KR20190108798A - 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체 및 이를 포함하는 프로바이오틱스 전달용 조성물 - Google Patents
프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체 및 이를 포함하는 프로바이오틱스 전달용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 벤토나이트 및 프로바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체, 이를 포함하는 프로바이오틱스 전달용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 프로바이오틱스를 벤토나이트 및 하이드로겔에 봉입함으로써 위액 환경에서도 전달 제제 내부의 pH를 유지하여 위액에서의 프로바이오틱스 생존율을 높이고 대장으로의 전달률을 향상시킬 수 있다.
Description
본 발명은 벤토나이트, 하이드로겔 및 프로바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체, 이를 포함하는 프로바이오틱스 전달용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
프로바이오틱스는 살아있는 미생물로 적당량 복용 시 건강에 도움을 준다. 프로바이오틱스는 유산균인 락토바실러스(Lactobacillus) 속, 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속과 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) Nissle 1917, 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)를 포함한다.
프로바이오틱스의 생존은 프로바이오틱스에 의한 건강증진 효과에 주요하지만, 생산 및 보관, 섭취 후 상부 소화관에서의 환경적인 요인에 의해 프로바이오틱스의 생존률은 급격히 감소한다. 프로바이오틱스의 생존률에 영향을 주는 스트레스 요인에는 너무 높거나 낮은 온도, 동결, 탈수 내지 건조, 삼투압, 물리적 힘, 낮은 pH 등이 있다. 특히, 섭취 후 상부소화관을 지날 때, 위산에 의한 산성조건에서 대부분의 프로바이오틱스가 비활성화되거나 사멸한다.
어느 정도의 프로바이오틱스가 살아있는 상태로 장에 도달하여야 하는지에 대한 가이드라인은 없으나, 일반적으로 6~7 log CFU/g 이상이 되어야 한다고 알려져 있다. 캡슐을 사용하여 프로바이오틱스를 봉입한 상용 제품의 경우, 산성조건에서 2시간동안 방치하였을 때 프로바이오틱스는 대부분 사멸한다고 보고된 바 있다.
이에, 외부환경에 대해 프로바이오틱스를 보호하기 위하여, 프로바이오틱스 전달 시스템연구가 주목을 받고 있다. 이상적인, 프로바이오틱스 전달 시스템은 1) 외부 스트레스 요인에 대해, 프로바이오틱스를 보호하고 2) 정확한 해부학적 위치(anatomical site)에서 프로바이오틱스를 방출할 수 있어야 한다. 하지만, 프로바이오틱스는 식품 카테고리로 분류되고, 살아 있는 상태이기 때문에, 사용할 수 있는 물질과 방법이 상당히 제한된다. 그래서 프로바이오틱스 전달 시스템에 주로 쓰이는 방법은 식품 등급(food grade)의 다당류를 사용한 하이드로겔 봉입(hydrogel encapsulation)이 주로 사용된다.
그러나 하이드로겔의 특성인 다공성 구조 때문에 위산의 침투에 대한 보호효과는 미미한 수준이다. 이후, 추가적인 코팅을 수행하여, 위산이 전달 시스템 내로 투과하는 속도를 늦춤으로써 프로바이오틱스의 생존률을 높이고자 하였지만, 주로 양이온성 물질(cationic material; 키토산, PLL 등)을 사용하는 바, 추가 공정에 높은 가격이 지불되어야 하고, 장기보관에 있어서 안정성을 담보할 수 없다는 문제가 존재한다.
