KR20190075718A - 용출율이 개선된 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다층 제제 - Google Patents

용출율이 개선된 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다층 제제 Download PDF

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정원미
신혜경
김도경
박상근
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주식회사 네비팜
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Abstract

본 발명은 활성성분으로 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 경화피마자유와 활택제를 포함하는 제1 약물층, 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 다층 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로 이러한 본 발명에 따르면, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출이 효과적으로 제어되면서도 프레가발린의 탁월한 속방출로 인해 효과적으로 통증을 신속하고 지속적으로 저감시킬 수 있다.

Description

용출율이 개선된 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다층 제제{Multi-layer solid formulation with enhanced dissolution rate comprising tramadol or pharmaceutically acceptable salt thereof and pregabalin or pharmaceutically acceptable salt thereof}
본 발명은 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 제제에 있어서, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출이 효과적으로 제어되는 것을 특징으로 하는 다층정 형태의 고형 제제에 관한 것이다.
만성통증, 예컨대 신경병증성 통증(neuropathic pain)은 신경의 손상 또는 비정상적인 신경기능으로 야기되는 만성 병적통증(pathologic pain)으로 심한 개인적 고통과 삶의 질의 저하, 경제 생산성에서의 큰 손실, 및 사회 전반에 걸쳐 엄청난 직·간접적 비용을 야기하는 등 부정적 요인으로 작용하고 있다. 유럽에서의 연구에 의하면 신경병성 통증의 유병률은 7 내지 8% 정도로 적지 않은 수를 차지하고 있으며, 인구의 노령화와 더불어 계속 증가되는 경향을 보이고 있어 신경병증성 통증을 포함한 만성통증에 대한 우려가 커지고 있다.
신경병성 통증의 특징적인 임상 증상은 지속적이거나 갑작스러운 자발통증(spontaneous provoked pain)이다. 통증은 화끈거림, 아림, 쏘는 듯한 느낌, 저림감을 호소한다. 신경 손상에 의한 감각저하, 이상 감각, 불유쾌한 감각도 동반하기도 한다. 스치거나 닿는 자극에도 통증(이질통, allodynia)을 느끼고 같은 침해성 자극에서 더 심한 통증(통각과민, hyperalgesia)을 호소한다. 손상된 부위에 따른 통증 이외의 운동 마비, 근육 경련, 자율신경계의 증상이 동반될 수도 있다.
현재 이러한 만성통증의 치료에 이용되는 약물들은 크게 오피오이드(opioid)계 마약성 진통제와 비-마약성 진통제로 구분된다. 비-마약성 진통제로는 아세트아미노펜, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 항우울제 및 항경련제 등을 들 수 있으며, 아세트아미노펜은 비교적 안전하지만 간독성의 위험이 있고, 비스테로이드성 소염진통제는 위장관계 위험(궤양, 출혈, 천공) 및 심혈관계 위험이 알려져 있다. 마약성 진통제의 경우에는 진통 효과가 우수한 반면 변비, 위장장애(구역, 구토), 호흡부전, 금단증상 부작용과 오남용 위험이 높다고 알려져 있다. 따라서, 보다 안전하고 효과적으로 만성통증을 치료할 수 있는 치료제에 대한 필요성이 여전히 존재하고 있다.
두 가지 이상 약물의 병합요법은 각 약물의 부작용은 줄이고 진통 효과는 증대시키는 이점이 있어 많이 사용되고 있다. 일 예로, 시중에 유통중인 트라마돌염산염과 아세트아미노펜으로 구성된 복합제인 울트라셋이알 서방정을 들 수 있다. 그 외에도 국제공개공보 WO 01/13904호 및 국제공개공보 WO 12/048294호에는 트라마돌 화합물 및 항경련 약물을 포함하는 통증 증상 치료용 약제학적 조성물이 기재되어있다.
트라마돌 염산염과 프레가발린은 모두 만성통증, 예컨대 신경병증성 통증치료에 사용되고 있으며 진통 효과를 증대시키기 위해 병용처방 되기도 한다.
시중에 유통되는 트라마돌 염산염은 느리게 흡수되는 서방성을 나타내며, 프레가발린은 빠르게 흡수되는 속방성의 약물 용출 패턴을 나타낸다. 이와 같이, 두 약물의 방출패턴이 상이하기 때문에 복합제 개발을 위해서는 다층 제제개발이 필수적이며, 기존 제품에서 트라마돌 염산염의 초기용출률 제어의 문제로 나타나는 부작용을 대폭 감소시키면서도 진통 효과를 보다 빠르고 오래 지속시킬 수 있는 복합제 조성물 개발이 요구된다.
