KR20190091323A - 페닐히드라진 중간체를 단리하거나 정제하지 않고 5-(1-페닐-1h-피라졸-4-일)-니코틴아미드 유도체 및 유사한 화합물을 생성하는 방법 - Google Patents

페닐히드라진 중간체를 단리하거나 정제하지 않고 5-(1-페닐-1h-피라졸-4-일)-니코틴아미드 유도체 및 유사한 화합물을 생성하는 방법 Download PDF

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KR20190091323A
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프랑크 멤멜
알렉산더 알트
베르너 할렌바흐
토비아스 하르쉬넥
크리스토프 쇼테스
로베르트 펠텐
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Abstract

페닐히드라진 중간체를 단리하거나 정제하지 않고 아닐린을 1-페닐-1H-피라졸 유도체로 전환시킴으로써 화학식 (I)의 5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드 유도체 및 유사한 화합물을 생성하는 방법.

Description

페닐히드라진 중간체를 단리하거나 정제하지 않고 5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드 유도체 및 유사한 화합물을 생성하는 방법
화학식 (I)에 따른 화합물의 제조는 예를 들어 WO2015/067646에 공지되어 있다.
본원은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법을 기재한다.
Figure pct00001
여기서
R1은 할로겐, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고;
R2는 할로겐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고;
R3은 할로겐, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고;
R5는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고;
A1은 =C(R6)- 또는 N이고;
A2는 =C(R7)- 또는 N이고;
A3은 =C(R8)- 또는 N이고;
A4는 =C(R9)- 또는 N이고;
여기서 A1, A2, A3 및 A4 치환기 중 3개 이하는 N이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐이다.
이러한 방법의 이점은 이것이 "원-포트" 반응으로서 수행될 수 있고, 즉 중간체 (d)로 반응되기 전에 중간체 (b)를 단리하거나 정제할 필요가 없다는 사실로 이루어진다:
Figure pct00002
여기서 n은 1 또는 2이고, M은 암모늄, 알칼리 금속, 바람직하게는 Li, K 또는 Na (n=1인 경우)이거나 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 Mg, Ca 또는 Ba (n=2인 경우)이다. R1, R2, R3, R4, R5는 본원에 정의된 바와 같고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이거나 또는 R10 및 R11은 함께 C1-C8-알킬 가교 (예를 들어 -(CH3)2C-C(CH3)2-)이다.
하기 기재된 바람직한 실시양태는, 적절한 경우에, 본원에 기재된 모든 화학식을 지칭한다.
바람직한 실시양태에서, A3은 C-할로겐이다.
바람직한 실시양태에서, A3은 N이다.
추가의 바람직한 실시양태에서
A1은 =C(R6)-이고;
A2는 =C(R7)-이고;
A3은 =C(R8)-이고;
A4는 =C(R9)-이다.
추가의 바람직한 실시양태에서
A1은 =C(H)-이고;
A2는 =C(H)-이고;
A3은 =C(R8)-이고;
A4는 =C(할로겐)-, 바람직하게는 =C(Cl)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, 보다 바람직하게는 =C(Cl)-이다.
추가의 바람직한 실시양태에서
A1은 =C(R6)-이고;
A2는 =C(R7)-이고;
A3은 N이고;
A4는 =C(할로겐)-, 바람직하게는 =C(Cl)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, 보다 바람직하게는 =C(Cl)-이다.
추가의 바람직한 실시양태에서
A1은 =C(H)-이고;
A2는 =C(H)-이고;
A3은 N이고;
A4는 =C(할로겐)-, 바람직하게는 =C(Cl)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, 보다 바람직하게는 =C(Cl)-이다.
추가의 바람직한 실시양태에서
R1은 할로겐, 할로겐, 특히 Br, I, Cl 또는 F에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고;
R2는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4-알킬 또는 할로겐, 특히 Br, I, Cl 또는 F에 의해 치환된 C1-C4-알콕시; 바람직하게는 플루오린에 의해 치환된 C1-C4-알킬 또는 플루오린에 의해 치환된 C1-C4-알콕시, 예를 들어 퍼플루오로-C1-C4-알킬 또는 퍼플루오로-C1-C4-알콕시이고;
R3은 할로겐, 할로겐, 특히 Br, I, Cl 또는 F에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐, 특히 Br, I, Cl 또는 F, 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고;
R2는 특히 바람직하게는 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 펜타플루오로-tert-부틸, 헵타플루오로-n-프로필, 헵타플루오로이소프로필, 노나플루오로-n-부틸, 노나플루오로-sec-부틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술파닐이거나; 또는
플루오린에 의해 치환된 C1-C3-알킬 (바람직하게는 퍼플루오린화 C1-C3-알킬 (CF3, C2F5 또는 C3F7)) 또는 플루오린에 의해 치환된 C1-C3-알콕시 (바람직하게는 퍼플루오린화 C1-C3-알콕시 (OCF3, OC2F5 또는 OC3F7))이거나; 또는
퍼플루오린화 C1-C3-알킬 예컨대 퍼플루오린화 n- 또는 i-프로필 (-C3F7), 퍼플루오린화 에틸 (C2F5) 또는 퍼플루오린화 메틸 (CF3), 특히 바람직하게는 퍼플루오린화 n- 또는 i-프로필 (-C3F7) 또는 퍼플루오린화 메틸이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, Br, I, Cl 또는 F, 시아노, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 염소, 브로민, 플루오린, 시아노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 1-메틸에톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 본원에 기재된 치환기이지만, R1 및 R3은 하나의 화합물에서 둘 다 H는 아니다. 다시 말해서, 화합물에서 R1이 H인 경우에, R3은 본원에 기재된 다른 치환기 중 하나이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 Cl, Br, F, C1-C3-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C3-알콕시로부터 선택된 치환기이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 Cl, Br이거나, 각각 C1-C3-알킬이거나, 또는 각각 할로겐에 의해 치환된 C1-C3-알킬, 예를 들어 퍼플루오린화 C1-C3-알킬 (퍼플루오로메틸, 퍼플루오로에틸 또는 퍼플루오로프로필)이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1은 퍼플루오린화 C1-C3-알킬 (예를 들어 퍼플루오로메틸)이고, R3은 Cl, Br 또는 F, 특히 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R4는 Cl, Br, I, F 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고, R5는 수소, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬이고, R5는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이다. 추가로, R4는 시클로프로필, 1-CN-시클로프로필이고, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
본 발명은 또한 중간체 (X) 및 화합물 (X)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00003
또한, 본 발명은 중간체 (XI) 내지 (XV) 및 그의 제조법에 관한 것이다.
Figure pct00004
출발 물질로서 사용된 화학식 (a)의 아닐린은 문헌 (예를 들어 EP2319830, US2002/198399, WO2006137395, WO2009030457, WO2010013567, WO2011009540)에 공지되어 있다.
본원에서 하기 아닐린이 바람직하다:
4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸아닐린
2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)아닐린
2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)아닐린
4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)아닐린.
