KR20190067807A - 항-steap2 항체, 항체-약물 접합체, 및 steap2 및 cd3에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이의 용도 - Google Patents

항-steap2 항체, 항체-약물 접합체, 및 steap2 및 cd3에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

전립선의 6회 막횡단 상피 항원 2(STEAP2)로 알려진 단백질은 전립선 암에서 고도로 발현되며 다른 전립선 암-관련 유전자의 발현과 관련이 있다. 본 발명은 인간 STEAP2(단일특이적 항체)에 결합하는 신규한 전장 인간 IgG 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 STEAP2-발현 종양의 존재 하에 STEAP2 및 CD3 모두에 결합하고 CD3 복합체를 통해 T 세포를 활성화시키는 신규한 이중특이적 항체(bsAb)를 제공한다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 인간 및 원숭이 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인, 및 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 분자를 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자는 STEAP2를 발현하는 종양의 성장을 억제할 수 있다. 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자는 상향조절되거나 유도된 STEAP2-표적화된 면역 반응이 바람직하고/하거나 치료적으로 유익한 전립선 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 이중특이적 항체는, 거세-저항성 전립선암을 포함하여, 전립선 암의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 생체 내에서 종양 성장을 억제하는 항-STEAP2 항체 약물 접합체를 포함한다.

Description

항-STEAP2 항체, 항체-약물 결합체, 및 STEAP2 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자, 및 이의 용도
서열 목록 참조
본 출원은 2017년 9월 22일에 생성되고 739,964 바이트를 포함하는 파일 10296WO01-Sequence.txt로서 컴퓨터 판독 가능한 형태로 제출된 서열 목록을 참고로 포함한다.
발명의 기술분야
본 발명은 전립선의 6회 막횡단 상피 항원 2(STEAP2)에 특이적인 항체 및 이의 항원-결합 단편, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 STEAP2 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편 및 치료제(예컨대, 세포독성제)를 포함하는 항체-약물 접합체에 관한 것이다.
STEAP-2, 금속환원효소 STEAP2, 전립선 암-관련 단백질 1, 전이성 전립선암에서 상향조절된 단백질, 전립선의 6회 막횡단 단백질 1(STAMP1), 098P4B6이라고도 알려진 전립선의 6회 막횡단 상피 항원 2(STEAP2)는 정상 및 악성 전립선 세포에서 상향조절되는 필수적인, 6회 막횡단-스패닝 단백질이다. 골지 복합체와 원형질막 사이의 왕복 작용을 하는 STEAP2는 철과 구리를 환원시켜 세포로의 도입을 촉진하는 금속환원효소이다. STEAP2는 주로 전립선의 상피 세포에 국한되어 있다. STEAP2는 또한 정상적인 심장, 뇌, 췌장, 난소, 골격근, 유선, 고환, 자궁, 신장, 폐, 기관, 결장 및 간에서 발현된다. STEAP2는 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암 및 난소 암을 포함한 암 조직에서 과다 발현된다(문헌[Gomes, I.M. et al., 2012, Mol. Cancer Res. 10:573-587]; 문헌[Challita-Eid- P.M., et al., 2003, WO 03/087306]; 문헌[Emtage, P.C.R., 2005, WO 2005/079490] 참조).
CD3은 T 세포 수용체 복합체(cell receptor complex: TCR)와 회합하여 T 세포 상에서 발현되는 동종이량체 또는 이형이량체 항원이고, T 세포 활성화를 필요로 한다. 기능성 CD3은 4종의 상이한 쇄인 엡실론, 제타, 델타 및 감마 중 2종의 이량체 회합으로부터 형성된다. CD3 이량체 배열은 감마/엡실론, 델타/엡실론 및 제타/제타를 포함한다. CD3에 대한 항체는 T 세포 상에서 CD3을 클러스터링함으로써 펩타이드-부하 MHC 분자에 의한 TCR의 맞물림과 유사한 방식으로 T 세포 활성화를 야기하는 것으로 나타났다. 따라서, 항-CD3 항체는 T 세포의 활성화를 수반하는 치료적 목적을 위해 제안되었다. 추가로, CD3 및 표적 항원에 결합할 수 있는 이중 특이적 항체는 표적 항원을 발현시키는 조직 및 세포에 대한 T 세포 면역 반응의 표적화하는 것을 수반하는 치료적 용도를 위해 제안되었다.
STEAP2를 발현하는 세포의 특정 표적화 및 T 세포-매개 사멸이 요망되는 치료적 상황에서는 항체-약물 접합체 및 STEAP2와 CD3 둘 모두에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하여, STEAP2를 표적화하는 항원-결합 분자가 유용할 것이다.
제1양태에서, 본 발명은 인간 STEAP2에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 항체는 특히 STEAP2를 발현하는 세포의 표적화에 유용하다. 본 발명은 또한 인간 STEAP2 및 인간 CD3에 결합하는 이중특이적 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 이중특이적 항체는 특히 CD3를 발현하는 T 세포의 표적화하는 데 유용하며, 예컨대, STEAP2를 발현하는 세포의 T 세포-매개 사멸이 유익하거나 바람직한 상황에서 T 세포 활성화를 자극하는 데 유용하다. 예를 들어, 이중특이적 항체는 전립선 종양 세포와 같은 특정 STEAP2 발현 세포에 CD3 매개 T 세포 활성화를 유도할 수 있다.
본 발명의 예시적인 항-STEAP2 항체는 본원의 표 1 및 표 2에 나열되어 있다. 표 1은 예시적인 항-STEAP2 항체의 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자를 기재한다. 표 2는 예시적인 항-STEAP2 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 핵산 분자를 암호화하는 서열 식별자를 나타낸다.
본 발명은 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열과 쌍을 이룬 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-STEAP2 항체 내에 포함된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열번호 250/258(예컨대, H2M11162N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR1 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR2 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR2(HCDR2)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR1 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR1(LCDR1)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR2 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR3 아미노산 서열과 쌍을 이룬 표 1에 나열된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-STEAP2 항체 내에 포함된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 서열번호 256/264(예컨대, H2M11162N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 예시적인 항-STEAP2 항체들 중 임의의 하나 내에 포함된 6종 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 쌍은 서열번호 252-254-256-260-262-264(예컨대, H2M11162N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련 구현예에서, 본 발명은 표 1에 나열된 예시적인 항-STEAP2 항체들 중 임의의 하나에 의해 정의된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 포함된 6종 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 서열번호 250/258(예컨대, H2M11162N)로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 포함된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기법은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있으며, 본원에 개시된 특정된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하는 데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하는 데 사용될 수 있는 전형적인 통례에는 예를 들면 카밧 정의, 초티아 정의 및 AbM 정의가 포함된다. 일반적으로, 카밧 정의는 서열 다양성을 기초로 하고, 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기초로 하며, AbM 정의는 카밧 접근법과 초티아 접근법 사이의 절충안이다. 예로, 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]; 문헌[Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)]; 및 문헌[Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)] 참조. 항체 내의 CDR 서열을 확인하기 위한 공개 데이터베이스도 역시 사용 가능하다.
본 발명은 또한 항-STEAP2 항체 또는 이의 일부를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCVR 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCVR 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR1 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 HCDR1 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR2 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 HCDR2 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 HCDR3 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR1 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 LCDR1 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR2 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 LCDR2 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR3 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 LCDR3 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCVR을 암호화하는 핵산 분자로서, HCVR이 3종 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하며, HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-STEAP2 항체에 의해 정의된 바와 같은, 핵산 분자를 제공한다.
본 발명은 또한 LCVR을 암호화하는 핵산 분자로서, LCVR이 3종 CDR의 세트(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하며, LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-STEAP2 항체에 의해 정의된 바와 같은, 핵산 분자를 제공한다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR 둘 다를 암호화하는 핵산 분자로서, HCVR이 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하고, LCVR이 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하는, 핵산 분자를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCVR 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 및 표 2에 나열된 임의의 LCVR 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 본 발명의 관점에 따른 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 암호화하며, HCVR 및 LCVR은 둘 다 표 1에 나열된 동일한 항-STEAP2 항체로부터 유래된다.
본 발명은 또한 항-STEAP2 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 언급된 임의의 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터, 즉 표 1에 기재된 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 서열을 암호화하는 핵산 분자를 포함한다. 또한, 이러한 벡터가 도입되었던 숙주 세포, 뿐만 아니라 항체 또는 항체 단편의 생성을 허용하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하고, 이렇게 생산된 항체 및 항체 단편을 회수함으로써 항체 또는 이의 일부를 생산하는 방법이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 변형된 글리코실화 양상을 갖는 항-STEAP2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하는 변형이 유용할 수 있거나, 항체가 세포 독성(ADCC) 기능을 증가시키도록 올리고당류 사슬 상에 존재하는 퓨코스 분체를 결여할 수 있다(문헌[Shield et al. (2002) JBC 277: 26733] 참조). 다른 적용례에서, 상보체 의존적 세포독성(CDC: complement dependent cytotoxicity)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 STEAP2에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명의 특징은 항-STEAP2 항체 및 제 2 치료제의 조합물인 조성물이다. 일 구현예에서, 제 2 치료제는 항-STEAP2 항체와 유리하게 결합되는 임의의 약제(agent)이다. 본 발명의 항-STEAP2 항체가 관여하는 추가적인 조합 요법 및 공동-제제(formulation)는 본원의 다른 곳에서 개시된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항-STEAP2 항체를 사용하여 STEAP2를 발현하는 종양 세포를 표적화/사멸하기 위한 치료 방법을 제공하하는 바, 이 치료 방법은 본 발명의 항-STEAP2 항체를 포함하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우, 항-STEAP2 항체(또는 이의 항원-결합 단편)는 전립선암을 치료하는 데 사용될 수 있거나, ADCC를 증가시키기 위한 변형된 Fc 도메인(예를 들어, Shield et al. (2002) JBC 277:26733 참조), 방사선면역요법, 항체-약물 접합체, 또는 종양 절제의 효능을 증가시키기 위한 그 밖의 다른 방법을 포함하되 이들에 한정되지 않는 방법에 의해 더 세포독성이 되는 것으로 변형될 수 있다.
본 발명은 또한 STEAP2-발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의해 야기되는 질환 또는 장애(예컨대, 암)의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-STEAP2 항체의 용도를 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 의약에서 사용하기 위한, 본원에 개시된 항-STEAP2 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 STEAP2xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 의약에서 사용하기 위한, 본원에 개시된 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 진단 적용을 위한 단일특이적 항-STEAP2 항체, 예컨대, 영상화 시약을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항-CD3 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합 부분을 이용하여 T 세포 활성화를 자극하기 위한 치료 방법을 제공하는 바, 이 치료 방법은 항체를 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 FACS 분석에 의해 측정된 50 nM 미만의 EC50을 갖는 STEAP2-발현 C4-2 세포에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 STEAP2-발현 C4-2 세포에 결합하여 내재화되는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한, 인간 STEAP2로의 결합을 위해, 표 1에 기재된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 인간 STEAP2로의 결합을 위해, 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 제시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 인간 STEAP2 상의 에피토프에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한, 인간 STEAP2 상의 에피토프에 결합한다.
