KR20190092466A - 수용성 에피알로프레그나놀론 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

수용성 에피알로프레그나놀론 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20190092466A
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친겅 리
타오 왕
강 첸
리앙 렌
신 리우
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지앙수 인화뤄캉 파마슈티컬 리서치 앤드 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 의학 분야에 관한 것으로, 특히 수용성 알로프레그나놀론(3 β, 5α-테트라하이드로프로게스테론) 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 중추신경계 질환의 예방 또는 치료, 진정 및 최면, 알츠하이머병의 치료, 간질의 치료 또는 우울증, 특히 산후 우울증의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

수용성 알로프레그나놀론 유도체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 12월 5일 출원된 중국 특허 출원 제201611101726.X호로부터의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본 출원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 의학 분야에 관한 것으로, 특히 수용성 알로프레그나놀론(allopregnenolone)(3β,5α-테트라하이드로프로게스테론(3β,5α-tetrahydroprogesterone)) 유도체의 한 종류, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 중추신경계 질환(central nervous system disease)의 예방 또는 치료, 진정(sedation) 및 최면(hypnosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료, 간질(epilepsy)의 치료 또는 우울증(depression), 특히 산후 우울증(postpartum depression)의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
뉴로스테로이드(neurosteroid)는 인체에서 중요한 생리학적 역할을 한다. 생체 내에서 뉴로스테로이드 합성에 대한 손상은 상이한 신경학적(CN 104736158 A) 또는 정신적(Expert Opin Ther Targets. 2014; 18(6):679-90) 질환을 초래할 것이다. 다양한 뉴로스테로이드가 존재하며, 그 중에서도 알로프레그나놀론은 γ-아미노부티르산(γ-aminobutyric acid, GABA)에 결합하여 생리학적 효과를 발휘할 수 있는 인체 내의 GABA 수용체 작용제이다(J Physiol. 2001; 537(Pt 2): 453-465). 과학자들은 (예를 들어, 알츠하이머병(1. Alzheimer's Assoc Int Conf (AAIC), 2013, Abst P4-012; 및 2. 12th IntConf Alzheimer Parkinson Dis (AD/PD), 2015, Abst 155), 간질(1. Epilepsia 2013, 54: 81; 2. 68th Annu Meet Am Acad Neurol (AAN), 2016, Abst P4.210; 및 3. 68th Annu Meet Am Acad Neurol (AAN), 2016, Abst S14.003), 산후 우울증(DailyDrugNews.com, June 11, 2015) 등)과 같은 신경계 질환의 치료를 위한) 알로프레그나놀론의 치료적 용도에 대하여 다수의 연구를 하였다.
중국 특허 공개공보 CN 104736158 A는 알로프레그나놀론 및 시클로덱스트린을 포함하는 조성물 및 조성물의 정맥 내 주입에 의한 간질 또는 지속성 간질의 치료 방법을 개시하였다. 이 특허 공개공보의 알로프레그나놀론-시클로덱스트린 조성물에서, 시클로덱스트린은 1 내지 30%를 차지하고, 50 내지 2,300 nM의 혈액 농도를 가지며, 조성물의 치료 기간은 최대 24시간 초과이다. 그러나 고분자 화합물로서 시클로덱스트린은 약간의 신독성(nephrotoxicity)의 위험이 있으므로(Safety Study on Cyclodextrin Derivatives, a Supermolecular Material Used in Medicines, Chinese Materials Science Technology & Equipment, No. 5, 2009, pp.1-3), 잠재적인 안전성의 위험이 있다.
스테로이드 화합물로서, 알로프레그나놀론은 물에서의 용해도가 낮다. 따라서, 개선된 수용성 및 안전성을 갖는 알로프레그나놀론 유도체를 개발할 필요성이 증대되고 있다.