화학식 (d)의 바람직한 피라졸은 하기와 같다:
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸.
화학식 (e)의 바람직한 할로피라졸은 하기와 같다:
4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸.
본원에서 하기 화합물이 특히 바람직하다:
2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)아닐린
2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)아닐린
2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
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4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸.
보로네이트 또는 보론산을 제조하는데 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 (예를 들어 5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필니코틴아미드, 5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸니코틴아미드), 또는 본원에 제시된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 하기 화합물을 제조하는 것이 바람직하다:
Figure pct00005
방법 기재
반응식 1: 원 포트 반응
Figure pct00006
본 발명의 이점은 화학식 (a)의 화합물을 화학식 (d)의 화합물로 전환시키는 것의 용이한 관리성이다. 본원에서 모든 반응 단계는 원-포트 반응으로 수행될 수 있다.
본원에서 용어 "원-포트 반응"은 화학식 (a)의 화합물을 디아조화하는 단계 (반응 1), 생성된 염을 환원시켜 화학식 (b)의 히드라진 화합물을 수득하는 단계 (반응 2), 및 생성된 화합물을 고리화하여 화합물 (d)를 수득하는 단계 (반응 3)를 포함하며, 여기서 하기 조건 중 적어도 하나를 만족시키는 것인, 화학식 (a)의 화합물의 화학식 (d)의 화합물로의 전환을 의미하는 것으로 이해된다:
1) 반응 1의 반응 혼합물로부터 디아조늄 이온 (또는, 어떠한 반대이온이 존재하는 지에 따라, 상응하는 디아조늄 염)의 어떠한 단리도 존재하지 않음;
2) 반응 1의 반응 혼합물로부터 디아조늄 이온 (디아조늄 염)의 어떠한 정제도 존재하지 않음
(용매의 제거 (능동적인 것 (예를 들어 증류 및/또는 1013 hPa에 기초한 감압 또는 침전에 의함) 또는 반응 조건에 의한 임의적인 것 (예를 들어 반응 온도로 인한 용매의 증발))는 명시적으로 디아조늄 이온 (디아조늄 염)의 정제가 아님);
3) 반응 2의 반응 혼합물로부터 화합물 (b)의 어떠한 단리도 존재하지 않음;
4) 반응 2의 반응 혼합물로부터 화합물 (b)의 어떠한 정제도 존재하지 않음
(반응 1에 사용된 바와 같은 용매의 제거 (능동적인 것 (예를 들어 증류 및/또는 1013 hPa에 기초한 감압 또는 침전에 의함) 또는 반응 조건에 의한 임의적인 것 (예를 들어 반응 온도로 인한 반응 1에 사용된 바와 같은 용매의 증발))는 명시적으로 화학식 (b)의 화합물의 정제가 아님);
5) 모든 반응 1, 2 및 3은 동일한 반응 용기에서 수행됨;
6) 반응 1의 용매로부터 제2 반응의 시작 전 또는 반응 3의 시작 전에, 존재하는 경우에, 오직 적은 비율의 용매, 바람직하게는 50 부피% 미만 (사용된 용매의 부피에 기초한 부피 퍼센트), 바람직하게는 30 부피% 미만, 보다 바람직하게는 10 부피% 미만, 보다 더 바람직하게는 최대 5 부피%의 용매만이 제거 (예를 들어 약 40℃의 반응 온도에서 예를 들어 증발에 의하거나, 또는 예를 들어 증류 및/또는 1013 hPa에 기초한 감압에 의한 능동 제거에 의함)되고, 바람직하게는 반응 1과 반응 2 사이 및 반응 2와 3 사이의 용매 교환에 의해 어떠한 용매도 능동적으로 제거 (예를 들어 증류 및/또는 1013 hPa에 기초한 감압에 의함)되지 않음;
7) 반응 1과 2 사이에 용매의 본질적으로 어떠한 교환도 존재하지 않고, 반응 2와 3 사이에 용매의 어떠한 교환도 존재하지 않고, 즉, 존재하는 경우에, 반응 1 전에 사용된 용매의 최대 50 부피%, 바람직하게는 최대 40 부피%, 보다 바람직하게는 최대 30 부피%, 보다 더 바람직하게는 최대 20 부피%가 새로운 용매로 대체됨 (새로운 용매는 동일한 용매이거나 또 다른 용매일 수 있음).
"원-포트" 반응에서 반응 순서 동안, 반응 부피는 고체, 액체 또는 현탁액의 형태, 예를 들어 고체, 용해되거나 현탁된 환원제, 또는 용매 (반응 1에 사용된 것과 동일한 용매 또는 또 다른 용매)의 형태로 첨가되지만, 반응 순서의 목적상 반응 1에 사용된 바와 같은 용매의 교환 또는 반응 1에 사용된 바와 같은 용매의 능동 제거가 본질적으로 없거나/없다.
바람직하게는, 화합물 (d)로 이어지는 반응 순서 동안 화합물 (a) 또는 화합물 (b)로부터 형성된 디아조늄 이온 (디아조늄 염)은 둘 다 단리되거나 정제되지 않는다.
추가로 바람직하게는, 화합물 (d)로 이어지는 반응 순서 동안 화합물 (a) 또는 화합물 (b)로부터 형성된 디아조늄 이온 (디아조늄 염)은 둘 다 단리되거나 정제되지도 않고, 용매, 예를 들어 반응 1에 사용된 바와 같은 용매의 본질적 제거 및/또는 교환이 존재하지도 않는다.
추가로 바람직하게는, 화합물 (d)로 이어지는 반응 순서 동안 화합물 (a) 또는 화합물 (b)로부터 형성된 디아조늄 이온 (디아조늄 염)은 둘 다 단리되거나 정제되지도 않고, 용매, 예를 들어 반응 1에 사용된 바와 같은 용매의 본질적 제거 및/또는 교환이 존재하지도 않고, 반응 1, 2 및 3은 모두 동일한 반응 용기에서 수행된다. 이러한 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 시작 시 반응 1, 2 및 3을 위한 모든 부피를 수용할 수 있는 반응 용기를 선택한다.
다시 말해서, 반응 순서는 1개 이상의 용기, 바람직하게는 1개의 용기에서의 단축형 반응인 것이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "정제"는 적어도 20 중량% (측정된 총 질량에 기초한 물질의 중량 퍼센트)의 순도로의 물질의 풍부화 (및 따라서 다른 물질의 고갈)를 지칭한다. 백분율은 예를 들어 크로마토그래피에 의해 결정될 수 있고 (예를 들어 HPLC 또는 기체 크로마토그래피에 의해 또는 중량측정에 의해), 바람직하게는 적어도 50 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 75 중량%, 예를 들어 90 중량%, 98 중량% 또는 99 중량% 초과이다.
