg, 약 125 mg 내지 약 2,000 mg, 바람직하게, 약 250 mg 내지 약 1,000 mg 또는 약 500 mg 내지 약 1,000 mg 범위이다.
조성물은 대상체에게 투여하기 위해 제제화될 것이다. 조성물은 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 직장으로, 비강으로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 투여라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 바람직하게, 정맥내 주입에 의해 주사된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 복강내로 주사된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 진피내로 주사된다.
주사에 적합한 형태의 예로는 액제, 예컨대, 예를 들어, 멸균 수성 액제, 겔, 분산제, 에멀젼, 현탁제, 사용 전에 액체의 첨가시 액제 또는 현탁제를 제조하기 위해 사용하는 데 적합한 고체 형태, 예컨대, 예를 들어, 분제, 리포솜 형태 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁제일 수 있다. 이들 현탁제는 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 액제 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균의 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 그의 글리세리드 유도체는 특히 그의 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 제약상 허용되는 오일과 같이, 주사제 제조에서 유용하다. 이들 오일 액제 또는 현탁제는 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대, 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 또는 현탁제를 비롯한, 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상 사용되는 유사한 분산화제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대, 트윈스(Tweens), 스팬스(Spans) 및 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용성 증강제 또한 제제화 목적으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 약 2시간, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5시간 동안, 또는 약 12시간 동안 대상체에게 투여된다 (또는 투여되어야 한다).
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 (예컨대, 약 2시간, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5시간 동안 또는 약 12시간 동안) 대상체에게 연속 투여된다. 본원에서 사용되는 바, "연속 투여"라는 용어는 실질적으로 일정한 투여 속도로 장기간 동안 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 제1 볼루스 단백질 주사 이후에, 나머지 용량의 단백질이 연속 투여된다.
한 실시양태에서, 상기 제1 볼루스 투여는 투여하고자 하는 단리된 인간화 단백질 총 투여량의 약 10 내지 50%, 바람직하게, 약 20%를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 제1 볼루스 투여는 투여하고자 하는 단리된 인간화 단백질 총 투여량의 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 약 50%를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 제1 볼루스는 약 5 내지 30분, 바람직하게, 약 15분 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 본 투여에서 사용하기 위한 단백질 총 투여량의 약 20%는 투여 처음 15분 동안에 투여되고, 이어서, 남은 80%는 그 다음 5시간 45분 동안 연속 투여된다.
한 실시양태에서, 상기 구체적인 투여 요법 (임의적으로, 제1 볼루스를 이용하는, 적어도 2시간 동안 연속 투여)을 통해, 실시예에서 입증되는 바와 같이, 상기 단백질 투여 종료 이후에도 관찰될 수 있는 단백질의 효과가 장기화될 수 있다. 한 실시양태에서, 단백질이 혈소판 응집에 미치는 효과는 단백질 투여 종료 이후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18, 24, 36 또는 48시간 동안 관찰된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물 중에 존재하는 본 발명에서 사용하기 위한 단백질은 약 1 내지 약 100 mg/mL 범위 농도로, 예컨대, 예를 들어, 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 50 mg/mL 또는 100 mg/mL 농도로 공급될 수 있다. 한 실시양태에서, 단백질은 100 mg (10 mL) 또는 500 mg (50 mL) 1회용 바이알 중 약 10 mg/mL 농도로 공급된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 PBS pH 7.2-7.7 중 본 발명의 단백질을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 시트르산 나트륨 완충제 20 mM, NaCl 130 mM, pH 5.0 중 본 발명의 단백질을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 GPVI 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원 상기에 기술된 바와 같은 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질, 또는 본원 상기에 기술된 바와 같은 조성물, 제약 조성물, 또는 의약을 투여하는 단계를 포함하는, GPVI 관련 병태를 치료하는 방법이다. 본 발명에 따라, 본 발명의 방법은 대상체에게 상기 단백질, 조성물, 제약 조성물, 또는 의약을 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 GPVI 관련 병태의 치료 방법은 혈관내 처치 및/또는 혈전절제술로 환자를 처치하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 혈관내 처치 및/또는 혈전절제술은 본 발명의 단백질 (바람직하게, 항체) 투여 이전, 그와 동시에, 또는 그 이후에 수행된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 GPVI 관련 병태의 치료 방법은 GPVI 관련 병태의 치료에 유용한 또 다른 작용제, 예컨대, 예를 들어, 혈전용해제, 바람직하게, t-PA (천연 t-PA 및 재조합 t-PA 뿐만 아니라, 천연 t-PA의 효소 및/또는 피브린용해 활성을 보유하는 변형된 형태의 t-PA)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 추가의 작용제는 본 발명의 단백질 (바람직하게, 항체) 투여 이전, 그와 동시에, 또는 그 이후에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 범위, 바람직하게, 약 1 mg/kg 내지 약 32 mg/kg 범위, 더욱 바람직하게, 약 8 mg/kg 용량의 본 발명에서 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 2.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 바람직하게, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 범위, 더욱 바람직하게, 약 8 mg/kg 용량의 본 발명에서 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 0.5 mg/kg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 약 50 mg/kg 용량의 본 발명에서 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 30 mg 내지 약 3,000 mg 범위, 바람직하게, 약 60 mg 내지 약 2,000 mg 범위, 더욱 바람직하게, 약 100 내지 약 1,000 mg 범위, 및 더욱더 바람직하게, 약 500 mg 용량의 본 발명에서 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 30, 60, 62.5, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000, 1,500, 2,000, 2,500 또는 약 3,000 mg 용량의 본 발명에서 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 100 mg 내지 약 2,000 mg, 약 125 mg 내지 약 2,000 mg, 바람직하게, 약 250 mg 내지 약 1,000 mg 또는 약 500 mg 내지 약 1,000 mg 범위 용량의 본 발명에서 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 기술된 바와 같은 단백질은 바람직하게, 정맥내 주입에 의해 주사된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 2시간, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5시간 동안, 또는 약 12시간 동안 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 (예컨대, 약 2시간, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5 동안 또는 약 12시간 동안) 단백질을 연속 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제1 볼루스 단백질 투여 이후에, 나머지 용량의 단백질이 연속 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 제1 볼루스 투여는 투여하고자 하는 단리된 인간화 단백질 총 투여량의 약 10 내지 50%, 바람직하게, 약 20%를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 제1 볼루스 투여는 투여하고자 하는 단리된 인간화 단백질 총 투여량의 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 약 50%를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 제1 볼루스는 약 5 내지 30분, 바람직하게, 약 15분 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 본 투여에서 사용하기 위한 단백질 총 투여량의 약 20%는 투여 처음 15분 동안에 투여되고, 이어서, 남은 80%는 그 다음 5시간 45분 동안 연속 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 GPVI 수용체 기능 및 하류 신호전달을 억제시켜 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, GPVI 수용체 기능 및 하류 신호전달을 억제시키는 방법은 혈소판 계수, 혈소판 표면에서의 GPVI 발현에도, 출혈 시간에도 영향을 미치지 않는다.