발명의 요약
일 양태에서, 본 발명은 수용성 알로프레그나놀론 유도체를 제공한다. 수용성 알로프레그나놀론 유도체는 양호한 물리적/화학적 안정성 및 양호한 수용성을 가지며, 나아가 생체 내(in vivo)에서 신속하게 해리되어 활성 약물(알로프레그나놀론)을 방출하여 빠르게 약리 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 수용성 알로프레그나놀론 유도체는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물이고:
Figure pct00001
여기에서,
Figure pct00002
;
X는 H 또는 F이고;
Y는 H, F, 또는 선택적으로 하나 이상의 F로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
W는 W1 또는 W2이고;
W1은 NR1R2·A 또는
Figure pct00003
이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
A는 존재하지 않거나(absent) 약학적으로 허용 가능한 산이고;
W2는 -COOH, -OPO3(H)2, -PO3(H)2, -COO(M)1/t, -OPO3(M)2/t 또는 -PO3(M)2/t이고;
M은 금속 이온, 암모늄 이온 또는 염기성 아미노산 양이온이고; 그리고
t는 M의 전하 수(charge number)이다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 예방적 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료, 진정 및 최면, 알츠하이머병의 치료, 간질의 치료 또는 우울증, 특히 산후 우울증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료, 진정 및 최면, 알츠하이머병의 치료, 간질의 치료 또는 우울증, 특히 산후 우울증의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물을 제공한다.
추가적인 양태에서, 예방적 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료, 진정 및 최면, 알츠하이머병의 치료, 간질의 치료 또는 우울증, 특히 산후 우울증의 치료를 위한 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의
하기에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어 및 의도는 당업자가 일반적으로 이해하는 용어 및 의도와 동일해야 한다. 본원에 사용되는 기술은 당업자에게 명백한 변형 및 균등한 기술의 대체를 포함하는, 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭한다. 다음의 용어는 당업자에 의해 잘 이해될 것이라고 믿지만, 본 발명을 더 잘 설명하기 위하여 용어의 정의를 본원에 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포함하는(comprising, including)", "가지는(having)", "함유하는(containing)" 또는 "관련되는(relating to)" 및 이러한 맥락에서의 다른 변형은 포괄적(inclusive)이거나 제한이 없으며(open-ended), 열거되지 않은 다른 요소, 방법 또는 단계를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, neo-펜틸, n-헥실, 이소헥실 등, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸, 및 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은, 1 내지 6개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 탄소 원자를 갖는 포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C3-6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은, 3 내지 6개(예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개)의 탄소 원자를 갖는 포화된 단일고리형 탄화수소 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C6-14 아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 산으로부터 형성된 염, 그리고 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염기로부터 형성된 염을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산, 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 피루브산, 부티르산, 카프로산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 옥살산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 에탄디설폰산, 이세티온산, 1,5-나프탈렌디설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 캄포설폰산, 설팜산, 락트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 신남산, 나프토산, 파모산, 니코틴산, 오로트산, 메틸황산, 도데실황산, 글루탐산, 아스파르트산, 글루콘산, 글루쿠론산 또는 이들의 임의의 조합과 같은, 제약에 사용될 수 있는 산을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용 가능한 염기"는 무기 염기(예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등) 또는 유기 염기(예를 들어, 아민(1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민) 등)와 같은 제약에 사용될 수 있는 염기를 지칭한다. 적절한 염의 예로는 아미노산, 암모니아, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 및 시클아민으로부터 유래된 유기 염(예를 들어, 디에틸아민 염, 피페리딘 염, 모르폴린 염, 피페라진 염, 콜린 염, 메글루민 염, 트로메타민 염 등), 및 Na, Ca, K, Mg, Mn, Fe, Cu, Zn, Al 및 Li로부터 유래된 무기 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "염기성 아미노산"은 가수분해로 생성된 OH-가 H+보다 더 많은 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 또는 히스티딘을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "입체 이성질체"는 적어도 하나의 비대칭 중심(asymmetric center)으로 인해 형성된 이성질체를 나타낸다. 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 단일 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정 또는 다형체(polymorph)의 형태로 존재할 수 있고, 단일 다형체 또는 임의의 비율의 둘 이상의 다형체의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물, 특히 이의 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 여기에서 본 발명의 화합물은 결정 격자(crystal lattice)의 구조적 요소로서 극성 용매, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 아세톤을 포함한다. 극성 용매, 특히 물은 화학량론적 양(stoichiometric amount) 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다.
