KR20190077441A - 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 (및 류코보린)을 포함하는 조합 요법을 사용하는 위암 치료 - Google Patents

리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 (및 류코보린)을 포함하는 조합 요법을 사용하는 위암 치료 Download PDF

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스테판 브라운
조나단 바실 피츠제라드
애시쉬 칼라
샤넌 레오나드
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Abstract

리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 조합 요법 레지멘이 이전에 치료되지 않은 위암으로 진단된 환자의 치료를 포함하여 위암 치료에서 유용하다. 이러한 조합 요법은 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 류코보린 및 5-플루오로우라실을 2주마다 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다.

Description

리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 (및 류코보린)을 포함하는 조합 요법을 사용하는 위암 치료
본 개시내용은 이전에 치료되지 않은 위암으로 진단된 환자의 (1차) 치료를 위한 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴과 조합된 리포솜성 이리노테칸의 사용을 포함하는, 위암 치료에 유용한 신규 요법에 관한 것이다.
위암은 세계적으로 암-관련 사망률의 가장 통상적인 원인 중 하나이다. 대략 18,000명의 전이성 위암 환자가 2015년에 미국에서 제약 레지멘으로 치료될 것으로 예상되었다. 이러한 인구 중에서, 대략 7000명의 환자가 HER2-음성 1선 치료 카테고리에 속한다. HER2-음성 위암은 고도로 이질적인 질환이고, 표적화된 요법, 예컨대 베바시주맙, 릴로투무맙 및 세툭시맙이 성공적이지 않았다. 예후가 복잡하면서, 다수의 위암 환자는 진단 시에 진행-단계의 질환을 나타낸다. 제한된 효능 (~4%의 5년 생존율)으로 여러 치료 레지멘이 연구되었다는 사실에도 불구하고, 현재는 진행된 위암의 치료를 위한 세계적으로 인정된 표준 화학요법 레지멘이 없다. 이러한 질환은 통상적으로 화학요법, 수술 및 방사선 요법으로 치료된다. 위암 환자에 대한 불량한 예후 및 낮은 중앙값 생존율을 고려하여, 새로운 치료 옵션이 여전히 요구된다.
다중 약물 레지멘의 허용성이 암 치료에서 중요하다. 관리가능한 치료 기간이 길수록 더 긴 약물 노출로 인해 개선된 결과로 변환되어야 한다. 위암 환자의 한 광범위하게 사용되는 1차 치료는 옥살리플라틴 + 주입성 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 류코보린 (LV)이다. 구체적으로, 변형된 FOLFOX6 레지멘 (mFOLFOX6)은 5-FU/LV (400 mg/㎡ IV 볼루스 + 46 h 주입/400 mg/㎡로서의 2400 mg/㎡) + 옥살리플라틴 (85 mg/㎡), q2w를 수반한다. 치료가 일반적으로 잘 허용되는 한편, 전반적인 생존은 증가되지 않는다.
지난 5년 동안, 위암의 1차 치료로서 부상된 또 다른 조합 화학요법 레지멘은 5-플루오로우라실 (5-FU)/류코보린 (LV) + 이리노테칸 + 옥살리플라틴의 조합 요법이다 (FOLFIRINOX). 그러나, FOLFIRINOX는 유의한 독성이 있는 것으로 공지되어 있고, 수행 상태가 더 양호한 (즉, ECOG 수행 점수가 0 또는 1인) 환자로 용도가 제한된다. FOLFIRINOX 치료가 장기이면, 옥살리플라틴은 독성으로 인해 종종 이러한 레지멘으로부터 중단된다. 따라서, 동등하게 효과적인 이중 레지멘이 확인될 수 있으면, 환자가 장기 치료를 더 잘 허용할 수 있고, 심지어 불량한 수행 상태의 환자도 이익을 받을 수 있다. 국립 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network) (NCCN)가 2011년 이후로 FOLFIRINOX 레지멘을 1차 전이성 질환에 대한 바람직한 옵션으로서 추천하였지만, FOLFIRINOX와 연관된 독성에 관한 약간의 우려가 있다. FOLFIRINOX의 1회 용량 레지멘은 85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 180 mg/㎡ 이리노테칸, 및 IV 볼루스에 의해 투여되는 400 mg/㎡에 이어지는 2400 mg/㎡의 연속 주입의 용량의 플루오로우라실이다. 그러나 독성으로 인해, 변형된 FOLFIRINOX 레지멘은 변형된 일정의 효능 및 안전성에 대한 효과가 미지이면서 종종 사용된다 (예를 들어, 5-FU 볼루스의 제거).
CPT-11은 결장 또는 직장의 전이성 암종이 있는 환자 또는 초기의 플루오로우라실-기반 요법 후에 질환이 재발하였거나 진행된 결장 또는 직장의 전이성 암종이 있는 환자에 대한 1차 요법으로서의 5-플루오로우라실 및 류코보린과 조합하여 사용하는 것에 대해 승인된, 미국에서 캄프토사르(Camptosar)®로 판매되는 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물이다.
MM-398은 리포솜성 이리노테칸이고, 겜시타빈-기반 요법 후에 질환이 진행된 후의 특정 형태의 췌장암에 걸린 환자의 치료를 위해 5-플루오로우라실 및 류코보린과 조합된 FDA-승인 제품 오니바이드(ONIVYDE)®로서 미국에서 판매된다.
위암 치료를 위한 개선된 항신생물 요법은 이전에 치료되지 않은 위암에 걸린 환자에게 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실과 조합된 리포솜성 이리노테칸을 투여하는 것을 제공한다. 5-플루오로우라실은 류코보린과 조합되어 투여될 수 있다. 개선된 항신생물 요법은 이전의 FOLFIRINOX 레지멘에 비해 개선된 치료 지수 (예를 들어, 개선된 독성 프로파일)를 제공할 수 있다.
위암을 치료하는 방법이 리포솜성 이리노테칸 (예를 들어, MM-398), 옥살리플라틴, 및 5-플루오로우라실의 항신생물 요법을 환자에게 2주마다 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 임의적으로, 류코보린이 5-플루오로우라실의 각각의 투여 전에 또한 투여될 수 있다. 리포솜성 이리노테칸의 각각의 투여는 50 mg/㎡ 또는 55 mg/㎡ (56 mg/㎡로 지칭될 수 있음) 리포솜성 이리노테칸 (본원에서 정의된 바와 같은 유리 염기를 기초로 하는 용량) 또는 60 mg/㎡ 또는 65 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (본원에서 정의된 바와 같은 히드로클로라이드 3수화물을 기초로 하는 용량)의 총 용량으로 투여될 수 있다. 총 2,400 mg/㎡의 5-플루오로우라실이 리포솜성 이리노테칸이 투여되는 각각의 날에 시작하여 46시간에 걸쳐 투여될 수 있다. 총 60, 70, 75, 또는 85 mg/㎡의 옥살리플라틴이 리포솜성 이리노테칸이 투여되는 각각의 날에 투여될 수 있다. 총 200 mg/㎡의 (l) 류코보린이 5-플루오로우라실의 각각의 투여 전에 투여될 수 있다 (예를 들어, 임의적으로, 400 mg/㎡의 (l+d) 류코보린으로서 투여됨). 항신생물 요법은 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 시작하여 투여될 수 있고, 이때 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 및 임의적으로 류코보린이 제1일 및 제15일에 투여되고, 5-플루오로우라실의 46-시간 투여가 제1일 및 제15일에 개시된다. 리포솜성 이리노테칸 및 5-플루오로우라실의 각각의 투여의 총 용량은 이전 용량의 항신생물 요법에 대해 3등급 또는 4등급 유해 반응을 겪는 환자를 포함하여 특정 환자에 대해 25%만큼 감소될 수 있다.
본 발명은 부분적으로 여러 임상전 발견을 기초로 한다. 첫째, 리포솜성 이리노테칸이 비-리포솜성 이리노테칸의 노출-매칭 용량에 비해 토포이소머라제 1 억제제 SN-38 (이리노테칸의 활성 대사산물)의 항종양 활성을 개선시켰다. 둘째, 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴과 조합된 리포솜성 이리노테칸은 이러한 작용제들의 기준선 독성을 악화시키지 않으면서 비-리포솜성 이리노테칸에 비해 위암의 마우스 이종이식 모델에서 종양 성장 억제 및 생존을 지속적으로 개선시켰다.
추가적으로, 본 발명은 70 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (유리 염기)으로 이루어진 인간에 대한 초기 항신생물 요법의 용량의 투여가 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 2400 mg/㎡ 5-플루오로우라실 및 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린과 조합되어 투여되었을 때 인간에서 잘 허용되지 않았다는 발견을 부분적으로 기초로 한다. 특히, 이러한 초기 항신생물 요법의 투여는 예상밖의 위장 유해 사례를 초래하였다. 그러나, 50 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸, 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 2400 mg/㎡ 5-플루오로우라실 및 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린의 신규 조합으로 이루어진 후속 항신생물 요법은 초기 항신생물 요법으로 관찰된 위장 유해 사례 중 어떤 것도 초래하지 않았다.
SN-38은 리포솜성 이리노테칸의 강력한 활성 대사산물이다. 평균 비캡슐화 SN-38 (uSN38 Cavg)은 리포솜성 이리노테칸의 효능 개선과 연관되는 한편, 더 높은 수준의 다른 PK 파라미터는 리포솜성 이리노테칸의 허용성 감소와 연관된다. 예를 들어, 더 높은 총 이리노테칸 최대 혈장 농도 (tIRI Cmax)는 설사와 연관되고, 더 높은 SN38의 비캡슐화 최대 혈장 농도 (uSN38 Cmax)는 호중구감소증과 연관된다. 이러한 약동학 파라미터들은 naI 용량에 비례한다.
60 mg 옥살리플라틴 및 80 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸의 용량 수준으로 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린을 투여하는 것은 비캡슐화 uSN38 Cmax의 혈장 내의 평균 농도에서의 100% 초과의 증가를 초래한 한편, 이러한 4가지 작용제를 60 mg 옥살리플라틴 및 60 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 (표 2의 용량 수준 -1 참조)의 용량 수준으로 투여하는 것은 약 9%의 증가를 초래하였다. 추가적으로, 감소된 허용성과 연관된 PK 파라미터 (tIRI Cmax 또는 uSN38 Cmax)가 60 mg/80 mg/㎡에 대해 (각각) 약 15% 및 44% 증가하였지만, 용량 수준 -1에 대해서는 3% 및 27% (각각)만큼 감소하였다. 따라서 예상밖으로, 더 낮은 양의 리포솜성 이리노테칸의 투여가 더욱 허용성인 용량을 초래한 한편, 동시에 효능을 유지하였다. 본 출원에서, 용량 수준 -1 또는 -3 (표 2)의 옥살리플라틴, 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린의 투여는 tIRI Cmax 또는 uSN38 Cmax를 유의하게 증가시키지 않으면서 혈장 내의 uSN38 Cavg를 증가시키고, 이는 더 양호한 허용성으로 이러한 용량을 투여하는 것을 허용한다.
따라서, (이전에 치료되지 않은) 위암을 치료하는 바람직한 방법이 2주마다 1회의 인간-허용 항신생물 요법의 투여를 제공하고, 여기서 항신생물 요법의 각각의 투여는 본원에서 제공되는 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실 항신생물제의 조합이다. 바람직하게는, 2주마다 1회 투여되는 항신생물 요법은 (a) 총 용량 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 (본원에서 정의된 바와 같은 유리 염기를 기초로 하는 용량), (b) 총 용량 60-85 mg/㎡의 옥살리플라틴 (예를 들어, 60, 70, 또는 85 mg/㎡를 포함함), 및 (c) 임의적으로 류코보린과 조합되어 투여되는 총 용량 2,400 mg/㎡의 5-플루오로우라실; 또는 (a) 총 용량 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 (본원에서 정의된 바와 같은 유리 염기를 기초로 하는 용량), (b) 총 용량 60-85 mg/㎡의 옥살리플라틴 (예를 들어, 60, 70 또는 85 mg/㎡를 포함함), 및 (c) 임의적으로 류코보린과 조합되어 투여되는 총 용량 2,400 mg/㎡의 5-플루오로우라실로 이루어진다. 임의적으로, 조합은 5-플루오로우라실의 투여를 개시하기 전에 총 200 mg/㎡의 (l) 류코보린 (임의적으로 400 mg/㎡의 (l+d) 류코보린으로서 투여됨)의 투여를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 리포솜성 이리노테칸의 투여 후 리포솜성 이리노테칸으로부터 환자 내에서 생산된 SN-38의 양 이외에는, 항신생물 요법 동안 다른 항신생물제가 투여되지 않는다. 예를 들어, 항신생물 요법은 (비-리포솜성) CPT-11 이리노테칸 없이 투여될 수 있다. 바람직하게는, 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 및 (임의적으로) 류코보린은 하루 (제1일)에 별개의 주입으로서 연속적으로 투여되고, 5-플루오로우라실은 제1일에 류코보린 (투여되는 경우)의 투여 후에 시작하여 다음날로 계속되면서 (예를 들어, 총 46시간에 걸쳐) 투여된다.