본 발명은 추가로 인간 STEAP2에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역(CDR); 및 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR을 포함한다. 또 다른 양태에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 또 다른 양태에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-60-62-64; 76-78-80-60-62-64; 84-86-88-60-62-64; 92-94-96-60-62-64; 100-102-104-60-62-64; 108-110-112-116-118-120; 124-126-128-132-134-136; 140-142-144-148-150-152; 156-158-160-164-166-168; 172-174-176-180-182-184; 188-190-192-196-198-200; 204-206-208-212-214-216; 220-222-224-228-230-232; 236-238-240-244-246-248; 252-254-256-260-262-264; 268-270-272-276-278-280; 284-286-288-292-294-296; 300-302-304-308-310-312; 316-318-320-324-326-328; 332-334-336-340-342-344; 348-350-352-356-358-360; 364-366-368-372-374-376; 및 380-382-384-388-390-392로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 STEAP2에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (a) 서열번호 2, 18, 34, 50, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 및 378로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR); 및 (b) 서열번호 10; 26; 42; 58 114; 130; 146; 162; 178; 194; 210; 226, 242; 258; 274; 290; 306; 322; 338; 354; 370; 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 추가의 양태에서, 제10항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편으로서, 여기서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편 및 치료제(예컨대, 세포독성제)를 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편과 세포독성제는 본원에서 논의된 바와 같이 링커를 통해 공유 결합된다. 다양한 구현예에서, 항-STEAP 2 항체 또는 항원-결합 단편은 본원에 기술된 임의의 항-STEAP 2 항체 또는 단편일 수 있다.
일부 구현예에서, 세포독성제는 오리스타틴, 메이탄시노이드, 튜불리신, 토메이마이신 유도체, 또는 돌라스타틴 유도체로부터 선택된다. 일부 경우, 세포독성제는 MMAE 또는 MMAF로부터 선택되는 오리스타틴, 또는 DM1 또는 DM4로부터 선택된 메이탄시노이드이다. 일부 구현예에서, 세포독성제는 본원에서 논의된 바와 같이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖는 메이탄시노이드이다.
일부 구현예에서, 세포독성제는 다음의 구조를 갖는 메이탄시노이드이다:
Figure pct00001
일부 구현예에서, 세포독성제는 다음의 구조를 갖는 메이탄시노이드이다:
Figure pct00002
.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편, 및
Figure pct00003
을 포함하며,
상기 화학식에서,
Figure pct00004
은 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편에 결합한다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편, 및
Figure pct00005
을 포함하며,
상기 화학식에서,
Figure pct00006
은 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편에 결합한다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편, 및
Figure pct00007
을 포함하며,
상기 화학식에서,
Figure pct00008
은 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편에 결합한다.
일부 구현예에서, 결합은 시스테인 잔기의 황 성분을 통해 항체 또는 이의 단편과 접촉한다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편 및,
Figure pct00009
, 또는
Figure pct00010
, 또는
이들의 혼합물을 포함하며,
상기 화학식에서,
Figure pct00011
은 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편에 결합한다.
일부 구현예에서, 결합은 리신 잔기의 질소 성분을 통해 항체 또는 이의 단편과 접촉한다.
상기 또는 본원에 논의된 항체-약물 접합체의 다양한 임의의 구현예에서, 항체-약물 접합체는 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편 당 1 내지 4종의 세포독성제를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 STEAP2 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자(예컨대, 항체)를 제공한다. 이러한 이중특이적 항원-결합 분자는 또한 본원에서 "항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 분자", "항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자", 또는 "STEAP2xCD3 bsAbs"로 지칭된다. 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 분자의 STEAP2 부분은 STEAP2(예컨대, 전립선 종양)를 발현하는 세포(예컨대, 종양 세포)를 표적화하는 데 유용하며, 이중특이적 분자의 항-CD3 부분은 T-세포를 활성화시키는 데 유용하다. 종양 세포에서 STEAP2와 T-세포에서 CD3의 동시 결합은 활성화된 T-세포에 의한 표적화된 종양 세포의 직접적인 사멸(세포 용해)을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 분자는 특히 STEAP2-발현 종양(예컨대, 전립선암)과 관련되거나 이로 인해 유발되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 이러한 양태에 따른 이중특이적 항원-결합 분자는 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인, 및 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함한다. 본 발명은 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 분자(예컨대, 이중특이적 항체)를 포함하며, 여기서, 각각의 항원-결합 도메인은 경쇄 가변 영역(LCVR)과 쌍을 이루는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 본 발명의 특정 예시적인 구현예에서, 항-CD3 항원-결합 도메인 및 항-STEAP2 항원 결합 도메인은 각각 공통의 LCVR과 쌍을 이루는 상이한 별개의 HCVR을 포함한다. 예를 들어, 본원의 실시예 4에 예시된 바와 같이, CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항체가 제조되었으며, 여기서 제 1 항원 결합 도메인은 항-STEAP2 항체로부터 유래된 LCVR과 쌍을 이루는 항-CD3 항체 유래의 HCVR(예컨대, 항-STEAP2 항원-결합 도메인에 포함된 동일한 LCVR); 및 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하며, 여기서, 제 2 항원-결합 도메인은 항-STEAP2 항체로부터 유래된 HCVR/LCVR을 포함한다. 즉, 본원에 개시된 예시적인 분자에서, 항-CD3 항체로부터의 HCVR과 항-STEAP2 항체로부터의 LCVR의 쌍은 CD3에 특이적으로 결합하는 (그러나 STEAP2에 결합하지 않는) 항원-결합 도메인을 생성한다. 이러한 구현예에서, 제 1 및 제 2 항원-결합 도메인은 별개의 항-CD3 및 항-STEAP2 HCVR을 포함지만, 공통의 항-STEAP2 LCVR을 공유한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 별개의 항-CD3 및 항-STEAP2 HCVR을 포함지만, 공통의 LCVR을 공유한다. 이러한 LCVR의 아미노산 서열은, 예를 들어, 서열번호 1890에서 나타내고, 대응하는 CDR(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1892, 1894 및 1896에서 나타낸다. 두 개의 상이한 인간 경쇄 가변 영역 유전자 세그먼트 중 하나로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 동일한 경쇄와 회합하는 두 개의 상이한 중쇄를 포함하는 완전 인간 이중특이적 항원-결합 분자를 생성하기 위해 유전자 변형 마우스가 사용될 수 있다. 대안적으로, 가변 중쇄는 하나의 공통 경쇄와 짝지어지고, 숙주 세포에서 재조합적으로 발현될 수 있다. 그렇게 해서, 본 발명의 항체는 단일 재배열 경쇄와 회합된 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 경쇄는 인간 Vκ1-39 유전자 세그먼트 또는 Vκ3-20 유전자 세그먼트로부터 유래된 가변 도메인을 포함한다. 다른 구현예에서, 경쇄는 인간 Jκ5 또는 인간 Jκ1 유전자 세그먼트에 의해 재배열된 인간 Vκ1-39 유전자 세그먼트로부터 유래된 가변 도메인을 포함한다.
본 발명은 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하며, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 2014년 3월 27일에 공개된 미국 특허출원 공개 2014/0088295 및 2016년 7월 29일에 출원된 국제 출원 PCT/US2016/044732에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR 아미노산 서열, 임의의 LCVR 아미노산 서열, 임의의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍, 임의의 중쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열, 또는 임의의 경쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
추가로, 본 발명은 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하며, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본원의 표 9, 표 11, 및 표 15에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함한다. CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 또한 본원의 표 1, 표 9, 표 12, 및 표 17에 제시된 바와 같은 임의의 LCVR 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본원의 표 9, 표 11, 표 12, 표 15, 및 표 17에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하며, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 본원의 표 9, 표 11 및 표 15에 제시된 바와 같은 임의의 중쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열, 및/또는 본원의 표 1, 표 9, 표 12, 및 표 17에 제시된 바와 같은 임의의 경쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명은 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 본원의 표 9, 표 11, 및 표 15에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 본원의 표 1, 표 9, 표 12 및 표 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 본원의 표 9, 표 11, 표 12, 표 15, 및 표 17에 제시된 바와 같은 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 본원의 표 9, 표 11, 및 표 15에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및 본원의 표 1, 표 9, 표 12, 및 표 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 본원의 표 9, 표 11, 표 12, 표 15, 및 표 17에 제시된 바와 같은 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 본원의 표 9, 표 11, 및 표 15에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1); 표 9, 표 11, 및 표 15에 제시된 바와 같은 아미노산 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 표 9, 표 11, 및 표 15에 제시된 바와 같은 아미노산 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 본원의 표 1, 표 9, 표 12, 및 표 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인; 본원의 표 1, 표 9, 표 12, 및 표 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인; 및 본원의 표 1, 표 9, 표 12, 및 표 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
본 발명의 특정의 비제한적으로 예시적인 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자는 본원의 표 9, 표 11, 표 12, 표 15, 및 표 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 각각 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인을 포함한다.
본 발명은 추가로 이중특이적 항원-결합 분자를 제공하는 바, 여기서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 표 9, 표 11, 또는 표 15에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 표 1, 표 9, 표 12, 또는 표 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이중특이적 항원-결합 분자를 제공하는 바, 여기서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 서열번호 1730, 1762, 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 258로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
본 발명은 추가로 이중특이적 항원-결합 분자를 제공하는 바, 여기서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 여기서, A1-HCDR1은 서열번호 1732, 1764, 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 1734, 1766, 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR3은 서열번호 1736, 1768, 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 이중특이적 항원-결합 분자를 제공하는 바, 여기서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 서열번호 1730/258, 1762/258, 및 1866/258로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이중특이적 항원-결합 분자를 제공하는 바, 여기서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하며; 여기서, A1-HCDR1은 서열번호 1732, 1764, 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 1734, 1766, 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR3은 서열번호 1736, 1768, 및 1872으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하고; 여기서, A2-HCDR1은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR3은 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하며; A2-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 특정의 비제한적으로 예시적인 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자는 FR1(서열번호 1903), FR2(서열번호 1904), FR3(서열번호 1905), 및 FR4(서열번호 1906)로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인을 포함한다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 예시적인 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하며, 여기서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인은 서열번호 1907-1908-1909의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 18, 34, 50, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 및 378로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인은 서열번호 10; 26; 42; 58; 114; 130; 146; 162; 178; 194; 210; 226, 242; 258; 274; 290; 306; 322; 338; 354; 370; 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인은 서열번호 250/258의 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 분자를 제공하는 바, 여기서, STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인은 서열번호 256의 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및 서열번호 264의 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인은 서열번호 256/264로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 제공하는 바, 여기서, STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인은 서열번호 4, 20, 36, 52, 68, 76, 84, 92, 100, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 및 380으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인; 서열번호 6, 22, 38, 54, 70, 78, 86, 94, 102, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 및 382로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 서열번호 8, 24, 40, 56, 72, 80, 88, 96, 104, 112, 128, 144, 160, 176, 182, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 및 384로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 서열번호 12, 28, 44, 60, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 및 388로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인; 및 서열번호 14, 30, 46, 62, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인; 및 서열번호 16, 32, 48, 64, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 및 392로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
본 발명의 특정의 비제한적으로 예시적인 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자는 서열번호 252-254-256-260-262-264로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 각각 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함한다.
