KR20190088404A - 3-(2,3-디히드로-1h-인덴-5-일)프로판산 유도체 및 nrf2 조절제로서의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 NRF2 조절제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐, 또는 -(CH2)2-트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1-3알킬, -O-C1-3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이다.
상기 식에서, B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐, 또는 -(CH2)2-트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1-3알킬, -O-C1-3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이다.
Description
본 발명은 아릴 유사체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 NRF2 조절제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
NRF2 (NF-E2 관련 인자 2)는 특징적인 염기성-류신 지퍼 모티프를 함유하는 전사 인자의 캡-n-칼라(cap-n-collar) (CNC) 패밀리의 구성원이다. 기저 조건 하에, NRF2 수준은, NRF2에 결합하고 Cul3-기재 E3-유비퀴틴 리가제 복합체를 통한 유비퀴틸화 및 프로테아솜 분해에 대해 그를 표적화하는 시토졸 액틴-결합된 리프레서, KEAP1 (켈히-유사 ECH 연관 단백질 1)에 의해 치밀하게 제어된다. 산화성 스트레스의 조건 하에, DJ1 (PARK7)은 활성화되고, NRF2를 KEAP1과의 상호작용으로부터 방지함으로써 NRF2 단백질을 안정화시킨다. 또한, KEAP1 상의 반응성 시스테인의 변형은 KEAP1에서의 입체형태적 변화를 야기할 수 있으며, 이는 NRF2 결합을 변경하고, NRF2 안정화를 촉진한다. 따라서, 시토졸에서의 NRF2의 수준은 정상 상태에서 낮지만 시스템은 NRF2 활성을 증가시킴으로써 환경적 스트레스에 즉시 반응하도록 설계된다.
진행 중인 산화성 스트레스에도 불구하고 부적절하게 낮은 NRF2 활성은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 기저가 되는 병리학적 메카니즘인 것으로 보인다. 이는 양성 조절제 예컨대 DJ1의 부적절한 결여 및 음성 조절제 예컨대 Keap1 및 Bach1의 과잉 둘 다를 갖는 NRF2 조절제들 사이의 변경된 평형의 결과일 수 있다. 따라서, COPD 환자의 폐에서의 NRF2 활성의 복원은 불균형의 복구 및 유해 과정 예컨대 구조적 세포 (폐포 상피 및 내피 세포 포함)의 아폽토시스 및 염증의 완화를 유발해야만 한다. 이들 효과의 결과는 증진된 세포보호, 폐 구조의 보존, 및 COPD 폐에서의 구조적 복구일 것이며, 따라서 질환 진행을 둔화시킨다. 따라서, NRF2 조절제는 COPD (Boutten, A., et al. 2011, Trends Mol. Med. 17:363-371) 및 다른 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 폐 섬유증 (Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010, Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)을 치료할 수 있다.
부적절하게 낮은 NRF2 활성의 예는 COPD 환자로부터의 폐 대식세포에서 발견된다. 이들 세포는 대조군 환자로부터의 유사한 세포와 비교 시 손상된 박테리아 식세포작용을 갖고, 이러한 효과는 시험관내 NRF2 활성화제의 첨가에 의해 역전된다. 따라서, 상기 언급된 효과에 더하여, 적절한 NRF2 활성의 복원은 또한 폐 감염을 감소시킴으로써 COPD 악화를 구출할 수 있다. 이는 담배 연기-노출된 마우스로부터의 COPD 대식세포 및 폐포 대식세포에 의한 콜라겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체 (MARCO: Macrophage Receptor with Collagenous structure)의 발현을 증가시키며, 그에 의해 이들 세포 박테리아 식세포작용 (슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 비피막형 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)) 및 박테리아 클리어런스를 생체외 및 생체내 둘 다에서 개선시키는 NRF2 활성화제, 술포라판에 의해 입증된다 (Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).
폐 내의 NRF2를 표적으로 하는 치료 잠재력은 COPD에 제한되지 않는다. 오히려, NRF2 경로를 표적으로 하는 것은 산화성 스트레스 성분을 나타내는 다른 인간 폐 및 호흡기 질환 예컨대 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출 예컨대 비제한적으로 오존, 디젤 배기가스 및 직업적 노출에 속발성인 폐 질환, 섬유증, 급성 폐 감염 (예를 들어, 바이러스 (Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), 박테리아 또는 진균), 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 및 낭성 섬유증 (CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One, 2008;3(10):e3367)을 위한 치료법을 제공할 수 있다.
NRF2 경로를 표적으로 하는 요법은 또한 폐 및 호흡기계 외부에서의 다수의 잠재적 용도를 갖는다. NRF2 활성화제가 유용할 수 있는 질환 중 다수는 자가면역 질환 (건선, IBD, MS)이며, 이는 NRF2 활성화제가 일반적으로 자가면역 질환에 유용할 수 있음을 시사한다.
임상에서, NRF2 경로를 표적으로 하는 약물 (바르독솔론 메틸)은 당뇨병성 신병증 / 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 당뇨병 환자에서 효능을 제시한 바 있으나 (Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12), CKD의 가장 중증 병기를 갖는 환자에서 이러한 약물을 사용한 III상 시험에서 종결되었다. 게다가, 이러한 요법이 패혈증-유발 급성 신장 손상, 다른 급성 신장 손상 (AKI) (Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International, Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.), 및 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전에서 효과적일 것으로 추측되는 증거가 존재한다.
심장 영역에서, 바르독솔론 메틸은 폐동맥 고혈압을 갖는 환자에서 현재 조사 중이고, 따라서 다른 메카니즘에 의해 NRF2를 표적하는 약물은 또한 이러한 질환에 유용할 수 있다. 또한, 이는 다양한 심혈관 질환 예컨대 비제한적으로 아테롬성동맥경화증, 고혈압 및 심부전에 유용할 수 있다 (Oxidative Medicine 및 Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages).
NRF2 경로를 활성화시키는 약물은 또한 여러 신경변성 질환 예컨대 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS) (Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.) 및 다발성 경화증 (MS)의 치료에 유용할 수 있다. 다중 생체내 모델은 NRF2 KO 마우스가 그의 야생형 대응부보다 신경독성 손상에 더 감수성인 것으로 제시한 바 있다. NRF2 야생형에서 NRF2 활성화제 tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ)으로의 래트의 치료는 뇌 허혈-재관류 모델에서 래트 내의 피질 손상을 감소시켰고, 피질 글루타티온 수준은 증가되었으나, KO 마우스는 tBHQ의 투여 후에 그렇지 않았다 (Shih, A.Y., et al. 2005, J. Neurosci. 25: 10321-10335). 다른 표적들 중에서도 NRF2를 활성화시키는 텍피데라(Tecfidera ™) (디메틸 푸마레이트)는 재발-완화형 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위해 미국에서 승인되어 있다. NRF2의 활성화는 또한 프리드라이히 운동실조의 경우의 치료를 도울 수 있으며, 여기서 산화성 스트레스 및 손상된 NRF2 활성화에 대한 증가된 감수성이 보고된 바 있다 (Paupe V., et al., 2009. PLoS One; 4(1):e4253).
염증성 장 질환 (IBD, 크론병 및 궤양성 결장염) 및/또는 결장암의 모델에서 NRF2 경로의 특이적 보호 역할의 전임상 증거가 존재한다 (Khor,T.O., et al. 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).
연령-관련 황반 변성 (AMD)은 50세를 초과하는 사람들에서의 시각 상실의 통상적인 원인이다. 흡연은 비-신생혈관성 (건성) AMD 및 아마도 또한 신생혈관성 (습성) AMD의 발생에 대한 주요 위험 인자이다. 시험관내 및 전임상 종에서의 발견은 NRF2 경로가 눈 손상의 전임상 모델에서 망막 상피 세포의 항산화제 반응 및 염증의 조정에 수반된다는 개념을 지지한다 (Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD)은 각막 내피 세포 아폽토시스를 특징으로 하는 진행성, 실명유발 질환이다. 그것은 NRF2 발현 및/또는 기능의 낮은 수준과 관련된 증가된 산화성 스트레스 및 노화의 질환이다 (Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813). 또한, NRF2 활성화제는 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태에 유용할 수 있다.
비-알콜성 지방간염 (NASH)은 술을 거의 마시지 않거나 전혀 마시지 않는 환자에서 발생하는 간에서의 지방 침착, 염증, 및 손상의 질환이다. 전임상 모델에서, NASH의 발생은 메티오닌- 및 콜린-결핍 식이로 챌린징된 경우에 NRF2가 결여된 KO 마우스에서 가속된다 (Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). 콜린-결핍 L-아미노산-한정된 식이 중인 래트에서의 NRF2 활성화제 올티프라즈 및 NK-252의 투여는 조직학적 비정상, 특히 간 섬유증의 진행을 유의하게 약화시켰다 (Shimozono R. et al. 2012, Molecular Pharmacology. 84:62-70). NRF2 조정을 받아들일 수 있는 다른 간 질환은 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염 및 간경변증이다 (Oxidative Medicine 및 Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page).
최근 연구는 또한 피부 질환 예컨대 건선에서의 ROS의 역할을 규명하기 시작한 바 있다. 건선 환자에서의 연구는 각 경우에 질환 중증도 지수와 상관관계가 있는 혈청 말론디알데히드 및 산화질소 최종 생성물에서의 증가 및 적혈구-슈퍼옥시드 디스뮤타제 활성, 카탈라제 활성, 및 총 항산화제 상태에서의 감소를 제시하였다 (Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392). 또한, NRF2 조정제는 방사선의 피부염/국소 효과 (Schaefer, M. et al. 2010, Genes & Devl.24:1045-1058), 및 방사선 노출로 인한 면역억제 (Kim JH et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3;124(2):730-41)를 치료하는데 있어서 유용할 수 있다.
NRF2 활성화제는 임신 중 2-5%에서 발생하고 고혈압 및 단백뇨를 수반하는 질환인 전자간증에 유익할 수 있을 것으로 시사하는 데이터가 또한 존재한다 (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277).
전임상 데이터는, 급성 고산병의 동물 및 세포 모델을 사용하여 NRF2 활성화 활성을 갖는 화합물이 고도-유발 손상을 역전시키는데 있어서 NRF2 활성을 갖지 않는 화합물보다 더 나은 것으로 제시한 바 있다 (Lisk C. et al., 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273).
한 측면에서 본 발명은 아릴 유사체, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 NRF2 조절제로서의 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 NRF2 불균형과 연관된 상태를 치료 및 예방하기 위한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II)에 따른 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 NRF2 조절된 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 여기서 조성물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식, 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 위한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 및 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 의료 요법에 사용하기 위한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 및 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 측면에서, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 알레르기성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 1종 이상의 다른 작용제, 예를 들어; 항원 면역요법, 항히스타민제, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드), NSAID, 류코트리엔 조정제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제, Syk 억제제, 프로테아제 억제제 예컨대 엘라스타제 억제제, 인테그린 길항제 (예를 들어, 베타-2 인테그린 길항제), 아데노신 A2a 효능제, 매개체 방출 억제제 예컨대 소듐 크로모글리케이트, 5-리폭시게나제 억제제 (지플로), DP1 길항제, DP2 길항제, PI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드산) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예를 들어 소듐 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트), 기관지확장제 (예를 들어, 무스카린성 길항제, 베타-2 효능제), 메토트렉세이트, 및 유사한 작용제; 모노클로날 항체 요법 예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 작용제; 시토카인 수용체 요법, 예를 들어, 에타네르셉트 및 유사한 작용제; 항원 비-특이적 면역요법 (예를 들어, 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 케모카인 수용체 조정제 예컨대 CCR3, CCR4 또는 CXCR2 길항제, 다른 시토카인/케모카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 작용제)와 조합되어 사용될 수 있다.
화합물은 또한 시클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 프레드니손, 아자티오프린, 시롤리무스, 다클리주맙, 바실릭시맙 또는 OKT3을 포함한 이식을 보조하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
이들은 또한 당뇨병을 위한 작용제: 메트포르민 (비구아니드), 메글리티니드, 술포닐우레아, DPP-4 억제제, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제, 아밀린 모방제, 인크레틴 모방제, 및 인슐린과 조합되어 사용될 수 있다.
화합물은 항고혈압제 예컨대 이뇨제, ACE 억제제, ARBS, 칼슘 채널 차단제 및 베타 차단제와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 활성 치료 물질로서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 호흡기 및 비-호흡기 장애, 구체적으로, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 호흡기 및 비-호흡기 장애, 구체적으로, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간의 치료에서 활성 치료 물질로서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 COPD의 치료에서 활성 치료 물질로서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 구체적으로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 호흡기 및 비-호흡기 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 추가로 호흡기 및 비-호흡기 장애, 예를 들어, 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은 추가로 COPD의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면 및 이점은 하기 그의 바람직한 실시양태의 상세한 설명에 추가로 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서:
B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐, 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로이미다조디아제피닐 또는 테트라히드로-피리도-옥사제피닐이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN, -OC1 - 3알킬, -CH2-O-CH3, C3- 6스피로시클로알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1 또는 2이다.
여기서:
B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐, 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 =O 또는 수소이고;
R4는 수소 또는 -C1- 3알킬이고;
링커는 -CH2, -O-C(O)-, -CH2-C(O)-, -C(O)-, -CH(CH3)-C(O)-, 또는 -N(CH3)-C(O)-이고;
A는 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 데카히드로나프탈레닐이고; 이들 모두는 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있거나;
또는 A는 -OC1-3 알킬에 의해 치환될 수 있는 C4-5 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
X는 CH2 또는 O이다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 구성원 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필) 및 부틸 (n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸)을 포함한다.
"C 3-6 스피로시클로알킬"은 스피로-시클로프로필, 스피로-시클로부틸, 스피로-시클로펜탄 및 스피로-시클로헥산을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 '할로겐' 및 '할로'는 각각 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 및 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
기와 관련하여 "치환된"은, 해당 기 내의 구성원 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉 재배열, 고리화, 또는 제거에 의한 것과 같은 변환이 자발적으로 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리를 견딜 만큼 충분히 강건한 화합물)을 생성한다는 내포된 의미를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다고 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 구성원 원자가 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성원 원자는 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 각각 치환된 기 또는 임의로 치환된 기에 대해 본원에 정의되어 있다.
용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택된 경우에, 이들 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 즉, 각 치환기는 언급된 가능한 치환기의 전체 군으로부터 개별적으로 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 다양한 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적인 차이는 구조 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에 있을 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물은 키랄 중심으로서 또한 지칭되는 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서, 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로서, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그의 혼합물을 포함한 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다.
키랄 중심은 또한 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식 (I) 및 (II), 또는 본원에 예시된 임의의 화학적 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되어 있지 않은 경우에, 구조는 임의의 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I) 및 (II)에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 (I) 및 (II)에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서의, 예를 들어 키랄 지지체 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되는 경우에, 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구된다는 것을 인지할 것이다. 대안적으로, 구체적 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 1종의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는"은, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 타당한 의학적 판단의 범주 내에 속하는 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 지칭한다.
통상의 기술자는 화학식 (I) 및 (II)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 각각 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산으로 개별적으로 처리함으로써 계내 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 및 (II)에 따른 화합물은 산성 관능기를 함유할 수 있고, 따라서, 적합한 염기로의 처리에 의해 제약상 허용되는 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염기의 예는 a) 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연의 히드록시드, 카르보네이트 및 비카르보네이트; 및 b) 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민, 및 히드록시 알킬아민을 포함한 1급, 2급, 및 3급 아민 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 2-히드록시에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 시클로헥실아민을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 및 (II)에 따른 화합물은 염기성 관능기를 함유할 수 있고, 따라서 적합한 산으로의 처리에 의해 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 제약상 허용되는 무기 산 및 유기 산을 포함한다. 대표적인 제약상 허용되는 산은 염화수소, 브로민화수소, 질산, 황산, 술폰산, 인산, 아세트산, 히드록시아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 말레산, 아크릴산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 말론산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 벤조산, 탄닌산, 포름산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 메틸술폰산, p-톨루엔술폰산, 올레산, 라우르산 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 (I) 또는 (II)의 화합물" 또는 "상기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물"은 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 1종 이상의 화합물을 지칭한다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 이는 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 통상의 기술자는 제약상 허용되는 용매화물이 결정화 동안 결정질 격자 내에 용매 분자가 혼입된 것인 결정질 화합물로부터 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 결정질 격자 내에 혼입되는 용매로서, 비-수성 용매 예컨대, 비제한적으로, 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 또는 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 이들은 물을 수반할 수 있다. 물이 결정질 격자 내에 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
통상의 기술자는 추가로 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물, 예컨대 그의 다양한 용매화물이 다형성 (즉 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 본 발명은 모든 이러한 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 다형체는, 따라서, 상이한 물리적 특성 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용할 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는, 예를 들어, 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화 또는 조정함으로써 상이한 다형체가 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력, 또는 용매에서의 변화로 다형체를 생성할 수 있다. 또한, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 (I) 및 (II) 및 하기 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들 모두는 뇌 영상화에 유용한 것이다. 추가로, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 (I) 및 (II) 및 하기 화합물은 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
대표적 실시양태
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 한 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐, 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로이미다조디아제피닐 또는 테트라히드로-피리도-옥사제피닐이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN, -OC1 - 3알킬, -CH2-O-CH3, C3- 6스피로시클로알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 또 다른 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤즈아제피닐 또는 테트라히드로-피리도-옥사제피닐이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로 또는 CN, 또는 -OC1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 또 다른 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴 또는 페닐이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, 할로 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로이미다조디아제피닐 또는 테트라히드로-피리도-옥사제피닐이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 독립적으로 -C1-3 알킬, 할로, CN, -OC1- 3알킬, -CH2-O-CH3, C3- 6스피로시클로알킬 및 OH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 또 다른 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴이며, 이는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐이며, 이는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, -OC1 - 3알킬, CN 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 한 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐, 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 =O 또는 수소이고;
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
링커는 -CH2-, -O-C(O)-, -CH2-C(O)-, -C(O)-, -CH(CH3)-C(O)-, 또는 -N(CH3)-C(O)-이고;
A는 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 데카히드로나프탈레닐이고; 이들 모두는 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있거나;
또는 A는 -OC1-3 알킬에 의해 치환될 수 있는 C4-5 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
X는 CH2 또는 O이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 또 다른 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 =O 또는 수소이고;
링커는 -CH2-, -O-C(O)-, -CH(CH3)-C(O)-, 또는 -N(CH3)-C(O)-이고;
A는 시클로헥실 또는 시클로펜틸이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있고;
n은 1이고;
X는 CH2 또는 O이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 또 다른 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 -O-C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소이고;
R2는 수소이고;
링커는 -CH2-, -O-C(O)-, -CH2-C(O)-이고;
A는 시클로헥실, 페닐 또는 데카히드로나프탈레닐이고; 이들 모두는 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있거나;
또는 A는 -OC1-3 알킬에 의해 치환될 수 있는 C4-5 알킬이고;
n은 1이고;
X는 CH2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 또 다른 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 -O-C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소이고;
R2는 =O이고;
링커는 -CH2-, -O-C(O)-, -CH2-C(O)-이고;
A는 시클로헥실, 페닐 또는 데카히드로나프탈레닐이고; 이들 모두는 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있거나;
또는 A는 -OC1-3 알킬에 의해 치환될 수 있는 C4-5 알킬이고;
n은 1이고;
X는 CH2 또는 O이다.
본 발명은 상기 본원에 기재된 특정한 기의 모든 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 구체적 예는 하기를 포함한다:
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(3,3-3-[(3aR,8bS)-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{1-[(4-에틸시클로헥실)메틸]-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}프로판산;
3-[(3aR,8bS)-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
3-[1-(데카히드로나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{2-옥소-1-[(4-프로필시클로헥실)메틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}프로판산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-[1-(2-시클로헥실아세틸)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-페닐프로파노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-페닐프로파노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-메틸펜타노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산;
3-{1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{1-[2-(2-시아노페닐)아세틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
디메틸부타노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산;
3-{1-[부틸(메틸)카르바모일]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-[1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,9bH-벤조[g]인돌-8-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-[3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2H,3H,3aH,8H,8aH-인데노[1,2-d][1,3]옥사졸-5-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-[3-(7-클로로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,2,7-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(8-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-2,2-디메틸프로판산; 포름산;
3-[3-(7-시아노-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산; 포름산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-2,2-디메틸프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-{3-[(2R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-[3-(8-시아노-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산; 포름산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-에틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-2,2-디메틸프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-[3-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-{3-[(2R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[(3R)-3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-{3-[(2R)-2-메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{3-[(2R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-{3-[(2S)-2-메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-{2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-에틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산; 포름산;
3-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-{3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}프로판산; 포름산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄산; 트리플루오로아세트산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-5-(2-에틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-2,2-디메틸펜탄산; 포름산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-2,2-디메틸-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판산;
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)- -2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산; 또는
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화합물 제조
통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 그의 예는 문헌 [T. Greene 및 P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염의 합성은 반응식 1 - 21에 하기 개략된 바와 같이 달성될 수 있다. 하기 설명에서, 기는 달리 나타내지 않는 한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 약어는 실시예 섹션에 정의된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
반응식 1
조건: a) NBS, TFA, H2SO4; b) i) MeNH2 (또는) EtNH2 THF; ii) Zn, HOAc; iii) NaNO2, H2SO4
반응식 1은 5-브로모-4-메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠으로 출발하여, NBS에 의한 브로민화는 중간체 2를 제공한다. 적절한 아민을 사용한 플루오라이드의 치환에 이은 니트로의 아닐린으로의 아연 금속 환원 및 디아조화 및 고리화는 목적 트리아졸 3을 제공한다.
반응식 2
조건: a) K2CO3, MeI, DMF; b) Br2, 아세트산; c) NaH, MeI, DMF; d) 아연, 아세트산; e) NaNO2, H2SO4
반응식 2는 5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 2-아미노-3-니트로페놀로 출발하여, K2CO3 및 MeI를 사용한 페놀의 메틸화 (단계 a)는 중간체 2를 제공하며, 이는 NBS에 의해 브로민화 (단계 c)될 수 있다. 아닐린의 메틸화 (단계 d)에 이은 니트로 기의 환원 (단계 d) 및 디아조화 및 고리화 (단계 e)는 목적 트리아졸 5를 제공한다.
반응식 3
조건: a) NaIO4/H2SO4, I2, Ac2O/AcOH; b) CuI, Cs2CO3, MeOH;
반응식 3은 5-브로모-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 이 2 단계 방법은 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 C7에서의 아이오딘화로 시작한다. 메탄올을 사용한 아이오다이드의 구리 매개 치환은 목적 물질을 제공한다.
반응식 4
조건: a) H2O2, TFA; b) (ii) KNO3, H2SO4; (ii) CH3NH2; c) Ni, EtOH, 40 psi; d) NaNO2, H2SO4
반응식 4는 6-클로로-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 2-클로로-5-플루오로피리딘으로 시작한 산화는 중간체 2를 제공한다. 이것은 후속적으로 니트로 중간체 3으로 전환된다. 적절한 아민을 사용한 플루오라이드의 치환에 이은 니트로의 아닐린으로의 니켈 금속 환원은 중간체 4를 생성한다. 디아조화 및 고리화는 목적 트리아졸 5를 제공한다.
반응식 5
조건: a) H2NCH2C(R8)(R9)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, CuI, IPA; 또는 KOtBu, DMSO; c) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 5는 본 발명에 사용된 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 5에서 R7은 -C1-3 알킬, 할로, CN, -OC1 - 3알킬, -CH2-O-CH3, 또는 OH이고; R8 및 R9는 수소, C1- 3알킬 또는 C3- 6스피로시클로알킬이다. 출발 물질로서 도시된 치환된 2-브로모벤즈알데히드 또는 치환된 2-플루오로벤즈알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 출발 알데히드의 환원성 아미노화에 이은 브로마이드 또는 플루오로의 치환은 목적 중간체 3을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 목적 아민 5를 생성한다.
반응식 6
조건: a) H2NCH2CH(R8)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 6은 본 발명에 사용된 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 6에서, R7 및 R8은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 치환된 2-히드록시벤즈알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 알데히드의 환원성 아미노화에 이은 미츠노부 반응은 목적 중간체 3을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 목적 아민 5를 생성한다.
반응식 7
조건: a) K2CO3, THF; b) NaOMe, DMF; c) LAH, THF
반응식 7은 본 발명에 사용된 치환된-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 7에서, R8은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 2-히드록시벤즈아미드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 브로모아세테이트를 사용한 2-히드록시벤즈아미드의 반응은 중간체 3을 생성한다. 염기성 조건 하에 고리화에 이은 LAH를 사용한 생성된 이미드의 환원은 목적 아민 5를 생성한다.
반응식 8
조건: a) H2NCH2C(R8)(R9)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, CuI, IPA; 또는 KOtBu, DMSO; c) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 8은 본 발명에 사용된 테트라히드로피리도[1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 8에서, R8 및 R9는 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 플루오로니코틴알데히드, 클로로니코틴알데히드 또는 브로모니코틴알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 출발 알데히드의 환원성 아미노화에 이은 브로마이드 또는 플루오로의 치환은 목적 중간체 3을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 히드로클로라이드 염으로서 목적 아민 5를 생성한다.