도 1a는 위 종양 모델 MKN-45에서의 nal-IRI 활성을 제시하는 그래프이고, 도 1b는 위 종양 모델 KATO III에서의 nal-IRI 활성을 제시하는 그래프이다.
도 2a 및 2b는 위암의 이종이식 모델에서의 유리 이리노테칸 단독요법에 비교된 MM-398의 항종양 활성을 제시하는 그래프이다. MKN-45 종양을 보유하는 마우스를 염수, 12.5 mg/kg 유리 이리노테칸 또는 2.5 mg/kg MM-398로 3주 동안 매주 (도 2a), 또는 염수, 25 mg/kg 유리 이리노테칸 및 5 mg/kg MM-398로 3주 동안 매주 (도 2b)로 처리하였다 (투약일이 수평 점선으로 지시된다; n = 마우스 군당 X).
도 3a는 5-FU 및 옥살리플라틴과의 조합 요법의 상황에서 유리 이리노테칸에 비교된 MM-398의 항종양 활성을 제시하는 그래프이고, 도 3b는 5-FU 및 옥살리플라틴과의 삼중항 조합 요법의 상황에서 유리 이리노테칸에 비교된 MM-398의 항종양 활성을 제시하는 그래프이다.
도 4a-4h는 MM-398이 옥살리플라틴, 5-FU 및 유리 이리노테칸에 대해 덜 반응성인 종양 모델에서 우수한 항종양 활성을 나타낸다는 것을 제시하는 그래프이다 (위 모델 (MKN-45)에서의 효능 연구 - 단독요법). 도 4a. MM-398 종양 부피; 도 4b. MM-398 체중; 도 4c. 옥살리플라틴 종양 부피; 도 4d. 옥살리플라틴 체중; 도 4e. 5-FU 종양 부피; 도 4f. 5-FU 체중; 도 4g. 유리 이리노테칸 종양 부피 및 도 4h. 유리 이리노테칸 체중. 5 mg/kg의 MM-398이 테스트된 모든 다른 치료보다 항종양 활성이 더 양호하다.
도 5a는 MKN45에서의 FOLFIRI 레지멘 vs. MM-398을 도시하고, 도 5b는 FOLFOX 레지멘을 도시한다. 테스트된 용량에서 MM-398 단독요법이 FOLFIRI 및 FOLFOX보다 항종양 활성이 더 양호하다.
도 6a-6c는 도 6a - 단독요법 레지멘, 도 6b - 이중항 레지멘 및 도 6c - 삼중항 레지멘에 반응한 체중 변화를 도시한다. 모든 군에서 체중 감소가 허용가능하였다.
도 7a 및 7b는 저용량에서의 (a) MM-398의 항종양 활성을 (b) 유리 이리노테칸에 비교하여 제시하는 그래프이다.
도 8a 및 8b는 고용량에서의 (a) MM-398의 항종양 활성을 (b) 유리 이리노테칸에 비교하여 제시하는 그래프이다.
도 9는 위암에서의 임상 시험의 개략도이다.
도 10a 및 10b는 지속된 SN-38 종양 수준의 기간을 제시하는 그래프이다: 도 10a. 종양 SN-38 농도; 도 10b. 시간 SN-38 농도가 6주 사이클 중에 역치를 초과할 것으로 예상된다.
도 11은 다양한 시험에서의 선택된 1차 위암 레지멘의 역사적 중앙값 OS 성능을 제시하는 그래프이다.
도 12는 용량 수준 1 및 용량 수준 -1의 안전성을 제시하는 그래프이다.
도 13은 용량 수준 1 및 용량 수준 -1의 효능을 제시하는 그래프이다.
도 14는 용량 수준 -1 및 용량 수준 1로의 처리에 반응한 유해 사례를 나타내는 표이다.
일부 연구에서의 nal-IRI의 용량은 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 (염)의 등가 용량을 기초로 계산되었다; 본 명세서에서, 달리 상술되지 않는 한, 용량은 유리 염기로서의 이리노테칸을 기초로 한다.
이리노테칸 3수화물 히드로클로라이드 그램당 이리노테칸은 약 866 mg이다. 예를 들어, 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 출발 물질의 양을 기초로 하는 80 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸의 용량은 실제로는 약 0.866 x (80mg/㎡) = 69.38 mg/㎡의 이리노테칸 유리 염기를 함유하고, 이는 투약 오차를 피하기 위해 정수로 반올림될 수 있다. 예를 들어 69.38 mg/㎡는 표 A에 제시된 바와 같이 70 mg/㎡로 반올림될 수 있다.
또 다른 예는 3수화물 염을 기초로 하는 65 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸이고, 이는 투약 오차를 피하기 위해 55 mg/㎡ 내지 57 mg/㎡의 용량, 예를 들어, 55 mg/㎡, 56 mg/㎡ 또는 57 mg/㎡로 반올림될 수 있는 56.29 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 유리 염기의 용량과 등가인, 65 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 내에 존재하는 리포솜-캡슐화 이리노테칸과 동일한 양을 제공하는 리포솜성 이리노테칸 유리 염기의 양을 지칭한다. 또 다른 예는 3수화물 염을 기초로 하는 60 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸이고, 이는 60 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 내에 존재하는 리포솜-캡슐화 이리노테칸과 동일한 양을 제공하는 리포솜성 이리노테칸 유리 염기의 양을 지칭하고, 투약 오차를 피하기 위해 약 50 mg/㎡ 내지 약 52 mg/㎡의 용량, 예를 들어, 50 mg/㎡, 51 mg/㎡, 또는 52 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 유리 염기로 반올림될 수 있는 51.96 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸 유리 염기와 등가이다. 마찬가지로, 50 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물은 투약 오차를 피하기 위해 43 mg/㎡ 또는 44 mg/㎡로 반올림될 수 있는 43.30 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 유리 염기로 전환될 수 있다. 유사하게, 49 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물은 투약 오차를 피하기 위해 42 mg/㎡ 또는 43 mg/㎡로 반올림될 수 있는 42.22 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 유리 염기로 전환될 수 있다. 또 다른 실시양태는 투약 오차를 피하기 위해 38 mg/㎡ 또는 39 mg/㎡로 반올림될 수 있는 38.97 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 유리 염기로 전환될 수 있는 45 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물이다. 또 다른 예에서, 40 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물은 투약 오차를 피하기 위해 34 mg/㎡ 또는 35 mg/㎡로 반올림될 수 있는 34.64 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 유리 염기로 전환될 수 있다. 또 다른 예에서, 33 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물은 투약 오차를 피하기 위해 28 mg/㎡ 또는 29 mg/㎡로 반올림될 수 있는 28.15 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 유리 염기로 전환될 수 있다. 또 다른 예에서, 30 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물은 투약 오차를 피하기 위해 32 mg/㎡ 또는 33 mg/㎡로 반올림될 수 있는 32.5 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 유리 염기로 전환될 수 있다.
추가적인 예가 표 A에서 제시된다.
표 A
Figure pct00001
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "nal-IRI" (나노리포솜성 이리노테칸) 및 "MM-398"은 리포솜성 이리노테칸의 형태를 지칭한다. 용어 "CPT-11"은 (비-리포솜성) 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "5-FU" 및 "5FU"는 상호교환가능하게 사용되고, 5-플루오로우라실을 지칭한다.
모든 인용된 문서는 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표현된 범위의 종점은 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 30 mg 내지 70 mg의 범위는 30 및 70 (및 종점 사이의 모든 숫자)을 포함한다.
실시예 2에서의 위암의 이종이식 모델의 테스트에서 노출-매칭 용량의 비-리포솜성 이리노테칸에 비해 리포솜성 이리노테칸의 개선된 항종양 활성이 실연되었다. 실시예 2에서의 마우스 동물 연구에서, "x" mg/kg 용량의 리포솜성 이리노테칸은 "5x" 용량의 비-리포솜성 이리노테칸 (CPT-11)과 거의 동일한 토포이소머라제 1 억제제 (이리노테칸 및/또는 SN-38)에 대한 노출을 제공한다. 리포솜성 이리노테칸은, 단독요법 및 5-FU 및 옥살리플라틴과의 조합 양쪽 모두, 임상전 모델에서 비-리포솜성 이리노테칸에 비해 종양 성장 억제 및 생존을 지속적으로 개선시켰다. 이러한 발견들은 5-FU/LV 및 옥살리플라틴과 조합된 리포솜성 이리노테칸의 치료 잠재력을 설명하고, 1차 위암에서의 이러한 삼중항 레지멘의 임상 시험을 지지한다 (실시예 4).
FOLFIRINOX 레지멘의 동물 모델을 위 종양 이종이식 마우스 모델에서 MM-398 + 5-FU/LV + 옥살리플라틴 레지멘에 대해 테스트하였다. 리포솜성 이리노테칸 (MM-398)이, 단독으로 (예를 들어, 도 2a), 또는 옥살리플라틴 및/또는 5-FU와 조합되어 (예를 들어, 도 2b), 위 이종이식 암 모델 (실시예 2)에서 등가의 노출 용량 (5 mg/kg MM-398 vs. 25 mg/kg 유리 IRI)에서 통상적인 (비-리포솜성) 이리노테칸 (CPT-11)보다 더 양호한 성능을 나타냈다.
이러한 임상전 발견들은 5-FU/LV 및 옥살리플라틴과 조합된 리포솜성 이리노테칸을 치료용으로 사용하는 것 및 1차 위암에서의 이러한 삼중항 레지멘의 임상 시험 (실시예 4)를 지지한다. 도 3a 및 3b는 본원에 기술된 바와 같은 MM-398 + 5-FU/LV + 옥살리플라틴의 조합을 사용하는 연구 디자인의 그래프식 표현이다.
예를 들어, 위암을 치료하기 위한 화학요법을 이전에 받은 적이 없는 인간 환자에서 위암을 치료하는데 있어서의 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 및 5-플루오로우라실의 조합의 용도로서, 이러한 용도는 항신생물 요법을 환자에게 2주마다 총 1회 투여하는 것을 포함하며, 항신생물 요법은 (a) 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; (b) 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; (c) 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 70 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; (d) 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되는, 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; (e) 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되는, 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; (f) 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되는, 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 70 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; (g) 리포솜성 이리노테칸이 투여된 후 옥살리플라틴이 투여되고, 그 후 류코보린이 투여되고, 그 후 5-플루오로우라실이 투여되는, 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; (h) 리포솜성 이리노테칸이 투여된 후 옥살리플라틴이 투여되고, 그 후 류코보린이 투여되고, 그 후 5-플루오로우라실이 투여되는, 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; (i) 리포솜성 이리노테칸이 투여된 후 옥살리플라틴이 투여되고, 그 후 류코보린이 투여되고, 그 후 5-플루오로우라실이 투여되는, 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 70 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실; 또는 (j) 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되고, 리포솜성 이리노테칸이 투여된 후 옥살리플라틴이 투여되고, 그 후 류코보린이 투여되고, 그 후 5-플루오로우라실이 투여되고, 옥살리플라틴의 투여가 리포솜성 이리노테칸의 각각의 투여를 완료한지 2시간 후에 시작되는, 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 50 mg/㎡ - 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 60 mg/㎡-85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실로 이루어진다. 각각의 이러한 예시적인 용도는 이러한 특정 성분들에 관한 하기의 단락에서 본원에 개시된 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 류코보린 및 5-플루오로우라실의 용량을 대체하도록 변형될 수 있다. 때때로, 리포솜성 이리노테칸은 리포솜 내에 캡슐화된 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트를 포함한다. 때때로, 리포솜성 이리노테칸은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 콜레스테롤, 및 N-(카르보닐메톡시폴리에틸렌 글리콜-2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (MPEG-2000-DSPE)으로 이루어진 리포솜 소포 내에 캡슐화된 이리노테칸을 포함한다.
본원에서 제공된 바와 같이, 이리노테칸은 이리노테칸 리포솜 제제 내에서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 리포솜성 이리노테칸은 이리노테칸 수크로스 술페이트 리포솜 주사 (다르게는 "이리노테칸 수크로스 옥타술페이트 염 리포솜 주사" 또는 "이리노테칸 수크로소페이트 리포솜 주사"로 명명됨)이고, 본원에서 "MM-398" (일명 PEP02, 미국 8,147,867 참조)로 지칭되는 제형은 "나노리포솜성 이리노테칸" ("이리노테칸 리포솜" 또는 "리포솜성 이리노테칸"으로도 칭해짐)의 형태이다. MM-398은 나노리포솜 약물 전달 시스템 내에 캡슐화된 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트 염으로서의 이리노테칸이다.
리포솜성 이리노테칸은 인간 정맥내 투여용으로 제조된 제약 조성물일 수 있다. 예를 들어, 리포솜성 이리노테칸은 정맥내 주사를 위한 무균성의 주사가능한 비경구 액체로서 제공될 수 있다. 다양한 농도, 예를 들어, 5 mg/mL를 제공하도록, 필요한 양의 리포솜성 이리노테칸이, 예를 들어, 500 mL의 5% 덱스트로스 주사 USP에 희석될 수 있고, 90분 기간에 걸쳐 주입될 수 있다.
