KR20190105015A

KR20190105015A - Medications for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease

Info

Publication number: KR20190105015A
Application number: KR1020197021411A
Authority: KR
Inventors: 타로 가토; 사토코 시미즈
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2017-01-13
Filing date: 2018-01-12
Publication date: 2019-09-11
Also published as: AU2018208321A1; EP3569233A4; WO2018131672A1; PH12019501615A1; US11576897B2; CA3049319A1; TW201831452A; SG10201912846PA; TWI761425B; US20230149357A1; SG11201906289YA; EP3569233A1; US20210299099A1; CN110430875A; JPWO2018131672A1; JP7219091B2

Abstract

본 발명의 목적은, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 있어서의 정신병 증상 및 그 밖의 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제 및 당해 증상의 치료 또는 재발 예방 방법을 제공하는 것이다.
식 (1)로 나타낸 화합물(여기에서, 각 기호는 명세서에 기재된 바와 같음) 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 있어서의 정신병 증상 및 그 밖의 비운동 증상에 대한 치료 및/또는 재발 예방 효과를 가질 수 있다.SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a therapeutic or relapse prevention agent for treating psychotic symptoms and other non-motor symptoms in a disease intervening with the serotonin or dopamine nervous system, particularly Parkinson's disease, and a method for treating or preventing the recurrence.
The compound represented by formula (1), wherein each symbol is as described in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, includes a psychotic symptom in a disease intervening with the serotonin nervous system or the dopamine nervous system, in particular Parkinson's disease and its It may have a therapeutic and / or relapse preventive effect on external non-motor symptoms.

Description

파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료약Medications for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease

본 발명은, 파킨슨병(Parkinson's disease; 이하, "PD"라고도 한다)에 수반하는 비운동 증상의 치료에 관한 것이다. 구체적으로는, 후술하는 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상(이하, "사이코시스(psychosis)"라고도 한다) 및 그 밖의 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제, 의약 및 치료 또는 재발 예방 방법에 관한 것이다.The present invention relates to the treatment of non-motor symptoms associated with Parkinson's disease (hereinafter also referred to as "PD"). Specifically, psychotic symptoms (hereinafter also referred to as "psychosis") and other ratios associated with Parkinson's disease whose active ingredient is a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which will be described later. The present invention relates to a therapeutic agent or a relapse prevention agent, a medicine, and a method of treating or preventing recurrence of motor symptoms.

파킨슨병은 중뇌흑질의 도파민(dopamine) 신경세포 변성을 주체로 하는 진행성 신경 변성 질환이다. 파킨슨병의 주증상은 안정시진전(安靜時振戰, 안정시 마비), 근강강(근고축), 무동, 과동(寡動) 및 자세 반사 장해라고 하는 운동장해이지만, 이것에 더해서 다채로운 비운동 증상도 인지된다. 비운동 증상에는, 수면-각성 사이클 이상(수면 장해), 인지 기능 장해, 환각 및 망상 등의 정신병 증상, 우울 증상, 불안 증상, 자율 신경 장해, 동통, 부종, 후각 저하 등 여러 가지의 증상이 포함되는바, 파킨슨병의 진행에 따라 각 증상의 발현 빈도가 높아지고, 또 중증화한다.Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder mainly due to the degeneration of dopamine neurons in the middle brain. The main symptoms of Parkinson's disease are physical disturbances such as stable tremor, paralysis, muscle atrophy, motionlessness, hyperactivity, and postural reflex disorders. It is also recognized. Symptoms of non-exercise include sleep-wake cycle abnormalities (sleep disorders), cognitive dysfunctions, psychotic symptoms such as hallucinations and delusions, depressive symptoms, anxiety symptoms, autonomic neuropathy, pain, swelling, and olfactory odor. As the Parkinson's disease progresses, the frequency of expression of each symptom increases and aggravates.

PD 환자에 있어서는 약 30%에서 정신병 증상을 보이고, 본 증상이 생활의 질(quality of life: QOL)에 크게 영향을 준다는 것이 알려져 있다. 본 증상은 장기 입원이나 간병 시설로의 입소의 큰 요인으로 되고 있어, 간병인의 부담증가로도 이어지고 있다(비특허 문헌 1).It is known that about 30% of PD patients show psychotic symptoms, and this symptom significantly affects the quality of life (QOL). This symptom is a major factor in long-term hospitalization and entering a nursing facility, leading to an increase in burden on the caregiver (Non-Patent Document 1).

PD 환자의 사이코시스는, 운동 증상의 치료약인 도파민 보충약 또는 도파민 수용체 작동약에 의해 유발되는 일도 있다. 그 때문에, 본 증상을 보인 경우는 우선 도파민 보충약 또는 도파민 수용체 작동약의 투여량을 저감 혹은 중지하는 것이 일반적이다. 그러나, 이 처치에 의해 반드시 본 증상이 개선된다고는 할 수 없고, 또 주증상인 운동 증상의 악화를 수반하는 것이 문제로 되고 있다. 지금까지, 도파민 보충약 또는 도파민 수용체 작동약 투여의 저감 또는 중지에 의해 본 증상의 개선이 인지되지 않은 경우는, 비정형 항정신병약의 투여가 시도되어 왔다. 그러나 비정형 항정신병약은 도파민 D₂ 수용체 대항 작용을 가지기 때문에 운동 증상의 악화를 수반하는 리스크가 있는 데다(비특허 문헌 2, 비특허 문헌 3 및 비특허 문헌 4), 지금까지 랜덤화 비교 시험으로 파킨슨병에 있어서의 정신병 증상에 대해 장기적인 유효성을 실증한 비정형 항정신병약은 없다. 유일하게, 클로자핀(clozapine)의 저용량에서는 랜덤화 비교 시험으로 운동 증상의 악화를 수반하지 않고 정신병 증상을 개선한 것이 보고되어 있지만(비특허 문헌 5), 약사상 본 증상은, 클로자핀의 적응증이 아니고, 또 위독한 부작용인 무과립구증(agranulocytosis, 무과립 감소증)의 우려가 있기 때문에, 적응 외에서 사용할 때도 엄밀한 경과 관찰이 요구되고 있다.The psychosis of PD patients may be caused by dopamine supplements or dopamine receptor agonists, which are therapeutic drugs for motor symptoms. Therefore, in the case of showing this symptom, it is common to first reduce or stop the dose of the dopamine supplement drug or the dopamine receptor agonist. However, the present symptom is not necessarily improved by this treatment, and the problem is accompanied by deterioration of the motor symptom, which is the main symptom. Until now, when the improvement of this symptom was not recognized by the reduction or suspension of administration of a dopamine supplement drug or a dopamine receptor agonist, the administration of atypical antipsychotics has been tried. However, since atypical antipsychotics have a dopamine D ₂ receptor antagonism, there are risks associated with exacerbation of motor symptoms (Non Patent Literature 2, Non Patent Literature 3, and Non Patent Literature 4). There is no atypical antipsychotic that has demonstrated long-term effectiveness against psychotic symptoms in Parkinson's disease. Only low doses of clozapine have been reported to improve psychotic symptoms without accompanying deterioration of motor symptoms in a randomized comparative test (Non-Patent Document 5), but pharmacologically this symptom is not an indication of clozapine, In addition, since there is a risk of aggregating aggravulocytosis (agranulocytosis), which is a serious side effect, strict observation is required even when used outside of adaptation.

특허 문헌 1에는, 피라졸(pyrazole) 화합물이 우울 또는 불안에 효과가 있다는 것이 기재되어 있지만, 파킨슨병 또는 인지 기능 장해를 수반하는 여러 가지의 질환에 있어서의 정신병 증상 및 수면 장해 등의 다른 비운동 증상에 대한 구체적인 효과에 대해서는 기재가 없다.Patent Document 1 describes that pyrazole compounds are effective for depression or anxiety, but other non-exercises such as psychotic symptoms and sleep disorders in Parkinson's disease or various diseases involving cognitive impairment There is no description of specific effects on symptoms.

오랫동안 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상을 적응으로 하는 승인약이 없는 상황이 계속되었지만, 2016년 미국에 있어서 세로토닌 5-HT_2A 수용체 역작동약 피마반세린(pimavanserin)이 처음으로 본 증상의 적응으로 승인되었다. 본 약제는 기존 항정신병약과 같이 운동 증상 악화의 부작용은 보고되어 있지 않다(비특허 문헌 6). 피마반세린의 주된 약리 작용은 세로토닌 5-HT_2A 수용체 역작동성이지만, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 역작동성도 가진다(비특허 문헌 7).Although there has been a long absence of approved drugs for adaptation to psychotic symptoms associated with Parkinson's disease, in 2016, the serotonin 5-HT _2A receptor agonist pimavanserin was first approved in the US for adaptation of symptoms. . As with the conventional antipsychotics, no side effects of exercise symptoms worsening have been reported (Non-Patent Document 6). The main pharmacological action of pimavanserine is serotonin 5-HT _2A receptor dysfunction, but also serotonin 5-HT _2C receptor dysfunction (Non-Patent Document 7).

파킨슨병 환자에 있어서는 운동 증상에 더해 복수의 비운동 증상을 병발하는 것이 많은바, 우울 증상은 약 60%, 불안 증상은 약 50%, 수면 장해는 약 60%, 인지 기능 장해는 약 50%의 환자에서 병발하고 있다고 보고되어 있다(비특허 문헌 8). 이들 비운동 증상은 파킨슨병 환자의 QOL을 현저하게 저하시키지만(비특허 문헌 9), 지금까지 파킨슨병에 수반하는 우울 증상, 불안 증상, 수면 장해 및 인지 기능 장해를 적응증으로 한 승인약은 없다. 현재는 대증 요법(supportive care, 지지 요법)으로서 여러 가지의 항우울증약, 항불안약, 최면약, 인지증 치료약 등이 적응 외 사용으로 이용되고 있지만, 여러 가지의 부작용(과진정, 일중과면, 운동 증상의 악화, 진전, 순환기계통 부작용 등)이 문제로 되고 있다. 또, 어느 증상에 대해서도 대규모 임상시험에서의 에비던스(evidence, 증거)가 부족하고, 장기적인 유효성이 확인되어 있는 약제는 없다(비특허 문헌 10, 비특허 문헌 11, 비특허 문헌 12). 따라서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상에 대해 광범위한 치료 효과를 나타내고 또한 부작용 리스크가 적은 치료약의 개발이 요망되고 있다.In Parkinson's disease patients, in addition to exercise symptoms, a plurality of non-motor symptoms are often combined. Depression symptoms are about 60%, anxiety symptoms are about 50%, sleep disorders are about 60%, and cognitive impairment is about 50%. It has been reported that the patient is in parallel (Non Patent Literature 8). These non-motor symptoms significantly lower QOL in Parkinson's disease patients (Non Patent Literature 9), but there are no approved drugs with indications for depressive symptoms, anxiety symptoms, sleep disorders, and cognitive dysfunctions associated with Parkinson's disease. Currently, various antidepressants, anti-anxiety drugs, hypnotic drugs, and dementia drugs are used for non-adaptation as supportive care. , Worsening of motor symptoms, tremor, side effects of circulatory system). In addition, none of the symptoms have any evidence of lack of evidence in large-scale clinical trials and long-term efficacy has been confirmed (Non-Patent Document 10, Non-Patent Document 11, and Non-Patent Document 12). Therefore, there is a demand for the development of therapeutic drugs that exhibit a wide range of therapeutic effects on the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease and have a low risk of side effects.

항우울증약인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI: 주된 약리 작용은 세로토닌 트랜스포터(serotonin transporter, SERT) 저해작용)는 항우울 작용이나 항불안 작용을 나타낸다(특허 문헌 1). 더욱이, 근래, SSRI가 수면-각성 사이클(sleep-wake cycle)의 조절에 관여한다고 하는 보고가 되어 있다(비특허 문헌 13). 한편, 세로토닌 5-HT_2A _/2C 수용체 대항약 또는 역작동약은 항우울 작용, 항불안 작용, 수면 장해 개선 작용에 더해 인지 기능 개선 작용도 가지는 것이 시사되어 있다(비특허 문헌 14, 비특허 문헌 15). 또, SERT 저해 활성과 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용을 아울러 가진 화합물은 수면의 질개선에 적절하다고 하는 보고도 되어 있다(비특허 문헌 13).The antidepressant drug serotonin reuptake inhibitor (SSRI: the main pharmacological action is a serotonin transporter (SERT) inhibitory action) exhibits antidepressant action or anti-anxiety action (Patent Document 1). Furthermore, recently, it has been reported that SSRIs are involved in the regulation of the sleep-wake cycle (Non-Patent Document 13). On the other hand, it has been suggested that serotonin 5-HT _2A _{/ 2C} receptor antagonists or inverse agonists also have cognitive function-improving action in addition to antidepressant action, anti-anxiety action and sleep disturbance action (Non-Patent Document 14, Non-Patent Document 15). ). In addition, it is also reported that a compound having both SERT inhibitory activity and serotonin 5-HT _2A receptor antagonism is suitable for improving sleep quality (Non-Patent Document 13).

SERT 저해 작용과 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용(역작동 작용을 포함함)을 조합시키면 항우울 작용이나 항불안 작용 등의 약리 작용이 증강되는 것이 알려져 있다(특허 문헌 1). 더욱이, 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용(역작동 작용을 포함함)은 SERT 저해 작용과 조합시킴으로써, 각각의 약리 작용이 증강되는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 16).It is known that the combination of SERT inhibitory action and serotonin 5-HT _2C receptor antagonism (including reverse action) enhances pharmacological action such as antidepressant action or anti-anxiety action (Patent Document 1). Furthermore, it has been reported that serotonin 5-HT _2A receptor antagonism (including agonistic action) is enhanced in combination with SERT inhibitory action, thereby enhancing each pharmacological action (Non-Patent Document 16).

특허 문헌 1: WO2012/008528Patent Document 1: WO2012 / 008528

비특허 문헌 1: J. M. Rabey 저, Parkisonism and related disorder 155. 2009. S105-1110Non-Patent Document 1: J. M. Rabey, Parkisonism and related disorder 155. 2009. S105-1110 비특허 문헌 2: A. Breier 저, Biol. Psychiatry. 2002. 52(5).438-445[Non-Patent Document 2] A. Breier, Biol. Psychiatry. 52 (5) .438-445 비특허 문헌 3: W. G. Ondo 저, Mov. Disord. 2002. 17(5). 1031-1035[Non-Patent Document 3] W. G. Ondo, Mov. Disord. 2002. 17 (5). 1031-1035 비특허 문헌 4: J. C. Gomez-Esteban 저, Clin. Neuropharmacol. 2005. 28(7). 111-114[Non-Patent Document 4] J. C. Gomez-Esteban, Clin. Neuropharmacol. 2005. 28 (7). 111-114 비특허 문헌 5: P. Pollak 저, J. Neurol. Neurosurge. Psychiatry. 2004. 75(5). 689-695[Non-Patent Document 5] P. Pollak, J. Neurol. Neurosurge. Psychiatry. 2004. 75 (5). 689-695 비특허 문헌 6: J. Cummings 저, Lancet 2014; 383: 533-40[Non-Patent Document 6] J. Cummings, Lancet 2014; 383: 533-40 비특허 문헌 7: K. E. Vanovar 저, J. PHARMACOL. EXP. THERAPEUTICS: JPET 317:910-918, 2006Non Patent Literature 7: K. E. Vanovar, J. PHARMACOL. EXP. THERAPEUTICS: JPET 317: 910-918, 2006 비특허 문헌 8: P. Martinez-Mertin 저, Eur. J. Neurology. 2015. 22. 37-43[Non-Patent Document 8] P. Martinez-Mertin, Eur. J. Neurology. 2015. 22. 37-43 비특허 문헌 9: W. Duncun 저, Movement Dsiorder. 2014. 29(2). 195-202Non-Patent Document 9: W. Duncun, Movement Dsiorder. 2014. 29 (2). 195-202 비특허 문헌 10: 일본 신경 학회 감수 파킨슨병 치료 가이드 라인 2011Non-Patent Document 10: Japanese Neurological Society Supervised Parkinson's Disease Treatment Guidelines 2011 비특허 문헌 11: D. Garcia-Borreguero 저, Sleep Medicine Reviews, Vol. 7, No. 2, pp 115-129, 2003Non-Patent Document 11: D. Garcia-Borreguero, Sleep Medicine Reviews, Vol. 7, No. 2, pp 115-129, 2003 비특허 문헌 12: M. Emre 저, Lancet Neurology 2003; 2: 229-37Non Patent Literature 12: M. Emre, Lancet Neurology 2003; 2: 229-37 비특허 문헌 13: S. Oberndorfer 저, Neuropsychobiology 2000; 42: 69-81Non Patent Literature 13: S. Oberndorfer, Neuropsychobiology 2000; 42: 69-81 비특허 문헌 14: H. P. Landolt 저, European Journal of Neuroscience, Vol. 29, pp. 1795-1809, 2009Non-Patent Document 14 by H. P. Landolt, European Journal of Neuroscience, Vol. 29, pp. 1795-1809, 2009 비특허 문헌 15: B. Avlar 저, Behav Neurosci. 2015 129(5): 576-588Non-Patent Document 15: B. Avlar, Behav Neurosci. 2015 129 (5): 576-588 비특허 문헌 16: G. J. Marek 저, Neuropsychopharmacology (2003) 28, 402-412Non-Patent Document 16: G. J. Marek, Neuropsychopharmacology (2003) 28, 402-412 비특허 문헌 17: J. P. Reneric 저, Behavioural Brain Research 136 (2002) 521-532Non-Patent Document 17: by J. P. Reneric, Behavioural Brain Research 136 (2002) 521-532 비특허 문헌 18: J. Andersen 저, Acta Neural Scand. 1980. 62(4). 210-219Non-Patent Document 18: J. Andersen, Acta Neural Scand. 1980. 62 (4). 210-219 비특허 문헌 19: P. Vijayapandi 저, 약학 잡지. 2005. 125(8). 653-657Non-Patent Document 19: P. Vijayapandi by Pharmacy Magazine. 2005. 125 (8). 653-657 비특허 문헌 20: H. A. Hanagasi 저, Fundamental & Clinical Pharmacology. 2005. 19. 133-146Non-Patent Document 20: H. A. Hanagasi, Fundamental & Clinical Pharmacology. 2005.19.133-146

본 발명의 목적은, 세로토닌 신경계(serotonergic system) 혹은 도파민 신경계(dopaminergic system)가 개재(介在)하는 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상 및 그 밖의 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제 및 당해 증상의 치료 또는 재발 예방 방법을 제공하는 것이다.SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to treat or prevent recurrence of a disorder in which the serotonin nervous system or the dopaminergic system intervenes, in particular psychotic symptoms associated with Parkinson's disease and other non-motor symptoms, and It provides a method of treatment or prevention of recurrence.

본 발명자 등은 상기 과제를 해결하기 위해 열심히 검토를 거듭한 결과, 하기 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염(이하, "본 발명 화합물"이라고 칭하는 일도 있음)이지만, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상 및 그 밖의 비운동 증상에 대한 치료 및/또는 재발 예방 효과를 갖는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.MEANS TO SOLVE THE PROBLEM As a result of earnestly examining in order to solve the said subject, it is a compound represented by following formula (1), or its pharmaceutically acceptable salt (Hereinafter, it may be called "compound of this invention."), But serotonin nervous system Alternatively, the present invention has been found to have a therapeutic and / or relapse preventing effect on diseases intervening with the dopamine nervous system, in particular, psychotic symptoms associated with Parkinson's disease and other non-motor symptoms, thereby completing the present invention.

구체적으로는, 현재 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상의 치료에 이용되는 피마반세린(pimavanserin)(주된 약리 작용이 세로토닌 5-HT_2A _/2C 수용체 역작동 작용), 및 여러 가지의 질환에 수반하는 우울 증상 또는 불안 증상의 치료에 이용되는 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI: 주된 약리 작용이 세로토닌 트랜스포터(SERT) 저해 작용)의 약리 프로파일에 주목해서, 본 발명 화합물이, 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용 또는 역작동 작용, 세로토닌 트랜스포터(SERT) 저해 작용 및 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용 또는 역작동 작용을 모두 아울러 갖춤으로써, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상 및 그 밖의 비운동 증상에 대한 치료 및/또는 재발 예방 효과를 갖는다는 것을 찾아냈다.Specifically, pimavanserin (the main pharmacological action of serotonin 5-HT _2A _{/ 2C} receptor dysfunction), which is currently used for the treatment of psychotic symptoms accompanying Parkinson's disease, and depression associated with various diseases By paying attention to the pharmacological profile of serotonin reuptake inhibitors (SSRI: the main pharmacological action is serotonin transporter (SERT) inhibitory action) used in the treatment of symptoms or anxiety symptoms, the compound of the present invention is characterized in that the serotonin 5-HT _2A receptor antagonism or By having both agonistic action, serotonin transporter (SERT) inhibitory action, and serotonin 5-HT _2C receptor antagonism or adverse action, it is possible to provide a condition involving the serotonin nervous system or dopamine nervous system, in particular psychotic symptoms associated with Parkinson's disease and It has been found to have a therapeutic and / or preventive effect on other non-motor symptoms.

즉, 본 발명은, 이하의 실시태양을 포함한다.That is, this invention includes the following embodiments.

[1] 하기 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제:[1] A therapeutic or relapse prevention agent for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease, containing a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

여기에서, R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 수소 원자, 1∼3개의 중수소 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기, 또는 C_3-8 시클로 알킬기를 나타내고, Wherein R ¹ and R ² independently of one another represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 deuterium atoms, or a C _3-8 cycloalkyl group,

R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자 또는 C_1-6 알킬기를 나타내며, R ³ and R ⁴ independently of one another represent a hydrogen atom, a deuterium atom or a C _1-6 alkyl group,

R⁵는 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기 또는 -(CR⁸R⁹)_r-E를 나타내고, R ⁵ represents an optionally substituted C _4-7 alkyl group or — (CR ⁸ R ⁹ ) _r -E,

R⁶ 및 R⁷는 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 불소 원자 또는 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기를 나타내며, R ⁶ and R ⁷ independently of one another represent a hydrogen atom, a deuterium atom, a fluorine atom or an optionally substituted C _1-6 alkyl group,

R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기를 나타내고, R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent a hydrogen atom, a fluorine atom or an optionally substituted C _1-6 alkyl group,

A는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원(員)의 헤테로 아릴기를 나타내며, A represents an optionally substituted C _6-10 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group,

r은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, r represents 1, 2, 3 or 4,

E는 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 선택적으로 치환되는 C_4-8 시클로 알케닐기, 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기(여기에서, 당해 포화 헤테로환기는, 환(ring; 고리)의 구성 원자로서 산소 원자 및 유황 원자로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함한다.), 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타내며, E is an optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C _4-8 cyclo alkenyl group, optionally substituted 5-10 membered saturated heterocyclic group (wherein the saturated heterocyclic group is a ring A ring) and contains 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom and a sulfur atom.), A C _6-10 aryl group optionally substituted or a 5-10 member optionally substituted Represents a hetero aryl group,

L은 산소 원자, 유황 원자 또는 -NR¹⁰-을 나타내고, L represents an oxygen atom, a sulfur atom or -NR ^10- ,

n은 1, 2 또는 3을 나타내며, n represents 1, 2 or 3,

R¹⁰은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_3-8 시클로 알킬기를 나타내고, R ¹⁰ represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a C _3-8 cycloalkyl group,

X는 수소 원자, 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며, X represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a halogen atom optionally substituted with a fluorine atom,

상기 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 및 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기에 있어서의 치환기는, 할로겐 원자; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기; 수산기; C_1-6 알킬 티오기; C_6-10 아릴 옥시기; C_6-10 아릴 티오기; 시아노기; -CO₂R¹¹; -SO₂R¹¹; -NR¹⁰SO₂R¹¹; -OSO₂R¹¹; -COR¹²; -SO₂NR¹²R¹³; -CONR¹²R¹³; -NR¹²R¹³; -NR¹⁰CONR¹²R¹³; -NR¹⁰COR¹²; -CR¹²=N(OR¹¹); 옥심기; C_3-8 시클로 알킬기; C_6-10 아릴기; 및 5∼10원의 헤테로 아릴기로 이루어진 군으로부터 각각 독립해서 선택되는 1∼2개의 치환기(여기에서, R¹⁰은 상기한 바와 같이 정의되며, R¹¹은 C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로 알킬기, C_6-10 아릴기 또는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타내고, R¹² 및 R¹³은 서로 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로 알킬기, C_6-10 아릴기 또는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타낸다. R¹¹, R¹² 및 R¹³에 있어서의 C_6-10 아릴기 및 5∼10원의 헤테로 아릴기는 추가로 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 수산기, 또는 C_1-6 알킬 옥시기로 치환되어 있어도 좋다.)이고, The substituent in the optionally substituted C _6-10 aryl group and optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group may be selected from a halogen atom; C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom; C _1-6 alkyl oxy group optionally substituted with fluorine atoms; Hydroxyl group; C _1-6 alkyl thio; C _6-10 aryl oxy group; C _6-10 aryl thio group; Cyano group; -CO ₂ R ¹¹ ; -SO ₂ R ¹¹ ; -NR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ ; -OSO ₂ R ¹¹ ; -COR ¹² ; -SO ₂ NR ¹² R ¹³ ; -CONR ¹² R ¹³ ; -NR ¹² R ¹³ ; -NR ¹⁰ CONR ¹² R ¹³ ; -NR ¹⁰ COR ¹² ; -CR ¹² = N (OR ¹¹ ); Oxime group; C _3-8 cycloalkyl group; C _6-10 aryl group; And 1 to 2 substituents each independently selected from the group consisting of 5- to 10-membered heteroaryl groups, wherein R ¹⁰ is defined as above, and R ¹¹ is a C _1-6 alkyl group, C _3-8 cyclo An alkyl group, a C _6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, R ¹² and R ¹³ independently of one another represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, a C _6-10 aryl group Or a 5 to 10 membered hetero aryl group, a C _6-10 aryl group and a 5 to 10 membered heteroaryl group in R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are further a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a hydroxyl group, Or may be substituted with a C _1-6 alkyl oxy group.),

상기 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기 및 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기에 있어서의 치환기는, 불소 원자; 수산기; 및 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립해서 선택되는 1∼2개의 치환기이며, The substituent in the optionally substituted C _1-6 alkyl group and optionally substituted C _4-7 alkyl group is a fluorine atom; Hydroxyl group; And ₁ to 2 substituents each independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl oxy groups optionally substituted with fluorine atoms,

상기 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 선택적으로 치환되는 C_4-8 시클로 알케닐기 및 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기에 있어서의 치환기는, 불소 원자; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기; 수산기; 및 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립해서 선택되는 1∼2개의 치환기이다.The optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C _4-8 cyclo alkenyl group, and optionally substituted 5 to 10 membered saturated heterocyclic group include a fluorine atom; C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom; Hydroxyl group; And ₁ to 2 substituents each independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl oxy groups optionally substituted with fluorine atoms.

[2] R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 1∼3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이고, R³가 수소 원자, 중수소 원자 또는 메틸기이며, R⁴가 수소 원자 또는 중수소 원자인, [1]에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[2] R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a methyl group or a methyl group substituted by 1 to 3 deuterium atoms, R ³ is a hydrogen atom, a deuterium atom or a methyl group, and R ⁴ is a hydrogen atom or a deuterium atom Phosphorus, the therapeutic agent or preventive agent according to [1].

[3] A가 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기인, [1] 또는 [2]에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[3] The therapeutic or relapse prevention agent according to [1] or [2], wherein A is a C _6-10 aryl group which is optionally substituted.

[4] X가 수소 원자인, [1]∼[3]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[4] The therapeutic or relapse prevention agent according to any one of [1] to [3], wherein X is a hydrogen atom.

