KR20190084128A

KR20190084128A - Cbp/catenin antagonists for enhancing asymmetric division of somatic stem cells

Info

Publication number: KR20190084128A
Application number: KR1020197018834A
Authority: KR
Inventors: 마이클 칸; 지아-링 테오; 마이클 맥밀란; 이 자오; 용펭 우
Original assignee: 유니버시티 오브 써던 캘리포니아
Priority date: 2010-10-07
Filing date: 2011-11-16
Publication date: 2019-07-15
Also published as: KR102168006B1

Abstract

노화, 또는 노화-관련 병태, 증상 또는 질환을 치료하는 방법; 모발 성장, 재생 또는 색소형성을 자극하는 방법 (또는 모발 손실을 예방하는 방법); 진피 세포에서 아데노신 수용체의 발현을 증가시키는 방법 (모발 성장과 함께); 미용 치료 (예를 들어, 주름, 과다착색, 홍조, 주사, 건조, 금, 견고함 손실, 탄력성 손실, 피부 얇아짐 및 생동감 손실)를 비롯하여 피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 개시된 바와 같은 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것을 포함하고, 특히 투여는 관련 체세포 줄기 세포 집단에서의 대칭 분열에 비해서 또는 상기 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 양 및 방식으로 이루어진다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다.Aging, or aging-related condition, symptom or disorder; A method of stimulating hair growth, regeneration or pigmentation (or a method of preventing hair loss); A method of increasing the expression of adenosine receptors in dermal cells (with hair growth); Methods for treating a skin condition or disease, or one or more symptoms thereof, including cosmetic treatment (e.g., wrinkles, hyperpigmentation, flushing, injection, drying, gold, loss of firmness, loss of elasticity, skin thinning and loss of life) / RTI > The method comprises administering a sufficient amount of a CBP / catenin (e.g., a CBP / beta -catenin) antagonist as disclosed, and in particular the administration comprises administering to the subject a population of somatic stem cells, In an amount and manner sufficient to increase the number of asymmetric regeneration breaks at the expense. In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists include the alkyl and / or fatty acid ester derivatives thereof disclosed herein.

Description

체세포 줄기 세포의 비대칭 분열을 향상시키기 위한 ＣＢＰ/카테닌 길항제{CBP/CATENIN ANTAGONISTS FOR ENHANCING ASYMMETRIC DIVISION OF SOMATIC STEM CELLS}[0001] The present invention relates to CBP / CATENIN ANTAGONISTS FOR ENHANCING ASYMMETRIC DIVISION OF SOMATIC STEM CELLS,

<본 발명의 분야>&Lt; Field of the Invention &

특정 측면은 일반적으로 노화, 및 보다 특히 노화 및 노화-관련 병태 (예를 들어, 주름, 과다착색, 건조, 홍조, 금, 주사, 견고함, 탄력성, 두께, 흉터형성, 외관)를 치료하기 위한 대칭 분열 대 비대칭 분열의 조정에 있어서의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 (예를 들어, ICG-001, 및 그의 알킬 및 지방산 에스테르 유도체, 및 본원에 개시된 다른 화합물)의 용도에 관한 것이다. 추가 측면은 일반적으로 피부 관련 질환 (예를 들어, 상처, 여드름, 일광 손상, 노화 작용, 잠복 감염 (예를 들어, HSV, HPV)의 치료, 바이러스 제거 (표피 및 점막 조직), 궤양 (당뇨병성 및 기타 궤양), 화상, 아토피 피부염, 건선, 노화-관련 피부 병태, 예컨대 주름, 과다착색, 홍조, 주사, 건조, 금, 견고함 손실, 탄력성 손실, 피부 얇아짐 및 생동감(vibrance) 손실 등)의 치료 및/또는 미용 (피부 및/또는 모발) 목적, 및 특정 측면에서 모발 성장 및/또는 재생 및/또는 색소형성의 증진, 및 모발 손실 (예를 들어, 노화-관련 모발 손실 또는 색소형성 손실)의 예방 또는 지연에서의 상기 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 용도에 관한 것이다. 추가 측면은 진피 세포, 바람직하게는 진피 유두상 세포에서 아데노신 수용체 수준을 증가시켜 모발 성장을 촉진시키는 방법에 관한 것이다. 보조 및 병용 요법 실시양태가 포함된다.Certain aspects generally relate to the treatment of aging, and more particularly for the treatment of aging and aging-related conditions (e.g., wrinkles, hyperpigmentation, dryness, redness, gold, injection, firmness, elasticity, thickness, scar formation, appearance) (E.g., CBP / beta -catenin) antagonists (e.g., ICG-001, and the alkyl and fatty acid ester derivatives thereof, and other compounds described herein) in the adjustment of symmetric fission versus asymmetric cleavage Lt; / RTI > Additional aspects generally relate to the treatment of skin related diseases (e.g., wounds, acne, sun damage, aging, the treatment of latent infections (e.g., HSV, HPV), viral clearance (epidermal and mucosal tissues), ulcers Related skin conditions such as wrinkles, excessive coloring, flushing, injection, drying, gold, firmness loss, elasticity loss, skin thinning and vibrational loss, etc.), burns and other ulcers), burns, atopic dermatitis, psoriasis, (I. E., Aging-related hair loss or pigmentation loss) of hair growth and / or regeneration and / or pigment formation, and / or hair loss (E. G., CBP / beta -catenin) antagonist in the prophylaxis or delay in the treatment of atherosclerosis. A further aspect relates to a method of promoting hair growth by increasing adenosine receptor levels in dermal, preferably dermal papillary, cells. Subcutaneous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, and subcutaneous administration.

<관련 출원의 상호 참조><Cross reference of related application>

본 출원은 2011년 10월 7일에 출원한 미국 가특허 출원 일련번호 제61/545,033호, 2010년 11월 16일에 출원한 동 제61/414,334호 및 2010년 11월 16일에 출원한 동 제61/414,348호에 대해 우선권의 이점을 주장하며, 이들 모두는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.This application claims the benefit of US Provisional Application Serial No. 61 / 545,033, filed October 7, 2011, 61 / 414,334, filed November 16, 2010, and 61 / 414,334 filed November 16, 61 / 414,348, all of which are incorporated herein by reference in their entirety.

비대칭 또는 대칭 분열에 대한 결정은 정상 줄기 세포와 암 줄기 세포 사이의 주요한 기본적인 고유의 차이일 수 있다. 전사를 유도하는 CBP/카테닌 또는 p300/카테닌의 사용, 즉, 대칭 또는 비대칭 분열에 대한 결정은 배아발생의 8-세포 단계에서 이미 중요한 것과 같이 매우 기본적인 사건인 것으로 여겨진다. 세포가 잠재력을 보유할지 또는 분화를 개시할지에 대한 최종 결정은 다양한 성장 인자, 사이토킨 및 호르몬의 활성화, 및 후속적인 다양한 신호 전달 복합체 및 키나제 캐스케이드의 활성화, 영양소 수준, 산소 수준, 유전자 돌연변이, 하층에 대한 부착을 비롯한 수많은 입력신호에 따라 달라진다. 결국, 이러한 다중 경로는 간단한 결정점, 즉, 예/아니오 이진 결정으로 통합 및 하부 집중화(funnel down)되어야 한다. 줄기/전구 세포 집단에서의 차별적인 카테닌 공활성화인자 사용 (즉, 카테닌/CBP 대 카테닌/p300)의 균형을 약리학적으로 다루는 방법은 공지되어 있지만, 세포가 그의 환경으로부터의 매우 복잡한 정보의 배열을 판독하여 결국 0/1 이진 결정에 도달하는 방법에 대한 이해는 아직 부족하다.The determination of asymmetry or symmetry cleavage may be a major fundamental inherent difference between normal and cancer stem cells. The use of CBP / catenin or p300 / catenin to induce transcription, i. E., Determination of symmetric or asymmetric cleavage, is considered to be a very fundamental event as already important at the 8-cell stage of embryonic development. The final decision as to whether the cell will retain its potential or initiate differentiation will involve the activation of various growth factors, cytokines and hormones, and subsequent activation of various signaling complexes and kinase cascades, nutrient levels, oxygen levels, gene mutations, Depending on the number of input signals. Consequently, these multipaths must be integrated and subnormalized into simple decision points, i.e. yes / no binary decisions. Methods of pharmacologically treating the balance of differential catechin coactivator use (ie, catechin / CBP versus catenin / p300) in stem / progenitor cell populations are known, but the cell has a very complex array of information from its environment There is still insufficient understanding of how to read and eventually reach a 0/1 binary decision.

US 2005-0250780 AUS 2005-0250780A US 2007-0021431 AUS 2007-0021431 A US 2007-0021425 AUS 2007-0021425 A US 2010-0120758 AUS 2010-0120758 A US 2010-0240662 AUS 2010-0240662E WO 2007-139346 AWO 2007-139346 A US 2004-0072831 AUS 2004-0072831 A US 2007-0043052 AUS 2007-0043052 A US 2005-0059628 AUS 2005-0059628 A WO 2009-051399 AWO 2009-051399E US 2006-0084655 AUS 2006-0084655 A US 2008-0009500 AUS 2008-0009500 A US 6,413,963 BUS 6,413,963 B US 7,531,320 BUS 7,531,320 B US 7,563,825 BUS 7,563,825 B WO 2010-128685 AWO 2010-128685 A WO 2010-044485 AWO 2010-044485 A

<발명의 개요>SUMMARY OF THE INVENTION [

특정 측면에 따라, 본원에 개시된 바와 같이, CBP-매개 및 p300-매개 카테닌 전사 사이의 평형은 다양한 성장 인자, 사이토킨 및 호르몬의 활성화, 및 후속적인 다양한 신호 전달 복합체 및 키나제 캐스케이드의 활성화, 영양소 수준, 산소 수준, 유전자 돌연변이, 하층으로의 부착을 포함한 수많은 입력신호를 통합하여 비대칭 또는 대칭 분열을 결정하는 데 있어 중요한 역할을 한다.Depending on the particular aspect, the equilibrium between CBP-mediated and p300-mediated catechin transcription, as disclosed herein, is dependent on the activation of various growth factors, cytokines and hormones, and subsequent activation of various signaling complexes and kinase cascades, It plays an important role in determining asymmetric or symmetric cleavage by integrating a large number of input signals, including oxygen levels, gene mutations, and adhesion to the lower layer.

CBP/카테닌 (예를 들어, 베타 및 감마) 길항제는 인간 내인성 줄기 세포 및/또는 주위 세포 기능을 조절함으로써 기능한다. 동물 독성 연구에 기초하고 당업계에 공지된 바와 같이, 이들 화합물은 유효 용량 수준에서 매우 안전하다. 노화 및 노화-관련 병태를 치료하는 것은 장기 투여를 필요로 할 수 있으므로, 큰 안전역(safety margin)이 의사 및 환자 모두에게 최선이다.CBP / catenin (e. G., Beta and gamma) antagonists function by modulating human endogenous stem cells and / or peripheral cell function. As based on animal toxicity studies and as is known in the art, these compounds are highly safe at effective dose levels. Because treating aging and aging-related conditions may require long-term administration, a large safety margin is best for both physicians and patients.

특정 측면에 따라, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 노화 및 노화-관련 병태의 치료를 위해 대칭 대 비대칭 줄기 세포 분열을 조정하는 데 사용될 수 있다.In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists may be used to modulate symmetric vs. asymmetric stem cell division for the treatment of aging and aging-related conditions.

특정 측면은 노화 또는 노화 질환 또는 그의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 줄기 세포 집단에서의 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어,CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 노화 또는 노화 질환 또는 그의 하나 이상의 병태 또는 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 노화 또는 노화 질환 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료 방법이 얻어진다.Certain aspects include administering to a subject in need thereof an amount of CBP / catenin sufficient to increase the number of asymmetric regeneration at the expense of symmetrical division in a population of stem cells to an aging or aging disease or a subject in need thereof, A CBP / beta -catenin) antagonist, wherein a method of treating an aging or aging disease or one or more symptoms thereof is obtained Loses.

추가 측면은 모발 손실의 치료 (예를 들어, (예컨대, 노화 대상체에서) 모발 손실의 예방 및/또는 모발 성장 또는 재생 및/또는 색소형성의 촉진)를 필요로 하는 대상체에게 관련 줄기 세포 집단 (예를 들어, 모발 소포 또는 표피 줄기 세포)에서의 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 (예를 들어, 국소 또는 다른 방식으로) 투여하는 것을 포함하는, 모발 손실을 치료 (예를 들어, (예컨대, 노화 대상체에서) 모발 손실을 예방하고/거나 모발 성장 또는 재생 및/또는 색소형성을 촉진)하는 방법을 제공하며, 여기서 모발 손실의 치료 (예를 들어, 예컨대 노화 대상체에서 모발 손실의 예방 및/또는 모발 성장 또는 재생 및/또는 색소형성의 촉진) 방법이 얻어진다.A further aspect relates to a method of treating a hair loss in a subject in need of such treatment (e.g., prevention of hair loss (e.g., in an aging subject) and / or promoting hair growth or regeneration and / or pigmentation) (E.g., CBP / beta -catenin) antagonist in an amount sufficient to increase the number of asymmetric regeneration at the expense of symmetric cleavage in the epithelial stem cells (e. G., Hair vesicles or epidermal stem cells) (E.g., to prevent hair loss (e.g., in an aging subject) and / or to promote hair growth or regeneration and / or pigmentation), comprising administering to the subject (e.g., topically or otherwise) Wherein a method of treatment of hair loss (e.g., for example, prevention of hair loss and / or promotion of hair growth or regeneration and / or pigmentation in an aging subject) is obtained.

추가 측면은 피부 병태 또는 질환 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 피부 병태 또는 질환 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 피부 병태 또는 질환 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.A further aspect relates to a method for treating a skin condition or disease or one or more symptoms thereof, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) A method for treating a skin condition or disease or one or more symptoms thereof, comprising administering an antagonist.

예시적인 바람직한 측면: Exemplary Preferred Aspects :

특정 측면은, 노화-관련 병태, 증상 또는 질환을 갖는 하나 이상의 조직 구획 또는 유형에 대한 체세포 줄기 세포를 갖는 포유동물 대상체를 확인하는 단계; 및 상기 대상체에게 하나 이상의 조직 구획 또는 유형에 대한 체세포 줄기 세포의 대칭 분열에 비해서 또는 상기 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 방식 및 양으로 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 노화, 또는 노화-관련 병태, 증상 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 조직 구획 또는 유형의 노화-관련 병태, 증상 또는 질환은 감소 또는 완화되며, 노화, 또는 노화-관련 병태, 증상 또는 질환의 치료 방법이 얻어진다. 특정 측면에서, 하나 이상의 조직 구획 또는 유형에 대한 체세포 줄기 세포는 휴지 체세포 줄기 세포를 포함하고, 여기서 CBP/β-카테닌 길항제의 투여는 하나 이상의 조직 구획 또는 유형의 체세포 줄기 세포 중에서의 대칭 분열에 비해서 또는 상기 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열을 향상 또는 가속화하는 휴지 체세포 줄기 세포의 CBP/β-카테닌 길항제-매개 활성화를 포함한다.Certain aspects include identifying a mammalian subject having somatic stem cells for one or more tissue compartments or types having an aging-related condition, symptom or disease; And administering CBP / catenin (e.g., CBP) to the subject in a manner and in an amount sufficient to increase the number of asymmetric regeneration at the expense of the symmetric division or to the symmetric division of somatic stem cells to one or more tissue compartments or types or age-related condition, symptom or disease, wherein the aging-related condition, symptom or condition of the tissue compartment or type is reduced or prevented, A method of treating aging, or aging-related conditions, symptoms or diseases, is obtained. In certain aspects, the somatic stem cell for one or more tissue compartments or types comprises dormant somatic stem cells, wherein the administration of the CBP / beta -catenin antagonist is more effective than symmetric cleavage in one or more tissue compartments or types of somatic stem cells Or CBP / beta -catenin antagonist-mediated activation of dormant somatic stem cells that improve or accelerate asymmetric regeneration at the expense of the symmetric division.

특정 측면에서, 체세포 줄기 세포는 각질형성세포 줄기 세포, 표피, 소포, 조혈, 유방, 장샘 세포를 포함한 장관 상피, 근육 위성 세포를 포함한 중간엽, 멜라닌세포 줄기 세포, 조골세포 및 연골세포 전구체, 내피, 뇌실막 또는 뇌실하대 세포를 포함한 신경, 신경 능선, 후각, 고환, 자궁을 포함한 피부를 구성하는 줄기 세포 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.In particular aspects, the somatic stem cells are selected from the group consisting of keratinocyte stem cells, epidermis, vesicles, intestinal epithelium including hematopoietic, breast, and ovarian cells, mesenchymal cells including muscle satellite cells, melanocyte stem cells, osteoblast and chondrocyte precursor, , Mesenchymal or ventricular inferior nerve cells, neural ridge, olfactory, testicles, and uterus.

특정 모발 성장 측면에서, 하나 이상의 조직 구획 또는 유형에 대한 체세포 줄기 세포는 피부 조직 구획의 모발 소포 줄기 세포를 포함하고, 여기서 증가된 모발 성장 또는 모발 색소형성은 피부 조직 구획 또는 유형, 바람직하게는 두피 조직 구획 또는 유형에서 제공된다. 특정 실시양태에서, CBP/β-카테닌 길항제는 진피 세포, 바람직하게는 진피 유도상 세포에서 아데노신 수용체의 발현을 조정하거나 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 아데노신 수용체는 A1, A2A 및 A2B로부터 선택되는 하나 이상이다. 특정 모발 성장 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 진피 세포, 바람직하게는 진피 유두상 세포에서 술포닐우레아 수용체 2B의 발현을 조정하거나 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다. In terms of a particular hair growth, somatic stem cells for one or more tissue compartments or types comprise hair vesicle stem cells of a dermal tissue compartment wherein increased hair growth or hair pigmentation occurs in the skin tissue compartment or type, It is provided in organizational compartments or types. In certain embodiments, the CBP / beta -catenin antagonist is present in an amount sufficient to modulate or increase the expression of the adenosine receptor in dermal cells, preferably dermal-derived phase cells. In certain embodiments, the adenosine receptor is one or more selected from A1, A2A and A2B. In terms of specific hair growth, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is present in an amount sufficient to modulate or increase the expression of sulfonylurea receptor 2B in dermal cells, preferably dermal papillary cells do.

특정 모발 성장 측면은 하나 이상의 다른 모발 성장 자극제 또는 모발 손실 방지제 (예를 들어, 미녹시딜, 피나스테리드, 두타스테리드, 비마토프로스트 및 항안드로겐 수용체 차단제, 예컨대 플루리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상)의 공동 투여 또는 이를 사용하는 보조 치료를 포함한다.A particular hair growth aspect includes one or more other hair growth stimulants or hair loss inhibitors (e.g., one or more selected from the group consisting of minoxidil, finasteride, dutasteride, bimatoprost, and antiandrogen receptor blockers such as fluridil) Or an adjunctive treatment using the same.

본원에 개시된 방법의 특정 피부 회복 항상성 유지 측면에서, 하나 이상의 조직 구획 또는 유형에 대한 체세포 줄기 세포는 피부 조직 구획 또는 유형의 피부 줄기 세포를 포함하고, 여기서 향상된 피부 회복 및/또는 항상성 유지는 피부 조직 구획 또는 유형에서 제공된다. 특정 측면에서, 향상된 피부 회복 및/또는 항상성 유지는 주름, 과다착색, 홍조, 주사, 건조, 금, 견고함 손실, 탄력성 손실, 피부 얇아짐, 생동감 손실, 상처, 흉터, 여드름, 일광 손상, 바이러스 감염 (예를 들어, HSV, HPV 감염)에 대한 감수성, 당뇨병성 궤양을 포함한 궤양, 화상, 아토피 피부염, 건선, 및 모발 손실 또는 모발 착색 손실을 포함한 피부 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 노화-관련 병태, 증상 또는 질환에 관한 것이다. 특정 피부 회복 항상성 유지 측면은 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제로 치료하여 표면 조직에 대한 상처에서 흉터형성을 감소시키는 것이고, 여기서 흉터형성은 저하된다. 특정 실시양태에서, 치료는 표피 또는 진피 층화(layering)를 가속화하고/거나 하나 이상의 세포 유형의 상처로의 세포 이동을 증가시키는 것을 포함한다 (예를 들어, 세포 이동 또는 증식의 세포 유형은 각질형성세포, 섬유모세포, 표피 세포, 진피 세포, 상피 세포, 비만 세포, 호중구, 림프구 및 대식세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세포를 포함함). 특정 측면에서, 치료는 혈관 또는 림프관의 신생맥관형성을 가속화하고/거나 상처에서 콜라겐 침착을 증가시킨다. 특정 측면은 열상, 찰과상, 파열, 자창, 화학제품-, 열- 또는 방사능-유도성 화상, 절단, 찰상, 절개, 수포, 당뇨병성 궤양, 욕창 또는 압력 궤양, 피부 이식, 및 수술 상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 상처 유형의 표면 조직에 대한 상처 또는 그의 증상을 치료하는 것을 포함한다.In view of maintaining certain skin restorative homeostasis of the methods disclosed herein, somatic stem cells for one or more tissue compartments or types comprise dermal tissue compartments or types of dermal stem cells wherein enhanced skin recovery and / It is provided in compartment or type. In certain aspects, the improved skin recovery and / or homeostasis may include wrinkles, hyperpigmentation, flushing, injection, drying, gold, firmness loss, loss of elasticity, skin thinning, loss of life, wound, scarring, acne, At least one aging-related disorder selected from the group consisting of a susceptibility to infection (e.g., HSV, HPV infection), ulcers including diabetic ulcers, burns, atopic dermatitis, psoriasis, and skin conditions including hair loss or hair coloring loss. Related condition, symptom or disease. A specific skin restoration homeostasis aspect is to reduce scar formation in the wound to surface tissue by treating with CBP / catenin (e.g., CBP / [beta] -catenin) antagonist, where scar formation is reduced. In certain embodiments, the treatment comprises accelerating epidermal or dermal layering and / or increasing cell migration to a wound of one or more cell types (e.g., the cell type of cell migration or proliferation is keratinization Cells, fibroblasts, epidermal cells, dermal cells, epithelial cells, mast cells, neutrophils, lymphocytes and macrophages). In certain aspects, treatment accelerates neovascularization of the blood vessels or lymphatic vessels and / or increases collagen deposition in the wound. Certain aspects consist of lacerations, abrasions, ruptures, glumes, chemical-, heat- or radioactive-induced burns, cuts, scratches, incisions, blisters, diabetic ulcers, pressure ulcers or pressure ulcers, skin grafts, Lt; RTI ID = 0.0 > of the < / RTI >

특정 측면에서, 노화-관련 병태, 증상 또는 질환은 주름, 과다착색, 홍조, 주사, 건조, 금, 견고함 손실, 탄력성 손실, 피부 얇아짐, 생동감 손실, 상처, 흉터, 여드름, 일광 손상, 잠복 바이러스 감염 (예를 들어, HSV, HPV 감염), 당뇨병성 궤양을 포함한 궤양, 화상, 아토피 피부염, 건선, 및 모발 손실 또는 모발 착색 손실을 포함한 피부 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태, 증상 또는 질환을 포함한다.In certain aspects, the age-related condition, condition, or disorder is selected from the group consisting of wrinkles, hyperpigmentation, flushing, injection, drying, gold, firmness loss, loss of elasticity, thinning of skin, loss of life, wound, scarring, Symptoms, or symptoms selected from the group consisting of: viral infections (e. G., HSV, HPV infection), ulcers including diabetic ulcers, burns, atopic dermatitis, psoriasis, and skin conditions including hair loss or hair color loss. &Lt; / RTI >

특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1의 화합물 및 그의 염, 또는 본원에 개시된 또 따른 화합물의 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 측면에서, CBP/β-카테닌 길항제는 본원에 개시된 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다.In certain embodiments, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is one or more selected from the group of compounds of Table 1 and salts thereof, or further compounds disclosed herein. In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists include the alkyl and / or fatty acid ester derivatives thereof disclosed herein. In certain aspects, the CBP / beta -catenin antagonist comprises ICG-001, or an active alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof, as disclosed herein.

특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 투여는 국소, 잇몸, 협측, 피하 및 경구 투여 중 하나 이상을 포함한다.In certain aspects, administration of a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist includes one or more of topical, gum, buccal, subcutaneous and oral administration.

특정 측면은 하나 이상의 다른 치료제 (예를 들어, 소염제; 예를 들어, 스테로이드 또는 글루코코르티코이드 스테로이드)의 공동 투여 또는 이를 사용하는 보조 치료를 포함한다. 특정 측면에서, 상기 소염제는 속효성 β₂-작동제, 지속성 β₂-작동제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 전신성 코르티코스테로이드, 비만 세포 안정화제, 류코트리엔 개질제, 메틸잔틴, β₂-작동제, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 항콜린제, 예컨대 이파트로퓸 및 티오트로퓸; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤; 비만 세포 안정화제, 예컨대 크로몰린 및 네도크로밀; 메틸잔틴, 예컨대 테오필린; 조합 약물, 예컨대 이파트로퓸 및 알부테롤, 플루티카손 및 살메테롤, 글루코코르티코이드 스테로이드, 부데소니드 및 포르모테롤; 항히스타민제, 예컨대 히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘, 세티리진 및 히드로코르티손; 면역계 조절 약물, 예컨대 타크로리무스 및 피메크로리무스; 시클로스포린; 아자티오프린; 미코페놀레이트모페틸; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 소염제를 포함한다.Certain aspects include co-administration of, or adjunctive use with, one or more other therapeutic agents (e.g., anti-inflammatory agents, e.g., steroids or glucocorticoid steroids). In a particular aspect, the anti-inflammatory agent is a short-acting β ₂ - agonists, persistence, β ₂ - agonists, anticholinergics, corticosteroids, systemic corticosteroids, mast cell stabilizers, leukotriene modifiers, methyl xanthine, β ₂ - agonist, albuterol , Levalbuterol, pyubuterol, arformocetrole, formoterol, salmeterol, anticholinergic agents such as the parturofum and thiotropium; Corticosteroids such as beclomethasone, budesonide, flunisolid, fluticasone, mometasone, triamcinolone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone; Leukotriene modifiers such as monteurocarb, zafyirukast, and zileuton; Mast cell stabilizers such as chromolin and nedocromil; Methylanthenes such as theophylline; Combination drugs such as the Parturofum and albuterol, fluticasone and salmeterol, glucocorticoid steroids, budesonide and formoterol; Antihistamines such as hydroxyzine, diphenhydramine, loratadine, cetirizine and hydrocortisone; Immune system modulating drugs such as tacrolimus and pimecrolimus; Cyclosporine; Azathioprine; Mycophenolate mofetil; And combinations thereof. &Lt; / RTI >

특정 측면에서, 하나의 추가 치료제는 항미생물제, 항진균제 및 항생제 (예를 들어, 시클로스포린, 히알루론산, 카르멜로스, 마크로골(s), 덱스트란 및 히프롤로스, 나트륨 및 칼슘, 나트륨 및 포비돈, 히프로멜로스, 카르보머, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 겔다나마이신, 헤리마이신, 로라카르베프, 에르타페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴/세팔로신, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 테이코플라닌, 반코마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신, 아즈트레오남, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 페니실린, 페페라실린, 티카르실린, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 메페니드, 프로토실, 술파세타미드, 술파메티졸, 술파닐아미드, 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림, 트리메토프림-술파메톡사졸, 데메클로시클린, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코아마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시딘산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라지나미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜핀/리팜피신, 티니다졸, 미코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 테로나졸, 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 부테나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 젠티안 바이올렛, 할로프로긴, 톨나프테이트, 운데실렌산 및 이들의 조합), 항바이러스제 (예를 들어, 아시클로비르, 도코사놀)로 이루어진 군으로부터 선택된다.In certain aspects, one additional therapeutic agent is selected from the group consisting of an antimicrobial agent, an antifungal agent and an antibiotic (e.g., cyclosporin, hyaluronic acid, carmelus, macrogol (s), dextran and hyprolol, sodium and calcium, sodium and povidone, But are not limited to, hypromellose, carbomer, amikacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, nethymycin, streptomycin, tobramycin, paromomycin, geladamycin, herimycin, loracarbev, erthapenem, Cefaloxin, cefixin, cefdinir, cefditorin, cefaloxin, cefaloxin, cefdinol, cefalotin, cefaloxin, cefaloxin, The present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of a disease or condition selected from the group consisting of John, Cell Takshim, Cefpodocin, Ceftazidime, Ceftibuten, Cefoti, Ceftriaxone,But are not limited to, cytotoxic drugs such as cytotoxic drugs, cytotoxic drugs, cytotoxic drugs, cytotoxic drugs, cytotoxic drugs, cytotoxic drugs, cytotoxic drugs, , Nafcillin, penicillin, piperacillin, ticarcillin, bacitracin, cholestin, polymyxin B, ciprofloxacin, enoxacin, gatifloxacin, levofloxacin, romexcloxacin, moxifloxacin, But are not limited to, ginsenoside, trovafloxacin, mefenid, prothosyl, sulfacetamide, sulfamethizole, sulfanilamide, sulfacalazine, sulfoxazole, trimethoprim, trimethoprim-sulfamethoxazole, demethocycline , Doxycycline, minocycline, oxytetracycline, tetracycline, arsupenamine, chloramphenicol, clindamycin, lincoamycin, ethambutol, phosphomycin, fuidic acid, furazolidone, isoniazid, linazole But are not limited to, but are not limited to, dexamethasone, dexamethasone, metronidazole, mupirocin, nitrofurantoin, plethendymycin, pyrazinamide, quinupristin / dapofristine, rifampin / rifampicin, thinidazole, myconazole, ketoconazole, clotrimazole, Wherein the active ingredient is selected from the group consisting of tocopherol, toconeazole, penticonazole, isoconazole, oxiconazole, seletaconazole, sulconazole, thioconazole, fluconazole, itraconazole, isobuconazole, labuconazole, posaconazole, But are not limited to, terbinafine, amoroppine, naftifine, butenapine, anidulafungine, carthopyran, mikaphengin, cyclopirox, flucytosine, griseofulvin, gentian violet, haloprogin, tolnaphthate, Acids and combinations thereof), antiviral agents (e.g., acyclovir, dococanol).

추가 측면은 모발 성장, 재생 또는 색소형성의 자극을 필요로 하는 대상체에게 모발 성장, 재생 및 색소형성 중 하나 이상을 자극하기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 모발 성장, 재생 또는 색소형성을 자극하는 방법을 제공한다. 특정 측면은 체세포 소포 줄기 세포의 대칭 분열에 비해서 또는 상기 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 방식 및 양으로 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모발 성장, 재생 및 색소형성 중 하나 이상이 얻어진다. 특정 실시양태에서, CBP/β-카테닌 길항제는 진피 세포 (예를 들어, 진피 유두상 세포)에서 아데노신 수용체 (예를 들어, A1, A2A 및 A2B로부터 선택되는 하나 이상)의 발현을 조정하거나 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 진피 유두상 세포에서 술포닐우레아 수용체 2B의 발현을 조정하거나 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다.Additional aspects include a method of treating a subject in need of stimulation of hair growth, regeneration or pigmentation with an amount of CBP / catenin (e.g., a CBP / beta -catenin) antagonist sufficient to stimulate at least one of hair growth, Regenerating or pigmenting, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). Certain aspects include administering CBP / catenin (e.g., a CBP / beta -catenin) antagonist in a manner and in an amount sufficient to increase the number of asymmetric regeneration at the expense of symmetric division of somatic vesicle stem cells or at the expense of the symmetric division Wherein at least one of hair growth, regeneration and pigmentation is obtained. In certain embodiments, the CBP / beta -catenin antagonist modulates or increases the expression of adenosine receptors (e.g., one or more selected from A1, A2A and A2B) in dermal cells (e.g., dermal papillary cells) &Lt; / RTI > In certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is present in an amount sufficient to modulate or increase the expression of the sulfonylurea receptor 2B in dermal papillary cells.

모발 성장의 자극에 대한 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1의 화합물 및 그의 염, 또는 본원에 개시된 또 다른 화합물의 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다.In certain embodiments of the stimulation of hair growth, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is at least one selected from the group of compounds of Table 1 and salts thereof, or another compound disclosed herein . In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists include the alkyl and / or fatty acid ester derivatives thereof disclosed herein. In certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises ICG-001, or an active alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof disclosed herein.

모발 성장의 자극에 대한 특정 실시양태는 하나 이상의 다른 모발 성장 자극제 또는 모발 손실 방지제 (예를 들어, 미녹시딜, 피나스테리드, 두타스테리드, 비마토프로스트 및 항안드로겐 수용체 차단제, 예컨대 플루리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상)의 공동 투여 또는 이를 사용하는 보조 치료를 포함한다. 특정 측면은 하나 이상의 소염제 (예를 들어, 하나 이상의 소염제는 속효성 β₂-작동제, 지속성 β₂-작동제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 전신성 코르티코스테로이드, 비만 세포 안정화제, 류코트리엔 개질제, 메틸잔틴, β₂-작동제, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 항콜린제, 예컨대 이파트로퓸 및 티오트로퓸; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤; 비만 세포 안정화제, 예컨대 크로몰린 및 네도크로밀; 메틸잔틴, 예컨대 테오필린; 조합 약물, 예컨대 이파트로퓸 및 알부테롤, 플루티카손 및 살메테롤, 글루코코르티코이드 스테로이드, 부데소니드 및 포르모테롤; 항히스타민제, 예컨대 히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘, 세티리진 및 히드로코르티손; 면역계 조절 약물, 예컨대 타크로리무스 및 피메크로리무스; 시클로스포린; 아자티오프린; 미코페놀레이트모페틸; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 공동 투여 또는 이를 사용하는 보조 치료를 포함한다.Certain embodiments for the stimulation of hair growth include administration of one or more other hair growth stimulants or hair loss inhibitors (e. G., From the group consisting of minoxidil, finasteride, dutasteride, bimatoprost and antiandrogen receptor blockers such as fluridil One or more selected) co-administration or adjunctive therapy using the same. In some aspects one or more anti-inflammatory agents (e. G., One or more anti-inflammatory agent is a short-acting β ₂ - agonists, persistence, β ₂ - agonists, anticholinergics, corticosteroids, systemic corticosteroids, mast cell stabilizers, leukotriene modifiers, methyl xanthine, β ₂ -agonists, albuterol, levalbuterol, pyruvateol, arformocerol, formoterol, salmeterol, anticholinergics such as the parturofum and thiotrofum; corticosteroids such as beclomethasol, Such as, but not limited to, alopecia, fenugreek, fenugreek, fenugreek, fenugreek, hand, budesonide, flunisolid, fluticasone, mometasone, triamcinolone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone, leukotriene modifiers such as montelukast, Wheat; methylanthenes such as theophylline; combination drugs such as the parturfumes and albuterol, fluticasone and salmeterol, glucocorticoids, Corticosteroids, budesonide and formoterol, antihistamines such as hydroxyzine, diphenhydramine, loratadine, cetirizine and hydrocortisone, immune system regulating drugs such as tacrolimus and pimecrolimus, cyclosporine, azathioprine, myco Phenolate mofetil, and combinations thereof), or an adjunctive treatment using the same.

본 발명의 추가 측면은 진피 세포에서 아데노신 수용체의 발현 증가가 필요한 대상체에게 진피 세포, 바람직하게는 진피 유두상 세포에서 아데노신 수용체 (예를 들어, A1, A2A 및 A2B로부터 선택되는 하나 이상임)의 발현을 증가시키기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 진피 세포에서 아데노신 수용체의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다. 본 방법의 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 진피 유두상 세포에서 술포닐우레아 수용체 2B의 발현을 조정하거나 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다.A further aspect of the present invention is the use of an adenosine receptor (e. G., One or more selected from A1, A2A and A2B) expression in dermal, preferably dermal papillary, cells to a subject in need of increased expression of an adenosine receptor in dermal cells (E.g., CBP / beta -catenin) antagonist in an amount sufficient to increase the expression of the adenosine receptor in the dermal cell. In certain aspects of the method, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is present in an amount sufficient to modulate or increase expression of the sulfonylurea receptor 2B in dermal papillary cells.

진피 세포에서의 아데노신 수용체의 발현 증가에 대한 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1의 화합물 및 그의 염 또는 본원에 개시된 또 다른 화합물의 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다.In certain embodiments for increased expression of adenosine receptors in dermal cells, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is selected from the group of compounds of Table 1 and salts thereof or another compound described herein Is more than one. In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists include the alkyl and / or fatty acid ester derivatives thereof disclosed herein. In certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises ICG-001, or an active alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof disclosed herein.

추가 측면은 피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료가 필요한 대상체에게 피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법의 특정 측면은 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 체세포 피부 줄기 세포의 대칭 분열에 비해서 또는 상기 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 방식 및 양으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료가 얻어진다. 특정 실시양태에서, 피부 병태 또는 질환은 상처, 흉터, 여드름, 일광 손상, 잠복 바이러스 감염 (예를 들어, HSV, HPV 감염), 궤양, 예컨대 당뇨병성 궤양, 화상 (일광화상, UVB 손상 포함), 아토피 피부염, 건선, 및 노화 작용, 예컨대 주름, 과다착색, 홍조, 주사, 건조, 금, 견고함 손실, 탄력성 손실, 피부 얇아짐 및 생동감 손실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태 또는 질환을 포함한다.A further aspect relates to a method for treating a skin condition or disease, or one or more symptoms thereof, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of CBP / catenin (e.g., CBP / A method for treating a skin condition or disease, or one or more symptoms thereof, comprising administering an antagonist. A particular aspect of the method is that the CBP / catenin (e. G., CBP / beta -catenin) antagonist is administered in a manner sufficient to increase the number of asymmetric regenerations compared to symmetric division of somatic dermal stem cells, or at the expense of the symmetric division Wherein the treatment of a skin condition or disease, or one or more symptoms thereof, is obtained. In certain embodiments, the skin condition or disease is selected from the group consisting of wounds, scars, acne, sun damage, latent viral infections (e. G., HSV, HPV infection), ulcers such as diabetic ulcers, burns (including sunburn, UVB damage) At least one condition or disease selected from the group consisting of atopic dermatitis, psoriasis and aging action such as wrinkles, hyperpigmentation, flushing, injection, drying, gold, firmness loss, elasticity loss, skin thinning and loss of life .

피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 대한 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1의 화합물 및 그의 염, 또는 본원에 개시된 또 다른 화합물의 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다.In certain embodiments for the treatment of a skin condition or disease, or one or more symptoms thereof, the CBP / catenin (e.g., a CBP / beta -catenin) antagonist is a compound of Table 1 and a salt thereof, &Lt; / RTI > In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists include the alkyl and / or fatty acid ester derivatives thereof disclosed herein. In certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises ICG-001, or an active alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof disclosed herein.

피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 대한 특정 측면은 하나 이상의 다른 치료제 (예를 들어, 소염제; 예컨대 스테로이드 또는 글루코코르티코이드 스테로이드 등)의 공동 투여 또는 이를 사용하는 보조 치료를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 소염제는 속효성 β₂-작동제, 지속성 β₂-작동제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 전신성 코르티코스테로이드, 비만 세포 안정화제, 류코트리엔 개질제, 메틸잔틴, β₂-작동제, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 항콜린제, 예컨대 이파트로퓸 및 티오트로퓸; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤; 비만 세포 안정화제, 예컨대 크로몰린 및 네도크로밀; 메틸잔틴, 예컨대 테오필린; 조합 약물, 예컨대 이파트로퓸 및 알부테롤, 플루티카손 및 살메테롤, 글루코코르티코이드 스테로이드, 부데소니드 및 포르모테롤; 항히스타민제, 예컨대 히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘, 세티리진 및 히드로코르티손; 면역계 조절 약물, 예컨대 타크로리무스 및 피메크로리무스; 시클로스포린; 아자티오프린; 미코페놀레이트모페틸; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.Certain aspects of the treatment of a skin condition or disease, or one or more symptoms thereof, include co-administration of, or adjunctive use with, one or more other therapeutic agents (e.g., anti-inflammatory agents such as steroids or glucocorticoid steroids). In certain embodiments, one or more anti-inflammatory agent is a short-acting β ₂ - agonists, persistence, β ₂ - agonists, anticholinergics, corticosteroids, systemic corticosteroids, mast cell stabilizers, leukotriene modifiers, methyl xanthine, β ₂ - agonists, Albuterol, levalbuterol, pyruvateurol, arformocetrol, formoterol, salmeterol, anticholinergic agents such as the parturofum and thiotropium; Corticosteroids such as beclomethasone, budesonide, flunisolid, fluticasone, mometasone, triamcinolone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone; Leukotriene modifiers such as monteurocarb, zafyirukast, and zileuton; Mast cell stabilizers such as chromolin and nedocromil; Methylanthenes such as theophylline; Combination drugs such as the Parturofum and albuterol, fluticasone and salmeterol, glucocorticoid steroids, budesonide and formoterol; Antihistamines such as hydroxyzine, diphenhydramine, loratadine, cetirizine and hydrocortisone; Immune system modulating drugs such as tacrolimus and pimecrolimus; Cyclosporine; Azathioprine; Mycophenolate mofetil; And combinations thereof.

피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법의 추가 측면에서, 하나의 추가 치료제는 항미생물제, 항진균제 및 항생제 (예를 들어, 시클로스포린, 히알루론산, 카르멜로스, 마크로골(s), 덱스트란 및 히프롤로스, 나트륨 및 칼슘, 나트륨 및 포비돈, 히프로멜로스, 카르보머, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 겔다나마이신, 헤리마이신, 로라카르베프, 에르타페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴/세팔로신, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 테이코플라닌, 반코마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신, 아즈트레오남, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 페니실린, 페페라실린, 티카르실린, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 메페니드, 프로토실, 술파세타미드, 술파메티졸, 술파닐아미드, 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림, 트리메토프림-술파메톡사졸, 데메클로시클린, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코아마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시딘산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라지나미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜핀/리팜피신, 티니다졸, 미코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 테로나졸, 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 부테나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 젠티안 바이올렛, 할로프로긴, 톨나프테이트, 운데실렌산 및 이들의 조합)로 이루어진 군으로부터 선택된다.In a further aspect of the method of treating a skin condition or disease, or one or more symptoms thereof, one additional therapeutic agent is an antimicrobial agent, an antifungal agent and an antibiotic (e.g., cyclosporin, hyaluronic acid, carmellose, macrogol (s) Dexamethasone, neomycin, nethylamycin, streptomycin, tobramycin, paromomycin, geldana, < RTI ID = 0.0 > Cephalosporin, cepharanthin, cepharanthin, cepharothin, cepharoxine, cephalosporin, cepharoxine, cephalosporin, cepharoxine, But are not limited to, rosemary, cefixime, cefdinir, cefditoren, cellferazone, cytotoxic, cefpotoxime, ceftazidime, ceftibuten, ceftiepine, ceftriaxone, Ah Thrombomodulin, thrombomodulin, thrombomodulin, thrombomodulin, thrombomodulin, thrombomodulin, thrombomodulin, thrombomodulin, thrombomodulin, thrombomodulin, , Ciclosporin, bacitracin, cholestin, polymyxin B, ciprofloxacin, enoxacin, gatifloxacin, levofloxacin, paclitaxel, But are not limited to, lomeproxacin, moxifloxacin, norfloxacin, oproxacin, trobafloxacin, mefenide, protosil, sulfacetamide, sulfamethizole, sulfanilamide, sulfathrazine, But are not limited to, antibiotics, antibiotics, antibiotics, antibiotics, antibiotics, antibiotics, antibiotics, primers, trimethoprim-sulfamethoxazole, demethocycline, doxycycline, minocycline, oxytetracycline, tetracycline, arsphenamine, chloramphenicol, Pyrazinolone, pyrazolidone, isoniazid, linezolide, metronidazole, mupirocin, nitrofurantoin, platensimycin, pyrazinamide, quinupristin / dapofristin, rifampin / rifampicin, tinitin But are not limited to, zolin, miconazole, ketoconazole, clotrimazole, econazole, nonponauzole, butoconazole, penticonazole, isoconazole, oxiconazole, seletaconazole, sulconazole, thioconazole, fluconazole, itraconazole, But are not limited to, buprenorphine, buprenorphine, buprenorphine, buprenorphine, buprenorphine, bupivacaine, buprenorphine, Griseofulvin, gentian violet, haloprogin, tolnaphthate, undecylenic acid, and combinations thereof).

피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법의 특정 측면은 상처를 치료하여 표면 조직에 대한 상처에서 흉터형성을 감소시키고/거나 (여기서 흉터형성은 저하됨), 표피 또는 진피 층화를 가속화하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 세포 유형의 상처로의 세포 이동을 증가시키는 것을 포함한다 (예를 들어, 여기서 세포 이동 또는 증식의 세포 유형은 각질형성세포, 섬유모세포, 표피 세포, 진피 세포, 상피 세포, 비만 세포, 호중구, 림프구 및 대식세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세포를 포함함). 특정 실시양태에서, 치료는 혈관 또는 림프관의 신생맥관형성을 가속화하고/거나 상처에서 콜라겐 침착을 증가시킨다. 특정 측면은 열상, 찰과상, 파열, 자창, 화학제품-, 열- 또는 방사능-유도성 화상, 절단, 찰상, 절개, 수포, 당뇨병성 궤양, 욕창 또는 압력 궤양, 피부 이식 및 수술 상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 상처 유형의 표면 조직에 대한 상처 또는 그의 증상을 치료하는 것을 포함한다.Certain aspects of the method of treating a skin condition or disease, or one or more symptoms thereof, include treating the wound to reduce scar formation in the wound to surface tissue and / or to accelerate epidermal or dermal layering (where scar formation is reduced) . In certain embodiments, the treatment comprises increasing cell migration to a wound of one or more cell types (e.g., wherein the cell type of cell migration or proliferation is selected from the group consisting of keratinocytes, fibroblasts, epidermal cells, dermal cells, Including one or more cells selected from the group consisting of epithelial cells, mast cells, neutrophils, lymphocytes and macrophages). In certain embodiments, the treatment accelerates neovascularization of the blood vessel or lymphatic vessel and / or increases collagen deposition in the wound. Certain aspects may be selected from the group consisting of lacerations, abrasions, ruptures, glumes, chemical products, heat- or radiation-induced burns, cuts, scratches, incisions, blisters, diabetic ulcers, pressure ulcers or pressure ulcers, skin grafts and surgical wounds And treating the wound or symptom thereof for surface tissue of one or more wound types selected.

추가 측면은 피부 병태 또는 그의 하나 이상의 증상의 미용 치료를 필요로 하는 대상체에게 피부 병태 또는 그의 하나 이상의 증상의 미용 치료에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 피부 병태 또는 그의 하나 이상의 증상을 미용 치료하는 방법을 포함한다. 본 방법의 특정 실시양태는 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 체세포 피부 줄기 세포의 대칭 분열에 비해서 또는 상기 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 방식 및 양으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 피부 병태 또는 그의 하나 이상의 증상의 미용 치료가 얻어진다. 특정 측면은 주름, 흉터형성, 과다착색, 홍조, 주사, 건조, 금, 견고함 손실, 탄력성 손실, 피부 얇아짐 및 생동감 손실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태 또는 질환을 치료하는 것을 포함한다.Additional aspects include administering to a subject in need of cosmetic treatment of a skin condition or one or more symptoms thereof a CBP / catenin (e.g., a CBP / beta -catenin) antagonist in an amount sufficient to aesthetically treat the skin condition or one or more symptoms thereof , Or a cosmetic treatment of one or more symptoms thereof. Certain embodiments of the method include administering a CBP / catenin (e. G., A CBP / beta -catenin) antagonist to a subject in a manner sufficient to increase the number of asymmetric regenerations compared to symmetric breakdown of somatic dermal stem cells, And wherein the cosmetic treatment of the skin condition or one or more symptoms thereof is obtained. Certain aspects include treating one or more conditions or diseases selected from the group consisting of wrinkles, scar formation, excessive coloration, flushing, injection, drying, gold, firmness loss, elasticity loss, skin thinning and loss of life.

피부 병태 또는 그의 하나 이상의 증상의 미용 치료 방법에 대한 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1의 화합물 및 그의 염, 또는 본원에 개시된 또 다른 화합물의 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 투여는 국소, 잇몸, 협측, 피하 및 경구 투여 중 하나 이상을 포함한다.In a particular embodiment of the cosmetic treatment of a skin condition or one or more symptoms thereof, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is a compound of Table 1 and a salt thereof, &Lt; / RTI > In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists include the alkyl and / or fatty acid ester derivatives thereof disclosed herein. In certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises ICG-001, or an active alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof disclosed herein. In certain aspects, administration of a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist includes one or more of topical, gum, buccal, subcutaneous and oral administration.

도 1은 줄기 세포의 균형잡힌 비대칭 분열의 도식을 나타낸다. 이상적으로, 유사분열 진입시 2개의 딸세포 중 하나가 그의 적소(niche)에 줄기 세포로 남아 있을 것이며, 나머지 딸세포는 초기에 일시적으로 증폭하고 이어서 분화하여 조직 항상성을 유지할 것이다.
도 2는 카테닌 공활성화인자 조절제 (a) ICG-001 및 (b) IQ-1의 구조를 나타낸다.
도 3은 차별적인 공활성화인자 사용의 모델을 나타낸다. (a) IQ-1은 p300 및 카테닌 사이의 상호작용을 길항하여 줄기/전구 세포가 CBP/카테닌-유도 전사를 이용하게 한다. 이는 대칭 분열을 증가시킨다. (b) ICG-001은 CBP 및 카테닌 사이의 상호작용을 차단하여 세포가 p300/카테닌-유도 전사를 이용하게 한다. 이는 분화 과정의 개시에 관여하는 유전자의 전사를 개시한다.
도 4는 차별적인 공활성화인자 동원 및 유전자 발현으로 인한 4가지 가능한 프로모터 특이적 결과의 설명을 나타낸다. CBP/카테닌 상호작용이 ICG-001에 의해 길항될 때, 공활성화를 위해 CBP만을 이용할 수 있는 유전자 (예를 들어, 결장암 세포에서의 사이클린D1(cyclinD1))는 하향조절된다. 허용된 유전자 (예를 들어, 결장암 세포에서의 c-myc)는 추가의 p300을 이용하여 그의 프로모터에서 CBP의 손실을 보완한다. p300 의존성 유전자 (예를 들어, EpB2)는 그의 프로모터에 p300을 동원하여 전사 활성을 나타낸다. 일부 유전자 (예를 들어, 서바이빈(survivin))는 CBP의 제거 및 전사 감소 후 p300을 통해 그의 프로모터에 억제 복합체를 동원함으로써 유전자 발현을 추가로 중단시킨다.
도 5는 음성 피드백 루프를 나타낸다. CBP/카테닌 매개 유전자 전사를 통한 잠재력의 유지가 기본값일 수 있지만, 일부 CBP/카테닌 조절 유전자는 본 경로의 CBP/카테닌 가지(arm)를 벗어나게 하는 음성 피드백 루프의 일부가 되어 p300/카테닌 가지를 통한 분화 과정을 개시한다.
도 6은 비타민 A 및 D (그의 각각의 수용체 복합체를 통함)와 ICG-001 간의 기계론적 중복 및 차이를 설명하는 모델을 나타낸다.
도 7은 알츠하이머 질환의 마우스 모델에서의 Aβ 침착을 나타낸다. 본 출원인은 AD의 펜타-트랜스제닉 마우스 모델을 사용하였고, 이는 통상 6주령에 시작된 Aβ의 대규모 대뇌 침착이 발생한다. 상기 마우스를 (a) ICG-001 (50 mg/kg/day) 또는 (b) 염수로 2개월 동안 처치하였다. (b) 염수 대조군-처치군에서의 짙은 Aβ 염색에 비해 (a) ICG-001 처치군의 두정엽에서 Aβ 염색의 현저한 감소가 있었다.
도 8은 대칭 대 비대칭 분열과 관련하여 정상 체세포 줄기 세포 및 암 줄기 세포 사이의 고유의 차이를 설명하는 모델을 나타낸다.
도 9는 결정적 평형을 나타낸다. 노화 과정 동안 카테닌과 CBP 또는 p300 사용 사이의 결정적 평형에 영향을 미칠 수 있는 가능한 손상을 나타낸다.
도 10은 줄기 세포에서의 이진 결정으로의 집중화(Funnel)를 나타낸다. 이용되는 신호전달 경로 또는 수용체에 관계 없이 줄기 세포가 받는 모든 입력신호는 궁극적으로 카테닌에 대한 공활성화인자로서 CBP 또는 p300의 사용에 대한 중요한 이진 결정으로 '하부 집중화'된다.
도 11은 빈크리스틴/덱사메타손/L-아스파르기나제 (VDL)를 단독으로 또는 ICG-001 (CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제)과 조합하여 사용한 백혈병 마우스 모델의 처치 중 제47일에 촬영한 사진이다.
도 12는 8일의 시간 경과에 걸쳐 3마리의 예시적인 마우스를 촬영한 일련의 사진이다 (좌측 옆구리 상처는 광유로 국소 처치되고, 우측 옆구리 상처는 500 uM 라우라8(Laura8) (CBP/카테닌 길항제)과 함께 광유로 국소 처치됨).
도 13은 무모발 탈모 마우스 모델에서의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 효과를 입증하는 사진이다. 좌측 마우스는 바셀린 단독으로 처치된 반면에, 우측 마우스는 바셀린 (광유) 중의 라우라8 (ICG-001의 라우레이트 에스테르) (CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제)로 처치되었다.
도 14는 도 13에 도시된 바와 같은 무모발 마우스 모델에서의 마우스의 피부 병리에 대한 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 효과를 나타낸 일련의 사진이다. 이들 사진은 신규 모발-소포가 라우라-8로 처치된 마우스 (우측)에서는 형성되었지만, 바셀린 대조군으로 처치된 마우스 (좌측)에서는 형성되지 않았음을 입증한다. 또한, 이러한 모발 성장의 결함과 관련된 핵 보조억제인자의 결함으로 인해, 모발 소포 돌출부가 대칭 증식하여 대형 낭성 생성물을 형성한다. CBP/카테닌 길항제를 사용한 처치는 비대칭 분열 증가를 통해 분화를 유발함으로써 신규 모발 소포를 형성시킨다.
도 15는 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제가 억제하는 경로를 설명하는 도식이다.
도 16은 모발 소포 및 그의 형성을 설명하는 도식이다.
도 17은 노령 마우스를 나타낸다. 좌측 마우스는 대조군인 반면에, 우측 마우스는 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 (본원에 개시된 국소 라우라-8)를 12개월 동안 (6개월령부터 18개월령까지) 수여받았다. 중요하게는, 이는, CBP/카테닌 길항제의 장기 투여가 정상 줄기 세포 적소에서 비대칭 분열을 유도하는 한 작용제로부터 예상되는 바와 같이 정상 줄기 세포 적소를 고갈시키지 않음으로써 정상 줄기 세포 집단을 유지한다는 것을 입증한다.
도 18은 본원에 기재된 바와 같은 인간 수술 폐기물 피부의 처치를 나타낸다. 모든 화합물이 엘라스틴 및 아쿠아포린 1 둘 다의 발현을 증가시키는 것으로 나타났고, Me-ICG-001이 5 uM에서 ICG-001 또는 RA보다 더 큰 증가를 나타내었다Figure 1 shows a schematic representation of the balanced asymmetric division of stem cells. Ideally, one of the two daughter cells will remain a stem cell in its niche upon entry into mitosis and the other daughter cells will temporarily amplify initially and subsequently differentiate to maintain tissue homeostasis.
Figure 2 shows the structure of the (a) ICG-001 and (b) IQ-1 modulators of the catenin coactivator.
Figure 3 shows a model of differential coactivator use. (a) IQ-1 antagonizes the interaction between p300 and cate- nin, allowing stem / progenitor cells to utilize CBP / catenin-induced transcription. This increases the symmetric cleavage. (b) ICG-001 blocks the interaction between CBP and catenin, allowing the cell to utilize p300 / catenin-induced transcription. This initiates the transcription of genes involved in initiation of the differentiation process.
Figure 4 shows a description of four possible promoter specific results due to differential coactivator mobilization and gene expression. When CBP / catenin interactions are antagonized by ICG-001, genes that can only use CBP for coactivation (e.g., cyclin D1 in colon cancer cells) are down regulated. The allowed gene (e.g., c-myc in colon cancer cells) compensates for the loss of CBP in its promoter using an additional p300. The p300-dependent gene (for example, EpB2 ) expresses transcription activity by using p300 to its promoter. Some genes (such as survivin ) further stop gene expression by mobilizing an inhibitory complex on its promoter through p300 after CBP removal and transcriptional reduction.
Figure 5 shows an audio feedback loop. While maintenance of potential through CBP / catenin-mediated gene transcription may be the default, some CBP / catenin regulatory genes become part of the negative feedback loop that deviates from the CBP / catenin arm of this pathway, leading to p300 / And starts the differentiation process.
Figure 6 depicts a model illustrating the mechanistic redundancy and differences between vitamin A and D (through its respective receptor complex) and ICG-001.
Figure 7 shows A [beta] deposition in a mouse model of Alzheimer's disease. Applicants have used a penta-transgenic mouse model of AD, which results in large cerebral deposition of A [beta], normally initiated at 6 weeks of age. The mice were treated with (a) ICG-001 (50 mg / kg / day) or (b) saline for 2 months. (a) There was a significant decrease in A [beta] staining in the parietal lobe of the ICG-001 treated group compared to dark A [beta] staining in the saline control-treated group.
Fig. 8 shows a model explaining the inherent differences between normal somatic stem cells and cancer stem cells in relation to symmetric versus asymmetric division.
Figure 9 shows the deterministic equilibrium. Indicating possible damage that may affect the critical equilibrium between the use of cate- nine and CBP or p300 during the aging process.
Fig. 10 shows the funnel into binary crystals in stem cells. Regardless of the signaling pathway or receptor used, all input signals received by the stem cells are ultimately 'sub-centralized' as an important binary decision for the use of CBP or p300 as a coactivator to the catenin.
Figure 11 shows the treatment of leukemia mouse models using vincristine / dexamethasone / L-asparagine (VDL) alone or in combination with ICG-001 (CBP / catenin (e.g. CBP / The photograph taken on the 47th day of the.
Figure 12 is a series of photographs of three exemplary mice taken over a time course of 8 days (the left flank wound was localized with mineral oil and the right flank wound was treated with 500 uM Laura 8 (CBP / ) And locally treated with mineral oil).
Figure 13 is a photograph demonstrating the effect of CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists in a hairless hair loss mouse model. The left mouse was treated with Vaseline alone while the right mouse was treated with Laura 8 (laurate ester of ICG-001) (CBP / catenin (e.g. CBP / beta -catenin) antagonist in vaseline (mineral oil) .
14 is a series of photographs showing the effect of CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists on the skin pathology of mice in a hairless mouse model as shown in FIG. These pictures demonstrate that the new hair-vesicles were formed in mice treated with Laura-8 (right), but not vaseline-treated mice (left). In addition, due to defects in nuclear supplementation factors associated with defects in hair growth, the hair vesicle protrusions symmetrically proliferate to form large cystic products. Treatment with CBP / catechin antagonist induces differentiation through asymmetric cleavage to form new hair vesicles.
15 is a schematic illustrating pathways inhibited by CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists.
Figure 16 is a schematic illustrating the hair vesicle and its formation.
17 shows an aged mouse. The left mouse was the control whereas the right mouse was given 12 months (from 6 months to 18 months of age) CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist (local Laura-8 disclosed herein). Importantly, this demonstrates that long-term administration of CBP / catenin antagonist maintains normal stem cell populations by not depleting the normal stem cell locus as expected from agonists as long as it induces asymmetric division at normal stem cell sites .
Figure 18 shows the treatment of human surgical wounds skin as described herein. All compounds were shown to increase expression of both elastin and aquaporin I, and Me-ICG-001 showed a greater increase than ICG-001 or RA at 5 uM

정의. 용어 "CBP 단백질"은 CREB-결합 단벡질로도 공지된 단백질을 나타내며, 여기서 CREB는 "cAMP-반응 요소 결합"의 약어이다. 이 단백질은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Takemaru et al., J. Cell Biol. 149:249-54 (2000)] 및 미국 특허 제6,063,583호를 참조한다. CBP 1-111은 CBP의 N-말단으로부터 확인되는 CBP 단백질의 처음 111개의 아미노산을 나타낸다. Justice. The term "CBP protein" refers to a protein also known as CREB-conjugated conjugate, wherein CREB is an abbreviation of "cAMP-reactive element binding. This protein is well known in the art and is described, for example, in Takemaru et al., J. Cell Biol. 149: 249-54 (2000) and U.S. Patent No. 6,063,583. CBP 1-111 represents the first 111 amino acids of the CBP protein identified from the N-terminus of CBP.