화합물
본 발명의 일 구현예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물인 수용성 알로프레그나놀론 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00004
여기에서,
Figure pct00005
;
X는 H 또는 F이고;
Y는 H, F, 또는 선택적으로 하나 이상의 F로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
W는 W1 또는 W2이고;
W1은 NR1R2·A 또는
Figure pct00006
이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
A는 존재하지 않거나 약학적으로 허용 가능한 산이고;
W2는 -COOH, -OPO3(H)2, -PO3(H)2, -COO(M)1/t, -OPO3(M)2/t 또는 -PO3(M)2/t이고;
M은 금속 이온, 암모늄 이온 또는 염기성 아미노산 양이온이고; 그리고
t는 M의 전하 수이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, Y는 F, CF3, CH2F 또는 CHF2이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, W는 W1이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 벤질이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R1 및 R2는 동시에 H가 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, W1은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
.
본 발명의 일 구현예에 따르면, A는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 아세토아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 피루브산, 부티르산, 카프로산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 옥살산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 이세티온산, 1,5-나프탈렌디설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 캄포설폰산, 설팜산, 락트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 신남산, 나프토산, 파모산, 니코틴산, 오로트산, 메틸황산, 도데실황산, 글루탐산, 아스파르트산, 글루콘산, 글루쿠론산 또는 이들의 임의의 조합이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, W는 W2이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, M은 알칼리 금속 이온(예를 들어, 리튬 이온, 나트륨 이온 또는 칼륨 이온), 알칼리 토금속 이온(예를 들어, 마그네슘 이온, 아연 이온 또는 칼슘 이온) 또는 3가 금속 이온(예를 들어, 알루미늄 이온)이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, M은 화학식 (NR3R4R5R6)+ 또는
Figure pct00012
으로 표시되는 암모늄 이온이며, 여기에서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 페닐로 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직한 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C6-14 아릴이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 가장 바람직한 구현예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이다.
바람직한 구현예에서, M은
Figure pct00013
및
Figure pct00014
으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, M은 아르기닌 + H+, 리신 + H+ 또는 히스티딘 + H+이다.
바람직한 구현예에서, W2는 -COONa, -COOK, -P(=O)(OLi)2, -P(=O)(ONa)2, -P(=O)(OK)2, -P(=O)O2Mg, -OP(=O)(ONa)2 및 -OP(=O)O2Ca로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, X는 Y와 상이하고, X 및 Y가 부착되는 탄소 원자는 단일 R 배열(configuration), 단일 S 배열, 또는 R 및 S의 혼합 배열이다.
본 발명은 구현예의 임의의 조합에 의해 수득된 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물의 변수 R은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
약학 조성물
본 발명의 추가적인 구현예에 따르면, 예방적 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 치료제와 함께 투여되며, 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이, 또는 문제 또는 합병증에 관련한 합리적인 유익성/위험성 비(benefit/risk ratio)를 가지는, 인간 및/또는 기타 동물 조직과 접촉하기에 적합한 희석제, 보강제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.
본 발명의 약학 조성물에서 약학적으로 허용 가능한 담체는 낙화생유, 콩기름, 광유, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함하는 물 및 오일과 같은 멸균 액체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약학 조성물이 정맥 내로 투여될 때, 물은 예시적인 담체이다. 식염수, 글루코오스 및 글리세롤 용액 또한 액체 담체로서, 특히 주사용으로 사용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 말토오스, 초크, 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 소량의 습윤제, 유화제(예를 들어, 트윈-80 등) 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 경구, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내 또는 경피 투여된다.
본 발명의 조성물은 이러한 투여 경로를 위해 적절한 투여량으로 투여될 수 있다.