한 실시양태에서, GPVI 수용체 기능 및 하류 신호전달을 억제시키는 방법은 효과적이고, 가역적이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 GPVI의 그의 리간드 (바람직하게, 배타적인 것은 아니지만, 콜라겐)에의 결합을 억제시켜 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, GPVI의 그의 리간드에의 결합을 억제시키는 방법은 혈소판 계수, 혈소판 표면에서의 GPVI 발현에도, 출혈 시간에도 영향을 미치지 않는다.
한 실시양태에서, GPVI의 그의 리간드에의 결합을 억제시키는 방법은 효과적이고, 가역적이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 콜라겐에의 혈소판 부착을 억제시키고/거나, 그를 방해하여 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 콜라겐 유도된 혈소판 응집을 억제시키고/거나, 그를 방해하여 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 콜라겐에 대한 반응으로 나타나는 혈소판 활성화, 특히 혈소판 응집을 억제시키고/거나, 그를 방해하여 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 콜라겐에 대한 및/또는 조직 인자에 대한 반응으로 나타나는 트롬빈 생성을 억제시키고/거나, 그를 방해하여 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 GPVI의 피브린에의 결합을 억제시켜 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 GPVI를 통한 피브린에 의한 혈소판 동원을 억제시키고/거나, 그를 방해하여 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 피브린에 대한 반응으로 나타나는 GPVI-의존성 트롬빈 생성을 억제시키고/거나, 그를 방해하여 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 것은 생체내 GPVI의 고갈을 유도하지 않는다.
한 실시양태에서, 대상체에게 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 것은 혈소판 계수 감소를 유도하지 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 대상체에게 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 것은 혈소판감소증을 유도하지 않는다.
한 실시양태에서, 대상체에게 본원 상기에 기술된 바와 같은 단백질을 투여하는 것은 출혈 시간 연장을 유도하지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 GPVI 관련 질환을 치료하기 위해 혈전용해제 (바람직하게, t-PA (천연 t-PA 및 재조합 t-PA 뿐만 아니라, 천연 t-PA의 효소 및/또는 피브린용해 활성을 보유하는 변형된 형태의 t-PA))의 효능을 증진시키는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 상기 혈전용해제와 본 발명의 단백질 (바람직하게, 치료적 유효량의 본 발명의 단백질)의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법을 통해 대상체에게 투여되는 혈전용해제 (바람직하게, t-PA)의 용량을 감량시킬 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 시노몰구스 원숭이 (n = 4)에 ACT017을 용량을 증가시켜 가면서 (1, 2, 4, 8 mg/kg) 15분 동안 주입하고, 그 종료 후 30분 및 2시간째에 측정된, 콜라겐 유도된 혈소판 응집의 평균 ± SEM 강도 (A) 및 속도 (B)를 보여주는 그래프 조합이다.
도 2는 임의의 처리 전 (T0) 또는 비히클 또는 ACT017을 용량을 증가시켜 가면서 (1, 2, 4, 8 mg/kg) 주입한 후 24시간째에 측정된 시노몰구스의 혈액 혈소판 계수를 보여주는 그래프이다.
도 3은 4마리의 대상체에서 처리 전 (시점 = 0), 및 시노몰구스 원숭이에의 ACT017 (1, 2, 4, 8 mg/kg) 또는 비히클 주입 후 30 min 및 2시간째에 측정된 출혈 시간을 보여주는 그래프 조합이다.
도 4는 시노몰구스 원숭이 (n = 8)에게 2개 용량의 ACT017 (2 및 8 mg/kg)의 1시간 주입을 시작한 후 상이한 시점에 측정된 콜라겐 유도된 혈소판 응집의 평균 ± SD 강도 (A) 및 속도 (B)를 보여주는 그래프 조합이다.
도 5는 ACT017을 2 mg/kg으로 1시간 주입을 시작한 후 상이한 시점에 시노몰구스 원숭이 (n = 8)의 혈소판에서 유세포 분석법으로 측정된 GPVI 발현 수준을 보여주는 그래프이다 (MFI: 평균 형광 강도).
도 6은 시노몰구스 원숭이에의 ACT017 8 mg/kg의 25분 볼루스 주사 (n = 4), ACT017 8 mg/kg 의 1시간 주입 (n=8), 또는 ACT017 2 mg/kg의 15분 볼루스, 이어서, ACT017 6 mg/kg의 5시간 45분 주입 (n = 4) 종료 후 상이한 시점에 (20분 내지 24시간) 측정된 콜라겐 유도된 혈소판 응집의 평균 ± SD 강도를 보여주는 그래프이다.
도 7은 콜라겐 상의 야생형 GPVI-Fc (검은색 그래프) 및 GPVI 이중 돌연변이체 (회색 그래프)의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 8은 야생형 GPVI-Fc (검은색 그래프) 또는 이중 돌연변이체 (회색 그래프) 상의 ACT017의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 9는 상이한 시점에 (15 min 내지 168시간) 코호트 4의 건강한 대상체 2명에서 측정된 혈소판 응집률(%)을 보여주는 그래프이다. 코호트 4의 대상체에게 500 mg의 ACT017, 또는 위약을 투여하였다. "스크리닝 시점"은 ACT017 또는 그와 매칭되는 위약 투여 1주 또는 24시간 전의 혈소판 응집률(%) 측정을 나타낸다. "투약 이전"은 ACT017 또는 그와 매칭되는 위약 투여의 기준선 측정을 나타낸다. 건강한 대상체 1에 대한 그래프는 검은색으로 제시되어 있고, 건강한 대상체 2에 대한 그래프는 회색으로 제시되어 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1: 비인간 영장류에서의 생물학적 데이터
물질 및 방법
동물
본 연구에서는 이전에 어떤 처리도 받지 않은 28마리의 시노몰구스 원숭이를 사용하였다.
처리
먼저, ACT017을 용량을 증가시켜 가면서 (1, 2, 4, 8 mg/kg) 또는 그의 비히클을 15분 동안에 걸쳐 정맥내로 투여하였다 (n=4-8). 투여 후 30분 및 2시간째되는 시점에 혈액을 수집하였다.
제2 실험에서, ACT017을 볼루스 주사 또는 주입에 의해 동물에게 투여하였다. 본 연구에는 3개의 처리군이 포함되었다: ACT017을 8 mg/kg으로 25분 동안 볼루스 주사에 의해 투여하는 처리군 (n = 4), ACT017을 8 mg/kg으로 1시간 동안 주입에 의해 투여하는 처리군 (n = 8), ACT017을 2 mg/kg으로 15 min 볼루스 주사한 후, 이어서, 6 mg/kg으로 5시간 및 45분 동안 주입에 의해 투여하는 처리군 (n = 4). 투여 후 20분 내지 24시간으로 상이한 시점에 혈액을 수집하였다.
