KR20190117318A - Injection composition containing deoxycholic acid having excellent stability and method for preparing the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 (ⅰ) 유효성분으로서 데옥시콜린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 데옥시콜린산으로서 0.4 내지 2.0 w/v%을 포함하고; (ⅱ) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하되, 벤질 알코올은 포함하지 않으며; (ⅲ) pH가 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위인, 주사용 수용성 조성물; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention comprises (iii) a deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and contains 0.4 to 2.0 w / v% as a deoxycholic acid; (Ii) includes pharmaceutically acceptable excipients, but does not include benzyl alcohol; (Iii) an aqueous solution for injection, wherein the pH ranges from greater than 7.2 to less than 8.0; And it relates to a manufacturing method thereof.
지방분해(lipolysis)란 지방세포에 포함되어 있는 중성지방이 분해되는 것으로서 호르몬 감수성 리파아제의 작용에 의해서 일어나고 호르몬이나 자율신경에 의해서 조절된다. 최근에는 운동 또는 식이요법보다 손쉬운 체중 감량 또는 몸매관리를 위한 방법 중 하나로 이러한 지방분해를 이용한 지방분해주사가 인기를 얻고 있다.Lipolysis is the breakdown of triglycerides contained in fat cells and is caused by the action of hormone-sensitive lipases and is controlled by hormones or autonomic nerves. Recently, lipolysis injection using lipolysis is gaining popularity as one of methods for weight loss or body management easier than exercise or diet.
데옥시콜린산(deoxycholic acid)의 지방분해 용도는 이미 알려져 있다. 최근에 발표된 문헌들은 데옥시콜린산의 수용성 용액이 생체내 지방성 축적물 내로 주입될 때 지방을 제거하는 성질을 가지는 것으로 보고하고 있다(국제특허출원 WO 2005/117900 및 WO 2005/112942, 미국특허출원 US2005/0261258; US2005/0267080; US2006/127468; 및 US2006/0154906 등).Lipolytic use of deoxycholic acid is already known. Recently published documents report that aqueous solutions of deoxycholic acid have the property of removing fat when injected into fatty accumulation in vivo (International Patent Applications WO 2005/117900 and WO 2005/112942, US Patents). Applications US2005 / 0261258; US2005 / 0267080; US2006 / 127468; and US2006 / 0154906 and the like).
상기 데옥시콜린산의 수용성 용액들은 데옥시콜린산을 낮은 농도(0.4% w/v 내지 2% w/v 미만)로 포함하는데, 이러한 낮은 농도가 생체내 지방 축적물을 효과적이고 안전하게 제거하는데 유익한 것으로 확인되었다.The aqueous solutions of deoxycholic acid contain deoxycholic acid at low concentrations (0.4% w / v to less than 2% w / v), which is beneficial for effective and safe removal of fatty deposits in vivo. It was confirmed.
그러나 상기 데옥시콜린산의 수용성 용액들의 장점에도 불구하고, 벤질 알코올을 포함하는 수용성 용액들에서 데옥시콜린산의 낮은 농도는 일정 기간 동안 보관 이후에 침전물을 형성하는 것으로 관찰되어 왔다. 즉, 처음에는 맑고 투명한 데옥시콜린산의 수용성 용액이 일정 기간 동안 보관 이후에 침전물을 형성하는 것이다.However, despite the advantages of the aqueous solutions of deoxycholic acid, low concentrations of deoxycholic acid in aqueous solutions containing benzyl alcohol have been observed to form precipitates after storage for a period of time. In other words, a clear, transparent aqueous solution of deoxycholic acid initially forms a precipitate after storage for a period of time.
이를 해결하기 위한 한 가지 방법은 데옥시콜린산의 농도를 0.4% w/v 내지 2% w/v 미만 보다 훨씬 높게, 예를 들어, 5% w/v 내지 약 16% w/v 농도로 데옥시콜린산의 수용성 용액을 제조한 후, 의사의 사용 직전에 상기 용액을 희석하여 사용하는 것이다. 그러나 이 방법은 보관 안정성에는 효과적일 수 있으나, 일상적인(routine) 사용의 방법으로서 특히 많아야 약 0.2 mL의 무균의 주사가능한 용액이 요구되는 경우라면 이상적이지 않다. 더구나, 현재의 임상적 치료방법은 치료 세션 당 50회까지의 주사를 포함하고 있어서 매 주사마다 일일이 희석하여 사용하기에는 불편함이 따른다.One way to solve this is to use deoxycholine acid concentrations much higher than 0.4% w / v to less than 2% w / v, for example from 5% w / v to about 16% w / v. After preparing an aqueous solution of oxycholine acid, the solution is diluted before use by a doctor. However, this method may be effective for storage stability, but is not ideal as a routine use method, especially if at most about 0.2 mL of sterile injectable solution is required. Moreover, current clinical methods of treatment include up to 50 injections per treatment session, which is inconvenient to dilute and use daily.