MM-398 주사의 활성 성분인 이리노테칸은 토포이소머라제 I 억제제 클래스 약물의 구성원이고, 천연-발생 알칼로이드인 캄프토테신의 반합성, 수용성 유사체이다. 토포이소머라제 I 억제제는 DNA 풀림을 방지하고 따라서 복제를 방지함으로써 제어되지 않은 세포 성장을 정지시키는 작용을 한다. 이리노테칸의 약리학은 약물의 활성화, 불활성화 및 제거에서 광범위한 대사 전환이 수반되면서 복합적이다. 이리노테칸은 비-특이적 카르복실에스테라제에 의해 100-1000배 더 활성인 대사산물인 SN-38로 전환되는 전구약물이다. SN-38은 글루쿠론화 (이에 대해 주요 약리유전학적 차이가 제시되어 있음), 및 담즙 배설을 통해 소거된다. 이러한 약물 성질들이 이리노테칸으로의 임상 연구에서 관찰되는 효능 및 독성에서의 현저한 차이에 기여한다.
리포솜성 이리노테칸은 수크로스 옥타술페이트와의 염으로서 겔화 또는 침전 상태로 착물화된 이리노테칸을 함유하는 수성 공간을 캡슐화하는 직경이 대략 80-140 nm인 단층 지질 이중층 소포일 수 있다. 리포솜의 지질 막은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 및 200개의 인지질 분자마다 대략 1개의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 분자의 양의 폴리에틸렌글리콜-유도체화 포스파티딜-에탄올아민으로 구성된다.
인간 환자에게 투여되는 리포솜성 이리노테칸의 양은 위암 치료를 위해 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실과 조합되어 투여될 때 약 30 mg/㎡ 내지 약 170 mg/㎡, 바람직하게는 50 mg/㎡ 또는 55 mg/㎡ 또는 56 mg/㎡ 범위일 수 있다 (용량은 유리 염기의 관점에서 표현됨).
총 이리노테칸 및 총 SN-38의 혈장 약동학을 50 내지 155 mg/㎡의 용량 (이리노테칸 유리 염기의 양이고, 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염의 양의 관점에서 표현된 60-180 mg/㎡ 용량과 등가임)으로 단일 작용제로서 또는 조합 화학요법의 일부로서 MM-398이 제공된 암에 걸린 환자, 및 암에 걸린 353명의 환자에서 집단 약동학 분석을 사용하여 평가하였다. 50 내지 155 mg/㎡의 용량 범위에 걸쳐, 총 이리노테칸의 Cmax 및 AUC가 용량에 따라 증가한다. 추가적으로, 총 SN-38의 Cmax가 용량에 비례하여 증가하지만, 총 SN-38의 AUC는 용량에 덜 비례하여 증가한다.
단일 작용제 또는 조합 화학요법의 일부로서 MM-398 50 mg/㎡ (유리 염기)를 투여한 후의 총 이리노테칸 및 총 SN-38의 약동학 파라미터가 표 B에서 제시된다.
표 B: 총 이리노테칸 및 총 SN-38
고형 종양이 있는 환자에서의 약동학 파라미터
Figure pct00002
SN-38의 Cmax는 리포솜성 이리노테칸과 비례하여 증가하지만, SN-38의 AUC는 용량에 덜 비례하여 증가하여, 새로운 투여량 조정 방법을 가능하게 한다. 예를 들어, 유해 효과와 연관된 파라미터 (Cmax)의 값이 치료의 유효성과 연관된 파라미터 (AUC)의 값보다 상대적으로 더 큰 정도만큼 감소한다. 따라서, 유해 효과가 보일 때, Cmax 감소와 AUC 감소 사이의 차이를 최대화하는 리포솜성 이리노테칸 투약의 감소가 실행될 수 있다. 이러한 발견은 치료 레지멘에서, 소정의 SN-38 AUC가 놀랄만큼 낮은 SN-38 Cmax로 달성될 수 있다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 소정의 SN-38 Cmax가 놀랄만큼 높은 SN-38 AUC로 달성될 수 있다.
이리노테칸 리포솜의 직접적인 측정은 95%의 이리노테칸이 여전히 리포솜에 캡슐화되어 있음을 제시하였고, 총 형태와 캡슐화 형태 사이의 비가 투약 후 0시간부터 169.5시간까지 시간에 따라 변화되지 않았다.
일부 실시양태에서, 리포솜성 이리노테칸은 표 B의 파라미터에 의해 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 리포솜성 이리노테칸은 MM-398, 또는 MM-398과 생물학적으로 등가인 제품일 수 있다. 일부 실시양태에서, 리포솜성 이리노테칸은 표 B의 상응하는 값의 80-125%인 Cmax 및/또는 AUC 값을 포함하는, 표 C의 파라미터에 의해 특징화될 수 있다. 50 mg/㎡ 이리노테칸 유리 염기를 2주마다 1회 투여하는 다양한 대안적인 리포솜성 이리노테칸 제형에 대한 총 이리노테칸의 약동학 파라미터가 표 C에서 제공된다.
표 C
대안적 리포솜성 이리노테칸 제형에서의 총 이리노테칸 약동학 파라미터
Figure pct00003
본원에 기술된 조합 치료는 본원에 기술된 바와 같은 전이성 환경에서 사전 화학요법제로 이전에 치료되지 않은 위암을 가진 인간 환자에 대한 용량 및 일정으로 MM-398 리포솜성 이리노테칸을 다수의 추가적인 활성 작용제인 옥살리플라틴, 류코보린 및 5-플루오로우라실과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
5-플루오로우라실은 핵산 생합성을 방해하는 피리미딘 길항제이다. 이러한 약물의 데옥시리보뉴클레오티드는 티미딜레이트 신테타제를 억제하고, 따라서 데옥시우리딜산으로부터의 티미딜산의 형성을 억제하며, 따라서 DNA 합성을 방해한다. 이는 RNA 합성을 또한 방해한다. 인간 환자에게 투여되는 5-플루오로우라실의 예시적인 유효량은 약 2,000 mg/㎡ 내지 약 3,000 mg/㎡의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 환자에게 투여되는 5-플루오로우라실의 양은 2,400 mg/㎡이다.
류코보린은 임의적으로 5-플루오로우라실 전에 투여된다. 류코보린은 퓨린 및 피리미딘의 합성에서 1-탄소 전달 반응에 대한 생화학적 보조인자로서 작용한다. 류코보린은 테트라히드로폴산으로의 전환을 위해 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 효소를 필요로 하지 않는다. 메토트렉세이트 및 다른 DHFR-길항제의 효과가 류코보린에 의해 억제된다. 류코보린은 플루오린화 피리미딘 (즉, 플루오로우라실 및 플록스우리딘)의 세포독성 효과를 강화할 수 있다. 5-FU가 세포 내에서 활성화된 후, 이는 폴레이트 보조인자가 동반되고, 티미딜레이트 신테타제 효소를 억제하며, 따라서 피리미딘 합성을 억제한다. 류코보린은 폴레이트 풀을 증가시키고, 이에 의해 폴레이트 보조인자 및 활성 5-FU와 티미딜레이트 신테타제의 결합을 증가시킨다. 류코보린은 우선성- 및 좌선성-이성질체가 있고, 후자만 약리학적으로 유용하다. 따라서, 생활성 좌선성-이성질체 ("좌선성-류코보린") 또한 암 치료에 대해 FDA의 승인을 받았다. 류코보린의 투여량은 우선성 (d) 및 좌선성 (l) 이성질체 양쪽 모두를 함유하는 라세미 혼합물의 것이거나, 또는 임의적으로는 (l+d) 라세미 형태의 투여량의 절반의 (l) 형태의 류코보린의 것이다. 인간 환자에게 투여되는 류코보린의 예시적인 유효량은 약 100 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡ 범위의 (l)-형태 류코보린의 양을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 환자에게 투여되는 (l)-형태 류코보린의 양은 200 mg/㎡이다. 다른 실시양태에서, 투여되는 류코보린은 약 200 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡ 범위의 양의 (l+d)-형태의 류코보린이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 (l+d)-형태의 류코보린의 양은 400 mg/㎡이다.
옥살리플라틴은 DNA 복제 및 전사를 효과적으로 억제하여 세포-주기에 대해 비-특이적인 세포독성을 초래하는 DNA 가교제로서 작용하는 백금-기반 약물이다. 옥살리플라틴은 전형적으로 주입성 5-FU/LV와 조합되어 사용되고, 진행성 결장직장암에서의 사용에 대해 승인되어 있다 (더 많은 상세사항에 대해 포장 삽입물을 참조한다). 인간 환자에게 투여되는 옥살리플라틴의 유효량은 약 30 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어, 약 40 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 50 mg/㎡, 55 mg/㎡, 60 mg/㎡, 65 mg/㎡, 70 mg/㎡, 75 mg/㎡, 80 mg/㎡, 85 mg/㎡, 90 mg/㎡, 또는 95 mg/㎡의 양의 옥살리플라틴의 범위일 수 있다.
혈액학적 및 비-혈액학적 유해 사례를 포함하는 유해 사례의 결과로서 본원에 기술된 조합 치료를 투여하는 방법에 용량 변형이 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 특징이 있는 환자에게 본원에 기술된 조합 치료를 투여하는 방법은 본원에서의 실시양태에 따라 투여되는 MM-398의 용량을 감소시키거나 또는 다른 방식으로 변형시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, MM-398의 용량이 표 1A에 따라 변형된다.
표 1A: MM-398 (염)에 대한 용량 변형의 예
Figure pct00004
일부 실시양태에서, MM-398의 1차, 2차 또는 임의의 후속 용량이 환자 허용성 고려사항 예컨대 1차 또는 후속 용량의 MM-398 및/또는 다른 항신생물제에 대한 유해 반응, 및/또는 환자가 UGT1A1*28 대립유전자에 대해 동형접합성인 것으로 확인되는 것에 반응하여 20-30% (20%, 25% 및/또는 30%의 용량 감소를 포함함)만큼 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, MM-398의 2차 또는 후속 용량이 추가로 약 20%, 25% 또는 30%만큼 감소된다 (원래의 용량의 약 40%, 50% 또는 60%의 용량 감소). 예를 들어, 25%만큼 감소된 60 mg/㎡ MM-398의 용량은 45 mg/㎡이고, 추가 25%의 2차 감소는 30 mg/㎡이다. 일부 실시양태에서, MM-398의 용량은 25%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, MM-398의 용량은 30%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, MM-398의 감소된 용량은 30 mg/㎡에서 시작하여 55 mg/㎡ (이를 포함함)까지의 범위이다. 일부 실시양태에서, MM-398의 용량은 50 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, MM-398의 용량은 45 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, MM-398의 용량은 35 mg/㎡로 감소된다.
다른 용량 감소 일정이 하기 표 1B-1E에서 제공된다. MM-398의 시작 (초기) 용량이 50 mg/㎡이고, 5FU가 2400 mg/㎡이고, LV (l+d)가 400mg/㎡이며, 옥살리플라틴이 85 mg/㎡ 또는 60 mg/㎡인 경우, III 또는 IV등급 혈액독성에 반응한 1차 용량 감소는 바람직하게는 항신생물 요법의 각각의 투여에 대해 각각의 MM-398, 5-FU 및 옥살리플라틴 용량에 대한 25% 용량 감소이다. 1차 용량 감소에도 불구하고 지속적인 독성에 대해, MM-398, 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴의 항신생물제 각각에서의 추가적인 25% 용량 감소가 바람직하다. 그 후, 추가 독성은 일부 경우에 치료 중단에 이를 것이다. 비-혈액학적 독성에 대해, 환자에 대한 의학적으로 적합한 용량을 기초로 선택될 수 있는 약물과 연관된 특정한 독성 (즉, 5FU 수족 증후군, 및 옥살리플라틴 신경병증)을 제외하고는, 혈액독성에 대한 것과 동일한 용량 감소 개요를 따를 수 있다.
