KR20190098253A - 모르피난 유도체, 및 자가면역, 염증 또는 감염 관련 질환을 치료하기 위한 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

모르피난 유도체, 및 자가면역, 염증 또는 감염 관련 질환을 치료하기 위한 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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광위안 리
에드윈 에스씨 우
밍위 샤오
샤오춘 왕
멍시엔 리우
피터 제이에스 치우
샤울란 에스 양
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Abstract

톨 유사 수용체 4(TLR-4)의 신규 길항제가 제공된다. 더욱 구체적으로는, TLR-4의 신규 길항제는 모르피난으로부터 유도된다. 추가로, TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환, 예컨대 자가면역 질병, 염증 질병 및 전염성 질병의 치료에서의 상기 모르피난 유도체의 용도가 제공된다. 상기 모르피난 유도체를 포함한 약학 조성물이 또한 제공된다.

Description

모르피난 유도체, 및 자가면역, 염증 또는 감염 관련 질환을 치료하기 위한 이를 포함하는 조성물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 5일 출원된 미국 가출원 번호 62/442,945를 우선권으로 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고 인용된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 모르피난의 분야, 더욱 구체적으로는 모르피난의 유도체, 및 톨 유사 수용체 4(TLR-4)의 활성에서 발생한 질병 및/또는 질환의 치료에 있어서 TLR-4 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
선천적 면역 반응은 세균성 병원체에 반응하는 내재적 능력으로 구성되는 반면 톨 유사(toll-like) 수용체(TLR)는 선척적 면역계의 주요 조절자이다. TLR은 감염에 대한 조기 숙주 방어에서의 역할에 대해 가장 잘 알려져 있으며 최근에 공개된 증거에 따르면 TLR은 염증을 조절하고 손상에 반응하여 관련 조직 수복을 통해 조직 항상성에 중요한 역할을 하는 것을 시사한다.
톨 유사 수용체 4(TLR-4)는 간의 쿠퍼(Kupffer) 세포와 같은 대식세포에 존재하는 세포 표면, 1형 막관통 단백질이다. TLR4는 면역학적 캐스케이드를 따라 대식세포 활성 및 염증전 사이토카인 방출을 인식하고 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 관련 리간드에 의한 TLR의 활성은 궁극적으로 염증성 유전자의 상향조절 및 염증전 사이토카인, 인터페론의 생산 및 골수성 세포의 동원을 초래하는 복잡한 세포내 신호전달 캐스케이드를 신속하게 발화시킨다. 이는 또한 항원 제시 세포 상에, 획득 면역 반응을 유도하는 데 필요한 동시자극 분자의 발현을 자극한다.
견고한 TLR 반응이 침입하는 병원체에 대한 생존 및 방어에 중요하지만, 국소적인 마이크로플로라 환경에서의 변화에 반응하는 부적절한 신호반응은 해로울 수 있다. 이러한 '도움이 되지 않는 TLR 반응'은 각종 자가면역 질병 및 염증성 질병을 초래할 수 있다.
따라서, TLR-4의 활성에서 발생된 질병 및/또는 질환의 치료에 있어서의 TLR-4 길항제의 개발이 필요하다.
요약
본 발명은 특정 모르피난 유도체가 TLR-4의 강력한 길항제이고, 따라서 TLR-4에 의해 매개된 질병 및/또는 질환, 예컨대 자가면역 질병, 염증성 질병 및/또는 전염성 질병의 치료용 약제의 개발을 위한 선도 화합물로서 유용하다는 예상치 못한 발견에 기초한다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체를 제공하는 것이다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
R은 H, C1-20 알킬, 아릴, -(CH2)n-OR1, 또는 -(CH2)n-NR1R2이고;
X는 없거나, -SO2-, 또는
Figure pct00002
이고;
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 1-10의 정수이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴이고;
X1은 없거나, S 또는 O이고;
각각의 C1-20 알킬 및 C1-20 알콕시는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-20 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-20 알킬, 페닐, 아릴, -(CO)R1 또는 -(CO)OR1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체일 수 있다:
Figure pct00003
화학식 (II)
상기 식에서,
R은 독립적으로 H, C1-20 알킬, 아릴, -(CH2)n-OR1, 또는 -(CH2)n-NR1R2이고;
X는 없거나, -SO2-, 또는
Figure pct00004
이고;
Figure pct00005
는 단일 또는 이중 결합이고;
X1은 없거나, S 또는 O이고;
X2는 N 또는 C이고;
Y는 N, C 또는 O이고;
Y1은 C 또는 N이고;
n은 1-10의 정수이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-20 알킬, -NR1R2, 니트로, -OR1, -NH(CO)R1, 및 -N(CO)OR1이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴이고;
각각의 C1-20 알킬 및 C1-20 알콕시는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 페닐 및 아릴은 할로겐, C1-20 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-20 알킬, 페닐, 아릴, -(CO)R1 또는 -(CO)OR1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체일 수 있다:
Figure pct00006
화학식 (III)
상기 식에서,
R은 독립적으로 H, 또는 C1-20 알킬이고;
X는 없거나 또는 -SO2-이고;
Y1은 C 또는 N이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H, -NR1R2, 니트로, -OR, -R5, 또는 -NH(CO)R5이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴이고;
R5는 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 페닐로 임의 치환된 C1-20 알킬 또는 C1-20 알콕시이다.
일 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 메틸 또는 H이고, X는 없고, Y1은 C이고, Z1은 니트로 또는 아미노이고, Z2는 H 또는 아미노이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 H이고, X는 없고, Y1은 C이고, Z1은 아미노이고, Z2는 R5이고, R5는 플루오르, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 H이고, X는 없고, Y1은 C이고, Z1은 -NR1R2이고, 각각의 R1, R2는 H 또는 이소프로필이고, Z2는 H이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 메틸이고, X는 없고, Y1은 C이고, Z1은 -NH(CO)R5이고, Z2는 H이고, R5는 에톡시이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 메틸이고, X는 없고, Y1은 C이고, Z1은 -NH(CO)R5이고, Z2는 H이고, R5는 페닐로 치환된 프로필이다.
또다른 추가의 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 H이고, X는 -SO2-이고, Y1은 C이고, Z1은 -NH(CO)R5이고, Z2는 H이고, R5는 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 H이고, X는 -SO2-이고, Y1은 C이고, Z1은 -NR1R2이고, 각각의 R1, R2는 H이고, Z2는 H이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 메틸이고, X는 -SO2-이고, Y1은 C이고, Z1은 니트로이고, Z2는 H이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R은 메틸이고, X는 -SO2-이고, Y1은 C이고, Z1은 아미노이고, Z2는 H이다.
또다른 실시양태에서, R은 H이고, X는 없고, Y1은 N이고, Z1은 니트로이고, Z2는 H이다.
추가의 실시양태에서, R은 H이고, X는 없고, Y1은 N이고, Z1은 아미노이고, Z2는 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체일 수 있다:
Figure pct00007
화학식 (IV)
상기 식에서,
R은 독립적으로 H, 또는 C1-20 알킬이고;
X1은 없거나, S 또는 O이고;
B는 할로겐, C1-20 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 또는 니트로로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로시클로알킬이다.
일 실시양태에서, 화학식 (IV)에서, R은 메틸이고, X1은 없고, B는 6원 헤테로시클로알킬이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (IV)에서, R은 메틸, X1은 S이고, B는 페닐이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 (IV)에서, R은 메틸이고, X1은 O이고, B는 페닐이다.
본 발명의 추가 측면은 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상자의 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다. TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환은 자가면역 질병, 염증성 질병 또는 전염성 질병일 수 있다. 약리학적 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 99 중량%의 수준으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 1 중량%의 수준으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 5 중량%의 수준으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 10 중량%의 수준으로 존재한다. 여전히 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 25 중량%의 수준으로 존재한다.
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 약학 조성물은 면역억제제, 항염증제 또는 항전염성제를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 면역억제제는 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나아제(IMPDH) 억제제, 치료 단백질, 또는 단클론 항체일 수 있다. 일부 예에서, 항염증제는 시클로옥시게나아제(COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제일 수 있다. 일부 예에서, 항전염성제는 그람 음성 또는 그람 양성 세균의 성장을 억제하는 항생제일 수 있다.
본 개시내용은 또한 TLR-4의 활성에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환을 갖는 대상자의 치료 방법을 포괄한다. 이 방법은 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환의 증상을 개선, 완화 및/또는 예방하도록 본 발명의 약학 조성물을 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다. TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환은 자가면역 질병, 염증성 질병 또는 전염성 질병일 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료가능한 자가면역 질병의 예는, 비제한적으로, 다발성 경화증, 건선, 전신성 홍반 루푸스(SLE), I형 당뇨병, 및 베게너 육아종증을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료가능한 염증성 질병의 예는, 비제한적으로, 천식, 알레르기 비염, 급성 및 만성 간질환, 죽상경화증, 암, 크론병, 과민성 폐질환, 과민성대장증후군(IBS), 염증성 피부병, 쇼그렌 증후군, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 및 궤양성 대장염을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료가능한 전염성 질병의 예는, 비제한적으로, 세균성, 진균성 및 바이러스성 감염을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 방법은 본 발명의 약학 조성물의 투여 전에, 동시에, 또는 투여 후에 대상자에게 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환의 증상을 개선하는 것으로 공지된 또다른 작용제, 예컨대 면역억제제, 항염증제, 또는 항전염성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 상세는 하기 첨부되는 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특정 및 장점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
당업자라면 상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두 예시적인 것이며, 청구되는 본 발명의 추가 설명을 제공하는 것으로 의도되는 것을 이해할 것이다.