한편, 국제특허출원 WO 2013/028177에서는 낮은 농도의 데옥시콜린산을 포함하는 수용성 용액이 보관기간 동안 침전을 형성하는 것을 저해하기 위하여, 약 0.4% w/v 내지 약 2% w/v 미만의 데옥시콜린산의 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로 필수적으로 구성되고 pH를 약 8.1 내지 약 8.5의 범위로 조절한 침전 안정한 수용성 조성물을 개시하고 있다.On the other hand, in International Patent Application WO 2013/028177, in order to prevent the aqueous solution containing a low concentration of deoxycholic acid from forming a precipitate during the storage period, it is less than about 0.4% w / v to less than about 2% w / v. A precipitation stable water soluble composition consisting essentially of a salt of deoxycholic acid and a pharmaceutically acceptable excipient and having a pH adjusted in the range of about 8.1 to about 8.5 is disclosed.
그런데 상기 문헌에서는 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 특히 보존제인 벤질 알코올을 필수적으로 사용하고 있다. 벤질 알코올은 주사용 의약품에 보존제로서 사용되고, 통상 0.5 내지 2.0%의 농도가 사용된다. 그러나 벤질 알코올은 피부에 접촉시 자극을 일으킬 수 있으므로, 특히 주사용 의약품에서 벤질 알코올의 함량은 신중하게 결정되어야 한다.However, the document essentially uses benzyl alcohol, a preservative, as a pharmaceutically acceptable excipient. Benzyl alcohol is used as a preservative in pharmaceuticals for injection, and concentrations of 0.5 to 2.0% are usually used. However, benzyl alcohol may cause irritation upon skin contact, so the content of benzyl alcohol must be carefully determined, especially in injectables.
또한 상기 문헌에서 개시하고 있는 약 8.1 내지 약 8.5의 pH 범위를 갖는 수용성 조성물은 알칼리성 용액이므로 주사 등으로 사람에게 투여시 투여 부위에 통증을 일으킬 수 있다.In addition, since the water-soluble composition having a pH range of about 8.1 to about 8.5 disclosed in the above document is an alkaline solution, it may cause pain at the administration site when administered to humans by injection or the like.
따라서 지방 분해에 효과적인 낮은 농도의 데옥시콜린산을 포함하는 수용성 용액으로서, 보관기간 동안 데옥시콜린산의 침전을 발생시키지 않으면서 보다 안전하고 우수한 생체적합성을 가지는 보다 개선된 수용성 용액의 개발이 여전히 필요한 실정이다.Therefore, there is still a development of an improved aqueous solution containing a lower concentration of deoxycholic acid effective for lipolysis, which is safer and has better biocompatibility without causing precipitation of deoxycholic acid during storage. It is necessary.
놀랍게도, 본 발명자들은 지방 분해에 효과적인 낮은 농도의 데옥시콜린산을 포함하는 수용성 용액에 보존제로 벤질 알코올을 포함시키지 않고, 수용성 용액의 pH를 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위로 조절한 경우, 보관기간 동안 침전을 형성하지 않은 안정한 수용성 용액을 제조할 수 있음을 발견하였다.Surprisingly, we do not include benzyl alcohol as a preservative in an aqueous solution containing a low concentration of deoxycholic acid effective for lipolysis, and when the pH of the aqueous solution is adjusted to a range of greater than 7.2 to 8.0 or less, It has been found that a stable aqueous solution which does not form a precipitate during the process can be prepared.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (ⅰ) 유효성분으로서 데옥시콜린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 데옥시콜린산으로서 0.4 내지 2.0 w/v%을 포함하고; (ⅱ) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하되, 벤질 알코올은 포함하지 않으며; (ⅲ) pH가 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위인, 주사용 수용성 조성물; 및 이의 제조방법을 제공한다.In order to solve the above problems, the present invention comprises (iii) a deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and contains 0.4 to 2.0 w / v% as deoxycholic acid; (Ii) includes pharmaceutically acceptable excipients, but does not include benzyl alcohol; (Iii) an aqueous solution for injection, wherein the pH ranges from greater than 7.2 to less than 8.0; And it provides a preparation method thereof.