관련된 구현예에서, 본 발명은 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 바, 여기서, STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인은 서열번호 250/258로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 서열 내에 포함된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 CD3에 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 인간 STEAP2에 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공하는 바, 여기서, 제 2 항원-결합 도메인은 본 발명의 항-STEAP2 항체들 중 임의의 1종의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 유래된다. 추가 양태에서, 본 발명은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인, 및 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
본 발명은 추가로 인간 CD3을 발현시키는 인간 세포 및 사이노몰거스 CD3을 발현시키는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 다른 양태에서, 인간 STEAP2를 발현시키는 인간 세포에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 전립선암 이종이식물을 보유하는 면역 손상된 마우스에서 종양 성장을 저해하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항-CD3 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이중특이적 항체는 생식계열 서열과 모 항체 서열 사이의 차이에 기반하여 단계적 방식으로 모체의 아미노산 잔기를 대체함으로써 생성되었다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이중특이적 항원-결합 분자로서, 제 2 항원-결합 도메인이 인간 STEAP2로의 결합을 위해 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 여기서, A2-HCDR1은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR3은 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하며; A2-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함함, 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이중특이적 항원-결합 분자로서, 제 2 항원-결합 도메인이 인간 STEAP2로의 결합을 위해 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이중특이적 항원-결합 분자로서, 제 1 항원-결합 도메인이 인간 CD3로의 결합을 위해 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 여기서, A1-HCDR1은 서열번호 1732, 1764, 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 1734, 1766, 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR3은 서열번호 1736, 1768, 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함함, 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이중특이적 항원-결합 분자로서, 제 1 항원-결합 도메인이 인간 CD3로의 결합을 위해 서열번호 1730, 1762, 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이중특이적 항원-결합 분자로서, 제 1 항원-결합 도메인이 인간 CD3로의 결합을 위해 서열번호 1730, 1762, 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하고; 제 2 항원-결합 도메인이 인간 STEAP2로의 결합을 위해 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 항-STEAP2 항원-결합 분자 또는 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 대상에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 대상에게 항-STEAP2 항원-결합 분자 또는 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암, 방광암, 경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 암은 전립선암이다. 일부 경우에, 전립선암은 거세-저항성 전립선암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 임의의 기능성 조합 또는 이의 배열에서 본원의 표 2, 표 10, 표 13, 표 14, 표 16, 및 표 18에 제시된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자뿐만 아니라 표 2, 표 10, 표 13, 표 14, 표 16, 및 표 18에 제시된 폴리뉴클레오타이드 서열 중 둘 이상을 포함하는 핵산 분자를 포함하는, 본원에 개시된 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자 중 임의의 HCVR, LCVR 또는 CDR 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산을 운반하는 재조합 발현 벡터와, 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포도 또한, 항체의 생성을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양시킴으로써 항체를 생성하는 방법 및 생성된 항체를 회수하는 방법으로서의 본 발명에 포함된다.
본 발명은 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 바, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 임의의 앞서 언급한 항원-결합 도메인은 STEAP2에 특이적으로 결합하는 임의의 앞서 언급한 항원-결합 도메인과 조합되거나, 연결되거나 또는 이와 달리 회합되어, CD3 및 STEAP2에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 형성한다.
본 발명은 변형된 당단백질 패턴을 갖는 항-CD3/항-STEAP2이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 일부 적용례에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위해서는 변형이 유용할 수 있거나, 또는, 예를 들어, 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위해서는 올리고당 쇄 상에 존재하는 푸코스 모이어티가 없는 항체가 유용할 수 있다(문헌[Shield et al. (2002) JBC 277:26733] 참조). 다른 적용례에서, 상보체 의존적 세포독성(CDC: complement dependent cytotoxicity)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자 및 제 2 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 제 2 치료제는 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자와 유리하게 조합된 임의의 약제(agent)이다. 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자와 유리하게 조합될 수 있는 예시적인 약제는 본원의 다른 곳에서 상세하게 논의된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 이용하여 STEAP2를 발현시키는 종양 세포를 표적화/사멸시키기 위한 치료 방법을 제공하는 바, 이 치료 방법은 종양 세포의 표적화/사멸이 필요한 대상에게 본 발명의 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 STEAP2-발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의해 야기된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자의 용도를 포함한다.
다른 구현예들은 이어지는 상세한 설명을 검토함으로써 명확해질 것이다.
도 1은 이식 후 13일차에 투여된 10, 20, 또는 40 mg/kg H1H7814N-7의 투여량으로 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델(C4-2 세포가 이식된 SCID 마우스)에서 나타나는 H1H7814N-7의 효능을 보이고 있다.
도 2는 이식 후 14일차에 투여된 20 mg/kg H1H7814N-7의 투여량으로 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델(C4-2 세포가 이식된 SCID 마우스)에서 나타나는 H1H7814N-7의 효능을 보이고 있다.
도 3은 이식 후 17일차에 투여된 150μg/kg H1H7814N-7의 투여량으로 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델(C4-2 세포가 이식된 SCID 마우스)에서 나타나는 H1H7814N-7의 효능을 보이고 있다.
도 4는 이식 후 29일차에 투여된 2.5 mg/kg (DAR 3.6 TV) H1H7814N-60의 투여량으로 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델(C4-2 세포가 이식된 SCID 마우스)에서 나타나는 H1H7814N-60의 효능을 보이고 있다.
도 5는 Jurkat 세포에 대한 STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 결합을 보이고 있다.
도 6은 STEAP2/1 키메라 구조물을 발현하도록 조작된 인간 전립선암 세포주(PC3)에 대한 STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 결합을 보이고 있다.
도 7 및 8은 사이노몰거스T 세포에 대한 STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 결합을 보이고 있다.
도 9는 STEAP2xCD3 이중특이적 항체에 의한 인간 PBMC 증식의 유도를 보이고 있다.
도 10은 STEAP2xCD3 이중특이적 항체에 의한 사이노몰거스 PBMC 증식의 유도를 보이고 있다.
도 11은 인간 PBMC의 존재 하에 대표적인 STEAP2xCD3 이중특이적 항체에 의한 세포독성 분석에서 C4-2 세포(STEAP2-보유 표적 세포)의 결핍을 보이고 있다.
도 12는 도 11에서 보이고 있는 관찰된 표적-세포 용해와 상관 관계가 있는 것으로, 대표적인 STEAP2xCD3 이중특이적 항체에 의한 인간 T 세포의 활성화를 보이고 있다.
본 발명을 설명하기 전에, 본 발명은 특정 방법 및 기재된 실험 조건으로 제한되지 않으며, 이러한 방법 및 조건은 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 본 발명의 범위는 첨부되는 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은 특정의 열거되는 수치적 값에 대해 사용될 때, 그 열거되는 값으로부터 1% 이하만큼 값이 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "약 100"은 99 및 101과 그 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 이제부터 설명된다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원 및 비특허 간행물은 본원에 그들의 전문이 참고로 포함된다.
정의
본원에서 사용되는 표현 "CD3"은 다분자 T 세포 수용체(TCR)의 부분으로서 T 세포 상에서 발현되고, 4종의 수용체 쇄, 즉 CD3-엡실론, CD3-델타, CD3-제타 및 CD3-감마 중 2종의 회합으로부터 형성된 동종이량체 또는 이형이량체로 이루어진 항원을 지칭한다. 인간 CD3-엡실론은 서열번호 1897에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하고; 인간 CD3-델타는 서열번호 1898에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 본원에서의 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비인간 종으로부터 유래된 것으로 명확하게 구체화되지 않는 한, 각각의 단백질, 폴리펩타이드 또는 단백질 단편의 인간 형태를 지칭하고자 하는 것이다. 따라서, 표현 "CD3"은 비-인간 종, 예를 들어, "마우스 CD3", "원숭이 CD3" 등으로부터 유래된 것으로 구체화되지 않는 한, 인간 CD3을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "CD3에 결합하는 항체" 또는 "항-CD3 항체"는 단일 CD3 서브유닛(예를 들어, 엡실론, 델타, 감마 또는 제타)을 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원-결합 단편뿐만 아니라 2 개의 CD3 서브유닛의 이량체 복합체(예를 들어, 감마/엡실론, 델타/엡실론, 및 제타/제타 CD3 이량체)를 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 가용성 CD3 및/또는 세포 표면 발현된 CD3에 결합할 수 있다. 가용성 CD3은, 막횡단 도메인이 없거나 또는 세포막과 달리 결합되지 않은, 천연 CD3 단백질뿐만 아니라 재조합 CD3 단백질 변이체, 예컨대, 단량체 및 이량체 CD3 작제물을 포함한다.
본원에서 사용되는 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은 CD3 단백질의 적어도 일부가 세포막의 세포외 측면에 노출되고, 항체의 항원-결합 부분에 대해 접근 가능하도록 시험관내 또는 생체내에서 세포 표면 상에서 발현된 하나 이상의 CD3 단백질을 의미한다. "세포 표면-발현된 CD3"은 세포의 막에서 기능성 T 세포 수용체의 내용 내에 포함된 CD3 단백질을 포함한다. 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은 세포 표면 상의 동종이량체 또는 이형이량체(예를 들어, 감마/엡실론, 델타/엡실론 및 제타/제타 CD3 이량체)의 부분으로서 발현된 CD3 단백질을 포함한다. 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은 또한 세포 표면 상에서 다른 CD3 쇄 유형 없이 단독으로 발현되는 CD3 쇄(예를 들어, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마)를 포함한다. "세포 표면-발현된 CD3"은 CD3 단백질을 정상적으로 발현시키는 세포 표면 상에서 발현된 CD3 단백질을 포함하거나 또는 이것으로 이루어질 수 있다. 대안적으로, "세포 표면-발현된 CD3"은 세포 표면 상에서 인간 CD3을 정상적으로 발현시키지 않지만, 세포 표면 상에서 CD3을 발현시키도록 인공적으로 조작된 세포의 표면 상에서 발현된 CD3 단백질을 포함하거나 또는 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "STEAP2는 "전립선의 6회 막횡단 상피 항원 2를 지칭한다. STEAP2는 전립선 상피 세포에서 고도로 발현되고 전립선암에 대한 세포-표면 마커인, 내재성 6회 막횡단-스패닝 단백질이며, 예컨대, STEAP2는 LNCaP 전립선 세포주에서 상당한 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Porkka, et al. Lab Invest 2002, 82:1573-1582] 참조). STEAP2(UniProtKB/Swiss-Prot: Q8NFT2.3)는 인간의 염색체 영역 7q21에 위치한 STEAP2 유전자에 의해 암호화되는 490개 아미노산 단백질이며, 예를 들어 서열번호 1899에 기술된 바와 같은 인간 STEAP2의 아미노산 서열이다.