반응식 9
조건: a) H2NCH2CH(R8)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 9는 본 발명에 사용된 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 9에서, R8은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 3-히드록시피콜린알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 상업적으로 입수가능한 알데히드의 환원성 아미노화에 이은 미츠노부 반응은 목적 중간체 3을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 목적 아민 5를 생성한다.
반응식 10
조건: a) NH4OH; b) (R)-(2)-에틸옥시란, EtOH; c) KOtBu, DMF
반응식 10은 본 발명에 사용된 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 출발 물질로서 도시된 2-브로모-3-(브로모메틸)피리딘은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 2-브로모-3-(브로모메틸)피리딘의 수산화암모늄으로의 처리는 1급 아민 2를 생성한다. 에폭시드 개구를 통한 알킬화에 이은 브로마이드의 치환은 중간체 4를 제공한다.
반응식 11
조건: a) 아민, K2CO3, THF, 물; b) Cs2CO3, CuI, IPA
반응식 11은 본 발명에 사용된 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 11에서, R7, R8 및 R9는 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 치환된 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 알킬화에 이은 브로마이드의 치환은 목적 중간체 3을 제공한다.
반응식 12
조건: a) POCl3; b) NaOH, DCM; c) 보란 디메틸 술피드, THF; d) (i) KOtBu, DMSO; (ii) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 12는 본 발명에 사용된 2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 4-히드록시-6-메틸니코틴산은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 산 1의 POCl3을 사용한 산 클로라이드로의 전환 후, 아미드 형성으로 중간체 3을 제공한다. 보란 디메틸 술피드를 사용한 아미드의 환원은 아민 4를 생성한다. 염기로서 칼륨 tert-부톡시드를 사용한 고리화에 이은 tert-부틸카르바메이트 기로서 아민 보호는 화합물 5를 생성한다. 산성 조건 하에 탈보호는 목적 아민 6을 생성한다.
반응식 13
조건: a) NaBH4, MeOH, THF; b) PMBCl, NaH; c) n-BuLi, DMF; d) t-BuLi, 4, THF; e) (i) Cl3CCN, DBU, MeCN; (ii) Tf2NH, Me2C=C(OR2)OTMS, MeCN; f) DDQ; g) (i) 8, SOCl2, DCM; (ii) 9, K2CO3, NaI, MeCN (iii) NaOH, MeOH/H2O
반응식 13은 중간체 4, 8 및 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 13에서, R6은 C1- 3알킬, 할로, 또는 -OC1- 3알킬이고, R7, R8 및 R9는 이전에 정의된 바와 같다. Y는 독립적으로 CH 또는 N이다.
상업적으로 입수가능한 인다논 1로 시작하여, NaBH4를 사용한 환원은 목적 알콜 중간체 2를 생성한다. 중간체 2 히드록실 기는 NaH 및 PMBCl로 처리함으로써 PMB 에테르로서 보호받아 중간체 3을 생성할 수 있다. 통상의 기술자는 보호기가 다양하고, PMB로 제한되지 않는다는 것을 인지할 것이다. 또한, 부틸 리튬 및 DMF로의 처리에 의한 중간체 3의 목적 알데히드로의 변환은 목적 중간체 4를 생성한다. 4 및 5의 커플링은 5의 t-부틸 리튬 및 중간체 4로의 처리에 의해 알콜 6을 형성함으로써 달성될 수 있다. 알콜 6은 Tf2NH의 존재 하에 먼저 Cl3CCN 및 DBU에 이은 목적, 상업적으로 입수가능한 실릴 케텐 아세탈로의 처리에 의해 7로 전환되었다. DDQ를 사용한 중간체 7의 탈보호는 중간체 8을 형성하였다. 중간체 8을 먼저 SOCl2에 이어서 아민 9 및 K2CO3, NaI로 처리한 후, NaOH를 사용하여 가수분해하여 최종 생성물 10을 형성하였다.
반응식 14
조건: a) 비스(피나콜레이토)디보론, Pd(dppf)Cl2, KOAc, DMF; b) NaBH4, MeOH; c) CH2=CHCO2 C1-2 알킬, Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, DMF; d) 2, Rh(cod)Cl2, TEA; e) (i) 5, SOCl2, DCM; (ii) 6, K2CO3, NaI, MeCN (iii) NaOH, MeOH/H2O
반응식 14는 중간체 2 및 5 및 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 14에서, R6, R7, R8, R9 및 Y는 이전에 정의된 바와 같다. Z는 CH 또는 N이다.
상업적으로 입수가능한 인다논 1은 먼저 히드록시 인단으로 환원된 다음, 보론산 에스테르로 전환되거나 팔라듐 촉매의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론으로 처리함으로써 보론산 에스테르로 직접 전환하여 2를 생성하였다. 중간체 3은 헤크 반응 조건 하에 4로 전환하였다. (Z = N일 경우에 중간체 3에 대하여, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재 하에 헤크 커플링에 브로마이드보다 클로라이드를 사용한다). 4를 사용한 2의 로듐 촉매 마이클 첨가는 에스테르 5를 제공한다. 중간체 5는 필요한 경우에 NaBH4를 사용한 환원에 의해 히드록시 인단으로 전환된 다음, 후속적으로 SOCl2를 사용한 처리를 통해 클로라이드로 전환될 수 있다. 최종 생성물 7로의 전환은 6 및 K2CO3, NaI로의 처리에 이은 NaOH를 사용한 가수분해를 통해 달성된다.
반응식 15
조건: a) LiHMDS, BrCH2CO2Bn, THF; b) 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf)-CH2Cl2, KOAc, 1,4-디옥산; c) p-TolSO2CH2NC, KOBu-t, THF; d) LAH, THF; e) 에틸 아크릴레이트, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, DIEA, DMF; f) [RhCl(cod)]2, TEA, 1,4-디옥산, H2O; g) (i) Pd/C, H2, MeOH; (ii) 6, T3P, TEA, DCM; h) (i)TFA, Et3SiH, MeCN; (ii) NaOH, MeOH/H2O
반응식 15는 중간체 3, 6 및 화학식 (II)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 15에서 R6은 이전에 정의된 바와 같다. R10은 C1-3 알킬, CN이다. 적합한 용매의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 인다논 1과 LiHMDS 및 벤질 브로모아세테이트의 반응은 목적 중간체 2를 생성한다. 적합한 용매 중에서 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 및 KOAc를 사용한 중간체 2의 추가의 변환은 목적 중간체 3을 생성한다. 적합한 용매 중에서 상업적으로 입수가능한 케톤 4와 p-TolSO2CH2NC, KOBu-t의 반응은 목적 중간체 5를 생성하고, 이는 LAH 환원을 통해 아민 6으로 추가로 전환될 수 있다. 출발 물질로서 도시된 트리아졸 7은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 아세트산팔라듐 (II)의 존재 하에 에틸 아크릴레이트로의 처리 및 적합한 용매의 존재 하에 디이소프로필에틸 아민에 의한 트리아졸 7의 처리는 목적 헤크 교차-커플링 생성물 8을 생성한다. 적합한 조건 하에 [RhCl(cod)]2와 3 및 8의 커플링은 중간체 9를 생성하고, 이는 탄소 상 Pd를 사용한 수소화에 이은 T3P를 사용한 아민 6과의 아미드 형성에 의해 10으로 추가로 전환될 수 있다. 중간체 10은 먼저 TFA 및 Et3SiH를 사용하여 고리화된 후, NaOH를 사용하여 가수분해하여 목적 생성물 11을 생성한다.
반응식 16
조건: a) LiHMDS, BrCH2CO2Me, THF; b) HONH2.HCl, NaOAc, MeOH; c) (i) Zn, HOAc; (ii) BH3.Me2S, THF; d) (i) Boc2O, TEA, DCM; (ii) 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf)-CH2Cl2, KOAc, 1,4-디옥산; e) 에틸 아크릴레이트, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, DIEA, DMF; f) [RhCl(cod)]2, TEA, 1,4-디옥산, H2O; g) NaOH, MeOH/H2O
반응식 16은 중간체 5 및 8의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 16에서, R6은 이전에 정의된 바와 같다.
적합한 용매의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 인다논 1과 LiHMDS 및 메틸 브로모아세테이트의 반응은 중간체 2를 생성한다. 메탄올 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드 및 아세트산나트륨을 사용한 중간체 2의 추가의 변환은 목적 중간체 3을 생성한다. 중간체 3을 먼저 HOAc 중 아연으로 처리한 다음, THF 중 BH3·Me2S로 처리하여 아민 4를 생성한다. 4를 먼저 DCM 중 Boc2O 및 TEA에 이어서 적합한 용매 중 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 및 KOAc로 변환하여 목적 중간체 5를 생성한다. 출발 물질로서 도시된 트리아졸 6은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 아세트산팔라듐 (II)의 존재 하에 에틸 아크릴레이트로의 처리 및 적합한 용매의 존재 하에 디이소프로필에틸 아민에 의한 트리아졸 6의 처리는 목적 헤크 교차-커플링 생성물 7을 생성한다. [RhCl(cod)]2의 존재 하에 5와 7의 커플링은 8을 생성할 것이고, 이는 에스테르 보호기의 제거에 의해 목적 생성물 9로 전환될 수 있다.
반응식 17
조건: a) CDI, DMAP, DCM; b) HCl, 1,4-디옥산; c) (i) R2CO2H, T3P, TEA, DCM; (ii) NaOH, MeOH/H2O; d) (i) CDI, CH3A-NH, 1,4-디옥산; (ii) NaOH, MeOH/H2O; e) (i) 2, MeCN; (ii) NaOH, MeOH/H2O.
반응식 17은 중간체 2 및 화학식 (II)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 17에서, R6 및 A는 이전에 정의된 바와 같다.
상업적으로 입수가능한 알콜 1과 CDI 및 DMAP와의 반응은 중간체 2를 생성한다. 출발 물질로서 도시된 중간체 3은 반응식 16에 도시된 바와 같은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 1,4-디옥산 중에서 HCl을 사용한 중간체 3의 Boc 기의 탈보호는 중간체 4를 생성한다. 중간체 4는 먼저 T3P를 사용한 아미드 형성에 이은 에스테르의 산으로의 전환에 의해 아미드 생성물 5로 전환될 수 있다. 우레아 생성물 6은 먼저 4를 CDI로 처리한 후 적합한 아민으로 처리한 다음, 에스테르를 산으로 전환함으로써 수득될 수 있다. 카르바메이트 7은 중간체 2로 처리한 다음 에스테르를 산으로 전환함으로써 수득될 수 있다.
반응식 18
조건: a) LiHMDS, BrCH2CO2Et, THF; b) NaOH, MeOH/H2O; c) C6H9CH2NH2, T3P, TEA, DCM; d) TFA, Et3SiH, MeCN; e) 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf), KOAc, DMF; f) 에틸 아크릴레이트, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, DIEA, DMF; g) (i) [RhCl(cod)]2, TEA, H2O, 1,4-디옥산; (ii) NaOH, MeOH/H2O.
반응식 18은 중간체 6 및 화학식 (II)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 18에서, R6은 이전에 정의된 바와 같다.
적합한 용매의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 인다논 1과 LiHMDS 및 에틸 브로모아세테이트의 반응은 목적 중간체 2를 생성한다. NaOH를 사용한 중간체 2의 가수분해는 중간체 3을 생성한다. 아미드로의 전환 및 TFA 및 Et3SiH를 사용한 중간체 4의 후속적 고리화는 중간체 5를 생성하고, 이는 적합한 용매 중에서 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf) 및 KOAc를 사용하여 중간체 6으로 추가 변환된다. 출발 물질로서 도시된 트리아졸 7은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 아세트산팔라듐 (II)의 존재 하에 에틸 아크릴레이트로의 처리 및 적합한 용매의 존재 하에 디이소프로필에틸 아민에 의한 트리아졸 7의 처리는 목적 헤크 교차-커플링 생성물 8을 생성한다. 중간체 6과 중간체 8의 커플링은 [RhCl(cod)]2의 존재 하에 달성된다. 에스테르의 산으로의 전환은 9를 생성한다.
반응식 19
조건: a) C6H5I(OAc)2, KOH, MeOH; b) (i) C6H9CH2NCO, DMAP, PhMe; (ii) 10% HCl; c) TFA, Et3SiH, MeCN; d) 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf), KOAc, DMF; e) 에틸 아크릴레이트, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, DIEA, DMF; f) (i) [RhCl(cod)]2, TEA, H2O, 1,4-디옥산; (ii) NaOH, MeOH/H2O.
반응식 19는 중간체 5 및 화학식 (II)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 19에서, R6은 이전에 정의된 바와 같다.
MeOH 중에서 C6H5I(OAc)2를 사용하여 산화된 상업적으로 입수가능한 인다논 1은 목적 중간체 2를 생성한다. 중간체 2를 먼저 시클로헥실메틸 이소시아나이드로 처리한 다음, HCl로 탈보호하여 목적 중간체 3을 생성한다. TFA 및 Et3SiH를 사용한 중간체 3의 고리화는 중간체 4를 생성하고, 이는 적합한 용매 중에서 비스(피나콜레이토)디보론, PdCl2(dppf) 및 KOAc를 사용하여 중간체 5로 추가 변환된다. 출발 물질로서 도시된 트리아졸 6은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 아세트산팔라듐 (II)의 존재 하에 에틸 아크릴레이트로의 처리 및 적합한 용매의 존재 하에 디이소프로필에틸 아민에 의한 트리아졸 6의 처리는 목적 헤크 교차-커플링 생성물 7을 생성한다. 적합한 조건 하에 [RhCl(cod)]2를 사용한 중간체 5와 중간체 7의 커플링에 이은 에스테르의 산으로의 전환은 8을 생성한다.
반응식 20
조건: a) NaBH4, THF; b) NaH, PMBCl; c) n-BuLi, THF, DMF, -78℃; d) DCM, 40℃; e) 테트라부틸 암모늄 벤조에이트, THF; f) (i) LiOH, 4:2:1 THF:MeOH:H2O; (ii) BH3·DMS; g) CBr4, 중합체-지지된 PPh3; h) NaCN, 3:1 EtOH:H2O; i) TMSN3, TBAF·3H2O; j) EtI, Et3N; k) DDQ; l) (i) PBr3; (ii) DIPEA, 15, 90℃; (iii) NaOH, 120℃
반응식 20은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
케톤 1의 수소화붕소나트륨으로의 처리는 목적 알콜 2를 생성할 것이고, 이는 파라메톡시벤질클로라이드 및 수소화나트륨을 사용하여 보호되어 아릴-브로마이드 3을 생성한다. 할로겐-리튬을 수행함으로써, 아릴-브로마이드 3은 알데히드 4로 변환될 수 있으며, 이는 일리드 5를 사용하여 표준 비티히 올레핀화 조건 하에 α,β-불포화 에스테르 6으로 전환될 수 있다. 케텐-아세탈 7의 α,β-불포화 에스테르 6으로의 1,4 첨가는 THF 중 테트라부틸암모늄 벤조에이트의 첨가에 의해 메틸-에스테르 8을 생성함으로써 달성될 수 있다. 통상의 기술자는 메틸-에스테르 8의 선택적 가수분해 및 상응하는 카르복실산의 후속적인 환원이 알콜 9를 생성할 수 있음을 인지할 것이다. 브로마이드 10은 알콜 9를 사브로민화탄소 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀에 적용함으로써 접근될 수 있다. 시아노 11을 생성하기 위한 브로마이드 10의 치환은 적절한 온도에서 테트라히드로푸란, 물 및 메탄올의 적절한 비 중에서 시안화나트륨을 가열함으로써 달성될 수 있다. 통상의 기술자는 테트라졸 13의 형성이 마이크로웨이브 반응기에서 트리메틸실릴아지드 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 3수화물의 존재 하에 시아노 11을 가열한 후, 아이오도에탄 및 트리에틸아민을 사용한 알킬화로 인해 달성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 후속적 탈보호는 이어서, 벤질계 알콜 14를 생성할 것이다. 벤질계 알콜의 아민으로의 전환은 브로민화 및 아민 15와의 반응을 통해 달성된다. 이 아민은 이어서, 염기성 마이크로웨이브 반응기 조건 하에 가수분해 되어 16을 생성할 수 있다.
반응식 21
조건: a) n-BuLi, THF, DMF, -78℃; b) DCM, 40℃; c) 테트라부틸 암모늄 벤조에이트, THF; d) Pd(PPh3)4, 모르폴린; e) BH3·DMS; f) MsCl, Et3N; g) NaN3, CuI, DIPEA; h) DDQ; i) (i) PBr3; (ii) 13, DIPEA; (iii) NaOH, 120℃
반응식 21은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 대안적 반응식을 나타낸다.
할로겐-리튬 교환을 수행함으로써, 아릴-브로마이드 1은 알데히드 2로 변환될 수 있으며, 이는 일리드 3을 사용한 표준 비티히 올레핀화 조건 하에 α,β-불포화 에스테르 4로 전환될 수 있다. 실릴 케텐 아세탈 5의 α,β-불포화 에스테르 4로의 1,4 첨가는 THF 중 테트라부틸암모늄 벤조에이트의 첨가에 의해 달성되어 알릴-에스테르 6을 생성할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 알릴 기의 팔라듐 (0) 촉매 탈보호가 카르복실산 7을 생성할 것이며, 이는 후속적으로 환원되어 알콜 8을 생성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 메실화 및 친핵성 치환은 아지드로 이어질 것이며, 이는 구리-촉매화 아지드-알킨 고리화첨가 및 적절한 알킨을 사용하여 트리아졸 11로 전환될 수 있다. 벤질계 알콜의 산화성 탈보호 후에, 12는 삼브로민화인을 사용한 브로민화 및 아민 13과의 반응에 이은 염기성 가수분해를 통해 아민 14로 전환될 수 있다.
생물학적 활성
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I) 및 (II)에 따른 화합물은 NRF2 조절제이며, COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애와 같은 산화성 스트레스 성분을 나타내는 인간 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 (I) 및 (II)에 따른 화합물의 생물학적 활성은 NRF2 길항제로서의 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 사용하여 결정될 수 있다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험에 의해 입증된다.
BEAS-2B NQO1 MTT 검정
DT 디아포라제로 또한 불리는 NAD(P)H:퀴논 옥시도리덕타제 1 (NQO1)은 퀴논의 필수적인 NAD(P)H-의존성 2-전자 환원을 촉매하고 1-전자 환원으로부터 발생하는 반응성 산소 종 및 자유 라디칼의 독성 및 신생물성 효과에 대해 세포를 보호하는 동종이량체 FAD-함유 효소이다. NQO1의 전사는 NRF2에 의해 세밀하게 조절되고, 따라서 NQO1 활성은 NRF2 활성화에 대한 우수한 마커이다. 제1일에, 동결 BEAS-2B 세포 (ATCC)를 수조에서 해동하고, 카운팅하고, 250,000개 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 세포 50 마이크로리터를 384 웰 흑색 투명-바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 제2일에, 플레이트를 원심분리하고, 화합물 50nL 또는 대조군을 세포에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 제4일에, 배지를 플레이트로부터 흡인하고, 각 10mL의 용해 완충제에 대해 1 컴플리트, 미니, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 태블릿 (로슈)을 함유하는 1X 셀 시그널링 테크놀로지스 용해 완충제 13uL을 첨가함으로써 조 세포 용해물을 제조하였다. 용해 후에 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 용해물 2 마이크로리터를 셀 타이터 글로 검정 (프로메가)에 사용하기 위해 제거하고, NQO1 활성의 측정을 위해 MTT 칵테일을 제조하였다 (Prochaska et al. 1998). MTT 칵테일 50 마이크로리터를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 원심분리하고, 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 흡광도 570nm 표지를 사용하여 30분 동안 분석하였다. 생성물 형성을 동역학적으로 측정하고, NQO1 특이적 활성 유도의 pEC50은 흡광도에서의 변화 (델타 OD/분) 대 화합물 농도의 로그를 플롯팅하고, 이어서 3-파라미터 피팅함으로써 계산하였다.
Beas2B NQO1 MTT 검정
본원에 기재된 모든 실시예는 달리 나타내지 않는 한 BEAS-2B 세포에서의 NQO1 특이적 효소 활성을 >10 μM - <1 nM 사이의 EC50으로 보유하였다 (하기 표 참조). EC50 <1nM (+++++), EC50 10nM-1nM (++++), EC50 10-100nM (+++), EC50 100nM-1uM (++), EC50 1-10uM (+), EC50 >10uM (-), 또는 측정되지 않음 (ND).
# 일부 측정에서 pEC50 값은 < 170 pM이었다.
NRF2-Keap1 FP 검정
NRF2-Keap1 상호작용에 대한 하나의 모델은 NRF2 상의 Neh2 도메인 내의 2개의 결합 부위를 통한 것이다. 2개의 부위는 DLG 결합 모티프 (래치 도메인, uM 친화도) 및 ETGE 결합 모티프 (힌지 도메인, nM 친화도)로서 지칭된다. Keap1 단백질은 N-말단 영역 (NTR), 넓은 복합체, 트램트랙, 및 브릭 a' 브락(brick a' brac) 도메인 (BTB), 개재 영역 (IVR), 이중 글리신 반복 도메인 (DGR 또는 켈히), 및 C-말단 영역으로 구성된다. NRF2의 Neh2 도메인의 DLG 및 ETGE 모티프는 상이한 친화도로 Keap1의 켈히 도메인에 결합한다. Keap1 켈히 형광 편광 (FP) 검정에서, Keap1의 켈히 도메인 (321-609) 및 NRF2의 ETGE 모티프를 함유하는 TAMRA-표지된 16mer 펩티드 (AFFAQLQLDEETGEFL)가 사용된다. 검정은 화합물이 Keap1 (361-609)과 TAMRA-표지된 펩티드 사이의 결합을 방해하는지를 결정한다. Keap1 (321-609)에 대한 TAMRA-표지된 NRF2 펩티드의 결합은 높은 FP 신호를 생성한다. 화합물이 펩티드와 단백질 사이의 결합을 방해하는 경우에, 이는 검정 신호가 감소되도록 할 것이다. 따라서, 검정 신호는 결합 억제에 반비례한다.
FP 검정:
100X 화합물 용량 반응 곡선 (연속 3배 희석물)의 DMSO 중 100nl을 에코 액체 취급 시스템 (랩사이트)을 사용하여 384-웰 저부피 흑색 검정 플레이트 (그라이너, #784076)로 스탬핑하고, 칼럼 6 및 18에는 DMSO를 두었다. 화합물의 최상의 농도는 칼럼 1 및 13에 위치하였다. Keap1 (321-609)을 1X 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 8.0, 100mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 2mM CHAPS, 및 0.005% BSA) 중에서 40nM (2X)로 희석하고, 5ul을 금속 팁 분배기가 구비된 멀티드롭 콤비 (써모 일렉트론 코포레이션)를 사용하여, 칼럼 18을 제외한 화합물 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 칼럼 18은 오직 검정 완충제 5ul만을 수용하였다. 즉시, 16 nM (2X)의 Tamra 표지된 펩티드 (AFFAQLQLDEETGEFL, 21st 센츄리 바이오케미칼스) 5 uL을 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 회전시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, Tamra 프로브를 위해 설계된 여기 (530/25nm) 및 방출 (580/10nm) 필터가 구비된 애널리스트 GT (몰레큘라 디바이시스) 상에서 판독하였다. 561nm 이색성 거울을 또한 애널리스트에 사용하였다. Keap1 (321-609) 및 Tamra 표지된 펩티드의 최종 검정 농도는 각각 20 nM 및 8 nM이었다. mP로서 나타내어진 형광 측정은 데이터의 변환에서 사용되었다. 화합물 활성은 검정에서 대조군에 대해 정규화된 퍼센트 억제를 기준으로 계산하였다 (대조군 1은 Tamra 펩티드 및 Keap1 (321-609)을 함께 함유하고 (0% 반응), 대조군 2는 Tamra 펩티드를 단독으로 함유함 (100% 반응)). 데이터 분석은 소프트웨어 패키지 어베이스 XE (영국 서리)를 사용하여 취급하였다. % 억제 값은 하기 방정식에 의해 계산되었다:
100-(100*((화합물 반응-평균 대조군 2)/(평균 대조군 1-평균 대조군2))). pIC50의 계산을 위해, 어베이스 XE는 4 파라미터 방정식을 사용한다.
본원에 기재된 모든 실시예는 Keap1/NRF2 FP 검정에서 활성을 보유하였다.
NRF2-Keap1 TR-FRET 검정
NRF2-Keap1 TR-FRET (시간-분해 형광 공명 에너지 전달) 검정에서, 전장 NRF2 단백질 및 전장 Keap1 단백질 (Keap1은 이량체로 존재함)을 사용하였다. 검정은 FlagHis-태그부착된 Keap1과 비오티닐화 Avi-태그부착된 NRF2 단백질의 결합을 대체하는 화합물의 능력을 검출하였다. 비오틴-NRF2는 스트렙타비딘-유로퓸 (검출 믹스의 성분)에 결합하고, Keap1- FlagHis는 항-Flag APC (알로피코시아닌) 항체 (또한 검출 믹스의 성분)에 의해 인식된다. 2종의 단백질 사이에서 결합이 발생하는 경우에, 615 nm에서의 Eu+3 (공여자)로부터 665 nm에서의 APC (수용자)로의 에너지 전달이 일어날 것이다. 잠재적 Keap1 억제제는 Keap1의 NRF2에의 결합을 방해함으로써 TR-FRET 신호의 감소를 유발할 것이다.