본 발명에 따른 주사용 수용성 조성물은 보관 기간 동안에 데옥시콜린산의 침전물을 형성하지 않으며, 벤질 알코올을 포함시키지 않아 부작용에 대한 우려가 전혀 없고, 조성물의 pH가 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위여서 사람의 pH 범위와 유사하여 우수한 생체적합성을 가지는 장점이 있다.The water-soluble injectable composition according to the present invention does not form a precipitate of deoxycholic acid during the storage period, does not contain benzyl alcohol, and there is no concern about side effects, and the pH of the composition is in the range of more than 7.2 to 8.0 or less. Similar to the pH range of has the advantage of having excellent biocompatibility.
본 발명은 (ⅰ) 유효성분으로서 데옥시콜린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 데옥시콜린산으로서 0.4 내지 2.0 w/v%을 포함하고; (ⅱ) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하되, 벤질 알코올은 포함하지 않으며; (ⅲ) pH가 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위인, 주사용 수용성 조성물을 제공한다.The present invention comprises (iii) a deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and contains 0.4 to 2.0 w / v% as a deoxycholic acid; (Ii) includes pharmaceutically acceptable excipients, but does not include benzyl alcohol; (Iii) A water soluble composition for injection is provided, wherein the pH ranges from greater than 7.2 to less than 8.0.
또한, 본 발명은 (1) 유효성분으로서 데옥시콜린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 데옥시콜린산을 기준으로 0.4 내지 2.0 w/v% 함유하고, 벤질 알코올을 제외한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 수용성 용액을 형성하는 단계; 및 (2) 상기 수용성 용액의 pH를 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위로 조절하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 주사용 수용성 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides (1) 0.4 to 2.0 w / v% of deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, based on deoxycholic acid, and pharmaceutically acceptable except for benzyl alcohol. Forming an aqueous solution containing excipients; And (2) adjusting the pH of the aqueous solution to a range of greater than 7.2 to 8.0 or less.
데옥시콜린산(deoxycholic acid)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 화합물명은 3α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익(oic) 산 또는 (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-메틸헥사데카하이드로-1H-고리펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트이다:Deoxycholic acid (deoxycholic acid) is a compound having a structure of formula (1), the compound name is 3α, 12α-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid or (4R) -4-((3R , 5R, 10S, 12S, 13R, 17R) -3,12-dihydroxy-10,13-methylhexadecahydro-1H- gorpenta [a] phenanthrene-17-yl) pentanoate:
[화학식 1][Formula 1]
데옥시콜린산의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 알칼리금속 염, 알칼리토금속 염 등이 있으며, 구체적으로 알칼리금속 염으로는 마그네슘염, 칼륨염 등이 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 데옥시콜린산의 알칼리금속 염, 특히 나트륨 염이 사용될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of deoxycholic acid include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and the like, and specifically alkali metal salts include magnesium salts and potassium salts. In one embodiment of the invention, alkali metal salts, in particular sodium salts, of deoxycholic acid can be used.
데옥시콜린산의 나트륨 염, 즉 소듐 데옥시콜레이트는 하기 화학식 2의 구조를 갖는다:The sodium salt of deoxycholic acid, ie sodium deoxycholate, has the structure of formula
[화학식 2][Formula 2]
소듐 데옥시콜레이트 또는 소듐 (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-고리펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트는 국제특허출원 WO 2011/075701에 개시된 방법들에 따라 제조될 수 있다.Sodium deoxycholate or sodium (4R) -4-((3R, 5R, 10S, 12S, 13R, 17R) -3,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-goripenta [a ] Phenanthrene-17-yl) pentanoate can be prepared according to the methods disclosed in international patent application WO 2011/075701.
본 발명의 주사용 수용성 조성물은 유효성분으로서 데옥시콜린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 데옥시콜린산으로서 0.4 내지 2.0 w/v%의 낮은 농도를 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 0.5% w/v의 데옥시콜린산을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 조성물은 1% w/v의 데옥시콜린산을 포함한다.The water-soluble injectable composition of the present invention contains deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and contains a low concentration of 0.4 to 2.0 w / v% as deoxycholic acid. In one embodiment of the invention, the composition comprises 0.5% w / v deoxycholic acid. In another embodiment of the invention, the composition comprises 1% w / v deoxycholic acid.