본원에 사용된 바와 같은 "STEAP2에 결합하는 항체" 또는 "항-STEAP2 항체"는 STEAP2를 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
용어 "항원-결합 분자"는, 예를 들어, 이중 특이적 항체를 포함하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 항원(예를 들어, STEAP2 또는 CD3)에 특이적으로 결합하거나 또는 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는 4 개의 폴리펩타이드쇄, 즉, 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2 개의 중(H) 쇄 및 2 개의 경(L) 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서는 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3 개의 도메인, 즉, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서는 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1 개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 더 보존된 영역, 프레임워크 영역(framework region: FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역에 의해 배치되는 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 과변이 영역으로 다시 분할될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음과 같은 순서로 아미노-말단부터 카복시-말단까지 배열된 3종의 CDR 및 4종의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 구현예에서, 항-STEAP2 항체 또는 항-CD3 항체(또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDR의 단계적 분석에 기반하여 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 복합체를 형성하기 위해 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 천연 유래, 효소적으로 얻을 수 있는, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 임의의 적합한 표준 기법, 예컨대 단백질 분해 또는 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 조작 기법을 이용하여 전체 항체로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 알려져 있고/있거나, 예컨대 상업적인 출처인 DNA 라이브러리(예로, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배치로 배열시키기 위해, 또는 코돈을 도입하기 위해, 시스테인 잔기를 생성하기 위해, 아미노산 등을 변형, 첨가 또는 결실시키기 위해 화학적으로 또는 분자 생물 기법을 이용함으로써 서열분석되고, 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적 예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 예컨대 CDR3 펩타이드), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-접함 항체, 다이어바디, 트라이어바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 조절 면역 약물(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용되는 바와 같은 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이와 프레임을 맞춘 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대비하여 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체이고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인, 예시적 입체배치는 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 나열된 임의의 예시적인 입체구조를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 입체구조에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 결합될 수 있거나 전부 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 결합될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 또는 반-가요성 결합을 유도하는, 적어도 2개(예로, 5, 10, 15, 20, 40 또는 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 상기에 나열된 임의의 가변 및 불변 도메인 입체구조의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 다른 다량체)를 서로간의 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유 회합으로(예로, 디설파이드 결합에 의해) 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중-특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 두 개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 각 가변 도메인은 동일한 항원 상의 별도의 항원 또는 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 이중특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당해 기술분야에서 이용가능한 일상적인 기법을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 적합화시킬 수 있다.
본 발명의 항체는 상보체-의존적 세포독성(CDC) 또는 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)을 통해 작용할 수 있다. "상보체-의존적 세포독성"(CDC)은 상보체의 상보체의 존재 하에 본 발명의 항체에 의한 항원-발현 세포의 용해를 지칭한다. "항체-의존적 세포-매개 세포독성"(ADCC)은 Fc 수용체(FcR)(예를 들어, 자연 살해(Natural Killer: NK) 세포, 호중구 및 대식세포)를 발현시키는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고, 이에 의해 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개 반응을 지칭한다. CDC 및 ADCC는 잘 공지되어 있고, 당업계에서 이용 가능한 분석을 이용하여 측정될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,500,362호 및 제5,821,337호, 및 문헌[Clynes et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656] 참조). 항체의 불변 영역은 상보체를 고정시키고, 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 아이소타입은 세포독성을 매개하기 위해 그것이 항체에 대해 바람직한지의 여부에 기반하여 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 항-STEAP2 단일특이적 항체 또는 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체는 인간 항체이다. 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 인간항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열(예로, 시험관내의 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이화 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를, 예를 들어 CDR 상세하게 CDR3에서 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종(예로, 마우스)의 생식계열에서 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 이식되었던 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.
본 발명의 항체는, 일부 구현예에서, 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현된 항체(이하에 추가로 기재), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(이하에 추가로 기재), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자 이식된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가진다. 특정 구현예에서, 그러나, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대한 동물 유전자이식이 사용될 때, 생체내 체세포 돌연변이유발)되고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고, 이와 관련되지만, 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수도 있는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이종성과 관련된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 일 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체는 쇄간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 보유되는 대략 150 내지 160kDa의 안정된 4쇄 작제물을 포함한다. 제 2 형태에서, 이량체는 쇄간 이황화결합을 통해 연결되지 않고, 약 75 내지 80kDa의 분자는 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반-항체)로 구성된다. 이들 형태는 친화도 정제 후조차 분리되는 것이 극도로 어려웠다.
다양한 무손상 IgG 아이소타입에서 제 2 형태의 외관의 빈도는 항체의 힌지 영역 아이소타입과 관련된 구조적 차이에 기인하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서 단일 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 이용하여 전형적으로 관찰된 수준까지 제 2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(문헌[Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105] 참조). 본 발명은 목적으로 하는 항체 형태의 수율을 개선시키기 위해, 예를 들어, 생성에서 바람직할 수 있는 힌지 내 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체, CH2 또는 CH3 영역을 포함한다.
본 발명의 항체는 단리된 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "단리된 항체"는 그의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 동정되어서 그로부터 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 또는 자연적으로 생성된 조직 또는 세포로부터 분리되거나 또는 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내에서 제자리(in situ) 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 1회의 정제 또는 단리 단계가 실시된 항체이다. 특정 구현예에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본 발명은 또한 STEAP2에 결합하는 1-아암(arm) 항체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "1-아암 항체"는 단일 항체 중쇄 및 단일 항체 경쇄를 포함하는 항원-결합 분자를 의미한다. 본 발명의 1-아암 항체는 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 항-STEAP2 또는 항-STEAP2/항-CD3 항체는 항체가 유래된 대응하는 생식계열 서열에 비해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들어, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계열 서열과 본 발명에 개시된 아미노산 서열을 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 이의 항원-결합 단편으로서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산이 항체가 유래한 생식계열 서열의 해당하는 잔기 또는 또 다른 생식계열 서열의 해당하는 잔기 또는 해당하는 생식계열 잔기의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이되는(이러한 서열 변화는 본원에서 종합적으로 "생식계열 돌연변이"라고 지칭됨), 항체를 포함한다. 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 당업자는 하나 이상의 개별적인 생식계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 구현예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 고유의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 역돌연변이된다. 다른 구현예에서, 단지 소정의 잔기만, 예로 FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이 고유의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 상이한 생식계열 서열(예로, 항체가 원래 유래한 생식계열 서열과는 상이한 생식계열 서열)의 해당하는 잔기로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 두 개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 예로 특정 개별적 잔기는 특정한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이되는 반면, 고유의 생식계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 증가된 길항적 또는 작동적 생물학적 성질(경우에 따라), 감소된 면역원성과 같은 하나 이상의 바람직한 특성에 대해 쉽게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 획득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포괄된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 항-STEAP2 또는 항-STEAP2/항-CD3 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원의 표 1에 제시한 또는 본 명세서의 표 9, 표 11, 표 12, 표 15, 및 표 17에 기재한 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 비해, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-STEAP2 또는 항-STEAP2/항-CD3 항체를 포함한다.
용어 "에피토프"는 파라토프라고 알려진 항체 분자의 가변 영역 내 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정소를 지칭한다. 단일한 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체배좌 또는 선형일 수 있다. 입체배좌 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 세그먼트로부터의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드쇄에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 환경에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기 또는 설폰일기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 언급할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 다른 핵산(또는 그의 상보적 가닥)에 의한 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실에 의해 최적으로 배열될 때, 이하에 논의하는 바와 같은 서열 동일성, 예컨대 FASTA, BLAST 또는 Gap의 임의의 잘 공지된 알고리즘에 의해 측정하여 적어도 약 95%, 및 더 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오타이드 염기에서 뉴클레오타이드 서열 동일성이 있다는 것을 나타낸다. 기준 핵산 분자에 대해 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는, 특정 예에서, 기준 핵산 분자에 의해 암호화된 폴리펩타이드와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다.
폴리펩타이드에 적용되는 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 최적으로 정렬될 때, 예컨대 디폴트 갭 가중치를 이용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 2 개의 펩타이드 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 하전 또는 소수성)을 지니는 측쇄(R 기)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능성 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 특성을 위해 보정하도록 상향 조절될 수 있다. 이 조절을 만들기 위한 수단은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 아미노산 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 알기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르트산염 및 글루탐산염, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-알기닌, 알라닌-발린, 글루탐산염-아스파르트산염 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 본원에 참고로 포함된 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시된 PAM250 로그-유사 행렬에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "적당한 보존적" 치환은 PAM250 로그-유사 행렬에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
또한 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은, 이는 서열 동일성이라고도 지칭됨, 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 부여된 유사성의 측정을 이용하여 유사한 서열을 매치한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩타이드, 예컨대 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩타이드 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예컨대 Gap 및 Bestfit를 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조한다. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 매개변수를 이용하는 FASTA, GCG 버전 6.1의 프로그램을 이용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 질의 서열과 검색 서열 사이의 최적의 중복 영역의 배열 및 서열 동일성%를 제공한다(Pearson (2000) 상기 참조). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이터베이스와 비교할 때 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 본원에 각각 참고로 포함된 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410] 및 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402]을 참조한다.
