KR20190099476A - Hemostatic composition comprising an anion exchanger and calcium salt - Google Patents
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Abstract
출혈 부위에서 지혈을 유도하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 조성물; 및 이의 제조 방법이 제공된다.A composition comprising an anion exchanger and a calcium salt for use as a medicament for inducing hemostasis at the bleeding site; And a method for producing the same.
Description
본 발명은 지혈 조성물의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 음이온 교환제 및 칼슘을 포함하는 지혈 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.The present invention relates to the field of hemostatic compositions. More specifically, the present invention relates to hemostatic compositions comprising anion exchangers and calcium and methods of use thereof.
출혈은 척추동물의 순환계로부터 혈액의 누출을 설명하기 위해 일반적으로 사용되는 용어이다. 출혈은 신체 내부(내부 출혈) 또는 신체 외부(외부 출혈)에서 일어날 수 있다. 출혈 부위는 신체의 거의 모든 영역일 수 있다. 전형적으로, 내부 출혈은 혈관 또는 기관에 대한 손상을 통해 혈액이 누출될 때 일어난다. 외부 출혈은 혈액이 피부의 찢어진 부분을 통해 빠져나갈 때, 또는 혈액이 신체의 자연적인 개구, 예를 들어 입, 코, 귀, 질, 또는 직장을 통해 빠져나갈 때 발생한다.Bleeding is a term commonly used to describe the leakage of blood from the circulatory system of vertebrates. Bleeding may occur inside the body (internal bleeding) or outside the body (external bleeding). The bleeding site can be almost any area of the body. Typically, internal bleeding occurs when blood leaks through damage to blood vessels or organs. External bleeding occurs when blood exits through torn portions of the skin, or when blood exits through the body's natural openings, such as the mouth, nose, ears, vagina, or rectum.
출혈은 외상성 상해(찰과상, 까진 상처(graze), 열상, 절개 상처(incision), 바늘 또는 칼과 같은 물건으로부터의 자상, 압좌 상해(crushing injury) 및 총상을 포함함) 또는 소정의 의학적 상태, 예를 들어 응고 인자 결핍을 갖는 대상을 위태롭게 하는 응고와 관련된 것들을 포함하는 매우 다양한 사건 또는 상태에 의해 야기될 수 있다. 부가적으로, 출혈은 일부 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 또는 항-응고 약물, 예를 들어, 와파린, 저분자량 헤파린, 아픽사반(Apixaban)(엘리퀴스(ELIQUIS)(등록상표)), 다비가트란(Dabigatran)(프라닥사(PRADAXA)(등록상표)), 에독사반(Edoxaban)(사바이사(SAVAYSA)(등록상표)) 및 리바록사반(Rivaroxaban)(자렐토(XARELTO)(등록상표))과 같은 소정 약제의 사용에 의해 야기될 수 있다.Bleeding is a traumatic injury (including abrasions, grazes, lacerations, incisions, cuts from objects such as needles or knives, crushing injuries and gunshot wounds) or certain medical conditions, eg For example, it can be caused by a wide variety of events or conditions, including those associated with coagulation that endanger subjects with clotting factor deficiency. In addition, bleeding may be associated with some nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or anti-coagulant drugs such as warfarin, low molecular weight heparin, Apixaban (ELIQUIS®), Dabigatran (PRADAXA®), Edoxaban (SAVAYSA®) and Rivaroxaban (XARELTO) Trademarks)).
계속되는, 처치되지 않은 출혈은 사망으로 이어지는 방혈(exsanguination), 즉, 혈액 부피의 과도한 감소(저혈량증)를 초래할 수 있다.Continued, untreated bleeding can lead to exsanguination leading to death, ie excessive reduction in blood volume (hypoglycemia).
출혈의 중지 또는 제어는 지혈로 지칭되며, 이는 혈액 응고를 수반하고, 이러한 메커니즘의 촉진, 가속화 또는 향상이 응급 처치 및 수술(surgery) 둘 모두의 중요한 부분이다. 지혈을 향상, 촉진 또는 가속화하는 제제 및 조성물은 "지혈 제제"로 지칭된다.Stopping or controlling bleeding is called hemostasis, which involves blood coagulation, and the promotion, acceleration or improvement of this mechanism is an important part of both first aid and surgeries. Agents and compositions that enhance, promote or accelerate hemostasis are referred to as "hemostatic agents".
지혈 제제는 지혈제(hemostat), 실란트(sealant) 또는 접착제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 지혈제는 기계적 지혈제(젤라틴, 콜라겐, 산화 재생 셀룰로오스 등), 활성 지혈제(예를 들어, 트롬빈), 유동성 지혈제(예를 들어, 트롬빈과 함께 있는 젤라틴 매트릭스), 및 피브린 실란트로 세분된다.Hemostatic agents can include hemostats, sealants or adhesives. Typically, hemostatic agents are subdivided into mechanical hemostatic agents (gelatin, collagen, oxidized regenerated cellulose, etc.), active hemostatic agents (eg thrombin), flow hemostatic agents (eg gelatin matrix with thrombin), and fibrin sealant.
일부 공지된 지혈제는 사용 전에 긴 준비를 필요로 하는데, 이는 응급 상황에 소중한 시간을 낭비하는 다수의 단계를 수반한다.Some known hemostatic agents require long preparation before use, which involves a number of steps that waste valuable time in an emergency.
생물학적 지혈제는 매우 효과적이지만, 잠재적인 안전상의 위험을 지니며 생산 비용이 높다.Biological hemostatic agents are very effective but carry a potential safety risk and are expensive to produce.
다수의 공지된 지혈제가 냉장을 필요로 하는데, 이는 개발도상국에서뿐만 아니라 (전쟁터, 고립 지역, 응급 상황을 포함하는) 다양한 상황에 또는 전기 고장 동안 이용 불가능할 수 있거나 매우 비용이 많이 들 수 있다. 더욱이, 냉장 요건은 생산, 운송 및 저장의 비용을 증가시킨다.Many known hemostatic agents require refrigeration, which may be unavailable or very expensive in various situations (including battlefields, isolated areas, emergencies) as well as in developing countries or during electrical failures. Moreover, refrigeration requirements increase the cost of production, transportation and storage.
다수의 공지된 지혈제는 헤파린, 아스피린 또는 쿠마딘(Coumadin)과 같은 혈액-희석(blood-thinning) 약물을 사용하는 환자에 대해 효과적이지 않다.Many known hemostatic agents are not effective for patients using blood-thinning drugs such as heparin, aspirin or coumadin.
다수의 공지된 지혈제는 응혈원(procoagulant)을 포함하는데, 이는 잠재적인 오염 위험을 지니고, 생산 비용이 높으며, 유통 기한(expiration time)이 짧고, 보통 냉장을 필요로 한다.Many known hemostatic agents include procoagulants, which carry a potential risk of contamination, have high production costs, short expiration times, and usually require refrigeration.
따라서, 종래 기술의 단점들 중 적어도 일부가 없는, 안전하고 효과적인 지혈제에 대한 필요성이 존재한다.Thus, there is a need for a safe and effective hemostatic agent that is free of at least some of the disadvantages of the prior art.
배경 기술은 미국 특허 제5,502,042호 및 제8,741,335호; 미국 특허 출원 공개 제2009/0062849호; 및 국제특허 공개 WO 2013/071235호 및 1993/05822호를 포함한다.Background art is described in US Pat. Nos. 5,502,042 and 8,741,335; US Patent Application Publication No. 2009/0062849; And International Patent Publications WO 2013/071235 and 1993/05822.
본 발명은 음이온 교환제, 칼슘, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 지혈 조성물; 및 지혈을 유도하기 위한 이의 사용 방법을 제공한다.The present invention provides a hemostatic composition comprising an anion exchanger, calcium, and a pharmaceutically acceptable carrier; And methods of use thereof for inducing hemostasis.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 지혈을 필요로 하는 대상의 출혈 부위에서 지혈을 유도하는 방법이 제공되며, 이 방법은 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 지혈 조성물의 유효량을 출혈 부위에 도포하는 단계를 포함한다.According to one aspect of some embodiments of the invention, there is provided a method of inducing hemostasis at a bleeding site of a subject in need of said hemostasis, the method comprising: Applying to.
일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는 매트릭스에 결합된 하나 이상의 양으로 하전된 기를 포함한다.According to some embodiments, the anion exchanger comprises one or more positively charged groups bonded to the matrix.
일부 실시 형태에 따르면, 양으로 하전된 기(다가양이온으로도 지칭됨)는 강염기, 약염기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기에 의해 제공된다.According to some embodiments, the positively charged group (also referred to as polycationic) is provided by a base selected from the group consisting of strong bases, weak bases, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 강염기는 4차 아미노 기를 포함한다.According to some embodiments, the strong base comprises a quaternary amino group.
일부 실시 형태에 따르면, 약염기는 1차 아미노 기, 2차 아미노 기, 3차 아미노 기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노 기를 포함한다.According to some embodiments, the weak base comprises an amino group selected from the group consisting of primary amino groups, secondary amino groups, tertiary amino groups, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 약염기는 다이에틸아미노에틸(DEAE) 기로 이루어진다.According to some embodiments, the weak base consists of a diethylaminoethyl (DEAE) group.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 지방족 폴리에스테르, 다당류, 폴리펩티드, 폴리스티렌-다이비닐벤젠, 단백질(예를 들어, 콜라겐, 젤라틴 또는 알부민), 실리카 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.According to some embodiments, the matrix is selected from the group consisting of aliphatic polyesters, polysaccharides, polypeptides, polystyrene-divinylbenzenes, proteins (eg, collagen, gelatin or albumin), silica and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 가교결합되며, 선택적으로 공유적으로 가교결합된다(covalently cross-linked).According to some embodiments, the matrix is crosslinked and optionally covalently cross-linked.
일부 실시 형태에 따르면, 본 조성물에는 혈액 응고 캐스케이드(blood clotting cascade)의 임의의 단백질이 실질적으로 없다.According to some embodiments, the composition is substantially free of any protein of the blood clotting cascade.
일부 실시 형태에 따르면, 본 조성물은 슬러리, 분말, 섬유, 필름, 패치 및 액체로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태이다.According to some embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of slurries, powders, fibers, films, patches, and liquids.
일부 실시 형태에 따르면, 슬러리 또는 액체 형태의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.According to some embodiments, the composition in slurry or liquid form further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
일부 실시 형태에 따르면, 도포하는 단계는, 선택적으로 출혈 부위를 향해 조성물에 압력을 가함으로써 수행된다.According to some embodiments, the applying step is performed by selectively applying pressure to the composition towards the bleeding site.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 음이온 교환제; 칼슘 염; 및 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 지혈 조성물이 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, an anion exchanger; Calcium salts; And optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는 매트릭스에 결합된 하나 이상의 양으로 하전된 기를 포함한다.According to some embodiments, the anion exchanger comprises one or more positively charged groups bonded to the matrix.
일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는 고체상(solid phase)에 연결된다.According to some embodiments, the anion exchanger is linked to a solid phase.
일부 실시 형태에 따르면, 양으로 하전된 기는 강염기, 약염기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기로 이루어진다.According to some embodiments, the positively charged group consists of a base selected from the group consisting of strong bases, weak bases, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 강염기는 4차 아미노 기를 포함한다.According to some embodiments, the strong base comprises a quaternary amino group.
일부 실시 형태에 따르면, 약염기는 1차 아미노 기, 2차 아미노 기, 3차 아미노 기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노 기를 포함한다.According to some embodiments, the weak base comprises an amino group selected from the group consisting of primary amino groups, secondary amino groups, tertiary amino groups, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 약염기는 다이에틸아미노에틸(DEAE) 기로 이루어진다.According to some embodiments, the weak base consists of a diethylaminoethyl (DEAE) group.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 지방족 폴리에스테르, 다당류, 폴리펩티드, 폴리스티렌-다이비닐벤젠, 실리카 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.According to some embodiments, the matrix is selected from the group consisting of aliphatic polyesters, polysaccharides, polypeptides, polystyrene-divinylbenzenes, silicas, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 가교결합되며, 선택적으로 공유적으로 가교결합된다.According to some embodiments, the matrix is crosslinked and optionally covalently crosslinked.
일부 실시 형태에 따르면, 다당류는 셀룰로오스, 덱스트란, 아가로스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.According to some embodiments, the polysaccharide is selected from the group consisting of cellulose, dextran, agarose, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 단백질은 구조 단백질, 예를 들어 콜라겐 또는 젤라틴, 또는 혈장에서 높은 존재비를 갖는 단백질, 예를 들어 알부민이다.According to some embodiments, the protein is a structural protein such as collagen or gelatin, or a protein having a high abundance in plasma, such as albumin.
일부 실시 형태에 따르면, 본 조성물에는 혈액 응고 캐스케이드의 임의의 단백질이 실질적으로 없다.According to some embodiments, the composition is substantially free of any protein of the blood coagulation cascade.
일부 실시 형태에 따르면, 본 조성물은 슬러리, 분말, 필름, 패치 및 액체로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태이다.According to some embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of slurry, powder, film, patch and liquid.