100X 화합물 용량 반응 곡선 (연속 3배 희석물)의 DMSO 중 100 나노리터를 에코 액체 취급 시스템 (랩사이트)을 사용하여 384-웰 저부피 흑색 검정 플레이트 (그라이너, #784076)로 스탬핑하고, 칼럼 6 및 18에는 DMSO를 두었다. 화합물의 최상의 농도는 칼럼 1 및 13에 위치하였다. 모든 시약을 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 8.0, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.005% BSA, 1 mM DTT, 및 2 mM CHAPS) 중에서 희석하였다. BSA, DTT, 및 CHAPS를 검정일에 검정 완충제에 첨가하였다. 금속 팁 분배기가 구비된 멀티드롭 콤비 (써모 일렉트론 코포레이션)를 사용하여, 5 ul의 25 nM Keap1-FlagHis 단백질을 칼럼 18 내의 웰을 제외하고 화합물 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 대신 칼럼 18 내의 웰에는 검정 완충제 5 ul을 제공하였다. 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 플레이트 뚜껑을 덮고, 37℃에서 2.25시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 실온으로 15분 동안 냉각되도록 하였다. 이어서, 5 마이크로리터의 50 nM 비오틴-NRF2 단백질을 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 회전시키고, 이어서 4℃에서 1.25시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 실온으로 15분 동안 가온되도록 하고, 이어서 10 ul의 검출 믹스 (1 nM 스트렙타비딘 Eu+ W1024 및 5 ug/ml 마우스 항-DYKDDDDK IgG, 슈어라이트 APC 항체에 접합됨; 둘 다 콜럼비아 바이오사이언시스)를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 회전시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 320 nm 여기 필터 및 615 nm 및 665 nm 방출 필터를 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 화합물 반응 (% 억제) 및 효력 (pIC50)을 2개의 방출의 비 (665 nm/615 nm)를 기준으로 하여 계산한 다음, 변환된 데이터를 검정 내 대조군 (대조군 1 = NRF2 및 Keap1 단백질의 존재 하에 1% DMSO 및 대조군 2 = 단백질의 존재 하에 1% DMSO)에 대해 정규화하였다. 데이터 분석은 소프트웨어 패키지 어베이스 XE (영국 서리)를 사용하여 취급하였다. % 억제 값은 하기 방정식에 의해 비율 (변환된) 데이터로부터 계산하였다:
100-(100*(화합물 반응-평균 대조군 2)/(평균 대조군 1-평균 대조군 2)).
pIC50의 계산을 위해, 어베이스 XE는 4 파라미터 방정식을 사용하였다.
NRF2-Keap1 TR-FRET 저 단백질 검정
NRF2-Keap1 TR-FRET (시간-분해 형광 공명 에너지 전달) 저 단백질 검정에서, 전장 NRF2 단백질 및 전장 Keap1 단백질 (Keap1은 이량체로 존재함)을 사용하였다. 검정은 Keap1 FlagHis와 비오티닐화 Avi-NRF2 단백질의 결합을 대체하는 화합물의 능력을 검출하였다. 비오틴-NRF2는 스트렙타비딘-유로퓸 (검출 믹스의 성분)에 결합하고, Keap1 FlagHis는 항-Flag APC (알로피코시아닌) 항체 (또한 검출 믹스의 성분)에 의해 인식된다. 2종의 단백질 사이에서 결합이 발생하는 경우에, 615 nm에서의 Eu+3 (공여자)로부터 665 nm에서의 APC (수용자)로의 에너지 전달이 일어날 것이다. 잠재적 NRF2 억제제는 Keap1의 NRF2에의 결합을 방해함으로써 TR-FRET 신호의 감소를 유발할 것이다.
100X 화합물 용량 반응 곡선 (연속 3배 희석물)의 DMSO 중 10 나노리터를 에코 액체 취급 시스템 (랩사이트)을 사용하여 384-웰 저부피 흑색 검정 플레이트 (그라이너, #784076)로 스탬핑하고, 칼럼 6 및 18에는 DMSO를 두었다. 추가의 90nl DMSO를 각각의 웰에 첨가하여, 웰당 총 부피가 100nl가 되게 하였다. 화합물의 최상의 농도는 칼럼 1 및 13에 위치하였으며, 열을 따라서 연속 희석물이 존재하였다. 모든 시약을 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 8.0, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.005% BSA, 1 mM DTT, 및 2 mM CHAPS) 중에서 희석하였다. BSA, DTT, 및 CHAPS를 검정일에 검정 완충제에 첨가하였다. 금속 팁 분배기가 구비된 멀티드롭 콤비 (써모 일렉트론 코포레이션)를 사용하여, 5 ul의 1.25 nM Keap1 FlagHis 단백질을 칼럼 18 내의 웰을 제외하고 화합물 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 대신 칼럼 18 내의 웰에는 검정 완충제 5ul을 제공하였다. 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 플레이트 뚜껑을 덮고, 37℃에서 2.25시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 실온으로 15분 동안 냉각되도록 하였다. 이어서, 5 마이크로리터의 2.5 nM 비오틴-NRF2 단백질을 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 회전시키고, 이어서 4℃에서 1.25시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 실온으로 15분 동안 가온되도록 하고, 이어서 10 ul의 검출 믹스 (1 nM 스트렙타비딘 Eu+ W1024 및 5 ug/ml 마우스 항-DYKDDDDK IgG, 슈어라이트 APC 항체에 접합됨; 둘 다 콜럼비아 바이오사이언시스)를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 회전시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 320 nm 여기 필터 및 615 nm 및 665 nm 방출 필터를 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 화합물 반응 (% 억제) 및 효력 (pIC50)을 2개의 방출의 비 (665 nm/615 nm)를 기준으로 하여 계산한 다음, 변환된 데이터를 검정 내 대조군 (대조군 1 = NRF2 및 Keap1 단백질의 존재 하에 1% DMSO 및 대조군 2 = 단지 NRF2 단백질의 존재 하에 1% DMSO)에 대해 정규화하였다. 데이터 분석은 소프트웨어 패키지 어베이스 XE (영국 서리)를 사용하여 취급하였다. % 억제 값은 하기 방정식에 의해 비율 (변환된) 데이터로부터 계산하였다:
100-(100*(화합물 반응-평균 대조군 2)/(평균 대조군 1-평균 대조군 2)).
pIC50의 계산을 위해, 어베이스 XE는 4 파라미터 방정식을 사용하였다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 NRF2 조절제이며, COPD, 천식, 섬유증, 폐 감염, 당뇨병성 신병증/만성 신장 질환, 자가면역 질환 (예를 들어, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환), 안질환 (예를 들어, AMD, 푸크스 및 포도막염), 심혈관 질환, 비알콜성 지방간염 (NASH), 파킨슨병, 알츠하이머병, 건선, 급성 신장 손상, 방사선의 국소 효과, 및 신장 이식을 포함한 호흡기 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 이러한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 치료 방법은 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
상태와 관련하여 본원에 사용된 "치료하다"는: (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 개선 또는 예방하는 것, (2) (a) 상태를 유발하거나 또는 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서 1종 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3) 상태와 연관된 증상 또는 영향 중 1종 이상을 완화시키는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 둔화시키는 것을 의미한다.
통상의 기술자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발생을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 또는 다른 제약상 활성제와 관련하여 본원에 사용된 "안전하고 유효한 양"은 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 (합리적인 이익/위험 비로) 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 안전하고 유효한 양의 화합물은 선택된 특정 화합물 (예를 들어 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로; 치료할 상태; 치료할 상태의 중증도; 치료할 환자의 연령, 체구, 체중 및 물리적 상태; 치료할 환자의 병력; 치료 지속기간; 현행 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 인간 또는 다른 동물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 포함한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통한 흡입 또는 비도를 통한 흡입 여부에 관계없이 환자의 폐로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용 뿐만 아니라 안내, 귀, 질내 및 비강내 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 대해 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여 지속기간을 포함함)은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 환자의 병력, 병용 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 등의 요인에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나면서 개별 환자 요구가 변화함에 따라 주어진 조정을 필요로 할 수 있음이 추가로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
전형적인 1일 투여량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여에 대한 전형적인 투여량은 1일에 1인당 1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 바람직한 투여량은 1일 1회의 1 - 500 mg이고, 보다 바람직하게는 1일에 1인당 1 - 100 mg이다. IV 투여량은 0.1-000mg/일 범위이고, 바람직하게는 0.1-500mg/일이고, 보다 바람직하게는 0.1-100mg/일이다. 흡입된 1일 투여량은 10ug-10mg/일 범위이고, 바람직하게는 10ug-2mg/일이고, 보다 바람직하게는 50uug-500ug/일이다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여 시 결국 본 발명의 화합물을 생체내 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로서 투여하는 것은 통상의 기술자가 하기 중 하나 이상을 수행하는 것을 가능하도록 할 수 있다: (a) 생체내 화합물의 개시를 변형시키는 것; (b) 생체내 화합물의 작용 지속기간을 변형시키는 것; (c) 생체내 화합물의 수송 또는 분포를 변형시키는 것; (d) 생체내 화합물의 용해도를 변형시키는 것; 및 (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 문제를 극복하는 것. 전구약물을 제조하는데 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 화학적으로 또는 효소적으로 생체내 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
조성물
본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 통상적으로, 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 패킹될 수 있으며, 여기서 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물이 추출되고, 이어서 예컨대 분말 또는 시럽으로 환자에게 주어질 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 패킹될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위는 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 1종의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 초과의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 추가로 1종 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 수반된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여 시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 회피하도록, 혼합 시 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이것이 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 환자에게 목적하는 투여 경로로 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들면, 투여 형태에는 (1) 경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐, 및 카쉐, (2) 비경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말, (3) 경피 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 경피 패치, (4) 직장 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 좌제, (5) 흡입을 위해 적합화된 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액, 및 (6) 국소 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포체, 및 겔이 포함된다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여될 시 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도의 증진을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제 중에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에서의 사용을 위한 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 있어서 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association 및 the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으료 사용되는 일부 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내를 포함한 비경구로 투여하기에 적합화된 투여 형태에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합화된 투여 형태에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액으로서 폐로 흡입될 수 있다.
흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로 미분된 분말로서의 본 발명의 화합물을 미분된 분말로서의 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 제약상 허용되는 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 락토스, 전분, 만니톨, 및 모노-, 디- 및 폴리사카라이드를 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 건조 분말 조성물은 흡입 디바이스를 통해 투여될 수 있다. 예로서, 이러한 디바이스는 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어, 적층된 알루미늄 호일의 블리스터를 포괄할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 본원에 제시된 교시에 따른 조성물의 용량을 함유할 수 있다. 흡입 디바이스의 예는 조성물의 단위 용량 또는 다중-용량 전달을 위해 의도된 것들, 예컨대 본원에 기재된 모든 디바이스를 포함할 수 있다. 예로서, 다중-용량 전달의 경우에, 제제는 사전 계량되거나 (예를 들어, 디스쿠스(Diskus®)에서와 같이, GB2242134, 미국 특허 번호 6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 및 6,536,427 참조 또는 디스크할러, GB 2178965, 2129691 및 2169265, 미국 특허 번호 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237 참조) 또는 사용 시 계량될 수 있다 (예를 들어 터부할러, EP69715 참조, 또는 미국 특허 번호 6,321,747에 기재된 디바이스에서와 같이). 단위-용량 디바이스의 예는 로타할러이다 (GB 2064336 참조). 한 실시양태에서, 디스쿠스® 흡입 디바이스는 다수의 용기를 한정하도록 길이를 따라 이격된 다수의 오목부를 갖는 베이스 시트로부터 형성된 긴 스트립 및 필링가능하게 밀봉된 덮개 시트를 포함하며, 여기서 각각의 용기는 그 안에 본원에 교시된 화합물과 임의로 다른 부형제 및 첨가제를 함유하는 흡입용 제제를 갖는다. 필링가능한 밀봉은 설계된 밀봉이며, 한 실시양태에서 설계된 밀봉은 기밀 밀봉이다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감기에 충분하게 휘어질 수 있다. 덮개 시트 및 베이스 시트는 서로 밀봉되지 않는 선단부를 갖는 것이 바람직할 것이며, 선단부 중 적어도 1개는 권취 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 및 덮개 시트 사이의 설계된 밀봉이 이들의 전체 너비에 걸쳐 연장된다. 덮개 시트는 바람직하게는 상기 베이스 시트의 제1 말단으로부터 길이 방향으로 베이스 시트로부터 필링될 수 있다.
건조 분말 조성물은 또한, 조성물의 2종의 상이한 성분의 개별 수용을 허용하는 흡입 디바이스로 제시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들 성분은, 예를 들어 WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 및/또는 WO2007/068896에 기재된 바와 같이, 자발적으로 투여가능하지만 개별적으로, 예를 들어 개별 제약 조성물로 보관된다. 한 실시양태에서 성분의 개별 수용을 허용하는 흡입 디바이스는 2개의 필링가능한 블리스터 스트립을 갖는 흡입기 디바이스이며, 각각의 스트립은 사전 계량된 용량을 길이에 따라 배열된 블리스터 포켓 내에, 예를 들어, 각각의 블리스터 스트립 내의 다수의 용기 내에 함유한다. 상기 디바이스는, 디바이스가 작동될 때마다 각각의 스트립의 포켓을 벗기고 개봉하여 블리스터를 위치시켜, 각각의 스트립의 각각의 새로이 노출된 용량이 디바이스의 마우스피스와 연통하는 매니폴드에 인접하도록 하는 내부 인덱싱 메커니즘을 갖는다. 환자가 마우스피스에서 흡입하는 경우에, 각각의 용량이 그의 연관된 포켓으로부터 매니폴드로 자발적으로 방출되어 마우스피스를 통해 환자의 기도 안으로 비말동반된다. 상이한 성분의 개별 수용을 허용하는 추가의 디바이스는 이노바타의 듀오할러(DUOHALER™)이다. 또한, 흡입 디바이스의 다양한 구조는 디바이스로부터의 제약 조성물(들)의 동시 전달에 더하여, 순차 또는 개별 전달을 제공한다.
에어로졸은 본 발명의 화합물을 액화 추진제 중에서 현탁 또는 용해시킴으로써 형성된다. 적합한 추진제는 할로카본, 탄화수소 및 다른 액화 기체를 포함한다. 대표적인 추진제는 하기를 포함한다: 트리클로로플루오로메탄 (추진제 11), 디클로로플루오로메탄 (추진제 12), 디클로로테트라플루오로에탄 (추진제 114), 테트라플루오로에탄 (HFA-134a), 1,1-디플루오로에탄 (HFA-152a), 디플루오로메탄 (HFA-32), 펜타플루오로에탄 (HFA-12), 헵타플루오로프로판 (HFA- 227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄, 및 펜탄. 본 발명의 화합물을 포함하는 에어로졸은 전형적으로 계량 용량 흡입기 (MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 이러한 장치는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
에어로졸은 제제의 물리적 안정성을 개선시키기 위해, 밸브 성능을 개선시키기 위해, 용해도를 개선시키기 위해 또는 맛을 개선시키기 위해, 다중 용량 흡입기에 전형적으로 사용되는 추가의 제약상 허용되는 부형제 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 현탁액 및 용액은 또한 네뷸라이저를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 네뷸라이징에 이용되는 용매 또는 현탁액제는 임의의 제약상 허용되는 액체 예컨대 물, 수성 염수, 알콜 또는 글리콜, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 또는 그의 혼합물일 수 있다. 염수 용액은 투여 후 약리학적 활성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 염이 사용된다. 양쪽 유기 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 암모늄 할로겐 염, 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨 또는 유기 염, 예컨대 칼륨, 나트륨 및 암모늄 염 또는 유기 산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
다른 제약상 허용되는 부형제가 현탁액 또는 용액에 첨가될 수 있다. 본 발명의 화합물은 무기산, 예를 들어, 염산, 질산, 황산 및/또는 인산; 유기산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 및 타르타르산 등, 착물화제 예컨대 EDTA 또는 시트르산 및 그의 염; 또는 항산화제 예컨대 항산화제 예컨대 비타민 E 또는 아스코르브산의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 안정화하기 위해 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 보존제 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 및 그의 염이 첨가될 수 있다. 특히 현탁액의 물리적 안정성을 개선시키기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 이들은 레시틴, 이나트륨 디옥틸술포숙시네이트, 올레산 및 소르비탄 에스테르를 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 알레르기성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 1종 이상의 다른 작용제, 예를 들어; 항원 면역요법, 항히스타민제, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드), NSAID, 류코트리엔 조정제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제, Syk 억제제, 프로테아제 억제제 예컨대 엘라스타제 억제제, 인테그린 길항제 (예를 들어, 베타-2 인테그린 길항제), 아데노신 A2a 효능제, 매개체 방출 억제제 예컨대 소듐 크로모글리케이트, 5-리폭시게나제 억제제 (지플로), DP1 길항제, DP2 길항제, PI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드산) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예를 들어 소듐 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트), 기관지확장제 (예를 들어, 무스카린성 길항제, 베타-2 효능제), 메토트렉세이트, 및 유사한 작용제; 모노클로날 항체 요법 예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 작용제; 시토카인 수용체 요법, 예를 들어, 에타네르셉트 및 유사한 작용제; 항원 비-특이적 면역요법 (예를 들어, 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 케모카인 수용체 조정제 예컨대 CCR3, CCR4 또는 CXCR2 길항제, 다른 시토카인/케모카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 작용제)와 조합되어 사용될 수 있다.
화합물은 또한 시클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 프레드니손, 아자티오프린, 시롤리무스, 다클리주맙, 바실릭시맙 또는 OKT3을 포함한 이식을 보조하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
이들은 또한 당뇨병을 위한 작용제: 메트포르민 (비구아니드), 메글리티니드, 술포닐우레아, DPP-4 억제제, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제, 아밀린 모방제, 인크레틴 모방제, 인슐린과 조합되어 사용될 수 있다.
화합물은 항고혈압제 예컨대 이뇨제, ACE 억제제, ARBS, 칼슘 채널 차단제 및 베타 차단제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 1 또는 2종의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포괄한다. 적절한 경우에, 다른 치료 성분(들)이 염의 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서, 또는 산 부가염 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용되어, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해도를 최적화할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한 적절한 경우에, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 제약 제형 형태로의 사용을 위해 용이하게 제공될 수 있고, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물과 함께 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 나타낸다.
상기 조합물의 개별 화합물은 개별 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 개별 화합물은 조합된 제약 제제로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
본 발명은 따라서, 추가 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 또 다른 치료 활성제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
실시예
이제 본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 기재할 것이며, 이러한 실시예는 단지 예시를 위한 것으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 온도는 섭씨 온도로 주어졌고, 모든 용매는 입수가능한 최고의 순도였으며, 모든 반응은 필요한 경우에 아르곤 (Ar) 또는 질소 (N2) 분위기에서 무수 조건 하에 수행되었다.
아날테크(Analtech) 실리카 겔 GF 및 이. 머크(E. Merck) 실리카 겔 60 F-254 박층 플레이트를 박층 크로마토그래피에 사용하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피 둘 다를 실리카 겔 230-400, 100-200 & 60-120 실리칸트 브랜드 상에서 수행하였다. 본 출원에서의 정제에 사용하기 위한 콤비플래쉬(CombiFlash®) 시스템은 이스코, 인크.로부터 구입하였고, 콤비플래쉬® 정제는 사전 패킹된 실리카 겔 칼럼, 254 nm에서 UV 파장을 사용하는 검출기 및 다양한 용매 또는 용매 조합을 이용하여 수행하였다.
가변 파장 UV 검출을 사용하는 길슨 또는 워터스 정제용 시스템, 또는 질량 및 가변 파장 UV 검출 둘 다를 사용하는 애질런트 질량 지정 자동정제 (MDAP) 시스템 또는 시마즈 정제용 LC 20AP를 사용하여 정제용 HPLC를 수행하였다. 다양한 역상 칼럼, 예를 들어, 루나 C18(2), 선파이어 C18, 엑스브리지 C18, 아틀란틱스 T3, 크로마실 C18, 엑스브리지 페닐-헥실 칼럼을 정제에 사용하였으며, 정제에 사용되는 조건에 따라 칼럼 지지체를 선택하였다. 화합물을 CH3CN 또는 메탄올 및 물의 구배를 사용하여 용리시켰다. 중성 조건은 추가의 개질제 없이 CH3CN 및 물 구배를 사용하고, 산성 조건은 산 개질제, 통상적으로 0.1% TFA 또는 0.1% 포름산을 사용하고, 염기성 조건은 염기성 개질제, 통상적으로 0.1% NH4OH (물에 첨가함) 또는 10 mM 중탄산암모늄 (물에 첨가함) 또는 0.05% NH4HCO3 (물에 첨가함)를 사용하였다.
분석용 HPLC를 2996 PDA 검출기를 사용하는 애질런트 시스템 또는 워터스 얼라이언스 HPLC, PDA를 사용하는 워터스 액퀴티 UPLC-MS 또는 애질런트 인피니티 1290을 사용하여 실시하거나 또는 선파이어 C18 칼럼 상에서, 대안적으로 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼 상에서 역상 크로마토그래피를 사용하여 0.1% 포름산 개질제를 함유한 (각각의 용매에 첨가됨) CH3CN 및 물 구배로 수행하였고, 염기성 조건은 염기성 개질제, 통상적으로 암모니아 용액에 의해 pH 10으로 조정된 물 중 5mM 중탄산암모늄 또는 10 mM 중탄산암모늄을 사용하였다. 화합물을 UV 214 nm 파장 검출을 사용하는 시마즈 LC 시스템 및 0.02% TFA로 산성화된 H2O- CH3CN 구배 용리 (1.9분에 걸쳐 4-95%)를 사용하는 LCMS에 의해 분석하였다. 역상 칼럼은 50℃에서 2.1x20 mm 써모 하이퍼실 골드 C18 (1.9u 입자)이었다. 단일 사중극자 MS 검출기는 또한 양성-이온으로 작동되는 사이엑스 150EX 또는 워터스 ZQ였다.
대안적으로, PE 사이엑스 단일 사중극자 150EX LC-MS, 또는 워터스 ZQ 단일 사중극자, 워터스 3100 단일 사중극자, 애질런트 6130 SQD 또는 애질런트 6120 단일 사중극자 LC-MS 기기를 사용하여 LC-MS를 결정하였다. 화합물을 역상 칼럼, 예를 들어, 써모 하이퍼실 골드 C18 및/또는 루나 C18을 사용하여 분석하고, 낮은 백분율의 산 개질제 예컨대 0.02% 또는 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 물의 구배를 사용하여 용리시켰다.
단일 파장 UV 검출 시스템을 사용하는 타르/워터스 정제용 SFC 시스템을 사용하여 정제용 키랄 SFC를 수행하였다. 다양한 키랄 SFC 칼럼, 예를 들어 키랄팩 IA, IC, AY, AD, IF, OJ를 정제에 사용하였다. 초임계 유체 CO2 및 공-용매, 예컨대 MeOH, EtOH, IPA, 및 화합물을 기준으로 한 상이한 비의 이들 용매의 조합을 사용하여 화합물을 용리시켰다. 개질제 (0.1% 내지 0.4%의 TFA, NH4OH, DEA, TEA)가 필요 시 사용될 수 있다. 정상 크로마토그래피를 상기 언급된 키랄 칼럼 & 피리딜 아미드를 사용하여 수행하고, 에틸 피리딘 비키랄 칼럼을 각각 키랄 & 비키랄 정제에 사용하였다. 개질제 (0.1%의 TFA, NH4OH, DEA)가 필요 시 사용될 것이다. K 정제용 랩 100 G - YMC 기기는 정상 정제용 스케일 정제에 사용된다.
분석용 키랄 SFC는 가변 파장 UV 검출을 사용하는 타르/워터스 SFC 시스템을 사용하여 실시하였다. 다양한 키랄 SFC 칼럼, 예를 들어 키랄팩 IA, IB, IC, ID, IF, AY, AD, OD, C2, AS, OJ, CCL4를 정제에 사용하였다. 초임계 유체 CO2 및 공-용매, 예컨대 MeOH, EtOH, IPA, 및 화합물 선택성을 기준으로 한 상이한 비의 이들 용매의 조합을 사용하여 화합물을 용리시켰다. 개질제 (0.1% 내지 0.4%의 TFA, NH4OH, DEA, TEA)가 필요 시 사용될 것이다.
셀라이트®는 산 세척된 규조 실리카(diatomaceous silica)로 이루어진 여과 보조제이며, 미국 콜로라도주 덴버 소재의 맨빌 코포레이션(Manville Corp.)의 등록상표이다. 이솔루트(Isolute®)는 관능화 실리카 겔 기재 흡착제이며, 스웨덴 소재의 바이오타지 AB 코포레이션의 등록상표이다.