분석
혈소판 응집: 혈소판 풍부 혈장 (PRP)을 원숭이로부터 원심분리 (120 x g; 15 min; 20℃) 후에 수득하고, 즉시 사용하였다. 응집의 속도 및 강도를 APACT® 응집계, 및 다양한 농도의, 본 발명의 Fab를 함유하는 PRP에의 2.5 mg. mL-1 농도의 콜라겐 (호름 콜라겐(Horm), 나이코메드(Nycomed: 독일))을 사용하여 측정하고, 연속하여 기록하였다. 혈소판 응집 강도는 광투과 증가율(%)로서 측정하였다. 평균 ± SD는 주사 시작 후 명시된 시점의 것을 나타낸다.
혈소판 계수는 EDTA 항응고처리된 혈액에서 측정하였다. 혈소판 계수를 원숭이 파라미터로 설정된 Scil Vet abc 자동 세포 계수기 (Scil 애니멀 케어 컴퍼니(Scil Animal Care Company: 프랑스 홀츠하임)에서 측정하였다.
출혈 시간은 표준 임상 절차 (아이비(Ivy's) 절차)에 따라 및 0.5 cm 서직커트TM(SurgicuttTM) 출혈 시간 장치를 이용하여 비질 원숭이 팔뚝 표면에서 측정하였다.
GPVI 발현: 주사 이전 및 ACT017을 용량을 증가시켜 가면서, 또는 등가 부피의 비히클을 주사 후 30분째에 EDTA 상에서 혈액 샘플을 수집하고, 시노몰구스 GPVI와 교차 반응하는 시판용 FITC 커플링된 항-인간 GPVI 모노클로날 항체 (클론 1G5, 바이오사이텍스(Biocytex))와 함께 인큐베이션시키고, 베크만 쿨터 칼리오스 유세포 분석기(Beckman Coulter Gallios Flow cytometer) 상에서 형광을 측정하였다.
결과
비인간 영장류에서 ACT017 투여가 미치는 효과를 특징화하였다. 본 연구에 8마리의 시노몰구스 원숭이를 등록시켰다.
먼저, ACT017을 용량을 증가시켜 가면서 (1, 2, 4, 8 mg/kg) 15분 동안에 걸쳐 정맥내로 투여하였다. 투여 후 30분 및 2시간째되는 시점에 혈액을 수집하였다. 혈소판 응집은 용량에 의존하는 방식으로 가역적으로 억제되었다 (도 1). 용량을 1 mg/kg에서 2 mg/kg으로, 및 2 mg/kg에서 4 mg/kg으로 증가시켰을 때, 증가는 증가된 반면, 8 mg/kg은 4 mg/kg과 비교하였을 때 추가 효과는 없었다. 주사 후 24시간째에 측정된 혈소판 계수는 주사 전에 수득된 값과 비교하였을 때 변함이 없었다 (도 2). 비히클, 또는 2, 4 또는 8 mg/kg ACT017 처리 후, 출혈 시간에 있어서는 어떤 유의적인 증가도 관찰되지 않았다 (도 3). 이어서, 세척 기간 후, 시노몰구스는 1시간 관류로 투여된 ACT017 (2 또는 8 mg/kg)을 받았다. 처리 시작 후 상이한 시점에 (1, 1.5, 2, 4 및 7시간째에) 혈소판 응집 및 GPVI 발현을 측정하였다 (도 4 및 5). 콜라겐 유도된 혈소판 응집은 가역적으로 억제되었고, 2 mg/kg과 비교하였을 때, 8 mg/kg으로 처리된 시노몰구스에서 효과 지속 기간은 연장되었다 (도 4). 혈소판에서의 GPVI 발현은 처리전 값과 비교하였을 때, 처리 시작 후 상이한 시점에 안정적인 상태 그대로 유지되었다 (도 5).
종합해 보면, 본 결과를 통해 비인간 영장류에서는 ACT017 투여가 혈소판 계수에 대해, 혈소판 표면에서의 GPVI 발현에 대해, 및 출혈 시간에는 어떠한 영향도 미치지 않으면서, GPVI 기능을 효율적으로 및 가역적으로 억제시킨다는 것을 확인할 수 있다.
추가로, 선행 결과에 따라, 1시간 주입 후, ACT017이 혈소판 응집에 미치는 억제 효과는 제한된 기간 동안 효과가 있는 것으로 보였다. 실제로, ACT017은 투여 시작 후 단지 2시간 동안만, 즉, 1시간 유도 종료 후 최대 1시간 동안 혈소판 응집에 대하여 현저하고, 안정적인 억제를 유도하였다 (도 4 참조). 2시간 후, 8 mg/kg에서 비록 억제가 연장되기는 하였지만, ACT017 억제제 효과는 모든 시험 용량에서 퇴행하였다.
제2 실험에서, 1시간 및 6시간 투여를 비롯한, 상이한 투여 시간 이후에 8 mg/kg 용량의 ACT017이 혈소판 응집에 미치는 효과를 추가로 특징화하였다. 혈소판 응집은 시간에 의존하는 방식으로 가역적으로 억제되었다 (도 6).
8 mg/kg의 25분 볼루스 주사는 0.5시간째에 측정된 콜라겐 유도된 혈소판 응집의 완전한 억제를 유도하였다. 2시간째, 혈소판 응집은 퇴행하였고, 응집 강도는 24 ± 34% 값으로 복귀하였다. 24h째에는 ACT017의 어떤 효과도 관찰할 수 없었다.
8 mg/kg의 1시간 주입은 콜라겐 유도된 혈소판 응집 억제를 연장시켰다. 그러나, 모든 동물에 대해 억제는 오직 2시간째까지만 이루어진 것이 전부였다 (< 5%). ACT017 투여 후 4시간 및 7시간째, 억제는 퇴행하였고, 응집의 전체 평균 강도는 각각 16 ± 29% 및 25 ± 32%였다. 그러므로, 25 min 투여의 경우, ACT017의 억제 효과는 그의 1시간 투여 후 단지 짧은 기간 동안에만 현저한 것으로 보인다.
8 mg/kg의 6시간 주입은 콜라겐 유도된 혈소판 응집을 현저히 억제시켰으며, 이는 적어도 9시간 지속되었다. 실제로, 6시간 주입 후 9시간 동안 혈소판 응집 강도는 2% 더 낮았다. 더욱이, 9시간 내지 24시간에 대해서는 분석이 수행되지 않았기 때문에, 효과가 더욱 장기간 지속될 수 있는 가능성은 배제되지 않았다. 24시간째, ACT017의 효과는 4마리 동물 중 3마리에 대해 완전히 역전된 것에 가까웠고, 응집의 평균 강도는 47 ± 30%에 도달하였다.