화학식 (d)의 N-아릴피라졸은 화학식 (a)의 2,4,6-삼치환된 아닐린을 화학량론적 양의 니트라이트로 디아조화하고, 환원제를 첨가함으로써 화학식 (b)의 상응하는 히드라진 중간체로 환원시키고, 이어서 용매의 존재 하에 화학량론적 양의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (c)을 첨가하여 반응시키는 것에 의해 제조된다.
적합한 니트라이트는, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 니트라이트 또는 암모늄 니트라이트이다. LiNO2, NaNO2, KNO2, Mg(NO2)2, Ca(NO2)2 또는 Ba(NO2)2가 바람직하고, LiNO2 NaNO2, KNO2가 특히 바람직하고, NaNO2가 매우 특히 바람직하다.
적합한 용매는, 예를 들어, 카르복실산 (예컨대 아세트산, n-프로판산, n-부탄산), 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산) 및 니트릴 (예컨대 아세토니트릴), 또는 이들 명시된 용매의 혼합물이다.
바람직한 용매는 카르복실산이다. 아세트산이 매우 특히 바람직하다.
환원제로서 특히 적합한 것은 주석(II) 염 (예컨대 주석(II) 클로라이드, 주석(II) 브로마이드 및 주석(II) 아이오다이드) 및 술파이트 (예컨대 리튬 술파이트, 소듐 술파이트 및 포타슘 술파이트)이다. 언급된 모든 주석(II) 염의 사용이 특히 바람직하다. 주석(II) 클로라이드의 사용이 특히 바람직하다.
화학식 (a)의 화합물과 니트라이트의 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 범위, 예컨대 10℃ 내지 60℃의 범위, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 범위 (예를 들어 20℃ 내지 40℃의 범위)의 주위 온도에서 수행된다.
환원제에 의한 화학식 (b)의 화합물의 환원 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 범위, 예컨대 10℃ 내지 60℃ (예를 들어 10℃ 내지 35℃)의 범위의 주위 온도에서 수행된다.
1,1,3,3-테트라메톡시프로판과의 폐환 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 범위, 보다 바람직하게는 10℃ 내지 60℃의 범위, 보다 더 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 범위의 주위 온도에서 수행된다.
모든 3종의 이들 반응은 바람직하게는 표준 압력 (1013 hPa), 예를 들어 300 hPa 내지 5000 hPa 또는 500 hPa 내지 2000 hPa의 범위, 바람직하게는 예컨대 1013 hPa ± 200 hPa의 범위에서 수행된다.
화학식 (a)의 화합물과 니트라이트의 반응 시간은 바람직하게는 적절한 산 예컨대 황산 중에서의 니트라이트의 계량 시간의 범위이다. 반응은 즉각적이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 경험에 기초하여 문제 없이 계량 시간을 추정할 수 있다. 그러나, 적어도 30분, 예컨대 0.5시간 내지 3시간, 예를 들어 1시간 ± 0.5시간의 범위가 바람직하다.
화학식 (b)의 화합물과 환원제의 반응 시간은 바람직하게는 적어도 5분, 예컨대 약 적어도 15분, 적어도 30분 또는 적어도 1시간의 계량 시간의 범위이다.
폐환 반응의 반응 시간은 바람직하게는 0.05 내지 30시간의 범위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20시간의 범위, 보다 더 바람직하게는 2 내지 15시간의 범위, 예컨대 예를 들어 4 내지 8시간의 범위이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태는 다음과 같다:
화학식 (a)의 화합물을 먼저 유기 용매에 채우고, 아질산나트륨을 강산 예컨대 진한 황산에 첨가, 예를 들어 용해시킨다. 반응이 완료된 후, 환원제의 용액을 예를 들어 강산 예컨대 진한 염산 또는 황산, 바람직하게는 염산 중의 반응 혼합물에 첨가한다. 반응이 완료된 후, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판을 반응 혼합물에 첨가한다. 후속해서, 반응 혼합물을 바람직하게는 격렬한 교반 하에 15℃ 내지 60℃의 온도 범위, 보다 바람직하게는 25℃ 내지 50℃의 온도 범위에서, 전환이 완료될 때까지 4 내지 8시간의 기간 동안 인큐베이션한다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시양태는 다음과 같다: 화학식 (a)의 화합물을 먼저 아세트산에 채우고, 아질산나트륨을 진한 황산에 첨가하여 용해시킨다. 반응이 완료된 후, 진한 염산 중의 주석(II) 클로라이드의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응이 완료된 후, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판을 반응 혼합물에 첨가한다. 후속해서, 반응 혼합물을 바람직하게는 격렬한 교반 하에 15℃ 내지 60℃의 온도 범위, 보다 바람직하게는 25℃ 내지 50℃의 온도 범위에서, 전환이 완료될 때까지 4 내지 8시간의 기간 동안 인큐베이션한다.
화학식 (d)의 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 탈이온수에 도입하는 것에 의해 후처리 및 단리될 수 있다.
생성물은 추가로, 예를 들어 이소프로필 아세테이트/n-헵탄 1:1 (v/v) 중 수불용성 유기 상으로 추출될 수 있고, 유기 상은 수성 산, 예컨대 10% 수성 염산, 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척될 수 있다. 유기 상을 예를 들어 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조제를 여과한 후, 용매는 제거될 수 있고, 예를 들어 감압 하에 증류 제거될 수 있고; 잔류물은 분할-튜브 칼럼에서 0.05-0.10 mbar에서의 진공 증류에 적용될 수 있다.
반응식 2: 화학식 (f)의 화합물의 제조:
Figure pct00007
라디칼 R1, R2 및 R3은 상기 기재된 의미를 갖는다. X는, 예를 들어 브로민 또는 아이오딘이다. 구조 화학식 (f)의 화합물은, 예를 들어, 바람직한 할로피라졸로서 상기 언급된 화합물이다:
4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸.
일반 구조 (f)의 본 발명에 따른 화합물은 구조 (d)의 피라졸을 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조된다. R1-R3 라디칼은 상기 정의된 바와 같다. 적합한 할로겐화 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예컨대 브로민, 아이오딘, 무기 브로민 또는 아이오딘 염, 또는 브로민 또는 아이오딘이 부분 양전하의 담체이도록 브로민 또는 아이오딘에 대한 유기 라디칼의 결합이 극성을 띠는 유기 브로민 또는 아이오딘 분자이고, 예를 들어 브로민, 아이오딘, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드, 1,3-디브로모-5-5-디메틸히단토인 및 일염화아이오딘이 바람직하다. 브로민, 아이오딘 및 아이오도숙신이미드를 사용하는 것이 바람직하다. 산화제, 예를 들어 과산화수소의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 이는 -78℃ 내지 200℃의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 -10 내지 150℃, 예컨대 예를 들어 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
반응은 승압 또는 달리 감압 하에 수행될 수 있다. 그러나, 이는 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정을 수행하는데 적합한 희석제 또는 용매는 원칙적으로 구체적 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 예는 할로히드로카본 (예를 들어 클로로히드로카본 예컨대 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠), 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올), 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴, 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 히드로카본 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 산업용 히드로카본), 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌, 에스테르 (예를 들어 메틸, 에틸, 부틸 또는 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트); 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘)를 포함한다.