생식계열 돌연변이
본원에 개시된 항-CD3 항체는 항체가 유래된 대응하는 생식계열 서열에 비해 중쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래되고, CD3 항원에 대해 약한 결합을 갖거나 또는 검출가능한 결합을 갖지 않는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 대응하는 잔기로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 대응하는 잔기로, 또는 대응하는 생식계열 잔기의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 변화는 본원에서는 총괄적으로 "생식계열 돌연변이"라고 지칭된다). CD3을 인식하는 몇몇 이러한 예시적인 항체는 본원의 표 12 및 표 18에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 특정 개체의 잔기는 특정 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 본래의 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나 또는 상이한 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 얻어지면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 목적으로 하는 특성, 예컨대, 개선된 결합 특이성, 약한 또는 감소된 결합 친화도, 개선된 또는 향상된 약동학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 시험될 수 있다. 본 개시내용의 가이드를 제공하는 이런 일반적 방식에서 얻어지는 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 항-CD3 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 보존적 아미노산 치환이 본원의 표 1, 표 9, 표 11, 표 12, 표 15, 및 표 17에 기재된 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 비해서, 예를 들어, 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하 등인 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-CD3 항체를 포함한다. 본 발명의 항체 및 이중특이적 항원-결합 분자는 개개의 항원-결합 도메인이 유래된 대응하는 생식계열 서열에 비해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 하미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함하는 한편, CD3 항원에 대해 목적으로 하는 약한 내지 전혀 검출 가능하지 않은 결합을 유지하거나 또는 개선시킨다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 하전 또는 소수성)을 지니는 측쇄(R 기)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능성 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이며, 즉, 아미노산 치환은 항-CD3 결합 분자의 경우에 목적으로 하는 약한 내지 전혀 검출가능하지 않은 결합 친화도를 유지하거나 개선시킨다. 유사한 화학적 특성을 갖는 아미노산 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 알기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르트산염 및 글루탐산염, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-알기닌, 알라닌-발린, 글루탐산염-아스파르트산염 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시된 PAM250 로그 유사-행렬에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "적당한 보존적" 치환은 PAM250 로그-유사 행렬에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 HCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 HCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함하는 한편, CD3 항원에 대해 목적으로 하는 약한 친화도를 유지하거나 또는 개선시킨다. 아미노산 서열을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 예컨대 디폴트 갭 가중치를 이용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때 2 개의 아미노산 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. 2 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 특성을 위해 보정하도록 상향 조절될 수 있다. 이 조절을 만들기 위한 수단은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331을 참조한다.
또한 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은, 이는 서열 동일성이라고도 지칭됨, 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 부여된 유사성의 측정을 이용하여 유사한 서열을 매치한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩타이드, 예컨대 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩타이드 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예컨대 Gap 및 Bestfit를 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조한다. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 매개변수를 이용하는 FASTA, GCG 버전 6.1의 프로그램을 이용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 질의 서열과 검색 서열 사이의 최적의 중복 영역의 배열 및 서열 동일성%를 제공한다(Pearson (2000) 상기 참조). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이터베이스와 비교할 때 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410] 및 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402]를 참조한다.
일단 얻어지면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항원-결합 도메인을 하나 이상의 시험관내 분석을 이용하여 감소된 결합 친화도에 대해 시험하였다. 특정 항원을 인식하는 항체는 전형적으로 항원에 대해 높은(즉, 강한) 결합 친화도에 대해 시험함으로써 그들의 목적을 위해 선별되지만, 본 발명의 항체는 약한 결합을 나타내거나 검출 가능한 결합을 나타내지 않는다. 이러한 일반적 방식으로 얻어진 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자는 또한 본 발명 내에 포함되고, 아비디티(avidity)-유도 종양 요법으로서 유리하게 되는 것으로 발견되었다.
예상치 못한 이점, 예를 들어, 환자에 대해 개선된 약동학적 특성 및 낮은 독성이 본원에 기재된 방법으로부터 실현될 수 있다.
항체의 결합 특성
예를 들어, 사전결정된 항원, 예컨대 세포 표면 단백질 또는 이의 단편에 대한 항체, 면역글로불린, 항체-결합 단편 또는 Fc-함유 단백질의 결합과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "결합(binding)"은 전형적으로 최소 2 개의 독립체 또는 분자 구조 사이의 상호작용 또는 회합(association), 예컨대 항체-항원 상호작용을 지칭한다.
예를 들어, 결합 친화도는 전형적으로 리간드로서 항원 및 항체, Ig, 항체-결합 단편, 또는 분석물질(또는 안티리간드)로서 Fc-함유 단백질을 이용하여 비아코어(BIAcore) 3000 기기에서, 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술에 의해 결정할 때 약 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하의 KD 값에 대응한다. 세포-기반 결합 전략, 예컨대 형광-활성화 세포 분류(FACS) 결합 분석은 또한 일상적으로 사용되고, FACS 데이터는 다른 방법, 예컨대 방사성리간드 경쟁 결합 및 SPR과 상호관련된다(문헌[Benedict, CA, J Immunol Methods. 1997, 201(2):223-31]; 문헌[Geuijen, CA, et al. J Immunol Methods. 2005, 302(1-2):68-77] 참조).
따라서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단백질은 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 대한 결합을 위해 그의 친화도보다 적어도 10배 더 낮은 KD 값에 대응하는 친화도를 갖는 사전결정된 항원 또는 세포 표면 분자(수용체)에 결합한다. 본 발명에 따르면, 비특이적 항원보다 10배 이하인 KD 값에 대응하는 항체의 친화도는 검출 가능하지 않은 결합으로 고려될 수 있지만, 그러나 이러한 항체는 본 발명의 이중특이적 항체의 생성을 위해 제2 항원 결합 아암과 짝지어질 수 있다.
용어 "KD"(M)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형상수, 또는 항체의 해리 평형상수 또는 항원에 대한 항체-결합 단편 결합을 지칭한다. KD와 결합 친화도 사이에 역의 관계가 있으며, 따라서 KD 값이 작을수록, 친화도는 더 높다, 즉, 더 강하다. 따라서, 용어 "더 큰 친화도" 또는 "더 강한 친화도"는 상호작용을 형성하는 더 높은 능력, 따라서 더 작은 KD 값에 관한 것이며, 반대로 용어 "더 낮은 친화도" 또는 "더 약한 친화도"는 상호작용을 형성하는 더 낮은 능력, 따라서 더 큰 KD 값에 관한 것이다. 일부 환경에서, 특정 분자(예를 들어, 항체)의 그의 상호작용 상대 분자(예를 들어, 항원 X)에 대한 더 높은 결합 친화도(또는 KD)는 상기 분자(예를 들어, 항체)의 다른 상호작용 상대 분자(예를 들어, 항원 Y)에 대한 결합 친화도에 비해 더 큰 KD 값(더 낮은 또는 더 약한, 친화도)을 더 작은 KD(더 높은 또는 더 강한, 친화도)에 의해 나눔으로써 결정되는 결합비로서 표현될 수 있고, 예를 들어 경우에 따라 5-배 또는 10배 더 큰 결합 친화도로서 표현될 수 있다.
용어 "kd"(sec -1 또는 1/s)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수, 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 해리 속도 상수를 지칭한다. 상기 값은 또한 koff 값이라고도 지칭된다.
용어 "ka"(M-1 x sec-1 또는 1/M)은 특정 항체-항원 상호작용의 회합 속도 상수, 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 회합 속도 상수를 지칭한다.
용어 "KA"(M-1 또는 1/M)은 특정 항체-항원 상호작용의 회합 평형 상수, 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 회합 평형 상수를 지칭한다. 회합 평형 상수는 ka를 kd로 나눔으로써 얻어진다.
용어 "EC50" 또는 "EC50"은 구체화된 노출 시간 후에 기준과 최대값 사이의 반응 중간을 유도하는 항체의 농도를 포함하는, 절반의 최대 유효 농도를 지칭한다. EC50은 본질적으로 그의 최대 효과의 50%가 관찰되는 항체의 농도를 나타낸다. 특정 구현예에서, EC50 값은, 예를 들어, FACS 결합 분석에 의해 결정되는 바와 같은 CD3 또는 종양-관련 항원을 발현시키는 세포에 대한 절반의 최대 결합을 제공하는 본 발명의 항체 농도이다. 따라서, EC50 또는 절반의 최대 유효 농도 값이 증가할수록 감소된 또는 더 약한 결합이 관찰된다.
일 구현예에서, 감소된 결합은 절반-최대량의 표적 세포에 대한 결합을 가능하게 하는 증가된 EC50 항체 농도로서 나타낼 수 있다.
다른 구현예에서, EC50 값은 T 세포 세포독성 활성에 의해 표적 세포의 절반-최대 고갈을 유발하는 본 발명의 항체 농도를 나타낸다. 따라서, EC50 또는 절반 최대 유효 농도 값이 감소될수록 증가된 세포독성 활성(예를 들어, T 세포-매개 종양 세포 사멸)이 관찰된다.
이중특이적 항원-결합 분자
본 발명의 항체는 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 또는 하나 초과의 표적 폴리펩타이드에 특이적인 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69]; 문헌[Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244]를 참조한다. 본 발명의 항-STEAP2 단일특이적 항체 또는 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체는 다른 기능성 분자, 예를 들어, 다른 펩타이드 또는 단백질과 연결되거나 또는 동시 발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들어, 화학적 결합, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결되어 제 2 또는 추가적인 결합 특이성을 갖는 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 생성할 수 있다.
본원의 "항-CD3 항체" 또는 "항-STEAP2 항체"라는 표현의 사용은 단일 특이성 항-CD3 또는 항-STEAP2 항체뿐만 아니라 CD3-결합 아암 및 STEAP2-결합 아암을 포함하는 이중 특이성 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 이중특이적 항체를 포함하며, 여기서, 면역글로불린의 하나의 아암은 인간 CD3에 결합하고, 면역글로불린의 다른 아암은 인간 STEAP2에 특이적이다. CD3-결합 아암은 본 명세서의 표 1, 표 9, 표 11, 표 12, 표 15, 및 표 17에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, CD3-결합 아암은 인간 CD3에 결합하고, 인간 T 세포 활성화를 유도한다. 특정 구현예에서, CD3-결합 아암은 인간 CD3에 약하게 결합하고, 인간 T 세포 활성화를 유도한다. 다른 구현예에서, CD3-결합 아암은 인간 CD3에 약하게 결합하고, 이중특이적 또는 다중특이적 항체와 관련하여 종양-관련 항원-발현 세포 사멸을 유도한다. 다른 구현예에서, CD3-결합 아암은 인간 및 사이노몰거스(원숭이) CD3에 약하게 결합하거나 또는 회합되고, 또한 결합 상호작용은 당업계에 공지된 시험관내 분석에 의해 검출 가능하지 않다. STEAP2-결합 아암은 본 명세서의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 예시적인 구현예에 따르면, 본 발명은 CD3 및 STEAP2에 특이적으로 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 분자는 본원에서, 예를 들어, "항-CD3/항-STEAP2", 또는 "항-CD3xSTEAP2" 또는 "CD3xSTEAP2" 이중특이적 분자, 또는 다른 유사한 용어(예를 들어, 항-STEAP2/항-CD3)로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "STEAP2"는, 비-인간 종(예를 들어, "마우스 STEAP2", "원숭이 STEAP2" 등)으로부터 구체화되지 않는 한, 인간 STEAP2 단백질을 지칭한다. 인간 STEAP2 단백질은 서열번호 1899에 나타낸 아미노산 서열을 가진다.