본 발명의 목적은 pH가 낮은 위에서의 프로바이오틱스의 생존율을 높여 장으로의 전달률을 높일 수 있는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 pH가 낮은 위에서의 프로바이오틱스의 생존율을 높여 장으로의 전달률을 높일 수 있는 프로바이오틱스 전달용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 pH가 낮은 위에서의 프로바이오틱스의 생존율을 높여 장으로의 전달률을 높일 수 있는 프로바이오틱스 전달용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 pH가 낮은 위에서의 프로바이오틱스의 생존율을 높여 장으로의 전달률을 높일 수 있는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 벤토나이트, 하이드로겔 및 프로바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 약학 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (1) 벤토나이트를 하이드로겔 용액에 혼합하는 단계; (2) 프로바이오틱스를 벤토나이트와 하이드로겔의 혼합 용액에 첨가하여 2차 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 2차 혼합 용액을 염화칼슘(CaCl2) 용액에 떨어뜨려, 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 형성하고 프로바이오틱스를 봉입시키는 단계를 포함하는, 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 프로바이오틱스를 봉입한 벤토나이트-하이드로겔 복합체 및 이를 포함하는 프로바이오틱스 전달용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 균체의 외부 노출 시간이 짧고, pH 조절능을 부여하기 위해 첨가된 물질이 균체와 반응하지 않으며, 물리적으로 H+ 이온을 막아 적정한 pH를 유지할 수 있어 전달되는 프로바이오틱스의 양을 극대화할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 벤토나이트-하이드로겔 복합체에서, 벤토나이트 함량에 따른 내산성 향상 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 벤토나이트-하이드로겔 복합체에서, 쯔비터 이온성 버퍼의 추가에 따른 내산성 향상 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 벤토나이트-하이드로겔 복합체에서, 쯔비터 이온성 버퍼의 추가에 따른 내산성 향상 효과를 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자들은 벤토나이트-하이드로겔 복합체 내에 프로바이오틱스를 봉입했을 때, 상부 소화관의 낮은 pH 환경에서 프로바이오틱스의 생존률이 높은 수준으로 유지되는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 벤토나이트, 하이드로겔 및 프로바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 제공한다.
상기 "벤토나이트"는 화산재, 화석, 바위 등에서 나오는 콜로이드 성의 점토로, 일반적으로 안전하다고 알려져있다(GRAS). 벤토나이트는 낮은 투과성, 자가 밀봉성(self-sealing)의 특성을 가지고 있어, 지하수 장벽(ground water barrier)으로 쓰인 바 있고, 약제학에서는 상처 드레싱(wound dressing), 접착제(binder) 등의 용도로 쓰인다.
본 발명의 프로바이오틱스 전달용 플랫폼은 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 사용함으로써 1) 위산의 침투를 제한하므로 낮은 pH에 대해 높은 수준의 보호효과를 보이고, 2) 생산과정 중에 프로바이오틱스에 손상을 거의 입히지 않으며, 3) 제조공정이 간단하여 응용이 쉽다는 장점을 가진다.
상기 하이드로겔은 알지네이트, 펙틴, 카라기난 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 온도 변화 또는 이온에 의해 하이드로겔을 형성할 수 있다. 특히, 알지네이트는 다른 식품용 하이드로겔 제제와 달리 pH 3 이하에서 수축하고, pH 6 내지 7 이상에서 분해(disintegration)하는 특성을 보여주기 때문에 적합하다.
상기 "알지네이트"는 만누로산(mannuronic acid)과 굴루론산(guluronic acid)으로 이루어진 음이온성 다당류로, 주로 갈조류(brown algae)에서 분리될 수 있다. Ca2 +를 비롯한 2가 양이온이 있을 때 하이드로겔을 형성하는데, Ca-알지네이트 겔은 위산의 pH에서 줄어들고, 장의 pH에서 분해되는 pH-민감 행동(sensitive behavior)을 보인다. 뿐만 아니라, 온화한 겔링 조건(mild gelling condition), 생체적합성(biocompatibility), 쉬운 겔화 특성(easy gelation property)을 가지고 있기 때문에 프로바이오틱스의 봉입에 가장 많이 사용되는 물질 중 하나이다. 하지만, Ca-알지네이트 겔은 5 ~ 200 nm의 구멍이 다수 존재하여 위산을 충분히 막아주지 못하고, Na+와 같은 1가 양이온의 존재 하에서 침식되어 안정성이 떨어지는 문제가 있다.
반면, 벤토나이트와 하이드로겔의 복합체를 프로바이오틱스의 봉입에 사용하는 경우, 벤토나이트의 낮은 투과성, 물 활성 조절능과 하이드로겔의 쉬운 겔화 방법, pH-민감 분해 행동 특성이 결합되어 시너지 효과를 보여주는데, 특히, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 위산의 pH 조건에서 벤토나이트-하이드로겔 복합체 내에 봉입된 프로바이오틱스는 대부분 생존한 반면(>8 log CFU/g), 하이드로겔 내에 봉입된 경우는 0.01% 이하의 생존률을 보여주었다(<3 log CFU/g).