400 MHz에서 브루커 아반스 400 또는 브루커 DPX400분광계 또는 배리안 MR400분광계를 사용하여 핵 자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. CDCl3은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-D6은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, MeOD는 테트라듀테리오메탄올이고, CD2Cl2는 듀테리오디클로로메탄이다. 화학적 이동을 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만분율 (δ) 단위의 다운필드로 기록하거나, 또는 NMR 용매 (예를 들어, CDCl3 중 CHCl3) 중 잔류 양성자 신호로 보정하였다. NMR 데이터의 약어는 다음과 같다. s는 단일항이며, d는 이중항이며, t는 삼중항이며, q는 사중항이며, m은 다중항이며, dd는 이중항의 이중항이며, dt는 삼중항의 이중항이며, app는 겉보기(apparent)이며, br은 광대역(broad)이다. J는 헤르츠 단위로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다.
마이크로웨이브 조사에 의한 반응 혼합물의 가열을 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator®) 마이크로웨이브 반응기 상에서, 전형적으로 높은 흡광도 설정을 사용하여 수행하였다.
화합물 후처리의 일부로서 중합체 기재 관능기 (산, 염기, 금속 킬레이트화제 등)를 함유하는 카트리지 또는 칼럼을 사용할 수 있다. "아민" 칼럼 또는 카트리지를 사용하여 산성 반응 혼합물 또는 생성물을 중화시키거나 염기성화시켰다. 이들은 어플라이드 세퍼레이션즈로부터 입수가능한 NH2 아미노프로필 SPE-ed SPE 카트리지 및 유나이티드 케미칼 테크놀로지스, 인크.로부터 입수가능한 디에틸아미노 SPE 카트리지를 포함한다.
약어 표
중간체 1
6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
메탄올 (50 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (5 g, 23.69 mmol)의 용액에 N2 보호 하에 수소화붕소나트륨 (0.896 g, 23.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL 및 1 N HCl 20 mL 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (5.0 g, 23.47 mmol, 99%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 195.0 (M-OH)+, 1.46분 (체류 시간).
중간체 2
6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴
N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (7 g, 32.9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (1.314 g, 32.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (5.15 g, 32.9 mmol)을 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 연속적으로 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 이것을 H2O 300 mL로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴 (9.2 g, 27.1 mmol, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (d,, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.59-4.51 (q, J = 21.6 Hz, J = 11.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H).
중간체 3
6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
메탄올 (100 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (30 g, 142 mmol)의 용액에 NaBH4 (10.76 g, 284 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭한 다음, EtOAc (2X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, (2:8) EtOAc:헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물 (23 g, 76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.22 (q, J=5.8 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J=4.5, 8.6, 16.1 Hz, 1H), 2.76 (td, J=7.7, 15.9 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J=4.6, 7.0, 8.3, 13.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.73 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 0.51 - 0.51 (m, 1H).
중간체 4
6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
1,4-디옥산 (100 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (12 g, 56.3 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (18.59 g, 73.2 mmol), 아세트산칼륨 (13.82 g, 141 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (2.060 g, 2.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 용리된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (12 g, 82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.25 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J=5.0, 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 12H).
중간체 5
3-메틸-2-니트로아닐린
물 (12 mL) 중 NaOH (2.220 g, 55.5 mmol)의 혼합물에, Br2 (0.322 mL, 6.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 3-메틸-2-니트로벤즈아미드 (1 g, 5.55 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 수조에서 천천히 가온하였다. 물질은 곧 색상이 어두워졌고, 50-55℃ (내부 온도)에서 오일 액적이 분리되기 시작하였다. 온도를 서서히 70℃로 상승시키고 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 물 4 mL 중 NaOH 0.7 g의 용액을 천천히 첨가하고, 온도를 추가로 1시간 동안 80℃로 상승시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (3x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.7 g, 90%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 153.1 (M+H)+, 1.65분 (체류 시간).
중간체 6
4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린
NBS (51.5 g, 289 mmol), 3-메틸-2-니트로아닐린 (44g, 289 mmol) 및 아세트산 (450 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 고체를 수집하여 표제 화합물 (55 g, 78%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 230.9 (M+H)+, 1.78분 (체류 시간).
중간체 7
4-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린 (20 g, 87 mmol)의 용액에, NaH (3.81 g, 95 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (12.90 g, 91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 수집하여 표제 화합물 (18 g, 59.4%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 247.0 (M+H)+, 1.90분 (체류 시간).
중간체 8
4-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민
에탄올 (600 mL) 및 물 (300 mL) 중 4-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린 (65 g, 265 mmol)의 용액에 염화암모늄 (142 g, 2652 mmol)을 첨가한 다음, 철 (59.2 g, 1061 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 NaHCO3 용액 (500 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (3:7)을 사용하여 정제하였다. 용리된 분획을 진공 하에 증발시켜 4-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민 (46 g, 61.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 214.9 (M+H)+, 2.54분 (체류 시간).
중간체 9
5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
0℃에서 10% H2SO4 17 ml 중 4-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민 (30 g, 139 mmol)에, 아질산나트륨 (13.47 g, 195 mmol)을 조금씩 20분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 추가로 교반한 후, 물 200 mL를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 모액을 16시간 동안 정치되도록 하고 침전물의 제2 배치가 형성되었으며, 이를 이전과 같이 수집하였다. 합한 고체를 EtOAc에서 칼럼으로 처리하여 무기 염을 제거하여 표제 화합물 (10 g, 21.57%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 226.0 (M+H)+, 1.71분 (체류 시간).
중간체 10
(E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (10g, 44.2 mmol)의 용액에, 트리-o-톨릴포스핀 (2.69 g, 8.85 mmol), 메틸 아크릴레이트 (7.62 g, 88 mmol) 및 DIPEA (23.18 mL, 133 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.993 g, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.2 g, 76%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 246.1 (M+H)+, 1.68분 (체류 시간).
중간체 11
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
밀봉된 튜브 중에서 1,4-디옥산 (10 mL)/물 (10.00 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (3.5 g, 14.27 mmol)에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (4.83 g, 18.55 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (4.83 g, 18.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 플러싱한 다음, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.704 g, 1.427 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc (2X), 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고 또 다른 실험에서 3.5 g 규모로 제조된 동일한 조 화합물과 합하였다. 합한 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (40:60)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3 g, 55.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 380 (M+H)+, 2.09분 (체류 시간).
중간체 12
에틸 4-에틸시클로헥산카르복실레이트
에탄올 (200 mL) 중 4-에틸시클로헥산카르복실산 (15 g, 96 mmol)의 용액에 질소 하에 주위 온도에서 H2SO4 (1 mL, 18.76 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 혼합물을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켜 표제 화합물 (15 g, 76% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 185 (M+H)+, 2.32분 (체류 시간).
중간체 13
(4-에틸시클로헥실)메탄올
THF (200 mL) 중 에틸 4-에틸시클로헥산카르복실레이트 (15 g, 81 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (5 g, 132 mmol)를 질소 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 반응물을 물 (5 mL), 10% NaOH (5 mL), 및 물 (15 mL)로 연속적으로 켄칭하였다. 반응물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (11.5 g, 94% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 125 (M-OH)+, 1.94분 (체류 시간).
중간체 14
(4-에틸시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
DCM (500 mL) 중 (4-에틸시클로헥실)메탄올 (11.5 g, 81 mmol)의 용액에 질소 하에 10℃에서 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (15.41 g, 81 mmol), TEA (22.54 mL, 162 mmol) 및 DMAP (0.988 g, 8.09 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하고, 이솔루트를 합한 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 이솔루트-흡착된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4-에틸시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (18 g, 71.4% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 319 (M+23)+, 2.38분 (체류 시간).
중간체 15
2-(6-브로모-1-옥소-1H-인덴-2(3H)-일리덴)아세트산
1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (5 g, 23.69 mmol)의 용액에 질소 하에 주위 온도에서 2-옥소아세트산 (35.1 g, 237 mmol), H2SO4 (5 mL, 94 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 백색 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.6 g, 84% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 268 (M+H)+, 1.56분 (체류 시간).
중간체 16
2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트산
아세트산 (50 mL) 및 물 (15 mL) 중 2-(6-브로모-1-옥소-1H-인덴-2(3H)-일리덴)아세트산 (5.6 g, 20.97 mmol)의 용액에 질소 하에 주위 온도에서 아연 (3.43 g, 52.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물 50 mL를 반응에 첨가하고, 이것을 EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 혼합물을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켜 표제 화합물 (5 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 269 (M+H)+, 1.47분 (체류 시간).
중간체 17
2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
톨루엔 (200 mL) 중 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트산 (24 g, 89 mmol)의 용액에 질소 하에 20℃에서 옥살릴 클로라이드 (78 mL, 892 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM (300 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모니아 (50 mL, 647 mmol)를 적가하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM (3 X 200 mL)으로 추출하고, 유기 용매를 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (14 g, 54.4% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS m/z 268 (M+H)+, 1.63분 (체류 시간).
중간체 18
7-브로모-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온
아세토니트릴 (250 mL) 중 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 (14 g, 52.2 mmol)의 용액에 질소 하에 주위 온도에서 TFA (20.12 mL, 261 mmol) 및 트리에틸실란 (78 mL, 522 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물 (9.8 g, 63.3% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 252 (M+H)+, 1.60분 (체류 시간).
중간체 19
7-브로모-1-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 7-브로모-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온 (4 g, 15.87 mmol)의 용액에 질소 하에 10℃에서 NaH (2.54 g, 63.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, (4-에틸시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (9.41 g, 31.7 mmol)를 DMF 50 mL 중 용액에 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 이솔루트를 합한 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 이솔루트-흡착된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.6 g, 31.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 376 (M+H)+, 2.00분 (체류 시간).
중간체 20
1-((4-에틸시클로헥실)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온
1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-브로모-3-((4-에틸시클로헥실)메틸)-3,3a,8,8a-테트라히드로시클로펜타[a]인덴-2(1H)-온 (4.3 g, 11.46 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (3.37 g, 34.4 mmol), 및 비스(피나콜레이토)디보론 (3.78 g, 14.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.936 g, 1.146 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc:헥산 (1:2)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3.1 g, 59.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 424 (M+H)+, 2.04분 (체류 시간).
중간체 21
메틸 4-프로필시클로헥산카르복실레이트
메탄올 (100 mL) 중 4-프로필시클로헥산카르복실산 (15 g, 88 mmol)의 용액에 질소 하에 주위 온도에서 H2SO4 (1 mL, 18.76 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 30 mL를 첨가하고, 반응물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합물을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켜 표제 화합물 (15.2 g, 94% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 185 (M+H)+, 2.32분 (체류 시간).
중간체 22
(4-프로필시클로헥실)메탄올
THF (200 mL) 중 메틸 4-프로필시클로헥산카르복실레이트 (15 g, 81 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (5 g, 132 mmol)를 질소 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 반응물을 물 (5 mL), 10% NaOH (5 mL), 및 물 (15 mL)로 연속적으로 켄칭하였다. 반응물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (12 g, 90% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 139 (M+H)+, 2.07분 (체류 시간).
중간체 23
(4-프로필시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
DCM (200 mL) 중 (4-프로필시클로헥실)메탄올 (12 g, 77 mmol)의 용액에 질소 하에 10℃에서 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (14.64 g, 77 mmol), TEA (21.41 mL, 154 mmol) 및 DMAP (0.938 g, 7.68 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 200 mL를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 이솔루트를 합한 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 이솔루트-흡착된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (15 g, 57.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 333 (M+23)+, 2.02분 (체류 시간).
중간체 24
7-브로모-1-((4-프로필시클로헥실)메틸)-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 7-브로모-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온 (5 g, 19.83 mmol)의 용액에 질소 하에 20℃에서 60% NaH (3.17 g, 79 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 (4-프로필시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (12.31 g, 39.7 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 100 mL를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 이솔루트를 합한 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 이솔루트-흡착된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.3 g, 31.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 390 (M+H)+, 2.49분 (체류 시간).
중간체 25
1-((4-프로필시클로헥실)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온
1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-브로모-3-((4-프로필시클로헥실)메틸)-3,3a,8,8a-테트라히드로시클로펜타[a]인덴-2(1H)-온 (3.2 g, 8.22 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (2.420 g, 24.66 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (2.71 g, 10.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.671 g, 0.822 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 상에서 EtOAc:헥산 (1:2)을 사용하여 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (2.6 g, 67.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 396 (M+Na)+, 2.11분 (체류 시간).
중간체 26
벤질 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트
N2 분위기 하에 THF (10 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (2.0g, 9.48 mmol)의 용액에 LiHMDS (11.37 mL, 11.37 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 천천히 가온되도록 하고, 이 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 벤질 2-브로모아세테이트 (1.651 mL, 10.42 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 천천히 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르:EtOAc (10:1)를 용리액으로서 사용하여 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 20.56% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 359 (M+H)+, 1.78분 (체류 시간).
중간체 27
벤질 2-(1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트
1,4-디옥산 (100 mL) 중 벤질 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (8.51 g, 23.69 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (5.81 g, 59.2 mmol), 및 비스(피나콜레이토)디보론 (7.82 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.935 g, 2.369 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:3)을 용리액으로서 사용하여 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (5.0 g, 46.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 407 (M+H)+, 1.94분 (체류 시간).
중간체 28
7-브로모-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤
THF (60 mL) 중 7-브로모-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온 (3.5 g, 13.88 mmol)의 용액에 0℃에서 2 M BH3·DMS (48.6 mL, 97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)에 이어서 3 N HCl로 천천히 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 용액의 pH를 4 N NaOH를 사용하여 pH >9로 조정하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (3.05 g, 92% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 238 (M+H)+, 1.15분 (체류 시간).
중간체 29
tert-부틸 7-브로모-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 7-브로모-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤 (3.05 g, 12.81 mmol)의 용액에 TEA (3.57 mL, 25.6 mmol) 및 Boc2O (4.46 mL, 19.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.5 g, 57.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 360 (M+H)+, 2.04분 (체류 시간).
중간체 30
tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트
1,4-디옥산 (200 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (2.9 g, 8.57 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (2.104 g, 21.43 mmol), 및 비스(피나콜레이토)디보론 (2.83 g, 11.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.350 g, 0.429 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (15:1)을 용리액으로서 사용하여 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (2.05 g, 56.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 408 (M+H)+, 1.99분 (체류 시간).
중간체 31
4-브로모-5-플루오로-2-메틸아닐린
NBS (14.22 g, 80 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (10 g, 80 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과하여 표제 화합물 (13 g, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 204 (M+H)+, 1.68분 (체류 시간).
중간체 32
N-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드
순수한 아세트산 무수물 (4.62 mL, 49.0 mmol)에 N2 분위기 하에 25℃에서 4-브로모-5-플루오로-2-메틸아닐린 (1g, 4.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과하여 표제 화합물 (1.1 g, 4.02 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 246 (M+H)+, 1.57분 (체류 시간).
중간체 33
N-(4-브로모-3-플루오로-6-메틸-2-니트로페닐)아세트아미드
질산 (200 mL, 4475 mmol), N-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드 (30 g, 122 mmol) 및 H2SO4 (200 mL, 3752 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 0℃에서 교반하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 고체를 여과하여 표제 화합물을 연황색 고체 (30.1 g, 72% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS m/z 291 (M+H)+, 1.53분 (체류 시간).
중간체 34
4-브로모-3-플루오로-6-메틸-2-니트로아닐린
HCl (10.44 mL, 344 mmol)을 N-(4-브로모-3-플루오로-6-메틸-2-니트로페닐)아세트아미드 (20 g, 68.7 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3을 사용하여 pH ~ 8로 조정하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (석유 에테르:EtOAc = 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (5 g, 20% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 249 (M+H)+, 1.71분 (체류 시간).
중간체 35
4-브로모-3-플루오로-N,6-디메틸-2-니트로아닐린
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-6-메틸-2-니트로아닐린 (15 g, 60.2 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (2.168 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (4.52 mL, 72.3 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, NH4Cl (수성)을 첨가하여 과량의 NaH를 소모하고, 수성 층을 EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (16 g, 31% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 263 (M+H)+, 1.84분 (체류 시간).
중간체 36
4-브로모-3-플루오로-N1,6-디메틸벤젠-1,2-디아민
아세트산 (4 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-N,6-디메틸-2-니트로아닐린 (16 g, 60.8 mmol)의 용액에 아연 (150 mg, 2.294 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (석유 에테르:EtOAc = 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (5.3 g, 36% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 233 (M+H)+, 1.45분 (체류 시간).
중간체 37
5-브로모-4-플루오로-1,7-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
황산 (4.57 mL, 85.8 mmol) 중 4-브로모-3-플루오로-N1,6-디메틸벤젠-1,2-디아민 (5g, 21.45 mmol)의 교반 현탁액을 물 (30 mL) 중 아질산나트륨 (1.480 g, 21.45 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물 (2 g, 36.7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.28 (m, 1 H), 4.49 (s, 3H), 2.71 (q, J=1.2, 3H).
중간체 38
(E)-에틸 3-(4-플루오로-1,7-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (20 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-1,7-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (2g, 8.19 mmol), 3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일륨 (1.624 g, 16.39 mmol), 트리페닐포스핀 (0.430 g, 1.639 mmol) 및 TEA (2.284 mL, 16.39 mmol)의 혼합물에 디아세톡시팔라듐 (0.368 g, 1.639 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 135℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc (3 X 50 mL)로 추출한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 38.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 234 (M+H)+, 1.66분 (체류 시간).
중간체 39
1-((2,3-디플루오로벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올
메탄올 (100 mL) 중 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (10 g, 70.4 mmol)의 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (6.27 g, 70.4 mmol) 및 NaOH (7.04 mL, 7.04 mmol)를 첨가하였다. 이것을 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반한 다음, NaBH4 (1.065 g, 28.1 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 농축시켜 표제 화합물 (10 g, 44.0 mmol, 62.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z: 216.13(M+H)+, 1.915분 (체류 시간).
중간체 40
9-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
디메틸 술폭시드 (DMSO) (20 mL) 중 1-((2,3-디플루오로벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (2 g, 9.29 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (2.085 g, 18.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g, 5.77 mmol, 62.1% 수율)을 점착성 액체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z:196.09 (M+H)+, 1.875분 (체류 시간).
중간체 41
tert-부틸 9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 9-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (5 g, 25.6 mmol)의 용액에 TEA (7.14 mL, 51.2 mmol) 및 Boc-무수물 (7.73 mL, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.5 g, 21.47 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z: 239.94(M-56)+, 6.256분 (체류 시간).
중간체 42
9-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드
10℃에서 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중 tert-부틸 9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (6.5 g, 22.01 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (16.51 mL, 66.0 mmol)을 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 헥산으로 연화처리하고, 완전히 건조시켜 표제 화합물 (4.47 g, 18.99 mmol, 86% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 196.0 (M-HCl)+, 3.335분 (체류 시간).
하기 표 1의 화합물을 9-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건 중 변동을 수반할 수 있다.
표 1
실시예 1
3-[(3aR,8bS)-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
벤질 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트
N2 분위기 하에 THF (10 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (2.0g, 9.48 mmol)의 용액에 LiHMDS (11.37 mL, 11.37 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 천천히 가온되도록 하고, 이 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 벤질 2-브로모아세테이트 (1.651 mL, 10.42 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 천천히 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르:EtOAc (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 20.56% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 359 (M+H)+, 1.78분 (체류 시간).
벤질 2-(1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트
1,4-디옥산 (100 mL) 중 벤질 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (8.51 g, 23.69 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (5.81 g, 59.2 mmol), 및 비스(피나콜레이토)디보론 (7.82 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.935 g, 2.369 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:3)을 용리액으로서 사용하여 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (5.0 g, 46.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 407 (M+H)+, 1.94분 (체류 시간).
에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (1.0 g, 4.08 mmol)의 용액에 벤질 2-(1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (1.656 g, 4.08 mmol), TEA (1.705 mL, 12.23 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (0.101 g, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (2.1099 g, 2.128 mmol, 52.2% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 526.5 (M+H)+, 1.12분 (체류 시간).
에틸 3-(2-(2-((시클로헥실메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
메탄올 (15 mL) 중 에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (298 mg, 0.3 mmol)의 용액에 10% Pd/C (63.9 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 H2 분위기 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시킨 후, DCM (6 mL) 중에 용해시킨 후, 시클로헥실메탄아민 (0.078 mL, 0.600 mmol), TEA (0.084 mL, 0.600 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.179 mL, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(2-(2-((시클로헥실메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (103.5 mg, 0.195 mmol, 65.0% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 531.3 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간).
3-[(3aR,8bS)-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
아세토니트릴 (2.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 중 에틸 3-(2-(2-((시클로헥실메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.283 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.226 mL, 1.413 mmol) 및 TFA (0.065 mL, 0.848 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (3.0 N) (0.754 mL, 2.261 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (64.5 mg, 0.133 mmol, 46.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 487.4 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간)
실시예 2
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{1-[(4-에틸시클로헥실)메틸]-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}프로판산
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(2-(2-(((4-에틸시클로헥실)메틸) 아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
메탄올 (15 mL) 및 THF (5 mL) 중 에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (298 mg, 0.3 mmol)의 용액에 10% Pd/C (63.9 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 H2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 이 중간체를 DCM (6 mL) 중에 용해시킨 후, (4-에틸시클로헥실)메탄아민 (85 mg, 0.600 mmol), TEA (0.084 mL, 0.600 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.179 mL, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 43시간 동안 교반한 후, TEA (0.042 mL, 0.300 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.089 mL, 0.300 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 추가로 94시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(2-(2-(((4-에틸시클로헥실)메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (136.7 mg, 0.245 mmol, 82% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 559.3 (M+H)+, 1.08분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{1-[(4-에틸시클로헥실)메틸]-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}프로판산
아세토니트릴 (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(2-(2-(((4-에틸시클로헥실)메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (130 mg, 0.233 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.186 mL, 1.163 mmol) 및 TFA (0.054 mL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (3.0 N) (0.620 mL, 1.861 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1-((4-에틸시클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로판산 (64.5 mg, 0.125 mmol, 53.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 515.4 (M+H)+, 0.99분 (체류 시간).
실시예 3
3-[(3aR,8bS)-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
(E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트
수소화나트륨 (1.056 g, 26.4 mmol)을 조금씩 DCM (15 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (3.03 mL, 14.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 5분 동안 교반하고, DCM (10 mL) 중 조 펜트-4-이날 (~1 mL, 12 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수성)을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (12 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 0-60% EtOAc/헥산의 구배로 30 mL/분으로 20분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 1.32 g (72%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 153.0 (M+H)+, 0.82 (체류 시간).
(E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트
NaN3 (0.085 g, 1.31 mmol), CuI (0.25 mg, 1.31 umol) 및 아이오도에탄 (0.090 mL, 1.31 mmol)을 물 (5 mL) 중 (E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트 (0.2 g, 1.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 (12 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 0-30% MeOH/DCM의 구배로 30 mL/분으로 20분에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 34%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 0.65분 (체류 시간).
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트
(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (0.11 g, 0.67 mmol), TEA (0.094 mL, 0.67 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (11 mg, 0.022 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (0.1 g, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃ (높은 흡수)에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 (12 g) 상에서, 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 0-10% MeOH/DCM 구배로 30 mL/분으로 20분에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 64 mg (41%) 및 회수된 (E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일 포함)펜트-2-에노에이트 50 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 346.2 (M+H)+, 0.81분 (체류 시간).
에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 (E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (0.3 g, 1.344 mmol)의 용액에 벤질 2-(1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (0.819 g, 2.015 mmol), TEA (0.562 mL, 4.03 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (0.033 g, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (403.9 mg, 0.802 mmol, 59.7% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 504.1 (M+H)+, 1.05분 (체류 시간).
에틸 3-(2-(2-((시클로헥실메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
메탄올 (15 mL) 중 에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (0.20 g, 0.397 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.085 g, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 H2 분위기 하에 66시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물에 10% Pd/C (0.085 g, 0.079 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 주위 온도에서 H2 분위기 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이 중간체를 DCM (6 mL) 중에 용해시킨 후, 시클로헥실메탄아민 (0.103 mL, 0.794 mmol), TEA (0.111 mL, 0.794 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.236 mL, 0.794 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 시클로헥실메탄아민 (0.052 mL, 0.397 mmol), TEA (0.055 mL, 0.397 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.236 mL, 0.397 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(2-(2-((시클로헥실메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (119.8 mg, 0.236 mmol, 59.3% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 0.99분 (체류 시간).
3-[(3aR,8bS)-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
아세토니트릴 (2.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 중 에틸 3-(2-(2-((시클로헥실메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (119 mg, 0.234 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.187 mL, 1.170 mmol) 및 TFA (0.054 mL, 0.702 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하고; 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 2시간 동안 다시 가열하고; 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 1시간 동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, NaOH (3.0 N) (0.624 mL, 1.872 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (57.5 mg, 0.124 mmol, 52.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 465.2 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
실시예 4
3-[1-(데카히드로나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
데카히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
THF (50 mL) 중 2-데칼론 (2.332 mL, 15 mmol) 및 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (3.51 g, 18.00 mmol)의 용액에 KOtBu (3.37 g, 30.0 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 물 (150 mL)을 첨가하고, 헥산 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 데카히드로나프탈렌-2-카르보니트릴 (1.9881 g, 12.18 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 164.3 (M+H)+, 1.05분 (체류 시간).