용어 "p300 단백질"은 당업계에 널리 공지된 단백질을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [Gusterson, R. J. et al., J. Biol. Chem. 2003 Feb. 28;278(9):6838-47]; [An and Roeder, J. Biol. Chem. 2003 Jan. 17;278(3):1504-10]; [Rebel, V. I. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Nov. 12;99(23):14789-94]; 및 미국 특허 제5,658,784호, 및 또한 여기서 언급된 참고문헌을 참조한다. p300 1-111은 p300 N-말단으로부터 확인되는 p300 단백질의 처음 111개의 아미노산을 나타낸다.The term "p300 protein" refers to a protein well known in the art. See, for example, Gusterson, R. J. et al., J. Biol. Chem. 2003 Feb. 28; 278 (9): 6838-47); [An and Roeder, J. Biol. Chem. 2003 Jan. 17; 278 (3): 1504-10; [Rebel, V. I. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Nov. 12; 99 (23): 14789-94; And U.S. Patent No. 5,658,784, and also references cited therein. p300 1-111 represents the first 111 amino acids of the p300 protein identified from the p300 N-terminus.

어구 "Wnt 경로"는 Wnt 단백질 (분비된 당단백질)의 구불구불한 7개-막통과-폭 수용체로의 결합에 의해 개시될 수 있는 신호전달 캐스케이드를 나타낸다. 이 경로는 당업계에 공지 및 특성화되어 있고, 수많은 기사 및 보고서의 주제이다 (예를 들어, 문헌 [Huelsken and Behrens, J. Cell Sci. 115: 3977-8, 2002]; [Wodarz et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 14:59-88 (1998)]; [Morin, P. J., Bioessays 21:1021-30 (1999)]; [Moon et al., Science 296:1644-46 (2002)]; [Oving et al., Eur. J. Clin. Invest 32:448-57 (2002)]; [Sakanaka et al., Recent Prog. Horm. Res. 55: 225-36, 2000] 참조).The phrase "Wnt pathway " represents a signaling cascade that can be initiated by binding of the Wnt protein (secreted glycoprotein) to the meandering seven-membrane pass-width receptor. This pathway is well known and characterized in the art and is the subject of numerous articles and reports (see, for example, Huelsken and Behrens, J. Cell Sci. 115: 3977-8, 2002; Wodarz et al. [Moon et al., Science 296: 1644-46 (2002)], [Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 14: 59-88 ], [Oving et al., Eur., J. Clin. Invest. 32: 448-57 (2002)], Sakanaka et al., Recent Prog. Horm. Res. 55: 225-36, 2000).

어구 "Wnt 경로의 활성"은 이 경로의 하나 이상의 성분의 활성을 나타낸다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, Wnt 경로의 활성은 표적 유전자의 발현을 유도하는 β-카테닌의 활성을 나타낼 수 있다. Wnt 경로의 많은 성분은 당업계에 공지되어 있고, 이들로 한정되지는 않지만, 세르베루스(Cerberus) (Cer), FrzB, 딕콥프(Dickkopf) (DKK), LRP, 이종삼량체 G 단백질, Dsh, 카세인 키나제 la (CKla), GSK3β, βTrCP, ACP, 액신(Axin), CBP, p300, β-카테닌, TCF, 그라우초(Groucho) 등을 포함한다.The phrase "Wnt pathway activity" indicates the activity of one or more components of this pathway. For example, in certain embodiments, the activity of the Wnt pathway may indicate the activity of beta -catenin, which induces expression of the target gene. Many components of the Wnt pathway are known in the art and include but are not limited to Cerberus (Cer), FrzB, Dickkopf (DKK), LRP, heterotrimeric G protein, Dsh, casein Kinase la (CKla), GSK3 ?,? TrCP, ACP, axin, CBP, p300,? -Catenin, TCF, Groucho and the like.

"Wnt 경로를 활성화시키는" 화합물은 Wnt 경로를 갖는 계 내에 존재시 표적 유전자의 β-카테닌 유도된 발현을 유발하는 화합물을 나타낸다. β-카테닌에 의해 발현이 유도되는 다수의 표적 유전자는 당업계에 공지되어 있고, 이들로 한정되지는 않지만, 콘덕틴(Conductin), Myc, 트윈(Twin), 사이클린 D1, Nkd, Ubx, En-2, PPARd, Xbra, ID2, 시아모이스(Siamois), Xnr3, MMP7, TCF-1, 서바이빈 등을 포함한다. 이러한 유전자는 또한 "Wnt/β-카테닌 경로로 표적화된 유전자"로 지칭될 수 있다.A "Wnt pathway activating" compound refers to a compound that induces < RTI ID = 0.0 > ss-catenin < / RTI > induced expression of a target gene when present in a system having a Wnt pathway. Many target genes whose expression is induced by? -catenin are known in the art and include but are not limited to Conductin, Myc, Twin, Cyclin D1, Nkd, Ubx, En- 2, PPARd, Xbra, ID2, Siamois, Xnr3, MMP7, TCF-1, survivin, and the like. These genes may also be referred to as "genes targeted to the Wnt / [beta] -catenin pathway ".

어구 "Wnt/β-카테닌 경로로 표적화된 유전자의 발현을 선택적으로 억제하는"은 Wnt/β-카테닌 경로로 표적화된 유전자의 일부의 발현을 억제하지만, Wnt/β-카테닌 경로로 표적화된 다른 유전자의 발현을 억제하지 않는 것을 나타낸다. 임의의 특정 메카니즘에 얽매이는 것을 원치 않지만, 본 발명의 발명자는 유전자 발현의 선택적 억제는 β-카테닌과 그의 가능한 결합 파트너 중 일부 (전부는 아님) 사이의 상호작용을 방해하여 달성될 수 있는 것으로 추측된다.The phrase "selectively inhibiting the expression of a gene targeted by the Wnt / [beta] -catenin pathway" inhibits the expression of a portion of the gene targeted by the Wnt / [beta] -catenin pathway, but the other gene targeted by the Wnt / Lt; / RTI > Without wishing to be bound by any particular mechanism, it is believed that the inventors of the present invention can achieve selective inhibition of gene expression by interfering with the interaction between [beta] -catenin and some, but not all, of its possible binding partners .

I. 노화 및 노화-관련 병태 I. Aging and aging-related conditions

본 발명의 특정 측면은, 줄기 세포 집단에서의 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수를 증가시켜 노화 또는 노화의 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다.Certain aspects of the invention include methods for increasing the number of asymmetric regeneration at the expense of symmetric division in a population of stem cells to provide CBP / catenin (e. G., For use in treating conditions or conditions of aging or aging, For example, a CBP / [beta] -catenin) antagonist.

특정 측면에 따라, 줄기 세포의 대칭 대 비대칭 분화에 대한 결정은 성인에서의 중요한 세포 결정 과정이며, (상처 치유, 조혈, 섬유증 및 골다공증에서와 같이) 조직 유지/항상성 및/또는 적절히 회복하는 능력의 감소와 관련된 다양한 병태 및 질환의 원인이 되며, 일반적으로 노화와 관련된 문제를 일으키는 핵심이다. 흥미롭고 중요하게도, 비대칭 또는 대칭 분열에 대한 결정은 정상 체세포 줄기 세포와 암 줄기 세포 사이의 주요한 기초적인 고유의 차이일 수 있다. 지난 10년에 걸쳐 본 출원인의 실험실에서 주로 이루어진 성과 (공개 및 비공개 데이터 모두)에 기초하여, 하기 개시내용은 대칭 대 비대칭 분열의 결정적 중요성 및 줄기 세포 내 Wnt/카테닌 신호전달 캐스케이드에서의 차별적인 공활성화인자 사용 (예를 들어, CBP 대 p300)의 역할 및 이들을 약리학적으로 처리할 수 있는 방법을 지지한다.According to a particular aspect, the determination of the symmetry vs. asymmetric differentiation of stem cells is an important cell crystallization process in an adult, and it is important that the tissue regeneration / homeostasis (as in wound healing, hematopoiesis, fibrosis and osteoporosis) and / Is a key cause of various conditions and diseases associated with reduction, and generally causes aging related problems. Interestingly and importantly, the determination of asymmetric or symmetric division may be a major underlying inherent difference between normal somatic stem cells and cancer stem cells. Based on the performance (both open and non-public data) of the Applicant's lab over the last decade, the following disclosures provide a crucial importance of symmetry versus asymmetric division and differential discrimination in the stem cell intracellular Wnt / catenin signaling cascade The role of activation factors (e.g., CBP vs. p300) and the way they can be pharmacologically treated.

체세포 줄기 세포에서의 대칭 대 비대칭. 본 목적을 위해 줄기 세포는 휴지 상태로 남아있거나 (즉, 본질적으로 아무것도 하지 않음) 또는 세포 주기로 진입하여 2개의 딸세포를 생성하는 유사분열 (즉, 세포 분열)을 겪는 능력을 가진 특정 미세환경 또는 적소에 위치한 세포이다. 이상적으로는, 비대칭 균형이 유지되고, 이에 의해 딸세포 중 하나는 줄기 세포로서 적소에 남아있는 반면에, 다른 하나의 딸세포는 분화 과정을 거쳐 "일시적 증폭 집단"을 제공함으로써 조직 항상성을 유지한다 (도 1). Symmetry versus Asymmetry in Somatic Cell Stem Cells. For this purpose, the stem cells may be cultured in a specific microenvironment with the ability to undergo mitosis (i. E., Cell division) that either remains dormant (i. E. Essentially does nothing) or enters the cell cycle to produce two daughter cells Lt; / RTI > Ideally, asymmetric balance is maintained, whereby one of the daughter cells remains in place as a stem cell, while the other daughter cell undergoes a differentiation process to provide a "transient amplification population" One).

특정 측면에 따라, 이러한 2개의 딸세포 사이의 운명의 비대칭 균형은 항상 유지되지 않으며, 몇몇 경우에 2개의 딸세포는 둘 다 줄기 세포가 되거나 또는 둘 다 분화되어 그의 "줄기세포성"을 잃게 된다. 특정 측면에 따라, 이러한 유형의 대칭 분열은 정상적인 줄기 세포 집단에 대해 유해하다.According to certain aspects, the asymmetric balance of fate between these two daughter cells is not always maintained, and in some cases both daughter cells become either stem cells or both differentiate and lose their "stem cell ". According to certain aspects, this type of symmetric cleavage is detrimental to normal stem cell populations.

대칭 대 비대칭은 본질적으로 매우 간단한 이진 결정 과정 (컴퓨터 논리 연산에서와 같은 0/1 결정)이지만, 유사분열을 겪는 적소의 줄기 세포는 그의 환경으로부터의 정보 (예를 들어, 산소 수준, 영양소 수준, 명/암, 즉, 24시간 주기, 성장 인자, 부착 분자, 세포/세포 접촉 등)의 매우 복잡한 배열을 판독하여 최후의 이진 결정에 도달해야 한다. 여기서, 의문점은 적소의 줄기 세포가 이러한 과잉 정보를 판독하여 간단한 분자적 0/1 결정 지점을 도출하는 방법이다. 본 출원인의 실험실은 이러한 대칭 대 비대칭 이진 결정에 관여하는 다양한 요소 및 설계에 대한 이해를 현저히 진보시켰다. 진보적인 화학유전학적 접근을 통해 개발된 일련의 독특한 약리학적 도구를 이용하여 본 출원인은 이제 정상 줄기 세포/전구체 집단 및 또한 암 줄기 세포/전구체 집단 둘 다에서 이러한 이진 결정을 처리하고 조정할 수 있다.Symmetry versus asymmetry is essentially a very simple binary decision process (a 0/1 decision like in computer logic), but a stem cell in a given place undergoing mitosis has information from its environment (eg, oxygen levels, nutrient levels, The complex binary sequence of the gene / cancer, ie, the 24 hour cycle, growth factors, adhesion molecules, cell / cell contact, etc., must be read to arrive at the final binary decision. Here, the question is that stem cells in the right place read this excess information and derive a simple molecular 0/1 decision point. Applicants' labs have significantly improved their understanding of the various elements and designs involved in such symmetric versus asymmetric binary crystals. Using a unique set of pharmacological tools developed through a progressive chemical genetic approach, Applicants can now process and manipulate these binary crystals in both the normal stem cell / precursor population and also the cancer stem cell / precursor population.

본원에서의 연구 결과는, 비대칭 또는 대칭 분열의 결정은 정상 줄기 세포와 암 줄기 세포 사이의 기초적인 고유의 차이이고, 또한 대칭 및 비대칭 분열 사이의 균형의 조정은 노화의 치료 방법을 제공한다는 것을 나타낸다.The results of the present study indicate that the determination of asymmetric or symmetric division is a fundamental inherent difference between normal stem cells and cancer stem cells and that the adjustment of the balance between symmetry and asymmetric division provides a therapeutic method of aging .

약리학적 도구Pharmacological tool

Wnt 신호전달. 본 출원인의 최초 목표는 대칭 대 비대칭 연구를 위한 약리학적 도구를 개발하는 것이 아니라, 이상 Wnt 경로 활성화를 억제하는 방법을 찾는 것이었다. 유전자 APC(Adenomatous Polyposis Coli) 또는 베타-카테닌에서의 돌연변이로 인해 결장암의 대략 90％가 Wnt 신호전달 캐스케이드의 구조적 활성화를 갖는다. 따라서, 원래의 계획은 이러한 이상 Wnt 신호가 길항될 수 있다면 결장직장암에 대한 신규 치료 전략을 제공할 수 있다는 것이었다. Wnt signaling. The applicant's initial goal was not to develop pharmacological tools for symmetric versus asymmetric studies but to find ways to inhibit abnormal Wnt pathway activation. About 90% of colon cancers have structural activation of the Wnt signaling cascade due to mutations in the gene APC (Adenomatous Polyposis Coli) or beta-catenin. Thus, the original plan was to provide a novel treatment strategy for colorectal cancer if this abnormal Wnt signal could be antagonized.

Wnt 신호전달 캐스케이드는 매우 복잡하다. Wnt 신호전달은 발달 전반에 걸쳐서 및 또한 매일 행해지는 과정, 예를 들어 피부 및 모발 유지, 장관 항상성 유지, 조혈 줄기 세포/전구체 조절 및 또한 조혈 중 전구체의 계통 결정(lineage commitment) (즉, 일반적으로 혈액 항상성) 등에 있어서 중요한 역할을 한다 (1, 2). 인체에서 일어나는 다른 세포 대체 활성, 예를 들어 간 전환, 신경발생 등도 또한 Wnt 신호 전달이 관여한다 (3-5). Wnt 신호전달이 줄기 세포 생물학에서 중요하다는 데에는 일반적으로 동의하지만, Wnt 신호전달이 증식 및 전분화능 또는 다분화능의 유지, 또는 다른 한편으로는 동일한 줄기/전구 세포의 분화에 중요한지 여부에 대해서는 일치하지 않으며, 많은 논란이 있다. 종래의 Wnt/신호전달 (정준 Wnt 신호전달 또는 Wnt/베타-카테닌 신호전달로 명명됨)은 그의 특징으로서 코어 단백질인 액신, APC, GSK3 (글리코겐 신타제 키나제 3) 및 CK1-알파 (카세인 키나제 1-알파)로 이루어진 분해 복합체와 연결된 세포질 베타-카테닌의 가용성 풀을 갖는다. Wnt 리간드의 부재시 베타-카테닌은 상기 복합체 내에서 인산화되고, 이로써 유비퀴틴화 및 프로테아좀 기구에 의한 후속적인 파괴에 대해 표적화된다 (6). Wnt 경로의 활성화가 베타-카테닌의 표적화된 파괴에 필요한 APC/액신/GSK3 복합체를 붕괴시키는 일련의 사건들을 촉발시키고, 이로써 세포질에서 베타-카테닌의 안정화 및 축적이 촉진된다. 이러한 세포질에서의 증진은 여전히 완전히 규정되지 않은 메카니즘을 통해 베타-카테닌의 핵으로의 이동과 동시에 발생한다. 핵에서, Wnt 신호전달 캐스케이드의 종래 규정대로 베타-카테닌은 전사 인자의 TCF/LEF 족의 구성원과의 복합체를 형성한다. 전사 활성 복합체를 생성하기 위해, 베타-카테닌은 전사 공활성화인자, 즉, cAMP 반응 요소-결합 단백질 (CREB)-결합 단백질 (CBP) 또는 그의 밀접한 상동체, p300 (E1A-결합 단백질, 300-KD), 및 또한 기본 전사 기구의 기타 성분을 동원하고, 이는 다수의 하류 표적 유전자의 발현을 유발한다 (7, 8). 본 출원인의 연구는 또한 CBP의 카테닌 족의 구성원과의 협력이 베타-카테닌에 제한되지 않는다는 것을 입증하였다. 베타-카테닌의 부재시 CBP는 또한 다른 카테닌-유사 분자 (예를 들어, 감마-카테닌)과 협력할 수 있다 (9).The Wnt signaling cascade is very complex. Wnt signaling has been shown to be effective over the course of development and also in the course of daily treatment, such as skin and hair retention, intestinal homeostasis, hematopoietic stem cell / precursor regulation, and lineage commitment of hematopoietic precursors (i.e., (1), (2), and (3). Other cellular replacement activities in the body, such as liver transitions, neurogenesis, are also involved in Wnt signaling (3-5). While it is generally agreed that Wnt signaling is important in stem cell biology, it is not consistent as to whether Wnt signaling is important for proliferation and maintenance of differentiation or pluripotency, or on the other hand, differentiation of the same stem / progenitor cells There is a lot of controversy. (Wnt / beta-catenin signaling) is characterized by its core proteins, apoptosis, APC, GSK3 (glycogen synthase kinase 3) and CK1-alpha (casein kinase 1 Alpha) < / RTI > in the cytoplasm of beta-catenin. In the absence of Wnt ligand, beta-catenin is phosphorylated in the complex, thereby targeting for ubiquitination and subsequent destruction by proteasome mechanisms (6). Activation of the Wnt pathway triggers a series of events that disrupt the APC / axon / GSK3 complex required for targeted destruction of beta-catenin, thereby promoting stabilization and accumulation of beta -catenin in the cytoplasm. Enhancement in these cytoplasm still occurs simultaneously with the migration of beta-catenin to the nucleus through an undefined mechanism. In the nucleus, beta-catenin forms a complex with the members of the TCF / LEF family of transcription factors, as is conventional in the Wnt signaling cascade. Beta-catenin is a transcription factor, that is, a cAMP response element-binding protein (CREB) -binding protein (CBP) or its close homologue, p300 (E1A-binding protein, 300-KD ), And also other components of the basic transcription machinery, which leads to the expression of a number of downstream target genes (7, 8). Applicants' work also proved that collaboration with members of the cetinins of CBP is not limited to beta-catenin. In the absence of beta -catenin, CBP can also cooperate with other catenin-like molecules (e.g., gamma-catenin) (9).

CBP 및 p300. CBP 및 p300은 약 300kd의 거대 단백질이다. 이들은 오랫동안 중복 기능을 갖는 것으로 여겨져 왔으며, 문헌에서 하나의 동일한 단백질로 다루어졌다. 최근 연구에서, CBP 및 p300은 전사의 주요 조정자로서의 그의 역할로 수백 개의 단백질과 상호작용한다는 것이 입증되었다. 이들의 상동성이 높음에도 불구하고, CBP 및 p300은 중복되는 것이 아니라 시험관내 및 생체내 둘 다에서 명확하고 독특한 역할을 갖는다는 것을 나타내는 증거가 모아졌다 (10-12). 마우스에서의 표적화된 돌연변이유발 연구 결과, 포유동물 발생은 CBP 및 p300 유전자량에 매우 민감하다는 것이 입증되었다. CBP의 표적화된 돌연변이에 대해 이형접합성 (CBP +/-)인 마우스는 골격 이상을 나타내었고, 이 중 일부는 비교적 희귀한 유전자 장애인 루빈스타인 테이비 증후군 (RTS)과 유사하였다 (13). p300 돌연변이체 마우스의 분석 결과, p300의 유전자량도 또한 발생에 중요하다는 것이 나타났다 (14). 놀랍게도, CBP 이형접합성 (CBP +/-) 및 p300 이형접합성 (p300 +/-) 마우스 배아는 둘 다 녹아웃 (p300-/- 및 CBP-/-) 마우스 배아와 유사한 뇌노출증 표현형을 나타낸다 (15). 이들의 높은 상동성 및 유사한 발현 패턴에도 불구하고, CBP 및 p300은 유전자 조절에서 독특하고 전혀 다른 역할을 한다는 것이 매우 명백해졌다. 본 출원인은 최근, CBP 및 p300이 TCF/β-카테닌 매개 서바이빈 전사의 조절에 있어서 전혀 다른 기능을 한다는 것을 입증하였다 (16, 17). 이러한 결과는 세포 성장, 분화 및 발달에 있어서 CBP 및 p300의 중복되지 않는 역할을 입증하는 다른 간행물과도 일치한다 (10, 14, 18, 19). 조혈 줄기 세포 (HSC) 모델을 이용한 문헌 [Rebel et al.] (20)은 p300이 아닌 CBP만이 HSC 자가-재생에 필수적이고, 반면에 p300은 적절한 조혈 분화에 있어서 결정적인 것으로 결론내렸다. 문헌 [Ugai et al.] (21)은 CBP가 아닌 p300만이 RA-유도 F9 분화에 절대적으로 필요하다는 것을 발견하였다. CBP and p300. CBP and p300 are large proteins of about 300kd. They have long been considered to have redundant functions and have been treated as one and the same protein in the literature. In a recent study, CBP and p300 have been shown to interact with hundreds of proteins in his role as a major coordinator of transcription. Despite their high homology, evidence has been gathered that CBP and p300 do not overlap, but have a clear and unique role both in vitro and in vivo (10-12). Targeted mutagenesis studies in mice have shown that mammalian development is highly sensitive to CBP and p300 gene levels. Mice with heterozygosity (CBP +/-) to CBP targeted mutations exhibited skeletal abnormalities, some of which were similar to Rubinstein Teybi syndrome (RTS), a relatively rare genetic disorder (13). Analysis of p300 mutant mice showed that the gene amount of p300 is also important for development (14). Surprisingly, both CBP heterozygosity (CBP +/-) and p300 heterozygous (p300 +/-) mouse embryos represent a brachypyringe phenotype similar to knockout (p300 - / - and CBP - / - . Despite their high homology and similar expression patterns, it has become clear that CBP and p300 play a unique and totally different role in gene regulation. Applicants have recently demonstrated that CBP and p300 serve a completely different function in the regulation of TCF / beta -catenin mediated survival transcription (16, 17). These results are consistent with other publications that demonstrate the non-redundant role of CBP and p300 in cell growth, differentiation, and development (10, 14, 18, 19). Using the hematopoietic stem cell (HSC) model [Rebel et al.] (20) concluded that only CBP, which is not p300, is essential for HSC self-renewal, while p300 is crucial for proper hematopoietic differentiation. Ugai et al. (21) found that only p300, not CBP, is absolutely required for RA-induced F9 differentiation.

ICG-001. 본 출원인의 약리학적 도구는 소분자 2차 구조 주형 화학물질 라이브러리의 세포-기재 전방 화학 게놈 스크린을 이용하여 확인되었다 (22). 유전자 APC에서의 돌연변이로 인해, SW480 결장 암종 세포는 베타-카테닌의 핵으로의 구조적 이동, 및 이에 따른 높은 기초 Wnt/카테닌 전사를 나타낸다 (컨센서스 TCF/카테닌 루시퍼라제 수용체 구조물인 탑플래시(TOPFLASH)로 평가됨). 이러한 리포터 시스템을 이용하여, 본 출원인은 3 μM의 IC₅₀을 갖는 화합물 ICG-001을 미리 확인하였다 (도 2a). 친화도 크로마토그래프 접근법을 이용하면서, 기능 획득/기능 상실 전략을 이용하여, 공활성화인자 CBP 및 p300이 아미노산 수준에서 최대 93％ 동일하고 보다 높은 상동성을 갖는다는 사실에도 불구하고 ICG-001은 공활성화인자 CBP와는 특이적으로 및 높은 친화도 (약 1 nM)로 결합하지만, 중요하게는 그의 밀접한 상동체 p300과는 결합하지 않는다는 것을 측정하고 후속적으로 확인하였다 (22, 23). ICG-001. Applicants' pharmacological tools have been identified using cell-based forward chemistry screens of small molecule secondary structure template chemistry libraries (22). Due to mutations in the gene APC, SW480 colon carcinoma cells exhibit structural migration of beta-catenin into the nucleus and thus high basal Wnt / catenin transcription (consensus TCF / TOPFLASH as the receptor for the catenin luciferase receptor Evaluated). Using this reporter system, Applicants previously identified compound ICG-001 with an IC ₅₀ of 3 μM (FIG. 2a). Despite the fact that the coactivators CBP and p300 are up to 93% identical and higher homologous at the amino acid level, using a function acquisition / loss-of-function strategy, using the affinity chromatographic approach, ICG- It was measured and subsequently confirmed (22, 23) that it binds specifically and with high affinity (about 1 nM) to the activating factor CBP, but does not significantly bind to its close homologue p300.

본 출원인은 다음으로 CBP와 베타-카테닌 사이 및 또한 p300과 베타-카테닌 사이의 결합 도메인을 맵핑하였다. 베타-카테닌의 C-말단 트랜스-활성화 영역 (647-781)은 CBP 및 p300 둘 다 동일한 1-111 아미노산과 상호작용하였다 (23). 그러나, CBP와 베타-카테닌 사이의 상호작용만이 ICG-001에 의해 파괴되었고, p300/베타-카테닌 상호작용은 파괴되지 않았다. 후속적인 결합 및 등온선 열량측정법 연구 결과, ICG-001은 높은 친화도 (약 1 nM)로 CBP의 N-말단에 선택적으로 및 직접적으로 결합한다는 것이 입증되었다. 요약하면, 본 출원인의 데이터로, CBP 및 ICG-001 사이의 직접적인 회합, 및 두 공활성화인자 사이의 매우 높은 상동성에도 불구하고 p300/베타-카테닌 상호작용에 대해 영향을 미치지 않으면서 CBP/베타-카테닌 상호작용만을 선택적으로 파괴하는 ICG-001의 능력이 확인되었다.Applicants next have mapped the binding domains between CBP and beta-catenin and also between p300 and beta-catenin. The C-terminal trans-activated region (647-781) of beta-catenin interacted with the same 1-111 amino acids of both CBP and p300 (23). However, only the interaction between CBP and beta-catenin was destroyed by ICG-001 and the p300 / beta-catenin interaction was not destroyed . Subsequent binding and isothermal calorimetric studies have shown that ICG-001 binds selectively and directly to the N-terminus of CBP with high affinity (~ 1 nM). Briefly, Applicants' data show that CBP / beta-catenin is a potent inhibitor of p300 / beta-catenin interaction without affecting p300 / beta-catenin interaction despite direct association between CBP and ICG-001 and very high homology between two co- The ability of ICG-001 to selectively destroy catenin interactions was also confirmed.

ICG-001은 CBP의 아미노 말단만을 특이적으로 및 선택적으로 차단하여 CBP와 카테닌 사이의 상호작용에서 역할을 할 수 있게 하는 독특한 도구를 제공한다. ICG-001이 CBP 상에 결합하는 영역은 아미노 말단으로만 한정되므로, 이 화합물이 영향을 미치는 하류 변화는 전반적인 것이 아니라 상기 CBP의 영역이 제어하는 기능에만 한정된다. 농구공과 골프공으로 다음을 유추해 낼 수 있다 - 골프공이 농구공 상부에 위치하는 경우, 농구공 상에 골프공이 덮은 표면적은 그다지 크지 않고, 따라서 농구공의 나머지 부분은 영향을 받지 않은 채로 남게 된다. 동일한 방식으로, ICG-001은 CBP의 매우 작은 영역을 차단하므로, 공활성화인자 상의 나머지 영역은 영향을 받지 않은 채로 남아 그의 나머지 동족 결합 파트너와의 상호작용할 수 있다.ICG-001 provides a unique tool to specifically and selectively block only the amino terminus of CBP to play a role in the interaction between CBP and catenin. Because the region bound by ICG-001 on the CBP is confined to the amino terminus only, the downstream changes that this compound affects are not global, but are limited to the functions that the region of the CBP controls. With a basketball and a golf ball, the following can be deduced - if the golf ball is located at the top of the basketball, the surface area covered by the golf ball on the basketball is not so large, and thus the rest of the basketball remains unaffected. In the same way, ICG-001 blocks a very small region of CBP, so that the remaining region on the coactivator remains unaffected and can interact with its remaining cognate binding partner.

IQ-1. ICG-001 뿐만 아니라, mES 세포에서의 전분화능의 유지에 대한 대형 화학물질 라이브러리의 스크린으로 IQ-1이라 불리는 또 다른 화합물을 확인하였다 (도 2b). IQ-1은 Wnt-의존성 방식으로 장기 배양에서 뮤린 배아 줄기 세포 (mESC)의 전분화능을 유지한다. 후속적으로, 본 출원인은 IQ-1이 세린/트레오닌 포스파타제 PP2A의 PR72/130 하위단위와 결합한다는 것을 측정하였다. IQ-1과 PR72/130의 결합으로 아직 확인되지 않은 메카니즘을 통해 Ser-89에서의 공활성화인자 단백질 p300의 인산화가 감소된다. 본 출원인은 또한 Ser-89에서의 p300의 인산화가 베타-카테닌의 p300에 대한 결합 친화도를 향상시킨다는 것을 입증하였다. IQ-1은 p300과 베타-카테닌 사이의 상화작용을 감소시켜 CBP/베타-카테닌 상호작용을 증가시킨다 (24). IQ-1. In addition to ICG-001, another compound called IQ-1 was identified by screening a library of large chemical libraries for maintenance of the ability to differentiate into mES cells (FIG. 2b). IQ-1 maintains the ability to differentiate into murine embryonic stem cells (mESCs) in long-term cultures in a Wnt-dependent manner. Subsequently, Applicants determined that IQ-1 binds to the PR72 / 130 subunit of the serine / threonine phosphatase PP2A. The binding of IQ-1 and PR72 / 130 reduces phosphorylation of the coactivator protein p300 at Ser-89 through a mechanism that has not yet been identified. Applicants have also demonstrated that phosphorylation of p300 at Ser-89 enhances the binding affinity of beta-catenin to p300. IQ-1 decreases CBP / beta-catenin interactions by reducing the hyperactivity between p300 and beta-catenin (24).

도 3a 및 b는 ICG-001 및 IQ-1의 분자 표적과 Wnt/카테닌 신호전달과 관련하여 이들의 상호작용 지점의 도식 표현을 나타낸다. 연구 중인 상기 도구를 이용하여 본 출원인은 카테닌 매개 전사에 대한 차별적인 공활성화인자 CBP 또는 p300 사용의 영향을 연구하였다. CBP 및 p300이 베타-카테닌 이외에 다수의 (400종 이상) 파트너와 상호작용하므로 종래의 "녹아웃" 또는 "녹다운" 기술을 이용하는 것은 불가능하지는 않지만 어렵다 (25). CBP 또는 p300의 유전자 결실은 다수의 다양한 전사 인자에 영향을 미치는 복잡한 결과가 나타난다. 이는 앞으로의 화학유전학적 접근법이 적절히 이용되는 경우 중요하다는 것을 강조한다 (22).Figures 3a and b show a schematic representation of the molecular targets of ICG-001 and IQ-1 and their interaction points in relation to Wnt / catenin signaling. Using the above tool in study, Applicants have studied the effect of differentially activating factor CBP or p300 on catechin-mediated transcription. It is not impossible but difficult to use conventional "knockout" or "knockdown" techniques because CBP and p300 interact with multiple (over 400) partners in addition to beta-catenin (25). Gene deletion of CBP or p300 has a complex effect that affects many different transcription factors. It is emphasized that future chemogenetic approaches are important when appropriate (22).

증식 및 분화에서의 Wnt 신호전달Wnt signaling in proliferation and differentiation

Wnt 신호전달은 발달 전반에 걸쳐 중요한 역할을 한다. Wnt/카테닌 신호전달이 줄기 세포 생물학에서 중요하다는 점에는 거의 대부분 동의하지만, Wnt 신호전달이 줄기/전구 세포의 증식, 및 잠재력 (전분화능 또는 다분화능) 또는 분화의 유지에 중요한지 여부에 대해서는 일치하지 않고 있다. Wnt/카테닌 신호전달이 ES 세포에서 전분화능을 유지한다는 것이 입증되었고 (24, 26), 최근 TCF-독립적 방식으로 핵심 전분화능 전사 인자 Oct4의 발현의 유지에 있어서 베타-카테닌의 중요한 역할이 입증되었다 (27). Wnt/카테닌 신호전달이 뉴런 줄기/전구 세포 증식을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.Wnt signaling plays an important role throughout development. Although Wnt / catenin signaling is almost universally important in stem cell biology, there is no agreement as to whether Wnt signaling is important for proliferation of stem / progenitor cells, and for maintaining potential (pre-differentiation or differentiation potential) or differentiation It is not. It has been demonstrated that Wnt / catenin signaling maintains the ability to differentiate into ES cells (24, 26) and has recently demonstrated an important role for beta -catenin in maintaining the expression of the key pre-differentiating transcription factor Oct4 in a TCF-independent manner (27). Wnt / catenin signaling has been shown to enhance neuronal stem / progenitor cell proliferation.

그러나, Wnt/카테닌 신호전달은 또한 ES 세포의 신경 분화, 즉, 신경 능선 줄기 세포에서의 운명 결정에 필요하고, Wnt3a는 신경 줄기 세포 유지를 억제하여 신경 및 성상세포 계통으로의 분화를 촉진하는 것으로 보고되었다 (28-30). 본질적으로 동일한 세포 유형에서 동일한 Wnt에 의한 Wnt 신호전달 경로의 활성화로 유발된 이러한 극적으로 다양하고 서로 다른 반응은, 잠재력의 유지 대 분화의 유도에 있어서 Wnt 신호전달의 역할에 관한 많은 논쟁을 부추기고 있다. 또한, Wnt 신호전달 네트워크가 세포가 받는 다양한 입력신호를 통합하여 정확하고 동등한 반응을 도출하는 방법에 대해 의문이 제기되고 있다. 지금까지도, 증식 및 분화 둘 다를 제어하는 Wnt/카테닌 신호전달의 이분법적 거동에 대한 이론적인 해석은 불명확하다.However, Wnt / catenin signaling is also required for neural differentiation of ES cells, that is, in determining the fate of neural crest stem cells. Wnt3a inhibits neural stem cell retention and promotes differentiation into nerve and astrocytic lineages (28-30). These dramatically diverse and different responses caused by the activation of the Wnt signaling pathway by the same Wnt in essentially the same cell types have led to a number of controversies about the role of Wnt signaling in the induction of maintenance versus differentiation of potential have. There is also a question as to how Wnt signaling networks can integrate various input signals received by cells to produce accurate and equivalent responses. Even so far, the theoretical interpretation of the dichotomic behavior of Wnt / catenin signaling, which controls both proliferation and differentiation, is unclear.

Wnt/카테닌 신호전달에서 CBP 및 p300의 비-중복 역할Non-redundant role of CBP and p300 in Wnt / catenin signaling

본 출원인의 보다 초기 연구 중 하나는, ICG-001을 사용하여 두 단백질 CBP 및 베타-카테닌 사이의 상호작용을 선택적으로 차단하는 것이 분화 프로그램의 개시를 유발하였음을 입증하였다. 이는 본 출원인의 차별적인 공활성화인자 사용 모델의 개발을 이끌어내었다 (16, 24). 상기 모델은 Wnt/카테닌 신호전달 캐스케이드에서 공활성화인자 CBP 및 p300의 전혀 다른 역할을 강조한다 (도 3a 및 3b). 상기 모델의 중요한 특징은 CBP 또는 p300의 사용 결정이 각각 증식/잠재력의 유지 또는 분화 전사 프로그램을 개시하도록 세포를 안내하는 첫번째 결정이라는 점이다. 이러한 첫번째 단계 후 다른 후성적 변형 (예를 들어, 히스톤 메틸화/탈메틸화 및 히스톤 아세틸화/탈아세틸화 등), 및 또한 후속적인 일시적 증폭 집단의 팽창 및/또는 계통 결정 둘 다를 위한 추가 전사 인자의 동원이 뒤따른다는 것을 참고한다 (문헌 [Wend et al. manuscript under revision Cancer Cell], [Ma et al Oncogene 2005]). 달리 말하면, 카테닌이 p300 또는 CBP와 협력하는 첫번째 단계는 가장 중요하다기 보다는 개시 과정이며, 이어서 다른 내인성 단백질, 공활성화인자, 효소 (예를 들어, 히스톤 데아세틸라제, DNA 메틸 트랜스퍼라제 등) 및 전사 인자가 세포 잠재력, 계통 및 환경의 수준에 따라 관여한다. 상기 모델은, CBP/카테닌-매개 전사는 줄기 세포/전구 세포 유지 및 증식에 대해 중요한 반면에, p300/카테닌의 사용은 분화를 개시하는 전사 프로그램, 및 세포 잠재력 감소를 매개한다는 것을 지적한다.One of the earliest studies of Applicants has proved that the selective blocking of the interaction between the two proteins CBP and beta -catenin using ICG-001 resulted in the onset of the differentiation program. This led to the development of the applicant's differential coactivator use model (16, 24). The model highlights the entirely different role of the coactivators CBP and p300 in the Wnt / catenin signaling cascade (Figures 3a and 3b). An important feature of the model is that the decision to use CBP or p300 is the first decision to guide the cell to initiate the proliferation / potential maintenance or differentiation transcription program, respectively. This first step may be followed by another post-sexual modification (e.g., histone methylation / demethylation and histone acetylation / deacetylation, etc.), and also of additional transcription factors for both expansion and / or phylogeny of the subsequent transient amplification population (Wend et al., Manuscript under revision Cancer Cell, Ma et al Oncogene 2005). In other words, the first step in which catechin cooperates with p300 or CBP is the initiation process rather than the most important, followed by another endogenous protein, a coactivator, an enzyme (e.g., histone deacetylase, DNA methyltransferase, etc.) Transcription factors are involved in the level of cellular potential, phylogeny and environment. The model points out that CBP / catenin-mediated transcription is important for stem cell / progenitor cell maintenance and proliferation, whereas the use of p300 / catenin mediates transcriptional programs to initiate differentiation and cell potential reduction.

CBP/카테닌 또는 p300/카테닌 유도 전사를 이용하는 것에 대한 결정은 제1 세포 잠재력 결정 지점에서도 이미 중요한 바와 같이 매우 기본적인 사건으로 여겨진다. 포유동물에서의 제1 비대칭 분열 이후 최초의 분화 사건은 8-세포 단계의 착상전 배아에서 일어나 2개의 별개의 세포 집단인 외부 영양외배엽 (TE) 및 내세포집단 (ICM)을 형성한다. 이 지점 이전의 모든 세포 분열은 대칭인 것으로 여겨지며, 모든 세포는 본질적으로 동등하고 전분화능인 채로 남아있다. ICM 내부 세포는 총 3개의 배엽층의 성분을 발생시킬 전분화능인 것으로 여겨지며, 또한 세포는 배아외 내배엽 및 중배엽에 기여한다. 한편, TE의 외부층은 어떠한 배아 조직에도 기여하지 않지만, 배아외 외배엽을 발생시키고, 다수의 영양막 세포 유형으로 분화할 수 있다. 본 출원인은, 이러한 최초의 그리고 아마도 가장 중요한 세포 결정 지점에서의 ICM 및 TE 사이의 선택은 카테닌에 의한 차별적인 공활성화인자 사용에 의해 결정되며, 즉, CBP/카테닌은 ICM의 유지 및 Oct4의 발현에 필요한 반면에, p300/카테닌의 사용은 Cdx2 양성 영양외배엽의 형성을 개시한다는 것을 입증하였다 (31). 본 발명의 특정 측면에 따라, 상기 제1 대칭 대 비대칭 분화에서 발생하는 기초적인 결정 과정은 유기체의 일생 전반에 걸쳐 모든 체세포 줄기 세포 계통을 통해 수행된다.The decision to use CBP / catenin or p300 / catenin induced transcription is considered a very basic event, as is already important at the first cell potential determination point. The first differentiation event after the first asymmetric division in mammals occurs in the preimplantation embryo at the 8-cell stage and forms two distinct cell populations, the external nutrient ectoderm (TE) and the inner cell population (ICM). All cell division before this point is considered to be symmetrical, and all cells remain essentially equal and totally differentiable. ICM cells are thought to be capable of differentiating to produce the components of a total of three embryonic layers, and the cells contribute to extraembryonic endoderm and mesoderm. On the other hand, the outer layer of TE does not contribute to any embryonic tissue, but it can produce extra-embryonic ectodermal blobs and differentiate into multiple trophoblastic cell types. Applicants have found that the choice between ICM and TE at these first and perhaps most important cell decision points is determined by the use of differential coactivators by the cate- nine, that is, CBP / catenin maintains ICM and expression of Oct4 , Whereas the use of p300 / catenin initiated the formation of Cdx2-positive nutritional ectoderm (31). According to a particular aspect of the present invention, the basic determination process that occurs in the first symmetric versus asymmetric differentiation is performed through all somatic stem cell lines throughout the life of the organism.

IQ-1의 사용을 통한 p300 및 카테닌 사이의 상호작용의 차단은, 예를 들어 마우스 ES 세포가 그의 공활성화인자로서 CBP를 사용하게 하여, CBP/카테닌-유도 전분화능의 유지 및 장기 팽창을 촉진시키고, 백혈병 억제 인자 (LIF)의 부재시에도 자발적 분화를 방지한다. 유사하게, mES 세포에서의 p300의 녹아웃은 배지로부터 LIF의 제거시 자발적 분화를 방지한다 (31). p300/카테닌 상호작용의 선택적 길항에 대한 유사한 결과가 또한 인간 ES 세포를 이용하여 얻어졌다 (32; 문헌 [Hasegawa K et al accepted Stem Cells Translation Medicine 2011]). ICG-001을 사용하여 CBP/카테닌 상호작용을 차단하는 것은 전분화능의 유도를 방지할 수 있는 반면에, p300/카테닌 상호작용을 선택적으로 길항하는 것은 재구성(reprogramming)을 향상시킬 수 있다 (33; 본 출원인의 비공개 데이터). 이러한 결과는 모두 본 출원인의 모델과 일관되며, 일부 카테닌-전사 조절 유전자 (예를 들어, Oct4, 서바이빈)는 그의 공활성화인자로서 CBP만을 사용하고, 나머지 유전자 (예를 들어, Cdx2)는 전사 공활성화인자로 p300을 선택적으로 사용하는 반면에, 다른 카테닌-조절 유전자 프로모터는 증식허용성이며 생산성 전사에 CBP 또는 p300을 사용할 수 있다 (17).Blocking the interaction between p300 and the catenin through the use of IQ-1, for example, allows mouse ES cells to use CBP as its coactivator, thereby promoting maintenance of CBP / catenin-induced pre-differentiation potential and promoting prolonged expansion And prevents spontaneous differentiation even in the absence of leukemia inhibitory factor (LIF). Similarly, knockout of p300 in mES cells prevents spontaneous differentiation upon removal of LIF from media (31). A similar result for the selective antagonism of p300 / catenin interaction was also obtained using human ES cells (32; Hasegawa K et al., Stem Cells Translation Medicine 2011). Blocking CBP / catenin interactions using ICG-001 may prevent the induction of total differentiation, while selectively antagonizing p300 / catenin interactions may improve reprogramming (33; Non-public data of Applicant). All of these results are consistent with Applicants' model, and some of the cate- nin-transcriptional regulatory genes (eg Oct4, survivin) use only CBP as their coactivator and the remaining genes (eg, Cdx2) While the p300 is selectively used as a transcriptional activator, other catenin-regulated gene promoters are proliferative and CBP or p300 can be used for productivity transcription (17).

Wnt 표적 유전자에 관한 CBP/카테닌 길항작용의 영향은 상당히 프로모터 특이적이다. 결장직장암 세포를 ICG-001로 처치하여, CBP/카테닌 상호작용을 파괴하고, 이어서 염색질 면역-침전 검정 (ChIP) (어떤 단백질이 특정 프로모터와 회합하는지 결정하는 기술)을 이용하여 몇몇 Wnt/베타-카테닌 조절된 표적 유전자의 프로모터 영역에서의 공활성화인자 점유율에 대해 조사하였다. 사이클린 D1 프로모터에서, 본 출원인은 CBP의 제거, 메시지의 감소 및 p300의 동원 없음을 관찰하였다 (23). c-myc 프로모터에서, 본 출원인은 CBP의 제거, p300 점유율의 증가와 함께 메시지의 경미한 증가를 관찰한 반면에, 서바이빈 프로모터에서 본 출원인은 또한 CBP의 제거와 함께 메시지의 감소를 관찰하였다. 흥미롭게도, 서바이빈 프로모터에서 본 출원인은 ICG-001 처치 후 전사 억제와 관련된 추가 단백질과 함께 p300의 동원 증가 및 이에 상응하는 서바이빈 메시지의 감소를 발견하였다 (17) (도 4). 요약하면, 이러한 결과로, 일부 Wnt/카테닌-조절 유전자 (예를 들어, 서바이빈)는 그의 전사 공활성화인자로서 CBP만을 사용하는 반면에, 다른 유전자 프로모터는 증식허용성이며 생산성 전사에 CBP 또는 p300을 사용할 수 있음이 확인된다. 또한, 전사 공활성화를 위해 p300을 선택적으로 사용하는 다른 Wnt/카테닌-조절 유전자가 존재한다. 이러한 차별적인 공활성화인자 사용의 흥미로운 예는 Wnt/TCF/베타-카테닌 표적 유전자로 알려진 유전자 EphB2의 발현에 관한 것이다. 결장암의 거의 90％가 높은 이상 Wnt/TCF/베타-카테닌 활성화를 가지므로, EpHB2 발현이 결장암 질환 진행과 함께 증가할 것이다. 그러나, 이는 EphB2 발현이 일반적으로 말기 결장직장암에서 소실되는 것과 같은 사례는 아니다 (34). 또한, 결손 APC 종양 억제 유전자를 갖는 Min 마우스에서의 EphB2 파괴로 인해 정상 선종과는 대조적으로 고 침습성 암종이 유발된다. 소위 "수수께끼"라 불리는, 즉, Wnt/카테닌 신호전달의 이상 증가를 특징으로 하는 질환인 결장암에서의 직접적인 Wnt 표적 유전자의 소실은 EphB2의 발현이 p300/베타-카테닌 의존성이고 결장암 질환 진행을 동반한다는 사실에 의해 비교적 용이하게 설명되며, Wnt/카테닌 신호전달과 관련하여 공활성화인자 CBP의 사용에 관한 증가된 편견이 존재한다. ICG-001의 사용을 통해 CBP/카테닌 상호작용을 길항하는 본 사건에서, 결장암 세포는 p300을 Wnt/카테닌 신호전달에 대한 그의 공활성화인자로 사용하여 EphB2의 발현을 증가시킨다 (35).The effect of CBP / catenin antagonism on the Wnt target gene is highly promoter specific. Beta-catenin interactions, followed by chromatin immunoprecipitation assays (ChIP) (a technique to determine which proteins associate with a particular promoter), by treating the colon cancer cells with ICG-001, The share of the coactivator in the promoter region of the target gene was examined. In the cyclin D1 promoter, Applicants observed removal of CBP, reduced message and no mobilization of p300 (23). In the c-myc promoter, Applicants observed a slight increase in message with an increase in p300 clearance, an increase in p300 share, whereas Applicants in the Survivin promoter also observed a decrease in message with removal of CBP. Interestingly, Applicants from the Survivin promoter found increased mobilization of p300 and a corresponding decrease in survivin message (17) (Fig. 4) with additional proteins associated with transcriptional repression after ICG-001 treatment. In summary, as a consequence of this, some Wnt / catenin-regulated genes (e.g., survivin) use only CBP as their transcription coactivator, whereas other gene promoters are proliferative and CBP It is confirmed that p300 can be used. There are also other Wnt / catenin-regulated genes that selectively use p300 for transcription activation. An interesting example of the use of these different coactivators is the expression of the gene EphB2 , known as the Wnt / TCF / beta-catenin target gene. Since nearly 90% of colon cancers have high Wnt / TCF / beta-catenin activation, EpHB2 expression will increase with colon cancer progression. However, this is not the case in which EphB2 expression is generally lost in end-stage colorectal cancer (34). In addition, EphB2 disruption in Min mice with deficient APC tumor suppressor genes leads to highly invasive carcinomas as opposed to normal adenomas. The loss of a direct Wnt target gene in colon cancer, a so-called "mystery", a disease characterized by an abnormal increase in Wnt / catenin signaling, suggests that expression of EphB2 is p300 / beta-catenin dependent and accompanied by colon cancer progression There is an increased prejudice regarding the use of coactivator CBP in connection with Wnt / catenin signaling, which is relatively easily explained by the facts. In this case, which antagonizes CBP / catenin interaction through the use of ICG-001, colon cancer cells increase expression of EphB2 by using p300 as its coactivator for Wnt / catenin signaling (35).

상기 모델에 추가된 복잡성의 수준은, CBP/카테닌 가지에 의해 조절된 유전자 발현 카세트의 하위집합이 잠재력 및 증식의 유지에 있어 중요하더라도 (예를 들어, Oct4, 서바이빈 등), 상기 방식으로 조절되는 다른 유전자 (예를 들어, hNkd 및 액신2)는 사실상 캐스케이드의 CBP/카테닌 가지의 음성 조절인자라는 점이다 (36, 37). 이러한 유형의 음성 피드백 가지는 본질적으로 완벽하게 이해된다. CBP/카테닌 가지의 잠재력 및 활성화가 기본값 경로라고 한다면, 몇몇 지점에서 발달 진행을 위해서 하나는 증식을 중지하고, 세포 주기를 빠져나와 비대칭 분열하고 분화 과정을 개시해야 한다 (도 5). 흥미롭게도, 액신2 발현은 다수의 종양 유형에서 DNA 메틸화를 통해 자주 침묵한다.The level of complexity added to the model is that the subset of gene expression cassettes regulated by the CBP / catenin branch is important in maintaining potential and proliferation (e.g., Oct4 , survivin, etc.) Other genes that are regulated (e. G. , HNkd and axon 2) are in fact the negative controls of CBP / catechin branch of cascade (36, 37). This type of spoken feedback is inherently perfectly understood. If the potential and activation of the CBP / catenin branch is the default pathway, at some point one has to stop the proliferation and exit the cell cycle to initiate an asymmetric division and differentiation process for developmental progression (Figure 5). Interestingly, lucsin 2 expression is often silenced by DNA methylation in many tumor types.

본 출원인의 연구로부터 밝혀진 또 다른 특징은 Wnt/CBP/카테닌 또는 Wnt/p300/카테닌-매개 신호전달이 전적으로 TCF-의존성이 아니라는 점이다. TCF/LEF와는 별개로 베타 또는 감마 카테닌은 또한 핵 수용체 족의 구성원인 Smads, Foxo 등을 포함한 다수의 전사 인자의 파트너인 것으로 알려져 있다 (38-40). 이와 관련하여, Wnt 신호전달에 대한 기능 판독의 필수 조건으로서 탑플래시 (루시퍼라제 리포터 유전자를 유도하는 다수의 TCF 결합 요소와의 리포터 구축물)의 사용은 정확하지 않고, 또한 핵 카테닌의 전체 전사 역할을 과소평가한다. TCF는 명백히 핵 카테닌에 대한 유일한 전사 관련 결합 파트너가 아니므로 임의의 탑플래시 활성의 부재시에도 핵 베타 카테닌은 여전히 TCF 족의 구성원 이외의 TF (예를 들어, FOXO 단백질)와의 협력을 통해 전사 활성일 수 있다. 적절한 예로서, 유방암에서의 Wnt 신호전달의 역할에 관한 본 출원인의 지식은 결코 완벽하지 않지만, 이들의 중요성 및 유의성은 지난 5년 동안의 수많은 보고서의 주제였다 (41). 인간 유방암에서, Wnt 신호전달 경로의 음성 조절인자의 불활성화에 관한 많은 보고서가 있다. 하류 활성화인자인 디세빌드(Disheveled (Dsh))는 도관 유방암의 50％에서 증폭 및 상향 조절된다 [42]. 구불구불한-관련 단백질 1 (FRP1/FRZB), 분비된 Wnt 억제제가 인간 유방암에서 자주 결실된다. 악성 유방 암종의 대략 80％에서 Frp1 발현이 억제되거나 부재하며, 이는 유방암에서 가장 흔한 변경사항 중 하나이다 (43). 액신은 유방암에서 자주 이형접합성 상실 (LOH)을 나타내며, 이는 또한 유방암에서 하향조절된다 (44, 45). 이들 둘 다 정준 Wnt 신호전달 경로의 음성 조절인자이다. Wnt 신호전달이 유방암에서 명백히 중요한 역할을 한다는 사실에도 불구하고, 유방암 세포에는 본질적으로 탑플래시 활성이 존재하지 않는다.Another feature revealed by the applicant's work is that Wnt / CBP / catenin or Wnt / p300 / catenin-mediated signaling is not entirely TCF-dependent. Apart from TCF / LEF, beta or gamma-catenin is also known to be a partner of many transcription factors including Smads, Foxo, etc., members of the nuclear receptor family (38-40). In this regard, the use of top flash (a reporter construct with many TCF binding elements to induce the luciferase reporter gene) as a prerequisite for functional reading for Wnt signaling is not accurate and also plays a role in the overall transcription of nuclear catenin Underestimated. TCF is clearly not the only transcription-related binding partner for nuclear catenin, so that in the absence of any top-flash activity, the nuclear beta-catenin is still transactively active through cooperation with a TF other than members of the TCF family (e.g., the FOXO protein) . As a suitable example, Applicant's knowledge of the role of Wnt signaling in breast cancer is by no means perfect, but their significance and significance has been the subject of numerous reports over the past five years (41). In human breast cancer, there are many reports on the inactivation of the negative regulators of the Wnt signaling pathway. The downstream activation factor, disheveled (Dsh), is amplified and upregulated in 50% of ductal breast cancers [42]. Turbulent -associated protein 1 ( FRP1 / FRZB ), a secreted Wnt inhibitor, is frequently deleted in human breast cancer. Frp1 expression is suppressed or absent in approximately 80% of malignant breast carcinomas, which is one of the most common changes in breast cancer (43). Axes show frequent heterozygosity loss (LOH) in breast cancer, which is also down regulated in breast cancer (44, 45). Both are negative regulators of the canonical Wnt signaling pathway. Despite the fact that Wnt signaling plays an apparently important role in breast cancer, there is essentially no top flash activity in breast cancer cells.