본 발명의 주사용 수용성 조성물은 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위의 pH를 가진다. 놀랍게도, 본 발명자들은 지방 분해에 효과적인 낮은 농도의 데옥시콜린산을 포함하는 수용성 용액에 보존제로 벤질 알코올을 포함시키지 않고, 수용성 용액의 pH를 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위로 조절한 경우, 보관기간 동안 침전을 형성하지 않은 안정한 수용성 용액을 제조할 수 있음을 발견하였다.The water soluble compositions for injection of the present invention have a pH in the range of greater than 7.2 and up to 8.0. Surprisingly, we do not include benzyl alcohol as a preservative in an aqueous solution containing a low concentration of deoxycholic acid effective for lipolysis, and when the pH of the aqueous solution is adjusted to a range of greater than 7.2 to 8.0 or less, It has been found that a stable aqueous solution which does not form a precipitate during the process can be prepared.
본 발명의 일 구체예에서, pH는 염기의 사용에 의해 조절된다. 데옥시콜린산 또는 이의 염과 반응하지 않고, 환자에게 위해를 초래하지 않으면서, 조성물의 pH를 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위로 조절할 수 있는 염기라면 어떤 것이라도 본 발명에 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 염기는 금속 카보네이트, 금속 바이카보네이트, 금속 하이드록사이드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 구체적으로, 염기의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산아연, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 수산화나트륨이 바람직하게 사용될 수 있다.In one embodiment of the invention, the pH is adjusted by the use of a base. Any base can be used in the present invention as long as it does not react with deoxycholic acid or a salt thereof and can adjust the pH of the composition in the range from greater than 7.2 to less than 8.0 without causing harm to the patient. In one embodiment, the base is selected from the group consisting of metal carbonates, metal bicarbonates, metal hydroxides, or mixtures thereof. More specifically, examples of the base include, but are not limited to, a base selected from the group consisting of sodium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, zinc carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, calcium hydroxide, or mixtures thereof. More specifically, sodium hydroxide can be preferably used.
본 발명의 일 구체예에서, pH는 산의 사용에 의해 추가로 조절된다. 데옥시콜린산 또는 이의 염과 반응하지 않고, 환자에게 위해를 초래하지 않으면서, 조성물의 pH를 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위로 조절할 수 있는 산이라면 어떤 것이라도 본 발명에 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 산의 예로는 염산, 초산, 초산나트륨, 인산, 인산나트륨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 염산이 바람직하게 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는, 1M 염산이 사용될 수 있다.In one embodiment of the invention, the pH is further adjusted by the use of an acid. Any acid can be used in the present invention as long as it does not react with deoxycholic acid or a salt thereof and can adjust the pH of the composition in the range from greater than 7.2 to less than 8.0 without causing harm to the patient. In one embodiment, examples of the acid include, but are not limited to, an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, acetic acid, sodium acetate, phosphoric acid, sodium phosphate, or mixtures thereof. Specifically, hydrochloric acid can be preferably used. More specifically, 1M hydrochloric acid may be used.
본 발명의 주사용 수용성 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명에서 사용가능한 약제학적으로 허용가능한 부형제로는 용매, 완충액(buffer), 무통화제, 보존제(preservative) 및 등장화제(isotonic agent)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 한편, 본 발명의 주사용 수용성 조성물은 벤질 알코올을 포함하지 않는다. 따라서 본 발명의 주사용 수용성 조성물이 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 무통화제 및/또는 보존제를 포함하는 경우에, 상기 무통화제 및/또는 보존제는 벤질 알코올 이외의 다른 것이다.Water-soluble injectable compositions of the present invention include pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients usable in the present invention include, but are not limited to, one or more selected from the group consisting of solvents, buffers, analgesics, preservatives and isotonic agents It is not. On the other hand, the water-soluble injectable composition of the present invention does not contain benzyl alcohol. Thus, when the water-soluble injectable composition of the present invention comprises a analgesic and / or preservative as a pharmaceutically acceptable excipient, the analgesic and / or preservative is other than benzyl alcohol.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 용매를 포함한다. 본 발명의 주사용 수용성 조성물은 무균의 물(sterile water) 또는 주사용 물(water for injection)을 포함하고, 임의로 추가의 용매를 더 포함할 수 있다. 주사용 수용성 조성물에 적절하게 사용될 수 있는 다양한 용매들이 이 기술분야에 알려져 있다.In one embodiment of the invention, the composition comprises a solvent as a pharmaceutically acceptable excipient. The water-soluble injectable compositions of the present invention comprise sterile water or water for injection, and may optionally further comprise additional solvent. Various solvents are known in the art that can be suitably used in the water-soluble composition for injection.