트라마돌 염산염은 수용성 성질이 강하여 일반적인 서방화 기법으로 초기용출률을 제어하는 것은 매우 어렵다. 초기용출률을 제어하지 않을 경우, 약물의 일시적인 과다 방출로 부작용을 발생시킬 수 있기 때문에 초기용출률의 제어는 트라마돌 염산염을 서방화 시키는데 있어서 매우 중요하다. 시중에 유통중인 트라마돌 염산염과 아세트아미노펜으로 구성된 복합제인 울트라셋이알 서방정의 경우에도 여전히 트라마돌 염산염의 초기용출률 제어의 문제로 인한 구역, 구토 등의 소화기계 장애, 졸음, 수면, 두통, 두중감, 흥분 등의 중추신경계 관련 부작용, 호흡 억제 등의 호흡기계 부작용과 같은 매우 다양한 환자의 부작용이 관찰되고 있다. 특히 트라마돌의 주요 대사체인 M1은 구토 작용을 주관하는 구토 중추에 발현하는 것으로 알려진 뮤-오피오이드 수용체(μ-opioid receptor; OPRM1)를 표적으로 하기 때문에, 부작용의 발생률이 매우 높은 실정으로, 트라마돌 염산염의 초기용출을 보다 낮추는 연구가 절실히 필요하다.
트라마돌 염산염을 주성분으로 하는 서방정의 용출률을 제어하기 위한 다음과 같은 특허들이 있다. 구체적으로 한국 특허등록공보 제10-0840393호에서는 고아밀로오스 전분의 특수 부형제를 제조하여 사용하며, 한국 특허등록공보 제10-1366365호 및 제10-0474793호에서는 유동층 과립법으로 코어에 주성분을 코팅한 후, 방출제어기제를 코팅하는 방법으로 용출률을 제어한다. 한국 특허등록공보 제10-1631140호에서는 트라마돌 염산염의 방출 억제를 위하여 음이온성 폴리머인 카라기난을 사용했으며, 한국 특허등록공보 제10-0893727호에서는 오일 및 지방산을 사용하여 정제를 타정 후 용융시켜 방출지연을 시키는 것을 개시하고 있다.
그러나, 상기 특허들의 기술들은 일반 생산에 적용하기에 번거로운 추가 장비들을 필요로 하며, 유동층 코팅의 경우 주성분의 손실이 발생될 수 있다는 단점을 가지고 있다.
나아가, 한국 특허등록공보 제10-1710792호에서는 트라마돌 염산염층에 에틸셀룰로오스를 서방화기제로 사용하면서 왁스유사기질을 추가로 첨가하여 습식과립법으로 제조한 제제가 개시되어 있다. 상기 특허의 경우 서방화기제로 결정형의 에틸셀룰로오스와 왁스유사기질의 비율을 60% 이내로 사용하는데, 결정형이 다른 두 가지 서방화기제를 사용하게 되면 혼합 불균일이 생긴다는 문제점이 발생할 수 있다. 서방화기제의 혼합 불균일은 방출에 있어 편차를 발생시키며 이는 약물의 일시적인 과다 방출을 발생시켜 부작용이 생길 가능성이 높아진다.
이상과 같은 배경하에서 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 포함하는 고형 제제에 있어서, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출을 효과적으로 제어할 수 있는 고형 제제를 제공하고자 예의 노력한 결과, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 특히 선택된 경화피마자유를 서방화제로 특정 함량으로 사용하여 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다층 형태의 고형 제제를 제조하는 경우, 프레가발린의 효과적인 용출을 확보하면서도, 트라마돌의 초기 방출을 효과적으로 억제하여 트라마돌에 의한 부작용을 저감시킬 수 있는 제제를 통상적인 제조공정으로 제조할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기와 같은 문제점을 해소하기 위하여, 본 발명은 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 탁월하게 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기방출이 제어되는 다층 형태의 고형 제제를 제공하는 것을 하나의 목적으로 한다.
나아가, 또 다른 하나의 목적으로서, 본 발명은 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포함층을 습식과립법을 포함하는 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다층 형태의 고형 제제 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이상의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은
(a) 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 활택제 및 서방화제로서 경화피마자유를 포함하는 제1 약물층; 및
(b) 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 다층 형태의 고형 제제에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 다층 형태의 고형 제제는 2층정 형태이다.
이하, 본 발명을 상세하게 기술한다.
