KR20190099211A - Task-1 및 task-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태, 및 호흡기 장애 요법에서의 그의 용도 - Google Patents

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도리스 게링
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Abstract

본 발명은 강력하고 선택적인 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 함유하는 신규 제약 투여 형태, 및 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

TASK-1 및 TASK-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태, 및 호흡기 장애 요법에서의 그의 용도
본 출원은 강력하고 선택적인 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 포함하는 신규 투여량 투여 형태, 및 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
칼륨 채널은 실질적으로 편재성인 막 단백질이며, 다수의 상이한 생리학적 과정에 수반된다. 이것은 또한 뉴런 및 근육 세포의 막 전위 및 전기 흥분성의 조절을 포함한다. 칼륨 채널은 막횡단 도메인의 수 (2, 4 또는 6개)가 상이한 3개의 주요 군으로 나뉘어진다. 2개의 세공-형성 도메인이 4개의 막횡단 도메인에 플랭킹되어 있는 칼륨 채널의 군은 K2P 채널 (2-세공 도메인 K+)로 지칭된다. 기능적으로, K2P 채널은 실질적으로 시간- 및 전압-비의존성으로 K+ 배경 전류를 매개하고, 휴지 막 전위의 유지에 대한 그의 기여는 중요하다. K2P 채널의 패밀리는 15개의 구성원을 포함하며, 서열, 구조 및 기능의 유사성에 기초하여 다음 6개의 서브패밀리로 나뉘어진다: TWIK (탠덤 세공 도메인 할로탄 억제된 K+ 채널), TREK (TWIK-관련 K+ 채널), TASK (TWIK-관련 산-감수성 K+ 채널), TALK (TWIK-관련 알칼리성 pH 활성화된 K+ 채널), THIK (탠덤 세공 도메인 할로탄 억제된 K+ 채널) 및 TRESK (TWIK-관련 척수 K+ 채널).
TASK (TWIK-관련 산-감수성 K+ 채널) 서브패밀리의 TASK-1 (KCNK3 또는 K2P3.1) 및 TASK-3 (KCNK9 또는 K2P9.1)이 특히 관심 대상이다. 기능적으로, 이들 채널은 전압-비의존성 동역학의 유지 동안, 그를 통해 유동하는 "누출" 또는 "배경" 전류를 갖고, 그의 활성을 증가 또는 감소시킴으로써 수많은 생리학적 및 병리학적 영향에 반응한다는 것을 특징으로 한다. TASK 채널의 특징은 세포외 pH의 변화에 대해 민감하게 반응한다는 것이며: 채널은 산성 pH에서 억제되고 알칼리성 pH에서 활성화된다.
TASK-1 및 TASK-3 채널은 호흡 조절에 있어서 소정 역할을 한다. 두 채널은 뇌간 내 호흡 중추의 호흡 뉴런, 특히 호흡 리듬을 생성하는 뉴런 (전-뵈트징어 복합체(pre-Boetzinger complex)를 갖는 복측 호흡 군), 및 노르아드레날린성 청색 반점, 및 또한 솔기핵의 세로토닌성 뉴런에서 발현된다. pH 의존성으로 인해, 여기서 TASK 채널은 세포외 pH의 변화를 상응하는 세포 신호로 변환시키는 센서의 기능을 갖는다 [Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. TASK-1 및 TASK-3은 또한 혈액의 pH 및 O2 및 CO2 함량을 측정하고 뇌간 내 호흡 중추로 신호를 전송하여 호흡을 조절하는 부신경절인 경동맥소체에서 발현된다. TASK-1 녹-아웃 마우스는 저산소증 및 정상산소 고탄산혈증에 대해 감소된 환기 반응 (호흡률 및 1회 호흡량의 증가)을 갖는 것으로 나타났다 [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. 추가로, TASK-1 및 TASK-3 채널은 상기도를 개방한 채로 유지하는데 중요한 역할을 하는 제12 두개 신경인 설하 신경의 운동뉴런에서 입증되었다 [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
마취된 돼지의 수면 무호흡 모델에서, TASK-1 채널을 차단하는 칼륨 채널 차단제의 나노몰 범위의 비강 투여는 인두 기도 근조직의 허탈성의 억제 및 상기도의 음압 반사의 감작을 유도한다. 칼륨 채널 차단제의 비강 투여는 상기도에서 기계수용체를 탈분극시키고, 음압 반사의 활성화를 통해 상기도의 근조직의 증가된 활성을 유도하고, 따라서 상기도를 안정화시키고 허탈을 예방하는 것으로 가정된다. 상기도의 이러한 안정화 때문에, TASK 채널 차단은 폐쇄성 수면 무호흡 및 또한 코골이를 위해 매우 중요할 수 있다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
폐쇄성 수면 무호흡 (OSA)은 상기도의 폐쇄의 반복적인 에피소드를 특징으로 하는 수면-관련 호흡기 장애이다. 숨을 들이쉴 때, 상기도의 개존성은 2개의 반대 힘의 상호작용에 의해 보장된다. 상기도의 근조직의 확장 효과는 내강을 수축시키는 내강내 음압을 상쇄시킨다. 횡경막 및 다른 보조 호흡 근육의 능동 수축은 기도에서 음압을 생성하고, 따라서 호흡을 위한 구동력을 구성한다. 상기도의 안정성은 상기도의 확장 근육의 협응 및 수축 특성에 의해 실질적으로 결정된다.
이설근은 OSA의 발병기전에서 결정적인 역할을 한다. 이설근의 활성은 확장 보상 메카니즘의 관점에서 인두에서의 압력 감소에 따라 증가한다. 설하 신경에 의해 신경지배되면, 그것은 혀를 전방 및 하방으로 움직이게 하고, 따라서 인두 기도를 확장시킨다 [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. 상기도의 확장 근육의 텐셔닝은 특히 비강/인두에서의 기계수용체/신장 수용체를 통해 조정된다 [Bouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. 심각한 수면 무호흡을 앓는 수면중인 환자에서, 상기도의 국부 마취 하에 이설근의 활성의 추가적인 감소가 관찰될 수 있다 [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. OSA를 앓는 환자는 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 심근경색 및 졸중의 결과로서 높은 사망률 및 이환율을 갖는다 [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].
중추성 수면 무호흡의 경우에, 뇌 기능 장애 및 호흡 조절 장애로 인해, 호흡 동인의 간헐성 억제가 존재한다. 중추성 호흡기 장애는 기계적 호흡 정지, 즉 이들 에피소드 동안 어떠한 호흡 활동도 없고; 일시적으로, 횡경막을 포함한 모든 호흡 근육이 휴지하도록 유발한다. 중추성 수면 무호흡의 경우에, 상기도의 폐쇄는 일어나지 않는다.
원발성 코골이의 경우에, 마찬가지로 상기도의 폐쇄는 일어나지 않는다. 그러나, 상기도의 수축으로 인해, 흡입하고 내쉬는 공기의 유량은 증가한다. 이것은 이완 근조직과 조합되어 구강 및 인두의 연부 조직이 공기의 스트림에서 흔들리도록 한다. 이어서 이러한 완만한 진동은 전형적인 코골이 소음을 생성한다.
폐쇄성 코골이 (상기도 저항 증후군, 심한 코골이, 저호흡 증후군)는 수면 동안 상기도의 반복적인 부분 폐쇄에 의해 야기된다. 이것은 증가된 기도 저항을 유발하고, 따라서 흉곽내 압력의 상당한 변동과 함께 호흡일의 증가를 유발한다. 흡기 동안, 흉곽내 음압의 발생은 OSA 동안의 완전한 기도 폐쇄의 결과로서 마주치게 되는 경우와 유사한 값에 도달할 수 있다. 심장, 순환 및 수면 질에 대한 병리생리학적 결과는 폐쇄성 수면 무호흡의 경우에 상응한다. OSA에서와 같이, 발병기전은 수면할 때 흡기 동안 인두-확장 근육의 손상된 반사 메카니즘인 것으로 가정될 수 있다. 빈번하게, 폐쇄성 코골이는 OSA의 예비 단계이다 [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].