일부 실시 형태에 따르면, 슬러리 또는 액체 형태의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.According to some embodiments, the composition in slurry or liquid form further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 매트릭스에 결합된 다이에틸아미노에틸(DEAE); 및 칼슘 염을 포함하는 지혈 조성물이 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, diethylaminoethyl (DEAE) bound to a matrix; And a calcium salt is provided.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 하나 이상의 양으로 하전된 기를 가교결합된 매트릭스에 공유 결합시킴으로써 음이온 교환제를 제조하는 단계; 및 상기 음이온 교환제에 칼슘 염을 첨가하는 단계를 포함하는 지혈 조성물의 제조 방법이 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, preparing an anion exchanger by covalently bonding at least one positively charged group to a crosslinked matrix; And adding a calcium salt to the anion exchanger is provided.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 얻어질 수 있는 지혈 조성물이 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the present invention, there is provided a hemostatic composition obtainable by the method disclosed herein.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지혈을 유도하는"은 지혈을 야기하고/하거나, 유발하고/하거나, 촉진하고/하거나, 가속화하고/하거나, 향상시키는 것을 지칭한다.As used herein, the term “inducing hemostasis” refers to causing, causing and / or promoting, and / or accelerating and / or enhancing hemostasis.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "출혈 부위"는 활발히 출혈하는 부위, 그리고 예를 들어 수술 부위, 문합 부위 및/또는 봉합 부위와 같이 출혈 합병증에 취약하거나 민감할 수 있는 부위를 지칭한다.As used herein, the term “bleeding site” refers to a site that actively bleeds and that may be vulnerable or susceptible to bleeding complications, such as, for example, surgical sites, anastomosis sites, and / or suture sites.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 생물학적 활성을 갖지 않으며 인간 또는 다른 동물에서 사용하기에 적합한 임의의 불활성 희석제 또는 비히클을 지칭한다. 담체는 인산염 완충 염수(PBS), 염수, 염화나트륨 용액, 염화칼슘 용액, 락테이트 링거액(lactated ringer; LR), 생리식염수 중 5% 덱스트로스, 다양한 당류, 당 알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨) 및 주사용수와 같은 그러나 이에 한정되지 않는, 당업계에 공지된 임의의 담체로부터 선택될 수 있다.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to any inert diluent or vehicle that has no biological activity and is suitable for use in humans or other animals. Carriers include phosphate buffered saline (PBS), saline, sodium chloride solution, calcium chloride solution, lactate ringer (LR), 5% dextrose in physiological saline, various sugars, sugar alcohols (e.g. mannitol, sorbitol) and It may be selected from any of the carriers known in the art, such as but not limited to water for injection.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "슬러리"는 진하고, 부드럽고, 촉촉한 물질을 지칭한다. 전형적으로, 슬러리는 건조 성분들(예를 들어, 분말 또는 고체 친수성 입자)을 액체와 혼합함으로써 생성된다. 건조 성분 농도는 전체 슬러리 조성물의 0.5% 내지 99% w/w일 수 있다. 전형적으로, 슬러리는 15 내지 40℃의 온도 범위에서 성형 가능한 재료이다.As used herein, the term “slurry” refers to a thick, soft, moist material. Typically, the slurry is produced by mixing the dry ingredients (eg powder or solid hydrophilic particles) with the liquid. The dry component concentration can be 0.5% to 99% w / w of the total slurry composition. Typically, the slurry is a material that is moldable in the temperature range of 15-40 ° C.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 조성물의 성분과 관련하여 용어 "~이 없는"은 총 조성물의 0.1% w/w 미만의 농도로 조성물에 존재하는 성분을 지칭한다.As used herein, the term "without" in reference to the components of a composition refers to the components present in the composition at a concentration of less than 0.1% w / w of the total composition.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는", "구비하는", "갖는" 및 이들의 문법 변형체는 언급된 특징부, 정수, 단계 또는 성분을 특정하는 것으로 간주되지만, 이들의 하나 이상의 추가 특징부, 정수, 단계, 성분 또는 그룹의 추가를 배제하지 않는다. 이들 용어는 용어 "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는"을 포함한다.As used herein, the terms “comprising”, “comprising”, “having” and their grammatical variants are considered to specify the features, integers, steps, or components mentioned, but one or more of them may be added. It does not exclude the addition of features, integers, steps, components or groups. These terms include the terms "consisting of" and "consisting essentially of".
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 부정 관사("a" 및 "an")는 문맥이 명확하게 달리 언급하지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.As used herein, the indefinite articles "a" and "an" mean "at least one" or "one or more" unless the context clearly dictates otherwise.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 ±10%를 말한다.As used herein, the term "about" refers to ± 10%.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 설명, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In addition, the descriptions, materials, methods, and examples are illustrative only and not intended to be limiting. Methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice of the present invention.
본 발명의 일부 실시 형태를 첨부 도면을 참고하여 본 발명에 기재한다. 도면과 함께 상세한 설명은 본 발명의 일부 실시 형태를 어떻게 실시할 수 있는지를 당업자에게 자명하게 할 것이다. 도면은 예시적인 논의의 목적이며, 본 발명의 기본적인 이해를 위해서 필요한 것보다 더 상세하게 실시 형태의 구조적인 상세 사항을 나타내려는 시도가 아니다. 명확성을 위해서, 도면에 도시된 일부 물품은 축적대로 도시되지 않는다.
도면에서:
도 1은 DEAE 세파덱스(SEPHADEX)™ A-50(10% w/v) 및 시판 젤라틴 지혈제를 (DEAE 세파덱스™ A-50의 경우) 30초 또는 (시판 젤라틴 지혈제의 경우) 60초의 압박 시간으로 도포한 후, 생체내 헤파린 처리된 돼지 비장 원형 펀치 모델(in-vivo heparinized porcine spleen circular punch model)(4 mm 직경 /2 mm 깊이)에서의 출혈의 감소를 나타낸다.
도 2a는 "총상-유사"(bullet-like) 상처를 생성하기 위해 돼지 비장 문제적 출혈 모델(Porcine Spleen Problematic Bleeding Model)에 사용되는 장치를 나타낸다. 도 2b는 돼지 비장에서 도 2a의 장치에 의해 생성된 상처를 나타낸다. 도 2b에서 볼 수 있는 바와 같이, 상처는 비장으로부터 심각한 출혈을 초래한다. DEAE 세파덱스™ A-50을 20 mM CaCl2 중 10% w/v의 슬러리로서 제조하고 상처에 도포하였다. 슬러리의 도포 및 4분의 압박 시간 후에, 도포-후 출혈 강도를 도 1에 대해 기재된 바와 같이 평가하였다. 도 2c는 심각하게 출혈하는 상처의 완전한 지혈을 달성한, DEAE 세파덱스™ A-50의 도포 및 탐포네이드(tamponade) 후의 총상-유사 상처를 나타낸다.Some embodiments of the invention are described in the present invention with reference to the accompanying drawings. The detailed description with drawings will make apparent to those skilled in the art how some embodiments of the invention may be practiced. The drawings are for the purpose of illustrative discussion and are not intended to represent the structural details of the embodiments in more detail than necessary for a basic understanding of the invention. For clarity, some articles shown in the figures are not drawn to scale.
In the drawing:
FIG. 1 shows a compression time of 30 seconds (for DEAE Sephadex ™ A-50) or 60 seconds (for commercial gelatin hemostatic agent) with DEAE Sephadex ™ A-50 (10% w / v) and commercial gelatin hemostatic agents After application, the reduction in bleeding is shown in an in-vivo heparinized porcine spleen circular punch model (4 mm diameter / 2 mm depth) in vivo .
2A shows the device used in the Porcine Spleen Problematic Bleeding Model to create a "bullet-like" wound. 2B shows the wound produced by the device of FIG. 2A in a pig spleen. As can be seen in FIG. 2B, the wound results in severe bleeding from the spleen. DEAE Sephadex ™ A-50 was prepared as a slurry of 10% w / v in 20 mM CaCl 2 and applied to the wound. After application of the slurry and a compression time of 4 minutes, post-application bleeding intensity was evaluated as described for FIG. 1. 2C shows gunshot-like wounds after application and tamponade of DEAE Sephadex ™ A-50, achieving complete hemostasis of severely bleeding wounds.
본 발명은 음이온 교환제, 칼슘 염, 및 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 지혈 조성물; 및 지혈을 달성하는 데 있어서 이의 사용 방법을 제공한다.The present invention provides a hemostatic composition comprising an anion exchanger, a calcium salt, and optionally, a pharmaceutically acceptable carrier; And methods of use thereof in achieving hemostasis.
본 발명의 교시의 원리, 사용 및 실시는 첨부된 상세한 설명을 참고하여 더욱 양호하게 이해될 수 있다. 상세한 설명을 정독하면, 당업자는 과도한 노력 또는 실험 없이 본 발명을 실시할 수 있다.The principles, use and practice of the teachings of the invention may be better understood with reference to the attached detailed description. Upon reading the detailed description, those skilled in the art can practice the invention without undue effort or experiment.
적어도 하나의 실시 형태를 자세하게 설명하기 전에, 본 발명은 그것의 응용에 있어서 하기의 기재에서 설명되는 구조의 세부 사항 및 성분의 배열 및/또는 방법에 필수적으로 제한되는 것은 아니라는 점이 이해될 것이다. 본 발명은 다른 실시 형태가 가능할 수 있거나, 다양한 방법으로 실시되거나 수행될 수 있다.Before describing at least one embodiment in detail, it will be appreciated that the invention is not necessarily limited in its application to the details and arrangements of the components and / or methods described in the following description. The invention may be capable of other embodiments or of being practiced or carried out in various ways.
본 발명에 사용된 어법 및 용어는 설명의 목적을 위해서이며, 제한으로서 간주되어서는 안 된다.The phraseology and terminology used herein is for the purpose of description and should not be regarded as limiting.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 필요로 하는 대상의 출혈 부위에서 지혈을 유도하는 방법이 제공되며, 이 방법은 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 지혈 조성물의 유효량을 출혈 부위에 도포하는 단계를 포함한다.According to one aspect of some embodiments of the invention, there is provided a method of inducing hemostasis at a bleeding site of a subject in need thereof, wherein the method applies an effective amount of a hemostatic composition comprising an anion exchanger and a calcium salt to the bleeding site It includes a step.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 출혈 부위에서 지혈을 유도하는 데 사용하기 위한, 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 지혈 조성물이 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, a hemostatic composition is provided comprising an anion exchanger and a calcium salt for use in inducing hemostasis at a bleeding site.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 지혈을 유도하기 위한 약제의 제조에서의, 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 지혈 조성물의 용도가 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, there is provided the use of a hemostatic composition comprising an anion exchanger and a calcium salt in the manufacture of a medicament for inducing hemostasis.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 지혈을 유도하기 위한 약제의 제조에서의, 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 약학적 지혈 조성물의 용도가 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, there is provided the use of a pharmaceutical hemostatic composition comprising an anion exchanger and a calcium salt in the manufacture of a medicament for inducing hemostasis.
본 명세서에 개시된 방법, 사용을 위한 조성물, 용도 또는 제조 방법의 일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는 매트릭스에 결합된 (2 내지 10의 pH의) 하나 이상의 양으로 하전된 기(다가양이온으로도 지칭됨)를 포함한다. 일부 그러한 실시 형태에서, 지혈 조성물에는 다가음이온이 없다.According to some embodiments of the methods, compositions for use, uses, or methods of manufacture disclosed herein, the anion exchanger is a group of polyvalent ions (at a polycation) in one or more amounts (at a pH of 2 to 10) bound to the matrix. Referred to). In some such embodiments, the hemostatic composition is free of polyanions.
본 명세서에 개시된 방법, 사용을 위한 약학적 조성물, 용도 또는 제조 방법의 일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는 매트릭스에 결합된 (2 내지 10의 pH의) 하나 이상의 양으로 하전된 기(다가양이온으로도 지칭됨)를 포함한다. 일부 그러한 실시 형태에서, 지혈 조성물에는 다가음이온(예를 들어, 다가음이온성 중합체)이 없다.According to some embodiments of the methods, pharmaceutical compositions for use, uses, or methods of preparation disclosed herein, the anion exchanger is a group (polycation) that is charged in an amount of one or more (at a pH of 2 to 10) bound to the matrix (Also referred to as). In some such embodiments, the hemostatic composition is free of polyanions (eg, polyanionic polymers).
다가음이온은 하나를 초과하는 음전하를 갖는 분자 또는 화학 복합체이다. 다가양이온은 하나를 초과하는 양전하를 갖는 분자 또는 화학 복합체이다.Polyanions are molecules or chemical complexes with more than one negative charge. Polycationics are molecules or chemical complexes with more than one positive charge.
일 실시 형태에서, 매트릭스는 음이온성 잔기를 포함할 수 있지만; 음이온 교환제의 전체 순 전하는 양성일 것이다.In one embodiment, the matrix may comprise anionic residues; The total net charge of the anion exchanger will be positive.
일부 실시 형태에서, 양으로 하전된 기는 2 mmol/g 이상, 예를 들어 2 내지 5, 3 내지 4 mmol/g의 총 이온 용량(total ionic capacity)으로 지혈 조성물에 존재한다.In some embodiments, the positively charged group is present in the hemostatic composition at a total ionic capacity of at least 2 mmol / g, such as from 2 to 5, 3 to 4 mmol / g.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "총 이온 용량"은 교환을 위해 이용가능한, 조성물 내의 하전된 부위의 총량을 지칭한다. 총 이온 용량은 건조 중량, 습윤 중량 또는 습윤 부피 기준으로 표현된다.As used herein, the term “total ionic capacity” refers to the total amount of charged sites in the composition that are available for exchange. Total ion capacity is expressed on a dry weight, wet weight or wet volume basis.