본질적으로 베타-카테닌의 유전자 결실의 이용과 관련하여 이 분야를 둘러싼 논쟁에 추가되는 또 다른 이슈는 다른 카테닌 (예를 들어, 감마-카테닌/플라코글로빈)의 베타-카테닌의 상실에 대한 전사상 적어도 일부 상쇄 능력이다. 베타-감마 이중 녹아웃 마우스가 여전히 Wnt 신호전달을 나타내며, 이는 적어도 일부 조직/기관에서 기능성이다 (9, 46). 또한, 베타-카테닌은 부착 접합부에서의 세포-세포 상호작용에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 베타-카테닌의 상실은 그의 전사 역할 및 세포-세포 상호작용에서의 그의 역할 둘 다에 영향을 미칠 수 있다. 추가로, Wnt/카테닌 신호전달과 관련된 복잡성에 추가되는 것은, 수많은 성장 인자 (TGF 베타, EGF, HGF 등), 키나제 (예를 들어, Src, bcr-abl) 및 부착 분자 (예를 들어, E-카드헤린)의 불활성화를 비롯한, 베타-카테닌의 핵 이동을 증가시킬 수 있는 Wnt 신호전달 캐스케이드를 넘어서는 여러 메카니즘/경로가 있다는 사실이다 (문헌 [Front Biosci. 2008 May 1;13:3975-85. Microenvironmental regulation of E-cadherin-mediated adherens junctions. Giehl K, Menke A.])Another issue added to the controversy surrounding this field in relation to the use of inherently genetic deletions of beta -catenin is the transfer of beta-catenin to other catenin (e.g. gamma-catenin / flacoglobin) At least some offsetting ability. Beta-gamma double knockout mice still exhibit Wnt signaling, which is functional in at least some tissues / organs (9, 46). Beta-catenin also plays an important role in cell-cell interactions at the adhesion junction. Thus, loss of beta -catenin can affect both its transcriptional role and its role in cell-cell interactions. Additionally, additional to the complexity associated with Wnt / catenin signaling is the presence of numerous growth factors (TGF beta, EGF, HGF, etc.), kinases (e.g., Src, bcr-abl) There are a number of mechanisms / pathways beyond the Wnt signaling cascade that can increase beta-catenin nuclear migration, including inactivation of beta-catenin (cardiacin) (see Front Biosci. 2008 May 1; 13: 3975-85 Microenvironmental regulation of E-cadherin-mediated adherence junctions Giehl K, Menke A.]

마지막으로, 핵 카테닌이 전사에 있어 명백히 중요할지라도, 절대적 수준은 그렇지 않을 수 있다. 오히려, 전사 적격 카테닌의 양 및 제한량의 두 공활성화인자 (CBP 및 p300) 사이의 사용에 대한 그의 선택 또는 균형이 대칭 또는 비대칭 분열하에 대한 세포 결정에서 궁극적인 결정 요인이다 (35 및 문헌 [Ring A et al Poster presentation ASCO 2011]).Finally, although nuclear catenin is obviously important in transcription, the absolute level may not be. Rather, the selection or balance of the amount of transcriptional competent catenin and the use of a limiting amount of two coactivators (CBP and p300) is the ultimate determinant in cell determination under symmetric or asymmetric cleavage (35 and Ring A et al Poster presentation ASCO 2011).

요약하면, 선택적인 약리학적 도구 ICG-001 및 IQ-1은 본 출원인의 연구에 있어서 매우 중요한 것으로 입증되었다. 본 발명의 특정 측면에 따라, 본 출원인은 보다 전통적인 유전자 녹아웃 또는 녹다운과 함께 이들 도구를 사용하여, 증가된 CBP/카테닌-매개 전사는 대칭 분열과 관련된 반면에, p300/카테닌 매개 전사는 설치류 및 인간 모두에서 다수의 줄기 및 전구 세포 분화를 개시하는 데 중요하다는 것을 입증하였다.In summary, the selective pharmacological tools ICG-001 and IQ-1 have proven to be very important in the applicant's work. In accordance with a particular aspect of the present invention, Applicants have found that increased CBP / catenin-mediated transcription is associated with symmetric division, using these tools in combination with more traditional gene knockout or knockdown, while p300 / All of which are important in initiating multiple stem and progenitor cell differentiation.

선택적인 CBP/카테닌 길항제: 자연 유사체의 존재 여부Selective CBP / catechin antagonist: Presence of natural analogue

급성 전골수세포성 백혈병 (APL)은 그의 모든-트랜스 레티노산 (ATRA), 즉, 비타민 A의 유도체에 대한 민감성으로 인해 골수성 백혈병 중에서 독특하다. ATRA를 이용한 처치는 RAR로부터 NCOR-HDACL 복합체를 분리시키고, 종양형성 전사 인자 및 그의 이상 작용을 표적화함으로써 미성숙 백혈병 전골수세포의 성숙 과립구로의 DNA 전사 및 분화를 가능하게 한다. 대부분의 다른 화학요법과는 달리, ATRA는 악성 세포를 직접 사멸시키지 않고, 이들의 분화를 유발한다. 다수의 과학 연구는 또한 결장, 전립선, 유방, 췌장 및 피부 암을 비롯한 암 예방에서 비타민 D의 가능한 역할을 조사해왔다. 흥미롭게도, ATRA 및 비타민 D 둘 다 이들 각각의 전사 복합체 (RAR/RXR 및 VDR/RXR)를 통해 몇몇 설정 (예를 들어, 결장직장암 세포)에서 이상 Wnt 신호전달을 길항할 수 있다. 그러나, 또한, ATRA 및 Wnt에 의한 유전자 발현의 활성화에 대한 상승 효과의 기록도 존재한다 (예를 들어, (47)). 흥미롭게도, CBP 및 p300 둘 다의 아미노 말단에서의 LXXLL 서열은 이들 및 또한 다른 핵 수용체 신호전달 복합체 (예를 들어, ER, AR 및 PPAR)를 동원할 수 있다. 이는 카테닌 (베타 및 감마 둘 다)과 협력하는 이들 공활성화인자 단백질 (즉, CBP 및 p300)의 동일한 영역이며, CBP/카테닌 길항제 (예를 들어, ICG-001)도 또한 상기 영역에 결합한다. 이들 핵 수용체 리간드는 본 출원인이 특정 CBP/카테닌 길항제를 이용하여 관찰한 줄기 세포 집단에 대해 다수의 동일한 분화 효과를 갖는다. 비타민 A 및 D 둘 다 발달 중에 필요하고, 성인에서 여러 유익한 건강 효과를 갖지만, 이들 둘 다 높은 수준의 기형 발생 물질이다. 따라서, 마우스 발달에 대한 본 출원인의 연구 과정 중에 가장 놀라운 발견 중 하나는 아마도, 매우 높은 수준으로 ICG-001을 사용하여 CBP/카테닌 상호작용을 선택적으로 길항하는 것이 매우 안전한 것으로 나타나며 명백히 유해한 영향을 갖지 않는다는 것이었다. 본질적으로 6주령에 수정 (~E0.5)에서부터 출산 (~E20)까지 임신 기간 내내 고 용량의 ICG-001 (0.5 M)로 국소 처치된 어미로부터 태어난 마우스는 그의 대조군 한배새끼에 비해 정상 체중 및 크기를 나타내었고, 제2 세대를 낳을 수 있었으며, 이는 생식 세포 집단에 유해한 영향이 없다는 사실을 입증하는 것이다. 이는 사실상 연구되었던 모든 기관계 (즉, 맥관구조, 심장, 폐, CNS, 사지 등)에서의 발달에 심한 결함을 일으키는 자궁 내 p300/카테닌 상호작용의 선택적 길항작용과는 극적 대조를 이룬다 (Kahn, 발행되지 않음). 상기 논의된 데이터에 기초하여, 본 출원인은, 비타민 A (ATRA) 및 비타민 D와 같은 작용제가 본 출원인의 소분자 CBP/카테닌 길항제와 같이 어느 정도 거동하는 자연 발생 분자임을 제시한다. 이들은 그의 핵 수용체 복합체 (즉, 각각 RAR/RXR 및 VDR/RXR)를 통한 CBP와의 결합에 의해 CBP/카테닌 상호작용을 길항할 수 있다. 그러나, 매우 중요하게는, 여러 주요 차이가 있다. CBP/카테닌 길항제는 직접적이고 (즉, CBP에 직접 결합하고 임의의 공-수용체를 필요로 하지 않으며, 공-수용체는 종종 암에서 감소되거나 침묵/상실됨), 순수한 CBP 길항제이다. 추가로, 이들은 확률적 분화를 허용하지만 (즉, 비-결정론적임), 비타민 A 또는 D는 CBP/카테닌 상호작용을 길항한 후 아마도 이들의 계통 편향 작동제 특성을 통해 고 용량에서 배아 발생에 유해한 영향을 갖는다 (도 6).Acute promyelocytic leukemia (APL) is unique among myeloid leukemias because of its sensitivity to all-trans retinoic acid (ATRA), a derivative of vitamin A. Treatment with ATRA allows DNA transcription and differentiation into mature granulosa cells of immature leukemic preganglia cells by isolating the NCOR-HDACL complex from the RAR and targeting the tumorigenic transcription factors and their anomalies. Unlike most other chemotherapies, ATRA does not directly kill malignant cells and induces their differentiation. Numerous scientific studies have also examined the possible role of vitamin D in cancer prevention, including colon, prostate, breast, pancreas and skin cancer. Interestingly, both ATRA and vitamin D can antagonize abnormal Wnt signaling in some settings (e.g., colorectal cancer cells) through their respective transcription complexes (RAR / RXR and VDR / RXR). However, there is also a record of the synergistic effect on the activation of gene expression by ATRA and Wnt (e. G., (47)). Interestingly, the LXXLL sequence at the amino terminus of both CBP and p300 can mobilize these and also other nuclear receptor signaling complexes (e. G., ER, AR and PPAR). This is the same region of these coactivator proteins (i.e., CBP and p300) that cooperate with the catenin (both beta and gamma), and CBP / catenin antagonist (e.g., ICG-001) also binds to this region. These nuclear receptor ligands have a number of identical differentiation effects on stem cell populations observed by the Applicant using certain CBP / catechin antagonists. Both vitamins A and D are needed during development and have several beneficial health effects in adults, but both are high levels of teratogenic substances. Thus, one of the most surprising discoveries in our applicant's study of mouse development is that it appears to be very safe to selectively antagonize CBP / catenin interactions using ICG-001 at a very high level and has a clearly deleterious effect It was not. Mice born from locally treated ICG-001 (0.5 M) throughout pregnancy from essentially fertilized (~ E0.5) to maternal (~ E20) at 6 weeks of age had significantly lower body weight Size, and could produce a second generation, demonstrating the absence of harmful effects on the reproductive cell population. This dramatically contrasts with the selective antagonism of intrauterine p300 / catenin interactions, which cause severe defects in development in virtually all studied organ systems (ie, vasculature, heart, lung, CNS, limb, etc.) (Kahn, Not). Based on the data discussed above, Applicants suggest that an agent such as vitamin A (ATRA) and vitamin D is a naturally occurring molecule that behaves somewhat like the applicant's small molecule CBP / catechin antagonist. They can antagonize CBP / catenin interactions by binding to CBP via its nuclear receptor complex (i. E., RAR / RXR and VDR / RXR, respectively). However, very importantly, there are several key differences. CBP / catechin antagonists are direct (ie, bind directly to CBP and do not require any co-receptor, co-receptors are often reduced or silenced / lost in cancer) and are pure CBP antagonists. In addition, they allow stochastic differentiation (ie, non-deterministic), but vitamin A or D, after antagonizing CBP / catenin interactions, is probably harmful to embryogenesis at high doses (Fig. 6).

CBP/카테닌 길항제의 치료 용도Treatment of CBP / Catechin antagonists

암. 결장직장암에서의 Wnt 신호전달의 중요성은 명백하다. 따라서, ICG-001의 치료 용도에 대한 본 출원인의 연구는 상당히 자연스럽게 결장암을 이용하여 시작되었다. 본 출원인은 상기 화합물이 서바이빈을 하향 조절하였음을 나타내었다. 서바이빈은 암에서 보편적으로 상향조절되는 4번 전사물이며, 카스파제 활성화의 공지된 억제제이고, 또한 세포질 분열에서 중요하다. 서바이빈 억제에 이어 증가된 카스파제 활성화는 결장직장암 세포에서 선택적인 세포독성을 나타내지만, 정상 결장 상피 세포에서는 그렇지 않다. 생체내 ICG-001은 폴립이 감소한 Min 마우스 및 종양 성장이 감소한 결장암의 누드 마우스 SW620 이종이식편 모델 둘 다에서 효과적이다 (23). cancer. The importance of Wnt signaling in colorectal cancer is evident. Thus, Applicant's work on the therapeutic use of ICG-001 has been naturally initiated using colon cancer. Applicants have shown that the compound down-regulated survivin. Survivin is a universally up-regulated 4 transcript in cancer and is a known inhibitor of caspase activation and is also important in cytoplasmic breakdown. Increased caspase activation following survivin inhibition is indicative of selective cytotoxicity in colorectal cancer cells, but not in normal colon epithelial cells. ICG-001 in vivo is effective in both Min mouse with reduced polyps and nude mouse SW620 xenograft model of colon cancer with reduced tumor growth (23).

본 발명의 특정 측면에 따라, 정상 성인 체세포/조직 줄기 세포 및 암 줄기 세포 (CSC) 사이의 유사성은, 체세포 줄기 세포 유지 조절에 관여하는 신호전달 경로 (예를 들어, Wnt, 헷지호그(Hedgehog) 및 노치(Notch))가 또한 CSC의 조절에도 관여한다는 것을 제시한다 (48-50). 이들 동일한 경로의 이상 조절은 동일한 조직에서의 신생물성 증식을 유발한다. 지난 몇 년에 걸쳐 백혈병, 유방, 폐, 뇌 종양, 결장, 전립선 및 췌장 암에서의 암 줄기 세포의 존재에 대한 증거가 많아졌다. 이들 암 줄기 세포는 체세포 또는 조직 줄기 세포와 유사한 마커 및 세포 거동을 갖는다. CSC는 재발 및 전이의 원인으로 여겨진다. 종양 내부에서, 대부분은 약물 민감성/분화 세포로 이루어지며, CSC는 일반적으로 종양 내부에서 작은 분율로만 나타난다. 현재 요법은 약물-민감성/분화 세포의 대부분을 사멸시키도록 고안되어 있지만, 다약물 내성 유전자에 의해 적어도 일부 보호되어 남아있는 CSC가 재발 및 전이를 초래한다. 최근, 다양한 CSC 유형에서 본 출원인은, CBP 및 카테닌 사이의 상호작용을 ICG-001로 선택적으로 억제함으로써 암 줄기 세포를 종양 세포 집단의 대부분과 같은 표현형으로 보이면서 이와 같이 거동하는 것으로 분화시킬 수 있고, 이로써 이들을 현재의 표준 요법에 민감하게 할 수 있음을 입증할 수 있었다. 본 개시내용의 맥락/범주 내에서 본 출원인은 본 출원인의 발견의 일부를 간결하게 강조할 것이다.In accordance with a particular aspect of the present invention, similarity between normal adult somatic / tissue stem cells and cancer stem cells (CSC) is associated with signaling pathways involved in somatic stem cell maintenance regulation (e.g., Wnt, Hedgehog, And Notch) are also involved in the regulation of CSC (48-50). Abnormal regulation of these same pathways leads to neoplastic growth in the same tissue. Over the last few years there has been increasing evidence for the presence of cancer stem cells in leukemia, breast, lung, brain tumors, colon, prostate, and pancreatic cancer. These cancer stem cells have similar marker and cell behavior as somatic or tissue stem cells. CSC is considered a cause of recurrence and metastasis. Within the tumor, most are composed of drug-sensitive / differentiating cells, and CSCs generally appear only in small fractions within the tumor. Current therapies are designed to kill most of the drug-sensitive / differentiated cells, but the remaining CSCs that are at least partially protected by multidrug resistant genes cause recurrence and metastasis. Recently, Applicants in various CSC types can selectively differentiate the interaction between CBP and cate- nin with ICG-001 to differentiate cancer stem cells into behaviors that appear to be phenotypic like most of the tumor cell population, Thus proving that they can be sensitive to current standard therapies. Within the context of this disclosure, the Applicant will concisely highlight some of the applicant's findings.

유방암. 상피 특이적 항원/상피 세포 부착 분자 (ESA/EpCAM), CD44, 훼히스트 다이(Hoechst Dye) (측면 집단 (SP))의 배제, 알데히드 데히드로게나제 양성 (ALDH) 및 세포 표면 항원 CD24 및 계통 특이적 마커의 부재를 비롯한 다양한 표현형 마커에 의해 확인된 유방암 줄기 세포는 200개의 소량의 세포로 동물에서 종양을 형성한 후, 성장 및 분화하여 최초 종양의 이질성(heterogeneity)을 재현할 수 있다. Wnt, 노치 및 헷지호그를 비롯한 여러 발달 경로는 이들 줄기 세포의 자가-재생을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이들 경로의 각각의 변경사항은 동물 모델에서 유방암을 생성할 수 있고, 인간 유방 암형성에 관여한다. 그러나, 노치 경로 억제로 인한 초기 결과로 증명되는 바와 같이 이들 경로를 처리하는 약리학적 접근법은 관련 네트워크의 다기능 및 다른 특성에 의해 복잡해지고, 여기서 정상적인 성숙 및 분화에 있어서의 이상이 나타났다. 삼중-음성 유방암 (ER, PR 및 Her2 음성) (TNBC)은 재발 및 사망률의 고 위험도, 기관 전이에 대한 보다 높은 소인, 및 또한 호르몬 및 HER2 수용체에 대한 표적 치료 선택사항의 결여와 함께 특히 공격적인 하위유형이다. TNBC는 상동형 "기본" 유전자 발현 파트너에 의해 증명되는 바와 같이 생물학적으로 별개이며, BRCA-1 돌연변이를 포함한 대부분의 유방암 사례도 또한 본 하위집합에 포함된다. TNBC 분류는 유방 관상 상피의 줄기 세포의 유전자 발현 패턴과 유사한 유전자 발현 패턴으로 규정된 유방암의 기본 하위유형에 거의 근접하다. 삼중 (ER, PR 및 HER2)-음성, 및 또한 사이토케라틴 5/6, EGFR 및 비멘틴의 발현으로 규정된 기본 사례의 190명-환자 연구에서, 베타-카테닌의 핵 축적 (즉, Wnt 경로 활성화의 종래 판독)이 기본 사례에서 풍부한 것으로 밝혀졌다. 또한, 증가된 베타-카테닌 수준을 입증하는 이들 사례는 보다 나쁜 예후를 가졌고, 미국 흑인 환자에서 보다 자주 일어났다. 다른 연구도 유사하게 베타-카테닌의 핵 국소화가 일반적으로 삼중 음성 환자에서 보다 보편적임을 나타내었다. Breast cancer. Exclusion of epithelial specific antigen / epithelial cell adhesion molecule (ESA / EpCAM), CD44, Hoechst Dye (side group (SP)), aldehyde dehydrogenase positive (ALDH) and cell surface antigen CD24 Breast cancer stem cells identified by various phenotypic markers, including the absence of specific markers, are capable of reproducing the heterogeneity of the initial tumor by growing and differentiating after forming a tumor in an animal with 200 small cells. Several developmental pathways, including Wnt, notch and hedgehog, are known to regulate the self-renewal of these stem cells. Each change in these pathways can produce breast cancer in animal models and is involved in human breast cancer formation. However, the pharmacological approach to address these pathways, as evidenced by the initial results of notch pathway suppression, is complicated by the multifunctional and other properties of the network concerned, where abnormalities in normal maturation and differentiation have emerged. Triple-negative breast cancer (ER, PR, and Her2 negative) (TNBC) is a particularly aggressive subtype with a high risk of recurrence and mortality, a higher prevalence of tracheal metastases and also a lack of target treatment options for hormones and HER2 receptors. Type. TNBC is biologically distinct as evidenced by homologous "basic" gene expression partners, and most breast cancer cases, including BRCA-1 mutations, are also included in this subset. The TNBC classification is close to the basic subtype of breast cancer as defined by a gene expression pattern similar to the gene expression pattern of stem cells of the mammary epithelium. In a 190-patient study of triple (ER, PR, and HER2) -speed and also in the basic case defined by the expression of cytokeratin 5/6, EGFR and vimentin, nuclear accumulation of beta -catenin Has been found to be abundant in the basic case. In addition, these cases demonstrating increased beta-catenin levels had worse prognosis and occurred more frequently in American black patients. Other studies have similarly shown that nuclear localization of beta-catenin is generally more common in triple-negative patients.

삼중 음성 유방암 세포주 MDA-MB-231은 Wnt-조절 세포 표면 마커 CD24의 낮은 발현, 및 또 다른 Wnt 조절 표적 유전자 CD44의 상대적으로 높은 발현을 나타낸다. 이러한 표현형 CD44^hi, CD24^lo는 유방암 줄기/종양 개시 세포 집단과 같이 거동하는 세포의 하위 집단과 관련되어 있었다 (51). 흥미롭게도, ICG-001을 이용하여 MDA-MB-231 세포에서 CBP/카테닌 상호작용을 길항하는 것이 24시간에 세포 표면 CD24의 발현을 증가시키면서 CD44 발현을 감소시켰다. 본질적으로, ICG-001을 사용하여, 본 출원인은 카테닌이 공활성화인자 p300을 사용하게 함으로써 Wnt/CBP/카테닌 표적 유전자 CD44의 발현을 감소시키고, 이와 동시에 Wnt/p300/카테닌 표적 유전자 CD24의 발현을 증가시킬 수 있다 (상기 논의된 EphB2 수수께끼와 유사한 상황임) (문헌 [Ring A et al Poster presentation ASCO 2011]). 또한, ChIP (문헌 [Identification of unknown target genes of human transcription factors using chromatin immunoprecipitation. Weinmann AS, Farnham PJ. Methods. 2002 Jan;26(1):37-47.])를 이용하여 본 출원인은 ICG-001이 CBP/카테닌 상호작용을 선택적으로 차단함으로써 CD24 프로모터에 p300의 동원을 증가시킨다는 것을 입증하였다. ICG-001을 사용한 CBP/카테닌 상호작용의 차단은 또한 측면 집단 (SP) 및 ALDH 활성을 극적으로 감소시키고, 이들 둘 다 줄기/전구 세포 집단과 보다 일반적으로 관련이 있었다. 서바이빈 메시지 수준의 감소를 넘어서, 중간엽의 상피로의 이행 (MET)의 발생과 일관된 유전자 발현 프로파일이 존재한다 (즉, 트위스트, 비멘틴 및 S100A4의 감소된 발현 및 E-카드헤린 발현의 증가). 최근, 상피의 중간엽으로의 이행 (EMT)을 CSC 표현형과 관련시킨 다수의 문서가 존재한다 (52). EMT는 발달 및 성인에서, 예를 들어 상처 치유에서 중요한 정상적인 생리학적 과정이지만, 병리생리학적으로는 종양 전이 및 기관 섬유화와 관련이 있다 (이후 섬유증에 관한 논의 참조). 특정 CBP/카테닌 길항제가 생체내에서 이러한 이상 EMT를 역전시킬 수 있다 (EMT는 또한 피부, 모발 손실 등에서 중요한 역할을 함. 문헌 [J Dermatol Sci. 2011 Jan;61(1):7-13. Epub 2010 Dec 5]; 상피-중간엽 이행 (EMT)은 형태형성에서 뿐만 아니라 상처 회복, 조직 섬유화 및 암 진행에서도 중요한 역할을 함. 최근, 상기 과정의 조절 메카니즘이 면밀히 밝혀짐. EMT는 피부 궤양, 섬유화 탈모증 및 악성 피부암, 예컨대 편평 세포 암종 및 흑색종의 치료를 위한 신규 치료 표적이 될 수 있음).The triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231 shows a low expression of the Wnt-regulated cell surface marker CD24 and a relatively high expression of another Wnt regulated target gene CD44. These phenotypes, CD44 ^hi and CD24 ^lo, have been associated with a subset of cells that behave like breast cancer stem / tumor initiation cell populations (51). Interestingly, antagonizing CBP / catenin interaction in MDA-MB-231 cells using ICG-001 reduced expression of CD44 while increasing expression of cell surface CD24 at 24 hours. In essence, using ICG-001, Applicants have shown that catenin reduces the expression of the Wnt / CBP / catenin target gene CD44 by allowing the coactivator p300 to be used and at the same time the expression of the Wnt / p300 / (A situation similar to the EphB2 conundrum discussed above) (Ring A et al. Poster Presentation ASCO 2011). Using ChIP (Identification of unknown target genes of human transcription factors using chromatin immunoprecipitation. Weinmann AS, Farnham PJ. Methods. 2002 Jan; 26 (1): 37-47.), Applicants have proposed ICG-001 Lt; RTI ID = 0.0 > p300 < / RTI > to the CD24 promoter by selectively blocking CBP / catenin interactions. Blocking CBP / catenin interactions using ICG-001 also dramatically reduced side-group (SP) and ALDH activity, both of which are more generally associated with stem / progenitor cell populations. Beyond the reduction of the survivin message level, there is a consistent gene expression profile consistent with the occurrence of metastasis to the epithelium (MET) (i.e., reduced expression of twisted, visentin and S100A4 and E-cardin expression increase). Recently, there have been a number of documents associating the transition of the epithelium to the mesenchyme (EMT) with the CSC phenotype (52). EMT is an important normal physiological process in development and in adults, for example in wound healing, but pathophysiology is associated with tumor metastasis and organ fibrosis (see discussion on fibrosis later). Certain CBP / catechin antagonists can reverse this abnormal EMT in vivo (EMT also plays an important role in skin, hair loss etc. J Dermatol Sci. 2011 Jan; 61 (1): 7-13. Epub 2010 Dec 5] Epithelial-mesenchymal transition (EMT) plays an important role not only in morphogenesis, but also in wound healing, tissue fibrosis and cancer progression Recently, the mechanism of regulation of the process has been elucidated EMT has been used to treat skin ulcers, Fibrosing alopecia, and malignant skin cancers such as squamous cell carcinomas and melanomas).

흥미롭게도, 본 출원인은 또한 ICG-001을 사용하여 CBP 및 카테닌 사이의 상호작용을 길항하는 것이 ER 알파 수용체의 재발현, 및 후속적으로 항-에스트로겐 타목시펜에 대한 민감성을 유발한다는 것을 입증하였다. 이들 결과는, 상기 전략을 임상적으로 이용하여 강요된 분화를 통해 유방암 줄기 세포 집단을 제거할 수 있고, 삼중 음성 유방암에서 에스트로겐 수용체의 재발현을 유도함으로써 이들을 호르몬에 민감하게 할 수 있음을 제시한다 (Kahn, 발행되지 않음).Interestingly, Applicants have also demonstrated that using ICG-001 to antagonize the interaction between CBP and catenin leads to re-expression of the ER alpha receptor and subsequently to susceptibility to anti-estrogen tamoxifen. These results suggest that the strategy can clinically be used to remove breast cancer stem cell populations through forced differentiation and induce re-expression of estrogen receptors in triple-negative breast cancer, making them hormone-sensitive Kahn, not published).

만성 골수성 백혈병 (CML). BCR-ABL 길항제인 글리벡/이마티닙 (IM)을 사용하여 치료된 만성기 CML 환자에서 오늘날 얻어진 놀라운 임상적 성공에도 불구하고, 진행기 환자에서의 반응은 종종 오래가지 못하며, 환자들은 여전히 질환 진행을 경험하고 있다. 또한, IM에 대한 내성이 매년 환자의 2％ 내지 4％에서 발생하고, IM 용량의 단계적 확대는 통상 질환을 제어하기에 충분하지 않다. BCR-ABL의 낮은 발현, 및 증가된 Wnt/카테닌 전사의 특징인 증가된 핵 카테닌 수준과 관련된 약물 내성 백혈병 클론의 발생으로 인한 휴지 CML 줄기 세포의 티로신 키나제 억제제 (TKI)에 대한 무감성을 포함하는, TKI 내성에 기여하는 몇몇 메카니즘이 제시되었다. 흥미롭게도, 다수의 Wnt 신호전달 관련 유전자가 CML, 특히 질환 진행과 관련한 CML에서 상향조절된다 (53). Wnt 신호전달 캐스케이드의 음성 조절인자의 후성유전학적 침묵도 또한 CML을 포함한 백혈병과 자주 관련된다. 최근, 본 출원인은, 이마티닙 내성 (IR) CML 집단이 휴지 백혈병 줄기 세포 집단과 일관된 특성을 나타내고, CBP 및 카테닌 (β 및 γ 둘 다) 사이의 상호작용을 억제하는 특정 소분자 억제제인 ICG-001이 시험관내 및 생체내 둘 다에서 IR 세포의 분화를 유도한다는 것을 입증하였다 (9). 구체적으로, 본 출원인은 이식된 인간 CML의 고도로 면역손상된 (NOD/SCID/IL2rγ^-/-) 마우스 모델을 이용하여, 구체적으로 소분자 ICG-001을 사용하여 CBP 및 카테닌 사이의 상호작용을 억제함으로써 약물 내성 백혈병 줄기 세포가 제거될 수 있다는 것을 입증하였다. 중요하게는, 이는 정상적인 내인성 조혈에 유해한 영향 없이 (즉, 정상 조혈 줄기 세포 (HSC)에 손상 없이) 이행될 수 있다. CBP/카테닌 길항제 및 bcr-abl 길항제의 한 진행과정 (백혈병 접종 후 제13일에서 제41일까지의 28일)으로 처치된 마우스는 본질적으로 백혈병이 치료되고, 백혈병 접종이 없었던 한배새끼만큼 오래 생존하였다 (대략 2년). Chronic myelogenous leukemia (CML). Despite the remarkable clinical success gained today in chronic phase CML patients treated with the BCR-ABL antagonist Gleevec / Imatinib (IM), the response in patients with advanced stage is often insignificant and patients still experience disease progression have. Furthermore, resistance to IM occurs in 2% to 4% of patients annually, and the gradual enlargement of the IM dose is usually not sufficient to control the disease. (TKI) of dormant CML stem cells due to the low expression of BCR-ABL, and the development of drug resistant leukemia clones associated with increased nuclear catenin levels that are characteristic of increased Wnt / catenin transcription. , Several mechanisms have been suggested that contribute to TKI resistance. Interestingly, a number of Wnt signaling-related genes are upregulated in CML, particularly in CML associated with disease progression (53). Epigenetic silencing of negative regulators of Wnt signaling cascades is also frequently associated with leukemia, including CML. Recently, Applicants have found that ICG-001, a specific small molecule inhibitor that exhibits properties consistent with the group of dermatophyte-resistant (IR) CML stem cells of the dormant leukemia stem cell population and inhibits the interaction between CBP and catechin (both beta and gamma) Inducing the differentiation of IR cells both in vitro and in vivo (9). Specifically, Applicants use the highly immunologically impaired (NOD / SCID / IL2r? ^{- / -} ) mouse model of transplanted human CML to specifically inhibit the interaction between CBP and catenin using the small molecule ICG- Resistant leukemia stem cells can be removed. Importantly, it can be performed without deleterious effects on normal endogenous hematopoiesis (i.e., without damage to normal hematopoietic stem cells (HSCs)). Mice treated with a progression of CBP / catechin antagonist and bcr-abl antagonist (28 days from day 13 to day 41 after leukemia inoculation) are essentially treated for leukemia and survive as long as a baby without leukemia vaccination (Approximately two years).

본 발명의 특정 측면에 따라, 특정 CBP/카테닌 길항작용은 정상 내인성 줄기 세포 집단에 유해한 영향 없이 강제 분화를 통해 CSC를 제거할 수 있다.According to certain aspects of the present invention, certain CBP / catenin antagonism can eliminate CSC through forced differentiation without deleterious effects on the normal endogenous stem cell population.

섬유증. 특발성 폐섬유증 (IPF)/통상의 간질 폐렴 (UIP), 즉, 가장 보편적인 특발성 간질 폐렴은 폐 파괴를 초래하는 과도한 섬유모세포 증식 및 세포외 기질 리모델링을 특징으로 한 파괴적인 점진적 장애이다. 이러한 한결같이 치명적인 질환에 대해 효과적인 요법은 현재 없다. 최근 패러다임은 IPF 병인에서의 폐포 상피 세포 손상 및 이상조절된 회복의 중요한 역할을 제시한다. 상피 손상은 섬유모세포 활성화의 캐스케이드 및 기질 침착을 개시하여, 병에 걸리기 쉬운 숙주가 정상적인 상처 회복의 과정에서와 같이 치유되지 못하게 하는 것으로 여겨진다. 상피 세포는 과도한 아팝토시스를 겪는 반면에, 섬유모세포는 아팝토시스를 덜 따르므로, 증가된 생존을 나타낸다. 잘 특성화된 블레오마이오신-유도 폐 손상의 모델을 광범위하게 사용하여 폐 섬유증의 병인에 관여하는 가능한 경로를 조사하고 치료 접근법을 연구하였다. 인간 질환의 발생 반복에 관한 몇몇 제한사항에도 불구하고, IPF에서 상향 조절된 다수의 경로 (예를 들어, TGF-β 및 Wnt/β-카테닌)는 또한 블레오마이신에 따라 상향 조절된다. 트랜스제닉 BAT-gal 마우스를 이용하여, 본 출원인은 폐에서의 Wnt 신호전달의 이상 활성화가 손상 후 유도된다는 것을 입증하였다. 블레오마이신의 비강내 투여가 BAT-gal 트랜스제닉 마우스의 기도 및 폐포 상피에서 표지된 lacZ 발현을 유발하고, 이는 Wnt/베타-카테닌/CBP-유도 전사의 특이적 억제제인 ICG-001에 의해 현저히 감소되었다. 블레오마이신 처치는 또한 섬유증, ECM 침착 및 EMT와 특히 관련된 다수의 유전자 (예를 들어, S100A4, MMP-7, CTGF, 콜라겐 유형 I 및 III, 피브로넥틴 및 TGF-β1) (이들 중 몇몇은 공지된 Wnt/베타-카테닌 표적 유전자임)의 발현을 극적으로 증가시켰다. ICG-001을 사용한 처치는 이들 유전자의 발현을 본질적으로 대조군 수준으로 감소시켰다. 최근 증거는 블레오아미신 투여 처치 후 섬유증에서의 EMT의 중요한 역할을 제시한다. ICG-001은 마우스 생체내 블레오마이신-유도된 섬유증 모델에서 및 시험관내 IPF 환자로부터의 섬유모세포 둘 다에서 S100A4/FSP-1의 발현을 유의하게 감소시켰다. S100A4/FSP-1은 기도 리모델링으로 표지된 질환에서 통상적인 경로를 나타낼 수 있는 EMT의 특성인 것으로 제시되었다. 특정 측면에 따라, CBP/베타-카테닌 길항작용을 통한 S100A4/FSP-1 발현 감소는 MET와 관련된다. 또한, 본 출원인은 시험관내 래트 유형 II 폐 상피 세포를 이용하여 ICG-001이 α-SMA 및 유형 I 콜라겐, 즉, EMT에서 통상 증가되는 유전자의 TGF-β1-유도된 상향 조절을 방지한다는 것을 입증하였다. 중요하게는, 카테닌의 활성화 및 핵으로의 이동 메카니즘에 관계 없이 (즉, Wnt 또는 TGF-베타 등), ICG-001은 EMT와 관련된 이상 전사 CBP/카테닌 활성을 선택적으로 길항할 수 있다. 생체내 ICG-001 사전처치가 폐 섬유증의 중증도를 유의하게 감소시켰다. 현저히 대조적으로, 동일한 10일 기간 동안의 덱사메타손의 투여 (1일 1 mg/kg)는 염증성 세포 침투는 현저히 감소시킬지라도, 간질 및 폐포 섬유증에는 영향을 미치지 않았고, 이는 코르티코스테로이드가 폐 섬유증식성 장애를 갖는 동물 모델 또는 환자에서 폐 섬유증을 완화시키지 못하였다는 이전의 기록과 일관된다. 보다 중요하게는, ICG-001은 마우스 모델에서 확립된 섬유증을 역전시킬 수 있었다 (54). fibrosis. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) / common interstitial pneumonia (UIP), the most common idiopathic interstitial pneumonia, is a devastating gradual disorder characterized by excessive fibroblast proliferation and extracellular matrix remodeling resulting in lung destruction. There are currently no effective remedies for these consistently fatal diseases. Recent paradigm suggests an important role of alveolar epithelial cell damage and abnormal regulated recovery in IPF pathogenesis. Epithelial injury is believed to initiate cascade and matrix deposition of fibroblast activation, rendering the susceptible host unlikely to heal as in the normal wound healing process. Epithelial cells undergo excessive apoptosis, whereas fibroblasts undergo apoptosis less and thus exhibit increased survival. A well - characterized model of bleomycin - induced lung injury was extensively used to investigate possible pathways involved in the pathogenesis of pulmonary fibrosis and to study therapeutic approaches. Despite some limitations on the occurrence of recurrence of human disease, a number of pathways upregulated in IPF (e.g., TGF-beta and Wnt / beta -catenin) are also upregulated in accordance with bleomycin. Using transgenic BAT-gal mice, Applicants have demonstrated that abnormal activation of Wnt signaling in the lung is induced after injury. Intranasal administration of bleomycin induced lacZ expression in the airway and alveolar epithelium of BAT-gal transgenic mice, which was significantly reduced by ICG-001, a specific inhibitor of Wnt / beta-catenin / CBP-induced transcription . Bleomycin treatment has also been associated with a number of genes (e.g., S100A4, MMP-7, CTGF, collagen types I and III, fibronectin and TGF-ss) specifically associated with fibrosis, ECM deposition and EMT / Beta-catenin target gene). Treatment with ICG-001 reduced the expression of these genes to essentially the control level. Recent evidence suggests an important role for EMT in fibrosis after treatment with bleomycin. ICG-001 significantly reduced the expression of S100A4 / FSP-1 in both mouse in vivo bleomycin-induced fibrosis models and in fibroblasts from patients with IPF in vitro. S100A4 / FSP-1 has been shown to be a characteristic of EMT that can represent a common pathway in diseases marked by airway remodeling. In certain aspects, reduction of S100A4 / FSP-1 expression through CBP / beta-catenin antagonism is associated with MET. In addition, Applicants have demonstrated that ICG-001 prevents TGF- [beta] -induced upregulation of alpha-SMA and type I collagen, a gene normally increased in EMT, using rat in vitro type II lung epithelial cells Respectively. Importantly, regardless of the mechanism of catenin activation and migration to the nucleus (i.e., Wnt or TGF-beta, etc.), ICG-001 can selectively antagonize the aberrant transcriptional CBP / catenin activity associated with EMT. In vivo ICG-001 pretreatment significantly reduced the severity of pulmonary fibrosis. In striking contrast, administration of dexamethasone (1 mg / kg / day) over the same 10 day period did not affect epilepsy and alveolar fibrosis, although inflammatory cell infiltration was significantly reduced, suggesting that corticosteroids may cause pulmonary fibrosis Lt; RTI ID = 0.0 > pulmonary fibrosis < / RTI > More importantly, ICG-001 could reverse established fibrosis in a mouse model (54).

알츠하이머 질환. 알츠하이머 질환 (AD)은 노인 치매의 가장 보편적인 형태이다. AD 환자는 인지, 학습 및 기억에 있어서 점진적 및 단계적 감소를 나타낸다. 이들 증상은 원섬유성 ß-아밀로이드 (Aß) 펩티드로 이루어진 세포외 신경염성 플라크의 축적, 고인산화 tau를 함유한 세포내 신경섬유 매듭 및 신경퇴행과 관련이 있었다. 이러한 외양상 독립적인 현상을 AD의 진행과 연결시키려는 현저한 노력이 이루어졌지만, 이들은 뉴런 항상성 및 가소성에서의 보편적인 기본적 결함의 뚜렷한 징후라는 것이 가능하다. 프레세닐린-1 (PS-1) (이들의 돌연변이는 초기 발병 가족성 알츠하이머 질환 (FAD)과 관련됨)은 베타-카테닌을 비롯한 단백질의 아르마딜로 족의 구성원과 상호작용하는 것으로 밝혀졌고, 이는 Wnt 신호전달과 AD 병리 사이의 가능한 관련성을 제공한다. Alzheimer's disease. Alzheimer's disease (AD) is the most common form of senile dementia. AD patients exhibit gradual and gradual decline in cognition, learning and memory. These symptoms were associated with the accumulation of extracellular neuritic plaques consisting of fibrillar β-amyloid (Aß) peptides, intracellular nerve fiber knots containing depleted tau and nerve degeneration. Although significant efforts have been made to link these phenomena to the progression of AD, it is possible that they are distinct manifestations of universal basic defects in neuron homeostasis and plasticity. Presenilin-1 (PS-1) (mutations of which are associated with early onset familial Alzheimer's disease (FAD)) have been shown to interact with members of the Armadillo family of proteins, including beta-catenin, Providing a possible association between transmission and AD pathology.

그러나, 베타-카테닌, TCF/베타-카테닌 신호전달의 안정성에 대한 PS-1 돌연변이의 효과, 및 이에 따른 AD에서의 그의 가능한 역할은 여전히 논쟁거리로 남아있다. 본 출원인은 FAD 돌연변이체 PS-1 (L286V)의 PC-12 세포로의 도입이 TCF/베타-카테닌 신호전달을 증가시켜 신경돌기 생성을 억제한다는 것을 밝혀내었다. 이들 돌연변이체 세포를 ICG-001로 처치하는 것은 CBP/베타-카테닌-매개 전사를 특이적으로 억제함으로써 이들 세포에서 뉴런 분화 및 신경돌기 생성에서의 결함을 해소한다. 중요하게는, 뉴런 발달의 결정적 마커 (즉, GAP43)의 발현은 비처치된 세포에 비해 NGF-유도된 분화 중에 ICG-001로 처치된 돌연변이체 세포에서 극적으로 증가한다. 중요하게는, EpB2 발현은 결장직장암 세포에서와 같이, CBP 및 카테닌 사이의 상호작용을 ICG-001로 길항함으로써 다시 증가한다. CNS에서, EpB2 발현은 액손 유도와 관련된다 (16). 또한, 최근 연구는, 감소된 EpB2 발현이 글루타민성 시냅스 결핍에 기여하는 AD 질환 진행을 감소시키는 것으로 밝혀졌음을 입증하였다 (상술한 결장암과 유사한 상황임). AD의 마우스 모델에서 EpB2의 발현 증가는 기억 공고화에서 유익한 효과를 가졌다 (55). 최초의 생체내 연구에서, 본 출원인은 돌연변이체 APP(695) (스웨디시(Swedish) (K670N, M671L), 플로리다(Florida) (I716V) 및 런던(London)(V717I)) 및 PS-1 (M146L 및 L286V) 돌연변이를 과발현하는 펜타-트랜스제닉 마우스를 2개월 동안 (제2-4개월) ICG-001로 처치하였다. 상기 마우스는 일반적으로 6주령에 시작된 Aβ의 대규모 대뇌 침착이 발생한다. 면역조직화학법으로 판단한 결과, 염수 처치된 대조군에 비해 ICG-001 처치된 군 (마우스 3마리, 50 mg/kg/일)에서 아밀로이드 플라크 형성이 현저히 감소하였다 (도 7).However, the effects of PS-1 mutations on the stability of beta-catenin, TCF / beta-catenin signaling, and thus its possible role in AD remain controversial. Applicants have found that introduction of FAD mutant PS-1 (L286V) into PC-12 cells increases TCF / beta-catenin signaling and inhibits neurite outgrowth. Treatment of these mutant cells with ICG-001 specifically cleaves CBP / beta-catenin-mediated transcription, thereby resolving defects in neuronal differentiation and neurite outgrowth in these cells. Significantly, expression of a deterministic marker of neuronal development (i.e., GAP43) is dramatically increased in ICG-001 treated mutant cells during NGF-induced differentiation compared to untreated cells. Importantly, EpB2 expression again increases by antagonizing the interaction between CBP and cate- nin with ICG-001, as in colorectal cancer cells. In the CNS, EpB2 expression is associated with axon induction (16). In addition, recent studies have demonstrated that reduced EpB2 expression has been shown to reduce progression of AD disease contributing to glutaminergic synapse deficiency (a situation similar to the above-described colon cancer). Increased expression of EpB2 in mouse models of AD has beneficial effects on memory consolidation (55). In the first in vivo study, Applicants have identified mutant APP 695 (Swedish (K670N, M671L), Florida (I716V) and London (V717I)) and PS-1 And L286V) mutants were treated with ICG-001 for 2 months (2-4 months). The mice typically develop large cerebral deposition of A [beta] starting at 6 weeks of age. Immunohistochemical analysis showed that the formation of amyloid plaques was significantly reduced in ICG-001-treated group (3 mice, 50 mg / kg / day) as compared to the saline-treated control group (Fig. 7).

이러한 고도로 확산되는 질환 모델 및 본 출원인이 논의하지 않은 기타 질환 (예컨대, 심근경색후, 다발성 경화증 등)에서 CBP/카테닌 상호작용을 길항하는 효과는 매우 흥미롭다. 그러나, 한 화합물이 이러한 고도로 확산되는 조직/기관 및 질환 모델에서 유익한 치료 효과를 갖는 것을 가능하게 하는 방법에 대해서는 의문이 제기되고 있다. 이와 동등하게 중요하게는, CBP/카테닌 길항제는 다수의 종에서의 전임상 평가에서 매우 안전한 것으로 입증되었고, 특히 정상 내인성 줄기 세포 집단에 대해 어떠한 명백한 유해 영향도 갖지 않았다.The effect of antagonizing the CBP / catenin interaction in these highly diffuse disease models and other diseases not discussed by the present applicant (e.g., after myocardial infarction, multiple sclerosis etc.) is very interesting. However, there is a question as to how one compound makes it possible to have a beneficial therapeutic effect in this highly diffuse tissue / organ and disease model. Equally important, CBP / catechin antagonists have proven to be highly safe in preclinical assessments in many species, and have not had any apparent deleterious effects, especially on normal endogenous stem cell populations.

체세포 및 암 줄기 세포에서의 대칭 대 비대칭 분열Symmetry vs asymmetric division in somatic and cancer stem cells

상기 기재된 결과의 일부에 기초하여, 암 줄기 세포 대 정상 체세포 줄기 세포에 대한 CBP/카테닌 길항제의 차별적 효과 (즉, 강제 분화 및 제거 대 명백한 고갈이 없는 분화 향상 회복)는 명백하게 세포 내재적이며, CSC 대 정상 체세포 줄기 세포의 CBP/카테닌 길항제에 의한 선택적 표적화로 인한 것이 아님이 본 출원인에게 떠올랐다. 따라서, 특정 측면에 따라, 본 출원인은 CBP/카테닌 길항제가 다양한 돌연변이 (예를 들어, p53, PTEN)에 의한 비대칭 분열의 희생으로 대칭 분열의 횟수를 증가시키는 암 줄기 세포의 본질적 경향을 이용하는 반면에, 정상 내인성 줄기 세포는 적소에 남은 하나의 딸세포로 우선적으로 비대칭 분열하고, 나머지는 회복 과정에 관여하는 신규 조직을 생성하는 데 필요한 일시적 증폭 세포가 된다는 것을 가정하였다. 흥미롭게도, 대칭 분열이 재생 대칭 분열인지 (즉, 동일한 수준의 잠재력을 유지함) 또는 차별적 대칭 분열인지 (즉, 두 세포가 덜 잠재적인 상태가 됨)의 선택은 각각 CSC 대 비-CSC 줄기 세포 집단과 관련된 것으로 보인다.Based on some of the results described above, the differential effects of CBP / catenin antagonists on cancer stem cell versus normal somatic stem cells (i.e., forced differentiation and elimination versus enhanced recovery without obvious depletion) are clearly intracellular, It is not due to selective targeting of normal somatic stem cells by CBP / catechin antagonist. Thus, in accordance with certain aspects, Applicants have found that CBP / catenin antagonists utilize the inherent tendency of cancer stem cells to increase the number of symmetric breaks at the expense of asymmetric cleavage by various mutations (e.g., p53, PTEN) , Normal endogenous stem cells were assumed to be asymmetrically cleaved with one daughter cell remaining in place and the remainder being transiently amplified cells necessary to generate new tissue involved in the recovery process. Interestingly, the choice of whether symmetric cleavage is a regenerated symmetric cleavage (i.e., maintaining the same level of potential) or differential symmetry cleavage (i.e., the two cells become less potent) is the CSC versus non-CSC stem cell population .

특정 측면에 따라, CBP/카테닌 길항제 (예를 들어, ICG-001 및 본원에 개시된 다른 CBP/베타-카테닌 길항제)는 종양 줄기 세포 집단을 차별적으로 대칭 분열시키고, 이에 따라 결국 그의 적소로부터 종양 줄기 세포를 고갈시킨다. 현저히 대조적으로, 특정 측면에 따라, 정상 체세포 줄기 세포의 경우, CBP/카테닌 길항제는 비대칭 분열을 가능하게 하고, 휴지 체세포 줄기 세포를 활성화하여 회복을 증가시키 것이 필요한 경우, CBP/카테닌 길항제는 상기 과정을 향상 또는 가속화할 수 있다 (도 8, 상단). 이러한 가정은 접종된 백혈병 줄기 세포를 이용하여서는 쉽게 시험되지 않으므로, 본 출원인은 이전에 대칭 대 비대칭 세포 분열을 연구하는 데 사용되었던 예시적인 신경발생 모델에 의존하였다.In accordance with a particular aspect, the CBP / catechin antagonist (e.g., ICG-001 and other CBP / beta -catenin antagonists disclosed herein) differentially symmetrically divides the tumor stem cell population, . In striking contrast, in certain cases, in the case of normal somatic stem cells, CBP / catechin antagonist is capable of asymmetric cleavage and activating dormant somatic stem cells to increase recovery, (Fig. 8, top). Since this assumption is not easily tested using inoculated leukemia stem cells, Applicants have relied on an exemplary neurogenesis model previously used to study symmetric versus asymmetric cell division.

본 출원인의 소분자 Wnt 조정인자의 태반 장벽을 통한 신속한 흡수 및 침투를 이용하여, 본 출원인은 마우스 배아 발생 동안 뇌의 뇌실대 (VZ)에서의 대칭 대 비대칭 분열을 연구하는 일련의 실험을 고안하였다. 임신한 마우스를 다양한 기간 동안 (1-3일) DMSO (비히클 대조군), CBP/카테닌 길항제 ICG-001 또는 p300/카테닌 길항제 IQ-1로 국소 처치하였다. 이전에 기재된 프로토콜 (56)을 이용하여, 극성 관련 단백질 3 (Par3) 및 DNA의 국소화를 VZ에서의 유사분열 세포에서 조사하였다. Par3은 대칭 분열 세포에서 대칭 분포하고, 비대칭 분열 세포에서 비대칭 분포하는 반면에, DNA는 두 세포 간에 대칭 분포한다. 형광 현미경을 이용하여, 대칭 또는 비대칭 분열하는 유사분열 세포의 분율을 정량화할 수 있다. 예를 들어, 발달의 신경 발생 기간 (E13.5 내지 14.5) 중 1일 동안 DMSO로 처리한 후, 본 출원인은 VZ에서의 분열 중 대략 21％가 비대칭인 것을 발견하였다. ICG-001을 사용하여 CBP/카테닌 상호작용을 길항하는 것은 대략 21％ 비대칭 분열과 유사하게 명백한 효과를 가져오지 않았다. 현저히 대조적으로, p300/카테닌 길항제 IQ-1을 사용한 처치, 및 이로 인한 CBP/카테닌 상호작용의 증가는 비대칭 분열의 횟수를 대략 9％로 현저히 감소시켰다. 중요하게는, 상기 IQ-1로 처치한 후의 비대칭 분열의 감소는 본질적으로 2배 초과량의 ICG-001을 사용한 처치에 의해 대조군 수준 (즉, 약 21％)으로 다시 얻어질 수 있었다. 대칭 대 비대칭 분열에서의 추가 차이는 연장된 처치시 관찰할 수 있었다. 예를 들어, 3일 (E13.5-16.5) 동안 IQ-1을 사용한 처치 (즉, p300/카테닌 상호작용을 길항하여 CBP의 사용을 증가시킴)는 대조군에 비해 비대칭 분열을 31％에서 7％로 감소시켰다. 흥미롭게도, 정상 신경 줄기 세포에서 IQ-1에 의한 p300/카테닌 길항작용으로 유도된 대칭 분열의 증가는, VZ의 희생으로 뇌실하대 (SVZ)에서의 증가, 및 또한 트랜스제닉 Tis21 리포터 마우스 및 뉴로제닌2 (최종 유사분열 마커) 양성 세포의 수로 판단된 신경발생 분화 분열의 횟수에 의해 판단된 바와 같이 대칭 분화 분열의 횟수를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 리포터 마우스는 신경발생 분화 분열을 겪은 세포에서 Tis21 프로모터에 의해 유도된 EGFP를 발현한다.Utilizing the applicant's small molecule Wnt modulating factor through rapid absorption and penetration through the placental barrier, Applicants have devised a series of experiments to study symmetry versus asymmetric division in the ventricles (VZ) of the brain during mouse embryogenesis. Pregnant mice were topically treated with DMSO (vehicle control), CBP / catechin antagonist ICG-001 or p300 / catechin antagonist IQ-1 for various periods (1-3 days). Using the previously described protocol (56), localization of polarity related protein 3 (Par3) and DNA was investigated in mitotic cells in VZ. Par3 is symmetrically distributed in symmetric mitotic cells, and asymmetrically distributed in asymmetric mitotic cells, whereas DNA is symmetrically distributed between two cells. Fluorescence microscopy can be used to quantify the percentage of mitotic cells that are symmetrically or asymmetrically cleaved. For example, after treatment with DMSO for one day during developmental neurogenesis (E13.5-14.5), Applicants found that approximately 21% of the cleavage in VZ is asymmetric. Antagonizing CBP / catenin interactions using ICG-001 did not have an obvious effect similar to approximately 21% asymmetric cleavage. In striking contrast, treatment with p300 / catechin antagonist IQ-1, and thus the increase in CBP / catenin interactions, markedly reduced the number of asymmetric cleavages to approximately 9%. Importantly, the reduction in asymmetric cleavage after treatment with IQ-1 could be regained at the control level (i.e., about 21%) by treatment with essentially two-fold excess of ICG-001. Additional differences in symmetry vs asymmetric cleavage were observed in prolonged treatment. For example, treatment with IQ-1 over 3 days (E13.5-16.5) (ie, increasing the use of CBP by antagonizing p300 / catenin interactions) reduced asymmetric division from 31% to 7% Respectively. Interestingly, the increase in symmetry cleavage induced by p300 / catechin antagonism by IQ-1 in normal neural stem cells is due to an increase in the ventricular premature time (SVZ) at the expense of VZ, and also in the transgenic Tis21 reporter mouse and neurogenin 2 (final mitotic markers) positive cells, as determined by the number of neurogenetic differentiations determined by the number of benign cells. These reporter mice express the Tis21 promoter-induced EGFP in cells that underwent neurogenic differentiation.

시험관내에서 IQ-1이 mES 세포 및 심장외막 전구체 둘 다에서 대칭 비-분화 분열의 횟수를 증가시킨다는 것을 고려하면, 이러한 대칭 분화 분열의 증가는 처음에는 놀라웠다 (24, 57). 돌이켜 생각해 보면, 이는 이전에 마우스 녹아웃 모델에서 관찰된 차이 (예를 들어, HSC 집단 대 LSC에서의 PTEN) (58) 및 이들이 정상 줄기 세포 집단에 영향을 미치는 방법, 즉, 아마도 증가된 대칭 분화 분열, 및 줄기 세포 집단 대 형질전환된 종양 줄기 세포 집단의 제거로 인한 조기 고갈 (이는 증가된 대칭 비-분화 분열로 인해 증가함)과 상당히 일관된다.Given that IQ-1 in vitro increases the number of symmetric non-differentiation in both mES cells and epicardial precursors, this increase in symmetric differentiation was initially surprising (24, 57). In retrospect, this is the difference observed previously in the mouse knockout model (eg, PTEN in the HSC population vs. LSC) (58) and how they affect normal stem cell populations, perhaps increased symmetric differentiation , And early depletion due to the elimination of stem cell population versus transformed tumor stem cell population (which is increased due to increased symmetric non-differentiation).