투여 형태(dosage form)는 정제(tablet), 캡슐(capsule), 트로키(troche), 당제(dragee), 분말(powder), 스프레이(spray), 크림(cream), 연고(ointment), 좌제(supposi , 겔(gel), 페이스트(paste), 로션(lotion), 연고(ointment), 수성 현탁액(aqueous suspension), 주사 용액(injectable solution), 엘릭서(elixir) 및 시럽(syrup)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
치료 방법 및 용도
본 발명의 화합물은 알로프레그나놀론을 투여하는 것에 의해 치료될 수 있는 다수의 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 구현예는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료, 진정 및 최면, 알츠하이머병의 치료, 간질의 치료 또는 우울증, 특히 산후 우울증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가적인 구현예는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료, 진정 및 최면, 알츠하이머병의 치료, 간질의 치료 또는 우울증, 특히 산후 우울증의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 구현예는 예방적 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 또는 본 발명의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료, 진정 및 최면, 알츠하이머병의 치료, 간질의 치료 또는 우울증, 특히 산후 우울증의 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 중추신경계 질환은 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 본태성 진전증(essential tremor), 간질(불응성 간질 중첩증(refractory status epilepticus) 및 희귀 유전성 간질 지속증(rare genetic epilepticus)(예를 들어, 드라베 증후군(Dravet syndrome) 및 레트 증후군(Rett syndrome)을 포함), 우울증(산후 우울증을 포함) 및 알츠하이머병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 투여 후 치료될 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화(alleviate)시키는 화합물의 양을 지칭한다.
용량 요법(dosage regimen)은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있고, 여러 번 분할된 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 치료 상황의 위급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 용량이 감소되거나 증가될 수 있다. 투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있음에 유의하여야 한다. 또한, 임의의 특정 대상체에 대하여, 개별적인 필요성 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 개인의 전문적인 판단에 따라 특정 용량 요법은 시간에 따라 조정되어야 한다는 것을 이해하여야 한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 처리(disposal) 및 처방 의사의 재량에 의존할 것이다. 일반적으로, 효과적인 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 1일, 1kg의 체중당 약 0.0001 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일(day)의 범위이다. 70 kg의 인간의 경우, 이는 약 0.007 mg 내지 약 3500 mg/일, 예를 들어 약 0.7 mg 내지 약 700 mg/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 전술된 범위의 하한 미만의 용량 수준은 충분량(adequate)을 초과할 수 있지만, 다른 경우에 그러한 더 큰 투여 용량을 먼저 하루종일 투여하기 위하여 몇 개의 작은 투여 용량으로 나누면 임의의 유해한 부작용을 일으키기 않고 여전히 더 큰 용량이 사용될 수 있다.
약학 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량 또는 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 적합하게는 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 150 mg, 특히 바람직하게는 1 내지 50 mg, 예를 들어 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg 등이다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 (본원에 기술된 질병과 같은) 질병을 앓는 인간 대상체(환자라 지칭됨) 또는 정상적인 대상체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예컨대 비-포유동물(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 가축 및/또는 사육동물(가령 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)을 포함한다.
유익한 효과
알로프레그나놀론의 약리 활성을 보유하면서 알로프레그나놀론의 하이드록시의 구조적 개질(structural modification)에 의해 얻어지는 본 발명의 수용성 알로프레그나놀론 유도체는 양호한 물리적/화학적 안정성을 갖는다. 알로프레그나놀론 유도체를 포함하는 수용액의 주사 후, 활성 약물은 생체 내에서 방출되어 약리적 효과를 발휘한다. 놀랍게도, 본 발명의 수용성 알로프레그나놀론 유도체는 양호한 수용성을 가지므로 적절한 액체 제제로 제형화될 수 있다. 나아가, 본 발명의 수용성 알로프레그나놀론 유도체는 생체 내에서 쉽게 해리되어 활성 약물을 방출할 수 있다. 따라서, 본 발명의 수용성 알로프레그나놀론 유도체는 알로프레그나놀론의 수용성을 개선하여 보조제로 인한 부작용을 감소시킬 수 있다.