상세한 설명이 하기 실시양태로 제시된다.
상세한 설명
하기 상세한 설명에서, 설명을 목적으로, 개시된 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정한 상세를 제시한다. 하지만, 당업자라면 하나 이상의 실시양태가 특정한 상세 없이 실시될 수 있다는 것을 알 것이다. 다른 경우에, 잘 공지된 구조 및 디바이스는 도면의 단순성을 위해 개략적으로 도시된다.
1. 정의
값의 범위가 나열되는 경우, 범위 내의 각 값 및 하위 범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들면, "C1-4"는 C1, C2, C3, C4, C1-4, C1-3, C1-2, C2-4, C2-3, 및 C3-4를 포괄하는 것으로 의도된다.
달리 제시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 1-20(예, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1)개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지형 및/또는 환형("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1-4개의 탄소를 갖는 알킬 모이어티(C1-4 알킬)는 "저급 알킬"로 지칭된다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2-이소프로필-3-메틸 부틸, 펜틸, 펜탄-2-일, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 헵탄-2-일, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다. 시클로알킬 모이어티는 단환식 또는 다환식일 수 있고, 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기의 각 경우는 독립적으로 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 즉 비치환("비치환된 알킬") 또는 치환("치환된 알킬")된다. 특정 실시양태에서, 알킬기는 치환된 C2-10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3-6개의 고리 탄소 원자를 갖는 단환식의, 포화된 카르보시클릴기("C3-6 시클로알킬")이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 5-6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-6 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬기의 예는 시클로펜틸(C5) 및 시클로헥실(C6)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기의 각 경우는 독립적으로 하나 이상의 치환기로 비치환("비치환된 시클로알킬") 또는 치환("치환된 시클로알킬")된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 비방향족 고리계의 라디칼을 지칭하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 인, 및 규소에서 선택된다("3-10원 헤테로시클로알킬"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬의 각 경우는 독립적으로 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 즉 비치환("비치환된 헤테로시클로알킬") 또는 치환("치환된 헤테로시클로알킬")된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 비방향족 고리계이고, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 비방향족 고리계이고, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황에서 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황에서 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클로알킬은 질소, 산소, 및 황에서 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 7원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 8원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다.
달리 제시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 방향족 고리 또는 부분적 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 모이어티는 함께 결합되거나 축합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 아릴 모이어티의 예는 타프틸, 및 페닐을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴기의 각 경우는 독립적으로 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 즉 비치환("비치환된 아릴") 또는 치환("치환된 아릴")된다. 특정 실시양태에서, 아릴기는 치환된 페닐이다.
달리 제시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 아릴 모이어티를 의미하고, 이의 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자(예, N, O 또는 S)로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 방향족 고리계이고, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황에서 선택된다("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 고리계이고, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황에서 선택된다("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리계이고, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황에서 선택된다("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황에서 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황에서 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황에서 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기의 각 경우는 독립적으로 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 즉 비치환("비치환된 헤테로아릴") 또는 치환("치환된 헤테로아릴")된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5원 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 4개의 예시적 5원 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6원 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 7원 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함한다.
달리 제시되지 않는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 모이어티에 결합된 알킬 모이어티를 의미한다.
달리 제시되지 않는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예는, 비제한적으로, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, 및 -O(CH2)5CH3을 포함한다. 용어 "저급 알콕시"는 -O-(저급 알킬), 예컨대 -OCH3 및 -OCH2CH3을 지칭한다.
달리 제시되지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포괄한다.
용어 "아미노"는 식 -N(R)2의 모이어티를 지칭하고, R의 각 경우는 독립적으로 본원에 기술된 치환기이거나, 또는 R의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 아미노는 비치환된 아미노(즉, -NH2)이다. 특정 실시양태에서, 아미노는 치환된 아미노기이고, R의 적어도 하나의 경우는 수소가 아니다.
달리 제시되지 않는 한, 용어 "치환된"은, 화학 구조 또는 모이어티를 기술하는 데 사용된 경우, 그 구조 또는 모이어티의 유도체를 지칭하고, 이의 수소 원자 중 하나 이상은 원자, 화학 모이어티 또는 작용기, 비제한적 예로서, -OH, -CHO, 알콕시, 알카노일옥시(예, -OAc), 알케닐, 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 아릴, 아릴옥시, 할로, 또는 할로알킬(예, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3)로 치환된다.
특정 실시양태에서, 용어 "치환된"은, 화학 구조 또는 모이어티를 기술하는 데 사용된 경우, 그 구조 또는 모이어티의 유도체를 지칭하고, 이의 수소 원자 중 하나 이상은 알콕시, 알카노일옥시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 또는 히드록실 중 하나 이상으로 치환된다.
달리 제시되지 않는 한, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들면, 용어 "임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴"은 "임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
본 개시내용은 치환기의 상기 예시적 나열에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것을 의도하지 않는다.
용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 결합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 디메틸 설폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은, 예컨대 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 추가로 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들면 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리될 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물을 모두 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 관련된 화합물을 지칭한다. 통상, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자에 함유된 물 분자의 수는 수화물 내 화합물 분자의 수에 대한 명확한 비율을 이룬다. 따라서, 화합물의 수화물은 일반식 R·x H2O 등으로 표시될 수 있고, R은 화합물이고, x는 0 초과의 수이다. 주어진 화합물은 일수화물(x는 1임), 더 낮은 수화물(x는 0 초과 1 미만의 수임, 예컨대 반수화물(R·0.5 H2O)), 및 다중수화물(x는 1 초과의 수임, 예컨대 이수화물(R·2 H2O) 및 육수화물(R·6 H2O)) 등을 포함하는 하나 이상의 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
당업자라면 동일한 분자식을 갖지만 이들의 원자의 결합의 성질 또는 순서, 혹은 공간에서의 이들 원자의 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 지칭됨을 이해할 것이다. 공간에서 그 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되며 서로 중첩되지 않는 거울상인 것은 "거울상이성질체"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되고, 한쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대적 배치를 특징으로 할 수 있고, 찬(Cahn) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱에 의해, 또는 분자가 편광판을 회전하는 방식에 의해 기술되며, 우신성 또는 좌신성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세믹 혼합물"로 지칭된다.
또한, 구조 또는 일부 구조의 입체화학이, 예를 들어 굵은선 또는 점선으로 표시되어 있지 않다면, 구조 또는 일부 구조는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 유념하여야 한다. 유사하게, 그 중심의 입체화학을 특정하지 않는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 명칭은 순수 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 원자가가 만족스럽지 못한 도면에 도시된 임의의 원자는 원자가를 만족시키기 위해 충분한 수소 원자에 부착되는 것으로 가정된다.
달리 제시되지 않는 한, 화합물의 "유효량"은 질병 또는 병태의 치료 또는 관리에 있어 치료적 이득을 제공하거나, 또는 질병 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은 질병 또는 병태의 치료 또는 관리에 있어 치료적 이득을 제공하는 치료제 단독 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양이다. 용어 "유효량"은 전반적인 요법을 개선시키거나, 질병 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 또다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 제시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 환자가 특정 질병 또는 질환을 앓고 있는 동안 발생하는 작용을 고려하여, 질병 또는 질환, 또는 하나 이상의 이의 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 질병 또는 질환의 진행을 지연시키거나 서행시키는 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없는 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래한 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한, 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산 등의 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산 등의 유기산으로 형성되거나 또는 이온 교환 등의 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 젠조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 카운트이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 제제의 다른 성분과 상용성이 있고 그의 수용자에게 유해하지 않은, 희석제 또는 부형제이든 담체로 지칭된다.
용어 "조성물의 투여" 또는 "조성물을 투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 치료가 필요한 대상자에게 제공하는 행위를 포함하는 것으로 정의된다.
본 발명의 광범위한 범위를 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 하지만, 임의의 수치 값은 본질적으로 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 일어나는 특정 오류를 포함한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10%, 5%, 1%, 또는 0.5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 용어 "약"은 당업자에 의해 고려되는 경우 허용가능한 평균의 표준 오류 이내를 의미한다. 작동/작업 실시예의 경우를 제외하고, 또는 달리 명시하지 않는 한, 본원에 개시된 모든 수치 범위, 양, 값, 및 백분율, 예컨대 재료의 양, 지속 시간, 온도, 작동 조건, 양의 비율 등의 것은 모든 경우에 용어 "약"으로 변형되는 것임을 이해하여야 한다. 따라서, 반대로 제시되지 않는 한, 본 개시내용에 제시되고 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 필요에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도, 각 수치 파라미터는 보고된 유효 자리수의 수의 관점에서 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.
단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 명백하게 언급하지 않는 한 복수 형태를 포함하는 것으로 본원에 사용된다.