뿐만 아니라, 벤토나이트-하이드로겔 복합체는 제조상의 공정이 간단하고, 겔화 조건이 온화하기 때문에, 다양한 프로바이오틱스 보호물질 및 기술과 함께 사용될 수 있다.
이때, 상기 벤토나이트와 하이드로겔은 적절한 온도·이온 조건에서, 물리적으로 결합되어 복합체를 형성할 수 있는 바, 상기 벤토나이트가 프로바이오틱스를 보호하고, 하이드로겔이 벤토나이트를 고정함으로써 안정적인 복합체를 형성할 수 있다.
일반적으로 하이드로겔의 겔 형성 조건은 이온·온도·UV에 의한 것으로 나눌 수 있다. 이 중, 본 발명은 하이드로겔의 겔 형성을 위해 이온·온도 조건을 사용하였다. 구체적으로, 이온 조건의 경우 1가 혹은 2가 양이온을 사용할 수 있고, Ca2 +가 주로 사용되며, 하이드로겔로는 주로 알지네이트, 펙틴 등이 사용된다. 온도에 의한 겔화 조건은 하이드로겔이 온도 변화에 의해 겔을 형성하는 경우를 지칭하고, 이때 겔라틴이 대표적으로 사용된다. 겔라틴(5~25%)을 40℃ 이상에서 녹인 후, 상온에 방치하면 겔이 형성된다. 한편, 카라기난의 경우, 60℃ 이상의 온도를 가해 녹인 후, 상온에 방치하면 겔을 형성하고, 그 후 K+ 이온을 가해 겔을 안정화 시킨 후 사용할 수 있다.
따라서 벤토나이트는 상기 하이드로겔에 고정됨으로써, 안정적인 복합체를 형성하는데 기여할 수 있다.
상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 속, 락토코쿠스 속, 엔테로코쿠스 속, 스트렙토코쿠스 속 및 비피도박테리움 속의 균주로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 상세하게는 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei ), 락토바실러스 가세리(Lactobacilus gasseri ), 락토바실러스 델브루에키 종 불가리쿠스(Lactobacillus delbrueckii spp. bulgaricus ), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum ), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타륨(Lactobacillus plantarum ), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus ), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis ), 엔테로코쿠스 패시움(Enterro coccus faecium ), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis ), 스트렙토코쿠스 써모필러스(Streptococcus thermophilus ), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum ), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve ), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 및 비피도박테리움 아니말리스 종 락티스(Bifidobacterium animalis ssp. lactis) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
이때, 상기 프로바이오틱스는 벤토나이트-하이드로겔 복합체 내에 봉입된 형태로 존재할 수 있는 바, 벤토나이트에 의해 프로바이오틱스가 보호되므로 장으로의 전달률을 극대화할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체에서, 하이드로겔인 알지네이트가 물, 벤토나이트 및 프로바이오틱스를 잡아주는 형태로 존재함으로써 하이드로겔을 형성하는 바, 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여 80 중량부 내지 99.5 중량부의 물을 더 포함하고 있을 수 있고, 이때, 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여, 벤토나이트는 0.1 내지 10 중량부, 하이드로겔은 0.5 내지 5 중량부, 및 프로바이오틱스는 0.00001 중량부 내지 1 중량부로 포함될 수 있다. 이때, 프로바이오틱스의 함량은 7 내지 12 log CFU/g일 수 있다.
또한, 건조를 통해 물의 중량을 0에 수렴하도록 만들 수 있는 바, 이 경우, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여, 벤토나이트는 20 중량부 내지 90 중량부, 하이드로겔은 20 중량부 내지 75 중량부로 포함될 수 있고, 이때, 상기 프로바이오틱스는 7 내지 12 log CFU/g으로 포함될 수 있다.
상술한 함량 범위를 초과하거나, 함량 범위 미만으로 포함되는 경우, 상부 소화관을 통과한 후, 프로바이오틱스가 비활성화 되거나 사멸하게 되는 문제가 발생하여, 적정 수준(6~7 log CFU/g) 이상의 프로바이오틱스가 장에 도달할 수 없으므로 프로바이오틱스에 의한 건강증진효과를 도모하는 데에 바람직하지 않다.