실시예
본 발명의 목적 및 기술적 해결 수단의 명확성을 위하여, 다음의 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명의 추가적인 설명을 위하여 제공되는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 점을 이해하여야 한다. 본 발명의 상기 개시 내용에 기초한 당업자에 의한 본 발명의 기술적 해결 수단에 대한 임의의 비필수적인 변형 및/또는 조정은 모두 본 발명의 보호 범위 내에 있다.
실시예 1: 화합물 1
단계 1) 염화 4-(디메틸아미노)-2-플루오로부티릴 염산염(중간체 1)의 제조
4-(디메틸아미노)-2-플루오로부티르산 염산염(10 mmol)을 염화티오닐(10 ml)에 넣은 후, 40℃로 서서히 가열하고, 이 혼합물을 4시간 동안 반응시켰다. 염화티오닐을 감압 하에 증발시켜 제거하고, 무수 디클로로메탄(DCM)(15 ml)을 첨가하였다. 교반 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물에 무수 디클로로메탄(20 ml)을 첨가하고, 이렇게 수득된 용액을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2) 화합물 1의 제조
알로프레그나놀론(4.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(8.2 mmol)을 -78℃에서 무수 디클로로메탄(20 ml)에 용해시킨 다음, 단계 1)에서 제조된 중간체 1의 디클로로메탄 용액을 서서히 점적 첨가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, DCM 층을 염산 수용액(pH = 약 1.0)으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. Mass(ESI)[M+H]+=450.31.
실시예 2: 화합물 2
실온에서, 알로프레그나놀론(10 mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(80 mmol), (R)-4-(디메틸아미노)-2-플루오로부티르산 염산염(70 mmol) 및 DMAP(1 mmol)를 무수 디클로로메탄에 첨가하고, 혼합물을 질소 보호 하에 가열 환류시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 염산 수용액(pH = 3, 70 ml*3) 및 포화 염수(70 ml*1)로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 이소프로판올로 재결정화하여 화합물 2를 수득하였다. Mass(ESI)[M+H]+=450.30.
실시예 3: 화합물 3
단계 1)에서 4-(디메틸아미노)-2-플루오로부티르산 염산염을 (S)-4-(디메틸아미노)-2-플루오로부티르산 염산염(10 mmol)으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 유사한 절차에 따라 화합물 3을 제조하였다. Mass(ESI)[M+H]+=450.31.
실시예 4: 화합물 6
단계 1)에서 4-(디메틸아미노)-2-플루오로부티르산 염산염을 (R)-5-(디에틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 염산염(10 mmol)으로 교체하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 절차에 따라 알로프레그나놀론 (R)-5-(디에틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 염산염을 제조하였다. 염산염을 디클로로메탄에 용해시키고, 생성된 유기 상을 메탄설폰산 나트륨(메탄설폰산으로 pH 3으로 조정됨)을 함유하는 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하여 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 화합물 6을 수득하였다. Mass(ESI)[M+H]+=514.32.
실시예 5: 화합물 7
알로프레그나놀론(4.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(8.2 mmol)을 실온에서 무수 디클로로메탄(20 ml)에 용해시킨 다음, 디시클로헥실 카보디이미드(10 mmol) 및 3-(디메틸아미노)-2-플루오로프로피온산 염산염(8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응시키고, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, DCM 층을 염산 수용액(pH = 약 1.0)으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7을 수득하였다. Mass(ESI)[M+H]+=436.30.