코골이 및 OSA에 대한 현재 이용가능한 치료 가능성은 제한되어 있다. 상기도의 저항 및 코골이를 감소시키도록 의도된 표면-활성 물질의 혼합물이 1980년대 이후로 공지되어 있다 [Widdicombe and Davies, Eur Resp J 1, 785-791 (1988)]. 이들 혼합물은 NaCl, 글리세롤, 폴리소르베이트 80 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 이들 혼합물을 인두 내로의 주사에 의해 투여한 개에서의 실험으로부터, 이들 혼합물이 상기도의 저항을 감소시키고, 들이마시고 내쉴 때 이설근의 활성을 증가시키고, 코골이 소음을 감소시키는 것으로 결론지어졌다. OSA는 위디콤(Widdicombe)의 논문에 언급되어 있지 않고, 또한 이 모델에서 무호흡을 유도하는 상기도의 허탈이 예방될 수 있는 것으로 제시되지 않았다. 따라서 위디콤 및 데이비스(Davies)의 모델은 OSA를 예측하지 않는다.
0.26% 글리세롤, 0.2% 폴리소르베이트 80, 0.9% 염화나트륨 및 0.15% 소르브산칼륨 (벤즈알코늄 클로라이드 부재)으로 이루어진 조성물이 코골이를 위한 요법으로서 아소노(Asonor)®로 시판 중이다. 코펜하겐의 주립 대학 병원에서의 연구에서, 코골이 개선과 관련한 아소노®의 비강 투여의 효능을 폴리소르베이트 80이 없는 "아소노®"와 비교하여 조사하였다. 아소노® 및 폴리소르베이트 80이 없는 "아소노®" 둘 다는 코골이의 유의한 개선을 가져왔다 [덴마크 코펜하겐 소재 주립 대학 병원 신경학부로부터의 보고. 코골이 및 수면 무호흡에 대한 아소노® 및 폴리글리코시드 80의 비강 투여의 효과, 1989, http://www.chrapat.sk/img/klinicka-dokumentacia.pdf].
EP 2595685 B1 (미국 특허 번호 9,132,243 B1)은 액체 코골이방지 물질을 포함하는 용기를 포함하며, 여기서 용기는 액체 코골이방지 물질을 제트 스트림의 형태로 비도 내로 직접 전달하도록 구성된 액체 유출구 섹션을 포함하는 것인 제약 제품을 청구한다. 액체 코골이방지 물질은 염화나트륨, 글리세롤, 폴리소르베이트 및 에데트산나트륨 및 임의로 보존제로서의 소르브산칼륨을 포함하는 코골이방지 용액이다. 무호흡 또는 OSA를 위한 요법은 EP 2595685 B1 및 미국 특허 번호 9,132,243 B1의 최초 제출된 출원 문헌에는 개시되어 있지 않다. EP 2595685 B1은 코골이 및 호흡 정지 (무호흡)의 치료에 사용하기 위한 것으로 기재된 코골이방지 물질을 청구한다.
OSA의 치료를 위한 어떠한 약리학적 요법도 현재 이용가능하지 않다. 수술 및 구강 장치는 단지 제한된 효능만을 갖는다. 치료 표준은 연속식 기도 양압 (CPAP) 시스템을 사용한 요법이다. 이러한 요법의 순응률은 불쾌감으로 인해 단지 50-70%이고, 시스템은 평균적으로 야간에 4시간 이하로 사용된다.
강력하고 선택적인 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제로서 작용하며, 예컨대 특히 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이 및 또한 다른 장애를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 물질은 PCT/EP2016/079973 및 PCT/EP2016/079544 (비공개)로부터 공지되어 있다.
EP 15199270.8 및 EP 15199268.2에 개시된 강력하고 선택적인 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 비강 투여에서의 작용 지속기간이 항상 충분한 것은 아니며, 이는 야간 동안에 재투여가 이루어지도록 하고, 따라서 필요한 야간의 휴식 또는 수면을 방해한다.
따라서, 본 발명의 목적은 CPAP 시스템을 사용한 치료에 대한 대안을 나타내는, 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 효과적인 약리학적 요법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 현재 요법 표준 (OSA의 요법: CPAP 시스템)과 비교하여, 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방에 대한 환자의 순응률을 증가시키는 것이다. 이러한 목적을 위해, 이러한 대체 요법은 사용하기에 간단하고 편안하며, 인간 수면을 방해하지 않아야 한다. 추가로, 이러한 대체 요법은 수면에 들어가기 전에 1일 1회 용량으로 반복 투약하지 않고도 야간의 휴식을 방해하지 않을 수 있어야 한다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 수면에 들어가기 전에 1일 1회 비강 또는 인두 투여에 적합한 투여 형태로, 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약리학상 효과적인 물질을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 적어도 4시간의 작용 지속기간을 갖는, 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함한 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약리학상 효과적인 요법을 제공하는 것이다.
비강 투여된 활성 성분의 작용 지속기간을 연장시키는 것은 어렵다. 생리학적 조건으로 인해, 상피 세포 내 활성 성분, 입자, 캡슐 등의 체류 시간은 짧다. 상피는 부분적으로 모발-유사 구조를 갖는 섬모 세포인 섬모로 이루어져 있다. 이들은 섬모의 협응 운동에 의해 인후 쪽으로 수송되는 점액 층으로 덮여 있다. 외래 입자 및 미생물은 비강 흡수 후 점액 층에 부착된 채로 유지되어 있다가 점액과 함께 점액섬모 클리어런스에 의해 인후 및 식도 쪽으로 수송된다. 따라서 점액섬모 클리어런스는 활성 성분의 비강 흡수를 상쇄시키며, 장기간 효과를 달성하는데 있어서 특히 난제이다. 점액 유속이 분당 약 5 mm이므로, 그것은 15-20분마다 재개된다. 따라서 비강 투여된 용액 및 분말에 대한 클리어런스 반감기도 15분인 것으로 결정되었으며 [Illum et al., Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)], 따라서 활성 성분은 원칙적으로 효과를 달성하기 위해 점막 상에 단지 잠시만 유지된다.
비강 투여 후 효과의 연장을 달성하는 방법은 활성 성분과 코 내 흡수 부위인 상피 세포 사이의 접촉 시간을 연장시키는 것이다. 코 내 의약의 흡수는 연장된 접촉 시간에 의해 증가된다. 활성 성분 흡수는 더 긴 기간에 걸쳐 일어날 수 있어서, 첫째로 연장된 효과 및 작용 지속기간이 달성될 수 있고, 둘째로 흡수된 의약의 총량이 증가될 수 있다. 활성 성분과 상피 세포 사이의 접촉 시간을 증가시키는 방법은 특히 점도의 증가, 생체부착성 중합체의 사용 또는 마이크로입자의 사용이다.