결론적으로, 8 mg/kg의 동일한 용량의 경우, 6시간 주입은 투여 종료 후 적어도 3시간 동안 콜라겐 유도된 혈소판 응집을 억제시키는 연장된 효능을 보인다.
실시예
2: 건강한
지원자에서의
ACTO17의
안전성,
내약성
, 약동학적 성질 및 약력학적 성질 연구
물질 및 방법
본 연구는 건강한 지원자에서의 ACTO17의 안전성, 내약성, 약동학적 성질 및 약력학적 성질에 관한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군 단일 용량 상승 연구이다.
대상체
본 연구에 포함된 대상체는 BMI가 ≥ 18 kg/m2 내지 ≤ 30 kg/m2이고, 연령이 30세 내지 60세(30세 및 60세 포함) 사이인, 건강한 남성, 또는 임신 중이 아닌, 모유 수유 중이 아닌 여성 대상체였다. 총 48명의 대상체가 6개의 용량 수준 상승 코호트에 등록하였고, 각 코호트는 8명의 대상체로 구성되었으며: 6명은 활성제 및 2명은 위약 처리되었다. 각 코호트를 2개의 서브코호트로 나누었고: 한 코호트에서는 초기에 투약하였고 (1명은 활성제 및 1명은 위약), 나머지 다른 코호트는 그 후 48시간째에 투약하였다 (5명은 활성제 및 1명은 위약).
각 투약 기간의 -1일째, 대상체는 연구 센터에 입원하였고, 투약 후 적어도 48시간째까지 그 곳에 계속 그대로 머물러 있었다. 7일째 사후 관리 방문을 지불하였다. 대상체는 -1일째부터 -3일째 아침까지 입원해 있었다.
처리
시험 약물은 500 mg의 ACT017 및 매칭 위약 용액을 함유하는 50 mL 바이알이었다. 처리는 6시간 주입 동안 제공되었다.
각 용량을 6시간 주입으로서 제공하였고, 제1 볼루스의 15분 주사는 최종 투여량의 약 ¼ 에 상응하는 것이었다.
코호트 1: 처리 A: 62.5 mg ACT017 (n = 6), 처리 B: 매칭 위약 (n = 2).
코호트 2: 처리 A: 125 mg ACT017 (n = 6), 처리 B: 매칭 위약 (n = 2).
코호트 3: 처리 A: 250 mg ACT017 (n = 6), 처리 B: 매칭 위약 (n = 2).
코호트 4: 처리 A: 500 mg ACT017 (n = 6), 처리 B: 매칭 위약 (n = 2).
코호트 5: 처리 A: 1,000 mg ACT017 (n = 6), 처리 B: 매칭 위약 (n = 2).
코호트 6: 처리 A: 2,000 mg ACT017 (n = 6), 처리 B: 매칭 위약 (n = 2).
분석
ACT017에 대한 약동학적 혈액 샘플링은 대상체당 15개의 샘플을 수반하였다.
ACT017에 대한 소변 수집은 대상체당 대략 5개의 수집 간격을 수반하였다.
안전성 및 내약성 분석은 하기 연구를 포함하였다:
· 부작용: 연구 전 기간 동안;
· 생명 징후: 빈번하게;
· ECG (심전도): 생명 징후보다는 덜 빈번하게;
· 혈액학적 성질을 포함하는 임상 검사실 검사: 2회;
· 응고 파라미터: 5회;
· 출혈 시간: 4회;
· 혈소판 계수: 7회;
· 혈소판 응집 (콜라겐): 6회;
· 면역원성/ADA: 3회.
혈소판 응집: 위약, 또는 500 mg의 ACT017을 정맥내로 처음 15 min 동안에는 용량의 25%를 투여받고, 다음 5h 45 min 동안에는 용량의 75%를 투여받은 건강한 대상체로부터 원심분리 (120 x g; 15 min; 20℃) 후에 혈소판 풍부 혈장 (PRP)을 수득하고, 즉시 사용하였다. 응집의 강도를 APACT® 응집계, 및 2.5 mg. mL-1 농도의 콜라겐 (호름 콜라겐), 다양한 농도의, 본 발명의 Fab를 사용하여 측정하고, 연속하여 기록하였다. 혈소판 응집 강도는 광투과 증가율(%)로서 측정하였다.
결과
도 9에 제시된 바와 같이, 대상체 2에서의 혈소판 응집률(%)은 기준선에서의 비율과 비교하였을 때, 투여 시작 후 15분째에서만 오직 약 70%만큼 감소하였고, 그 다음 8시간 동안은 약 10%로 유지된 후, 이어서, 다시 증가하여 24시간 후에는 약 70% 응집에 도달하였고, 이어서, 투여 후 48시간째에는 기준선으로 복귀하였다. 투여 후 168시간째에는 혈소판 응집에 대한 어떤 효과도 관찰되지 않았다. 따라서, 대상체 2에서 관찰된 효과는 가역적이다. 대상체 1에서, 혈소판 응집률(%)은 실험 168시간 동안 변함이 없는 것으로 보였다.
실시예
3:
GPVI
상의
ACT017의
에피토프
친화성 연구
GPVI 상의 ACT017의 에피토프는 앞서 에피토프 지도화에 의해 GPVI 상에 2개의 영역: 서열 번호: 13에서 아미노산 121-135 및 아미노산 169-183을 포함하는 입체형태 에피토프로서 확인되었다. 상기 에피토프를 입증하기 위해, 하기 돌연변이: S125P, S126Q, G128R, Q133K, T136S, T171D, A172L 및 H174V를 포함하는 이중 돌연변이체를 구축하고, 콜라겐 및 ACT017에 대한 상기 돌연변이의 친화도를 측정하였다.
물질 및 방법
가용성 GPVI-Fc를 하기와 같이 제조하였다: 트리펩티드 GGR을 통해 인간 IgG1 Fc 도메인에 융합된 제1 메티오닌부터 아스파라긴 269까지의 인간 GPVI의 엑토도메인을 코딩하는 유전자를 코돈 최적화 후에 합성하였다. 상기 유전자를 pTT5 내로 클로닝한 후, HEK 293-6E 세포 내로 형질감염시켰다. MAb셀렉트(MAbselect) 매트릭스 (GE 헬쓰케어(GE Healthcare), 17519901)를 사용하여 친화성 크로마토그래피한 후, 이어서, 누비아(Nuvia)™ HR-S 양이온 교환 수지 (바이오래드(BioRad), 156051) 상에서 폴리싱 크로마토그래피하여 분비된 GPVI-Fc를 세포의 조절된 배지로부터 정제하였다.