본 발명의 제1 약물층에 포함되는 유효성분인 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 지트람, 울트람 등의 상품명으로 현재 판매되고 있으며, 화합물명이 (±)-시스 -2-(다이메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올((±)-cis-2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol)이며, 다음 화학식 1의 구조를 가진다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 포함한다. 예를 들어, 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 바람직하게 본 발명에서는 트라마돌 염산염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 제2 약물층에 포함되는 유효성분인 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 리리카라는 상품명으로 현재 판매되고 있으며, 화합물명이 (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥사노산((3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid)이며, 다음 화학식 2의 구조를 가진다:
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 포함한다. 예를 들어, 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 고형 제제는 제1 약물층에 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에, 서방화제로서 경화피마자유를 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 경화피마자유는 수불용성 경화피마자유일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 Cutina HR이라는 수불용성 경화피마자유를 사용하였다. 바람직한 양태에서, 상기 경화피마자유는 수불용성 경화피마자유일 수 있고, 본 병용제제 중 제1 약물층 유효성분의 중량 대비(즉, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량 : 경화피마자유 중량) 1:3 내지 1:9의 중량비로 포함되어야 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출이 효과적으로 제어될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "활택제"란, 제약 조성물에 향상된 유동 특성을 부여하는 물질이다. 하나의 예로, 높은 흡착력으로 유동성이 좋지 않은 경화피마자유의 흡착력을 감소시켜 생산공정을 용이하게 하는 물질일 수 있다. 활택제의 예로, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크 및 콜로이드성이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 바람직하게, 본 발명에 따른 병용제제의 제1 약물층은 습식과립법을 포함하는 공정에 의해 제조된 것을 특징으로 한다. 이와 관련하여, 경화피마자유는 지용성 물질로 직접타정공정으로 제조하게 되면 정제의 경도가 약하여 생산이 불가능하다. 또한 경화피마자유는 흡착력이 강하기 때문에 습식과립법으로 고속혼합기에서 혼합공정시, 기벽에 상당히 흡착되어 혼합공정을 할 수 없으나, 본 발명에 따른 병용제제의 제1 약물층은 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 서방화제로서 경화피마자유와 함께 활택제를 특유의 비율로, 바람직하게 다층 고형 제제 중 제1 약물층의 전체 중량 대비 3.0 내지 13.0 중량%으로 조합하여, 탁월하게 트라마돌의 초기 방출이 제어되면서도 적절한 제제의 경도를 갖게 한다는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 고형 제제의 제1 약물층에는 상기 성분들 외에, 부형제, 안정화제 및 결합제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "부형제"란, 약제에 적당한 굳기나 형상을 주기 위해서, 또는 주성분의 양이 적은 경우에 일정 용량 중량을 주어 취급하기 쉬운 크기로 만들기 위해 첨가되는 물질을 의미한다. 예를 들어, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 락토오스, 미결정셀룰로오스, 등의 셀룰로오스 유도체, 탄산칼슘과 같은 탄산염 등의 무기계 부형제 등 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "안정화제"란, 약학적 제제의 화학적 안정성을 확보하도록 하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 시트르산수화물, 에리소르빈산, 푸마르산, 하이포아인산, 락토비온산, 말산, 메티오닌, 프로피온산, 갈산프로필, 레이스메타이오닌, 아스코르브산나트륨, 아황산수소나트륨, 포름알데하이드나트륨 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화제일주석, 이산화황, 티몰, 토코페롤 및 비타민 E 등 일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "결합제"란, 형성된 제제의 강도, 특히 형성된 정제의 강도를 증가시키기 위하여 탄력성과 점착성을 부여할 수 있는 물질을 의미한다. 또한, 결합제는 제제에 탄력성과 점착성을 부여함으로써 제제에서 활성제가 방출되는 것을 지연시킬 수 있다. 결합제의 예로, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 등일 수 있다. 바람직하게는, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 고형 제제에서 상기 경화피마자유는 결합제에 의해 피복된 것일 수 있다. 경화피마자유와 결합제가 함께 포함된 본 발명에 따른 고형 제제는 이러한 결합제 피복으로 인하여 경화피마자유의 지용성이 감소된 것으로 이에 의해 고형 제제의 경도가 정제에 적합한 수준으로 나타나는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 고형 제제는 제2 약물층에 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에, 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 제2 약물층 내에 포함되는 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 50 내지 200mg, 바람직하게는 75 내지 150mg 일 수 있다. 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 주성분으로서의 함량이 매우 많은 편이며, 결정형으로서 흐름성은 좋으나 타정성이 좋지 않다. 이에, 정제의 경도가 약하여 쉽게 부서진다는 단점을 가지고 있다. 이러한 이유로, 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제로 개발하는데 어려움이 있어 대조약도 캡슐제형으로 유통되고 있다(리리카® 캡슐).
그러나 본 발명은 이러한 고형 제제의 부형제로서 바람직하게 셀룰로오스 계열의 화합물, 예를 들어, 결정형셀룰로오스, 분말형셀룰로오스, 규산화결정셀룰로오스 및 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을, 특히, 제2 약물층의 유효성분(프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 중량 대비 1:0.7 내지 1:2의 중량비로 포함하는 경우에, 탁월한 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제를 제공할 수 있으며, 특히 정제인 경우의 적절한 경도를 확보할 수 있다.
또한, 바람직하게, 본 발명에 따른 제2 약물층은 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출을 개선하기 위하여, 추가적으로 붕해제 및 결합제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 결합제는 앞서 제1 약물층에서 언급된 것을 그대로 사용할 수 있고, 붕해제는 전분글리콜산 소듐, 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 크로스카멜로오스 소듐, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화 전분 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 고형 제제의 제2 약물층에는 상기 성분들 외에, 활택제 및 안정화제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 제2 약물층에 포함되는 활택제 및 안정화제는 상기 제1 약물층에 언급된 사항을 동일하게 적용할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 제2 약물층은 제1 약물층과는 달리, 종래 제제를 제조하기 위한 다양한 방법, 즉, 직접타정법, 건식과립법 또는 습식과립법 중 어떠한 방법에 의해서도 제한없이 제조된 것일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 다층 형태의 고형 제제는 추가적으로 제제 표면에 필름코팅층을 더 포함할 수 있다.