[5] L이 산소 원자인, [1]∼[4]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[5] The therapeutic or relapse prevention agent according to any one of [1] to [4], wherein L is an oxygen atom.

[6] n이 1인, [1]∼[5]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[6] The treatment or relapse prevention agent according to any one of [1] to [5], wherein n is 1.

[7] R¹, R³ 및 R⁴가 수소 원자이며, R²가 메틸기인, [1]∼[6]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[7] The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of [1] to [6], wherein R ¹ , R ^3, and R ⁴ are hydrogen atoms, and R ² is a methyl group.

[8] R⁶ 및 R⁷이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자이며, R⁸ 및 R⁹가 수소 원자인, [1]∼[7]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[8] The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of [1] to [7], wherein R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom or a deuterium atom, and R ⁸ and R ⁹ are hydrogen atoms.

[9] E가 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기(여기에서, 당해 포화 헤테로환기는 환의 구성 원자로서 1∼3개의 산소 원자를 포함한다.) 또는 선택적으로 치환되는 페닐기인, [1]∼[8]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[9] A C _3-8 cycloalkyl group optionally substituted with E, a 5-10 membered saturated heterocyclic group optionally substituted, wherein the saturated heterocyclic group contains 1 to 3 oxygen atoms as constituent atoms of the ring .) The therapeutic agent or preventive agent according to any one of [1] to [8], which is an optionally substituted phenyl group.

[10] E가 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기인, [1]∼[9]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[10] The therapeutic or relapse prevention agent according to any one of [1] to [9], wherein E is a C _3-8 cycloalkyl group which is optionally substituted.

[11] r이 1 또는 2인, [1]∼[10]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[11] The treatment or relapse prevention agent according to any one of [1] to [10], wherein r is 1 or 2.

[12] R⁵가 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기인, [1]∼[11]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[12] The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of [1] to [11], wherein R ⁵ is a C _4-7 alkyl group which is optionally substituted.

[13] 식 (1)로 나타낸 화합물이, 이하의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 어느 하나인, [1]에 따른 치료제 또는 재발 예방제:[13] The therapeutic or relapse preventing agent according to [1], wherein the compound represented by Formula (1) is any one of the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:

1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 51- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 5

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 201- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 20

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(3-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 211- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(3-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 21

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 221- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 22

1-{5-[(2-클로로 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 231- {5-[(2-chlorobenzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 23

1-{5-[(3-클로로 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 241- {5-[(3-chlorobenzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 24

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 261- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 26

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(3-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 271- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(3-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 27

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2, 4-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 291- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,4-difluorobenzyl) oxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 29

1-{5-[(2-클로로-4-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 301- {5-[(2-chloro-4-fluoro benzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 30

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 311- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(4-fluoro-2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 31

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 331- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 33

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 341- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 34

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 351- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2-fluoro-5-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 35

1-{5-[(2-클로로-5-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 371- {5-[(2-chloro-5-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 37

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디클로로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 381- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-dichloro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 38

1-{5-[(2-클로로-5-메틸 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 391- {5-[(2-chloro-5-methyl benzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 39

1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 41- [5- (benzyloxy) -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 4

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1351- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 135

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(3-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1361- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(3-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 136

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1371- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 137

1-{5-[(2-클로로 벤질)옥시]-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1381- {5-[(2-chlorobenzyl) oxy] -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 138

1-{5-[(3-클로로 벤질)옥시]-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1391- {5-[(3-chlorobenzyl) oxy] -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 139

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1411- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 141

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(3-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1421- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(3-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 142

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2, 4-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1441- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2,4-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 144

1-{5-[(2-클로로-4-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1451- {5-[(2-chloro-4-fluoro benzyl) oxy] -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 145

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1461- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(4-fluoro-2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 146

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1471- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 147

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1481- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 148

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1491- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2-fluoro-5-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 149

1-{5-[(2-클로로-5-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1501- {5-[(2-chloro-5-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 150

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2,5-디클로로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1511- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2,5-dichloro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 151

1-{5-[(2-클로로-5-메틸 벤질)옥시]-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1521- {5-[(2-chloro-5-methyl benzyl) oxy] -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 152

1-[5-(벤질 옥시)-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2641- [5- (benzyloxy) -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 264

1-{5-[(3-클로로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2651- {5-[(3-chlorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 265

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2661- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 266

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2671- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 267

1-[5-(벤질 옥시)-1-(3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2681- [5- (benzyloxy) -1- (3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 268

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2691- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 269

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2701- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 270

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2741- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (3-methoxy-3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 274

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2751- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (3-methoxy-3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 275

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2801- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 280

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 1- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;

1-{1-(2-시클로 펜틸 에틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 에탄 아민; 실시예 3151- {1- (2-cyclopentyl ethyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl ethane amine; Example 315

N-메틸-1-{1-(3-메틸 부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄 아민; 실시예 283N-methyl-1- {1- (3-methyl butyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methane amine; Example 283

1-{1-(3,3-디메틸 부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2841- {1- (3,3-dimethyl butyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 284

1-{1-(4-플루오로 벤질)-5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2181- {1- (4-fluorobenzyl) -5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 218

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(4-플루오로 벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2191- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (4-fluoro benzyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 219

1-{1-(4-플루오로 벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 1- {1- (4-fluorobenzyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;

1-{5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1-(4-메틸 벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2281- {5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1- (4-methyl benzyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 228

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(4-메틸 벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2301- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (4-methyl benzyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 230

N-메틸-1-{1-(4-메틸 벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄 아민; 실시예 286N-methyl-1- {1- (4-methyl benzyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methane amine; Example 286

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(4-메톡시 벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (4-methoxy benzyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;

1-{1-(4-메톡시 벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2851- {1- (4-methoxy benzyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 285

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 프로필 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1311- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclopropyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 131

1-{5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1-(2-메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3691- {5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1- (2-methyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 369

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(2-메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2561- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (2-methyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 256

1-{1-(2,2-디메틸 프로필)-5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3751- {1- (2,2-dimethyl propyl) -5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 375

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2581- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (2,2-dimethyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 258

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2591- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (2,2-dimethyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 259

1-{5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1-(3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3811- {5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1- (3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 381

1-{5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1-(3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3831- {5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1- (3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 383

1-(5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로 메틸)시클로 펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸 메탄 아민; 실시예 4461- (5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1-{[1- (trifluoro methyl) cyclo pentyl] methyl} -1 H-pyrazol-3-yl) -N-methyl methane amine; Example 446

1-(5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로 메틸)시클로 펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸 메탄 아민; 실시예 4471- (5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1-{[1- (trifluoro methyl) cyclo pentyl] methyl} -1 H-pyrazol-3-yl) -N-methyl Methane amines; Example 447

1-(5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로 메틸)시클로 펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸 메탄 아민; 실시예 4481- (5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1-{[1- (trifluoro methyl) cyclopentyl] methyl} -1 H-pyrazol-3-yl) -N- Methyl methane amine; Example 448

(-)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(테트라 히드로-2H-피란 2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 474(-)-1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (tetra hydro-2H-pyran 2-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N -Methyl methane amine; Example 474

(＋)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(테트라 히드로-2H-피란 2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 475(+)-1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (tetra hydro-2H-pyran 2-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N -Methyl methane amine; Example 475

(-)-1-{1-(2-시클로 펜틸 에틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 에탄 아민; 실시예 476(-)-1- {1- (2-cyclopentyl ethyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl ethane amine; Example 476

(＋)-1-{1-(2-시클로 펜틸 에틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 에탄 아민; 실시예 477(+)-1- {1- (2-cyclopentyl ethyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl ethane amine; Example 477

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 4811- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (3-fluoro-3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 481

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 4821- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (3-fluoro-3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 482

1-[1-벤질-5-(벤질 옥시)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 11- [1-benzyl-5- (benzyloxy) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 1

1-{5-[(4-플루오로-2-메틸 벤질)옥시]-1-(테트라 히드로-2H-피란 2-일메틸)-1H-피라조로 3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1081- {5-[(4-fluoro-2-methyl benzyl) oxy] -1- (tetra hydro-2H-pyran 2-ylmethyl) -1H-pyrazolo 3-yl} -N-methyl methane amine; Example 108

1-[5-(벤질 옥시)-1-(비시클로[2.2.1]헵토-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1151- [5- (benzyloxy) -1- (bicyclo [2.2.1] hepto-2-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 115

1-{1-(비시클로[2.2.1]헵토-2-일메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1171- {1- (bicyclo [2.2.1] hepto-2-ylmethyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl Methane amines; Example 117

1-{1-(비시클로[2.2.1]헵토-2-일메틸)-5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1181- {1- (bicyclo [2.2.1] hepto-2-ylmethyl) -5-[(5-chloro-2-fluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N- Methyl methane amine; Example 118

1-{5-[(3-클로로 벤질)옥시]-1-(2-옥사 비시클로[2.2.2]옥토-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 5081- {5-[(3-chlorobenzyl) oxy] -1- (2-oxabicyclo [2.2.2] octo-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane Amines; Example 508

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-[(4,4-디플루오로 시클로 헥실)메틸]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1241- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1-[(4,4-difluoro cyclohexyl) methyl] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane Amines; Example 124

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-[(1-플루오로 시클로 헥실)메틸]-1H-피라졸-3-yl}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 1271- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1-[(1-fluorocyclohexyl) methyl] -1H-pyrazole-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 127

2-[({1-(시클로 펜틸 메틸)-3-[(메틸 아미노)메틸]-1H-피라졸 5-일}옥시)메틸]벤조니트릴; 실시예 1622-[({1- (cyclopentyl methyl) -3-[(methyl amino) methyl] -1 H-pyrazol 5-yl} oxy) methyl] benzonitrile; Example 162

1-{1-(4-클로로 벤질)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2241- {1- (4-chlorobenzyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 224

1-{1-부틸-5-[(2,5-디플루오로 벤질 디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2421- {1-butyl-5-[(2,5-difluoro benzyl difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 242

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(2-에틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2631- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (2-ethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 263

1-[5-(벤질옥시)-1-(1-시클로 펜틸 에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2881- [5- (benzyloxy) -1- (1-cyclopentyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 288

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(1-시클로 펜틸 에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2911- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (1-cyclopentyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 291

1-[5-(벤질 옥시)-1-(1-시클로 헥실 에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2921- [5- (benzyloxy) -1- (1-cyclohexyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 292

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2931- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 293

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2951- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 295

1-{5-[(2-클로로 벤질)옥시]-1-(1-시클로 헥실 에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2961- {5-[(2-chlorobenzyl) oxy] -1- (1-cyclohexyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 296

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2981- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 298

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(3-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 2991- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(3-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 299

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2, 4-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3001- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2,4-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 300

1-{5-[(2-클로로-4-플루오로 벤질)옥시]-1-(1-시클로 헥실 에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3011- {5-[(2-chloro-4-fluoro benzyl) oxy] -1- (1-cyclohexyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 301

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3021- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(4-fluoro-2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 302

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3031- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 303

1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(1-시클로 헥실 에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3041- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (1-cyclohexyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 304

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3051- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2-fluoro-5-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 305

1-[5-(벤질 옥시)-1-(1-시클로 헥실-2-플루오로 에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3301- [5- (benzyloxy) -1- (1-cyclohexyl-2-fluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine; Example 330

1-{5-(벤질 옥시)-1-[(1-메틸 시클로 헥실)메틸]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3311- {5- (benzyloxy) -1-[(1-methylcyclohexyl) methyl] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 331

1-{5-[(3-클로로 벤질)옥시]-1-(3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3411- {5-[(3-chlorobenzyl) oxy] -1- (3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane Amines; Example 341

N-({1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)시클로 프로판 아민; 실시예 342N-({1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methyl) cyclo propane amine; Example 342

N-({1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)에탄 아민; 실시예 344N-({1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methyl) ethane amine; Example 344

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄 아민; 실시예 3471- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methane amine; Example 347

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[디플루오로(페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3491- {1- (cyclohexyl methyl) -5- [difluoro (phenyl) methoxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 349

1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸(²H₂)메탄 아민; 실시예 4921- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl ⁽² H ₂₎ methanamine; Example 492

1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-(²H₃)메틸(²H₂)메탄 아민; 실시예 4931- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- ⁽² H ₃₎ methyl ⁽² H ₂₎ methanamine; Example 493

1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-(²H₃)메틸 메탄 아민; 실시예 4941- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- ⁽² H ₃₎ methyl-methanamine; Example 494

1-[1-(시클로 펜틸 메틸)-5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 4951- [1- (cyclopentylmethyl) -5 - {[(2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl-methanamine ; Example 495

1-[5-{[(5-클로로-2-플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 4961- [5 - {[(5-chloro-2-fluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (cyclopentyl methyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl methane Amines; Example 496

1-[1-(시클로 헥실 메틸)-5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 4971- [1- (cyclohexylmethyl) -5 - {[(2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl-methanamine ; Example 497

1-[5-{[(5-클로로-2-플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 실시예 498 또는1- [5 - {[(5-chloro-2-fluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (cyclohexyl-methyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl methane Amines; Example 498 or

1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸(²H₂)메탄 아민; 실시예 499.1- [5 - {[(2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- Methyl ( ² H ₂ ) methane amine; Example 499.

[14] 식 (1)로 나타낸 화합물이, 이하의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 어느 하나인, [1]에 따른 치료제 또는 재발 예방제:[14] The therapeutic or relapse preventing agent according to [1], wherein the compound represented by Formula (1) is any one of the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:

1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민 실시예 1371- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine Example 137

1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-yl}-N-메틸 메탄 아민; 실시예 3051- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2-fluoro-5-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazole-3-yl} -N-methyl methane amine; Example 305

N-({1-(시클로 헥실 메틸)-5[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)시클로 프로판 아민; 실시예 342N-({1- (cyclohexyl methyl) -5 [(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methyl) cyclo propane amine; Example 342

[15] 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 우울 증상, 불안 증상, 수면 장해, 인지 기능 장해 및 그들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[15] Any of [1] to [14], wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are selected from the group consisting of psychotic symptoms, depressive symptoms, anxiety symptoms, sleep disorders, cognitive dysfunctions, and any combination thereof. Therapeutic or preventive agents according to the invention.

[16] 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 우울 증상, 불안 증상 또는 인지 기능 장해인, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[16] The treatment or relapse prevention agent according to any one of [1] to [14], wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms, depressive symptoms, anxiety symptoms, or cognitive impairment.

[17] 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 우울 증상, 불안 증상 또는 수면 장해인, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[17] The treatment or relapse prevention agent according to any one of [1] to [14], wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms, depressive symptoms, anxiety symptoms, or sleep disorders.

[18] 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 우울 증상 또는 불안 증상인, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[18] The therapeutic or relapse prevention agent according to any one of [1] to [14], wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms, depressive symptoms, or anxiety symptoms.

[19] 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 수면 장해 또는 인지 기능 장해인, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[19] The treatment or relapse prevention agent according to any one of [1] to [14], wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms, sleep disorders, or cognitive impairment.

[20] 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상 또는 우울 증상인, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[20] The treatment or relapse prevention agent according to any one of [1] to [14], wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms or depressive symptoms.

[21] 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상 또는 수면 장해인, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[21] The therapeutic or relapse prevention agent according to any one of [1] to [14], wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms or sleep disorders.

[22] 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상인, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 치료제 또는 재발 예방제.[22] The treatment or relapse prevention agent according to any one of [1] to [14], wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms.

[23] 치료가 필요한 환자에게, 치료상 유효량의 [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상을 치료하기 위한 방법 또는 당해 증상의 재발을 예방하기 위한 방법.[23] Parkinson's disease, characterized by administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (1) according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating a non-motor symptoms accompanying or preventing a recurrence of the symptom.

[24] [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제를 제조하기 위한, [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.[24] Formula (1) according to any one of [1] to [14] for the manufacture of a therapeutic agent or a relapse prevention agent for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease according to any one of [1] to [14]. Use of the indicated compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[25] [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용, 세로토닌 트랜스포터 저해 작용 및 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용을 가지는 제제.[25] Serotonin 5-HT _2A receptor antagonism, serotonin transporter inhibitory action and serotonin, containing a compound represented by formula (1) according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Agents with 5-HT _2C receptor antagonism.

[26] [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용, 세로토닌 트랜스포터 저해 작용 및 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용을 가지는, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제.[26] A compound represented by the formula (1) according to any one of [1] to [14], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the action of serotonin 5-HT _2A receptor antagonism, serotonin transporter inhibitory action, and serotonin A therapeutic or relapse prevention agent for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease, having 5-HT _2C receptor antagonism.

[27] 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용, 세로토닌 트랜스포터 저해 작용 및 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용을 가지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제.[27] A therapeutic or relapse prevention agent for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease, which contains a compound having serotonin 5-HT _2A receptor antagonism, serotonin transporter inhibitory action, and serotonin 5-HT _2C receptor antagonism as an active ingredient.

[28] [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염을 함유하는, 알츠하이머병, 레비 소체병, 전두측두엽 변성증, 혈관성 질환, 외상성 뇌손상 등의 인지 기능 장해를 나타내는 여러 가지의 질환에 수반하는 정신병 증상, 우울 증상, 불안 장해, 초조성 흥분 증상 또는 수면 장해의 치료제 또는 재발 예방제.[28] Alzheimer's disease, Lewy microsomal disease, frontal temporal lobe degeneration, vascular disease, traumatic brain injury, containing the compound represented by formula (1) according to any one of [1] to [14], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therapeutic agent or relapse prevention agent of psychotic symptom, depressive symptom, anxiety disorder, anxiety excitement symptom or sleep disorder with various diseases indicating cognitive impairment.

[29] [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염을 함유하는, 알츠하이머병에 수반하는 정신병 증상, 우울 증상 또는 초조성 흥분 증상의 치료제 또는 재발 예방제.[29] A therapeutic agent for psychotic symptoms, depressive symptoms or anxiety-stimulating symptoms accompanying Alzheimer's disease, comprising the compound represented by formula (1) according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or relapse prevention agents.

[30] [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염을 함유하는, 섬유 근육통증, 주의 결함 다동성 장해 등의 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환의 치료제 또는 재발 예방제.[30] The serotonin nervous system or dopamine nervous system, such as fibromyalgia, attention deficit polymorphic disorder, etc., containing the compound represented by formula (1) according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A therapeutic or relapse prevention agent for intervening diseases.

[31] [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염, 및 항우울증약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 항경련약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β수용체 대항약, 인지증 치료약, 기분 장해 치료약, 제토제, 수면 도입제 및 항경련약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제를 유효 성분으로 하는, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료 또는 재발 예방을 위한 합제.[31] The compound represented by formula (1) according to any one of [1] to [14], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antidepressant drug, antianxiety drug, treatment for ataxia, dopamine supplement, or dopamine receptor agonist. Drug, Parkinson's disease drug, antiepileptic drug, anticonvulsant drug, analgesic drug, hormonal drug, migraine drug, adrenaline β-receptor drug, dementia drug, mood disorder drug, antiemetic agent, sleep introducer and anticonvulsant drug A combination for the treatment or prevention of recurrence of disorders involving the serotonin nervous system or dopamine nervous system, in particular Parkinson's disease, comprising at least one agent as an active ingredient.

[32] [1]∼[14]의 어느 하나에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염을 함유하는, 항우울증약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 항경련약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β수용체 대항약, 인지증 치료약, 기분 장해 치료약, 제토제, 수면 도입제 및 항경련약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제와의 병용에 의한, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제.[32] Antidepressants, anti-anxiety drugs, treatment of ataxia, dopamine supplements, dopamine containing the compound represented by formula (1) according to any one of [1] to [14], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Group consisting of receptor agonists, Parkinson's disease drugs, antiepileptic drugs, anticonvulsants, analgesics, hormonal agents, migraine drugs, adrenaline β receptor countermeasures, dementia drugs, mood disorders, antiemetic drugs, sleep introducers and anticonvulsants A therapeutic or relapse prevention agent for a disorder in which the serotonin nervous system or the dopamine nervous system is intervened, in particular the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease, in combination with at least one agent selected from the group.

본 발명 화합물은, 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용 또는 역작동성 작용, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용 또는 역작동성 작용 및 SERT 저해 작용을 갖되, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 있어서의 정신병 증상 및 그 밖의 비운동 증상의 치료 및/또는 재발 예방에 유효할 수 있다. 본 발명 화합물은, 이들의 작용을 각각 단독으로 가지는 약제를 단독 투여했을 경우보다, 강한 유효성을 가질 수 있다.The compound of the present invention has a serotonin 5-HT _2A receptor antagonism or agonist effect, a serotonin 5-HT _2C receptor antagonism or agonist effect, and a SERT inhibitory action, but is a disease intervening in the serotonin nervous system or dopamine nervous system, particularly Parkinson's disease. It may be effective for the treatment of psychotic symptoms and other non-motor symptoms in and / or prevention of recurrence. The compound of the present invention can have a stronger effect than when the drugs having their respective actions alone are administered alone.

도 1은 시험예 3에 있어서의 래트(rat, 쥐) 강제 수영 시험의 결과로서, 세로 축은 무동 시간의 평균값±표준편차이고, **는 대조군에 대해 p＜0.01을 나타내며, ***는 대조군에 대해 p＜0.001을 나타낸다(양측 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교 검정).
도 2는 시험예 3에 있어서의 래트 강제 수영 시험의 결과로서, 세로 축은 무동 시간의 평균값±표준편차이고, *는 대조군에 대해 p＜0.05를 나타내며, ***는 대조군에 대해 p＜0.001을 나타낸다(양측 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교 검정).
도 3은 시험예 4에 있어서의 래트 사회 상호작용 평가의 결과로서, 세로 축은 사회 상호작용 시간의 평균값±표준편차이고, *는 대조군에 대해 p＜0.05를 나타내며, **는 대조군에 대해 p＜0.01을 나타낸다(양측 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교 검정).
도 4는 시험예 4에 있어서의 래트 사회 상호작용 평가의 결과로서, 세로 축은 사회 상호작용 시간의 평균값±표준편차이고, *는 대조군에 대해 p＜0.05를 나타낸다(양측 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교 검정).
도 5는 시험예 4에 있어서의 래트 사회 상호작용 평가의 결과로서, 세로 축은 사회 상호작용 시간의 평균값±표준편차이고, *는 대조군에 대해 p＜0.05를 나타낸다(양측 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교 검정).
도 6은 시험예 4에 있어서의 래트 사회 상호작용 평가의 결과로서, 세로 축은 사회 상호작용 시간의 평균값±표준편차이다(양측 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교 검정).1 is a result of the rat forced swimming test in Test Example 3, the vertical axis is the mean value ± standard deviation of the non-travel time, ** indicates p <0.01 for the control group, *** *** control group P <0.001 for the two-sided parametric Dunnett type multiple comparison test.
Fig. 2 is the result of the rat forced swimming test in Test Example 3, where the vertical axis represents the mean value ± standard deviation of the non-stop time, * denotes p <0.05 for the control group, and *** denotes p <0.001 for the control group. (Two-sided parametric Dunnett type multiple comparison test).
3 is a result of rat social interaction evaluation in Test Example 4, where the vertical axis represents the mean value ± standard deviation of social interaction time, * indicates p <0.05 for the control group, and ** indicates p <for the control group. 0.01 (two-sided parametric Dunnett type multiple comparison test).
4 is a result of rat social interaction evaluation in Test Example 4, where the vertical axis represents the mean value ± standard deviation of social interaction time, and * indicates p <0.05 for the control group (both parametric Dunnett type multiple comparison test) ).
5 is a result of rat social interaction evaluation in Test Example 4, where the vertical axis represents the mean value ± standard deviation of social interaction time, and * indicates p <0.05 for the control group (both parametric Dunnett type multiple comparison test) ).
6 is a result of rat social interaction evaluation in Test Example 4, where the vertical axis is the mean value ± standard deviation of social interaction time (both parametric Dunnett type multiple comparison test).

이하에, 본 발명을 한층 더 상세하게 설명한다. 덧붙여 본 명세서에 있어서, "선택적으로 치환되는"으로 정의되는 기에 있어서의 치환기의 수는, 치환가능하면 특별히 제한은 없고, 1 또는 복수이다. 또, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.EMBODIMENT OF THE INVENTION Below, this invention is demonstrated in more detail. In addition, in this specification, if the number of substituents in the group defined as "optionally substituted" is replaceable, there will be no restriction | limiting in particular and it is 1 or multiple. Except where specifically indicated, the description of each group also applies when the group is a part or substituent of another group.

본 명세서에 있어서, 예를 들어, C_1-6이란 탄소수가 1∼6이고, C_1-4란 탄소수가 1∼4이며, C₆이란 탄소수가 6인 것을 나타낸다. 다른 숫자의 경우도 마찬가지이다.In the present specification, for example, C _1-6 means carbon number 1 to 6, C _1-4 means carbon number 1 to 4, and C ₆ indicates carbon number 6. The same is true for other numbers.

"할로겐 원자"로서는, 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자 또는 요오드 원자를 들 수가 있다. 바람직한 할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.Examples of the "halogen atom" include a fluorine atom, a chlorine atom, a cancel atom or an iodine atom. As a preferable halogen atom, a fluorine atom and a chlorine atom are mentioned.

"C_1-6 알킬기"란, 탄소수가 1∼6의 직쇄(straight-chain) 또는 분지쇄(branched-chain, 가지 사슬)의 포화의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 1-메틸 부틸기, 2-메틸 부틸기, 3-메틸 부틸기, 1-에틸 프로필기 등을 들 수 있다. 바람직한 C_1-6 알킬기로서는, C_1-4 알킬기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 C_1-3 알킬기를 들 수 있다."C _1-6 alkyl group" means a straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl or propyl. Group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, 1-methyl butyl group, 2-methyl butyl group, 3-methyl A butyl group, a 1-ethyl propyl group, etc. are mentioned. Preferred C _1-6 alkyl groups include C _1-4 alkyl groups, and more preferably C _1-3 alkyl groups.

"1∼3개의 중수소 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기"란, 상기 C_1-6 알킬기에 있어서의 수소 원자 중 임의의 1∼3개가 중수소 원자(이하, "²H"또는 "D"라고도 표기한다)에 의해 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기를 의미한다. 1∼3개의 중수소 원자에 의해 치환된 C_1-6 알킬기로서는, 바람직하게는 (²H₃)메틸기를 들 수 있다."1 to 3 C _1-6 alkyl, which is optionally substituted by a deuterium atom" means the C _1-6 alkyl group 1 to 3 of any dog heavy hydrogen atom (the hydrogen atom of the, "H ^2" or " C _1-6 alkyl group optionally substituted by D "). As a C _1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 deuterium atoms, a ( ² H ₃ ) methyl group is preferable.

"C_4-7 알킬기"란, 탄소수가 4∼7의 직쇄 또는 분지쇄의 포화의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체적으로는, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, 1-에틸 프로필기, 1,1-디메틸 프로필기, 1-메틸-1-에틸 프로필기, 1,1-디에틸 프로필기, 2,2-디메틸 프로필기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 1-메틸 부틸기, 2-메틸 부틸기, 3-메틸 부틸기, 2-에틸 부틸기, 2,2-디메틸 부틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-메틸-2-에틸 부틸기 등을 들 수 있다. 바람직한 C_4-7 알킬기로서는, C_4-6 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 이소부틸기, 2,2-디메틸 프로필기, 3-메틸 부틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-에틸 부틸기를 들 수 있다." _C4-7 alkyl group" means a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group having 4 to 7 carbon atoms, and specifically, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-hep Tyl group, 1-ethyl propyl group, 1,1-dimethyl propyl group, 1-methyl-1-ethyl propyl group, 1,1-diethyl propyl group, 2,2-dimethyl propyl group, sec-butyl group, isobutyl Group, tert-butyl group, 1-methyl butyl group, 2-methyl butyl group, 3-methyl butyl group, 2-ethyl butyl group, 2,2-dimethyl butyl group, 3,3-dimethyl butyl group, 2-methyl 2-ethyl butyl group etc. are mentioned. Preferred C _4-7 alkyl groups include C _4-6 alkyl groups. Specifically, an isobutyl group, 2, 2- dimethyl propyl group, 3-methyl butyl group, 3, 3- dimethyl butyl group, 2-ethyl butyl group is mentioned.