실시예 6: 화합물 11
알로프레그나놀론(4.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(8.2 mmol)을 -40℃에서 무수 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 벤질 (R)-4-클로로-3-플루오로-4-옥소부티르산의 디클로로메탄 용액(원료 물질로서 (R)-4-(벤질옥시)-2-플루오로-4-옥소부티르산을 이용하여 실시예 1의 단계 1에 따라 제조됨)을 서서히 점적 첨가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, DCM 층을 염산 수용액(pH = 약 1.0)으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 그 결과 생성된 생성물을 무수 테트라하이드로퓨란(45 ml)에 용해시키고, Pd-C 촉매(5 내지 10%, w/w)의 존재하에 수소화하였다. 수소화 후, Pd-C를 여과하여 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 생성물을 수득하였다. 얼음 욕조 상에서 생성된 생성물의 무수 테트라하이드로퓨란 용액에 동등한 양의 tert-부톡사이드 나트륨의 tert-부탄올 용액을 서서히 첨가하였다. 고체가 침전되어 이를 여과한 다음, 여과 케이크를 소량의 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 건조하여 화합물 11을 수득하였다. Mass(ESI)[M-H]-=435.23.
실시예 7: 화합물 16
알로프레그나놀론(4.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(8.2 mmol)을 -40℃에서 무수 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, (R)-디벤질 (4-클로로-3-플루오로-4-옥소부틸)인산의 디클로로메탄 용액(원료 물질로서 (R)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-2- 플루오로부티르산을 이용하여 실시예 1의 단계 1)에 따라 제조됨)을 서서히 점적 첨가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, DCM 층을 염산 수용액(pH = 약 1.0)으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 그에 따른 생성물을 무수 테트라하이드로퓨란(45 ml)에 용해시키고, Pd-C 촉매(5 내지 10%, w/w)의 존재 하에 수소화하였다. 수소화 후, Pd-C를 여과하여 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 산을 수득하였다. 얼음 욕조 상에서 이 산의 무수 테트라하이드로퓨란 용액에 산과 동등한 양의 tert-부톡사이드 나트륨의 tert-부탄올 용액을 서서히 첨가하였다. 고체가 침전되어 이를 여과한 다음, 여과 케이크를 소량의 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 건조하여 화합물 16을 수득하였다. Mass(ESI)[M+H]-=501.22.
실시예 8: 화합물 22
알로프레그나놀론(4.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(8.2 mmol)을 실온에서 무수 디클로로메탄(20 ml)에 용해시킨 다음, 디시클로헥실 카보디이미드(10 mmol) 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-플루오로-3-옥소프로피온산(8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응시키고, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, DCM 층을 염산 수용액(pH = 약 1.0)으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 그에 따른 생성물을 무수 테트라하이드로퓨란(30 ml)에 용해시키고, Pd-C 촉매(5 내지 10%, w/w)의 존재 하에 수소화하였다. 수소화 후, Pd-C를 여과하여 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 산을 수득하였다. 얼음 욕조 상에서 이 산의 무수 테트라하이드로퓨란 용액에 동등한 양의 아르기닌을 첨가하였다. 고체가 침전되어 이를 여과한 다음, 여과 케이크를 얼음 냉각시킨 테트라하이드로퓨란으로 세척하여 화합물 22를 수득하였다. Mass(ESI)[M-H]-=421.22.
다음 화합물을 실시예 1 또는 실시예 2와 유사한 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00017
실시예 9: 5% 글루코오스 수용액에서의 화합물의 안정성 시험
시험할 화합물 각각을 칭량하고(1 mg), 5% 글루코오스 용액(2 ml)에 넣고, 약 0.5 mg/ml의 농도를 갖는 용액으로 제형화하였다. 용액을 실온에 두고, 여러 시점(0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간 및 5시간)에서 샘플링하였다. 샘플을 HPLC로 검출하였고, 결과를 아래에 나타내었다:
Figure pct00018
시험 결과는 본 발명의 시험 화합물의 해리 백분율이 5% 글루코오스 용액에 넣은 후(예를 들어, 5시간 동안) 1% 미만임을 보여 주었으며, 이는 화합물이 5% 글루코오스 용액에서 양호한 안정성을 가지므로 주사에 적합함을 나타낸다.