이중 돌연변이체가 GPVI - Fc의 콜라겐 상의 결합에 미치는 효과 - 미세적정 플레이트를 4℃에서 밤새도록 PBS (20 ㎍/mL, 100 ㎕/웰) 중 콜라겐으로 코팅하였다. 비특이적 결합 부위를 30 min 동안 200 ㎕의 PBS 중 1% BSA로 포화시켰다. 이어서, 플레이트를 30 min 동안 야생형 또는 이중 돌연변이체 GPVI-Fc 제제 (0.1% BSA 및 0.1% 트윈 20을 함유하는 PBS 중 100 ㎕)를 농도를 증가시켜 가면서 인큐베이션시켰다. 3회에 걸쳐 세척한 후, 플레이트를 30 min 퍼옥시다제 커플링된 2차 인간 항-Fc(ab)와 함께 인큐베이션시켰다. 마지막으로, 100 ㎕의 기질 용액을 4 min 동안 각 웰에 첨가하고, 및 25 ㎕ NaOH 3 M에 의해 비색 반응을 정지시켰다.
이중 돌연변이체가 ACT017의 GPVI - Fc 상의 결합에 미치는 효과 - 미세적정
플레이트를 4℃에서 밤새도록 PBS (20 ㎍/mL, 100 ㎕/웰) 중 GPVI-Fc로 코팅하였다. 비특이적 결합 부위를 30 min 동안 200 ㎕의 PBS 중 1% BSA로 포화시켰다. 이어서, 플레이트를 30 min 동안 ACT017 제제 (0.1% BSA 및 0.1% 트윈 20을 함유하는 PBS 중 100 ㎕)를 농도를 증가시켜 가면서 인큐베이션시켰다. 3회에 걸쳐 세척한 후, 플레이트를 30 min 퍼옥시다제 커플링된 2차 인간 항-IgG와 함께 인큐베이션시켰다. 마지막으로, 100 ㎕의 기질 용액을 4 min 동안 각 웰에 첨가하고, 및 25 ㎕ NaOH 3 M에 의해 비색 반응을 정지시켰다.
분석
플러스타 옵티마(Flustar Optima)를 이용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정한다.
결과
도 7에 제시된 바와 같이, GPVI-Fc의 이중 돌연변이체는 여전히 용량에 의존하는 방식으로 콜라겐에 결합할 수 있으며, 이는 콜라겐에 대한 GPVI의 친화성은 대개 이들 돌연변이의 존재하에서 보존된다는 것을 보여주는 것이다. 그러나, 도 8에 제시된 바와 같이, ACT017은 야생형 GPVI-Fc에는 결합할 수 있지만, 이중 돌연변이체에는 심지어 고농도에서도 결합하지 못한다. 따라서, 이러한 결과를 통해 GPVI 서열 상의 ACT017의 에피토프의 위치를 확인할 수 있었다.
SEQUENCE LISTING
<110> ACTICOR BIOTECH
UNIVERSITE PARIS DIDEROT－PARIS 7
UNIVERSITE PARIS XIII PARIS-NORD
INSERM(Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale)
UNIVERSITE PARIS-SUD
<120> INHIBITION OF PLATELET AGGREGATION USING ANTI-HUMAN GPVI ANTIBODIES
<130> IPA190872-FR
<150> EP 17154658.3
<151> 2017-02-03
<160> 27
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR1
<400> 1
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR2
<400> 2
Gly Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR3
<400> 3
Gly Thr Val Val Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR1
<400> 4
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR2
<400> 5
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3
<400> 6
Leu Gln Leu Thr His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 7
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Val Val Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Thr
100 105 110
Arg
<210> 9
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Ser Leu Glu Asn Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 10
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 10
caggttcagc tggttcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctggagcctc agtgaaggtg 60
tcctgcaagg cttctggcta cacatttacc agttacaata tgcactgggt aagacaggct 120
cctggacagg gcctggaatg gatgggaggt atttatccag gaaatggtga tacttcctac 180
aatcagaagt tccagggccg agttactatg actcgggaca cttccacctc tacagtgtac 240
atggagctca gcagcctgag atctgaggac accgcggtct attactgtgc aagaggcacc 300
gtggtcggcg actggtactt cgatgtgtgg ggccaaggca ccctggtcac cgtgagcagt 360
<210> 11
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 11
gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtgggtga cagagtgacc 60
atcacctgta gaagtagtca gagccttgag aacagcaacg gaaacaccta cctgaattgg 120
taccagcaga agccaggtaa ggctccaaag ctgctgatct acagagtttc caaccgattc 180
tctggtgtgc caagcagatt cagcggtagc ggtagcggta ccgacttcac cttcaccatc 240
agcagcctcc agccagagga catcgccacc tactactgcc tccagctgac tcatgtccca 300
tggaccttcg gtcagggcac caaggtggag atcacccgg 339
<210> 12
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 12
gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtgggtga cagagtgacc 60
atcacctgta gtgccagtca gagccttgag aacagcaacg gaaacaccta cctgaattgg 120
taccagcaga agccaggtaa ggctccaaag ctgctgatct acagagtttc caaccgattc 180
tctggtgtgc caagcagatt cagcggtagc ggtagcggta ccgacttcac cctcaccatc 240
agcagcctcc agccagagga cttcgccacc tactactgcc tccagctgac tcatgtccca 300
tggaccttcg gtcagggcac caaggtggag atcaaacgc 339
<210> 13
<211> 339
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Ser Pro Ser Pro Thr Ala Leu Phe Cys Leu Gly Leu Cys Leu Gly
1 5 10 15
Arg Val Pro Ala Gln Ser Gly Pro Leu Pro Lys Pro Ser Leu Gln Ala
20 25 30
Leu Pro Ser Ser Leu Val Pro Leu Glu Lys Pro Val Thr Leu Arg Cys
35 40 45
Gln Gly Pro Pro Gly Val Asp Leu Tyr Arg Leu Glu Lys Leu Ser Ser
50 55 60
Ser Arg Tyr Gln Asp Gln Ala Val Leu Phe Ile Pro Ala Met Lys Arg
65 70 75 80
Ser Leu Ala Gly Arg Tyr Arg Cys Ser Tyr Gln Asn Gly Ser Leu Trp
85 90 95
Ser Leu Pro Ser Asp Gln Leu Glu Leu Val Ala Thr Gly Val Phe Ala
100 105 110
Lys Pro Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Ala Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Asp Val Thr Leu Gln Cys Gln Thr Arg Tyr Gly Phe Asp Gln Phe Ala
130 135 140
Leu Tyr Lys Glu Gly Asp Pro Ala Pro Tyr Lys Asn Pro Glu Arg Trp
145 150 155 160
Tyr Arg Ala Ser Phe Pro Ile Ile Thr Val Thr Ala Ala His Ser Gly
165 170 175
Thr Tyr Arg Cys Tyr Ser Phe Ser Ser Arg Asp Pro Tyr Leu Trp Ser
180 185 190
Ala Pro Ser Asp Pro Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Thr Ser Val Thr
195 200 205
Pro Ser Arg Leu Pro Thr Glu Pro Pro Ser Ser Val Ala Glu Phe Ser
210 215 220
Glu Ala Thr Ala Glu Leu Thr Val Ser Phe Thr Asn Lys Val Phe Thr
225 230 235 240
Thr Glu Thr Ser Arg Ser Ile Thr Thr Ser Pro Lys Glu Ser Asp Ser
245 250 255
Pro Ala Gly Pro Ala Arg Gln Tyr Tyr Thr Lys Gly Asn Leu Val Arg
260 265 270
Ile Cys Leu Gly Ala Val Ile Leu Ile Ile Leu Ala Gly Phe Leu Ala
275 280 285
Glu Asp Trp His Ser Arg Arg Lys Arg Leu Arg His Arg Gly Arg Ala
290 295 300
Val Gln Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Leu Pro Gln Thr Arg Lys