구체적인 일예로, 본 발명의 다층 고형 제제의 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 물액에서 용출개시후 4시간 동안 0 내지 60%의 용출률을 나타내는 것을 기술적 특징으로 한다. 이는 기존 시판 제제인 울트라셋이알 서방정보다 매우 우수한 초기 방출 억제 효과를 만족하는 것으로, 생체내에서 부작용이 현저하게 저감된 우수한 트라마돌 및 프레가발린을 포함하는 다층 고형 제제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 다층 고형 제제의 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 물액에서 용출개시 5분 후 60% 이상의 용출율을 나타내는 것을 기술적 특징으로 한다. 이는 기존 시판 제제인 리리카 캡슐보다 매우 우수한 속방출 효과를 만족하는 것으로, 생체내에서 빠른 시간 내에 프레가발린이 작용하여 통증을 저감시키는 다층 고형 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출이 효과적으로 제어되는 다층정 형태의 고형 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 고형 제제는 당업계에서 공지된 제조 방법으로 제조될 수 있다.
바람직하게, 상기 제조 방법은,
(i) 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 경화피마자유 및 활택제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계,
(ii) 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및
상기 제1 약물층 및 제2 약물층을 압축시켜 다층 형태의 고형 제제를 제조하는 단계를 포함하는
다층 고형 제제의 제조방법을 포함한다.
특별한 언급이 없는 한, 본 제조방법에서는 상기 본 발명에 따른 고형 제제에 기재된 사항이 그대로 적용된다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 단계 (i)은 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 서방화제로서 경화피마자유 및 활택제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계로서, 바람직하게, 상기 경화피마자유는 수불용성 경화피마자유일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 Cutina HR이라는 수불용성 경화피마자유를 사용하였다. 바람직한 양태에서, 상기 경화피마자유는 수불용성 경화피마자유일 수 있고, 본 병용제제 중 제1 약물층 유효성분의 중량 대비(즉, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량 : 경화피마자유 중량) 1:3 내지 1:9의 중량비로 포함되도록 제조하여야 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출이 효과적으로 제어될 수 있다.
바람직하게, 제1 약물층은 습식과립법을 포함하는 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 한다. 이와 관련하여, 경화피마자유는 지용성으로 직접 압축법(타정법)이나 건식과립법으로 제조할 시 정제의 경도가 생산에 적용시키지 못 할 정도로 낮음이 확인되었다(비교예 4 참조). 또한 경화피마자유는 상기 지용성에 의해 흡착력이 강하여 습식과립법으로 고속혼합기에서 혼합 공정시 경화피마자유가 기벽에 흡착되어 원활한 혼합이 되지 않아 제조공정을 진행할 수가 없음이 확인되었다(비교예 7 참조). 이러한 경화피마자유의 문제점을 해소하기 위하여, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 고형 제제에서 언급된 활택제를 특유의 비율로, 바람직하게 다층 고형 제제 중 제1 약물층의 전체 중량 대비 3.0 내지 13.0 중량%으로 조합하여 사용함으로 인해, 경화피마자유의 상기 흡착력을 감소시켜 매우 용이하게 본 발명에 따른 고형 제제를 생산할 수 있다는 특징을 갖는다.
또한 바람직하게, 본 발명의 제조방법은 제1 약물층이 상기 성분들 외에 추가로 부형제, 안정화제 및 결합제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하여 습식과립법을 포함하는 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 한다.
바람직한 양태에서, 상기 활택제는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 경화피마자유 등 활택제 외의 성분들과 활택제를 모두 함께 혼합하여 과립화함으로써 경화피마자유에 활택제가 피복되도록 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 제조된 과립에 활택제를 추가로 혼합하여 압축 성형할 수 있다.
나아가, 본 발명의 제조방법에서는 제2 약물층의 제조를 위해 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 셀룰로오스계 부형제, 그리고 추가적으로 활택제 및 안정화제 등의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하여 직접 압축법, 습식 과립법 또는 건식 과립법 등 종래 고형 제제(정제)의 제조에 사용될 수 있는 방법을 제한없이 사용할 수 있다. 특히, 앞서 본 발명에 따른 고형 제제에서 언급한 바와 같이, 상기 부형제는 셀룰로오스계의 부형제로서, 셀룰로오스 외의 다른 부형제를 사용하는 경우에는 타정성이 좋지 않아 적절한 고형제제의 경도 확보가 어렵다. 또한, 이러한 경도의 확보를 위해서는 상기 셀룰로오스계의 부형제는 제2 약물층의 유효성분(프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 중량 대비 1:0.7 내지 1:2의 중량비로 사용될 수 있다.