표 1B MM-398 및 옥살리플라틴의 감소된 용량의 예
Figure pct00005
표 1C MM-398 및 옥살리플라틴의 감소된 용량의 예
Figure pct00006
표 1D MM-398 및 옥살리플라틴의 감소된 용량의 예
Figure pct00007
표 1E MM-398 및 옥살리플라틴의 감소된 용량의 예
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 하나 이상의 특징이 있는 환자에게 본원에 기술된 조합 치료를 투여하는 방법은 본원에서의 실시양태에 따라 투여되는 옥살리플라틴의 용량을 감소시키거나 또는 다른 방식으로 변형시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 20-30%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 20%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 25%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 30%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 감소된 용량은 30 mg/㎡ 내지 75 mg/㎡의 범위이다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 75 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 65 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 60 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 45 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 45 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 용량은 34 mg/㎡로 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 특징이 있는 환자에게 본원에 기술된 조합 치료를 투여하는 방법은 본원에서의 실시양태에 따라 투여되는 5-플루오로우라실의 용량을 감소시키거나 또는 다른 방식으로 변형시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 용량은 20-30%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 용량은 20%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 용량은 25%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 용량은 30%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 감소된 용량은 1000 mg/㎡ 내지 1800 mg/㎡의 범위이다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 용량은 1800 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 용량은 1350 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 용량은 1400 mg/㎡로 감소된다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로우라실의 용량은 1200 mg/㎡로 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 특징이 있는 환자에게 본원에 기술된 조합 치료를 투여하는 방법은 본원에서의 실시양태에 따라 투여되는 MM-398, 옥살리플라틴 및/또는 5-플루오로우라실의 용량을 감소시키거나 또는 다른 방식으로 변형시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 특징이 있는 환자에게 본원에 기술된 조합 치료를 투여하는 방법은 본원에서의 실시양태에 따라 투여되는 MM-398, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실 중 1개를 초과하는 것의 용량을 감소시키거나 또는 다른 방식으로 변형시키는 것을 포함할 수 있다.
MM-398, 옥살리플라틴 및/또는 5-플루오로우라실에 대한 추가적인 용량 변형을 각각의 포장 삽입물에서 확인할 수 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 조합 치료를 투여하는 방법은 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 30, 40, 50, 또는 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸, 30, 36, 42, 45, 53, 60, 64, 70, 또는 85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및 1,200, 1,350, 1,800, 또는 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실을 포함한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 조합 치료를 투여하는 방법은 하기 표 1F에 제시된 바와 같은 하기 용량의 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴 및 류코보린의 투여를 포함한다. 류코보린은 일반적으로 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태로 투여되지만, 이러한 용량은 환자의 의사에 의해 다를 수 있다. 표의 실시양태 중 임의의 것이 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태 또는 상이한 의사 처방 용량으로 투여될 수 있다.
표 1F 본 발명의 실시양태
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
리포솜성 이리노테칸은 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 류코보린과 조합되어 바람직하게는 정맥 내로 투여된다. 한 실시양태에서, 리포솜성 이리노테칸은 옥살리플라틴, 5-FU 및 류코보린 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 류코보린은 5-FU 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, MM-398 리포솜성 이리노테칸이 투여된 후 옥살리플라틴이 투여되고, 그 후 류코보린이 투여되고, 그 후 5-플루오로우라실이 투여된다. 특정 실시양태에서, 리포솜성 이리노테칸은 환자에게 90분에 걸쳐 정맥 내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 옥살리플라틴은 환자에게 120분에 걸쳐 정맥 내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 5-FU는 46시간에 걸쳐 정맥 내로 투여된다. 한 실시양태에서, 옥살리플라틴은 리포솜성 이리노테칸을 투여한지 약 6 내지 약 72시간 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 옥살리플라틴은 리포솜성 이리노테칸을 투여한지 예를 들어, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 또는 72시간 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 류코보린은 30분에 걸쳐 정맥 내로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 리포솜성 이리노테칸은 MM-398이다. 다양한 실시양태에서, MM-398 리포솜성 이리노테칸 및 다른 활성 작용제를 투여하기 전에, 위암에 걸린 인간 환자에게 덱사메타손 및 5-HT3 길항제 또는 기타 항구토제가 예비-투약된다.
본 발명의 추가 실시양태
하기의 방법 및 실시양태가 단독으로, 본 섹션의 다른 실시양태와 조합되어, 또는 상기 개시된 방법과 조합되어 고려될 수 있다. 본 발명은 환자에게 리포솜성 이리노테칸, 일명 MM-398 (예를 들어, 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트 염 리포솜 주사)을 옥살리플라틴, 류코보린 및 5-FU와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자, 예컨대 전이성 환경에서 화학요법제로 이전에 치료되지 않은 환자에서 위암을 치료하는 방법을 제공한다.
1. 위암을 치료하기 위한 화학요법을 이전에 받은 적이 없는 인간 대상체에서 위암을 치료하는 방법으로서, 인간 대상체에서 위암을 치료하기 위한 옥살리플라틴, 류코보린, 및 5-FU와 조합된 MM-398 리포솜성 이리노테칸의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 투여되는 MM-398 리포솜성 이리노테칸의 양이 50 mg/㎡ (유리 염기) 또는 55 mg/㎡ (유리 염기)인 방법.
3. 위암을 치료하기 위한 화학요법을 이전에 받은 적이 없는 인간 대상체에서 위암을 치료하는 방법으로서, 인간 대상체에서 위암을 치료하기 위한 옥살리플라틴, 류코보린, 및 5-FU와 조합된 60 mg/㎡ (염) 또는 65 mg/㎡ (염)의 MM-398 리포솜성 이리노테칸을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 옥살리플라틴의 양이 약 50 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 예컨대 약 60 mg/㎡ 내지 약 85 mg/㎡, 예를 들어 60 mg/㎡, 70 mg/㎡, 75 mg/㎡, 또는 85 mg/㎡인 방법.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 류코보린이 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태, 또는 200 mg/㎡의 (l) 형태의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 5-FU의 양이 2,400 mg/㎡인 방법.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, MM-398 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 류코보린, 및 5-FU가 적어도 1회 투여되고, 예컨대 MM-398, 옥살리플라틴, 류코보린, 및 5-FU가 28-일 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되는 것인 방법.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 다중 사이클이 투여되는 것인 방법.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 옥살리플라틴이 류코보린 전에 환자에게 투여되고, 예컨대 류코보린이 5-FU 전에 환자에게 투여되고, 임의적으로, MM-398 리포솜성 이리노테칸이 옥살리플라틴, 류코보린, 및 5-FU 전에 환자에게 투여되는 것인 방법.
10. 실시양태 9에 있어서, MM-398이 90분에 걸쳐 투여된 후, 옥살리플라틴이 120분에 걸쳐 투여되고, 그 후 류코보린이 30분에 걸쳐 투여되고, 그 후 5-FU가 46시간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
특정 실시양태에서, 전이성 환경에서 어떠한 화학요법제로도 이전에 치료되지 않은 위암에 걸린 인간 환자가 본 개시내용의 조합 레지멘으로 치료되고, 이러한 방법은 2주 사이클의 제1일에 시작하여, 50 mg/㎡의 MM-398 리포솜성 이리노테칸을 90분에 걸쳐, 그 후 60-85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 그 후 200 mg/㎡의 (l) 형태의 류코보린, 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 그 후 2,400 mg/㎡ 5-FU를 환자에게 정맥 내로 투여하는 것을 포함하며, 인간 환자는 1회 또는 다회 사이클로 치료된다. 또 다른 특정 실시양태에서, 전이성 환경에서 어떠한 화학요법제로도 이전에 치료되지 않은 위암에 걸린 인간 환자가 본 개시내용의 조합 레지멘으로 치료되고, 이러한 방법은 2주 사이클의 제1일에 시작하여, 55 mg/㎡의 MM-398 리포솜성 이리노테칸을 90분에 걸쳐, 그 후 60-85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 그 후 200 mg/㎡의 (l) 형태의 류코보린, 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 그 후 2,400 mg/㎡ 5-FU를 환자에게 정맥 내로 투여하는 것을 포함하며, 인간 환자는 1회 또는 다회 사이클로 치료된다. 본원에 개시된 실시양태에서, 인간 환자에게 투여되는 MM-398 리포솜성 이리노테칸의 유효량은 약 30 mg/㎡ 내지 약 60 mg/㎡, 예를 들어, 약 40 mg/㎡ 내지 약 50 mg/㎡, 또는 약 50 mg/㎡ 내지 약 55 mg/㎡ 범위일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 인간 환자에게 투여되는 MM-398 리포솜성 이리노테칸의 양은 50 mg/㎡이다. 다양한 실시양태에서, 인간 환자에게 투여되는 MM-398 리포솜성 이리노테칸의 양은 55 mg/㎡이다. 본원에 개시된 실시양태에서, 인간 환자에게 투여되는 옥살리플라틴의 유효량은 약 40 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 예를 들어, 약 60 mg/㎡ 내지 약 85 mg/㎡, 또는 예를 들어, 약 60 mg/㎡ 내지 약 70 mg/㎡의 범위일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 인간 환자에게 투여되는 옥살리플라틴의 양은 60 mg/㎡, 70 mg/㎡, 또는 85 mg/㎡이다. 이러한 실시양태의 한 변형에서, 옥살리플라틴은 120분에 걸쳐 투여되고, 류코보린은 30분에 걸쳐 투여되고, 5-FU는 46시간에 걸쳐 투여된다.
실시예
실시예 1: 위 종양 모델에서의 nal-IRI의 생체내 허용성 및 효능의 평가
MM-398의 항종양 활성을 MKN-45 및 KATO III 위 종양 모델에서 평가하였다. 이종이식 종양을 보유하는 마우스를 4주 동안 매주 제공된 염수, 25 mg/kg 유리 이리노테칸, 5 mg/kg MM-398, 10 mg/kg MM-398 또는 20 mg/kg MM-398로 처리하였다 (도 1a 및 1b). 모든 용량이 잘 허용되었다. nal-IRI는 10 및 20 mg/kg에서 종양이 퇴행되는 항종양 활성을 나타낸다.
실시예 2: 동물 모델에서의 조합 요법의 생체내 허용성 및 효능의 평가
5-FU 및 옥살리플라틴과의 삼중항 조합 요법의 상황에서 유리 이리노테칸에 비교된 MM-398의 항종양 활성을 평가하였다. MKN-45 이종이식 종양을 보유하는 마우스를 3주 동안 매주 제공된 염수, 100 mg/kg 5-FU + 5 mg/kg 옥살리플라틴, 25 mg/kg 유리 이리노테칸, 5 mg/kg MM-398, 유리 이리노테칸 + 5-FU + 옥살리플라틴 또는 MM-398 + 5-FU + 옥살리플라틴의 삼중항으로 처리하였다. 모든 군이 동일한 연구에서 수행되었고, 시각화 목적을 위해 2개의 패널로 분리된다. 5-FU는 복막 내로 투여된 한편, 모든 다른 작용제는 정맥 내로 투여되었다; 투약일이 수평 점선으로 지시된다; n = 마우스 군당 X (도 2a 및 2b).
실시예 3: 인간 임상 시험에서의 항신생물 요법의 허용성
리포솜성 이리노테칸, 5-FU/류코보린 및 옥살리플라틴을 조합하는 항신생물 요법의 허용성을 2가지 상이한 용량을 사용하여 인간 임상 시험에서 평가하였다: 80 mg/㎡ (염)의 리포솜성 이리노테칸 (MM-398) 및 60 mg/㎡ (염)의 리포솜성 이리노테칸 (MM-398). 표 2는 28-일 치료 사이클에 걸친 인간에서의 이전에 치료되지 않은 (1선) 췌장암의 치료를 위한 4가지 투약 레지멘을 요약한다.
표 2 용량 표 (MM-398 + 5-FU/LV + 옥살리플라틴)
Figure pct00019
먼저, 옥살리플라틴, MM-398 리포솜성 이리노테칸, 류코보린 및 5-플루오로우라실의 조합물을 상기 표 2의 용량 수준 1에서 평가하였다. 상기 표 2의 용량 수준 1 (80 mg/㎡ (염) MM-398 용량)에 대해 결과가 표 3에서 요약되고, 이는 용량 수준 1의 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실/류코보린과 조합된 80 mg/㎡ (염) 용량의 리포솜성 이리노테칸 (MM-398)이 인간에서 허용되지 않았음을 제시한다.
표 3: 인간 임상 시험에서의 옥살리플라틴/5FU/류코보린과 조합된 80 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (염)으로의 항신생물 요법
Figure pct00020
표 3은 췌장암으로 진단된 총 7명의 환자를 치료하는 것으로부터의 결과를 요약한다.
표 3의 "체크 마크" (√)는 환자가 3회의 연속적인 28-일 치료 사이클의 지시된 날에 시작하여 상기 표 2의 용량 수준 1의 항신생물 요법을 받았음을 가리킨다: 실시예 4의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 80 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실.
표 3의 "R"은 환자가 상응하는 사이클 및 날에 표 2의 용량 수준 -1의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 4의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실.
표 3의 "R1"은 환자가 상응하는 사이클 및 날에 표 2의 용량 수준 -1 (상기 실시예 3)의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 3의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 2400 mg/㎡ 5-플루오로우라실.
표 3의 "R2"는 환자가 상응하는 사이클 및 날에 용량의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 3의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 50 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 1,200 mg/㎡ 5-플루오로우라실 (용량 수준 -1 용량에 비교하여 50% 감소).
표 3의 "X"는 환자가 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 조합되거나 또는 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 및 5-플루오로우라실이 조합된 항신생물 요법을 받지 않았음을 가리킨다. 사이클 1의 제1일 후 및 사이클 1의 제15일 전에, 환자 2는 UGT1A1*28 대립유전자에 대해 동형접합성인 것으로 결정되었고, 실시예 4의 프로토콜을 기초로, 표 3에 지시된 날에 감소된 용량의 후속 항신생물 요법이 투여되었다. 환자 1 및 3-7은 UGT1A1*28 대립유전자에 대해 동형접합성이지 않았다.