펜닝톤 등(Pennington et al.)은 1988년에 이미 히드록시프로필메틸셀룰로스에 의해 비강 투여 용액의 점도를 증가시킴으로써 클리어런스율이 감소된다는 것을 제시할 수 있었다 [Pennington et al., Int J Pharm. 43, 221-224 (1988)]. 중합체 비율을 증가시키고 그 결과 점도가 증가함에 따라, 반감기는 1시간에서 2.2시간으로 증가하였다. 일룸 등(llum et al.)에 의해 관찰된 15분의 용액 반감기와 비교하여 [Illum et al., Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)], 이와 같은 점도 증가는 반감기의 뚜렷한 연장을 가져왔다. 그러나, 점성 용액 및 반-고체 시스템, 예컨대 겔, 크림 및 연고는 저-점도 제제보다 적용하기가 더 어려울 수 있다. 스프레이를 통한 분무화는 더 이상 가능하지 않고, 반-고체 시스템의 경우에 어플리케이터의 보조로 정확한 투여량을 얻기란 어렵다. 추가로, 비강으로 적용된 반-고체 시스템은 차단을 일으켜 비강 호흡을 방해할 수 있다. 보다 높은 점도 용액 및 즉시 적용되는 겔의 투여에 추가로, 계내 겔의 투여가 또한 고려될 수 있다 [Majithiya et al., AAPS PharmSciTech 7 (3), Article 67 (2006)]. 여기서, 겔화는 먼저 코 내에서, 예를 들어 온도 변화, pH의 변화 또는 이온의 존재에 의해 촉발된다. 이러한 방식으로, 저-점도 용액이 적용될 수 있고, 침착 부위인 비강 점막에서의 겔화 후에 그로부터의 긍정적인 효과를 나타내면서 점성 제제가 이용가능하다. 따라서 정확하고 간단한 투여를 가능하게 하는 계량 시스템이 투여를 위해 사용될 수 있다. 그러나, 이들은 겔 형성이 정확하게 협응되어야 하기 때문에 복잡하고 정교한 투여 형태이다. 겔화가, 예를 들어 온도 변화에 의해 야기되는 경우, 겔화는 단지 생리학적 온도에서만 촉발되고 저장시에는 여전히 억제되도록 보장되어야 한다. 따라서, 한편으로는 조기 겔화를 방지하기 위해서 저장 및 취급에 대한 특정한 요건이 적용되며, 다른 한편으로는 이러한 감수성 시스템의 개발 및 제조 복잡성이 매우 높다.
전분 및 키토산은 생체부착성 중합체로서 빈번하게 사용된다 [Illum et al., J Controlled Release 87, 187-198 (2003)]. 키토산은 생체부착성 폴리사카라이드이고, 상피 세포 및 점액 층과 현저하게 상호작용할 수 있다. 그에 의해 더 긴 접촉 시간이 생성되어 막을 통한 활성 성분 수송이 가능해진다. 키토산은 문헌에서 널리 사용되지만, 이는 주로 시험관내 실험에서 사용된다. 키토산은 현재 비강 투여에 대해 승인되어 있지 않고 (FDA 약물 데이터베이스, 승인된 약물 제품에 대한 불활성 성분 검색), 만성 비강 투여에 대한 잠재적인 장기간 독성도 완전히 조사되어 있지 않다.
비강 활성 성분 투여 후 효과를 연장시키는 추가의 가능성은 중합체 마이크로입자 내 활성 성분의 캡슐화이다 [Cerchiara et al., Eur J Pharm Biopharm. 61, 195-200 (2005)]. 이러한 목적을 위해, 활성 성분은 낮은 수용해도를 갖는 적합한 중합체, 또는 중합체 조합에 포매되며, 이는 추가적으로 활성 성분-부하 마이크로입자의 비강 점막에의 부착을 가능한다. 이러한 투여 형태를 코 내로 도입한 후, 활성 성분은 사용되는 중합체의 특성에 따라, 확산 및/또는 중합체 분해/침식에 의해 마이크로입자로부터 시간-지연 방식으로 방출되며, 이는 작용 부위에서의 활성 성분의 연장된 작용 지속기간을 가져온다. 마이크로입자를 구성하는데 사용된 중합체 조합이 추가적으로 비강 점막에 부착되는 특성을 갖는 경우, 비강으로 도입된 의약의 연장된 체류 시간 및 이에 따른 연장된 작용 지속기간이 예상된다. 따라서 마이크로입자와 생체부착성 중합체의 조합은, 여기서 2가지 원리 - 지연 방출 및 증가된 접촉 시간 - 이 조합되기 때문에, 비강 투여에 대한 작용 지속기간을 연장시키기 위한 충분히 설명된 접근법을 나타낸다. 이 경우에, 마이크로입자는 생체부착성 중합체로부터 직접 제조될 수 있거나 [Illum et al., Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)], 또는 다른 중합체, 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA)가 마이크로입자를 생성하는데 사용된 다음 이것이 추가의 단계에서 생체부착성 중합체로 코팅될 수 있다 [Pawar et al., Am Assoc Pharmac Sci J 12, 130-137 (2010)].
상기 기재된 마이크로입자의 사용에 추가로, 활성 성분 방출은 용해된 활성 성분 대신 현탁된 활성 성분의 사용에 의해서도 또한 연장될 수도 있다. 이러한 목적을 위해, 사용되는 활성 성분은, 예를 들어 마이크로화되고 (활성 성분 마이크로입자로의 분쇄), 액체 상에 혼입된다 (현탁됨). 코에의 투여 후, 활성 성분 입자는 작용 부위에서 지연 방식으로 용해된다. 단지 용해된 활성 성분만이 비강 점막을 통해 흡수되어 효과를 나타낼 수 있다. 활성 효과의 연장을 결정하는 용해 동역학은, 특히 사용되는 활성 성분의 물리화학적 특성 (예를 들어 용해도, 입자 크기)에 좌우된다. 예를 들어 글루코코르티코이드의 결정 현탁액을 투여함으로써 효과의 국부 연장이 달성될 수 있다 [Rygg et al., Pharm Res. 33, 909-921(2016)].
비강 투여 후 효과를 연장시키려는 목적으로 활성 성분을 결정 현탁액 중에 가공하는 것 및 활성 성분을 중합체 마이크로입자 내에 캡슐화하는 것은 수많은 단점과 연관된다.
첫째로, 이러한 투여 형태의 제조는, 예를 들어 활성 성분 용액과 비교하여 기술적으로 몇배 더 복잡하다. 예를 들어, 결정 현탁액 및 중합체 마이크로입자의 제조는 수많은 연속 공정 단계를 필요로 하며, 이는 완성된 투여 형태의 품질에 유의하게 영향을 미친다. 이들 복잡한 투여 형태의 기능성은 저장 안정성의 결여로 인해 불리하게 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 결정 현탁액은, 예를 들어 저장 동안 입자 침강 (침강물 형성 포함) 및/또는 1차 입자 크기로의 변화를 나타내며, 이는 투여 형태 내에서의 불균질성 및 이에 따른 투여 오류를 초래한다.
둘째로, 결정 현탁액 및 중합체 마이크로입자의 제조는 수많은 안정화제 및 중합체 매트릭스 형성제의 사용을 필요로 하며, 이는 비강 투여 후 국부 불내성/자극을 유발할 수 있다. 예를 들어, 수많은 안정화제가 섬모 운동성, 세포 용해 및 효소의 불활성화에 대해 바람직하지 않은 영향을 미칠 수 있는 것으로 공지되어 있다 [Schinichiro et al., Int J Pharm. 9, 173-184 (1981)]. 마이크로입자를 위한 매트릭스 형성제로서 빈번하게 사용되는 중합체, 예컨대 생체재흡수성 폴리에스테르 (예를 들어 PLGA)의 가수분해성 분해 동안, 분해 생성물 (예를 들어 락트산 및 글리콜산)의 방출이 일어나, 국부 pH를 유의하게 낮출 수 있고, 이에 의해 국부 자극이 일어날 수 있다. 또한 국부 자극이 입자 자체에 의해서도 촉발될 수 있다.
더욱이, 활성 성분의 지연 방출 및 용해를 동반하는 결정 현탁액 및 중합체 마이크로입자와 같은 미립자 시스템의 사용은, 재현가능하지 않은 비율의 용량이 점액섬모 클리어런스로 인해 흡수 전 용해되지 않은 입자로서 수송되고 삼켜지도록 할 수 있다. 활성 성분을 삼키는 것은 차례로 노출에 있어서 큰 가변성을 초래할 수 있다 [Malinovsky et al., Br J Anaesthesia 77, 203-207 (1996)].