CSC 대 정상 체세포 줄기 세포에서의 대칭 재생 대 대칭 분화 분열의 차이에 대한 이론Theory of the difference between symmetric regeneration and symmetric differentiation in CSC versus normal somatic stem cells

상술한 데이터는 p300/카테닌 전사의 희생으로 증가된 CBP/카테닌 전사가 (시험관내 및 생체내 둘 다에서) 비대칭 분열의 희생으로 대칭 분열의 횟수를 증가시킨다는 것을 명백히 입증하였다. 그러나, 분화 또는 비-분화 대칭 분열에 대한 결정은 세포에 대한 기타 추가 입력신호 (내재적 및 외재적 둘 다)를 필요로 한다. 추가로, 정상 체세포 줄기 세포에서, 생체내 대칭 분열시키려는 시도는 종종 우선적으로 재생, 비-분화 분열의 횟수를 증가시켜 줄기 세포 풀을 증가시키는 것이 아니라, 오히려 대칭 분화 분열을 향상시켜 체세포 줄기 세포 집단의 조기 고갈을 초래하는 것으로 보인다. 이러한 관찰에 대해 가능한 이론은 케언스(Cairns)에 의해 35년 더 전에 기술된 "불멸 가닥 가설(Immortal Strand Hypothesis)"로 돌아간다 (59). 간단히 말해서, 유사분열시 줄기 세포는 DNA의 최초 카피되지 않은 가닥을 보유하고자 하고, 다수의 카피 에러를 함유한 이중 가닥을 최종 분화를 향한 경로에서 계속될 딸세포로 전달하고자 한다. 상기 방식으로, 적소에서 장기 생존한 줄기 세포 집단에서의 DNA 돌연변이의 총 수 (유기체의 일생에 걸쳐 보유됨)는 최소화된다. 이는 특히 장기 생존한 유기체에서 줄기 세포 집단을 보호하는 고유의 방어 메카니즘인 것으로 여겨지며, 조직계 및 기관계의 유지 및 회복의 장기 정확성을 가능하게 한다. 현저히 대조적으로, 형질전환된 줄기 세포는 유전적 또는 후천적 돌연변이 (예를 들어, p53, PTEN, KRAS 등)의 조합을 통해 상기 고유의 보호수단을 극복하고, 우선적으로 대칭 비-분화 분열함으로써 DNA 돌연변이를 갖는 세포를 포함한 줄기 세포 풀을 증가시키고, 게놈 안정성 및 회복 및 유지의 정확성을 시간 경과에 따라 감소시키는 것으로 여겨진다.The above data clearly demonstrate that increased CBP / catenin transcription (at both in vitro and in vivo) at the expense of p300 / catenin transcription increases the number of symmetric cleavages at the expense of asymmetric cleavage. However, the determination of differentiated or non-differentiated symmetric cleavage requires other additional input signals (both implicit and explicit) to the cell. In addition, in normal somatic stem cells, attempts to symmetrically divide in vivo often do not increase the number of regenerating, non-differentiating divisions by preferentially increasing the stem cell pool, but rather enhance the sympathetic differentiation, In the early 1990s. Possible theories for this observation return to the "Immortal Strand Hypothesis" described by Cairns more than 35 years ago (59). Briefly, in mitosis, stem cells attempt to retain the original unencapsulated strand of DNA and to transfer double strands containing multiple copies errors to daughter cells that will continue in the pathway towards final differentiation. In this way, the total number of DNA mutations (retained throughout the life of the organism) in the long-lived stem cell population in situ is minimized. This is believed to be an inherent defense mechanism, particularly for protecting stem cell populations in organisms that survive long term, and enables long term accuracy of maintenance and recovery of the systemic and organ systems. In striking contrast, transformed stem cells overcome this inherent protective measure through the combination of genetic or acquired mutations (e. G., P53, PTEN, KRAS, etc.) and preferentially symmetrically non- &Lt; / RTI > and increase the number of stem cell pools containing the cells with < RTI ID = 0.0 > a < / RTI >

그러나, 정상 조직 줄기 세포 대칭 재생 분열에 대한 이러한 내재적 보호 메카니즘은 결코 실수방지용(fool proof)이 아니며, 다수의 요소, 예를 들어 유전자 돌연변이 (유전적 및 후천적), 다양한 손상물 (방사능, 감염, 식이 생체이물 등), 만성 염증 등에 의해 파괴되어 노화시 많은 체세포 줄기 세포 집단에서의 줄기 세포의 수의 증가를 관찰할 수 있게 한다. 보다 최근에, 재생 대 분화에 대한 결정 과정/지점 (즉, 잠재력의 수준 유지 또는 잠재력의 수준 감소)은 또한 역전가능하다는 것이 또한 명확해졌으며; 유도된 다능성 줄기 (iPS) 세포가 상기를 가장 명백하게, 및 또한 세포의 형질전환/불멸화에 대한 보다 초기 연구를 입증한다. 이러한 형성성은 암 줄기 세포의 기원에 관한 가설을 요인으로 포함할 필요가 있으며, 즉, CSC는 정상 체세포 줄기 세포 그 자체에 대한 돌연변이로부터 유도되거나, 또는 전구체를 보다 "줄기-유사" 상태로 재구성하는 보다 분화된 (일시적 증폭) 전구체에서 발생한 돌연변이이다. 이들은 상호 배타적이지 않으며, CSC를 표적으로 한 치료 전략의 면에서 본질적으로 단지 의미론적 논쟁일 뿐이다.However, this inherent protection mechanism for normal tissue stem cell symmetric regeneration is by no means fool proof, and it is not possible to identify a number of factors, such as genetic mutations (genetic and acquired), various impairments (radioactivity, Diabetic, etc.), chronic inflammation, and the like, and it is possible to observe an increase in the number of stem cells in the somatic stem cell population in aging. More recently, it has also become clear that the decision process / point for regeneration versus differentiation (i. E., Maintaining a level of potential or reducing the level of potential) is also reversible; Induced pluripotent stem (iPS) cells most clearly demonstrate this, and also demonstrate earlier studies on the transformation / immortalization of cells. This formability needs to include as a factor a hypothesis about the origin of cancer stem cells, that is, CSCs are derived from mutations to the normal somatic stem cell itself, or to a more "stem-like" state of the precursor It is a mutation that occurs in more differentiated (transient amplification) precursors. They are not mutually exclusive and are essentially only semantic arguments in terms of CSC-targeted treatment strategies.

대칭 대 비대칭, 및 노화Symmetry vs. asymmetry, and aging

본 발명의 특정 측면에 따르면, 나이가 들수록, 신체 항상성 및 회복 과정의 정확도 및 효율 둘 모두 감소한다. 비록, 원칙적으로 이는 항상성 및 회복을 구동하기 위해 요구되는 조직 줄기 세포 집단의 감소 때문일 수 있지만, 특정 측면에 따르면, 조직 줄기 세포 집단 (HSC, 피부/모발 등)의 감소 대신에, 체세포 줄기 세포의 수의 증가가 있을 수 있다. 그러나, 추가의 측면에 따르면, 항상성 및 회복 동안 재생 풀(regenerative pool)로서 기능하는 이러한 줄기 세포의 "유효성"은 나이가 들수록 감소한다. 흥미롭게도, 조기 노화, 및 손상 이후 회복의 감소된 유효성 (즉, 증가된 섬유증)의 여러 마우스 모델은 Wnt 신호전달에서의 증가를 입증하였다 (60-62).According to a particular aspect of the invention, both the accuracy and efficiency of the body homeostasis and recovery process decrease with age. Although, in principle, this may be due to a reduction in the population of tissue stem cells required to drive homeostasis and recovery, according to certain aspects, instead of reducing the tissue stem cell population (HSC, skin / hair, etc.) There may be an increase in the number. However, according to a further aspect, the "efficacy" of these stem cells that function as a regenerative pool during homeostasis and recovery decreases with age. Interestingly, several mouse models of premature aging and reduced efficacy of recovery after injury (i.e., increased fibrosis) have demonstrated an increase in Wnt signaling (60-62).

특정 측면에 따르면, 출원인은 항상성 과정에서의 감소된 효능과 함께 줄기 세포 풀에서의 이러한 증가가 줄기 세포 집단 (예를 들어, 체세포 줄기 세포 집단)에서의 비대칭 분열의 희생으로 대칭 재생 분열의 횟수의 증가로부터 발생하는 것으로 해석한다. 추가의 측면에 따르면, 이는 노화에 따른 p300/카테닌 상호작용/전사의 희생으로 CBP/카테닌 상호작용/전사의 증가로부터 발생한다. 또한, 이는 암, 섬유증 또는 신경퇴행의 발병의 위험이 50세 이후 노화에 따라 유의하게 증가된다는 것을 입증하는 역학 데이터에 들어맞는다. 특정 측면에 따르면, 노화에 따른 줄기 세포 대칭 대 비대칭 분열에서의 이러한 증가는 유전자, 다양한 손상 (감염, 생체이물, 오염물질 등), 음식/칼로리 섭취/대사, 방사선 (UV, X-선)을 포함한 다양한 인자에 의해 야기되고/거나 영향을 받을 수 있으며, 이는 조합하여 영향을 받은 체세포 줄기 세포 집단에서의 대칭 대 비대칭 분열에서의 증가 및 CBP/카테닌 구동된 과정에서의 증가를 유발하는 CBP/카테닌 및 p300/카테닌 구동된 전사 사이의 평형을 편향되도록 할 수 있다 (도 9).According to a particular aspect, the Applicant has found that such an increase in stem cell pool, together with a reduced efficacy in the homeostatic process, results in a reduction in the number of symmetric regenerations (e.g., at the expense of asymmetric division in a stem cell population Increase in demand. According to a further aspect, this arises from an increase in CBP / catenin interaction / transcription by sacrificing p300 / catenin interaction / transcription with aging. It also fits into epidemiological data that demonstrate that the risk of developing cancer, fibrosis or neurodegeneration is significantly increased with aging after age 50. According to a particular aspect, this increase in stem cell symmetry versus asymmetric division due to aging can be attributed to a number of factors, including genes, various impairments (infections, biohydrates, pollutants), food / caloric intake / metabolism, radiation (UV, X-rays) Which may be caused and / or affected by a variety of factors, including CBP / catenin, which causes an increase in symmetry vs asymmetric division and a rise in CBP / catenin-driven process in a population of somatic stem cells And the equilibrium between the p300 / catenin driven transcription (Figure 9).

따라서, 특정 측면에 따르면, 선택적 소 분자 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/베타-카테닌) 길항제는 이러한 편향을 바로잡기 위한 실질적인 유용성을 가지며, 이에 의해 비대칭 대 대칭 분할에서 보다 최적의 (젊은이 특유의) 균형을 제공하며; 즉 줄기 세포 집단 (예를 들어, 체세포 줄기 세포)에서의 대칭 분열의 희생으로 비대칭 재생 분열의 횟수의 증가를 제공하며, 여기서 노화, 또는 노화의 질환/병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료 방법이 얻어진다.Thus, in accordance with a particular aspect, the selective small molecule CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist has substantial utility for correcting such deflection, thereby providing a more optimal Of balance); That is, the increase in the number of asymmetric regeneration at the expense of symmetric division in a stem cell population (e. G., Somatic stem cell), wherein the method of treating a disease / condition or one or more symptoms thereof of aging, or aging, .

특정 측면에 따르면, 소 분자 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/베타-카테닌) 길항제는 노화 과정 및 또는 그의 징후를 완화시키기 위한 실질적인 유용성을 갖는다.According to certain aspects, small molecule CBP / catenin (e.g. CBP / beta-catechin) antagonists have substantial utility to alleviate the aging process and / or its manifestations.

특정 측면에 따르면, 소 분자 CBP/베타-카테닌 길항제는 통상적인 노화의 질환 및 병태 (예를 들어, 암, 섬유증, 신경퇴행, 모발 손실, 피부/조직 퇴행/손상 등)에 대한 예방을 제공하기 위한 실질적인 유용성을 갖는다.According to a particular aspect, the small molecule CBP / beta -catenin antagonist provides prophylaxis against diseases and conditions of conventional aging (e.g., cancer, fibrosis, neural degeneration, hair loss, skin / tissue regression / For example.

세포가 능력을 보유하거나 또는 분화를 개시하기 위한 최종 결정은 다양한 성장 인자, 사이토킨 및 호르몬의 활성화, 및 다양한 신호전달 복합체 및 키나제 캐스케이드의 후속적인 활성화, 영양소 수준, 산소 수준, 유전자 돌연변이, 기층에의 부착 등을 포함한 수많은 정보에 따른다. 결국, 이러한 다수의 경로는 단순 결정 사항, 즉 0/1 이진 결정으로 통합되고 하부 집중화되어야 한다. 특정 측면에 따르면, CBP-매개 및 p300-매개 카테닌 전사 사이의 평형은 이들 신호의 통합에서 중심 역할을 한다.The final decision for the cell to retain its ability or to initiate differentiation depends on the activation of various growth factors, cytokines and hormones, and subsequent activation of various signaling complexes and kinase cascades, nutrient levels, oxygen levels, gene mutations, Attachment, and so on. In the end, these multiple paths must be merged and subdivided into simple decisions, that is, 0/1 binary decisions. According to certain aspects, equilibrium between CBP-mediated and p300-mediated catechin transcription plays a central role in the integration of these signals.

특정 측면에 따르면, 암은, 많은 병인적으로 상이한 질환 (즉, 유방암은 대장암과는 다르며 백혈병과는 다름, 등) 보다는, 카테닌/CBP 및 카테닌/p300 사이에서의, 즉 증식 및 능력의 유지, 및 분화의 개시 사이에서의, 또는 다르게는 대칭 대 비대칭 분열 사이에서의 기저 평형의 이상 조절을 유발할 수 있는 상이한 돌연변이 (이들 중 일부는 조직 특이적일 수 있음) (예를 들어, bcr/abl, K-Ras, Her2 등)의 다양한 조합과 관련된 조직 특이적 줄기 세포 이상에 해당한다.According to a particular aspect, the cancer is characterized by the fact that many disease states (i.e., breast cancer is different from colorectal cancer and is different from leukemia, etc.), and between catenin / CBP and catenin / p300, , And different mutations (some of which may be tissue specific) (e.g., bcr / abl, bcr / abl, K-Ras, Her2, and the like) associated with various tissue-specific stem cell abnormalities.

비록 본 발명자들은 전구세포/전구체 집단에서의 차등적인 카테닌 공활성화제 사용 (즉, 카테닌/CBP 대 카테닌/p300)의 균형을 약리학적으로 조작하는 방법을 알고 있지만, 본 발명자들은 세포가 궁극적인 0/1 이진 결정에 도달하기 위해 그의 환경 (예를 들어, 산소 수준, 영양소 수준, 명/암, 즉 생물학적 주기 사이클, 성장 인자, 부착 분자, 세포/세포 접촉 등)으로부터 대단히 복잡한 정보의 집합체를 판독하는 방법만을 이해하기 시작하였다.Although the present inventors know how to pharmacologically manipulate the balance of differential catechin coactivator use (i.e., catenin / CBP versus catenin / p300) in the precursor cell / precursor population, / 1 reads a very complex set of information from his environment (e.g., oxygen level, nutrient level, name / cancer, biological cycle cycle, growth factor, adhesion molecule, cell / cell contact, etc.) I started to understand only how to do it.

특정 측면에 따르면, 도 10은 CBP/카테닌 상호작용 및 p300/카테닌 상호작용 사이의 균형의 제어를 통해 대칭적 또는 비대칭적으로 구분하기 위한 이진 결정의 측정에서 중요한 역할을 하는 다양한 키나제 캐스케이드를 통한 정보의 "하부 집중화"에 대한 출원인의 모델을 도시한다. 단백질/단백질 상호작용을 조정하기 위한 키나제 캐스케이드의 빠르고 가역적인 (포스파타제를 통한) 능력은 이러한 중대한 이진 스위치를 조절하기 위한 매우 다재다능하고 손쉬운 메카니즘을 제공한다. 흥미롭게도, CBP 및 p300의 최초 111개의 아미노산 잔기 내에, 20개의 세린 및 트레오닌 잔기가 있다. 이는 번역후 변형 (예를 들어, 리신 아세틸화)을 위한 추가의 지점과 커플링되며, 차등적인 후생유전적 개질제의 동원은 대칭 대 비대칭 분열, 및 자가-재생 또는 분화와 관련된 중대한 발현 카세트를 조절하기 위해 요구되는 미세 조정에 대한 충분한 기회를 제공한다.According to a particular aspect, Figure 10 provides information via various kinase cascades that play an important role in the determination of binary crystals to discriminate symmetrically or asymmetrically through control of the balance between CBP / catenin interaction and p300 / The " sub-centralization "of < / RTI > The ability to rapidly and reversibly (via phosphatase) the kinase cascade to regulate protein / protein interactions provides a very versatile and easy mechanism for controlling these critical binary switches. Interestingly, within the first 111 amino acid residues of CBP and p300 there are 20 serine and threonine residues. This is coupled with additional points for post-translational modification (e. G., Lysine acetylation) and the mobilization of a differential wrestling genetic modifier modulates symmetry versus asymmetric cleavage, and critical expression cassettes associated with autoregulation or differentiation And provides ample opportunity for fine tuning required to do so.

일련의 파괴적인 질환 (예를 들어, AD, 파킨슨, MS, 폐 고혈압 등)에서의 이러한 중대한 스위치의 역할을 평가하고, 소 분자 CBP/카테닌 길항제로 약리학적 중재하기 위한 임상전 모델, 및 보다 포괄적인 건강 문제, 예컨대 대사성 증후군 및 노화와 관련하여, 이러한 연구는 새로운 치료 방법을 제공한다.A pre-clinical model for evaluating the role of this critical switch in a series of destructive diseases (eg, AD, Parkinson's, MS, pulmonary hypertension, etc.), pharmacologic intervention with small molecule CBP / catechin antagonists, and more comprehensive With respect to health issues, such as metabolic syndrome and aging, this study provides a new therapeutic approach.

본 섹션에 대한 참조 문헌 (그의 관련 교시내용에 대하여 본원에 참조로 포함됨)References to this section (which are incorporated herein by reference in their associated teachings)

II.II. 모발 손실의 치료: 예를 들어 모발 성장 및/또는 재생의 촉진, 및/또는 모발 손실 (및 모발 색소형성의 손실)의 방지 또는 지연Treatment of hair loss: for example, the promotion of hair growth and / or regeneration, and / or prevention or delay of hair loss (and loss of hair pigmentation)

본 발명의 특정 측면은 모발 성장 및/또는 재생의 촉진, 및/또는 모발 손실 (예를 들어, 노화 대상체) (및 모발 색소형성의 손실)의 방지 또는 지연에서 사용하기 위한 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다.Particular aspect of the invention the CBP / catenin (e.g. for use in the prevention or delay of hair growth and / or promote regeneration, and / or hair loss (e.g., aging object) (and loss of hair pigmentation) For example, a CBP / [beta] -catenin) antagonist.

특정 측면에 따르면, 모발 손실의 치료; 예를 들어 모발 성장 및/또는 재생의 촉진, 및/또는 모발 손실 (및 모발 색소형성의 손실)의 방지 또는 지연은 관련 줄기 세포 집단 (예를 들어, 소포 줄기 세포)에서의 대칭 분열의 희생으로 대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 필요한 대상체에게 투여 (예를 들어, 국소적으로 또는 달리 투여)하는 것을 포함하며, 여기서 모발 손실 (예를 들어, 모발 손실의 방지 및/또는 모발 성장의 촉진; 예를 들어, 노화 대상체에서) (및 모발 색소형성의 손실)의 치료 방법이 얻어진다.According to certain aspects, the treatment of hair loss; For example, the prevention or retardation of hair growth and / or regeneration, and / or hair loss ( and loss of hair dye formation ) can be prevented by sacrificing symmetrical division in the relevant stem cell population (e.g., vesicle stem cells) (E.g., topically or otherwise) administering to a subject a sufficient amount of a CBP / catenin (e.g., a CBP /? -Catenin) antagonist to increase the number of symmetric regeneration, wherein A method of treating hair loss (e. G., Preventing hair loss and / or promoting hair growth; e.g., in an aging subject) ( and loss of hair dye formation ) is obtained.

피부는 신체에서의 가장 큰 기관이다. 이는 병원체 및 외부 환경으로부터의 손상으로부터 동물을 보호한다. 이는 뜨거움 및 차가움, 촉각 및 압력, 및 다양한 환경적 변화에 반응하는 신경 말단을 함유한다. 이는 체온을 조절하며, 체액의 제어에 도움을 주며; 지질 및 물에 대한 중요한 저장소이고; 또한 비타민 D와 같은 분자의 합성에 중요하다. 상기 언급된 모든 생리학적 기능 이외에, 피부 및 모발은 자아상 및 자존감에 중요하다.Skin is the largest organ in the body. It protects animals from damage from pathogens and the external environment. It contains nerve endings that respond to hot and cold, tactile and pressure, and various environmental changes. It regulates body temperature, helps control body fluids; It is an important repository for geology and water; It is also important for the synthesis of molecules such as vitamin D. In addition to all the above-mentioned physiological functions, skin and hair are important for self-image and self-esteem.

모발 주기. 톰슨 & 시스크(Thompson & Sisk (문헌 [Cell Cycle 5:17, 1913-1917, 2006]; 전문이 참조로 포함됨)에서 간단히 검토된 것과 같이, 모발 주기는 소포 성장 (성장기)의 시기, 이어서 퇴행 (퇴행기) 및 휴지 (휴지기)의 시기로 나뉜다. 퇴행 단계 동안, 소포의 하반부가 아팝토시스에 의해 완전히 파괴된다. 휴지 단계에 이어서, 모발 소포 성장이 재개되는데, 소포 줄기 세포가 증식하도록 유도되며 그의 자손이 모근구를 포함하는 세포 유형으로 이동 및 분화되기 때문이다. 모발 소포 재생에 대한 가장 널리 허용되는 모델인 돌출부 활성화(bulge activation) 가설은 소포의 하부의 퇴행이 진피 유두 (DP)의 중간엽 세포를 줄기 세포 적소 (돌출부)의 옆으로 이동시키는 것을 명시하여, DP로부터의 확산성 신호가 휴지 줄기 세포에 도달하도록 한다. 소닉 헤지호그(Sonic hedgehog), Wnt 및 TGF-β 계열 구성원을 비롯한 여러 신호전달 경로가 소포 재생과 연관되어 있다. Hair cycle. As briefly reviewed in Thompson & Sisk (Cell Cycle 5:17, 1913-1917, 2006; incorporated herein by reference), the hair cycle is a period of vesicle growth (growth phase) (Regressive) and dormant (dormant). During the degenerative phase, the lower half of the vesicle is completely destroyed by apoptosis. Following the dormant phase, hair vesicle growth resumes, causing vesicle stem cells to proliferate The most widely accepted model for hair vesicle regeneration, the bulge activation hypothesis, is that the degeneration of the lower part of the vesicle is mediated by the middle of the dermal papilla (DP) Specifying that the leaf cells move to the side of the stem cell site (protrusion) allows the diffuse signal from the DP to reach the dormant stem cells. Sonic hedgehog, Wnt and TG Several signaling pathways, including F-beta family members, are involved in vesicle regeneration.

Wnt 신호전달. 당업계에 널리 알려진 것과 같은 Wnt 신호전달은 (아마도 줄기 세포 매개 과정을 통해) 모발 소포 주기와 연관되어 있다. 무모 (Hr, 이전에는 hr) 유전자 돌연변이는 모발 주기를 분석하는데 특히 유용하며, 이들 마우스에서, 초기 모발 성장은 정상이지만, 일단 모발이 빠지고 소포가 퇴행되면, 소포는 재생하는데 실패하며 모발 손실이 영구적이게 된다. 톰슨 & 시스크 (상기 문헌)는 무모 단백질 (HR) (핵 수용체 보조억제인자)이 모발 주기 동안 Wnt 신호전달을 제어하는 유전자 발현을 조절하며, 특히 HR은 Wnt 신호전달의 억제제인 Wise의 발현을 억제하며, 아마도 모발 주기에 대해 요구되는 Wnt 신호전달의 타이밍을 제어하는데 역할을 하며, 이에 따라 HR이 Wnt 신호전달 촉진에 의한 온당한 소포 재생을 조절하는 모델을 지지하는 것으로 요약한다. 이 모델과 부합하여, 보두앙(Beaudoin) 등 (문헌 [PNAS 102:14653-14658, 2005]; 전문이 참조로 포함됨)은 전구체 각질형성세포에서의 HR의 트랜스제닉 발현이 Hr^-/- 마우스에서 소포 재생을 구제하며, Wise의 발현이 이들 세포에서 HR에 의해 억제되며 (소포 재생 타이밍과 일치함), 이에 의해 HR이 모발 소포 재생에 요구되는 Wnt 신호전달의 정확한 타이밍을 조절하는 모델에서의 HR 및 Wnt 기능의 연결을 나타낸다. 추가적으로, 류비모바(Lyubimova) 등 (문헌 [The Journal of Clinical Investigation 120:446-456, 2010]; 전문이 참조로 포함됨)은 마우스 피부에서의 N-WASP 결핍이 중증 모발 손실증을 유발함을 나타내며, 추가적으로 N-WASP 및 Wnt 신호전달 사이의 연결을 나타내어, N-WASP가 모발 소포 전구체 세포의 분화를 조정하는 β-카테닌-의존적 전사의 양성 조절제로서 작용함을 제안한다. Wnt signaling. Wnt signaling, as is well known in the art, is associated with the hair vesicle cycle (perhaps via stem cell mediated processes). Gonorrhea (Hr, formerly hr) gene mutations are particularly useful in analyzing hair cycles, in which initial hair growth is normal, but once the hair has fallen and the vesicles have regressed, the vesicles fail to regenerate and the hair loss is permanent That's it. Thompson & Sisk (supra) regulates gene expression in which hairless protein (HR) (nuclear receptor subpopulation factor) controls Wnt signaling during hair cycle, in particular, HR expresses Wise, an inhibitor of Wnt signaling And presumably plays a role in controlling the timing of the Wnt signaling required for the hair cycle, thus supporting a model in which HR regulates moderate vesicle regeneration by promoting Wnt signaling. Consistent with this model, Beaudoin et al. (PNAS 102: 14653-14658, 2005) (including the reference) discloses that transgenic expression of HR in precursor keratinocytes is inhibited in Hr ^{- / -} mice The expression of Wise is repressed by HR in these cells (consistent with the vesicle regeneration timing), thereby allowing HR to regulate the precise timing of Wnt signaling required for hair vesicle regeneration And a Wnt function. In addition, Lyubimova et al. (The Journal of Clinical Investigation 120: 446-456, 2010), which is incorporated herein by reference, indicates that N-WASP deficiency in mouse skin causes severe hair loss , Additionally exhibits a link between N-WASP and Wnt signaling, suggesting that N-WASP acts as a positive regulator of beta -catenin-dependent transcription to modulate the differentiation of hair follicle precursor cells.

정확한 메카니즘은 알려져 있지 않음. 그러나, 모발 성장이 재개되는 정확한 메카니즘은 완전히 이해되고 있지 않으며, 다수의 신호전달 경로의 통합을 포함하고 있는 것 같다. 예를 들어, 보츠카레바(Botchkareva) 등 (문헌 [Journal of Investigative Dermatology doi:10.1038/sj.jid.5700537, 2006]; 전문이 참조로 포함됨)은 서바이빈이 인간 성장기 모발 소포의 모발 기질 및 외근초의 각질형성세포의 증식 중 발현되며, 그의 발현이 퇴행기 단계가 진행되면서 감소되고, 성장기 모발 소포에서의 서바이빈의 발현이 Wnt/β-카테닌 신호전달에 의해 제어될 수 있으며, 서바이빈의 이중 기능 (증식의 촉진 및 아팝토시스의 방지)이 HF 주기 행동을 제어하는 정교한 증식-아팝토시스 균형의 제어에 관여할 수 있다는 증거를 제공한다. 보츠카레바 등은 시험관내 현미해부된 모발 소포 모델에서, β-카테닌 길항제 ICG-001이 서바이빈 발현을 감소시키며, 또한 모발 섬유 신장을 용량-의존적 방식으로 유의하게 감소시켰음을 나타내었다. The exact mechanism is unknown. However, the exact mechanism by which hair growth resumes is not fully understood and appears to involve the integration of multiple signaling pathways. For example, Botchkareva et al. (Journal of Investigative Dermatology doi: 10.1038 / sj.jid.5700537, 2006; the disclosure of which is incorporated herein by reference) discloses that survivin is a hair- Sec expression of keratinocytes and its expression decreases as the regressor phase progresses and the expression of survivin in the growing hair vesicle can be controlled by Wnt / [beta] -catenin signaling, It provides evidence that dual function (promotion of proliferation and prevention of apoptosis) may be involved in the control of sophisticated proliferative-apoptosis balance controlling HF cycle behavior. Botkarreba et al. Showed that in vitro vascularized hair vesicle models, the beta -catenin antagonist ICG-001 decreased survivin expression and also significantly decreased hair fiber stretch in a dose-dependent manner.

따라서, 당업계에서 이해되는 것과 같이, Wnt/β-카테닌 신호전달은 모발 성장 및 모발 소포 재생에 요구되는 것으로 보이며, Wnt/β-카테닌 신호전달의 억제는 모발 성장 및 모발 소포 재생을 억제하는 것으로 나타났다.Thus, as is understood in the art, Wnt / [beta] -catenin signaling appears to be required for hair growth and hair vesicle regeneration, and inhibition of Wnt / [beta] -catenin signaling inhibits hair growth and hair vesicle regeneration appear.

놀랍게도, 본 발명의 특정 측면은 모발 성장 및/또는 재생의 자극, 및/또는 모발 손실의 방지에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 모발 성장 및/또는 재생의 자극, 및/또는 모발 손실의 방지를 위한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, CBP/β-카테닌 길항제는 진피 세포 (예를 들어, 진피 유두상 세포)에서 아데노신 수용체의 발현을 조정 또는 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다. 특정 측면에서, 아데노신 수용체는 A1, A2A 및 A2B (예를 들어, A1 및/또는 A2)로부터 선택된 하나 이상이다.Surprisingly, certain aspects of the present invention include administering to a subject in need a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist in an amount sufficient to stimulate hair growth and / or regeneration, and / A method for stimulating hair growth and / or regeneration, and / or preventing hair loss. In certain embodiments, the CBP / beta -catenin antagonist is present in an amount sufficient to modulate or increase the expression of the adenosine receptor in dermal cells (e. G., Dermal papillary cells). In particular aspects, the adenosine receptor is one or more selected from A1, A2A and A2B (e.g., A1 and / or A2).

상기 방법의 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 진피 유두상 세포에서 술포닐우레아 수용체 2B의 발현을 조정 또는 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다.In certain embodiments of the method, the CBP / catenin (e.g., a CBP / beta -catenin) antagonist is present in an amount sufficient to modulate or increase the expression of the sulfonylurea receptor 2B in dermal papillary cells.

상기 방법의 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1에 포함되거나 다르게는 본원에 개시된 화합물의 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1에 포함되거나 다르게는 본원에 개시된 화합물의 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다.In certain embodiments of the method, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is included in Table 1 or alternatively is at least one selected from the group of compounds disclosed herein. In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists are included in Table 1 or alternatively are one or more selected from the group of compounds disclosed herein. In certain embodiments, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises its active alkyl and / or fatty acid ester derivatives. In certain embodiments, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises ICG-001, or an active alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof.

상기 방법의 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 투여는 국소 투여를 포함한다.In certain aspects of the method, administration of CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists includes topical administration.

상기 방법의 특정 측면은 하나 이상의 다른 모발 성장 자극제 또는 모발 손실 방지제의 공동 투여, 또는 이를 사용하는 보조 치료를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 다른 모발 성장 자극제는 미녹시딜, 피나스테리드, 두타스테리드, 비마토프로스트, 및 플루리딜을 포함한 항안드로겐 수용체 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된다.Certain aspects of the method include coadministration of one or more other hair growth stimulants or hair loss inhibitors, or adjunctive therapies using the same. In certain embodiments, the at least one other hair growth stimulating agent is selected from the group consisting of minoxidil, finasteride, dutasteride, bimatofrost, and antiandrogen receptor blockers including fluridil.

상기 방법의 특정 실시양태는 하나 이상의 소염제의 공동 투여 또는 이를 사용하는 보조 치료를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 소염제는 속효성 β₂-작동제, 지속성 β₂-작동제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 전신성 코르티코스테로이드, 비만 세포 안정화제, 류코트리엔 개질제, 메틸잔틴, β₂-작동제, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 항콜린제, 예컨대 이파트로퓸 및 티오트로퓸; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤; 비만 세포 안정화제, 예컨대 크로몰린 및 네도크로밀; 메틸잔틴, 예컨대 테오필린; 조합 약물, 예컨대 이파트로퓸 및 알부테롤, 플루티카손 및 살메테롤, 글루코코르티코이드 스테로이드, 부데소니드 및 포르모테롤; 항히스타민제, 예컨대 히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘, 세티리진 및 히드로코르티손; 면역계 조절 약물, 예컨대 타크로리무스 및 피메크로리무스; 시클로스포린; 아자티오프린; 미코페놀레이트모페틸; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.Certain embodiments of the method include co-administration of one or more anti-inflammatory agents or adjunctive therapy using the same. In certain embodiments, one or more anti-inflammatory agent is a short-acting β ₂ - agonists, persistence, β ₂ - agonists, anticholinergics, corticosteroids, systemic corticosteroids, mast cell stabilizers, leukotriene modifiers, methyl xanthine, β ₂ - agonists, Albuterol, levalbuterol, pyruvateurol, arformocetrol, formoterol, salmeterol, anticholinergic agents such as the parturofum and thiotropium; Corticosteroids such as beclomethasone, budesonide, flunisolid, fluticasone, mometasone, triamcinolone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone; Leukotriene modifiers such as monteurocarb, zafyirukast, and zileuton; Mast cell stabilizers such as chromolin and nedocromil; Methylanthenes such as theophylline; Combination drugs such as the Parturofum and albuterol, fluticasone and salmeterol, glucocorticoid steroids, budesonide and formoterol; Antihistamines such as hydroxyzine, diphenhydramine, loratadine, cetirizine and hydrocortisone; Immune system modulating drugs such as tacrolimus and pimecrolimus; Cyclosporine; Azathioprine; Mycophenolate mofetil; And combinations thereof.

추가의 측면은 진피 세포 (예를 들어, 진피 유두상 세포)에서 아데노신 수용체의 발현을 증가시키기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 진피 세포 (예를 들어, 진피 유두상 세포)에서 아데노신 수용체의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 아데노신 수용체는 A1, A2A 및 A2B로부터 선택된 하나 이상이다. 특정 실시양태에서, CBP/β-카테닌 길항제는 진피 유두상 세포에서 술포닐우레아 수용체 2B의 발현을 조정하거나 또는 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다.A further aspect is the administration of a CBP / catenin (e.g., a CBP / beta -catenin) antagonist in an amount sufficient to increase the expression of the adenosine receptor in dermal cells (e.g., dermal papillary cells) (E. G., Dermal papillary cells), including, for example, mammalian cells. In particular aspects, the adenosine receptor is one or more selected from A1, A2A and A2B. In certain embodiments, the CBP / beta -catenin antagonist is present in an amount sufficient to modulate or increase the expression of the sulfonylurea receptor 2B in dermal papillary cells.

특정 측면에 따르면, p300/카테닌 전사를 증가시켜 그에 의해 피부/모발-소포 줄기 세포 분화를 촉진 (예를 들어, 비대칭 대 대칭 줄기 세포 분열을 자극)하는 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제, 본질적으로 Wnt/카테닌 조정제/조절제는 피부 치유의 가속화, 피부 노화의 지연, 및 놀랍게도 모발 성장 및/또는 재생의 촉진, 및/또는 모발 손실 또는 색소형성의 손실의 방지와 같은 광범위한 이로운 효과를 나타낸다.According to certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP /?) That increases p300 / catenin transcription thereby promoting skin / hair-vesicular stem cell differentiation (e.g., stimulating asymmetric vs. symmetric stem cell division) -Catenin) antagonists, essentially Wnt / catenin modulators / modulators, have been found to be effective against a wide range of conditions, such as accelerating skin healing, delaying skin aging, and surprisingly promoting hair growth and / or regeneration, and / or preventing loss of hair loss or pigmentation Exhibit beneficial effects.

특정 측면에 따르면, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 인간 내인성 줄기 세포 및 주위 세포 기능의 조절에 의해 (예를 들어, 피부 회복을 증가시키고/거나 모발 성장을 자극하는) 기능을 하며, 유효 용량 수준에서 특히 안전하다 (많은 피부/모발 병태가 장기 투여를 필요로 할 수 있기 때문에 중요한 고려사항임).According to certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist can be administered by the modulation of human endogenous stem cells and peripheral cell function (e. G., By increasing skin recovery and / or stimulating hair growth ) And is particularly safe at effective dose levels (an important consideration because many skin / hair conditions may require long-term administration).

사실, 현재 개시된 모발 성장 및/또는 재생의 자극은 놀라운데, 본원에서 상기 요약된 것과 같은 모발 소포 주기 및 모발 성장에 대한 Wnt 신호전달 (β-카테닌 매개 신호전달)에 대한 당업계에 공지된 요구사항 때문이며, 이는 CBP/β-카테닌 길항제 (모발 성장의 "조정"과 연관되어 있음)가 사실 모발 소포 주기 및 모발 성장의 억제에 의한 모발 성장의 억제에 의해 모발 성장을 조정할 것이기 때문이다. 따라서, 본원에서 청구되는 모발 성장 및/또는 재생의 자극 (및/또는 색소형성 손실의 방지) 방법은 예상치 못하게 널리 퍼진 공지된 도그마에 어긋난다.Indeed, the stimulation of the presently disclosed hair growth and / or regeneration is surprising, as is the need in the art for hair vesicle cycles as summarized above and for the Wnt signaling (beta -catenin mediated signaling) Because CBP / beta -catenin antagonists (associated with "modulation" of hair growth) will in fact modulate hair growth by inhibiting hair growth by inhibiting hair vesicle cycle and hair growth. Thus, the method of stimulating hair growth and / or regeneration (and / or preventing pigmentation loss) claimed herein is against the unexpectedly well-known dogma.

출원인은 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 (ICG-001)로의 백혈병 마우스 모델의 치료 과정에서 본원에서 청구되는 활성을 예상치 못하게 발견하였으며 (하기 작업 실시예 1 참조), 여기서 (미니펌프(minipump)의 삽입을 위해) 마우스의 털을 깎은 지 2주 내에 ICG-001을 복용한 동물에서 그의 모발이 재성장한 반면, 대조군은 (조사 및 화학요법으로 인해) 그렇지 않았음이 관찰되었다. 이는 본 출원인이 모발 성장과 관련하여 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 추가의 가능한 작용을 고려하도록 하였다.Applicants have unexpectedly found activity claimed herein in the course of treatment of a leukemia mouse model with CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist (ICG-001) (For insertion of a minipump), the hair regrows in animals that have received ICG-001 within two weeks of shaving the mouse's hair, whereas the control group (due to irradiation and chemotherapy) did not . This allowed the Applicant to consider the additional possible action of CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists in connection with hair growth.

특히, 본원에서의 작업 실시예 4에서 개시된 것과 같이, 출원인은 CBP/카테닌 길항제 (예를 들어, ICG-001)로의 배양물 중의 세포의 처리가 아데노신 수용체 (예를 들어, 대장 상피 아데노신 수용체 A2B (ADORA2B))의 발현을 크게 (~10X) 증가시킴을 입증하는 유전자 발현 어레이 실험을 수행하였다.In particular, as disclosed in Example 4 of the present application, Applicants have found that treatment of cells in culture with a CBP / catechin antagonist (e.g., ICG-001) results in adenosine receptors (e.g., colon adenocyte adenosine receptor A2B ADORA2B)) expression was significantly increased (~ 10X).

추가적으로, 출원인은 미녹시딜 또는 아데노신에 의한 세포내 칼슘 수준의 증가에서의 유의한 억제가 아데노신 A2 수용체에 대한 길항제인 3,7-디메틸-1-프로파르길-크산틴에 의해서가 아닌 아데노신 A1 수용체에 대한 길항제인 8-시클로펜틸-1,3-디프로필크산틴으로의 사전처리의 결과로서 관찰되었음을 자각하였다 (문헌 [Li et al., Journal of Investigative Dermatology 117:1594-1600, 2001] 참조; 전문이 본원에 참조로 포함됨). 그러나, 추가적으로 리(Li) 등 (상기 문헌)은 진피 유두상 세포 (DPC)에서, 세포내 Ca에서의 아데노신-매개된 증가 (대부분 A1 관련됨), 및 아데노신-매개 VEGF 생성 (A1 및 A2 둘 모두 관련됨) 둘 모두 미녹시딜-유도된 모발 성장에 중요하다는 것을 나타낸다. 따라서, DPC는 다수의 아데노신-의존적 경로를 가지며, 이와 관련하여 출원인은 상향조절된 A2가 모발 성장을 보조하는 것으로 합리적으로 예측되는 것으로 판단하였다. 따라서, 출원인은, 메카니즘에 속박되지 않고, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제가 예를 들어 DPC에서 아데노신 수용체 발현의 조정에 의해 모발 성장을 자극할 수 있음을 고려하였다. 추가적으로, 출원인은 VEGF 또한 Wnt 조절된 표적이며 또한 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제에 의해 증가되는 것으로 출원인에게 알려져 있는 것으로 판단하였다.In addition, the Applicant has found that significant inhibition of the increase in intracellular calcium levels by minoxidil or adenosine is mediated by adenosine A1 receptors, not by the 3,7-dimethyl-1-propargyl-xanthine, an antagonist to the adenosine A2 receptor (Li et al., &Quot; Journal of Investigative Dermatology 117: 1594-1600, 2001 "), as a result of pretreatment with 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin Incorporated herein by reference). In addition, Li et al. (Supra) have shown that in dermal papillary cells (DPC), adenosine-mediated increase in intracellular Ca (mostly associated with A1) and adenosine-mediated VEGF production Both of which are important for minoxidil-induced hair growth. Thus, DPC has a number of adenosine-dependent pathways and in this connection applicants have determined that up-regulated A2 is reasonably predicted to aid hair growth. Thus, Applicants have contemplated that CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists can stimulate hair growth by, for example, modulating adenosine receptor expression in DPC, without being bound by the mechanism. In addition, the applicant has determined that VEGF is also a Wnt regulated target and is known to the applicant as being increased by CBP / catenin (e.g., CBP /? -Catenin) antagonists.

특정 측면에 따르면, 모발 성장 및/또는 재생, 및/또는 모발 손실의 방지 또는 완화에 유용성을 갖는 CBP/β-카테닌 길항제는 하기 본원의 표 1의 특허 및 특허 출원에 기재 및 개시된 CBP/카테닌 길항제이다.According to a particular aspect, a CBP / beta -catenin antagonist having utility in preventing and / or alleviating hair growth and / or regrowth and / or hair loss is a CBP / beta -catenin antagonist as described and claimed in the patents and patent applications of Table 1 hereinbelow, to be.

모발 성장 자극; 병용 요법Hair growth stimulation; Combination therapy

상기 논의된 것과 같이, 로게인(Rogaine)에서의 활성 성분인 미녹시딜의 활성은 진피 유두상 세포에서 아데노신 수용체를 통해 매개된다. 여러 아데노신 수용체가 진피 유두상 세포에서 발현된다 (A1, A2A 및 A2B; 문헌 [Li M., et al., J. Invest. Dermatol. 117, 1594-1600, 2001]).As discussed above, the activity of minoxidil, the active ingredient in Rogaine, is mediated through the adenosine receptors in dermal papillary cells. Several adenosine receptors are expressed in dermal papillary cells (A1, A2A and A2B; Li M., et al., J. Invest. Dermatol. 117, 1594-1600, 2001).

유전자 발현 어레이 실험에서, 출원인은 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 (예를 들어, ICG-001)로의 배양물 중의 세포의 처리가 예를 들어 대장 상피 아데노신 수용체 A2B (ADORA2B)에서 아데노신 수용체의 발현을 크게 (~10X) 증가시킴을 본원에서 입증하였다.In gene expression array experiments, the Applicant has found that the treatment of cells in culture with CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists (e.g., ICG-001) can be used to treat, for example, colon adenocyte adenosine receptor A2B ) To increase adenosine receptor expression significantly (~ 10X).

따라서, 특정 실시양태에 따르면, 또 다른 모발 자극제 (예를 들어, 미녹시딜)와 함께 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것은 예를 들어 아데노신 수용체의 발현을 증가시키기 위해 두피를 예를 들어 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제로 국소적으로 처리하고/거나 미녹시딜이 작용하는 분자 표적이 되는 것으로 여겨지는 술포닐우레아 수용체 2B를 조절하는 경우에 모발 성장 및/또는 재생에서 강한 상가적 또는 상승적 효과를 제공한다.Thus, according to certain embodiments, administering a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist in combination with another hair stimulating agent (e.g., minoxidil) may, for example, increase the expression of adenosine receptors When the scalp is topically treated with, for example, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists and / or the sulfonylurea receptor 2B is considered to be a molecular target acting on minoxidil And provides a strong additive or synergistic effect in hair growth and / or regeneration.

치료 방법Treatment method

일반적으로, 본 출원의 목적상, 용어 "치료하는"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 진행의 억제 또는 방지를 의미하며 포함하고; "치료" 및 "치료상"은 본원에 정의된 바와 같은 치료 행위를 의미한다.In general, for purposes of this application, the term "treating" means reversing, alleviating, inhibiting or preventing progression of a disease, disorder or condition, or one or more symptoms thereof; "Therapeutic" and "therapeutic" refer to a therapeutic action as defined herein.

"치료 유효량"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 진행의 억제 또는 방지에 충분한 본원에서 제공된 본 발명의 시행 과정에서 이용되는 임의의 화합물의 임의의 양이다.A "therapeutically effective amount" is any amount of any compound utilized in the practice of the invention provided herein that is sufficient for reversing, alleviating, inhibiting or preventing the disease, disorder or condition, or one or more symptoms thereof.

미용 및/또는 치료 용도, 및 투여Cosmetic and / or therapeutic uses, and administration

특정 예시적 실시양태에서, 본 발명의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 단독으로 또는 또 다른 미용 및/또는 치료제와 함께 미용 및/또는 치료 조성물로서 기능하여, 치료 조성물이 모발 성장 및/또는 재생을 자극하고/거나 모발 손실을 방지하도록 할 수 있다. 본 발명의 조성물에는 필요한 대상체에게 투여될 수 있는 조성물이 포함된다. 본원에서 사용되는 "대상체"는 임의의 살아있는 생물, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물, 및 보다 더 바람직하게는 인간을 의미할 수 있다.In certain exemplary embodiments, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists of the invention function as a cosmetic and / or therapeutic composition, either alone or in combination with another cosmetic and / or therapeutic agent, May stimulate hair growth and / or regeneration and / or prevent hair loss. Compositions of the present invention include compositions that can be administered to a subject in need thereof. As used herein, "subject" may mean any living organism, preferably an animal, more preferably a mammal, and even more preferably a human.

특정 실시양태에서, 조성물 제제는 또한 담체, 보조제, 에멀션화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 향수 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 작용제를 포함할 수 있다.In certain embodiments, the composition formulations may also comprise one or more additional agents selected from the group consisting of carriers, adjuvants, emulsifiers, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, perfumes and binding agents.

일반적으로, 본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 담체" 및 "담체"는 일반적으로 임의의 형태의 비독성의 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전재, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제 (예를 들어, 크림 및 로션, 에멀션, 젤리, 데포 제제 포함)를 의미한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 몇몇 비제한적인 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트래거캔스 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무-발열원 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액이며, 다른 비-독성의 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 또한 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 부향제, 보존제 및 항산화제 또한 제제화 업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.In general, the terms " pharmaceutically acceptable carrier "and" carrier ", as used herein, generally refer to any non-toxic inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation auxiliary Creams and lotions, emulsions, jellies, depot preparations). Some non-limiting examples of materials that can function as pharmaceutically acceptable carriers include sugars such as lactose, glucose and sucrose; Starches such as corn starch and potato starch; Cellulose and derivatives thereof such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; Tragacanth powder; malt; gelatin; Talc; Excipients such as cocoa butter and suppository wax; Oils such as peanut oil, cottonseed oil; Safflower oil; Sesame oil; Olive oil; Corn oil and soybean oil; Glycol; Propylene glycol; Esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; Agar; Buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; Alginic acid; No-heat source number; Isotonic saline; Ringer's solution; Ethyl alcohol, and phosphate buffer solutions, and other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coatings, sweeteners, flavoring and flavoring agents, preservatives and antioxidants May be present in the composition according to the judgment of the formulation company.

본원에 기재된 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 비히클, 보조제, 부형제 또는 희석제는 당업자들에게 잘 알려져 있다. 통상적으로, 제약상 허용되는 담체는 치료제에 대해 화학적으로 불활성이며, 사용 조건 하에서 해로운 부작용 또는 독성이 없다. 제약상 허용되는 담체에는 중합체 또는 중합체 매트릭스, 나노입자, 미세기포 등이 포함될 수 있다.The pharmaceutically acceptable carriers described herein, for example, vehicles, adjuvants, excipients or diluents, are well known to those skilled in the art. Typically, the pharmaceutically acceptable carrier is chemically inert to the therapeutic agent and is free of harmful side effects or toxicity under the conditions of use. Pharmaceutically acceptable carriers may include polymeric or polymeric matrices, nanoparticles, microbubbles, and the like.

본 발명의 치료용 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 이외에, 치료 조성물은 불활성 희석제, 예컨대 추가의 용매, 가용화제 및 에멀션화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.In addition to the therapeutic CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists of the present invention, the therapeutic compositions may contain inert diluents such as additional solvents, solubilizing agents and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, (Especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), such as ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethyl formamide, Oils), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof.

투여 경로Route of administration

특정 대상체에 대한 가장 적합한 투여 수단은 치료되는 질환 또는 병태의 성질 또는 중증도, 또는 사용되는 요법의 성질, 및 또한 치료 조성물 또는 추가 치료제의 성질에 따를 것이다. 특정 실시양태에서, 경구 또는 국소 투여가 바람직하다.The most suitable means of administration for a particular subject will depend upon the nature or severity of the disease or condition being treated, the nature of the therapy being used, and also the nature of the therapeutic composition or additional therapeutic agent. In certain embodiments, oral or topical administration is preferred.

바람직하게는, 국소 투여가 사용된다. 특정 측면에서, 피하 투여, 전신, 정맥내 (IV) 또는 경구 등이 사용된다.Preferably, topical administration is used. In certain aspects, subcutaneous administration, systemic, intravenous (IV) or oral, etc. are used.

경구 투여에 적합한 제제는 각각 미리 측정된 양의 활성 화합물을 함유하는 분리된 단위, 예컨대 정제, 캡슐제, 카세제, 시럽제, 엘릭시르제, 츄잉 검(chewing gum), "롤리팝(lollipop)" 제제, 마이크로에멀션제, 용액제, 현탁액제, 로젠지제 또는 겔-코팅된 앰풀; 산제 또는 입제; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션제로서 제공될 수 있다.Formulations suitable for oral administration may be presented as discrete units, each containing a predetermined amount of the active compound, such as tablets, capsules, cachets, syrups, elixirs, chewing gums, "lollipop" Microemulsions, solutions, suspensions, lozenges or gel-coated ampoules; Powders or granules; A solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; Or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.

본원의 실시예에서 나타낸 것과 같이, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 마우스 모델에서 시험하였으며, 가속화된 손상 후 피부 치유 및 모발 성장의 촉진을 입증하였다.As shown in the examples herein, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists were tested in a mouse model to demonstrate accelerated skin healing and accelerated hair growth after accelerated injury.

III.III. 미용 목적을 포함한 피부 관련 질환 또는 병태의 치료Treatment of skin-related diseases or conditions, including cosmetic purposes

본 발명의 특정 측면은 미용 목적을 포함한 피부 관련 질환 또는 병태 (예를 들어, 노화 대상체에서)의 치료에서 사용하기 위한 CBP/베타-카테닌 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 피부 관련 질환에는 상처, 여드름, 일광 손상, 특정 피부 질환 (이에 대하여 현재 치유법이 없음; 예를 들어, 표피 또는 점막 조직의 잠복 바이러스 감염 (예를 들어, HSV, HPV)), 궤양 (예를 들어, 당뇨병성), 화상, 아토피 피부염, 건선을 비제한적으로 비롯한 피부 구조에서 일어나는 임의의 장애, 및 노화 작용 (예를 들어, 주름, 과다착색, 건조, 홍조, 금, 주사, 견고함, 탄력성, 두께, 외관)이 포함된다. 미용 용도에는 피부 및 모발 구조 둘 다에서 일어나는 개선 및 방지적 기능이 포함된다. 보조 및 병용 요법 실시양태가 포함된다.Certain aspects of the invention provide a composition comprising a CBP / beta-catenin antagonist for use in the treatment of a skin-related condition or condition (e.g., in an aging subject), including cosmetic purposes. Skin related diseases include, but are not limited to, cuts, acne, sun damage, certain skin disorders (currently no cure for this, e.g., epidermal or mucosal tissue viral infections such as HSV, HPV), ulcers , Diabetic), burns, atopic dermatitis, any disorder that occurs in the skin structure including, but not limited to, psoriasis, and aging (such as wrinkles, hyperpigmentation, drying, flushing, Thickness, appearance). Cosmetic uses include improvements and cognitive functions that occur in both the skin and the hair structure. Subcutaneous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, and subcutaneous administration.

특정 측면에 따르면, 피부 관련 질환 또는 병태의 치료는 관련 줄기 세포 집단 (예를 들어, 피부 줄기 세포)에서의 대칭 분열의 희생으로 대칭 재생 분열의 횟수를 증가시키기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 필요한 대상체에게 투여 (예를 들어, 국소적으로 또는 달리 투여)하는 것을 포함하며, 여기서 피부 관련 질환 또는 병태의 치료 방법이 얻어진다.According to a particular aspect, the treatment of a skin-related disease or condition comprises administering to a subject in need thereof an amount of CBP / catenin sufficient to increase the number of symmetry regeneration at the expense of symmetric division in the relevant stem cell population (e.g., dermal stem cells) (E.g., topically or otherwise) to a subject in need thereof, wherein a method of treating a skin-related disease or condition is obtained.

외 표피, 및 또한 기저 진피 및 다른 조직의 건강 및 외관의 개선을 위해 피부 관리 (상처, 궤양 및 화상 관리, 및 여드름, 아토피 피부염, 건선, 모발 손실증, 및 노화 작용의 치료 포함)가 필요하다. 손상 유도 (예컨대, 절단, 찰과상 (손상, 또는 레이저 매개 박피와 같은 치료 중 하나), 수포 등) 또는 수술적 유도 (예컨대, 외과적 절개, 인공 항문 성형술 등)된 상처, 궤양 및 화상은 질환 발생 부위를 개선하고 추가의 진피 손상을 방지하기 위해 국소적 치료를 요구한다.Skin care (including treatment of wounds, ulcers and burns, and acne, atopic dermatitis, psoriasis, hair loss, and aging) is needed to improve the health and appearance of the outer skin, and also the basal dermis and other tissues . Wound injuries, ulcers, and burns that are induced (e.g., cuts, abrasions (one of the treatments such as damage or laser mediated), blisters, etc.) or surgical induction (e.g. surgical incision, Local treatment is required to improve the site and prevent further dermal damage.

현재, 상처, 궤양, 화상 및 피부 질환에 대한 대부분의 약물은 증상의 경감에 중점을 두고 있으며; 이들 중 일부는 문제의 원인을 표적으로 하며 따라서 피부 줄기 세포의 초기의 비대칭 분열을 요구하는 치유 과정을 가속화하지 않는다. 유사한 상황이 피부 개선 및 모발 성장 둘 다에 존재한다. 따라서, 피부 관리, 및 상처, 궤양, 화상 및 피부 질환 치유를 위한 신규 치료 방법 및 조성물이 필요하다.Currently, most drugs for wounds, ulcers, burns and skin diseases focus on relieving symptoms; Some of them target the cause of the problem and thus do not accelerate the healing process that requires early asymmetric division of dermal stem cells. Similar situations exist in both skin improvement and hair growth. Accordingly, there is a need for new therapeutic methods and compositions for skin care, and wound, ulcer, burn, and skin disease cure.

본원에서 논의되는 것과 같이, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 사용하여 피부 줄기 세포 분화를 촉진하고, 광범위한 이로운 효과, 예컨대 피부 치유의 가속화 및 피부 노화의 지연을 나타낼 수 있다.As discussed herein, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists are used to promote dermal stem cell differentiation and can exhibit a wide range of beneficial effects such as accelerated skin healing and delayed skin aging have.

CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 인간 내인성 줄기 세포 및/또는 주위 세포 기능의 조절에 의해 기능한다. 동물 독성 연구를 기초로, 및 당업계에서 인식되는 것과 같이, 이러한 화합물은 유효 용량 수준에서 매우 안전하다. 많은 피부/모발 병태가 장기 투여를 필요로 할 수 있기 때문에, 큰 안전성 여유가 의사 및 환자 둘 모두에게 매우 유리할 것이다. 특정 측면에 따르면, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 잠복 바이러스 감염 (예를 들어, HSV, HPV)을 비제한적으로 포함하는 현재 치유법이 없는 특정 피부 질환, 궤양 (당뇨병성 등), 화상, 아토피 피부염, 건선, 광선 각화증, 모발 손실증 등의 치료를 제공한다.CBP / catenin (e. G., CBP / beta -catenin) antagonists function by the modulation of human endogenous stem cells and / or surrounding cell functions. Based on animal toxicity studies, and as is recognized in the art, such compounds are highly safe at effective dose levels. Since many skin / hair conditions may require long-term administration, a large safety margin will be very beneficial for both physicians and patients. According to certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is selected from the group consisting of certain skin diseases without current cure including, but not limited to, latent viral infections (e.g., HSV, HPV) Sex, etc.), burns, atopic dermatitis, psoriasis, actinic keratosis, hair loss and the like.

특정 측면은 피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 병태 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 피부 병태 또는 질환은 상처, 흉터형성, 여드름, 일광 손상, 잠복 바이러스 감염 (예를 들어, HSV, HPV)의 치료, 당뇨병성 궤양을 포함한 궤양, 화상, 아토피 피부염, 건선, 및 주름, 과다착색, 홍조, 주사, 건조, 금, 견고함 손실, 탄력성 손실, 피부 얇아짐, 및 생동감 손실을 포함한 노화 작용으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태 또는 질환의 치료를 포함한다.Certain aspects relate to the treatment of a skin condition or disease, disorder or condition that involves the administration of a CBP / catenin (e.g., a CBP / beta -catenin) antagonist to a subject in an amount sufficient to treat a skin condition or disease, Or one or more symptoms thereof. In particular aspects, the skin condition or disease is selected from the group consisting of wounds, scarring, acne, sun damage, treatment of latent viral infections (e. G., HSV, HPV), ulcers including diabetic ulcers, burns, atopic dermatitis, , Aging, including excessive coloration, flushing, injection, drying, gold, firmness loss, elasticity loss, skin thinning, and loss of life.

상기 방법의 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1에 포함되거나 다르게는 본원에 개시된 화합물 및 그의 염의 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 특정 측면에서, CBP/β-카테닌 길항제는 본원에 개시된 것과 같은 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 실시양태에서, CBP/β-카테닌 길항제는 본원에 개시된 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다.In certain embodiments of the method, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist is included in Table 1 or alternatively is at least one selected from the group of compounds disclosed herein and salts thereof. In particular aspects, the CBP / beta -catenin antagonist comprises an alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof as disclosed herein. In certain embodiments, the CBP / beta -catenin antagonist comprises ICG-001, or an active alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof, as disclosed herein.

바람직하게는, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 투여는 국소 투여를 포함한다.Preferably, administration of a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises topical administration.