305 310 315 320
Ser His Gly Gly Gln Asp Gly Gly Arg Gln Asp Val His Ser Arg Gly
325 330 335
Leu Cys Ser
<210> 14
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 14
gcctccacca agggtccctc agtcttccca ctggcaccct cctccaagag cacctctggt 60
ggcacagctg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc cagaaccagt gactgtgtca 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc ctgctgtctt gcagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agtcgagcct 300
aagtcatgcg acaagactca c 321
<210> 15
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain constant region
<400> 15
actgtggctg caccaagtgt gttcatcttc ccacctagcg atgagcagtt gaaatctgga 60
actgcctctg tcgtgtgcct cctgaacaac ttctacccac gggaggccaa ggtacagtgg 120
aaggtggata acgccctcca atccggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaagatagc 180
aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgactctga gcaaagcaga ctacgagaag 240
cacaaggtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gttcccctgt cacaaagagc 300
ttcaaccggg gagagtgt 318
<210> 16
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide
<400> 16
atggatatgc gtgtaccagc tcaactactt ggacttctat tgctttggct tcgtggtgct 60
agatgt 66
<210> 17
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide
<400> 17
atggactgga cttggagaat cctattcttg gttgctgcag ctacaggtgc tcattca 57
<210> 18
<211> 762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<400> 18
gcggccgcca ccatggactg gacttggaga atcctattct tggttgctgc agctacaggt 60
gctcattcac aggttcagct ggttcagtca ggggctgagg tgaagaagcc tggagcctca 120
gtgaaggtgt cctgcaaggc ttctggctac acatttacca gttacaatat gcactgggta 180
agacaggctc ctggacaggg cctggaatgg atgggaggta tttatccagg aaatggtgat 240
acttcctaca atcagaagtt ccagggccga gttactatga ctcgggacac ttccacctct 300
acagtgtaca tggagctcag cagcctgaga tctgaggaca ccgcggtcta ttactgtgca 360
agaggcaccg tggtcggcga ctggtacttc gatgtgtggg gccaaggcac cctggtcacc 420
gtgagcagtg cctccaccaa gggtccctca gtcttcccac tggcaccctc ctccaagagc 480
acctctggtg gcacagctgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc agaaccagtg 540
actgtgtcat ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc tgctgtcttg 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 660
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 720
gtcgagccta agtcatgcga caagactcac tgatgaggat cc 762
<210> 19
<211> 742
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain
<400> 19
gacgtcacca tggatatgcg tgtaccagct caactacttg gacttctatt gctttggctt 60
cgtggtgcta gatgtgacat ccagatgacc cagagcccaa gcagcctgag cgccagcgtg 120
ggtgacagag tgaccatcac ctgtagaagt agtcagagcc ttgagaacag caacggaaac 180
acctacctga attggtacca gcagaagcca ggtaaggctc caaagctgct gatctacaga 240
gtttccaacc gattctctgg tgtgccaagc agattcagcg gtagcggtag cggtaccgac 300
ttcaccttca ccatcagcag cctccagcca gaggacatcg ccacctacta ctgcctccag 360
ctgactcatg tcccatggac cttcggtcag ggcaccaagg tggagatcac ccggactgtg 420
gctgcaccaa gtgtgttcat cttcccacct agcgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 480
tctgtcgtgt gcctcctgaa caacttctac ccacgggagg ccaaggtaca gtggaaggtg 540
gataacgccc tccaatccgg taactcccag gagagtgtca cagagcaaga tagcaaggac 600
agcacctaca gcctcagcag caccctgact ctgagcaaag cagactacga gaagcacaag 660
gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgagttccc ctgtcacaaa gagcttcaac 720
cggggagagt gttgatgata tc 742
<210> 20
<211> 742
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain
<400> 20
gacgtcacca tggatatgcg tgtaccagct caactacttg gacttctatt gctttggctt 60
cgtggtgcta gatgtgacat ccagatgacc cagagcccaa gcagcctgag cgccagcgtg 120
ggtgacagag tgaccatcac ctgtagtgcc agtcagagcc ttgagaacag caacggaaac 180
acctacctga attggtacca gcagaagcca ggtaaggctc caaagctgct gatctacaga 240
gtttccaacc gattctctgg tgtgccaagc agattcagcg gtagcggtag cggtaccgac 300
ttcaccctca ccatcagcag cctccagcca gaggacttcg ccacctacta ctgcctccag 360
ctgactcatg tcccatggac cttcggtcag ggcaccaagg tggagatcaa acgcactgtg 420
gctgcaccaa gtgtgttcat cttcccacct agcgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 480
tctgtcgtgt gcctcctgaa caacttctac ccacgggagg ccaaggtaca gtggaaggtg 540
gataacgccc tccaatccgg taactcccag gagagtgtca cagagcaaga tagcaaggac 600
agcacctaca gcctcagcag caccctgact ctgagcaaag cagactacga gaagcacaag 660
gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgagttccc ctgtcacaaa gagcttcaac 720
cggggagagt gttgatgata tc 742
<210> 21
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3 - Residues after
<220>
<221> SITE
<222> 3
<223> X is any amino acid
<400> 21
Phe Gly Xaa Gly
1
<210> 22
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1 - Residues before
<220>
<221> SITE
<222> 2
<223> X is any amino acid
<220>
<221> SITE
<222> 3
<223> X is any amino acid
<220>
<221> SITE
<222> 4
<223> X is any amino acid
<400> 22
Cys Xaa Xaa Xaa
1
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2 - Residues before
<400> 23
Leu Glu Trp Ile Gly
1 5
<210> 24
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3 - Residues after
<220>
<221> SITE
<222> 3
<223> X is any amino acid
<400> 24
Trp Gly Xaa Gly
1
<210> 25
<211> 527
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Ser Tyr Gln Val Ile Cys Arg Asp Glu Lys Thr Gln Met Ile Tyr Gln
1 5 10 15
Gln His Gln Ser Trp Leu Arg Pro Val Leu Arg Ser Asn Arg Val Glu
20 25 30
Tyr Cys Trp Cys Asn Ser Gly Arg Ala Gln Cys His Ser Val Pro Val
35 40 45