"C_6-10 아릴기"란, 탄소수가 6∼10의 단환 또는 2환의 방향족 탄화수소환기를 의미하고, 바람직하게는 C₆ 또는 C₁₀의 아릴기를 들 수 있다. 구체적으로는, 페닐기, 1- 또는 2-나프틸기 등을 들 수 있다.The "C _6-10 aryl group" means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 10 carbon atoms, and preferably a C ₆ or C ₁₀ aryl group. Specifically, a phenyl group, 1- or 2-naphthyl group, etc. are mentioned.

"5∼10원의 헤테로 아릴기"란, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함한 5∼10원의 단환 또는 2환의 방향족 복소환기를 의미하고, 여기에서 당해 헤테로 아릴기의 환상의 헤테로 원자의 위치 및 결합 위치는 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 5∼10원의 헤테로 아릴기는, 구체적으로는 푸릴(furyl)기, 티에닐(thienyl)기, 피롤릴(pyrrolyl)기, 옥사졸릴(oxazolyl)기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴(thiazolyl)기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 프라자닐(furazanyl)기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜(pyridyl)기, 피리미딘일(pyrimidinyl)기, 피리다진일(pyridazinyl)기, 피라진일기, 인도릴(indolyl)기, 퀴놀릴(quinolyl)기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸릴인(quinazolinyl)기, 이미다조[2, 1-b][1, 3]티아졸릴기, 벤조푸릴기, 인돌리진일기, 인다졸릴(indazolyl)기 등을 들 수 있다. 바람직한 헤테로 아릴기로서는, 5 혹은 6원의 단환의 헤테로 아릴기 또는 9 혹은 10원의 2환의 헤테로 아릴기를 들 수 있다. 당해 헤테로 아릴기 상의 질소 원자가 산화된 N-옥시드체도 당해 헤테로 아릴기에 포함된다."5- to 10-membered heteroaryl group" means a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group including 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Here, the position and bonding position of the cyclic hetero atom of the heteroaryl group are not particularly limited as long as they are chemically stable. The 5- to 10-membered heteroaryl group is specifically a furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group , Isothiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, furazanyl group, oxdiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, Pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, imidazo [2, 1-b] [1, 3] thiazolyl group, benzofuryl group, indolinyl group, indazolyl (indazolyl) group, etc. are mentioned. As a preferable hetero aryl group, a 5 or 6 membered monocyclic hetero aryl group or a 9 or 10 membered bicyclic hetero aryl group is mentioned. The N-oxide body in which the nitrogen atom on the said heteroaryl group was oxidized is also contained in the said heteroaryl group.

또 당해 C_6-10 아릴기 및 당해 5∼10원의 헤테로 아릴기는, C_3-8 시클로 알킬, C_4-8 시클로 알케닐 또는 5∼10원의 포화 헤테로환과 축합환을 형성하고 있어도 좋다. 이 경우의 축합 C_6-10 아릴기의 구체적인 예로서는, 하기 식:The C _6-10 aryl group and the 5-10 membered heteroaryl group may form a C _3-8 cycloalkyl, C _4-8 cyclo alkenyl or a 5-10 membered saturated heterocycle and a condensed ring. As a specific example of a condensed C _6-10 aryl group in this case, the following formula:

으로 나타낸 기를 들 수 있다. 여기에서, 벤젠고리 상의 결합 위치는 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 또, 축합한 5∼10원의 헤테로 아릴기의 구체적인 예로서는, 하기 식:The group represented by is mentioned. Here, the bonding position on the benzene ring is not particularly limited as long as it is chemically stable. Moreover, as a specific example of the condensed 5-10 membered heteroaryl group, it is a following formula:

으로 나타낸 기를 들 수 있다. 여기에서, 피리딘고리 상의 결합 위치는 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 여기에서 축합환은, 당해 축합환을 형성하는 각 환의 치환기로서 예시하는 후기의 치환기를 가질 수 있다.The group represented by is mentioned. Here, the bonding position on the pyridine ring is not particularly limited as long as it is chemically stable. Here, a condensed ring can have a later substituent illustrated as a substituent of each ring which forms the said condensed ring.

"C_3-8 시클로 알킬기"란, 탄소수가 3∼8의 단환 또는 2환의 포화 지방족 탄화수소환기를 의미하고, 구체적으로는, 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기, 시클로 헵틸기, 시클로 옥틸기, 비시클로[2,2,1]헵틸기(노보닐기), 비시클로[3,2,0]헵틸기 등을 들 수 있다. 바람직한 C_3-8 시클로 알킬기로서는, 단환의 C_3-6 시클로 알킬기를 들 수 있다.The "C _3-8 cycloalkyl group" means a monocyclic or bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon ring group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically, a cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheppyl A methyl group, a cyclo octyl group, a bicyclo [2, 2, 1] heptyl group (norbornyl group), a bicyclo [3, 2, 0] heptyl group, etc. are mentioned. As a preferable C _3-8 cycloalkyl group, a monocyclic C _3-6 cycloalkyl group can be mentioned.

"C_4-8 시클로 알케닐기"란, 1 또는 2개의 이중 결합을 가지는 탄소수가 4∼8의 단환 또는 2환의 불포화 지방족 탄화수소환기를 의미하고, 구체적으로는 시클로 부텐일기, 시클로 펜텐일기, 시클로 헥센일기, 시클로 헵텐일기를 들 수 있다. 환상의 이중 결합의 위치는 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 C_4-8 시클로 알케닐기로서는, C₅ 또는 C₆의 시클로 알케닐기를 들 수 있다."C _4-8 cyclo alkenyl group" means a monocyclic or bicyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon ring group having 4 to 8 carbon atoms having one or two double bonds, and specifically, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclohexene A diary and a cycloheptenyl group are mentioned. The position of the cyclic double bond is not particularly limited. Preferred C _4-8 cyclo alkenyl groups include C ₅ or C ₆ cyclo alkenyl groups.

"5∼10원의 포화 헤테로환기"란, 환의 구성 원자로서 산소 원자 및 유황 원자로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함한 5∼10원의 단환 또는 2환의 포화 지방족 복소환기를 의미한다. 여기에서, 당해 고리 상의 헤테로 원자의 위치 및 결합 위치는 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 포화 헤테로환기로서는, 5∼8원의 포화 헤테로환기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원의 포화 헤테로환기를 들 수 있다. 5∼10원의 포화 헤테로환기의 구체적인 예로서는, 테트라 히드로 푸릴기, 테트라 히드로-2H-피란일기, 1, 4-디옥산일기, 테트라 히드로 티에닐기, 테트라 히드로-2H-티오피라닐, 및 하기 식:"5- to 10-membered saturated heterocyclic group" means a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic saturated aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen atoms and sulfur atoms as constituent atoms of the ring; it means. Here, the position and bonding position of the hetero atom on the ring are not particularly limited as long as they are chemically stable. As a preferable saturated heterocyclic group, a 5-8 membered saturated heterocyclic group is mentioned, More preferably, a 5 or 6 membered saturated heterocyclic group is mentioned. Specific examples of the 5-10 membered saturated heterocyclic group include a tetrahydrofuryl group, a tetrahydro-2H-pyranyl group, a 1,4-dioxanyl group, a tetrahydrothienyl group, a tetrahydro-2H-thiopyranyl, and the following formula :

으로 나타낸 비시클로환기를 들 수 있다. 여기에서, 당해 고리 상의 결합 위치는 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 5∼10원의 포화 헤테로환기로서는, 환 내에 산소 원자를 1 또는 2개 포함한 5∼10원의 포화 헤테로환기가 보다 바람직하고, 예를 들어 테트라 히드로 푸릴기, 테트라 히드로-2H-피란일기, 1, 4-디옥산일기, 7-옥사 비시클로[2,2,1]헵틸기, 2-옥사 비시클로[2, 2, 2]옥틸기를 들 수 있다.The bicyclo cyclic group represented by this is mentioned. Here, the bonding position on the ring is not particularly limited as long as it is chemically stable. As a 5-10 membered saturated heterocyclic group, the 5-10 membered saturated heterocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms in a ring is more preferable, For example, a tetrahydrofuryl group, tetrahydro-2H-pyranyl group, 1 , 4-dioxanyl group, 7-oxa bicyclo [2,2,1] heptyl group, 2-oxa bicyclo [2, 2, 2] octyl group is mentioned.

당해 C_3-8 시클로 알킬기, 당해 C_4-8 시클로 알케닐기 및 당해 5∼10원의 포화 헤테로환기는, C_6-10 아릴 또는 5∼10원의 헤테로 아릴과 축합환을 형성해도 좋다. 이 경우의 축합환의 구체적인 예로서는, 하기 식,The C _3-8 cycloalkyl group, the C _4-8 cyclo alkenyl group, and the 5-10 membered saturated heterocyclic group may form a condensed ring with C _6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl. As a specific example of a condensed ring in this case, the following formula,

으로 나타낸 기를 들 수 있다. 여기에서, C_3-8 시클로 알킬기, C_4-8 시클로 알케닐기 및 5∼10원의 포화 헤테로환기에 있어서의, 결합 위치는 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 여기에서 축합환은, 당해 축합환을 형성하는 각 환의 치환기로서 예시하는 후기의 치환기를 가질 수 있다.The group represented by is mentioned. Herein, the bonding position in the C _3-8 cycloalkyl group, the C _4-8 cyclo alkenyl group and the 5-10 membered saturated heterocyclic group is not particularly limited as long as it is chemically stable. Here, a condensed ring can have a later substituent illustrated as a substituent of each ring which forms the said condensed ring.

"선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기" 및 "선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기"에 있어서의 치환기로서는, 예를 들어 할로겐 원자; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기; 수산기; C_1-6 알킬 티오기; C_6-10 아릴 옥시기; C_6-10 아릴 티오기; 시아노기; -CO₂R¹¹; -SO₂R¹¹; -NR¹⁰SO₂R¹¹; -OSO₂R¹¹; -COR¹²; -SO₂NR¹²R¹³; -CONR¹²R¹³; -NR¹²R¹³; -NR¹⁰CONR¹²R¹³; -NR¹⁰COR¹²; -CR¹²=N(OR¹¹); 옥심기; C_3-8 시클로 알킬기; C_6-10 아릴기; 5∼10원의 헤테로 아릴기 등을 들 수 있다. 여기에서, R¹⁰은 상기 [1]에 따른 정의와 같은 의미이고, R¹¹은 C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로 알킬기, C_6-10 아릴기 또는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타내며, R¹² 및 R¹³은 서로 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로 알킬기, C_6-10 아릴기 또는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타낸다. R¹¹, R¹² 및 R¹³에 있어서의 C_6-10 아릴기 및 5∼10원의 헤테로 아릴기는 더욱이 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 수산기 또는 C_1-6 알킬 옥시기로 치환되어 있어도 좋다. 바람직한 치환기로서는 할로겐 원자, 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기, 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기, 수산기, C_1-6 알킬 티오기, 시아노기를 들 수 있고, 더 바람직한 치환기로서는 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리플루오로 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로 메톡시기, 디플루오로 메톡시기, 시아노기를 들 수 있다. 이들 치환기는, 치환가능한 임의의 위치에서 1 또는 동일 혹은 다르게 2개 이상 치환하고 있어도 좋다.Examples of the substituent in the "optionally substituted C _6-10 aryl group" and the "optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group" include, for example, a halogen atom; C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom; C _1-6 alkyl oxy group optionally substituted with fluorine atoms; Hydroxyl group; C _1-6 alkyl thio; C _6-10 aryl oxy group; C _6-10 aryl thio group; Cyano group; -CO ₂ R ¹¹ ; -SO ₂ R ¹¹ ; -NR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ ; -OSO ₂ R ¹¹ ; -COR ¹² ; -SO ₂ NR ¹² R ¹³ ; -CONR ¹² R ¹³ ; -NR ¹² R ¹³ ; -NR ¹⁰ CONR ¹² R ¹³ ; -NR ¹⁰ COR ¹² ; -CR ¹² = N (OR ¹¹ ); Oxime group; C _3-8 cycloalkyl group; C _6-10 aryl group; 5-10 membered heteroaryl group etc. are mentioned. Here, R ¹⁰ means the same as the definition according to the above [1], R ¹¹ represents a C _1-6 alkyl group, C _3-8 cycloalkyl group, C _6-10 aryl group or a 5-10 membered hetero aryl group. , R ¹² and R ¹³ independently of one another represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, a C _6-10 aryl group or a 5-10 membered hetero aryl group. The C _6-10 aryl group and the 5- to 10-membered heteroaryl group in R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ may be further substituted with a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a hydroxyl group or a C _1-6 alkyl oxy group. Preferred substituents include a halogen atom, a C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, a C _1-6 alkyl oxy group, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl thio group and a cyano group optionally substituted with a fluorine atom, and more Preferred substituents include fluorine atom, chlorine atom, cancellation atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, trifluoro methyl group, methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, trifluoro methoxy group, difluoro methoxy group and cyano group Can be mentioned. Two or more of these substituents may be substituted by 1, the same, or different at arbitrary positions which can be substituted.

"선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기" 및 "선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기"에 있어서의 치환기로서는, 예를 들어 불소 원자; 수산기; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기를 들 수 있다. 이들 치환기는, 치환가능한 임의의 위치에서 1 또는 동일 혹은 다르게 2개 이상 치환하고 있어도 좋다.As a substituent in a "optionally substituted C _1-6 alkyl group" and a "optionally substituted C _4-7 alkyl group", for example, a fluorine atom; Hydroxyl group; And C _1-6 alkyl oxy groups optionally substituted with fluorine atoms. Two or more of these substituents may be substituted by 1, the same, or different at arbitrary positions which can be substituted.

"선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기", "선택적으로 치환되는 C_4-8 시클로 알케닐기" 및 "선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기"에 있어서의 치환기로서는, 예를 들어 불소 원자; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기; 수산기; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기를 들 수 있다. 이들 치환기는, 치환가능한 임의의 위치에서 1 또는 동일 혹은 다르게 2개 이상 치환하고 있어도 좋다.Examples of the substituent in the "optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group", "optionally substituted C _4-8 cyclo alkenyl group" and "optionally substituted 5-10 membered saturated heterocyclic group" include, for example. Fluorine atoms; C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom; Hydroxyl group; And C _1-6 alkyl oxy groups optionally substituted with fluorine atoms. Two or more of these substituents may be substituted by 1, the same, or different at arbitrary positions which can be substituted.

"C_1-6 알킬 옥시기"란, 상기 "C_1-6 알킬기"로 치환된 옥시기를 의미하고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 1-메틸 에톡시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 1-메틸 프로폭시기, 2-메틸 프로폭시기, 1,1-디메틸 에톡시기, 펜틸 옥시기, 헥실 옥시기를 들 수 있다. 바람직한 C_1-6 알킬 옥시기로서는, C_1-4 알킬 옥시기를 들 수 있고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기를 들 수 있다."C _1-6 alkyl oxy group" means an oxy group substituted with the "C _1-6 alkyl group", and specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group and a 1-methyl ethoxy group , n-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, 1-methyl propoxy group, 2-methyl propoxy group, 1,1-dimethyl ethoxy group, pentyl oxy group and hexyl oxy group. Preferred C _1-6 alkyl oxy groups include C _1-4 alkyl oxy groups, and examples thereof include methoxy group, ethoxy group and isopropoxy group.

"C_1-6 알킬 티오기"란, 상기 "C_1-6 알킬기"로 치환된 티오기를 의미하고, 예를 들어 메틸 티오기, 에틸 티오기, 프로필 티오기, 1-메틸 에틸 티오기, 부틸 티오기, 1-메틸 프로필 티오기, 2-메틸 프로필 티오기, 1,1-디메틸 에틸 티오기, 펜틸 티오기, 헥실 티오기를 들 수 있다. 바람직한 C_1-6 알킬 티오기로서는, C_1-4 알킬 티오기를 들 수 있다."C _1-6 alkyl thiio" means a thio group substituted with the "C _1-6 alkyl group" and is, for example, methyl thio group, ethyl thio group, propyl thio group, 1-methyl ethyl thio group, butyl Thio group, 1-methyl propyl thio group, 2-methyl propyl thio group, 1,1-dimethyl ethyl thio group, pentyl thio group, and hexyl thio group are mentioned. Preferred C _1-6 alkyl thio groups include C _1-4 alkyl thio groups.

"C_6-10 아릴 옥시기"란, 상기 "C_6-10 아릴기"로 치환된 옥시기를 의미한다. 바람직한 C_6-10 아릴 옥시기로서는, C₆ 아릴 옥시기 또는 C₁₀ 아릴 옥시기를 들 수 있고, 예를 들어 페닐 옥시기, 1-나프틸 옥시기, 2-나프틸 옥시기를 들 수 있다."C _6-10 aryl oxy group" means an oxy group substituted with the "C _6-10 aryl group". Preferable C _6-10 aryl oxy group includes C ₆ aryl oxy group or C ₁₀ aryl oxy group, and examples thereof include phenyl oxy group, 1-naphthyl oxy group and 2-naphthyl oxy group.

"C_6-10 아릴 티오기"란, 상기 "C_6-10 아릴기"로 치환된 티오기를 의미한다. 바람직한 C_6-10 아릴 티오기로서는, C₆ 아릴 티오기 또는 C₁₀ 아릴 티오기를 들 수 있고, 예를 들어 페닐 티오기, 1-나프틸 티오기, 2-나프틸 티오기를 들 수 있다."C _6-10 aryl thi group" means a thio group substituted with the "C _6-10 aryl group". Preferable C _6-10 aryl thio groups include C ₆ aryl thio groups or C ₁₀ aryl thio groups, and examples thereof include phenyl thio groups, 1-naphthyl thio groups, and 2-naphthyl thio groups.

"-CONR¹²R¹³ ^"으로서는, 예를 들어 카르바모일기, 메틸 카르바모일기, 에틸 카르바모일기, 프로필 카르바모일기, 이소프로필 카르바모일기, 디메틸 카르바모일기, 디에틸 카르바모일기, 메틸 에틸 카르바모일기를 들 수 있다.Examples of “-CONR ¹² R ¹³ ^” include carbamoyl group, methyl carbamoyl group, ethyl carbamoyl group, propyl carbamoyl group, isopropyl carbamoyl group, dimethyl carbamoyl group, diethyl carbamoyl group, methyl ethyl, for example. Carbamoyl group is mentioned.

"-CO₂R¹¹ ^"로서는, 예를 들어 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, 프로폭시 카르보닐기, 부톡시 카르보닐기, tert-부톡시 카르보닐기를 들 수 있다.As the ^"-CO ₂ R ^11", and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, tert- butoxycarbonyl group.

"-COR¹² ^"로서는, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 바레릴기, 이소바레릴기, 피바로일기, 펜타노일기, 이소펜타노일기, 네오펜타노일기, 헥산오일기를 들 수 있다.Examples of “-COR ¹² ^” include an acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, bareryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, pentanoyl group, isopentanoyl group, neopentanoyl group and hexanoyl group Can be.

"-SO₂R¹¹ ^"로서는, 예를 들어 메틸 술포닐기, 에틸 술포닐기, 프로필 술포닐기, 부틸 술포닐기, tert-부틸 술포닐기를 들 수 있다.Examples of "-SO ₂ R ¹¹ ^" include methyl sulfonyl group, ethyl sulfonyl group, propyl sulfonyl group, butyl sulfonyl group and tert-butyl sulfonyl group.

"-NR¹⁰SO₂R¹¹ ^"로서는, 예를 들어 메틸 술포닐 아미드기, 에틸 술포닐 아미드기, 프로필 술포닐 아미드기, 부틸 술포닐 아미드기, tert-부틸 술포닐 아미드기를 들 수 있다.Examples of “-NR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ ^” include methyl sulfonyl amide group, ethyl sulfonyl amide group, propyl sulfonyl amide group, butyl sulfonyl amide group, and tert-butyl sulfonyl amide group.

"-NR¹⁰CONR¹²R¹³ ^"으로서는, 예를 들어 메틸 우레이도기, 에틸 우레이도기, 프로필 우레이도기를 들 수 있다.As "-NR ¹⁰ CONR ¹² R ¹³ ^" , a methyl ureido group, an ethyl ureido group, a propyl ureido group is mentioned, for example.

"-NR¹²R¹³ ^"으로서는, 예를 들어 아미노기, 메틸 아미노기, 에틸 아미노기, 프로필 아미노기, 디메틸 아미노기, 디에틸 아미노기, 메틸 에틸 아미노기를 들 수 있다.Examples of "-NR ¹² R ¹³ ^" include an amino group, methyl amino group, ethyl amino group, propyl amino group, dimethyl amino group, diethyl amino group and methyl ethyl amino group.

"-NR¹⁰COR¹² ^"로서는, 예를 들어 아세틸 아미노기, 에틸 카르보닐 아미노기, 프로필 카르보닐 아미노기, 이소프로필 카르보닐 아미노기, 부틸 카르보닐 아미노기, 이소부틸 카르보닐 아미노기, 벤조일 아미노기, 1- 또는 2-나프토일 아미노기를 들 수 있다.Examples of “-NR ¹⁰ COR ¹² ^” include acetyl amino group, ethyl carbonyl amino group, propyl carbonyl amino group, isopropyl carbonyl amino group, butyl carbonyl amino group, isobutyl carbonyl amino group, benzoyl amino group, 1- or 2- Naphthoyl amino group is mentioned.

"-OSO₂R¹¹ ^"로서는, 예를 들어 메틸 술포닐 옥시기, 에틸 술포닐 옥시기, 프로필 술포닐 옥시기, 부틸 술포닐 옥시기, tert-부틸 술포닐 옥시기를 들 수 있다.Examples of "-OSO ₂ R ¹¹ ^" include methyl sulfonyl oxy, ethyl sulfonyl oxy, propyl sulfonyl oxy, butyl sulfonyl oxy and tert-butyl sulfonyl oxy groups.

"-SO₂NR¹²R¹³ ^"으로서는, 예를 들어 메틸 아미노 술포닐기, 에틸 아미노 술포닐기, 프로필 아미노 술포닐기, 부틸 아미노 술포닐기, tert-부틸 아미노 술포닐기를 들 수 있다.Examples of “-SO ₂ NR ¹² R ¹³ ^” include methyl amino sulfonyl group, ethyl amino sulfonyl group, propyl amino sulfonyl group, butyl amino sulfonyl group and tert-butyl amino sulfonyl group.

"-CR¹²=N(OR¹¹)"로서는, 예를 들어 N-히드록시 이미노 에틸기, N-히드록시-1-이미노 프로필기, N-메톡시 이미노 에틸기, N-메톡시-1-이미노 프로필기, N-에톡시 이미노 에틸기, N-에톡시-1-이미노 프로필기를 들 수 있다.As "-CR ¹² = N (OR ¹¹ )", for example, N-hydroxy imino ethyl group, N-hydroxy-1-imino propyl group, N-methoxy imino ethyl group, N-methoxy-1 -Imino propyl group, N-ethoxy imino ethyl group, and N-ethoxy-1- imino propyl group are mentioned.

식 (1)로 나타낸 화합물에 있어서의 각 치환기의 구체적 태양을 이하에 예시한다. 식 (1)에 있어서 이들의 각 치환기의 구체적 태양을 임의로 조합시킨 화합물도 본 발명에 포함된다.The specific aspect of each substituent in the compound represented by Formula (1) is illustrated below. The compound which arbitrarily combined the specific aspect of each these substituent in Formula (1) is also included in this invention.

R¹ 및 R²는, 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기, 또는 C_3-8 시클로 알킬기이며, 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 원자, 1∼3개의 중수소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기(예를 들어 C_1-3 알킬기), 또는 C_3-6 시클로 알킬기이며, 보다 바람직하게는 R¹ 및 R²의 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 C_1-6 알킬기(예를 들어 C_1-3 알킬기)이다.R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group optionally substituted with a deuterium atom, or a C _3-8 cycloalkyl group, preferably independently of each other, a hydrogen atom, optionally selected from 1 to 3 deuterium atoms C _1-6 alkyl group (for example, C _1-3 alkyl group) or C _3-6 cycloalkyl group substituted with, more preferably one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom, the other is C _{1 -6} alkyl group (e.g., C _1-3 alkyl group).

R¹ 및 R²의 구체적인 예로서는, 수소 원자, 메틸기, (²H₃)메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로 프로필기를 들 수 있고, R¹ 및 R²의 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기인 경우가 바람직하다.R ¹ and R ^2, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, ⁽² H ₃₎ a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and include groups cyclopropyl, either one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom, It is preferable when the other is a methyl group.

R³ 및 R⁴는, 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이며, 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자 또는 C_1-3 알킬기이다.R ³ and R ⁴ are independently of each other a hydrogen atom, a deuterium atom or a C _1-6 alkyl group, preferably independently of each other are a hydrogen atom, a deuterium atom or a C _1-3 alkyl group.

R³ 및 R⁴의 구체적인 예로서는, 수소 원자, 중수소 원자, 메틸기 및 에틸기를 들 수 있고, R³ 및 R⁴의 양쪽 모두가 수소 원자인 경우가 바람직하다. R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기여도 좋다.Specific examples of R ³ and R ⁴ include a hydrogen atom, a deuterium atom, a methyl group, and an ethyl group, and both of R ³ and R ⁴ are preferably hydrogen atoms. R ³ and R ⁴ may be independently a hydrogen atom or a methyl group.

R⁵는 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기 또는 -(CR⁸R⁹)_r-E를 나타낸다.R ⁵ represents an optionally substituted C _4-7 alkyl group or — (CR ⁸ R ⁹ ) _r -E.

R⁵에 있어서의 C_4-7 알킬기의 구체적인 예로서는, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, 1-에틸 프로필기, 1,1-디메틸 프로필기, 1-메틸-1-에틸 프로필기, 1,1-디에틸 프로필기, 2,2-디메틸 프로필기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 1-메틸 부틸기, 2-메틸 부틸기, 3-메틸 부틸기, 2-에틸 부틸기, 2,2-디메틸 부틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-메틸-2-에틸 부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이소부틸기, 2,2-디메틸 프로필기, 3-메틸 부틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-에틸 부틸기를 들 수 있다.Specific examples of the C _4-7 alkyl group for R ⁵ include n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, 1-ethyl propyl group, 1,1-dimethyl propyl group, 1- Methyl-1-ethyl propyl group, 1,1-diethyl propyl group, 2,2-dimethyl propyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, 1-methyl butyl group, 2-methyl butyl group , 3-methyl butyl group, 2-ethyl butyl group, 2,2-dimethyl butyl group, 3,3-dimethyl butyl group, 2-methyl-2-ethyl butyl group, and the like, and preferably isobutyl group And 2,2-dimethyl propyl group, 3-methyl butyl group, 3,3-dimethyl butyl group and 2-ethyl butyl group.