상기 방법의 특정 측면은 하나 이상의 다른 치료제의 공동 투여 또는 그를 사용하는 보조 치료를 포함한다 (예를 들어, 소염제로의 대상체의 공동 또는 보조 치료). 특정 측면에서, 소염제는 스테로이드 또는 글루코코르티코이드 스테로이드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 소염제는 속효성 β₂-작동제, 지속성 β₂-작동제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 전신성 코르티코스테로이드, 비만 세포 안정화제, 류코트리엔 개질제, 메틸잔틴, β₂-작동제, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 항콜린제, 예컨대 이파트로퓸 및 티오트로퓸; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤; 비만 세포 안정화제, 예컨대 크로몰린 및 네도크로밀; 메틸잔틴, 예컨대 테오필린; 조합 약물, 예컨대 이파트로퓸 및 알부테롤, 플루티카손 및 살메테롤, 글루코코르티코이드 스테로이드, 부데소니드 및 포르모테롤; 항히스타민제, 예컨대 히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘, 세티리진 및 히드로코르티손; 면역계 조절 약물, 예컨대 타크로리무스 및 피메크로리무스; 시클로스포린; 아자티오프린; 미코페놀레이트모페틸; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.Certain aspects of the method include co-administration of one or more other therapeutic agents or adjunctive therapy using the same (e.g., co-administration or adjunctive treatment of a subject with an anti-inflammatory agent). In certain aspects, anti-inflammatory agents include steroids or glucocorticoid steroids. In certain embodiments, one or more anti-inflammatory agent is a short-acting β ₂ - agonists, persistence, β ₂ - agonists, anticholinergics, corticosteroids, systemic corticosteroids, mast cell stabilizers, leukotriene modifiers, methyl xanthine, β ₂ - agonists, Albuterol, levalbuterol, pyruvateurol, arformocetrol, formoterol, salmeterol, anticholinergic agents such as the parturofum and thiotropium; Corticosteroids such as beclomethasone, budesonide, flunisolid, fluticasone, mometasone, triamcinolone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone; Leukotriene modifiers such as monteurocarb, zafyirukast, and zileuton; Mast cell stabilizers such as chromolin and nedocromil; Methylanthenes such as theophylline; Combination drugs such as the Parturofum and albuterol, fluticasone and salmeterol, glucocorticoid steroids, budesonide and formoterol; Antihistamines such as hydroxyzine, diphenhydramine, loratadine, cetirizine and hydrocortisone; Immune system modulating drugs such as tacrolimus and pimecrolimus; Cyclosporine; Azathioprine; Mycophenolate mofetil; And combinations thereof.

항바이러스 (HSV) 조합물은 뉴클레오시드 유사체 (예를 들어, 아시클로비르 또는 HSV 도코사놀 (아브레바(Abreva) 중의 활성 성분))를 포함할 수 있다.Antiviral (HSV) combinations may include nucleoside analogs (e.g., acyclovir or HSV dococanol (active ingredient in Abreva)).

특정 측면에서, 하나의 추가 치료제는 항미생물제, 항진균제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 시클로스포린, 히알루론산, 카르멜로스, 마크로골(s), 덱스트란 및 히프롤로스, 나트륨 및 칼슘, 나트륨 및 포비돈, 히프로멜로스, 카르보머, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 겔다나마이신, 헤리마이신, 로라카르베프, 에르타페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴/세팔로신, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 테이코플라닌, 반코마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신, 아즈트레오남, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 페니실린, 페페라실린, 티카르실린, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 메페니드, 프로토실, 술파세타미드, 술파메티졸, 술파닐아미드, 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림, 트리메토프림-술파메톡사졸, 데메클로시클린, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코아마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시딘산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라지나미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜핀/리팜피신, 티니다졸, 미코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 테로나졸, 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 부테나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 젠티안 바이올렛, 할로프로긴, 톨나프테이트, 운데실렌산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.In certain aspects, one additional therapeutic agent is selected from the group consisting of an antimicrobial agent, an antifungal agent, and an antibiotic agent. In certain embodiments, the at least one additional therapeutic agent is selected from the group consisting of cyclosporine, hyaluronic acid, carmelose, macrogol (s), dextran and hipprolol, sodium and calcium, sodium and povidone, , Gentamycin, kanamycin, neomycin, nethylamycin, streptomycin, tobramycin, paromomycin, geladamycin, herimycin, loracarbef, erthapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, The present invention relates to a medicament for the treatment and / or prevention of sepsis, which comprises administering a therapeutically effective amount of at least one compound selected from the group consisting of cepharolin, cephalotin / cephalosine, cephalexin, cephalocur, But are not limited to, thalidomide, tajidim, cefthic butene, ceftiepine, ceftriaxone, sefepim, teicoplanin, vancomycin, azithromycin, clarithromycin, dilitromycin, erythromycin, But are not limited to, telithromycin, spectinomycin, aztreonam, amoxicillin, ampicillin, azlocillin, carbenicillin, clock factin, dicloxycin, flucloc factin, meslocillin, napsilin, penicillin, , Ticarcine, bacitracin, cholestin, polymyxin B, ciprofloxacin, enoxacin, gatifloxacin, levofloxacin, romexcloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, oproxacin, trovafloxacin, But are not limited to, sulfamethoxazole, dexamethasone, dexamethasone, dexamethasone, dexamethasone, dexamethasone, dexamethasone, dexamethasone, But are not limited to, oxytetracycline, tetracycline, arsephenamine, chloramphenicol, clindamycin, lincoamyicin, ethambutol, phosphomycin, fosdic acid, furazolidone, isoniazid, linzolide, metronidazole, Wherein the at least one compound is selected from the group consisting of at least one compound selected from the group consisting of at least one compound selected from the group consisting of at least one compound selected from the group consisting of atropine, The present invention relates to the use of a compound selected from the group consisting of quinazoline, quinazoline, quinazoline, quinazoline, quinazoline, quinazoline, quinazoline, quinazoline, oxyconazole, A group consisting of fenugreek, pinene, butenafine, anidulafungin, carthopyran, mikaphengin, cyclopirox, flucytosine, griseofulvin, gentian violet, haloprogin, tolnaphthate, undecylenic acid and combinations thereof .

또 다른 추가의 측면은, 피부 병태 또는 그의 하나 이상의 증상을 미용 치료하기에 충분한 양의 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 병태 또는 그의 하나 이상의 증상을 미용 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 피부 병태는 주름, 과다착색, 홍조, 주사, 건조, 금, 견고함 손실, 탄력성 손실, 피부 얇아짐, 및 생동감 손실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태 또는 질환의 치료를 포함한다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1에 포함되거나 다르게는 본원에 개시된 화합물 및 그의 염의 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 것과 같은 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 것과 같은 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 바람직하게는, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 투여는 국소 투여를 포함한다.Yet another further aspect relates to the use of a CBP / catechin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist in an amount sufficient to cosmetically treat a skin condition or one or more symptoms thereof, Provides a method of cosmetic treatment of one or more symptoms thereof. In particular aspects, the condition of the skin includes the treatment of one or more conditions or diseases selected from the group consisting of wrinkles, hyperpigmentation, flushing, injection, drying, gold, firmness loss, elasticity loss, skin thinning, and loss of life. In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists are included in Table 1 or alternatively are one or more selected from the group of compounds and salts thereof disclosed herein. In certain embodiments, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises an alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof as disclosed herein. In certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists include ICG-001, or active alkyl and / or fatty acid ester derivatives thereof, as disclosed herein. Preferably, administration of a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises topical administration.

특정 측면은 피부 관리 (상처, 궤양 및 화상 관리, 및 여드름, 아토피 피부염, 광선 각화증, 건선, 및 노화 작용의 치료 포함)를 향상시키기 위한 조성물 및 방법, 피부 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법, 및 미용 용도를 위한 조성물 및 방법을 제공하며, 이는 외 표피, 및 또한 기저 진피 및 다른 조직의 건강 및 외관을 개선시키기 위해 요망된다. 피부 관련 질환에는 상처, 여드름, 일광 손상, 특정 피부 질환 (이는 현재 치유법이 없음; 예를 들어, 바이러스 감염 (HSV, HPV)), 궤양 (예를 들어, 당뇨병성), 화상, 아토피 피부염, 건선, 및 노화 작용 (예를 들어, 주름, 과다착색, 건조, 홍조, 금, 주사, 견고함, 탄력성, 두께, 외관)을 비제한적으로 포함하는 피부 구조에서 일어나는 임의의 장애가 포함된다.Certain aspects include compositions and methods for improving skin care (including treatment of wounds, ulcers and burns, and acne, atopic dermatitis, psoriasis, psoriasis, and aging), compositions and methods for treating skin disorders, and Compositions and methods for cosmetic use, which are desirable for improving the health and appearance of the outer skin, and also of the basal dermis and other tissues. Skin-related diseases include, but are not limited to, wounds, acne, sun damage, certain skin disorders (which currently have no cure; for example, viral infections (HSV, HPV)), ulcers (e.g. diabetic), burns, , And aging (e.g., wrinkles, hyperpigmentation, drying, flushing, gold, injection, firmness, elasticity, thickness, appearance).

당업계에서 인식되는 것과 같이, Wnt 신호전달이 상처 치유 동안 요구된다. 예를 들어, 파트케(Fathke) 등 (문헌 [BMC Cell Biology 7:4 doi 10.1186/1471-2121-7-4])은 Wnt 신호전달이 피부 상처 치유 동안 상피 분화를 유도한다는 것을 나타낸다. 유사하게, 예를 들어 구드욘슨(Gudjonsson) 등 (문헌 [The Journal of Investigative Dermatology 130:1849-1859, 2010])은 표준 Wnt 신호전달이 건선 피부 병변에서 감소됨을 나타낸다.As is recognized in the art, Wnt signaling is required during wound healing. For example, Fathke et al. (BMC Cell Biology 7: 4 doi 10.1186 / 1471-2121-7-4) indicate that Wnt signaling induces epithelial differentiation during skin wound healing. Similarly, for example, Gudjonsson et al. (The Journal of Investigative Dermatology 130: 1849-1859, 2010) show that standard Wnt signaling is reduced in psoriatic skin lesions.

특정 측면에 따르면, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 피부/모발-소포 줄기 세포 분화를 촉진하여, 이에 의해 광범위한 이로운 효과, 예컨대 피부 치유 가속화 및 피부 노화 지연을 제공한다.According to certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists promote skin / hair-vesicle stem cell differentiation thereby providing a wide range of beneficial effects such as accelerated skin healing and delayed skin aging .

특정 측면에 따르면, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 인간 내인성 줄기 세포 및/또는 주위 세포 기능의 조절에 의해 기능하며, 유효 용량 수준에서 매우 안전하다 (많은 피부/모발 병태가 장기 투여를 필요로 할 수 있기 때문에 중요한 고려사항임).According to certain aspects, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists function by the modulation of human endogenous stem cells and / or surrounding cell function and are very safe at effective dose levels This is an important consideration because the condition may require long-term administration).

출원인은 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 (ICG-001)로의 백혈병 마우스 모델의 치료 과정에서 본원에서 청구되는 활성을 예상치 못하게 발견하였으며 (하기 작업 실시예 1 참조), 여기서 마우스의 털을 깎고 미니 펌프를 삽입한지 2주 내에, ICG-001을 복용한 동물의 상처는 실질적으로 개선되었으나, 대조군은 그렇지 않았음이 관찰되었다. 이는 본 출원인이 상처 관리와 관련하여 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 추가의 가능한 작용을 고려하도록 하였다.Applicants have unexpectedly found activity claimed herein in the course of treatment of a leukemia mouse model with CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist (ICG-001) Within 2 weeks of cutting the hair of the mouse and inserting the mini-pump, the wounds of the animals taking ICG-001 were substantially improved, but the control group was not. This allowed the Applicant to consider the additional possible action of CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists in connection with wound management.

특정 측면에 따르면, 본원에 개시된 것과 같은 피부 장애의 치료 및 미용 용도에 유용성을 갖는 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 하기 표 1의 특허 및 특허 출원에 기재 및 개시된 CBP/카테닌 길항제이다.According to a particular aspect, CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists having utility in the treatment and cosmetic use of skin disorders such as those disclosed herein are described in the patents and patent applications of CBP / / &Lt; / RTI >

특정 측면은 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제, 예컨대 표 1의 화합물의 국소 적용을 위한 제제를 제공한다.Certain aspects provide agents for topical application of CBP / catenin (e. G., CBP / beta -catenin) antagonists, e.

치료 방법Treatment method

용어 "치료하는"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 진행의 억제 또는 방지를 의미하며 포함하고; "치료" 및 "치료상"은 본원에서 정의되는 것과 같은 치료 행위를 의미한다.Refers to reversing, alleviating, inhibiting or preventing progression of a disease, disorder or condition, or one or more symptoms thereof; "Therapeutic" and "therapeutic" refer to a therapeutic action as defined herein.

"치료 유효량"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 진행의 억제 또는 방지에 충분한 본원에서 제공되는 본 발명의 실행 과정에서 이용되는 임의의 화합물의 임의의 양이다.A "therapeutically effective amount" is any amount of any compound used in the practice of the invention provided herein that is sufficient to reverse, alleviate, inhibit or prevent progression of a disease, disorder or condition, or one or more symptoms thereof.

특정 예시적 실시양태에서, 본 발명의 CBP/β-카테닌 길항제는 단독으로 또는 또 다른 미용 및/또는 치료제와 함께 미용 및/또는 치료 조성물로 기능하여, 치료 조성물이 상처-관련 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 방지 또는 완화시키거나 또는 적합한 상처 치유를 증가시키도록 할 수 있다. 본 발명의 치료 조성물에는 필요한 대상체에게 투여될 수 있는 조성물이 포함된다. 본원에서 사용되는 "대상체"는 임의의 살아있는 생물, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물, 보다 더 바람직하게는 인간을 의미할 수 있다.In certain exemplary embodiments, the CBP / beta -catenin antagonists of the invention, alone or in combination with another cosmetic and / or therapeutic agent, function as a cosmetic and / or therapeutic composition so that the therapeutic composition can be used as a wound- To prevent or alleviate the above symptoms, or to increase the appropriate wound healing. Therapeutic compositions of the present invention include compositions that can be administered to a subject in need thereof. As used herein, "subject" may mean any living organism, preferably an animal, more preferably a mammal, even more preferably a human.

본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 담체" 및 "담체"는 일반적으로 임의의 유형의 비-독성의 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전재, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제 (예를 들어, 크림 및 로션, 에멀션, 젤리, 데포 제제 포함)를 의미한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 몇몇 비제한적인 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트래거캔스 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무-발열원 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액이며, 다른 비-독성의 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 또한 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 부향제, 보존제 및 항산화제 또한 제제화 업자의 판단에 따라 조성물에 포함될 수 있다.The term "pharmaceutically acceptable carrier" and "carrier" as used herein generally refers to any type of non-toxic inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation auxiliary (eg, Lotions, emulsions, jellies, depot preparations). Some non-limiting examples of materials that can function as pharmaceutically acceptable carriers include sugars such as lactose, glucose and sucrose; Starches such as corn starch and potato starch; Cellulose and derivatives thereof such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; Tragacanth powder; malt; gelatin; Talc; Excipients such as cocoa butter and suppository wax; Oils such as peanut oil, cottonseed oil; Safflower oil; Sesame oil; Olive oil; Corn oil and soybean oil; Glycol; Propylene glycol; Esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; Agar; Buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; Alginic acid; No-heat source number; Isotonic saline; Ringer's solution; Ethyl alcohol, and phosphate buffer solutions, and other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coatings, sweeteners, flavoring and flavoring agents, preservatives and antioxidants And may be included in the composition according to the judgment of the formulation company.

본원에 기재된 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 비히클, 보조제, 부형제 또는 희석제는 당업자들에게 잘 알려져 있다. 통상적으로, 제약상 허용되는 담체는 치료제에 대해 화학적으로 불활성이며, 사용 조건 하에서 해로운 부작용 또는 독성이 없다. 제약상 허용되는 담체에는 중합체 및 중합체 매트릭스, 나노입자, 미세기포 등이 포함될 수 있다.The pharmaceutically acceptable carriers described herein, for example, vehicles, adjuvants, excipients or diluents, are well known to those skilled in the art. Typically, the pharmaceutically acceptable carrier is chemically inert to the therapeutic agent and is free of harmful side effects or toxicity under the conditions of use. Pharmaceutically acceptable carriers may include polymer and polymer matrices, nanoparticles, microbubbles, and the like.

본 발명의 치료용 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 이외에, 치료 조성물은 불활성 희석제, 예컨대 추가의 용매, 가용화제 및 에멀션화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.In addition to the therapeutic CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists of the present invention, the therapeutic compositions may contain inert diluents such as additional solvents, solubilizing agents and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, (Especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), such as ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethyl formamide, Oils), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols, and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof.

투여 경로Route of administration

바람직하게는, 국소 투여가 사용된다.Preferably, topical administration is used.

경구 투여에 적합한 제제는 각각 미리 측정된 양의 활성 화합물을 함유하는 분리된 단위, 예컨대 정제, 캡슐제, 카세제, 시럽제, 엘릭시르제, 츄잉 검, "롤리팝" 제제, 마이크로에멀션제, 용액제, 현탁액제, 로젠지제, 또는 겔-코팅된 앰풀; 산제 또는 입제; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션제로서 제공될 수 있다.Formulations suitable for oral administration may be presented as discrete units each containing a pre-determined amount of the active compound, such as tablets, capsules, cachets, syrups, elixirs, chewing gums, "lollipops", microemulsions, Suspensions, lozenges, or gel-coated ampoules; Powders or granules; A solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; Or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.

IV. 본원에 개시된 방법에 유용성을 갖는 예시적 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 IV. Exemplary CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists having utility in the methods disclosed herein

본원에 기재된 방법의 특정 실시양태 (노화, 노화-관련 병태 또는 질환의 치료, 모발 성장 또는 모발 손실의 방지, 및 피부 병태의 치료 방법)에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 표 1에 포함되거나 다르게는 본원에 개시된 화합물 및 그의 염의 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 특정 측면에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 것과 같은 그의 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 특정 실시양태에서, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 본원에 개시된 것과 같은 ICG-001, 또는 그의 활성 알킬 및/또는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다.In certain embodiments of the methods described herein (aging, treatment of aging-related conditions or diseases, prevention of hair growth or hair loss, and methods of treating skin conditions), CBP / catenin (e.g., CBP / Antagonists are included in Table 1 or alternatively are at least one selected from the group of compounds disclosed herein and salts thereof. In certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist includes its alkyl and / or fatty acid ester derivatives as disclosed herein. In certain embodiments, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist comprises ICG-001, or an active alkyl and / or fatty acid ester derivative thereof as disclosed herein.

바람직하게는, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 투여는 국소 및/또는 경구 및/또는 IV 및/또는 근육내 등의 투여를 포함한다.Preferably, administration of a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist includes topical and / or oral and / or IV and / or intramuscular administration.

상기 방법의 특정 측면은 하나 이상의 다른 치료제의 공동 투여 또는 그를 사용하는 보조 치료를 포함한다 (예를 들어, 예컨대 소염제로의 대상체의 공동 또는 보조 치료). 특정 측면에서, 소염제는 스테로이드 또는 글루코코르티코이드 스테로이드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 소염제는 속효성 β₂-작동제, 지속성 β₂-작동제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 전신성 코르티코스테로이드, 비만 세포 안정화제, 류코트리엔 개질제, 메틸잔틴, β₂-작동제, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 항콜린제, 예컨대 이파트로퓸 및 티오트로퓸; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤; 비만 세포 안정화제, 예컨대 크로몰린 및 네도크로밀; 메틸잔틴, 예컨대 테오필린; 조합 약물, 예컨대 이파트로퓸 및 알부테롤, 플루티카손 및 살메테롤, 글루코코르티코이드 스테로이드, 부데소니드 및 포르모테롤; 항히스타민제, 예컨대 히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘, 세티리진 및 히드로코르티손; 면역계 조절 약물, 예컨대 타크로리무스 및 피메크로리무스; 시클로스포린; 아자티오프린; 미코페놀레이트모페틸; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.Certain aspects of the method include co-administration of one or more other therapeutic agents or adjunctive therapy using the same (e. G., Coadministered or adjunctive treatment of a subject with, for example, an anti-inflammatory agent). In certain aspects, anti-inflammatory agents include steroids or glucocorticoid steroids. In certain embodiments, one or more anti-inflammatory agent is a short-acting β ₂ - agonists, persistence, β ₂ - agonists, anticholinergics, corticosteroids, systemic corticosteroids, mast cell stabilizers, leukotriene modifiers, methyl xanthine, β ₂ - agonists, Albuterol, levalbuterol, pyruvateurol, arformocetrol, formoterol, salmeterol, anticholinergic agents such as the parturofum and thiotropium; Corticosteroids such as beclomethasone, budesonide, flunisolid, fluticasone, mometasone, triamcinolone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone; Leukotriene modifiers such as monteurocarb, zafyirukast, and zileuton; Mast cell stabilizers such as chromolin and nedocromil; Methylanthenes such as theophylline; Combination drugs such as the Parturofum and albuterol, fluticasone and salmeterol, glucocorticoid steroids, budesonide and formoterol; Antihistamines such as hydroxyzine, diphenhydramine, loratadine, cetirizine and hydrocortisone; Immune system modulating drugs such as tacrolimus and pimecrolimus; Cyclosporine; Azathioprine; Mycophenolate mofetil; And combinations thereof.

특정 측면은 노화를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.Certain aspects provide compositions and methods for treating aging.

특정 측면은 노화 작용 (예를 들어, 주름, 과다착색, 건조, 홍조, 금, 주사, 견고함, 탄력성, 두께, 외관)을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.Certain aspects provide compositions and methods for treating aging (e.g., wrinkles, excessive coloring, drying, flushing, gold, injection, firmness, resilience, thickness, appearance).

당업계에서 인식되는 것과 같이, Wnt 신호전달이 상처 치유 동안 요구된다. 예를 들어, 파트케 등 (문헌 [BMC Cell Biology 7:4 doi 10.1186/1471-2121-7-4])은 Wnt 신호전달이 피부 상처 치유 동안 상피 분화를 유도한다는 것을 나타낸다. 유사하게, 예를 들어 구드욘슨 등 (문헌 [The Journal of Investigative Dermatology 130:1849-1859, 2010])은 표준 Wnt 신호전달이 건선 피부 병변에서 감소됨을 나타낸다.As is recognized in the art, Wnt signaling is required during wound healing. For example, Pat et al. (BMC Cell Biology 7: 4 doi 10.1186 / 1471-2121-7-4) indicate that Wnt signaling induces epithelial differentiation during skin wound healing. Similarly, for example, Guddsonson et al. (The Journal of Investigative Dermatology 130: 1849-1859, 2010) show that standard Wnt signaling is reduced in psoriatic skin lesions.

특정 측면에 따르면, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 피부/모발-소포 줄기 세포 분화를 촉진하여, 이에 의해 광범위한 이로운 효과, 예컨대 피부 치유의 가속화, 피부 노화의 지연을 제공한다.According to certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist promotes skin / hair-vesicle stem cell differentiation thereby providing a wide range of beneficial effects such as accelerated skin healing, to provide.

특정 측면에 따르면, CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 인간 내인성 줄기 세포 및/또는 주위 세포 기능의 조절에 의해 기능하며 (예를 들어, 피부의 회복을 향상시키는 기능을 함), 유효 용량 수준에서 매우 안전하다 (많은 피부/모발 병태가 장기 투여를 필요로 할 수 있기 때문에 중요한 고려사항임).According to certain aspects, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist functions by the modulation of human endogenous stem cells and / or peripheral cell function (e.g., ), Is very safe at effective dose levels (an important consideration because many skin / hair conditions may require long-term administration).

출원인은 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제 (ICG-001)로의 백혈병 마우스 모델의 치료 과정에서 본원에서 청구되는 활성을 예상치 못하게 발견하였으며 (하기 작업 실시예 1 참조), 여기서 마우스의 털을 깎고 미니펌프를 삽입한 지 2주 내에 ICG-001을 복용한 동물의 상처는 실질적으로 개선되었으나, 대조군은 그렇지 않았음이 관찰되었다. 이는 본 출원인이 상처 관리와 관련하여 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 추가의 가능한 작용을 고려하도록 하였다.Applicants have unexpectedly found activity claimed herein in the course of treatment of a leukemia mouse model with CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist (ICG-001) Within 2 weeks of cutting the hair of the mouse and inserting the mini-pump, the wounds of the animals taking ICG-001 were substantially improved, but the control group was not. This allowed the Applicant to consider the additional possible action of CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists in connection with wound management.

특정 측면에 따르면, 피부 장애의 치료 및 미용 용도에 유용성을 갖는 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 하기 표 1의 특허 및 특허 출원에 기재 및 개시된 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제이다.According to a particular aspect, a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist having utility in the treatment and cosmetic use of a skin disorder is CBP / catenin as described and disclosed in the patents and patent applications of Table 1 below For example, CBP / [beta] -catenin) antagonist.

<표 1><Table 1>

아데노신 수용체 발현을 자극하여 모발 성장 및/또는 재생, 및/또는 모발 손실의 방지 또는 완화에 유용성을 가지며, 본원에 개시된 것과 같은 피부 장애의 치료 및 미용 용도에 유용성을 갖는, 노화 및 관련 피부 장애의 치료, 및 미용 용도에 유용성을 갖는 예시적 CBP/β-카테닌 길항제. 본 표의 특허 출원 및 특허의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태, 및 그의 합성물은 본원에서 청구하는 방법에 유용성을 갖는 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. Which have utility in stimulating adenosine receptor expression and having utility in preventing and / or alleviating hair growth and / or regeneration, and / or hair loss, having utility in the treatment and cosmetic use of skin disorders as disclosed herein, Therapeutic, and cosmetic use. &Lt; RTI ID = 0.0 > CBP / beta -catenin antagonist. &Lt; / RTI > All of the compounds, species and stereochemistry of the patent applications and patents of this table, as well as their stereoisomers, and their compounds, are included herein by reference in their entirety as exemplary compounds having utility in the methods claimed herein.

예시적 화합물 속 (계속)Exemplary compounds (cont.)

US 2005/0250780. US 2005/0250780의 표 2 내지 6의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2005/0250780의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2005/0250780 . All the compounds, species and stereochemistry in US 2005/0250780, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of Tables 2 to 6 of US 2005/0250780, are disclosed in US 2005/0250780 for use in methods claimed by the Applicant All exemplary compounds are included herein by reference.

구체적인 예시적 실시양태는 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다.Specific illustrative embodiments include compounds having the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

<화학식 I>(I)

상기 식에서,In this formula,

R1은 -X-R5이며, 여기서 X는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH- 또는 -SO2-이며, R5는 아미노산 측쇄 잔기 또는 아미노산 측쇄 유도체이고;(O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NH- or -SO2-, R5 is an amino acid side chain residue or an amino acid side chain Derivative;

R2는 수소 또는 -Y-R6이며, 여기서 Y는 직접 결합, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH- 또는 -NHSO2-이며, R6은 아미노산 측쇄 잔기 또는 아미노산 측쇄 유도체이고;R2 is hydrogen or -Y-R6 wherein Y is a direct bond, -NH-, -NHC (= O) -, -NHC (= O) O-, -NHC (= O) NH- or -NHSO2- , R6 is an amino acid side chain residue or an amino acid side chain derivative;

R3은 -Z-R7이며, 여기서 Z는 직접 결합, -(CH2)mC(=O)NR8-, -(CH2)kNHC(=O) 또는 -(CH2)kNHC(=O)NR8-이며, R7 및 R8은 독립적으로 아미노산 측쇄 잔기 또는 아미노산 측쇄 유도체이며, m은 1 내지 4의 정수이며, k는 1 또는 2이고;R3 is -Z-R7 wherein Z is a direct bond, - (CH2) mC (= O) NR8-, - (CH2) kNHC (= O) or - (CH2) kNHC And R8 are independently amino acid side chain residues or amino acid side chain derivatives, m is an integer from 1 to 4, and k is 1 or 2;

R4는 화합물의 나머지 부분을 나타내고;R4 represents the remaining portion of the compound;

여기서 융합 바이시클릭 화합물의 임의의 2개의 인접 CH기 또는 인접 NH 및 CH기는 임의로 이중 결합을 형성한다.Wherein any two adjacent CH groups or adjacent NH and CH groups of the fused bicyclic compound optionally form a double bond.

추가의 구체적인 예시적 실시양태에는 X가 -C(C-0)0-이고, R2가 H, C1-C6 알킬 또는 C7-C11 아릴알킬이고; R3이 ---(CH₂)_1-6-N(R')(R")이며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 -C(NH)(NH2)이고; R4가 C7-C11 아릴알킬이고; R5가 C7-C11 아릴알킬이며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 1 내지 3개의 할로겐, 1 내지 3개의 C1-C3 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 포함된다.In further specific illustrative embodiments, X is -C (C-O) O- and R2 is H, C1-C6 alkyl or C7-C11 arylalkyl; R3 is _{_{--- (CH 2) 1-6 -N (}} R ') (R ") , where R' and R" are independently H or -C (NH) (NH2), and; R4 is C7-C11arylalkyl; Wherein R5 is C7-C11 arylalkyl, wherein R4 and R5 are independently optionally substituted with one to three halogens, one to three C1-C3 haloalkyl, or one to three C1-C3 alkyl; Compounds.

추가의 구체적인 예시적 실시양태에서, 화합물에는 X가 -C(C-O)NH-이고, R2가 H, C1-C6 알킬 또는 C7-C11 아릴알킬이고; R3이

이며, 여기서 Rx는 H, OH 또는 할로이고; R4가 C7-C11 아릴알킬이고; R5가 C7-C11 아릴알킬이며, 여기서 R2, R4 및 R5는 독립적으로 1 내지 3개의 할로겐, 1 내지 3개의 C1-C3 할로알킬 또는 1 내지 3개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 포함된다.In further specific exemplary embodiments, compounds are those compounds of formula I wherein X is -C (CO) NH- and R2 is H, C1-C6 alkyl or C7-C11 arylalkyl; R3 is

, Wherein Rx is H, OH or halo; R4 is C7-C11arylalkyl; Wherein R5 is C7-C11arylalkyl, wherein R2, R4 and R5 are independently optionally substituted with 1 to 3 halogens, 1 to 3 C1-C3 haloalkyl or 1 to 3 C1-C3 alkyl; &Lt; / RTI >

US 2007/0021431. US 2007/0021431의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2007/0021431의 모든 화합물 속, 종 및 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2007/0021431 . All of the compounds, species and stereochemistry of US 2007/0021431, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds disclosed in Tables 1 to 5 of US 2007/0021431, are disclosed by way of example in the applicant's application All of which are incorporated herein by reference.

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR3)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR4)-, -(C=O)-이고, D는 -(CHR5)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR6)-, -(C=O)-이고, G는 -(XR7)n-, -(CHR7)-(NR8)-, -(C=O)-(XR9)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소, 황 또는 -NH-이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2007/0021431에 정의된 바와 같음).Wherein A is - (CHR3) - or - (C = O) -, B is - (CHR4) -, - (C = O) - and D is - (CHR5) ) -, E is - (ZR6) -, - (C = O) -, G is - (XR7) n-, - (CHR7) - (C = O) -, W is -Y (C = O) -, - (C = O) NH-, , X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 9 are the same or different and are independently selected from amino acid side chain residues or derivatives thereof, remaining moieties of the molecule, linkers and solid supports, (As defined in US 2007/0021431).

US 2007/0021425. US 2007/0021425의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물, 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2007/0021425의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2007/0021425. All compounds, species and stereochemistry in US 2007/0021425, including exemplary compounds, claimed compounds, and disclosed individual compounds of Tables 1 to 5 of US 2007/0021425, may be prepared by the applicant for use in the methods claimed herein &Lt; / RTI > are incorporated herein by reference in their entirety.

구체적인 예시적 실시양태는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 포함된다.Specific illustrative embodiments include compounds having the structure of formula (I)

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고, D는 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)- 또는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-, -(CHR₇)-(NR₈)-, -(C=O)-(XR₉)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(S0₂)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소, 황 또는 -NH-이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2007/0021425에 정의된 바와 같음).A is - (CHR ₃ ) - or - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) - or - (C═O) - and D is - (CHR ₅ ) C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - or - (C = O) - and, G is _{_{- (XR 7) n -,}} - (CHR 7) - (NR 8) -, - (C _{= O) - (XR 9)} - or - (C = O) -, W is C = O (-Y) -, - (C = O) NH-, - (S0 2) - or or absent, Y is oxygen, sulfur or -NH-, X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are the same or different and are an amino acid side chain residue or derivative thereof, Is selected independently from their stereoisomers (as defined in US 2007/0021425).

A가 -(CHR₃)-이고, B가 -(C=O)-이고, D가 -(CHR₅)-이고, E가 -(C=O)-이고, G가 -(XR₇)_n-인 예시적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다.And, B is - - A is _{- (CHR 3) (C =} O) - , and, D is - (CHR ₅₎ - and, E is - (C = O) - and, G is - (XR ₇₎ _n -, the compounds of the present invention have the formula (II): < EMI ID = 2.1 >

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, W, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₇은 US 2007/0021425에 정의된 바와 같다.Wherein W, X, Y and n are as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₇ are as defined in US 2007/0021425.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 -(C=O)-(XR₉)-인 예시적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다.A is - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) -, D is - (C = O) -, E is - (ZR ₆ ) - (XR < ₉ >) -, the compounds of the present invention have the formula (III)

<화학식 III>(III)

상기 식에서, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (단, Z가 CH인 경우에, X는 질소임), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₉는 US 2007/0021425에 정의된 바와 같다.The same as the above formula, W, X and Y are defined above, Z is nitrogen or CH, and (provided that when Z is CH, X is a nitrogen Im), R _1, R _2, R _4, R ₆ and R ₉ is as defined in US 2007/0021425.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 (XR₇)_n-인 예시적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다.A is - (C = O) - and, B is - (CHR ₄₎ - and, D is - (C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - and, G is (XR ₇₎ _n - In an exemplary embodiment, the compound of the present invention has the formula (IV)

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, W, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (Z가 질소인 경우에, n은 0이고, Z가 CH인 경우에, X는 질소이며 n은 0이 아님), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₇은 US 2007/0021425에 정의된 바와 같다.Wherein W, Y and n are as defined above and Z is nitrogen or CH (when Z is nitrogen, n is 0 and when Z is CH, X is nitrogen and n is not 0 R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₇ are as defined in US 2007/0021425.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI을 갖는다.In certain embodiments, the compounds of the present invention have the formula (VI)

<화학식 VI>&Lt; Formula (VI)

상기 식에서, R_a는 페닐기; 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 및 히드록실기 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐기; 벤질기; 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 및 히드록실기 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤질기; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 8 내지 11개의 고리원을 갖는 바이시클릭 아릴기이고; R_b는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 7개의 고리원을 갖는 모노시클릭 아릴기이며, 상기 화합물에서의 아릴 고리는 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있고; R_c는 포화 또는 불포화 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 퍼플루오로 C_1-6알킬기이고; X₁, X₂ 및 X₃은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 히드록실 및 할라이드로부터 독립적으로 선택될 수 있다.Wherein, R is _a phenyl group; Amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _{1 -3} substituted alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfryl and hydroxyl groups; Benzyl group; Amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, A substituted benzyl group having at least one substituent independently selected from at least one of carboxy, cyano, sulfryl and hydroxyl groups; Or a bicyclic aryl group having 8 to 11 ring members which may have 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur; R _b is a monocyclic aryl group having 5 to 7 ring members which may have 1 to 2 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, and the aryl ring in the compound may be a halide, hydroxy, cyano, Lt; / RTI > may have at least one substituent selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy groups; R _c is a saturated or unsaturated C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, perfluoro C _1-6 alkyl group; X ₁ , X ₂ and X ₃ may be the same or different and may be independently selected from hydrogen, hydroxyl and halide.

또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 라이브러리를 사용하는 전구약물에 관한 것이다. 통상적으로, 전구약물은 효소적 및/또는 화학적 가수분해에 의해 흡수 동안 또는 이후에 신체에서 활성 약물을 방출하도록 설계된다. 전구약물 방법은 보다 수용성인 화합물로의 화학적 유도체화에 의해 수난용성 약물의 경구 생체이용률 또는 i.v. 투여를 개선시키는데 효과적인 수단이다. 히드록실기를 함유하는 약물의 수용해도를 증가시키기 위한 가장 통상적으로 사용되는 전구약물 방법은 이온화가능한 기, 예를 들어 포스페이트기, 카르복실레이트기, 알킬아미노기를 함유하는 에스테르를 생성하는 것이다 (문헌 [Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996]; [Davis et al., Cancer Res., 7247-7253, 2002], [Golik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1837-1842, 1996]).The present invention also relates to prodrugs using a library containing at least one compound of formula (I). Typically, the prodrug is designed to release the active drug in the body during or after absorption by enzymatic and / or chemical hydrolysis. The prodrug method can be used to determine the oral bioavailability or i.v. dose of the poorly soluble drug by chemical derivatization with a more water soluble compound. Is an effective means of improving administration. The most commonly used prodrug methods for increasing the water solubility of drugs containing hydroxyl groups are to produce esters containing ionizable groups such as phosphate groups, carboxylate groups, alkylamino groups [Golik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996]; [Davis et al., Cancer Res., 7247-7253, 2002]; [Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 1837-1842, 1996).

특정 실시양태에서, 본 발명의 전구약물은 하기 화학식 VII을 갖는다.In certain embodiments, the prodrug of the present invention has the formula (VII)

<화학식 VII>(VII)

-Y-R₁₀ (VI)-YR ₁₀ (VI)

상기 식에서, VI은 상기 기재된 바와 같은 화학식 VI이고; Y는 R_a, R_b, R_c, X₁, X₂ 및 X₃으로부터 선택된 기의 산소, 황 또는 질소이고;VI is a compound of formula VI as described above; Y is oxygen, sulfur or nitrogen of the group selected from R _a , R _b , R _c , X ₁ , X ₂ and X ₃ ;

R₁₀은 포스페이트, 헤미숙시네이트, 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐, 디메틸아미노아세테이트, 아미노산, 또는 이들의 염이며; 여기서 전구약물은 포스파타제 또는 카르복실라제에 대한 기질로서 작용할 수 있으며, 이에 따라 화학식 VI을 갖는 화합물로 전환된다.R ₁₀ is phosphate, heminosinate, phosphoryloxymethyloxycarbonyl, dimethylaminoacetate, amino acid, or a salt thereof; Wherein the prodrug can act as a substrate for a phosphatase or a carboxylase and is thus converted to a compound having the formula VI.

US 2010/0120758. US 2010/0120758의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2010/0120758의 모든 화합물 속, 종 및 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2010/0120758 . All of the compounds, species and stereochemistry of US 2010/0120758, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds disclosed in Tables 1 to 5 of US 2010/0120758, are disclosed by way of example for applicants in the methods claimed herein All of which are incorporated herein by reference.

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR3)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR4)-, -(C=O)-이고, D는 -(CHR5)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR6)-, -(C=O)-이고, G는 -(XR7)n-, -(CHR7)-(NR8)-, -(C=O)-(XR9)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소, 황 또는 -NH-이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2010/0120758에 정의된 바와 같음).Wherein A is - (CHR3) - or - (C = O) -, B is - (CHR4) -, - (C = O) - and D is - (CHR5) ) -, E is - (ZR6) -, - (C = O) -, G is - (XR7) n-, - (CHR7) - (C = O) -, W is -Y (C = O) -, - (C = O) NH-, , X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 9 are the same or different and are independently selected from amino acid side chain residues or derivatives thereof, remaining moieties of the molecule, linkers and solid supports, (As defined in US 2010/0120758).

구체적인 예시적 실시양태는 단리된 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염으로서 하기 화학식 VI의 화합물을 포함한다.Particular exemplary embodiments include compounds of formula (VI) as isolated stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, or as pharmaceutically acceptable salts.

<화학식 VI>&Lt; Formula (VI)

상기 식에서, Ra는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 8 내지 11개의 고리원을 갖는 바이시클릭 아릴기이고;Wherein Ra is a bicyclic aryl group having 8 to 11 ring members which may have 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;

Rb는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 7개의 고리원을 갖는 모노시클릭 아릴기이며, 상기 화합물에서의 아릴 고리는 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있고;Rb is a monocyclic aryl group having 5 to 7 ring members which may have 1 to 2 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, and the aryl ring in the compound may be a halide, hydroxy, cyano, lower Alkyl and a lower alkoxy group;

Rc는 포화 또는 불포화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 퍼플루오로 C1-6알킬기이고;Rc is a saturated or unsaturated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, perfluoro C1-6 alkyl group;

X1, X2 및 X3은 동일하거나 상이하며, 수소, 히드록실 및 할라이드로부터 독립적으로 선택될 수 있다.X1, X2 and X3 are the same or different and independently selected from hydrogen, hydroxyl and halide.

US 2010/0240662. US 2010/0240662의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2010/0240662의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2010/0240662 . All of the compounds, species and stereochemistry in US 2010/0240662, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of Tables 1 to 5 of US 2010/0240662, are disclosed for use in the methods claimed by the Applicant All exemplary compounds are included herein by reference.

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR3)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR4)-, -(C=O)-이고, D는 -(CHR5)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR6)-, -(C=O)-이고, G는 -(XR7)n-, -(CHR7)-(NR8)-, -(C=O)-(XR9)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소, 황 또는 -NH-이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2010/0240662에 정의된 바와 같음).Wherein A is - (CHR3) - or - (C = O) -, B is - (CHR4) -, - (C = O) - and D is - (CHR5) ) -, E is - (ZR6) -, - (C = O) -, G is - (XR7) n-, - (CHR7) - (C = O) -, W is -Y (C = O) -, - (C = O) NH-, , X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 9 are the same or different and are independently selected from amino acid side chain residues or derivatives thereof, remaining moieties of the molecule, linkers and solid supports, (As defined in US 2010/0240662).

A가 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고; B가 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고; D가 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고; E가 -ZR₆- 또는 -(C=O)-이며, 여기서 Z는 CH 또는 N이고; G가 -XR₇- 또는 -(C=O)-이며, 여기서 X는 CH 또는 N이고; W가 -(C=O)NH-, -(C=O)S-, -S(O)₂-이거나 또는 부재하고; 각각의 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 아미노산 측쇄 잔기 또는 아미노산 측쇄 유도체인 예시적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다.A is - (CHR < ₃ >) - or - (C = O) -; B is - (CHR < ₄ >) - or - (C = O) -; D is - (CHR < ₅ >) - or - (C = O) -; E is -ZR ₆ - or - (C = O) -, wherein Z is CH or N; G is -XR < ₇ > - or - (C = O) -, wherein X is CH or N; W is - (C = O) NH-, - (C = O) S-, -S (O) _2- ; In an exemplary embodiment, each of the R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R _6, and R ₇ are the same or different and are independently amino acid side chain residues or amino acid side chain derivatives, Lt; / RTI >

<화학식 IA>&Lt; EMI ID =

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇의 구체적인 예는 US 2010/0240662에 정의된 바와 같다.Specific examples of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ and R ₇ are as defined in US 2010/0240662.

WO 2007/139346. US 2010/0240662의 표 1 내지 2의 예시적 화합물, 청구된 화합물, 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2010/0240662의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. WO 2007/139346 . All of the compounds, species and stereochemistry of US 2010/0240662, including exemplary compounds, claimed compounds, and the disclosed individual compounds of Tables 1 and 2 of US 2010/0240662, are disclosed in Applicants'&Lt; / RTI > are incorporated herein by reference in their entirety.

구체적인 예시적 실시양태는 하기 화학식 I을 갖는 화합물이 포함된다.Specific illustrative embodiments include compounds having the formula (I)

<화학식 I>(I)

상기 식에서,In this formula,

E는 -(ZR₄)- 또는 -(C=O)-이고; G는 부재하거나, -(XR₅)- 또는 -(C=O)-이고; W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-이거나 또는 부재하고; Y는 산소 또는 황이고; X 또는 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고; R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기; C_1-12알킬, 또는 아미노, 구아니디노, C_1-4알킬구아니디노, 디C_1-4알킬구아니디노, 아미디노, C_1-4알킬아미디노, 디C_1-4알킬아미디노, C_1-5알킬아미노, 디C_1-5알킬아미노, 술파이드, 카르복실, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C_1-12알킬;E is - (ZR ₄₎ - or - (C = O) - and; G is absent, - (XR ₅ ) - or - (C = O) -; W is (C = O) -Y -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , or or absent; Y is oxygen or sulfur; X or Z is independently nitrogen or CH; R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are the same or different and are an amino acid side chain residue; C _1-12 alkyl or amino, guanidino, C _1-4 alkyl guanidino, di C _1-4 alkyl guanidino, amidino, C _1-4 alkylamidino, di C _1-4 alkylamido Substituted C _1-12 alkyl having one or more substituents independently selected from dino, C _1-5 alkylamino, di C _1-5 alkylamino, sulfide, carboxyl, hydroxyl;

C_1-6알콕시;C _1-6 alkoxy;

C_6-12아릴, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C_6-12아릴;C _6-12 aryl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl Substituted C _6-12 aryl having one or more substituents independently selected from C _1-3 alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl and hydroxyl;

질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 7개의 고리원을 갖는 모노시클릭 아릴-알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 모노시클릭 아릴-알킬;A monocyclic aryl group having 5 to 7 ring members, which may have 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur-alkyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkyl Amino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl and hydroxyl Substituted monocyclic aryl-alkyl having one or more substituents;

질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 8 내지 10개의 고리원을 갖는 바이시클릭 아릴-알킬, 또는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 시아노, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 바이시클릭 아릴-알킬;Bicyclic aryl-alkyl having 8 to 10 ring members, which may have 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, cyano, Substituted bicyclic aryl-alkyl having one or more substituents independently selected from hydroxyl;

질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 14개의 고리원을 갖는 트리시클릭 아릴-알킬, 또는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 시아노, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 바이시클릭 아릴-알킬;Alkyl having from 5 to 14 ring members which may have 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or halogen, _C1-6 alkyl, _C1-6 alkoxy, cyano, Substituted bicyclic aryl-alkyl having one or more substituents independently selected from hydroxyl;

아릴C_1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_3-6시클로알킬, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴, 히드록실, 아미드, C_1-6알킬옥시C_1-6아실 및 모르폴리닐C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 아릴C_1-4알킬;Aryl C _1-4 alkyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, C _1- to C _3-6 cycloalkyl, halogen, perfluoro ₄ alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl, hydroxyl, amide, C _1-6 alkyloxy-C _1-6 acyl and C _1-6 morpholinyl Substituted aryl C _1-4 alkyl having one or more substituents independently selected from alkyl;

시클로알킬알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬알킬; 및Cycloalkyl-alkyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxycarbonyl, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl and hydroxyl; substituted cycloalkyl chamber having one or more substituents independently selected from alkyl; And

시클로알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬Cycloalkyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _{1 -3} alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl and hydroxyl; substituted cycloalkyl chamber having one or more substituents independently selected from alkyl

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.&Lt; / RTI >

특정 실시양태에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 동일하거나 상이하며, In certain embodiments, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R _4, and R ₅ are the same or different,

C_1-12 알킬, 또는 아미노, 구아니디노, C_1-4알킬구아니디노, 디C_1-4알킬구아니디노, 아미디노, C_1-4알킬아미디노, 디C_1-4알킬아미디노, C_1-5알킬아미노, 디C_1-5알킬아미노, 술파이드, 카르복실, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C_1-12 알킬;C _1-12 alkyl or amino, guanidino, C _1-4 alkyl guanidino, di C _1-4 alkyl guanidino, amidino, C _1-4 alkylamidino, di C _1-4 alkylamido Substituted C _1-12 alkyl having one or more substituents independently selected from dino, C _1-5 alkylamino, di C _1-5 alkylamino, sulfide, carboxyl, hydroxyl;

C_1-6알콕시; 시클로알킬C_1-3알킬; 시클로알킬;C _1-6 alkoxy; CycloalkylC _1-3 alkyl; Cycloalkyl;

페닐, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐;Phenyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-6 alkyl, C _{1- 3} alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl, hydroxyl-substituted phenyl chamber having one or more substituents independently selected from;

페닐C_2-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴, 술파이드, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐C_2-4알킬;Phenyl C _2-4 alkyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, C _1-4 alkyl, halogen, perfluoroalkyl, C _1-6 Phenyl C _2-4 alkyl having at least one substituent independently selected from alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl, sulfide, hydroxyl;

나프틸, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 나프틸;Naphthyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-6 alkyl, C _{1 -3} alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl, hydroxyl chamber substituted naphthyl having one or more substituents independently selected from;

나프틸C_1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 나프틸C_1-4알킬;Naphthyl C _1-4 alkyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _{1- 6} alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl, hydroxyl chamber naphthyl having one or more substituents independently selected from naphthyl C _1-4 alkyl;

벤질, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, 트리플루오로C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤질;Benzyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, Substituted benzyl having at least one substituent independently selected from C _1-6 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl and hydroxyl;

비스페닐메틸, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4 디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 비스페닐메틸;Bis-phenyl methyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-3 alkoxycarbonyl, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl and hydroxyl chamber substituted bis-phenyl methyl with one or more substituents independently selected from;

벤질페닐 아미드, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤질페닐 아미드;Benzyl phenyl amide or phenyl substituted with amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-6 alkyl, C _1-3 alkoxycarbonyl, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl and hydroxyl benzyl phenyl substituted amides having a lock chamber one or more substituents independently selected from;

피리딜, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리딜; Pyridyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-6 alkyl, C _{1 -3} alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl, and hydroxyl-substituted pyrido chamber having one or more substituents independently selected from pyridyl;

[50] 피리딜C_1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4 디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리딜C_1-4알킬;[50] pyridyl C _1-4 alkyl, or an amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, Substituted pyridyl C _1-4 alkyl having one or more substituents independently selected from C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl and hydroxyl;

피리미딜C_1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리미딜C_1-4알킬;Pyrimidyl C _1-4 alkyl, or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _{1- 6} alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxyl, cyano, sulfuryl, and hydroxyl-substituted C _1-4 alkyl pyrimidyl chamber having one or more substituents independently selected from;

트리아진-2-일C_1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 트리아진-2-일C_1-4알킬;Triazin-2-yl C _1-4 alkyl or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl 2-yl C _1-4 alkyl having one or more substituents independently selected from C _1-6 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl and hydroxyl;

이미다졸릴C_1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 이미다졸릴C_1-4알킬;Imidazolyl C _1-4 alkyl or phenyl substituted with amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _{1 -6} alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl, and hydroxyl-substituted imidazolyl chamber having one or more substituents independently selected from C _1-4 alkyl;

벤조티아졸린C_1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C_1-4 알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-6알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조티아졸린C_1-4알킬;Benzothiazoline C _1-4 alkyl or amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _{1 -6} alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl, and hydroxyl-substituted benzothiazole sleepy C _1-4 alkyl chamber having one or more substituents independently selected from;

페녹사진C_1-4알킬; 벤질 p-톨릴 에테르; 페녹시벤질; N-아미디노피페라지닐-N-C_1-4알킬; 퀴놀린C_1-4알킬; N-아미디노피페라지닐; N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬; 4-아미노시클로헥실C_1-2알킬; 및 4-아미노시클로헥실Phenoxazine C _1-4 alkyl; Benzyl p-tolyl ether; Phenoxybenzyl; N-amidinopiperazinyl-NC _1-4 alkyl; Quinoline C _1-4 alkyl; N-amidinopiperazinyl; N-amidinopiperidinylC _1-4 alkyl; 4-aminocyclohexyl C _1-2 alkyl; And 4-aminocyclohexyl

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.&Lt; / RTI >

특정 실시양태에서, E는 -(ZR₄)-이고, G는 -(XR₅)-이며, 여기서 Z는 CH이며, X는 질소이고, 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다.In certain embodiments, E is - (ZR ₄ ) - and G is - (XR ₅ ) -, wherein Z is CH and X is nitrogen.

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, R₂, R₃ 및 R₅는 화학식 I에 정의된 바와 같다.Wherein R ₂ , R ₃ and R ₅ are as defined in formula (I).

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다.In certain embodiments, the compound has the formula (III)

<화학식 III>(III)

특정 실시양태에서, E는 -(ZR₄)-이고, G는 부재하며, 여기서 Z는 질소이고, 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다.In certain embodiments, E is - (ZR ₄ ) -, G is absent, wherein Z is nitrogen, and the compound has the formula IV:

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 W는 화학식 I에 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and W are as defined in formula (I).

특정 실시양태에서, E는 -(ZR₄)-이고, G는 -(XR₅)-이며, 여기서 Z 및 X는 독립적으로 CH이고, 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다.In certain embodiments, E is - (ZR ₄ ) - and G is - (XR ₅ ) -, wherein Z and X are independently CH and the compound has the structure of Formula V:

<화학식 V>(V)

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 W는 화학식 I에 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and W are as defined in formula (I).

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VI을 갖는다.In certain embodiments, the compound has the formula (VI)

<화학식 VI>&Lt; Formula (VI)

US 2004/0072831. US 2004/0072831의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2004/0072831의 모든 화합물 속, 종 및 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2004/0072831 . All the compounds, species and stereochemistry of US 2004/0072831, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed respective compounds of Tables 1 to 5 of US 2004/0072831, are disclosed in the examples for use by the applicants in the methods claimed herein All of which are incorporated herein by reference.

구체적인 예시적 실시양태는 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 포함한다.Specific illustrative embodiments include compounds having the formula (I)

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고, D는 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)- 또는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-, -(CHR₇)-(NR₈)-, -(C=O)-(XR₉)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소 또는 황이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2004/0072831에 정의된 바와 같음).A is - (CHR ₃ ) - or - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) - or - (C═O) - and D is - (CHR ₅ ) C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - or - (C = O) - and, G is _{_{- (XR 7) n -,}} - (CHR 7) - (NR 8) -, - (C _{= O) - (XR 9)} - or - (C = O) -, W is C = O (-Y) -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , or or absent, Y is oxygen or sulfur, X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are the same or different and are an amino acid side chain residue or derivative thereof, (As defined in US 2004/0072831).

A가 -(CHR₃)-이고, B가 -(C=O)-이고, D가 -(CHR₅)-이고, E가 -(C=O)-이고, G가 -(XR₇)_n-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다.And, B is - - A is _{- (CHR 3) (C =} O) - , and, D is - (CHR ₅₎ - and, E is - (C = O) - and, G is - (XR ₇₎ _n -, the compounds of the present invention have the formula (II): < EMI ID = 2.1 >

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, W, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₇은 US 2004/0072831에 정의된 바와 같다.Wherein W, X, Y and n are as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₇ are as defined in US 2004/0072831.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 -(C=O)-(XR₉)-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다.A is - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) -, D is - (C = O) -, E is - (ZR ₆ ) - (XR < ₉ >) -, the compounds of the present invention have the formula (III)

<화학식 III>(III)

상기 식에서, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (단, Z가 CH인 경우에, X는 질소임), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₉는 US 2004/0072831에 정의된 바와 같다.The same as the above formula, W, X and Y are defined above, Z is nitrogen or CH, and (provided that when Z is CH, X is a nitrogen Im), R _1, R _2, R _4, R ₆ and R ₉ is as defined in US 2004/0072831.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 (XR₇)_n-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다.A is - (C = O) - and, B is - (CHR ₄₎ - and, D is - (C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - and, G is (XR ₇₎ _n - In an embodiment, the compounds of the present invention have the formula (IV)

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, W, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (Z가 질소인 경우에, n은 0이고, Z가 CH인 경우에, X는 질소이며 n은 0이 아님), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₇은 US 2004/0072831에 정의된 바와 같다.Wherein W, Y and n are as defined above and Z is nitrogen or CH (when Z is nitrogen, n is 0 and when Z is CH, X is nitrogen and n is not 0 ), R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₇ are as defined in US 2004/0072831.

특정 실시양태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노-C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 벤질, 치환된 벤질 (여기서, 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서, 치환체는 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜, 치환된 피리딜 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서, 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서, 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시 또는 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서, 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다조C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서, 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C_0-4알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노시클로헥실C_0-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.In certain _{_{embodiments, R 1, R 2, R}} 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R ₉ is amino C _2-5 alkyl, guanidino C _2-5 alkyl, C _{1 -4} alkyl, guanidino C _2-5 alkyl, di-C _1-4 alkyl, -C _2-5 alkyl, guanidino, amidino C _2-5 alkyl, C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, di C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, C _1-3 alkoxy, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is amino, amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 alkyl Amino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl. Benzyl, substituted benzyl wherein the substituents on the benzyl are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, by Luo C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, Independently selected), naphthyl, substituted naphthyl, furyl or from one or more of the hydroxyl (wherein the substituents are amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro independently selected) from C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or one or more of the hydroxyl groups to, bis- Phenylmethyl, substituted bis-phenylmethyl wherein the substituents are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, alcohol independently from furyl, or one or more of the selected hydroxyl), pyridyl, substituted pyridyl (where the substituents is amino, amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 alkyl, O Independent of the furnace, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or one or more of the hydroxyl , Pyridyl C _1-4 alkyl, substituted pyridyl C _1-4 alkyl wherein the pyridine substituent is selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 alkyl, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl ), Pyrimidyl C _1-4 alkyl, substituted pyrimidyl C _1-4 alkyl wherein the pyrimidine substituent is selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy or nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or Hi Lock chamber independently from one or more selected), triazin-2-yl -C _1-4 alkyl, substituted triazin-2-yl -C _1-4 alkyl (where the triazine substituents are amino, amidino, obtain No gavel, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, Wherein the imidazole substituents are independently selected from one or more of hydroxy, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl, imidazo C _1-4 alkyl, substituted imidazole C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy , cyano, sulfuryl or hydroxyl independently selected), imidazolinyl C _1-4 alkyl, N- amidino piperazinyl from one or more of hydroxyl -NC _0-4 alkyl, DE hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, C _1-5 dialkylamino C _{2- 5-} alkyl, N-amidinopiperidinylC _1-4 alkyl, and 4-aminocyclohexylC _0-2 alkyl.

US 2007/0043052. US 2007/0043052의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2007/0043052의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2007/0043052. All compounds, species and stereochemistry in US 2007/0043052, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of Tables 1 to 5 of US 2007/0043052, are disclosed in US 2007/0043052 for use in the methods claimed herein All exemplary compounds are included herein by reference.

구체적인 예시적 실시양태는 하기 화학식 I를 갖는 화합물을 포함한다: Specific illustrative embodiments include compounds having the formula (I): < EMI ID =

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고, D는 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)- 또는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-, -(CHR₇)-(NR₈)-, -(C=O)-(XR₉)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소 또는 황이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2007/0043052에 정의된 바와 같음).A is - (CHR ₃ ) - or - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) - or - (C═O) - and D is - (CHR ₅ ) C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - or - (C = O) - and, G is _{_{- (XR 7) n -,}} - (CHR 7) - (NR 8) -, - (C _{= O) - (XR 9)} - or - (C = O) -, W is C = O (-Y) -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , or or absent, Y is oxygen or sulfur, X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are the same or different and are an amino acid side chain residue or derivative thereof, (As defined in US 2007/0043052).