2. 신규 화합물
본원에 기술된 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체를 가질 수 있다:
Figure pct00008
화학식 (I)
화학식 (I)에서, R은 H, C1-20 알킬, 아릴, -(CH2)n-OR1, 또는 -(CH2)n-NR1R2일 수 있고, 여기서 n은 1-10의 정수이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴일 수 있다. 경우에 따라, 각각의 C1-20 알킬 및 C1-20 알콕시는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R은 C1-20 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2-이소프로필-3-메틸 부틸, 펜틸, 펜탄-2-일, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 헵탄-2-일, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이다. 일부 바람직한 실시예에서, R은 메틸이다. 다른 예에서, R은 H이다.
화학식 (I)에서, X는 없거나, -SO2-, 또는
Figure pct00009
일 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, X1은 없거나, S 또는 O일 수 있다.
화학식 (I)에서, A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 각 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-20 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 각 R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-20 알킬, 페닐, 아릴, -(CO)R1 또는 -(CO)OR1일 수 있다.
특정 실시양태에서, X는 없고, A는 할로겐, C1-20 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환된 페닐이다. 일부 예에서, A는 니트로기로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, A는 -NR3R4로 치환된 페닐이고, 여기서 R3 및 R4는 H 또는 C1-20 알킬이다. 추가 예에서, A는 니트로기 및 아미노기로 치환된 페닐이다. 추가 예에서, A는 -NR3R4로 치환된 페닐이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 및 -(CO)R1일 수 있고, R1은 에톡시이다. 여전히 추가의 예에서, A는 -NR3R4로 치환된 페닐이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 및 -(CO)OR1일 수 있고, R1은 페닐기로 치환된 프로필이다. 여전히 추가의 예에서, A는 할로겐, C1-20 알킬, 할로알킬, 니트로, 및 아미노 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 피리디닐이다.
특정 실시양태에서, X는 -SO2-이고, A는 할로겐, C1-20 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환된 페닐이다. 일부 예에서, A는 니트로로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, A는 -NR3R4로 치환된 페닐이고, R3 및 R4는 둘다 H이다.
특정 실시양태에서, X는
Figure pct00010
이고, X1은 S이고, A는 페닐이다.
다른 실시양태에서, X는
Figure pct00011
이고, X1은 O이고, A는 페닐이다.
추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00012
이고, X1은 없고, A는 헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴리닐이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체일 수 있다:
Figure pct00013
화학식 (II)
상기 식에서,
R은 독립적으로 H, C1-20 알킬, 아릴, -(CH2)n-OR1, 또는 -(CH2)n-NR1R2이고;
X는 없거나, -SO2-, 또는
Figure pct00014
이고;
Figure pct00015
는 단일 또는 이중 결합이고;
X1은 없거나, S 또는 O이고;
X2는 N 또는 C이고;
Y는 N, C 또는 O이고;
Y1은 C 또는 N이고;
n은 1-10의 정수이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H, C1-20 알킬, 아미노, 니트로, -OR1, -CR1, -NH(CO)R1, 및 -N(CO)OR1이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴이고;
각 C1-20 알킬 및 C1-20 알콕시는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
각 페닐 및 아릴은 할로겐, C1-20 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-20 알킬, 페닐, 아릴, -(CO)R1 또는 -(CO)OR1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체일 수 있다:
Figure pct00016
화학식 (III)
상기 식에서,
R은 독립적으로 H, 또는 C1-20 알킬이고;
X는 없거나 또는 -SO2-이고;
Y1은 C 또는 N이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H, 아미노, 니트로, -OR, -CR5, 또는 -NH(CO)R5이고;
R5는 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 페닐로 임의 치환된 C1-20 알킬 또는 C1-20 알콕시이다.
바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 (III)에서, R은 H이고, X는 없고, Z1은 아미노이고, Z2는 H이다.
바람직한 또다른 실시양태에 따르면, 화학식 (III)에서, R은 메틸이고, X는 SO2이고, Z2는 H이고, Z2는 아미노이다.
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체일 수 있다:
Figure pct00017
화학식 (IV)
상기 식에서,
R은 독립적으로 H, 또는 C1-20 알킬이고;
X1은 없거나, S 또는 O이고;
B는 할로겐, C1-20 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 또는 니트로로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로시클로알킬이다.
바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 (IV)에서, R은 메틸이고, X1은 S이고, B는 페닐이다.
바람직한 또다른 실시양태에 따르면, 화학식 (IV)에서, R은 메틸이고, X1은 O이고, B는 페닐이다.
본 발명의 각 화합물은 하나 이상의 입체중심을 함유하고, 이에 따라 거울상이성질체의 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태뿐만 아니라 이러한 형태의 혼합물도 포함한다. 입체이성질체는 결정화, 크로마토그래피, 및 분리제 사용 등의 표준 기법을 이용하여 비대칭적으로 합성되거나 분리될 수 있다. 라세믹 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하는 하나의 바람직한 방법은 예비 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 것이다. 대안적으로, 라세믹은 용매의 존재 하에서 광학 활성 형태의 분리제와 반응시킴으로써 이의 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 분리제의 광학 형태에 따라, 두 거울상이성질체 중 하나는 높은 수율 및 높은 광학 순도를 갖는 불용성 염으로서 분리되는 반면, 반대 거울상이성질체는 용액으로 남는다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 입체이성질체 혼합물을 추가로 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물의 배치 이성질체(예, 이중 결합을 포함하든 안하든 시스 및 트랜스 이성질체)를 혼합물로 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I) 내지 (IV) 중 어느 하나의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I) 내지 (IV) 중 어느 하나의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 분비된 알칼리 포스파타아제(SEAP)의 NF-κB 유도된 분비뿐만아니라, 지질다당류(LPS) 유도된 TNF-α 방출을 억제할 수 있고, 두 기전은 각각 톨 유사 수용체 4(TLR-4)의 활성에 연관된다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 TLR-4의 길항제로서 작용하므로, TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환의 치료에 적합한 약제의 개발을 위한 선도 화합물로서 유용할 수 있다.
3. 합성 방법
본원에 기술된 임의의 화합물은 당업계에 공지된 일상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물(예, 화학식 (I)의 화합물)은 하기 화학식 (V)의 모르피난과 적합한 화합물(예, 4-브로모니트로벤젠 또는 2-(페녹시메틸) 옥시란)을 반응시켜 합성된다:
Figure pct00018
상기 식에서,
R은 H, C1-20 알킬, 아릴, -(CH2)n-OR1, 또는 -(CH2)n-NR1R2이고;
X는 없거나, -SO2-, 또는
Figure pct00019
이고;
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 1-10의 정수이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴이고;
X1은 없거나, S 또는 O이고;
각 C1-20 알킬 및 C1-20 알콕시는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
각 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 H, 할로겐, 히드록실, C1-20 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-20 알킬, 페닐, 아릴, -(CO)R1 또는 -(CO)OR1이고;
루이스산은 플루오리드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 히드록시드, 메톡시드, 에톡시드, 이소프로폭시드, tert-부톡시드, 아세테이트, 옥살레이트, 아세틸아세토네이트, 니트레이트, 포스페이트, 설페이트, 비설페이트, 및 설포네이트로 이루어진 군에서 선택된 카운터 음이온과 리튬, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 아연, 알루미늄, 붕소, 인듐, 스칸듐, 이테르븀, 세륨, 규소, 주석, 티탄, 지르코늄, 바나듐, 철, 및 코발트 염으로 이루어진 군에서 선택된 반응 촉진제로서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 실시양태에 따르면, 나트륨 tert-부톡시드는 반응 촉진제로서 사용된다.
반응(예, 접촉 단계)은 탄화수소, 염소화, 및 알콜성 용매, 또는 이의 혼합물(예, 다양한 비율의 이의 공용매 시스템)에서 수행될 수 있다. 탄화수소 용매는 n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 크릴렌으로 이루어진 군에서 선택된 비환형, 환형, 또는 방향족 용매를 포함한다.
추가적으로 또는 선택적으로, 쇄 전달 반응을 돕기 위해, 상기 기술된 반응 촉진제를 식 [PHR3]+X-를 갖는 포스포늄계 이온성 액체와 혼합시키며, 여기서 R은 알킬이고, X는 카운터 음이온이다. 바람직한 실시양태에 따르면, 나트륨 tert-부톡시드(즉, 반응 촉진제)와 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(즉, 포스포늄계 이온성 액체)를 혼합시키고, 반응은 톨루엔 중에서 수행한다.
일부 실시양태에 따르면, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 모르피난과 적합한 아릴 화합물을 반응시켜 제조된다:
Figure pct00020
상기 식에서,
R은 독립적으로 H, 또는 C1-20 알킬이고;
X는 없거나 또는 -SO2-이고;
Y1은 C 또는 N이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H, C1-20 알킬, -CR5, 아미노, 니트로, 또는 -NH(CO)R5이고;
R5는 할로겐, 또는 할로겐 또는 페닐로 임의 치환된 C1-20 알킬, 또는 C1-20 알콕시이다.