CD3 및 STEAP2에 특이적으로 결합하는 앞서 언급한 이중특이성 항원-결합 분자는, 시험관내 친화도 결합 분석에 의해 측정된 약 40nM 초과의 KD를 나타내는 것과 같은 약한 결합 친화도로 CD3에 결합하는 항-CD3 항원-결합 분자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, CD3 결합 아암은 약 100 nM 초과, 약 200 nM 초과, 약 300 nM 초과, 약 400 nM 초과, 약 500 nM 초과, 또는 약 1 μM 초과(예컨대, 표면 플라즈몬 공명 분석법으로 측정됨)의 KD 또는 EC50으로 CD3에 결합한다. 일부 경우에, 제 1 항원-결합 도메인은 CD3(예컨대, 약하거나 측정불가능한 친화성으로 인간 CD3 및 시노몰거스 CD3 둘 중 하나 또는 둘 모두)에 특이적으로 결합한다.
본원에서 사용되는 표현 "항원-결합 분자"는 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 CDR 및/또는 프레임워크 영역(FR)과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 단백질, 폴리펩타이드 또는 분자 복합체를 의미한다. 특정 구현예에서, 항원-결합 분자는 해당 용어가 본 명세서의 다른 곳에 정의되는 바와 같은 항체 또는 항체의 단편이다.
본원에서 사용되는 표현 "이중특이적 항원-결합 분자"는 적어도 제 1 항원-결합 도메인 및 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질, 폴리펩타이드 또는 분자 복합체를 의미한다. 이중특이적 항원-결합 분자 내의 각각의 항원-결합 도메인은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 CDR 및/또는 FR과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 CDR을 포함한다.본 발명과 관련하여, 제 1 항원-결합 도메인은 제 1 항원(예컨대, CD3)에 특이적으로 결합하고, 제 2 항원-결합 도메인은 제 2의 별개의 항원(예컨대, STEAP2)에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 특정 예시적인 구현예에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 이중특이적 항체이다. 이중특이적 항체의 각각의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 도메인(HCVR) 및 경쇄 가변 도메인(LCVR)을 포함한다. 제 1 및 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자(예컨대, 이중특이적 항체)와 관련하여, 제 1 항원-결합 도메인의 CDR은 접두사 "A1"로 표기될 수 있고, 제 2 항원-결합 도메인의 CDR은 접두사 "A2"로 표기될 수 있다. 따라서, 제 1 항원-결합 도메인의 CDR은 본원에서 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3으로 지칭될 수 있고; 제 2 항원-결합 도메인의 CDR은 본원에서 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3으로 지칭될 수 있다.
제 1 항원-결합 도메인 및 제 2 항원-결합 도메인은 서로 직접적으로 또는 간접적으로 연결되어 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 형성할 수 있다. 대안적으로, 제 1 항원-결합 도메인 및 제 2 항원-결합 도메인은 각각 별개의 다량체화 도메인에 연결될 수 있다. 또 다른 다량체화 도메인과 하나의 다량체화 도메인의 회합은 두 개의 항원-결합 도메인 사이의 회합을 용이하게 함으로써, 이중특이적 항원-결합 분자를 형성한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "다량체화 도메인"은 동일 또는 유사한 구조 또는 조건의 제 2 다량체화 도메인과 회합하는 능력을 갖는 임의의 거대분자, 단백질, 폴리펩타이드 또는 아미노산이다. 예를 들어, 다량체화 도메인은 면역글로불린 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드일 수 있다. 다량체화 성분의 비제한적 예는 면역글로불린의 Fc 부분(CH2-CH3 도메인을 포함), 예를 들어, 아이소타입 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4뿐만 아니라 각각의 아이소타입 그룹 내의 임의의 동종이인자형으로부터 선택된 IgG의 Fc 도메인이다.
본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자는 전형적으로 2 개의 다량체화 도메인, 예를 들어, 별개의 항체 중쇄의 각각의 개개 부분인 2 개의 Fc 도메인을 포함할 것이다. 제 1 및 제 2 다량체화 도메인은 동일한 IgG 아이소타입, 예컨대, IgG1/IgG1, IgG2/IgG2, IgG4/IgG4일 수 있다. 대안적으로, 제 1 및 제 2 다량체화 도메인은 상이한 IgG 아이소타입, 예컨대, IgG1/IgG2, IgG1/IgG4, IgG2/IgG4 등일 수 있다.
특정 구현예에서, 다량체화 도메인은 Fc 단편, 또는적어도 1 개의 시스테인 잔기를 함유하는 1 내지 약 200 개 아미노산 길이의 아미노산 서열이다. 다른 구현예에서, 다량체화 도메인은 시스테인 잔기, 또는 짧은 시스테인-함유 펩타이드이다. 다른 다량체화 도메인은 류신 지퍼, 나선-루프 모티프 또는 또꼬인 나선 모티프를 포함하거나 또는 이들로 이루어진 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다.
임의의 이중특이적 항체 포맷 또는 기술이 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제 1 항원 결합 특이성을 갖는 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대 이중특이적 항원-결합 분자를 생성하기 위한 제 2 항원-결합 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들어, 화학적 결합, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 작용적으로 연결될 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 특정 예시적인 이중특이적 형식은, 예를 들어, scFv-계 또는 다이어바디 이중특이적 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 쿼드로마(Quadroma), 노브-인투-홀(knobs-into-holes), 공통 경쇄(예를 들어, 노브-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab(DAF)-IgG 및 Mab2 이중특이적 형식을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(앞서 언급한 형식의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 이에 인용된 참고문헌을 참조).
본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자와 관련하여, 다량체화 도메인, 예를 들어, Fc 도메인은 Fc 도메인의 야생형, 천연 유래 형태에 비해 하나 이상의 아미노산 변화(예를 들어, 삽입, 결실 또는 치환)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 Fc와 FcRn 사이에 변형된 결합 상호작용(예를 들어, 향상 또는 감소)을 갖는 변형된 Fc 도메인을 초래하는 Fc 도메인에서 하나 이상의 변형을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 CH2 또는 CH3 영역에서 변형을 포함하며, 여기서, 변형은 산성 환경에서(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀에서) FcRn에 대한 Fc의 친화도를 증가시킨다). 이러한 Fc 변형의 비제한적 예는, 예를 들어, 위치 250(예를 들어, E 또는 Q)에서 변형; 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T) 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y)에서 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F) 및 434에서 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254 및 256(예를 들어, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
본 발명은 또한 제 1 CH3 도메인 및 제 2 Ig CH3 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하며, 여기서, 제 1 및 제 2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산만큼 서로 상이하고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 없는 이중특이적 항체에 비해 단백질 A에 대한 이중특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 일 구현예에서, 제 1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제 2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의하면 H435R임)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 또는 없애는 돌연변이를 포함한다. 제 2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU에 의하면 Y436F임)을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제8,586,713호를 참조한다. 제 2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가적인 변형은 하기를 포함한다: IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의하면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V422I임); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N 및 V82I(IMGT; EU에 의하면 N384S, K392N 및 V422I임); 및 IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의하면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I임).
특정 구현예에서, Fc 도메인은 하나 초과의 면역글로불린 아이소타입으로부터 유래된 Fc 서열과 조합되는 키메라일 수 있다. 예를 들어, 키메라 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 CH2 영역으로부터 유래된 부분적 또는 모든 CH2 서열, 및 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4로부터 유래된 부분적 또는 모든 CH3 서열을 포함할 수 있다. 키메라 Fc 도메인은 또한 키메라 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열과 조합된 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 서열을 포함할 수 있다. 본원에 제시된 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 특정 예는 N-말단 내지 C-말단: [IgG4 CH1] - [IgG4 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG4 CH3]을 포함한다. 본원에 제시된 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 다른 예는 N-말단 내지 C-말단: [IgG1 CH1] - [IgG1 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG1 CH3]을 포함한다. 본 발명의 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 이들 및 다른 예는 본원에 전문이 참고로 포함되는 2014년 8월 28일자로 공개된 미국 특허출원 공개 2014/0243504에 기재되어 있다. 이들 일반적 구조 배열을 갖는 키메라 Fc 도메인, 및 이의 변이체는 결국 Fc 효과기 기능에 영향을 미치는 변경된 Fc 수용체 결합을 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 중쇄 불변 영역(CH)의 영역이 서열 번호 1911, 서열 번호 1912, 서열 번호 1913, 서열 번호 1914, 서열 번호 1915, 서열 번호 1916, 서열 번호 1917, 서열 번호 1918, 서열 번호 1919 또는 서열 번호 1920 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄 불변 영역(CH)의 영역은 서열 번호 1911, 서열 번호 1912, 서열 번호 1913, 서열 번호 1914, 서열 번호 1915, 서열 번호 1916, 서열 번호 1917, 서열 번호 1918, 서열 번호 1919 및 서열 번호 1920으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 Fc 영역이 서열 번호 1921, 서열 번호 1922, 서열 번호 1923, 서열 번호 1924, 서열 번호 1925, 서열 번호 1926, 서열 번호 1927, 서열 번호 1928, 서열 번호 1929 또는 서열 번호 1930 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 Fc 도메인은 서열 번호 1921, 서열 번호 1922, 서열 번호 1923, 서열 번호 1924, 서열 번호 1925, 서열 번호 1926, 서열 번호 1927, 서열 번호 1928, 서열 번호 1929 및 서열 번호 1930으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
서열 변이체
본 발명의 항체 및 이중특이적 항원-결합 분자는 개개의 항원-결합 도메인이 유래된 대응하는 생식계열 서열에 비해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들어, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계열 서열과 본 발명에 개시된 아미노산 서열을 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는 본원에 개시된 임의의 예시적인 아미노산 서열로부터 유래된 항원-결합 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 대응하는 잔기로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 대응하는 잔기로, 또는 대응하는 생식계열 잔기의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 총괄적으로 "생식계열 돌연변이"로 지칭된다). 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 당업자는 하나 이상의 개별적인 생식계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항원-결합 도메인이 본래 유래된 본래의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 단지 소정의 잔기만, 예로 FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이 고유의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 구현예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항원-결합 도메인이 본래 유래된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 대응하는 잔기로 돌연변이된다. 또한, 항원-결합 도메인은 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 특정 개체의 잔기는 특정 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 본래의 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나 또는 상이한 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 얻어지면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항원-결합 도메인은 하나 이상의 목적으로 하는 특성, 예컨대, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선된 또는 향상된 기항 또는 작용적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 얻어진 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자는 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 항원-결합 분자를 포함하는 바, 여기서 항원-결합 도메인의 하나 또는 둘 다는 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 보존적 아미노산 치환이 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 비해, 예를 들어, 10 이하, 또는 8 이하 또는 6 이하 또는 4 이하 등인 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 하전 또는 소수성)을 지니는 측쇄(R 기)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능성 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 유사한 화학적 특성을 갖는 아미노산 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 알기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르트산염 및 글루탐산염, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-알기닌, 알라닌-발린, 글루탐산염-아스파르트산염 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 본원에 참고로 포함된 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시된 PAM250 로그-유사 행렬에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "적당한 보존적" 치환은 PAM250 로그-유사 행렬에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함한다. 아미노산 서열을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 예컨대 디폴트 갭 가중치를 이용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때 2 개의 아미노산 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. 2 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 특성을 위해 보정하도록 상향 조절될 수 있다. 이 조절을 만들기 위한 수단은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다.