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 완충액(buffer)을 포함한다. 다양한 완충액들이 이 기술분야에서 알려져 있다. 일 구체예에서, 완충액의 예로는 포스페이트, 초산, 초산나트륨, 암모니아 및 초산암모니움, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 완충액을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 완충액은 포스페이트 완충액이다. 본 발명의 주사용 수용성 조성물에서 포스페이트의 양은 원하는 pH 및 염 농도를 제공하도록 결정될 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 약 10 mM 포스페이트 완충액을 포함한다. 보다 구체적으로, 조성물은 약 10 mM 이염기 소듐 포스페이트(인산수소이나트륨) 완충액을 포함한다.In one embodiment of the invention, the composition comprises a buffer as a pharmaceutically acceptable excipient. Various buffers are known in the art. In one embodiment, examples of buffers include, but are not limited to, buffers selected from the group consisting of phosphate, acetate, sodium acetate, ammonia and ammonium acetate, or mixtures thereof. In one embodiment, the buffer is phosphate buffer. The amount of phosphate in the water-soluble injectable compositions of the invention can be determined to provide the desired pH and salt concentration. In one embodiment, the composition comprises about 10 mM phosphate buffer. More specifically, the composition comprises about 10 mM dibasic sodium phosphate (disodium hydrogen phosphate) buffer.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 무통화제를 포함한다. 구체적으로, 상기 무통화제는 클로로부탄올, 포도당, 글루콘산칼슘 및 염산프로카인으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 이상이나, 이에 한정되는 것은 아니다.In one embodiment of the invention, the composition comprises a analgesic agent as a pharmaceutically acceptable excipient. Specifically, the analgesic agent is one or more selected from the group consisting of chlorobutanol, glucose, calcium gluconate and procaine hydrochloride, but is not limited thereto.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 보존제(preservative)를 포함한다. 다양한 보존제들이 이 기술분야에 알려져 있다. 일 구체예에서, 안식향산나트륨 등이 사용될 수 있다.In one embodiment of the invention, the composition comprises a preservative as a pharmaceutically acceptable excipient. Various preservatives are known in the art. In one embodiment, sodium benzoate and the like can be used.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 등장화제(isotonic agent)를 포함한다. 다양한 등장화제들이 이 기술분야에 알려져 있다. 일 구체예에서, 조성물은 약 1% w/v의 염화나트륨을 포함한다.In one embodiment of the invention, the composition comprises an isotonic agent as a pharmaceutically acceptable excipient. Various isotonic agents are known in the art. In one embodiment, the composition comprises about 1% w / v sodium chloride.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물의 pH는 염기 및/또는 산의 사용에 의해 조절되고, 선택적으로 완충액의 사용에 의해 유지된다.In one embodiment of the present invention, the pH of the composition is adjusted by the use of bases and / or acids, optionally maintained by the use of buffers.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 동결건조될 수 있으며, 이는 적당한 양의 물의 첨가에 의해 바로 재구성되어 사용될 수 있다. 본 발명의 주사용 수용성 조성물을 동결건조하는 경우, 선택적으로 동결건조 보조제를 추가로 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the composition can be lyophilized, which can be directly reconstituted and used by addition of an appropriate amount of water. When lyophilizing the water-soluble injectable composition of the present invention, it may optionally further comprise a lyophilization aid.
본 발명의 주사용 수용성 조성물은 임의의 유형의 주사에 사용될 수 있으며, 구체적으로는 피하주사에 바람직하게 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 주사는 인간에게 투여된다.The water-soluble injectable compositions of the present invention can be used for any type of injection, specifically for subcutaneous injection. In one embodiment, the injection is administered to a human.
본 발명의 주사용 수용성 조성물은, 기존의 낮은 농도의 데옥시콜린산 수용성 조성물의 공지된 의약용도(예를 들어, 벨카이라®(Belkyra®)의 의약용도)에 바람직하게 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 주사용 수용성 조성물은 지방을 분해(용해)하는데 사용될 수 있으며, 특히 턱밑 지방 분해에 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 주사용 수용성 조성물은 돌출되거나 과도한 턱밑 지방의 개선에 사용될 수 있다.The water-soluble injectable compositions of the present invention can be suitably used for known pharmaceutical uses (eg, for pharmaceuticals of Belkyra®) of existing low concentrations of deoxycholic acid water-soluble compositions. Thus, the water-soluble injectable compositions of the present invention can be used to break down (dissolve) fats, in particular for submandibular fat breakdown. In one embodiment, the water-soluble injectable compositions of the present invention can be used to improve protruding or excessive submandibular fat.