A가 -(CHR₃)-이고, B가 -(C=O)-이고, D가 -(CHR₅)-이고, E가 -(C=O)-이고, G가 -(XR₇)_n-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:And, B is - - A is _{- (CHR 3) (C =} O) - , and, D is - (CHR ₅₎ - and, E is - (C = O) - and, G is - (XR ₇₎ _n -, the compounds of the present invention have the formula II:

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, W, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₇은 US 2007/0043052에 정의된 바와 같다.Wherein W, X, Y and n are as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₇ are as defined in US 2007/0043052.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 -(C=O)-(XR₉)-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:A is - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) -, D is - (C = O) -, E is - (ZR ₆ ) - (XR ₉ ) -, the compounds of the present invention have the formula III:

<화학식 III>(III)

상기 식에서, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (단, Z가 CH인 경우에 X는 질소임), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₉는 US 2007/0043052에 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₉ are as defined above, with the proviso that W, X and Y are as defined above and Z is nitrogen or CH Is as defined in US 2007/0043052.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 (XR₇)_n-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:A is - (C = O) - and, B is - (CHR ₄₎ - and, D is - (C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - and, G is (XR ₇₎ _n - In an embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV:

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, W, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (Z가 질소인 경우에 n은 0이고, Z가 CH인 경우에 X는 질소이며 n은 0이 아님), R₁, R₂, R₄, R₆및 R₇은 US 2007/0043052에 정의된 바와 같다.Wherein W is Y and n are as defined above and Z is nitrogen or CH (where n is 0 when Z is nitrogen and X is nitrogen and n is not 0 when Z is CH) R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₇ are as defined in US 2007/0043052.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI를 갖는다:In certain embodiments, the compounds of the present invention have the formula (VI)

<화학식 VI>&Lt; Formula (VI)

상기 식에서, R_a는 페닐기; 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 및 히드록실 기 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐기; 벤질기; 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 및 히드록실 기 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤질기; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 8 내지 11개의 고리원를 갖는 바이시클릭 아릴기이고; R_b는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 7개의 고리원을 갖는 모노시클릭 아릴기이며, 상기 화합물 중의 아릴 고리는 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있고; R_c는 포화 또는 불포화 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 퍼플루오로 C_1-6알킬 기이고; X₁, X₂ 및 X₃은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 히드록실 및 할라이드로부터 독립적으로 선택될 수 있다.Wherein, R is _a phenyl group; Amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _{1 -3} alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl, and hydroxyl group substituted phenyl group having one or more substituents independently selected from one or more of; Benzyl group; Amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, A substituted benzyl group having at least one substituent independently selected from at least one of carboxy, cyano, sulfryl and hydroxyl group; Or a bicyclic aryl group having 8 to 11 ring members which may have 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur; R _b is a monocyclic aryl group having 5 to 7 ring members which may have 1 to 2 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, and the aryl ring in the compound may be a halide, hydroxy, cyano, lower Alkyl and a lower alkoxy group; R _c is a saturated or unsaturated C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, perfluoro C _1-6 alkyl group; X ₁ , X ₂ and X ₃ may be the same or different and may be independently selected from hydrogen, hydroxyl and halide.

특정 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 VII를 갖고, 전구약물은 포스파타제 또는 카르복실라제에 대한 기질로서 작용할 수 있으며, 이에 따라 화학식 VI를 갖는 화합물로 전환된다:In certain embodiments, the prodrug has the formula (VII) and the prodrug may act as a substrate for a phosphatase or a carboxylase, thus converting to a compound having the formula (VI)

<화학식 VII>(VII)

(VI)-Y-R₁₀ (VI) -YR ₁₀

상기 식에서, (VI)는 상기 기재된 바와 같은 화학식 VI이고; Y는 R_a, R_b, R_c, X₁, X₂ 및 X₃으로부터 선택된 기의 산소, 황 또는 질소이고; (VI) is a compound of formula VI as described above; Y is oxygen, sulfur or nitrogen of the group selected from R _a , R _b , R _c , X ₁ , X ₂ and X ₃ ;

R₁₀은 포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미말레이트, 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐, 디메틸아미노아세테이트, 디메틸아미노알킬카르바메이트, 히드록시알킬, 아미노산, 글리코실, 치환 또는 비치환된 피페리딘 옥시카르보닐, 또는 이들의 염이다.R ₁₀ is selected from the group consisting of phosphate, heminosinate, hemimarate, phosphoryloxymethyloxycarbonyl, dimethylaminoacetate, dimethylaminoalkylcarbamate, hydroxyalkyl, amino acid, glycosyl, substituted or unsubstituted piperidine Oxycarbonyl, or a salt thereof.

몇몇 실시양태에서, 화학식 VII의 R₁₀은 아미노산기 또는 포스포-아미노산기는 아니다. In some embodiments, R ₁₀ of formula VII is not an amino acid group or a phospho-amino acid group.

US 2005/0059628. US 2005/0059628의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2005/0059628의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2005/0059628. All compounds, species and stereochemistry in US 2005/0059628, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds disclosed in Tables 1 to 5 of US 2005/0059628, are disclosed in US 2005/0059628 for use in the methods claimed herein All exemplary compounds are included herein by reference.

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고, D는 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)- 또는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-, -(CHR₇)-(NR₈)-, -(C=O)-(XR₉)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소 또는 황이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2005/0059628에 정의된 바와 같음).A is - (CHR ₃ ) - or - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) - or - (C═O) - and D is - (CHR ₅ ) C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - or - (C = O) - and, G is _{_{- (XR 7) n -,}} - (CHR 7) - (NR 8) -, - (C _{= O) - (XR 9)} - or - (C = O) -, W is C = O (-Y) -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , or or absent, Y is oxygen or sulfur, X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are the same or different and are an amino acid side chain residue or derivative thereof, (As defined in US 2005/0059628).

특정 실시양태에서, 화학식 I의 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는, 아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노-C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 벤질, 치환된 벤질 (여기서, 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜, 치환된 피리딜 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서, 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서, 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시 또는 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서, 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다조C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서, 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C_0-4알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노시클로헥실C_0-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.In certain embodiments, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ of Formula I are selected from _{aminoC 2-5} alkyl, guanidinoC _2-5 Alkyl, C _1-4 alkylguanidinoC _2-5 alkyl, diC _1-4 alkylguanidino-C _2-5 alkyl, amidinoC _2-5 alkyl, C _1-4 alkylamidinoC _{2- 5} alkyl, di-C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, C _1-3 alkoxy, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is amino, amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C C _1-4 alkyl, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl Benzyl, substituted benzyl wherein the substituent on the benzyl is selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino , halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxylic , Cyano, sulfuryl or independently from one or more of the selected hydroxyl), naphthyl, substituted naphthyl (where the substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 Alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl independently selected), bis-phenyl methyl, substituted bis-phenyl methyl (where the substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino Amino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), pyridyl, Pyridyl wherein the substituents are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfryl Or hydroxyl), pyridyl C _1-4 alkyl, substituted pyridyl C _1-4 alkyl, wherein the pyridine substituent is selected from amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl , C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, A pyrimidyl C _1-4 alkyl, a substituted pyrimidyl C _1-4 alkyl wherein the pyrimidine substituent is selected from amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy or nitro, carboxy, No, sulfuryl or hydroxyl independently selected from one or more of hydroxyl), triazin-2-yl -C _1-4 alkyl, substituted triazin-2-yl -C _1-4 alkyl (where the triazine substituents are Amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _{1 3} alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), imidazo C _1-4 alkyl, substituted imidazole C _1-4 alkyl, wherein the imidazole substituent is amino , amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _{1- 3} alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), imidazolinyl C _1-4 alkyl, N-amidinopiper La possess -NC _0-4 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, C _1-5 dialkylaminoC _2-5 alkyl, N-amidinopiperidinylC _1-4 alkyl and 4-aminocyclohexylC _0-2 alkyl.

특정 실시양태에서, A는 -(CHR₃)-이고, B는 -(C=O)-이고, D는 -(CHR₅)-이고, E는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-이고, 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:In certain embodiments, A is - (CHR ₃₎ -, and, B is - (C = O) -, and, D is - (CHR ₅₎ - and, E is - (C = O) - and, G is - (XR ₇ ) _n -, and the compound has the formula (II)

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₅, R₇, W, X 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₇ , W, X and n are as defined in formula (I).

특정 실시양태에서, A는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)-이고, D는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)-이고, G는 -(C=O)-(XR₉)-이고, 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:In certain embodiments, A is - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) -, D is - (C = O) -, E is - (ZR ₆ ) (C = O) - (XR < ₉ >) -, and the compound has the formula (III)

<화학식 III>(III)

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆, R₉, W 및 X는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH (Z가 CH인 경우에 X는 질소임)이다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ , R ₉ , W and X are as defined in formula I and Z is nitrogen or CH (where Z is nitrogen when Z is CH).

특정 실시양태에서, A는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)-이고, D는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)-이고, G는 -(XR₇)_n-이고, 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:In certain embodiments, A is - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) -, D is - (C = O) -, E is - (ZR ₆ ) (XR ₇ ) _n -, and the compound has the formula IV:

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆, R₇, W, X 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이되, Z가 질소인 경우에 n은 0이고, Z가 CH인 경우에 X는 질소이고 n은 0이 아니다.Wherein R, R _1, R _2, R _4, R _6, R _7, W, X and n are as defined in formula I, Z is and n is 0 in the case of nitrogen or CH provided that, Z a nitrogen, When Z is CH, X is nitrogen and n is not zero.

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VI를 갖는다:In certain embodiments, the compound has the formula VI:

<화학식 VI>&Lt; Formula (VI)

상기 식에서, R_a는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 8 내지 11개의 고리원을 갖는 바이시클릭 아릴기이고, R_b는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 7개의 고리원을 갖는 모노시클릭 아릴기이며, 상기 화합물 중의 아릴 고리는 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 임의로, R_a는 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기이고, R_b는 페닐, 피리딜 또는 피페리딜이며, 이들 모두는 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R_a는 나프틸이고, R_b는 페닐이며, 이들은 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.Wherein R _a is a bicyclic aryl group having 8 to 11 ring members which may have 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur and R _b is a bicyclic aryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, A monocyclic aryl group having 5 to 7 ring members which may have 2 hetero atoms, and the aryl ring in the compound may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halide, hydroxy, cyano, lower alkyl and lower alkoxy group Lt; / RTI > Optionally, R _a is naphthyl, quinolinyl or isoquinolinyl group, and, R _b is phenyl, pyridyl or piperidyl, and, all of halide, hydroxy, cyano, lower alkyl and lower alkoxy groups consisting of &Lt; / RTI > In certain embodiments, R _a is naphthyl and R _b is phenyl, which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halide, hydroxy, cyano, lower alkyl and lower alkoxy groups.

특정 실시양태에서, 화합물은 US 2005/0059628에 정의된 바와 같은 화합물 1, 3, 4 및 5로부터 선택된다.In certain embodiments, the compounds are selected from compounds 1, 3, 4 and 5 as defined in US 2005/0059628.

WO 2009/051399. WO 2009/051399의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 WO 2009/051399의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. WO 2009/051399. All compounds of WO 2009/051399, including the exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of WO 2009/051399, species and stereochemistry thereof, are prepared by the applicant for use in the methods claimed herein All exemplary compounds are included herein by reference.

<화학식 I>(I)

상기 식에서, E는 -ZR₃- 또는 -(C=O)-이며, 여기서 Z는 CH 또는 N이고; W는 -(C=O)-, -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)z- 또는 결합이고; R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 아미노산 측쇄 잔기 또는 아미노산 측쇄 유도체이다. 리버스 턴(reverse turn) 모방 화합물은 단리된 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R₁은 인다졸릴 또는 치환된 인다졸릴이다. R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅에 대한 구체적인 예는 WO 2009/051399에 정의된 바와 같다.Wherein E is-ZR ₃ - or - (C = O) -, wherein Z is CH or N; W is - (C = O) -, - (C = O) NH-, - (C = O) O-, - (C = O) S-, -S (O) z- or a bond; Each of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ is the same or different and is independently an amino acid side chain residue or an amino acid side chain derivative. A reverse turn mimic compound may exist as a mixture of isolated stereoisomers or stereoisomers or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, R ₁ of the compounds of formula I is indazolyl or substituted indazolyl. Specific examples of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined in WO 2009/051399.

E가 CHR₃인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:In embodiments wherein E is CHR ₃ , the compounds of the present invention have the formula II:

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, W는 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 WO 2009/051399에 정의된 바와 같다.Wherein W is as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined in WO 2009/051399.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:In certain embodiments, the compounds of the present invention have the formula III:

<화학식 III>(III)

상기 식에서, R₁, R₄, R₆, X₁, X₂ 및 X₃은 WO 2009/051399에 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₄ , R ₆ , X ₁ , X ₂ and X ₃ are as defined in WO 2009/051399.

특정 실시양태에서, 본 발명의 전구약물은 하기 화학식 IV를 갖는다:In certain embodiments, the prodrug of the present invention has the formula (IV)

<화학식 IV>(IV)

(III)-R₇ (III) -R ₇

상기 식에서, (III)은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III이고; R₁, R₄, R₆, X₁, X₂ 및 X₃ 중 하나는 Y를 통해 R₇에 연결되고; Y는 R₁, R₄ 또는 R₆에서 산소, 황 또는 질소이거나, 또는 X₁, X₂ 또는 X₃에서 산소이고; R₇은 히드록시알킬, 글리코실, 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 피페리딘 카르보닐옥시, 또는 이들의 염이거나; 또는 Y-R₇은 아미노산 잔기, 아미노산 잔기의 조합, 포스페이트, 헤미말레이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노알킬카르바메이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 이들의 염이고; R₇에 연결되지 않는 경우에 R₁, R₄, R₆, X₁, X₂ 및 X₃은 WO 2009/051399에 정의된 바와 같다.(III) is a compound of formula III as described above; One of R ₁ , R ₄ , R ₆ , X ₁ , X ₂ and X ₃ is connected to R ₇ through Y; Y is oxygen, sulfur or nitrogen in R ₁ , R ₄ or R ₆ , or is oxygen in X ₁ , X ₂ or X ₃ ; R ₇ is hydroxyalkyl, glycosyl, phosphoryloxymethyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted piperidinecarbonyloxy, or a salt thereof; Or YR ₇ is an amino acid residue, a combination of amino acid residues, a phosphate, hemimarate, hemiosuccinate, dimethylaminoalkylcarbamate, dimethylaminoacetate, or a salt thereof; R ₁ , R ₄ , R ₆ , X ₁ , X ₂ and X ₃ are as defined in WO 2009/051399 when not connected to R ₇ .

US 2006/0084655. US 2006/0084655의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2006/0084655의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2006/0084655. All the compounds of US 2006/0084655, including the exemplary compounds of Tables 1 to 5 of US 2006/0084655, the claimed compounds and the individual compounds disclosed, as well as the stereochemistry and forms thereof, are prepared by the applicant for use in the methods claimed herein All exemplary compounds are included herein by reference.

구체적인 예시적 실시양태는 하기 화학식 I를 갖는 화합물을 포함한다:Specific illustrative embodiments include compounds having the formula (I): < EMI ID =

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고, D는 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)- 또는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-, -(CHR₇)-(NR₈)-, -(C=O)-(XR₉)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소, 황 또는 -NH-이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2006/0084655에 정의된 바와 같음).A is - (CHR ₃ ) - or - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) - or - (C═O) - and D is - (CHR ₅ ) C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - or - (C = O) - and, G is _{_{- (XR 7) n -,}} - (CHR 7) - (NR 8) -, - (C _{= O) - (XR 9)} - or - (C = O) -, W is C = O (-Y) -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , or or absent, Y is oxygen, sulfur or -NH-, X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are the same or different and are an amino acid side chain residue or derivative thereof, Lt; / RTI > are selected independently from their stereoisomers (as defined in US 2006/0084655).

A가 -(CHR₃)-이고, B가 -(C=O)-이고, D가 -(CHR₅)-이고, E가 -(C=O)-이고, G가 -(XR₇)_n-인 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:And, B is - - A is _{- (CHR 3) (C =} O) - , and, D is - (CHR ₅₎ - and, E is - (C = O) - and, G is - (XR ₇₎ _n In certain embodiments, the compounds of the present invention have the formula II:

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, W, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₇은 US 2006/0084655에 정의된 바와 같다.Wherein W, X, Y and n are as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₇ are as defined in US 2006/0084655.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 -(C=O)-(XR₉)-인 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:A is - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) -, D is - (C = O) -, E is - (ZR ₆ ) - (XR < ₉ >) -, the compounds of the present invention have the formula (III)

<화학식 III>(III)

상기 식에서, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (단, Z가 CH인 경우에 X는 질소임), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₉는 US 2006/0084655에 정의된 바와 같다. Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₉ are as defined above, with the proviso that W, X and Y are as defined above and Z is nitrogen or CH Are as defined in US 2006/0084655.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 -(XR₇)_n-인 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:And, B is - - A is - (C = O) (CHR 4) - and, D is - (C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - and, G is - (XR ₇₎ _n In certain embodiments, the compounds of the present invention have the formula IV:

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, W, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (Z가 질소인 경우에 n은 0이고, Z가 CH인 경우에 X는 질소이고 n은 0이 아님), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₇은 US 2006/0084655에 정의된 바와 같다. Wherein W, Y and n are as defined above and Z is nitrogen or CH (where n is 0 when Z is nitrogen and X is nitrogen and n is not 0 when Z is CH) R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₇ are as defined in US 2006/0084655.

US 2008/0009500. US 2008/0009500의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2008/0009500의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2008/0009500. All compounds, species and stereochemistry in US 2008/0009500, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of Tables 1 to 5 of US 2008/0009500, All exemplary compounds are included herein by reference.

구체적인 예시적 실시양태는 하기 화학식 I를 갖는 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다: Specific illustrative embodiments include compounds having the formula (I): < EMI ID =

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(C=O)-CHR₃- 또는 -(C=O)이고, B는 -N-R₅- 또는 -CHR₆-이고, D는 -(C=O)-(CHR₇)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₈)- 또는 (C=O)이고, G는 -(XR₉)_n-, -(CHR₁₀)-(NR₆)-, -(C=O)-(XR₁₂)-, -(또는 부재함)-, -(C=O)-, X-(C=O)-R₁₃, X-(C=O)-NR₁₃R₁₄, X-(SO₂)-R₁₃ 또는 X-(C=O)-OR₁₃이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-, -CHR₁₄, (C=O)-(NR₁₅)-, 치환 또는 비치환된 옥시다졸, 치환 또는 비치환된 트리아졸, 치환 또는 비치환된 티아디아졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로옥사졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로티아졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로이미다졸이거나 또는 부재하고, Y는 산소 또는 황이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체, 염 및 전구약물로부터 독립적으로 선택된다.Wherein, A is - (C = O) -CHR ₃ - or - (C = O) a, B is -NR ₅ -, or -CHR ₆ -, and, D is - (C = O) - (CHR ₇₎ E is - (ZR ₈ ) - or (C = O) and G is - (XR ₉ ) _n -, - (CHR ₁₀ ) - (NR ₆ ) -, or - (C = O) - (XR 12) -, - ( or member hereinafter) -, - (C = O ) -, X- (C = O) -R 13, X- (C = O) -NR 13 R _{_{14, X- (SO 2) -R}} 13 or X- (C = O) -OR _13, W is -Y (C = O) -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , -CHR ₁₄ , (C = O) - (NR ₁₅ ) -, substituted or unsubstituted oxydazole, substituted or unsubstituted thiazole, substituted or unsubstituted thiadiazole, substituted or unsubstituted Dihydrooxazole, substituted or unsubstituted 4,5 dihydrothiazole, substituted or unsubstituted 4,5 dihydroimidazole, or is absent, Y is oxygen or sulfur, X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₀ , R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ and R ₁₅ are the same or different, Amino acid side chain residues or derivatives thereof, the rest of the molecule, linkers and solid supports, and stereoisomers, salts and prodrugs thereof.

특정 실시양태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는, 아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노-C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 벤질, 치환된 벤질 (여기서, 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜, 치환된 피리딜 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서, 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서, 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시 또는 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서, 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다조C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서, 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 히드록실 또는 메틸 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C_0-4알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노시클로헥실C_0-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.In certain _{_{embodiments, R 1, R 2, R}} 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14 and R ₁₅ is , AminoC _2-5 alkyl, guanidinoC _2-5 alkyl, C _1-4 alkylguanidinoC _2-5 alkyl, diC _1-4 alkylguanidino-C _2-5 alkyl, amidinoC _2-5 alkyl, C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, di-C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, C _1-3 alkoxy, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is amino, Amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 Wherein the substituent on the benzyl is selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl (optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, cyano, , C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 Alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), naphthyl, substituted naphthyl wherein the substituents are amino, amidino, guanidino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, sialoheptanoyl, Wherein the substituents are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C ₁ - (optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, _{One of} C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl Pyridyl, substituted pyridyl wherein the substituents are selected from the group consisting of amino, US Gavel, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 C _1-4 alkyl, substituted pyridyl C _1-4 alkyl, wherein the pyridine substituent is selected from one or more of amino, amidino (optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl) C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-4 alkoxy, Nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), pyrimidyl C _1-4 alkyl, substituted pyrimidyl C _1-4 alkyl wherein the pyrimidine substituent is selected from amino, amidino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, Alkyl, C _1-3 alkoxy or nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), triazin-2-yl-C _1-4 alkyl, substituted triazin- C _1-4 alkyl wherein the triazine substituent is selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, alcohol independently from furyl, or one or more of the hydroxyl groups is selected), imidazo C _1-4 alkyl, substituted imidazole already C _1-4 alkyl wherein the imidazole substituent is selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _{1 -4} alkyl, C _1-4 poison from alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl, hydroxyl or one or more of methyl Typically selected), imidazolinyl C _1-4 alkyl, N- amidino piperazinyl -NC _0-4 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, hydroxy hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, C _1-5 dialkylamino C _2-5 alkyl, N- amidino-piperidinyl C _1-4 alkyl, 4-aminocyclohexyl C _0-2 alkyl. &_{Lt; /} RTI >

특정 측면에서, A는 -(CHR₃)-(C=O)-이고, B는 -(NR₄)-이고, D는 (C=O)-이고, E는 -(ZR₆)-이고, G는 -(C=O)-(XR₉)-이고, 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:In certain aspects, A is - (CHR ₃ ) - (C = O) -, B is - (NR ₄ ) -, D is (C = O) -, E is - (ZR ₆ ) G is - (C = O) - ( XR 9) - , and the compounds are of the general formula III:

<화학식 III>(III)

상기 식에서, Z는 질소 또는 CH이고, Z가 CH인 경우에 X는 질소이다.Wherein Z is nitrogen or CH, and when Z is CH, X is nitrogen.

특정 측면에서, A는 -O-CHR₃-이고, B는 -NR₄-이고, D는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)-이고, G는 -(XR₇)_n-이고, 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:In a particular aspect, A is -O-CHR ₃ -, and, B is -NR ₄ - and, D is - (C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - and, G is - (XR ₇₎ _n -, and the compound has the formula IV:

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆, R₇, R₈, W, X 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Y는 -C=O, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR₈, -SO₂-이거나 또는 부재하고, Z는 질소 또는 CH (Z가 질소인 경우에 n은 0이고, Z가 CH인 경우에 X는 질소이고 n은 0이 아님)이다.Wherein _{_{R, R 1, R 2, R}} 4, R 6, R 7, R 8, W, X and n are as defined above, Y is -C = O, - (C = O) -O-, - (C = O) -NR ₈ , -SO ₂ -, or Z is nitrogen or CH (when Z is nitrogen, n is 0 and when Z is CH, X is nitrogen and n is 0 ).

A가 -(C=O)이고, B가 -(CHR₆)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₈)-이고, G가 -(NH)- 또는 -(CH₂)-이고, W가 치환 또는 비치환된 옥시다졸, 치환 또는 비치환된 트리아졸, 치환 또는 비치환된 티아디아졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로옥사졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로티아졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로이미다졸인 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 V를 갖는다:A is - a (C = O), B is - (CHR ₆₎ - and, D is - (C = O) - and, E is - (ZR ₈₎ - and, G is - (NH) - or - (CH ₂ ) -, wherein W is a substituted or unsubstituted oxydazole, a substituted or unsubstituted thiazole, a substituted or unsubstituted thiadiazole, a substituted or unsubstituted 4,5-dihydrooxazole, a substituted or unsubstituted thiadiazole, Substituted 4,5-dihydrothiazole, substituted or unsubstituted 4,5-dihydroimidazole. In certain embodiments, the compound has the formula V:

<화학식 V>(V)

상기 식에서, K는 질소, 산소 또는 황이고, L은 질소, 산소, -(CH)- 또는 -(CH₂)-이고, J는 질소, 산소 또는 황이고, Z는 질소 또는 CH이고, R₁, R₂, R₆, R₈ 및 R₁₃은 아미노산 측쇄 잔기로부터 선택된다.Wherein, K is nitrogen, oxygen or sulfur, L is a nitrogen, oxygen, - (CH) - or - (CH ₂₎ - and, J is nitrogen, oxygen or sulfur, Z is nitrogen or CH, R ₁ , R ₂ , R ₆ , R ₈ and R ₁₃ are selected from amino acid side chain residues.

특정 실시양태는 하기 화학식 VI를 갖는 화합물을 제공한다:Certain embodiments provide compounds having the formula (VI)

<화학식 VI>&Lt; Formula (VI)

상기 식에서, B는 -(CHR₂)-, -(NR₂)-이고, E는 -(CHR₃)-이고, V는 -(XR₄)-이거나 또는 부재하고, W는 -(C=O)-(XR₅R₆), -(SO₂)-, 치환 또는 비치환된 옥시다졸, 치환 또는 비치환된 트리아졸, 치환 또는 비치환된 티아디아졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로옥사졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로티아졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로이미다졸이고, X는 독립적으로 질소, 산소 또는 CH이고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체, 염 및 전구약물로부터 선택된다. 특정 측면에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는, 아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노-C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 벤질, 치환된 벤질 (여기서, 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니딘, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜, 치환된 피리딜 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서, 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서, 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시 또는 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서, 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다조C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서, 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 히드록실 또는 메틸 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C_0-4알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노시클로헥실C_0-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.Wherein B is - (CHR ₂ ) -, - (NR ₂ ) -, E is - (CHR ₃ ) -, V is - (XR ₄ ) - or absent and W is - _{_{) - (XR 5 R 6)}} , - (SO 2) -, a substituted or unsubstituted aryloxy imidazole, a substituted or unsubstituted triazole, a substituted or unsubstituted thiadiazole, a substituted or unsubstituted 4,5-di Substituted or unsubstituted 4,5-dihydroimidazole, substituted or unsubstituted 4,5-dihydrothiazole, substituted or unsubstituted 4,5-dihydroimidazole, X is independently nitrogen, oxygen or CH and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are selected from amino acid side chain residues or derivatives thereof, the remainder of the molecule, linkers and solid supports, and stereoisomers, salts and prodrugs thereof. In a particular _{_{aspect, R 1, R 2, R}} 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14 and R ₁₅ are, AminoC _2-5 alkyl, guanidinoC _2-5 alkyl, C _1-4 alkylguanidinoC _2-5 alkyl, diC _1-4 alkylguanidino-C _2-5 alkyl, amidinoC _{2 -5} alkyl, C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, di-C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, C _1-3 alkoxy, phenyl, substituted phenyl (where the substituents are amino, amido C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, , Nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), benzyl, substituted benzyl wherein the substituents on the benzyl are selected from amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 Al , C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl independently selected) from one or more of hydroxyl, naphthyl, substituted naphthyl (where the substituents are amino, amidino, guanidino, Hydra C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, , Sulfuryl or hydroxyl), naphthyl, substituted naphthyl wherein the substituents are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidine, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkylamino, C _{1 -4} dialkylamino independently selected) from amino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or one or more of hydroxyl, Bis-phenylmethyl, substituted bis-phenylmethyl, wherein the substituents are amino, , Guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, Pyridyl, substituted pyridyl wherein the substituents are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C (optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl) C _1-4 alkyl, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl independently selected), pyridyl C _1-4 alkyl, substituted pyridyl C _1-4 alkyl (wherein pyridine substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, from one or more C _{1- 4} alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, Cyano, sulfuryl or independently selected), from one or more of C _1-4 alkyl, hydroxyl-pyrimidyl, substituted pyrimidyl C _1-4 alkyl (where, pyrimidine substituents are amino, amidino, guanidino, Hydra C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy or nitro, carboxy, cyano , Sulfuryl or hydroxyl), triazin-2-yl-C _1-4 alkyl, substituted triazin-2-yl-C _1-4 alkyl, wherein the triazine substituent is selected from amino , amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _{1- 3} alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl independently selected from one or more of the lock), imidazo C _1-4 alkyl, substituted Imidazole C _1-4 alkyl (where the imidazole substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl, hydroxyl or methyl, imidazolinyl C _1-4 alkyl , N-amidinopiperazinyl-CN _0-4 alkyl, hydroxyC _2-5 alkyl, C _1-5 alkylaminoC _2-5 alkyl, hydroxyC _2-5 alkyl, C _1-5 alkylaminoC _2-5 alkyl, C _1-5 dialkylamino C _2-5 is independently selected from alkyl, N- amidino C _1-4 alkyl-piperidinyl and 4-amino-cyclohexyl-C _0-2 group consisting of alkyl.

B가 -(CH)-(CH₃)이고, E가 -(CH)-(CH₃)이고, V가 -(XR₄)-이거나 또는 부재하고, W가 치환 또는 비치환된 옥시다졸, 치환 또는 비치환된 트리아졸, 치환 또는 비치환된 티아디아졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로옥사졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로티아졸, 치환 또는 비치환된 4,5 디히드로이미다졸이고, X가 독립적으로 질소 또는 CH인 특정 측면에서, 화합물은 하기 화학식 VII를 갖는다:Wherein B is - (CH 2) - (CH ₃ ), E is - (CH ₃ ) - (CH ₃ ), V is - (XR ₄ ) - or absent and W is substituted or unsubstituted, Or unsubstituted triazole, substituted or unsubstituted thiadiazole, substituted or unsubstituted 4,5-dihydrooxazole, substituted or unsubstituted 4,5-dihydrothiazole, substituted or unsubstituted 4,5 In certain aspects, the compound has the formula (VII): < RTI ID = 0.0 >

<화학식 VII>(VII)

상기 식에서, K는 질소, 산소 또는 황이고, L은 질소, 산소, -(CH)- 또는 -(CH₂)-이고, J는 질소, 산소 또는 황이고, R₅는, 아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노-C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 벤질, 치환된 벤질 (여기서, 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜, 치환된 피리딜 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서, 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서, 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시 또는 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서, 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다조C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서, 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 히드록실 또는 메틸 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C_0-4알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노시클로헥실C_0-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.O is nitrogen, oxygen or sulfur, L is nitrogen, oxygen, - (CH 2) - or - (CH ₂ ) -, J is nitrogen, oxygen or sulfur and R ₅ is amino C _2-5 Alkyl, guanidinoC _2-5 alkyl, C _1-4 alkylguanidinoC _2-5 alkyl, diC _1-4 alkylguanidino-C _2-5 alkyl, amidinoC _2-5 alkyl, C _1-4 alkyl amidino C _2-5 alkyl, di-C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, C _1-3 alkoxy, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is amino, amidino, guanidino , C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, carbamoyl, Benzyl, substituted benzyl wherein the substituents on the benzyl are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkyl amino, C _1-4 dialkylamino, halogen, purple Oro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl groups independently selected), naphthyl, substituted naphthyl from at least one of butyl (wherein substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), bis-phenylmethyl, substituted bis-phenylmethyl, wherein the substituents are amino, amidino, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy , Cyano, sulfuryl, or hydroxyl), pyridyl, substituted pyridyl, wherein The substituent is amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl , C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), pyridyl C _1-4 alkyl, substituted pyridyl C _1-4 alkyl wherein the pyridine substituent is amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxycarbonyl, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl independently selected from one or more of hydroxyl), C _1-4 alkyl, pyrimidyl, substituted pyrimidyl C _1-4 alkyl (where the pyrimidine substituents Amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro Oro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy or nitro, carboxy, cyano, alcohol independently from furyl, or one or more of the selected hydroxyl), triazin-2-yl -C _{1- 4-alkyl,} substituted triazin-2-yl -C _1-4 alkyl (where the triazine substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _{1- 4} alkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl) imidazo C _1-4 alkyl, substituted C _1-4 alkyl-imidazole (where imidazole substituent is amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl, hydroxyl or one of the methyl Independently selected from the above I), imidazolinyl C _1-4 alkyl, N- amidino piperazinyl -NC _0-4 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 Alkyl, hydroxyC _2-5 alkyl, C _1-5 alkylaminoC _2-5 alkyl, C _1-5 dialkylaminoC _2-5 alkyl, N-amidinopiperidinylC _1-4 alkyl and 4- Aminocyclohexyl C _0-2 alkyl. &_{Lt; /} RTI >

추가의 화합물은 2008/0009500의 화합물 1 내지 2217로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.Additional compounds include those selected from the group consisting of compounds 1 to 2217 of 2008/0009500.

US 2010/0222303. US 2010/0222303의 표 3 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 2010/0222303의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 2010/0222303. All of the compounds, species and stereochemistry in US 2010/0222303, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of Tables 3 to 5 of US 2010/0222303, are disclosed for use by the applicant in the methods claimed herein All exemplary compounds are included herein by reference.

구체적인 예시적 실시양태는 하기 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다:Particular exemplary embodiments include compounds having the structure: or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof:

상기 식에서, A는 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고, D는 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)- 또는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-, -(CHR₇)-(NR₈)-, -(C=O)-(XR₉)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소, 황 또는 -NH-이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다 (US 2010/0222303에 정의된 바와 같음).A is - (CHR ₃ ) - or - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) - or - (C═O) - and D is - (CHR ₅ ) C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - or - (C = O) - and, G is _{_{- (XR 7) n -,}} - (CHR 7) - (NR 8) -, - (C _{= O) - (XR 9)} - or - (C = O) -, W is C = O (-Y) -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , or or absent, Y is oxygen, sulfur or -NH-, X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are the same or different and are an amino acid side chain residue or derivative thereof, Is selected independently from their stereoisomers (as defined in US 2010/0222303).

A가 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고; B가 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고; D가 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고; E는 -ZR₆- 또는 -(C=O)-이며, 여기서 Z는 CH 또는 N이고; G가 -XR₇- 또는 -(C=O)-이며, 여기서 X는 CH 또는 N이고; W가 -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)₂-이거나 또는 부재하고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 각각이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 아미노산 측쇄 잔기 또는 아미노산 측쇄 유도체인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다:A is - (CHR < ₃ >) - or - (C = O) -; B is - (CHR < ₄ >) - or - (C = O) -; D is - (CHR < ₅ >) - or - (C = O) -; E is -ZR ₆ - or - (C = O) -, wherein Z is CH or N; G is -XR < ₇ > - or - (C = O) -, wherein X is CH or N; W is - (C = O) NH-, - (C = O) O-, - (C = O) S-, -S (O) _2- ; In embodiments where each of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R _6, and R ₇ is the same or different and is independently an amino acid side chain residue or an amino acid side chain derivative, Have:

<화학식 IA>&Lt; EMI ID =

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇에 대한 구체적인 예는 US 2010/0222303에 정의된 바와 같다.Specific examples of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ and R ₇ are as defined in US 2010/0222303.

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, W, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₇은 US 2010/0222303에 정의된 바와 같다.Wherein W, X, Y and n are as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₇ are as defined in US 2010/0222303.

<화학식 III>(III)

상기 식에서, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (단, Z가 CH인 경우에 X는 질소임), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₉는 US 2010/0222303에 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₉ are as defined above, with the proviso that W, X and Y are as defined above and Z is nitrogen or CH Is as defined in US 2010/0222303.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 -(XR₇)_n-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:And, B is - - A is - (C = O) (CHR 4) - and, D is - (C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - and, G is - (XR ₇₎ _n -, the compounds of the present invention have the formula IV:

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, W, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이고 (Z가 질소인 경우에 n은 0이고, Z가 CH인 경우에 X는 질소이고 n은 0이 아님), R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₇은 US 2010/0222303에 정의된 바와 같다.Wherein W, Y and n are as defined above and Z is nitrogen or CH (where n is 0 when Z is nitrogen and X is nitrogen and n is not 0 when Z is CH) R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₇ are as defined in US 2010/0222303.

A가 -(C=O)-이고, B가 -(CHR₄)-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -CHR₆-이고, G가 -XR₇- (여기서, X는 CH 또는 N임)인 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IVA의 구조식을 갖는다:A is - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) -, D is - (C = O) -, E is -CHR ₆ - and G is -XR ₇ - Lt; / RTI > is CH or N, the compound has the structure of formula IVA < RTI ID =

<화학식 IVA>(IVA)

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆ 및 R₇은 US 2010/0222303에 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ and R ₇ are as defined in US 2010/0222303.

X가 N인 화학식 IVA의 화합물에 대한 한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IVA₁의 구조식을 갖는다:In one embodiment for a compound of formula IVA, wherein X is N, the compound has the structure of formula IVA ₁ :

<화학식 IVA₁><Formula IVA ₁ >

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆, R₇은 US 2010/0222303에 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ , R ₇ are as defined in US 2010/0222303.

<화학식 VI>&Lt; Formula (VI)

상기 식에서, R_a, R_b 및 R_c는 US 2010/0222303에 정의된 바와 같고, X₁, X₂ 및 X₃은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 히드록실 및 할라이드로부터 독립적으로 선택될 수 있다.Wherein R _a , R _b and R _c are as defined in US 2010/0222303, X ₁ , X ₂ and X ₃ may be the same or different and may be independently selected from hydrogen, hydroxyl and halide have.

US 6,413,963. US 6,413,963의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 6,413,963의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 6,413,963. All compounds of US 6,413,963, species and stereochemistry, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of Tables 1 to 5 of US 6,413,963, are disclosed as exemplary compounds for use in the methods claimed herein by the Applicant All incorporated herein by reference.

<화학식 I>(I)

상기 식에서, Y는 -CH(R₅)-A-N(R₁)-, -A-N(R₁)-CH(R')-, -A-N(R₁)-C(=O)-, -A-C(=O)-N(R₁)-, -A-CH(R₁)-O- 및 -A-CH(R₁)-N(R')-로부터 선택되고; A는 -(CHR')_n-이고; B는 -(CHR")_m-이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; 바이시클릭 고리 상의 인접하는 임의의 2개의 CH 기 또는 인접하는 NH 기와 CH 기는 임의로 이중 결합을 형성할 수 있으며; 여기서 R', R", R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 US 6,413,963에 정의된 바와 같다.Y is -CH (R ₅ ) -AN (R ₁ ) -, -AN (R ₁ ) -CH (R ') -, -AN (R ₁ ) = O) -N (R ₁ ) -, -A-CH (R ₁ ) -O- and -A-CH (R ₁ ) -N (R ') -; A is - (CHR ') _n -; B is - (CHR ") _m -, n is 0, 1 or 2, m is 1, 2 or 3, any adjacent two CH groups or adjacent NH and CH groups on the bicyclic ring are optionally R ", R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined in US 6,413,963.

Y가 -CH(R₅)-A-N(R₁)-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 I'를 갖는다:Y is _{-CH (R 5) -AN (R} 1) - in the embodiments, the compounds of the invention have the following structural formula I ':

<화학식 I'><Formula I '

상기 식에서, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 US 6,413,963에 정의된 바와 같다.Wherein A and B are as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined in US 6,413,963.

Y가 -A-N(R₁)-CH(R')-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 I"를 갖는다:In embodiments wherein Y is -AN (R ₁ ) -CH (R ') -, the compounds of the present invention have the following structure:

<화학식 I">&Lt; RTI ID = 0.0 >

상기 식에서, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, R', R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 US 6,413,963에 정의된 바와 같다. Wherein A and B are as defined above and R ', R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined in US 6,413,963.

Y가 -A-N(R₁)-C(=O)-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 I"'를 갖는다:In embodiments wherein Y is -AN (R ₁ ) -C (= O) -, the compounds of the present invention have the following structure:

<화학식 I"'>&Lt; Formula I &

상기 식에서, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 US 6,413,963에 정의된 바와 같다.Wherein A and B are as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined in US 6,413,963.

Y가 -A-C(=O)-N(R₁)-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식I""를 갖는다:In embodiments where Y is -AC (= O) -N (R < ₁ _> ) -, the compounds of the present invention have the structure:

<화학식 I"">&Lt; RTI ID = 0.0 >

상기 식에서, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 US 6,413,963에 정의된 바와 같다. Wherein A and B are as defined above and R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined in US 6,413,963.

Y가 -A-CH(R₁)-O-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 I""'를 갖는다:In embodiments wherein Y is -A-CH (R < ₁ _> ) -O-, the compounds of the present invention have the following structural formula I "

<화학식 I""'>&Lt; RTI ID = 0.0 > "

Y가 -A-CH(R₁)-N(R')-인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 I"""를 갖는다:In embodiments wherein Y is -A-CH (R ₁ ) -N (R ') -, the compounds of the present invention have the following structure:

<화학식 I""">&Lt; RTI ID = 0.0 > "

US 7,531,320. US 7,531,320의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 7,531,320의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 7,531,320. All compounds, species and stereochemistry in US 7,531,320, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of Tables 1 to 5 of US 7,531,320, are disclosed as exemplary compounds for use in the methods claimed herein by the Applicant All incorporated herein by reference.

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(CHR₃)- 또는 -(C=O)-이고, B는 -(CHR₄)- 또는 -(C=O)-이고, D는 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)- 또는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-이고, -(CHR₇)-(NR₈)-, -(C=O)-(XR₉)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소 또는 황이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며, 각각 아미노산 측쇄 잔기, 아미노산 측쇄 잔기의 유도체 또는 분자의 나머지 부분, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다. A is - (CHR ₃ ) - or - (C = O) -, B is - (CHR ₄ ) - or - (C═O) - and D is - (CHR ₅ ) C = O) - and, E is - (ZR ₆₎ - or - (C = O) - and, G is - (XR ₇₎ _n -, _{and, - (CHR 7) - (} NR 8) -, - ( _{C = O) - (XR 9} ) - or - (C = O) -, W is C = O (-Y) -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , or absent, or , Y is oxygen or sulfur, X and Z are independently nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are the same or different and each represents an amino acid side chain residue, a derivative of an amino acid side chain residue, &Lt; / RTI >

특정 실시양태에서, 화학식 I의 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는, 아미노C_2-5알킬, 구아니디노C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노-C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 벤질, 치환된 벤질 (여기서, 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 비스-페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜, 치환된 피리딜 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서, 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서, 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시 또는 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서, 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다조C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서, 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미다조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다졸리닐C_1-4알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C_0-4알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노시클로헥실C_0-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.In certain embodiments, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ of Formula I are selected from _{aminoC 2-5} alkyl, guanidinoC _2-5 Alkyl, C _1-4 alkylguanidinoC _2-5 alkyl, diC _1-4 alkylguanidino-C _2-5 alkyl, amidinoC _2-5 alkyl, C _1-4 alkylamidinoC _{2- 5} alkyl, di-C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, C _1-3 alkoxy, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is amino, amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C C _1-4 alkyl, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl Benzyl, substituted benzyl wherein the substituent on the benzyl is selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino , halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxylic , Cyano, sulfuryl or independently from one or more of the selected hydroxyl), naphthyl, substituted naphthyl (where the substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 Alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl independently selected), bis-phenyl methyl, substituted bis-phenyl methyl (where the substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino Amino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), pyridyl, Pyridyl wherein the substituents are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfryl Or hydroxyl), pyridyl C _1-4 alkyl, substituted pyridyl C _1-4 alkyl, wherein the pyridine substituent is selected from amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl , C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, A pyrimidyl C _1-4 alkyl, a substituted pyrimidyl C _1-4 alkyl wherein the pyrimidine substituent is selected from amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy or nitro, carboxy, No, sulfuryl or hydroxyl independently selected from one or more of hydroxyl), triazin-2-yl -C _1-4 alkyl, substituted triazin-2-yl -C _1-4 alkyl (where the triazine substituents are Amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _{1 3} alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), imidazo C _1-4 alkyl, substituted imidazole C _1-4 alkyl, wherein the imidazole substituent is amino , amidino, guanidino, hydrazino, amido the Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _{1- 3} alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), imidazolinyl C _1-4 alkyl, N-amidinopiper La possess -NC _0-4 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, C _1-5 dialkylaminoC _2-5 alkyl, N-amidinopiperidinylC _1-4 alkyl and 4-aminocyclohexylC _0-2 alkyl.

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₅, R₇, W, X 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₇ , W, X and n are as defined in formula (I).

<화학식 III>(III)

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆, R₉, W 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH (Z가 CH인 경우에 X는 질소임)이다. Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ , R ₉ , W and X are as defined in formula I and Z is nitrogen or CH (where Z is nitrogen when X is CH).

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆, R₇, W, X 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH이되, Z가 질소인 경우에 n은 0이고, Z가 CH인 경우에 X는 질소이고 n은 0이 아니다. Wherein R, R _1, R _2, R _4, R _6, R _7, W, X and n are as defined in formula I, Z is and n is 0 in the case of nitrogen or CH provided that, Z a nitrogen, When Z is CH, X is nitrogen and n is not zero.

<화학식 VI>&Lt; Formula (VI)

상기 식에서, R_a는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 8 내지 11개 고리원을 갖는 바이시클릭 아릴기이고, R_b는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 7개 고리원을 갖는 모노시클릭 아릴기이고, 상기 화합물 중의 아릴 고리는 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 임의로, R_a는 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기이고, R_b는 페닐, 피리딜 또는 피페리딜이고, 이들 모두는 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R_a는 나프틸이고, R_b는 페닐이며, 이들은 할라이드, 히드록시, 시아노, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.Wherein R _a is a bicyclic aryl group having 8 to 11 ring members which may have 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur and R _b is a bicyclic aryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, A monocyclic aryl group having 5 to 7 ring members which may have 2 hetero atoms, and the aryl ring in the compound may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halide, hydroxy, cyano, lower alkyl and lower alkoxy group Lt; / RTI > Optionally, R _a is naphthyl, quinolinyl or isoquinolinyl group, and R _b is phenyl, pyridyl or piperidyl, and, all of halide, hydroxy, cyano, lower alkyl and lower alkoxy groups consisting of &Lt; / RTI > In certain embodiments, R _a is naphthyl and R _b is phenyl, which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halide, hydroxy, cyano, lower alkyl and lower alkoxy groups.

특정 실시양태에서, 화합물은 US 6,413,963에서 정의된 바와 같은 화합물 1, 3, 4 및 5로부터 선택된다.In certain embodiments, the compound is selected from compounds 1, 3, 4, and 5 as defined in US 6,413,963.

US 7,563,825. US 7,563,825의 표 1 내지 5의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 US 7,563,825의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구한 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. US 7,563,825. All compounds, species and stereochemistry in US 7,563,825, including exemplary compounds, claimed compounds and the disclosed individual compounds of Tables 1 to 5 of US 7,563,825, are disclosed as exemplary compounds for use by the applicants in the methods claimed herein All incorporated herein by reference.

<화학식 I>(I)

상기 식에서, A는 -(C=O)-(CHR₃)-이고, B는 -N-R₄-이고, D는 -(CHR₅)- 또는 -(C=O)-이고, E는 -(ZR₆)- 또는 -(C=O)-이고, G는 -(XR₇)_n-, -(CHR₇)-(NR₈)-, -(C=O)-(XR₉)- 또는 -(C=O)-이고, W는 -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO₂)-이거나 또는 부재하고, Y는 산소 또는 황이고, X 및 Z는 독립적으로 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며, 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체, 분자의 나머지 부분, 링커 및 고형 지지체, 및 이들의 입체이성질체로부터 독립적으로 선택된다. 보다 구체적으로, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는, 아미노C_2-5알킬, 구아니딘C_2-5알킬, C_1-4알킬구아니디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬구아니디노-C_2-5알킬, 아미디노C_2-5알킬, C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, 디C_1-4알킬아미디노C_2-5알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 벤질, 치환된 벤질 (여기서, 벤질 상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-3알킬, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 나프틸, 치환된 나프틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 비스페닐 메틸, 치환된 비스-페닐 메틸 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜, 치환된 피리딜 (여기서, 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리딜C_1-4알킬, 치환된 피리딜C_1-4알킬 (여기서, 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 피리미딜C_1-4알킬, 치환된 피리미딜C_1-4알킬 (여기서, 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 트리아진-2-일-C_1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C_1-4알킬 (여기서, 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다조C_1-4알킬, 치환된 이미다졸 C_1-4알킬 (여기서, 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 아미드라조닐, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-4알킬, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴 또는 히드록실 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택됨), 이미다졸리닐알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C_0-4알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, 히드록시C_2-5알킬, C_1-5알킬아미노C_2-5알킬, C_1-5디알킬아미노C_2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C_1-4알킬 및 4-아미노시클로헥실C_0-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.Wherein A is - (C = O) - (CHR ₃ ) -, B is -NR ₄ -, D is - (CHR ₅ ) ₆₎ -, or - (C = O) - and, G is _{_{- (XR 7) n -,}} - (CHR 7) - (NR 8) -, - (C = O) - (XR 9) - or - ( C = O) -, W is -Y (C = O) -, - (C = O) NH-, - (SO 2) - , and either or absent, Y is oxygen or sulfur, X and Z are independently Lt; / RTI > is nitrogen or CH and n is 0 or 1; Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are the same or different and are an amino acid side chain residue or derivative thereof, Lt; / RTI > are independently selected from their stereoisomers. More _{_{specifically, R 1, R 2, R}} 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R ₉ is C _2-5 alkyl, amino, guanidine C _2-5 alkyl, C _1-4 alkyl, guanidino C _2-5 alkyl, di-C _1-4 alkyl, -C _2-5 alkyl, guanidino, amidino C _2-5 alkyl, C _1-4 alkyl, amidino C _2-5 alkyl, di-C _{1 -4} alkyl, amidino C _2-5 alkyl, C _1-3 alkoxy, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 alkyl, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl Benzyl, substituted benzyl wherein the substituents on the benzyl are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-3 alkyl, nitro, carboxy, cyano, alcohol Independently selected) from the reel or one or more of hydroxyl, naphthyl, substituted naphthyl (where the substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, C _1-4 alkylamino, C _{1 -4} dialkylamino independently selected) from amino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or one or more of hydroxyl, Wherein the substituents are selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro Wherein the phenyl ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from one or more of C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl) Substituents include amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazonyl, C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl , Pyridyl C _1-4 alkyl, substituted pyridyl C _1-4 alkyl wherein the pyridine substituent is selected from the group consisting of amino, amidino, guanidino, hydrazino, amidrazoyl, C _{1 One of} C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl independently selected), pyrimidyl C _1-4 alkyl, substituted pyrimidyl C _1-4 alkyl (where, pyrimidine substituents are amino, amidino, guanidino, hydrazino, amino drive Zonyl, from the above C _{1- 4} alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, nitro, carboxy, cyano, sulpu Independently from the reel or one or more of the selected hydroxyl), triazin-2-yl -C _1-4 alkyl, substituted triazin-2-yl -C _1-4 alkyl (where the triazine substituents are amino, amido C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoro C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, , nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl groups independently selected from one or more), imidazo C _1-4 alkyl, substituted C _1-4 alkyl-imidazole (where imidazole substituent is amino, amidino C _1-4 alkylamino, C _1-4 dialkylamino, halogen, perfluoroC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-4 alkoxy, Nitro, carboxy, cyano, sulfuryl or hydroxyl), imidazolinylalkyl, N-amidinopiperazinyl-N C _0-4 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, hydroxy C _2-5 alkyl, C _1-5 alkylamino C _2-5 alkyl, C _1-5 Dialkylamino C _2-5 alkyl, N-amidinopiperidinyl C _1-4 alkyl, and 4-aminocyclohexyl C _0-2 alkyl.

한 실시양태에서, E의 R₁, R₂, R₆, 및 G의 R₇, R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하며 화합물의 나머지 부분을 나타내고, A의 R₃, B의 R₄, 또는 D의 R₅는 아미노산 측쇄 잔기 또는 그의 유도체로부터 선택된다. 본원에 사용된 용어 "화합물의 나머지 부분"은 R₁, R₂, R₅, R₆, R₇, R₈ 및/또는 R₉ 위치에서 α-헬릭스 모방 구조에 공유결합으로 부착된 임의의 잔기, 작용제, 화합물, 지지체, 분자, 링커, 아미노산, 펩티드 또는 단백질을 의미한다. 상기 용어는 또한 US 7,563,825에 정의된 바와 같은 아미노산 측쇄 잔기 및 그의 유도체를 포함한다.In one embodiment, R ₇ , R ₈ and R ₉ of R ₁ , R ₂ , R ₆ , and G of E are the same or different and represent the remainder of the compound, and R ₃ of A, R _{4 of} B, R ₅ of D is selected from amino acid side chain residues or derivatives thereof. As used herein, the term "remainder of the compound" is _{_{_{R 1, R 2, R 5}}} , R 6, R 7, R 8 and / or R Any residue of a covalent bond attached to the α- helix mimic gujo eseo _9-position , An agonist, a compound, a support, a molecule, a linker, an amino acid, a peptide or a protein. The term also includes amino acid side chain moieties and derivatives thereof as defined in US 7,563,825.

A가 -(C=O)-CHR₃-이고, B가 -N-R₄이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 -(C=O)-(XR₉)-인 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 α-헬릭스 모방 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:A is - (C = O) -CHR ₃ -, and B is -NR _4, D is - (C = O) -, and E is - (ZR ₆₎ -, and G is - (C = O) - (XR ₉ ) -, the α-helix mimetic compound for use in the present invention has the formula III:

<화학식 III>(III)

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆, R₉, W 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH (Z가 CH인 경우에 X는 질소임)이다. 바람직한 실시양태에서, R₁, R₂, R₆ 및 R₉는 화합물의 나머지 부분을 나타내고, R₄는 아미노산 측쇄 잔기로부터 선택된다. A가 -O-CHR₃-이고, B가 -NR₄-이고, D가 -(C=O)-이고, E가 -(ZR₆)-이고, G가 -(XR₇)_n-인 보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 α-헬릭스 모방 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:Wherein R ₁ , R ₂ , R ₄ , R ₆ , R ₉ , W and X are as defined above and Z is nitrogen or CH (where Z is nitrogen when X is CH). In a preferred embodiment, R ₁ , R ₂ , R ₆ and R ₉ represent the remaining part of the compound and R ₄ is selected from amino acid side chain residues. And, B is -NR ₄ - - A is -O-CHR _3, and, D is - A, E is - - (C = O) ( ZR 6) - and, G is - (XR ₇₎ _n - than the In a specific embodiment, the a-helix mimetic compounds for use in the present invention have the formula IV:

<화학식 IV>(IV)

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₆, R₇, W, X 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Z는 질소 또는 CH (Z가 질소인 경우에 n은 0이고, Z가 CH인 경우에 X는 질소이고 n은 0이 아님)이다. 바람직한 실시양태에서, R₁, R₂, R₆ 및 R₇은 화합물의 나머지 부분을 나타내고, R₄는 아미노산 측쇄 잔기로부터 선택된다. 이러한 경우에, R₆ 또는 R₇은 Z 및 X가 CH인 경우에 각각 아미노산 측쇄 잔기로부터 선택될 수 있다.Wherein _{_{R, R 1, R 2, R}} 4, R 6, R 7, W, X and n are as defined above, Z is in the case of nitrogen or a CH (Z is nitrogen and n is 0, Z is CH , X is nitrogen and n is not 0). In a preferred embodiment, R ₁ , R ₂ , R ₆ and R ₇ represent the remaining part of the compound and R ₄ is selected from amino acid side chain residues. In this case, R < ₆ > or R < ₇ > may be selected from amino acid side chain residues, respectively, when Z and X are CH.

WO 2010/128685. WO 2010/128685의 표의 예시적 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 WO 2010/128685의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시적 화합물로서 전부 본원에 참조로 포함된다. WO 2010/128685. All compounds of WO 2010/128685, including the exemplary compounds, claimed compounds and disclosed individual compounds of the table of WO 2010/128685, species and stereochemistry thereof, are disclosed as exemplary compounds for use in the methods claimed herein by the applicant All incorporated herein by reference.

(1) 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:(One) A compound having the formula (I): < EMI ID =

<화학식 I>(I)

상기 식에서,

는 단일 결합 또는 이중 결합이고;In this formula,

Is a single bond or a double bond;

A는 -CHR⁷-이며,A is -CHR < ⁷ > -,

여기서here

R⁷은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;R ⁷ is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl Alkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl or optionally substituted heterocycloalkylalkyl;

E는 결합, -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이며,E is a bond, -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ -, and

여기서here

R⁵는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;R < ⁵ > is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl;

R⁸은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이고;R < ⁸ > is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl or optionally substituted alkynyl;

B는 공극, 또는 G 및 Y와 함께 형성된 임의로 치환된 모노시클릭 고리이고;B is a pore, or an optionally substituted monocyclic ring formed with G and Y;

D 공극, 또는 Y와 함께 형성된 임의로 치환된 스피로 고리이되,D void, or an optionally substituted spiro ring formed with Y,

B 및 D 둘 다가 존재하지는 않고;B and D are not present;

B가 존재하는 경우에는, G 및 Y는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고,When B is present, G and Y are independently a carbon atom or a nitrogen atom,

D가 존재하는 경우에는, Y는 탄소 원자이고, G는 -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂-이고,In the case where D is present, Y is a carbon atom, G is ^{^{-NR 6 -, -O-, -CHR 6}} - or -C (R ⁶⁾ ₂ -, and

B 및 D 둘 다가 공극인 경우에는, G 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂-이며,When both B and D are pores, G and Y are the same or different and are each -NR ⁶ -, -O-, -CHR ⁶ - or -C (R ⁶ ) ₂ -

여기서here

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고,Each R ⁶ is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, Optionally substituted arylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl,

E가 결합인 경우에, D는 공극이고, B는 임의로 치환된 모노시클릭 고리이며, G 및 Y는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;When E is a bond, D is a pore, B is an optionally substituted monocyclic ring, G and Y are independently a carbon atom or a nitrogen atom;

R¹은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;R ¹ is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl or optionally substituted heterocycloalkylalkyl;

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이며,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

W²²는 결합, -O-, -NH- 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고,W ²² is a bond, -O-, -NH- or optionally substituted lower alkylene,

Rb는 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고,Rb is a bond or an optionally substituted alkylene,

R²⁰은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;R ²⁰ is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted heterocycloalkyl;

R³은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이되;R ³ is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl or optionally substituted alkynyl;

D가 공극이고, E가 결합이고, B가 벤젠이고, R²가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ (여기서, W²¹은 -(CO)-이고, W²²는 -NH-이고, Rb는 결합임)인 경우에, R²⁰은 임의로 치환된 페닐이어서는 안된다.D is a pore, E is a bond, B is benzene, R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ wherein W ²¹ is - (CO) -, W ²² is -NH-, And R < b > is a bond, R < ²⁰ > must not be an optionally substituted phenyl.