추가로, 결정 현탁액 및 중합체 마이크로입자의 사용은 사용에 대한 복잡한 지침과 연관되며, 이는 적용 오류를 초래할 수 있고, 차례로 원하는 치료 반응을 위태롭게 할 수 있다.
따라서, 비강 투여된 활성 성분, 예컨대 점성 시스템인 결정 현탁액 및 마이크로입자의 효과를 연장시키기 위해 기재된 접근법의 단점은 높은 제조 비용, 이들 투여 형태의 복잡성, 노출에 있어서의 높은 가변성의 위험, 및 특히 비강 투여를 위해 사용되는 보조제 (예를 들어 중합체)의 부적절한 안전성이다.
본 발명에서, 놀랍게도, 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 >2.5% 내지 100% w/v 폴리에틸렌 글리콜 중에 포함하는 제제의 비강 투여가 용량에 따라 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 작용 지속기간을 유의하게 연장시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 >2.5% 내지 100% w/v 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로 적어도 1종의 보조제 중에 포함하며, 4 내지 8의 pH를 갖는, 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제를 제공한다.
pH 조절제 및 가용화제를 포함하며 폴리에틸렌 글리콜이 첨가되지 않은 제제 중 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비강 또는 인두 투여는 심지어 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 용량을 증가시켜도 작용 지속기간을 연장시키지 않았다.
놀랍게도, 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 20% w/v의 프로필렌 글리콜 (폴리에틸렌 글리콜 대신) 및 pH 조절제 및 가용화제를 포함하는 제제는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 작용 지속기간의 어떠한 연장도 나타내지 않았다.
또한, 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1.25% w/v의 점도-증진 물질인 Na 카르복시메틸 셀룰로스 (Na-CMC) (PEG 대신) 및 pH 조절제 및 가용화제를 포함하는 제제는, 1.25% w/v Na-CMC를 갖는 이러한 제제의 점도가 20% w/v PEG 400을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 점도와 대등하더라도, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 작용 지속기간의 어떠한 연장도 나타내지 않았다. 이것은 PEG의 첨가로 인한 점도의 증가가 본 발명에 따른 제제에서 관찰되는 작용 지속기간의 연장을 위한 결정적인 이유일 수 없다는 것을 나타낸다.
TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 없는, 포스페이트 완충제 (pH 7) 중 폴리소르베이트 80 및 적어도 5% w/v PEG 400을 포함하는 조성물도 또한 본 발명에서 효과를 나타내지 않았다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 비공개 PCT/EP2016/079973에 처음으로 약리학적 대안이 기재되어 있으므로 CPAP에 의한 OSA의 물리적 요법을 대체하는 출발점을 갖고 있지 않다. 또한, 현재 코골이에 대한 약리학적 요법은 존재하지 않거나 단지 매우 제한되어 있고, 따라서 관련 기술분야의 통상의 기술자는 여기서도 본 발명에 이르는 출발점을 갖지 않았을 것이다. PCT/EP2016/079973에 기재된 TASK-1 및/또는 TASK-3 억제제가 공지되었을 지라도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 작용 지속기간을 연장시키기 위해 약술된 매우 간단하게 관리가능한 해결책이 성공적이라는 것을 가정할 만한 어떠한 이유도 갖지 않았을 것이다.
선행 기술에서는 OSA와 관련하여 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 효과를 수 시간 연장시키는 것이 표준 제제 보조제인 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것에 의해 달성될 수 있지만 프로필렌 글리콜을 사용하는 것에 의해서는 달성되지 않는다는 것을 나타내지 않는다. 또한 선행 기술에서는 비강 투여된 활성 성분의 효과를 연장시키기 위해 선행 기술에 기재된 마이크로입자, 결정 현탁액 또는 생체부착성 시스템과 같은 복잡한 접근법을 사용하지 않으면서도 효과를 수 시간 연장시키는 것이 달성될 수 있다는 것을 나타내지 않는다.
추가로, 선행 기술에서는 본 발명에 따른 제제의 보조로 효과를 연장시키는 것이 단지 제제 구성성분인 폴리에틸렌 글리콜의 특정 농도 범위에서만 달성될 수 있다는 것을 나타내지 않는다. 또한 제제 구성성분의 적합한 농도 범위의 표시도 선행 기술에서는 발견되지 않는다.
본 발명의 문맥에서, 안정한 제약 제제는 비강 또는 인두 경로에 의해 투여된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "비강" 및 "비강내"는 동의어로 사용된다.
본 발명의 문맥에서, 비강 투여에 적합한 안정한 제약 제제는 액체, 반-고체 또는 고체 형태의 제제, 예를 들어 점비제, 비강 용액, 비강 겔, 비강 연고, 비강 크림 또는 분말상 투여 형태이다.
본 발명의 문맥에서, 비강 투여는, 예를 들어 비강 스프레이, 적하 피펫, 압착병, 코모드(COMOD)® 시스템, 액체 아토마이저 (예를 들어 압전 네뷸라이저, 노즐 또는 초음파 에어로졸 발생기, 연무 흡입기) 또는 계량-용량 에어로졸, 또는 반-고체 제제용 (시린지 튜브, 스패튤라) 및/또는 고체 제제용 (분말) 비강 어플리케이터에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 투여는 비강 스프레이에 의해 수행된다.
본 발명의 문맥에서, 인두 투여에 적합한 안정한 제약 제제는 액체, 반-고체 또는 고체 형태의 제제, 예를 들어 용액, 겔 또는 분말이다.
본 발명의 문맥에서, 인두 투여는 액체 아토마이저 (예를 들어 압전 네뷸라이저, 노즐 또는 초음파 에어로졸 발생기, 펌프 스프레이) 또는 계량-용량 에어로졸을 사용하는 흡입에 의해, 또는 기관지경 (점적주입), 적하 피펫, 압착병 또는 유사한 것을 사용하는 국부 투여에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 치료 효과는 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후, 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 갖는 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)의 감소로 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 치료 효과는 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후, 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 갖는 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)의 적어도 20% 감소로 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 치료 효과는 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후, 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 갖는 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)의 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75% 또는 적어도 80% 감소로 정의된다.
본 발명의 문맥에서, 작용 지속기간은 상기 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)가 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 갖는 환자에게 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후 감소되는 기간으로 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용 지속기간은 상기 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)가 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 갖는 환자에게 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후 적어도 20% 감소되는 기간으로 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용 지속기간은 상기 환자의 무호흡-저호흡 지수 (AHI)가 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 갖는 환자에게 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 비강 또는 인두 투여 후 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75% 또는 적어도 80% 감소되는 기간으로 정의된다.
본 발명의 문맥에서, 작용 지속기간은 적어도 3시간 또는 적어도 3.5시간 또는 적어도 4시간 또는 적어도 4.5시간 또는 적어도 5시간 또는 적어도 5.5시간 또는 적어도 6시간 또는 적어도 6.5시간 또는 적어도 7시간 또는 적어도 7.5시간 또는 적어도 8시간이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용 지속기간은 적어도 3시간이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용 지속기간은 적어도 4시간이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용 지속기간은 적어도 5시간이다.
본 발명의 문맥에서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 3시간 또는 적어도 3.5시간 또는 적어도 4시간 또는 적어도 4.5시간 또는 적어도 5시간 또는 적어도 5.5시간 또는 적어도 6시간 또는 적어도 6.5시간 또는 적어도 7시간 또는 적어도 7.5시간 또는 적어도 8시간의 작용 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로 정의된다.
본 발명의 문맥에서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 3시간의 작용 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로 정의된다.
본 발명의 문맥에서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 4시간의 작용 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로 정의된다.
본 발명의 문맥에서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은, 비강 또는 인두 투여시 적어도 5시간의 작용 지속기간을 나타내는, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로 정의된다.