또한, 상기 벤토나이트와 하이드로겔은 17:83 내지 83:17의 중량비로 혼합될 수 있고, 상세하게는 50:50의 중량비로 혼합될 수 있으며, 이때, 7 내지 12 log CFU/g 의 프로바이오틱스를 포함할 수 있는 바, 이런 비율로 포함될 때, 프로바이오틱스의 장으로의 전달률이 극대화되므로 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체는 쯔비터 이온성 버퍼를 더 포함할 수 있다.
상기 쯔비터 이온성 버퍼는 N-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-N'-2-에탄설폰산[N-(2-hydroxyethyl)-piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid; HEPES], 글라이신 및 베타인으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 글라이신일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 쯔비터 이온성 버퍼인 글라이신을 벤토나이트-하이드로겔 복합체 내에 봉입하는 경우, 소량의 벤토나이트를 첨가하였음에도 불구하고 99.9% 이상의 프로바이오틱스가 위산 환경에서 살아있음이 확인되었다.
이와 같이 하이드로겔 내로 투과하는 위산의 투과를 벤토나이트를 사용하여 제한하고, 쯔비터 이온성 버퍼인 글라이신을 사용하여 하이드로겔 내의 미소서식환경(microenvironmental) pH를 적정수준으로 유지하여, 봉입된 프로바이오틱스에 상당한 수준의 내산성을 부여할 수 있다. 따라서 벤토나이트-하이드로겔 복합체에 쯔비터 이온성 버퍼가 더 포함되는 경우, 프로바이오틱스 전달 시스템은, 타겟 부위인 장까지 대부분의 프로바이오틱스를 살려 보낼 수 있고, 장의 pH에서 완전히 붕해되어 봉입된 프로바이오틱스를 방출할 수 있다.
상기 쯔비터 이온성 버퍼는, 전체 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부로 포함될 수 있는 바, 이러한 함량에서 내산성 효과가 극대화되므로 바람직하다.
즉, 상기 쯔비터 이온성 버퍼는 복합체 내부로 들어오는 수소 이온을 중화함으로써 복합체의 내산성을 향상시켜 프로바이오틱스를 장까지 전달할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체는 평균직경이 200 um 내지 3000 um인 정형 또는 비정형의 물을 포함한 겔의 형태일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 건조할 경우, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체는 평균직경이 40 um 내지 700 um의 정형 또는 비정형의 겔 형태일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
보다 상세하게는, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체는 예를 들어 비드 형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 본 발명은 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 약학 조성물을 제공한다.
상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체는 약학 조성물 100 중량부에 대하여, 50 내지 99.9 중량부로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체에서, 알지네이트가 물, 벤토나이트 및 프로바이오틱스를 잡아주는 형태로 존재함으로써 하이드로겔을 형성하는 바, 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여 80 중량부 내지 99.5 중량부의 물을 더 포함하고 있을 수 있고, 이때, 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여, 벤토나이트는 0.1 내지 10 중량부, 하이드로겔은 0.5 내지 5 중량부, 및 프로바이오틱스는 0.00001 중량부 내지 1 중량부로 포함될 수 있다. 이때, 프로바이오틱스의 함량은 7 내지 12 log CFU/g일 수 있다.
또한, 건조를 통해 물의 중량을 0에 수렴하도록 만들 수 있는 바, 이 경우, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여, 벤토나이트는 20 중량부 내지 90 중량부, 하이드로겔은 20 중량부 내지 75 중량부로 포함될 수 있고, 상기 프로바이오틱스는 7 내지 12 log CFU/g으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체 외에 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약학 조성물은 점안제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제, 액제 및 주사제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
더불어, 본 발명은 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체는 건강기능식품 100 중량부에 대하여 50 내지 99.9 중량부로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체에서, 알지네이트가 물, 벤토나이트 및 프로바이오틱스를 잡아주는 형태로 존재함으로써 하이드로겔을 형성하는 바, 하이드로겔 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여 80 중량부 내지 99.5 중량부의 물을 더 포함하고 있을 수 있고, 이때, 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여, 벤토나이트는 0.1 내지 10 중량부, 하이드로겔은 0.5 내지 5 중량부, 및 프로바이오틱스는 0.00001 중량부 내지 1 중량부로 포함될 수 있다. 이때, 프로바이오틱스의 함량은 7 내지 12 log CFU/g일 수 있다.