사용되는 바람직한 희석제는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어 물일 수 있다. 방향족 히드로카본 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠; 할로겐화 히드로카본 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 카본 테트라클로라이드; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 아미드 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴이 유용하고; 용매는 개별적으로 또는 2종 이상이 조합되어 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴이다.
구조 화학식 (d)의 화합물은, 예를 들어, 바람직한 피라졸로서 상기 언급된 화합물, 예를 들어 하기이다:
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시페닐]-1H-피라졸
1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸.
특정한 촉매는 이러한 반응에 필요하지 않다. 특정 상황에서, 예를 들어 트리플루오로메탄술폰산이 활성화를 위해 화학량론적 양으로 사용될 수 있지만, 이는 엄밀하게는 본원에 청구된 반응에서 필요하지 않다.
할로겐화제 (e)로서, 공지된 아이오딘/브로민 공여자가 사용될 수 있다. 비제한적 예는 브로민, 1,3,5-트리브로모-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온, N-아이오도숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이고, N-아이오도숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이 바람직한 할로겐화제이다.
반응식 3:
화학식 (h)의 화합물의 제조:
Figure pct00008
화학식 (h)의 화합물은 화학식 (g)의 화합물로부터, 상응하는 카르보닐 할라이드 (k)로의 활성화 및 그의 아민과의 반응에 의해 제조될 수 있고:
Figure pct00009
여기서 X는 할로겐 예컨대 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl이고, A1 내지 A4는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.
카르보닐 할라이드는 구조 (g)의 카르복실산을 적합한 할로겐화 시약과 반응시킴으로써 통상의 방식으로 수득될 수 있다. 예를 들어, 무기 산 할라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 옥살릴 클로라이드, 인 트리할라이드 또는 인 펜타할라이드가 할로겐화 반응을 위해 사용될 수 있으며, 여기서 클로라이드가 바람직하다 (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Vol. VIII, 4th edition, 1952, G. Thieme Verlag Stuttgart-New York, pp. 359, 463 ff.). 반응은 추가의 희석제의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.
화학식 (g)의 화합물은 공지되어 있고, 또한 상업적으로 구입할 수 있다. 화학식 (g)의 바람직한 화합물은 예를 들어 2-클로로-5-브로모벤조산 및 2-클로로-5-브로모피리딘-3-카르복실산이다.
화학식 (g)의 1 mol당 1-10 mol, 바람직하게는 1-5 mol의 할로겐화 시약이 사용된다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 이는 -78℃ 내지 200℃의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 -10 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
반응은 승압 또는 달리 감압 하에 수행될 수 있다. 그러나, 이는 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매가 바람직한 희석제로서 사용될 수 있다. 방향족 히드로카본 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠; 할로겐화 히드로카본 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 카본 테트라클로라이드; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트가 유용하고; 용매는 개별적으로 또는 2종 이상이 조합되어 사용될 수 있다.
일반적으로, 반응은 촉매의 첨가 없이 수행될 수 있다. 그러나, 아미드 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 첨가함으로써 반응을 촉매하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 (h)의 화합물은 화학식 (k)의 화합물로부터 아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 희석제의 존재 또는 부재 하에 및 염기성 반응 보조제의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.
화합물 (k)의 1 mol당 1-5, 바람직하게는 1-2.5 mol의 아민 및 가능하게는 0-10 mol, 바람직하게는 1-1.5 mol의 염기성 반응 보조제가 사용된다.
화학식 (k)의 화합물의 제조는 추가로 상기 기재되어 있다. 화학식 (h)의 바람직한 화합물은 예를 들어 2-클로로-5-브로모벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-브로모피리딘-3-카르보닐 클로라이드이다.
반응에 사용되는 아민은 공지되어 있고, 또한 상업적으로 구입할 수 있다. 예를 들어 시클로프로필아민, 1-시아노시클로프로필아민, N-메틸사이클로프로필아민 및 1-시아노-N-메틸시클로프로필아민이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용되는 염기성 반응 보조제는 모든 적합한 산 결합제일 수 있다. 예는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 화합물 (예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 바륨의 히드록시드, 히드라이드, 옥시드 및 카르보네이트), 아민, 특히 3급 아민 (예를 들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리벤질아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸톨루이딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-프로필디이소프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린)을 포함한다.
화학식 (g)의 화합물의 활성화 및 아민과의 반응은 또한 원-포트 반응으로 연속적으로 수행될 수 있다.
반응식 4:
화학식 (i)의 화합물의 제조
Figure pct00010
라디칼 R4, R5, R10, R11 및 A1 - A4는 상기 기재된 바와 같이 정의된다. 구조 화학식 (i)의 바람직한 화합물은 예를 들어 상기 기재된 중간체 (XI) 및 (XV)이다.
본 발명에 따른 일반 구조 (i)의 화합물은 일반 구조 (h)의 브로마이드를 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매, 및 적합한 염기의 존재 하에 보론 공여자 예컨대 비스(피나콜레이토)디보론
Figure pct00011
또는 테트라히드록시디보론
Figure pct00012
과 반응시킴으로써 제조된다.
일반적으로, 팔라듐 촉매가 이 반응에 사용될 수 있다. 하기 팔라듐 촉매가 바람직하다:
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II), ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체, (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 클로라이드 및 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스피노)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (카탁시움(cataCXium)® A Pd G2).
비스(피나콜레이토)디보론을 사용하는 경우에, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 및 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체를 사용하는 것이 바람직하다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드), ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 및 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
테트라히드록시디보론을 사용하는 경우에, 팔라듐 촉매, 예를 들어 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 클로라이드, ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체, ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 및 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스피노)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (카탁시움® A Pd G2)을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 및 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스피노)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (카탁시움® A Pd G2)을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 트리에틸아민이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 아세트산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 이는 0℃ 내지 200℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 15 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
반응은 승압 또는 달리 감압 하에 수행될 수 있다. 그러나, 이는 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 적합한 희석제 또는 용매는 원칙적으로 구체적 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 또한 이들을 혼합물로서 사용하는 것이 가능하다. 예는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔을 포함한다. 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하는 경우에 1,4-디옥산을 사용하는 것이 바람직한 한편, 테트라히드록시디보론을 사용하는 경우에 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
반응식 5:
화학식 (I)의 화합물의 제조
Figure pct00013
라디칼 R1-R5 및 A1 - A4는 상기 기재된 바와 같이 정의된다. X는, 예를 들어, 브로민 또는 아이오딘이다. 구조 화학식 (i)의 화합물은, 예를 들어, 상기 기재된 중간체 (XI) 내지 (XV)이다.
본 발명에 따른 일반 구조 (i)의 화합물은 일반 구조 (f)의 할라이드를 적합한 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에 일반 구조 (i)의 보론산 유도체와 반응시킴으로써 제조된다.