본 발명의 문맥에서, 보조제는 안정한 제약 제제에서, 예를 들어 pH를 조정 또는 안정화시키거나, 활성 성분의 용해도를 증가시키거나, 제제를 미생물학적으로 및 물리적으로 안정화시키거나, 제제의 점도를 조절하거나, 또는 맛 또는 외관을 개선시키는 목적을 위해 제공되는 물질이다.
본 발명의 문맥에서 보조제의 예는 pH 조절제, 가용화제, 항산화제, 안정화제, 증점제, 보존제, 장성 조정용 물질, 방향제, 향료 또는 염료이다.
본 발명은 또한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 제공하며, 여기서 임의적인 적어도 1종의 보조제는 적어도 1종의 pH 조절제, 적어도 1종의 가용화제, 적어도 1종의 항산화제, 적어도 1종의 안정화제, 적어도 1종의 증점제, 적어도 1종의 보존제, 적어도 1종의 장성 조정용 물질, 적어도 1종의 방향제, 적어도 1종의 향료 및 적어도 1종의 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서, pH 조절제는, 예를 들어 완충제, 예컨대 시트르산 및 그의 염, 아세트산 및 그의 염, 및 인산 및 그의 염, 또는 무기 산, 예컨대 염산, 붕산, 카르복실산, 디카르복실산, 아미노산, 또는 유기 산, 예컨대 모노카르복실산, 예컨대 옥소카르복실산, 또는 폴리카르복실산, 또는 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨이다.
본 발명은 또한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 제공하며, 여기서 임의적인 적어도 1종의 pH 조절제는 시트르산 및 그의 염, 아세트산 및 그의 염, 인산 및 그의 염, 염산, 붕산, 카르복실산, 디카르복실산, 아미노산, 옥소카르복실산, 폴리카르복실산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, pH 조절제는 포스페이트 완충제이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, pH 조절제는 본 발명의 문맥에서 용액을 4 내지 8의 pH로 완충하는 포스페이트 완충제이다. 바람직한 pH 범위는 7 내지 8이다. 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제의 pH는 7이다.
본 발명의 문맥에서, 가용화제는, 예를 들어 킬레이트화제 (예를 들어 시클로덱스트린 및 소듐 EDTA (소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트)), 공용매 (예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜, 디메틸아세트아미드), 및 계면활성제이다. 계면활성제의 군은, 예를 들어 지방 알콜 (예를 들어 세틸 알콜), 인지질 (예를 들어 레시틴), 스테롤 (예를 들어 콜레스테롤), 담즙산 염, 사포닌, 글리세롤 지방산 에스테르 (예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 트윈(Tween)®, 예를 들어 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 21 (폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 61 (폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 65 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 81 (폴리옥시에틸렌 (5) 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 85 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트), 폴리소르베이트 120 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노이소스테아레이트)), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 스팬(Span)®, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트 (스팬® 20), 소르비탄 모노팔미테이트 (스팬® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스팬® 60) 소르비탄 트리스테아레이트 (스팬® 65) 소르비탄 모노올레에이트 (스팬® 80), 소르비탄 세스퀴올레에이트 (스팬® 83), 소르비탄 트리올레에이트 (스팬® 85), 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리리시놀레에이트), 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸-스테아릴 에테르), 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 (예를 들어 폴록사머), 알킬 술페이트 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 세틸-스테아릴 술페이트), 알칼리 비누 (예를 들어 소듐 팔미테이트, 스테아르산나트륨) 및 수크로스 지방산 에스테르를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 가용화제는 에탄올, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 가용화제는 폴리소르베이트 80이다.
본 발명은 또한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 제공하며, 여기서 임의적인 적어도 1종의 가용화제는 에탄올, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
계면활성제가 본 발명에 따른 제제에서 가용화제로서 존재하는 경우, 이러한 계면활성제의 농도는 적어도 그의 임계 미셀 농도 (CMC) 내지 최대한으로는 비강 또는 인두 투여를 위해 최대 승인된 양이다. 폴리소르베이트 80의 CMC는 0.001% w/v이고, 최대 제약상 승인된 농도는 10% w/v이다. 가용화제로서 폴리소르베이트 80을 사용하는 경우, 폴리소르베이트 80은 본 발명에 따른 제제 중에 0.001-10% w/v, 또는 0.1-10% w/v, 또는 1-10% w/v 또는 5-10% w/v의 농도로 존재한다. 대안적으로, 폴리소르베이트 80은 또한 본 발명에 따른 제제 중에 15% w/v 이하 또는 20% w/v 이하의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 항산화제는, 예를 들어 시트르산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, EDTA, 질소 퍼징, 토코페롤, 아스코르브산, 글루타티온, 시스테인, 술파이트 (예를 들어 아황산나트륨, 아황산수소나트륨), 디술파이트 (예를 들어 피로아황산나트륨), 아스코르브산 에스테르 또는 갈레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 항산화제는 시트르산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, EDTA 및 질소 퍼징으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 항산화제는 부틸히드록시아니솔이다.
본 발명은 또한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 제공하며, 여기서 임의적인 적어도 1종의 항산화제는 시트르산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, EDTA 및 질소 퍼징으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 >2.5% 내지 100% w/v 폴리에틸렌 글리콜 및 항산화제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제 중에 포함하며, 4 내지 8의 pH를 갖는, 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서, 보존제는, 예를 들어 페놀계 물질, 예컨대 페놀 또는 크레졸, 알콜, 예컨대 에탄올, 클로로부탄올, 페닐에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 역성 비누, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드, 벤조산 및 그의 염, 소르브산 및 그의 염, 데히드로아세트산 및 황산 및 그의 염, 아황산수소나트륨, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함한 파라벤 또는 티오메르살이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 보존제는 C8-C18 알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드이다.
본 발명은 또한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 제공하며, 여기서 임의적인 적어도 1종의 보존제는 C8-C18 알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서, 장성 조정용 물질은, 예를 들어 염 (예를 들어 생리학상 허용되는 반대이온을 갖는 혈장 양이온의 염), 당 (예를 들어 글루코스, 수크로스), 당 알콜 (예를 들어 만니톨, 소르비톨), 글리콜 (예를 들어 프로필렌 글리콜) 및 다른 비이온성 폴리올 물질이다.
본 발명의 문맥에서, 증점제는, 예를 들어 천연 고무, 알긴산, 펙틴, 전분 및 전분 유도체, 젤라틴, 폴록사머 (에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체), 셀룰로스 유도체, 아크릴산 중합체 또는 비닐 중합체이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 pH 조절제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 항산화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 가용화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 pH 조절제 및 적어도 1종의 가용화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 항산화제 및 적어도 1종의 가용화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 pH 조절제, 적어도 1종의 가용화제 및 적어도 1종의 항산화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 보조제로서 적어도 1종의 pH 조절제, 적어도 1종의 가용화제, 적어도 1종의 항산화제 및 적어도 1종의 보존제를 포함한다.
본 발명은 또한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제를 제공하며, 여기서 제제는 5 내지 100% w/v 폴리에틸렌 글리콜 400, 0 내지 10% w/v의 가용화제, 0 내지 95% w/v의 pH 조절제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 폴리에틸렌 글리콜은 반복 단위당 및 추가적으로 혼입된 물의 중량을 기준으로 44 g/mol의 몰 질량을 갖는, 하기 화학식 (II)의 폴리에틸렌 글리콜로 정의된다.
Figure pct00001
폴리에틸렌 글리콜의 실험식은 C2nH4n+2On+1이다.
본 발명의 문맥에서, 200 내지 3350 Da의 평균 몰 질량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있다. 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 200 내지 600 또는 300 내지 400 또는 400의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 사용한다. 이들은 비강 투여를 위해 승인되어 있다.