(데카히드로나프탈렌-2-일)메탄아민
THF (40 mL) 중 LAH (0.690 g, 18.19 mmol)의 현탁액에 THF (5 mL) 중 데카히드로나프탈렌-2-카르보니트릴 (1.98 g, 12.13 mmol)을 주위 온도에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4 (포화 수성)로 천천히 켄칭하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (데카히드로나프탈렌-2-일)메탄아민 (1.9205 g, 11.48 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 0.69분 (체류 시간).
에틸 3-(2-(2-(((데카히드로나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
메탄올 (15 mL) 중 에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (298 mg, 0.3 mmol)의 용액에 10% Pd/C (63.9 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 H2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 이 중간체를 DCM (6 mL) 중에 용해시키고, (데카히드로나프탈렌-2-일)메탄아민 (100 mg, 0.600 mmol), TEA (0.084 mL, 0.600 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.357 mL, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.179 mL, 0.300 mmol) 및 TEA (0.042 mL, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(2-(2-(((데카히드로나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (156.4 mg, 0.267 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 585.4 (M+H)+, 1.26분 (체류 시간).
3-[1-(데카히드로나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
아세토니트릴 (3 mL) 중 에틸 3-(2-(2-(((데카히드로나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.257 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.205 mL, 1.283 mmol) 및 TFA (0.059 mL, 0.770 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, NaOH (3.0 N) (0.684 mL, 2.052 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-((데카히드로나프탈렌-2-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (85.2 mg, 0.158 mmol, 61.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 1.04분 (체류 시간).
실시예 5
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{2-옥소-1-[(4-프로필시클로헥실)메틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}프로판산
4-프로필시클로헥산카르보니트릴
THF (50 mL) 중 4-프로필시클로헥사논 (2.319 mL, 15 mmol) 및 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (3.51 g, 18.00 mmol)의 용액에 KOtBu (3.37 g, 30.0 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석한 다음, 헥산 (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 4-프로필시클로헥산카르보니트릴 (1.2419 g, 8.21 mmol, 54.7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 4 H), 1.13 - 1.39 (m, 6 H), 1.49 - 1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 - 1.87 (m, 2 H), 1.93 - 2.15 (m, 2 H), 2.29 - 2.94 (m, 1 H).
(4-프로필시클로헥실)메탄아민
THF (20 mL) 중 LAH (0.452 g, 11.90 mmol)의 현탁액에 THF (5 mL) 중 4-프로필시클로헥산카르보니트릴 (1.2 g, 7.93 mmol)을 주위 온도에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4 (포화 수성)로 천천히 켄칭하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (4-프로필시클로헥실)메탄아민 (1.1512 g, 7.41 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 156.0 (M+H)+, 0.69분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2-(2-옥소-2-(((4-프로필시클로헥실)메틸)아미노)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
메탄올 (15 mL) 중 에틸 3-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (298 mg, 0.3 mmol)의 용액에 10% Pd/C (63.9 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 H2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 이 중간체를 DCM (6 mL) 중에 용해시키고, (4-프로필시클로헥실)메탄아민 (93 mg, 0.600 mmol), TEA (0.084 mL, 0.600 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.357 mL, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.179 mL, 0.300 mmol) 및 TEA (0.042 mL, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 68시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 (4-프로필시클로헥실)메탄아민 (46.6 mg, 0.300 mmol), T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.179 mL, 0.300 mmol) 및 TEA (0.042 mL, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.179 mL, 0.300 mmol) 및 TEA (0.042 mL, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2-(2-옥소-2-(((4-프로필시클로헥실)메틸)아미노)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (146.2 mg, 0.255 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 573.4 (M+H)+, 1.25분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(2-옥소-1-((4-프로필시클로헥실)메틸)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로판산
아세토니트릴 (3 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2-(2-옥소-2-(((4-프로필시클로헥실)메틸)아미노)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (145 mg, 0.253 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.202 mL, 1.266 mmol) 및 TFA (0.059 mL, 0.760 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3.0 N) (0.675 mL 2.025 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(2-옥소-1-((4-프로필시클로헥실)메틸)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로판산 (83.2 mg, 0.157 mmol, 62.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 529.3 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간).
실시예 6
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
메틸 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트
THF (300 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (15 g, 71.1 mmol)의 용액에, LiHMDS (85 mL, 85 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 2-브로모아세테이트 (7.38 mL, 78 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =10:1)를 통해 정제하여 메틸 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (8.1g, 28.6 mmol, 40.3% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 285.0 (M+H)+, 1.68분 (체류 시간).
(Z)-메틸 2-(6-브로모-1-(히드록시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트
메탄올 (100 mL) 중 메틸 2-(6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (8.1 g, 28.6 mmol)의 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.98 g, 42.9 mmol) 및 아세트산나트륨 (3.52 g, 42.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 (Z)-메틸 2-(6-브로모-1-(히드록시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (7.6g, 25.5 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 300.0 (M+H)+, 1.59분 (체류 시간).
7-브로모-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온
아세트산 (100 mL) 중 (Z)-메틸 2-(6-브로모-1-(히드록시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (7.6 g, 25.5 mmol)의 용액에, 아연 (8.3 g, 127 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =1:2)를 통해 정제하여 7-브로모-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온 (3.5g, 13.88 mmol, 54.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 253.9 (M+H)+, 1.09분 (체류 시간).
7-브로모-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤
THF (60 mL) 중 7-브로모-1,3a,4,8b-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-2(3H)-온 (3.5 g, 13.88 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3·DMS (48.6 mL, 97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반되도록 한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)에 이어서 3 N HCl를 천천히 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 3시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 용액의 pH를 4N NaOH를 사용하여 >9로 조정하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 7-브로모-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤 (3.05g, 12.81 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 238.0 (M+H)+, 1.12분 (체류 시간).
tert-부틸 7-브로모-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 7-브로모-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤 (3.05 g, 12.81 mmol)의 용액에, TEA (3.57 mL, 25.6 mmol) 및 Boc2O (4.46 mL, 19.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 7-브로모-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (2.5g, 7.39 mmol, 57.7% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 260.0 (M+H)+, 2.04분 (체류 시간).
tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트
1,4-디옥산 (200 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (2.9 g, 8.57 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (2.104 g, 21.43 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.83 g, 11.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기시킨 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.350 g, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (15:1)을 용리액으로서 사용하여 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산으로부터 결정화하여 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (2.05g, 4.81 mmol, 56.1% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 408.2 (M+H)+, 1.99분 (체류 시간).
tert-부틸 7-(1-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (0.491 g, 2 mmol)의 용액에 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (1.156 g, 3.00 mmol), TEA (1.115 mL, 8.00 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (0.049 g, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 7-(1-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (1.0056 g, 1.993 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 505.3 (M+H)+, 1.19분 (체류 시간).
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 7-(1-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (30 mg, 0.059 mmol)의 용액에 NaOH (3.0 N) (0.099 mL, 0.297 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)를 사용하여 천천히 pH ~3으로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (24.6 mg, 0.052 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 421.2 (M+H)+, 0.98분 (체류 시간).
실시예 7
3-[1-(2-시클로헥실아세틸)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 tert-부틸 7-(1-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (970 mg, 1.922 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (2.403 mL, 9.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (971.6 mg, 2.203 mmol, 115% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 405.4 (M+H)+, 0.73분 (체류 시간).
3-[1-(2-시클로헥실아세틸)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
THF (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 2-시클로헥실아세트산 (17.74 mg, 0.125 mmol), TEA (0.047 mL, 0.340 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.101 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 70분 동안 교반한 후, 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.034 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.016 mL, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.034 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.032 mL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 추가로 교반한 후, 추가의 2-시클로헥실아세트산 (17.74 mg, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 추가로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 NaOH (3 N) (0.113 mL, 0.340 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하고, 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(2-시클로헥실아세틸)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (20.7 mg, 0.041 mmol, 36.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 501.4 (M+H)+, 1.03분 (체류 시간).
실시예 8
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-페닐프로파노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산
THF (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 2-페닐프로판산 (0.017 mL, 0.125 mmol), TEA (0.047 mL, 0.340 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.101 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.016 mL, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.032 mL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 2-페닐프로판산 (0.017 mL, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.032 mL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 71시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-페닐프로파노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산 (이성질체 1) (8.4 mg, 0.017 mmol, 14.57% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 0.96분 (체류 시간).
실시예 9
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-페닐프로파노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산
THF (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 2-페닐프로판산 (0.017 mL, 0.125 mmol), TEA (0.047 mL, 0.340 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.101 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.016 mL, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.032 mL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 2-페닐프로판산 (0.017 mL, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.032 mL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 71시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-페닐프로파노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산 (이성질체 2) (15.1 mg, 0.030 mmol, 26.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간).
실시예 10
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-메틸펜타노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산
THF (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 2-메틸발레르산 (0.016 mL, 0.125 mmol), TEA (0.047 mL, 0.340 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.101 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 70분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.016 mL, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol) 및 TEA (0.032 mL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 2-메틸발레르산 (0.016 mL, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다 (33-8). 반응 혼합물에 추가의 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.067 mL, 0.113 mmol), TEA (0.032 mL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 71시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시키고, NaOH (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, 추가의 NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)를 첨가한 다음, 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1-(2-메틸펜타노일)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로판산 (16.6 mg, 0.035 mmol, 30.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 475.3 (M+H)+, 0.96/0.98분 (체류 시간).
실시예 11
3-{1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
DCM (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 2-(2-클로로페닐)아세트산 (23.21 mg, 0.136 mmol), TEA (0.063 mL, 0.454 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.101 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(2-(2-클로로페닐)아세틸)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (31.8 mg, 0.060 mmol, 53.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 529.2 (M+H)+, 0.97분 (체류 시간).
실시예 12
3-{1-[2-(2-시아노페닐)아세틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
DCM (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 2-(2-시아노페닐)아세트산 (21.93 mg, 0.136 mmol), TEA (0.063 mL, 0.454 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.101 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(2-(2-시아노페닐)아세틸)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (32.4 mg, 0.062 mmol, 55.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 520.3 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
실시예 13
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(3,3-디메틸부타노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산
DCM (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 3,3-디메틸부탄산 (0.017 mL, 0.136 mmol), TEA (0.063 mL, 0.454 mmol)에 이어서 T3P (EtOAc 중 50중량%) (0.101 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1-(3,3-디메틸부타노일)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로판산 (26.0 mg, 0.055 mmol, 48.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 475.2 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간).
실시예 14
3-{1-[부틸(메틸)카르바모일]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
DCM (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)프로파노에이트, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 CDI (22.06 mg, 0.136 mmol), TEA (0.032 mL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, N-메틸부탄-1-아민 (0.020 mL, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 100분 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 N-메틸부탄-1-아민 (0.027 mL, 0.227 mmol)을 첨가한 다음, 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 추가의 N-메틸부탄-1-아민 (0.5 mL, 4.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하고; 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 30분 동안 다시 가열하고; 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 60분 동안 다시 가열하고; 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 60분 동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.227 mL, 0.680 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, 추가의 NaOH (3 N) (0.227 mL, 0.680 mmol)를 첨가한 다음, 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(부틸(메틸)카르바모일)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (23.3 mg, 0.048 mmol, 42.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 490.4 (M+H)+, 0.97분 (체류 시간).
실시예 15
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
2-메톡시-6-니트로아닐린
N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중에 용해시킨 2-아미노-3-니트로페놀 (2.55 g, 16.55 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.52 g, 18.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (1.138 mL, 18.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 물 75 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 2-메톡시-6-니트로아닐린 (2.26 g, 81%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 168.9 (M+H)+, 0.74분 (체류 시간)
4-브로모-2-메톡시-6-니트로아닐린
아세트산 (50 mL) 중에 용해시킨 2-메톡시-6-니트로아닐린 (2.26 g, 13.44 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (1.654 g, 20.16 mmol) 및 브로민 (0.762 mL, 14.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물 (75 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 상에서 건조시켜 4-브로모-2-메톡시-6-니트로아닐린 (84%) 2.78 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 246.9/248.9 (M+H)+, 0.93분 (체류 시간).
4-브로모-2-메톡시-N-메틸-6-니트로아닐린
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 용해시킨 4-브로모-2-메톡시-6-니트로아닐린 (2.76 g, 11.17 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (300 mg, 12.50 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (0.768 mL, 12.29 mmol)를 첨가하였다. 물 (60 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 상에서 건조시켜 표제 화합물 4-브로모-2-메톡시-N-메틸-6-니트로아닐린 (2.82 g, 97%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 260.9/263 (M+H)+, 1.03분 (체류 시간).
5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
빙초산 (100 ml, 1747 mmol) 중에 용해시킨 4-브로모-2-메톡시-N-메틸-6-니트로아닐린 (2.82 g, 10.80 mmol)의 용액에 아연 (4.94 g, 76 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 아연 (150 mg, 2.294 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 용액을 오렌지색이 사라질 때까지 교반하였다 (약 30분). 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 황산 (10%) (50 mL, 10.80 mmol) 중에 용해시키고, 아질산나트륨 (0.745 g, 10.80 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 물 100 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (1.28 g, 49%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 241.9/243.9 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
(E)-에틸 3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
DMF (15 mL) 중에 용해시킨 5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (974 mg, 4.02 mmol)의 용액에 DIPEA (2.108 mL, 12.07 mmol), 에틸 아크릴레이트 (4.29 mL, 40.2 mmol), 디아세톡시팔라듐 (271 mg, 1.207 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (980 mg, 3.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 150℃에서 2시간 동안 넣었다. 물 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (820 mg, 78%)를 수득하였다.
LC-MS m/z 262 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (66.4 mg, 0.172 mmol)의 용액에 (E)-에틸 3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (30 mg, 0.115 mmol), TEA (0.048 mL, 0.344 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (2.83 mg, 5.74 μmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 100분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.306 mL, 0.919 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (35.8 mg, 0.073 mmol, 63.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 493.3 (M+H)+, 1.00분 (체류 시간).
실시예 16
3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (66.9 mg, 0.174 mmol)의 용액에 (E)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (30 mg, 0.116 mmol), TEA (0.048 mL, 0.347 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (2.85 mg, 5.78 μmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 100분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.309 mL, 0.926 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (25.3 mg, 0.052 mmol, 44.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 435.3 (M+H)+, 1.02분 (체류 시간).
실시예 17
3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (78 mg, 0.202 mmol)의 용액에 (E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (30 mg, 0.134 mmol), TEA (0.056 mL, 0.403 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (3.31 mg, 6.72 μmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 100분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.358 mL, 1.075 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (32.4 mg, 0.071 mmol, 53.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 455.2 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간).
실시예 18
3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로인데노[1,2-b]피롤-1(8bH)-카르복실레이트 (66.4 mg, 0.172 mmol)의 용액에 (E)-메틸 3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (30 mg, 0.115 mmol), TEA (0.048 mL, 0.344 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (2.83 mg, 5.74 μmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 66시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (2.000 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.306 mL, 0.919 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤-7-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (35.9 mg, 0.071 mmol, 61.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 507.2 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간).
실시예 19
3-(1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[g]인돌-8-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
에틸 2-(7-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세테이트
LiHMDS (THF 중 1.0 M) (11.00 mL, 11.00 mmol)를 -78℃에서 THF (10 mL) 중 7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (2.251 g, 10 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다 (10분에 걸침). 생성된 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 THF (2 mL) 중 에틸 2-브로모아세테이트 (1.391 mL, 11.00 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 10 mL로 켄칭하고, H2O (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.6881 g, 2.170 mmol, 21.70% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 310.9 (M+H)+, 1.09분 (체류 시간).
2-(7-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트산
메탄올 (5 mL) 중 에틸 2-(7-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세테이트 (1.6881 g, 5.42 mmol)의 용액에 2M NaOH 10 mL (20.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2-(7-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트산 (1.4661 g, 3.26 mmol, 60.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 282.9 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
2-(7-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-(시클로헥실메틸)아세트아미드
DCM (3mL) 중 2-(7-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트산 (0.400 g, 1.413 mmol)의 용액에 TEA (0.788 ml, 5.65 mmol), T3P (EtOAc 중 50중량%) (1.682 ml, 2.826 mmol) 및 시클로헥실메탄아민 (0.552 ml, 4.245 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.2483 g, 0.446 mmol, 31.6% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 378.1 (M+H)+, 1.14분 (체류 시간).
8-브로모-1-(시클로헥실메틸)-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-벤조[g]인돌-2(9bH)-온
아세토니트릴 (8 mL) 중 2-(7-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N-(시클로헥실메틸)아세트아미드 (0.2483 g, 0.656 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.524 ml, 3.28 mmol) 및 TFA (0.152 ml, 1.969 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.1449 g, 0.400 mmol, 60.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 362.0 (M+H)+, 1.24분 (체류 시간).
1-(시클로헥실메틸)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-벤조[g]인돌-2(9bH)-온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 8-브로모-1-(시클로헥실메틸)-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-벤조[g]인돌-2(9bH)-온 (0.1449 g, 0.400 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.152 g, 0.600 mmol), KOAc (0.079 g, 0.800 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.015 g, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.1287 g, 0.314 mmol, 79% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 410.3 (M+H)+, 1.32분 (체류 시간).
3-(1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[g]인돌-8-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (0.049 g, 0.2 mmol)의 용액에 1-(시클로헥실메틸)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-벤조[g]인돌-2(9bH)-온 (0.1287 g, 0.314 mmol), TEA (0.084 ml, 0.600 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (4.93 mg, 10.00 μmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 에틸 3-(1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[g]인돌-8-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트를 수득하였다. 이 중간체를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 2M NaOH (0.5 mL, 1.000 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 30분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.040 mmol, 19.97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 501.3 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.53 - 0.74 (m, 2 H), 0.89 - 1.33 (m, 6 H), 1.44 - 1.60 (m, 3 H), 1.73 (br. s., 2 H), 2.19 - 2.96 (m, 10 H), 3.05 - 3.23 (m, 3 H), 4.27 (d, J = 2.76 Hz, 3 H), 4.58 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 4.95 - 5.07 (m, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 13.30, 7.78 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 19.07, 7.78 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H).
실시예 20
3-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-3,3a,8,8a-테트라히드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
6-브로모-1,1-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올
메탄올 (25 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.055 g, 5 mmol) 및 KOH (3.09 g, 55.0 mmol)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, (디아세톡시아이오도) 벤젠 (1.933 g, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.7734 g, 2.61 mmol, 52.1% 수율)을 암적색 검로서 수득하였다.
LC-MS m/z 273.0 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간).
6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 (시클로헥실메틸)카르바메이트
톨루엔 (12 mL) 중 6-브로모-1,1-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (0.3385 g, 1.239 mmol) 및 DMAP (0.227 g, 1.859 mmol)의 용액에 (이소시아네이토메틸)시클로헥산 (0.443 mL, 3.10 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 중간체 6-브로모-1,1-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 (시클로헥실메틸)카르바메이트를 수득하였다. 조 중간체를 10% HCl 용액 10 mL 중에 재용해시켰다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.5234 g, 1.429 mmol, 115% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 366.0 (M+H)+, 1.17분 (체류 시간).
5-브로모-3-(시클로헥실메틸)-3,3a,8,8a-테트라히드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-2-온
아세토니트릴 (12 mL) 중 6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 (시클로헥실메틸)카르바메이트 (0.5234 g, 1.429 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (2.283 ml, 14.29 mmol) 및 TFA (0.330 ml, 4.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.3618 g, 1.033 mmol, 72.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 349.9 (M+H)+, 1.16분 (체류 시간).
3-(시클로헥실메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-2-온.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-브로모-3-(시클로헥실메틸)-3,3a,8,8a-테트라히드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-2-온 (0.3618 g, 1.033 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.393 g, 1.549 mmol), KOAc (0.203 g, 2.066 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.038 g, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.298 g, 0.750 mmol, 72.6% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 398.2 (M+H)+, 1.30분 (체류 시간).
3-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-3,3a,8,8a-테트라히드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (0.120 g, 0.489 mmol)의 용액에 3-(시클로헥실메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-2-온 (0.298 g, 0.750 mmol), TEA (0.205 ml, 1.468 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (0.012 g, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 에틸 3-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-3,3a,8,8a-테트라히드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트를 수득하였다. 이 중간체를 메탄올 (4 mL) 중에 용해시킨 후, 2M NaOH 용액 1.0 mL (2.00 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 30분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (58.1 mg, 0.119 mmol, 24.31% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 489.2 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.90 (q, J = 11.80 Hz, 2 H), 1.09 - 1.27 (m, 3 H), 1.48 (d, J = 12.55 Hz, 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 5 H), 2.76 - 2.87 (m, 4 H), 3.03 - 3.29 (m, 4 H), 3.34 - 3.46 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 2 H), 5.29 (td, J = 7.47, 2.64 Hz, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H).
실시예 21
3-(3-(7-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
1,6-디브로모-2,3-디히드로-1H-인덴
DCM (30 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (3 g, 14.08 mmol)의 용액에 0℃에서 PBr3 (1.726 mL, 18.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (3 g, 77% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=2.4, 6.6 Hz, 1H), 3.12 (td, J=7.8, 16.0 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J=2.7, 7.7, 16.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.45 (m, 2H).
1-((2-브로모-5-클로로벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올
메탄올 (20 mL) 중 2-브로모-5-클로로벤즈알데히드 (1 g, 4.56 mmol)의 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.406 g, 4.56 mmol) 및 1 N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. NaBH4 (0.345 g, 9.11 mmol)를 10분에 걸쳐 0℃에서 조금씩 첨가하고, 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-((2-브로모-5-클로로벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (1 g, 3.39 mmol, 74.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 291.9 (M+H)+, 1.62분 (체류 시간).
7-클로로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
이소프로판올 (8 mL) 중 1-((2-브로모-5-클로로벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (500 mg, 1.709 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (472 mg, 3.42 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (32.5 mg, 0.171 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 7-클로로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (450 mg, 1.213 mmol, 71.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 212.0 (M+H)+, 3.49분 (체류 시간).
하기 표 2의 화합물을 7-클로로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건 중 변동을 수반할 수 있다.
표 2
4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-7-클로로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
1,6-디브로모-2,3-디히드로-1H-인덴 (500 mg, 1.812 mmol), 및 7-클로로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (384 mg, 1.812 mmol)의 용액에 주위 온도에서 DIPEA (0.633 mL, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉수로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (4:96)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 67.8% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.39 (s, 1H), 7.34 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.48 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (qd, J=8.8, 12.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J=5.7 Hz, 6H).
7-클로로-2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-7-클로로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.229 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (375 mg, 1.475 mmol) 및 아세트산칼륨 (241 mg, 2.459 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (50.2 mg, 0.061 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉수로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (5:95)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 62.7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=7.2, 19.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.50 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 12H), 1.24 (d, J=11.0 Hz, 6H).
에틸 3-(3-(7-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (200 mg, 0.815 mmol)의 용액에 TEA (0.334 mL, 2.446 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 20분 동안 탈기시킨 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (40.2 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc (2 X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (250 mg, 53.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 573 (M+H)+, 4.52분 (체류 시간).
3-(3-(7-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
에탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(3-(7-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (250 mg, 0.436 mmol)의 용액에 0℃에서 10% NaOH (10 mL, 0.436 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 2N HCl로 중화시키고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 9.56% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 545 (M+H)+, 3.27분 (체류 시간).
실시예 22
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
1-((2-브로모-5-메틸벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올
메탄올 (5 mL) 중 2-브로모-5-메틸벤즈알데히드 (2 g, 10.05 mmol)의 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.896 g, 10.05 mmol) 및 NaOH (1.005 mL, 1.005mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반한 다음 천천히 NaBH4 (0.266 g, 7.03 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 1-((2-브로모-5-메틸벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (2.4 g, 5.84 mmol, 58.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 272.2 (M+H)+, 1.28분 (체류 시간).
2,2,7-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
이소프로판올 (10 mL) 중 1-((2-브로모-5-메틸벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (1.2 g, 4.41mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.011 g, 6.17 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.084 g, 0.441 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올 (10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 2,2,7-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.354 mmol, 30.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 192.1 (M+H)+, 3.39분 (체류 시간).
4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2,7-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
아세토니트릴 (20 mL) 중 2,2,7-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (832 mg, 4.35 mmol)의 용액에 1,6-디브로모-2,3-디히드로-1H-인덴 (600 mg, 2.174 mmol)의 첨가에 이어서 DIPEA (1.139 mL, 6.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:9)으로 용리시키면서 정제하였다. 용리된 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 (600 mg, 68.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 386 (M+H)+, 2.41분 (체류 시간).
2,2,7-트리메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2,7-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (600 mg, 1.553 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (473 mg, 1.864 mmol) 및 아세트산칼륨 (305 mg, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (127 mg, 0.155 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (100mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 용리된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (500 mg, 62.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 434 (M+H)+, 2.33분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (250 mg, 1.019 mmol), 및 2,2,7-트리메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (574 mg, 1.325 mmol)의 용액에 TEA (0.426 mL, 3.06 mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (50.3 mg, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc:헥산 (5:5)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 29.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 553 (M+H)+, 2.09분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
에탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.362 mmol)의 용액에 물 중 1 M NaOH 용액 (10 mL, 10.00 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1 N HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 역상 HPLC을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 61.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 5253 (M+H)+, 1.81분 (체류 시간).