일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는 총 지혈 조성물의 0.5 내지 99% w/v의 농도로, 선택적으로 총 지혈 조성물의 5 내지 15% w/v, 예를 들어, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15%의 농도로 존재한다.According to some embodiments, the anion exchanger is at a concentration of 0.5-99% w / v of the total hemostatic composition, optionally 5-15% w / v of the total hemostatic composition, for example 5%, 6%, 7 Present in concentrations of%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% or 15%.
음이온 교환제가 총 지혈 조성물의 10% w/v 이상의 농도로 존재하는 일부 실시 형태에 따르면, 지혈 조성물 내의 음이온 교환제와 칼슘 사이의 비는 1:5 내지 1:70의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 비는 약 1:34이다.According to some embodiments in which the anion exchanger is present at a concentration of at least 10% w / v of the total hemostatic composition, the ratio between the anion exchanger and calcium in the hemostatic composition ranges from 1: 5 to 1:70. In some embodiments, the ratio is about 1:34.
일부 실시 형태에 따르면, 양으로 하전된 기는 강염기(예를 들어, 4차 아미노 기를 포함하는 것), 약염기(예를 들어, 1차 아미노 기, 2차 아미노 기, 3차 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노 기를 포함하는 것) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기로 이루어진다.According to some embodiments, the positively charged group is selected from the group consisting of strong bases (eg, including quaternary amino groups), weak bases (eg, primary amino groups, secondary amino groups, tertiary amino groups Comprising an amino group) and a combination thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 약염기는 다이에틸아미노에틸(DEAE) 기로 이루어진다.According to some embodiments, the weak base consists of a diethylaminoethyl (DEAE) group.
일부 실시 형태에 따르면, 양으로 하전된 기는 매트릭스 지지체(support)와 양으로 하전된 기 사이에 존재하는 연결기를 통해 매트릭스, 예를 들어 매트릭스 지지체에 결합된다.According to some embodiments, the positively charged group is bound to the matrix, for example the matrix support, via a linking group present between the matrix support and the positively charged group.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 지방족 폴리에스테르, 다당류, 폴리펩티드(예를 들어, 젤라틴, 소 혈청 알부민(BSA) 또는 콜라겐, 또는 이들의 조합), 폴리아크릴아미드, 아크릴레이트-공중합체, 폴리스티렌-다이비닐벤젠, 실리카 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.According to some embodiments, the matrix is an aliphatic polyester, polysaccharide, polypeptide (eg gelatin, bovine serum albumin (BSA) or collagen, or a combination thereof), polyacrylamide, acrylate-copolymer, polystyrene-die Vinylbenzene, silica, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 가교결합되며, 선택적으로 공유적으로 가교결합된다. 일부 그러한 실시 형태에서, 매트릭스에는 이온성 가교결합이 없다.According to some embodiments, the matrix is crosslinked and optionally covalently crosslinked. In some such embodiments, the matrix is free of ionic crosslinks.
일부 실시 형태에 따르면, 다당류는 셀룰로오스, 덱스트란, 아가로스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.According to some embodiments, the polysaccharide is selected from the group consisting of cellulose, dextran, agarose, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 세파덱스™(덱스트란), 세파셀(SEPHACEL)™(셀룰로오스) 또는 토요펄(TOYOPEARL)™(하이드록실화 메타크릴 중합체) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에 따르면, 본 조성물은 슬러리, 분말, 필름, 패치 및 액체로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태이다. 일부 그러한 실시 형태에 따르면, 슬러리 또는 액체 형태의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.According to some embodiments, the matrix comprises Sephadex ™ (dextran), Sephacel ™ (cellulose) or TOYOPEARL ™ (hydroxylated methacryl polymer) or combinations thereof. According to some embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of slurry, powder, film, patch and liquid. According to some such embodiments, the composition in slurry or liquid form further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에 따르면, 출혈 부위에 지혈 조성물을 도포하는 단계는 출혈 부위를 향해 조성물에 (예를 들어, 거즈를 사용하여) 압력을 가하는 것에 의해 수행된다.According to some embodiments of the methods disclosed herein, applying the hemostatic composition to the bleeding site is performed by applying pressure to the composition (eg, using gauze) towards the bleeding site.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 음이온 교환제; 칼슘 염; 및 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 지혈 조성물이 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, an anion exchanger; Calcium salts; And optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는 매트릭스에 결합된 하나 이상의 양으로 하전된 기(다가양이온으로도 지칭됨)를 포함한다. 일부 그러한 실시 형태에서, 지혈 조성물에는 다가음이온이 실질적으로 없다.According to some embodiments, the anion exchanger comprises one or more positively charged groups (also referred to as polycationics) bound to the matrix. In some such embodiments, the hemostatic composition is substantially free of polyanions.
일부 실시 형태에서, 양으로 하전된 기는 2 mmol/g 이상, 예를 들어 2 내지 5, 3 내지 4 mmol/g의 총 이온 용량으로 지혈 조성물에 존재한다.In some embodiments, the positively charged group is present in the hemostatic composition at a total ionic dose of at least 2 mmol / g, such as from 2 to 5, 3 to 4 mmol / g.
음이온 교환제가 총 지혈 조성물의 10% w/v 이상의 농도로 존재하는 일부 실시 형태에 따르면, 지혈 조성물 내의 음이온 교환제와 칼슘 사이의 비는 1:5 내지 1:70의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 비는 약 1:34이다.According to some embodiments in which the anion exchanger is present at a concentration of at least 10% w / v of the total hemostatic composition, the ratio between the anion exchanger and calcium in the hemostatic composition ranges from 1: 5 to 1:70. In some embodiments, the ratio is about 1:34.
일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는 총 지혈 조성물의 1 내지 99% w/v의 농도로, 선택적으로 총 지혈 조성물의 5 내지 15% w/v, 예를 들어, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15%의 농도로 존재한다.According to some embodiments, the anion exchanger is at a concentration of 1 to 99% w / v of the total hemostatic composition, optionally 5 to 15% w / v of the total hemostatic composition, eg, 5%, 6%, 7 Present in concentrations of%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% or 15%.
일부 실시 형태에 따르면, 양으로 하전된 기는 강염기(예를 들어, 4차 아미노 기를 포함하는 것), 약염기(예를 들어, 1차 아미노 기, 2차 아미노 기, 3차 아미노 기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노 기를 포함하는 것) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기에 의해 제공된다.According to some embodiments, a positively charged group is a strong base (eg, comprising a quaternary amino group), a weak base (eg, primary amino group, secondary amino group, tertiary amino group, and combinations thereof Comprising an amino group selected from the group consisting of: and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 약염기는 다이에틸아미노에틸(DEAE) 기를 포함한다.According to some embodiments, the weak base comprises a diethylaminoethyl (DEAE) group.
일부 실시 형태에 따르면, 양으로 하전된 기는 매트릭스 지지체와 양으로 하전된 기 사이에 존재하는 연결기를 통해 매트릭스에 결합된다.According to some embodiments, the positively charged group is bonded to the matrix via a linking group present between the matrix support and the positively charged group.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 다당류, 폴리펩티드(예를 들어, 젤라틴, 소 혈청 알부민(BSA) 또는 콜라겐, 또는 이들의 조합), 폴리아크릴아미드, 아크릴레이트-공중합체, 폴리스티렌-다이비닐벤젠, 실리카 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.According to some embodiments, the matrix is a polysaccharide, polypeptide (eg, gelatin, bovine serum albumin (BSA) or collagen, or a combination thereof), polyacrylamide, acrylate-copolymer, polystyrene-divinylbenzene, silica And combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 가교결합되며, 선택적으로 공유적으로 가교결합된다. 일부 그러한 실시 형태에서, 매트릭스에는 이온성 가교결합이 없다.According to some embodiments, the matrix is crosslinked and optionally covalently crosslinked. In some such embodiments, the matrix is free of ionic crosslinks.
일부 실시 형태에 따르면, 다당류는 셀룰로오스, 덱스트란, 아가로스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.According to some embodiments, the polysaccharide is selected from the group consisting of cellulose, dextran, agarose, and combinations thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 세파덱스™(덱스트란), 세파셀™(셀룰로오스) 또는 토요펄™(하이드록실화 메타크릴 중합체) 또는 이들의 조합을 포함한다.According to some embodiments, the matrix comprises Sephadex ™ (dextran), Sephacel ™ (cellulose) or Toyopearl ™ (hydroxylated methacryl polymer) or a combination thereof.
일부 실시 형태에 따르면, 본 조성물은 슬러리, 분말, 필름, 패치 및 액체로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태이다. 일부 그러한 실시 형태에 따르면, 슬러리 또는 액체 형태의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.According to some embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of slurry, powder, film, patch and liquid. According to some such embodiments, the composition in slurry or liquid form further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
일부 실시 형태에 따르면, 본 발명에 사용되는 염은 양의 2가 양이온이다.According to some embodiments, the salt used in the present invention is a positive divalent cation.
본 명세서에 개시된 방법, 사용을 위한 조성물, 용도 또는 지혈 조성물의 일부 실시 형태에 따르면, 칼슘은 염화칼슘, 아세트산칼슘, 락트산칼슘, 옥살산칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘, 글리세로인산칼슘 또는 이들의 조합과 같은 칼슘 염으로서 지혈 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 칼슘 염은 염화칼슘이며, 선택적으로 용액으로서, 추가로 선택적으로 1 내지 100 mM의 농도로 존재한다. 일부 그러한 실시 형태에서, 지혈 조성물에 존재하는 칼슘은 염화칼슘이다.According to some embodiments of the methods, compositions for use, uses or hemostatic compositions disclosed herein, the calcium is calcium chloride, calcium acetate, calcium lactate, calcium oxalate, calcium carbonate, calcium gluconate, calcium phosphate, calcium glycophosphate or It is present in hemostatic compositions as calcium salts such as combinations thereof. In some embodiments, the calcium salt is calcium chloride, optionally as a solution, further optionally present at a concentration of 1-100 mM. In some such embodiments, the calcium present in the hemostatic composition is calcium chloride.
본 명세서에 개시된 방법, 사용을 위한 조성물, 용도 또는 지혈 조성물의 일부 실시 형태에 따르면, 지혈 조성물에는 혈액 응고 캐스케이드의 모든 단백질이 실질적으로 없다.According to some embodiments of the methods, compositions for use, uses or hemostatic compositions disclosed herein, the hemostatic composition is substantially free of all proteins of the blood coagulation cascade.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스에는 하기 다가음이온성 중합체: 알기네이트 및/또는 하이알루로네이트가 없다.According to some embodiments, the matrix is free of the following polyanionic polymers: alginate and / or hyaluronate.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스에는 폴리스티렌 설포네이트(예를 들어, 소듐 폴리스티렌 설포네이트), 폴리아크릴레이트(예를 들어, 소듐 폴리아크릴레이트), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, 소듐 폴리메타크릴레이트), 폴리비닐 설페이트(예를 들어, 소듐 폴리비닐 설페이트), 폴리포스페이트(예를 들어, 소듐 폴리포스페이트), 아이오타 카라기난(Iota carrageenan), 카파(Kappa) 카라기난, 젤란 검, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 카르복실 메틸 아가로스, 카르복실 메틸 덱스트란, 카르복실 메틸 키틴, 카르복실 메틸 키토산, 카르복실 메틸 기로 개질된 중합체, 알기네이트(예를 들어, 알긴산나트륨), 복수의 카르복실레이트 기를 함유하는 중합체, 잔탄 검, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 가교결합성 다가음이온성 중합체가 없다.According to some embodiments, the matrix includes polystyrene sulfonates (eg, sodium polystyrene sulfonate), polyacrylates (eg sodium polyacrylate), polymethacrylates (eg sodium polymethacrylate). ), Polyvinyl sulfate (e.g. sodium polyvinyl sulfate), polyphosphate (e.g. sodium polyphosphate), iota carrageenan, kappa carrageenan, gellan gum, carboxy methyl cellulose, Carboxyl methyl agarose, carboxyl methyl dextran, carboxyl methyl chitin, carboxyl methyl chitosan, polymers modified with carboxyl methyl groups, alginates (e.g. sodium alginate), polymers containing a plurality of carboxylate groups At least one crosslinkable polyanionic polymer selected from the group consisting of xanthan gum, and combinations thereof The.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스의 중합체는 카르복시메틸(CM) 기의 첨가에 의해 개질되지 않는다.According to some embodiments, the polymer of the matrix is not modified by the addition of carboxymethyl (CM) groups.
일부 실시 형태에 따르면, 생체적합성 중합체는 양이온성 작용기를 얻도록 다이에틸아미노에틸(DEAE) 기로 개질되어 다가양이온성 중합체가 된다.According to some embodiments, the biocompatible polymer is modified with diethylaminoethyl (DEAE) groups to obtain a cationic functional group to become a polycationic polymer.
일부 실시 형태에 따르면, 다가양이온성 중합체는 키토산(예를 들어, 키토산 클로라이드), 키틴, 다이에틸아미노에틸-덱스트란, 다이에틸아미노에틸-셀룰로오스, 다이에틸아미노에틸-아가로스, 다이에틸아미노에틸-알기네이트, 다이에틸아미노에틸 기로 개질된 중합체, 복수의 양성자화된 아미노 기를 함유하는 중합체, 및 평균 잔기 등전점이 7 초과인 폴리펩티드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 다가양이온성 중합체는 다이에틸아미노에틸-덱스트란(DEAE-덱스트란)이다.According to some embodiments, the polycationic polymer comprises chitosan (eg, chitosan chloride), chitin, diethylaminoethyl-dextran, diethylaminoethyl-cellulose, diethylaminoethyl-agarose, diethylaminoethyl -Alginate, a polymer modified with diethylaminoethyl group, a polymer containing a plurality of protonated amino groups, and a polypeptide having an average residue isoelectric point greater than 7, and combinations thereof. Preferably, the polycationic polymer is diethylaminoethyl-dextran (DEAE-dextran).