본 발명의 한 실시양태는 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 제제는 200 내지 600의 분자량을 갖는 >2.5% w/v 내지 100% w/v 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 임의로 적어도 1종의 pH 조절제 및 임의로 적어도 1종의 가용화제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제를 포함한다.
S PEG 400은 400 g/mol의 평균 몰 질량을 갖고, PEG 300은 300 g/mol의 평균 몰 질량을 갖는다.
본 발명의 문맥에서, 본 발명에 따른 제제의 동적 점도 (20℃에서)는 0.5 내지 1480 mPa*s, 바람직하게는 1.0 내지 140 mPa*s이다. 비강 스프레이에 의한 비강 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 1.0 내지 140 mPa*s의 동적 점도 (20℃에서)를 갖는다. 점비제에 의한 비강 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 1.0 내지 1480 mPa*s의 동적 점도 (20℃에서)를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태는 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 제제는 20℃에서의 점도가 0.5 - 200 mPa*s, 바람직하게는 1 - 20 mPa*s이다.
포스페이트 완충제 중 20% w/v PEG 400 및 10% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 본 발명에 따른 한 제제는 약 6 mPa*s의 동적 점도를 갖는다.
본 발명의 문맥에서, 분무화된 제제 중 바람직한 액적 크기 (중앙 부피 직경으로 언급됨)는 5 내지 300 μm, 바람직하게는 30 내지 100 μm이다. 이것은 투여가 비강인지 인두인지와는 무관하다.
본 발명의 한 실시양태는 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 제제는 비강 스프레이로서 투여되고, 5 - 300 μm, 바람직하게는 30 - 100 μm의 중앙 부피 직경으로서의 액적 크기를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 > 2.5% w/v 내지 100% w/v 또는 3% w/v 내지 100% w/v 또는 3% w/v 내지 90% w/v 또는 3% w/v 내지 80% w/v 또는 3% w/v 내지 70% w/v 또는 3% w/v 내지 60% w/v 또는 3% w/v 내지 50% w/v 또는 3% w/v 내지 40% w/v 또는 3% w/v 내지 30% w/v 또는 3% w/v 내지 20% w/v 또는 3% w/v 내지 10% w/v 또는 3% w/v 내지 5% w/v 또는 5% w/v 내지 100% w/v 또는 5% w/v 내지 90% w/v 또는 5% w/v 내지 80% w/v 또는 5% w/v 내지 70% w/v 또는 5% w/v 내지 60% w/v 또는 5% w/v 내지 50% w/v 또는 5% w/v 내지 40% w/v 또는 5% w/v 내지 50% w/v 또는 5% w/v 내지 20% w/v 또는 5% w/v 내지 10% w/v 또는 5% w/v PEG200 또는 PEG300 또는 PEG400 또는 PEG500 또는 PEG600을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 > 2.5% w/v 내지 100% w/v 또는 3% w/v 내지 100% w/v 또는 3% w/v 내지 90% w/v 또는 3% w/v 내지 80% w/v 또는 3% w/v 내지 70% w/v 또는 3% w/v 내지 60% w/v 또는 3% w/v 내지 50% w/v 또는 3% w/v 내지 40% w/v 또는 3% w/v 내지 30% w/v 또는 3% w/v 내지 20% w/v 또는 3% w/v 내지 10% w/v 또는 3% w/v 내지 5% w/v 또는 5% w/v 내지 100% w/v 또는 5% w/v 내지 90% w/v 또는 5% w/v 내지 80% w/v 또는 5% w/v 내지 70% w/v 또는 5% w/v 내지 60% w/v 또는 5% w/v 내지 50% w/v 또는 5% w/v 내지 40% w/v 또는 5% w/v 내지 50% w/v 또는 5% w/v 내지 20% w/v 또는 5% w/v 내지 10% w/v 또는 5% w/v PEG400을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 > 2.5 내지 100% w/v PEG400 중에 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 5 내지 100% w/v PEG400 중에 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 10 내지 100% w/v PEG400 중에 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 20 내지 100% w/v PEG400 중에 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 5 내지 20% w/v PEG400 중에 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 20% w/v PEG400 중에 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제를 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 활성 성분은 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 정의된다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 PCT/EP2016/079973에 기재된 화합물로부터 선택된 것인 제제이다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제제이며,
Figure pct00002
여기서
R1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
R2는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 고리 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있거나
또는
화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내고,
Figure pct00003
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시이고,
여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 상기 제공된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제제이며, 여기서
R1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나
또는
화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내고,
Figure pct00004
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시를 나타낸다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제제이며, 여기서
R1은 염소 또는 브로민을 나타낸다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제제이며, 여기서
R1은 메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타낸다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는, 예를 들어 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제제이며, 여기서
R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 또한 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제제이며, 여기서
R2는 화학식 (a)의 페닐 기를 나타내고,
Figure pct00005
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타낸다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 또한 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제제이며, 여기서
R2는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내고,
Figure pct00006
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R5는 수소, 염소 또는 브로민을 나타내고,
R6은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시를 나타낸다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 또한 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로부터 선택된 것인 제제이며, 여기서
R1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나
또는
화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내고,
Figure pct00007
여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5는 수소, 염소 또는 브로민을 나타내고,
R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 이소프로폭시를 나타낸다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 명시된 개별 라디칼의 정의는, 명시된 라디칼의 각각의 조합과는 독립적으로, 원하는 경우 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 또한 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 또한 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 표 1의 화합물로부터 선택된 것인 제제이다. 이들 화합물의 합성은 PCT/EP2016/079973에 기재되어 있다.
표 1: PCT/EP2016/079973의 화합물
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 또한 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 하기 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제제이다.
Figure pct00012
본 발명에 따른 안정한 제약 제제는 또한 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논인 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이다.
본 발명의 추가 실시양태는 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 비강 또는 인두 투여는 비강 스프레이, 점비제, 비강 용액, 분말 흡입기, 네뷸라이저, 계량 용량 에어로졸 또는 반고체 겔에 의해 보조된다.
본 발명의 추가 실시양태는 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 작용 지속기간은 적어도 3시간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 작용 지속기간은 적어도 4시간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 작용 지속기간은 적어도 5시간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 치료 유효량의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제인 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20% 내지 100% w/v PEG400 및 0 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 0 내지 80% w/v의 pH 7을 갖는 포스페이트 완충제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제 중에 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용 지속기간은 적어도 3시간 또는 적어도 4시간 또는 적어도 5시간 또는 적어도 6시간 또는 적어도 7시간 또는 적어도 8시간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 치료 유효량의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제인 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20% 내지 100% w/v PEG400 및 0 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 0 내지 80% w/v의 pH 7을 갖는 포스페이트 완충제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제 중에 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용 지속기간은 적어도 3시간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 치료 유효량의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제인 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20% 내지 100% w/v PEG400 및 0 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 0 내지 80% w/v의 pH 7을 갖는 포스페이트 완충제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제 중에 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용 지속기간은 적어도 4시간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 치료 유효량의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제인 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20% 내지 100% w/v PEG400 및 0 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 0 내지 80% w/v의 pH 7을 갖는 포스페이트 완충제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제 중에 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 본 발명에 따른 안정한 제약 제제이며, 여기서 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용 지속기간은 적어도 5시간이다.