또한, 건조를 통해 물의 중량을 0에 수렴하도록 만들 수 있는 바, 이 경우, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여, 벤토나이트는 20 중량부 내지 90 중량부, 하이드로겔은 20 중량부 내지 75 중량부로 포함될 수 있고, 상기 프로바이오틱스는 7 내지 12 log CFU/g으로 포함될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품 안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) 벤토나이트를 하이드로겔 용액에 혼합하는 단계; (2) 프로바이오틱스를 벤토나이트와 하이드로겔 혼합 용액에 첨가하여 2차 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 2차 혼합 용액을 염화칼슘(CaCl2) 용액에 떨어뜨려, 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 형성하고 프로바이오틱스를 봉입시키는 단계를 포함하는, 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체의 제조방법을 제공한다.
즉, 본 발명에 따른 제조방법은, 다른 유기 용매 등을 사용하지 않으면서도 각 성분의 혼합 후 겔화라는 단순한 원리를 이용하고 있는 바, 효율적으로 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 제조할 수 있다.
상기 하이드로겔은 알지네이트, 펙틴, 카라기난 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 속, 락토코쿠스 속, 엔테로코쿠스 속, 스트렙토코쿠스 속 및 비피도박테리움 속의 균주로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 상세하게는 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei ), 락토바실러스 가세리(Lactobacilus gasseri ), 락토바실러스 델브루에키 종 불가리쿠스(Lactobacillus delbrueckii spp. bulgaricus ), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum ), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타륨(Lactobacillus plantarum ), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus ), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis ), 엔테로코쿠스 패시움(Enterro coccus faecium ), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis ), 스트렙토코쿠스 써모필러스(Streptococcus thermophilus ), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum ), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve ), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 및 비피도박테리움 아니말리스 종 락티스(Bifidobacterium animalis ssp. lactis)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 벤토나이트-하이드로겔 복합체 기반의 프로바이오틱스 전달용 조성물 제조
벤토나이트를 하이드로겔인 알지네이트 용액에 혼합하고, 프로바이오틱스를 벤토나이트와 알지네이트 혼합 용액에 첨가하여 2차 혼합 용액을 제조하였고, 상기 2차 혼합 용액을 염화칼슘(CaCl2) 용액에 떨어뜨림으로써 벤토나이트-알지네이트 복합체에 프로바이오틱스를 봉입하였다. 즉, 슬러리 형태의 프로바이오틱스, 벤토나이트, 알지네이트 혼합 용액이 염화칼슘 용액에 한 방울 씩 떨어짐에 따라, 프로바이오틱스를 봉입한 벤토나이트-알지네이트 복합체가 형성된다. 이러한 과정은 10분 내지 60분 동안 진행되었다. 이후, 염화칼슘 용액을 제거하여 프로바이오틱스가 봉입된 벤토나이트-알지네이트 복합체를 수거하였다.
<실시예 2> 벤토나이트-하이드로겔 복합체에서 벤토나이트 함량에 따른 내산성 향상 효과 확인
상기 실시예 1에서 제조한 방법대로 벤토나이트-알지네이트 복합체를 제조하되, 벤토나이트의 함량을 5 mg/mL, 15 mg/mL 및 45 mg/mL로 포함되도록 비드 형태의 벤토나이트-알지네이트 복합체를 제조하였다. 또한, 음성 대조군으로는 벤토나이트를 포함시키지 않은 것을 사용하였다. 이때 각 성분 및 함량은 하기 <표 1>에 나타난 바와 같았다.
(mg/mL) | AB 15/0 | AB 15/5 | AB 15/15 | AB 15/45 |
Alg | 15 | 15 | 15 | 15 |
Ben | - | 5 | 15 | 45 |
pH 2 (2h) | +/- | +/- | +/- | +/- |
이후, pH 2인 인공 위액에서 2시간이 지난 후의 락토 바실러스의 생존율을 측정하였다. 실험은 두 번에 걸쳐 진행하였다. 구체적으로, 모델 프로바이오틱스(락토바실러스 람노수스 GG[Lactobacillus rhamnosus GG], KCTC 5033)를 벤토나이트-하이드로겔 복합체에 봉입하였고, 1 g의 제조된 복합체를 20 mL의 인공위액(0.2% NaCl, 1M HCl을 이용해 pH 2로 조정됨)에 2시간동안 방치(37도, 99 rpm)하였다. 그 후, 생존률(CFU: colony forming unit)을 플레이팅 카운팅을 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 가장 적은 농도에서도 벤토나이트를 포함하는 경우 내산성 효과가 증가되는 것을 확인하였고, 벤토나이트의 농도가 증가할수록 낮은 pH에 대한 보호 효과가 더 좋아지는 것을 확인할 수 있었다.