본 명세서에 개시된 방법, 사용을 위한 조성물, 용도 또는 지혈 조성물의 일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스에는 알긴산 및 펙트산이 없다.According to some embodiments of the methods, compositions for use, uses or hemostatic compositions disclosed herein, the matrix is free of alginic acid and pectic acid.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 매트릭스에 결합된 다이에틸아미노에틸(DEAE); 및 칼슘 염을 포함하는 지혈 조성물이 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, diethylaminoethyl (DEAE) bound to a matrix; And a calcium salt is provided.
본 발명의 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 하나 이상의 양으로 하전된 기를 가교결합된 매트릭스에 공유 결합시킴으로써 음이온 교환제를 제조하는 단계; 및 상기 음이온 교환제에 칼슘 염을 첨가하는 단계를 포함하는 지혈 조성물의 제조 방법이 제공된다.According to one aspect of some embodiments of the invention, preparing an anion exchanger by covalently bonding at least one positively charged group to a crosslinked matrix; And adding a calcium salt to the anion exchanger is provided.
본 발명의 그러한 실시 형태의 추가의 태양에 따르면, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 얻어질 수 있는 지혈 조성물이 제공된다.According to a further aspect of such an embodiment of the present invention, there is provided a hemostatic composition obtainable by the method disclosed herein.
본 명세서에 개시된 방법, 사용을 위한 조성물, 용도 또는 지혈 조성물의 일부 실시 형태에 따르면, 지혈 조성물에는 모든 생물학적 지혈제가 실질적으로 없으며, 즉, 혈액 응고 캐스케이드의 모든 단백질 성분, 즉 피브리노겐, 피브린, 인자 V, 인자 Va, 인자 VII, 인자 VIIa, 인자 VIII, 인자 VIIIa, 인자 IX, 인자 IXa, 인자 X, 인자 Xa, 인자 XIa, 인자 XI, 인자 XII, 인자 XIIa, 조직 인자(TF), 및 트롬빈, 및 프로트롬비나아제 복합체, 프로트롬빈, 및 vWF, 테나아제 복합체(tenase complex), 고분자량 키니노겐(HMWK), 프리칼리크레인, 칼리크레인, 트롬보플라스틴이 실질적으로 없다.According to some embodiments of the methods, compositions for use, uses or hemostatic compositions disclosed herein, the hemostatic composition is substantially free of all biological hemostatic agents, ie all protein components of the blood coagulation cascade, namely fibrinogen, fibrin, factor V Factor Va, factor VII, factor VIIa, factor VIII, factor VIIIa, factor IX, factor IXa, factor X, factor Xa, factor XIa, factor XI, factor XII, factor XIIa, tissue factor (TF), and thrombin, and Substantially free of prothrombinase complex, prothrombin, and vWF, tenase complex, high molecular weight kininogen (HMWK), prekallikrein, kallikrein, thromboplastin.
본 명세서에 개시된 방법, 사용을 위한 조성물, 용도 또는 지혈 조성물의 일부 실시 형태에 따르면, 지혈 조성물에는 혈액 응고 캐스케이드의 모든 단백질(예를 들어, 트롬빈, 프로트롬빈 및 피브리노겐)이 실질적으로 없다.According to some embodiments of the methods, compositions for use, uses or hemostatic compositions disclosed herein, the hemostatic composition is substantially free of all proteins (eg, thrombin, prothrombin and fibrinogen) in the blood coagulation cascade.
일부 실시 형태에서, 음이온 교환제는, 선택적으로 하나 이상의 양으로 하전된 기가 결합된 비드의 형태의, 고체 또는 반고체일 수 있는 매트릭스("지지체", "배킹"(backing), "백그라운드"(background), "베이스 비드"(base bead) 또는 "수지"(resin)로도 지칭됨)를 포함한다.In some embodiments, the anion exchanger may be a matrix ("support", "backing", "background"), which may be solid or semi-solid, optionally in the form of beads with one or more positively charged groups bound thereto. ), Also referred to as "base bead" or "resin."
유리하게는, 매트릭스는 붕해 없이 출혈을 중지시키기 위해 보조 재료를 사용할 때 수술 동안 전형적으로 가해지는 바와 같은 압력을 지지할 수 있다.Advantageously, the matrix can support the pressure as typically applied during surgery when using the auxiliary material to stop bleeding without disintegration.
일부 실시 형태에서, 매트릭스는 가교결합된 중합체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 고체 또는 반고체 매트릭스 재료는 지혈이 달성될 때까지 (지혈 조성물의 도포로부터 1분 이상) 용해되거나 붕해되지 않는다.In some embodiments, the matrix comprises a crosslinked polymer. In some embodiments, the solid or semisolid matrix material does not dissolve or disintegrate (at least one minute from application of the hemostatic composition) until hemostasis is achieved.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스를 형성하는 중합체는 물에 불용성이며, 바람직하게는 20K Da 이상의 배제 한계(exclusion limit)를 갖는 다공성이다.According to some embodiments, the polymer forming the matrix is insoluble in water and is preferably porous with an exclusion limit of at least 20K Da.
일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 수동 물리적 압박을 받을 때 붕해되지 않는다.According to some embodiments, the matrix does not disintegrate when under manual physical stress.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양으로 하전된 기"는 2.0 내지 10의 pH 범위에서 양전하를 지니는 화학적 기를 포함하는 분자, 예를 들어 암모늄, 알킬 암모늄, 다이알킬암모늄, 트라이알킬 암모늄, 4차 암모늄, 다이에틸아미노에틸(DEAE), 다이메틸아미노에틸(DMAE), 트라이에틸아미노에틸, 트라이메틸아미노에틸, 알킬 기, 아미노 작용기(예를 들어, NR2H+), 다이에틸-(2-하이드록시프로필) 아미노에틸, 트라이메틸아미노-하이드록시프로필, 및 이들의 조합을 지칭한다.As used herein, the term “positively charged group” refers to a molecule comprising a chemical group having a positive charge in the pH range of 2.0-10, for example ammonium, alkyl ammonium, dialkylammonium, trialkyl ammonium, 4 Primary ammonium, diethylaminoethyl (DEAE), dimethylaminoethyl (DMAE), triethylaminoethyl, trimethylaminoethyl, alkyl group, amino functional group (e.g., NR 2 H + ), diethyl- (2 -Hydroxypropyl) aminoethyl, trimethylamino-hydroxypropyl, and combinations thereof.
일 실시 형태에서, 이온 교환제는 6 내지 14의 범위의 다수의 pKa 값을 갖는다. 추가의 실시 형태에서, 이온 교환제는 9 초과의 단일의 pKa 값을 갖는다.In one embodiment, the ion exchanger has a plurality of pKa values in the range of 6-14. In further embodiments, the ion exchanger has a single pKa value of greater than nine.
일부 실시 형태에 따르면, 음이온 교환제는, 매트릭스의 지혈 효능을 증가시키기 위해, 지혈 특성을 갖는 것으로 알려진 임의의 매트릭스에 결합된 DEAE를 포함한다. 적합한 매트릭스의 예에는, 제한 없이, 젤라틴, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 전분이 포함된다.According to some embodiments, the anion exchanger comprises DEAE bound to any matrix known to have hemostatic properties to increase the hemostatic efficacy of the matrix. Examples of suitable matrices include, without limitation, gelatin, cellulose, collagen, and starch.
일부 실시 형태에 따르면, 지혈 조성물은 적어도 음이온 교환제와 칼슘의 블렌드를 포함한다. 용어 "블렌드"는 적어도 음이온 교환제와 칼슘의, 균질하거나 불균질한, 임의의 형태의 혼합물을 지칭하고자 한다. 블렌드는 선택적으로 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있다.According to some embodiments, the hemostatic composition comprises at least a blend of anion exchanger and calcium. The term “blend” is intended to refer to any form of mixture, at least homogeneous or heterogeneous, of at least an anion exchanger and calcium. The blend may optionally further comprise other ingredients.
일부 실시 형태에 따르면, 블렌드에는 혈액 응고 캐스케이드의 임의의 단백질 성분이 실질적으로 부재하거나 없고(즉, 그러한 성분이 총 조성물의 0.1% w/w 미만의 농도로 조성물에 존재하고), 예를 들어 블렌드에는 트롬빈 및 피브리노겐이 실질적으로 부재하거나 또는 없을 수 있다.According to some embodiments, the blend is substantially free or free of any protein component of the blood coagulation cascade (ie, such component is present in the composition at a concentration of less than 0.1% w / w of the total composition), for example a blend May be substantially free or free of thrombin and fibrinogen.
일부 실시 형태에 따르면, 블렌드는 슬러리, 분말 또는 액체 블렌드이다.According to some embodiments, the blend is a slurry, powder or liquid blend.
일부 실시 형태에 따르면, 블렌드는 냉동 상태로 제공되어, 사용 전에, 제품이 해동되고 실온(즉, 15 내지 40℃의 범위)으로 되며, 이때 블렌드는 그의 사용가능한 상태이다.According to some embodiments, the blend is provided in a frozen state such that before use, the product is thawed and brought to room temperature (ie, in the range of 15-40 ° C.), where the blend is in its usable state.
일부 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 조성물은 1분 이내에 상처의 출혈을 중지시킨다.According to some embodiments, the compositions disclosed herein stop bleeding of the wound within 1 minute.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지혈제" 또는 "지혈 조성물"은 혈액을 응고시킴으로써 기능하는, 즉 지혈을 유도하는 재료 또는 조성물을 지칭한다. 전형적으로, 지혈제는 혈액 응고를 증가시킨다.As used herein, the term "hemostatic agent" or "hemostatic composition" refers to a material or composition that functions by coagulating blood, that is, induces hemostasis. Typically, hemostatic agents increase blood clotting.
일 실시 형태에서, 조성물과 관련하여 용어 "지혈을 유도한다"는, 프로트롬빈과 같은 응고 인자(clotting factor)의 활성화에 의해 혈액을 응고시켜 출혈의 중단 또는 출혈 강도의 감소를 야기하는 조성물을 지칭한다.In one embodiment, the term “induces hemostasis” in the context of a composition refers to a composition that coagulates blood by activation of a clotting factor, such as prothrombin, causing bleeding to stop or a decrease in bleeding intensity. .
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 조성물과 관련하여 용어 "출혈을 중지시킨다" 또는 "출혈의 중단"은, 상처 부위에 도포될 때, 예를 들어 하기 '재료 및 방법' 섹션에 기재된 바와 같은 0(출혈 없음) 내지 5의 척도로 출혈을 초래하지 않는 조성물을 지칭한다.As used herein, the term “stop bleeding” or “stop bleeding” in connection with a composition, when applied to a wound site, is, for example, 0 (such as described in the 'Materials and Methods' section below). No bleeding) to a scale of 5 to refer to a composition that does not cause bleeding.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "출혈 강도의 감소"(본 명세서에서 "지혈 효능"으로도 지칭됨)는 초기 출혈 강도와 도포-후 출혈 강도 사이의 차이를 지칭한다.As used herein, the term “reduction of bleeding intensity” (also referred to herein as “hemostatic efficacy”) refers to the difference between initial bleeding intensity and post-application bleeding intensity.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "초기 출혈 강도"는, 상처 형성 직후에 그리고 조성물의 도포 전에, 예를 들어 하기 '재료 및 방법' 섹션에 기재된 바와 같은 0 내지 5의 척도로 평가된 바와 같은 출혈의 강도를 지칭한다.As used herein, the term "initial bleeding intensity", as assessed immediately after wound formation and prior to application of the composition, for example on a scale of 0 to 5 as described in the 'Materials and Methods' section below. Refers to the intensity of bleeding.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 명시된 압박 시간에 대해 용어 "도포-후 출혈 강도"는, 조성물의 도포 후에 그리고 압박 시간 후에, 예를 들어 하기 '재료 및 방법' 섹션에 기재된 바와 같은 0 내지 5의 척도로 평가된 바와 같은 출혈의 강도를 지칭한다.As used herein, for the specified compression time, the term “post-applied bleeding intensity”, after application of the composition and after the compression time, is for example 0 to 5 as described in the 'Materials and Methods' section below. Refers to the intensity of bleeding as assessed by the scale.
조성물의 지혈 효능은 출혈 상처에 도포될 때의 압박 시간의 관점에서 평가될 수 있다.The hemostatic efficacy of the composition can be assessed in terms of compression time when applied to bleeding wounds.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "압박 시간"은 조성물의 도포 후에 수동 압박이 출혈 상처에 가해지는 시간을 지칭한다. 전형적으로, 이러한 힘은 지혈을 달성하기 위해 보조 제품을 사용할 때 외과 의사에 의해 보통 가해지는 강도와 동일하다. 압박이 가해지지 않는 일부 실시 형태에서, 압박 시간은 0초로 지칭된다.As used herein, the term "compression time" refers to the time that manual compression is applied to the bleeding wound after application of the composition. Typically, this force is equal to the strength normally applied by the surgeon when using the assistive product to achieve hemostasis. In some embodiments where no compression is applied, the compression time is referred to as 0 seconds.