(2) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(2) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

D는 공극이고,D is a void,

B는, G 및 Y와 함께 형성된 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 모노 시클릭 고리이다.B is an optionally substituted 3, 4, 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated monocyclic ring formed with G and Y.

(3) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(3) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

D는 공극이고,D is a void,

B는, G 및 Y와 함께 형성된 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고, 헤테로 원자는 S, N 및 O로부터 선택되며, 헤테로 원자의 수는 1 내지 3의 정수이다.B is an optionally substituted 4, 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring formed with G and Y, wherein the heteroatom is selected from S, N and O and the number of heteroatoms is from 1 to 3 It is an integer.

(4) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(4) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

D는 공극이고;D is a void;

B는, G 및 Y와 함께 형성된 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고, 헤테로 원자는 S, N 및 O로부터 선택되며, 헤테로 원자의 수는 1 내지 3의 정수이다.B is an optionally substituted 5 or 6 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring formed with G and Y, wherein the heteroatom is selected from S, N and O, and the number of heteroatoms is an integer from 1 to 3. < RTI ID =

(5) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(5) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B는 공극이고;B is a void;

D는 임의로 치환된 스피로 고리이고;D is an optionally substituted spiro ring;

G는 -NR^6'-, -CHR⁶-, -C(R⁶)₂- 또는 -O-이며,G is -NR ^{6 '} -, -CHR ⁶ -, -C (R ⁶ ) ₂ - or -O-,

여기서here

R^6'은 임의로 치환된 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다.R ⁶ is an optionally substituted cyclic or bicyclic lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl.

(6) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(6) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B는 공극이고;B is a void;

D는 임의로 치환된 C_3-8 시클로알칸이고;D is an optionally substituted C _3-8 cycloalkane;

여기서here

(7) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(7) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B 및 D는 둘 다 공극이고,B and D are both voids,

G 및 Y 중 적어도 하나는 -NR^6'-, -CHR⁶-, -C(R⁶)₂- 또는 -O-이며,At least one of G and Y is -NR ^{6 '} -, -CHR ⁶ -, -C (R ⁶ ) ₂ - or -O-,

여기서here

(8) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(8) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B 및 D는 둘 다 공극이고;B and D are both voids;

G는 -NR^6'-, -CHR^6'-, -C(R^6')₂- 또는 -O-이며,G is -NR ^{6 '} -, -CHR ^6' -, -C (R ^{6 '} ) ₂ - or -O-,

여기서here

각각의 R^6'은 독립적으로 임의로 치환된 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다.Each R ^{6 '} is independently optionally substituted cyclic or bicyclic lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl.

(9) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(9) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B 및 D는 둘 다 공극이고;B and D are both voids;

G는 -NR^6'- 또는 -O-이며,G is -NR ^{6 '} - or -O-,

여기서here

R^6'은 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 아릴이고;R ^{6 '} is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted alkenyl or optionally substituted aryl;

Y는 -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂-이며,Y is -CHR ⁶ - or -C (R ⁶ ) ₂ -

여기서here

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다.Each R ⁶ is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, Optionally substituted arylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl.

(10) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(10) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B 및 D는 둘 다 공극이고;B and D are both voids;

G는 -NR^6'- 또는 -O-이며,G is -NR ^{6 '} - or -O-,

여기서here

R^6'은 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 알케닐이고;R < ⁶ > is optionally substituted lower alkyl or optionally substituted alkenyl;

Y는 -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂-이며,Y is -CHR ⁶ - or -C (R ⁶ ) ₂ -

여기서here

R⁶은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이다.R < ⁶ > is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl or optionally substituted alkynyl.

(11) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(11) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이며,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ - and,

여기서here

R⁵는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알케닐 또는 임의로 치환된 저급 알키닐이고,R < ⁵ > is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl or optionally substituted lower alkynyl,

R⁸은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이다.R < ⁸ > is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl.

(12) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(12) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이며,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ - and,

여기서here

R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고,R < ⁵ > is hydrogen or optionally substituted lower alkyl,

(13) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(13) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이며,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ - and,

여기서here

R⁵는 수소 또는 저급 알킬이고,R < ⁵ > is hydrogen or lower alkyl,

(14) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(14) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이며,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ - and,

여기서here

R⁵는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고,R < ⁵ > is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl,

R⁸은 수소 또는 알킬이다.R < ⁸ > is hydrogen or alkyl.

(15) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(15) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이며,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ - and,

여기서here

R⁵는 수소 또는 저급 알킬이고,R < ⁵ > is hydrogen or lower alkyl,

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이다.R < ⁸ > is hydrogen or lower alkyl.

(16) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(16) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

E는 -O- 또는 -NR⁸-이며;E is -O- or -NR < ⁸ >-;

여기서here

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이다.R < ⁸ > is hydrogen or lower alkyl.

(17) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(17) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

D는 공극이고, B는 임의로 치환된 모노시클릭 고리이며, E는 결합이다.D is a pore, B is an optionally substituted monocyclic ring, and E is a bond.

(18) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(18) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

R³은 수소 또는 C_1-4 알킬기이다.R ³ is hydrogen or a C _1-4 alkyl group.

(19) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(19) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

R³은 수소이다.R ³ is hydrogen.

(20) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(20) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

D는 공극이고;D is a void;

B는, G 및 Y와 함께 형성된 임의로 치환된 시클로프로판, 임의로 치환된 시클로부탄, 임의로 치환된 시클로펜탄, 임의로 치환된 시클로헥산, 임의로 치환된 시클로헵탄, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 시클로프로펜, 임의로 치환된 시클로부텐, 임의로 치환된 시클로펜텐, 임의로 치환된 시클로헥센, 임의로 치환된 시클로헵텐, 임의로 치환된 시클로펜타디엔, 임의로 치환된 디히드로-피롤, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 디히드로-피라졸, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 이소티아졸, 임의로 치환된 티아디아졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 옥사디아졸, 임의로 치환된 벤젠, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피리다진, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진 및 임의로 치환된 트리아진으로부터 선택된다.B is an optionally substituted cyclopropane formed with G and Y, an optionally substituted cyclobutane, an optionally substituted cyclopentane, an optionally substituted cyclohexane, an optionally substituted cycloheptane, an optionally substituted pyrrolidine, an optionally substituted pyrene Optionally substituted cyclopentene, optionally substituted cyclopentene, optionally substituted cyclopentene, optionally substituted cycloheptene, optionally substituted cycloheptene, optionally substituted cyclopentadiene, optionally substituted dihydro-pyrrole, optionally substituted cycloheptene, optionally substituted cycloheptene, Optionally substituted thiadiazole, optionally substituted thiadiazole, optionally substituted furan, optionally substituted thiophene, optionally substituted thiazole, optionally substituted thiazole, optionally substituted thiadiazole, optionally substituted furan, optionally substituted thiazole, Optionally substituted isoxazole, optionally substituted isoxazole, optionally substituted benzene, optionally substituted pyridine, optionally Substituted pyridazines, optionally substituted pyrimidines, optionally substituted pyrazines and optionally substituted triazines.

(21) 상기 언급된 (1) 내지 (4) 및 (11) 내지 (20) 중 어느 하나에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(21) Is a compound according to any one of the above-mentioned (1) to (4) and (11) to (20)

B는 존재하며, -R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -COOR⁹, -CONR⁹R⁴, -NR⁹R⁴, -SR⁹, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁹R⁴, -SO₃R⁹, -NHC(NHR⁹)NR⁴ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기에 의해 임의로 치환되고,B is present and -R ⁹ , -OR ⁹ , -COR ⁹ , -COOR ⁹ , -CONR ⁹ R ⁴ , -NR ⁹ R ⁴ , -SR ⁹ , -SO ₂ R ⁹ , -SO ₂ NR ⁹ R ⁴ , -SO ₃ R ⁹ , -NHC (NHR ⁹ ) NR ^4, and halogen,

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R⁹ 및 R⁴는 수소 원자, 임의로 치환된 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.R ⁹ and R ⁴ are independently selected from a hydrogen atom, optionally substituted cyclic or bicyclic alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl and heteroarylalkyl.

(22) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(22) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B는 공극이고;B is a void;

D는 임의로 치환된 시클로알칸이다.D is an optionally substituted cycloalkane.

(23) 상기 언급된 (22)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(23) a compound according to the above-mentioned (22), wherein in the formula (I)

B는 공극이고;B is a void;

D는 임의로 치환된 C_3-8 시클로알칸이다.D is an optionally substituted C _3-8 cycloalkane.

(24) 상기 언급된 (22)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(24) Is a compound according to the above-mentioned (22), wherein in the formula (I)

B는 공극이고;B is a void;

D는 임의로 치환된 C_3-6 시클로알칸이다.D is an optionally substituted C _3-6 cycloalkane.

(25) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(25) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

R¹은 -Ra-R¹⁰이며,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

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Ra는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고,Ra is optionally substituted lower alkylene,

R¹⁰은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R ¹⁰ is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(26) 상기 언급된 (23)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(26) Is a compound according to the above-mentioned (23), wherein in the formula (I)

R¹은 -Ra-R¹⁰이며,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

여기서here

R¹⁰은 수소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R < ¹⁰ > is hydrogen, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(27) 상기 언급된 (25)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(27) a compound according to the above-mentioned (25), wherein in the formula (I)

R¹⁰은 수소, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 에틸, 임의로 치환된 프로필, 임의로 치환된 이소프로필, 임의로 치환된 이소부틸, 임의로 치환된 시클로헥실, 임의로 치환된 벤즈히드릴, 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 신놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이다.R ¹⁰ is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted methyl, optionally substituted ethyl, optionally substituted propyl, optionally substituted isopropyl, optionally substituted isobutyl, optionally substituted cyclohexyl, optionally substituted benzhydryl, , Optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted pyrrolyl, optionally substituted thienyl, optionally Optionally substituted thiazolyl, optionally substituted oxazolyl, optionally substituted imidazolyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted tetrahydronaphthyl, optionally substituted quinolinyl, optionally substituted isoquinol, optionally substituted thiazolyl, optionally substituted thiazolyl, Optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted thienolidinyl, optionally substituted naphthyridinyl, Optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted indenyl, optionally substituted benzofuranyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted indenyl, optionally substituted benzofuranyl , An optionally substituted benzothienyl, an optionally substituted indolyl, an optionally substituted indazolyl, an optionally substituted benzoxazolyl, an optionally substituted benzimidazolyl, an optionally substituted benzothiazolyl, an optionally substituted benzothiadiazolyl, Optionally substituted pyrimidinyl, optionally substituted furopyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazopyridinyl or optionally substituted imidazopyridinyl.

상기 언급된 화합물이되, 화학식 I에서,The above-mentioned compounds, in formula (I)

R¹⁰은 수소, 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 신놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이다.R ¹⁰ is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted biphenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, Pyrrolyl, optionally substituted thienyl, optionally substituted furanyl, optionally substituted thiazolyl, optionally substituted oxazolyl, optionally substituted imidazolyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted tetrahydronaphthyl, optionally substituted Optionally substituted quinolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted naphthyridinyl, optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, Optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted phosphorus Optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, Optionally substituted benzothiadiazolyl, optionally substituted furpyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl or optionally substituted thiazolopyridinyl, Imidazopyridinyl.

(29) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(29) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이며;R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

Rb는 결합 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고,Rb is a bond or an optionally substituted lower alkylene,

R²⁰은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R ²⁰ is optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(30) 상기 언급된 (29)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(30) a compound according to the above-mentioned (29), wherein in the formula (I)

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이며;R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

W²²는 -O- 또는 -NH-이고,W ²² is -O- or -NH-,

(31) 상기 언급된 (29) 및 (30)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(31) Is a compound according to the above-mentioned (29) and (30), wherein in the formula (I)

R²⁰은 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 에틸, 임의로 치환된 프로필, 임의로 치환된 부틸, 임의로 치환된 이소프로필, 임의로 치환된 이소부틸, 임의로 치환된 시클로헥실, 임의로 치환된 벤즈히드릴, 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 신놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐, 임의로 치환된 벤조디옥솔릴 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이다.R ²⁰ is selected from optionally substituted methyl, optionally substituted ethyl, optionally substituted propyl, optionally substituted butyl, optionally substituted isopropyl, optionally substituted isobutyl, optionally substituted cyclohexyl, optionally substituted benzhydryl, Optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted thiazinyl, Optionally substituted furyl, optionally substituted thiazolyl, optionally substituted oxazolyl, optionally substituted imidazolyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted tetrahydronaphthyl, optionally substituted quinolinyl, optionally substituted Optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted cinnolinyl, optionally substituted naphthyridyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinazolinyl, , Optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted indenyl, optionally substituted Benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted indolyl, optionally substituted indazolyl, optionally substituted benzoxazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazole, Optionally substituted thiazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl, optionally substituted benzodioxolyl, or optionally Substituted imidazopyridinyl.

(32) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(32) Is a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이며,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

Rc는 결합 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고,Rc is a bond or an optionally substituted lower alkylene,

R⁷⁰은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R ⁷⁰ is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(33) 상기 언급된 (32)에 따른 화합물이되, 화학식 I에서,(33) Is a compound according to the above-mentioned (32), wherein in the formula (I)

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이며,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

R⁷⁰은 수소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R < ⁷⁰ > is hydrogen, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(34) 상기 언급된 (32)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(34) The compound according to the above-mentioned (32), wherein in the formula (I)

R⁷⁰은 수소, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 에틸, 임의로 치환된 프로필, 임의로 치환된 부틸, 임의로 치환된 이소프로필, 임의로 치환된 이소부틸, 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 시놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이다.R ⁷⁰ is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted methyl, optionally substituted ethyl, optionally substituted propyl, optionally substituted butyl, optionally substituted isopropyl, optionally substituted isobutyl, optionally substituted biphenyl, Optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyridinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted pyrrolyl, optionally substituted thienyl, optionally substituted furanyl, optionally substituted pyridyl, Thiazolyl, optionally substituted oxazolyl, optionally substituted imidazolyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted tetrahydronaphthyl, optionally substituted quinolinyl, optionally substituted isoquinolinyl, optionally substituted quinazolinyl Naphthyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted cinnolinyl, optionally substituted naphthyridinyl, optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted Optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted indenyl, optionally substituted benzofuranyl, optionally substituted benzothienyl, An optionally substituted indolyl, an optionally substituted indazolyl, an optionally substituted benzoxazolyl, an optionally substituted benzimidazolyl, an optionally substituted benzothiazolyl, an optionally substituted benzothiadiazolyl, an optionally substituted furopyridinyl, Substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl or optionally substituted imidazopyridinyl.

(35) 상기 언급된 (33)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(35) The compound according to the above-mentioned (33), wherein in the formula (I)

R⁷⁰은 수소, 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 시놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이다.R ⁷⁰ is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted biphenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, Pyrrolyl, optionally substituted thienyl, optionally substituted furanyl, optionally substituted thiazolyl, optionally substituted oxazolyl, optionally substituted imidazolyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted tetrahydronaphthyl, optionally substituted Optionally substituted isoquinolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted cinnolinyl, optionally substituted naphthyridinyl, optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted Optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted phosphorus Optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, Optionally substituted benzothiadiazolyl, optionally substituted furpyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl or optionally substituted thiazolopyridinyl, Imidazopyridinyl.

(36) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(36) The compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

D는 공극이고;D is a void;

B는, G 및 Y와 함께 형성된 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고, 헤테로 원자는 S, N 및 O로부터 선택되고, 헤테로 원자의 수는 1 내지 3의 정수이다.B is an optionally substituted 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring formed with G and Y, wherein the heteroatom is selected from S, N and O, the number of heteroatoms is 1 < / RTI >

R¹은 -Ra-R¹⁰이고,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

여기서here

R¹⁰은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R ¹⁰ is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl;

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

R²⁰은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R ²⁰ is optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl;

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

(37) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(37) The compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B는 공극이고;B is a void;

G는 -NR^6'-, -CHR^6'-, -C(R^6')₂- 또는 -O-이고,G is -NR ^{6 '} -, -CHR ^6' -, -C (R ^{6 '} ) ₂ - or -O-,

여기서here

각 R^6'은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;Each R ^{6 '} is independently hydrogen, optionally substituted cyclic or bicyclic lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl;

R¹은 -Ra-R¹⁰이고,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

여기서here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

(38) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(38) A compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B 및 D는 둘 다 공극이고;B and D are both voids;

여기서here

R¹은 -Ra-R¹⁰이고,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

여기서here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

(39) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(39) The compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이고,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ -, and

여기서here

R⁸은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;R <^8> is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl;

R¹은 -Ra-R¹⁰이고,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

여기서here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

(40) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(40) A compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

D는 공극이고, E는 결합이고;D is a vacancy and E is a bond;

R¹은 -Ra-R¹⁰이고,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

여기서here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

(41) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(41) A compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B 및 D는 둘 다 공극이고;B and D are both voids;

여기서here

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이고,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ -, and

여기서here

(42) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(42) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B는 공극이고;B is a void;

여기서here

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이고,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ -, and

여기서here

R¹은 -Ra-R¹⁰이고,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

여기서here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고;R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

(43) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(43) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

B 및 D는 둘 다 공극이고;B and D are both voids;

여기서here

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이고,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ -, and

여기서here

R¹은 -Ra-R¹⁰이고,R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ,

여기서here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

화학식 I의 추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ia를 포함한다.In a further embodiment of formula I, said compound comprises the formula (I):

<화학식 Ia><Formula Ia>

상기 식에서,In this formula,

은 단일 결합 또는 이중 결합이고;

Is a single bond or a double bond;

A는 -CHR⁷-이고,A is -CHR < ⁷ > -,

여기서here

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이고,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ -, and

여기서here

B는, G 및 Y와 함께 형성된 임의로 치환된 모노시클릭 고리이고;B is an optionally substituted monocyclic ring formed with G and Y;

G 및 Y는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;G and Y are independently a carbon atom or a nitrogen atom;

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

R³은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이다.R ³ is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl or optionally substituted alkynyl.

화학식 I의 추가의 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ib를 포함한다.In still another embodiment of Formula I, said compound comprises the formula < RTI ID = 0.0 > Ib < / RTI >

<화학식 Ib>(Ib)

상기 식에서, A는 -CHR⁷-이고,Wherein A is -CHR < ⁷ > -,

여기서here

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이고,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ -, and

여기서here

D는 임의로 치환된 스피로 고리이고,D is an optionally substituted spiro ring,

G는 -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂-이고,G is -NR ⁶ -, -O-, -CHR ⁶ - or -C (R ⁶ ) ₂ -

여기서here

각 R⁶은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;Each R ⁶ is independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally Substituted arylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl;

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

화학식 I의 추가의 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ic를 포함한다.In another further embodiment of formula I, the compound comprises formula (Ic)

<화학식 Ic><Formula I>

상기 식에서, A는 -CHR⁷-이고,Wherein A is -CHR < ⁷ > -,

여기서here

E는 -CHR⁵-, -O- 또는 -NR⁸-이고,E is -CHR ⁵ -, -O- or -NR ⁸ -, and

여기서here

R⁵는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고,R ⁵ is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl,

여기서here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

R³은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.R < ³ > is hydrogen or optionally substituted alkyl.

화학식 I의 추가의 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id를 포함한다.In still another embodiment of Formula I, the compound comprises Formula Id:

<화학식 Id>&Lt; EMI ID =

상기 식에서,

은 단일 결합 또는 이중 결합이고;In this formula,

Is a single bond or a double bond;

A는 -CHR⁷-이고,A is -CHR < ⁷ > -,

여기서here

B는 임의로 치환된 모노시클릭 고리이고;B is an optionally substituted monocyclic ring;

G는 탄소 원자 또는 질소 원자이고;G is a carbon atom or a nitrogen atom;

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고,R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ,

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고,W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -,

R³은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이되, R < ³ > is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl or optionally substituted alkynyl,

단, B가 벤젠인 경우, R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고; 여기서 W²¹은 -(CO)-이고; W²²는 -NH-이고; Rb가 결합이면, R²⁰은 임의로 치환된 페닐이면 안된다.With the proviso that when B is benzene, R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ; Wherein W < ²¹ > is - (CO) -; W ²² is -NH-; Rb is a bond, R ²⁰ should not be optionally substituted phenyl.

WO 2010/044485. WO 2010/044485의 표의 예시 화합물, 청구된 화합물 및 개시된 각각의 합성물을 비롯한 WO 2010/044485의 모든 화합물 속, 종 및 그의 입체형태는 출원인이 본원에서 청구하는 방법에 사용하기 위한 예시 화합물로서 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. WO 2010/044485 . All compounds of WO 2010/044485, including the exemplified compounds of the table of WO 2010/044485, the claimed compounds and the respective compounds disclosed, species and stereochemistry thereof, are described by the applicant as an example compound for use in the methods claimed herein Are incorporated herein by reference.

(1) 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:(1) A compound having the formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

상기 식에서, A는 -(CHR⁷)-이고;Wherein A is - (CHR < ⁷ >)-;

여기서here

R⁷은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;R ⁷ is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl Alkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, or optionally substituted heterocycloalkylalkyl;

B 및 E는 동일하거나 상이하며, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나,B and E are the same or different and are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and optionally substituted alkynyl,

또는 파선에 의해 나타낸 임의로 치환된 스피로 고리를 형성하고,Or an optionally substituted spiro ring represented by the broken line,

G는 -NH-, -NR⁶-, -O-, -CH₂-, -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂-이고;G is -NH-, -NR ⁶ -, -O-, -CH ₂ -, -CHR ⁶ - or -C (R ⁶ ) ₂ -;

여기서here

각 R⁶은 동일하거나 상이하며, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; Each R < ⁶ > is the same or different and is independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and optionally substituted alkynyl;

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고; R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고; W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

W²²는 결합, -O-, -NH- 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고; W ²² is a bond, -O-, -NH- or optionally substituted lower alkylene;

Rb는 결합 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고;Rb is a bond or an optionally substituted lower alkylene;

R²⁰은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;R ²⁰ is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted heterocycloalkyl;

R³은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이되, 단R < ³ > is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl or optionally substituted alkynyl,

1) Rb가 임의로 치환된 저급 알킬렌이면, W²²는 -O- 또는 -NH-이어야 하고,1) When Rb is alkylene, optionally substituted lower alkyl, W is ^22, and must be -O- or -NH-,

2) E 및 B가 수소이면, R³은 수소이어야 하고,2) when E and B are hydrogen, R < ³ >

3) G가 -NH-, -CH₂-, -CHR⁶- 또는 -NR⁶-이면, B 및 E는 수소이면 안되고,3) G is _{^{-NH-, -CH 2 -, -CHR 6}} - or -NR ⁶ - when, B and E are designed is hydrogen,

4) G가 -O-이고, B 및 E는 수소이고, R³이 수소이면, R¹은 8-퀴놀릴메틸이면 안된다.4) and G is -O-, and B and E are hydrogen, if R ³ is hydrogen, R ¹ is 8-quinolyl should not be methyl.

(2) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(2) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in formula (I)

B 및 E는 동일하거나 상이하며, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 불포화 모노시클릭 고리를 형성하고, 형성된 스피로 고리가 헤테로시클릭 고리인 경우, 헤테로 원자는 S, N 및 O로부터 선택되고, 헤테로 원자의 수는 1이다.B and E are the same or different and are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and optionally substituted alkynyl, or optionally substituted 3-, 4-, 5-, 6- or 7 And when the spiro ring formed is a heterocyclic ring, the heteroatom is selected from S, N and O, and the number of heteroatoms is one.

(3) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서, (3) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in formula (I)

B 및 E는 동일하거나 상이하며, 수소 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 불포화 모노시클릭 고리를 형성하고, 형성된 스피로 고리가 헤테로시클릭 고리인 경우, 헤테로 원자는 S, N 및 O로부터 선택되고, 헤테로 원자의 수는 1이다.B and E are the same or different and are independently selected from hydrogen and optionally substituted alkyl, or form an optionally substituted 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered unsaturated monocyclic ring, When the spirocycle is a heterocyclic ring, the heteroatom is selected from S, N and O, and the number of heteroatoms is one.

(4) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(4) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in formula (I)

G는 -NR⁶-, -O-, -CH₂- 또는 -C(R⁶)₂-이고;G is -NR ⁶ -, -O-, -CH ₂ - or -C (R ⁶ ) ₂ -;

여기서here

각 R⁶은 동일하거나 상이하며, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.Each R < ⁶ > is the same or different and is independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and optionally substituted alkynyl.

(5) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(5) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in formula (I)

G는 -O-이다.G is -O-.

(6) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(6) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in formula (I)

G는 -O-이고,G is -O-,

B 및 E는 수소이다.B and E are hydrogen.

(7) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(7) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in formula (I)

R³은 수소이다.R ³ is hydrogen.

(8) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(8) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in formula (I)

A는 -(CHR⁷)-이고;A is - (CHR < ⁷ >)-;

여기서here

R⁷은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다.R < ⁷ > is optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted arylalkyl.

(9) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(9) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

R¹은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이다.R < ¹ > is optionally substituted alkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroarylalkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl.

(10) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(10) a compound according to the above-mentioned (1), wherein in formula (I)

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고; R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

W²²는 결합, -O-, -NH- 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고;W ²² is a bond, -O-, -NH- or optionally substituted lower alkylene;

R²⁰은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R ²⁰ is optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(11) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(11) A compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

A는 -(CHR⁷)-이고;A is - (CHR < ⁷ >)-;

여기서here

R⁷은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;R < ⁷ > is optionally substituted alkyl or optionally substituted arylalkyl;

R¹은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이고;R < ¹ > is optionally substituted alkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroarylalkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl;

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고;R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

R²⁰은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R ²⁰ is optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl.

(12) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(12) A compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

R¹은 -Ra-R¹⁰이고;R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ;

여기서 here

R¹⁰은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R < ¹⁰ > is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(13) 상기 언급된 (12)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(13) a compound according to the above-mentioned (12), wherein in the formula (I)

R¹⁰은 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 시놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸릴, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이다.R ¹⁰ is an optionally substituted biphenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted pyrrolyl , An optionally substituted thienyl, an optionally substituted furyl, an optionally substituted thiazolyl, an optionally substituted oxazolyl, an optionally substituted imidazolyl, an optionally substituted naphthyl, an optionally substituted tetrahydronaphthyl, an optionally substituted quinolyl Optionally substituted isoquinolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted cinnolinyl, optionally substituted naphthyridinyl, optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted pyrido Pyrimidinyl, optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted indenyl, Optionally substituted benzothienyl, optionally substituted indolyl, optionally substituted indazolyl, optionally substituted benzoxazolyl, optionally substituted benzimidazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, optionally substituted furpyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl or optionally substituted imidazopyridinyl, It is Ridin Neil.

(14) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(14) The compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고;R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서 here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

Rb는 결합 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고; Rb is a bond or an optionally substituted lower alkylene;

R²⁰은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R < ²⁰ ^> is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(15) 상기 언급된 (14)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서, (15) A compound according to the above-mentioned (14), wherein in the formula (I)

R²⁰은 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 시놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸릴, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이다.R ²⁰ is an optionally substituted biphenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted pyrrolyl , An optionally substituted thienyl, an optionally substituted furyl, an optionally substituted thiazolyl, an optionally substituted oxazolyl, an optionally substituted imidazolyl, an optionally substituted naphthyl, an optionally substituted tetrahydronaphthyl, an optionally substituted quinolyl Optionally substituted isoquinolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted cinnolinyl, optionally substituted naphthyridinyl, optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted pyrido Pyrimidinyl, optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted indenyl, Optionally substituted benzothienyl, optionally substituted indolyl, optionally substituted indazolyl, optionally substituted benzoxazolyl, optionally substituted benzimidazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, optionally substituted furpyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl or optionally substituted imidazopyridinyl, It is Ridin Neil.

(16) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(16) A compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

R³은 수소 및 C_1-4 저급 알킬기로부터 선택된다.R ³ is selected from hydrogen and C _1-4 lower alkyl groups.

(17) 상기 언급된 (1)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서, (17) A compound according to the above-mentioned (1), wherein in the formula (I)

A의 R⁷은 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서 here

R⁷⁰은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.R < ⁷⁰ > is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.

(18) 상기 언급된 (17)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(18) The compound according to the above-mentioned (17), wherein in the formula (I)

R⁷⁰은 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 시놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸릴, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이다.R ⁷⁰ is selected from optionally substituted biphenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted pyrrolyl , An optionally substituted thienyl, an optionally substituted furyl, an optionally substituted thiazolyl, an optionally substituted oxazolyl, an optionally substituted imidazolyl, an optionally substituted naphthyl, an optionally substituted tetrahydronaphthyl, an optionally substituted quinolyl Optionally substituted isoquinolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted cinnolinyl, optionally substituted naphthyridinyl, optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted pyrido Pyrimidinyl, optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted indenyl, Optionally substituted benzothienyl, optionally substituted indolyl, optionally substituted indazolyl, optionally substituted benzoxazolyl, optionally substituted benzimidazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, optionally substituted furpyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl or optionally substituted imidazopyridinyl, It is Ridin Neil.

(19) 상기 언급된 (2)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(19) a compound according to the above-mentioned (2), wherein in formula (I)

R¹은 -Ra-R¹⁰이고;R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ;

여기서 here

R¹⁰은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,R < ¹⁰ > is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl,

(20) 상기 언급된 (2)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(20) a compound according to the above-mentioned (2), wherein in the formula (I)

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고; R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서 here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

R²⁰은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R < ²⁰ > is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl;

(21) 상기 언급된 (2)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(21) a compound according to the above-mentioned (2), wherein in formula (I)

A의 R⁷는 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서here

Rc는 결합 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고, Rc is a bond or an optionally substituted lower alkylene,

R⁷⁰은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R ⁷⁰ is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl;

(22) 상기 언급된 (2)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(22) A compound according to the above-mentioned (2), wherein in the formula (I)

여기서here

각 R⁶은 동일하거나 상이하며, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;Each R < ⁶ > is the same or different and is independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and optionally substituted alkynyl;

(23) 상기 언급된 (2)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(23) The compound according to the above-mentioned (2), wherein in the formula (I)

여기서here

R³은 수소이다.R ³ is hydrogen.

(24) 상기 언급된 (3)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(24) The compound according to the above-mentioned (3), wherein in the formula (I)

R¹은 -Ra-R¹⁰이고;R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ;

여기서 here

R¹⁰은 임의로 치환된 알릴이고,R < ¹⁰ > is optionally substituted allyl,

(25) 상기 언급된 (3)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(25) A compound according to the above-mentioned (3), wherein in the formula (I)

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고;R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서 here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

R²⁰은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,R < ²⁰ ^> is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl,

(26) 상기 언급된 (3)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(26) The compound according to the above-mentioned (3), wherein in the formula (I)

A의 R⁷는 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서 here

(27) 상기 언급된 (3)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(27) a compound according to the above-mentioned (3), wherein in the formula (I)

여기서here

(28) 상기 언급된 (3)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(28) The compound according to the above-mentioned (3), wherein in the formula (I)

여기서here

R³은 수소이다.R ³ is hydrogen.

(29) 상기 언급된 (5)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서, (29) The compound according to the above-mentioned (5), wherein in the formula (I)

R¹은 -Ra-R¹⁰이고;R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ;

여기서 here

R³은 수소 또는 C_1-4 저급 알킬기로부터 선택된다.R ³ is selected from hydrogen or a C _1-4 lower alkyl group.

(30) 상기 언급된 (5)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서, (30) A compound according to the above-mentioned (5), wherein in the formula (I)

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고; R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서 here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

(31) 상기 언급된 (5)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(31) a compound according to the above-mentioned (5), wherein in the formula (I)

A의 R⁷는 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서 here

(32) 상기 언급된 (5)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(32) A compound according to the above-mentioned (5), wherein in the formula (I)

R³은 수소이다.R ³ is hydrogen.

(33) 상기 언급된 (6)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(33) The compound according to the above-mentioned (6), wherein in the formula (I)

R¹은 -Ra-R¹⁰이고;R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ;

여기서 here

(34) 상기 언급된 (6)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(34) A compound according to the above-mentioned (6), wherein in the formula (I)

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고; R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서 here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

(35) 상기 언급된 (6)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(35) The compound according to the above-mentioned (6), wherein in the formula (I)

A의 R⁷는 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서 here

(36) 상기 언급된 (6)에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(36) A compound according to the above-mentioned (6), wherein in the formula (I)

R³은 수소이다.R ³ is hydrogen.

(37) 상기 언급된 (2), (3) 및 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(37) A compound according to any one of the above-mentioned (2), (3) and (5)

R¹은 -Ra-R¹⁰이고;R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ;

여기서 here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고; R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서 here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

R³은 수소 및 C_1-4 저급 알킬기로부터 선택되고; R ³ is selected from hydrogen and C _1-4 lower alkyl groups;

A의 R⁷는 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서 here

(38) 상기 언급된 (2), (3) 중 어느 하나에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(38) a compound according to any one of the above-mentioned (2), (3)

여기서here

R¹은 -Ra-R¹⁰이고;R ¹ is -Ra-R ¹⁰ ;

여기서 here

R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고; R ² is -W ²¹ -W ²² -Rb-R ²⁰ ;

여기서here

W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)-이고;W ²¹ is - (CO) - or - (SO ₂ ) -;

R³은 수소이고;R ³ is hydrogen;

A의 R⁷는 -Rc-R⁷⁰이고,R ⁷ of A is -R c -R ⁷⁰ ,

여기서 here

(39) 상기 언급된 (19), (24) 및 (38) 중 어느 하나에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(39) a compound according to any one of the above-mentioned (19), (24) and (38)

(40) 상기 언급된 (20), (25) 및 (38) 중 어느 하나에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서,(40) a compound according to any one of the above-mentioned (20), (25) and (38)

(41) 상기 언급된 (21), (26) 및 (38) 중 어느 하나에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서, (41) a compound according to any one of the above-mentioned (21), (26) and (38)

(42) 상기 언급된 (37) 및 (38) 중 어느 하나에 따른 화합물, 여기서 화학식 I에서, (42) a compound according to any one of the above-mentioned (37) and (38)

R¹⁰은 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 시놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸릴, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이고;R ¹⁰ is an optionally substituted biphenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted pyrrolyl , An optionally substituted thienyl, an optionally substituted furyl, an optionally substituted thiazolyl, an optionally substituted oxazolyl, an optionally substituted imidazolyl, an optionally substituted naphthyl, an optionally substituted tetrahydronaphthyl, an optionally substituted quinolyl Optionally substituted isoquinolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted cinnolinyl, optionally substituted naphthyridinyl, optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted pyrido Pyrimidinyl, optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted indenyl, Optionally substituted benzothienyl, optionally substituted indolyl, optionally substituted indazolyl, optionally substituted benzoxazolyl, optionally substituted benzimidazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, optionally substituted furpyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl or optionally substituted imidazopyridinyl, Lt; / RTI >

R²⁰은 임의로 치환된 바이페닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 테트라히드로나프틸, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 임의로 치환된 시놀리닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 벤조트리아지닐, 임의로 치환된 피리도피리미디닐, 임의로 치환된 피리도피라지닐, 임의로 치환된 피리도피리다지닐, 임의로 치환된 피리도트리아지닐, 임의로 치환된 인데닐, 임의로 치환된 벤조푸릴, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조옥사졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 푸로피리디닐, 임의로 치환된 티에노피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의로 치환된 이미다조피리디닐이고;R ²⁰ is an optionally substituted biphenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrimidyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted pyrrolyl , An optionally substituted thienyl, an optionally substituted furyl, an optionally substituted thiazolyl, an optionally substituted oxazolyl, an optionally substituted imidazolyl, an optionally substituted naphthyl, an optionally substituted tetrahydronaphthyl, an optionally substituted quinolyl Optionally substituted isoquinolinyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted cinnolinyl, optionally substituted naphthyridinyl, optionally substituted benzotriazinyl, optionally substituted pyrido Pyrimidinyl, optionally substituted pyridopyrimidinyl, optionally substituted pyridopyridazinyl, optionally substituted pyridotriazinyl, optionally substituted indenyl, Optionally substituted benzothienyl, optionally substituted indolyl, optionally substituted indazolyl, optionally substituted benzoxazolyl, optionally substituted benzimidazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, optionally substituted furpyridinyl, optionally substituted thienopyridinyl, optionally substituted pyrrolopyridinyl, optionally substituted oxazolopyridinyl, optionally substituted thiazolopyridinyl or optionally substituted imidazopyridinyl, Lt; / RTI >

추가의 예시 화합물Further exemplary compounds

특정 예시적 측면에서, CBP/β-카테닌 길항제 (예를 들어, 표 1의 CBP/β-카테닌 길항제)는 모발 성장 자극 활성을 갖는 하기 ICG-001 및 그의 염 (예를 들어, 생리학상 허용되는 염) 및 유도체를 포함한다.In a particular exemplary aspect, a CBP / beta -catenin antagonist (e.g., a CBP / beta -catenin antagonist of Table 1) is shown below as ICG-001 and its salts having hair growth stimulating activity Salts) and derivatives thereof.

<ICG-001><ICG-001>

특정 측면에서, 유용한 CBP/β-카테닌 길항제 (예를 들어, 표 1의 CBP/β-카테닌 길항제)는, 예를 들어 하기 예시적인 바람직한 화합물 속에서 유추하여, 히드록시 벤질기로 에스테르화된 지방산 기 (예를 들어, 라우릴 에스테르)를 포함한다.In certain aspects, useful CBP / beta -catenin antagonists (e.g., CBP / beta -catenin antagonists of Table 1) can be obtained analogously to, for example, the following exemplary preferred compounds, (E. G., Lauryl esters).

특정 측면에서, 지방산 에스테르는 표 2의 지방산 중 하나로부터 유도된 것이다.In a particular aspect, the fatty acid ester is derived from one of the fatty acids of Table 2.

바람직한 측면에서, 표 1의 에스테르 화합물은 라우릴 에스테르 (예를 들어, ICG-001의 라우르산 에스테르 (라우라-8))를 포함한다.In a preferred aspect, the ester compounds of Table 1 include lauryl esters (e.g., lauric acid ester of ICG-001 (Laura-8)).

<라우라-8><Laura-8>

특정 측면에서, In certain aspects,

와 같이, 표 1의 유용한 CBP/β-카테닌 길항제의 알킬 유도체가 사용된다:, Alkyl derivatives of the useful CBP / beta -catenin antagonists of Table 1 are used:

상기 식에서, R₁은 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 고리 상에서 인접한 잔기 (여기에서는, 예시적인 바이시클릭 잔기)는 표 1의 화합물에 의해 예시된 상기 위치에서의 치환 중 임의의 것일 수 있다. 바람직한 측면에서, R₁은 -CH₃이다. 특정 측면에서, R₁은 하기 입체형태를 갖는다.Wherein R ₁ is selected from C ₁ -C 6 alkyl wherein the adjacent moieties on the ring (in this case, exemplary bicyclic moieties) may be any of the substitutions at that position illustrated by the compounds in Table 1 . In a preferred aspect, R ₁ is -CH ₃ . In certain aspects, R < ₁ >

특정 측면에서, 표 1의 유용한 CBP/β-카테닌 길항제의 알킬 유도체는 하기 예시 화합물과 같은, 예를 들어 히드록시 벤질기로 에스테르화된 지방산 기 (예를 들어, 라우릴 에스테르)를 포함한다.In certain aspects, the alkyl derivatives of the useful CBP / beta -catenin antagonists of Table 1 include fatty acid groups (e.g., lauryl esters) that have been esterified with, for example, hydroxybenzyl groups, such as the following example compounds.

상기 식에서, R₁은 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 바람직한 측면에서, R₁은 -CH₃이다. 특정 측면에서, R₁은 하기 입체형태를 갖는다.Wherein R < ₁ > is selected from C1-C6 alkyl. In a preferred aspect, R ₁ is -CH ₃ . In certain aspects, R < ₁ >

특정 측면에서, 지방산 에스테르는 표 2의 지방산 중 하나로부터 유도된 것이다. 바람직한 측면에서, 라우릴 에스테르가 사용된다.In a particular aspect, the fatty acid ester is derived from one of the fatty acids of Table 2. In a preferred aspect, lauryl esters are used.

<표 2><Table 2>

전구약물Prodrug drug

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 라이브러리를 사용한 전구약물에 관한 것이다. 전구약물은 전형적으로 효소적 및/또는 화학적 가수분해에 의한 흡수 동안에 또는 그 이후에 체내에서 활성 약물을 방출하도록 고안된다. 전구약물 접근법은, 보다 수용성 화합물로의 화학적으로 유도체화에 의해 난수용성 약물의 국소, 경구 등의 생체이용률 또는 정맥내 투여를 개선하는데 효과적인 수단이다. 히드록실기를 함유하는 약물의 수용해도를 증가시키기 위해 가장 일반적으로 사용되는 전구약물 접근법은 이온화가능 기, 예를 들어 포스페이트기, 카르복실레이트기, 알킬아미노기를 함유하는 에스테르를 생성하는 것이다 (문헌 [Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996]; [Davis et al., Cancer Res., 7247-7253, 2002]; [Golik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1837-1842, 1996]).The present invention also relates to prodrugs using a library containing at least one compound of formula (I). Prodrugs are typically designed to release the active drug in the body during or after absorption by enzymatic and / or chemical hydrolysis. The prodrug approach is an effective means of improving local or oral bioavailability or intravenous administration of a water-soluble drug by chemically derivatizing it to a more water soluble compound. The most commonly used prodrug approach to increase the water solubility of drugs containing hydroxyl groups is to produce esters containing ionizable groups such as phosphate groups, carboxylate groups, alkylamino groups [Golik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996]; [Davis et al., Cancer Res., 7247-7253, 2002]; [Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130 1837-1842, 1996).

본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서, 본 발명의 전구약물은 포스파타제, 카르복실라제 또는 또다른 효소를 위한 기질로서 작용할 수 있다.In certain embodiments of the compounds of the invention, the prodrugs of the present invention may serve as substrates for phosphatase, carboxylase or another enzyme.

본 발명의 유용성을 갖는 화합물에 대한 스크리닝 검정Screening assays for compounds with utility of the present invention

본 발명의 추가의 측면에 따라, 고-처리량 검정은 본 발명의 유용성을 갖는 화합물에 대한 화합물 라이브러리의 통상의 쉬운 스크리닝을 가능하게 할 수 있다.In accordance with a further aspect of the present invention, high-throughput assays can enable routine easy screening of compound libraries for compounds with utility of the present invention.

β-카테닌:CBP의 상호작용 억제제. 첫번째 문제로서, β-카테닌:CBP의 상호작용 소분자 억제제를 확인하기 위한 다양한 방법이 당업계에 잘 기재되어 있으며, 예를 들어 본원에서 표 1에 열거된 특허 및 특허 출원에서 상세하게 논의되었고, 따라서 본원에서는 반복하지 않을 것이다. beta -catenin: an inhibitor of CBP interaction . As a first problem, various methods for identifying interacting small molecule inhibitors of beta -catenin: CBP are well-described in the art and are discussed in detail in, for example, the patents and patent applications listed in Table 1 herein, It will not be repeated here.

줄기 세포에서 비대칭 대 대칭 분열에 영향을 미치는 화합물에 대한 1차 스크린. 시험관내. 표피 줄기 세포의 분자 일주기 시계인 상태를 기준으로 활성화되는 이들의 용량에 있어 표피 줄기 세포가 불균질하다는 작용을 기준으로, 상기 줄기 세포 풀의 비대칭 분열의 활성화제를 스크리닝 하기 위한 검정이 본 발명의 유용성을 갖는 화합물을 확인하는데 이용된다. 보다 구체적으로, 문헌 [Janisch P. et al. Nature 2011]은, 높은 수준의 유전자 Per1/2을 발현하는 CD34 발현 돌출부 줄기 세포의 집단이 휴면으로부터 이들을 제거하는 활성 및 자극에 반응할 가능성이 더 크다는 것을 증명하였다. 분자 파트너 시계와 함께 전사 인자 ARNt 부류의 구성원인 전사 인자 BMAL1은 Per1 및 Per2를 비롯한 일주기 유전자의 핵심 발현을 추진한다. BMAL1가 결핍된 마우스는 피부의 조로(premature aging)를 비롯한 조기 노화 표현형을 나타낸다. Primary screen for compounds that affect asymmetric versus symmetric division in stem cells. In vitro. Based on the fact that the epidermal stem cells are inhomogeneous in their capacity to be activated on the basis of the state of the epidermal stem cell's monocyclic clock, the test for screening the activator of the asymmetric division of the stem cell pool Lt; RTI ID = 0.0 > usefulness. &Lt; / RTI > More specifically, see Janisch P. et al. Nature 2011] demonstrated that a population of CD34 expressing protruding stem cells expressing a high level of the gene Per1 / 2 is more likely to respond to activity and stimulation to remove them from dormancy. Together with the molecular partner clock, the transcription factor BMAL1, a member of the ARNt family, promotes the core expression of the cycle gene, including Per1 and Per2. Mice lacking BMAL1 exhibit premature aging phenotypes including premature aging of the skin.

따라서, 표피 줄기 세포의 비대칭 분열을 유도하는 화합물을 선별하기 위한 고처리량 스크린은 Per/루시페라제 리포터 유전자로 형질감염된 인간 각질형성세포에 의해 제공된다. 인간 Per/luc 프로모터로 안정하게 형질감염된 각질형성세포는 시험관내에서 성장하고, 이어서 96 또는 384 웰 플레이트에서 플레이팅되고, 루시페라제 발현을 증가시키는 화합물에 대해 화합물 수집으로 스크리닝된다. 24시간 동안 화합물로 처치한 후, 세포를 용해시키고, 루시페라제 기질로 처치하고, 이어서 고처리량 플레이트 판독기 (예를 들어, HP 탑카운트(HP Topcount)) 상에서 루시페라제 활성에 대해 판독할 것이다. 양호한 화합물은 제2 스크리닝될 수 있다 (예를 들어, 하기 참조).Thus, a high throughput screen for screening compounds that induce asymmetric division of epidermal stem cells is provided by human keratinocytes transfected with the Per / luciferase reporter gene. The keratinocytes stably transfected with the human Per / luc promoter are grown in vitro and then plated in 96 or 384 well plates and screened for compounds that increase luciferase expression. After treatment with the compound for 24 hours, the cells will be lysed, treated with luciferase substrate, and then read for luciferase activity on a high throughput plate reader (e.g., HP Topcount) . Preferred compounds can be screened second (e.g., see below).

줄기 세포에서의 비대칭 대 대칭 분열에 영향을 미치는 화합물에 대한 제2 스크린. 생체외 (인간 피부 검정). 문헌 [Varani J et al Experimental and Molecular Pathology, 2004]을 기준으로 한 배양 조건 및 검정. A second screen for compounds that affect asymmetry versus symmetric division in stem cells. In vitro (human skin test). Culture conditions and assays based on Varani J et al Experimental and Molecular Pathology, 2004.

추가의 측면에 따라, 인간 피부 (예를 들어, 성형 수술 절차로부터의 수술 폐기물)를 수득하고, 피하 지방층을 수동으로 (예를 들어, 메스를 사용하여) 손질한다. 이어서, 피부를 약 2mm 정사각형의 소조각으로 절단하고, 6 웰 플레이트에 둔다. 1％ P/S를 포함한 1ml의 각질형성세포 배양 배지 (기브코(Gibco) 10724-011)를 각 웰에 첨가한다. 배지에 담겨진 표피를 겉을 위로 향하여 둔다. 다음날 (밤새 상기 배지에서 배양), 시험할 화합물을 각각 함유하는 새로운 웰에 피부 조각을 옮긴다. 배양액에서의 대략 24시간 및 48시간의 피부 샘플을, 관심있는 유전자 (예를 들어, Per1, 2)의 RNA 단리 및 qRT-PCR 분석을 위해 꺼낸다. 몇몇 피부 조각을 이틀에 한번씩 새로운 배지의 웰로 옮기고, 화합물로 지속적으로 처치한다. 생체외 배양 후 대략 7일 후에, BrdU (웰 당 20uM의 최종 농도)를 첨가하여, 증식을 평가한다. 생체외 피부 배양의 대략 9일에, 조직학, 면역조직화학 (예를 들어, Per1, 2의 염색) 및 BrdU 염색을 위해 피부 조각을 채취하여, 증식을 평가한다. 양호한 화합물은 제3 스크린에 적용될 수 있다 (예를 들어, 하기 참조).In accordance with a further aspect, human skin (e.g., surgical wastes from a cosmetic procedure) is obtained and the subcutaneous fat layer is manually trimmed (e.g., using a scalpel). The skin is then cut into small pieces of about 2 mm squares and placed in 6-well plates. 1 ml of keratinocyte cell culture medium (Gibco 10724-011) containing 1% P / S is added to each well. Place the epidermis contained in the medium face up. The next day (incubation in the medium overnight), the skin pieces are transferred to a new well containing each compound to be tested. Approximately 24 hours and 48 hours of skin samples in culture medium are taken for RNA isolation of the gene of interest (e.g. Perl, 2) and for qRT-PCR analysis. Some skin patches are transferred to the wells of the new medium once every two days and are continuously treated with the compound. Approximately 7 days after in vitro culture, BrdU (final concentration of 20 uM per well) is added to assess proliferation. Approximately 9 days after in vitro skin culture, skin pieces are taken for histology, immunohistochemistry (eg, Per1, 2 staining) and BrdU staining to assess proliferation. Preferred compounds can be applied to the third screen (see for example, see below).

줄기 세포에서의 비대칭 대 대칭 분열에 영향을 미치는 화합물에 대한 제3 스크린. 생체내. 비대칭 세포 분열은 줄기 세포 적소의 중요한 조절자이다. 상기 절차 동안에, 진화적으로 보존된 단백질 세트 (예를 들어, 씨. 엘레강스(C. elegans) 및 드로소필라(Drosophila)에서부터 인간까지)는 유사분열 동안에 딸세포로 비대칭 분배된다. 이는 Par 복합체 단백질, 예를 들어 포유동물의 Par3 (드로소필라의 바주카(Bazooka)), Par 6 및 비정형 단백질 키나제 C (aPKC) 뿐만 아니라, 전사 조절자 (예를 들어, 넘(numb), 노치 신호전달의 음성 조절자)를 포함한다. 상기 절차는 또한 표피 줄기 세포 적소에서의 비대칭 분열의 조절에 있어 중요하다 (문헌 [Williams S et al Nature 2011]). 특정 측면에 따라, 따라서 생체내 검정은 표피 줄기 세포 적소에서의 유사분열 동안에 상기 단백질의 비대칭 분배를 조사할 수 있다. A third screen for compounds that affect asymmetry versus symmetric division in stem cells. In vivo . Asymmetric cell division is an important modulator of stem cell proper. During this procedure, a set of evolutionarily conserved proteins (e.g., from C. elegans and Drosophila to humans) are asymmetrically distributed to daughter cells during mitosis. This may be achieved by using a Par complex protein, such as Par3 of the mammal (Bazooka of Drosophila), Par 6 and atypical protein kinase C (aPKC), as well as transcriptional modulators (e.g., numb, And a voice modulator of signaling). This procedure is also important in the regulation of asymmetric division in the epidermal stem cell locus (Williams S et al Nature 2011). According to a particular aspect, an in vivo assay can thus investigate the asymmetric distribution of the protein during mitosis in the epidermal stem cell locus.

예를 들어, 불트제(Bultje) 등은 신경생성 동안의 비대칭 분열을 평가하기 위해, 뇌실대 (vz)에서의 비대칭 분배를 측정하기 위한 검정을 기재하였다 (문헌 [Bultje R Neuron 63, 189-202, 2009]). 본질적으로, 이는, 화합물을 사용한 1세트의 기간 동안 동물 (성체 또는 자궁내)을 화합물로 (경구, 피하, 정맥내 또는 국소적) 처치하고, 이어서 동물을 희생시키고, 유사분열 세포에서의 Par3 분배 (예를 들어, 면역조직화학을 통해) 대 DNA 분배 (예를 들어, DAPI 염색을 사용하여)를 조사하는 것을 포함한다. Par3은 대칭 분열 동안에는 2개의 딸세포 사이에서 균등하게 분배하고, 비대칭 분화 동안에는 불균등하게 (본질적으로, 1개의 딸세포에서 모두) 분배한다. 본 출원인은 임신한 마우스에게 국소 또는 경구 투여 후에, CBP/카테닌 길항제 ICG-001가 비히클 대조군과 비교하여 비대칭 분열의 수에 영향을 주지 않는 것을 나타내기 위해 상기 검정을 이용하였다. 그러나, p300/카테닌 신호전달을 훼손시키면서 CBP/카테닌 신호전달을 증가시키는 p300/카테닌 길항제 IQ-1은 비대칭 분열의 수를 감소시키고, 대칭 분열의 수를 증가시킨다. 중요하게는, 본원에서 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 과량의 ICG-001을 사용한 처치는 IQ-1에 의해 야기된 비대칭 분열에서의 결함을 보정하고, 이는 증가된 대칭 (즉, CBP/카테닌 의존성) 분열의 재-평형이 ICG-001와 같은 CBP/카테닌 길항제로 보정될 수 있다는 것을 확인시켜준다.For example, Bultje et al. Described an assay for measuring asymmetric distribution in the ventricle zone (vz) to assess asymmetric division during neural generation (Bultje R Neuron 63, 189-202 , 2009]). Essentially, this means that animals (adult or intrauterine) are treated with the compound (oral, subcutaneous, intravenous or topical) for a set period of time using the compound, then the animal is sacrificed and the Par 3 distribution (E.g., via immunohistochemistry) versus DNA distribution (e.g., using DAPI staining). Par3 is distributed evenly between two daughter cells during symmetric cleavage and unevenly (essentially, all in one daughter cell) during asymmetric differentiation. Applicants used the assay to indicate that CBP / catenin antagonist ICG-001 did not affect the number of asymmetric cleavage compared to vehicle control after topical or oral administration to pregnant mice. However, p300 / catenin antagonist IQ-1, which increases CBP / catenin signaling while impairing p300 / catenin signaling, decreases the number of asymmetric cleavages and increases the number of symmetric cleavages. Significantly, as discussed in more detail herein, treatment with an excess of ICG-001 corrects for defects in asymmetric cleavage caused by IQ-1, which results in increased symmetry (i.e., CBP / ) Cleavage can be corrected with a CBP / catenin antagonist such as ICG-001.

실시예Example

실시예 1Example 1

(CBP/β-카테닌 길항제는 모발 성장을 자극하고, 백혈병 마우스 모델에서 상처 치유를 증가시키는 것으로 제시되었다.)(CBP / beta -catenin antagonists stimulate hair growth and are suggested to increase wound healing in leukemia mouse models.)

개요:summary:

본원에 기재된 특정 측면에 따라, CBP/β-카테닌 길항제는 놀랍게도 모발 성장을 자극하고/거나, 모발 손실을 예방하는 데에 실질적인 유용성을 가졌다. 본 출원인은 표준 화학요법 처치에 대한 약물 내성 백혈병 세포를 민감하게 하는 CBP/β-카테닌 길항제의 능력을 시험하였다. 상기 실험으로부터, CBP/β-카테닌 길항제가 백혈병 마우스 모델에서 모발 성장을 자극한다는 예상 밖의 결과가 증명되었다. 추가의 놀라운 결과는 상기 실험의 마우스의 피부 상처에서 나타났다.In accordance with certain aspects described herein, CBP / beta -catenin antagonists surprisingly have substantial utility in stimulating hair growth and / or preventing hair loss. Applicants have tested the ability of CBP / beta -catenin antagonists to sensitize drug resistant leukemia cells to standard chemotherapy treatments. From these experiments, unexpected results have been demonstrated that CBP / beta -catenin antagonists stimulate hair growth in a leukemia mouse model. Additional surprising results have been seen in skin wounds of the mice of the experiment.

재료 및 방법: Materials and Methods :

NOD/SCIDIL2R 감마-/- 마우스를 면도하고, 치사선량으로 방사선 조사한 후, 동물 당 50,000개의 세포를 정맥내 주사하였다. 복강내 투여된 빈크리스틴/덱사메타손/L-아스파라기나제 (VDL) 및 ICG-001 (50mg/kg/d)의 조합물로 백혈병 동물을 처치하였고, 이는 안정한 혈장 수준을 보장하기 위해 피하 삼투압 펌프를 통해 전달되었고, 대조군은 20일 동안 VDL 단독으로 처치하였다. 상기 동물을 생존, 모발 성장 및 상처 치유에 대해 주기적으로 확인하였다.NOD / SCIDIL2R gamma - / - mice were shaved, irradiated with lethal dose, and 50,000 cells per animal were injected intravenously. Leukemia animals were treated with a combination of intraperitoneally injected vincristine / dexamethasone / L-asparaginase (VDL) and ICG-001 (50 mg / kg / d) , And the control group was treated with VDL alone for 20 days. The animals were periodically checked for survival, hair growth and wound healing.