<
실시예
3>
쯔비터
이온성 버퍼의 추가에 따른
내산성
효과 확인
상기 실시예 1에서 제조한 벤토나이트-알지네이트 복합체에 쯔비터 이온성 버퍼인 글라이신을 추가하는 경우, 어떤 효과가 나타나는지 확인하기 위해, 1 g의 락토바실러스 람노수스 GG(KCTC 5033)를 글라이신이 혼합된 벤토나이트-알지네이트 복합체에 글라이신과 함께 봉입하였고(하기 <표 2> 참조), 이렇게 제조된 복합체를 20 mL의 인공위액(0.2% NaCl, 1M HCl을 이용해 pH 2로 조정됨)에 2시간동안 배양(99 rpm, 2시간)하였다.
균주 식별을 위해 분해된 샘플을 100~107의 농도가 되도록 연속적으로 희석(serial dilution)하여 MRS 아가에 플레이팅하고, 혐기조건에서 48시간 배양하였다. 배양 완료 후 상기 실시예 2에서 개시된 방법대로 락토바실러스 람노수스의 생존율을 측정하였다. 해당 실험은 2회 반복 실시하였다.
(mg/mL) | 양성대조군 | 음성대조군 | AB 15/5 | AB 15/5/75 |
Alg | 15 | 15 | 15 | 15 |
Ben | - | - | 5 | 5 |
Gly | - | - | - | 75 |
pH 2 (2h) | - | + | + | + |
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 글라이신이 벤토나이트-알지네이트 복합체 내에 함께 봉입된 경우, 락토바실러스 람노수스 균주들은 100%의 생존률을 보였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (13)
- 벤토나이트, 하이드로겔 및 프로바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 알지네이트, 펙틴, 카라기난 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 속, 락토코쿠스 속, 엔테로코쿠스 속, 스트렙토코쿠스 속 및 비피도박테리움 속의 균주로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로바이오틱스는 벤토나이트-하이드로겔 복합체 내에 봉입된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여, 벤토나이트는 0.1 중량부 내지 10 중량부, 하이드로겔은 0.5 중량부 내지 5 중량부, 및 프로바이오틱스는 0.00001 중량부 내지 1 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 벤토나이트와 하이드로겔의 중량비는 17:83 내지 83:17인 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 벤토나이트-하이드로겔 복합체는 쯔비터 이온성 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 7 항에 있어서, 상기 쯔비터 이온성 버퍼는 N-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-N'-2-에탄설폰산[N-(2-hydroxyethyl)-piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid; HEPES], 글라이신 및 베타인으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 7 항에 있어서, 상기 쯔비터 이온성 버퍼는, 전체 벤토나이트-하이드로겔 복합체 100 중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 7 항에 있어서, 상기 쯔비터 이온성 버퍼는 복합체 내부로 들어오는 수소 이온을 중화함으로써 복합체의 내산성을 향상시켜 프로바이오틱스를 장까지 전달하는 것을 특징으로 하는 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 벤토나이트-하이드로겔 복합체 를 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 전달용 건강기능식품 조성물.
- (1) 벤토나이트를 하이드로겔 용액에 혼합하는 단계;
(2) 프로바이오틱스를 벤토나이트와 하이드로겔 혼합 용액에 첨가하여 2차 혼합 용액을 제조하는 단계; 및
(3) 상기 2차 혼합 용액을 염화칼슘(CaCl2) 용액에 떨어뜨려, 벤토나이트-하이드로겔 복합체를 형성하고 프로바이오틱스를 봉입시키는 단계
를 포함하는, 프로바이오틱스 전달용 벤토나이트-하이드로겔 복합체의 제조방법.
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