일부 실시 형태에서, 압박 시간은 약 8 내지 12분이다. 일부 실시 형태에서, 문제적 출혈에서, 압박 시간은 약 5분이다. 일부 실시 형태에서, 일반적인 외과 시술에서 직면하게 되는 출혈에서, 압박 시간은 약 1 내지 2분이다. "문제적 출혈"은 WHO 분류에 따라 클래스 III 출혈 이상으로 정의된다. 전형적으로, 클래스 III 출혈은 순환하는 혈액 부피의 30 내지 40%의 손실을 수반한다. 전형적인 증상은 환자 혈압의 강하, 심박수의 증가, 말초 관류저하(쇼크)를 포함한다.In some embodiments, the compression time is about 8-12 minutes. In some embodiments, in problematic bleeding, the compression time is about 5 minutes. In some embodiments, in the bleeding encountered in a general surgical procedure, the compression time is about 1 to 2 minutes. "Problem bleeding" is defined as class III bleeding or more according to the WHO classification. Typically, class III bleeding involves a loss of 30-40% of the circulating blood volume. Typical symptoms include a drop in the patient's blood pressure, an increase in heart rate, and a decrease in peripheral perfusion (shock).
임의의 하나의 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 본 발명자들은, 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물이 출혈 상처 또는 부위에 도포될 때 트롬빈이 원 위치에서 생성되는 것으로 가정한다. 놀랍게도, 이러한 원 위치 트롬빈 생성은 충분한 정도로 그리고 지혈을 달성하기에 충분한 속도로 일어나는 것으로 밝혀졌다.Without wishing to be bound by any one theory, the inventors assume that thrombin is produced in situ when the composition as disclosed herein is applied to a bleeding wound or site. Surprisingly, this in situ thrombin production has been found to occur to a sufficient degree and at a rate sufficient to achieve hemostasis.
유리하게는, 물리적 매트릭스의 존재는 지혈 조성물이, 선택적으로 압박을 사용하여, 출혈 부위에 용이하게 도포될 수 있게 한다. 더욱이, 매트릭스 그 자체는 산화 재생 셀룰로오스(ORC)와 유사하게 혈소판을 포획함으로써 응고에 기여할 수 있다.Advantageously, the presence of the physical matrix allows the hemostatic composition to be easily applied to the bleeding site, optionally using compression. Moreover, the matrix itself can contribute to coagulation by capturing platelets similarly to oxidized regenerated cellulose (ORC).
하기 실시예 섹션에 나타난 바와 같이, 매트릭스는 양으로 하전된 작용기, 예를 들어 DEAE의 지혈 능력에 대한 전제 조건인 것으로 밝혀졌다. 전형적으로, 매트릭스는 액체와의 초기 접촉 시에는 용해되지 않고 지혈이 달성될 때까지, 예를 들어, 1분 이상 동안 그의 완전성을 유지하고, 혈액 단백질의 응집이 상처 부위에 국부적으로 집중되게 하여 응집 캐스케이드의 개시를 가능하게 하는 성질을 가져야 한다. 유리하게는, 매트릭스는 지혈을 달성하기 위해 일반적인 수술 동안 외과 의사에 의해 보통 가해지는 압력 하에서 안정하다. 유리하게는, 매트릭스의 성질은, 선택적으로 압박을 사용하여, 도포 후의 상처 상에 및/또는 상처 내에서 분배되는 것이다.As shown in the Examples section below, the matrix was found to be a prerequisite for the hemostatic capacity of a positively charged functional group, for example DEAE. Typically, the matrix does not dissolve upon initial contact with the liquid and maintains its integrity until hemostasis is achieved, e.g., for at least 1 minute, and causes aggregation of blood proteins to be concentrated locally at the wound site It must have properties that allow the initiation of the cascade. Advantageously, the matrix is stable under the pressure normally applied by the surgeon during normal surgery to achieve hemostasis. Advantageously, the property of the matrix is to be dispensed onto and / or in the wound after application, optionally using compression.
본 발명에 따르면, 다양한 세파덱스 유형 및 시판 젤라틴 지혈제는 (간 출혈 모델에서) 출혈을 중지시키는 데 실패한 것으로 밝혀졌으며, 즉 출혈 강도의 감소가 관찰되지 않았다.According to the present invention, various Sephadex types and commercial gelatin hemostatic agents have been found to fail to stop bleeding (in a hepatic bleeding model), ie no decrease in bleeding intensity has been observed.
다양한 세파덱스 유형은, 동일한 베이스 중합체, 즉, 슬러리가 제조되는 분말로서 제공되는 가교결합된 덱스트란을 포함하는 경우, 놀랍게도 출혈을 감소시켰다.The various Sephadex types surprisingly reduced bleeding when the same base polymer included crosslinked dextran provided as a powder from which the slurry was prepared.
더욱이, DEAE 세파덱스의 도포 후에, 기관을 양측으로부터 접어서 비장을 수동으로 조작하였고, 재출혈이 발생하지 않았다.Moreover, after application of DEAE Sephadex, the spleen was manually manipulated by folding the trachea from both sides and no rebleeding occurred.
시판 젤라틴 지혈제는 60초의 압박 시간 후에 출혈을 중지시키는 데 실패하였지만, DEAE 세파덱스™ A-50 10%(w/v)는 30초의 짧은 압박 시간 후에도 출혈을 성공적으로 중지시킨 것으로 밝혀졌다. 또한, 음이온 교환제, 예를 들어 매트릭스에 결합된 DEAE를 칼슘 염과 함께 포함하는 조성물이 완전한 지혈을 야기하는 것으로 밝혀졌다.Commercial gelatin hemostatics failed to stop bleeding after 60 seconds of compression time, but DEAE Sephadex ™ A-50 10% (w / v) was found to successfully stop bleeding after a short compression time of 30 seconds. It has also been found that a composition comprising an anion exchanger, for example DEAE bound to a matrix, with a calcium salt results in complete hemostasis.
이들 조성물은 사용된 특정 매트릭스에 관계없이 실질적으로 완전한 지혈을 야기한다.These compositions cause substantially complete hemostasis regardless of the particular matrix used.
또한, 음이온 교환제, 예를 들어 세파덱스™, 세파셀™, 및 토요펄™(각각 덱스트란, 셀룰로오스 및 하이드록실화 메타크릴 중합체)과 같은 매트릭스에 결합된 DEAE를 칼슘 염과 함께 포함하는 조성물이 완전한 지혈을 야기하는 것으로 밝혀졌다.In addition, compositions comprising, with calcium salts, DEAEs bound to matrices such as anion exchangers such as Sephadex ™, Sephacel ™, and Toyopearl ™ (dextran, cellulose and hydroxylated methacryl polymers, respectively) It has been found to cause complete hemostasis.
더욱 구체적으로, CaCl2 중의 DEAE 세파덱스는 60초 및 30초의 압박 후에 출혈을 중단시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.More specifically, it has been found that DEAE Sephadex in CaCl 2 can stop bleeding after 60 and 30 seconds of compression.
DEAE 세파덱스™ A-50(8% w/v) 도포는 압박 없이 사용되어 출혈 강도를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.DEAE Sephadex ™ A-50 (8% w / v) application has been found to be used without compression to reduce bleeding intensity.
DEAE 세파덱스(예를 들어, DEAE 세파덱스™ A-50) 및 칼슘 염을 포함하는 조성물의 지혈 능력은, 예를 들어 동일한 압박 시간(예를 들어, 30초 또는 10초의 압박)을 사용할 때, 트롬빈을 갖는 시판 젤라틴 지혈제에서와 유사한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 매트릭스에 결합된 DEAE를 포함하는 음이온 교환제, 및 칼슘 염에 기초한 지혈제의 지혈 능력은 트롬빈과 같은 생물학적 활성 성분의 부재 하에서의 시판 젤라틴 지혈제의 지혈 능력보다 상당히 탁월하였다.The hemostatic capacity of a composition comprising DEAE Sephadex (eg, DEAE Sephadex ™ A-50) and calcium salt is, for example, when using the same compression time (eg, 30 seconds or 10 seconds of compression), It has been shown to show similar efficacy as commercial gelatin hemostatics with thrombin. However, the hemostatic ability of anion exchangers comprising DEAEs bound to the matrix, and hemostatic agents based on calcium salts, was significantly superior to the hemostatic capacity of commercial gelatin hemostatic agents in the absence of biologically active ingredients such as thrombin.
본 발명에 따르면, NaCl을 사용하여 제조된 DEAE 세파덱스를 포함하지만 칼슘 염이 결여된 조성물은 출혈 강도를 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다.According to the present invention it has been found that compositions comprising DEAE Sephadex prepared using NaCl but lacking calcium salts do not reduce the bleeding intensity.
결과는 칼슘 염의 존재 하에 매트릭스에 결합된 DEAE 기를 포함하는 조성물의 사용이 지혈을 효과적으로 달성하였음을 보여준다.The results show that the use of a composition comprising DEAE groups bound to the matrix in the presence of calcium salts effectively achieved hemostasis.
결과는 또한 칼슘 염의 존재 하에서 DEAE 세파덱스 도포 후 30초 및 60초의 압박 시간이 완전한 지혈을 초래함을 보여주었다.The results also showed that a compression time of 30 seconds and 60 seconds after DEAE Sephadex application in the presence of calcium salts resulted in complete hemostasis.
칼슘의 존재 하에서의 정상 혈장의 지혈 시간(TTH)(예를 들어, 응고 분석에 의해 측정됨)은 약 200초이다. 반면에, 본 발명에 따른, 칼슘 및 음이온 교환제의 존재 하에서의 정상 혈장의 TTH는 약 10 내지 180초의 범위, 예를 들어 약 10 내지 60초의 범위, 약 10 내지 30초의 범위, 약 15 내지 60초의 범위, 약 15 내지 30초의 범위, 및 약 30 내지 60초의 범위이다. 일 실시 형태에서, TTH는 약 30초이다.Hemostatic time (TTH) of normal plasma in the presence of calcium (as measured by coagulation analysis) is about 200 seconds. In contrast, according to the invention, the TTH of normal plasma in the presence of calcium and an anion exchanger ranges from about 10 to 180 seconds, for example from about 10 to 60 seconds, from about 10 to 30 seconds, from about 15 to 60 seconds. Range, about 15 to 30 seconds, and about 30 to 60 seconds. In one embodiment, the TTH is about 30 seconds.
본 발명에 따르면, 매트릭스에 결합된 DEAE와 같은 음이온 교환제는 칼슘 염과 함께 완전한 지혈을 제공하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 사용된 매트릭스에 관계없이 얻어졌다. 결과는 젤라틴과 같은 시판 지혈제를 트롬빈과 함께 사용할 때 얻어지는 것에 필적한다.According to the present invention, anion exchangers such as DEAE bound to the matrix have been shown to provide complete hemostasis with calcium salts. These results were obtained regardless of the matrix used. The results are comparable to those obtained when using commercially available hemostatic agents such as gelatin with thrombin.
QAE 세파덱스™는 칼슘 염과 함께 출혈을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.QAE Sephadex ™ has been shown to reduce bleeding with calcium salts.
칼슘 염 및/또는 매트릭스가 없는 조성물은 출혈 강도에 영향을 미치지 않았다.Compositions without calcium salt and / or matrix did not affect bleeding intensity.
DEAE 및 QAE에 의한 이들 결과는, 매트릭스에 결합된 음이온 교환제를 포함하고 칼슘 염을 포함하는 조성물이 지혈제로서 효과적임을 시사한다.These results by DEAE and QAE suggest that compositions containing anion exchangers bound to the matrix and comprising calcium salts are effective as hemostatic agents.
칼슘 염의 존재 하에서의 가교결합된 중합체에 결합된 DEAE의 지혈 능력은, 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 참고로 포함된, 홀콤 제이비(Holcomb JB), 푸사테리 에이이(Pusateri AE), 해리스 알에이(Harris RA) 등에 의해 개시된 것(문헌[Effect of dry fibrin sealant dressings versus gauze packing on blood loss in grade V liver injuries in resuscitated swine. J Trauma. 1999; 46:49 ―58])으로부터 변형된, 문제적 출혈의 더욱 도전적인 모델에서 추가로 확증되었다.The hemostatic capacity of DEAE bound to the crosslinked polymer in the presence of calcium salts is determined by Holcomb JB, Pusateri AE, Harris RA, which is incorporated by reference as if fully set forth herein. More of problem bleeding, modified from the disclosure of Effect of dry fibrin sealant dressings versus gauze packing on blood loss in grade V liver injuries in resuscitated swine. J Trauma. 1999; 46: 49-58). Further confirmation from the challenging model.
본 발명에 따른 가교결합된 매트릭스에 결합된 DEAE는 헤파린 처리된 돼지 비장 원형 펀치 모델에서 생체내에서 완전한 지혈을 달성하는 데 성공적인 반면, 매트릭스에 결합되지 않은 DEAE는 출혈 강도를 감소시키는 데 실패한 것으로 나타났다.DEAE bound to the crosslinked matrix according to the present invention was successful in achieving complete hemostasis in vivo in the heparinized pig spleen round punch model, whereas DEAE not bound to the matrix failed to reduce bleeding intensity. .