R⁸ 및 R⁹는, 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기이고, 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 동일 혹은 다른 1∼3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-3 알킬기이며, 더 바람직하게는 R⁸ 및 R⁹의 양쪽 모두가 수소 원자이다. R⁸ 및 R⁹의 구체적인 예로서는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시 메틸기를 들 수 있다.R ⁸ and R ⁹ are independently a hydrogen atom, a fluorine atom or a C _1-6 alkyl group which is optionally substituted, and preferably are independently substituted with each other a hydrogen atom or the same or different one to three halogen atoms. _{It is a 1-6} alkyl group, More preferably, they are a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group independently of each other, More preferably, both R <^8> and R <^9> are hydrogen atoms. Specific examples of R ⁸ and R ⁹ include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, and a hydroxy methyl group.

r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 1, 2 또는 3이며, 보다 바람직하게는 1 또는 2이며, 한층 더 바람직하게는 1이다.r is 1, 2, 3 or 4, Preferably it is 1, 2 or 3, More preferably, it is 1 or 2, More preferably, it is 1.

E는 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 선택적으로 치환되는 C_4-8 시클로 알케닐기, 환의 구성 원자로서 산소 원자 및 유황 원자로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기, 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기이며, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 환의 구성 원자로서 산소 원자 및 유황 원자로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기, 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기이며, 보다 바람직하게는 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 환의 구성 원자로서 산소 원자 및 유황 원자로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기 또는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기이며, 더 바람직하게는 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기 또는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기이며, 한층 더 바람직하게는 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기이다.E comprises one to three heteroatoms independently selected from the group consisting of an optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C _4-8 cyclo alkenyl group, an oxygen atom and a sulfur atom as constituent atoms of the ring; An optionally substituted 5-10 membered saturated heterocyclic group, an optionally substituted C _6-10 aryl group, or an optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group, preferably an optionally substituted C _3-8 cyclo An optionally substituted 5-10 membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of an alkyl group, an oxygen atom and a sulfur atom as constituent atoms of the ring, a C _6-10 aryl group optionally substituted Or a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted, more preferably a C _3-8 cycloalkyl group optionally substituted with a constituent atom of the ring Optionally an optionally substituted 5-10 membered saturated heterocyclic group or optionally substituted C comprising 1 to 3 heteroatoms, preferably 1 to 3 oxygen atoms, independently selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms _{A 6-10} aryl group, more preferably an optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group or an optionally substituted C _6-10 aryl group, still more preferably an optionally substituted C _3-8 cyclo alkyl group .

E에 있어서의, 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 및 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기의 치환기로서는, 예를 들어 (i) 불소 원자나 염소 원자 등의 할로겐 원자, (ii) 메틸기, 에틸기, 프로필기 등의 C_1-6 알킬기, (iii) 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 등의 C_1-6 알킬 옥시기, (iv) 메틸 티오기, 에틸 티오기 등의 C_1-6 알킬 티오기, (v) 시아노기, (vi) 트리플루오로 메틸기, (vii) 트리플루오로 메톡시기, (viii) 수산기, (ix) 디플루오로 메톡시기를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자), 메틸기 및 메톡시기를 들 수 있다. 이들 치환기는 치환가능한 임의의 위치에서 1 또는 동일 혹은 다르게 2개 이상 치환할 수가 있다.As a substituent of the C _6-10 aryl group optionally substituted in E and the 5-10 membered hetero aryl group optionally substituted, for example, (i) halogen atoms such as a fluorine atom or a chlorine atom, (ii C _1-6 alkyl groups such as methyl group, ethyl group and propyl group, (iii) C _1-6 alkyl oxy groups such as methoxy group, ethoxy group and isopropoxy group, (iv) methyl thi group and ethyl thi group C _1-6 alkyl thio group, (v) cyano group, (vi) trifluoro methyl group, (vii) trifluoro methoxy group, (viii) hydroxyl group, and (ix) difluoro methoxy group. Preferred examples include halogen atoms (preferably fluorine atoms or chlorine atoms), methyl groups and methoxy groups. These substituents may be substituted one or the same or differently two or more at any substitutable position.

E의 구체적인 예로서는, 할로겐 원자, 시아노기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 따라 선택적으로 치환되는 페닐기(예를 들어 2자리, 3자리 또는 4자리, 바람직하게는 4자리에서 치환된 페닐기); 1-나프틸기: 2-나프틸기; 시클로 프로필기; 시클로 부틸기; 시클로 펜틸기; 시클로 헥실기; 시클로 헵틸기; 테트라 히드로 푸릴기; 테트라 히드로-2H-피란일기; 1, 4-디옥산일기; 테트라 히드로 티에닐기; 테트라 히드로-2H-티오피라닐기; 및 하기 식Specific examples of E include a phenyl group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkyl oxy group (e.g., 2-, 3-, or 4-, Preferably a phenyl group substituted at 4 positions); 1-naphthyl group: 2-naphthyl group; Cyclopropyl group; Cyclobutyl group; Cyclopentyl group; Cyclohexyl group; Cycloheptyl group; Tetra hydrofuryl group; Tetra hydro-2H-pyranyl group; 1, 4-dioxanyl group; Tetra hydrothienyl group; Tetra hydro-2H-thiopyranyl group; And the following formula

으로 나타낸 비시클로환기를 들 수 있고, 여기에서 비시클로환상의 결합 위치는 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. E는 바람직하게는 페닐기, 4-플루오로 페닐기, 4-클로로 페닐기, 4-메틸 페닐기, 4-에틸 페닐기, 4-메톡시 페닐기, 4-에톡시 페닐기, 4-이소프로폭시 페닐기, 4-트리플루오로 메틸 페닐기, 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기 또는 하기 식:The bicyclo cyclic group shown by this is mentioned, Here, if the bicyclo ring-shaped bonding position is chemically stable, it will not specifically limit. E is preferably a phenyl group, 4-fluoro phenyl group, 4-chloro phenyl group, 4-methyl phenyl group, 4-ethyl phenyl group, 4-methoxy phenyl group, 4-ethoxy phenyl group, 4-isopropoxy phenyl group, 4-tri Fluoromethyl phenyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group or the following formula:

여기에서, *는 결합 위치를 나타낸다.Here, * represents a bonding position.

으로 나타낸 기이다.It is a group represented by.

R⁶ 및 R⁷은, 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 불소 원자 또는 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기이고, 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자 또는 불소 원자이며, 보다 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자이며, 한층 더 바람직하게는 R⁶ 및 R⁷의 양쪽 모두가 수소 원자이다. R⁶ 및 R⁷의 구체적인 예로서는, 수소 원자, 중수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시 메틸기를 들 수 있다.R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom, a deuterium atom, a fluorine atom or an optionally substituted C _1-6 alkyl group, preferably a hydrogen atom, a deuterium atom or a fluorine atom independently of each other, more preferably It is a hydrogen atom or a deuterium atom independently of each other, More preferably, both R <^6> and R <^7> is a hydrogen atom. Specific examples of R ⁶ and R ⁷ include a hydrogen atom, a deuterium atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, and a hydroxy methyl group.

A는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기이며, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기이다. 당해 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기로서는, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 C₆ 또는 C₁₀ 아릴기이며, 보다 바람직하게는 선택적으로 치환되는 C₆ 아릴기(페닐기)이다. 당해 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기로서는, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 5 혹은 6원의 단환의 또는 선택적으로 치환되는 9 혹은 10원의 2환의 헤테로 아릴기이며, 보다 바람직하게는 선택적으로 치환되는 5 또는 6원의 단환의 헤테로 아릴기이다.A is an optionally substituted C _6-10 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group, preferably an optionally substituted C _6-10 aryl group. The C _6-10 aryl group optionally substituted is preferably a C ₆ or C ₁₀ aryl group optionally substituted, and more preferably a C ₆ aryl group (phenyl group) optionally substituted. As the 5-10 membered heteroaryl group which is optionally substituted, Preferably it is a 5 or 6-membered monocyclic substituted or 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl group optionally substituted, More preferably, A 5- or 6-membered monocyclic hetero aryl group which is optionally substituted.

A의 바람직한 구체적인 예로서는, 선택적으로 치환되는 페닐기 또는 선택적으로 치환되는 1- 또는 2-나프틸기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 선택적으로 치환되는 페닐기이다.Preferred specific examples of A include optionally substituted phenyl groups or optionally substituted 1- or 2-naphthyl groups, and more preferably optionally substituted phenyl groups.

A에 있어서의, 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기, 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기, 선택적으로 치환되는 페닐기 및 선택적으로 치환되는 1- 또는 2-나프틸기의 치환기로서는, 예를 들어 (i) 불소 원자나 염소 원자 등의 할로겐 원자, (ii) 메틸기, 에틸기, 프로필기, 트리플루오로 메틸기 등의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기, (iii) 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로 메톡시기 등의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기, (iv) 메틸 티오기, 에틸 티오기 등의 C_1-6 알킬 티오기, (v) 시아노기, (vi) 수산기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자, 메틸기, 메톡시기 또는 시아노기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자), 메틸기 또는 시아노기이고, 한층 더 바람직하게는 불소 원자 및 염소 원자를 들 수 있다. 이들 치환기는 치환가능한 임의의 위치에서, 1 또는 동일 혹은 다르게 2개 이상 치환할 수가 있다. 또 당해 C_6-10 아릴기 및 당해 5∼10원의 헤테로 아릴기는, C_3-8 시클로 알킬, C_4-8 시클로 알케닐 또는 5∼10원의 포화 헤테로환과 축합환을 형성해도 좋다.As A, optionally substituted C _6-10 aryl group, optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group, optionally substituted phenyl group and optionally substituted 1- or 2-naphthyl group, For example, (i) a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom, (ii) a C _1-6 alkyl group optionally substituted by a fluorine atom such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a trifluoromethyl group, and (iii) a methoxide C _1-6 alkyl oxy groups optionally substituted by fluorine atoms such as time period, ethoxy group, isopropoxy group and trifluoro methoxy group, (iv) C _1-6 alkyl such as methyl thio group and ethyl thio group Thio group, (v) cyano group, (vi) hydroxyl group, etc. are mentioned, Preferably they are a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, or a cyano group, More preferably, a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom) And methyl or cyano group More preferably, a fluorine atom and a chlorine atom are mentioned. These substituents may be substituted one or the same or differently two or more at arbitrary positions which can be substituted. The C _6-10 aryl group and the 5-10 membered heteroaryl group may form a C _3-8 cycloalkyl, C _4-8 cyclo alkenyl or a 5-10 membered saturated heterocycle and a condensed ring.

당해 선택적으로 치환되는 페닐기로서는, 예를 들어 하기 식:As the phenyl group optionally substituted, for example, the following formula:

여기에서, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 서로 독립적으로 할로겐 원자, 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기, 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기, 또는 시아노기를 나타내고, *는 결합 위치를 나타낸다.Here, R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ independently represent a halogen atom, a C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, a C _1-6 alkyl oxy group optionally substituted with a fluorine atom, or a cyano group, * Indicates a bonding position.

으로 나타낸 기를 들 수 있다.The group represented by is mentioned.

L은, 산소 원자, 유황 원자 또는 -NR¹⁰-이고, 바람직하게는 산소 원자 또는 유황 원자이며, 보다 바람직하게는 산소 원자이다.L is an oxygen atom, a sulfur atom, or -NR ^10- , preferably an oxygen atom or a sulfur atom, and more preferably an oxygen atom.

R¹⁰은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_3-8 시클로 알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C_1-3 알킬기이다.R ¹⁰ is a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a C _3-8 cycloalkyl group, preferably a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group.

R¹⁰의 구체적인 예로서는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기를 들 수 있고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기이다.Specific examples of R ¹⁰ include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group, preferably It is a hydrogen atom and a methyl group.

X는 수소 원자, 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기 또는 할로겐 원자이고, 예를 들어 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기를 들 수 있다. 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.X is a C _1-6 alkyl group or halogen atom optionally substituted with a hydrogen atom, a fluorine atom, and examples thereof include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a methyl group. Preferably it is a hydrogen atom or a halogen atom, More preferably, it is a hydrogen atom.

n는 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 1 또는 2이며, 보다 바람직하게는 1이다.n is 1, 2 or 3, Preferably it is 1 or 2, More preferably, it is 1.

어느 태양에 있어서, 식 (1)로 나타낸 화합물은, 이하에 예시되는 태양이어도 좋다:In one aspect, the compound represented by Formula (1) may be an aspect illustrated below:

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 1∼3개의 중수소 원자에 의해 치환된 C_1-6 알킬기이고, R ¹ and R ² are independently of each other a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkyl group substituted by 1 to 3 deuterium atoms,

R³ 및 R⁴가 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자 또는 메틸기이며, R ³ and R ⁴ are independently of each other a hydrogen atom, a deuterium atom or a methyl group,

R⁵가 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기 또는 -(CR⁸R⁹)_r-E이고, R ⁵ is an optionally substituted C _4-7 alkyl group or — (CR ⁸ R ⁹ ) _r -E,

R⁶ 및 R⁷이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자이며, R ⁶ and R ⁷ are independently of each other a hydrogen atom or a deuterium atom,

R⁸ 및 R⁹가 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기이고, R ⁸ and R ⁹ are independently of each other a hydrogen atom, a fluorine atom or an optionally substituted C _1-6 alkyl group,

A가 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기이며, A is an optionally substituted C _6-10 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group,

r이 1 또는 2이고, r is 1 or 2,

E가 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 선택적으로 치환되는 C_4-8 시클로 알케닐기, 환의 구성 원자로서 산소 원자 및 유황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기, 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기이며, Optionally containing 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a C _3-8 cycloalkyl group, optionally substituted with E, a C _4-8 cyclo alkenyl group, optionally substituted, and an oxygen atom and a sulfur atom as constituent atoms of the ring; A substituted 5-10 membered saturated heterocyclic group, an optionally substituted C _6-10 aryl group, or an optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group,

L이 산소 원자 또는 유황 원자이고, L is an oxygen atom or a sulfur atom,

n이 1이며, n is 1,

X가 수소 원자, 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기 또는 할로겐 원자인, 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.A compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, or a halogen atom.

다른 태양에 있어서, R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 1∼3개의 중수소 원자에 의해 치환된 C_1-6 알킬기이고, In another embodiment, R ¹ and R ² are independently of each other a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkyl group substituted by 1 to 3 deuterium atoms,

R³ 및 R⁴가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자이며, R ³ and R ⁴ are independently of each other a hydrogen atom or a deuterium atom,

A가 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기이며, A is a C _6-10 aryl group which is optionally substituted,

r이 1 또는 2이고, r is 1 or 2,

E가 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 환의 구성 원자로서 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기 또는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기이며, E is optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group, optionally substituted 5-10 membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 oxygen atoms as constituent atoms of the ring, or optionally substituted C _6-10 aryl group ,

L이 산소 원자이고, L is an oxygen atom,

n이 1이며, n is 1,

X가 수소 원자인, 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.The compound represented by Formula (1) whose X is a hydrogen atom, or its pharmaceutically acceptable salt is mentioned.

더욱 다른 태양에 있어서, R¹ 및 R²의 어느 한쪽이 수소 원자이고, 다른쪽이 C_1-6 알킬기(예를 들어 메틸기)이며, In still another aspect, one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom, the other is a C _1-6 alkyl group (eg a methyl group),

R⁵가 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기(예를 들어 이소부틸기, 2,2-디메틸 프로필기, 3-메틸 부틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-에틸 부틸기) 또는 -CH₂-E이며, C _4-7 alkyl group wherein R ⁵ is optionally substituted (eg isobutyl group, 2,2-dimethyl propyl group, 3-methyl butyl group, 3,3-dimethyl butyl group, 2-ethyl butyl group) or- CH ₂ -E,

R³, R⁴, R⁶, 및 R⁷이 수소 원자이고, R ³ , R ⁴ , R ⁶ , and R ⁷ are hydrogen atoms,

A가 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기(예를 들어 페닐기, 나프틸기)이며, A is a C _6-10 aryl group (eg phenyl group, naphthyl group) optionally substituted,

E가 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기(예를 들어 시클로 프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기) 또는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기(예를 들어 페닐기, 나프틸기)이고, C _3-8 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group) optionally substituted by E or C _6-10 aryl group (e.g. phenyl group, naphthyl group) optionally substituted ego,

L이 산소 원자이며, L is an oxygen atom,

n이 1이고, n is 1,

더욱 다른 태양에 있어서, R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 수소 원자, 1∼3개의 중수소 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기, 또는 C_3-6 시클로 알킬기이고, In yet another aspect, R ¹ and R ² are independently of each other a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 deuterium atoms, or a C _3-6 cyclo alkyl group,

R⁵가 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기(예를 들어 n-부틸기, 이소부틸기, 2,2-디메틸 프로필기, 3-메틸 부틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-에틸 부틸기), 또는 -(CR⁸R⁹)_r-E이고, 이 C_4-7 알킬기의 치환기가, 예를 들어 할로겐 원자 및 메톡시기로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 기이며, C _4-7 alkyl group wherein R ⁵ is optionally substituted (eg n-butyl group, isobutyl group, 2,2-dimethyl propyl group, 3-methyl butyl group, 3,3-dimethyl butyl group, 2-ethyl Butyl group) or-(CR ⁸ R ⁹ ) _r -E, and the substituent of this C _4-7 alkyl group is 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and a methoxy group,

R⁶ 및 R⁷이 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자 또는 불소 원자이며, R ⁶ and R ⁷ are independently of each other a hydrogen atom, a deuterium atom or a fluorine atom,

R⁸ 및 R⁹가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 동일 혹은 다른 1∼3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기이고, R ⁸ and R ⁹ are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group which is optionally substituted by the same or different one to three halogen atoms,

A가 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기이며, 이 C_6-10 아릴기의 치환기가, 예를 들어 할로겐 원자, 메틸기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 기이고, A is a C _6-10 aryl group which is optionally substituted, and the substituent of this C _6-10 aryl group is 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of, for example, a halogen atom, a methyl group and a cyano group,

r이 1 또는 2이며, r is 1 or 2,

E가 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기(예를 들어 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기, 노보닐기); 환의 구성 원자로서 1∼3개의 산소 원자를 포함한 5∼10원의 포화 헤테로환기(예를 들어 테트라 히드로 피란일기, 2-옥사 비시클로[2.2.2]옥틸기, 이하의 기:C _3-8 cycloalkyl group in which E is optionally substituted (eg cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, norbornyl group); 5- to 10-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 oxygen atoms as a constituent atom of the ring (for example, tetrahydropyranyl group, 2-oxabicyclo [2.2.2] octyl group, and the following groups:

); 또는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기이고, 이 C_3-8 시클로 알킬기의 치환기가, 예를 들어 할로겐 원자, 메틸기 및 트리플루오로 메틸기로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼2개의 기이며, 이 C_6-10 아릴기의 치환기가, 예를 들어 할로겐 원자, 메틸기 및 메톡시기로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼2개의 기이고, L이 산소 원자이며, n이 1이고, X가 수소 원자인, 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.); Or a C _6-10 aryl group which is optionally substituted, and the substituent of this C _3-8 cycloalkyl group is 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of, for example, a halogen atom, a methyl group and a trifluoromethyl group And the substituent of this C _6-10 aryl group is, for example, 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a methyl group and a methoxy group, L is an oxygen atom, n is 1 and X is The compound represented by Formula (1) which is a hydrogen atom, or its pharmaceutically acceptable salt is mentioned.

식 (1)로 나타낸 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 관용의 무독성 염이고, 예를 들어 유기산염(예를 들어 초산염, 프로피온산염, 트리플루오로 초산염, 말레인산염, 푸마르산염, 구연산염, 호박산염, 주석산염, 메탄 술폰산염, 벤젠 술폰산염, 포름산염, 톨루엔 술폰산염 등) 혹은 무기산염(예를 들어 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등)과 같은 산 부가 염, 아미노산(예를 들어 아르기닌산, 아스파라긴산, 글루타민산 등)과의 염, 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등) 혹은 알칼리 토류 금속염(예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 또는 유기 염기염(예를 들어 트리메틸 아민염, 트리에틸 아민염, 피리딘염, 피코린염, 디시클로 헥실 아민염, N, N'-디벤질 에틸렌 디아민염 등)을 들 수 있다. 바람직한 제약학적으로 허용되는 염은, 염산염, 인산염, 트리플루오로 초산염, 구연산염 또는 호박산염이다.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by formula (1) are conventional non-toxic salts, for example organic acid salts (e.g. acetates, propionates, trifluoro acetates, maleates, fumarates, citrates, pumpkins) Acid addition salts such as hydrochloride, tartarate, methane sulfonate, benzene sulfonate, formate, toluene sulfonate, etc. or inorganic acid salts (e.g. hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.) Metal salts such as salts with amino acids (e.g., arginic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.), alkali metal salts (e.g. sodium salts, potassium salts, etc.) or alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, magnesium salts, etc.); Ammonium salts or organic base salts (e.g., trimethyl amine salt, triethyl amine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexyl amine salt, N, N'-dibenzyl ethylene diamine salt, etc.). All. Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloride, phosphate, trifluoro acetate, citrate or succinate.

본 발명 화합물은 또, 그 수화물 등의 용매화물의 형태여도 좋다.The compound of the present invention may also be in the form of solvates such as hydrates thereof.

본 발명 화합물은 인간 세로토닌(human serotonin) 5-HT_2A 수용체, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 및 세로토닌 트랜스포터(SERT)에 대해 높은 결합 친화성(대항 작용 또는 역작동 작용)을 나타낼 수 있다. 이러한 결합 친화성 프로파일로부터, 본 발명 화합물은, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료약 및/또는 재발 예방약으로서 유용할 수 있다. 또, 본 발명 화합물 중, 도파민 D_2L 수용체에 친화성을 나타내지 않는 화합물은, 파킨슨병에 있어서의 운동 증상 악화의 부작용의 우려가 없다는 점에서 유리할 수 있다.The compounds of the present invention may exhibit high binding affinity (anti- or agonistic) for human serotonin 5-HT _2A receptors, serotonin 5-HT _2C receptors and serotonin transporters (SERT). From such a binding affinity profile, the compound of the present invention can be useful as a therapeutic agent and / or preventive agent for recurrence of diseases in which the serotonin nervous system or the dopamine nervous system intervene, in particular the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease. Moreover, the compound which does not show an affinity for the dopamine _D2L receptor among the compounds of this invention can be advantageous at the point that there is no possibility of the side effect of motor symptoms worsening in Parkinson's disease.

본 명세서에 있어서, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환으로서는, 국제 질병 분류 제10판(ICD-10)에 있어서의 F00-F09: 증상성을 포함한 기질성 정신 장해, F10-F19: 정신작용 물질 사용에 의한 정신 및 행동의 장해, F45: 신체 표현성 장해, F84: 광범성 발달 장해, F90-F98: 소아기 및 청년기에 통상 발병하는 행동 및 정서의 장해, F99: 특정 불능의 정신 장해, G10: 헌팅턴병, G20-G26: 추체(뿔꼴)외로 장해 및 이상 운동, G30-G32: 신경계의 그 밖의 변성 질환, M79: 그 밖의 연부 조직 장해, 그 밖에 분류되지 않는 것에 포함되는, 섬유 근육통증, R45: 정서 상태에 관한 증상 및 징후를 들 수 있다. 더 상세하게는, F00-F09: 증상성을 포함한 기질성 정신 장해에는, 예를 들어 알츠하이머병, 혈관성 인지증, 레비 소체형 인지증, 파킨슨병에 있어서의 인지증, 뇌손상 등의 질환에 수반하는 정신 장해, 뇌기능 부전 또는 신체 질환에 의한 다른 정신 장해 등이 포함된다. F10-F19: 정신작용 물질 사용에 의한 정신 및 행동의 장해에는, 예를 들어 여러 가지의 물질 사용에 의한 진전 섬망(급성 전신 장해), 정신병성 장해, 건망증후군 등이 포함된다. F45: 신체 표현성 장해에는, 예를 들어 신체화 장해, 심기(마음) 장해, 신체 표현성 장해, 지속성 신체 표현성 동통 장해 등이 포함된다. F84: 광범성 발달 장해에는, 예를 들어 자폐증, 정신지체 또는 상동(常同, 정형) 운동에 관련한 과동성 장해 등이 포함된다. F90-F98: 소아기 및 청년기에 통상 발병하는 행동 및 정서의 장해에는, 예를 들어 다동성 장해, 행위 장해, 행위 및 정서의 혼합성 장해 등이 포함된다. G20-G26: 추체 외로 장해 및 이상 운동에는, 예를 들어 파킨슨병, 연발성 파킨슨 증후군 등이 포함된다. G30-G32: 신경계의 그 밖의 변성 질환에는, 예를 들어 알츠하이머병, 이마 측두엽형 인지증, 이마 측두엽 변성증, 레비 소체형 인지증, 노인성 뇌변성 등이 포함된다. R45: 정서 상태에 관한 증상 및 징후에는, 예를 들어 신경 과민, 정서 불안 및 격양, 낙담, 정서 상태에 관한 그 밖의 증상 및 징후 등이 포함된다.In the present specification, as a disease in which the serotonin nervous system or the dopamine nervous system intervenes, F00-F09 in the International Classification of Diseases (10th edition) (ICD-10): organic mental disorders including symptoms, F10-F19: psychoactive substances Disorders of mental and behavioral use, F45: Physical expressive disorders, F84: Extensive developmental disorders, F90-F98: Disorders of behavior and emotions that usually occur in childhood and adolescence, F99: Mental disorders of incapacity, G10: Huntington's disease, G20-G26: disorders and abnormal movements outside the vertebrae, G30-G32: other degenerative diseases of the nervous system, M79: other soft tissue disorders, fibromyalgia, including not elsewhere classified, R45: emotional state Symptoms and signs relating to the More specifically, F00-F09: Symptomatic mental disorders accompany diseases such as Alzheimer's disease, Vascular dementia, Lewy body dementia, Dementia in Parkinson's disease, brain damage, etc. Mental disorders, brain insufficiency or other mental disorders caused by physical diseases. F10-F19: Psychological and behavioral disorders caused by the use of psychoactive substances include, for example, tremor delirium (acute systemic disorder), psychotic disorders, forgetful syndrome, and the like caused by the use of various substances. F45: Physically expressive disorders include, for example, somatic disorders, planting (heart) disorders, somatic expression disorders, persistent somatic expression pains, and the like. F84: Extensive developmental disorders include, for example, autism, mental retardation, or dysfunctional disorders associated with homology. F90-F98: Disorders of behavior and emotions that usually occur in childhood and adolescence include, for example, multi-functional disorders, behavioral disorders, mixed disorders of behavior and emotions, and the like. G20-G26: Extracorporeal Disorders and Abnormal Exercises include, for example, Parkinson's disease, progressive Parkinson's syndrome, and the like. G30-G32: Other degenerative diseases of the nervous system include, for example, Alzheimer's disease, forehead temporal lobe degeneration, forehead temporal lobe degeneration, Lewy small form dementia, senile brain degeneration and the like. R45: Symptoms and signs relating to emotional state include, for example, nervousness, emotional anxiety and upset, discouragement, other symptoms and signs related to emotional state, and the like.

본 발명 화합물은, 이들 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 여러 가지의 증상, 예를 들어 환각·망상 등의 정신병 증상, 수면·각성 사이클 이상(수면 장해), 우울 증상, 불안 증상, 인지 기능 장해, 자율 신경 장해, 동통, 부종, 후각 저하 등의 비운동 증상의 치료 및/또는 재발 예방에 유용(有用)할 수 있다. 또, 알츠하이머병에 수반하는 여러 가지의 증상, 예를 들어 정신병 증상, 우울 증상, 불안 장해, 초조성 흥분 증상 또는 수면 장해 등의 치료 및/또는 재발 예방에 유용할 수 있다.The compound of the present invention is a variety of symptoms associated with these diseases, particularly Parkinson's disease, for example, psychosis symptoms such as hallucinations and delusions, sleep and wake cycle abnormalities (sleep disorders), depressive symptoms, anxiety symptoms, cognitive impairment, It can be useful for the treatment of non-motor symptoms such as autonomic neuropathy, pain, swelling, olfactory deterioration and / or prevention of recurrence. In addition, it may be useful for the treatment and / or prevention of recurrence of various symptoms associated with Alzheimer's disease, such as psychotic symptoms, depressive symptoms, anxiety disorders, irritable excited symptoms or sleep disorders.