화학식 (III)의 화합물에 도입하고자 하는 원하는 측쇄에 따라, 적합한 치환기(들)를 갖는 아릴 화합물은 화학식 (V)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 반응 촉진제로서 나트륨 tert-부톡시드 및 포스포늄계 이온성 액체로서 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트를 함유하는 톨루엔 중 3-메톡시모르피난(화합물 1)과 4-브로모니트로벤젠을 혼합시켜, 생성물(즉, 화합물 2)이 생성될 때까지 반응을 진행시킨다. 화합물 2와 브롬화수소를 반응시켜, 화합물 3을 생성시키거나; 또는 수소 가스 하에서 팔라듐/탄소와 반응시켜 화합물 6을 생성시킨다. 대안적으로, 3-메톡시모르피난(화합물 1)과 5-브로모-2-니트로아닐린 또는 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 5 또는 화합물 9를 생성시킨다. 추가적으로, 화합물 3 및 9는 추가로 수소화시켜 각각 화합물 4 및 10을 생성시킬 수 있다. 상기 유사한 방법에 의해, 1-브로모-2-플루오로-4-니트로벤젠, 1-브로모-3-메틸-4-니트로벤젠, 1-브로모-2-트리플루오로메틸-4-니트로벤젠, 2-브로모-5-니트로-피리딘 등을 사용하여, 각각 화합물 21, 22, 23, 24, 및 25를 생성시킨다. 대안적으로, 3-메톡시모르피난(화합물 1)과 HBr을 반응시켜 화합물 14를 생성시키고, 이를 N-아세틸설포닐 클로라이드와 추가로 반응시켜 화합물 15를 생성시킨다. 고온에서 12N 염산과 화합물 15를 반응시켜, 화합물 16을 생성시킨다. 화합물 3 및 4를 생성시키는 동일한 방법에 의해, 출발 재료로서 화합물 5를 사용하여, 각각 화합물 17 및 18을 생성시킨다. 대안적으로, 화합물 4와 아세톤, 아세트산 및 NaHB(OAc)3을 반응시켜 각각 화합물 19 및 20을 생성시킨다.
대안적으로, 3-메톡시모르피난(화합물 1) 대신에, 기술된 반응에서 출발 재료로서 모르피난을 사용하여, (즉, 4-브로모니트로벤젠과 우선 반응시킨 후, 수소화) 화합물 6을 생성시키고, 이후 디이소프로필에틸 아세테이트(DIPEA) 및 4-페닐부탄산과 각각 반응시켜, 화합물 7 및 8을 생성시킬 수 있다.
이러한 접근법에 의해, 본 발명의 화학식 (III)의 화합물을 합성시킬 수 있고, 각 화학식 (III)의 화합물의 각 측쇄가 하기 표 1에 요약된다:
Figure pct00021
화학식 (III)
Figure pct00022
다른 실시양태에 따라, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (V)의 모르피난과 화학식
Figure pct00023
의 에틸렌 옥시드 유도체를 반응시켜 제조된다:
Figure pct00024
상기 식에서,
R은 독립적으로 H, 또는 C1-20 알킬이고;
X1은 없거나, S 또는 O이고;
B는 할로겐, C1-20 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 또는 니트로로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물 내에 도입시키고자 하는 원하는 측쇄에 따라, 적합한 치환기(들)를 갖는 화학식
Figure pct00025
의 화합물은 화학식 (V)의 화합물과 반응시킨다. 예를 들면, 2-(페녹시메틸)옥시란과 3-메톡시모르피난(화합물 1)을 반응시켜 화합물 11을 생성시킨다. 대안적으로, 2-((페닐티오)메틸)옥시란 및 4-(옥시란-2-일)메틸)모르폴린은 각각 3-메톡시모르피난(화합물 1)과 반응시켜 화합물 12 및 13을 생성시킨다.
이러한 접근법에 의해, 본 발명의 화학식 (IV)의 화합물을 합성할 수 있고, 각 화학식 (IV)의 화합물의 각 측쇄가 하기 표 2에 요약된다:
Figure pct00026
화학식 (IV)
Figure pct00027
4. 약학 제제
본 발명은 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환의 치료를 위한 약학 조성물을 포함한다. 약학 조성물은 본 발명의 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 99 중량%의 수준으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 1 중량%의 수준으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 5 중량%의 수준으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 10 중량%의 수준으로 존재한다. 여전히 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 25 중량%의 수준으로 존재한다.
본 개시내용의 실시양태에 따라, TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환은 자가면역 질병, 염증성 질병 또는 전염성 질병일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 의해 치료가능한 자가면역 질병의 예는, 비제한적으로, 다발성 경화증, 건선, 전신성 홍반 루푸스(SLE), I형 당뇨병, 및 베게너 육아종증을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 의해 치료가능한 염증성 질병의 예는, 비제한적으로, 천식, 알레르기 비염, 급성 및 만성 간질환, 죽상경화증, 암, 크론병, 과민성 폐질환, 과민성대장증후군(IBS), 염증성 피부병, 쇼그렌 증후군, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 및 궤양성 대장염을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 의해 치료가능한 전염성 질병의 예는, 비제한적으로, 세균성, 진균성 및 바이러스성 감염을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 면역억제제, 항염증제 또는 항전염성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물과 사용될 수 있는 면역억제제는 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나아제(IMPDH) 억제제, 치료 단백질, 또는 단클론 항체이다. 면역억제제로서 적합한 코르티코스테로이드의 예는, 비제한적으로, 프레드니손, 부데소니드, 및 프레드니솔론을 포함한다. 면역억제제로서 적합한 칼시뉴린 억제제의 예는, 비제한적으로, 시클로스포린, 및 타크로리무스를 포함한다. 면역억제제로서 적합한 mTOR 억제제의 예는, 비제한적으로, 시롤리무스, 및 에버롤리무스를 포함한다. 면역억제제로서 적합한 IMDH 억제제의 예는, 비제한적으로, 아자티오프린, 레플루노미드, 및 마이코페놀레이트를 포함한다. 면역억제제로서 적합한 치료 단백질의 예는, 비제한적으로, 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 및 베돌리주맙을 포함한다. 면역억제제로서 적합한 단클론 항체의 예는, 비제한적으로, 바실릭시맙, 다클리주맙, 및 무로모납을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물과 사용될 수 있는 항염증제는 시클로옥시게나아제(COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제, 예컨대 셀레브렉스(Celebrex), 셀레콕시브(Celecoxib), 로페콕시브(Rofecoxib), 발데콕시브(Valdecoxib), DuP-697, 에토리콕시브(Etoricoxib), 및 루미라콕시브(Lumiracoxib)이다.
본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 항전염성제는 그람 음성 또는 그람 양성 세균의 성장을 억제하는 항생제일 수 있다. 항전염성제로 적합한 항생제의 예는, 비제한적으로, 아쿠마이신, 암피실린, 아목시실린, 암포테리신, 안티마이신, 안글로마이신, 아베르멕틴, 아지트로마이신, 보로마이신, 카르보마이신, 카르바페넴, 세프타지딤, 세트로마이신, 클로람페니콜, 칼코마이신, 시프로플록사신, 콘카나마이신, 시라마이신, 클라리트로마이신, 콜리스틴, 시클록사실린, 다프토마이신, 데스메틸 아지트로마이신, 데세르토마이신, 디히드로피크로마이신, 디리트로마이신, 독시사이클린, 엔라마이신, 에리트로마이신, 플루리트로마이신, 플루메퀸 겐타마이신, 주베니미신, 쿠지마이신, 란카마이신, 린코마이신, 리토린, 류코마이신, 메갈로미신, 메로페넴, 메티마이신, 미데카마이신, 마이신아미신 I, 마이신아미신 II, 마이신아미신 III, 마이신아미신 IV, 마이신아미신 V, 마이신아미신 VI, 마이신아미신 VII, 마이신아미신 VIII, 나르보마이신, 네오안티마이신, 네오메티마이신, 네틸미신, 뉴트로마이신, 니다마이신, 노르피옥사신, 올레안도마이신, 올리고마이신, 오사마이신, 옥사실린, 옥솔린산, 페니실린, 피크로마이신, 피페라실린, 플라테노마이신, 라파마이신, 렐로마이신, 리파마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 비르기니아마이신, 스피라마이신, 스포레아마이신, 스타포코코마이신, 스트렙토마이신, 설파메톡사졸, 스왈파마이신, 텔리트로마이신, 테이코플라닌, 티멘틴, 토브라마이신, 티카르실린, 트리메토프림, 테트라사이클린, 즐로실린, 및/또는 이의 조합을 포함한다.
특정 약학 조성물은 환자에 대해 경구, 점막(예, 비내, 설하, 질내, 협측, 또는 작장내), 비경구(예, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥내), 또는 경피 투여에 적합한 단일 단위 제형이다. 제형의 예는, 비제한적으로, 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 샤세이제; 트로키제; 로젠즈; 분산제; 좌제; 연고; 습포제(찜질제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 반창고; 용액제; 팻치; 에어로졸(예, 비내용 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액(예, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀션, 또는 유중수 액체 에멀션), 용액, 및 엘릭시르제를 포함한 환자에 대해 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 제형; 환자에 대해 비경구 투여에 적합한 액체 제형; 및 환자에 대해 비경구 투여에 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체(예, 결정질 또는 비정질 고체)를 포함한다.