본 발명의 주사용 수용성 조성물의 투여량은 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 구체적으로, 현재의 임상적 치료방법은 약 0.2 mL 용량의 주사를 치료 세션 당 50회까지 투여하고 있다. 보다 구체적으로는, 투여 부위의 면적당 용량이 2 mg/cm2이 되도록 턱밑 부위의 피하지방 조직에 주사할 수 있으며, 1회의 치료는 1 cm 간격으로 각각 0.2 mL씩 투여하는 최대 50번까지의 주사(최대 총 10 mL)로 구성될 수 있다. 투여량 및 투여주기는 임상적 소견에 따라 조절될 수 있다.The dosage of the water-soluble injectable composition of the present invention will vary depending on the severity of the disease, the weight of the subject to be treated and the metabolic state. By “therapeutically effective amount” for an individual patient is meant an amount sufficient to achieve a therapeutic effect. Specifically, current clinical treatments inject approximately 0.2 mL doses up to 50 times per treatment session. More specifically, it can be injected into the subcutaneous fat tissue of the submandibular area so that the dose per area of the administration site is 2 mg / cm 2 , and one treatment is up to 50 injections administered 0.2 mL each at 1 cm intervals. (Up to 10 mL total). Dosage and administration cycle may be adjusted according to clinical findings.
본 발명의 주사용 수용성 조성물은 지방 축적물에 분리되어 투여되는 다수의 개별 용액으로 나뉠 수 있다. 예를 들어, 조성물은 5, 10, 15, 20, 25 또는 30개의 개별 용액, 시료 세션 당 50회까지의 투여를 위해서 50개까지의 개별 용액으로 나뉠 수도 있다.The water-soluble injectable compositions of the invention can be divided into a number of individual solutions administered separately to the fat deposits. For example, the composition may be divided into 5, 10, 15, 20, 25 or 30 individual solutions, up to 50 individual solutions for up to 50 administrations per sample session.
본 발명의 주사용 수용성 조성물은 적어도 약 2개월의 기간 동안, 구체적으로는 적어도 약 6개월의 기간 동안 데옥시콜린산 또는 이의 염의 침전이 발생하지 않는다. 일 구체예에서, 조성물은 적어도 약 1년의 기간 동안 침전이 발생하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 적어도 약 2년의 기간 동안 침전이 발생하지 않는다.The water-soluble injectable compositions of the invention do not cause precipitation of deoxycholic acid or salts thereof for a period of at least about 2 months, specifically at least about 6 months. In one embodiment, the composition does not occur precipitation for a period of at least about one year. In another embodiment, the composition does not occur precipitation for a period of at least about two years.
본 발명의 주사용 수용성 조성물은 다양한 온도에서 보관될 수 있으며, 특히 상온 또는 저온에서 보관시 증가된 보관기간을 가질 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 약 17℃부터 약 27℃까지의 온도에서 보관된다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 25℃부터 약 37℃까지의 온도에서 보관된다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 2℃부터 약 8℃까지의 온도에서 보관된다.The water-soluble injectable compositions of the present invention can be stored at various temperatures, especially when stored at room temperature or at low temperatures. In one embodiment, the composition is stored at a temperature from about 17 ° C to about 27 ° C. In yet another embodiment, the composition is stored at a temperature from about 25 ° C to about 37 ° C. In another embodiment, the composition is stored at a temperature from 2 ° C to about 8 ° C.
또한, 본 발명은 (1) 유효성분으로서 데옥시콜린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 데옥시콜린산을 기준으로 0.4 내지 2.0 w/v% 함유하고, 벤질 알코올을 제외한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 수용성 용액을 형성하는 단계; 및 (2) 상기 수용성 용액의 pH를 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위로 조절하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 주사용 수용성 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides (1) 0.4 to 2.0 w / v% of deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, based on deoxycholic acid, and pharmaceutically acceptable except for benzyl alcohol. Forming an aqueous solution containing excipients; And (2) adjusting the pH of the aqueous solution to a range of greater than 7.2 to 8.0 or less.