본 명세서에 개시된 바와 같은 매트릭스에 결합된 양으로 하전된 기의 밀도(즉, 존재)가 지혈을 달성하기 위해 중요한 것으로 나타나 있다. 매트릭스 상의 전하는 유리하게는 본 발명에 따라 지혈을 달성하기에 충분한 밀도로 존재할 수 있다.The density of positively charged groups bound to the matrix as disclosed herein (ie, Presence) is shown to be important for achieving hemostasis. The charge on the matrix may advantageously be present at a density sufficient to achieve hemostasis according to the present invention.
평가된 모든 양전하가 동일한 수준의 지혈 효능을 제공하지는 않는다는 것이 본 발명에 따라 밝혀졌다. 따라서, 전하 밀도 및 전하 유형을 평가하기 위하여, 분석을 수행하여 최적 밀도 범위가 존재함을 보장할 수 있다.It has been found in accordance with the present invention that not all positive charges evaluated provide the same level of hemostatic efficacy. Thus, to assess charge density and charge type, an analysis can be performed to ensure that an optimal density range exists.
예를 들어, 합성된 매트릭스는, 예를 들어 산 가수분해에 의해, 단량체화될 수 있고, 단량체가 지닌 상이한 전하에 기초하여 단량체들을 분리할 수 있는 분석 기기(예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피)에 적용될 수 있다. 이러한 방식으로 분석을 수행하여 소정 분자 상의 전하 밀도를 평가할 수 있다.For example, the synthesized matrix can be monomerized, for example by acid hydrolysis, and is capable of separating monomers based on different charges of the monomers (eg, high pressure liquid chromatography, Gas chromatography). Analysis can be performed in this manner to assess the charge density on a given molecule.
실시예Example
재료 및 방법Materials and methods
[표 1]TABLE 1
생체내 원형 펀치 모델.In vivo circular punch model.
이 모델은 국제특허 공개 WO 2012087774 A1호에 이전에 기재된 모델에 기초하며, 일부 수정을 가하였다. 이 모델은 생체내 출혈 감소(지혈 효능)에 있어서의 시험된 조성물의 효능을 평가한다.This model is based on the model previously described in WO 2012087774 A1, with some modifications. This model evaluates the efficacy of the tested compositions in reducing bleeding in vivo (hemostatic efficacy).
처음에, 지혈을 연구할 기관을 노출시키고, 이어서 단일 생검 펀치를 가하였다(실시예 1 및 실시예 5에서 4 mm 직경, 2 mm 깊이; 실시예 2, 제2 실험에서 4 mm 직경, 2 mm 깊이 또는 8 mm 직경, 3 mm 깊이). 펀치 내의 조직을 빼내었다. 초기 출혈 강도를 0 내지 5의 척도로 등급을 매겼으며("초기 출혈"), 여기서 0은 "출혈 없음"이고; 1은 "흘러나옴"(oozing)이고; 2는 "매우 가벼운(mild) 출혈"이고; 3은 "가벼운 출혈"이고; 4는 "중간 정도(moderate) 출혈"이고; 5는 "심각한(severe) 출혈"이다.Initially, the organ to be studied for hemostasis was exposed and then a single biopsy punch was applied (4 mm diameter, 2 mm depth in Examples 1 and 5; 4 mm diameter, 2 mm in Examples 2, 2). Depth or 8 mm diameter, 3 mm depth). The tissue in the punch was removed. Initial bleeding intensity was rated on a scale of 0 to 5 (“initial bleeding”), where 0 is “no bleeding”; 1 is "oozing"; 2 is "very mild bleeding"; 3 is "light bleeding"; 4 is "moderate bleeding"; 5 is "severe bleeding".
각각의 시험된 조성물의 지혈 효능을 평가하기 위하여, 대략 0.5 ml의 슬러리 또는 (분말로서 도포되는 조성물의 경우) 100 mg의 분말을 출혈 펀치 상처에 도포하였다. 슬러리로서 도포되는 조성물은 주사기를 사용하여 상처에 도포하였고; 분말로서 도포되는 조성물은 상처 상에 직접 도포하였다.To assess the hemostatic efficacy of each tested composition, approximately 0.5 ml of slurry or 100 mg of powder (for compositions applied as a powder) was applied to the bleeding punch wound. The composition applied as a slurry was applied to the wound using a syringe; The composition applied as a powder was applied directly onto the wound.
조성물의 도포 후에, 거즈를 사용하여, 명시된 시간(본 명세서에서 "압박 시간"으로도 지칭됨) 동안 수동 압박을 선택적으로 가하였다. 압박 후에, 거즈를 제거하고, 즉시 또는 추가로 1분 후에 도포-후 출혈 강도를 정성적으로(유/무) 또는 (전술된 바와 같이 0 내지 5의 척도를 사용하여) 정량적으로 평가하였다.After application of the composition, gauze was used to selectively apply manual compression for the specified time (also referred to herein as "compression time"). After compression, the gauze was removed and post-applied bleeding intensity was assessed qualitatively (with or without) or quantitatively (using a scale of 0 to 5 as described above) immediately or after an additional minute.
(3 이상에서 시작한) 출혈 강도를 1(흘러나옴) 또는 0(출혈 없음)으로 감소시키는 시험된 조성물을 효과적인 것으로 간주하였다. 정성적 결정을 위해, 출혈의 존재 또는 부재를 시각적으로 검사하였을 뿐만 아니라, 처치된 영역의 테두리 상에 거즈 조각을 가압하였다.Tested compositions that reduce the bleeding intensity (starting at 3 or more) to 1 (flow) or 0 (no bleeding) were considered effective. For qualitative determination, the presence or absence of bleeding was visually inspected, as well as a piece of gauze pressed on the edge of the treated area.
헤파린 처리된 생검 펀치 모델이 강한 지혈을 평가하기에 적합한 모델인 것으로 간주된다.The heparinized biopsy punch model is considered to be a suitable model for assessing strong hemostasis.
조성물의 도포 후에 지혈 시간(TTH)을 평가하였다. 조성물의 도포 후에 지혈 시간(TTH)을 평가하였다. TTH는 조성물의 도포로부터 완전한 지혈(점수 0)이 관찰될 때까지의 시간 간격으로서 정의된다.Hemostatic time (TTH) was assessed after application of the composition. Hemostatic time (TTH) was assessed after application of the composition. TTH is defined as the time interval from application of the composition until complete hemostasis (score 0) is observed.
실시예 1: 생체내 비장 모델에서의 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 조성물의 지혈 특성.Example 1: Hemostatic properties of a composition comprising an anion exchanger and a calcium salt in an in vivo spleen model.
음이온 교환제로서 세파덱스(DEAE-세파덱스™)에 공유 결합된 DEAE를 사용하여, 상기에 기재된 바와 같은 생체내 헤파린 처리된 돼지 비장 원형 펀치 모델에서, 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 조성물의 지혈 특성의 초기 평가를 수행하였다. 이 실험에서, 펀치 크기는 4 mm 직경, 2 mm 깊이였다. 도포 후에 30 또는 60초의 압박 시간을 사용하였다. DEAE 세파덱스™ A-50을 2가지 농도에서 시험하였다. 이 실험에서는, 도포-후 출혈 강도를 정성적으로 평가하였다.In an in vivo heparinized pig spleen round punch model as described above, using DEAE covalently bound to Sephadex (DEAE- Sephadex ™) as an anion exchanger, the composition of the composition comprising an anion exchanger and calcium salt Initial evaluation of hemostatic properties was performed. In this experiment, the punch size was 4 mm diameter, 2 mm deep. A compression time of 30 or 60 seconds was used after application. DEAE Sephadex ™ A-50 was tested at two concentrations. In this experiment, post-application bleeding intensity was qualitatively assessed.
하기 조성물(상기 표 1의 상술 참조)을 지혈 효능에 대해 평가하였다:The following compositions (see above in Table 1 above) were evaluated for hemostatic efficacy:
1. 20 mM CaCl2 용액 중 10% w/v 슬러리로서 제조된 DEAE 세파덱스™ A-50, (0.5 ml는 50 mg의 DEAE 세파덱스™ A-50을 함유함)(30초 압박 시간);1. DEAE Sephadex ™ A-50, prepared as a 10% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution (0.5 ml contains 50 mg of DEAE Sephadex ™ A-50) (30 sec compression time);
2. 20 mM CaCl2 용액 중 6.6% w/v 슬러리로서 제조된 DEAE 세파덱스™ A-50, (0.5 ml는 33 mg의 DEAE 세파덱스™ A-50을 함유함)(60초 압박 시간);2. DEAE Sephadex ™ A-50, prepared as a 6.6% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution (0.5 ml contains 33 mg of DEAE Sephadex ™ A-50) (60 sec compression time);
3. 20 mM CaCl2 용액 중 10% w/v 슬러리로서 제조된 세파덱스™ G-75 수퍼파인, (0.5 ml는 50 mg의 세파덱스™ G-75 수퍼파인을 함유함)(60초 압박 시간);3. Sephadex ™ G-75 superfine, prepared as a 10% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution (0.5 ml contains 50 mg of Sephadex ™ G-75 superfine) (60 sec compression time );
4. 20 mM CaCl2 용액 중 10% w/v 슬러리로서 제조된 세파덱스™ G-50 미디움, (0.5 ml는 50 mg의 세파덱스™ G-50 미디움을 함유함)(60초 압박 시간);4. Sephadex ™ G-50 Medium (0.5 ml contains 50 mg of Sephadex ™ G-50 Medium) prepared as 10% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution (60 sec compression time);
5. 슬러리로서 제조된 시판 젤라틴 지혈제 (0.5 ml는 55 mg의 젤라틴을 함유함) (60 초 압박 시간).5. Commercial gelatin hemostatic agent (0.5 ml contains 55 mg of gelatin) prepared as a slurry (60 sec compression time).
4개 모두의 세파덱스™ 샘플이 동일한 베이스 중합체, 가교결합된 덱스트란을 포함한다. 조성물 1 내지 조성물 4는 분말로서 제공되었고, 이로부터의 슬러리를 상기 표 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 시판 젤라틴 유동성 지혈제를 대조군으로 사용하였다.All four Sephadex ™ samples comprise the same base polymer, crosslinked dextran. Compositions 1-4 were provided as powders and slurries therefrom were prepared as described in Table 1 above. Commercial gelatin flow hemostatics were used as controls.
세파덱스™ G-50 미디움, 세파덱스™ G-75 수퍼파인 및 시판 젤라틴 지혈제는 출혈을 중지시키는 데 실패한 것으로 나타났으며, 즉 출혈 강도의 감소가 관찰되지 않았다(결과는 나타내지 않음).Sephadex ™ G-50 Medium, Sephadex ™ G-75 Superpine and commercial gelatin hemostatic agents have been shown to fail to stop bleeding, ie no decrease in bleeding intensity has been observed (results not shown).
놀랍게도, DEAE 세파덱스™ A-50은 모든 시험된 압박 시간에서 출혈을 감소시켰다. DEAE 세파덱스™ A-50의 도포 후에, 기관을 양측으로부터 접어서 비장을 수동으로 조작하였다. 시험된 농도 중 어느 것에서도 그리고 2가지 상이한 압박 시간 후에 재출혈이 발생하지 않았다(결과는 나타내지 않음). DEAE 기로 보충된 매트릭스에서만 지혈이 일어났기 때문에, 지혈 효과는 DEAE 기의 존재로 인한 것으로 결론지었다.Surprisingly, DEAE Sephadex ™ A-50 reduced bleeding at all tested compression times. After application of DEAE Sephadex ™ A-50, the spleen was manually manipulated by folding the trachea from both sides. No rebleeding occurred at any of the concentrations tested and after two different compression times (results not shown). Because hemostasis occurred only in the matrix supplemented with DEAE phase, it was concluded that the hemostatic effect was due to the presence of DEAE phase.
도 1은 DEAE 세파덱스™ A-50 10%(w/v) 및 시판 젤라틴을 사용하여 얻어진 예시적인 결과를 나타낸다. 도면에 도시된 바와 같이, 시판 젤라틴 지혈제는 60초의 압박 시간 후에 출혈을 중지시키는 데 실패하였지만, DEAE 세파덱스™ A-50 10%(w/v)는 30초의 더 짧은 압박 시간 후에도 출혈을 성공적으로 중지시켰다.1 shows exemplary results obtained using DEAE Sephadex ™ A-50 10% (w / v) and commercial gelatin. As shown in the figure, commercial gelatin hemostatic agents failed to stop bleeding after a 60 second compression time, but DEAE Sephadex ™ A-50 10% (w / v) successfully bleeded after a shorter compression time of 30 seconds. Stopped.
실시예 2: 생체내 돼지 간 모델에서 지혈에 대한 음이온 교환제 및 칼슘을 포함하는 조성물의 효과.Example 2 Effect of Compositions Comprising Anion Exchanger and Calcium on Hemostasis in an In Vivo Porcine Liver Model
하기 실시예에서는, 상기에 기재된 바와 같이, 생체내 헤파린 처리된 돼지 간 원형 펀치 모델을 사용하여, 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 조성물의 각각의 성분들의 지혈에 대한 효과를 개별적으로 그리고 조합하여 평가하였다. 이 실험은 조성물의 성분들 중 어느 것이 지혈을 달성하는 데 필요한지를 확인한다.In the examples below, using the in vivo heparinized pig liver round punch model, as described above, the effects on the hemostasis of the individual components of the composition comprising an anion exchanger and calcium salt, individually and in combination Evaluated. This experiment identifies which of the components of the composition are needed to achieve hemostasis.