제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들면, 경구 투여는 본 발명의 화합물의 위장관 내 분해를 방어하기 위해 장내 코팅이 필요하다. 유사하게, 제제는 작용 부위로 활성 성분(들)의 전달을 용이하게 하기 위한 성분을 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은, 분해 효소로부터 이를 보호하고, 순환계에서의 수송을 용이하게 하며, 세포막을 가로질러 세포내 위치로 전달하기 위해 리포솜 제제로 투여될 수 있다.
유사하게, 난용성 화합물은 액체 제형 (및 재구성에 적합한 제형) 내에, 가용화제, 유화제 및 계면활성제, 비제한적 예로서, 시클로덱스트린(예, α-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린), 및 비수용성 용매, 비제한적 예로서, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 젠조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드(DMSO), 생체적합성 오일(예, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퍼푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물(예, DMSO: 옥수수유)에 의해 혼입될 수 있다.
제형의 조성, 형상, 및 유형은 그 사용에 따라 다양하다. 예를 들면, 질병의 급성 치료에 사용되는 제형은 동일 질병의 만성 치료에 사용되는 제형보다 이를 포함하는 하나 이상의 활성 성분의 더 많은 양을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 제형은 동일 질병을 치료하는 데 사용되는 경구 제형보다 이를 포함하는 하나 이상의 활성 성분의 더 적은 양을 함유할 수 있다. 이러한 방식 및 본 발명에 의해 포함되는 특정 제형이 서로 다양한 다른 방식은 당업자에게 용이하게 자명하다.
4.1 경구 제형
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 별개의 제형, 비제한적 예로서, 정제(예, 씹을 수 있는 정제), 당의정, 캡슐, 및 액체(예, 맛을 낸 시럽)으로서 제시될 수 있다. 이러한 제형은 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 잘 공지된 약학 방법에 의해 제조될 수 있다.
전형적인 경구 제형은 기존의 약학 화합 기법에 따라 적어도 하나의 부형제와 밀접한 혼합물 중 활성 성분(들)을 배합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여를 위해 필요한 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다.
투여의 용이로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법으로 코팅될 수 있다. 그러한 제형은 기존의 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물 및 제형은 활성 성분을, 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘다와 균질하고 밀접하게 혼합시킨 후 생성물을 필요에 따라 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 붕해제는 고체 제형에 혼입되어 신속한 용해를 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 또한 제형(예, 정제)의 제조를 용이하게 하기 위해 혼입될 수도 있다.
4.2 비경구 제형
비경구 제형은, 비제한적으로 피하, 정맥내(볼루스 주사 포함), 근육내, 및 동맥내를 포함하는 각종 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 투여가 통상 오염물질에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구 제형은 환자에 대한 투여 전에 특별하게 멸균시키거나 멸균시킬 수 있다. 비경구 제형의 예는, 비제한적으로, 주사가능한 용액, 주사를 위한 약학적으로 허용가능한 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있는 건조 제품, 주사용으로 준비된 현택액, 및 에멀션을 포함한다.
본 발명의 비경구 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 비제한적 예는, 물; 수성 비히클, 비제한적 예로서, 염화나트륨 용액, 링거액, 및 덱스트로스; 수혼화성 비히클, 비제한적 예로서, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 비제한적 예로서, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 젠조에이트이다.
4.3 경피, 국소 및 점막 제형
경피, 국소, 및 점막 제형은, 비제한적으로, 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀션, 현타액, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함한다. 경피 제형은 "저장소형" 또는 "매트릭스형" 팻치를 포함하고, 이는 피부에 적용될 수 있고, 특정 기간 동안 착용하여 원하는 양의 활성 성분의 침투를 허용할 수 있다.
적합한 부형제(예, 담체 및 희석제) 및 경피, 국소, 및 점막 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 다른 재료는 약학 업계에 잘 공지되어 있고, 주어진 약학 조성물 또는 제형이 적용되는 특정 조직에 따라 다르다.
치료하고자 하는 특정 조직에 따라, 본 발명의 활성 성분으로 치료하기 전에, 동시에, 또는 치료 후에 추가 성분을 사용할 수 있다. 예를 들면, 침투 강화제는 조직에 활성 성분을 전달하도록 돕는 데 사용될 수 있다.
약학 조성물 또는 제형, 또는 약학 조성물 또는 제형이 적용되는 조직의 pH는, 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상시키기 위해 조정될 수도 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 강장성은 전달을 향상시키기 위해 조정될 수 있다. 화합물, 예컨대 스테아레이트는 전달을 향상시키도록 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경하기 위해 약학 조성물 또는 제형에 첨가될 수도 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제용 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달 강화제 또는 침투 강화제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물은 생성된 조성물의 비율을 추가로 조정하는 데 사용될 수 있다.
5. 키트
또한, 본 개시내용에 포함되는 것은 대상자에서 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 재료를 함유하는 제조 물품 또는 "키트"이다.
일 실시양태에서, 키트는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환, 예컨대 자가면역 질병, 염증성 질병 또는 전염성 질병의 치료 또는 예방에 적합하다. 적당한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 각종 재료, 예컨대 유리, 또는 플라스틱으로 성형될 수 있다. 용기는 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학 제제를 수용할 수 있고, 멸균 엑세스 포트를 가질 수 있는데, 예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백(bag) 또는 베일(vail)일 수 있다. 키트는 용기 상에 또는 용기와 결합된 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택의 병태를 치료하는 데 사용된다는 것을 가리킨다. 대안적으로 또는 추가적으로, 키트는 약학적으로 허용가능한 버퍼, 예컨대 인산염 완충 식염수, 링거액 또는 덱스트로스액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 및 시린지를 포함한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
키트는 본 발명의 화합물, 및 존재하는 경우 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 제2 제제의 투여를 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트가 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제1 조성물, 및 제2 약학 제제를 포함하는 경우, 키트는 제1 및 제2 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 키트는 본 개시내용의 화합물의 고체 경구 형태의 전달에 적합하고, 그러한 키트는, 예를 들어 다수의 단위 투약을 포함한다. 그러한 키트는 이의 의도된 용도의 순서에 맞춘 용량을 갖는 카드를 포함한다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 업계에 잘 공지되어 있으며, 약학 단위 제형을 포장하는 데 광범위하게 사용된다. 필요에 따라, 예를 들면 숫자, 문자, 또는 다른 표시의 형태로, 또는 용량이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 날짜를 지정하는 캘린더 인서트에 의해 보조물이 제공될 수 있다.
일 실시양태에 따르면, 키트는, 적어도, (a) 임의의 본 발명의 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물을 함유하는 제1 용기; 및 경우에 따라, (b) 공지된 TLR-4 길항제, 항염증제, 항생제, 또는 면역억제제 중 어느 하나인 제2 치료제를 함유하는 제2 용기; 및 (c) 키트를 사용하는 방법을 사용자에게 안내하는 키트와 관련된 범례를 포함할 수 있다. 범례는 팜플렛, 테이프, CD, VCD 또는 DVD의 형태일 수 있다.
6. 사용 방법
본 발명은 TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환을 가진 대상자를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 본 개시내용의 임의의 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 본 발명의 약학 조성물을 대상자에게 투여함으로써, TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환의 증상을 개선, 완화 및/또는 예방하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 실시양태에 따라, TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환은 자가면역 질병, 염증성 질병 또는 전염성 질병일 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 자가면역 질병의 예는, 비제한적으로, 다발성 경화증, 건선, 전신성 홍반 루푸스 (SLE), I형 당뇨병, 및 베게너 육아종증을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 염증성 질병의 예는, 비제한적으로, 천식, 알레르기 비염, 급성 및 만성 간질환, 죽상경화증, 암, 크론병, 과민성 폐질환, 과민성대장증후군(IBS), 염증성 피부병, 쇼그렌 증후군, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 및 궤양성 대장염을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 전염성 질병의 예는, 비제한적으로, 세균성, 진균성 및 바이러스성 감염을 포함한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 방법은 본 발명의 약학 조성물의 투여 전, 동시에, 또는 투여 후에 면역억제제, 항염증제, 또는 항전염성제를 대상자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 면역억제제는 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나아제(IMPDH) 억제제, 치료 단백질, 또는 단클론 항체일 수 있다. 면역억제제로 적합한 코르티코스테로이드의 예는, 비제한적으로, 프레드니손, 부데소니드, 및 프레드니솔론을 포함한다. 면역억제제로 적합한 칼시뉴린 억제제의 예는, 비제한적으로, 시클로스포린, 및 타크로리무스를 포함한다. 면역억제제로 적합한 mTOR 억제제의 예는, 비제한적으로, 시롤리무스, 및 에버롤리무스를 포함한다. 면역억제제로 적합한 IMDH 억제제의 예는, 비제한적으로, 아자티오프린, 레플루노미드, 및 마이코페놀레이트를 포함한다. 면역억제제로 적합한 치료 단백질의 예는, 비제한적으로, 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 및 베돌리주맙을 포함한다. 면역억제제로 적합한 단클론 항체의 예는, 비제한적으로, 바실릭시맙, 다클리주맙, 및 무로모납을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 항염증제는 시클로옥시게나아제(COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제, 예컨대 셀레브렉스, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, DuP-697, 에토리콕시브, 및 루미라콕시브일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 항전염성제는 그람 음성 또는 그람 양성 세균의 성장을 억제하는 항생제일 수 있다. 항전염성제로 사용하기에 적합한 항생제의 예는, 비제한적으로, 아쿠마이신, 암피실린, 아목시실린, 암포테리신, 안티마이신, 안글로마이신, 아베르멕틴, 아지트로마이신, 보로마이신, 카르보마이신, 카르바페넴, 세프타지딤, 세트로마이신, 클로람페니콜, 칼코마이신, 시프로플록사신, 콘카나마이신, 시라마이신, 클라리트로마이신, 콜리스틴, 시클록사실린, 다프토마이신, 데스메틸 아지트로마이신, 데세르토마이신, 디히드로피크로마이신, 디리트로마이신, 독시사이클린, 엔라마이신, 에리트로마이신, 플루리트로마이신, 플루메퀸 겐타마이신, 주베니미신, 쿠지마이신, 란카마이신, 린코마이신, 리토린, 류코마이신, 메갈로미신, 메로페넴, 메티마이신, 미데카마이신, 마이신아미신 I, 마이신아미신 II, 마이신아미신 III, 마이신아미신 IV, 마이신아미신 V, 마이신아미신 VI, 마이신아미신 VII, 마이신아미신 VIII, 나르보마이신, 네오안티마이신, 네오메티마이신, 네틸미신, 뉴트로마이신, 니다마이신, 노르피옥사신, 올레안도마이신, 올리고마이신, 오사마이신, 옥사실린, 옥솔린산, 페니실린, 피크로마이신, 피페라실린, 플라테노마이신, 라파마이신, 렐로마이신, 리파마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 비르기니아마이신, 스피라마이신, 스포레아마이신, 스타포코코마이신, 스트렙토마이신, 설파메톡사졸, 스왈파마이신, 텔리트로마이신, 테이코플라닌, 티멘틴, 토브라마이신, 티카르실린, 트리메토프림, 테트라사이클린, 즐로실린, 및/또는 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물의 양, 투여 경로 또는 투약 스케줄은 치료, 예방 또는 관리하고자 하는 특정 징후, 및 환자의 연령, 성별, 및 병태 등의 요인에 따라 다르다. 그러한 요인에 의해 수행되는 역할은 당업계에 잘 공지되어 있고, 일상적인 실험에 의해 수용될 수 있다.