적합한 팔라듐 촉매는 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드이다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및 인산칼륨이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 이는 0℃ 내지 200℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 15℃ 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
반응은 승압 또는 달리 감압 하에 수행될 수 있다. 그러나, 이는 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 적합한 희석제 또는 용매는 원칙적으로 구체적 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 또한 이들을 혼합물로서 사용하는 것이 가능하다. 예는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 물, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 2-프로판올을 사용하는 것이 바람직하다.
반응식 5b:
화학식 (Ib)의 화합물의 제조
Figure pct00014
라디칼 R1-R4 및 A1 - A4는 상기 기재된 바와 같이 정의되고, Alk는 할로겐 (바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I) 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬이며, 여기서 할로겐-치환된 C1-C4-알킬의 경우에 1개, 또는 1개 초과의 H, 최대 모든 H (퍼할로겐화)가 할로겐에 의해 대체될 수 있다. CN-치환된 C1-C4-알킬의 경우에, 바람직하게는 오직 1개의 H만이 CN 기에 의해 대체된다.
본 발명에 따른 일반 구조 (Ib)의 화합물은 또한 일반 구조 (Ia)의 2급 아미드를 적합한 염기로 탈양성자화하고 후속해서 적합한 친전자체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 이들 화합물은 또한 5 하에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 염기로서 수소화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 친전자체는 예를 들어 알킬 할라이드 예컨대 메틸 아이오다이드 및 메틸 브로마이드이다. 메틸 아이오다이드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 이는 -78℃ 내지 150℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 -40℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
반응은 승압 또는 달리 감압 하에 수행될 수 있다. 그러나, 이는 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 적합한 희석제 또는 용매는 원칙적으로 구체적 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 또한 이들을 혼합물로서 사용하는 것이 가능하다. 예는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄을 포함한다. 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법을 상세하게 예시한다.
비스(피나콜레이토)디보론을 사용한 화학식 (i)의 화합물의 제조
Figure pct00015
디옥산 272 ml 중 5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필니코틴아미드 20 g (72.5 mmol)을 먼저 500 ml 플라스크에 채우고, 비스피나콜레이토디보론 20.3 g (80 mmol), 무수 아세트산칼륨 28.5 g (290 mmol) 및 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 4 g (4.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 약간의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르에 녹이고, 10% 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 미용해 구성성분을 여과한 다음, 상을 분리하였다. 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 1회 후-추출하였다. 합한 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르로 세척한 다음, 냉각시키면서 진한 수성 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 15.9 g을 수득하였다.
잔류물 12.4 g을 10% 수성 수산화나트륨 용액 13 ml와 함께 1시간 동안 교반하고, 후속해서 각각 디클로로메탄 15 ml로 3회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 진한 수성 염산으로 산성화시켰다. 연갈색 고체가 침전하였으며, 이를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 2-클로로-N-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 3.85 g을 수득하였다.
HPLC-MSb): logP = 0.90, 질량 (m/z) = 323 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =8.62 (s, 1H), 7.95 (s,1H), 3.04 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 1.14 (s, 12H), 0.45-0.55 (m, 4H).
Figure pct00016
디옥산 82 ml 중 5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸니코틴아미드 6.09 g (21.0 mmol)을 먼저 250 ml 플라스크에 채우고, 비스피나콜레이토디보론 5.88 g (23.1 mmol), 무수 아세트산칼륨 8.26 g (84.1 mmol) 및 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 1.15 g (1.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다.
이어서, 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르에 녹이고, 10% 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 미용해 구성성분을 여과한 다음, 상을 분리하였다. 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 1회 후-추출하였다. 합한 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르로 세척한 다음, 냉각시키면서 진한 수성 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다. 2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 6.96 g을 수득하였다.
GC-MSc): 인덱스 = 2380, 질량 (m/z) = 336 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =8.62 (s, 1H), 7.99 (s,1H), 6.98 (s, 넓음, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 0.75-0.77 (m, 2H), 0.58-0.59 (m, 2H).
테트라히드록시디보론을 사용한 [6-클로로-5-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]보론산 (화학식 (i)의 화합물)의 제조
Figure pct00017
아르곤으로 탈기된 5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필니코틴아미드 20 g (72.5 mmol), 테트라히드록시디보론 13.0 g (145 mmol), 카탁시움® A Pd G2 2.4 g (3.59 mmol) 및 메탄올 300 ml를 먼저 1000 ml 플라스크에 아르곤 하에 채운 다음, 디이소프로필에틸아민 DIPEA 38 ml (217 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 90분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 수성 NaOH 146 ml와 메틸 t-부틸 에테르 146 ml 사이에 분배하였다. 미용해 고체를 여과하고, 필터 상의 잔류물을 10% 수성 NaOH 60 ml 및 메틸 t-부틸 에테르 60 ml로 세척하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르 100 ml로 재추출하였다. 합한 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨 용액 60 ml로 재추출하였다. 빙조를 0-10℃에서 냉각시키면서, 합한 수성 상을 진한 수성 염산을 첨가하여 pH 1로 조정하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 합한 EE 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다. [6-클로로-5-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]보론산 9.59 g이 잔류물로서 남았다.
함량: 90% (정량적 NMR, 99.8% 1,3,5-트리메톡시벤젠과 비교됨)
HPLC-MSa): logP = 0.44, 질량 (m/z) = 241 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =8.69 (s, 1H), 8.10 (s,1H), 6.5 (s, 넓음, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 0.67-0.73 (m, 2H), 0.51-0.55 (m, 2H).
유사하게 하기를 제조하였다:
{6-클로로-5-[(1-시아노시클로프로필)카르바모일]피리딘-3-일}보론산
Figure pct00018
HPLC-MSa): logP = 0.43, 질량 (m/z) = 266 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ =8.72 (s, 1H), 8.14 (s,1H), 7.68 (s, 넓음, 1H), 6.5 (s, 넓음, 2H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H).
{6-클로로-5-[시클로프로필(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}보론산
HPLC-MSa): logP = 0.90, 질량 (m/z) = 255 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 스펙트럼은 대략 16:84의 비의 회전이성질체의 혼합물을 나타냄. δ = 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 넓음, 2H), 8.11 (s, 0.84/1H), 8.05 (s, 0.16/1H), 3.00 (s, 넓음, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 0.16/1H), 2.66 - 2.73 (m, 0.84/1H), 0.70 - 0.83 (m, 0.16/4H), 0.40 - 0.60 (m, 0.84/4H).