실시예 23
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
아세토니트릴 (10 mL) 중 1,6-디브로모-2,3-디히드로-1H-인덴 (500 mg, 1.812 mmol), 7-메톡시-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (376 mg, 1.812 mmol)의 용액에 주위 온도에서 DIPEA (0.633 mL, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉수로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc:헥산 (4:96)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 54.9% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.42 (s, 1H), 7.33 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=3.1, 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.48 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.24 (d, J=18.2 Hz, 6H).
7-메톡시-2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (400 mg, 0.994 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (303 mg, 1.193 mmol) 및 아세트산칼륨 (195 mg, 1.988 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (40.6 mg, 0.050 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉수로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc:헥산 (5:95)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 67.1% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=7.2, 19.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.51 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (td, J=8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.69 (q, J=12.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 12H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (200 mg, 0.815 mmol)의 용액에 TEA (0.334 mL, 2.446 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소로 20분 동안 탈기시킨 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (40.2 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 표제 화합물 (300 mg, 64.7% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 569 (M+H)+, 4.42분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
에탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (300 mg, 0.528 mmol)의 용액에 0℃에서 10% NaOH (10 mL, 0.528 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 2N HCl로 중화시키고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 19.94% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 541 (M+H)+, 1.78분 (체류 시간).
실시예 24
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (200 mg, 1.046 mmol) 및 1,6-디브로모-2,3-디히드로-1H-인덴 (289 mg, 1.046 mmol)의 용액에 주위 온도에서 DIPEA (0.365 mL, 2.091 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 용리액으로서 (5:95) EtOAc:헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 54.5% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.41 (s, 1H), 7.32 (dd, J=1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 3H), 4.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.25 (d, J=10.7 Hz, 6H).
2,2,8-트리메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (300 mg, 0.777 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (256 mg, 1.010 mmol) 및 아세트산칼륨 (191 mg, 1.941 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시킨 후, PdCl2(dppf) (28.4 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 용리된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 69.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 434 (M+H)+, 4.97분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (10.00 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (50 mg, 0.204 mmol)의 용액에 2,2,8-트리메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (115 mg, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시킨 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (10.05 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 용리된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (120 mg, 56.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 553 (M+H)+, 2.12분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
에탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (120 mg, 0.217 mmol)의 용액에 1M NaOH (10 mL, 10.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1N HCl로 중화시키고, (1:1) MeOH:DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 525 (M+H)+, 1.85분 (체류 시간).
실시예 25
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(8-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-8-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
아세토니트릴 (10 mL) 중 8-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (150 mg, 0.768 mmol) 및 1,6-디브로모-2,3-디히드로-1H-인덴 (212 mg, 0.768 mmol)의 용액에 DIPEA (0.268 mL, 1.537 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 용리액으로서 EtOAc:헥산 (5:95)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리된 분획을 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 66.7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.40 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (dd, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.24 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, H).
8-플루오로-2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-8-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (200 mg, 0.512 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (169 mg, 0.666 mmol) 및 아세트산칼륨 (126 mg, 1.281 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시킨 후, PdCl2(dppf) (18.75 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 (5:95) EtOAc:헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리된 분획을 증발시켜 표제 화합물 (215 mg, 87% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 438 (M+H)+, 4.80분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(8-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (10.00 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (50 mg, 0.204 mmol)의 용액에 8-플루오로-2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (116 mg, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시킨 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (10.05 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 용리된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 42.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 557 (M+H)+, 4.97분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(8-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
에탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(8-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.269 mmol)의 용액에 물 중 NaOH (10.78 mg, 0.269 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1N HCl로 켄칭하고, MeOH:DCM(1:9)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 41.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 529 (M+H)+, 3.19분 (체류 시간).
실시예 26
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
아세토니트릴 (15 mL) 중 1,6-디브로모-2,3-디히드로-1H-인덴 (800 mg, 2.90 mmol) 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (617 mg, 3.48 mmol)의 용액에 DIPEA (0.506 mL, 2.90 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 90℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc:헥산 (2:8)을 사용하여 정제하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 54.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 374 (M+H)+, 2.50분 (체류 시간).
(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메탄올
-78℃에서 THF (25 mL) 중 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (600 mg, 1.612 mmol)의 용액에 헥산 중 1.6 M BuLi (1.309 mL, 2.095 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드 (245 mg, 1.773 mmol)를 THF 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 빙수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc:헥산 (2:8)을 사용하여 정제하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 31.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 432 (M+H)+, 4.34분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
DCM (10 mL) 중 (3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메탄올 (180 mg, 0.417 mmol)의 용액에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (218 mg, 1.251 mmol)의 첨가에 이어서 TiCl4 (6 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc:헥산 (2:8)을 사용하여 정제하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 67.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 516 (M+H)+, 4.83분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
디메틸 술폭시드 (DMSO) (3 mL) 중 메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (150 mg, 0.291 mmol)의 용액에 2N NaOH (3 mL, 0.291 mmol) 및 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 빙수로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (52 mg, 35.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 502 (M+H)+, 3.68분 (체류 시간).
실시예 27
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 2포름산 염
3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드
THF (70 mL) 중 6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴 (3.33 g, 9.99 mmol)의 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (4.80 mL, 11.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF (3.87 mL, 50.0 mmol)를 반응물에 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드 (2.3 g, 8.15 mmol, 82% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 305.2 (M+H)+, 2.07분 (체류 시간).
(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올
THF (60 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (2.26g, 10.00 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 tert-부틸리튬 (9.23 mL, 12.00 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반한 후, 20 ml THF 중 3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드 (2.82 g, 10.00 mmol)를 반응물에 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 천천히 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (3.2 g, 7.45 mmol, 74.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 514.2 (M+H)+, 2.24분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
건조 아세토니트릴 (40 mL) 중 (1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (1 g, 2.328 mmol)의 용액에 DBU (7.02 μL, 0.047 mmol) 및 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (0.403 g, 2.79 mmol)을 N2 보호 하에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (1.015 g, 5.82 mmol)에 이어서 트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.033 g, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (10 ml)로 3회 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고 증발시켜 목적 생성물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.1 g, 2.14 mmol, 92% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 514.2 (M+H)+, 2.24분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
클로로포름 (64 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (5.9 g, 11.49 mmol)의 용액에 0℃에서 DDQ (2.61 g, 11.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc (120 mL) 및 NaHCO3 (70 mL, 포화 수성)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHSO3 수용액, 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.7 g, 6.70 mmol, 97.7% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 394.2 (M+H)+, 1.86분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 2 포름산 염
DCM (1.0 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (79 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (85 mg, 0.400 mmol), 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (83 mg, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 68시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 2 포름산 염 (21.6 mg, 0.034 mmol, 17.12% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간).
실시예 28
3-(3-(7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
tert-부틸 7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
주위 온도에서 DCM (5 mL) 중 7-브로모-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (700 mg, 2.73 mmol)의 용액에 TEA (0.381 mL, 2.73 mmol)를 첨가하였다. tert-부틸 디카르보네이트 (596 mg, 2.73 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 2.444 mmol, 89% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 300.13 (M+H)+, 4.23분 (체류 시간)
2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카르보니트릴
주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (300 mg, 0.842 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (99 mg, 0.842 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (97 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 0.101 mmol, 12.02% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 203.21 (M+H)+, 1.22분 (체류 시간).
표 3의 화합물을 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카르보니트릴의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건 중 변동을 수반할 수 있다.
표 3
3-(3-(7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (3 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드 (95 mg, 0.400 mmol)의 용액에 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물에 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 여과하여 아세토니트릴 용액 A를 수득하였다.
DCM (1.000 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (76 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시킨 후, 상기 아세토니트릴 용액 A, 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 22시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol). 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (36.3 mg, 0.064 mmol, 32.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 536.4 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간).
실시예 29
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
5-브로모-7-아이오도-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
과아이오딘산나트륨 (0.378 g, 1.769 mmol)을 5-10℃로 냉각시킨 아세트산 (2 mL)과 Ac2O (2.98 mL, 31.5 mmol)의 교반 혼합물 중에 현탁시켰다. 진한 H2SO4 (1.792 mL, 33.6 mmol)를 매우 천천히 적가하였다. 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (1 g, 4.42 mmol)을 첨가하고, 교반을 주위 온도에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 사전에 용해된 Na2SO3을 함유하는 빙수에 부었다. 15분 후, 수집된 침전물을 EtOAc 및 Na2SO3 용액으로 후처리하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (40 g)에 의해 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여, 100% 헥산에서 80% EtOAc/헥산으로의 구배 실행으로 35분에 걸쳐 40 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (286 mg, 18.34%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 351.9, 353.9 (M+H)+, 1.03 (체류 시간).
5-브로모-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
주위 온도에서 메탄올 (5 mL) 중 5-브로모-7-아이오도-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (286 mg, 0.813 mmol)의 용액에, 아이오딘화구리 (I) (77 mg, 0.406 mmol) 및 Cs2CO3 (530 mg, 1.625 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (12 g)에 의해 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여, 100% 헥산에서 80% EtOAc/헥산으로의 구배 실행으로 35분에 걸쳐 20 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 32.7%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 256.1, 258.0 (M+H)+, 0.91 (체류 시간).
(E)-에틸 3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 5-브로모-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (88 mg, 0.344 mmol)의 용액에, 에틸 아크릴레이트 (206 mg, 2.062 mmol), DIPEA (0.240 mL, 1.374 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (11.57 mg, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (40 g)에 의해 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여, 100% 헥산에서 80% EtOAc/헥산의 구배 실행으로 35분에 걸쳐 40 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 95%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 276.1 (M+H)+, 0.93 (체류 시간).
메틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 (E)-메틸 3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (0.653 g, 2.50 mmol)의 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (0.976 g, 3.75 mmol), TEA (1.045 mL, 7.50 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (0.062 g, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.2238 g, 0.566 mmol, 22.64% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 396.1 (M+H)+, 0.92분 (체류 시간).
메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
DCM (2 mL) 중 메틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.158 g, 0.4 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.058 mL, 0.800 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시켜 생성물 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.1959 g, 0.473 mmol, 118% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 410.1 (M-Cl+MeOH)+, 1.07분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
아세토니트릴 (2 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (73.6 mg, 0.344 mmol) 및 K2CO3 (127 mg, 0.918 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (17.20 mg, 0.115 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (95 mg, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 다음, 메탄올 (2.000 mL)로 희석하고, NaOH (2 N) (0.552 mL, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (51.8 mg, 0.096 mmol, 41.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
실시예 30
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
DCM (3 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (550 mg, 1.398 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.306 mL, 4.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시켜 생성물 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (598.6 mg, 1.453 mmol, 104% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 408.1 (M-Cl+MeOH)+, 1.11분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
아세토니트릴 (2 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (125 mg, 0.583 mmol)의 용액에 K2CO3 (215 mg, 1.554 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 이어서 아이오딘화나트륨 (18.19 mg, 0.121 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 mg, 0.388 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (3 mL)으로 세척하였다.
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (78 mg, 0.364 mmol)의 또 다른 반응물에 K2CO3 (134 mg, 0.971 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 아이오딘화나트륨 (18.19 mg, 0.121 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열한 후, 여과하였다.
합한 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (202.5 mg, 0.366 mmol, 39% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 553.3 (M+H)+, 0.96분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
메탄올 (5 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (202.5 mg, 0.366 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (73.3 mg, 1.832 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (34 mg, 0.063 mmol, 17.23% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
실시예 31
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
(R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
메탄올 (25 mL) 중 (R)-1-아미노프로판-2-올 (0.394 mL, 5.00 mmol)의 용액에 2-브로모-5-메틸벤즈알데히드 (995 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후, NaBH4 (76 mg, 2.000 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 67시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 이소프로판올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 아이오딘화구리 (I) (95 mg, 0.500 mmol), 및 K2CO3 (1382 mg, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (727.0 mg, 4.10 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 178.0 (M+H)+, 0.50분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
DCM (1.000 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (79 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, (R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (70.9 mg, 0.400 mmol), 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 92시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염 (36.8 mg, 0.065 mmol, 32.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
실시예 32
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (72.7 mg, 0.364 mmol)의 용액에 K2CO3 (134 mg, 0.971 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 아이오딘화나트륨 (18.19 mg, 0.121 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (98.4 mg, 0.183 mmol, 75% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 0.93분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (98 mg, 0.182 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (36.4 mg, 0.910 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산 (46.2 mg, 0.088 mmol, 48.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 525.6 (M+H)+, 0.78분 (체류 시간).
실시예 33
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
메탄올 (3 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (86 mg, 0.400 mmol)의 용액에 K2CO3 (83 mg, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시킨 다음, 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하고, 여과하여 아세토니트릴 용액 A를 수득하였다.
DCM (1.0 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (79 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 25분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시킨 다음, 상기 아세토니트릴 용액 A, 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (83 mg, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 다음, 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 1시간 동안 가열한 다음, HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염 (56.9 mg, 0.105 mmol, 52.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 540.4 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
실시예 34
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
DCM (1.0 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (79 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시킨 후, 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시킨 후, 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (71.3 mg, 0.400 mmol), 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 후, 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시키고 NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가한 다음, 마이크로웨이브를 사용하여 140℃에서 60분 동안 가열하고, HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염 (9.4 mg, 0.017 mmol, 8.42% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간).
실시예 35
3-(3-(8-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (2 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카르보니트릴, 히드로클로라이드 (0.063 g, 0.264 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.036 g, 0.264 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시킨 후, 아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후 여과하여 아세토니트릴 용액 A를 수득하였다.
DCM (1.0 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (0.050 g, 0.132 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.019 mL, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 증발시키고, 이어서 상기 아세토니트릴 용액 A, 아이오딘화나트륨 (9.88 mg, 0.066 mmol) 및 K2CO3 (0.036 g, 0.264 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 19시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 후, 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.351 mL, 1.054 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(8-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (8.5 mg, 0.015 mmol, 11.55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 536.1 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
실시예 36
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (73.9 mg, 0.344 mmol) 및 K2CO3 (127 mg, 0.918 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (17.20 mg, 0.115 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (95 mg, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (41.9 mg, 0.075 mmol, 32.9% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 0.96분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (41.9 mg, 0.075 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (15.08 mg, 0.377 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (32.9 mg, 0.061 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 542.5 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
실시예 37
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
메탄올 (3 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (86 mg, 0.400 mmol)의 용액에 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시킨 후, 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후 여과하여 아세토니트릴 용액 A를 수득하였다.
DCM (1.000 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (79 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시킨 후, 상기 아세토니트릴 용액 A, 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 후, 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시키고, NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다.
생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 140℃에서 60분 동안 가열한 다음, HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염 (53.8 mg, 0.095 mmol, 47.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 540.5 (M+H)+, 0.69, 0.73분 (체류 시간).
실시예 38
3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
메틸 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (54.3 mg, 0.364 mmol)의 용액에 K2CO3 (101 mg, 0.728 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 아이오딘화나트륨 (18.19 mg, 0.121 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (71 mg, 0.135 mmol, 55.7% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 525.1 (M+H)+, 0.90, 0.91분 (체류 시간).
3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
메탄올 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (71 mg, 0.135 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (27.1 mg, 0.677 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 6시간 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (56.4 mg, 0.110 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.74분 (체류 시간).
실시예 39
3-(3-((R)-2,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
DCM (0.60 mL) 중 에틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.050 g, 0.122 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.018 mL, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시킨 후, (R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (0.043 g, 0.244 mmol), 아이오딘화나트륨 (9.15 mg, 0.061 mmol) 및 K2CO3 (0.034 g, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 다음, 메탄올 (1.5 mL) 중에 재용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.204 mL, 0.611 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-((R)-2,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (41.2 mg, 0.072 mmol, 58.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간).
실시예 40
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
DCM (0.5 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.264 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.038 mL, 0.527 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 55분 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴 (2.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (113 mg, 0.527 mmol), K2CO3 (109 mg, 0.791 mmol), 아이오딘화나트륨 (7.90 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 69시간 동안 교반한 다음 여과하고, 진공 하에 증발시킨 후 NaOH (3 N) (0.439 mL, 1.318 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 다음 HCl (3 N)을 사용하여 pH ~6으로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산 (76.1 mg, 0.149 mmol, 56.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.70분 (체류 시간).
실시예 41
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
N,N-디메틸포름아미드 (16 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.688 g, 8 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (3.05 g, 12.00 mmol), KOAc (1.570 g,16.00 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.293 g, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL) 및 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 교반하고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.9623 g, 7.60 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 259.1 (M+H)+, 1.03분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (13 mL) 및 물 (4 ml) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (0.564 g, 2.3 mmol)의 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (0.891 g, 3.45 mmol), TEA (1.282 mL, 9.20 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (0.057 g, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (0.6070 g, 1.608 mmol, 69.9% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 378.3 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (0.800 g, 2.120 mmol)를 키랄 SFC에 의해 정제하여 거울상이성질체적으로 순수한 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (0.3393 g, 0.899 mmol, 42.4% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 378.3 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
메탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (339 mg, 0.898 mmol)의 용액에 NaBH4 (34.0 mg, 0.898 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 140분 동안 교반한 후, 추가의 NaBH4 (34.0 mg, 0.898 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반한 후, 추가의 NaBH4 (68.0 mg, 1.796 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (0.3120 g, 0.822 mmol, 92% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 380.2 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
DCM (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (120 mg, 0.316 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.069 mL, 0.949 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (125.8 mg, 0.316 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 394.2 (M-Cl+MeOH)+, 1.01분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (3 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (101 mg, 0.474 mmol) 및 K2CO3 (175 mg, 1.265 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (23.70 mg, 0.158 mmol) 및 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (125.8 mg, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 진공 하에 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (118.4 mg, 0.220 mmol, 69.5% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (3 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (118.4 mg, 0.220 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (44.0 mg, 1.099 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 이어서 키랄 SFC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (20 mg, 0.039 mmol, 17.82% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 511.6 (M+H)+, 0.70분 (체류 시간).
실시예 42
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
(R)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올
메탄올 (10 mL) 중 2-클로로니코틴알데히드 (0.708 g, 5 mmol)의 용액에 (R)-1-아미노프로판-2-올 (0.488 g, 6.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH4 (0.378 g, 10.00 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수성) (0.5 mL)으로 켄칭한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (R)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (1.3176 g, 6.57 mmol, 131% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.24분 (체류 시간).
(R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 (R)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (1.2176 g, 6.07 mmol)의 용액에 KOtBu (2.043 g, 18.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 고진공 하에 증발시킨 후, DCM (50 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 용액을 진공 하에 증발시켜 생성물 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.7899 g, 4.81 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 165.0 (M+H)+, 0.16분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (80 mg, 0.486 mmol)의 용액에 K2CO3 (101 mg, 0.728 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 아이오딘화나트륨 (18.19 mg, 0.121 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 23시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (73.8 mg, 0.137 mmol, 56.3% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (2.5 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (73 mg, 0.135 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (27.1 mg, 0.676 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 7시간 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (51.6 mg, 0.098 mmol, 72.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 526.6 (M+H)+, 0.68분 (체류 시간).
실시예 43
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포르메이트 염
에틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 (E)-에틸 3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (653 mg, 2.50 mmol)의 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (976 mg, 3.75 mmol), TEA (1.045 mL, 7.50 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (61.6 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 에틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (334.1 mg, 0.845 mmol, 33.8% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 396.1 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
DCM (3 mL) 중 에틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (280 mg, 0.708 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.103 mL, 1.416 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.3455 g, 0.835 mmol, 118% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 396.0 (M-Cl+H2O)+, 0.95분 (체류 시간).
에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (69.7 mg, 0.326 mmol) 및 K2CO3 (90 mg, 0.652 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (16.30 mg, 0.109 mmol) 및 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (90 mg, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 50℃에서 15시간 동안 가열하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (58.1 mg, 0.105 mmol, 48.2% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 555.2 (M+H)+, 0.95분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (58.1 mg, 0.105 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (20.95 mg, 0.524 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열한 다음, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (20.86 mg, 0.037 mmol, 35.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 527.2 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
실시예 44
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
메탄올 (20 mL) 중 2-클로로니코틴알데히드 (1.132 g, 8 mmol)의 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.927 g, 10.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 (0.605 g, 16.00 mmol)를 2 부분으로 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) (0.7 ml)으로 켄칭한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (1.8329 g, 8.54 mmol, 107% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 214.9 (M+H)+, 0.30분 (체류 시간).
2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중 1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (1.6575 g, 7.72 mmol)의 용액에 NaH (0.371 g, 15.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 농축시키고, DCM (50 ml)으로 희석하고, 여과하였다. 용액을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (1.3823 g, 7.76 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 179.0 (M+H)+, 0.21분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (134 mg, 0.750 mmol)의 용액에 K2CO3 (69.1 mg, 0.500 mmol), 아이오딘화나트륨 (18.74 mg, 0.125 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (103 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (43.1 mg, 0.078 mmol, 31.0% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (1.5 mL) 중 메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (43 mg, 0.077 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (15.48 mg, 0.387 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (14.1 mg, 0.026 mmol, 33.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 542.3 (M+H)+, 0.75분 (체류 시간).
실시예 45
3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메틸 3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (85 mg, 0.399 mmol)의 용액에 K2CO3 (147 mg, 1.063 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 이어서 아이오딘화나트륨 (19.92 mg, 0.133 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.266 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 19시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (104.7 mg, 0.189 mmol, 71.0% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 555.2 (M+H)+, 0.97분 (체류 시간).
3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (104 mg, 0.187 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (37.5 mg, 0.937 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (36.8 mg, 0.068 mmol, 36.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간).
실시예 46
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2.0 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (124 mg, 0.580 mmol)의 용액에 K2CO3 (214 mg, 1.546 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 아이오딘화나트륨 (29.0 mg, 0.193 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (160 mg, 0.387 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 50℃에서 14시간 동안 가열하고 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (17.6 mg, 0.032 mmol, 8.19% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 1.02분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (1 mL) 중 에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (25.6 mg, 0.046 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (9.21 mg, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 통해 80℃에서 15분 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (8.4 mg, 0.016 mmol, 34.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 528.2 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간).
실시예 47
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
DCM (1.000 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (76 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시킨 후, (R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (70.9 mg, 0.400 mmol), 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 92시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (2 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.333 mL, 1.000 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (60.4 mg, 0.113 mmol, 56.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.75분 (체류 시간).
실시예 48
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에
아세토니트릴 (3 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (67.1 mg, 0.376 mmol)의 용액에 K2CO3 (96 mg, 0.691 mmol), 아이오딘화나트륨 (25.9 mg, 0.173 mmol) 및 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (137.5 mg, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 60℃에서 5시간 동안 가열한 다음 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (17 mg, 0.032 mmol, 9.12% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (1 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (17 mg, 0.032 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (6.30 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 통해 80℃에서 15분 동안 가열한 다음, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (10.5 mg, 0.021 mmol, 65.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 512.2 (M+H)+, 0.78분 (체류 시간).
실시예 49
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((S)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
(S)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올
메탄올 (10 mL) 중 2-클로로니코틴알데히드 (0.708 g, 5 mmol)의 용액에 (S)-1-아미노프로판-2-올 (0.488 g, 6.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH4 (0.378 g, 10.00 mmol)를 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (S)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (1.0291 g, 5.13 mmol, 103% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.19분 (체류 시간).
(S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 (S)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (1.026 g, 5.11 mmol)의 용액에 KOtBu (1.721 g, 15.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 고진공 하에 증발시키고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.8617 g, 5.25 mmol, 103% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 164.9 (M+H)+, 0.10분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((S)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (80 mg, 0.486 mmol)의 용액에 K2CO3 (101 mg, 0.728 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 이어서 아이오딘화나트륨 (18.19 mg, 0.121 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 21시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((S)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (78.9 mg, 0.146 mmol, 60.2% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((S)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (2.5 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((S)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (78 mg, 0.145 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (28.9 mg, 0.723 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 7시간 동안 가열한 다음, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-((S)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (54 mg, 0.103 mmol, 71.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 526.5 (M+H)+, 0.69분 (체류 시간).
실시예 50
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
DCM (0.50 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (0.050 g, 0.132 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.019 mL, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시킨 후, (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.042 g, 0.198 mmol), 아이오딘화나트륨 (9.88 mg, 0.066 mmol) 및 K2CO3 (0.055 g, 0.395 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.220 mL, 0.659 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (22.7 mg, 0.042 mmol, 32.0% 수율) (78.7 mg, 0.158 mmol, 67.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.75분 (체류 시간).
실시예 51
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
DCM (1.000 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (76 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시킨 다음, 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (71.3 mg, 0.400 mmol), 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 21시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산 (40.5 mg, 0.079 mmol, 39.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 512.1 (M+H)+, 0.72분 (체류 시간).
실시예 52
3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메틸 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (59.5 mg, 0.399 mmol)의 용액에 K2CO3 (110 mg, 0.797 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 아이오딘화나트륨 (19.92 mg, 0.133 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.266 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (50.8 mg, 0.096 mmol, 36.3% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (50.8 mg, 0.096 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (19.29 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (39.8 mg, 0.078 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 513.6 (M+H)+, 0.71분 (체류 시간).
실시예 53
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
6-브로모-1-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴
DCM (3.5 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (1.50 g, 7.04 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.028 mL, 14.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 생성물 6-브로모-1-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴 (1.6225 g, 7.01 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.63 (dq, J=14.24, 7.22 Hz, 1 H) 2.86 (ddd, J=16.00, 7.97, 4.14 Hz, 1 H) 3.13 (dt, J=15.81, 7.65 Hz, 1 H) 5.37 (dd, J=6.53, 3.51 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H).