표 2의 용량 수준 1 (실시예 3)의 항신생물 요법은 (28-일) 사이클 1의 제15일에 이러한 7명의 환자 중 3명에게만 투여되었고, 2회를 초과하는 연속 용량에 대해 용량 수준 1을 받은 환자가 없었으며, 사이클 1 후에 이러한 요법을 받은 환자가 없었다.
따라서, 표 3에 표시된 바와 같이, 80 mg/㎡ 용량의 리포솜성 이리노테칸 (염)을 60 mg/㎡ 옥살리플라틴 및 2,400 및 400 mg/㎡ 용량의 5-플루오로우라실 및 (l+d) 류코보린과 조합하는 항신생물 요법이 인간 임상 시험에서 잘 허용되지 않았다 (용량 제한 독성을 초래함). 80 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (염)을 60 mg/㎡ 옥살리플라틴 및 2,400 및 400 mg/㎡ 용량의 5-플루오로우라실 및 (l+d) 류코보린과 조합하는 항신생물 요법의 예는 표 2의 요법을 포함한다.
대조적으로, 하기 표 4에 표시된 바와 같이, 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (염)을 60 mg/㎡ 옥살리플라틴 및 2,400 및 400 mg/㎡ 용량의 5-플루오로우라실 및 (l+d) 류코보린과 조합하는 항신생물 요법은 인간 임상 시험에서 허용되었다. 특히, 표 4의 용량 수준 -1 (60 mg/㎡ (염) M-398 용량)이 실시예 4에 기술된 임상 시험에서 다수의 인간 환자에게 2회 이상의 연속적으로 투여되었다. 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실/류코보린과 조합된 감소된 60 mg/㎡ (염)의 리포솜성 이리노테칸 (MM-398)을 포함하는 이러한 항신생물 요법은 인간에서 용량 수준 1보다 더 잘 허용되었다 (도 12-14). 다른 실시양태에서, 표 4의 용량 수준 -2B 또는 -3의 요법이 환자에게 투여된다.
표 4 옥살리플라틴 용량 표
Figure pct00021
표 5: 인간 임상 시험에서의 옥살리플라틴/5FU/류코보린과 조합된 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (염)으로의 항신생물 요법
Figure pct00022
표 5는 췌장암으로 진단된 총 7명의 환자를 치료하는 것으로부터의 결과를 요약한다. 표 5의 "체크 마크" (√)는 환자가 3회의 연속적인 28-일 치료 사이클의 지시된 날에 시작하여 상기 표 4의 용량 수준 -1의 항신생물 요법을 받았음을 가리킨다: 실시예 4의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실.
표 2의 용량 수준 1의 항신생물 요법에 대조적으로, 표 2의 용량 수준 -1 (실시예 3)의 항신생물 요법은 환자 3, 4, 및 6에게 적어도 3회의 연속적인 투여에 대해 반복적으로 투여되었다 (환자 6에 대한 14회의 연속적인 투여를 포함함).
표 4의 용량 수준 -1 (실시예 3)의 항신생물 요법은 연구에서 (28-일) 사이클 1의 제1일 및 제15일에 7명의 환자 중 6명에게, (28-일) 사이클 2의 제1일 및 제15일에 7명의 환자 중 적어도 4명에게 투여되었고, 용량 제한 독성이 없었다.
표 5의 "체크 마크" (√)는 환자가 3회의 연속적인 28-일 치료 사이클의 지시된 날에 시작하여 상기 표 4의 용량 수준 -1의 항신생물 요법을 받았음을 가리킨다: 실시예 4의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 80 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실.
표 5의 "R3"은 환자가 상응하는 사이클 및 날에 용량의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 4의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 50 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 1,800 mg/㎡ 5-플루오로우라실 (용량 수준 -1 용량에 비교하여 25% 감소). 표 5의 환자 1명은 II등급 증상 (비-혈액학적)에 반응하여 이러한 감소된 용량을 받았지만, 용량 제한 독성은 없었다.
표 5의 "R4"는 환자가 상응하는 사이클 및 날에 용량의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 3의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 45 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 2400 mg/㎡ 5-플루오로우라실 (용량 수준 -1 용량에 비교하여 50% 감소).
표 5의 "R5"는 환자가 상응하는 사이클 및 날에 용량의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 3의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 30 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량) (용량 수준 -1 용량에 비교하여 50% 감소), 30 mg/㎡ 옥살리플라틴 (용량 수준 -1 용량에 비교하여 50% 감소), 197 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 1200 mg/㎡ 5-플루오로우라실 (용량 수준 -1 용량에 비교하여 50% 감소).
표 5의 "R6"은 환자가 상응하는 사이클 및 날에 용량의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 4의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 36 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 36 mg/㎡ 옥살리플라틴, 240 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 1440 mg/㎡ 5-플루오로우라실.
따라서, 표 5에 표시된 바와 같이, 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (염)을 60 mg/㎡ 옥살리플라틴 및 2,400 및 400 mg/㎡ 용량의 5-플루오로우라실 및 (l+d) 류코보린과 조합하는 항신생물 요법이 인간 임상 시험에서 잘 허용되었다.
60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸을 85 mg/㎡ 옥살리플라틴 및 2,400 및 400 mg/㎡ 용량의 5-플루오로우라실 및 (l+d) 류코보린과 조합하는 항신생물 요법의 예는 표 2의 요법을 포함한다.
표 6: 인간 임상 시험에서의 옥살리플라틴/5FU/류코보린과 조합된 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸으로의 항신생물 요법
Figure pct00023
표 6은 췌장암으로 진단된 총 10명의 환자를 치료하는 것으로부터의 예비 임상 결과를 요약한다.
표 6의 "체크 마크" (√)는 환자가 3회의 연속적인 28-일 치료 사이클의 지시된 날에 시작하여 상기 표 4의 용량 수준 -2B의 항신생물 요법을 받았음을 가리킨다: 실시예 3의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 60 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실.
표 6의 "R7"은 환자가 상응하는 사이클 및 날에 용량의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 3의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 50 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 85 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 1,800 mg/㎡ 5-플루오로우라실 (용량 수준 -2B 용량에 비교하여 25% 감소).
표 6의 "R8"은 환자가 상응하는 사이클 및 날에 용량의 항신생물 요법의 감소된 용량을 받았음을 가리킨다: 실시예 3의 프로토콜에 기술된 바와 같이, 50 mg/㎡ 리포솜성 이리노테칸 (MM-398, 상응하는 양의 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 염을 기초로 하는 용량), 60 mg/㎡ 옥살리플라틴, 400 mg/㎡ (l+d) 류코보린 및 1,800 mg/㎡ 5-플루오로우라실 (용량 수준 -2B 용량에 비교하여 25% 감소).
표 6의 "X"는 환자가 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 조합되거나 또는 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 및 5-플루오로우라실이 조합된 항신생물 요법을 받지 않았음을 가리킨다.
실시예 4: 위암 치료
도 9에 개략적으로 제시된 바와 같이, 본 연구는 사전 화학요법을 받은 적이 없는 위암 환자에서, mFOLFOX6에 비교하여, 다른 항암 요법과 조합된 MM-398의 안전성, 허용성, 및 효능을 평가하기 위한 표지-공개 3상 비교 연구이다. 이러한 연구는 하기 레지멘을 평가한다: (1) MM-398 + 5-FU/LV + 옥살리플라틴 (아암 1) 및 (2) 5-FU/LV + 옥살리플라틴 (아암 2).
이러한 3상 연구는 이전에 치료되지 않은 위암을 가진 환자에서 MM-398의 존재 또는 부재 하의 옥살리플라틴 + 5-FU/LV의 효능을 평가한다. 연구는 또한 환자 HRQL에 대한 MM-398 조합 치료의 영향에 관한 중요한 정보를 또한 제공할 수 있고, 반응의 잠재적인 바이오마커를 확인할 수 있다.
연구에서, MM-398은 FOLFIRINOX 레지멘의 안전성, 허용성 및 궁극적으로는 효능을 개선시키기 위해 통상적인 이리노테칸 대신 투여된다. 옥살리플라틴을 NAPOLI-1 레지멘에 추가하는 것은 DNA 손상을 증가시키고 효능을 강화하도록 포함되었다. 추가로, MM-398이 PK 성질을 연장시켰고 종양 노출을 지속시켰기 때문에, 통상적인 이리노테칸 대신 MM-398을 사용하는 것이 FOLFIRINOX의 효능을 추가로 개선시키도록 디자인된다.
리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 (5-FU)/류코보린의 변형 삼중항 조합 레지멘이 본원에서 제공되고, 이에 의해 5-FU의 볼루스가 투여되지 않을 것이다. 5-FU를 연속 주입으로 투약하고 (볼루스 제외), 5-FU와의 조합에서 허용성이고 효과적인 것으로 이전에 제시된 MM-398을 2주마다 투약하면서, 옥살리플라틴의 표적 용량인 60, 70, 또는 85 mg/㎡가 아암 1 조합 레지멘에서 평가된다. MM-398 투약으로, SN-38의 Cmax가 유리 이리노테칸으로의 표준 투약에 대해 예상되는 것보다 더 낮을 것으로 예상된다는 것을 주지한다.
이리노테칸으로의 이전 경험을 기초로, UGT1A1*28 대립유전자에 대해 동형접합성인 개체 (UGT1A1 7/7 유전자형)는 이리노테칸을 개시한 후에 호중구감소증의 위험이 증가된다. 이리노테칸에 대한 처방 정보에 따르면, 단일 작용제 이리노테칸 (3주마다 1회의 350 mg/㎡)이 제공된 66명의 환자의 연구에서, UGT1A1*28 대립유전자에 대해 동형접합성인 환자에서의 4등급 호중구감소증의 발병률은 50%로 높았고, 이러한 대립유전자에 대해 이형접합성인 환자 (UGT1A1 6/7 유전자형)에서는 발병률이 12.5%였다. 중요하게, 야생형 (WT) 대립유전자에 대해 동형접합성인 환자 (UGT1A1 6/6 유전자형)에서는 4등급 호중구감소증이 관찰되지 않았다. 다른 연구에서, 동반되는 삶을 위협하는 호중구감소증의 더 낮은 유병률이 기술된다 (상세사항에 대해, 이리노테칸에 대한 처방 정보를 참조한다). MM-398의 집단 PK 연구에서 UGT1A1*28 동형접합성과 SN-38 노출 증가 사이의 관계가 확인되지 않았다 (연구원 브로셔(Investigator Brochure) 참조). I상 연구에서, 이형접합성 또는 WT 환자의 코호트에서 독성 차이가 보이지 않았고, 탈수 또는 피로가 동반되거나 또는 동반되지 않은 설사의 DLT가 양쪽 코호트에서 보였다. 이러한 이유로, 그리고 UGT1A1*28 동형접합성의 유병률이 비교적 낮기 때문에, 이러한 연구에서 MM-398의 1차 투약 전에 테스트 결과가 요구되지 않고, 모든 환자에 대한 출발 용량은 60 mg/㎡ (염)일 것이고, 이는 50 mg/㎡ (유리 염기)와 등가이다. 그러나, 환자가 UGT1A1*28에 대해 동형접합성인 것으로 알려지면, 본원에 기술된 바와 같이 MM-398의 용량이 감소될 수 있다.
환자는 치료에 대해 MM-398 + 5-FU/LV + 옥살리플라틴 또는 5-FU/LV + 옥살리플라틴으로 무작위화될 것이다 (1:1:1). 무작위화는 지역 (동아시아 vs. 나머지 세계) 및 수행 상태 (ECOG 0 vs. 1)를 기초로 층화된다.
하기의 유해 사례가 과거의 5-FU/LV와 조합된 옥살리플라틴 치료로 통상적이고 (≥ 40%), MM-398-함유 조합 레지멘으로 예상된다: 말초 감각 신경병증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 오심, 트랜스아미나제 및 알칼리성 포스파타제의 증가, 설사, 피로, 구토 및 구내염. 옥살리플라틴에 대한 포장 삽입물에 기술된 바와 같이, 알레르기 및 아나필락시스 반응을 포함하여, 추가적인 유해 사례가 예상될 수 있다. FOLFIRINOX 조합의 3상 연구에서, 가장 통상적인 (> 5%) 3-4등급 유해 사례는 하기와 같았다: 호중구감소증, 피로, 구토, 설사, 혈소판감소증, 감각 신경병증, 빈혈, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준 상승, 혈전색전증, 및 열성 호중구감소증. 이러한 예상되는 독성을 고려하여, 안전성 및 허용성에 대해 아암 1이 평가된다.
70 mg/㎡ 또는 85 mg/㎡의 옥살리플라틴 용량이 이러한 연구에 대한 표적 용량이다. MM-398이 통상적인 이리노테칸 대신 사용될 때 이러한 용량이 상용성인지 여부가 연구에서 확인될 것이다. 임의의 예상밖의 독성이 있는 경우, 환자는 더 낮은 용량의 옥살리플라틴 (60 mg/㎡)으로 치료될 수 있다.