서열 동일성으로도 지칭되는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 부여된 유사성의 측정을 이용하여 유사한 서열을 매치한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩타이드, 예컨대 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩타이드 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예컨대 Gap 및 Bestfit를 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조한다. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 매개변수를 이용하는 FASTA, GCG 버전 6.1의 프로그램을 이용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 질의 서열과 검색 서열 사이의 최적의 중복 영역의 배열 및 서열 동일성%를 제공한다(Pearson (2000) 상기 참조). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이터베이스와 비교할 때 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 본원에 각각 참고로 포함된 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410] 및 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402]을 참조한다.
pH-의존적 결합
본 발명은 pH-의존적 결합 특징을 갖는 항-STEAP2 항체 및 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항-STEAP2 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 STEAP2에 대해 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-STEAP2 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 STEAP2에 대해 향상된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에서 사용되는 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 예에서, "중성 pH에 비해 산성 pH에서 감소된 결합 ... "은 산성 pH에서 항원에 대한 항체 결합의 KD 값 대 중성 pH에서 항원에 대한 항체의 KD 값의 비(또는 그 반대)에 대해 표현된다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비를 나타낸다면, 본 발명의 목적을 위해 "중성 pH에 비해 산성 pH에서 STEAP2에 대한 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 특정 예시적인 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0. 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 또는 그 이상일 수 있다.
pH-의존적 결합 특징을 갖는 항체는, 예를 들어, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 특정 항원에 대한 감소된(또는 향상된) 결합을 위한 항체 집단을 선별함으로써 얻어질 수 있다. 또한, 아미노산 수준에서 항원-결합 도메인의 변형은 pH-의존적 특징을 갖는 항체를 수득할 수 있다. 예를 들어, 항원-결합 도메인(예를 들어, CDR 내에서) 히스티딘 잔기를 갖는 항원-결합 도메인의 하나 이상의 아미노산을 치환함으로써, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 감소된 항원-결합을 갖는 항체가 얻어질 수 있다.
Fc 변이체를 포함하는 항체
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 예를 들어, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 향상시키거나 또는 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-STEAP2 항체 및 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서 돌연변이를 포함하는 항체를 포함하며, 여기서, 돌연변이는 산성 환경에서(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에 투여될 때 항체의 혈청 반감기의 증가를 초래할 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비제한적 예는, 예를 들어, 위치 250(예를 들어, E 또는 Q)에서 변형; 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T) 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, H/L/R/S/P/Q또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y)에서 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F) 및 434에서 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254 및 256(예를 들어, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 250Q 및 248L(예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들어, M428L 및 N434S); 및 433K 및 434F(예를 들어, H433K 및 N434F)로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 그룹을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-STEAP2 항체, 및 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 본원에 개시된 항체 가변 도메인 내에서의 앞서 언급한 Fc 도메인 돌연변이 및 기타 다른 돌연변이의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에서 예기된다.
항체 및 이중특이적 항원-결합 분자의 생물학적 특성
본 발명은 고친화도(예를 들어, 서브-나노몰 KD 값)로 인간 STEAP2에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
본 발명은 또한 인간 전립선암 이종이식물을 보유하는 면역 손상된 마우스에서 종양 성장을 저해하는 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다(예, 실시예 5 참조).
본 발명은 고친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명은 요망되는 치료적 내용 및 특정 표적화 특성에 따라, 중간 또는 낮은 친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 이중특이적 항원-결합 분자에 대해, 하나의 아암은 CD3에 결합하고, 다른 아암은 표적 항원(예를 들어, STEAP2)에 결합하며, 표적 항원-결합 아암이 고친화도로 표적 항원에 결합하는 것이 바람직할 수 있는 반면, 항-CD3 아암은 단지 중간 또는 낮은 친화도로 CD3에 결합한다. 이러한 방식으로, 표적 항원을 발현시키는 세포에 대한 항원-결합 분자의 우선적인 표적화가 달성되는 한편, 일반적/비표적화된 CD3 결합 및 그와 관련된 결과적인 유해한 부작용을 피할 수 있다.
본 발명은 인간 CD3 및 인간 STEAP2에 동시에 결합할 수 있는 이중특이적 항원-결합 분자(예를 들어, 이중 특이적 항체)를 포함한다. CD3을 발현시키는 세포와 상호작용하는 결합 아암은 적합한 시험관내 결합 분석에서 측정한 바와 같이 약한 결합 내지 검출 가능하지 않은 결합을 가질 수 있다. 이중특이적 항원-결합 분자가 CD3 및/또는 STEAP2를 발현시키는 세포에 결합하는 정도는 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 평가될 수 있다.
본 발명은 또한 실시예 2에 제시된 바와 같은 FACS 결합 분석 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 결정된 바와 같이 약 1 nM 내지 50 nM 사이의 EC50 값으로 STEAP2-발현 세포 및 세포주(예컨대, CA-2 세포)에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이의 이중특이적 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 항체, 항원-결합 단편, 및 이의 이중특이적 항체는 실시예 2에 제시된 바와 같은 FACS 결합 분석 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 결정된 바와 같이 약 50 nM, 약 40 nM, 약 30 nM, 약 20 nM, 약 15 nM 미만, 약 10nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4nM 미만, 약 3nM 미만, 또는 약 2nM, 약 1nM의 EC50 값으로 STEAP2-발현 세포 및 세포주(예컨대, CA-2 세포)에 결합한다.
본 발명은 약한(즉, 낮은) 또는 심지어 검출가능하지 않은 친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이의 이중특이적 항체를 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여 약 11 nM 초과의 KD로 (예를 들어, 37 ℃에서) 인간 CD3에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 형식), 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 15 nM 초과, 약 20 nM 초과, 약 25 nM 초과, 약 30 nM 초과, 약 35 nM 초과, 약 40 nM 초과, 약 45 nM 초과, 약 50 nM 초과, 약 55 nM 초과, 약 60 nM 초과, 약 65 nM 초과, 약 70 nM 초과, 약 75 nM 초과, 적어도 80 nM, 약 90 nM 초과, 약 100 nM 초과, 약 110 nM 초과, 적어도 120 nM, 약 130 nM 초과, 약 140 nM 초과, 약 150 nM 초과, 적어도 160 nM, 약 170 nM 초과, 약 180 nM 초과, 약 190 nM 초과, 약 200 nM 초과, 약 250 nM 초과, 약 300 nM 초과, 약 400 nM 초과, 약 500 nM 초과, 또는 약 1 μM 초과, 또는 검출 가능하지 않은 친화도로 CD3에 결합한다.
본 발명은 약한(즉, 낮은) 또는 심지어 검출가능하지 않은 친화도로 원숭이(예컨대, 사이노몰거스) CD3에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이의 이중특이적 항체를 포함한다.
본 발명은 실시예 3에 의해 정의된 분석 포맷 또는 실질적으로 유사한 분석으로 측정된 바와 같이, 인간 STEAP2 발현 세포(예컨대, CA-2 세포)에 결합되어 이에 의해 내재화되는 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 본 발명은 인간 STEAP2에 대한 결합이 특이적인 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자는, 실시예 3에 의해 정의된 분석 포맷 또는 실질적으로 유사한 분석으로 측정되는 바와 같이, HEK293 세포에서 일시적으로 발현되는 인간 STEAP-2에 결합한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자는, 실시예 3에 의해 정의된 분석 포맷 또는 실질적으로 유사한 분석으로 측정되는 바와 같이, HEK293 세포에서 일시적으로 발현되는 인간 STEAP1, 인간 STEAP2, 또는 인간 STEAP4에 결합하지 않는다.
본 발명은 C4-2 종양 성장을 억제할 수 있는 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다(예컨대, 실시예 5 참조). 예를 들어, 특정 구현예에 따르면, 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자가 제공되며, 여기서, 단일 투여량(예컨대 약 0.1 mg/kg 또는 약 0.01 mg/kg)은, 본원의 실시예 5에 기술된 바와 같이, 표준 캘리퍼 측정 방법을 사용하여 대상에서 검출한 바와 같이, 종양 이식 후 46일에 측정했을 때, 이소타입 대조군 이중특이적 항체를 투여한 동물과 비교하여, 종양 크기의 감소를 야기한다.
본 발명은 또한 생체 내 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하는 항-STEAP2 항체 약물 접합체를 포함한다(예를 들어, 실시예 7 또는 실질적으로 유사한 분석을 참조). 특정 구현예에서, 화합물 7을 포함하는 항-STEAP2 항체 약물 접합체가 제공되며, 여기서, 종양 이식 후 13일차에 투여된 10, 20, 또는 40 mg/kg의 1회 투여량은 생체 내 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델에서 C4-2 종양 성장을 억제한다. 특정 구현예에서, 화합물 7을 포함하는 항-STEAP2 항체 약물 접합체가 제공되며, 여기서, 이식 후 14일차에 투여된 5 또는 20 mg/kg의 1회 투여량은 생체 내 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델에서 C4-2 종양 성장을 억제한다. 특정 구현예에서, 화합물 7을 포함하는 항-STEAP2 항체 약물 접합체가 제공되며, 여기서, 이식 후 17일차에 투여된 150 μg/kg의 1회 투여량은 생체 내 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델에서 C4-2 종양 성장을 억제한다. 다른 구현예에서, 화합물 60을 포함하는 항-STEAP2 항체 약물 접합체가 제공되며, 여기서, 이식 후 29일차에 투여된 적어도 2.5 mg/kg의 1회 투여량은 생체 내 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델에서 C4-2 종양 성장을 억제한다.