본 발명에 따른 주사용 수용성 조성물은 보관 기간 동안에 데옥시콜린산의 침전물을 형성하지 않으며, 벤질 알코올을 포함시키지 않아 부작용에 대한 우려가 전혀 없고, 조성물의 pH가 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위여서 사람의 pH 범위와 유사하여 우수한 생체적합성을 가지는 장점이 있다.The water-soluble injectable composition according to the present invention does not form a precipitate of deoxycholic acid during the storage period, does not contain benzyl alcohol, and there is no concern about side effects, and the pH of the composition is in the range of more than 7.2 to 8.0 or less. Similar to the pH range of has the advantage of having excellent biocompatibility.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are intended to illustrate the present invention more specifically, but the scope of the present invention is not limited by these examples.
실시예Example
실시예 1 내지 6: 1 w/v % 농도를 가지는 1L 등장성 용액 제조Examples 1 to 6: Preparation of 1 L isotonic solution having a concentration of 1 w / v%
하기 표 1과 같이 데옥시콜린산 10g을 물 0.9L에 인산수소이나트륨 1.4g, 염화나트륨 8.6g, 10M 수산화나트륨 2.7mL이 첨가된 용액에 첨가하여 혼합한 후 용해시켰다. 이 용액에 1M 염산을 천천히 첨가하여 표 1과 같이 다양한 pH 범위를 가지게 하고, 물로 부피를 1000mL까지 맞춰 혼합한 후 투명한 액을 제조하였다.As shown in Table 1, 10 g of deoxycholic acid was added to 0.9 L of water, 1.4 g of disodium hydrogen phosphate, 8.6 g of sodium chloride, and 2.7 mL of 10 M sodium hydroxide were added, mixed, and dissolved. 1M hydrochloric acid was slowly added to the solution to have various pH ranges as shown in Table 1, and mixed with water to 1000mL to prepare a transparent solution.
[표 1]TABLE 1
실시예 7 내지 12: 0.5 w/v % 농도를 가지는 1L 등장성 용액 제조Examples 7-12: 1 L Isotonic Solution Preparation with 0.5 w / v% Concentration
하기 표 2와 같이 데옥시콜린산 5g을 물 0.9L에 인산수소이나트륨 1.4g, 염화나트륨 8.6g, 10M 수산화나트륨 1.3mL이 첨가된 용액에 첨가하여 혼합한 후 용해시켰다. 이 용액에 1M 염산을 천천히 첨가하여 표 2와 같이 다양한 pH 범위를 가지게 하고, 물로 부피를 1000mL까지 맞춰 혼합한 후 투명한 용액을 제조하였다.As shown in Table 2, 5 g of deoxycholic acid was added to 0.9 L of water, and then dissolved in a solution containing 1.4 g of disodium hydrogen phosphate, 8.6 g of sodium chloride, and 1.3 mL of 10 M sodium hydroxide. 1M hydrochloric acid was slowly added to the solution to have various pH ranges as shown in Table 2, mixed with water to 1000mL, and a transparent solution was prepared.
[표 2]TABLE 2
실험예Experimental Example 1: One: pHpH 따른 침전 유무 시험 Precipitation test
상기 실시예 1 내지 12에서 제조된 용액을 가지고 pH에 따른 침전 유무를 육안으로 관찰하여, 그 결과를 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.With the solution prepared in Examples 1 to 12, the presence or absence of precipitation according to pH was visually observed, and the results are shown in Tables 3 and 4 below.
[표 3]TABLE 3
[표 4]TABLE 4
표 3 및 표 4에서 확인되는 바와 같이, 실시예 3 내지 6 및 실시예 9 내지 12에서 제조된 용액은 침전이 발생되지 않은 반면, 실시예 1, 2, 7 및 8에서 제조된 용액은 침전이 발생하였다. 따라서 pH 범위가 pH 7.2 초과 내지 8.0 이하인 것이 바람직하다는 점을 알 수 있었다.As can be seen from Tables 3 and 4, the solutions prepared in Examples 3-6 and Examples 9-12 did not cause precipitation, whereas the solutions prepared in Examples 1, 2, 7 and 8 did not precipitate. Occurred. Therefore, it was found that the pH range is more than pH 7.2 to 8.0 or less.