표 7 (MM-398 + 5-FU/LV + 옥살리플라틴)의 아암 1 투약
Figure pct00024
아암 1: MM-398 + 5-FU/LV + 옥살리플라틴
진료소에서 투여될 주입 순서는 하기와 같다: MM-398이 먼저 투여되고, 그 후 옥살리플라틴, 그 후 LV, 그 후 5-FU가 투여된다.
MM-398 주입을 완료한지 2시간 후에 환자에게 옥살리플라틴이 주입된다. 주입 반응이 보이지 않으면, 환자는 MM-398 주입을 완료한 직후에 옥살리플라틴을 받을 수 있다. 환자에서 임의의 3등급 이상의 주입 반응이 보이면, DSMB는 MM-398 주입을 완료한지 2시간 후의 옥살리플라틴 투여로 되돌리도록 선택할 수 있다.
아암 2: 5-FU/LV + 옥살리플라틴
환자에게 옥살리플라틴 (85 mg/㎡) 주입, 그 후 류코보린 및 5-FU (400 mg/㎡ IV 볼루스 + 46시간 주입/400 mg/㎡로서의 2400 mg/㎡)를 제공한다.
예비투약
MM-398 주입, 5-FU/LV 주입, 및 옥살리플라틴 주입 전에 모든 환자에게 표준 용량의 덱사메타손 및 5-HT3 길항제, 또는 등가의 다른 항구토제를 이리노테칸, 5-FU, 및 옥살리플라틴 투여에 대한 표준 기관 관행, 또는 유럽 연합 (EU)에 위치하는 현장의 경우 제품 특징 요약서(Summary of Product Characteristics) (SmPC)에 따라 예비투약하여야 한다. 이전 사이클에서 급성 콜린성 증상을 경험한 환자에 대해 아트로핀이 예방용으로 처방될 수 있다.
MM-398의 용량 및 투여 (아암 1)
MM-398은 2주마다 90분 (±10분)에 걸쳐 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된다. 제1 사이클의 제1일은 고정일이고, 후속 용량은 각각의 사이클의 제1일 +/- 2일에 투여되어야 한다.
투여 전에, 적합한 용량의 MM-398을 5% 덱스트로 주사 용액 (D5W) 또는 일반 염수에 500 mL의 최종 부피로 희석하여야 한다. 인-라인 필터 또는 D5W 또는 일반 염수 이외의 임의의 희석제를 사용하지 않도록 주의하여야 한다. MM-398은 1 mL/초 (30 mg/초) 이하의 속도로 투여될 수 있다.
투여되는 MM-398의 실제 용량은 각각의 사이클을 시작할 때 환자의 체표면적을 계산함으로써 결정될 것이다. 계산된 총 용량의 +/- 5% 변량이 용량 투여를 용이하게 하기 위해 허용될 것이다. MM-398 바이알은 1회용 바이알이기 때문에, 현장 직원은 바이알의 어떠한 미사용 부분도 추후 사용을 위해 보관하지 않아야 하고, 제품의 미사용 부분을 폐기하여야 한다.
5-FU 및 류코보린의 용량 및 투여 (아암 1 및 2)
류코보린은 각각의 28-일 사이클의 제1일 및 제15일에 30분 (±5분)에 걸쳐 IV 주입으로서 400 mg/㎡의 (l + d)- 라세미 형태, 또는 (l) 형태 200 mg/㎡의 용량으로 투여된다.
5-FU는 각각의 28-일 사이클의 제1일 및 제15일에 46시간 (±60분)에 걸쳐 IV 주입으로서 2400 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 아암 2에서는, 400 mg/㎡ IV 볼루스의 5-FU가 46시간 주입에 추가적으로 투여된다.
류코보린은 류코보린의 재구성에 대한 포장 삽입물 상의 설명서, SmPC 또는 표준 기관 지침에 따라 재구성되어야 한다.
류코보린은 5-FU 주입 전에 투여되어야 하고, 옥살리플라틴과 동시에 제공될 수 있다. 투여될 5-FU 및 류코보린의 실제 용량은 각각의 사이클 전에 환자의 체표면적을 계산함으로써 결정된다. 계산된 총 용량의 +/- 5% 변량이 용량 투여를 용이하게 하기 위해 허용될 것이다.
옥살리플라틴의 용량 및 투여 (아암 1 및 2)
옥살리플라틴은 각각의 28일 사이클의 제1일 및 제15일에 120분 (±10분)에 걸쳐 70 mg/㎡ 또는 85 mg/㎡의 용량으로 IV 투여된다 (표적 용량이 본원에 기술된 방법에 따라 확인된 경우). 표적 용량이 허용되지 않으면, 옥살리플라틴의 투여량이 60 mg/㎡로 조정될 수 있다.
옥살리플라틴은 옥살리플라틴의 제조 및 투여에 대한 포장 삽입물 상의 설명서, SmPC 또는 표준 기관 지침에 따라 제조되어야 한다.
옥살리플라틴은 아암 1에서 MM-398 주입 후에 투여되어야 한다. 투여될 옥살리플라틴의 실제 용량은 각각의 사이클 전에 환자의 체표면적을 계산함으로써 결정된다. 계산된 총 용량의 +/- 5% 변량이 용량 투여를 용이하게 하기 위해 허용된다.
용량 제한 독성 (DLT)
5-FU/LV 및 옥살리플라틴과 조합되어 투여되는 MM-398의 경우, 하기의 유해 사례가 제1 치료 사이클 동안 발생하고 연구 치료 레지멘과 관련되는 것으로 여겨지되면 용량 제한 독성 (DLT)으로 간주된다:
최적의 요법에도 불구하고 7일 이내에 해소되지 않는 4등급 호중구감소증 또는 혈소판감소증 (연구 약물을 보류하고, 병행 약제를 투여함, 예를 들어, 호중구감소증의 경우 G-CSF 투여);
≥ 38.5℃의 열의 합병증이 있는 4등급 호중구감소증 (즉, 열성 호중구감소증) 및/또는 3등급 호중구감소증 수반 감염;
약물-관련 독성으로 인해 예정일로부터 14일 이내에 후속 치료 과정을 시작할 수 없음; 및
하기가 특별히 배제된 임의의 4등급 비-혈액학적 독성: < 2주 기간의 피로/무력증, ≤3일 기간의 알칼리성 포스파타제 수준, 오심 및 구토의 증가 (최적의 항구토제 레지멘으로의 치료 후에 > 72시간 동안 지속되는 경우에만 용량 제한적인 것으로 간주됨), 및 ≤3일 기간의 설사 (최적의 지사제 레지멘으로의 치료 후에 설사가 > 72시간 동안 지속되는 경우에만 용량 제한적인 것으로 간주됨).
질환 진행에 관련되는 임의의 독성은 DLT로 간주되지 않을 것이다.
DLT 평가 및 용량 상승 결정의 목적을 위한 안전성 평가 기간은 1회의 치료 사이클이다 (즉 28일; 또는 본원에 기술된 바와 같이 치료 지연이 있는 경우 연구 치료의 2차 용량 후 14일). (코호트에 등록된 마지막 환자가 1차 치료 사이클을 완료하면) 현재의 용량 수준에서 안전성 데이터가 평가되고, 최적 용량의 안전성 및 허용성에 대한 기준이 초과되지 않은 후에만 용량이 다음 수준으로 상승될 수 있다. 추가적으로, 사이클 1 (적용가능한 경우) 후에 발생한 3등급 이상의 임의의 약물-관련 독성이 누적 MM-398 또는 조합 요법 용량에 대한 이의 잠재적인 관련성에 대해 평가되고, 용량을 상승시키는 결정에서 고려된다. PK 데이터가 이용가능할 수 있지만, 용량 상승에 대한 결정에 요구되지는 않는다.
표 8
Figure pct00025
Figure pct00026
용량 변형
각각의 사이클의 독성을 후속 사이클의 투여 전에 기록하여야 하고, 미국 국립 암 연구소의 유해 사례에 대한 통상적인 용어법 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (버전 4.03)에 따라 등급화되어야 한다. 모든 아암에 대한 모든 용량 감소는 최악의 이전 독성을 기초로 하여야 한다.
연구 치료에 관련된 독성으로부터의 회복을 허용하기 위해, 기한되었을 때로부터 2주까지 투약이 보류될 수 있다. 독성으로부터의 회복에 필요한 시간이 2주를 초과하면, 연구 치료가 환자에게 이롭지 않는 한, 환자는 연구를 중단하여야 하고, 이러한 경우 환자가 연구를 지속하는 것이 지속하는 것의 위험 및 이익에 관하여 연구원과 스폰서 사이에서 논의되어야 한다. 옥살리플라틴이 아암 1에 등록된 환자에서 잘 허용되지 않으면, 옥살리플라틴이 중단될 수 있고, 연구원의 재량으로 환자는 MM-398 + 5-FU/LV를 계속 받을 수 있다.
독성으로 인해 연구 동안 환자의 용량이 감소되면, 이는 연구 기간 동안 감소된 상태로 유지되어야 한다; 이전 용량으로의 용량 재상승은 허용되지 않는다. 용량이 2회 감소되고, 3차 용량 감소를 필요로 할 유해 사례를 경험하는 모든 환자는 연구 치료를 중단하여야 한다.
용량 변형
각각의 투약 전에, 환자는 ANC ≥ 1500/㎣, WBC ≥ 3500/ ㎣, 혈소판 카운트 ≥ 100,000/㎣ 및 설사 ≤ 1등급이어야 한다.
상기 언급된 수준으로의 회복을 위해 충분한 시간을 허용하도록 치료가 지연되어야 하고, 회복 시, 치료는 하기 표의 지침에 따라 투여되어야 한다. 환자가 열성 호중구감소증이 있으면, ANC가 ≥1500/㎣로 해소되어야 하고, 환자가 감염으로부터 회복되어야 한다. 3등급 또는 4등급 비-혈액학적 독성의 경우, 1등급 또는 기준선으로 해소될 때까지 치료가 지연되어야 한다. 레지멘 내의 각각의 개별적인 치료의 용량 조정에 대한 지침이 하기 표에서 확인된다. 환자가 주입 반응을 겪는 경우, 기관 지침 또는 주입 반응 관리를 위해 제공된 지침을 따라야 한다.
하기의 모든 표에 대해, 2회를 초과하는 용량 감소를 필요로 하거나 또는 30 mg/㎡ 미만의 MM-398 감소를 필요로 하는 경우 환자는 연구 치료를 취소하여야 한다. 류코보린의 경우는 독성에 대한 용량 조정을 필요로 하지 않는다. 류코보린은 각각의 5-FU 직전에 제공되어야 한다; 따라서, 5-FU 용량이 보류되면, 류코보린 용량 또한 보류되어야 한다.
MM-398 또는 5-FU 독성으로 인해 요구되는 치료 중단은 연구 중단을 초래할 것이다. 그러나, 아암 1의 경우, 옥살리플라틴 중단만을 필요로 하는 독성 (예를 들어, 신경병증)은 모든 추후의 투약에 대해 MM-398 + 5-FU/LV로만 연구 치료를 계속하는 옵션을 초래할 것이다.
오니바이드의 출발 용량은 50 mg/㎡ 또는 55 mg/㎡, 5FU는 2400 mg/㎡, LV는 400 mg/㎡, 옥살리플라틴은 85 mg/㎡, 70 mg/㎡ 또는 60 mg/㎡일 것이다. 임의의 III-IV등급 혈액독성에 대해 용량 감소는 모든 작용제에서 25% 감소일 것이다. 1차 용량 감소에도 불구하고 지속적인 독성의 경우, 모든 작용제에서의 추가적인 25% 용량 감소가 발생할 것이다. 그 후, 추가 독성은 실험 중단에 이를 것이다.
비-혈액학적 독성의 경우, 표 3에 제시된 바와 같을 약물과 연관된 특정 독성 (즉 5-FU 수족 증후군, 및 옥살리플라틴 신경병증)을 제외하고는, 용량 감소는 혈액독성에 대한 용량 감소 개요와 동일할 것이다.
표 9: 아암 1 용량 변형
Figure pct00027
Figure pct00028
주입 반응이 모니터링될 것이다. 주입 반응은 하기에 정의된 바와 같은 알레르기 반응/주입 반응 및 아나필락시스의 국립 암 연구소 CTCAE (버전 4.0) 정의에 따라 정의될 것이다:
표 10
Figure pct00029
연구 현장 정책 또는 하기의 치료 지침이 주입 반응 관리에 사용될 것이다.
표 11
Figure pct00030
1등급 또는 2등급 주입 반응을 겪는 환자의 경우, 분별적으로, 추후의 주입은 감소된 속도로 (120분에 걸쳐) 투여될 수 있다.
2차 1등급 또는 2등급 주입 반응을 겪는 환자의 경우, 덱사메타손 10 mg IV를 투여한다. 모든 후속 주입은 디펜히드라민 히드로클로라이드 50 mg IV, 덱사메타손 10 mg IV, 및 아세트아미노펜 650 mg 경구가 예비투약되어야 한다.