각각의 조성물의 제조는 상기 표 1에 기재되어 있다. 압박 시간은 하기 표 2에 열거되어 있다. 이 실험에서는, 초기 출혈 강도 및 도포-후 출혈 강도를 0 내지 5의 척도에 따라 평가하였다.The preparation of each composition is described in Table 1 above. Compression times are listed in Table 2 below. In this experiment, initial bleeding intensity and post-application bleeding intensity were evaluated according to a scale of 0-5.
하기 조성물을 평가하였다:The following compositions were evaluated:
1. 20 mM CaCl2 용액 중 8% w/v 슬러리로서 제조된 DEAE 세파덱스™ A-50 (0.5 ml는 40 mg의 DEAE 세파덱스™ A-50을 함유함);1. DEAE Sephadex ™ A-50 (0.5 ml contains 40 mg of DEAE Sephadex ™ A-50) prepared as an 8% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution;
2. 슬러리로서 제조된 시판 젤라틴 지혈제 (0.5 ml는 55 mg의 젤라틴을 함유함);2. Commercial gelatin hemostatic agent prepared as a slurry (0.5 ml contains 55 mg of gelatin);
3. 슬러리로서 제조된, 트롬빈을 갖는 시판 젤라틴 지혈제 (0.5 ml는 55 mg의 젤라틴을 함유함);3. Commercial gelatin hemostatic agent with thrombin, prepared as a slurry (0.5 ml contains 55 mg of gelatin);
4. 20 mM CaCl2 용액 중 14% w/v 슬러리로서 제조된 세파덱스™ G-50 미디움 (0.5 ml는 70 mg의 세파덱스™ G-50 미디움을 함유함);4. Sephadex ™ G-50 Medium (0.5 ml contains 70 mg of Sephadex ™ G-50 Medium) prepared as a 14% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution;
5. 20 mM NaCl 용액 중 8% w/v 슬러리로서 제조된 DEAE 세파덱스™ A-50 (0.5 ml는 40 mg의 DEAE 세파덱스™ A-50을 함유함);5. DEAE Sephadex ™ A-50 (0.5 ml contains 40 mg of DEAE Sephadex ™ A-50) prepared as an 8% w / v slurry in 20 mM NaCl solution;
6. 20 mM CaCl2 용액 중 8% w/v 슬러리로서 제조된 SP 세파덱스™ C-50 (0.5 ml는 40 mg의 SP 세파덱스™ C-50을 함유함);6. SP Sephadex ™ C-50 (0.5 ml contains 40 mg of SP Sephadex ™ C-50) prepared as an 8% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution;
7. 20 mM CaCl2 용액 중 8% w/v 슬러리로서 제조된 QAE 세파덱스™ (0.5 ml는 40 mg의 QAE 세파덱스™을 함유함);7. QAE Sephadex ™ (0.5 ml contains 40 mg of QAE Sephadex ™) prepared as an 8% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution;
8. 슬러리(100 mg)로서 제조된 DEAE 세파셀™; 및8. DEAE Sephacel ™ prepared as a slurry (100 mg); And
9. 분말 형태(100 mg)로 제조된 토요펄 DEAE-650M™.9. Toyopearl DEAE-650M ™ prepared in powder form (100 mg).
각각의 시험된 조성물의 도포 후의 압박 시간 및 출혈 강도 결과가 표 2에 나타나 있다. 출혈 강도 감소는 초기 출혈 강도에서 도포-후 출혈 강도를 차감하여 계산하였다.Compression time and bleeding intensity results after application of each tested composition are shown in Table 2. Bleeding intensity reduction was calculated by subtracting post-application bleeding intensity from initial bleeding intensity.
[표 2]TABLE 2
[표 3]TABLE 3
일반적으로, 매트릭스에 결합된 DEAE와 같은 음이온 교환제를 칼슘 염과 함께 포함하는 조성물은 완전한 지혈을 야기함을 알 수 있다(DEAE 세파덱스™ A-50, DEAE 세파셀™ 및 토요펄 DEAE-650M™에 대해서는 표 2를 참조하며, 이들 모두는 칼슘 염을 함유함). 이들 조성물은 사용된 특정 매트릭스에 관계없이 실질적으로 완전한 지혈을 야기한다. 예를 들어, 세파덱스™, 세파셀™ 및 토요펄™(각각 덱스트란, 셀룰로오스 및 하이드록실화 메타크릴 중합체)과 같은 매트릭스는 출혈 강도를 감소시키는 데 유사한 효과를 가졌다.In general, it can be seen that a composition comprising an anion exchanger, such as DEAE, bound to a matrix together with a calcium salt results in complete hemostasis (DEAE Sephadex ™ A-50, DEAE Sephacel ™ and Toyopearl DEAE-650M See Table 2 for ™, all of which contain calcium salts). These compositions cause substantially complete hemostasis regardless of the particular matrix used. For example, matrices such as Sephadex ™, Sephacel ™ and Toyopearl ™ (dextran, cellulose and hydroxylated methacrylic polymers, respectively) had a similar effect in reducing bleeding intensity.
더욱 구체적으로, CaCl2 중 DEAE 세파덱스™ A-50 8% w/v는 60 및 30초의 압박 후에 출혈을 중단시킬 수 있었다. 결과는 또한 DEAE 세파덱스™ A-50(8% w/v) 도포를 압박 없이 사용하여 출혈 강도를 감소시킬 수 있음을 나타내었다(표 2).More specifically, DEAE Sephadex ™ A-50 8% w / v in CaCl 2 could stop bleeding after 60 and 30 seconds of compression. The results also show that DEAE Sephadex ™ A-50 (8% w / v) application can be used without compression to reduce bleeding intensity (Table 2).
DEAE 세파덱스™ A-50 및 칼슘 염을 포함하는 조성물의 지혈 능력은, 동일한 압박 시간(30초)을 사용할 때, 그리고 심지어 단지 10초의 압박을 사용하여, 트롬빈을 갖는 시판 젤라틴 지혈제에서와 유사한 효능을 나타내었다. 그러나, 매트릭스에 결합된 DEAE를 포함하는 음이온 교환제, 및 칼슘 염에 기초한 지혈제의 지혈 능력은 트롬빈과 같은 생물학적 활성 성분의 부재 하에서의 시판 젤라틴 지혈제의 지혈 능력보다 상당히 탁월하였다.The hemostatic ability of a composition comprising DEAE Sephadex ™ A-50 and calcium salt has similar efficacy as with commercial gelatin hemostatics with thrombin when using the same compression time (30 seconds) and even using only 10 seconds of compression. Indicated. However, the hemostatic ability of anion exchangers comprising DEAEs bound to the matrix, and hemostatic agents based on calcium salts, was significantly superior to the hemostatic capacity of commercial gelatin hemostatic agents in the absence of biologically active ingredients such as thrombin.
표 3에 나타난 바와 같이, NaCl을 사용하여 제조된 DEAE 세파덱스™를 포함하며 칼슘 염이 결여된 조성물은 출혈 강도를 감소시키지 않아서, 샘플이 출혈을 중지시키는 데 효과적이지 않은 것으로 결론지을 수 있다.As shown in Table 3, a composition comprising DEAE Sephadex ™ prepared using NaCl and lacking a calcium salt does not reduce the bleeding intensity, thus it can be concluded that the sample is not effective at stopping bleeding.
지혈 능력에 대한 이온 교환 기의 영향을 평가할 때, 음이온성 기인 설포프로필(SP)을 함유하는 SP 세파덱스™와 칼슘 염은 출혈 강도를 감소시키지 않은 것으로 나타났다. 다시 말하면, 양성 (DEAE) 기 대신에 음성 (SP) 기를 갖는 재료는 지혈제로서 효과적이지 않았다.In evaluating the effect of ion exchange groups on hemostatic capacity, SP Sephadex ™ and calcium salts containing sulfopropyl (SP), an anionic group, did not appear to reduce bleeding intensity. In other words, materials having negative (SP) groups instead of positive (DEAE) groups were not effective as hemostatic agents.
또한, 4차 아미노에틸, QAE 세파덱스™와 칼슘 염이 출혈 강도를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.In addition, quaternary aminoethyl, QAE Sephadex ™ and calcium salts have been shown to reduce bleeding intensity.
실시예 1에서와 같이, 작용기의 부재 하에서 매트릭스 단독(칼슘 염을 갖지만 DEAE 기가 없는 세파덱스™ G-50)은 지혈 효능을 갖지 않는 것으로 또한 나타났다.As in Example 1, the matrix alone (Separdex ™ G-50 with calcium salt but without DEAE group) also showed no hemostatic efficacy in the absence of functional groups.
결과는 칼슘 염의 존재 하에 매트릭스에 결합된 DEAE 기를 포함하는 조성물의 사용이 지혈을 효과적으로 달성하였음을 보여준다.The results show that the use of a composition comprising DEAE groups bound to the matrix in the presence of calcium salts effectively achieved hemostasis.
결과는 또한 DEAE 세파덱스™ A-50 (8% w/v) 도포 후에 30초 및 60초의 압박 시간이 완전한 지혈을 야기함을 나타내었고, 따라서 TTH는 30초로서 정의되었다.The results also showed that compression times of 30 seconds and 60 seconds after application of DEAE Sephadex ™ A-50 (8% w / v) resulted in complete hemostasis, thus TTH was defined as 30 seconds.
따라서, 매트릭스에 결합된 DEAE와 같은 음이온 교환제는 칼슘 염과 함께 완전한 지혈을 제공하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 사용된 매트릭스에 관계없이 얻어졌다. 결과는 젤라틴과 같은 시판 지혈제를 트롬빈과 함께 사용할 때 얻어지는 것에 필적한다.Thus, anion exchangers such as DEAE bound to the matrix have been shown to provide complete hemostasis with calcium salts. These results were obtained regardless of the matrix used. The results are comparable to those obtained when using commercially available hemostatic agents such as gelatin with thrombin.
QAE 세파덱스™는 칼슘 염과 함께 출혈을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.QAE Sephadex ™ has been shown to reduce bleeding with calcium salts.
칼슘 염 및/또는 매트릭스가 없는 조성물은 출혈 강도에 영향을 미치지 않았다.Compositions without calcium salt and / or matrix did not affect bleeding intensity.
이들 결과는, 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 조성물이 지혈제로서 효과적임을 시사한다.These results suggest that a composition comprising an anion exchanger and a calcium salt is effective as a hemostatic agent.
실시예 3: 생체내 돼지 비장 모델에서 지혈에 대한 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 조성물의 효과.Example 3: Effect of a composition comprising an anion exchanger and a calcium salt on hemostasis in a swine spleen model in vivo.
이전의 실험은 가교결합된 중합체에 결합된 DEAE로 이루어진 음이온 교환제, 및 칼슘 염을 포함하는 조성물이 생체내 비장 원형 펀치 모델에서 출혈 강도를 감소시키는 데 효과적임을 보여주었다.Previous experiments have shown that a composition comprising an anion exchanger consisting of DEAE bound to a crosslinked polymer, and a calcium salt, is effective in reducing bleeding intensity in an in vivo splenic round punch model.
이 실험에서는, 조성물의 지혈 활성을 다른 모델인, 생체내 헤파린 처리된 돼지 비장 원형 펀치 모델에서 확증하였다(상기에 기재된 바와 같이 수행함). 이 모델은 출혈 강도와 관련하여 이전 모델보다 더 심각하였다. 모든 샘플에 대한 압박 시간은 30초였다. 샘플 1 내지 샘플 6의 경우, 펀치 크기는 4 mm 직경, 2 mm 깊이였다. 샘플 7 내지 샘플 9의 경우, 펀치 크기는 8 mm 직경, 3 mm 깊이였다. 전형적으로, 출혈의 심각도는 펀치 크기의 증가 및/또는 헤파린의 첨가에 따라 증가하였다.In this experiment, the hemostatic activity of the composition was confirmed in another model, an in vivo heparinized pig spleen round punch model (performed as described above). This model was more severe than the previous model in terms of bleeding intensity. Compression time for all samples was 30 seconds. For Samples 1-6, the punch size was 4 mm diameter, 2 mm deep. For Samples 7-9, the punch size was 8 mm diameter, 3 mm deep. Typically, the severity of bleeding increased with increasing punch size and / or addition of heparin.