본 발명은 이하 하기 실시양태와 관련하여 더욱 구체적으로 설명하는데, 제한하기 보다는 설명의 목적으로 제공된다. 이들은 전형적으로 사용될 수 있는 것들이지만, 당업자에게 공지된 다른 절차, 방법론, 또는 기법을 대안적으로 사용할 수 있다.
재료 및 방법
세포 배양
가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 10% 열-불활성화된 우태 혈청(FBS), 100 단위/mL 페니실린, 및 100 mg/mL 스트렙토마이신이 보충된 제조자 제안 배지에서 HEK293 세포를 배양하였다.
세포 생존율 분석
96웰 플레이트에서 밤새 HEK 293 세포(2.5-5.0x104 세포/웰)를 시딩(seeding)하고 16-24시간 동안 상이한 화합물을 처리하였다. 세포 성장을 MTT-기반 비색 분석에 의해 결정하였다. 비히클(0.5% DMSO)만 처리한 테스트 세포의 생존율은 100% 생존율로 정의하였다. DETD 처리 후 세포의 생존은 하기 식을 사용하여 계산되었다:
생존 세포수(%) = OD570 (처리된 세포 배양)/OD570 (비히클 대조군) x 100.
실시예 1 화학식 (I)의 화합물의 제조
1.1 화합물 3의 합성
반응식 1
Figure pct00028
기질 용액: 3-메톡시모르피난(화합물 1) (520 mg, 2.02 mmol) 및 톨루엔 (3 ml) 중 1-브로모-4-니트로벤젠 (493 mg, 2.44 mmol).
촉매 용액: TTBP·HBF4 (트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트) (10.4 mg, 0.04 mol) 및 NaOtBu (289.9 mg, 3.02 mmol)를 톨루엔 (2 ml) 중에서 혼합시키고 5분 동안 교반한 후, 톨루엔 (1 ml) 중 Pd(OAc)2 (6 mg, 0.03 mmol)를 시린지에 의해 첨가하고, 30분 동안 실온 하에 교반하였다.
반응식 1의 과정에 의해 화합물 3을 생성시키고, 여기서 화합물 1 (520 mg, 2.02 mmol)을 함유하는 기질 용액을 시린지에 의해 촉매 용액에 첨가하고, 혼합물을 29시간 동안 Ar (g) 하에서 환류로 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 50 ml 에틸 아세테이트 (EA)로 희석하고 dH2O (50 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기물 부분을 분리시키고 실리카 더스트 상에 흡착시키고, Merck 등급 9385 실리카 상에서 정제하였다. 용출 시스템은 0-20% EA/n-헥산이었다. Rf= 3.9 (20% EA/ n-헥산)의 분획을 수집하여 주황색-황색 고체로서 화합물 2를 얻었다(779 mg, 수율은 10%임).
화합물 2 (0.100 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 HBr (3.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 H2O에 붓고, 여과하여 생성물(화합물 3)을 황색 고체로서 얻었다(72 mg, 수율은 62%임).
화합물 3의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.03 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.64 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.33 (d, 1H), 1.78-1.00 (m, 10H). ESI-MS m/z C22H25BrN2O3에 대한 계산값 444.10, 측정값 365.18 (No HBr) [M+H]+.
1.2 화합물 4의 합성
반응식 2
Figure pct00029
메탄올 (4.0 m) 중 화합물 3 (0.142 g, 0.39 mmol)의 용액에, 5% Pd/C (0.114 g, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 1 atm 압력 하에 수소화를 수행하였다. 밤새 교반 후, 셀라이트 패드에 촉매를 여과시키고, 회전 증발기에 의해 여과물을 농축시켜 화합물 3a를 얻었다. 이후 화합물 3a를 수성 NaHCO3에 첨가하고, 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 실리카겔 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고 화합물 4를 얻었다. 화합물 4의 수율은 26% (34 mg)였다. 흑색 고체.
화합물 4의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89-6.84 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.66-2.58 (m, 3H), 2.33 (d, 1H), 2.00 (dt, 1H), 1.80 (td, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.55-1.46 (m, 3H), 1.43-1.29 (m, 3H), 1.14 (qd, 2H). ESI-MS m/z C22H26N2O에 대한 계산값 334.20, 측정값 335.21 [M+H]+.
1.3 화합물 5의 합성
반응식 3
Figure pct00030
5-브로모-2-니트로아닐린의 출발 재료를 사용하여 반응식 1의 과정 후 화합물 5를 합성하였다. 화합물 5의 수율은 22% (37 mg)였다. 적색 고체.
화합물 5의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.41 (d, 1H), 1.84 (dt, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 3H), 1.43-1.26 (m, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H). ESI-MS m/z C23H27N3O3에 대한 계산값 393.21, 측정값 394.21 [M+H]+.
1.3a 화합물 6의 합성
반응식 3a
Figure pct00031
에탄올 (12.0 mL) 및 EA (15mL) 중 화합물 2 (0.70 g, 1.85 mmol)의 용액에, 5% Pd/C (0.56 g) 및 CH3CO2H (6 mL)를 첨가하였다. 1 atm의 압력 하에 수소화를 수행하였다. 밤새 교반 후, 촉매를 셀라이트 패트에 여과시키고, 회전 증발기로 여과물을 농축시켰다. 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산=1:8) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 미정제 화합물 6을 정제시키고 127 mg을 얻었다.
화합물 6의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93-6.90 (d, 1H), 6.85-6.84 (d, 1H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.69-6.60 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.05 (br, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.68-2.66 (d, 2H), 2.63-2.54 (td, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.86-1.76 (td, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.56-1.35 (m, 6H), 1.19-1.10 (m, 1H). ESI-MS m/z C23H28N2O에 대한 계산값 348.22, 측정값 349.2 [M+H]+
1.4 화합물 7의 합성
반응식 4
Figure pct00032
테트라히드로푸란 (THF) (1.5 mL) 중 화합물 6 (0.127 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.094 mL, 0.54 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.041 mL, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 생성된 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (DCM) 중에 희석시키고, H2O에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 (헥산s-EtOAc = 14:86) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 생성물(화합물 7)을 얻었다. 수율: (57 mg, 0.14 mmol, 38%), 백색 고체.
화합물 7의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.86-6.84 (m, 3H), 6.69 (dd, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 1.93 (dt, 1H), 1.80 (td, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 3H), 1.48-1.30 (m, 3H), 1,28-1.08 (m, 6H). ESI-MS m/z C26H32N2O3에 대한 계산값 420.24, 측정값 421.55 [M+H]+.
1.5 화합물 8의 합성
반응식 5
Figure pct00033
빙수조에서 새로운 건조된 DCM (2 ml) 중 4-페닐부탄산 (41.2 mg, 0.25 mmol)의 용액에, TEA (37 ㎕, 0.27 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (25 ㎕, 0.26 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 빙수조에서 반응 혼합물을 교반하고 DCM (1.5 ml) 중 화합물 6 (89.7 mg, 0.26 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 0℃에서 실온까지 교반을 계속하였다. dH2O (5 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기물 부분을 분리하고 포화 NaHCO3 및 포화 염수로 순차적으로 세척하였다. 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 회전농축기 상에서 용매를 증발시켰다. 실리카 컬럼 상에서 미정제물을 추가로 정제하여 93.3 mg의 생성물(화합물 8) (백색 고체)을 얻었고, 이의 수율은 78%였다.