혈액학적 독성에 대한 MM-398 용량 변형
요법의 새로운 사이클을 개시하기 전에, 환자는 하기여야 한다:
ANC ≥ 1500/㎣
혈소판 카운트 ≥ 100,000/㎣.
회복을 위해 충분한 시간을 허용하도록 치료가 지연되어야 하고, 회복 시, 치료는 하기 표의 지침에 따라 투여되어야 한다. 환자가 열성 호중구감소증이 있으면, ANC가 ≥1500/㎣로 해소되어야 하고, 환자가 감염으로부터 회복되어야 한다.
표 12: 호중구 카운트에 대한 MM-398 용량 변형
Figure pct00031
표 13: 기타 혈액학적 독성에 대한 MM-398 용량 변형
Figure pct00032
비-혈액학적 독성에 대한 MM-398 용량 변형
설사가 ≤ 1등급으로 해소될 때까지, 그리고 기타 3등급 또는 4등급 비-혈액학적 독성의 경우는 1등급 또는 기준선으로 해소될 때까지 치료가 지연되어야 한다. 약물 관련 설사 또는 기타 3등급 또는 4등급 비-혈액학적 독성에 대한 MM-398의 용량 조정에 대한 지침이 하기에서 제공된다. 상기 기술된 바와 같이 주입 반응이 취급되어야 한다.
표 14: 설사에 대한 MM-398 용량 변형
Figure pct00033
표 15: 설사, 무력증 및 3등급 식욕부진 이외의 비-혈액학적 독성에 대한 MM-398 용량 변형
Figure pct00034
5-FU 및 류코보린 용량 변형:
5-FU 용량 변형에 대한 지침이 하기에서 제공된다. 류코보린의 경우는 독성에 대한 용량 조정을 필요로 하지 않는다. 류코보린은 각각의 5-FU 직전에 제공되어야 한다; 따라서, 5-FU 용량이 보류되면, 류코보린 용량 또한 보류되어야 한다. 환자가 주입 반응을 겪는 경우, 기관 지침 또는 MM-398 주입 반응 관리를 위해 제공된 지침을 사용하여야 한다.
혈액학적 독성에 대한 5-FU 용량 변형
사이클에서의 다음 용량 전에 또는 요법의 새로운 사이클을 개시하기 전에, 환자는 하기여야 한다:
ANC ≥ 1500/㎣
WBC ≥ 3500/㎣
혈소판 카운트 ≥ 75,000/㎣ (5-FU에 대한 유럽의 제품 특징 요약서에 따르면, 요법을 개시하기 전에 혈소판이 ≥ 100,000/㎣으로 회복되어야 한다)
회복을 위해 충분한 시간을 허용하도록 치료가 지연되어야 하고, 회복 시, 치료는 하기 표에서 제공된 지침에 따라 투여되어야 한다.
표 16 혈액학적 독성에 대한 5-FU 용량 변형 (아암 B & C)
Figure pct00035
비-혈액학적 독성에 대한 5-FU 용량 변형
모든 3등급 또는 4등급 비-혈액학적 독성이 1등급 또는 기준선으로 해소될 때까지 치료가 지연되어야 한다. 5-FU 관련 독성의 용량 조정에 대한 지침이 하기에서 제공된다.
표 17: 무력증 및 3등급 식욕부진 이외의 비-혈액학적 독성에 대한 5-FU 용량 변형c
Figure pct00036
UGT1A1*28 양성 환자에 대한 MM-398 용량 변형 (아암 1)
스크리닝 동안 환자가 UGT1A1*28 상태에 대해 테스트되지만, MM-398의 최초의 용량 전에 테스트 결과가 요구되지는 않는다. 모든 환자는 50 mg/㎡ (유리 염기)에서 투약을 시작할 것이지만, UGT1A1*28 7/7 유전자형에 대해 양성인 (즉, 동형접합성인) 환자의 경우 추후 용량이 감소될 수 있다. UGT1A1*28 동형접합성으로 인해 사이클 1 동안 감소된 용량을 받는 모든 환자는 코호트에 대해 평가가능하지 않을 것이고, 교체된다.
표 18: 혈액학적 독성에 대한 파트 2 아암 2 (nal-IRI + 5-FU/LV) 용량 변형
Figure pct00037
표 19: 무력증 및 3등급 식욕부진 이외의 비-혈액학적 독성에 대한 파트 2 아암 2 (nal-IRI + 5-FU/LV) 용량 변형a, d, e
Figure pct00038
질환 평가
종양 반응을 고형 종양에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (RECIST) 버전 1.1에 따라 평가하여, CT 또는 MRI에 의해 질환 진행을 확립한다. 추가적으로, 연구원이 적합한 것으로 여기는 바와 같은 다른 영상화 절차를 수행하여, 신생물이 수반되는 지점을 평가한다. 연구 전반에 걸쳐 동일한 평가 방법을 사용하여야 한다. 연구원은 RECIST v1.1 지침에 따라 표적 및 비-표적 병변을 선택하여야 한다. 추적 측정 및 전체적인 반응 또한 이러한 지침들을 따라야 한다.
종양 평가는 (RECIST v1.1에 따라) 환자에 진행성 질환이 있다고 결정될 때까지 완료되어야 한다. 치료 종료 시점에 RECIST v. 1.1에 따른 질환 진행이 문서화되지 않은 환자의 경우, 질환 진행이 문서화될 때까지 영상화 연구가 8주마다 추적 기간에 계속 수행되어야 한다. 질환에 대한 실험 치료의 영향의 평가에서의 잠재적인 편향을 감소시키도록 일정 상의 지속적인 영상화 추적이 권장된다.
EORTC-QLQ-C30 및 EQ-5D-5L
건강과 관련된 삶의 질 (HRQL)을 EORTC-QLQ-C30 및 EQ-5D-5L 기구에 의해 평가한다. EORTC-QLQ-C30은 다문화성 임상 연구 환경에서의 암 환자의 삶의 질의 신뢰할 수 있는 유효한 측정이다. 이는 9개의 다중 항목 척도를 포함한다: 5개의 기능 척도 (신체, 역할, 인지, 감정, 및 사회); 3개의 증상 척도 (피로, 통증, 및 오심 및 구토); 및 전반적인 건강 및 삶의 질 척도. 몇몇 단일-항목 증상 측정이 또한 포함된다. EQ-5D는 HRQL의 포괄적인, 선호도-기반 측정이다. EQ-5D-5L 서술 시스템은 하기의 5가지 차원을 포함한다; 운동성, 자기 관리, 일반적인 활동, 통증/불편, 및 불안/우울증. 각각의 차원에는 5개의 수준이 있다; 문제 없음, 약간의 문제, 중등도의 문제, 심각한 문제, 및 할 수 없음.
환자는 평가 일정에 개요된 시점에 양쪽 모두의 설문지를 완료하도록 요청된다. 환자가 연구 약물을 받는 날에는, 연구 약물 투여 전에 평가가 완료되어야 한다. 설문지의 타당한 해석이 가능한 환자만 설문지를 완료하도록 요청될 것이다.
효능 분석
효능 평가에서, MM-398-함유 아암이 대조군 아암에 비교된다. 효능 비교는 층화 분석을 사용하여, 무작위화 계층을 통합한다. 각각의 비교는 0.10 수준 단측 검정을 사용하여, MM-398-함유 아암이 효능 파라미터를 개선시키는지 여부를 평가한다. 신뢰 구간은 서술적 목적으로 양측 95% 수준으로 제시된다. 가설 검정 및 신뢰 구간은 다중 비교를 위해 조정되지 않는다. 1차 효능 비교는 ITT 집단을 기초로 하고, 이는 모든 무작위화 환자를 포함한다.
종양 평가는 RECIST v1.1에 따라 측정된다. 각각의 환자에 대해, 무작위화부터 RECIST 1.1을 사용한 연구원에 의한 1차 문서화 방사선사진술 질환 진행 (PD) 또는 임의의 원인으로 인한 사망 (어느쪽이든 먼저 일어나는 것)까지의 시간으로서 무진행 생존 시간이 결정된다. 비-PD 최종 종양 평가 후 12주를 초과하는 시점에 진행 또는 사망이 발생하면, 무진행 생존 시간은 최종 비-PD 종양 평가의 시간에 검열된다.
마지막 환자가 무작위화된지 대략 24주 후로 예상되는, 제24주 무진행 상태가 모든 무작위화 환자에 대해 결정될 수 있을 때, 1차 분석이 수행된다. PFS 및 기타 종점에 대한 후속 분석은 PFS 이벤트가 적어도 120명의 환자 (즉, 무작위화 환자의 80%)에서 발생했을 때 수행된다.
1차 효능 분석
치료 의도 (ITT) 분석에서, 환자가 24주에 진행되지 않았음을 지시하는 데이터를 환자가 지니면, 환자는 24주에 무진행 생존을 달성한 것으로 간주된다. 즉, 제24주 이후에, 진행 또는 새로운 항암 요법 전에, 적어도 하나의 비-PD 평가가 있으면, 환자는 반응자로 간주된다.
비-PD 최종 종양 평가 후 12주를 초과하는 시점에 진행 또는 사망이 발생하면, 24주 무진행 달성 기준을 충족시키지 않는 환자 (예를 들어, 제24주까지 진행된/사망한 환자, 제24주 전에 검열된 환자).
각각의 아암에 대해, 24주 달성 기준을 충족시키는 환자의 수를 아암 내의 ITT 환자의 수로 나눔으로써 24주의 무진행 생존 달성률이 추정된다. 달성률 추정치는 상응하는 95% 신뢰 구간으로 제시된다. 0.10 유의도 수준으로, 무작위화 층화 인자가 혼입된 단측 코크란-맨텔-헨첼 검정을 사용하여, 대조군 아암에 비교된 달성률 증가에 대해 MM-398 함유 아암을 평가한다.
2차 효능 분석
무진행 생존 (PFS)이 카플란-마이어 방법을 사용하여 각각의 아암에 대해서술적으로 요약된다. 중앙값 PFS 시간 및 상응하는 95% 신뢰 한계가 제시된다. MM-398-함유 아암에 대해, PFS가 대조군 아암에 비교된다. 단측 층화 로그-순위 검정을 사용하여 PFS에서의 차이에 대해 가설 검정이 수행된다. 층화 콕스 모델을 사용하여 PFS에 대한 위험 비 (95% 신뢰 구간)가 추정된다.
최상의 전반적 반응 (BOR)은 연구 약물의 시작부터 질환 진행까지 기록된 최상의 반응으로서 정의된다. 기준선 후의 종양 평가가 없는 환자는 BOR에 대해 평가가능하지 않은 것으로 간주된다. BOR을 안정적인 질환 (SD)으로 분류하기 위해, 무작위화로부터 적어도 6주에 적격한 SD 평가가 있어야 한다. 객관적 반응률 (ORR)은 평가가능한 환자의 총수에 상대적인 완전한 반응 (CR) 또는 부분적 반응 (PR)을 특징으로 하는 BOR이 있는 환자의 비율로서 정의된다. 기준선에 측정가능한 질환이 있는 환자만 객관적 반응의 분석에 포함될 것이다. 객관적 반응률 및 이의 상응하는 95% CI의 추정치가 각각의 치료 아암에 대해 계산된다. 각각의 MM-398-함유 아암에 대해, ORR이 대조군 아암에 비교된다. MM-398-함유 아암과 대조군 아암 사이의 객관적 반응률의 차이가 95% CI로 제공된다. 무작위화 계층을 조정하는 코크란-맨텔-헨첼 검정을 사용하여 객관적 반응률을 비교한다.
전반적 생존 (OS)은 무작위화부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 시간이다. 분석 시점에 생존하거나 또는 추적하지 못한 환자는 마지막으로 알려진 생존일에 검열될 것이다. 카플란-마이어 방법을 사용하여 각각의 아암에 대해 OS가 서술적으로 요약된다. MM-398-함유 아암에 대해, OS가 대조군 아암에 비교된다. 단측 층화 로그-순위 검정을 사용하여 OS에서의 차이에 대해 가설 검정이 수행된다. 층화 콕스 모델을 사용하여 PFS에 대한 위험 비 (95% 신뢰 구간)가 추정된다.
삶의 질 분석
각각의 삶의 질 기구 (EORTC-QLC-C30, EQ-5D-5L)에 대해 분석 집단 내의 환자를 사용하여 삶의 질 분석을 수행한다. EORTC-QLQ-30 및 EQ-5D-5L 결과가 각각의 방문에서 치료 군에 의해 요약될 것이다.
관리되는 각각의 EORTC QLQ-C30에 대해, 하기 척도에 대해 점수를 컴퓨팅한다: 전반적인 건강 상태, 신체 기능, 역할 기능, 감정 기능, 인지 기능, 사회 기능, 피로, 오심 및 구토, 통증, 호흡 곤란, 불면증, 식욕 상실, 변비, 설사, 재정적 어려움.