또한 추가적인 양태에서, 상기 제2 약물층의 제조시 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출 조절을 위해 붕해제 및 결합제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 투여할 수 있다. 상기 붕해제 및 결합제는 앞서 고형 제제에서 언급된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
이와 같이, 제조된 제1 약물층, 제2 약물층은, 이어서 통상적인 2층정 성형 장치를 사용하여 양 층을 결합시킴으로써 제조할 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 다층정 고형 제제의 제조 후 제제를 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출이 효과적으로 억제되는 다층 형태의 고형 제제의 투여형태는 경구 투여형태일 수 있다. 경구투여의 제형으로는 정제, 캡슐제 등일 수 있고, 바람직하게 정제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이러한 본 발명의 고형 제제 제조방법을 사용하는 경우, 경화피마자유를 사용함으로써 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 종래 제제에 비해 탁월하게 초기방출이 억제되는 제제를 일반적으로 사용되는 서방화 기제에 비해 저렴한 가격으로 경제적으로 제조할 수 있을 뿐 아니라, 이러한 경화피마자유를 고비율로 사용함으로써 이들이 갖는 흡착력 및 지용성의 문제로 인해 발생할 수 있는 낮은 경도, 경화피마자유의 기벽 흡착 등과 같은 공정상의 장애를 활택제를 사용하여 해결할 수 있다. 또한, 종래 제조가 어려운 경화피마자유를 포함하는 습식과립형의 제제를 제조할 수 있다는 장점을 가진다.
나아가, 본 발명에 따른 고형 제제의 제조방법에 의하면 고용량의 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여야 함으로 인해 도출되는 낮은 경도 문제를 해소하여, 종래 시판 중인 캡슐 제제에 비해서 탁월한 용출율을 가지면서도 고형 제제에 적절한 경도를 나타내는 고형 제제를 제조할 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 다층정 형태의 고형 제제 및 이의 제조방법에 의하면, 유효성분인 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 종래 시판 제제인 울트라셋이알 서방정 등에 비해 탁월하게 초기 방출을 억제하여 부작용을 감소시키면서도, 반면에 프레가발린층은 유통중인 리리카 캡슐의 용출률보다 빠른 초기 방출을 나타내어, 초기 통증억제 효과는 증진되면서도, 트라마돌에 의한 강력한 부작용을 억제시키고, 적절한 경도를 갖는 고형 제제를 제조할 수 있다는 장점을 갖는다.
도 1은 실시예 1 내지 3의 트라마돌 염산염을 포함하는 정제 및 울트라셋이알 서방정의 트라마돌 염산염 용출률을 확인한 그래프이다.
도 2는 비교예 1 내지 6의 트라마돌 염산염을 포함하는 정제 및 울트라셋이알 서방정의 트라마돌 염산염 용출률을 확인한 그래프이다.
도 3은 실시예 7에 따른 2층정제와 울트라셋이알 서방정의 트라마돌 염산염 용출률을 확인한 그래프이다.
도 4는 실시예 7에 따른 2층정제와 리리카 캡슐의 프레가발린 용출률을 확인한 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 및 비교예
- 트라마돌 염산염층 및 2층정의 실시예 및 비교예
1. 실시예 1 내지 3
하기 표 1에 나타낸 성분과 함량을 가지고 통상의 습식과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하였다.
1) 후혼합에 첨가되는 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분(콜로이드성 이산화규소는 40호체로 사과하여 첨가)을 하이스피드믹서에 넣고 5분간 혼합하였다.
2) 혼합물을 적정비율의 에탄올이 함유된 정제수를 넣어 제립하였다.
3) 제립물을 60℃에서 건조시켰다.
4) 건조물을 20호체 정립체망으로 정립하였다.
5) 정립물에 스테아르산마그네슘(후혼합)을 첨가하여 혼합하였다.
6) 혼합물을 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하였다.
구분 실시예1 실시예2 실시예3
원료명 mg/정 % mg/정 % mg/정 %
트라마돌염산염 75.00 21.4 75.00 18.8 75.00 16.7
경화 피마자유(Cutina HR) 237.80 67.9 287.80 72.0 337.80 75.1
히드록시프로필셀룰로오스 10.50 3.0 10.50 2.6 10.50 2.3
콜로이드성 이산화규소(전혼합) 3.20 0.9 3.20 0.8 3.20 0.7
탈크(전혼합) 16.00 4.6 16.00 4.0 16.00 3.6
스테아르산마그네슘(후혼합) 7.50 2.1 7.50 1.9 7.50 1.7
소계 350.00 100.0 400.00 100.0 450.00 100.0
2. 실시예 4 내지 6
하기 표 2에 나타낸 성분과 함량을 가지고 상기 실시예1 내지 3의 제조방법으로 단층정을 제조하였다.