화학식 (d)에 따른 피라졸의 제조
1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸
2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)아닐린 215.0 g (77.1% 순도, 0.436 mol, 1.0 당량)을 먼저 22℃에서 빙초산 1250 g에 채웠다. 상기 용액에 교반 하에 진한 황산 588.8 g 중 아질산나트륨 33.6 g (0.480 mol, 1.1 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 40℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환이 관찰되었다. 이어서, 용액을 13℃로 냉각시키고, 진한 염산 180.0 g 중 주석(II) 클로라이드 241.3 g (1.048 mmol, 2.4 당량)의 용액을 빙조에서 냉각 하에 13-18℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 히드라진 중간체로의 완전한 전환을 관찰할 수 있었다. 생성된 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 80.48 g (0.480 mol, 1.1 당량)을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 생성물로의 완전한 전환이 관찰되었다. 혼합물을 탈이온수/얼음 1:1 (v/v) 1600 mL 상에 기울여 넣고, 생성물을 이소프로필 아세테이트/n-헵탄 1:1 (v/v) 1000 mL로 추출하였다. 상 분리 후, 수성 상을 이소프로필 아세테이트/ n-헵탄 1:1 (v/v) 280 mL로 재추출하고, 합한 유기 상을 10% 수성 염산 550 mL로 1 x, 및 포화 염화나트륨 용액 250 ml로 2 x 세척하였다. 황산마그네슘 35 g 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한 후, 암적색 오일을 수득하였다. 후속해서 오일을 분할-튜브 칼럼에서의 진공 증류에 적용하였다. 생성물, 황색 오일을 0.05 mbar 및 65℃에서 수집하였다: 수율 145.7 g (이론치의 74%, 95% 순도)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).
1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸
2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)아닐린 352.0 g (89.4% 순도, 0.742 mol, 1.0 당량)을 먼저 22℃에서 빙초산 2098 g에 채웠다. 상기 용액에 교반 하에 진한 황산 991.6 g 중 아질산나트륨 56.3 g (0.816 mol, 1.1 당량)의 용액을 1시간 10분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 40℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환이 관찰되었다. 이어서, 용액을 15℃로 냉각시키고, 진한 염산 242.0 mL 중 주석(II) 클로라이드 401.9 g (1.781 mmol, 2.4 당량)의 용액을 10℃의 외부 냉각 하에 15-20℃에서 1시간 15분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 20℃에서 10분 동안 추가로 교반하였고, 히드라진 중간체로의 완전한 전환을 관찰할 수 있었다. 생성된 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 134.0 g (0.816 mol, 1.1 당량)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 생성물로의 완전한 전환이 관찰되었다. 혼합물을 탈이온수/얼음 1:1 (v/v) 2640 mL 상에 기울여 넣고, 생성물을 이소프로필 아세테이트/n-헵탄 1:1 (v/v) 1760 mL로 추출하였다. 상 분리 후, 수성 상을 이소프로필 아세테이트/ n-헵탄 1:1 (v/v) 440 mL로 재추출하고, 합한 유기 상을 10% 수성 염산 880 mL로 1 x, 및 포화 염화나트륨 용액 440 ml로 2 x 세척하였다. 황산마그네슘 60 g 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한 후, 암적색 오일을 수득하였다. 후속해서 오일을 분할-튜브 칼럼에서의 진공 증류에 적용하였다. 생성물, 오렌지색 오일을 0.05 mbar 및 70℃에서 수집하였다: 수율 245.1 g (이론치의 68%, 97.5% 순도)
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm) = 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 4.30, 질량 (m/z) = 341 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =7.3 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.52 (m, 2H), 2.04 (s, 6H).
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 4.22, 질량 (m/z) = 381 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =7.87 (s, 2H), 7.80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H).
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 4.38, 질량 (m/z) = 415 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H).
1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 4.04, 질량 (m/z) = 413 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (t, J = 72 Hz, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H).
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 4.4, 질량 (m/z) = 395 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.53-6.54 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 4.42, 질량 (m/z) = 459 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.56 (s, 1H).
수득된 N-아릴피라졸은 피라졸의 4-위치에서 높은 선택성으로 할로겐화될 수 있다.
화학식 (f)에 따른 할로겐-치환된 피라졸의 제조
하기 실시예는 1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸의 브로민화 및 아이오딘화 및 1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸의 아이오딘화를 기재한다:
4-브로모-1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸
1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸 5.0 g (98.0% 순도, 11.38 mmol, 1.00 당량)을 먼저 22℃에서 아세토니트릴 10.0 g에 채웠다. 상기 용액에 교반 하에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 1.79 g (28.45 mol, 0.55 당량)을 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 82℃로 가열하였다. 추가로 3시간 동안 교반한 후 생성물로의 완전한 전환이 관찰되었다. 후속해서 혼합물을 반-농축된 염화나트륨 용액 100 mL 상에 기울여 넣고, 생성물을 n-헵탄 100 mL로 추출하였다. 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨 용액 50 mL로 2 x 및 10% 수성 티오황산나트륨 용액 50 mL로 1 x 세척하고, 황산마그네슘 1 g 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 흑색 오일을 수득하였다: 수율 5.50 g (이론치의 91%, 96.4% 순도)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 5.07, 질량 (m/z) = 459 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =7.89 (m, 3H), 7.83 (s, 1H).
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸 5.0 g (98.0% 순도, 11.38 mmol, 1.0 당량)을 먼저 22℃에서 아세토니트릴 10.0 g에 채웠다. 상기 용액에 교반 하에 N-아이오도숙신이미드 6.4 g (28.45 mol, 2.5 당량)을 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 82℃로 가열하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후 생성물로의 완전한 전환이 관찰되었다. 후속해서 혼합물을 반-농축된 염화나트륨 용액 100 mL 상에 기울여 넣고, 생성물을 n-헵탄 100 mL로 추출하였다. 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨 용액 50 mL로 2 x 및 10% 수성 티오황산나트륨 용액 50 mL로 1 x 세척하고, 황산마그네슘 1 g 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 연갈색 오일을 수득하였다: 수율 6.06 g (이론치의 96%, 99.9% 순도)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).
4-아이오도-1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸
1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸 391.7 g (96.6% 순도, 0.796 mol, 1.0 당량)을 먼저 22℃에서 아세토니트릴 751.1 g에 채웠다. 상기 용액에 교반 하에 N-아이오도숙신이미드 277.1 g (1.194 mol, 1.5 당량)을 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 82℃로 가열하였다. 추가로 8시간 동안 교반한 후 생성물로의 완전한 전환이 관찰되었다. 아세토니트릴 391.3 g을 혼합물로부터 증류 제거하였다. 이어서, 잔류물을 n-헵탄 1500 mL에 녹이고, 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨 용액 3000 mL로 1 x, 이어서 10% 수성 수산화나트륨 용액 1500 mL로 1 x 및 후속해서 염화나트륨 용액 500 mL로 1 x 세척하였다. 이어서 유기 상을 황산마그네슘 50 g 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체 487.7 g (이론치의 99%, 97.1% 순도)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm) = 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
하기 아이오도피라졸을 유사하게 수득하였다:
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 5,2, 질량 (m/z) = 467 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =7.80 (s, 1H), 7.79 (s,1H), 7.5 (s, 2H), 2.05 (s, 6H).
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 5.17, 질량 (m/z) = 507 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =7.88 (m, 3H), 7.86 (s,1H).