화합물 8의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93-6.80 (m, 4H), 6.66 (d, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (d, 1H), 2.80-2.57 (m, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.88-1.10 (m, 12H). ESI-MS m/z C33H38N2O2에 대한 계산값 494.29, 측정값 495.30 [M+H]+.
1.6 화합물 9의 합성
반응식 6
Figure pct00034
DCM (1.5 mL) 중 화합물 1 (0.100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (0.082 mL, 0.59 mmol) 및 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (104.2 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 생성된 혼합물을 H2O에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 (DCM-EtOAc = 17:83) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 생성물(화합물 9)을 황색 고체로서 얻었다. 수율은 73% (63 mg)였다.
화합물 9의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.74 (td, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.74-1.00 (m, 10H). ESI-MS m/z C23H26N2O5S에 대한 계산값 442.16, 측정값 443.16 [M+H]+.
1.7 화합물 10의 합성
반응식 7
Figure pct00035
출발 재료로서 화합물 9를 사용하여 반응식 2에 제시된 과정에 따라 화합물 10을 합성하였다. 화합물 10의 수율은 80% (194 mg)였다. 백색 고체.
화합물 10의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69-6.64 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.64 (td, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 3H), 1.06-0.8 (m, 2H). ESI-MS m/z C23H28N2O3S에 대한 계산값 412.18, 측정값 413.19 [M+H]+.
1.8 화합물 11의 합성
반응식 8
Figure pct00036
화합물 1 (0.8 ml 95% EtOH 중 76.24 mg)을, 22시간 동안 (유조: 90℃) 환류에서 불활성 분위기 하에 95% EtOH (2 ml) 중 2-(페녹시메틸)옥시란 (40 mg, 0.27 mmol)을 반응시켰다. 잔류물에 DCM (10 ml) 및 포화 NaHCO3 (aq) (10 ml)을 첨가하였다. 수성층을 DCM (각 5 ml, 2회)으로 추출하였다. 유기물 부분을 조합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 용출액으로서 2% TEA와 30%-50% EA/n-헥산을 사용하여 실리카 컬럼 (Merck 등급 9385) 상에서 미정제물을 정제시켰다. Rf 0.59 (50% EA/n-헥산, TEA 3방울)의 분획을 수집하여 표제 화합물 (화합물 11)을 황색 액체(수율: 25.2 mg, 23%)로서 얻었다.
화합물 11의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.30-7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.96-6.90 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.97-2.70 (m, 4H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 5H), 1.15-0.8 (m, 2H). ESI-MS m/z C26H33NO3에 대한 계산값 407.25, 측정값 408.25 [M+H]+.
1.9 화합물 12의 합성
반응식 9
Figure pct00037
2-((페닐티올)메틸)옥시란의 출발 재료를 사용하여 반응식 8에 제시된 방법에 따라 화합물 12를 합성하였다. 화합물 12의 수율은 21% (44.7 mg)였다.
화합물 12의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.97-2.70 (m, 3H), 2.55-2.28 (m, 4H), 2.10 (t, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.50-1.24 (m, 9H), 1.11-1.03 (m, 1H). ESI-MS m/z C26H33NO2S에 대한 계산값 423.22, 측정값 424.23 [M+H]+.
1.10 화합물 13의 합성
반응식 10
Figure pct00038
4-(옥시란-2-일메틸)모르폴린의 출발 재료를 사용하여 반응식 8에 제시된 방법에 따라 화합물 13을 합성하였다. 화합물 13의 수율은 78% (176 mg)였다. 황색 액체.
화합물 13의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 5H), 2.37-2.15 (m, 5H), 2.00 (t, 1H), 1.80-1.52 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.30-1.17 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H). ESI-MS m/z C24H36N2O3에 대한 계산값 400.27, 측정값 401.28 [M+H]+.
1.11 화합물 15의 합성
반응식 11
Figure pct00039
47% HBr (60 mL) 중에 화합물 1 (2.0 g, 7.77 mmol)을 용해시켰다. 이를 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이를 rt로 냉각시키고 물 (30 mL)로 희석하고 pH=8이 될때까지 c-NH4OH를 처리하였다. 이를 클로로포름 (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 펌핑하여 건조시켜 고체 화합물 14를 얻었다.
건조 CH2Cl2　(10 mL) 중 화합물 14 (0.5g, 1.54 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (322 ㎕, 2.31 mmol) 및 N-아세틸설포닐 클로라이드 (0.43g, 1.85 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 aq NaCl 용액 (2 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4　상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물의 컬럼 크로마토그래피로 196 mg (29%)의 백색 고체의 화합물 15를 얻었다.
화합물 15의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.70-6.67 (dd, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.57-3.53 (dd, 1H), 2.91-2.85 (dd, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 2H). ESI-MS m/z C24H28N2O4S에 대한 계산값 440.18, 측정값 441.56 [M+H]+.
1.12 화합물 16의 합성
반응식 12
Figure pct00040
화합물 15를 EtOH 4 mL 중에 용해시키고 12N 염산 (1.5 mL)을 첨가하고 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 NaOH(aq)로 0℃에서 중성화시키고 혼합물을 EtOAc (3 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4　상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물의 컬럼 크로마토그래피로 24 mg (55%)의 백색 고체의 화합물 16을 얻었다.
화합물 16의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.46 (d, 2H), 7.35-7.33 (d, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.72-6.70 (d, 2H), 6.60-6.59 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.92-2.86 (dd, 1H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.05-2.01 (d, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.00-0.86 (m, 2H).
1.13 화합물 17 및 18의 합성
반응식 13
Figure pct00041
화합물 17 및 18의 합성 방법은 각각 반응식 1 및 2를 따른다.
화합물 17의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.05 (br, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.56-6.53 (dd, 1H), 6.46-6.42 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.4-4.9 (br, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.95-2.89 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.34 (d, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 3H), 1.39-1.21 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 1H). ESI-MS m/z C22H26BrN3O3에 대한 계산값 459.12, 측정값 380.4[M+H]+ (자유 염기).
화합물 18의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.57-6.54 (dd, 1H), 4.94 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.13-3.05 (dd, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.49-1.25 (m, 3H), 1.21-1.17 (dd, 1H), 0.99-0.90 (m, 1H).
1.14 화합물 19 및 20의 합성
반응식 13
Figure pct00042
MeOH (6 mL) 중 화합물 4 (100 mg, 0.299 mmol)의 용액에, 아세톤 (1.5 mL), 아세트산 (51 ㎕) 및 NaHB(OAc)3　(59 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 NaHCO3에 붓고, 3시간 동안 교반하고 디클로로메탄 (2x30mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시키고 각각 화합물 19 및 20을 얻었다.
화합물 19의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.96-6.94 (d, 2H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 6.60-6.57 (dd, 1H), 3.14-3.10 (dd, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.35-2.32 (d, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 3H), 1.44-1.30 (m, 4H), 1.27-1.12 (m, 4H), 1.05 (s, 6H), 0.97 (s, 6H). ESI-MS m/z C28H38N2O에 대한 계산값 418.63, 측정값 419.5 [M+H]+.
화합물 20의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89-6.76 (m, 4H), 6.58-6.54 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 2.98-2.94 (dd, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.36-2.33 (d, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.44-1.32 (, 4H), 1.26-1.21 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). ESI-MS m/z C25H32N2O에 대한 계산값 376.54, 측정값 377.5[M+H]+.
1.15 화합물 21의 합성
Figure pct00043
1-브로모-2-플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여 반응식 1 및 2에 따라 화합물 21을 합성하였다.
화합물 21의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d,1H), 6.78 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.63-6.60 (dd, 1H), 6.46-6.42 (dd, 1H), 6.39-6.36 (dd, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.63-2.62 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.06 (t, 1H), 1.90-1.82 (m,1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.55-1.33 (m, 7H), 1.13-1.1.04 (m, 1H). ESI-MS m/z C22H25FN2O에 대한 계산값 352.20, 측정값 353.4[M+H]+.
1.16 화합물 22의 합성
Figure pct00044
1-브로모-3-메틸-4-니트로벤젠을 사용하여 반응식 1 및 2에 따라 화합물 22를 합성하였다.
화합물 22의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.88-6.85 (d,1H), 6.78 (d, 1H), 6.69-6.56 (m, 4H), 4.74 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.66-1.42 (m, 4H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 1H). ESI-MS m/z C23H28N2O에 대한 계산값 348.22, 측정값 349.4[M+H]+.
1.17 화합물 23의 합성
Figure pct00045
1-브로모-2-트리플루오로메틸-4-니트로벤젠을 사용하여 반응식 1 및 2에 따라 화합물 23을 합성하였다.
화합물 23의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.08 (d, 1H), 7.0-6.98 (d, 1H), 6.95-6.94 (d, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.65-6.62 (dd, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.72-3.60 (br, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.61-2.55 (dd, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.84-1.78 (td, 1H), 1.47-1.29 (m, 6H), 1.24-1.05 (m, 1H). ESI-MS m/z C23H25F3N2O에 대한 계산값 402.19, 측정값 403.4[M+H]+.