((2R)-4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
아세토니트릴 (8 mL) 중 6-브로모-1-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴 (185 mg, 0.8 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (261 mg, 1.600 mmol), K2CO3 (221 mg, 1.600 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (23.98 mg, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 68시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (2R)-4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (191.5 mg, 0.535 mmol, 66.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 358.1 (M+H)+, 0.77분 (체류 시간).
(2R)-2-메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (190 mg, 0.530 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (202 mg, 0.795 mmol), KOAc (104 mg, 1.061 mmol) 및 PdCl2(dppf) (19.40 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (2R)-2-메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (164.1 mg, 0.405 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 406.2 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 (2R)-2-메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (165 mg, 0.408 mmol)의 용액에 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (50 mg, 0.204 mmol), TEA (0.085 mL, 0.612 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (5.03 mg, 10.19 μmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시킨 후, 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고, NaOH (3 N) (0.340 mL, 1.019 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산 (11.0 mg, 0.022 mmol, 10.87% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.74분 (체류 시간).
실시예 54
3-(3-(2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염, 포름산 염
2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
메탄올 (5 mL) 중 2-클로로니코틴알데히드 (425 mg, 3 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (476 mg, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, NaBH4 (227 mg, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) (0.5 mL)으로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL)로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 증발시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 (30.00 mL)로 희석하고, 이어서 KOtBu (673 mg, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열한 후, 추가의 KOtBu (337 mg, 3.00 mmol)를 첨가한 다음, 80℃에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드 (5.00 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 생성물 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (679 mg, 4.52 mmol, 151% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 150.8 (M+H)+, 0.11분 (체류 시간).
tert-부틸 2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
THF (5.0 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.099 mL, 9.04 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 THF (5.0 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (679 mg, 4.52 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 tert-부틸 2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (390.8 mg, 1.561 mmol, 34.5% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 250.9 (M+H)+, 0.69분 (체류 시간).
2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (390 mg, 1.558 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (1.169 mL, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (2.73 mL, 10.91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에 증발시켜 생성물 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (290.4 mg, 1.556 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 150.8 (M+H)+, 0.13분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (68.0 mg, 0.364 mmol)의 용액에 K2CO3 (134 mg, 0.971 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 아이오딘화나트륨 (18.19 mg, 0.121 mmol) 및 메틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(3-(2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (64.2 mg, 0.122 mmol, 50.3% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 526.2 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
3-(3-(2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
메탄올 (2.5 mL) 중 메틸 3-(3-(2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (64 mg, 0.122 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (24.35 mg, 0.609 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염 (24.5 mg, 0.048 mmol, 39.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 512.6 (M+H)+, 0.66분 (체류 시간).
실시예 55
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (3mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (93 mg, 0.435 mmol) 및 K2CO3 (120 mg, 0.870 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (21.73 mg, 0.145 mmol) 및 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (120 mg, 0.290 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 50℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (62.6 mg, 0.113 mmol, 38.9% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 556.3 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (62.6 mg, 0.113 mmol)의 용액에 NaOH (2N) (22.53 mg, 0.563 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (38 mg, 0.072 mmol, 63.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.68분 (체류 시간).
실시예 56
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
아세토니트릴 (1 mL) 중 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (40 mg, 0.101 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (32.8 mg, 0.201 mmol), K2CO3 (27.8 mg, 0.201 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (3.01 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (1 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (3 N) (0.168 mL, 0.503 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 다음, HCl (3 N)을 사용하여 pH ~6으로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (26.5 mg, 0.049 mmol, 48.6% 수율) (40.5 mg, 0.079 mmol, 39.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.73분 (체류 시간).
실시예 57
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (3 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (86 mg, 0.400 mmol)의 용액에 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 아세토니트릴 용액 A로서 이후의 사용을 위해, 생성된 잔류물에 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하고 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 여과하였다.
DCM (1.000 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (76 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 이전 아세토니트릴 용액 A, 아이오딘화나트륨 (14.99 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (55.3 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 22시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 후, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (33.2 mg, 0.061 mmol, 30.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 512.6 (M+H)+, 0.69분 (체류 시간).
실시예 58
3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
아세토니트릴 (1 mL) 중 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (40 mg, 0.101 mmol)의 용액에 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (30.0 mg, 0.201 mmol), K2CO3 (27.8 mg, 0.201 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (7.53 mg, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (1 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (3 N) (0.168 mL, 0.503 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, HCl (3 N)을 사용하여 pH ~6으로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (15.0 mg, 0.029 mmol, 28.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 483.4 (M+H)+, 0.66분 (체류 시간).
실시예 59
3-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
아세토니트릴 (40 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.927 g, 5.20 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.382 g, 10.00 mmol), 아이오딘화나트륨 (0.300 g, 2.000 mmol) 및 6-브로모-1-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴 (0.926 g, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 21시간 동안 가열하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (1.159 g, 3.10 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 373.1 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (1.158 g, 3.10 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.182 g, 4.65 mmol), PdCl2(dppf) (0.113 g, 0.155 mmol) 및 KOAc (0.609 g, 6.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (1.527 g, 3.63 mmol, 117% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 421.2 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
(E)-메틸 3-(4-시아노-2-메틸페닐)아크릴레이트
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조니트릴 (0.784 g, 4 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트 (1.812 mL, 20.00 mmol), DIPEA (1.747 mL, 10.00 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.090 g, 0.400 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.243 g, 0.800 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 N2 분위기 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 나머지 메틸 아크릴레이트를 제거한 다음, H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (E)-메틸 3-(4-시아노-2-메틸페닐)아크릴레이트 (0.8815 g, 4.38 mmol, 110% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.43 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=15.81 Hz, 1 H).
메틸 3-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-시아노-2-메틸페닐)아크릴레이트 (0.101 g, 0.5 mmol)의 용액에 2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.420 g, 1.000 mmol), TEA (0.209 mL, 1.500 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (0.012 g, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (0.1297 g, 0.262 mmol, 52.3% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 496.3 (M+H)+, 0.92분 (체류 시간).
3-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (129.7 mg, 0.254 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (50.9 mg, 1.272 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (51.5 mg, 0.107 mmol, 42.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 482.2 (M+H)+, 0.76분 (체류 시간).
실시예 60
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
(E)-메틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠 (0.756 g, 4 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트 (1.812 mL, 20.00 mmol), DIPEA (1.747 mL, 10.00 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.090 g, 0.400 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.243 g, 0.800 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 아르곤 분위기 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc (20 ml)로 희석하고, H2O로 세척하고, EtOAc (20 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (E)-메틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트 (0.5479 g, 2.82 mmol, 70.5% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 195.0 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트 (104 mg, 0.5 mmol)의 용액에 2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (420 mg, 1.000 mmol), TEA (0.209 mL, 1.500 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (12.33 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트 (52.3 mg, 0.104 mmol, 20.81% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 489.4 (M+H)+, 1.00분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
메탄올 (1.5 mL) 중 메틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트 (52.3 mg, 0.104 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (20.81 mg, 0.520 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산, 포름산 염 (34.4 mg, 0.072 mmol, 69.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 475.2 (M+H)+, 0.81분 (체류 시간).
실시예 61
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
(R)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올
메탄올 (10 mL) 중 2-클로로니코틴알데히드 (0.708 g, 5 mmol)의 용액에 (R)-1-아미노프로판-2-올 (0.488 g, 6.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH4 (0.378 g, 10.00 mmol)를 첨가한 다음, 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 (포화) (0.5 mL)을 첨가한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (R)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (1.3176 g, 6.57 mmol, 131% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.18분 (체류 시간).
(R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (R)-1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (100 mg, 0.5mmol)의 용액에 KOtBu (168 mg, 1.500 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음, DCM (20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (71.2 mg, 0.434 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 164.9 (M+H)+, 0.10분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (3 mL) 중 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (71.2 mg, 0.434 mmol)의 용액에 K2CO3 (120 mg, 0.867 mmol), 아이오딘화나트륨 (13.00 mg, 0.087 mmol) 및 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (173 mg, 0.434 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (57 mg, 0.108 mmol, 25.01% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 526.1 (M+H)+, 0.77분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (1.500 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (57 mg, 0.108 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (21.69 mg, 0.542 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열한 후, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산, 포름산 염 (41.6 mg, 0.084 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 498.2 (M+H)+, 0.65분 (체류 시간).
실시예 62
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로판산, 포름산 염
2-클로로-5-플루오로피리딘 1-옥시드
트리플루오로아세트산 (150 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-피리딘 (20 g, 152 mmol)에 질소 하에 70℃에서 H2O2 (78 mL, 760 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 물 및 DCM을 잔류물에 첨가하였다. 이것을 28% 수산화암모늄 용액을 사용하여 pH 7로 조정하고, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 2-클로로-5-플루오로-피리딘 1-옥시드 (20.1 g, 136 mmol, 90% 수율)를 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 147.6 (M+H)+, 0.78분 (체류 시간).
2-클로로-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥시드
H2SO4 (50 mL, 938 mmol) 중 2-클로로-5-플루오로-피리딘 1-옥시드 (5 g, 33.9 mol)에 질소 하에 주위 온도에서 질산칼륨 산 (13.71 g, 136 mol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 얼음/물 50 mL에 부었다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 2-클로로-5-플루오로-3-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드 (5.1 g, 21.99 mmol, 64.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 203.9 (M+H)+, 1.29분 (체류 시간).
2-클로로-5-(메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드
2-클로로-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥시드 (5.3 g, 27.5 mmol) 및 메틸아민 (50 mL, 425 mmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물 50 mL를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2-클로로-5-(메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (5.1 g, 18.54 mmol, 67.3% 수율)를 황색 고체로서 건조시켰다.
LC-MS m/z 203.9 (M+H)+, 1.29분 (체류 시간).
6-클로로-N3-메틸피리딘-3,4-디아민
에탄올 (10 mL) 중 2-클로로-5-(메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (160 mg, 0.786 mmol)에 질소 하에 20℃에서 니켈 (46.1 mg, 0.786 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 파르 용기 중에서 40 psi로 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 6-클로로-N3-메틸피리딘-3,4-디아민 (120 mg, 0.647 mmol, 82% 수율)을 암색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 158.0 (M+H)+, 0.68분 (체류 시간).
6-클로로-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘
물 50 mL 중 H2SO4 (3 mL, 56.3 mmol) 용액 중 6-클로로-N3-메틸피리딘-3,4-디아민 (3.2 g, 20.30 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 물 (30 mL) 중 아질산나트륨 (2.80 g, 40.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, pH를 Na2CO3 (수성)을 사용하여 8로 조정하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 6-클로로-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (3.2 g, 18.98 mmol, 93% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 169.0 (M+H)+, 1.33분 (체류 시간).
(E)-에틸 3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)아크릴레이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 6-클로로-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (3.000 g, 17.80 mmol), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (9.90 mL, 89 mmol), TEA (12.40 mL, 89 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.453 g, 1.780 mmol)의 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-에틸 3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)아크릴레이트 (710 mg, 2.97 mmol, 16.66% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 233.0 (M+H)+, 1.51분 (체류 시간).
에틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 (E)-에틸 3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)아크릴레이트 (0.232 g, 1 mmol)의 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (0.390 g, 1.500 mmol), TEA (0.418 mL, 3.00 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (0.025 g, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 에틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트 (0.1139 g, 0.311 mmol, 31.1% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 367.0 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트
DCM (1.5 mL) 중 에틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트 (0.1139 g, 0.311 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.045 mL, 0.622 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트 (0.1349 g, 0.351 mmol, 113% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 381.1 (M-Cl+MeOH)+, 0.95분 (체류 시간).
에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (3 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.222 g, 1.247 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.086 g, 0.624 mmol), 아이오딘화나트륨 (9.35 mg, 0.062 mmol) 및 에틸 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트 (0.12 g, 0.312 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트 (0.1253 g, 0.238 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 0.77분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로판산, 포름산 염
메탄올 (4 mL) 중 에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로파노에이트 (125.3 mg, 0.238 mmol)의 용액에 NaOH (2 N) (47.6 mg, 1.190 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)프로판산, 포름산 염 (52.9 mg, 0.102 mmol, 42.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.57분 (체류 시간).
실시예 63
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄산, 트리플루오로아세트산 염
3-((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올
미네랄 오일 중 NaH-60% 분산액 (4.4 g)을 함유하는 아르곤 플러싱된 플라스크에 THF (200 mL)를 첨가하였다. 반응물을 격렬히 교반하고 프로판디올 (7.61 g, 100 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 45분 동안 교반되도록 하였고, 이 때 초기 회색 현탁액은 백색이 되었다. 다음에, TBSCl (16.58 g, 110 mmol)을 기체의 격렬한 방출에 의한 오버플로를 피하기 위해 조심스럽게 플라스크에 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 추가로 45분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 10% 수성 Na2CO3 용액 50 mL로 천천히 켄칭하고, 이는 2개의 층을 형성하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 조 표제 화합물 (21 g 110% 수율)을 충분한 순도로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.10 (s, 6 H) 0.87 - 0.97 (m, 9 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 3.79 - 3.94 (m, 4 H)
3-((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판알
디메틸 술폭시드 (DMSO) (10 mL) 중 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올 (4.48 mL, 21.01 mmol) 및 TEA (29.1 mL, 210 mmol)의 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) (10 mL) 중 피리딘·삼산화황의 용액 (10.03 g, 63.0 mmol)으로 22℃에서 처리하고, 반응을 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl (1x 100 mL)과 합하고, EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc를 물 (2x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 표제 화합물 (4.13 g, 104% 수율)을 금빛 황색 오일로서 수집하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.06 (br. s., 6 H) 0.89 (s, 9 H) 2.54 - 2.59 (m, 2 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 9.73 - 9.81 (m, 1 H).
(E)-에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-2-에노에이트
DCM (10 mL) 중 3-((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판알 (2.667 g, 14.16 mmol)을 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (5.30 g, 15.21 mmol)와 합하고, 혼합물을 22시간 동안 환류한 다음, 22℃로 냉각시켰다. 25분 동안 환류한 후, 반응물이 금빛 황색에서 담적색으로 변하였다. 반응물을 DCM (1x 100 mL)으로 희석하고, 물 (2x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 카트리지 (40 g)에 의해 0-25% EtOAc/헥산의 구배 실행을 포함하는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.197 g, 32.7% 수율)을 미황색빛 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 259.1 (M+H)+, 1.43분 (체류 시간).
(E)-에틸 5-((메틸술포닐)옥시)펜트-2-에노에이트.
아르곤 하에 THF (15.00 mL) 중 (E)-에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-2-에노에이트 (1.391 g, 5.38 mmol)에 THF 중 1M TBAF (5.87 mL, 5.87 mmol)의 용액을 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 잔류물을 DCM (15 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.970 mL, 7.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.583 mL, 7.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반되도록 하였다. 추가로 메탄술포닐 클로라이드 0.5 mL를 첨가하고, 반응물을 17시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술포닐 클로라이드 2.5 mL 및 TEA 3mL를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 물 (4 x 50 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.168 g, 65% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 245.0 (M+Na)+, 0.71분 (체류 시간).
(E)-에틸 5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜트-2-에노에이트
조 (E)-에틸 5-((메틸술포닐)옥시)펜트-2-에노에이트 (2.168 g, 9.75 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중에 용해시키고, 아지드화나트륨 (0.761 g, 11.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 물 (25.00 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 두었다. 교반되는 반응 혼합물에 황산구리 (II) (1.401 g, 8.78 mmol), 펜틴 (1.346 mL, 13.66 mmol), 및 아스코르브산나트륨 (1.739 g, 8.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc를 첨가하고, 반응물을 일회용 프릿을 통해 여과하여 염을 제거하였다. 조 혼합물을 역상 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 5.18% 수율)을 미황색 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 238.0 (M+H)+, 260.1 (M+Na)+, 0.78 (체류 시간).
2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
1,4-디옥산 (35 mL) 중 4-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (3.5 g, 9.40 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.86 g, 11.28 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.845 g, 18.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0.384 g, 0.470 mmol)를 첨가하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (2 x 100ml)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (2.52 g, 5.98 mmol, 63.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 420.3 (M+H)+, 4.80분 (체류 시간).
에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜타노에이트.
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1.000 mL) 중 (E)-에틸 5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜트-2-에노에이트 (35 mg, 0.147 mmol)의 용액에 2,2-디메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (93 mg, 0.221 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (3.86 mg, 7.83 μmol), 및 TEA (0.020 mL, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 아르곤의 스트림을 혼합물에 ~5분 동안 통과시킨 다음, 반응물을 아르곤 하에 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 16시간에 걸쳐 23℃로 천천히 냉각시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)과 합하였다. 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 다시 추출하고, 합한 EtOAc 층을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 15.33% 수율)을 암오렌지색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 531.4 (M+H)+, 0.95분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄산, 트리플루오로아세트산 염
에틸 3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜타노에이트 (22 mg, 0.041 mmol)를 THF (1.4 mL) 중에 용해시키고, 물 (1.400 mL) 중 수산화리튬 (2.98 mg, 0.124 mmol)의 용액을 첨가하였다. 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 121% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 503.3 (M+H)+, 0.91 (체류 시간).
실시예 64
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염
6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
빙조 냉각 (10℃)과 함께, NaBH4 (1.344 g, 35.5 mmol)를 메탄올 (100 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (5.0 g, 23.69 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (250 mL)에 붓고 EtOAc (250 mL 및 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 작은 부피로 농축시키고 여과하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 헥산의 여러 부분으로 자유롭게 세척하여 제1 수확물을 수득하였다. 여과물을 농축시켰다. 여과물에 추가의 침전물이 형성되었고, 헥산으로 희석하고 재여과하여 추가의 회백색 고체를 수득하였다. 2개의 수확물을 합하여 표제 화합물 (4.15 g, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 194 (M-OH)+, 0.84분 (체류 시간).
6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴
6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (4.1g, 19.24 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (22 mL) 중에 용해시키고, 용액을 빙수조 (10℃)를 통해 냉각시키고 60% 수소화나트륨 (1.539 g, 38.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 버블링하고 자발적으로 15℃로 가온하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 빙수조에서 10℃로 냉각시키고 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (3.93 mL, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 NaH를 물 (5 mL)을 적가함으로써 켄칭하고, 이것을 EtOAc (200 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 상을 진탕시키고 분리하고, 물을 추가의 EtOAc (75 mL)에 이어서 포화 수성 NaCl (25 mL)로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 혼합물을 헥산 평형화된 실리카 카트리지 (120 g) 상에서 깔끔하게 주입하고 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 헥산에서 10% EtOAc/헥산의 구배 실행으로 25분에 걸쳐 85 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (5.85g, 91%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.56 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.62 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.98 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H).
3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드
6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴 (5.85 g, 17.56 mmol)을 무수 THF (140 mL) 중에 용해시키고, 드라이 아이스 아세톤 조에서 냉각시켰다. 2 M n-부틸리튬 (10.97 mL, 21.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 드라이 아이스 아세톤 냉각과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. DMF (6.80 mL, 88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)에 이어서 추가의 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)의 추가의 부분으로 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 카트리지 (120 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산에서 50% EtOAc/헥산까지의 구배로 85 mL/분으로 30분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 용리된 목적 분획을 tlc (4:1 헵탄/EtOAc)를 기준으로 하여 풀링하고 농축시켜 표제 화합물 4.1 g (83%)을 담황색 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=5.6 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
(E)-메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (5.34 g, 15.97 mmol) 및 3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드 (4.1 g, 14.52 mmol)를 DCM (105 mL) 중에 용해시키고 16시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, 2일 동안 교반하였다. 조 생성물을 이솔루트 상에서 미리 흡수시키고, 실리카 카트리지 (120 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 헥산에서 30% EtOAc/헥산의 구배 실행으로 25분에 걸쳐 85 mL/분으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 4.94 g (101%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 339 (M+H)+, 1.20분 (체류 시간).
디메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄디오에이트
(E)-메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트 (4.9 g, 14.48 mmol), 테트라부틸암모늄 벤조에이트 (0.263 g, 0.724 mmol) 및 THF (72 mL)의 빙수 냉각된 용액에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (5.05 g, 29.0 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 이솔루트 상에 미리 흡수시키고, 조 생성물을 실리카 카트리지 (120 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산에서 100% EtOAc까지의 구배로 85 mL/분으로 30분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 6.4 g (100%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 463 (M+Na)+, 1.26분 (체류 시간).
메틸 5-히드록시-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
THF (72.4 mL) 중 디메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄디오에이트 (5.2639 g, 11.95 mmol)의 용액에, 물 (18.10 mL) 및 메탄올 (36.2 mL), LiOH (2.86 g, 119 mmol)를 23℃에서 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl로 세척하였다. 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 23℃에서 THF (72.4 mL) 및 트리메틸 보레이트 (4.01 mL, 35.8 mmol) 중에 용해시켰다. 이 용액에 2 M BH3·DMS (29.9 mL, 59.7 mmol)를 60분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 메탄올 (36.2 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (40 g)에 의해 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 100% 헥산에서 80% EtOAc/헥산으로의 구배 실행으로 25분에 걸쳐 40 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 4.12 g (84%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 435 (M+Na)+, 1.17분 (체류 시간).
메틸 5-브로모-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
중합체 지지된 트리페닐포스핀 (2.71 g, 5.20 mmol) 및 사브로민화탄소 (1.812 g, 5.47 mmol)를 연속적으로 DCM (26.0 mL) 중 메틸 5-히드록시-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (2.1471 g, 5.20 mmol)의 용액에 빙조 냉각하며 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 일회용 프릿을 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 이솔루트 상에 미리 흡수시키고, 실리카 카트리지 (24 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.5299 g, 3.22 mmol, 61.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 497 (M+Na)+, 1.50분 (체류 시간).
메틸 5-시아노-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
NaCN (0.173 g, 3.54 mmol)을 에탄올 (6.03 mL)/물 (2.011 mL) 중 메틸 5-브로모-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (1.5299 g, 3.22 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 75℃로 3일 동안 가온하였다. 반응물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (40 g)에 의해 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (927.2 mg, 68.4%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 444 (M+Na)+, 1.26분 (체류 시간).
메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)펜타노에이트
TMS-N3 (1.168 mL, 8.80 mmol) 및 TBAF·3H2O (398 mg, 1.523 mmol)를 밀봉된 바이알에 들은 메틸 5-시아노-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (917.2 mg, 2.176 mmol)에 깔끔하게 첨가하였다. 23℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응이 발생하지 않았기 때문에, 반응물을 130℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.18 g, 117%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 487 (M+Na)+, 1.15분 (체류 시간).
메틸 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
아이오도에탄 (261 μL, 3.26 mmol)을 THF (11 mL) 중 메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)펜타노에이트 (1011 mg, 2.176 mmol) 및 TEA (531 μL, 3.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃로 21시간 동안 가열하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (24 g)에 의해 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 100% 헥산에서 100% EtOAc의 구배 실행으로 20분에 걸쳐 35 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 (480.9 mg, 44.9%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 493 (M+H)+, 1.27분 (체류 시간).
메틸 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
DCM (4.768 mL) 및 물 (0.238 mL) 중 메틸 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (480.9 mg, 0.976 mmol)의 용액에 23℃에서 DDQ (244 mg, 1.074 mmol)를 첨가하였다. 40분 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (12 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 100% 헥산에서 100% EtOAc의 구배 실행으로 20분에 걸쳐 20 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 (224.9 mg, 61.9%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 395 (M+Na)+, 1.00분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염
PBr3 (0.057 mL, 0.601 mmol)을 -10℃에서 DCM (1.203 mL) 중 메틸 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (112 mg, 0.301 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, TLC 분석은 어떠한 출발 물질도 나타내지 않았고, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 투명한 황색 오일을 수득하였다. 이 조 잔류물을 아세토니트릴 (1.203 mL) 중에 용해시키고 바이오타지 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (77 mg, 0.361 mmol) 및 DIPEA (0.158 mL, 0.902 mmol)를 이 용액에 첨가하고 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 90℃에서 가열하였다 (높은 흡수). 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 혼합물을 메탄올 (0.601 mL) 중에 용해시키고 바이오타지 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 3M NaOH (0.501 mL, 1.504 mmol)를 첨가하고, 반응물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 120℃에서 3시간 동안 높은 흡수에서 가열하였다. DMSO 1mL를 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. DMSO 용액을 1N HCl을 사용하여 ~pH 5로 산성화시켰다. 물을 진공 하에 제거하고, 혼합물을 0.45 마이크로미터 시린지 필터를 통해 깨끗한 바이알로 여과하였다. 생성물을 길슨 HPLC (선파이어 C18, 5 m 19 X 100 mm) 상에서, 18 mL/분으로 15% CH3CN/H2O (0.1% TFA)에서 55% CH3CN/H2O (0.1% TFA)로의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 18 mg (10%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 518 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
실시예 65
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄산, 트리플루오로아세트산 염
3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드
6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴 (3.4 g, 10.20 mmol)을 무수 THF (80 mL) 중에 용해시키고, 드라이 아이스 아세톤 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 2 M n-부틸리튬 (6.38 mL, 12.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF (3.95 mL, 51.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)에 이어서 추가의 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)의 추가의 부분으로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 카트리지 (80 g)에 의해 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 헥산에서 50% EtOAc/헥산으로의 구배 실행으로 30분에 걸쳐 65 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 (2.4 g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=5.6 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
(E)-알릴 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
알릴 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (3.19 g, 8.84 mmol) 및 3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드 (2.269 g, 8.04 mmol)를 DCM (65 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 23시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 이솔루트 상에 미리 흡수시키고 실리카 카트리지 (80 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 헥산에서 25% EtOAc/헥산으로의 구배 실행으로 25분에 걸쳐 65 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.71 g, 93%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 430 (M+H2O)+, 1.17분 (체류 시간).