구분 실시예4 실시예5 실시예6
원료명 mg/정 % mg/정 % mg/정 %
트라마돌염산염 75.00 22.4 75.00 21.4 75.00 21.4
경화 피마자유(Cutina HR) 237.80 71.0 237.80 67.9 237.80 67.9
히드록시프로필셀룰로오스 10.50 3.1 10.50 3.0 10.50 3.0
푸마르산스테아릴나트륨(전혼합) - - - - 19.2 5.5
탈크(전혼합) 4.2 1.3 - - - -
스테아르산마그네슘(전혼합) - - 19.2 5.5 - -
스테아르산마그네슘(후혼합) 7.50 2.2 7.50 2.1 7.50 2.1
소계 335.00 100.0 350.00 100.0 350.00 100.0
3. 실시예 7
하기 표 3에 나타낸 성분과 함량을 가지고 트라마돌염산염층은 습식과립공정, 프레가발린층은 직접타정공정으로 혼합물을 제조한 후, 다층정타정기를 사용하여 2층정으로 타정하였다.
<트라마돌염산염층 제조방법>
1) 후혼합에 첨가되는 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분(콜로이드성 이산화규소는 40호체 정립체망으로 사과하여 첨가)을 하이스피드믹서에 넣고 5분간 혼합하였다.
2) 혼합물을 적정비율의 에탄올이 함유된 정제수를 넣어 제립하였다.
3) 제립물을 60℃에서 건조시켰다.
4) 건조물을 20호체 정립체망으로 정립하였다.
5) 정립물에 스테아르산마그네슘(후혼합)을 첨가하여 혼합하였다.
<프레가발린층 제조방법>
1) 주성분과 탈크 및 스테아르산마그네슘을 혼합한 후, 20호체 정립체망으로 사과하였다.
2) 나머지 성분을 첨가하여 5분간 혼합하였다.
상기 제조방법에 따라 제조된 트라마돌염산염층의 혼합물과 프레가발린층의 혼합물을 다층정타정기를 사용하여 2층정으로 타정하였다.
구성 구분 실시예7
원료명 mg/정 %
트라마돌염산염층 트라마돌염산염 75.00 21.4
경화 피마자유(Cutina HR) 237.80 67.9
히드록시프로필셀룰로오스 10.50 3.0
콜로이드성 이산화규소(전혼합) 3.20 0.9
탈크(전혼합) 16.00 4.6
스테아르산마그네슘(후혼합) 7.50 2.1
트라마돌 염산염층 소계 350.00 100.0
프레가발린층 프레가발린 150.00 42.9
미결정셀룰로오스
(Prosolv SMCC 50)		 87.00 24.9
미결정셀룰로오스
(Prosolv HD 90)		 88.00 25.1
히드록시프로필셀룰로오스 9.00 2.6
전분글리콜산 나트륨 9.00 2.6
탈크 5.25 1.5
스테아르산마그네슘 1.75 0.5
프레가발린층 소계 350.00 100.0
2층정 소계 700.00 100.0
4. 실시예 8 및 9
하기 표 4에 나타낸 성분과 함량을 가지고 상기 실시예1 내지 3의 제조방법으로 단층정을 제조하였다.
구분 실시예8 실시예9
원료명 mg/정 % mg/정 %
트라마돌염산염 37.50 16.7 37.50 9.4
경화 피마자유(Cutina HR) 168.90 75.1 303.30 75.8
히드록시프로필셀룰로오스 5.25 2.3 10.50 2.6
콜로이드성 이산화규소(전혼합) 1.60 0.7 3.20 0.8
탈크(전혼합) 8.00 3.6 38.00 9.5
스테아르산마그네슘(후혼합) 3.75 1.7 7.50 1.9
소계 225.00 100.0 400.00 100.0
5. 비교예 1 내지 3
하기 표 5에 나타낸 성분과 함량을 가지고 통상의 직접타정공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하였다.
1) 후혼합에 첨가되는 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분을 5분간 혼합하였다.
2) 스테아르산마그네슘을 40호체 정립체망으로 사과한 후 첨가하여 5분간 혼합하였다.
3) 혼합물을 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하였다.
구분 비교예1 비교예2 비교예3
원료명 mg/정 % mg/정 % mg/정 %
트라마돌염산염 75.00 30.0 75.00 30.0 75.00 30.0
히드록시프로필셀룰로오스 172.50 69.0 - - - -
폴리옥스 WSR301 - - 172.50 69.0 - -
에틸셀룰로오스 10cps - - - - 172.50 69.0
스테아르산마그네슘(후혼합) 2.50 1.0 2.50 1.0 2.50 1.0
소계 250.00 100.0 250.00 100.0 250.00 100.0
6. 비교예 4 및 5
하기 표 6에 나타낸 성분과 함량을 가지고 상기 비교예1 내지 3의 제조방법으로 단층정을 제조하였다.
구분 비교예4 비교예5
원료명 mg/정 % mg/정 %
트라마돌염산염 75.00 30.0 75.00 30.0
히드록시프로필셀룰로오스 - - - -
경화피마자유 172.50 69.0 - -
히프로멜로오스2208 20만cps - - 172.50 69.0
스테아르산마그네슘(후혼합) 2.50 1.0 2.50 1.0
소계 250.00 100.0 250.00 100.0
7. 비교예 6 및 7
하기 표 7에 나타낸 성분과 함량을 가지고 상기 실시예1 내지 3의 제조방법으로 단층정을 제조하였다.