Lys Ser Cys Ser Glu Pro Arg Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Gln Gln
50 55 60
Ala Leu Tyr Phe Ser Asp Phe Val Cys Gln Cys Pro Glu Gly Phe Ala
65 70 75 80
Gly Lys Cys Cys Glu Ile Asp Thr Arg Ala Thr Cys Tyr Glu Asp Gln
85 90 95
Gly Ile Ser Tyr Arg Gly Thr Trp Ser Thr Ala Glu Ser Gly Ala Glu
100 105 110
Cys Thr Asn Trp Asn Ser Ser Ala Leu Ala Gln Lys Pro Tyr Ser Gly
115 120 125
Arg Arg Pro Asp Ala Ile Arg Leu Gly Leu Gly Asn His Asn Tyr Cys
130 135 140
Arg Asn Pro Asp Arg Asp Ser Lys Pro Trp Cys Tyr Val Phe Lys Ala
145 150 155 160
Gly Lys Tyr Ser Ser Glu Phe Cys Ser Thr Pro Ala Cys Ser Glu Gly
165 170 175
Asn Ser Asp Cys Tyr Phe Gly Asn Gly Ser Ala Tyr Arg Gly Thr His
180 185 190
Ser Leu Thr Glu Ser Gly Ala Ser Cys Leu Pro Trp Asn Ser Met Ile
195 200 205
Leu Ile Gly Lys Val Tyr Thr Ala Gln Asn Pro Ser Ala Gln Ala Leu
210 215 220
Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Asp Ala Lys
225 230 235 240
Pro Trp Cys His Val Leu Lys Asn Arg Arg Leu Thr Trp Glu Tyr Cys
245 250 255
Asp Val Pro Ser Cys Ser Thr Cys Gly Leu Arg Gln Tyr Ser Gln Pro
260 265 270
Gln Phe Arg Ile Lys Gly Gly Leu Phe Ala Asp Ile Ala Ser His Pro
275 280 285
Trp Gln Ala Ala Ile Phe Ala Lys His Arg Arg Ser Pro Gly Glu Arg
290 295 300
Phe Leu Cys Gly Gly Ile Leu Ile Ser Ser Cys Trp Ile Leu Ser Ala
305 310 315 320
Ala His Cys Phe Gln Glu Arg Phe Pro Pro His His Leu Thr Val Ile
325 330 335
Leu Gly Arg Thr Tyr Arg Val Val Pro Gly Glu Glu Glu Gln Lys Phe
340 345 350
Glu Val Glu Lys Tyr Ile Val His Lys Glu Phe Asp Asp Asp Thr Tyr
355 360 365
Asp Asn Asp Ile Ala Leu Leu Gln Leu Lys Ser Asp Ser Ser Arg Cys
370 375 380
Ala Gln Glu Ser Ser Val Val Arg Thr Val Cys Leu Pro Pro Ala Asp
385 390 395 400
Leu Gln Leu Pro Asp Trp Thr Glu Cys Glu Leu Ser Gly Tyr Gly Lys
405 410 415
His Glu Ala Leu Ser Pro Phe Tyr Ser Glu Arg Leu Lys Glu Ala His
420 425 430
Val Arg Leu Tyr Pro Ser Ser Arg Cys Thr Ser Gln His Leu Leu Asn
435 440 445
Arg Thr Val Thr Asp Asn Met Leu Cys Ala Gly Asp Thr Arg Ser Gly
450 455 460
Gly Pro Gln Ala Asn Leu His Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly
465 470 475 480
Pro Leu Val Cys Leu Asn Asp Gly Arg Met Thr Leu Val Gly Ile Ile
485 490 495
Ser Trp Gly Leu Gly Cys Gly Gln Lys Asp Val Pro Gly Val Tyr Thr
500 505 510
Lys Val Thr Asn Tyr Leu Asp Trp Ile Arg Asp Asn Met Arg Pro
515 520 525
<210> 26
<211> 275
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ser Tyr Gln Val Ile Cys Arg Asp Glu Lys Thr Gln Met Ile Tyr Gln
1 5 10 15
Gln His Gln Ser Trp Leu Arg Pro Val Leu Arg Ser Asn Arg Val Glu
20 25 30
Tyr Cys Trp Cys Asn Ser Gly Arg Ala Gln Cys His Ser Val Pro Val
35 40 45
Lys Ser Cys Ser Glu Pro Arg Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Gln Gln
50 55 60
Ala Leu Tyr Phe Ser Asp Phe Val Cys Gln Cys Pro Glu Gly Phe Ala
65 70 75 80
Gly Lys Cys Cys Glu Ile Asp Thr Arg Ala Thr Cys Tyr Glu Asp Gln
85 90 95
Gly Ile Ser Tyr Arg Gly Thr Trp Ser Thr Ala Glu Ser Gly Ala Glu
100 105 110
Cys Thr Asn Trp Asn Ser Ser Ala Leu Ala Gln Lys Pro Tyr Ser Gly
115 120 125
Arg Arg Pro Asp Ala Ile Arg Leu Gly Leu Gly Asn His Asn Tyr Cys
130 135 140
Arg Asn Pro Asp Arg Asp Ser Lys Pro Trp Cys Tyr Val Phe Lys Ala
145 150 155 160
Gly Lys Tyr Ser Ser Glu Phe Cys Ser Thr Pro Ala Cys Ser Glu Gly
165 170 175
Asn Ser Asp Cys Tyr Phe Gly Asn Gly Ser Ala Tyr Arg Gly Thr His
180 185 190
Ser Leu Thr Glu Ser Gly Ala Ser Cys Leu Pro Trp Asn Ser Met Ile
195 200 205
Leu Ile Gly Lys Val Tyr Thr Ala Gln Asn Pro Ser Ala Gln Ala Leu
210 215 220
Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Asp Ala Lys
225 230 235 240
Pro Trp Cys His Val Leu Lys Asn Arg Arg Leu Thr Trp Glu Tyr Cys
245 250 255
Asp Val Pro Ser Cys Ser Thr Cys Gly Leu Arg Gln Tyr Ser Gln Pro
260 265 270
Gln Phe Arg
275
<210> 27
<211> 252
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ile Lys Gly Gly Leu Phe Ala Asp Ile Ala Ser His Pro Trp Gln Ala
1 5 10 15
Ala Ile Phe Ala Lys His Arg Arg Ser Pro Gly Glu Arg Phe Leu Cys
20 25 30
Gly Gly Ile Leu Ile Ser Ser Cys Trp Ile Leu Ser Ala Ala His Cys
35 40 45
Phe Gln Glu Arg Phe Pro Pro His His Leu Thr Val Ile Leu Gly Arg
50 55 60
Thr Tyr Arg Val Val Pro Gly Glu Glu Glu Gln Lys Phe Glu Val Glu
65 70 75 80
Lys Tyr Ile Val His Lys Glu Phe Asp Asp Asp Thr Tyr Asp Asn Asp
85 90 95
Ile Ala Leu Leu Gln Leu Lys Ser Asp Ser Ser Arg Cys Ala Gln Glu
100 105 110
Ser Ser Val Val Arg Thr Val Cys Leu Pro Pro Ala Asp Leu Gln Leu
115 120 125
Pro Asp Trp Thr Glu Cys Glu Leu Ser Gly Tyr Gly Lys His Glu Ala
130 135 140
Leu Ser Pro Phe Tyr Ser Glu Arg Leu Lys Glu Ala His Val Arg Leu
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Ser Arg Cys Thr Ser Gln His Leu Leu Asn Arg Thr Val
165 170 175
Thr Asp Asn Met Leu Cys Ala Gly Asp Thr Arg Ser Gly Gly Pro Gln
180 185 190
Ala Asn Leu His Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val
195 200 205
Cys Leu Asn Asp Gly Arg Met Thr Leu Val Gly Ile Ile Ser Trp Gly
210 215 220
Leu Gly Cys Gly Gln Lys Asp Val Pro Gly Val Tyr Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Asn Tyr Leu Asp Trp Ile Arg Asp Asn Met Arg Pro
245 250
Claims (14)
- 당단백질 VI (GPVI) 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GPVI 관련 병태를 치료하기 위한, 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 단리된 인간화 단백질로서, 상기 단리된 인간화 단백질은 대상체에게 적어도 2시간 동안, 바람직하게, 적어도 4 내지 6시간 동안 투여되는 것인, 단리된 인간화 단백질.