채점은 EORTC QLQ-C30 채점 매뉴얼 (Fayers, Aaronson, Bjordal, Curran, & Groenvald, 2001)에 기술된 바와 같이 수행된다. 원점수에 선형 변환이 적용되어, 보고되는 점수는 모든 척도에 대해 0-100 범위일 것이다. 요약 통계가 각각의 하위척도에 대해 제시된다. 요약 건강 상태 지수 값이 각각의 EQ-5D-5L 평가에 대해 컴퓨팅된다. 요약 통계가 요약 건강 상태 지수에 대해 제시된다. 각각의 EQ-5D-5L 속성 (운동성, 자기 관리, 일반적인 활동, 통증/불편, 및 불안증/우울)에 대해, 반응이 도표화된다.
안전성 분석
안전성 분석 (유해 사례 및 실험실 분석)이 안전성 집단을 사용하여 수행될 것이다. 유해 사례는 MedDRA 버전 17.1 이상에 의해 보고된다. 독성은 NCI CTCAE 버전 4.03에 따라 등급화된다.
치료-발현성 유해 사례 및 안전성 확인을 위한 기간은 최초로 연구 약물을 투여한 시간부터 최종 연구 약물 투여일 30일 후까지이다. 시간이 기록되지 않으면서 1차 연구 약물 투여일에 유해 사례가 시작되면, 이러한 사례는 치료-발현성으로 간주된다.
모든 유해 사례, 치료전 유해 사례, 치료-발현성 유해 사례 (TEAE), 중증 유해 사례, 연구 약물 중단에 이르는 유해 사례, 연구 약물에 관련된 TEAE, 및 3/4등급 TEAE에 대해 표 요약이 제시되어야 한다. 유해 사례는 기관계 분류(System Organ Class) 및 선호 용어에 의해 요약되어야 한다. 모든 유해 사례 데이터가 환자에 의해 목록화되어야 한다.
실험실 데이터가 사이클에 의해 제시된다. 모든 이용가능한 데이터를 사용하여 비정상적인 실험실 값이 평가되고, 그렇게 하도록 기준이 이용가능한 NCI CTCAE 독성 척도에 따라 독성 등급화가 할당될 것이다. 연속적인 실험실 데이터에서의 최대 및 최소 감소/증가가 보고된다. 비정상적인 실험실 값 (L/ULN, 2*L/ULN)의 빈도 및 퍼센트가 평가된다. 가장 심각한 독성 등급으로의 이동이 요약된다.
활력 징후 및 ECG가 시점에 의해 기준선으로부터의 변화에 대해 도표화된다. SAP 내에 상세하게 기술된 바와 같이 추가적인 분석이 수행될 수 있다.
활력 징후가 시점에 의해 기준선으로부터의 변화에 대해 도표화된다. SAP 내에 상세하게 기술된 바와 같이 추가적인 분석이 수행될 수 있다.
바이오마커 하위군 분석
(혈장 및 보관된 조직으로부터의) 잠재적인 바이오마커와 효능 파라미터 (ORR, 표적 병변 크기의 퍼센트 변화, 및 PFS 또는 적합한 바와 같음) 사이의 연관을 평가하기 위해 분석이 수행된다. 적합한 경우 그래프식 디스플레이가 수행된다.
약동학 분석
MM-398 및 옥살리플라틴의 혈장 농도를 사용하여 PK 파라미터를 특징화할 수 있다. 부족한 PK 샘플링 일정으로 인해, 이전에 추정된 (MM-398) 또는 공개된 (옥살리플라틴) 집단 PK 모델 파라미터로부터의 사전분포로 경험적 베이지안 추정 방법을 기초로 개별적인 환자에 대한 PK 파라미터가 추정될 수 있다. 모델 모의 노출, 예를 들어, Cmax, AUC (곡선하 면적)가 약물 노출의 최소 제곱 기하 평균 비 (LS-GMR)를 비교함으로써 MM-398과 옥살리플라틴 사이의 임의의 가능한 상호작용을 조사하는데 사용된다. NONMEM®, 버전 7.3이 개별적인 PK 파라미터를 추정하고 혈장 노출을 모의하는데 사용된다.
실시예 5: 오니바이드® (이리노테칸 리포솜 주사) 리포솜성 이리노테칸
본원에 기술된 이리노테칸 리포솜의 한 바람직한 예는 오니바이드® (이리노테칸 리포솜 주사)로 판매되는 제품이다. 오니바이드®는 정맥내 사용을 위한, 리포솜성 분산액 내의 이리노테칸으로 제형된 토포이소머라제 억제제이다.
최종 오니바이드® 제품은 백색 내지 약간 황색의 불투명한 주입용 멸균 농축물이다. 이는 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물을 함유하는 리포솜의 등장성 분산액으로 이루어진다. 이러한 리포솜은 수크로소페이트 염으로서 겔화 또는 침전 상태의 이리노테칸을 함유하는 수성 구획을 에워싸는 대략 110 nm 직경의 소형 단층 지질 이중층 소포이다. 이러한 소포는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC) 6.81 mg/mL, 콜레스테롤 2.22 mg/mL, 및 메톡시-말단 폴리에틸렌 글리콜 (MW 2000)-디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 (MPEG-2000-DSPE) 0.12 mg/mL로 구성된다. 각각의 mL는 완충제로서의 2-[4-(2-히드록시에틸) 피페라진-1-일]에탄술폰산 (HEPES) 4.05 mg/mL 및 등장성 시약으로서의 염화나트륨 8.42 mg/mL를 또한 함유한다. 수성 완충 용액에 리포솜이 분산된다.
오니바이드® 제품은 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 출발 물질로부터 수득된, 리포솜 내에 캡슐화된 이리노테칸 수크로소페이트를 함유한다. 이리노테칸의 화학명은 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라히드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'비피페리딘]-1'-카르복실레이트이다. 오니바이드®의 투여량은 이리노테칸 리포솜을 제조하는데 사용된 이리노테칸 3수화물 히드로클로라이드 출발 물질의 당량을 기초로 하거나 또는 리포솜 내의 이리노테칸의 양을 기초로 하여 계산될 수 있다. 이리노테칸 3수화물 히드로클로라이드 그램당 이리노테칸은 약 866 mg이다. 예를 들어, 이리노테칸 히드로클로라이드 3수화물 출발 물질의 양을 기초로 하는 80 mg의 양의 오니바이드® 용량은 실제로는 최종 제품 내에 약 0.866× (80mg)의 이리노테칸을 함유한다 (즉, 이리노테칸 히드로클로라이드 출발 물질의 중량을 기초로 하는 80 mg/㎡ 용량의 오니바이드®는 임상적으로 최종 제품 내의 약 70 mg/㎡의 이리노테칸과 등가이다). 각각의 10 mL 단일 용량 바이알은 4.3 mg/mL의 농도에서 43 mg 이리노테칸 유리 염기를 함유한다.

Claims (27)

  1. 위암을 치료하기 위한 항신생물제를 이전에 받은 적이 없는 인간 환자에서 위암을 치료하는 방법으로서, 방법은 항신생물 요법을 환자에게 2주마다 총 1회 투여하는 것을 포함하며, 항신생물 요법은 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 총:
    a. 50 또는 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸,
    b. 60, 70 또는 85 mg/㎡의 옥살리플라틴,
    c. 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및
    d. 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실
    을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 것인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 총 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸이 환자에게 항신생물 요법 동안 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 총 55 mg/㎡ 옥살리플라틴이 환자에게 항신생물 요법 동안 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 총 60 mg/㎡ 옥살리플라틴이 환자에게 항신생물 요법 동안 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 총 70 mg/㎡ 옥살리플라틴이 환자에게 항신생물 요법 동안 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 총 85 mg/㎡ 옥살리플라틴이 환자에게 항신생물 요법 동안 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 총 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 및 총 60 mg/㎡ 옥살리플라틴이 환자에게 항신생물 요법 동안 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 총 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 및 총 70 mg/㎡ 옥살리플라틴이 환자에게 항신생물 요법 동안 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 총 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸 및 총 85 mg/㎡ 옥살리플라틴이 환자에게 항신생물 요법 동안 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살리플라틴의 각각의 투여가 리포솜성 이리노테칸의 각각의 투여를 완료한지 2시간 후에 시작되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 5-플루오로우라실이 46시간에 걸쳐 주입으로서 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 류코보린이 5-플루오로우라실 직전에 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸이 총 약 90분에 걸쳐 주입으로서 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸이 투여되고, 그 후 옥살리플라틴이 투여되고, 그 후 류코보린이 투여되고, 그 후 5-플루오로우라실이 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸이 리포솜 내에 캡슐화된 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트를 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 콜레스테롤, 및 N-(카르보닐메톡시폴리에틸렌 글리콜-2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (MPEG-2000-DSPE)으로 이루어진 리포솜 소포 내에 캡슐화된 이리노테칸을 포함하는 것인 방법.
  18. 제2항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸이 리포솜 내에 캡슐화된 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트를 포함하고, 리포솜성 이리노테칸이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 콜레스테롤, 및 N-(카르보닐메톡시폴리에틸렌 글리콜-2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (MPEG-2000-DSPE)으로 이루어진 리포솜 소포 내에 캡슐화된 이리노테칸을 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되고; 리포솜성 이리노테칸의 각각의 투여가 류코보린 전에 투여되고; 류코보린이 5-플루오로우라실의 각각의 투여 직전에 투여되고; 5-플루오로우라실의 각각의 투여가 46시간에 걸쳐 주입으로서 투여되는 것인 방법.
  20. 제10항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸이 리포솜 내에 캡슐화된 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트를 포함하고, 리포솜성 이리노테칸이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 콜레스테롤, 및 N-(카르보닐메톡시폴리에틸렌 글리콜-2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (MPEG-2000-DSPE)으로 이루어진 리포솜 소포 내에 캡슐화된 이리노테칸을 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되고; 리포솜성 이리노테칸의 각각의 투여가 류코보린 전에 투여되고; 류코보린이 5-플루오로우라실의 각각의 투여 직전에 투여되고; 5-플루오로우라실의 각각의 투여가 46시간에 걸쳐 주입으로서 투여되는 것인 방법.
  22. 위암을 치료하기 위한 겜시타빈을 이전에 받은 적이 없는 인간 환자에서 위암을 치료하는 방법으로서, 방법은 항신생물 요법을 환자에게 2주마다 총 1회 투여하는 것을 포함하며, 항신생물 요법은 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 총:
    a. 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸,
    b. 85 mg/㎡ 옥살리플라틴,
    c. 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및
    d. 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실
    을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 것인
    방법.
  23. 위암을 치료하기 위한 겜시타빈을 이전에 받은 적이 없는 인간 환자에서 위암을 치료하는 방법으로서, 방법은 항신생물 요법을 환자에게 2주마다 총 1회 투여하는 것을 포함하며, 항신생물 요법은 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 총:
    a. 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸,
    b. 70 mg/㎡ 옥살리플라틴,
    c. 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및
    d. 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실
    을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 것인
    방법.
  24. 위암을 치료하기 위한 겜시타빈을 이전에 받은 적이 없는 인간 환자에서 위암을 치료하는 방법으로서, 방법은 항신생물 요법을 환자에게 2주마다 총 1회 투여하는 것을 포함하며, 항신생물 요법은 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 총:
    a. 50 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸,
    b. 60 mg/㎡ 옥살리플라틴,
    c. 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및
    d. 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실
    을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 것인
    방법.
  25. 위암을 치료하기 위한 겜시타빈을 이전에 받은 적이 없는 인간 환자에서 위암을 치료하는 방법으로서, 방법은 항신생물 요법을 환자에게 2주마다 총 1회 투여하는 것을 포함하며, 항신생물 요법은 인간 환자에서 위암을 치료하기 위한 총:
    a. 55 mg/㎡의 리포솜성 이리노테칸,
    b. 85 mg/㎡ 옥살리플라틴,
    c. 200 mg/㎡의 (l)-형태의 류코보린 또는 400 mg/㎡의 (l+d) 라세미 형태의 류코보린, 및
    d. 2,400 mg/㎡ 5-플루오로우라실
    을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 것인
    방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    a. 리포솜성 이리노테칸이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 콜레스테롤, 및 N-(카르보닐메톡시폴리에틸렌 글리콜-2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (MPEG-2000-DSPE)을 포함하는 리포솜 소포 내에 캡슐화된 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트를 포함하고;
    b. 리포솜성 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 류코보린이 28-일 치료 사이클의 제1일 및 제15일에 투여되고;
    c. 리포솜성 이리노테칸의 각각의 투여가 류코보린 전에 투여되고;
    d. 류코보린이 5-플루오로우라실의 각각의 투여 직전에 투여되고;
    e. 5-플루오로우라실의 각각의 투여가 46시간에 걸쳐 주입으로서 투여되는 것인
    방법.
  27. 제26항에 있어서, 옥살리플라틴의 각각의 투여가 리포솜성 이리노테칸의 각각의 투여를 완료한 후에 시작되고, 방법이 항신생물 요법 전에 환자에게 코르티코스테로이드 및 항구토제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
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