본 명세서에 있어서, "역작동 작용"이란, 어느 수용체를 억제하도록 자극하는 작용이다. 한편, "대항 작용"이란, 어느 수용체에 결합해 활성화를 억제하는 작용이다. 역작동약과 대항약은 모두, 당해 수용체에 대한 억제 작용을 나타낸다.In the present specification, the "reverse action" is an action of stimulating to inhibit any receptor. On the other hand, "anti action" is an action that binds to any receptor and inhibits activation. Both agonists and counter drugs have an inhibitory action on the receptor.

파킨슨병에 있어서의 우울 증상 및 불안 증상을 모방한 동물 모델은 존재하지 않지만, 시험예 3 및 4에 따른 약효 평가 모델을 이용함으로써, 파킨슨병에 있어서의 우울 증상 또는 불안 증상에 대한 유효성을 평가할 수가 있다고 생각된다. 본 발명 화합물은, 하기의 시험예 3 및 4에 있어서, 현저한 항우울 작용 및 항불안 작용을 나타낸 점으로부터, 파킨슨병에 있어서의 우울 증상 및 불안 증상을 포함한, 우울증 및 불안 장해 전반의 치료 및/또는 재발 예방에 유용하다고 생각된다.There is no animal model that mimics the depressive and anxiety symptoms of Parkinson's disease, but the efficacy evaluation models according to Test Examples 3 and 4 can be used to evaluate the effectiveness of depressive or anxiety symptoms in Parkinson's disease. I think it is. Since the compound of the present invention exhibited significant antidepressant and anti-anxiety effects in Test Examples 3 and 4 below, treatment of depression and anxiety disorders, including depressive symptoms and anxiety symptoms in Parkinson's disease, and / Or to prevent relapses.

이들의 평가 모델에서는, 시험예 3 및 4에서 양성 대조로서 이용한 이미프라민이나 디아제팜 이외에, 여러 가지의 질환에 수반하는 우울 증상의 치료에 이용되는 SSRI를 비롯해, 노르아드레날린 작동성 및 특이적 세로토닌 작동성 항우울증약(NaSSA), 세로토닌 및 노르아드레날린 선택적 재취입 저해약 등 여러 가지의 항우울증약이 약효를 나타낸다는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 17).In these evaluation models, in addition to imipramine and diazepam used as positive controls in Test Examples 3 and 4, SSRI used for the treatment of depressive symptoms accompanying various diseases, including noradrenaline agonist and specific serotonin agonist It has been reported that various antidepressants, such as sex antidepressants (NaSSA), serotonin and noradrenaline selective reinhibition inhibitors, show efficacy (Non-Patent Document 17).

본 발명 화합물의 용량은, 환자의 연령 및 상태에 따라 증감하지만, 일반적으로는 인간에 투여하는 경우, 1일당 약 0.1 mg/개체 내지 약 1,000 mg/개체, 바람직하게는 1일당 약 1 mg/개체 내지 약 100 mg/개체의 양을 투여할 수가 있다. 1일의 투여 회수는, 1회 또는 수회여도 좋고, 예를 들어 각 회 1, 2 또는 3용량을 한 번에 투여해도 좋다.The dose of the compound of the present invention increases or decreases depending on the age and condition of the patient, but generally when administered to humans, from about 0.1 mg / individual to about 1,000 mg / individual, preferably about 1 mg / individual per day From about 100 mg / individual. The number of times of administration per day may be once or several times, for example, 1, 2 or 3 doses of each time may be administered at once.

본 발명 화합물은, 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 골수강내, 국소적, 경직장적, 경피적, 경비적 또는 경폐적)으로 투여할 수가 있다. 경구 투여를 위한 투여 형태로서는, 예를 들어 정제, 캅셀제, 환제(환약), 과립제, 세립제, 산제(가루약), 액제(물약), 시럽제, 현탁제 등의 제형을 들 수 있고, 비경구 투여를 위한 투여 형태로서는, 예를 들어 수성 주사제, 비수성 주사제, 좌제, 경비제, 경피흡수제[예를 들어 로션제, 유액제, 연고제, 크림제, 젤리제, 겔제, 첨부제(예를 들어 테이프제, 경피 패치 제제, 습포제 등 ), 외용 산제 등] 등의 형태의 제제(製劑)를 들 수 있다. 이들 제제는, 종래 공지의 기술을 이용해 조제되고, 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 무독성이고 또한 불활성인 제제용 담체를 함유할 수가 있다.The compound of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intramedullically, topically, transectically, percutaneously, nasally or transpulsally) as a pharmaceutical composition. Examples of dosage forms for oral administration include formulations such as tablets, capsules, pills (pills), granules, fine granules, powders (powders), solutions (potions), syrups, suspensions, and the like. Dosage forms for, for example, aqueous injections, non-aqueous injections, suppositories, nasal preparations, transdermal absorbents [eg lotions, emulsions, ointments, creams, jelly, gels, attachments (eg tapes) Agent, transdermal patch preparation, poultice, etc.), external powder, and the like. These formulations are prepared using conventionally known techniques and may contain a non-toxic and inert preparation carrier which is usually used in the formulation field.

제제용 담체로서는, 제제 분야에 있어서 통상 사용되고 또한 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 반응하지 않는 물질이 이용된다. 즉, 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 부형제, 결합제, 활택제, 안정제, 붕괴제, 완충제, 용해 보조제 등 장화제, pH 조절제, 계면활성제, 유화제, 현탁화제, 분산제, 침전 방지제, 증점제, 점도 조절제, 겔화제, 무통화제, 보존제, 가소제, 경피 흡수 촉진제, 노화 방지제, 보습제, 방부제, 향료 등의 제제용 담체를 함유할 수가 있고, 이들 중 2종 이상의 제제용 담체를 적당히 조합시켜 이용할 수도 있다.As the carrier for the preparation, a substance which is usually used in the preparation field and does not react with the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used. That is, the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes an excipient, a binder, a lubricant, a stabilizer, a disintegrant, a buffer, a dissolution aid, such as a dispersing agent, a pH adjusting agent, a surfactant, Emulsifiers, suspending agents, dispersing agents, precipitation inhibitors, thickeners, viscosity modifiers, gelling agents, analgesic agents, preservatives, plasticizers, transdermal absorption accelerators, anti-aging agents, humectants, preservatives, fragrances, and the like, and may contain carriers for preparations. Two or more kinds of preparation carriers may be used in combination as appropriate.

정제와 같은 고체 제제는, 유효 성분인 본 발명 화합물을, 제제용 담체, 예를 들어 유당, 설탕, 옥수수 전분 등의 부형제; 결정 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 등의 결합제; 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 등의 붕괴제; 스테아린산, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제; 혹은 보존제 등과 혼합해 조제할 수가 있다.Solid preparations, such as tablets, include the compounds of the present invention as active ingredients, including carriers for preparations such as excipients such as lactose, sugar and corn starch; Binders such as crystalline cellulose, hydroxy propyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, and hydroxy propyl methyl cellulose; Disintegrating agents such as sodium carboxymethyl cellulose and sodium starch glycolate; Lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; Alternatively, it can be mixed with a preservative or the like.

비경구 투여를 위한 투여 형태로는, 유효 성분을, 물, 생리 식염수, 기름, 포도당 수용액 등의 생리적으로 허용할 수 있는 담체에 용해 또는 현탁하고, 보조제로서 유화제, 안정화제, 침투압 조정용 염 또는 완충제를 필요에 따라 함유해도 좋다.As a dosage form for parenteral administration, the active ingredient is dissolved or suspended in a physiologically acceptable carrier such as water, physiological saline, oil or aqueous glucose solution, and as an adjuvant, an emulsifier, stabilizer, salt or buffer for adjusting the penetration pressure. You may contain as needed.

의약 조성물은, 통상의 방법에 따라 제제로서 조제할 수가 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물을 유효 성분으로 해서, 제제 중에 치료상 유효량, 예를 들어 0.05∼99 중량%, 바람직하게는 0.05∼80 중량%, 보다 바람직하게는 0.1∼70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1∼50 중량% 함유할 수 있다. 이들 제제는 또, 치료상 가치 있는 다른 성분을 함유하고 있어도 좋다.A pharmaceutical composition can be prepared as a formulation in accordance with a conventional method. For example, using the compound of the present invention as an active ingredient, a therapeutically effective amount in the formulation, for example, 0.05 to 99% by weight, preferably 0.05 to 80% by weight, more preferably 0.1 to 70% by weight, still more preferably May contain 0.1 to 50% by weight. These formulations may also contain other therapeutically valuable components.

본 발명 화합물을 함유하는 제제는, 예를 들어 정제의 경우, 실시예 1의 화합물 20 mg, 유당 100 mg, 결정 셀룰로오스 25 mg 및 스테아린산 마그네슘 1 mg를 혼합해, 얻어진 혼합물을 타정(打錠)함으로써 제조할 수 있다.The formulation containing the compound of the present invention is, for example, in the case of tablets, by mixing 20 mg of the compound of Example 1, 100 mg of lactose, 25 mg of crystalline cellulose and 1 mg of magnesium stearate, and then tableting the obtained mixture. It can manufacture.

본 발명 화합물은, 그 작용의 증강을 목적으로 하여, 항우울증약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 항경련약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β수용체 길항(대항)약, 인지증 치료약, 기분 장해 치료약 등의 약제와 조합시켜 사용할 수가 있다. 바람직하게는, 항우울증약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 인지증 치료약, 기분 장해 치료약 등의 약제와의 조합이다. 본 발명 화합물은 또, 그 부작용 억제를 목적으로 하여, 제토제, 수면 도입제, 항경련약 등의 약제와 조합시켜 사용할 수가 있다. 본 발명 화합물 및 상기 약제(이하, "병용 약제(combined medicament(s))"라고도 한다)의 투여 시기는 한정되지 않고, 이것들을 투여 대상에 대해, 동시에 따로 따로 투여해도 좋고, 시간차를 두고 따로 따로 투여해도 좋다. 또, 본 발명 화합물 및 병용 약제를 함유하는 단일의 합제로서 투여해도 좋다. 병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적당히 선택할 수가 있다. 또, 본 발명 화합물과 병용 약제와의 투여비 및 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 이들의 조합 등에 의해 적당히 선택할 수가 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대해, 병용 약제를 0.01∼1000중량부 이용하면 좋다.The compound of the present invention is an antidepressant drug, an anxiety drug, an integrated ataxia drug, a dopamine supplement drug, a dopamine receptor agonist, a Parkinson's drug, an antiepileptic drug, an anticonvulsant drug, an analgesic drug, or a hormone for the purpose of enhancing the action. It can be used in combination with a drug such as an agent, a migraine drug, an adrenergic β receptor antagonist (anti) drug, a dementia drug, and a mood disorder drug. Preferably, it is a combination with drugs, such as antidepressant drug, anti-anxiety drug, integrated ataxia drug, dopamine supplement drug, dopamine receptor agonist, Parkinson's disease drug, dementia drug, and mood disorder drug. The compound of the present invention can also be used in combination with a drug such as an anti-emetic agent, a sleep-inducing agent, an anticonvulsant drug, etc. for the purpose of suppressing the side effects. The timing of administration of the compound of the present invention and the medicament (hereinafter also referred to as "combined medicament (s)") is not limited, and these may be administered separately to the administration target at the same time, and separately from each other at a time difference. You may administer. Moreover, you may administer as a single mixture containing the compound of this invention and a combination drug. The dosage of a combination drug can be suitably selected based on the dose used clinically. In addition, the administration ratio and compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, target disease, symptom, combination thereof, and the like. For example, when administration object is a human, 0.01-1000 weight part of combination drugs may be used with respect to 1 weight part of compounds of this invention.

실시예Example

이하에 본 발명을, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 나타낸 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법에 따르는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference examples, examples, and test examples, but the technical scope of the present invention is not limited thereto. In addition, the compound name shown in the following reference examples and Examples does not necessarily follow the IUPAC nomenclature.

본 명세서에 있어서 이하의 약호(略號)를 사용하는 일이 있다.In this specification, the following abbreviations may be used.

DMSO: 디메틸 술폭시드DMSO: Dimethyl Sulfoxide

DMF:N, N-디메틸 포름 아미드DMF: N, N-dimethyl formamide

THF:테트라 히드로 푸란THF: Tetra Hydrofuran

Tol: 톨루엔Tol: Toluene

Ac: 아세틸Ac: Acetyl

Boc: tert-부톡시 카르보닐Boc: tert-butoxy carbonyl

Ms: 메탄 술포닐Ms: Methane Sulfonyl

Ts: 톨루엔 술포닐Ts: Toluene Sulfonyl

제조예Production Example

이하의 표에 나타낸 실시예 화합물을 특허 문헌 1(WO2012/008528)에 따른 방법에 따라 제조했다. 화합물의 동정(同定)에는 플로톤 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(¹H-NMR 스펙트럼) 또는 매스 스펙트럼(LC-MS)을 이용하고, 광학 활성체는 비선광도도 측정했다. LC-MS 분석에 있어서는, 엘렉트로 스프레이 이온법(ESI)에 따라 플로톤화된 분자의 매스 스펙트럼을 관측했다.The Example compound shown in the following table | surface was manufactured according to the method according to patent document 1 (WO2012 / 008528). For identification of the compound, the Floton nuclear magnetic resonance absorption spectrum ( ¹ H-NMR spectrum) or the mass spectrum (LC-MS) was used, and the optically active substance also measured specific light intensity. In LC-MS analysis, the mass spectrum of the plotted molecule was observed by the electrospray ion method (ESI).

[표 1-1]Table 1-1

[표 1-2]TABLE 1-2

[표 1-3]Table 1-3

[표 1-4]Table 1-4

[표 1-5]Table 1-5

[표 1-6]Table 1-6

[표 1-7]Table 1-7

[표 1-8]Table 1-8

[표 1-9]Table 1-9

[표 1-10]Table 1-10

[표 1-11]Table 1-11

[표 1-12]Table 1-12

[표 1-13]Table 1-13

[표 1-14]Table 1-14

[표 1-15]Table 1-15

[표 1-16]Table 1-16

[표 1-17]Table 1-17

[표 1-18]Table 1-18

[표 1-19]Table 1-19

[표 1-20]Table 1-20

[표 1-21]TABLE 1-21

[표 1-22]TABLE 1-22

또, 실시예 492∼507의 화합물을 이하에 나타내는 방법에 따라 제조했다.Moreover, the compound of Examples 492-507 was manufactured by the method shown below.

참고예Reference Example 1 One

에틸 5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산Ethyl 5- (benzyloxy) -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

공정 1Process 1

원료로 (시클로 헥실 메틸)히드라진·염산염을 이용하고, 특허 문헌 1에 따른 참고예 36, 공정 (i)의 방법에 준해 반응·처리해 에틸 1-(시클로 헥실 메틸)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실산(2.16 g, 57%)을 고체로서 얻었다.Using (cyclohexyl methyl) hydrazine hydrochloride as a raw material, reaction and treatment were carried out in accordance with Reference Example 36 according to Patent Document 1 and the method of Step (i), and ethyl 1- (cyclohexyl methyl) -5-hydroxy-1H- Pyrazole-3-carboxylic acid (2.16 g, 57%) was obtained as a solid.

공정 2Process 2

원료로 에틸 1-(시클로 헥실 메틸)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실산 및 벤질 브로마이드를 이용하고, 특허 문헌 1에 따른 참고예 36, 공정 (ii)의 방법에 준해 반응·처리해, 표제 화합물(1.23 g, 90%)을 유상물(油狀物)로서 얻었다.Ethyl 1- (cyclohexyl methyl) -5-hydroxy-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and benzyl bromide were used as starting materials, and according to Reference Example 36 according to Patent Document 1 and the method of Step (ii) The reaction and treatment yielded the title compound (1.23 g, 90%) as an oily substance.

참고예Reference Example 2 2

5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-카르본산5- (benzyloxy) -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

참고예 1의 화합물(300 mg, 0.876 mmol)에 에탄올(4 ml)을 첨가한 후, 6 N 수산화 나트륨 수용액(1 ml)을 첨가했다. 실온에서 1시간 25분 교반 후, 에탄올을 감압 하에 제거 후, 2N 염산(7 ml)을 첨가해 pH1으로 조절했다. 얻어진 수층(水層, 물층)을 초산에틸로 추출 후, MgSO₄로 건조하고, 여과 농축해 목적물(255 mg, 93%)을 얻었다.Ethanol (4 ml) was added to the compound of Reference Example 1 (300 mg, 0.876 mmol), followed by addition of 6N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml). After stirring for 1 hour and 25 minutes at room temperature, ethanol was removed under reduced pressure, and then 2N hydrochloric acid (7 ml) was added to adjust pH to 1. The obtained aqueous layer was extracted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to obtain the target product (255 mg, 93%).

참고예Reference Example 3 3

5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-N-(²H₃)메틸-1H-피라졸-3-카르복시아미드5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -N- ⁽² H ₃₎ methyl -1H- pyrazole-3-carboxamide

참고예 2의 화합물(230 mg, 0.732 mmol)에 DMF(4 ml)를 첨가한 후, 중수소화 메틸 아민·염산염(67.1 mg, 0.951 mmol), N-히드록시 벤조트리아졸 수화물(146 mg, 0.951 mmol), 트리에틸 아민(408μl, 2.93 mmol) 및 1-3-(디메틸 아미노)프로필]-3-에틸카르복시 이미드·염산염(210 mg, 1.10 mmol)을 첨가했다. 실온에서 철야 교반 후, 물(50 ml)을 첨가하고 초산에틸(50 ml)로 2회 추출했다. 맞추어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 얻어진 농축 잔사(찌꺼기)를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매계: n-헥산-초산에틸)로 정제함으로써 목적 화합물(193 mg, 80%)을 얻었다.After adding DMF (4 ml) to the compound of Reference Example 2 (230 mg, 0.732 mmol), deuterated methyl amine hydrochloride (67.1 mg, 0.951 mmol), N-hydroxy benzotriazole hydrate (146 mg, 0.951) mmol), triethyl amine (408 μl, 2.93 mmol) and 1-3- (dimethyl amino) propyl] -3-ethylcarboxyimide hydrochloride (210 mg, 1.10 mmol) were added. After stirring overnight at room temperature, water (50 ml) was added and extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The matched organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained concentrated residue (dust) was purified by silica gel column chromatography (solvent type: n-hexane-ethyl acetate) to obtain the target compound (193 mg, 80%).

참고예Reference Example 4 4

5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복시아미드5- (benzyloxy) -1- (cyclohexyl methyl) -N-methyl-1H-pyrazole-3-carboxyamide

참고예 1의 화합물(2.28 mg, 6.67 mmol)에 43% 메틸 아민-메탄올 용액(13 ml)을 첨가한 후, 40℃에서 철야 교반 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 얻어진 농축 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매계: n-헥산-초산에틸)로 정제함으로써 목적 화합물(1.50 g, 69%)을 얻었다.43% methyl amine-methanol solution (13 ml) was added to the compound of Reference Example 1 (2.28 mg, 6.67 mmol), followed by overnight stirring at 40 ° C., and then the solvent was removed under reduced pressure. The obtained concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (solvent type: n-hexane-ethyl acetate) to obtain the target compound (1.50 g, 69%).

실시예Example 492 492

1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸(²H₂)메탄 아민1- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl ⁽² H ₂₎ methanamine

중수소화 알루미늄 리튬(76.9 mg, 1.83 mmol)에 THF(1.5 ml)를 첨가했다. 참고예 4의 화합물(200 mg, 0.611 mmol)을 첨가한 후, 환류했다. 4시간 50분 환류 후, 0℃에서 물(76μl), 15% 수산화 나트륨 수용액(76μL), 물(228μl)을 순차 첨가하고 1시간 교반 후, 셀라이트 여과하고, 그 다음에 용매를 감압 하에 제거했다. 얻어진 농축 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산-초산에틸 → 클로로포름-메탄올, 용매계)로 정제함으로써 목적 화합물(102 mg, 53%)을 유상물로서 얻었다.To lithium aluminum deuterated (76.9 mg, 1.83 mmol) was added THF (1.5 ml). The compound of Reference Example 4 (200 mg, 0.611 mmol) was added and then refluxed. After refluxing for 4 hours and 50 minutes, water (76 µl), 15% aqueous sodium hydroxide solution (76 µL) and water (228 µl) were sequentially added at 0 ° C, stirred for 1 hour, and then filtered through Celite, and the solvent was then removed under reduced pressure. did. The resultant concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate → chloroform-methanol, solvent system) to obtain the target compound (102 mg, 53%) as an oil.

실시예Example 493 493

1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-(²H₃)메틸(²H₂)메탄 아민 1- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- ⁽² H ₃₎ methyl ⁽² H ₂₎ methanamine

참고예 3의 화합물(80 mg, 0.242 mmol)에 THF(1.0 ml)를 첨가하고, 중수소화 알루미늄 리튬(30.5 mg, 0.726 mmol)을 첨가한 후, 70℃로 가열했다. 70℃에서 철야 교반 후, 0℃에서 물(30.1 μl), 15% 수산화 나트륨 수용액(30.1 μL), 물(90.4 μl)을 순차 첨가하고, 실온에서 30분 교반 후, 셀라이트 여과하고, 그 다음에 용매를 감압 하에 제거했다. 얻어진 농축 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산-초산에틸 → 클로로포름-메탄올, 용매계)로 정제함으로써 목적 화합물(15.7 mg, 20%)을 유상물로서 얻었다.THF (1.0 ml) was added to the compound of Reference Example 3 (80 mg, 0.242 mmol), and lithium aluminum deuterated (30.5 mg, 0.726 mmol) was added thereto, followed by heating to 70 ° C. After overnight stirring at 70 ° C., water (30.1 μl), 15% aqueous sodium hydroxide solution (30.1 μL) and water (90.4 μl) were added sequentially at 0 ° C., stirred at room temperature for 30 minutes, then filtered through Celite, and then The solvent was removed under reduced pressure. The resultant concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate to chloroform-methanol, solvent system) to obtain the target compound (15.7 mg, 20%) as an oil.

실시예Example 494 494

1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-(²H₃)메틸 메탄 아민1- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- ⁽² H ₃₎ methyl methanamine

참고예 3의 화합물(80 mg, 0.242 mml)에 THF(1.0 ml)를 첨가하고, 수소화 알루미늄 리튬(27.6 mg, 0.726 mml)을 첨가한 후, 70℃로 가열했다. 70℃에서 철야 교반 후, 0℃에서 물(54.5 μl), 15% 수산화 나트륨 수용액(54.4 μL), 물(103 μl)을 순차 첨가하고, 실온에서 30분 교반 후, 셀라이트(Celite) 여과하고, 그 다음에 용매를 감압 하에 제거했다. 얻어진 농축 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산-초산에틸 → 클로로포름-메탄올, 용매계)로 정제함으로써 목적 화합물(17.9 mg, 23%)을 유상물로서 얻었다.THF (1.0 ml) was added to the compound of Reference Example 3 (80 mg, 0.242 mml), and lithium aluminum hydride (27.6 mg, 0.726 mml) was added, followed by heating to 70 ° C. After stirring overnight at 70 ° C., water (54.5 μl), 15% aqueous sodium hydroxide solution (54.4 μL), and water (103 μl) were added sequentially at 0 ° C., stirred at room temperature for 30 minutes, and then filtered through Celite. Then, the solvent was removed under reduced pressure. The resultant concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate to chloroform-methanol, solvent system) to obtain the target compound (17.9 mg, 23%) as an oil.

실시예Example 495 495

1-[1-(시클로 펜틸 메틸)-5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민 염산염1- [1- (cyclopentylmethyl) -5 - {[(2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl-methanamine Hydrochloride

원료로 특허 문헌 1에 따른 참고예 1의 화합물(tert-부틸{[1-(시클로 펜틸 메틸)-5-옥소-4, 5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸 카르바민산) 및 (2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸 염화물을 이용하여, 특허 문헌 1에 따른 실시예 198, 공정 (iii)∼(iv)의 방법에 준해 반응·처리해, 표기 화합물(87 mg, 72%)을 얻었다.As a raw material, the compound of Reference Example 1 according to Patent Document 1 (tert-butyl {[1- (cyclopentyl methyl) -5-oxo-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] methyl} methyl carbox bar acid) and (2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ using methyl chloride, an embodiment according to the Patent Document 1, for example 198, step (iii) ~ (iv), the reaction procedure similar to the method of the process, The title compound (87 mg, 72%) was obtained.

실시예Example 496∼498: 496-498:

원료로 특허 문헌 1에 따른 참고예 1의 화합물(tert-부틸{[1-(시클로 펜틸 메틸)-5-옥소-4, 5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸 카르바민산) 또는 참고예 4의 화합물(tert-부틸{[1-(시클로 헥실 메틸)-5-옥소-4, 5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸 카르바민산) 및 대응하는 벤질 클로라이드를 이용하여, 실시예 495와 마찬가지의 방법에 따라 실시예 496∼498의 화합물을 제조했다.As a raw material, the compound of Reference Example 1 according to Patent Document 1 (tert-butyl {[1- (cyclopentyl methyl) -5-oxo-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] methyl} methyl carbox Barmic acid) or the compound of Reference Example 4 (tert-butyl {[1- (cyclohexyl methyl) -5-oxo-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] methyl} methyl carbamic acid) And the corresponding benzyl chloride to prepare the compounds of Examples 496 to 498 in the same manner as in Example 495.

실시예Example 496 496

1-[5-{[(5-클로로-2-플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민 염산염1- [5 - {[(5-chloro-2-fluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (cyclopentyl methyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl methane Amine hydrochloride

실시예Example 497 497

1-[1-(시클로 헥실 메틸)-5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민 염산염1- [1- (cyclohexylmethyl) -5 - {[(2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl-methanamine Hydrochloride

실시예Example 498 498

1-[5-{[(5-클로로-2-플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민 염산염1- [5 - {[(5-chloro-2-fluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (cyclohexyl-methyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl methane Amine hydrochloride

실시예Example 499 499

1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸(²H₂)메탄 아민 구연산염1- [5 - {[(2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- Methyl ( ² H ₂ ) Methane Amine Citrate

공정 1Process 1

원료로 (3,3-디메틸 부틸)히드라진·인산염을 이용하여, 특허 문헌 1에 따른 참고예 87의 방법에 준해 반응·처리하고, 에틸 1-(3,3-디메틸 부틸)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실산(11.89 g, 71%)을 합성했다.Using (3,3-dimethyl butyl) hydrazine-phosphate as a raw material, the reaction and treatment were carried out in accordance with the method of Reference Example 87 according to Patent Document 1, and ethyl 1- (3,3-dimethyl butyl) -5-hydroxy -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (11.89 g, 71%) was synthesized.

공정 2Process 2

원료로 에틸 1-(3,3-디메틸 부틸)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실산 및 (2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸 4-메틸 벤젠 술폰산염을 이용하여, 특허 문헌 1에 따른 실시예 489, 공정 (i)의 방법에 준해 반응·처리하고, 에틸 5-{[2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-카르복실산(17.19 g, 95%)을 합성했다.Acetate as a raw material, 1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-5-hydroxymethyl-3-carboxylic acid and (2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl 4-methylbenzenesulfonate by using a sulfonic acid salt, an embodiment according to the Patent Document 1, for example 489, step (i) by a procedure similar reaction, treatment, and ethyl 5 to - {[2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy } -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (17.19 g, 95%) was synthesized.