- 제1항에 있어서, 단리된 인간화 단백질이 바람직하게, 정맥내 주입에 의해 주사되는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게, 약 1 mg/kg 내지 약 32 mg/kg 범위의, 더욱 바람직하게, 약 8 mg/kg의 용량의 인간화 단백질이 환자에게 투여되는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 125 mg 내지 약 2,000 mg, 바람직하게, 약 250 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1,000 mg 범위의 용량의 인간화 단백질이 환자에게 투여되는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 볼루스(bolus)가 투여되고, 바람직하게, 상기 제1 볼루스 투여가 투여되는 단리된 인간화 단백질의 총 투여량의 약 10 내지 50%, 바람직하게, 약 20%를 포함하고, 바람직하게, 상기 제1 볼루스가 약 5 내지 30분, 바람직하게, 약 15분 동안 투여되는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질이
- hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 114 내지 142에 대해 적어도 60%의 동일성(identity)을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및
- hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 165 내지 187에 대해 적어도 60%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 입체형태 에피토프(conformational epitope)에 결합하는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질. - 제6항에 있어서, 상기 입체형태 에피토프가 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135, 또는 121 내지 136, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 121 내지 135, 또는 121 내지 136에 대해 적어도 60%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183, 또는 hGPVI (서열 번호: 13)의 아미노산 잔기 169 내지 183에 대해 적어도 60%의 동일성을 공유하는 서열로부터의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질이 hGPVI에의 결합에 대해 15 nM 미만의 KD를 가지고, 상기 KD는 960 내지 1,071 RU의 가용성 인간 GPVI를 사용하고, 전개 완충제(running buffer)로서 PBS pH 7.4를 사용하는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정되고, 상기 단리된 인간화 단백질은 생체내에서 GPVI 고갈 표현형을 유도하지 않는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 항체(whole antibody), 인간화 항체, 단일 쇄 항체, Fv, Fab로 구성된 군으로부터 선택되는 항체 분자; 또는 유니바디(unibody), 도메인 항체, 및 나노바디로 구성된 군으로부터 선택되는 항체 단편; 또는 아피바디, 아필린, 아피틴, 아드넥틴, 아트리머, 에바신, DARPin, 안티칼린, 아비머, 피노머(fynomer), 및 베르사바디(versabody)로 구성된 군으로부터 선택되는 단량체 항체 모방체(mimetic), 바람직하게, 1가 항체인 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 인간화 단백질.
- 제9항에 있어서,
- 중쇄의 가변 영역이 하기 CDR:
VH-CDR1: GYTFTSYNMH (서열 번호: 1);
VH-CDR2: GIYPGNGDTSYNQKFQG (서열 번호: 2); 및
VH - CDR3: GTVVGDWYFDV (서열 번호: 3) 중 적어도 하나; 또는
서열 번호: 1-3과 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 CDR을 포함하고;
- 경쇄의 가변 영역이 하기 CDR:
VL-CDR1: RSSQSLENSNGNTYLN (서열 번호: 4);
VL-CDR2: RVSNRFS (서열 번호: 5); 및
VL-CDR3: LQLTHVPWT (서열 번호: 6) 중 적어도 하나; 또는
서열 번호: 4-6과 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 CDR을 포함하는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 항체 분자. - 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄의 가변 영역이 하기 CDR: GYTFTSYNMH (서열 번호: 1), GIYPGNGDTSYNQKFQG (서열 번호: 2) 및 GTVVGDWYFDV (서열 번호: 3)를 포함하고, 경쇄의 가변 영역이 하기 CDR: RSSQSLENSNGNTYLN (서열 번호: 4), RVSNRFS (서열 번호: 5) 및 LQLTHVPWT (서열 번호: 6)를 포함하거나, 또는 상기 서열 번호: 1-6과 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 CDR을 포함하는 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 항체 분자.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역을 코딩하는 아미노산 서열이 서열 번호: 7이고, 경쇄 가변 영역을 코딩하는 아미노산 서열이 서열 번호: 8이거나, 또는 상기 서열 번호: 7 또는 8과 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 서열인 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 항체 분자.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역을 코딩하는 아미노산 서열이 서열 번호: 7이고, 경쇄 가변 영역을 코딩하는 아미노산 서열이 서열 번호: 9이거나, 또는 상기 서열 번호: 7 또는 9와 적어도 60%의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 가지는 임의의 서열인 것인, 사용을 위한 용도의 hGPVI에 결합하는 단리된 항체 분자.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당단백질 VI (GPVI) 관련 병태가 동맥 및 정맥 혈전증, 재협착증, 급성 관상동맥 증후군, 아테롬성동맥경화증에 기인하는 뇌혈관 사고(cerebrovascular accident), 심근경색, 폐색전, 중증 하지 허혈 및 말초 동맥 질환으로부터 선택되는 심혈관 질환인 것인, 사용을 위한 용도의 인간 당단백질 VI (hGPVI)에 결합하는 단리된 인간화 단백질.
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