1.18 화합물 24의 합성
Figure pct00046
2-브로모-5-니트로피리딘을 사용하여 반응식 1에 따라 화합물 24를 합성하였다.
화합물 24의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, 1H), 8.19-8.16 (dd, 1H), 6.99-6.95 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.66-6.63 (dd, 1H), 6.56-6.53 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.20-3.14 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65-2.60 (d, 1H), 2.43-2.2.38 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 4H), 1.41-1.17 (m, 3H). ESI-MS m/z C21H23N3O3에 대한 계산값 365.17, 측정값 366.3[M+H]+.
1.19 화합물 25의 합성
Figure pct00047
화합물 24를 사용하여 반응식 2에 따라 화합물 25를 합성하였다.
화합물 25의 스펙트럼 데이타:
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72-7.71 (d, 1H), 7.13-7.10 (dd, 1H), 6.84-6.81 (d, 1H), 6.78-6.77 (d, 1H), 6.68-6.66 (d, 1H), 6.57-6.54 (dd, 1H), 4.61 (br, 2H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.90-2.86 (dd, 1H), 2.62-2.54 (td, 1H), 2.52-2.48 (d, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.77-1.68 ( m, 2H), 1.58-1.28 (m, 7H), 1.24-1.1.17 (m, 1H). ESI-MS m/z C21H25N3O에 대한 계산값 335.2, 측정값 336.4[M+H]+.
실시예 2 실시예 1의 화합물의 특성화
2.1 TLR4 활성 및 세포 생존율에 대한 실시예 1의 화합물의 효과
톨 유사 수용체 4(TLR4)의 자극은 TLR4를 발현하도록 조작된 HEK293 세포에서 전사 인자 NF-κB의 활성을 평가함으로써 결정되었다. TLR4 자극의 평가는 SEAP 리포터가 NF-κB에 의해 유도가능한 프로모터의 제어 하에 있는 NF-κB-유도성 분비 알칼리 포스파타아제 (SEAP) 리포터 시스템의 사용을 기반으로 하였다. 따라서, TLR4의 활성 정도는 생성된 SEAP 리포터의 양을 측정하여 분광광도계로 간접적으로 정량화될 수 있다.
TLR4-발현 세포를 96웰 플레이트 (25,000-50,000개의 세포/웰)내 HEK-Blue Detection (Invivogen, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 배지에 플레이팅하였다. 지질다당류 (LPS) 단독으로 또는 실시예 1의 화합물과 함께 세포를 자극시켰다. LPS 및 실시예 1의 화합물이 없는 세포 배양물을 기선 대조군으로 정의하였다. 실시예 1의 화합물이 TLR4의 활성을 차단할 수 있는지 여부를 테스트하기 위해, 실시예 1의 화합물(20 μM) 및 LPS (최종 농도 10 ng/ml/웰)로 세포를 처리하였다. CO2 인큐베이터에서 37℃에서 16-24시간 인큐베이션 후, 96웰 플레이트에서 개별 샘플의 신호를 O.D.650 nm에서 Molecular Devices SpectraMax i3 Imaging Cytometer로 검출하였다. TLR4 활성은 LPS 단독-자극된 세포 빼기 기선 대조군의 백분율로 표시하였다.
세포 생존율 분석은 MTT 방법에 의해 수행하였다. 37℃에서 1시간 동안 45 ㎕의 5 mg/ml MTT와 세포를 인큐베이션하고, 배양 마지막에 150 ㎕의 DMSO를 첨가하여 결정을 용해시켰다. 96웰 플레이트 내 개별 샘플의 신호는 O.D.570 nm에서 Molecular Devices SpectraMax i3 Imaging Cytometer로 검출하였다. 세포 생존율은 생존가능한 LPS-자극된 세포의 백분율로 표시하였다. 결과는 하기 표 3에 요약된다.
Figure pct00048
상기 표 3에서 자명한 바와 같이, 화합물 4 및 20은 TLR-4의 강력한 길항제이고, 화합물 11, 12, 17, 18, 19, 및 22는 TLR-4에 대해 현저한 억제를 보여주며, 화합물 6, 9, 10, 15, 16, 및 24는 각각 TLR-4에 대해 중간정도 내지 온화한 억제 활성을 보유하는 반면; 화합물 3, 5, 7, 8, 13, 21, 23, 및 25는 TLR-4에 대해 약한 정도 내지 경미한 활성을 갖는다. 추가로, 실시예 1의 각 화합물은 테스트된 세포에 대해 세포독성이 없거나 약간의 세포독성을 나타내었다.
당업자라면 개시된 실시양태에 대해 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있음을 알 것이다.　명세서 및 실시예는 단지 예시로 간주되어야 하며, 본 개시내용의 진정한 범위는 하기 청구범위 및 이의 등가물에 의해 제시되는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 입체이성질체:
    Figure pct00049

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R은 H, C1-20 알킬, 아릴, -(CH2)n-OR1, 또는 -(CH2)n-NR1R2이고;
    X는 없거나, -SO2-, 또는
    Figure pct00050
    이고;
    A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1-10의 정수이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴이고;
    X1은 없거나, S 또는 O이고;
    각각의 C1-20 알킬 및 C1-20 알콕시는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
    각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-20 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-20 알킬, 페닐, 아릴, -(CO)R1 또는 -(CO)OR1이고;
    X1이 없는 경우, A는 4-니트로페닐, 4-히드록실페닐, 또는 4-메톡시페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 톨 유사 수용체 4(TLR-4) 길항제인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00051

    화학식 (II)
    상기 식에서,
    R은 독립적으로 H, C1-20 알킬, 아릴, -(CH2)n-OR1, 또는 -(CH2)n-NR1R2이고;
    X는 없거나, -SO2-, 또는
    Figure pct00052
    이고;
    Figure pct00053
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    X1은 없거나, S 또는 O이고;
    X2는 N 또는 C이고;
    Y는 N, C 또는 O이고;
    Y1은 C 또는 N이고;
    n은 1-10의 정수이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-20 알킬, -NR1R2, 니트로, -OR1, -NH(CO)R1, 및 -N(CO)OR1이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴이고;
    각각의 C1-20 알킬 및 C1-20 알콕시는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
    각각의 페닐 및 아릴은 할로겐, C1-20 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 니트로, -NR3R4, -(CO)R1 및 -(CO)OR1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-20 알킬, 페닐, 아릴, -(CO)R1 또는 -(CO)OR1이고;
    X가 없고, X2 및 Y가 독립적으로 C이고,
    Figure pct00054
    가 이중결합인 경우, Z1은 니트로, 메톡시, 또는 히드록실이 아니다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00055

    화학식 (III)
    상기 식에서,
    R은 독립적으로 H, 또는 C1-20 알킬이고;
    X는 없거나 또는 -SO2-이고;
    Y1은 C 또는 N이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 H, -NR1R2, 니트로, -OR, -R5, 또는 -NH(CO)R5이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, 페닐, 또는 아릴이고;
    R5는 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 페닐로 임의 치환된 C1-20 알킬 또는 C1-20 알콕시이고;
    X가 없는 경우, Z1은 니트로, 히드록실, 또는 메톡시가 아니다.
  5. 제4항에 있어서, R은 H이고, X는 없고, Z1은 아미노이고, Z2는 H인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R은 메틸이고, X는 SO2이고, Z2는 H이고, Z2는 아미노인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00056

    화학식 (IV)
    상기 식에서,
    R은 독립적으로 H, 또는 C1-20 알킬이고;
    X1은 없거나, S 또는 O이고;
    B는 할로겐, C1-20 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 또는 니트로로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로시클로알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, R은 메틸이고, X1은 S 또는 O이고, B는 페닐인 화합물.
  9. 하기 표 A에 기재된 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물에서 선택되는 화합물:
    [표 A]
    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061
  10. 톨 유사 수용체 4(TLR-4)에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환을 갖거나 이를 가진 것으로 의심되는 대상자의 치료를 위한, 유효량의 제1항의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환은 자가면역 질병, 또는 염증성 질병인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 자가면역 질병은 다발성 경화증, 건선, 전신성 홍반 루푸스(SLE), I형 당뇨병, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 염증성 질병은 천식, 알레르기 비염, 급성 및 만성 간질환, 죽상경화증, 암, 크론병, 과민성 폐질환, 과민성대장증후군(IBS), 염증성 피부병, 쇼그렌 증후군, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  14. 톨 유사 수용체 4(TLR-4)에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환을 갖거나 이를 갖는 것으로 의심되는 대상자를 치료하는 방법으로서, 제10항의 약학 조성물을 대상자에게 투여함으로써, TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환과 관련된 증상을 개선 또는 완화시키는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, TLR-4에 의해 매개되는 질병 및/또는 질환은 자가면역 질병, 또는 염증성 질병인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 자가면역 질병은 다발성 경화증, 건선, 전신성 홍반 루푸스(SLE), I형 당뇨병, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 염증성 질병은 천식, 알레르기 비염, 급성 및 만성 간질환, 죽상경화증, 암, 크론병, 과민성 폐질환, 과민성대장증후군(IBS), 염증성 피부병, 쇼그렌 증후군, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
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