하기 샘플을 지혈 효능에 대해 시험하였다:The following samples were tested for hemostatic efficacy:
1. 20 mM CaCl2 용액 중 8% w/v 슬러리로서 제조된 DEAE 세파덱스™ A-50 (0.5 ml는 40 mg의 DEAE 세파덱스™ A-50을 함유함);1. DEAE Sephadex ™ A-50 (0.5 ml contains 40 mg of DEAE Sephadex ™ A-50) prepared as an 8% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution;
2. 20 mM CaCl2 용액 중 10% w/v 슬러리로서 제조된 DEAE 세파덱스™ A-50 (0.5 ml는 50 mg의 DEAE 세파덱스™ A-50을 함유함), 2회 반복 시험함;2. DEAE Sephadex ™ A-50 (0.5 ml containing 50 mg of DEAE Sephadex ™ A-50) prepared as 10% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution, repeated twice;
3. 슬러리로서 제조된 시판 젤라틴 지혈제 (0.5 ml는 55 mg의 젤라틴을 함유함);3. Commercial gelatin hemostatic agent prepared as a slurry (0.5 ml contains 55 mg of gelatin);
4. 슬러리로서 제조된, 트롬빈을 갖는 시판 젤라틴 지혈제 (0.5 ml는 55 mg의 젤라틴을 함유함);4. Commercial gelatin hemostatic agent with thrombin, prepared as a slurry (0.5 ml contains 55 mg of gelatin);
5. 20 mM CaCl2 용액 중 14% w/v 슬러리로서 제조된 세파덱스™ G-50 미디움 (0.5 ml는 70 mg의 세파덱스™ G-50 미디움을 함유함);5. Sephadex ™ G-50 Medium (0.5 ml contains 70 mg of Sephadex ™ G-50 Medium) prepared as a 14% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution;
6. 20 mM NaCl 용액 중 8% w/v 슬러리로서 제조된 DEAE 세파덱스™ A-50 (0.5 ml는 40 mg의 DEAE 세파덱스™ A-50을 함유함);6. DEAE Sephadex ™ A-50 (0.5 ml contains 40 mg of DEAE Sephadex ™ A-50) prepared as an 8% w / v slurry in 20 mM NaCl solution;
7. 순수 DEAE;7. Pure DEAE;
8. CaCl2 (20 mM); 및8. CaCl 2 (20 mM); And
9. CaCl2를 갖는 DEAE.9. DEAE with CaCl 2 .
CaCl2의 존재 하에서 DEAE 세파덱스™ A-50 8% 및 10% w/v는 출혈 강도를 감소시킬 수 있는 것으로 관찰되었고(약 2 내지 3점의 감소가 관찰되었음), 이때 더 높은 백분율은 더 우수한 결과를 제공하였다. 이 모델에서, DEAE 세파덱스™ A-50의 지혈 능력은 트롬빈이 있거나 없는 시판 젤라틴 기반 지혈제의 지혈 능력보다 탁월하였다.In the presence of CaCl 2 DEAE Sephadex ™ A-50 8% and 10% w / v were observed to be able to reduce bleeding intensity (a decrease of about 2-3 points was observed), with higher percentages being more Provided excellent results. In this model, the hemostatic capacity of DEAE Sephadex ™ A-50 was superior to that of commercial gelatin-based hemostatic agents with or without thrombin.
간 실험에 대해 나타난 바와 같이, 세파덱스™ G-50 단독 및 나트륨 염을 갖는 DEAE 세파덱스™ 둘 모두는 출혈 강도를 감소시키는 데 실패하였다.As shown for liver experiments, both Sephadex ™ G-50 alone and DEAE Sephadex ™ with sodium salt failed to reduce bleeding intensity.
순수 DEAE는 출혈 강도를 감소시키는 데 실패하였다. 따라서, DEAE가 가교결합된 중합체에 결합되지 않는 경우, 이는 효과적인 지혈제로서 기능하지 않는 것(즉, 유의한 출혈 감소가 일어나지 않는 것)으로 결론지었다. 칼슘 염의 첨가는, 칼슘 염 조성물과 함께 DEAE를 포함하는 조성물에 대해 나타날 수 있는 것과 같이, 매트릭스의 부재 하에서의 DEAE의 지혈 능력을 개선하지는 않았다(0점 감소). 칼슘 염 단독은 지혈 능력을 갖지 않는 것으로 또한 입증되었다.Pure DEAE failed to reduce bleeding intensity. Thus, if DEAE did not bind to the crosslinked polymer, it was concluded that it did not function as an effective hemostatic agent (ie no significant bleeding reduction occurred). The addition of calcium salt did not improve the hemostatic capacity of DEAE in the absence of the matrix, as can be seen for compositions comprising DEAE with the calcium salt composition (zero reduction). Calcium salts alone have also been demonstrated to have no hemostatic capacity.
이 실험은 이전의 실험을 추가로 뒷받침하였으며, 칼슘 염, DEAE 기 및 매트릭스의 조합이 입증된 지혈 효능에 필요함을 보여주었다.This experiment further supported previous experiments and showed that a combination of calcium salt, DEAE groups and matrix is required for proven hemostatic efficacy.
실시예 4: 생체내 돼지 비장 문제적 출혈 모델에서 음이온 교환제 및 칼슘 염을 포함하는 용액의 지혈 특성.Example 4: Hemostatic properties of a solution comprising an anion exchanger and calcium salt in an in vivo swine spleen problem bleeding model.
이 실시예에서는, 칼슘 염의 존재 하에서의 가교결합된 중합체에 결합된 DEAE의 지혈 능력을, 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 참고로 포함된, 홀콤 제이비, 푸사테리 에이이, 해리스 알에이 등에 의해 개시된 것(문헌[Effect of dry fibrin sealant dressings versus gauze packing on blood loss in grade V liver injuries in resuscitated swine. J Trauma. 1999; 46:49 ―58])으로부터 변형된, 문제적 출혈의 더욱 도전적인 모델에서 추가로 시험하였다.In this example, the hemostatic ability of DEAE bound to a crosslinked polymer in the presence of calcium salts is disclosed by Holcombe J.B., Fustheta A., Harris R. et al., Incorporated herein by reference as if fully set forth herein. Further testing in a more challenging model of problem bleeding, modified from the Effect of dry fibrin sealant dressings versus gauze packing on blood loss in grade V liver injuries in resuscitated swine.J Trauma. 1999; 46: 49-58. It was.
DEAE 세파덱스™ A-50을 25 mM CaCl2 중 10% w/v의 슬러리로서 제조하였다. 전용 장치(도 2a 참조)를 사용하여 펀치를 수행하여, 각각의 아암이 5.5 cm 길이이고 중심 구멍이 1.5 cm 깊이이고, 총알 형상이며 직경이 9.5 mm인 X자형 상처를 생성하였다(도 2b). 상처는 문제적 출혈(예를 들어, 총상)을 나타내었다.DEAE Sephadex ™ A-50 was prepared as a slurry of 10% w / v in 25 mM CaCl 2 . Punching was performed using a dedicated device (see FIG. 2A) to create an X-shaped wound with each arm 5.5 cm long, with a central hole 1.5 cm deep, bullet shaped and 9.5 mm in diameter (FIG. 2B). The wound showed problematic bleeding (eg, a gunshot wound).
약 20 ml의 시험된 조성물을 상처에 도포하였다. 상처 부위에 4분 동안 수동 압박을 가하였다. 시험된 조성물은 출혈을 중지하였다.About 20 ml of the tested composition were applied to the wound. Manual compression was applied to the wound for 4 minutes. The tested composition stopped bleeding.
실험을 (2회 더 반복하여) 3회 반복 수행하였고, 유사한 결과를 얻었다.The experiment was repeated three times (two more times) and similar results were obtained.
처음 시도에서 완전한 지혈을 달성하기에 충분한 재료가 존재하지 않는 경우, 추가의 재료를 도포하고 추가로 3분 동안 압박을 가하였다. 이어서, 완전한 지혈이 달성되었다.If there was not enough material to achieve complete hemostasis on the first attempt, additional material was applied and pressed for an additional 3 minutes. Subsequently complete hemostasis was achieved.
실시예Example 5: 매트릭스 요건의 평가 5: Evaluation of Matrix Requirements
하기 실시예에서는, 상기에 기재된 바와 같은 생체내 헤파린 처리된 돼지 비장 원형 펀치 모델을 사용하여, DEAE가 결합되는 매트릭스의 요건을 추가로 평가하였다. 조성물의 제조는 상기 표 1에 기재되어 있다. 압박 시간은 60초였다. 이 실험에서는, 초기 출혈 강도 및 도포-후 출혈 강도를 0 내지 5의 척도에 따라 평가하였다.In the examples below, an in vivo heparinized pig spleen round punch model as described above was used to further evaluate the requirements of the matrix to which DEAE is bound. The preparation of the composition is described in Table 1 above. Compression time was 60 seconds. In this experiment, initial bleeding intensity and post-application bleeding intensity were evaluated according to a scale of 0-5.
DEAE 덱스트란 500은, 덱스트란 사슬이 가교결합되지 않은, 평균 분자량이 500 kD인 덱스트란으로부터 제조되는, 덱스트란의 다가양이온성 유도체이다.DEAE Dextran 500 is a polycationic derivative of dextran, prepared from dextran having an average molecular weight of 500 kD, in which the dextran chains are not crosslinked.
하기 조성물을 평가하였다:The following compositions were evaluated:
1. 20 mM CaCl2 용액 중 10% w/v 슬러리로서 제조된 DEAE 세파덱스™ A-50 (0.5 ml는 40 mg의 DEAE 세파덱스™ A-50을 함유함);1. DEAE Sephadex ™ A-50 (0.5 ml contains 40 mg of DEAE Sephadex ™ A-50) prepared as a 10% w / v slurry in 20 mM CaCl 2 solution;
2. 10% (w/w) CaCl2 분말을 사용하여 제조된 DEAE 덱스트란 500(100 mg의 분말은 90 mg의 DEAE 덱스트란 및 10 mg의 CaCl2를 함유함).2. DEAE Dextran 500 prepared using 10% (w / w) CaCl 2 powder (100 mg of powder contains 90 mg of DEAE dextran and 10 mg of CaCl 2 ).
상이한 시험된 조성물들의 출혈 강도 결과가 표 4에 나타나 있다.The bleeding intensity results of the different tested compositions are shown in Table 4.
[표 4]TABLE 4
가교결합된 매트릭스에 결합된 DEAE는 완전한 지혈을 달성하는 데 성공적이었지만, 매트릭스에 결합되지 않은 DEAE는 출혈 강도를 감소시키는 데 실패하였다.DEAE bound to the crosslinked matrix was successful in achieving complete hemostasis, while DEAE not bound to the matrix failed to reduce bleeding intensity.
실시예Example 6: 지혈에 대한 양의 6: positive for hemostasis 하전된Charged 기의 효과 Effect
본 명세서에 개시된 바와 같은 매트릭스에 결합된 양으로 하전된 기의 밀도(즉, 존재)가 지혈을 달성하기 위해 중요한 것으로 나타나 있다. 매트릭스 상의 전하는 유리하게는 상기에 기재된 바와 같이 지혈을 달성하기에 충분한 밀도로 존재하여야 한다.The density of positively charged groups bound to the matrix as disclosed herein (ie, Presence) is shown to be important for achieving hemostasis. The charge on the matrix should advantageously be present at a density sufficient to achieve hemostasis as described above.
평가된 모든 양전하가 동일한 수준의 지혈 효능을 제공하지는 않는다는 것이 이전 실시예에서 나타났다. 따라서, 전하 밀도 및 전하 유형을 평가하기 위하여, 분석을 수행하여 최적 밀도 범위가 존재함을 보장한다.It was shown in the previous examples that not all positive charges evaluated provided the same level of hemostatic efficacy. Thus, in order to assess charge density and charge type, an analysis is performed to ensure that an optimal density range exists.
이를 위해, 합성된 매트릭스를, 예를 들어 산 가수분해에 의해, 단량체화하고, 단량체가 지닌 상이한 전하에 기초하여 단량체들을 분리할 수 있는 분석 기기(예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피)에 적용한다. 이러한 방식으로 분석을 수행하여 소정 분자 상의 전하 밀도를 평가한다.To this end, an analytical instrument (eg, high pressure liquid chromatography, gas chromatography) capable of monomerizing the synthesized matrix, for example by acid hydrolysis, and separating monomers based on the different charges the monomer has Applies to). Analysis is performed in this manner to assess the charge density on a given molecule.
명확성을 위해서 개별 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 소정의 특징부는 또한 단일 실시 형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인지된다. 반대로, 간결성을 위해서 단일 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 다양한 특징부는 또한 본 발명의 임의의 다른 기재된 실시 형태와 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 또는 적합하게 제공될 수 있다. 다양한 실시 형태와 관련하여 기재된 소정의 특징부는, 실시 형태가 이들 부재 없이 사용될 수 있는 한, 이들 실시 형태의 본질적인 특징부가 아니다.It is appreciated that certain features of the invention described in connection with the individual embodiments for clarity may also be provided in combination with a single embodiment. Conversely, various features of the invention, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, may also be provided separately or in any suitable subcombination or suitably from any other described embodiment of the invention. Certain features described in connection with the various embodiments are not essential features of these embodiments, so long as the embodiments can be used without these members.
본 발명은 이의 구체적인 실시 형태와 관련하여 설명되었지만, 다수의 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 자명함이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 범주에 속하는 모든 이러한 대안, 수정 및 변형을 포함하고자 한다.Although the present invention has been described in connection with specific embodiments thereof, it is apparent that many alternatives, modifications, and variations will be apparent to those skilled in the art. Accordingly, it is intended to embrace all such alternatives, modifications and variations that fall within the scope of the appended claims.
본 출원에서 임의의 참고문헌의 언급 또는 인지는 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 사용될 수 있음을 허용하는 것으로서 이해해서는 안된다.The mention or recognition of any reference in this application should not be understood as allowing such reference to be used as prior art to the present invention.
Claims (29)
칼슘 염; 및
선택적으로, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 지혈 조성물.Anion exchanger;
Calcium salts; And
Optionally, a hemostatic composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
칼슘 염을 포함하는, 지혈 조성물.Diethylaminoethyl (DEAE) bound to the matrix; And
Hemostatic composition comprising a calcium salt.
상기 음이온 교환제에 칼슘 염을 첨가하는 단계를 포함하는, 지혈 조성물의 제조 방법.Preparing an anion exchanger by covalently bonding at least one positively charged group to the crosslinked matrix; And
Adding a calcium salt to the anion exchanger, a method for producing a hemostatic composition.
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