결과: Results :

놀라운 결과가 도 1에서 제시될 수 있다. 2주 이내에, VDL 단독 처치가 아닌 ICG-001 (50mg/kg/d)의 복강내 투여 처치는 이전에 면도된 전체 면적을 포괄하는 실질적인 모발 성장을 초래하였다. 추가로, 펌프를 삽입하면서 유도된 상처가, VDL 단독 처치와 비교하여 ICG-001로 처치된 마우스에서 빠른 치유를 보였다.A surprising result can be presented in FIG. Within 2 weeks, intraperitoneal administration of ICG-001 (50 mg / kg / d), not VDL alone, resulted in substantial hair growth covering the entire shaved area. In addition, induced wounds induced by pump insertion showed faster healing in mice treated with ICG-001 compared to VDL alone treatment.

결론: Conclusion :

모발 성장의 자극 및 증가된 치유 속도의 놀라운 결과가 상기 실험에서 발견되었으며, 이는, 본 출원인이 정상 마우스 및 무모발 마우스 모델에서 치유를 증가시키고 (실시예 2), 무모발 마우스 모델에서 모발 성장을 자극하는 (실시예 3) CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 능력을 시험하게 하였다. Striking results of stimulation of hair growth and increased healing rate have been found in these experiments, which suggests that Applicants increase healing in normal mouse and hairless mouse models (Example 2) and that hair growth in hairless mouse models (Example 3) to test the ability of CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists.

실시예 2Example 2

(CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 정상 마우스 및 무모발 마우스 모델 둘 다에서 상처 치유를 자극하는 것으로 제시되었다.)(CBP / catenin (e. G., CBP / beta -catenin) antagonists have been shown to stimulate wound healing in both normal and hairless mouse models.

정상 마우스 모델 (충분한 모발 성장 및 정상 털을 가짐) 및 무모발 마우스 모델에서 손상된 피부 회복을 가속화시키는 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제의 능력을 시험하였다. 간략하게, 0일째, 동물에게 등 (각 동물의 뒤쪽 말단) 위의 두 지점에 피부 손상을 적용하였다. 각 피부 손상 지점을 8일 동안 1일 1회 500 μM의 바셀린 (광유) (비히클) 또는 바셀린의 라우라-8로 처치하였다.The ability of CBP / catenin (e. G., CBP / beta -catenin) antagonists to accelerate damaged skin recovery in normal mouse models (with sufficient hair growth and normal hair) and in hairless mouse models was tested. Briefly, on day 0, animals were subjected to skin damage at two points on the back (back end of each animal). Each skin injury site was treated with 500 μM Vaseline (vehicle) (Vehicle) or Laura-8 Vaseline once a day for 8 days.

도 2에 제시된 바와 같이, 동물 모델 둘 다에서, 라우라-8 (ICG-001의 유도체)은 8일 동안 피부 치유 과정을 유의하게 가속화시켰다.As shown in Figure 2, in both animal models, Laura-8 (a derivative of ICG-001) significantly accelerated the skin healing process for 8 days.

실시예 3Example 3

(CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 무모발 마우스 모델에서 모발 성장을 자극하는 것으로 제시되었다.)(CBP / catenin (e. G., CBP / beta -catenin) antagonist has been shown to stimulate hair growth in a hairless mouse model.

무모발 마우스 모델에서 모발 성장을 자극하는 CBP/β-카테닌 길항제의 능력을 시험하였다. 간략하게, 16일 동안 광유 젤리 또는 라우라-8로 동물을 처치하였다. 추가로, 각 동물로부터의 피부 샘플을 취하고, 모발-소포 형성에 대해 조사하였다.The ability of CBP / beta -catenin antagonists to stimulate hair growth in a hairless mouse model was tested. Briefly, animals were treated with mineral oil jelly or Laura-8 for 16 days. In addition, skin samples from each animal were taken and examined for hair-vesicle formation.

도 3에 제시된 바와 같이, 상기 무모발 마우스 모델에서 라우라-8로 처치된 동물은 광유 젤리로 처치된 동물 이상으로 유의한 모발 성장을 초래하였다. 도 4는 기재된 바와 같이 처치된 동물로부터 취해진 피부 샘플의 피부 병리상태를 나타내었다. 상기 도면은 광유 젤리 처치된 마우스가 아닌 라우라-8로 처치된 마우스에서 실질적인 새로운 모발-소포 형성이 있는 것을 나타내었다.As shown in FIG. 3, animals treated with Laura-8 in the hairless mouse model resulted in significant hair growth above the animal treated with mineral oil jelly. Figure 4 shows the skin pathology status of skin samples taken from treated animals as described. The figure shows that there is substantial new hair-vesicle formation in mice treated with Laura-8, but not with mineral-jelly-treated mice.

실시예 4Example 4

(CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 아데노신 수용체의 발현을 극적으로 증가시켰다.)(CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists dramatically increased the expression of adenosine receptors.)

개요: Overview :

로가인(Rogaine)의 활성 성분인 미녹시딜의 활성은 진피 유두상 세포에서 아데노신 수용체를 통해 매개되었다. 진피 유두상 세포 (A1, A2A 및 A2B)에서 일부 아데노신 수용체가 발현되었다 (문헌 [Li M., J. Invest. Dermatol. 117, 1594-1600, 2001]).The activity of minoxidil, the active ingredient of Rogaine, was mediated through adenosine receptors in dermal papillary cells. Some adenosine receptors have been expressed in dermal papillary cells (A1, A2A and A2B) (Li M., J. Invest. Dermatol. 117, 1594-1600, 2001).

본 출원인은 아데노신 수용체의 발현을 상향조절하는 CBP/카테닌 길항제의 능력을 시험하였다.Applicants have tested the ability of CBP / catechin antagonists to upregulate the expression of adenosine receptors.

결과: Results :

본 출원인은 CBP/카테닌 길항제 (예를 들어, ICG-001; 10uM)를 갖는 배양액에서의 세포의 처치가, 예를 들어 결장 상피 아데노신 수용체 A2B (ADORA2B)에서 아데노신 수용체의 발현을 극적으로 (약 10배) 증가시키는 것을 증명하기 위해서 유전자 발현 어레이 실험을 수행하였다.Applicants have found that treatment of cells in culture with a CBP / catenin antagonist (e.g., ICG-001; 10 uM) dramatically reduces the expression of adenosine receptors in the colon epithelial adenosine receptor A2B (ADORA2B) Fold) in order to demonstrate that the gene expression array experiments were performed.

특정 실시양태에 따라, 따라서 예를 들어 아데노신 수용체의 발현을 증가시키기 위해, 예를 들어 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제로 두피를 국소 처치하고/거나, 미녹시딜이 작용하는 분자 표적이라 여겨지는 술포닐우레아 수용체 2B를 조절하는 경우, 또다른 모발 자극제 (예를 들어, 미녹시딜)와 함께 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제를 투여하는 것은 모발 성장 및/또는 재생에 있어 강한 상가적 또는 상승작용적 효과를 제공하였다.In accordance with certain embodiments, there is therefore provided a method of treating a condition wherein the scalp is topically treated with, for example, CBP / catenin (e.g., a CBP /? -Catenin) antagonist and / Administration of a CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonist in combination with another hair stimulating agent (e. G., Minoxidil), when modulating the sulfonylurea receptor 2B, / RTI > and / or < RTI ID = 0.0 > regeneration < / RTI >

실시예 5Example 5

(RA와 비교한, ICG-001 및 메틸화된 ICG-001의 검정)(Comparison of ICG-001 and methylated ICG-001 compared to RA)

특정 측면에 따라, Me-ICG-001은 본 발명의 실질적인 유용성을 갖는다.According to a particular aspect, Me-ICG-001 has substantial utility of the present invention.

방법. 생체외 인간 피부 검정 배양 조건을 문헌 [Varani J et al Experimental and Molecular Pathology, 2004]의 논문을 기준으로 하였다. Method . The in vitro human skin black culturing conditions were based on the article of Varani J et al Experimental and Molecular Pathology, 2004.

간략하게, 인간 피부 (성형 수술 절차로부터의 수술 폐기물)를 수득하고, 피하 지방층을 메스를 사용하여 수동으로 손질하였다. 이어서, 피부를 약 2mm 정사각형의 소조각으로 절단하고, 6 웰 플레이트에 두었다. 1％ P/S (펜스트렙(penstrep) 항생제)를 포함한 1ml의 각질형성세포 배양 배지 (기브코(Gibco) 10724-011)를 각 웰에 첨가하였다. 배지에 담겨진 표피를 겉을 위로 향하여 두었다. 다음날 (밤새 상기 배지에서 배양), 피부 조각을 5uM ICG-001, 5uM 메틸화된 ICG-001 또는 1ug/ml 레티노산 (RA)을 함유하는 새로운 웰에 옮겼다. 24시간 후에, 배양액의 피부 샘플을 관심있는 유전자 (예를 들어, 엘라스틴 (피부 외관 및 유연성 (예를 들어, 주름)에 관여하는 유전자) 및 수화에 관여하는 아쿠아포린 1)의 RNA 단리 및 qRT-PCR 분석을 위해 꺼냈다. Briefly, human skin (surgical wastes from a cosmetic procedure) was obtained and the subcutaneous fat layer was manually trimmed using a scalpel. The skin was then cut into small pieces of about 2 mm squares and placed in 6-well plates. 1 ml of keratinocyte cell culture medium (Gibco 10724-011) containing 1% P / S (penstrep antibiotics) was added to each well. The epidermis contained in the medium was placed face up. The following day (incubation in the medium overnight), the skin pieces were transferred to a new well containing 5 uM ICG-001, 5 uM methylated ICG-001 or 1 ug / ml retinoic acid (RA). After 24 hours, a skin sample of the culture is added to the gene of interest (e.g., elastin (gene involved in skin appearance and flexibility (e.g., wrinkles)) and RNA isolation of aquaporin 1) involved in hydration and qRT- Lt; / RTI > for PCR analysis.

결과. 도 18은 본원에서 기재된 바와 같은 수술 폐기된 인간 피부의 처치를 나타내었다. 모든 화합물은 Me-ICG-001를 사용한 엘라스틴 및 아쿠아포린 1 둘 다의 발현에 있어 증가를 나타냈으며, 이는 5uM에서 ICG-001 또는 RA보다 더 큰 증가를 나타내었다. Results . Figure 18 shows the treatment of surgically discarded human skin as described herein. All compounds showed an increase in expression of both elastin and aquaporin I using Me-ICG-001, which showed a greater increase at 5 uM than either ICG-001 or RA.

실시예 6Example 6

(예시적인 보조 요법)(Exemplary adjuvant therapy)

특정 측면에 따라, 본원에서 기재된 CBP/카테닌 (예를 들어, CBP/β-카테닌) 길항제는 보조 요법의 세팅 (하기 예시 조성물 및/또는 방법 중 하나 이상의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에서의 사용에 실질적인 유용성을 가졌다.In accordance with a particular aspect, the CBP / catenin (e.g., CBP / beta -catenin) antagonists described herein may be used in combination with other adjuvants, including, but not limited to, the setting of adjunctive therapies (including use of one or more of the following illustrative compositions and / As shown in Fig.

하나 이상의 다른 모발 성장 자극제의 사용은 미녹시딜, 피나스테리드, 두타스테리드, 비마토프로스트 및 항안드로겐 수용체 차단제, 예를 들어 플루리딜로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 선택된다.The use of one or more other hair growth stimulants is selected from at least one of the group consisting of minoxidil, finasteride, dutasteride, bimatofrost and an antiandrogen receptor blocker such as fluridil.

하나 이상의 소염제의 사용은 속효성 β₂-작동제, 지속성 β₂-작동제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 전신성 코르티코스테로이드, 비만 세포 안정화제, 류코트리엔 개질제, 메틸잔틴, β₂-작동제, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 항콜린제, 예를 들어 이파트로퓸 및 티오트로퓸; 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손; 류코트리엔 개질제, 예를 들어 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤; 비만 세포 안정화제, 예를 들어 크로몰린 및 네도크로밀; 메틸잔, 예를 들어 테오필린; 조합 약물, 예를 들어 이파트로퓸 및 알부테롤, 플루티카손 및 살메테롤, 글루코코르티코이드 스테로이드, 부데소니드 및 포르모테롤; 항히스타민제, 예를 들어 히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘, 세티리진 및 히드로코르티손; 면역계 조절 약물, 예를 들어 타크로리무스 및 피메크로리무스; 시클로스포린; 아자티오프린; 미코페놀레이트모페틸; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.Use of at least one anti-inflammatory agent is a short-acting β ₂ - agonists, persistence, β ₂ - agonists, anticholinergics, corticosteroids, systemic corticosteroids, mast cell stabilizers, leukotriene modifiers, methyl xanthine, β ₂ - agonist, albuterol, Levalbuterol, pyubuterol, arformocetrol, formoterol, salmeterol, anticholinergic agents such as the parturofum and thiotrofum; Corticosteroids such as beclomethasone, budesonide, fluney solid, fluticasone, mimethone, triamcinolone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone; Leukotriene modifiers such as montelukast, zafirlukast and zileuton; Mast cell stabilizers such as chromolin and nedocromil; Methylzone, such as theophylline; Combination drugs such as the fructose and albuterol, fluticasone and salmeterol, glucocorticoid steroids, budesonide and formoterol; Antihistamines such as hydroxyzine, diphenhydramine, lauratadine, cetirizine and hydrocortisone; Immune system modulating drugs such as tacrolimus and pimecrolimus; Cyclosporine; Azathioprine; Mycophenolate mofetil; And combinations thereof.

흡수성 드레싱. 메디포어(Medipore) (3M); 실론 듀얼-드레스(Silon Dual-Dress) 04P^® 멀티-펑션 운드 드레스(Multi-Function Wound Dressing) ＆ 실론 듀얼-드레스 20F^® 멀티-펑션 운드 드레스 (바이오 메드 사이언스즈(Bio Med Sciences)); 아쿠아셀 히드로파이버 콤비덤(Aquacel Hydrofiber CombiDERM) (콘바테크(ConvaTec)); 앱솝티브 보더(Absorptive Border) (더마리트(DermaRite)); 멀티패드(MULTIPAD), 소프소브(SOFSORB) (데로얄(DeRoyal)); 아이오도플렉스(IODOFLEX) (헬스포인트(HEALTHPOINT)); 티엘레(TIELLE) (존슨 ＆ 존슨(Johnson ＆ Johnson)); 쿠리티(CURITY) ABD, 텔파막스(TELFAMAX), 텐더소브(TENDERSORB) ABD (켄달(Kendall)); 메포어(Mepore) (몰른릭케 헬스 케어(Molnlycke Health Care)); 엑수-드라이(EXU-DRY), 프리마포어(Primapore) (스미스 ＆ 네퓨(Smith ＆ Nephew)). Absorbent dressing . Medipore (3M); Ceylon dual-dresses (Silon Dual-Dress) 04P ^® Multi-Function Dress sound (Multi-Function Wound Dressing) & Ceylon dual-dress 20F ^® Multi-Function Ground dress (Bio Med Sciences's (Bio Med Sciences)); Aquacel Hydrofiber CombiDERM (ConvaTec); Absorptive Border (DermaRite); MULTIPAD, SOFSORB (DeRoyal); IODOFLEX (HEALTHPOINT); TIELLE (Johnson &Johnson); CURITY ABD, TELFAMAX, TENDERSORB ABD (Kendall); Mepore (Molnlycke Health Care); EXU-DRY, Primapore (Smith & Nephew)).

알기네이트. 알기셀(AlgiCell) (두멕스 메디칼(Dumex Medical)); 알기덤(AlgiDERM) (바드(Bard)); 알기사이트(AlgiSite) M (스미스 ＆ 네퓨, 인크. 운드 메니지먼트 디비전); 아스키나 소그(Askina Sorg) (스위스-아메리칸(Swiss-American)); 카라소브(CarraSorb) H, 아세만난(Acemannan) 겔을 사용한 카라기네이트(CarraGinate) (카링톤(Carrington)); 쿠라소브(CURASORB), 쿠라소브 진크(CURASORB Zinc) (켄달 / 티코(Tyco)); 더마세아(Dermacea) (셔우드(Sherwood) - 다비스 ＆ ?크(Davis ＆ Geck)); 더마기네이트(DermaGinate), 더마기네이트 AG (더마리트); 피브론(FyBron) (비. 브라운(B. Braun)); 겐텔(Gentell) (겐텔(Gentell)); 하이퍼리온 어드반스드 알기네이트 드레싱(Hyperion Advanced Alginate Dressing) (하이퍼리온 메디칼, 인크.(Hyperion Medical, Inc.)); 칼토스타트(KALTOSTAT) (다양한 외관) (콘바테크); 칼기네이트(KALGINATE), 알기덱스(Algidex) (다양한 외관) (데로얄); 막소브(Maxorb) (메들린(Medline)); 멜기소브(Melgisorb) (몰른릭케 헬스 케어); 폴리멤(PolyMem) (페리스 엠에프지.(Ferris Mfg.)); 리스토어 칼시케어(Restore CalciCare) (홀리스터(Hollister)); 실버셀(SILVERCELL) (존슨 ＆ 존슨); 소발곤(Sorbalgon) (하트만-콘코 인크.(Hartmann-Conco Inc.)); 소브산(SORBSAN) (밀란 버테크(Mylan Bertek)); 씨소브(SeaSorb) (콜로플라스트 코포레이션(Coloplast Corp.)); 테가겐(Tegagen) HG, 테가겐 HI (3M 헬스 케어(3M Health Care)). Alginate . AlgiCell (Dumex Medical); AlgiDERM (Bard); AlgiSite M (Smith & Nephew, Inc. Management Division); Askina Sorg (Swiss-American); CarraSorb H, CarraGinate using Acemannan gel (Carrington); CURASORB, CURASORB Zinc (Kendall / Tyco); Dermacea (Sherwood - Davis &Geck); DermaGinate, DERMAGNATE AG (Dermarit); FyBron (B. Braun); Gentell (Gentell); Hyperion Advanced Alginate Dressing (Hyperion Medical, Inc.); KALTOSTAT (various appearance) (Convatech); KALGINATE, Algidex (various appearances) (De Royale); Maxorb (Medline); Melgisorb (Ricket Healthcare); PolyMem (Ferris Mfg.); Restore CalciCare (Hollister); SILVERCELL (Johnson &Johnson); Sorbalgon (Hartmann-Conco Inc.); SORBSAN (Mylan Bertek); SeaSorb (Coloplast Corp.); Tegagen HG, Tegagen HI (3M Health Care).

항균제. 3M 테가덤 에이지 메시(3M Tegaderm Ag Mesh) (3M); 아메리겔(Amerigel) (다양한 외관) (아메알엑스 헬스 케어 코포레이션(Amerx Health Care Corp)); 아나셉트(Anasept) (아나카파(Anacapa)); 실버론(Silverlon) (아겐텀 메디칼 엘엘씨(Argentum Medical LLC)); 디-닥-솔(Di-Dak-Sol) (센추리 파마슈티칼즈(Century Pharmaceuticals)); 콘트리트(Contreet) (다양한 외관) (콜로플라스트 코포레이션); 아쿠아셀 Ag (콘바테크); 실버덤7(SilverDerm7) (더마리트); 알기덱스 (데로얄); 콜액티브(ColActive) Ag (하트만-콘코 인크.); 히드로페라 블루(Hydrofera Blue) (히드로페라 인크.(Hydrofera Inc.)); 액티소브(Actisorb) (존슨 ＆ 존슨); 케릭스(Kerlix) AMD, 쿠리티(Curity) AMD, 엑실론(Excilon) AMD, 텔파(TELFA) AMD (켄달 / 티코); 아글라스(Arglase) (다양한 외관), 막소브 엑스트라 Ag, 옵티폼(Optifoam) AG, 실바소브(SilvaSorb) (다양한 외관), 엑스셀(XCell) AM (메들린); 셀렉트실버(SelectSilver) (밀리켄 컴퍼니(Milliken Company)); 액티코트(Acticoat) 3, 액티코트 7, 액티코트 모이스쳐 콘트롤, 아이오도플렉스, 아이오도소브(IODOSORB) (스미스 ＆ 네퓨); 실버 실(Silver Seal) (엑스-스타틱(X-Static) / 노블 바이오머터리얼즈(Noble Biomaterials)). Antimicrobial agent . 3M Tegaderm Ag Mesh (3M); Amerigel (various appearances) (Amerx Health Care Corp); Anasept (Anacapa); Silverlon (Argentum Medical LLC); Di-Dak-Sol (Century Pharmaceuticals); Contreet (various appearances) (Coloplast Corporation); Aquacel Ag (Conva Tech); SilverDerm7 (Dermarit); Aldex (De Royal); ColActive Ag (Hartman-Konkonk.); Hydrofera Blue (Hydrofera Inc.); Actisorb (Johnson &Johnson); Kerlix AMD, Curity AMD, Excilon AMD, TELFA AMD (Kendall / Tico); Arglase (various appearances), Maksorb Extra Ag, Optifoam AG, SilvaSorb (various appearances), XCell AM (Medulin); SelectSilver (Milliken Company); Acticoat 3, ActiCoat 7, ActiCoat Moisture Control, Iodoplex, IODOSORB (Smith &Nephew); Silver Seal (X-Static / Noble Biomaterials).

클렌저. 3M 카빌론(Cavilon) (3M); 운드 와시 살린(Wound Wash Saline) (블레어렉스 랩스(Blairex Labs)); 클리니컬 케어(Clinical Care), 테크니-케어(Techni-Care) (케어-테크); 퓨리-클렌즈(Puri-Clens), 씨-클렌즈(Sea-Clens) (콜로플라스트); 옵티포어 스폰지(Optipore Sponge), 사프-클렌즈(SAF-Clens), 슈-클렌즈(Shur-Clens) (콘바테크); 클린'앤 모이스트(Clean'N Moist), 리페어 운드 클렌저(Repair Wound Cleanser) (다자 라보라토리즈 인크.(Darja Laboratories Inc.)); 더마클렌즈(DermaKlenz) (더마리트); 더마그란(Dermagran) (더마 사이언스즈(Derma Sciences)); 올클렌즈(ALLCLENZ) (헬스포인트); 리스토어(Restore) (홀리스터); 하이퍼리온 운드 클렌저(Hyperion Wound Cleanser) (하이퍼리온 메디칼, 인크.); 데브리산(DEBRISAN) (존슨 ＆ 존슨); 콘스탄트-클렌즈(Constant-Clens) (켄달); 스킨 테그리티(Skin Tegrity) (메들린); MPM, MPM 안티마이크로비알(Antimicrobial) (MPM); 엘타 더말(Elta Dermal) (스위스-아메리칸 프로덕츠). Cleanser . 3M Cavilon (3M); Wound Wash Saline (Blairex Labs); Clinical Care, Techni-Care (Care-Tech); Puri-Clens, Sea-Clens (Colloplast); Optipore Sponge, SAF-Clens, Shur-Clens (Convacet); Clean 'N Moist, Repair Wound Cleanser (Darja Laboratories Inc.)); DermaKlenz (Dermarit); Dermagran (Derma Sciences); ALLCLENZ (health point); Restore (Hollister); Hyperion Wound Cleanser (Hyperion Medical, Inc.); DEBRISAN (Johnson &Johnson); Constant-Clens (Kendall); Skin Tegrity (Medulin); MPM, MPM Antimicrobial (MPM); Elta Dermal (Swiss - American Products).

클로저 디바이스. 우드테크즈 스타 디바이스(WoundTek's S.T.A.R. Device) (우드테크, 인크); 디피 운드케어 드레싱(DP Woundcare Dressing) (디피 운드 케어(DP Woundcare)); 더마본드(Dermabond) (JnJ / 에티콘(Ethicon), www.dermabond.com): 더마클로즈(DermaClose) RC (운드케어 테크놀로지즈(Woundcare Technologies)). Closure device . WoundTek ' s STAR Device (Wood Tech, Inc); DP Woundcare Dressing (DP Woundcare); Dermabond (JnJ / Ethicon, www.dermabond.com): DermaClose RC (Woundcare Technologies).

콜라겐. 메디필(Medifil), 스킨 템프(Skin Temp) (바이오코어(BioCore)); 비지씨 매트릭스(BGC Matrix) (브렌넨); 운'드레스(WOUN'DRESS) (콜로플라스트 스윈(Coloplast Sween)); 콜라겐/AG (더마리트); 콜액티브 Ag (하트만-콘코, 인크); 피브라콜 플러스 콜라겐 플라즈마(FIBRACOL plus Collagen Prisma), 프로모그란 플라즈마(Promogran Prisma) (존슨 ＆ 존슨); 메포어 프로 (몰른릭케); 스티물렌(Stimulen) (사우스웨스트(Southwest)); 프리매트릭스(Primatrix) (테이 바이오사이언스즈(TEI Biosciences)); 히큐어(hyCURE), 히큐어 스마트 겔(hyCURE Smart Gel) (더 히메드 그룹(The Hymed Group)); 셀레레이트알엑스(CellerateRx) (운드 케어 이노베이션즈). Collagen . Medifil, Skin Temp (BioCore); BGC Matrix (Brenner); WOUN'DRESS (Coloplast Sween); Collagen / AG (dermal); Call Active Ag (Hartman-Conko, Inc); FIBRACOL plus Collagen Prisma, Promogran Prisma (Johnson &Johnson); Mephor Pro (Ricke Mole); Stimulen (Southwest); Primatrix (TEI Biosciences); HyCURE, hyCURE Smart Gel (The Hymed Group); CELLERATE RX (Wound Care Innovations).

압축 드레싱 ＆ 랩 (다리). 3M 코반 2 레이어(3M Coban 2 layer) (3M); 아트어시스트(ArtAssist) (에이씨아이 메디칼(ACI Medical)); 겔로카스트 운나 부트(Gelocast Unna Boot), 아티플렉스(Artiflex), 콤프릴란(Comprilan), 트리코픽스(Tricofix) (BSN); 시쿨론(CIRCULON), 듀오덤(DuoDERM) SCB, 세토프레스(Setopress), 슈어프레스(SurePress), 운나-플렉스(UNNA-FLEX) (콘바테크); 프라이머(Primer), 운나-파크(Unna-Pak) (클렌우드, 인크(Glenwood, Inc.)); 4-레이어 컴프레션(4-Layer Compression) (하트만-콘코); 디나-플렉스(DYNA-FLEX) (존슨 ＆ 존슨); 텐더랩 (TENDERWRAP) (켄달); 프로포어(Profore), 프로포어 LF, 프로포어 라이트 (스미스 ＆ 네퓨). Compression dressing & lap (leg) . 3M Coban 2 layer (3M); ArtAssist (ACI Medical); Gelocast Unna Boot, Artiflex, Comprilan, Tricofix (BSN); CIRCULON, DuoDERM SCB, Setopress, SurePress, UNNA-FLEX (Conva Tech); Primer, Unna-Pak (Klenwood, Inc .; Glenwood, Inc.); 4-Layer Compression (Hartman-Concho); DYNA-FLEX (Johnson &Johnson); TENDERWRAP (Kendall); Profore, Profor LF, Proforma Lite (Smith & Neff).

복합 드레싱. 앱소번트 패드(Absorbent Pad)를 사용한 테가덤 트라스페어런트 드레싱(Tegaderm Trasparent Dressing) (3M); 실론 듀얼-드레스 04P^® 멀티-펑션 운드 드레스 ＆ 실론 듀얼-드레스 20F^® 멀티-펑션 운드 드레스 (바이오 메드 사이언스즈); 코버렛(Coverlet) (BSN); 코바덤(COVADERM) (데로얄); 텔파, 벤텍스(VENTEX) (켄달); 스트라타소브(StrataSorb) (메들린); 올드레스 (몰른릭케 헬스 케어); MPM (MPM); 비아소브(Viasorb) (셔우드-다비스 ＆ ?크); 에어스트립(AIRSTRIP), 코버렛, 코브알사이트 플러스(CovRSite Plus), 쿠티필름(Cutifilm), 옵사이트 플러스(OpSite Plus), 옵사이트 포스트-옵(OpSite Post-Op) (스미스 ＆ 네퓨); 센추리온 소바뷰(Centurion SorbaView) (트리-스테이트 호스피탈 서플라이(Tri-State Hospital Supply)).Complex dressing. Tegaderm Trasparent Dressing (3M) with Absorbent Pad; Ceylon dual-dress 04P ^® multi-function sound & Dress Ceylon dual-dress 20F ^® Multi-Function Ground dress (Bio Med Sciences, Queens); Coverlet (BSN); COVADERM (De Royal); Telpa, VENTEX (Kendall); StrataSorb (Medulin); All Dresses (Rickke Healthcare); MPM (MPM); Viasorb (Sherwood-Davis &Co.); AIRSTRIP, Cobaltite, CovRSite Plus, Cutifilm, OpSite Plus, OpSite Post-Op (Smith &Nephi); Centurion SorbaView (Tri-State Hospital Supply).

접촉 층. 테가포어(Tegapore) (3M); 실론-티에스알(Silon-TSR)^® 템포라리 스킨 리플레이스먼트(Temporary Skin Replacement) (바이오 메드 사이언스즈); 더마넷(DERMANET) (데로얄); 텔파 클리어 (켄달); 메피텔(Mepitel) (몰른릭케 헬스 케어) 프로포어 운드 콘택트 레이어(Profore Wound Contact Layer) (스미스 ＆ 네퓨); N-터페이스(N-TERFACE) (윈필드 라보라토리즈(Winfield Laboratories)). Contact layer . Tegapore (3M); Ceylon - TS Al (Silon-TSR) (Temporary Skin Replacement) ® tempo La Skin Replacement (Bio Med Sciences, Queens); DERMANET (De Royal); Telpa Clear (Kendall); Mepitel (Ricke Healthcare) Profore Wound Contact Layer (Smith &Nephew); N-TERFACE (Winfield Laboratories).

효소 디브라이더(Debrider). 아쿰자임(Accuzyme), 파나필(Panafil), 콜라게나제(Collagenase) (헬스포인트); 에테자임™ 830 파파인 우레아 디브라이딩 오인트먼트(Ethezyme™ 830 Papain Urea Debriding Ointment) (에텍스(Ethex)); 에테자임™ 파파인 우레아 디브라이딩 오인트먼트 (에텍스); 코비아(Kovia) 오인트먼트, 지옥스(Ziox) 오인트먼트 (스트라투스 파마슈티칼(Stratus Pharmaceutical)); 글라다스(Gladase) (스미스 ＆ 네퓨). Enzyme debrider . Accuzyme, Panafil, Collagenase (Health Point); Ethezyme 830 Papain Urea Debriding Ointment (Ethex)); &Lt; tb >< tb >< tb > Kovia Ointment, Ziox Ointment (Stratus Pharmaceutical); Gladase (Smith & Neff).

충전재 (상처). 아크리덤 스트랜즈(AcryDerm Strands) (아크리메드(AcryMed)); 덤어시스트(DermAssist) (어시스테크(AssisTec)); 쿠티노바 카비티(Cutinova Cavity) (바이어스도르프-잡스트(Beiersdorf-Jobst)); 후매트릭스 마이크로클리스믹 겔(Humatrix Microclysmic Gel) (케어-테크); 메살트(Mesalt) (몰른릭케 헬스 케어); 멀티덱스(MULTIDEX) (데로얄); 폴리위크(PolyWic) (페리스 엠에프지.); 비아핀(BIAFINE) (메딕스(Medix)). Filler (wound) . AcryDerm Strands (AcryMed); DermAssist (AssisTec); Cutinova Cavity (Beiersdorf-Jobst); Humatrix Microclysmic Gel (Care-Tech); Mesalt (Ricket Healthcare); MULTIDEX (De Royale); PolyWic (Ferris Empeg.); BIAFINE (Medix).

발포체 드레싱. 3M 폼 드레싱(3M Foam Dressing) (비접착성), 3M 폼 어드히시브 드레싱 (3M); 비기-폼(Vigi-FOAM) (바드), 플렉스잔(FLEXZAN) (버테크(Bertek) (도우 힉캄(Dow Hickam))); 실론 듀얼-드레스 20F^® 멀티-펑션 운드 드레스 (바이오 메드 사이언스즈); 리오폼(Lyofoam), 리오폼 A, 리오폼 C, 리오폼 엑스트라, 리오폼 T (콘바테크); 폴리덤(POLYDERM) (데로얄); 폴리멤 (페리스 엠에프지.); 히드로페라 블루 (히드로페라 엘엘씨(Hydrofera LLC)); 바이오패치(BIOPATCH) (존슨 ＆ 존슨); 쿠라폼(CURAFOAM) (켄달); 메필렉스(Mepilex), 메필렉스 보더(Mepilex Border), 미트라플렉스(Mitraflex), 미트라플렉스 플러스 (몰른릭케 헬스 케어); 알레빈 어드히시브(Allevyn Adhesive), 알레빈 카비티(Allevyn Cavity), 알레빈 드레싱(Allevyn Dressing), 알레빈 아일랜드(Allevyn Island), 알레빈 트라케오스토미(Allevyn Tracheostomy), 알레빈 사크랄(Allevyn Sacral) (스미스 ＆ 네퓨).Foam dressing. 3M Foam Dressing (non-stick), 3M Foam Adhesive Dressing (3M); Vigi-FOAM (Bard), FLEXZAN (Bertek (Dow Hickam)); Ceylon dual-dress 20F ^® Multi-Function Ground dress (Bio Med Sciences, Queens); Lyofoam, Rioform A, Rioform C, Rioform Extra, Rioform T (ConvaTech); POLYDERM (De Royal); Polymem (Ferris M.Ephy.); Hydropera Blue (Hydrofera LLC); BIOPATCH (Johnson &Johnson); CURAFOAM (Kendall); Mepilex, Mepilex Border, Mitraflex, Mitra Flex Plus (Mole Ricket Healthcare); Allevyn Adhesive, Allevyn Cavity, Allevyn Dressing, Allevyn Island, Allevyn Tracheostomy, Allevyn Sacral, (Allevyn Sacral) (Smith & Nephew).

히드로콜로이드. 테가소브(Tegasorb), 테가소브 틴(Tegasorb THIN) (3M); 히드로콜(Hydrocol) (버테크 (도우 힉캄)); BGC 매트릭스 (브렌넨); 콤필(Comfeel) (다수의 외관) (콜로플라스트); 듀오덤 CGF, 듀오덤 (다수의 외관), 시그나드레스 스테릴(SignaDRESS Sterile) (콘바테크); 더마필름(DermaFilm) HD, 더마필름 틴(DermaFilm Thin) (더마리트); 리스토어 (다수의 외관) (홀리스터); 누-덤(NU-DERM) (존슨 ＆ 존슨); 울테크(Ultec) (켄달); 엑수덤(ExuDERM) (다수의 외관) (메들린); 레플리케어(RepliCare) (다수의 외관), 쿠티노바 히드로(Cutinova Hydro), 쿠티노바 틴(Cutinova Thin) (스미스 ＆ 네퓨). Hydrocolloid . Tegasorb, Tegasorb THIN (3M); Hydrocol (Berthek (Dow Hickam)); BGC Matrix (Brennen); Comfeel (multiple appearances) (coloplast); Duoderm CGF, Duoderm (multiple appearances), SignaDRESS Sterile (Convatech); DermaFilm HD, DermaFilm Thin (Dermarit); Restore (many appearances) (Hollister); NU-DERM (Johnson &Johnson); Ultec (Kendall); ExuDERM (multiple appearances) (Medulin); RepliCare (a number of appearances), Cutinova Hydro, Cutinova Thin (Smith & Neff).

히드로파이버. 아쿠아셀 (콘바테크). Heavy fiber . Aqua cell (Conva Tech).

히드로겔. 테가겔(Tegagel) (3M); 아메리겔 토피칼 오인트먼트(Amerigel Topical Ointment) (아메알엑스 헬스 케어); 바드 앱솝션 드레싱(Bard Absorption Dressing), 바이오렉스(Biolex), 이아민(Iamin) (바드 메디칼); 카라소브, 카라신(Carrasyn), 디압 겔(DIAB GEL) (카링톤 라보라토리즈); 운'드레스, 퓨릴론(Purilon) (콜로플라스트); 듀오덤, 사프-겔(SAF-Gel) (콘바테크); 리페어 히드로겔(Repair Hydrogel) (다자 라보라토리즈 인크.); 더마신(DermaSyn) (더마리트); 더마그란 (더마 사이언스즈, 인크.); 쿠라솔(CURASOL) (헬스포인트); 리스토어 (홀리스터 인크.); 누-겔(NU-GEL) (존슨 ＆ 존슨); 쿠라필(CURAFIL) (켄달); 스킨테그리티(SkinTegrity) (메들린); 하이퍼겔(Hypergel), 놈겔(Normlgel) (몰른릭케 헬스 케어), MPM (엠피엠 메디칼, 인크.(MPM Medical, Inc.)); 이아민 (프로시트(ProCyte)); 파노플렉스(PanoPlex) (사게 라보라토리즈); 인트라사이트(IntraSite), 솔로사이트(SoloSite) (스미스 ＆ 네퓨); 엘타 더말 (스위스-아메리칸 프로덕츠, 인크.). Hydrogel . Tegagel (3M); Amerigel Topical Ointment (Amersex Healthcare); Bard Absorption Dressing, Biolex, Iamin (Bard Medical); Carrasov, Carrasyn, DIAB GEL (Carlington Laboratoriz); Luck 'dress, Purilon (coloplast); Duoderm, SAF-Gel (Convatech); Repair Hydrogel (Dazara Laboratories Inc.); DermaSyn (dermatitis); Derma Gran (Derma Science, Inc.); CURASOL (health point); Restore (Hollister Inc.); NU-GEL (Johnson &Johnson); CURAFIL (Kendall); SkinTegrity (Medulin); Hypergel, Normlgel (Rickke Healthcare), MPM (MPM Medical, Inc.)); This amine (ProCyte); Panoflex (PanoPlex) (Sangerraboratorizu); IntraSite, SoloSite (Smith &Nephi); Eltadaer (Switzerland - American Products, Inc.).

히드로겔 침지형 거즈. 덤어시스트 (어시스테크 메디칼, 인크.); 바이오렉스 (바드); 카라거즈(CarraGauze) (카링톤); 클리어사이트(ClearSite) (콘메드 코포레이션(Conmed Corp.)); 더마거즈(DermaGauze) (더마리트); 더마그란 (더마 사이언스즈); 겐텔 (겐텔); 쿠라솔 (헬스포인트); 리스토어 (홀리스터); 하이퍼리온 히드로필릭 운드 드레싱즈(Hyperion Hydrophilic Wound Dressings) (하이퍼리온 메디칼, 인크.); 인테그라-겔(INTEGRA-GEL) (인테그리티 메디칼 디바이스즈, 인크.(Integrity Medical Devices, Inc.)); 쿠라필 (켄달); 스킨테그리티 (메들린 인더스트리즈); 놈겔 임프레그네이티드 거즈(Normlgel Impregnated Gauze) (몰른릭케 헬스 케어); 엠피엠 콘덕티브 겔 패드(MPM Conductive Gel Pad), MPM 겔패드 (MPM); 파노거즈(PanoGauze) (사게); 솔로사이트 겔 콘포마블(SoloSite Gel Conformable) (스미스 ＆ 네퓨); 엘타 더말 (스위스-아메리칸 프로덕츠, 인크.). Hydrogel immersion type gauze . Dumasist (Acis Tech Med, Inc.); Biorex (Bard); CarraGauze (carrington); ClearSite (Conmed Corp.); DermaGauze (dermatitis); Derma Gran (Derma Science); Gentel; Kurasol (health point); Restore (Hollister); Hyperion Hydrophilic Wound Dressings (Hyperion Medical, Inc.); INTEGRA-GEL (Integrity Medical Devices, Inc.); Kurla Fill (Kendall); Skintigritti (Medulin Industries); Normlgel Impregnated Gauze (Rickke Healthcare); MPM Conductive Gel Pad, MPM Gel Pads (MPM); PanoGauze (binge); SoloSite Gel Conformable (Smith &Nephi); Eltadaer (Switzerland - American Products, Inc.).

히드로겔 시트. 테가겔 (3M); 비길론(Vigilon) (바드); 클리어사이트 (콘메드 코포레이션); 아쿠아소브 (데로얄); 플렉스덤(FLEXDERM) (버테크 (도우 힉캄)); 누-겔 (존슨 ＆ 존슨); 쿠라겔(CURAGEL) (켄달); 더마-겔(Derma-Gel) (메들린 인더스트리즈); 플렉시겔(FlexiGel) (스미스 ＆ 네퓨). Hydrogel sheet . Tegagel (3M); Vigilon (Bard); ClearSite (Conmed Corporation); Aquasorb (De Royal); FLEXDERM (Berthek (Dow Hickam)); Nu-gel (Johnson &Johnson); CURAGEL (Kendall); Derma-Gel (Medulin Industries); FlexiGel (Smith & Nephi).

측정 장치. (몰른릭케 헬스 케어); 트루-아레아 디터미네이션(Tru-Area Determination) (NTL). Measuring device . (Rickke Healthcare); Tru-Area Determination (NTL).

다양한 장치. 에피플로(EPIFLO) - 산소의 경피 지속 전달 (오게닉스(Ogenix), www.ogenix.net); 서큘레이터 부트(Circulator Boot) (서큘레이터 부트 코포레이션(Circulator Boot Corporation), www.circulatorboot.com). Various devices . EPIFLO - transdermal transdermal delivery of oxygen (Ogenix, www.ogenix.net); Circulator Boot (Circulator Boot Corporation, www.circulatorboot.com).

부압 상처 요법. 엔게넥스(Engenex) (베링거 운드 시스템즈, 엘엘씨(Boehringer Wound Systems, LLC), www.boehringerwound.com); 프로스페라 프로-I(Prospera PRO-I) (메디카-렌츠, 인크.(Medica-Rents, Inc.), www.medicarents.com); V.A.C. (다양한 모델) (KCI, www.kci1.com); 버사틸(Versatile) 1, V1STA (스미스 ＆ 네퓨); 인비아(Invia) (메델라(Medela)). Negative pressure wound therapy . Engenex (Boehringer Wound Systems, LLC, www.boehringerwound.com); Prospera PRO-I (Medica-Rents, Inc., www.medicarents.com); VAC (various models) (KCI, www.kci1.com); Versatile 1, V1STA (Smith &Neuf); Invia (Medela).

냄새 흡수제. 카보플렉스(CarboFlex), 리오폼 C (콘바테크); 오도 앱소빙 드레싱(Odor Absorbing Dressing) (두멕스(Dumex)). Odor absorber . CarboFlex, Rioform C (Convatech); Odor Absorbing Dressing (Dumex).

흉터 요법 및 메이크업. 올리바(Oleeva) (다양함), 실론 (바이오 메드 사이언스즈); 메피폼(Mepiform) (몰른릭케); 시카-케어(Cica-Care) (스미스 ＆ 네퓨); 베리오우스(Various) (로컬 파마시(Local Pharmacy)). Scar therapy and makeup . Oleeva (variety), Ceylon (Biomed Sciences); Mepiform (Rickke); Cica-Care (Smith &Nephew); Various (Local Pharmacy).

피부 케어Skin Care

상처가 있는 환자 또는 피부 파괴의 위험에 있는 환자를 위해, 몇몇 예시적 카테고리에는 항진균제, 소염제, 배리어, 모이스처라이저 및 실란트가 포함된다.For patients with scarring or at risk of skin breakdown, some exemplary categories include antifungal agents, anti-inflammatory agents, barriers, moisturizers, and sealants.

피부 대치물. 더마그라프트(Dermagraft), 트랜스시트(Transcyte) (어드반스드 바이오힐링(Advanced Biohealing)); 히알로필(Hyalofil)-F, 히알로필-R (콘바테크); 인테그라(Integra) (다양한 외관) (인테그라 라이프사이언스즈(Integra LifeSciences)); 알로덤(Alloderm) (라이프셀(Lifecell)); 바이오브란(Biobrane) (밀란 버테크); 아플리그라프(Apligraf) (오가노제네시스(Organogenesis)); 프리매트릭스 (테이 바이오사이언스즈). Skin replacement . Dermagraft, Transcyte (Advanced Biohealing); Hyalofil-F, Hyalofil-R (ConvaTech); Integra (various appearances) (Integra LifeSciences); Alloderm (Lifecell); Biobrane (Milan Berth); Apligraf (organogenesis); Free Matrix (Tei Biosciences).

조직 엔지니어링/성장 인자. 아플리그라프 (오가노제네시스, http://www.apligraf.com); 더마그라프트, 트랜스시트 (어드반스드 바이오힐링, http://www.advancedbiohealing.com); 그라프트자켓(GRAFTJACKET)^® 리제너레이티브 티슈 매트릭스 얼서 리페어(Regenerative Tissue Matrix Ulcer Repair) (라이트 메디칼 테크놀로지즈, 인크.(Wright Medical Technologies, Inc.), http://www.wmt.com/graftjacket/); 그라프트자켓^® 엑스프레스 플로우어블 소프트-티슈 스카폴드(XPRESS Flowable Soft-Tissue Scaffold) (라이트 메디칼 테크놀로지즈, 인크., http://www.wmt.com); 오아시스(Oasis) (헬스포인트(Healthpoint), http://www.healthpoint.com); 오셀(Orcel) (오테크 인터내셔날, 인크.(Ortec International, Inc.), http://ortecinternational.com); 레그라넥스 (존슨 ＆ 존슨, www.regranex.com). Organizational Engineering / Growth Factor . Influenza Apligraf (Ogano Genesis, http://www.apligraf.com); Derma Graft, Transseat (Advance de Biohealing, http://www.advancedbiohealing.com); Graft Jacket (GRAFTJACKET) ^® regenerative tissue matrix eolseo Repair (Regenerative Tissue Matrix Ulcer Repair) (Wright Medical Technologies, Inc.. (Wright Medical Technologies, Inc.) , http://www.wmt.com/graftjacket /); Graft jacket Express ^® flow abrasion soft-tissue scaffold (XPRESS Flowable Soft-Tissue Scaffold) ( Wright Medical Technologies, Inc., http://www.wmt.com.); Oasis (Healthpoint, http://www.healthpoint.com); Orcel (Ortec International, Inc., http://ortecinternational.com); Legranex (Johnson & Johnson, www.regranex.com).

투명 필름. 테가덤(Tegaderm) HP, 테가덤 (3M); 실론-TSR^® 템포라리 스킨 리플레이스먼트 (바이오 메드 사이언스즈); 카라필름(CarraFilm) (카링톤); 더마뷰(DermaView) (더마리트); 트란실(TRANSEAL) (데로얄); 바이오클루시브(BIOCLUSIVE) MVP, 바이오클루시브 (존슨 ＆ 존슨); 블리스터필름(Blisterfilm), 폴리스킨(POLYSKIN) II, 폴리스킨 M.R. (켄달); 슈어사이트(SureSite) (메들린); 메필름(Mefilm) (몰른릭케 헬스 케어); 프로시트 (프로시트); 옵사이트 플렉시그리드(OpSite FLEXIGRID), 옵사이트, 유니플렉스(UniFlex) (스미스 ＆ 네퓨). Transparent film . Tegaderm HP, Tegaderm (3M); Ceylon -TSR ^® tempo La Skin Replacement (Bio Med Sciences, Queens); CarraFilm (carrington); DermaView (Dermait); TRANSEAL (De Royale); BIOCLUSIVE MVP, BIOCLUSIVE (Johnson &Johnson); Blisterfilm, POLYSKIN II, Polyskin MR (Kendall); SureSite (Medulin); Mefilm (Rickke Healthcare); Pro sheet (pro sheet); OpSite FLEXIGRID, OpSite, UniFlex (Smith & Neff).

참조로 포함Include by reference

본 명세서에서 언급되고/거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 상기 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공보는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.All such US patents, US patent application publications, US patent applications, foreign patents, foreign patent applications and non-patent publications mentioned herein and / or listed in the application datasheet are incorporated herein by reference in their entirety.

본원의 그림 및 상세한 설명은 제한적인 방식보다는 예시적인 방식으로 간주되어야 하며, 본 발명을 개시된 특정 형태 및 실시예로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 반대로, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같이, 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어남 없이, 당업자에게 명백한 임의의 추가 변형, 변화, 재배열, 치환, 대체, 고안 선택 및 실시양태를 포함한다. 따라서, 하기 특허청구범위는 상기 모든 추가 변형, 변화, 재배열, 치환, 대체, 고안 선택 및 실시양태를 포함하는 것으로 해석하고자 한다.It is to be understood that the drawings and detailed description herein are to be regarded in an illustrative rather than a restrictive sense, and are not intended to limit the invention to the particular forms and embodiments disclosed. On the contrary, the invention is intended to cover any additional modifications, changes, rearrangements, substitutions, substitutions, adaptations, selections, and embodiments, which are obvious to those skilled in the art without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the following claims do. Accordingly, the following claims are intended to cover all such further modifications, changes, rearrangements, substitutions, substitutions, contemplative selections, and embodiments.

상기 기재된 실시양태는 상이한 다른 구성요소 내에 함유되거나 또는 상이한 다른 구성요소와 연결된 상이한 구성요소를 도시한다. 이러한 도시된 아키텍처는 단지 예시적이며, 사실 동일한 기능을 달성하는 다수의 다른 아키텍처가 실행될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 개념적 관점에서, 동일한 기능을 달성하기 위한 구성요소의 임의의 배열은, 원하는 기능이 달성되도록 효과적으로 "관련된다". 따라서, 특정한 기능을 달성하기 위해 본원에서 조합된 임의의 2개의 구성요소는, 아키텍처 또는 중간 구성요소에 관계 없이, 원하는 기능이 달성되도록 서로 "관련되는" 것으로서 보여질 수 있다. 유사하게, 그렇게 관련된 임의의 2개의 구성요소는 또한 원하는 기능을 달성하기 위해 서로에 대해 "작동가능하게 연결되거나" 또는 "작동가능하게 결합되는" 것으로서 보여질 수 있다.The embodiments described above illustrate different components that are contained in different or different components. It should be understood that such an illustrated architecture is merely illustrative, and that in fact many other architectures that achieve the same functionality can be implemented. From a conceptual viewpoint, any arrangement of components to achieve the same function is effectively "related" to achieve the desired functionality. Thus, any two components herein combined to achieve a particular function may be viewed as being "related" to each other so that the desired functionality is achieved, regardless of the architecture or intermediate components. Likewise, any two components so related may also be viewed as being "operably connected" or "operably coupled" to one another to achieve the desired functionality.

본 발명의 특정 실시양태를 나타내고 기재하였지만, 본원의 교시에 기초하여, 변화 및 변형이 본 발명 및 본 발명의 더 넓은 측면으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있고, 따라서 첨부된 특허청구범위가 본 발명의 진정한 정신 및 범주 내에 있는 것으로서 모든 이러한 변화 및 변형을 특허청구범위의 범주 내에 포함해야 하는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 게다가, 본 발명이 첨부된 특허청구범위에 의해서만 정의된다는 것이 이해되어야 한다. 일반적으로, 본원에서 및 특히 첨부된 특허청구범위 (예를 들어, 첨부된 특허청구범위의 본문)에서 사용된 용어는 일반적으로 "개방(open)" 용어로서 의도된다 (예를 들어, 용어 "포함하는"은 "포함하지만 제한되지 않는"으로서 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로서 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 제한되지 않는다"로서 해석되어야 한다 등)는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 특정한 수의 도입된 특허청구범의 언급이 의도된 경우, 이러한 의도는 특허청구범위에서 명백하게 언급될 것이고, 이러한 언급의 부재시에, 이러한 의도는 존재하지 않는다는 것이 당업자에 의해 또한 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 하기 첨부된 특허청구범위는 특허청구범위 언급을 도입하기 위해 도입 어구 "적어도 하나" 및 "하나 이상"의 사용을 포함할 수도 있다. 그러나, 이러한 어구의 사용은, 동일한 특허청구범위가 도입 어구 "하나 이상" 또는 "적어도 하나" 및 "a" 또는 "an"과 같은 부정관사를 포함할 때에도, 부정관사 "a" 또는 "an"에 의한 특허청구범위 언급의 도입이, 단지 하나의 이러한 언급을 포함하는 본 발명에 대한 이러한 도입된 특허청구범위 언급을 포함하는 임의의 특정 특허청구범위를 제한하는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안되고 (예를 들어, "a" 및/또는 "an"은 통상적으로 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 함); 특허청구범위 언급을 도입하기 위해 사용된 정관사의 사용에 대해서도 동일한 사실을 유지한다. 게다가, 특정한 수의 도입된 특허청구범위의 언급이 명백하게 언급되더라도, 당업자는, 이러한 언급이 통상적으로 언급된 수의 이상을 의미하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 인식할 것이다 (예를 들어, 다른 수식어 없이 "2개의 언급"의 있는 그대로의 언급는 통상적으로 적어도 2개의 언급, 또는 2개 이상의 언급를 의미함).While certain embodiments of the present invention have been shown and described, it will be understood that, on the basis of the teachings herein, changes and modifications may be made without departing from the broader aspects of the invention and the invention, It will be apparent to those skilled in the art that all such changes and modifications are intended to fall within the scope of the appended claims. In addition, it is to be understood that the invention is defined only by the appended claims. In general, terms used herein and particularly in the appended claims (e.g., the text of the appended claims) are generally intended to be "open" Should be interpreted as including, but not limited to, and the term "having " should be interpreted as having at least, and the term" comprising " Will be understood by those skilled in the art. It will also be appreciated by those skilled in the art that this intention is explicitly referred to in the claims and that, in the absence of such reference, such intent is not intended to be in any way intended to refer to a specific number of introduced patent offices. For example, to facilitate understanding, the following appended claims may include the use of the terms "at least one" and "one or more" to introduce the claims. It should be understood, however, that the use of such phrases is not to be construed as limiting the present invention to the particular embodiments disclosed, including that of the " a "or "an" Should not be construed to limit the scope of any particular claims, including the recitation of such introduced claims to the present invention including but not exclusively one such claim For example, "a" and / or "an" should normally be interpreted to mean "at least one" The same holds true for the use of the definite articles used to introduce the claims. Moreover, it will be understood by those skilled in the art that, although a reference to the specific number of the recited patent claims is expressly made, it is to be understood by one of ordinary skill in the art that such a recitation should be construed to mean an abnormality of the number usually referred to (for example, Two references "as used herein generally mean at least two references, or two or more references).

따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 것을 제외하고 제한되지 않는다.Accordingly, the invention is not limited except as by the appended claims.

Claims

하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

(상기 식에서, R¹은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고, R²는 -OH 또는 -O(CO)(CH₂)_nCH₃으로부터 선택되며, n은 0 내지 34의 값이되, 단 R¹이 수소인 경우에 R²는 -OH일 수 없음)A compound having the formula (I):
(I)

Wherein R ¹ is selected from hydrogen or C ₁ -C ₆ alkyl, R ² is selected from -OH or -O (CO) (CH ₂ ) _n CH ₃ , and n has a value of from 0 to 34 , Provided that when R < ¹ ^> is hydrogen, R < ² >

제1항에 있어서, R¹이 C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고, R²가 -OH 또는 -O(CO)(CH₂)_nCH₃으로부터 선택되며, n이 0 내지 34의 값인 화합물.The compound according to claim 1, wherein R ¹ is selected from C ₁ -C ₆ alkyl, R ² is selected from -OH or -O (CO) (CH ₂ ) _n CH ₃ , and n is a value from 0 to 34.

제2항에 있어서, n이 0 내지 14의 값인 화합물. The compound according to claim 2, wherein n is a value of 0 to 14.

제2항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물.
<화학식 II>

A compound according to claim 2 having the formula (II)
&Lt;

제4항에 있어서, C₁-C₆ 알킬이 -CH₃이고, R²가 -OH인 화합물.5. The compound according to claim 4, wherein C ₁ -C ₆ alkyl is -CH ₃ and R ² is -OH.

제4항에 있어서, C₁-C₆ 알킬이 -CH₃이고 R²가 -O(CO)(CH₂)_nCH₃로부터 선택되며, n이 0 내지 34의 값인 화합물. 5. Compounds according to claim 4, wherein C ₁ -C ₆ alkyl is -CH ₃ and R ² is selected from -O (CO) (CH ₂ ) _n CH ₃ and n is a value from 0 to 34.

제6항에 있어서, n이 0 내지 14의 값인 화합물. 7. Compounds according to claim 6, wherein n is a value from 0 to 14.

제7항에 있어서, n이 10이고, 4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-9-메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 도데카노에이트인 화합물. 8. The compound according to claim 7, wherein n is 10, and 4 - (((6S, 9S) -1- (benzylcarbamoyl) -9-methyl-8- (naphthalen- Pyrazino [l, 2-a] pyrimidin-6-yl) methyl) phenyldecanoate.

제1항에 있어서,
4-(((6S,9S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-9-메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 아세테이트;
4-(((6S,9S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-9-메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 헥사노에이트;
4-(((6S,9S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-9-메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 도데카노에이트;
4-(((6S,9S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-9-메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 팔미테이트;
4-(((6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 아세테이트;
4-(((6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 펜타노에이트;
4-(((6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 노나노에이트;
4-(((6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 도데카노에이트;
4-(((6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 트리데카노에이트; 및
4-(((6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-6-일)메틸)페닐 팔미테이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.The method according to claim 1,
Methyl-8- (naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxoctahydro-1H-pyrazino [ 1,2-a] pyrimidin-6-yl) methyl) phenylacetate;
Methyl-8- (naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxoctahydro-1H-pyrazino [ 1,2-a] pyrimidin-6-yl) methyl) phenyl hexanoate;
Methyl-8- (naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxoctahydro-1H-pyrazino [ 1,2-a] pyrimidin-6-yl) methyl) phenyldodecanoate;
Methyl-8- (naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxoctahydro-1H-pyrazino [ 1,2-a] pyrimidin-6-yl) methyl) phenyl palmitate;
1 - ((naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino [l, 2-a] Pyrimidin-6-yl) methyl) phenylacetate;
1 - ((naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino [l, 2-a] Pyrimidin-6-yl) methyl) phenylpentanoate;
1 - ((naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino [l, 2-a] Pyrimidin-6-yl) methyl) phenyl nonanoate;
1 - ((naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino [l, 2-a] Pyrimidin-6-yl) methyl) phenyldodecanoate;
1 - ((naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino [l, 2-a] Pyrimidin-6-yl) methyl) phenyltridecanoate; And
1 - ((naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino [l, 2-a] Pyrimidin-6-yl) methyl) phenyl palmitate
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