공정 3Process 3

원료로 에틸 5-{[2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-카르복실산을, 환원제로 중수소화 리튬 알루미늄을 이용하여, 특허 문헌 1에 따른 실시예 489, 공정 (ii)의 방법에 준해 반응·처리하고, [5-{[2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일](²H₂)메탄올(9.99 g, 97%)을 합성했다.Material with ethyl 5 - {[2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazole-3-carboxylic acid, a reducing agent by using a deuterated lithium aluminum, an embodiment according to the Patent Document 1, for example 489, the reaction procedure similar to the method of process (ii) · treatment, and [5 - {[2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl] ^₍₂ H ²⁾ was synthesized in methanol (9.99 g, 97%).

공정 4Process 4

원료로[5-{[2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일](²H₂)메탄올을 이용하여, 특허 문헌 1에 따른 실시예 489, 공정 (iii)의 방법에 준해 반응·처리하고, 1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 (²H₂)메탄 아민을 합성한 후, 특허 문헌 1에 따른 실시예 491의 방법에 준해 반응·처리하고, 1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸(²H₂)메탄 아민·구연산염(4.29 g, 50%)을 합성했다.As a starting material [5 - {[2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl] ⁽² H ₂ ) using methanol, an embodiment according to the Patent Document 1, for example 489, step (iii) method, a procedure similar reaction and treatment, and 1- [5 on the - {[(2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl ^₍₂ H ²⁾ was synthesized methanamine, the embodiment according to the Patent Document 1, for example, 491 the reaction procedure similar to the method and process, and 1- [5 - {[(2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol 3-yl] -N- methyl was synthesized ^₍₂ H ²⁾ methanamine, citrate (4.29 g, 50%).

실시예 492∼499에 나타낸 제조 방법에 준해 대응하는 원료를 이용함으로써, 이하의 중수소화 화합물을 제조할 수가 있다.By using the corresponding raw materials according to the production methods shown in Examples 492 to 499, the following deuterated compounds can be produced.

1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 1- [5 - {[(2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- Methyl methane amine;

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸(²H₂)메탄 아민;1- {5 - [(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl} -N- methyl ⁽² H ₂₎ methanamine ;

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-(²H₃)메틸(²H₂)메탄 아민; 및1- {5 - [(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl} -N- ⁽² H ₃₎ Methyl ⁽² H ₂ ) methane amine; And

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-(²H₃)메틸 메탄 아민.1- {5 - [(2,5-di-fluoro-benzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl} -N- ⁽² H ₃₎ methyl methanamine .

실시예Example 500 500

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민 모노인산염1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine monophosphate

특허 문헌 1에 따른 실시예 266의 화합물(1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민 염산염)(0.99 g, 2.65 mmol)에 클로로포름(60 mL)을 첨가한 후, 0℃에서 5% 탄산칼륨 수용액(20 mL)을 첨가하고, 0℃에서 10분 교반 후, 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름(20 mL)에서 추출했다. 맞추어진 유기층을 세정(20 ml) 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 후 여과했다. 얻어진 클로로포름 용액에 인산(75%, 383 mg, 2.93 mmol)의 2-프로판올(13 mL) 혼합 용액을 수욕(水浴)하에서 첨가한 후, 실온에서 30분 교반 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 찌꺼기에 2-프로판올(11 mL)을 첨가하고, 75℃로 가온 후, 65℃에서 60분간 교반하고, 천천히 실온까지 냉각했다. 실온에서 철야 교반 후, 0℃에서 2시간 교반하고, 생긴 석출물을 취해, 감압 건조함으로써 표기 화합물(998 mg, 86%)을 고체로서 얻었다.Compound of Example 266 according to Patent Document 1 (1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine hydrochloride) (0.99 g, 2.65 mmol) was added chloroform (60 mL), then 5% aqueous potassium carbonate solution (20 mL) was added at 0 ° C, and stirred at 0 ° C for 10 minutes, The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted in chloroform (20 mL). The aligned organic layer was washed (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. A 2-propanol (13 mL) mixed solution of phosphoric acid (75%, 383 mg, 2.93 mmol) was added to the obtained chloroform solution under a water bath, followed by stirring at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was removed under reduced pressure. 2-propanol (11 mL) was added to the dregs, and after heating to 75 ° C, the mixture was stirred at 65 ° C for 60 minutes and slowly cooled to room temperature. After stirring overnight at room temperature, the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, and the resultant precipitate was taken and dried under reduced pressure to obtain the title compound (998 mg, 86%) as a solid.

실시예Example 501 501

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine

실시예 500의 화합물(5.0 g, 11.48 mmol)에 톨루엔(80 mL)을 첨가한 후, 실온에서 20% 탄산칼륨 수용액(40 mL)을 첨가하고, 실온에서 60분 교반했다. 그 다음에, 유기층을 분리하고, 유기층을 세정 후, 용매를 감압 하에 제거해, 얻어진 농축 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올 용매계)로 정제함으로써 표기 화합물(3.70 g, 95%)을 유상물로서 얻었다.Toluene (80 mL) was added to the compound of Example 500 (5.0 g, 11.48 mmol), and then 20% aqueous potassium carbonate solution (40 mL) was added at room temperature, followed by stirring at room temperature for 60 minutes. Then, the organic layer was separated, the organic layer was washed, the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol solvent system) to give the titled compound (3.70 g, 95%) as an oil phase. Obtained as water.

실시예Example 502 502

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민 모노구연산염1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine monocitrate

실시예 501의 화합물(300 mg, 0.889 mmol)에 2-프로판올(1.5 mL)을 첨가한 후, 무수 구연산(171 mg, 0.890 mmol)을 첨가하고, 85℃까지 승온시켰다. 그 다음에, 2-프로판올(1.5 mL)을 첨가하고, 75℃로 보온 후, 별도 합성한 종정(鐘晶)을 첨가하며, 천천히 실온까지 냉각하고, 석출물을 취해, 감압 건조함으로써 표기 화합물(439 mg, 93%)을 고체로서 얻었다.2-propanol (1.5 mL) was added to the compound of Example 501 (300 mg, 0.889 mmol), followed by addition of citric anhydride (171 mg, 0.890 mmol) and the temperature was raised to 85 ° C. Subsequently, 2-propanol (1.5 mL) was added, the mixture was kept at 75 ° C, and then separately synthesized seed crystals were added, the mixture was slowly cooled to room temperature, the precipitate was taken, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (439). mg, 93%) was obtained as a solid.

실시예Example 503 503

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민 모노호박산염1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine monoamber acid

실시예 501의 화합물(2.68 g, 6.89 mmol)을 2-프로판올(20 mL)에 용해 후, 호박산(814 mg, 6.89 mmol)의 2-프로판올(20 mL)에 적하(滴下)하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 찌꺼기에 2-프로판올(21 mL)을 첨가하고, 30~35℃로 가온 후, 별도 합성한 종정을 첨가했다. n-헥산(11 ml)을 첨가하고, 30~35℃로 60분 보온 후, 천천히 실온까지 냉각했다. 그 다음에, 0℃에서 60분 교반 후, 석출물을 취해, 감압 건조함으로써 표기 화합물(2.70 g, 86%)을 고체로서 얻었다.The compound of Example 501 (2.68 g, 6.89 mmol) was dissolved in 2-propanol (20 mL), and then dropwise added to 2-propanol (20 mL) of succinic acid (814 mg, 6.89 mmol), and the solvent was evaporated under reduced pressure. Removed under. 2-propanol (21 mL) was added to the dregs, and after heating to 30-35 ° C., seed seeds synthesized separately were added. n-hexane (11 ml) was added, and it kept cooling at 30-35 degreeC for 60 minutes, and then cooled slowly to room temperature. Then, after stirring at 0 degreeC for 60 minutes, the precipitate was taken and dried under reduced pressure to obtain the title compound (2.70 g, 86%) as a solid.

실시예Example 504 504

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민 모노인산염 2수화물1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (2,2-dimethyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine monophosphate dihydrate

특허 문헌 1에 따른 실시예 258의 화합물(1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민 염산염)을 실시예 501의 방법에 준해 반응·처리하고, 1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민을 합성한 후, 실시예 502의 방법에 준해 반응·처리하고, 표기 화합물(170.80 g, 48%)을 합성했다.Compound of Example 258 according to Patent Document 1 (1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (2,2-dimethyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine hydrochloride) was reacted and treated according to the method of Example 501 and l- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (2,2-dimethyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine was synthesized, and then reacted and treated according to the method of Example 502 to synthesize the title compound (170.80 g, 48%).

실시예Example 505 505

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}메탄 아민 모노인산염1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} methane amine monophosphate

원료로 {5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}메탄올을 이용하고, 4 mol/L 염화수소 1, 4-디옥산 용액 대신에 인산을 이용하여, 특허 문헌 1에 따른 실시예 347의 방법에 준해 반응·처리하고, 표제 화합물(273 mg, 18%)을 합성했다.As a raw material, {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} methanol was used, and 4 mol / L hydrogen chloride 1 was used. , Phosphoric acid instead of 4-dioxane solution, was reacted and treated according to the method of Example 347 according to Patent Document 1 to synthesize the title compound (273 mg, 18%).

Obs MS[M+1]: 324.6Obs MS [M + 1]: 324.6

실시예Example 506 506

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}메탄 아민 모노구연산염1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} methane amine monocitrate

실시예 501에 나타낸 제조 방법에 준해 반응·처리함으로써, 표제 화합물(5.55 g, 93%)을 합성했다.The title compound (5.55 g, 93%) was synthesized by reaction and treatment in accordance with the preparation method shown in Example 501.

실시예 505∼506에 나타낸 제조 방법에 준해 대응하는 원료를 이용함으로써, 이하의 화합물을 제조할 수가 있다.The following compounds can be manufactured by using the corresponding raw material according to the manufacturing methods shown in Examples 505-506.

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(2-메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}메탄 아민.1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (2-methyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} methane amine.

실시예Example 507 507

1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐) (²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일](²H₂)메탄 아민 모노구연산염1- [5 - {[(2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl] ⁽² H ₂ ) methane amine monocitrate

실시예 499 공정 3에서 얻어진 화합물을 특허 문헌 1에 따른 실시예 485에 나타낸 제조 방법에 준해 대응하는 원료를 이용하여 반응·처리함으로써, 1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일](²H₂)메탄 아민을 얻은 후, 실시예 502에 준해 반응·처리함으로써 표제 화합물(6.04 g, 70%)을 합성했다.Example 499 The compound obtained in Step 3 was reacted and treated with the corresponding starting material according to the production method shown in Example 485 according to Patent Document 1, thereby obtaining 1- [5-{[(2,5-difluorophenyl). ) ( ² H ₂ ) methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl] ( ² H ₂ ) methane amine was obtained, followed by reaction and treatment according to Example 502. By this, the title compound (6.04 g, 70%) was synthesized.

실시예 507에 나타낸 제조 방법에 준해 대응하는 원료를 이용함으로써, 이하의 화합물을 제조할 수가 있다.By using the corresponding raw material in accordance with the production method shown in Example 507, the following compounds can be produced.

1-[1-(시클로 펜틸 메틸)-5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1H-피라졸-3-일](²H₂)메탄 아민 모노구연산염; 1- [1- (cyclopentylmethyl) -5 - {[(2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1H- pyrazol-3-yl] ⁽² H _2), methane Amine monocitrate;

1-[1-(3-메틸 부틸)-5-{[(2,4,5-트리플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1H-피라졸-3-일](²H₂)메탄 아민 모노구연산염; 1- [1- (3-methylbutyl) -5 - {[(2,4,5-trifluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1H- pyrazol-3-yl] ⁽² H ₂ ) methane amine monocitrate;

1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(2-메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일](²H₂)메탄 아민 모노구연산염1- [5-{[(2,5-difluoro phenyl) ( ² H ₂ ) methyl] oxy} -1- (2-methyl propyl) -1 H-pyrazol-3-yl] ( ² H ₂ ) Methane Amine Monocitrate

1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민은, 특허 문헌 1에 따른 실시예 20∼40과 마찬가지의 제조 방법에 의해 제조할 수가 있다.1- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine is described in Patent Document 1 It can manufacture by the manufacturing method similar to Examples 20-40 which follow.

1-{1-(4-플루오로 벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민은, 특허 문헌 1에 따른 실시예 198과 마찬가지의 제조 방법에 의해 제조할 수가 있다.1- {1- (4-fluorobenzyl) -5-[(2,4,5-trifluorobenzyl) oxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine, It can manufacture by the manufacturing method similar to Example 198 which concerns on 1st.

1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(4-메톡시 벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민은, 특허 문헌 1에 따른 실시예 198과 마찬가지의 제조 방법에 의해 제조할 수가 있다.1- {5-[(2,5-difluorobenzyl) oxy] -1- (4-methoxy benzyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine is disclosed in Patent Document 1 It can manufacture by the manufacturing method similar to Example 198 which concerns.

시험예 1: in vitro 수용체 친화성 평가 Test Example 1 : In vitro receptor affinity evaluation

＜실험 방법＞<Experiment method>

(1) 인간 세로토닌 5-HT_2A 수용체 결합 시험(1) Human Serotonin 5-HT _2A Receptor Binding Test

5-HT_2A 수용체 결합 실험을 이하와 같이 실시해, [³H]-케탄세린(ketanserin)의 인간 5-HT_2A 수용체 결합 활성을 측정했다.A 5-HT _2A receptor binding experiment was conducted as follows to measure human 5-HT _2A receptor binding activity of [ ³ H] -ketanserin.

50μL의 [³H]-케탄세린(최종 농도 1 nM), 2μL의 시험 화합물의 DMSO 용액 또는 용매(DMSO), 및 148μL의 인간 5-HT_2A 수용체 발현 CHO 세포막 표품을 포함하는 용액을, 50 mmol/L Tris-HCl(pH=7.6) 완충액 중에서 반응시킨 후, 37℃에서 15분간 정치 후, 0.05% Brij 35로 코팅한 유리 섬유 필터 플레이트(Multiscreen FB, 밀리포어제)상에 신속하게 첨가하고 감압 여과했다. 유리 섬유 필터 상의 여과물을, 200μL의 빙랭 50 mmol/L Tris-HCl(pH=7.6)로 2회 세정, 감압 여과를 반복한 후, 2 mL의 에코신치 A(National Diagnostics제)를 포함하는 바이알(vial)로 옮겼다. 유리 섬유 필터 상에 잔존한 여과물의 방사 활성을, 액체 섬광 계수기(liquid scintillation counter)로 측정했다. 액체 섬광 계수기로 측정한 방사 활성값을 수용체 결합 활성으로 하고, 전결합(total binding; TB), 비특이적 결합(Non-specific binding; NSB) 및 시험 화합물의 특이적 결합(specific binding; SB)으로부터 다음 식에 의해 결합 저해율을 산출했다.50 mmol of a solution comprising 50 μL of [ ³ H] -ketaneserine (final concentration 1 nM), 2 μL of a DMSO solution or solvent (DMSO), and 148 μL of a human 5-HT _2A receptor expressing CHO cell membrane label After reacting in / L Tris-HCl (pH = 7.6) buffer, and after standing at 37 ° C. for 15 minutes, it is rapidly added on a glass fiber filter plate (Multiscreen FB, Millipore) coated with 0.05% Brij 35 and decompressed. Filtered. The filtrate on the glass fiber filter was washed twice with 200 μL of ice-cold 50 mmol / L Tris-HCl (pH = 7.6) and repeated under reduced pressure, followed by a vial containing 2 mL of Ecocinchi A (manufactured by National Diagnostics). transferred to (vial). The spinning activity of the filtrate remaining on the glass fiber filter was measured by a liquid scintillation counter. The radioactive value measured by the liquid scintillation counter was taken as the receptor binding activity, followed by total binding (TB), non-specific binding (NSB) and specific binding (SB) of the test compound. Binding inhibition rate was computed by the formula.

전결합(TB) = 용매 첨가군에 있어서의 방사 활성Pre-bonding (TB) = radioactivity in solvent addition group

비특이적 결합(NSB) = MDL-100907 용액 첨가군에 있어서의 방사 활성Nonspecific binding (NSB) = radioactivity in MDL-100907 solution addition group

특이적 결합(SB) = 시험 화합물 용액 첨가군에 있어서의 방사 활성 - NSBSpecific binding (SB) = radioactivity in test compound solution addition group—NSB

결합 저해율(%) = SB / (TB - NSB)×100% Binding inhibition = SB / (TB-NSB) × 100

비특이적 결합을 10μmol/L의 MDL-100907 존재 하에 측정하고, 시험 화합물의 각 평가 농도에 있어서의 [³H]-케탄세린 결합 저해율(%)을 구했다.Nonspecific binding was measured in the presence of 10 μmol / L of MDL-100907, and the percent inhibition of [ ³ H] -ketaneserine binding at each evaluation concentration of the test compound was determined.

산출한 결합 저해율(%)을 기초로 힐(Hill) 해석(Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200(1910))에 의해 IC₅₀값을 산출하고, 결합 저해 정수(Ki)를 다음 식에 의해 산출했다:Based on the calculated binding inhibition rate (%), the IC ₅₀ value was calculated by Hill analysis (Hill AV, J. Physiol., 40, 190-200 (1910)), and the binding inhibition constant (Ki) was Calculated by the formula:

결합 저해 정수(Ki) = IC₅₀ / (1 ＋ S / Kd)Binding Inhibition Constant (Ki) = IC ₅₀ / (1 + S / Kd)

다만, S는 첨가한 [³H]-케탄세린 농도를 나타낸다. 또, Kd값은 [³H]-케탄세린의 결합 해리 정수이며, 별도로 같은 세포막 표품을 이용해 실시한 포화 결합 실험으로부터 산출된 값(0.63 nmol/L)을 이용했다. 5-HT_2A 결합 저해 정수 Ki값이 작을수록, 인간 세로토닌 5-HT_2A 수용체 저해 작용이 강한 것을 의미한다. 결과를 제1표에 나타낸다.However, S represents the concentration of [ ³ H] -ketanserin added. In addition, Kd value is the binding dissociation constant of [ ³ H] -ketanserine, and the value (0.63 nmol / L) calculated from the saturation binding experiment performed using the same cell membrane standard separately was used. The smaller the 5-HT _2A binding inhibition constant Ki value, the stronger the human serotonin 5-HT _2A receptor inhibitory action. The results are shown in the first table.

(2) 인간 세로토닌 5-HT_2C 수용체 결합 시험(2) human serotonin 5-HT _2C receptor binding test

[³H]-메슐레르진(mesulergine)의 인간 5-HT_2C 수용체 결합 활성을 이하와 같이 해서 측정했다.The human 5-HT _2C receptor binding activity of [ ³ H] -mesulergine was measured as follows.

50 mmol/L Tris-HCl(pH=7.4)로 희석한 [³H]-메슐레르진(GE 헬스케어제)(최종 농도 약 2 nM) 50μL, h-5-HT_2C / CHO 세포막 표품(단백량으로서 20μg/well) 149μL, 및 DMSO에 용해한 시험 화합물 용액 또는 용매(DMSO) 1μL를 포함한 용액을, 37℃에서 30분간 반응시킨 후, 1% 소혈청알부민(bovine serum albumin) 수용액으로 코팅한 유리 섬유 여과지를 이용하여 신속하게 저압 흡인 여과했다. 유리 섬유 여과지 상의 여과물을 50 mmol/L Tris-HCl(pH=7.4) 250μL로 2회 세정한 후, ACS-II(아머샴(Amersham)제) 4 mL 들이의 글래스 바이알로 옮겼다. 여과지 상에 잔존하는 여과물의 방사 활성을 액체 섬광 계수기로 측정했다. 액체 섬광 계수기로 측정한 방사 활성값을 수용체 결합 활성으로 하고, 전결합(total binding; TB), 비특이적 결합(Non-specific binding; NSB) 및 시험 화합물의 특이적 결합(specific binding; SB)으로부터 다음 식에 의해 결합 저해율을 산출했다.50 μL of [ ³ H] -meschelazine (GE Healthcare) (final concentration about 2 nM) diluted with 50 mmol / L Tris-HCl (pH = 7.4), h-5-HT _2C / 1% bovine serum albumin after reacting 149 μL of CHO cell membrane standard (20 μg / well as a protein) and a test compound solution dissolved in DMSO or 1 μL of solvent (DMSO) for 30 minutes at 37 ° C. Low pressure suction filtration was quickly performed using glass fiber filter paper coated with an aqueous solution. The filtrate on the glass fiber filter paper was washed twice with 250 μL of 50 mmol / L Tris-HCl (pH = 7.4) and then transferred to a 4 mL glass vial of ACS-II (Amersham). The radioactivity of the filtrate remaining on the filter paper was measured with a liquid scintillation counter. The radioactive value measured by the liquid scintillation counter was taken as the receptor binding activity, followed by total binding (TB), non-specific binding (NSB) and specific binding (SB) of the test compound. Binding inhibition rate was computed by the formula.

비특이적 결합(NSB) = SB206553 용액 첨가군에 있어서의 방사 활성Nonspecific binding (NSB) = radioactivity in SB206553 solution addition group

[³H]-메슐레르진의 비특이적 결합을 10μmol/L SB206553(시그마 알드리치(Sigma Aldrich)제) 존재 하에서의 결합량으로 하고, 시험 화합물의 각 평가 농도에 있어서의 [³H]-메슐레르진 결합 저해율(%)을 구했다.Non-specific binding of [ ³ H] -meslerzine to the amount of binding in the presence of 10 μmol / L SB206553 (manufactured by Sigma Aldrich), and [ ³ H] -meslerzine binding at each evaluation concentration of the test compound Inhibition rate (%) was calculated | required.

산출한 결합 저해율(%)을 기초로 힐 해석(Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200(1910))에 의해 IC₅₀값을 산출하고, 결합 저해 정수(Ki)를 다음 식에 의해 산출했다:Based on the calculated binding inhibition rate (%), the IC ₅₀ value was calculated by Hill analysis (Hill AV, J. Physiol., 40, 190-200 (1910)), and the binding inhibition constant (Ki) was calculated by the following equation. Calculated:

다만, S는 첨가한 [³H]-메슐레르진 농도를 나타낸다. 또, Kd값은 [³H]-메슐레르진의 결합 해리 정수이며, 별도로 같은 세포막 표품을 이용해 실시한 포화 결합 실험으로부터 산출된 값(1.34 nmol/L)을 이용했다. 5-HT_2C 결합 저해 정수 Ki값이 작을수록, 인간 세로토닌 5-HT_2C 수용체에 대한 친화성이 높은 것을 의미한다. 결과를 제1표에 나타낸다.However, S represents the added concentration of [ ³ H] -meslerzine. In addition, Kd value is a binding dissociation constant of [ ³ H] -meslerzine, and the value (1.34 nmol / L) calculated from the saturation binding experiment performed using the same cell membrane standard separately was used. The smaller the 5-HT _2C binding inhibition constant Ki value, the higher the affinity for the human serotonin 5-HT _2C receptor. The results are shown in the first table.

(3) 인간 세로토닌 트랜스포터(SERT) 결합 시험(3) human serotonin transporter (SERT) binding test

[³H]-시탈로프람(citalopram)의 SERT 결합 활성의 측정을, 오웬스 등의 방법(Owens M. J. etal., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322(1997))에 준해 실시했다.Measurement of the SERT binding activity of [ ³ H] -citalopram was performed according to Owens et al. (Owens MJ etal., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322 (1997)). did.

즉, SERT 완충액(120 mmol/L NaCl 및 5 mmol/L KCl을 포함한 50 mmol/L Tris-HCl(pH=7.4))로 희석한 [³H]-시탈로프람(GE 헬스케어제)(최종 농도 약 2 nmol/L) 50μL, h-SERT/CHO 세포막 표품(단백량으로서 40μg/well) 149μL, 및 시험 화합물의 DMSO 용액 또는 용매(DMSO) 1μL를 포함한 용액을, 실온에서 60분간 반응시킨 후, 0.05% 폴리에틸렌이민 수용액으로 코팅한 유리 섬유 여과지를 이용하여 신속하게 저압 흡인 여과했다. 유리 섬유 여과지 상의 여과물을 SERT 완충액 250μL로 2회 세정한 후, ACS-II(아머샴제) 4 mL 들이의 글래스 바이알로 옮기고, 여과지 상에 잔존하는 여과물의 방사 활성을 액체 섬광 계수기로 측정했다. 액체 섬광 계수기로 측정한 방사 활성값을 수용체 결합 활성으로 하고, 전결합(total binding; TB), 비특이적 결합(Non-specific binding; NSB) 및 시험 화합물의 특이적 결합(specific binding; SB)으로부터 다음 식에 의해 결합 저해율을 산출했다.That is, [ ³ H] -citalopram (GE Healthcare) (final) diluted with SERT buffer (50 mmol / L Tris-HCl (pH = 7.4) with 120 mmol / L NaCl and 5 mmol / L KCl) A solution containing 50 μL of a concentration of about 2 nmol / L), 149 μL of h-SERT / CHO cell membrane product (40 μg / well as a protein), and 1 μL of a DMSO solution or a solvent (DMSO) of the test compound was reacted at room temperature for 60 minutes, Low pressure suction filtration was carried out quickly using glass fiber filter paper coated with 0.05% aqueous polyethyleneimine solution. The filtrate on the glass fiber filter paper was washed twice with 250 μL of SERT buffer, then transferred to a 4 mL glass vial of ACS-II (made by Amersham), and the radioactivity of the filtrate remaining on the filter paper was measured with a liquid scintillation counter. The radioactive value measured by the liquid scintillation counter was taken as the receptor binding activity, followed by total binding (TB), non-specific binding (NSB) and specific binding (SB) of the test compound. Binding inhibition rate was computed by the formula.

비특이적 결합(NSB) = 클로미프라민(clomipramine) 용액 첨가군에 있어서의 방사 활성Nonspecific binding (NSB) = radioactivity in the group of adding clomipramine solution

결합 저해율(%) = SB / (TB - NSB)×100℃% Binding inhibition = SB / (TB-NSB) × 100 ° C

[³H]-시탈로프람의 비특이적 결합은 1μmol/L 클로미프라민(시그마 알드리치제) 존재하에서의 결합량으로 하고, 시험 화합물의 각 평가 농도에 있어서의 [³H]-시탈로프람 결합 저해율(%)을 구했다.Nonspecific binding of [ ³ H] -citalopram is the amount of binding in the presence of 1 μmol / L clomipramine (Sigma Aldrich), and the inhibition rate of [ ³ H] -citalopram at each evaluation concentration of the test compound (%) Was obtained.

산출한 결합 저해율(%)을 기초로 힐 해석(Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200(1910))에 의해 IC₅₀값을 산출하고, 결합 저해 정수(Ki)의 산출은 다음 식에 의해 산출했다:Based on the calculated binding inhibition rate (%), the IC ₅₀ value was calculated by Hill analysis (Hill AV, J. Physiol., 40, 190-200 (1910)), and the calculation of the binding inhibition constant (Ki) is given by the following equation. Calculated by:

다만, S는 첨가한 [³H]-시탈로프람 농도를 나타낸다. 또, Kd값은 [³H]-시탈로프람의 결합 해리 정수이며, 별도로 같은 세포막 표품을 이용해 실시한 포화 결합 실험으로부터 산출된 값(2.83 nmol/L)을 이용했다. h-SERT 결합 저해 정수 Ki값이 작을수록, 인간 세로토닌 재흡수 저해 작용이 강한 것을 의미한다. 결과를 제1표에 나타낸다.However, S represents the added [ ³ H] -citalopram concentration. In addition, Kd value is a binding dissociation constant of [ ³ H] -citalopram and the value (2.83 nmol / L) calculated from the saturation binding experiment performed using the same cell membrane standard separately was used. The smaller the h-SERT binding inhibition constant Ki value, the stronger the human serotonin reuptake inhibitory effect. The results are shown in the first table.