실험예Experimental Example 2: 벤질알코올 함유에 따른 침전 유무 시험 2: Precipitation test with benzyl alcohol content
상기 실시예 3 내지 6 및 실시예 9 내지 12에 기재된 방법과 동일하게 제조하되, 물로 부피를 1000mL까지 맞추기 전 벤질 알코올을 첨가한 후(벤질 알코올로서 0.9% 함유), pH를 보정하여 물로 부피를 1000mL까지 맞춰 혼합하여 제조하였다(실시예 3-1, 4-1, 5-1, 6-1, 9-1, 10-1, 11-1, 12-1). 제조된 용액을 가지고 벤질 알코올 함유에 따른 침전 유무를 육안으로 관찰하여, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.Prepared in the same manner as described in Examples 3 to 6 and Examples 9 to 12, after adding benzyl alcohol (containing 0.9% as benzyl alcohol) before adjusting the volume to 1000 mL, the volume was adjusted by adjusting pH. It was prepared by mixing to 1000mL (Examples 3-1, 4-1, 5-1, 6-1, 9-1, 10-1, 11-1, 12-1). With the prepared solution, the presence or absence of precipitation according to benzyl alcohol content was visually observed, and the results are shown in Table 5 below.
[표 5]TABLE 5
표 5에서 확인되는 바와 같이, 실시예 3 내지 6 및 실시예 9 내지 12 모두 벤질 알코올 함유 시(실시예 3-1, 4-1, 5-1, 6-1, 9-1, 10-1, 11-1, 12-1) 모두 침전이 발생하였다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 위 관찰된 결과를 토대로, 지방 분해에 효과적인 낮은 농도의 데옥시콜린산을 포함하는 수용성 용액에 있어서 벤질 알코올을 포함시키지 않고, 수용성 용액의 pH를 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위로 조절할 경우, 침전을 형성하지 않는다는 결론을 내릴 수 있다.As confirmed in Table 5, Examples 3 to 6 and Examples 9 to 12 both contained benzyl alcohol (Examples 3-1, 4-1, 5-1, 6-1, 9-1, 10-1 , 11-1, 12-1) all caused precipitation. Without being bound by any theory, and based on the results observed above, the pH of the aqueous solution is greater than 7.2 to 8.0 or less without the inclusion of benzyl alcohol in the aqueous solution containing a low concentration of deoxycholic acid effective for lipolysis. If adjusted to the range, one can conclude that no precipitate is formed.
실험예Experimental Example 3: 3: FreezeFreeze -- thawthaw testtest ( ( 냉해동Cold thaw 가혹시험) Harsh test)
벤질 알코올이 함유되지 않은 상기 실시예 3 내지 6 및 실시예 9 내지 12를 가지고 Freeze-thaw test(냉해동 가혹시험)을 5 cycle을 진행하였다. Freeze-thaw test는 주사용 의약품의 저장 안정성을 평가하기 위해 확립된 시험방법이다. 위 시험 결과를 하기 표 6에 나타내었다.5 cycles of the Freeze-thaw test were performed with Examples 3 to 6 and Examples 9 to 12 that do not contain benzyl alcohol. Freeze-thaw test is an established test method for evaluating the storage stability of injectable drugs. The test results are shown in Table 6 below.
[표 6]TABLE 6
표 6에서 확인되는 바와 같이, 벤질 알코올을 포함하지 않고 pH 범위가 pH 7.2 초과 내지 8.0 이하인 실시예 3 내지 6 및 실시예 9 내지 12 모두 침전이 발생되지 않았음을 알 수 있었다.As confirmed in Table 6, it was found that neither Examples 3 to 6 and Examples 9 to 12 having no pH of benzyl alcohol and having a pH range of more than pH 7.2 to 8.0 or less resulted in precipitation.
Claims (8)
(ⅱ) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하되, 벤질 알코올은 포함하지 않으며;
(ⅲ) pH가 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위인,
주사용 수용성 조성물.(Iii) contains deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and contains 0.4-2.0 w / v% as deoxycholic acid;
(Ii) includes pharmaceutically acceptable excipients, but does not include benzyl alcohol;
(Iii) the pH ranges from greater than 7.2 to less than 8.0
Water-soluble compositions for injection.
(2) 상기 수용성 용액의 pH를 7.2 초과 내지 8.0 이하의 범위로 조절하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 주사용 수용성 조성물의 제조방법.(1) A water-soluble solution containing 0.4 to 2.0 w / v% of deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient except for benzyl alcohol. Forming a; And
(2) A method for producing the water-soluble composition for injection according to any one of claims 1 to 6, comprising adjusting the pH of the aqueous solution to a range of greater than 7.2 to 8.0 or less.
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