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 5.19, 질량 (m/z) = 541 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =8.19 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 5.22, 질량 (m/z) = 585 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =8.32 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
HPLC-MSa): logP = 4.82, 질량 (m/z) = 539 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.78 (t, J = 72 Hz, 1H).
화학식 (h)의 화합물의 제조:
Figure pct00019
톨루엔 69 ml를 먼저 250 ml 플라스크에 채우고, 디메틸포름아미드 232 mg (3.17 mmol)을 첨가한 다음, 2-클로로-5-브로모니코틴산 15 g (63.4 mmol)을 도입하였다. 이어서, 후속해서, 티오닐 클로라이드 22.64 g (190 mmol)을 적가하였다. 이어서, 현탁액을 천천히 100-105℃로 가열하였고, 기체가 발생하였다. 용액이 형성되었으며, 이를 100-105℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드 및 용매를 회전 증발기 상에서 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 38 ml 중에 용해시키고, 냉각 하에 클로로포름 150 ml, 1-시아노시클로프로필아민 히드로클로라이드 15.04 g (126 mmol) 및 N-메틸모르폴린 25.67 g (253 mmol)의 희석 현탁액에 천천히 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 부었고, 유기 상이 그 안에 현탁된 고체와 분리되었고, 유기 상을 물로 1회 세척한 다음, 고체를 흡인 하에 여과하고, 공기 중에서 건조시켰다. 5-브로모-2-클로로-N-(1-시안시클로프로필)니코틴아미드 18.3 g을 수득하였다.
HPLC-MSa): logP = 1.45, 질량 (m/z) = 300 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ =8.56 (s, 1H), 8.05 (s,1H), 7.72 (s, 넓음, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.27-1.39 (m, 1H).
최종 생성물의 합성:
Figure pct00020
이소프로판올 923 ml 중 1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 22.45 g (91.7%, 37 mmol) 및 [6-클로로-5-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]보론산 13.3 g (76.9%, 42.5 mmol)을 먼저 2000 ml 플라스크에 아르곤 하에 채웠다. 이어서, 탈기된 1 몰 수성 탄산칼륨 용액 113 ml (113 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 2.565g (2.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 65℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 90:10 내지 35:65 (v/v)의 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 340g을 함유하는 카트리지를 통해 여러 부분으로 정제하였다. 2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-시클로프로필니코틴아미드 17.42 g (이론치의 73%)을 96.89%의 순도로 수득하였다 (LC/MS 면적).
HPLC-MSa): logP = 4.28, 질량 (m/z) = 625 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 8.70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1 H), 7.04 (s (넓음), 1 H (N-H)), 2.82-2.89 (m, 1H), 0.74-0.81 (m, 2 H), 0.54-0.65 (m, 2 H).
유사하게 하기를 제조하였다:
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-시클로프로필니코틴아미드
HPLC-MSa): logP = 4.0, 질량 (m/z) = 609 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.23 (s, 2 H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.04 (s (넓음), 1 H (N-H)), 2.82-2.88 (m, 1H), 0.74-0.81 (m, 2 H), 0.54-0.65 (m, 2 H).
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-시클로프로필-N-메틸니코틴아미드
HPLC-MSa): logP = 4.56, 질량 (m/z) = 639 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.75-2.78 (m, 1H), 0.52-0.62 (m, 4 H).
5-{1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-2-클로로-N-시클로프로필니코틴아미드
HPLC-MSa): logP = 4.25, 질량 (m/z) = 669 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.24 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.01 (s (넓음), 1 H (N-H)), 2.83-2.89 (m, 1 H), 0.76-0.81 (m, 2 H), 0.54-0.62 (m, 2 H).
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-시클로프로필-N-메틸니코틴아미드
HPLC-MSa): logP = 4.46, 질량 (m/z) = 623 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.83 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 1H), 0.52-0.62 (m, 4 H).
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-{1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}니코틴아미드
HPLC-MSa): logP = 3.81, 질량 (m/z) = 600 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.60 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 2 H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 2 H).
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-{1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸-4-일}니코틴아미드
HPLC-MSa): logP = 3.87, 질량 (m/z) = 560 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ = 9.59 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.26 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 2 H).
2-클로로-N-시클로프로필-5-{1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-메틸니코틴아미드
HPLC-MSa): logP = 4.36, 질량 (m/z) = 589 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.83 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 2.76-3.00 (m, 1H), 0.51-0.60 (m, 4 H).
5-{1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00021
이소프로판올 69 ml 중 1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 1.58 g (2.69 mmol) 및 2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 1.39 g (함량 75%, 3.1 mmol)을 먼저 250 ml 플라스크에 아르곤 하에 채웠다. 다음에, 이어서 아르곤으로 탈기된 1 몰 수성 탄산칼륨 용액 8.2 ml (8.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.187 g (0.16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 이어서 혼합물을 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨 용액에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 40 g을 함유하는 카트리지를 통해 크로마토그래피에 의해 95:5에서 65:35 (v/v)의 시클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 5-{1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸니코틴아미드 1.0 g을 수득하였다.
HPLC-MSa): logP = 4.28, 질량 (m/z) = 667 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 1H), 0.54-0.62 (m, 4 H).
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-{1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00022
0℃에서 THF 10 mL 중 2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-{1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}니코틴아미드 404 mg (0.673 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 55 퍼센트 분산액 38 mg (0.88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 후속해서, 메틸 아이오다이드 0.05 mL (0.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 2 mL를 첨가하고, 후속해서 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 MPLC에 의해 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 물/아세토니트릴 70:30 → 0:100). 2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-{1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-메틸니코틴아미드 327 mg을 수득하였다.
HPLC-MSa): logP = 4.31, 질량 (m/z) = 614 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 스펙트럼은 대략 44:56의 비의 회전이성질체의 혼합물을 나타냄. δ = 8.71 (d, J=1.8 Hz, 0.44/1 H), 8.68 (d, J=1.9 Hz, 0.56/1 H), 8.20 (s, 0.44/1 H), 8.16 (s, 0.56/1 H), 8.08 (d, J=1.9 Hz, 0.44/1 H), 7.99 (s, 0.44/1 H), 7.96 (s, 0.56/1 H), 7.91 (d, J=2.1 Hz, 0.56/1H), 7.56 (s, 1.12/2 H), 7.74 (s, 0.88/2 H), 3.26 (s, 1.32/3 H), 3.03 (s, 1.68/3 H), 1.10 - 1.90 (m (넓음), 4 H).
a) logP 값의 결정 및 질량 검출에 관한 주석: 주어진 logP 값의 결정은 EEC 디렉티브 79/831 아넥스(EEC Directive 79/831 Annex) V.A8에 따라 역상 칼럼 (C18) 상에서 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 수행하였다. 애질런트 1100 LC 시스템; 50*4.6 조르박스 이클립스 플러스(Zorbax Eclipse Plus) C18 1.8 마이크로미터; 이동상 A: 아세토니트릴 (0.1% 포름산); 이동상 B: 물 (0.09% 포름산); 4.25분 내 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴의 선형 구배, 이어서 추가의 1.25분 동안 95% 아세토니트릴; 오븐 온도 55℃; 유량: 2.0 ml/분. 질량 검출은 애질런트 MSD 시스템을 통하였다. 언급되는 질량은 분자 이온 + 수소 [M+H]+의 피크이다 (분자 이온 = 분자를 이루는 가장 풍부한 천연 동위원소의 질량의 합).