제1표Table 1

[표 2-1]TABLE 2-1

[표 2-2]Table 2-2

상기 시험 화합물은, 세로토닌 5-HT_2A 수용체, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 및 세로토닌 트랜스포터(SERT)에 대해 높은 결합 친화성(대항 작용 또는 역작동 작용)을 나타냈다.The test compound exhibited high binding affinity (anti- or agonistic) for serotonin 5-HT _2A receptor, serotonin 5-HT _2C receptor and serotonin transporter (SERT).

(4) 도파민 D_2L 수용체 결합 시험(4) Dopamine D _2L Receptor Binding Test

[³H]-스피페론의 인간 D_2L 수용체 결합 활성을 이하와 같이 해서 측정했다.Human D _2L receptor binding activity of [ ³ H] -Spiferon was measured as follows.

50μL의 [³H]-스피페론(최종 농도 0.5 nmol/L), 2μL의 시험 화합물 DMSO 용액 또는 용매(DMSO) 및 148μL의 인간 D_2L 수용체 발현 CHO 세포막 표품을 포함한 용액을, 50 mmol/L Tris-HCl(pH=7.6) 완충액 중에서 반응시킨 후, 실온에서 60분간 정치 후, 0.3% 폴리에틸렌이민(polyehyleneimine, PEI)으로 코팅한 유리 섬유 필터 플레이트(Multiscreen FB, 밀리포어제)상에 신속하게 첨가하고 감압 여과했다. 유리 섬유 필터 상의 여과물을, 200μL의 빙랭 50 mmol/L Tris-HCl(pH=7.6)으로 2회 세정, 감압 여과를 반복한 후, 2 mL의 에코신치 A(National Diagnostics제)를 포함한 바이알로 옮겼다. 유리 섬유 필터 상에 잔존한 여과물의 방사 활성을, 액체 섬광 계수기로 측정했다. 액체 섬광 계수기로 측정한 방사 활성값을 수용체 결합 활성으로 하고, 전결합(total binding; TB), 비특이적 결합(Non-specific binding; NSB) 및 피험약의 특이적 결합(specific binding; SB)으로부터 다음 식에 의해 결합 저해율을 산출했다.50 mmol / L Tris containing 50 μL of [ ³ H] -Spiferon (final concentration 0.5 nmol / L), 2 μL of test compound DMSO solution or solvent (DMSO) and 148 μL of human D _2L receptor expressing CHO cell membrane sample After reacting in -HCl (pH = 7.6) buffer, it was allowed to stand at room temperature for 60 minutes, and then quickly added onto a glass fiber filter plate (Multiscreen FB, Millipore) coated with 0.3% polyethyleneimine (PEI). Filtration under reduced pressure. The filtrate on the glass fiber filter was washed twice with 200 μL of ice-cold 50 mmol / L Tris-HCl (pH = 7.6) and filtered under reduced pressure, followed by a vial containing 2 mL of Ecocinchi A (manufactured by National Diagnostics). Moved. The spinning activity of the filtrate remaining on the glass fiber filter was measured with a liquid scintillation counter. The radioactivity measured by the liquid scintillation counter was taken as the receptor binding activity, followed by total binding (TB), non-specific binding (NSB) and specific binding (SB) of the test agent. Binding inhibition rate was computed by the formula.

비특이적 결합(NSB) = 스피페론(spiperone) 용액 첨가군에 있어서의 방사 활성Nonspecific binding (NSB) = radioactive activity in the group of spherorone solution addition

여기에서, 비특이적 결합을 10μmol/L의 스피페론 용액 존재 하에 측정하고, 피험약 10 nmol/L에 있어서의 [³H]-스피페론 결합 저해율(%)을 구했다.Herein, nonspecific binding was measured in the presence of a 10 μmol / L of Spiferon solution, and the percent inhibition of [ ³ H] -Spiferon binding at 10 nmol / L of the test drug was determined.

산출한 결합 저해율(%)을 기초로 힐 해석(Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200(1910))에 의해 IC₅₀값을 산출했다. 시험 화합물의 최대 평가 농도(1μmol/L 또는 10μmol/L)에 있어서 결합 저해율이 50% 미만이었던 경우는, 힐 해석에서의 IC₅₀값 산출이 불가능하기 때문에, IC₅₀값 ＞ 최대 농도로 했다. 인간 D_2L 수용체에 대한 IC₅₀값이 클수록, 인간 D_2L 수용체에 대한 결합 친화성이 약한 것을 의미한다. 결과를 제2표에 나타낸다.IC ₅₀ value was calculated by Hill analysis (Hill AV, J. Physiol., 40, 190-200 (1910)) based on the calculated binding inhibition rate (%). When the inhibition rate of binding was less than 50% at the maximum evaluation concentration (1 μmol / L or 10 μmol / L) of the test compound, the IC ₅₀ value in the Hill analysis was not possible. Therefore, the IC ₅₀ value> the maximum concentration was set. The larger the IC ₅₀ values for human D _2L receptors, means that a weak binding affinity for the human D _2L receptors. The results are shown in Table 2.

제2표Table 2

[표 3]TABLE 3

상기 시험 화합물은, 도파민 D₂ 수용체에 대해 결합 친화성을 나타내지 않았다.The test compound showed no binding affinity for the dopamine D ₂ receptor.

시험예 2: in vivo에 있어서의 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용을 평가하기 위한 래트 트립타민 유발 전지 간대성 경련 모델 Test Example 2 : Rat tryptamine-induced cell myoclonus model for evaluating serotonin 5-HT _2A receptor antagonism in vivo

생체 내에 있어서 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용을 확인하는 방법의 하나로서 알려져 있는, 설치류(齧齒類)를 이용한 트립타민 유발 전지 간대성 경련 모델에 의한 평가를 실시했다. 당해 평가는 세로토닌 5-HT_2A 수용체 작동 작용에 의해 유발한 경련을 억제함으로써, 시험 화합물이 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용을 나타내는 것을 명확히 하는 것이다.Evaluation was carried out by a tryptamine-induced cell myoconstriction model using rodents, which is known as one of the methods for confirming serotonin 5-HT _2A receptor antagonism in vivo. Art evaluation is to clarify that indicates the test compound is a serotonin 5-HT _2A receptors by inhibiting the action against the spasms induced by serotonin 5-HT _2A receptor agonist activity.

＜실험 방법＞<Experiment method>

7주령의 SD계 웅성(雄性, 수컷) 래트를 이용했다. 시험 화합물의 투여액 조제에는 용매로서 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액 또는 생리 식염수를 이용했다. 시험 화합물은 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액에서 혼탁(경구 투여시) 또는 생리 식염수에 용해(피하 투여시)해서 얻어진 투여액으로서 사용했다. 또, 간대성 경련 야기 물질로서 트립타민을 생리 식염수에 용해해서 사용했다.Seven-week-old male male rats were used. 0.5% methyl cellulose solution or physiological saline was used as a solvent for the preparation of the administration liquid of a test compound. The test compound was used as a dosage solution obtained by turbidity (at oral administration) or dissolved in physiological saline (subcutaneous administration) in a 0.5% methyl cellulose solution. In addition, tryptamine was dissolved in physiological saline as a substance for causing cramps.

실험 개시 시에 시험 화합물의 투여액 또는 용매만을 래트에 경구 투여 또는 피하 투여하고, 투여 60분 후에 트립타민 25 mg/kg를 포함한 생리 식염수 용액을 래트에 정맥내 투여했다. 트립타민 투여 직후에 래트를 관찰용 케이지로 옮기고, 전지 간대성 경련을 3분간 평가했다. 전지 간대성 경련의 평가는 제3표의 스코어에 따라 실시했다.At the start of the experiment, only a dose or solvent of the test compound was orally administered or subcutaneously administered to the rats, and 60 minutes after administration, a physiological saline solution containing tryptamine 25 mg / kg was intravenously administered to the rats. Immediately after administration of trytamine, the rats were transferred to an observation cage, and alloclonic spasm was evaluated for 3 minutes. Evaluation of all-large spasms was performed according to the score of Table 3.

제3표: 전지 간대성 경련 평가 스코어Table 3: Global Hepatic Spasticity Evaluation Score

[표 4]TABLE 4

다음 식에 의해 산출한 각 개체의 억제율을 평균한 수치를 각 투여군에 있어서의 억제율로 했다.The numerical value which averaged the inhibition rate of each individual computed by following Formula was made into the inhibition rate in each administration group.

각 개체의 억제율=(용매 투여군의 스코어 평균값 - 각 개체의 스코어)/용매 투여군의 스코어 평균값×100Inhibition rate of each individual = (score mean value of the solvent administration group-the score of each individual) / score mean value of the solvent administration group x 100

시험 결과의 통계 해석은 Stat Preclinica(가부시키가이샤 다쿠미 인포메이션 테크놀로지)를 이용하여 이하의 순서로 실시했다:Statistical interpretation of test results was performed using the Stat Preclinica (Takumi Information Technology) in the following order:

1) 전지 간대성 경련 스코어를 지표로 해서, 용매 투여군과 피험물질 투여군에 대해 Jonckheere-Terpstra 검정을 실시했다. 수법 옵션은 근사 검정으로 하고, 유의 수준은 양측 5%로 했다. 유의차(有意差)가 인정된 경우는 용량 의존성이 있다고 판단해 2)의 해석을 실시했다. 1) The Jonckheere-Terpstra assay was carried out for the solvent-administered group and the test substance-administered group with the global myoclasticity score as an index. The method option was an approximate test and the significance level was 5% on both sides. When significant differences were recognized, it was judged that there was a dose dependency, and 2) analysis was performed.

2) 전지 간대성 경련 스코어를 지표로 해서, 용매 투여군과 피험물질 투여군의 사이에 논파라메트릭 Dunnett형 다중 비교(조인트 랭킹(Joint Ranking)법) - 계량값을 실시했다. 유의 수준은 양측 5%로 했다. 피험물질 투여군의 몇 개의 용량으로 의미가 있는 스코어의 저하가 인정된 경우, 그 피험물질은 5-HT_2A 수용체 대항 작용을 가진다고 판단했다. 결과를 제4표에 나타낸다.2) A nonparametric Dunnett type multiple comparison (Joint Ranking method)-quantitative value was performed between the solvent administration group and the test substance administration group, based on the alloclonic spasms score. The significance level was 5% on both sides. When a significant decrease in the score was recognized by several doses of the test substance-administered group, the test substance was judged to have a 5-HT _2A receptor antagonism. The results are shown in Table 4.

제4표Table 4

[표 5]TABLE 5

시험예 2에 있어서, 시험 화합물은, 정신병 증상의 치료에 이용되는 피마반세린과 마찬가지로 생체 내에 있어서도 5-HT_2A 수용체 대항 작용을 나타내는 것이 확인되었다.In Test Example 2, it was confirmed that the test compound exhibits 5-HT _2A receptor antagonism in vivo as well as pimavanserine used for the treatment of psychotic symptoms.

시험예 3: 항우울 작용을 평가하기 위한 래트 강제 수영 시험 Test Example 3 : Rat forced swimming test to evaluate antidepressant action

항우울 작용 평가계의 하나로서 범용되고 있는, 래트 강제 수영 시험을 실시했다. 당해 시험에 있어서, 파킨슨병에 있어서의 우울 증상의 개선이 확인된 3환계 항우울증약 노르트립틸린(nortriptyline)이 항우울 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 18 및 비특허 문헌 19).The rat forced swimming test which was used as one of antidepressant action evaluation systems was performed. In this test, it is reported that the tricyclic antidepressant drug nortriptyline, which has been found to improve depressive symptoms in Parkinson's disease, exhibits antidepressant action (Non-Patent Document 18 and Non-Patent Document 19).

＜실험 방법＞<Experiment method>

8주령의 Wistar계 웅성 래트를 이용했다. 시험 화합물 및 양성 대조 화합물 이미프라민(imipramine)의 투여액 조제에는 용매로서 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액을 이용해 혼탁하여 사용했다.Eight-week-old Wistar male rats were used. The test compound and the positive control compound imipramine were prepared in turbidity using a 0.5% methyl cellulose solution as a solvent.

강제 수영 시험은, 수온 25℃의 수도물 5.8 L를 채운 투명 플라스틱제 수조를 이용해, 이하와 같이 실시했다. The forced swimming test was carried out as follows using a transparent plastic water tank filled with 5.8 L of tap water at a water temperature of 25 ° C.

즉, 시험 첫날에 있어서 수영 훈련으로서 전술한 수조에 동물을 넣고 15분간 자유롭게 행동하게 했다. 수영 훈련 종료후, 신속하게 동물에 부착하고 있는 물방울을 닦아 취해 홈 케이지로 되돌리고, 훈련 종료 15분 후에 투여액(용매만, 양성 대조 화합물 또는 시험 화합물)을 경구 투여했다. 훈련 다음날 및 다음 다음날에는 하루 1회의 경구 투여만 실시하고, 4일째에 수영 시험을 실시했다. 수영 시험은, 시험 개시 1시간 전에 투여액을 경구 투여해, 전술한 수조에서 5분간 수영시켜 실시했다. 각 개체의 수영 행동을 수조의 측면으로부터 비디오 촬영하고, 무동(無動) 시간을 스톱 위치로 계측했다. 무동이란, 동물이 수조 중에서 전지(前肢, 앞 다리) 및 동체를 움직이지 않고 부유하고 있는 상태로 하고, 동물이 부유 자세를 유지하기 위해 필요로 하는 얼마 않되는 동작도 무동에 포함되는 것으로 판정했다. 무동을 나타내는 시간의 누적치를, 그 개체의 무동 시간으로 했다.That is, on the first day of the test, animals were placed in the above-described water tank as swimming training and allowed to act freely for 15 minutes. After the end of the swimming training, the water droplets attached to the animals were quickly wiped off and returned to the home cage, and 15 minutes after the training, the administration liquid (solvent only, the positive control compound or the test compound) was orally administered. On the next day and the next day, only one oral administration was performed per day, and the swimming test was performed on the fourth day. The swimming test was performed by orally administering the administration liquid 1 hour before the start of the test, and swimming for 5 minutes in the above-described water tank. The swimming behavior of each individual was videoed from the side of the tank, and the inactivity time was measured at the stop position. It was determined that animal movement was caused by the animal floating in the tank and the body in the tank, and the movement required by the animal to maintain the floating posture was also included in the movement. . The cumulative time of inactivity represents the inactivity time of the individual.

시험 결과의 해석은 이하와 같이 실시했다.Analysis of the test result was performed as follows.

즉, 시험 화합물 투여군과 용매 투여군에 있어서, 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교(유의 수준: 양측 5%)를 실시했다. 시험 화합물 투여군이, 용매 투여군과 비교해 의미가 있는 무동 시간의 감소를 나타낸 경우, 당해 시험 화합물은 항우울 작용을 가진다고 판단했다. 대조 물질에 대해서도 마찬가지로 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교(유의 수준: 양측 5%)를 실시해, 용매 투여군과 비교해 의미가 있는 무동 시간의 감소를 나타낸 경우, 항우울 작용을 가진다고 판단했다. 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.That is, in the test compound administration group and the solvent administration group, parametric Dunnett type multiple comparison (significance level: 5% on both sides) was performed. When the test compound administration group exhibited a significant decrease in downtime compared with the solvent administration group, it was determined that the test compound had antidepressant action. Similarly, a parametric Dunnett type multiple comparison (significance level: 5% on both sides) was performed on the control material, and it was judged to have an antidepressant effect when a significant decrease in downtime was observed compared to the solvent administration group. The results are shown in FIGS. 1 and 2.

시험예 4: 항불안 작용을 평가하기 위한 래트 사회 상호작용 평가 Test Example 4 : Evaluation of rat social interaction to evaluate anti-anxiety action

항불안 작용 평가계로서 범용되고 있는 행동 약리 시험의 하나인, 래트 사회 상호작용 평가를 실시했다. 당해 평가에 있어서, 파킨슨병에 있어서의 불안 증상의 치료에 이용되는 벤조디아제핀계 항불안약 벤조디아제핀이 유효성을 나타냈음이 보고되어 있다(비특허 문헌 20).Rat social interaction evaluation, which is one of the behavioral pharmacology tests that have been widely used as anti-anxiety evaluation system, was conducted. In this evaluation, it has been reported that the benzodiazepine anti-anxiety benzodiazepine used for the treatment of anxiety symptoms in Parkinson's disease has been shown to be effective (Non-Patent Document 20).

＜실험 방법＞<Experiment method>

7주령의 SD계 웅성(수컷) 래트를 이용했다. 시험 화합물 및 양성 대조 화합물 디아제팜의 투여액 조제에는 용매로서 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액을 이용하고, 혼탁해서 사용했다.Seven-week-old SD male rats were used. In preparing the administration solution of the test compound and the positive control compound diazepam, a 0.5% methyl cellulose solution was used as a solvent, which was turbidly used.

래트 사회 상호작용 평가는, 신기 환경 하에 있어서의 불안 상태를 관찰상자(아크릴제. 측면에 검은 종이를 감아 차폐한 것을 사용)을 이용하여 평가했다. 시험은 이하와 같이 실시했다.Rat social interaction evaluation was evaluated using the observation box (made of acrylic. The thing which wrapped black paper on the side and shielded) under an uneasy environment. The test was carried out as follows.

즉, 시험 전날에 각 개체의 체중을 측정하고, 케이지마다의 평균 체중을 지표로 해서 통계 해석 소프트(Stat Preclinica: 가부시키가이샤 다쿠미 인포메이션 테크놀로지)의 "단변수에 의한 블록화 할당"을 이용해 각 투여군으로의 할당을 실시했다.In other words, the weight of each subject was measured on the day before the test, and the average weight of each cage was used as an index to each administration group using the "blocking assignment by short variables" of statistical analysis software (Stat Preclinica, Takumi Information Technology). Has been assigned.

시험 실시일에, 시험 개시 1시간 전에 투여액(용매만, 디아제팜 또는 시험 화합물)을 투여군에 경구 투여 후, 같은 투여군에 속하는 페어(pair, 쌍)의 2개의 케이지로부터 1필씩 동물을 취출하여 조도 200 lx로 조정한 관찰상자에 투입했다. 관찰상자에서의 각 동물의 행동을 10분간 비디오 촬영하고, 사회 상호작용 행동을 스톱 워치로 측정했다. 사회 상호작용 행동이란, 상대에 대한 수상한 냄새 맡음(sniffing partner), 상대에 대한 몸치장 행동(mutual grooming), 상대의 아래로 기어들거나 위로 오르거나 하는 행동(crawling under and climbing over partner), 추미 행동(following and walking around partner), 및 엉덩이 냄새 맡는 행동(genital investigation)을 가리키고, 이들 행동을 나타내는 시간의 누적치를, 그 개체의 사회 상호작용 시간으로 한다. On the day of the test, after 1 hour prior to the start of the test, the administration solution (solvent only, diazepam or test compound) was orally administered to the administration group, and the animals were taken out from each of two cages in pairs belonging to the same administration group. It was put into the observation box adjusted to 200 lx. Each animal's behavior in the observation box was videoed for 10 minutes, and social interaction behavior was measured with a stopwatch. Social interaction behaviors include suspicious sniffing partners, mutual grooming, crawling under and climbing over partners, and homing behaviors. following and walking around partner, and hip investigation (genital investigation), the cumulative time of representing these behaviors is the social interaction time of the individual.

시험 결과의 해석은 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교(유의 수준: 양측 5%)로 행했다. 시험 화합물 투여군이, 용매 투여군과 비교해 의미가 있는 사회 상호작용 시간의 증가를 나타낸 경우, 당해 시험 화합물은 항불안 작용을 가진다고 판단했다. 결과를 도 3∼도 6에 나타낸다Interpretation of the test results was performed by parametric Dunnett type multiple comparison (significance level: 5% on both sides). When the test compound administration group showed a significant increase in social interaction time compared to the solvent administration group, it was determined that the test compound had anti-anxiety action. The results are shown in FIGS. 3 to 6.

시험예 3 및 4에 있어서, 시험 화합물은, 항우울 작용 및 항불안 작용의 평가계로서 범용되는 강제 수영 시험 및 사회 상호작용 평가에 있어서도 기존의 항우울증약 또는 항불안약과 마찬가지의 작용을 나타내는 것을 확인했다.In Test Examples 3 and 4, the test compound exhibited the same action as that of the existing antidepressant drug or anti-anxiety drug in the forced swimming test and social interaction evaluation, which are commonly used as an evaluation system for antidepressant action and anti-anxiety action. Confirmed.

시험예 5: 파킨슨병에 있어서의 정신병 증상 및 우울 증상의 임상시험 평가 Test Example 5 Evaluation of Clinical Trial of Psychotic and Depressive Symptoms in Parkinson's Disease

이하의 임상시험에 의해, 본 발명 화합물이, 파킨슨병에 있어서의 정신병 증상 또는 우울 증상에 유용하다는 것을 확인할 수 있다. 예로서 정신병 증상 및 우울 증상의 임상 평가에 대해 나타내지만, 마찬가지의 수법에 따라, 다른 비운동 증상의 평가도 가능하다.According to the following clinical trials, it can be confirmed that the compound of the present invention is useful for psychotic symptoms or depressive symptoms in Parkinson's disease. As an example, although the clinical evaluation of psychotic symptoms and depressive symptoms is shown, according to the same technique, evaluation of other non-motor symptoms is also possible.

(1) 증상 평가 척도 또는 화상 진단적 지표에 근거하는 정신병 증상의 평가(1) Evaluation of psychotic symptom based on symptom evaluation scale or burn diagnostic index

파킨슨병이라고 진단되어 정신병 증상(환각, 망상 등)을 가지는 환자를 대상으로 실시한다. 피험자에게 피험 화합물을 한 차례 또는 여러 차례 투여한다(1일당의 투여 회수는 관계없음). 투여 개시 전후에 적절한 증상 평가 척도에 의해 정신병 증상의 평가를 실시해, 투여전과 비교하여 스코어가 저하하는 것을 가지고 본 발명 화합물의 파킨슨병에 있어서의 우울증 증상에 대한 유용성을 판단할 수 있다. 또, 본 화합물의 유용성은, 플라세보(위약)나 유사 약효약 등과의 비교 대조 시험 등에 의해 상기 평가 척도의 변화량이 비교 대조약보다 큰 것을 가지고 판단하는 것도 가능하다.Patients diagnosed with Parkinson's disease and have psychotic symptoms (psychedelic, delusional, etc.) Subjects receive the test compound once or several times (regardless of the number of doses per day). Psychotic symptoms are evaluated by an appropriate symptom evaluation scale before and after the start of administration, and the usefulness of the compound of the present invention for the symptoms of depression in Parkinson's disease can be judged with the fact that the score is lowered compared to before administration. Moreover, the usefulness of this compound can also be judged by the comparative control test with a placebo (placebo), a similar drug, etc. that the amount of change of the said evaluation scale is larger than a comparative control.

파킨슨병에 있어서의 우울 증상의 증상 평가 척도란, 예를 들어 임상 전반 인상도(CGI)나 그 관련 지표, 양성 증상 평가 척도 파킨슨병 스케일(SAPS-PD) 또는 양성 증상 평가 척도(SAPS), NPI(Neuropsychiatric Inventory) 전체 또는 그 일부(예를 들어 정신병 스코어(Delusions [Domain A] + Hallucinations [Domain B]))이다. 더욱이 평가 지표로서, 광 토포그라피(근적외 분광법, NIRS)나 기능적 자기 공명 화상법(fMRI) 등 화상 진단적 지표에 의해 흥미 영역(ROI)에 있어서의 화상 상의 변화를 가지고 유용성을 판단하는 것도 가능하다.The symptom evaluation scale of depressive symptoms in Parkinson's disease is, for example, clinical overall impression (CGI) or its related indicators, positive symptom evaluation scale Parkinson's disease scale (SAPS-PD) or positive symptom evaluation scale (SAPS), NPI (Neuropsychiatric Inventory) all or part of it (e.g. Delusions [Domain A] + Hallucinations [Domain B]). Furthermore, as an evaluation index, it is also possible to judge the usefulness with the change in the image in the region of interest (ROI) by image diagnostic indicators such as optical topography (near infrared spectroscopy, NIRS) or functional magnetic resonance imaging (fMRI). Do.

(2) 증상 평가 척도 또는 화상 진단적 평가 지표에 근거하는 우울 증상의 평가(2) Evaluation of depressive symptom based on symptom evaluation scale or burn diagnostic evaluation index

파킨슨병이라고 진단되고 우울 증상을 가지는 환자를 대상으로 실시한다. 피험자에게 피험 화합물을 한 차례 또는 여러 차례 투여한다(하루당의 투여 회수는 관계없음). 투여 개시 전후에 적절한 증상 평가 척도에 의해 우울 증상의 평가를 실시하고, 투여 전과 비교해 스코어가 저하하는 것을 가지고 본 발명 화합물의 파킨슨병에 있어서의 우울 증상에 대한 유용성을 판단할 수 있다. 또, 본 화합물의 유용성은, 플라세보나 유사 약효약 등과의 비교 대조 시험 등에 의해 상기 평가 척도의 변화량이 비교 대조약보다 큰 것을 가지고 판단하는 것도 가능하다.Patients who are diagnosed with Parkinson's disease and have depressive symptoms are recommended. Subjects are administered one or several test compounds (regardless of the number of doses per day). The depressive symptoms are evaluated by an appropriate symptom evaluation scale before and after the start of administration, and the usefulness of the compounds of the present invention for depressive symptoms in Parkinson's disease can be judged by the fact that the score is lowered compared to before administration. Moreover, the usefulness of this compound can also be judged by the comparative control test with a placebo, a similar drug, etc. that the amount of change of the said evaluation scale is larger than a comparative control drug.

파킨슨병에 있어서의 우울 증상의 증상 평가 척도란, 예를 들어 CGI나 그 관련 지표, 몽고메리·아즈버그 우울증 평가 척도(MADRS) 또는 해밀튼 우울증 평가 척도(HAM-D), NPI 전체 또는 그 일부(예를 들어 우울 스코어)이다. 더욱이 평가 지표로서 NIRS나 fMRI 등 화상 진단적 지표에 의해 ROI에 있어서의 화상 상의 변화를 가지고 유용성을 판단하는 것도 가능하다.The symptom evaluation scale of depressive symptoms in Parkinson's disease is, for example, CGI or its related indicators, the Montgomery-Azburg Depression Rating Scale (MADRS) or the Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), all or part of the NPI (eg For melancholy scores). Furthermore, as an evaluation index, it is also possible to judge the usefulness with image change in ROI by image diagnostic indexes, such as NIRS and fMRI.

시험예 6: 알츠하이머병에 있어서의 정신병 증상, 우울 증상 및 초조성 흥분 증상의 임상시험 평가 Test Example 6 Clinical Trial Evaluation of Psychotic Symptoms, Depressive Symptoms and Irritable Excited Symptoms in Alzheimer's Disease

이하의 임상시험에 의해, 본 발명 화합물이, 알츠하이머병에 있어서의 정신병 증상, 우울 증상 또는 초조성 흥분 증상에 유용하다는 것을 확인할 수 있다. 예로서 정신병 증상, 우울 증상 및 초조성 흥분 증상의 임상 평가에 대해 나타내지만, 마찬가지의 수법에 따라, 다른 비운동 증상의 평가도 가능하다.According to the following clinical trials, it can be confirmed that the compound of the present invention is useful for psychotic symptoms, depressive symptoms or anxiety-excited symptoms in Alzheimer's disease. As an example, the clinical evaluation of the psychotic symptoms, the depressive symptoms and the irritating excitement symptoms is shown, but according to the same technique, the evaluation of other non-motor symptoms is also possible.