실시예 10: 물(25℃)에서의 화합물의 용해도에 대한 표
Figure pct00019
이는 본 발명에서 제공되는 화합물이 물에서 상대적으로 양호한 용해도를 가지며, 따라서 알로프레그나놀론의 용해도를 변화시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 11: 랫트 전혈(whole blood)에서의 화합물의 해리 시험
시험할 화합물 각각을 칭량하고(1 mg), 물(2 ml)에 넣고, 추가적으로 사용하기 위한 스톡 용액으로서 약 0.5 mg/ml의 농도를 갖는 용액으로 제형화하였다. 랫트의 전혈(0.45 ml)을 채취하고, 2 ml EP 튜브에 넣고, 이를 예열하기 위해 37℃ 수조에 20초 동안 두었다. 그런 다음, 화합물의 스톡 용액(50 μL)을 신속하게 첨가하였다. 균질 혼합 후, EP 튜브를 37℃ 수조에 넣고, 시간 측정을 개시하였다. 소정의 시점(1분, 5분, 10분, 15분)에서 즉시 아세토니트릴(1 ml)을 주입하였다. 용액을 5분 동안 원심분리하고(15000 rpm), 0.22 μm 여과막으로 여과하고, HPLC로 검출하였으며, 결과를 아래에 나타내었다:
Figure pct00020
시험 결과는 본 발명의 시험 화합물이 랫트의 혈장에서 해리되어 활성 약물(알로프레그나놀론)을 방출할 수 있으며, 15분 후에 해리 퍼센트가 90%를 초과함을 보여주었으며, 이는 본 발명에서 제공되는 알로프레그나놀론 유도체가 랫트의 전혈 중에서 알로프레그나놀론을 신속하게 방출하여 치료 효과를 발휘할 수 있음을 나타낸다.
본원에 기술된 것들 이외에도, 전술한 설명에 기초한 본 발명에 대한 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속한다. 본원에 인용된 각 참고 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다(모든 특허, 특허 출원, 저널 기사, 도서 및 임의의 기타 개시물을 포함).

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물:
    Figure pct00021

    여기에서,
    Figure pct00022
    ;
    X는 H 또는 F이고;
    Y는 H, F, 또는 선택적으로 하나 이상의 F로 치환된 C1-6 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    W는 W1 또는 W2이고;
    W1은 NR1R2·A 또는
    Figure pct00023
    이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    A는 존재하지 않거나(absent) 약학적으로 허용 가능한 산이고;
    W2는 -COOH, -OPO3(H)2, -PO3(H)2, -COO(M)1/t, -OPO3(M)2/t 또는 -PO3(M)2/t이고;
    M은 금속 이온, 암모늄 이온 또는 염기성 아미노산 양이온이고; 그리고
    t는 M의 전하 수(charge number)임.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 F, CF3, CH2F 또는 CHF2인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    X는 Y와 상이하고, X 및 Y가 부착되는 탄소 원자는 단일 R 배열(configuration), 단일 S 배열, 또는 R 및 S의 혼합 배열인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    금속 이온은 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온, 칼슘 이온 또는 암모늄 이온인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    암모늄 이온은 (NR3R4R5R6)+ 또는
    Figure pct00024
    이고, 여기에서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C6-14 아릴이고; p는 0, 1, 2 또는 3인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    염기성 아미노산 양이온은 아르기닌 + H+, 리신 + H+ 또는 히스티딘 + H+인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    R은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물:
    Figure pct00025

    Figure pct00026
  10. 예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 중추신경계 질환(central nervous system disease)의 예방 또는 치료, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료, 간질(epilepsy)의 치료 또는 우울증(depression), 특히 산후 우울증(postpartum depression)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 다형체 또는 용매화물, 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도.
  12. 제11항에 있어서,
    중추신경계 질환은 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 본태성 진전증(essential tremor), 간질(불응성 간질 중첩증(refractory status epilepticus) 및 희귀 유전성 간질 지속증(rare genetic epilepticus)(예를 들어, 드라베 증후군(Dravet syndrome) 및 레트 증후군(Rett syndrome)을 포함), 우울증(산후 우울증을 포함) 및 알츠하이머병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
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