본 발명의 제제는 단독으로, 또는 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있으며, 단 이러한 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는다. 본 발명은 따라서 추가로, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제제 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약을 제공한다. 이러한 목적에 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
● 호흡 자극제, 예로서 및 바람직하게는 테오필린, 독사프람, 니케타미드 또는 카페인;
● 정신자극제, 예로서 및 바람직하게는 모다피닐 또는 아르모다피닐;
● 암페타민 및 암페타민 유도체, 예로서 및 바람직하게는 암페타민, 메트암페타민 또는 메틸페니데이트;
● 세로토닌 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민 또는 트라조돈;
● 세로토닌 전구체, 예로서 및 바람직하게는 L-트립토판;
● 선택적 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 벤라팍신 또는 둘록세틴;
● 노르아드레날린성 및 특히 세로토닌성 항우울제, 예로서 및 바람직하게는 미르타자핀;
● 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 레복세틴;
● 삼환계 항우울제, 예로서 및 바람직하게는 아미트립틸린, 프로트립틸린, 독세핀, 트리미프라민, 이미프라민, 클로미프라민 또는 데시프라민;
● 알파2-아드레날린성 효능제, 예로서 및 바람직하게는 클로니딘;
● GABA 효능제, 예로서 및 바람직하게는 바클로펜;
● 알파 교감신경흥분제, 예로서 및 바람직하게는 크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 나파졸린, 테트리졸린 또는 트라마졸린;
● 글루코코르티코이드, 예로서 및 바람직하게는 플루티카손, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손, 틱소코르톨 또는 트리암시놀론;
● 칸나비노이드 수용체 효능제;
● 카르보안히드라제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 디클로펜아미드;
● 오피오이드 및 벤조디아제핀 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 플루마제닐, 날록손 또는 날트렉손;
● 콜린에스테라제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 네오스티그민, 피리도스티그민, 피소스티그민, 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민;
● N-메틸-D-아스파르테이트 및 글루타메이트 길항제, 예로서 및 바람직하게는 아만타딘, 메만틴 또는 사벨루졸;
● 니코틴 수용체 효능제;
● 류코트리엔 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 몬테루카스트 또는 티펠루카스트;
● 도파민 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 드롬페리돈, 메토클로프라미드 또는 벤즈아미드, 부티로페논 또는 페노티아진 유도체;
● 식욕 억제제, 예로서 및 바람직하게는 시부트라민, 토피라메이트, 펜테르민, 리파제 억제제 또는 칸나비노이드 수용체 길항제;
● 양성자 펌프 억제제, 예로서 및 바람직하게는 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸;
● 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
● 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
● 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
● 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 자극제, 특히 리오시구아트, 베리시구아트 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재된 화합물;
● 프로스타시클린 유사체 및 IP 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 셀렉시팍;
● 엔도텔린 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄;
● 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
● 세포외 매트릭스의 분해 및 변경을 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 특히 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제 (이 문맥에서 특히 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13)의 억제제, 및 메탈로엘라스타제 (MMP-12)의 억제제;
● 세로토닌의 그의 수용체에의 결합을 차단하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체의 길항제, 예컨대 PRX-08066;
● 성장 인자, 시토카인 및 케모카인의 길항제, 예로서 및 바람직하게는 TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 및 인테그린의 길항제;
● Rho 키나제-억제 화합물, 예로서 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049;
● 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
● 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 특히 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 예로서 및 바람직하게는 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙;
● 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기관지 천식의 치료에 사용된 바와 같은 항폐쇄제, 예로서 및 바람직하게는 베타-아드레날린성 수용체의 흡입 또는 전신 투여된 효능제 (베타-모방체) 및 흡입 투여된 항무스카린성 물질의 군으로부터의 것;
● 항염증제, 면역조정제, 면역억제제 및/또는 세포독성제, 예로서 및 바람직하게는 전신 또는 흡입 투여된 코르티코스테로이드의 군으로부터의 것 및 또한 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드, 글라티라머 아세테이트, β-인터페론, 나탈리주맙, 테리플루노미드, 미톡산트론, 이뮤노글로불린, 아세틸시스테인, 몬테루카스트, 티펠루카스트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 히드록시카르바미드, 아지트로마이신, 인터페론-γ, 피르페니돈 또는 에타네르셉트;
● 항섬유화제, 예로서 및 바람직하게는, 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA-1) 길항제, CTGF 억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, TGF-β 길항제 또는 피르페니돈;
● 항혈전제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 것;
● 혈압강하 활성 성분, 예로서 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 또한 이뇨제의 군으로부터의 것; 및/또는
● 지질 대사를 변경시키는 활성 성분, 예로서 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 것.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 포르모테롤, 레프로테롤, 살부타몰 또는 살메테롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 항무스카린성 물질, 예로서 및 바람직하게는 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드 또는 옥시트로피움 브로마이드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 코르티코스테로이드, 예로서 및 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합되어 투여된다.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 알파-1 수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 베타 수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 안지오텐신 AII 길항제, 바람직한 예로서 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
지질 대사 조절제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 PPAR-델타 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 중합체 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명에 따른 제제와, 호흡 자극제, 정신자극제, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린성, 세로토닌성 및 삼환계 항우울제, sGC 자극제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 항염증제, 면역조정제, 면역억제제 및 세포독성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과의 조합이 특히 바람직하다.
필요한 경우에, 본 발명에 따른 제제는 또한 1종 이상의 의료 기술 장치 또는 보조제의 사용과 함께 사용될 수 있으며, 단 이것은 원치 않는 및 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는다. 이러한 조합된 적용에 적합한 의료 장치 및 보조제는, 예로서 및 바람직하게는 하기이다:
● 기도 양압 환기를 위한 장치, 예로서 및 바람직하게는 CPAP (연속식 기도 양압) 장치, BiPAP (양단식 기도 양압) 장치 및 IPPV (간헐적 양압 환기) 장치;
● 설하 신경의 신경자극기;
● 구강내 보조제, 예로서 및 바람직하게는 돌출부 고정기;
● 비강 일회용 밸브;
● 비강 스텐트.
한 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg이다. 추가 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 1 μg 내지 250 μg이다. 추가 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 1 μg 내지 120 μg이다. 추가 실시양태에서, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 수면 전에 비강내 경로에 의해 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 각각의 비공으로 절반씩 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 수면 전에 각각의 비공으로 절반씩 1일 1회 투여된다.
그럼에도 불구하고 일부 경우에는, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 성질, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과해야만 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에, 이는 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 나뉘어지도록 권장될 수 있다.
약리학적 활성의 평가
약어의 목록
Figure pct00013
본 발명에 따른 제제에 존재하는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 약리학적 활성이 PCT/EP2016/079973에서 시험관내 실험에 의해 입증되었다.
본 발명에 따른 제제의 약리학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 적용 실시예는, 이들 실시예로 본 발명을 제한하는 것 없이 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 기재한다.
돼지에서의 폐쇄성 수면 무호흡의 동물 모델
폐쇄성 수면 무호흡에 대한 돼지 모델에서 본 발명에 따른 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제의 제제가 음압에 의한 이설근의 활성화 역치 및 상기도의 허탈성에 미치는 효과를 연구하였다.
음압을 사용하여, 마취된 자발적으로 호흡하는 돼지에서 상기도의 허탈 및 이에 따른 폐쇄를 유도하는 것이 가능하다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].
독일 랜드레이스 돼지를 모델로 사용하였다. 비축은 수평으로 수면하는 자세의 인간에서 거의 수직으로 위치하기 때문에, 실험에서의 돼지를 앉는 자세로 (70 도) 고정시켰으며, 여기서 코는 위쪽을 가리켰다. 따라서 비강 투여 후 제제는 상기도의 모든 영역에 걸쳐 아래쪽으로 흘렀다. 돼지를 마취시키고 기관절개하였다. 1개의 캐뉼라를 각각 기관의 문측 및 미측 부분 내로 삽입하였다. T 커넥터를 사용하여, 문측 캐뉼라를 한편으로는 음압을 생성하는 장치에 연결하고 다른 한편으로는 미측 캐뉼라에 연결하였다. T 커넥터를 사용하여, 미측 캐뉼라를 문측 캐뉼라 및 자발적 호흡을 가능하게 하는 튜브에 상기도를 우회하여 연결하였다. 따라서 튜브의 적절한 폐쇄 및 개방에 의해, 상기도를 격리하고 음압을 생성하는 장치에 연결한 시간 동안에 돼지에서 정상 비강 호흡으로부터 미측 캐뉼라를 통한 호흡으로 변화시키는 것이 가능하였다. 이설근의 근육 활성을 근전도 (EMG)에 의해 기록하였다.