구분 비교예6 비교예7
원료명 mg/정 % mg/정 %
트라마돌염산염 75.00 30.0 75.00 22.7
경화 피마자유(Cutina HR) 137.80 55.1 237.00 71.8
히드록시프로필셀룰로오스 10.50 4.2 10.50 3.2
콜로이드성 이산화규소(전혼합) 3.20 1.3 - -
탈크(전혼합) 16.00 6.4 - -
스테아르산마그네슘(후혼합) 7.50 3.0 7.50 2.3
소계 250.00 100.0 330.00 100.0
- 프레가발린층의 실시예 및 비교예
8. 실시예 10 내지 13
하기 표 8에 나타낸 성분과 함량을 가지고 통상의 직접타정공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 타정하였다.
1) 주성분과 탈크 및 스테아르산마그네슘을 혼합한 후, 20호체 정립체망으로 사과하였다.
2) 나머지 성분을 첨가하여 5분간 혼합하였다.
3) 혼합물을 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하였다.
구분 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13
원료명 mg/정 % mg/정 % mg/정 % mg/정 %
프레가발린 150.00 42.9 150.00 42.9 150.00 50.0 150.00 37.5
미결정셀룰로오스
(Prosolv SMCC 50)		 96.00 27.4 87.00 24.9 63.00 21.0 109.75 27.4
미결정셀룰로오스
(Prosolv HD 90)		 97.00 27.7 88.00 25.1 63.00 21.0 113.00 28.3
히드록시프로필셀룰로오스 - - 9.00 2.6 9.00 3.0 9.00 2.3
전분글리콜산 나트륨 - - 9.00 2.6 9.00 3.0 9.00 2.3
탈크 5.25 1.5 5.25 1.5 6.00 2.0 5.25 1.3
스테아르산 마그네슘 1.75 0.5 1.75 0.5 - - 4.00 1.0
소계 350.00 100.0 350.00 100.0 300.00 100.0 400.00 100.0
9. 실시예 14 내지 17
하기 표 9에 나타낸 성분과 함량을 가지고 통상의 직접타정공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 타정하였다.
1) 주성분과 탈크, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소를 혼합한 후, 20호체 정립체망으로 사과하였다.
2) 나머지 성분을 첨가하여 5분간 혼합하였다.
3) 혼합물을 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하였다
구분 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17
원료명 mg/정 % mg/정 % mg/정 % mg/정 %
프레가발린 150.00 42.9 150.00 42.9 150.00 50.0 150.00 37.5
미결정셀룰로오스 101 96.00 27.4 92.50 26.4 - - - -
미결정셀룰로오스
(Vivapur12)		 97.00 27.7 97.00 27.7 - - 189.50 54.1
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 - - - - 189.50 54.1 - -
탈크 5.25 1.5 5.25 1.5 5.25 1.5 5.25 1.5
스테아르산 마그네슘 1.75 0.5 1.75 0.5 1.75 0.5 1.75 0.5
콜로이드성 이산화규소 - - 3.50 1.0 3.50 1.0 3.50 1.0
소계 350.00 100.0 350.00 100.0 350.00 100.0 350.00 100.0
10. 비교예 8 내지 11
하기 표 10에 나타낸 성분과 함량을 가지고 상기 실시예 14 내지 17의 제조방법으로 단층정을 제조하였다.
구분 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11
원료명 mg/정 % mg/정 % mg/정 % mg/정 %
프레가발린 150.00 50.0 150.00 50.0 150.00 50.0 150.00 42.9
만니톨 126.00 42.0 - - - - - -
유당수화물 - - 126.00 42.0 - - - -
인산수소칼슘 - - - - 126.00 42.0 - -
전호화전분 - - - - - - 189.50 54.1
히드록시프로필셀룰로오스 9.00 3.0 9.00 3.0 9.00 3.0 - -
전분글리콜산 나트륨 9.00 3.0 9.00 3.0 9.00 3.0 - -
탈크 - - - - - - 5.25 1.5
스테아르산 마그네슘 3.00 1.0 3.00 1.0 3.00 1.0 1.75 0.5
콜로이드성 이산화규소 3.00 1.0 3.00 1.0 3.00 1.0 3.50 1.0
소계 300.00 100.0 300.00 100.0 300.00 100.0 350.00 100.0
11. 비교예 12 및 13
하기 표 11에 나타낸 성분과 함량을 가지고 통상의 직접타정공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 타정하였다.
1) 주성분과 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소를 혼합한 후, 20호체 정립체망으로 사과하였다.
2) 나머지 성분을 첨가하여 5분간 혼합하였다.