b) 역상 칼럼 (C18) 상에서의 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), 애질런트 1100 LC 시스템; 50*4.6 조르박스 XDB C18 1.8 마이크로미터; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 (중탄산암모늄 79 mg/l); 4.25분 내 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴의 선형 구배, 이어서 추가의 1.55분 동안 95% 아세토니트릴; 오븐 온도 55℃; 유량: 2.0 ml/분. 질량 검출은 애질런트 MSD 시스템을 통하였다. 언급되는 질량은 분자 이온 + 수소 [M+H]+의 피크이다 (분자 이온 = 분자를 이루는 가장 풍부한 천연 동위원소의 질량의 합).
c) 디메틸실리콘 상 상에서의 GC/MS (기체 크로마토그래피/질량 분광측정법). 10m DB-1, ID = 0.18mm, 필름 두께 =0.4 μm; 주입기: 250℃, 운반 기체 유량: 1.6 mm/분 헬륨; 검출기: MSD: 280℃, FID: 320℃; 오븐 온도: 50℃ (1분), 50℃ - 320℃ (3.25분, 40℃/분), 320℃ (6.75분); 코박스(Kovacs) 인덱스는 알칸 혼합물로 보정하였다.

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며:
    Figure pct00023

    여기서
    R1은 할로겐, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고;
    R2는 할로겐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고;
    R3은 할로겐, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고;
    R5는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고;
    A1은 =C(R6)- 또는 N이고;
    A2는 =C(R7)- 또는 N이고;
    A3은 =C(R8)- 또는 N이고;
    A4는 =C(R9)- 또는 N이고;
    여기서 A1, A2, A3 및 A4 치환기 중 3개 이하는 N이고;
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐이고,
    a) 화학식 (a)의 화합물을 디아조화하는 단계 (반응 1), 생성된 염을 환원시켜 화학식 (b)의 히드라진 화합물을 수득하는 단계 (반응 2), 및 생성된 화합물을 고리화하여 화합물 (d)를 수득하는 단계 (반응 3)를 포함하는 원-포트 반응으로 화학식 (a)의 화합물을 반응시켜 화학식 (d)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00024

    (여기서 n = 1인 경우 M은 암모늄 또는 알칼리 금속이거나, 또는 n = 2인 경우 M은 알칼리 토금속임);
    b) 화학식 (d)의 화합물을 할로겐화 화합물과 반응시켜 화학식 (f)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00025
    ;
    c) 화학식 (f)의 화합물을 화학식 (i)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00026

    (여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이거나 또는 R10 및 R11은 함께 C1-C8-알킬 가교임)
    를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (a)의 화합물의 화학식 (d)의 화합물로의 전환이 하기 조건 중 적어도 하나를 만족시키는 것인 방법:
    i) 반응 1의 반응 혼합물로부터 디아조늄 이온 (디아조늄 염)의 어떠한 단리도 존재하지 않음;
    ii) 반응 1의 반응 혼합물로부터 디아조늄 이온 (디아조늄 염)의 어떠한 정제도 존재하지 않음;
    iii) 반응 2의 반응 혼합물로부터 화합물 (b)의 어떠한 단리도 존재하지 않음;
    iv) 반응 2의 반응 혼합물로부터 화합물 (b)의 어떠한 정제도 존재하지 않음;
    v) 모든 반응 1, 2 및 3은 동일한 반응 용기에서 수행됨;
    vi) 반응 1의 용매로부터 제2 반응의 시작 전 또는 반응 3의 시작 전에 오직 적은 비율의 용매, 바람직하게는 50 부피% 미만 (사용된 용매의 부피에 기초한 부피 퍼센트), 바람직하게는 30 부피% 미만, 보다 바람직하게는 10 부피% 미만, 보다 더 바람직하게는 최대 5 부피%의 용매만이 제거 (예를 들어 약 40℃의 반응 온도에서 예를 들어 증발에 의하거나, 또는 예를 들어 증류 및/또는 1013 hPa에 기초한 감압에 의한 능동 제거에 의함)되고, 바람직하게는 반응 1과 반응 2 사이 및 반응 2와 3 사이의 용매 교환에 의해 어떠한 용매도 능동적으로 제거 (예를 들어 증류 및/또는 1013 hPa에 기초한 감압에 의함)되지 않음;
    vii) 반응 1과 2 사이에 용매의 오직 소량의 교환이 존재하고, 바람직하게는 어떠한 교환도 존재하지 않고, 반응 2와 3 사이에 용매의 오직 소량의 교환이 존재하고, 바람직하게는 어떠한 교환도 존재하지 않고, 반응 1 전에 사용된 용매의 특히 바람직하게는 최대 50 부피%, 바람직하게는 최대 40 부피%, 보다 바람직하게는 최대 30 부피%, 보다 더 바람직하게는 최대 20 부피%가 새로운 용매로 대체됨 (새로운 용매는 동일한 용매이거나 또 다른 용매일 수 있음).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 (d)로 이어지는 반응 순서 동안 화합물 (a) 또는 화합물 (b)로부터 형성된 디아조늄 이온 (디아조늄 염)이 둘 다 단리되거나 정제되지 않는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (d)로 이어지는 반응 순서 동안 화합물 (a) 또는 화합물 (b)로부터 형성된 디아조늄 이온 (디아조늄 염)이 둘 다 단리되거나 정제되지도 않고, 용매의 본질적 제거 및/또는 교환이 존재하지도 않는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 할로겐화 화합물이 브로민, 아이오딘, 무기 브로민 또는 아이오딘 염, 또는 브로민 또는 아이오딘이 부분 양전하의 담체이도록 브로민에 대한 유기 라디칼의 결합이 극성을 띠는 유기 브로민 또는 아이오딘 분자이고, 바람직하게는 브로민, 아이오딘, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드, 1,3-디브로모-5-5-디메틸히단토인 및 일염화아이오딘인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서 화학식 (i)의 화합물과 화학식 (f)의 화합물의 반응이 팔라듐 촉매에 의해 촉매되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 반응이 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 그의 혼합물에 의해 촉매되는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 c)에서 화학식 (i)의 화합물과 화학식 (f)의 화합물의 반응이 적어도 1종의 염기의 존재 하에 수행되고, 여기서 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨 및 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (i)의 화합물이 하기 화학식 (h)의 화합물을
    Figure pct00027

    하기 화학식의 보론 공여자와 반응시킴으로써 제조되며
    Figure pct00028

    여기서 A1, A2, A3, A4, R4, R5, R10 및 R11은 제1항에 따라 정의되는 것인 방법.
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