특정 시점에서, 돼지로 하여금 미측 캐뉼라를 통해 호흡하도록 하고 -50, -100 및 -150 mbar (-50, -100 및 -150 cm 수주 (cm H2O)에 상응함)의 음압을 상기도에 적용함으로써 상기도의 허탈성을 시험하였다. 이것은 상기도 허탈을 야기하였으며, 이는 기류의 방해 및 튜브 시스템에서의 압력 강하로 표출되었다. 이 시험을 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격에서 수행하였다. 적절하게 효과적인 시험 물질은 흡기 상에서 이러한 기도 허탈을 예방할 수 있다.
비강 호흡으로부터 미측 캐뉼라를 통한 호흡으로의 전환 후에, 마취된 돼지에서 이설근의 EMG 활성을 측정하는 것은 가능하지 않았다. 이어서 추가의 시험으로서, EMG 활성이 재개된 음압을 결정하였다. 시험 물질이 효과적인 경우, 이 역치 값은 보다 양의 값으로 이동하였다. 시험을 마찬가지로 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격에서 수행하였다. 시험 물질을 비강 경로에 의해 투여하였다.
하기 표에 제시된 결과는 실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4로서 표 1에 열거된 화합물을 사용하여 수행한 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 상기도에 대해 -100 mbar (-100 cm 수주 (cm H2O)에 상응함)의 음압에서 데이터를 측정하였다.
실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4로서 표 1에 열거된 활성 성분을 하기 표 2에 열거된 다양한 제제 중에 용해시키고, 돼지당 0 μg, 3 μg, 10 μg, 30 μg 또는 100 μg의 양으로 투여하였다. 활성 성분 제제 또는 순수한 비히클을 각각의 비공에 400 μl의 부피로 피펫을 사용하여 각각 투여하였다.
표 2: 실시예 3으로서 표 1에 열거된 화합물을 투여한 비강 투여를 위한 제제의 조성:
Figure pct00014
표 2의 제제는 임의로 부틸히드록시아니솔을 0.02% w/v의 농도로 추가로 포함한다.
포스페이트 완충제 pH 7, 0.063 M을 유럽 약전 8.7에 따라 제조하고, 5.18 g의 무수 인산수소이나트륨 및 3.65 g의 인산이수소나트륨 1수화물을 950 mL의 물 중에 용해시키고, pH를 인산으로 조정하고, 용액을 물로 최대 1000 mL가 되게 하였다. 대안적으로, 포스페이트 완충제를 무수 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨 1수화물 대신에 인산수소이나트륨 2수화물 및 인산이수소나트륨 2수화물을 사용하여 제조하였다. 이러한 목적을 위해, 6.49 g의 인산수소이나트륨 2수화물 및 4.13 g의 인산이수소나트륨 2수화물을 950 mL의 물 중에 용해시키고, pH를 인산으로 조정하고, 용액을 물로 최대 1000 mL가 되게 하였다.
이러한 돼지 모델에서의 작용 지속기간은 어떠한 동물에서도 상기도의 허탈이 관찰되지 않은 시간 [분], 뿐만 아니라 명시된 수의 동물의 평균 값으로서 정의된다. ">" X분으로 명시된 작용 지속기간은 실험이 X분에서 종결되었고 이 시점까지 어떠한 동물에서도 상기도의 허탈이 여전히 관찰되지 않았다는 것을 의미한다.
표 3: 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중 실시예 3/표 1 (제제 1)의 작용 지속기간과 비교한, PEG400을 갖는 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중 실시예 3/표 1 (제제 3) 또는 85% 글리세롤 및 PEG400을 갖는 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중 실시예 3/표 1 (제제 6)의 작용 지속기간
Figure pct00015
*돼지의 비도가 점액에 의해 차단된 (이는 기관 압력 및 기류의 고도 잡음성 곡선에 의해 시사됨) 실험에서, 제제 1 중 30 μg의 실시예 3의 작용 지속기간의 평균 값은 120분이었다.
표 4: 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/PEG 중 실시예 3/표 1의 작용 지속기간, 다양한 PEG 농도의 비교
Figure pct00016
표 5: 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 (90/10) ± Na-CMC 중 실시예 3/표 1의 작용 지속기간, 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/PEG400 (70/10/20) 중 실시예 3/표 1의 작용 지속기간과의 비교
Figure pct00017
표 6: 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/PEG (70/10/0) 또는 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/프로필렌 글리콜 (70/10/20) 중 실시예 3/표 1의 작용 지속기간
Figure pct00018
표 7: -100　mbar 및 -50　mbar의 감압에서 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중 실시예 1/표 1 (제제 1)의 작용 지속기간과 비교한 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/PEG400 중 실시예 1/표 1 (제제 3)의 작용 지속기간
Figure pct00019
표 8: -100　mbar 및 -50　mbar의 감압에서 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80 중 실시예 4/표 1 (제제 1)의 작용 지속기간과 비교한 포스페이트 완충제 pH7/폴리소르베이트 80/PEG400 중 실시예 4/표 1 (제제 3)의 작용 지속기간
Figure pct00020

Claims (15)

  1. 치료 유효량의 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을
    >2.5% 내지 100% w/v 폴리에틸렌 글리콜 및
    임의로 적어도 1종의 보조제
    중에 포함하며, 4 내지 8의 pH를 갖는, 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 보조제가 적어도 1종의 pH 조절제, 적어도 1종의 가용화제, 적어도 1종의 항산화제, 적어도 1종의 안정화제, 적어도 1종의 증점제, 적어도 1종의 보존제, 적어도 1종의 장성 조정용 물질, 적어도 1종의 방향제, 적어도 1종의 향료 및 적어도 1종의 염료로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 pH 조절제가 시트르산 및 그의 염, 아세트산 및 그의 염, 인산 및 그의 염, 염산, 카르복실산, 디카르복실산, 아미노산, 옥소카르복실산, 폴리카르복실산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 가용화제가 에탄올, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 항산화제가 시트르산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, EDTA 및 질소 퍼징으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적인 적어도 1종의 보존제가 C8-C18 알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 100% w/v 폴리에틸렌 글리콜 400, 0 내지 10% w/v의 가용화제, 0 내지 95% w/v의 pH 조절제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제를 포함하는, 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 화학식 (I)의 화합물 및 또한 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
    Figure pct00021

    여기서
    R1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
    R2는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 고리 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있거나
    또는
    화학식 (a)의 페닐 기 또는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내고,
    Figure pct00022

    여기서 *는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
    여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시이고,
    여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가
    (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논,
    (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논,
    (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, 및
    (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논
    및 또한 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제가 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 안정한 제약 제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비강 또는 인두 투여가 비강 스프레이, 점비제, 비강 용액, 분말 흡입기, 네뷸라이저, 계량 용량 에어로졸 또는 반고체 겔에 의해 보조되는 것인, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 작용 지속기간이 적어도 4시간인, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 유효량의 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널 억제제인 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 또는 그의 수화물, 용매화물, 다형체 또는 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염을
    20% 내지 100% w/v PEG400 및
    0 내지 10% w/v 폴리소르베이트 80 및 0 내지 80% w/v의 pH 7을 갖는 포스페이트 완충제 및 임의로 적어도 1종의 추가의 보조제 중에 포함하며,
    여기서 비강 또는 인두 투여 후 안정한 제약 제제의 작용 지속기간이 적어도 5시간인,
    폐쇄성 수면 무호흡 또는 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 비강 또는 인두 투여를 위한 안정한 제약 제제.
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