5-알릴 1-메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄디오에이트
THF (31.5 mL) 중 (E)-알릴 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트 (2.8128 g, 7.72 mmol) 및 테트라부틸암모늄 벤조에이트 (0.101 g, 0.278 mmol)의 용액에 0℃에서 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (1.882 mL, 9.26 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (3.48 g, 97%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 489 (M+Na)+, 1.37분 (체류 시간).
5-메톡시-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-4,4-디메틸-5-옥소펜탄산
아르곤 하에 THF (386 mL) 중 5-알릴 1-메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄디오에이트 (3.60 g, 7.72 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.270 g 0.120 g, 0.234 mmol)을 첨가하였다. 이것에 모르폴린 (6.66 mL, 77 mmol)에 적가하였다. 3일 후, 반응이 완결되지 않았고, 또 다른 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 150 mg을 첨가하였다. 5일 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl로 2회, 물로 1회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.49g, 106%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 444 (M+H2O)+ 449 (M+Na)+, 1.15분 (체류 시간).
메틸 5-히드록시-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
THF (18.00 mL) 중 5-메톡시-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-4,4-디메틸-5-옥소펜탄산 (3.29 g, 7.72 mmol)의 용액에 23℃에서 트리메틸 보레이트 (2.58 mL, 23.16 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 BH3·DMS (19.30 mL, 38.6 mmol)를 60분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 메탄올 (9.00 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (40 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 100% 헥산에서 50% EtOAc/헥산으로의 구배 실행으로 25분에 걸쳐 40 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 (1.61 g, 50.6%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 430 (M+H2O)+, 1.17분 (체류 시간).
메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-((메틸술포닐)옥시)펜타노에이트
DCM (10.100 mL) 중 메틸 5-히드록시-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (833.3 mg, 2.020 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.366 mL, 2.63 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.173 mL, 2.222 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 천천히 가온되도록 하고, 60분 후 반응물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl, H2O, 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 이솔루트 상에 로딩하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (12 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 100% 헥산에서 50% EtOAc/헥산으로의 구배 실행으로 22분에 걸쳐 20 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 (752.8 mg, 76%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 513 (M+Na)+, 1.22분 (체류 시간).
메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜타노에이트
DMF (12.787 mL) 중 메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-((메틸술포닐)옥시)펜타노에이트 (752.8 mg, 1.534 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (110 mg, 1.688 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열하였다. 2시간 후, DMF을 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 THF (12.79 mL) 중에 녹였다. 펜틴 (0.756 mL, 7.67 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.080 mL, 0.460 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (58.4 mg, 0.307 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 18시간 후, THF를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (24 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 100% 헥산에서 100% EtOAc으로의 구배 실행으로 20분에 걸쳐 35 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 (259 mg, 33.4%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 506 (M+H)+, 1.34분 (체류 시간).
메틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜타노에이트
DCM (2.567 mL) 및 물 (0.128 mL) 중 메틸 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜타노에이트 (259 mg, 0.512 mmol)의 용액에 23℃에서 DDQ (128 mg, 0.563 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (4 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 100% 헥산에서 100% EtOAc로의 구배 실행으로 20분에 걸쳐 18 mL/분으로 정제하여 표제 화합물 (89.5 mg, 45.3%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 384 (M+H)+, 0.99분 (체류 시간).
3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄산, 트리플루오로아세트산 염
PBr3 (0.066 ml, 0.698 mmol)을 -10℃에서 DCM (1.133 mL) 중 메틸 3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜타노에이트 (134.5 mg, 0.349 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, TLC 분석은 어떠한 출발 물질도 나타내지 않았고, 반응물을 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 투명한 황색 오일을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 (1.133 mL) 중에 용해시키고 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (89 mg, 0.419 mmol) 및 DIPEA (0.183 ml, 1.047 mmol)를 이 용액에 첨가하고 마이크로웨이브에서 1시간 동안 90℃에서 높은 흡수에서 가열하였다. 1시간 후, LC-MS는 출발 물질, 및 생성물 형성을 더 이상 나타내지 않았다 (LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간)). 용매를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 메탄올 (1.133 mL) 중에 용해시키고 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 3M NaOH (0.581 mL, 1.744 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. DMSO 1mL를 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. DMSO 용액을 1N HCl을 사용하여 ~pH 5로 산성화시켰다. 물을 진공 하에 제거하고, 혼합물을 0.45 마이크로미터 시린지 필터를 통해 깨끗한 바이알로 여과하였다. 생성물을 길슨 HPLC (선파이어 C18, 5 m 19 X 100 mm) 상에서, 18 mL/분으로 20% CH3CN/H2O (0.1% TFA)에서 50% CH3CN/H2O (0.1% TFA)로의 선형 구배로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 10%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 531 (M+H)+, 0.81분 (체류 시간).
실시예 66
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판산
7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올
25℃에서 메탄올 (20 mL) 중 7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (2000 mg, 8.89 mmol)의 용액에, NaBH4 (672 mg, 17.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 1N HCl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (1800 mg, 7.93 mmol, 89% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.3 - 7.26 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 4.72 (s, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 5H).
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올
1,4-디옥산 (20 mL) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (1000 mg, 4.40 mmol)의 용액에 질소 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1342 mg, 5.28 mmol), 아세트산칼륨 (648 mg, 6.61 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (180 mg, 0.220 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (800 mg, 2.92 mmol, 66.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 4.80 (t, 1 H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (300 mg, 1.223 mmol)의 용액에 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (800 mg, 2.92 mmol) 및 TEA (0.341 mL, 2.446 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 질소의 보호 하에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (30.2 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (300 mg, 0.762 mmol, 62.3% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 394.2 (M+H)+, 1.85분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로파노에이트
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (250 mg, 0.635 mmol), DIPEA (0.222 mL, 1.271 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.074 mL, 0.953 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL) 중에 용해시키고, (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (311 mg, 1.906 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이것을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (300 mg, 0.557 mmol, 88% 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 539.2 (M+H)+, 1.70분 (체류 시간)
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판산
MeOH (2 mol) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.371 mol)의 용액에, NaOH (59.4 mg, 1.485 mmol) 및 물 (2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (5mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이것을 1N HCl 수용액을 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 잔류물을 농축시키고, 역상 HPLC (20% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판산 (100 mg, 0.186 mmol, 50.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 511.2 (M+H)+, 1.5분 (체류 시간).
실시예 67
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (0.50 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.060 g, 0.152 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.022 mL, 0.305 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.50 mL) 중에 용해시킨 후, 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.049 g, 0.229 mmol), 아이오딘화나트륨 (0.011 g, 0.076 mmol) 및 K2CO3 (0.063 g, 0.457 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.254 mL, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 60분 동안 가열한 후, HCl (3 N) (0.254 mL, 0.762 mmol)로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.3 mg, 0.014 mmol, 9.33% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 540.5 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간).
표 4의 화합물을 rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건 중 변동을 수반할 수 있다.
표 4
실시예 69
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
메탄올 (12 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (344 mg, 1.600 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (332 mg, 2.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반한 다음 여과하고, 농축시키고, 아세토니트릴 (12 mL) 중에 녹여 중간체 용액을 수득하였다.
DCM (4.0 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (315 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.117 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시킨 후, 상기 중간체 용액, 아이오딘화나트륨 (60.0 mg, 0.400 mmol) 및 K2CO3 (332 mg, 2.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (6 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 다음, 역상 HPLC (TFA 개질제)를 통해 추가로 정제한 후, 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 20x250mm, 5u; 공용매: 25% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (42.3 mg, 0.076 mmol, 9.55% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 554.3 (M+H)+, 0.91분 (체류 시간).
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
메탄올 (1.5 mL) 중 메틸 rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (42.3 mg, 0.076 mmol)의 혼합물에 NaOH (3.0 N) (0.127 mL, 0.382 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 4회 가열한 후, HCl (3.0 N) (0.127 mL, 0.382 mmol)로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (포름산 개질제)에 의해 정제하여 표제 화합물 (28.6 mg, 0.049 mmol, 63.9% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 540.5 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
표 5의 화합물을 rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건 중 변동을 수반할 수 있다.
표 5
실시예 70
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
디클로로메탄 (50 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (650 mg, 1.652 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1401 mg, 3.30 mmol) 및 한 방울의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (570 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 392.2 (M+H)+, 1.65 (체류 시간).
rel-(R)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (0.57 g, 1.456 mmol)를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 IA 20x250mm, 5u; 공용매: 20% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)에 의해 정제하여 표제 화합물 (177.9 mg, 0.454 mmol, 31.2% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 392.2 (M+H)+, 0.99분 (체류 시간).
rel-(3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
메탄올 (3.5 mL) 중 rel-(R)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (177 mg, 0.452 mmol)의 용액에 NaBH4 (17.11 mg, 0.452 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, DCM (2 x 5 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (203.9 mg, 0.518 mmol, 115% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 394.2 (M+H)+, 0.96분 (체류 시간).
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 rel-(3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.254 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.037 mL, 0.508 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 아세토니트릴 (3.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중에 용해시킨 후, 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (109 mg, 0.508 mmol), 아이오딘화나트륨 (19.05 mg, 0.127 mmol) 및 K2CO3 (140 mg, 1.017 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (3 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (3.0 mL) 중에 용해시켰다. NaOH (3 N) (0.678 mL, 2.033 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 1시간 동안 2회 가열한 다음, HCl (3 N) (0.678 mL, 2.033 mmol)로 산성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 역 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (28.7 mg, 0.053 mmol, 20.96% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 539.4 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
표 6의 화합물을 rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건 중 변동을 수반할 수 있다.
표 6
실시예 71
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
rel-(R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
1,4-디옥산 (13 mL) 및 물 (4 ml) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (564 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (891 mg, 3.45 mmol), 트리에틸아민 (1.282 mL, 9.20 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (56.7 mg, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하고, 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD, 20x250, 5u; 공용매: 30% 시약 알콜 (90% EtOH, 5% MeOH, 5% IPA); 총 유량: 50g/분; 배압: 100 bar)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (168.0 mg, 0.445 mmol, 19.35% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 378.3 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간).
rel-(3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
메탄올 (3.0 mL) 중 rel-(R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (168 mg, 0.445 mmol)의 용액에 NaBH4 (16.84 mg, 0.445 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 NaBH4 (8.42 mg, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (127.3 mg, 0.335 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 380.3 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
rel-(S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
메탄올 (5.0 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (141 mg, 0.659 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (91 mg, 0.659 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음 여과하고, 감압 하에 여과 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (5.0 mL) 중에 녹여 중간체 용액을 수득하였다.
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 rel-(3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (125 mg, 0.329 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.048 mL, 0.659 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 상기 중간체 용액, 아이오딘화나트륨 (24.69 mg, 0.165 mmol), 소듐 및 K2CO3 (91 mg, 0.659 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 다음, 키랄 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (48.0 mg, 0.089 mmol, 27.0% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 539.5 (M+H)+, 0.93분 (체류 시간).
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산
메탄올 (2.0 mL) 중 rel-(S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (48 mg, 0.089 mmol)의 용액에 NaOH (3.0 N) (0.149 mL, 0.446 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 후, HCl (3.0 N) (0.149 mL, 0.446 mmol)로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM (3 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (42.7 mg, 0.084 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 511.5 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간).
표 7의 화합물을 rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건 중 변동을 수반할 수 있다.
표 7
실시예 85
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
rel-(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
메탄올 (12 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (344 mg, 1.600 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (332 mg, 2.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하고 여과된 여과물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (12 mL) 중에 녹여 중간체 용액을 수득하였다.
디클로로메탄 (4.0 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (315 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.117 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 중간체 용액, 아이오딘화나트륨 (60.0 mg, 0.400 mmol) 및 K2CO3 (332 mg, 2.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (6 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC (TFA 개질제)에 의해 정제한 다음, 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 20x250mm, 5u; 공용매: 25% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (49.1 mg, 0.089 mmol, 11.08% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 554.3 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간).
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
메탄올 (1.5 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (49 mg, 0.088 mmol)의 용액에 NaOH (3.0 N) (0.147 mL, 0.442 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 2회 가열한 다음, HCl (3.0 N) (0.147 mL, 0.442 mmol)로 산성화시키고, 농축시키고, 역상에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.9 mg, 0.013 mmol, 14.45% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 540.5 (M+H)+, 0.76분 (체류 시간).
실시예 86
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
메탄올 (12 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.344 g, 1.600 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (0.332 g, 2.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (12 mL) 중에 녹여 중간체 용액을 수득하였다.
디클로로메탄 (4.0 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.315 g, 0.8 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.117 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반한 후, 상기 중간체 용액, 아이오딘화나트륨 (0.060 g, 0.400 mmol) 및 K2CO3 (0.332 g, 2.400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 67시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (6 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC (TFA 개질제)를 사용하여 정제하고, 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 20x250mm, 5u; 공용매:; 5% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (52.9 mg, 0.096 mmol, 11.94% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 554.4 (M+H)+, 0.96분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산
메탄올 (1.2 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (52.9 mg, 0.096 mmol)의 용액에 NaOH (3.0 N) (0.159 mL, 0.478 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브를 통해 130℃에서 1시간 동안 3회 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3.0 N) (0.159 mL, 0.478 mmol)로 산성화시키고, 농축시키고, 역상 HPLC (포름산 개질제)에 의해 정제하여 표제 화합물 (35.8 mg, 0.061 mmol, 64.0% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 540.5 (M+H)+, 0.97분 (체류 시간).
실시예 87
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄산
6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴
6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (8.6 g, 40.4 mmol)을 DMF (50 mL) 중에 용해시키고, 4℃로 냉각시키고, 60% 수소화나트륨 (3.23 g, 81 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙조에서 ~ 10℃로 다시 냉각시키고, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (9.48 g, 60.5 mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 25 mL로 켄칭하고, 3분 동안 교반한 다음, EtOAc (200 mL) 및 추가의 물 (25 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 2 X 75 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc를 물 (75 mL)에 이어서 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 잔류 호박색 오일을 이스코 실리카 카트리지 (120 g) 상에서 콤비플래쉬 컴패니언에 의해 헥산에서 10% EtOAc/헥산까지의 구배로 85 mL/분으로 30분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 풀링하여 6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴 (11.76 g, 35.3 mmol, 87% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 7.46-7.61 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 3H), 7.06-7.18 (m, 1H), 6.81-7.00 (m, 2H), 4.89-5.08 (m, 1H),4.38-4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 1H), 2.92-3.15 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H).
1-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올
6-브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴 (3.3005 g, 9.90 mmol)을 THF (66.0 ml) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 1.6M 부틸리튬 (8.05 ml, 12.88 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -65 - -75℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (3 mL) 중 5-(트리메틸실릴)펜트-4-이날 (2.978 g, 19.30 mmol)을 첨가 (T < -65℃)하고, 혼합물을 -75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 함께 진탕하고 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하고, 합한 EtOAc를 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 헥산에서 30% EtOAc/헥산으로의 구배 실행으로 20분에 걸쳐 이스코 실리카 카트리지 (40 g) 상에서 이스코 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 풀링하여 1-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올 (3.6339 g, 8.89 mmol, 90% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 7.39-7.44 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 6.76-6.96 (m, 2H), 4.98-5.08 (m, 1H),4.76-4.90 (m, 1H), 4.53-4.68 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 3H), 3.02-3.19 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.26-2.47 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, 4H), 0.19 (s, 9H).
(5-브로모-5-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란
DCM (44.5 ml) 중 1-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올 (3.6339 g, 8.89 mmol)의 용액에 연속적으로 중합체 결합 PPh3 (2.39 mmol/g) (3.72 g, 8.89 mmol) 및 사브로민화탄소 (3.54 g, 10.67 mmol)를 첨가하였다. 3일 동안 교반하고, 추가의 CBr4 (2.95 g, 8.89 mmol)를 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 여과하고, 조 생성물을 이스코 실리카 카트리지 (40 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여, 35 mL/분으로 헥산에서 10% EtOAc/헥산으로의 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 (5-브로모-5-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란 (1.31 g, 2.78 mmol, 31.2% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 7.17-7.50 (m, 5H), 6.85-7.00 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 4.92-5.04 (m, 1H), 4.51-4.70 (m, 2H), 3.72-3.92 (m, 3H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 1H), 2.22-2.60 (m, 5H), 2.06-2.21 (m, 1H).
벤질 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트
THF (23.75 ml) 중 디이소프로필아민 (4.06 ml, 28.5 mmol)의 -70℃ 용액을 1.6 M n-부틸리튬 (8.91 ml, 14.25 mmol)으로 처리하고, -70℃에서 15분 동안 교반하였다. 벤질 이소부티레이트 (4.22 ml, 23.75 mmol)를 -70℃ 용액에 적가하였다. -70℃에서 45분 동안 교반하고 -45℃로 5분 동안 가온하고, -70℃로 다시 냉각시켰다. THF (3 mL) 중 (5-브로모-5-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란 (2.24 g, 4.75 mmol)을 엔올레이트에 이어서 건조 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (5.06 ml, 42.0 mmol)에 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 -45℃로 가온하였다. -45에서 2.5시간 후, 반응물을 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조 오일을 24g 실리카 카트리지 상에서 0-20% hex/(3:1 EtOAc:EtOH)를 사용하여 20분에 걸쳐 정제하였다. 0-20% hex/EtOAc를 갖는 제2 24g 실리카 카트리지를 사용하여 20분에 걸쳐 재크로마토그래피하여 정제된 벤질 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트 (1.2886 g, 2.265 mmol, 47.7% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 7.26-7.45 (m, 9H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 5.02-5.15 (m, 2H), 4.94-5.00 (m, 1H), 4.40-4.66 (m, 2H), 3.74-3.95 (m, 3H), 3.02-3.17 (m, 2H), 2.68-2.90 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 1H), 1.76-2.21 (m, 5H), 1.18-1.25 (m, 3H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.10-0.32 (m, 9H); LC/MS (ES+) [M+Na]+ = 591.3 (1.82분)
벤질 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트
K2CO3 (1.230 g, 8.90 mmol)을 메탄올 (11.08 ml) 중 벤질 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트 (1.260 g, 2.215 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 벤질 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트 (1.11 g, 2.235 mmol, 101% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+Na]+ = 519.3 (1.61분).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
아지드화나트륨 (0.363 g, 5.59 mmol), 아이오도에탄 (0.449 ml, 5.59 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.064 g, 0.335 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.078 ml, 0.447 mmol)을 tert-부탄올 (5.6 ml)/물 (5.6 ml) 중 벤질 3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트 (1.11 g, 2.235 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 오일을 이스코 24g 실리카 겔 카트리지에 의해 0-90% hex/EtOAc를 사용하여 20분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (1.0147 g, 1.787 mmol, 80% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 568.4 (1.46분).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
질산세륨암모늄 (1.936 g, 3.53 mmol)을 아세토니트릴 (7.94 ml) 및 물 (0.883 ml) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (1.0023 g, 1.765 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 DCM 및 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 오일을 24g 이스코 실리카 칼럼, 0-100% hex/EtOAc에 의해 정제하여 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (150 mg, 0.335 mmol, 18.98% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M-OH]+ = 430.2 (1.04분).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄산
K2CO3 (46.3 mg, 0.335 mmol)을 메탄올 (1 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (39.8 mg, 0.223 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 농축된 유리 염기를 아세토니트릴 (2.000 mL) 중에 용해시켜 용액 A를 수득하였다. SOCl2 (8.15 μl 0.112 mmol)를 DCM (1.000 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (50 mg, 0.112 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, 용액을 진공 하에 농축시켜 중간체 벤질 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트를 수득하였다. 아세토니트릴 (2.000 mL) 및 유리 염기 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (39.8 mg, 0.223 mmol) 용액 (용액 A)을 벤질 3-(3-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 중간체와 함께, K2CO3 (46.3 mg, 0.335 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (8.37 mg, 0.056 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가온하고, 반응물을 18시간 동안 교반하고, 반응물을 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH 10mL 중에 용해시키고, 3 M NaOH (0.186 mL, 0.559 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃로 5시간 동안 가열하고, DMSO 1mL를 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. DMSO 용액을 1N HCl을 사용하여 ~pH 5로 산성화시켰다. 물을 감압 하에 제거하고, 혼합물을 0.45 마이크로미터 시린지 필터를 통해 여과하고 역상 정제용 HPLC에서 중성 조건을 사용하여 정제하였다. 생성된 정제된 생성물을 추가의 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄산 (4 mg, 7.73 μmol, 6.92% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 518.4 (0.78분).
Claims (18)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐, 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로이미다조디아제피닐 또는 테트라히드로-피리도-옥사제피닐이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN, -OC1 - 3알킬, -CH2-O-CH3, C3- 6스피로시클로알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1 또는 2이다. - 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐, 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 =O 또는 수소이고;
R4는 수소 또는 C1- 3알킬이고;
링커는 -CH2, -O-C(O)-, -CH2-C(O)-, -C(O)-, -CH(CH3)-C(O)-, 또는 -N(CH3)-C(O)-이고;
A는 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 데카히드로나프탈레닐이고; 이들 모두는 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있거나;
또는 A는 -OC1-3 알킬에 의해 치환될 수 있는 C4-5 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
X는 CH2 또는 O이다. - 제1항에 있어서,
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤즈아제피닐 또는 테트라히드로-피리도-옥사제피닐이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN, 및 -OC1-3알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1 또는 2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
B는 벤조트리아졸릴 또는 페닐이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, 할로 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로이미다조디아제피닐 또는 테트라히드로-피리도-옥사제피닐이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN, -OC1 - 3알킬, -CH2-O-CH3, C3- 6스피로시클로알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
B는 벤조트리아졸릴이며, 이는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐이며, 이는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, -OC1 - 3알킬, CN 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
n은 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 =O 또는 수소이고;
링커는 -CH2-, -O-C(O)-, -CH(CH3)-C(O)-, 또는 -N(CH3)-C(O)-이고;
A는 시클로헥실 또는 시클로펜틸이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있고;
n은 1이고;
X는 CH2 또는 O인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 -O-C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소이고;
R2는 수소이고;
링커는 -CH2-, -O-C(O)-, -CH2-C(O)-이고;
A는 시클로헥실, 페닐 또는 데카히드로나프탈레닐이고; 이들 모두는 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있거나;
또는 A는 -OC1-3 알킬에 의해 치환될 수 있는 C4-5 알킬이고;
n은 1이고;
X는 CH2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 -O-C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소이고;
R2는 =O이고;
링커는 -CH2-, -O-C(O)-, -CH2-C(O)-이고;
A는 시클로헥실, 페닐 또는 데카히드로나프탈레닐이고; 이들 모두는 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-3 알킬, CN 및 할로에 의해 치환될 수 있거나;
또는 A는 -OC1-3 알킬에 의해 치환될 수 있는 C4-5 알킬이고;
n은 1이고;
X는 CH2 또는 O인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(3,3-3-[(3aR,8bS)-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{1-[(4-에틸시클로헥실)메틸]-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}프로판산;
3-[(3aR,8bS)-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
3-[1-(데카히드로나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{2-옥소-1-[(4-프로필시클로헥실)메틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}프로판산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-[1-(2-시클로헥실아세틸)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-페닐프로파노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-페닐프로파노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[1-(2-메틸펜타노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산;
3-{1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{1-[2-(2-시아노페닐)아세틸]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
디메틸부타노일)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일]프로판산;
3-{1-[부틸(메틸)카르바모일]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-인데노[1,2-b]피롤-7-일}-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-[1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,9bH-벤조[g]인돌-8-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-[3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2H,3H,3aH,8H,8aH-인데노[1,2-d][1,3]옥사졸-5-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-[3-(7-클로로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,2,7-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(8-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-2,2-디메틸프로판산; 포름산;
3-[3-(7-시아노-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산; 포름산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-2,2-디메틸프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-{3-[(2R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-[3-(8-시아노-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산; 포름산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-에틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-2,2-디메틸프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-[3-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-{3-[(2R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[(3R)-3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-{3-[(2R)-2-메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-{3-[(2R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-{3-[(2S)-2-메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-{2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-에틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산; 포름산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]프로판산; 포름산;
3-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판산;
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(2R)-2-메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}프로판산
3-(3-{2,2-디메틸-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-{3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}프로판산; 포름산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄산; 트리플루오로아세트산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-5-(2-에틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-2,2-디메틸펜탄산; 포름산;
3-[3-(2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-2,2-디메틸-5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(8-((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판산;
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)- -2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
rac-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rac-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(R)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(rel-(S)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
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3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로판산; 또는
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸펜탄산. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식, 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법.
- 제11항에 있어서, 화합물을 경구로 투여하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 화합물을 정맥내로 투여하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 화합물을 흡입에 의해 투여하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 질환이 COPD인 방법.
- COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식, 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- COPD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
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