알츠하이머병이라고 진단되고 정신병 증상을 가지는 환자를 대상으로 실시한다. 피험자에게 피험 화합물을 한 차례 또는 여러 차례 투여한다(하루당의 투여 회수는 관계없음). 투여 개시 전후에 적절한 증상 평가 척도에 의해 정신병 증상의 평가를 실시하고, 투여 전과 비교해 스코어가 저하하는 것을 가지고 본 발명 화합물의 알츠하이머병에 있어서의 정신병 증상에 대한 유용성을 판단할 수 있다. 또, 본 화합물의 유용성은, 플라세보나 유사 약효약 등과의 비교 대조 시험 등에 의해 상기 평가 척도의 변화량이 비교 대조약보다 큰 것을 가지고 판단하는 것도 가능하다.It is administered to patients diagnosed with Alzheimer's disease and have psychotic symptoms. Subjects are administered one or several test compounds (regardless of the number of doses per day). Psychotic symptoms are evaluated by an appropriate symptom evaluation scale before and after the start of administration, and the usefulness of the compound of the present invention in psychosis symptoms in Alzheimer's disease can be judged with the fact that the score is lowered compared to before administration. Moreover, the usefulness of this compound can also be judged by the comparative control test with a placebo, a similar drug, etc. that the amount of change of the said evaluation scale is larger than a comparative control drug.

알츠하이머병에 있어서의 정신병 증상의 증상 평가 척도란, 예를 들어 CGI나 그 관련 지표, NPI 전체 또는 그 일부(예를 들어 정신병 스코어(Delusions [Domain A] + Hallucinations [Domain B]))이다. 또, 환자의 상태에 따라서는 SAPS, 양성·음성 증상 평가 척도(PANSS), 간이 정신 증상 평가 척도(BPRS) 등을 이용할 수가 있다. 더욱이 평가 지표로서, NIRS나 fMRI 등 화상 진단적 지표에 의해 ROI에 있어서의 화상 상의 변화를 가지고 유용성을 판단하는 것도 가능하다.The symptom evaluation scale of psychotic symptoms in Alzheimer's disease is, for example, CGI or its related indicators, all or part of the NPI (for example, psychosis scores (Delusions [Domain A] + Hallucinations [Domain B])). Depending on the condition of the patient, SAPS, positive / negative symptom evaluation scale (PANSS), simplified mental symptom evaluation scale (BPRS), and the like can be used. Moreover, as an evaluation index, it is also possible to judge the usefulness with the image image change in ROI by image diagnostic indexes, such as NIRS and fMRI.

(2) 증상 평가 척도 또는 화상 진단적 지표에 근거하는 우울 증상의 평가(2) Evaluation of depressive symptoms based on symptom evaluation scale or burn diagnostic index

알츠하이머병이라고 진단되고 우울 증상을 가지는 환자를 대상으로 실시한다. 피험자에게 피험 화합물을 한 차례 또는 여러 차례 투여한다(하루당의 투여 회수는 관계없음). 투여 개시 전후에 적절한 증상 평가 척도에 의해 우울 증상의 평가를 실시하고, 투여 전과 비교해 스코어가 저하하는 것을 가지고 본 발명 화합물의 알츠하이머병에 있어서의 우울 증상에 대한 유용성을 판단할 수 있다. 또, 본 화합물의 유용성은, 플라세보나 유사 약효약 등과의 비교 대조 시험 등에 의해 상기 평가 척도의 변화량이 비교 대조약보다 큰 것을 가지고 판단하는 것도 가능하다.It is administered to patients diagnosed with Alzheimer's disease and have depressive symptoms. Subjects are administered one or several test compounds (regardless of the number of doses per day). The depressive symptoms are evaluated by an appropriate symptom evaluation scale before and after the start of administration, and the usefulness of the compound of the present invention for depressive symptoms in Alzheimer's disease can be judged with the fact that the score is lowered compared to before administration. Moreover, the usefulness of this compound can also be judged by the comparative control test with a placebo, a similar drug, etc. that the amount of change of the said evaluation scale is larger than a comparative control drug.

알츠하이머병에 있어서의 우울 증상의 증상 평가 척도란, 예를 들어 CGI나 그 관련 지표, CSDD(Cornell Scale for Depression in Dementia), NPI 전체 또는 그 일부(우울 스코어)이다. 또, 환자의 상태에 따라서는 MADRS, HAM-D 등을 이용할 수가 있다. 더욱이 평가 지표로서, NIRS나 fMRI 등 화상 진단적 지표에 의해 ROI에 있어서의 화상 상의 변화를 가지고 유용성을 판단하는 것도 가능하다.The symptom evaluation scale of depressive symptoms in Alzheimer's disease is, for example, CGI or its related indicators, Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), all or part of the NPI (depression score). In addition, MADRS, HAM-D, or the like can be used depending on the condition of the patient. Moreover, as an evaluation index, it is also possible to judge the usefulness with the image image change in ROI by image diagnostic indexes, such as NIRS and fMRI.

(3) 증상 평가 척도 또는 화상 진단적 지표에 근거하는 초조성 흥분 증상의 평가(3) Evaluation of anxiety excitement symptom based on symptom evaluation scale or burn diagnostic index

알츠하이머병이라고 진단되고 초조성 흥분 증상을 가지는 환자를 대상으로 실시한다. 피험자에게 피험 화합물을 한 차례 또는 여러 차례 투여한다(하루당의 투여 회수는 관계없음). 투여 개시 전후에 적절한 증상 평가 척도에 의해 초조성 흥분 증상의 평가를 실시하고, 투여전과 비교해 스코어가 저하하는 것을 가지고 본 발명 화합물의 알츠하이머병에 있어서의 초조성 흥분 증상에 대한 유용성을 판단할 수 있다. 또, 본 화합물의 유용성은, 플라세보나 유사 약효약 등과의 비교 대조 시험 등에 의해 상기 평가 척도의 변화량이 비교 대조약보다 큰 것을 가지고 판단하는 것도 가능하다.Patients who are diagnosed with Alzheimer's disease and have anxiety symptoms Subjects are administered one or several test compounds (regardless of the number of doses per day). An appropriate symptom evaluation scale is performed before and after the start of administration, and the usefulness of the compound of the present invention for anxiety-excited symptoms in Alzheimer's disease can be judged by the fact that the score is lowered compared to before administration. . Moreover, the usefulness of this compound can also be judged by the comparative control test with a placebo, a similar drug, etc. that the amount of change of the said evaluation scale is larger than a comparative control drug.

알츠하이머병에 있어서의 초조성 흥분 증상의 증상 평가 척도란, 예를 들어 CGI나 그 관련 지표, CMAI(Cohen-Mansfield Agitation Inventory), NPI 전체 또는 그 일부이다. 더욱이 평가 지표로서, NIRS나 fMRI 등 화상 진단적 지표에 의해 ROI에 있어서의 화상 상의 변화를 가지고 유용성을 판단하는 것도 가능하다.The symptom evaluation scale of anxiety-exciting symptoms in Alzheimer's disease is, for example, CGI or its related index, Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), all or part of the NPI. Moreover, as an evaluation index, it is also possible to judge the usefulness with the image image change in ROI by image diagnostic indexes, such as NIRS and fMRI.

본 발명 화합물은, 파킨슨병에 있어서의 정신병 증상 및 그 밖의 비운동 증상에 높은 유효성을 발휘하고, 파킨슨병 환자의 생활의 질(質)의 개선 및 간병인 부담의 경감을 도모하는 것이 가능하다.The compound of the present invention exhibits high effectiveness in psychotic symptoms and other non-motor symptoms in Parkinson's disease, and can improve the quality of life of Parkinson's disease patients and reduce the burden on the caregiver.

Claims

하기 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제:

여기에서, R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 수소 원자, 1∼3개의 중수소 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기, 또는 C_3-8 시클로 알킬기를 나타내고,
R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자 또는 C_1-6 알킬기를 나타내며,
R⁵는 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기 또는 -(CR⁸R⁹)_r-E를 나타내고,
R⁶및 R^7은 서로 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 불소 원자 또는 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기를 나타내며,
R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기를 나타내고,
A는 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타내며,
r은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
E는 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 선택적으로 치환되는 C_4-8 시클로 알케닐기, 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기(여기에서, 당해 포화 헤테로환기는, 환의 구성 원자로서 산소 원자 및 유황 원자로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함한다.), 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 또는 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타내며,
L은 산소 원자, 유황 원자 또는 -NR¹⁰-을 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타내며,
R¹⁰은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_3-8 시클로 알킬기를 나타내고,
X는 수소 원자, 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며,
상기 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기 및 선택적으로 치환되는 5∼10원의 헤테로 아릴기에 있어서의 치환기는, 할로겐 원자; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기; 수산기; C_1-6 알킬 티오기; C_6-10 아릴 옥시기; C_6-10 아릴 티오기; 시아노기; -CO₂R¹¹; -SO₂R¹¹; -NR¹⁰SO₂R¹¹; -OSO₂R¹¹; -COR₁₂; -SO₂NR¹²R¹³; -CONR¹²R¹3; -NR¹²R¹³; -NR¹⁰CONR¹²R¹³ ^; -NR¹⁰COR¹²; -CR¹²=N(OR¹¹); 옥심기; C_3-8 시클로 알킬기; C_6-10 아릴기; 및 5∼10원의 헤테로 아릴기로 이루어진 군으로부터 각각 독립해서 선택되는 1∼2개의 치환기(여기에서, R¹⁰은 상기한 바와 같이 정의되고, R¹¹은 C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로 알킬기, C_6-10 아릴기 또는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타내며, R¹² 및 R¹³은 서로 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로 알킬기, C_6-10 아릴기 또는 5∼10원의 헤테로 아릴기를 나타낸다. R¹¹, R¹² 및 R¹³에 있어서의 C_6-10 아릴기 및 5∼10원의 헤테로 아릴기는 더욱이 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 수산기, 또는 C_1-6 알킬 옥시기로 치환되어 있어도 좋다.)이고,
상기 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기 및 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기에 있어서의 치환기는, 불소 원자; 수산기; 및 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립해서 선택되는 1∼2개의 치환기이며,
상기 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 선택적으로 치환되는 C_4-8 시클로 알케닐기 및 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기에 있어서의 치환기는, 불소 원자; 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬기; 수산기; 및 불소 원자로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬 옥시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립해서 선택되는 1∼2개의 치환기이다.
A therapeutic or relapse preventing agent for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease, which contains a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Wherein R ¹ and R ² independently of one another represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 deuterium atoms, or a C _3-8 cycloalkyl group,
R ³ and R ⁴ independently of one another represent a hydrogen atom, a deuterium atom or a C _1-6 alkyl group,
R ⁵ represents an optionally substituted C _4-7 alkyl group or — (CR ⁸ R ⁹ ) _r -E,
R ⁶ and R ⁷ independently ^of one another represent a hydrogen atom, a deuterium atom, a fluorine atom or an optionally substituted C _1-6 alkyl group,
R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent a hydrogen atom, a fluorine atom or an optionally substituted C _1-6 alkyl group,
A represents an optionally substituted C _6-10 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group,
r represents 1, 2, 3 or 4,
E is an optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C _4-8 cyclo alkenyl group, an optionally substituted 5-10 membered saturated heterocyclic group (wherein the saturated heterocyclic group is a constituent atom of the ring And 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom and a sulfur atom.), An optionally substituted C _6-10 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group,
L represents an oxygen atom, a sulfur atom or -NR ^10- ,
n represents 1, 2 or 3,
R ¹⁰ represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a C _3-8 cycloalkyl group,
X represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group or a halogen atom optionally substituted with a fluorine atom,
The substituent in the optionally substituted C _6-10 aryl group and optionally substituted 5-10 membered hetero aryl group may be selected from a halogen atom; C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom; C _1-6 alkyl oxy group optionally substituted with fluorine atoms; Hydroxyl group; C _1-6 alkyl thio; C _6-10 aryl oxy group; C _6-10 aryl thio group; Cyano group; -CO ₂ R ¹¹ ; -SO ₂ R ¹¹ ; -NR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ ; -OSO ₂ R ¹¹ ; -COR ₁₂ ; -SO ₂ NR ¹² R ¹³ ; -CONR ¹² R ¹ 3; -NR ¹² R ¹³ ; -NR ¹⁰ CONR ¹² R ¹³ ^; -NR ¹⁰ COR ¹² ; -CR ¹² = N (OR ¹¹ ); Oxime group; C _3-8 cycloalkyl group; C _6-10 aryl group; And 1 to 2 substituents each independently selected from the group consisting of 5- to 10-membered heteroaryl groups, wherein R ¹⁰ is defined as above and R ¹¹ is a C _1-6 alkyl group, C _3-8 cyclo An alkyl group, a C _6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, R ¹² and R ¹³ independently of one another represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, a C _6-10 aryl group Or a 5 to 10 membered hetero aryl group, a C _6-10 aryl group and a 5 to 10 membered heteroaryl group in R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are further a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a hydroxyl group, or May be substituted with a C _1-6 alkyl oxy group.),
The substituent in the optionally substituted C _1-6 alkyl group and optionally substituted C _4-7 alkyl group is a fluorine atom; Hydroxyl group; And ₁ to 2 substituents each independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl oxy groups optionally substituted with fluorine atoms,
The optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C _4-8 cyclo alkenyl group, and optionally substituted 5 to 10 membered saturated heterocyclic group include a fluorine atom; C _1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom; Hydroxyl group; And ₁ to 2 substituents each independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl oxy groups optionally substituted with fluorine atoms.

제1항에 있어서, R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 1∼3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이고, R³가 수소 원자, 중수소 원자 또는 메틸기이며, R⁴가 수소 원자 또는 중수소 원자인 치료제 또는 재발 예방제.
The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a methyl group or a methyl group substituted with 1 to 3 deuterium atoms, R ³ is a hydrogen atom, a deuterium atom or a methyl group, and R ⁴ is a hydrogen atom Or a therapeutic or relapse prevention agent that is a deuterium atom.

제1항 또는 제2항에 있어서, A가 선택적으로 치환되는 C_6-10 아릴기인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse preventing agent according to claim 1 or 2, wherein A is a C _6-10 aryl group which is optionally substituted.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소 원자인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of claims 1 to 3, wherein X is a hydrogen atom.

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이 산소 원자인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of claims 1 to 4, wherein L is an oxygen atom.

제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of claims 1 to 5, wherein n is 1. 7.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R³ 및 R⁴가 수소 원자이고, R²가 메틸기인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of claims 1 to 6, wherein R ¹ , R ^3, and R ⁴ are hydrogen atoms, and R ² is a methyl group.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자이고, R⁸ 및 R⁹가 수소 원자인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁶ and R ⁷ are independently of each other a hydrogen atom or a deuterium atom, and R ⁸ and R ⁹ are hydrogen atoms.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, E가 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기, 선택적으로 치환되는 5∼10원의 포화 헤테로환기(여기에서, 당해 포화 헤테로환기는 환의 구성 원자로서 1∼3개의 산소 원자를 포함한다.) 또는 선택적으로 치환되는 페닐기인 치료제 또는 재발 예방제.
The C _3-8 cycloalkyl group in which E is optionally substituted, a 5-10 membered saturated heterocyclic group optionally substituted, wherein the saturated heterocyclic group is composed of a ring. Containing 1 to 3 oxygen atoms as atoms; or a phenyl group which is optionally substituted.

제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E가 선택적으로 치환되는 C_3-8 시클로 알킬기인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of claims 1 to 9, wherein E is a C _3-8 cycloalkyl group which is optionally substituted.

제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1 또는 2인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse prevention agent according to any one of claims 1 to 10, wherein r is 1 or 2.

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 선택적으로 치환되는 C_4-7 알킬기인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic or relapse preventing agent according to any one of claims 1 to 11, wherein R ⁵ is an optionally substituted C _4-7 alkyl group.

제1항에 있어서, 식 (1)로 나타낸 화합물이, 이하의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 어느 하나인 치료제 또는 재발 예방제:
1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2-클로로-5-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디클로로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2-클로로 벤질)옥시]-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2, 4-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(시클로 펜틸 메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(2-시클로 펜틸 에틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 에탄 아민;
N-메틸-1-{1-(3-메틸 부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄 아민;
1-{1-(3,3-디메틸 부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(4-플루오로 벤질)-5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(4-플루오로 벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(4-메틸 벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
N-메틸-1-{1-(4-메틸 벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(시클로 프로필 메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(2-메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸 프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-[1-벤질-5-(벤질 옥시)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(4-플루오로-2-메틸 벤질)옥시]-1-(테트라 히드로-2H-피란 2-일메틸)-1H-피라조로 3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-[5-(벤질 옥시)-1-(비시클로[2.2.1]헵토-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(비시클로[2.2.1]헵토-2-일메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(비시클로[2.2.1]헵토-2-일메틸)-5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(3-클로로 벤질)옥시]-1-(2-옥사 비시클로[2.2.2]옥토-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-[(4,4-디플루오로 시클로 헥실)메틸]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1-[(1-플루오로 시클로 헥실)메틸]-1H-피라졸-3-yl}-N-메틸 메탄 아민;
2-[({1-(시클로 펜틸 메틸)-3-[(메틸 아미노)메틸]-1H-피라졸 5-일}옥시)메틸]벤조니트릴;
1-{1-(4-클로로 벤질)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(2-에틸 부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-[5-(벤질옥시)-1-(1-시클로 펜틸 에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(1-시클로 펜틸 에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-[5-(벤질 옥시)-1-(1-시클로 헥실 에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(4-플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2-클로로 벤질)옥시]-1-(1-시클로 헥실 에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(3-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2, 4-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로 벤질)옥시]-1-(1-시클로 헥실 에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로 벤질)옥시]-1-(1-시클로 헥실 에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{1-(1-시클로 헥실 에틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-yl}-N-메틸 메탄 아민;
1-[5-(벤질 옥시)-1-(1-시클로 헥실-2-플루오로 에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-(벤질 옥시)-1-[(1-메틸 시클로 헥실)메틸]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-{5-[(3-클로로 벤질)옥시]-1-(3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
N-({1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)시클로 프로판 아민;
N-({1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)에탄 아민;
1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[(2,5-디플루오로 벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄 아민;
1-{1-(시클로 헥실 메틸)-5-[디플루오로(페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸 메탄 아민;
1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸(²H₂)메탄 아민;
1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-(²H₃)메틸(²H₂)메탄 아민;
1-[5-(벤질 옥시)-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-(²H₃)메틸 메탄 아민;
1-[1-(시클로 펜틸 메틸)-5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-[5-{[(5-클로로-2-플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(시클로 펜틸 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-[1-(시클로 헥실 메틸)-5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민;
1-[5-{[(5-클로로-2-플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(시클로 헥실 메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸 메탄 아민; 또는
1-[5-{[(2,5-디플루오로 페닐)(²H₂)메틸]옥시}-1-(3,3-디메틸 부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸(²H₂)메탄 아민.
The therapeutic or relapse preventing agent according to claim 1, wherein the compound represented by formula (1) is any one of the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
1- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine;
1- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2-chloro-4-fluoro benzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(4-fluoro-2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2-chloro-5-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclohexyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-dichloro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2-chlorobenzyl) oxy] -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2,4-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclopentyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (3,3-dimethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (3-methoxy-3-methyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (cyclopentyl methyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (2-cyclopentyl ethyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl ethane amine;
N-methyl-1- {1- (3-methyl butyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methane amine;
1- {1- (3,3-dimethyl butyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (4-fluorobenzyl) -5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (4-fluoro benzyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (4-methyl benzyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
N-methyl-1- {1- (4-methyl benzyl) -5-[(2,4,5-trifluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (cyclopropyl methyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (2-methyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1- (2,2-dimethyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (2,2-dimethyl propyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- [1-benzyl-5- (benzyloxy) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine;
1- {5-[(4-fluoro-2-methyl benzyl) oxy] -1- (tetra hydro-2H-pyran 2-ylmethyl) -1H-pyrazolo 3-yl} -N-methyl methane amine;
1- [5- (benzyloxy) -1- (bicyclo [2.2.1] hepto-2-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine;
1- {1- (bicyclo [2.2.1] hepto-2-ylmethyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl Methane amines;
1- {1- (bicyclo [2.2.1] hepto-2-ylmethyl) -5-[(5-chloro-2-fluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N- Methyl methane amine;
1- {5-[(3-chlorobenzyl) oxy] -1- (2-oxabicyclo [2.2.2] octo-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane Amines;
1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1-[(4,4-difluoro cyclohexyl) methyl] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane Amines;
1- {5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1-[(1-fluorocyclohexyl) methyl] -1H-pyrazole-3-yl} -N-methyl methane amine;
2-[({1- (cyclopentyl methyl) -3-[(methyl amino) methyl] -1 H-pyrazol 5-yl} oxy) methyl] benzonitrile;
1- {1- (4-chlorobenzyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (2-ethyl butyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- [5- (benzyloxy) -1- (1-cyclopentyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (1-cyclopentyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- [5- (benzyloxy) -1- (1-cyclohexyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine;
1- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(4-fluorobenzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2-chlorobenzyl) oxy] -1- (1-cyclohexyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(3-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2,4-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(2-chloro-4-fluoro benzyl) oxy] -1- (1-cyclohexyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(4-fluoro-2-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl) oxy] -1- (1-cyclohexyl ethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {1- (1-cyclohexyl ethyl) -5-[(2-fluoro-5-methyl benzyl) oxy] -1 H-pyrazole-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- [5- (benzyloxy) -1- (1-cyclohexyl-2-fluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-methyl methane amine;
1- {5- (benzyloxy) -1-[(1-methylcyclohexyl) methyl] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- {5-[(3-chlorobenzyl) oxy] -1- (3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane Amines;
N-({1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methyl) cyclo propane amine;
N-({1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methyl) ethane amine;
1- {1- (cyclohexyl methyl) -5-[(2,5-difluoro benzyl) oxy] -1 H-pyrazol-3-yl} methane amine;
1- {1- (cyclohexyl methyl) -5- [difluoro (phenyl) methoxy] -1H-pyrazol-3-yl} -N-methyl methane amine;
1- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl ⁽² H ₂₎ methanamine;
1- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- ⁽² H ₃₎ methyl ⁽² H ₂₎ methanamine;
1- [5- (benzyloxy) -1- (cyclohexylmethyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- ⁽² H ₃₎ methyl-methanamine;
1- [1- (cyclopentylmethyl) -5 - {[(2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl-methanamine ;
1- [5 - {[(5-chloro-2-fluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (cyclopentyl methyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl methane Amines;
1- [1- (cyclohexylmethyl) -5 - {[(2,5-difluorophenyl) ⁽² H ₂₎ methyl] oxy} -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl-methanamine ;
1- [5 - {[(5-chloro-2-fluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (cyclohexyl-methyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl methane Amines; or
1- [5 - {[(2,5-difluorophenyl) ^₍₂ H ²⁾ methyl] oxy} -1- (3,3-dimethyl-butyl) -1H- pyrazol-3-yl] -N- methyl ^₍₂ H ²⁾ methanamine.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 우울 증상, 불안 증상, 수면 장해, 인지 기능 장해 및 그들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 또는 재발 예방제.
The method according to any one of claims 1 to 13, wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are selected from the group consisting of psychotic symptoms, depressive symptoms, anxiety symptoms, sleep disorders, cognitive dysfunctions, and any combination thereof. Cure or prevent relapse.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 우울 증상, 불안 증상 또는 인지 기능 장해인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic agent or prevention of relapse according to any one of claims 1 to 13, wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms, depressive symptoms, anxiety symptoms, or cognitive impairment.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 우울 증상, 불안 증상 또는 수면 장해인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic agent or preventive agent according to any one of claims 1 to 13, wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms, depressive symptoms, anxiety symptoms or sleep disorders.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 우울 증상 또는 불안 증상인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic agent or prevention of relapse according to any one of claims 1 to 13, wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms, depressive symptoms or anxiety symptoms.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상, 수면 장해 또는 인지 기능 장해인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic agent or prevention of recurrence according to any one of claims 1 to 13, wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms, sleep disorders, or cognitive dysfunctions.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상 또는 우울 증상인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic agent or preventive agent according to any one of claims 1 to 13, wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms or depressive symptoms.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상 또는 수면 장해인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic agent or prevention of recurrence according to any one of claims 1 to 13, wherein the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease are psychotic symptoms or sleep disorders.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상이, 정신병 증상인 치료제 또는 재발 예방제.
The therapeutic agent or prevention agent of any one of Claims 1-13 whose non-motor symptoms accompanying Parkinson's disease are psychotic symptoms.

치료가 필요한 환자에게, 치료상 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상을 치료하기 위한 방법 또는 당해 증상의 재발을 예방하기 위한 방법.
Accompanied with Parkinson's disease, characterized by administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (1) according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating non-motor symptoms or a method for preventing recurrence of the symptoms.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제를 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
A compound represented by the formula (1) according to any one of claims 1 to 13 for preparing a therapeutic agent or a relapse prevention agent for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease according to any one of claims 1 to 13. Or the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용, 세로토닌 트랜스포터 저해 작용 및 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용을 가지는 제제.
Serotonin 5-HT _2A receptor antagonism, serotonin transporter inhibitory action and serotonin 5-, containing a compound represented by formula (1) according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Agents with HT _2C receptor antagonism.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용, 세로토닌 트랜스포터 저해 작용 및 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용을 가지는, 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제.
A compound containing the compound represented by formula (1) according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and having serotonin 5-HT _2A receptor antagonism, serotonin transporter inhibitory action and serotonin 5- An agent for the treatment or prevention of recurrence of non-motor symptoms accompanying Parkinson's disease, which has an HT _2C receptor antagonism.

세로토닌 5-HT_2A 수용체 대항 작용, 세로토닌 트랜스포터 저해 작용 및 세로토닌 5-HT_2C 수용체 대항 작용을 가지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제.
A therapeutic or relapse prevention agent for non-motor symptoms associated with Parkinson's disease, which contains a compound having serotonin 5-HT _2A receptor antagonism, serotonin transporter inhibitory action and serotonin 5-HT _2C receptor antagonism as an active ingredient.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염, 및 항우울증약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 항경련약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β수용체 대항약, 인지증 치료약, 기분 장해 치료약, 제토제, 수면 도입제 및 항경련약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제를 유효 성분으로 하는, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료 또는 재발 예방을 위한 합제.
A compound represented by the formula (1) according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antidepressant drug, antianxiety drug, treatment for ataxia, dopamine supplement, dopamine receptor agonist, At least one selected from the group consisting of Parkinson's disease drugs, antiepileptic drugs, anticonvulsants, analgesic drugs, hormonal drugs, migraine drugs, adrenaline β-receptor counter drugs, dementia drugs, mood disorder drugs, antiemetic drugs, sleep introducers and anticonvulsants A combination for the treatment or prevention of recurrence of diseases in which the serotonin nervous system or the dopamine nervous system intervene as an active ingredient, especially non-motor symptoms associated with Parkinson's disease.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식 (1)로 나타낸 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염을 함유하는, 항우울증약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 항경련약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β수용체 대항약, 인지증 치료약, 기분 장해 치료약, 제토제, 수면 도입제 및 항경련약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제와의 병용에 의한, 세로토닌 신경계 또는 도파민 신경계가 개재하는 질환, 특히 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료제 또는 재발 예방제.Antidepressant, anti-anxiety, treatment for ataxia, dopamine supplement, dopamine receptor action, containing the compound represented by formula (1) according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Drug, Parkinson's disease drug, antiepileptic drug, anticonvulsant drug, analgesic drug, hormonal drug, migraine drug, adrenaline β-receptor drug, dementia drug, mood disorder drug, antiemetic agent, sleep introducer and anticonvulsant drug A therapeutic agent or preventive agent for recurrence of diseases in which the serotonin nervous system or the dopamine nervous system intervenes, in particular the non-motor symptoms associated with Parkinson's disease, in combination with at least one agent.