3) 혼합물을 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하였다
구분 비교예12 비교예13
원료명 mg/정 % mg/정 %
프레가발린 150.00 75.0 150.00 60.00
미결정셀룰로오스
(Prosolv SMCC 50)		 34.00 17.0 80.20 32.08
히드록시프로필셀룰로오스 6.00 3.0 7.50 3.00
전분글리콜산 나트륨 6.00 3.0 7.50 3.00
탈크 - - - -
스테아르산 마그네슘 2.00 1.0 2.40 0.96
콜로이드성 이산화규소 2.00 1.0 2.40 0.96
소계 200.00 100.0 250.00 100.0
실험예
1. 실험예 1: 용출시험 - 단층정
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 정제에 대해 용출시험을 진행하였다. 용출시험은 제조된 정제를 가지고 용출액으로 물액 900mL, 패들법, 회전속도 50rpm으로 진행하였다. 용출시험 개시 후 시점별로 약 5mL를 채취한 후 멤브레인필터로 여과한 후 3mL를 버리고 1mL를 취하여 고속액체크로마토그래프법에 따라 분석하였다. 비교를 위해 시중에 유통중인 울트라셋이알 서방정을 비교군으로 사용하였다. 그 결과를 표 12 및 13, 및 도 1 및 2에 나타내었다.
Figure pat00003
Figure pat00004
2. 실험예 2: 용출시험 - 2층정
실시예 7에서 제조된 다층정제를 물액 900mL, 패들법, 회전속도 50rpm으로 진행하였다. 용출시험 개시 후 시점별로 약 5mL를 채취한 후 멤브레인필터로 여과한 후 3mL를 버리고 1mL를 취하여 고속액체크로마토그래프법에 따라 분석하였다. 비교를 위해 시중에 유통중인 울트라셋이알 서방정 및 리리카 캡슐을 비교군으로 사용하였다. 그 결과를 하기 표 14 및 15, 도 3 및 4에 나타내었다.
Figure pat00005
다층정 중의 프레가발린 용출률
샘플명 0 5 분 10 분 15 분
실시예7 0.0 89.8 94.4 99.4
리리카 캡슐 0.0 44.5 93.5 100.5
3. 실험예 3: 경도측정
정제의 경도는 ERWEKA사의 경도측정기(모델명:TBH125)로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 16 내지 18에 나타내었다.
경화피마자유를 사용하여 습식과립공정과 직접타정공정으로 제조된 정제의 경도비교
샘플명 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예4
경도(kp) 9.9 10.3 9.8 9.4 10.5 9.8 4.1
프레가발린층의 직접타정공정으로 제조된 정제의 경도비교
샘플명 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예
14		 실시예15 실시예
16		 실시예
17
경도(kp) 14.7 13.8 10.3 18.2 11.0 14.6 11.9 10.6
프레가발린층의 직접타정공정으로 제조된 정제의 경도비교
샘플명 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11 비교예12 비교예13
경도(kp) 2.4 2.9 2.4 4.7 2.5 5.5

Claims (21)

  1. (a) 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 경화 피마자유 및 활택제를 포함하는 제1 약물층; 및
    (b) 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 다층 형태의 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트라마돌의 약학적으로 허용가능한 염은 트라마돌 염산염인 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 경화피마자유는 제 1약물층 유효성분의 중량 대비(즉, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중량 : 경화피마자유 중량) 1:3 내지 1:9의 중량비로 포함되는 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물층의 활택제는 제1 약물층 전체 중량 대비 3.0 내지 13.0 중량% 인 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물층의 활택제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크 및 콜로이드성이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물층은 부형제, 안정화제 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제2 약물층의 셀룰로오스계 부형제는 제2 약물층 유효성분(프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 중량 대비 1:0.7 내지 1:2의 중량비로 포함되는 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 부형제는 결정형셀룰로오스, 분말형셀룰로오스, 규산화결정셀룰로오스 및 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제2 약물층은 활택제, 안정화제, 붕해제 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제제 중의 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 물액에서 용출 개시후 4시간 동안 0 내지 60%의 용출률을 나타내는 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제제 중 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 물액에서 용출 개시 5분 후 60% 이상의 용출률을 나타내는 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제제는 2층정 형태인 것인, 다층 형태의 고형 제제.
  13. (i) 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 경화 피마자유 및 활택제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계,
    (ii) 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및
    (iii) 상기 제1 약물층 및 제2 약물층을 압축시켜 다층 형태의 고형 제제를 제조하는 단계를 포함하는 다층 형태의 고형 제제의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 단계 (i)의 경화피마자유는 제1 약물층 유효성분의 중량 대비 1:3 내지 1:9 중량비로 사용되는 것인, 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 단계 (i)의 제1 약물층은 습식과립법을 포함하는 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 단계 (i)의 제1 약물층에서 사용되는 활택제의 양은 제1 약물층 전체 중량 대비 3.0 내지 13.0 중량%인 것인, 제조방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 단계 (i)의 제1 약물층에서 사용되는 활택제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크 및 콜로이드성이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 단계 (i)의 제1 약물층은 부형제, 안정화제 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 제조방법.
  19. 제13항에 있어서 상기 단계 (ii)에서 셀룰로오스계 부형제는 제2 약물층 유효성분의 중량 대비 1:0.7 내지 1:2 중량비로 사용되는 것인, 제조방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 셀룰로오스계 부형제는 결정형셀룰로오스, 분말형셀룰로오스, 규산화결정셀룰로오스 및 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 제2 약물층은 활택제, 안정화제, 붕해제 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 제조방법.
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