에피토프 매핑 및 관련 기술
본 발명의 항원-결합 분자가 결합하는 CD3 및/또는 STEAP2 상의 에피토프는 CD3 또는 STEAP2 단백질의 3개 이상의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의) 아미노산의 단일 인접 서열로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 CD3 또는 STEAP2의 복수의 비인접 아미노산(또는 아미노산 서열)으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 항체는 단일 CD3 쇄(예를 들어, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마) 내에 포함된 아미노산과 상호작용할 수 있거나, 2 이상의 상이한 CD3 쇄 상에서 아미노산과 상호작용할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역 내 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정소를 지칭한다. 단일한 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체배좌 또는 선형일 수 있다. 입체배좌 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 세그먼트로부터의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드쇄에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 환경에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기 또는 설폰일기의 모이어티를 포함할 수 있다.
항체의 항원-결합 도메인이 폴리펩타이드 또는 단백질 내의 "하나 이상의 아미노산과 상호작용"하는지의 여부를 결정하는 데에는 당업자에게 공지된 다양한 기법이 사용될 수 있다. 예시적인 기법은, 예를 들어, 일상적인 교차-차단 분석, 예컨대 문헌[Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)]에 기재된 것, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석(문헌[Reineke, 2004, Methods Mol Biol 248:443-463] 참조) 및 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 제거, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 사용될 수 있다(문헌[Tomer, 2000, Protein Science 9:487-496] 참조). 항체의 항원-결합 도메인과 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 동정하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 질량 분석법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은 관심 대상의 단백질의 중수소-표지 다음에 중수소-표지된 단백질에 대한 항체의 결합을 수반한다. 다음으로, 단백질/항체 복합체는 물에 전달되어 (중수소-표지된 채로 남아있는) 항체에 의해 보호되는 잔기를 제외하고 모든 잔기에서 수소-중수소 교환이 일어나도록 허용한다. 항체가 해리된 이후, 표적 단백질에 프로테아제 절단 및 질량 분석법이 실시됨으로써, 항체와 상호작용하는 특정 아미노산에 대응하는 중수소-표지 잔기를 나타낸다. 예를 들어, 문헌[Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259]; 문헌[Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73:256A-265A]를 참조한다. 항원/항체 복합체의 X-선 결정학은 또한 에피토프 맵핑 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 항체(예를 들어, 본 명세서의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 아미노산 서열을 포함하는 항체)와 동일한 에피토프에 결합하는 항-STEAP2 항체를 추가로 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한, STEAP2로의 결합을 위해, 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 항체(예를 들어, 본원의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 아미노산 서열을 포함하는 항체)와 경쟁하는 항-STEAP2 항체를 포함한다.
본 발명은 또한, 낮은 또는 검출 가능한 결합 친화도로 인간 CD3 및/또는 사이노몰거스 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 것이며, 여기서, 상기 제 1 항원-결합 도메인은 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 CD3-특이적 항원-결합 도메인과 동일한 CD3 상의 에피토프에 결합하는, 그리고/또는 상기 제 2 항원-결합 도메인은 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 STEAP2-특이적 항원-결합 도메인과 동일한 STEAP2 상의 에피토프에 결합하는, 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
마찬가지로, 본 발명은 또한, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 것이며, 여기서, 상기 제 1 항원-결합 도메인은 CD3로의 결합을 위해 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 CD3-특이적 항원-결합 도메인과 경쟁하는 것, 그리고/또는 상기 제 2 항원-결합 도메인은 STEAP2로의 결합을 위해 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 STEAP2-특이적 항원-결합 도메인과 경쟁하는 것인, 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
특정 항원-결합 분자(예를 들어, 항체) 또는 이의 항원-결합 도메인이 본 발명의 기준 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 결합하는지 혹은 그 기준 항원-결합 분자와 결합을 위한 경쟁을 하는지의 여부는 당업계에 공지된 일상적인 방법을 사용함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 기준 이중특이적 항원-결합 분자와 동일한 STEAP2(또는 CD3) 상의 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하기 위해, 기준 이중특이성 분자는 STEAP2 단백질(또는 CD3 단백질)에 결합하도록 처음 허용된다. 다음으로, STEAP2(또는 CD3) 분자에 결합하는 시험 항체의 능력이 평가된다. 시험 항체가 기준 이중특이적 항원-결합 분자와의 포화 결합 후 STEAP2(또는 CD3)에 결합할 수 있다면, 시험 항체가 기준 이중특이적 항원-결합 분자와 상이한 STEAP2(또는 CD3)의 에피토프에 결합한다는 결론을 내릴 수 있다. 반면에, 시험 항체가 기준 이중특이적 항원-결합 분자와의 포화 결합 후 STEAP2(또는 CD3) 분자에 결합할 수 없다면, 시험 항체는 본 발명의 기준 이중특이적 항원-결합 분자에 의해 결합되는 에피토프와 동일한 STEAP2(또는 CD3)의 에피토프에 결합할 수 있다. 이어서, 시험 항체 결합의 관찰된 결여가 기준 이중특이적 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 대한 결합에 기인하는 사실인지의 여부 또는 입체 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여를 초래하는지의 여부를 확인하기 위한 추가적인 일상적인 실험(예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)이 수행될 수 있다. 이러한 부류의 실험은 ELISA, RIA, 비아코어, 유세포분석 또는 당업계에서 이용가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석을 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 두 개의 항원-결합 단백질에 있어서, 하나의 항원-결합 단백질의, 예를 들어, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량이 경쟁적 결합 분석에서 측정하여 적어도 50%만큼, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%만큼 다른 하나의 결합을 저해한다면, 그 두 개의 항원-결합 단백질은 동일한(또는 중복) 에피토프에 결합한다(예를 들어, 문헌[Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502] 참조). 대안적으로, 두 개의 항원-결합 단백질에 있어서, 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 항원의 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 하나의 결합을 감소시키거나 또는 제거한다면, 그 두개의 항원-결합 단백질은 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 간주된다. 두 항원-결합 단백질은 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 아미노산 돌연변이의 서브세트만이 다른 것의 결합을 감소시키거나 또는 제거한다면 "중복 에피토프"를 갖는 것으로 여겨진다.
항체 또는 이의 항원-결합 도메인이 기준 항원-결합 분자와 결합을 위한 경쟁을 하는지의 여부를 결정하기 위해, 상기 기재한 결합 방법론이 2가지 방향으로 수행된다: 제 1 방향의 방법론에 있어서는, 기준 항원-결합 분자를 포화 조건 하에서 STEAP2 단백질(또는 CD3 단백질)에 결합되도록 한 후에, STEAP2(또는 CD3) 분자로의 시험 항체의 결합을 평가한다. 제 2 방향의 방법론에 있어서는, 시험 항체를 포화 조건 하에서 STEAP2(또는 CD3) 분자에 결합되도록 한 후에, STEAP2(또는 CD3) 분자로의 기준 항원-결합 분자의 결합을 평가한다. 상기 두 방향의 방법론에서, 제 1 (포화) 항원-결합 분자만이 STEAP2(또는 CD3) 분자에 결합할 수 있는 경우에는, 시험 항체와 기준 항원-결합 분자가 STEAP2(또는 CD3)로의 결합을 위한 경쟁을 한다는 결론이 내려진다. 당업자라면 알게 되는 바와 같이, 결합을 위해 기준 항원-결합 분자와 경쟁하는 항체는 기준 항체와 동일한 에피토프에 반드시 결합하지 않을 수도 있지만, 중복 또는 인접한 에피토프에 결합함으로써 기준 항체의 결합을 입체적으로 차단시킬 수 있다.
항원-결합 도메인의 제조 및 이중특이적 분자의 구축
특정 항원에 특이적인 항원-결합 도메인은 당업계에 공지된 임의의 항체 생성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일단 얻어지면, 두 개의 상이한 항원(예를 들어, CD3 및 STEAP2)에 특이적인 두 개의 상이한 항원-결합 도메인은 일상적인 방법을 이용하여 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 생성하도록 서로에 대해 적절하게 배열될 수 있다. (본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 구축하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 이중특이적 항체의 포맷에 대한 논의는 본원의 다른 곳에서 제공된다). 특정 구현예에서, 본 발명의 다중특이적 항원-결합 분자의 하나 이상의 개개 성분(예를 들어, 중쇄 및 경쇄)은 키메라, 인간화된 또는 완전한 인간 항체로부터 유래된다. 이러한 항체를 제조하기 위한 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자의 중쇄 및/또는 경쇄 중 하나 이상은 VELOCIMMUNE™ 기술을 이용하여 제조될 수 있다. VELOCIMMUNE™ 기술(또는 임의의 다른 항체 생성 기술)을 이용하여, 특정 항원(예를 들어, CD3 또는 STEAP2)에 대한 고친화도 키메라 항체인, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 가지는고친화도 키메라 항체를 초기에 단리시킨다. 상기 항체는 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성규명되고 선택된다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자 내로 혼입될 수 있는 완전 인간 중쇄 및/또는 경쇄를 생성하기 위해 목적으로 하는 인간 불변 영역으로 대체된다.
인간 이중특이적 항원-결합 분자를 제조하기 위해 유전자 조작된 동물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 내인성 마우스 면역글로불린 경쇄 가변 서열을 재배열할 수 없고 발현시킬 수 없는 유전자 변형 마우스가 사용될 수 있으며, 여기서, 마우스는 내인성 마우스 카파 좌위에서 마우스 카파 불변 유전자에 작동 가능하게 연결된 인간 면역글로불린 서열에 의해 암호화된 단지 1 또는 2 개의 인간 경쇄 가변 도메인을 발현시킨다. 두 개의 상이한 인간 경쇄 가변 영역 유전자 세그먼트 중 하나로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 동일한 경쇄와 회합하는 두 개의 상이한 중쇄를 포함하는 완전 인간 이중특이성 항원-결합 분자를 생성하기 위해 위와 같은 유전자 변형 마우스가 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허출원 공개 US 2011/0195454 참조). 완전 인간은, 항체의 각각의 폴리펩타이드 또는 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 도메인의 전체 길이에 걸쳐 인간 서열로부터 유래된 DNA에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는, 항체, 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 도메인을 지칭한다. 일부의 경우, 완전 인간 서열은 인간 내재(endogeneous) 단백질로부터 유래된다. 다른 예에서, 완전 인간 단백질 도는 단백질 서열은 키메라 서열을 포함하며, 여기서, 각각의 구성성분의 서열은 인간 서열로부터 유래된다. 임의의 하나의 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, 키메라 단백질 또는 키메라 서열은 일반적으로, 예컨대 임의의 야생형 인간 면역글로불린 영역 또는 도메인에 비해, 구성성분 서열의 접합에서 면역글로불린 에피토프의 생성을 최소화하도록 설계된다.
생체등가물
본 발명은 본 명세서에 개시된 예시적 분자의 아미노산 서열과 다르지만, CD3 및/또는 STEAP2에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 변이체 분자는 본 서열에 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함할 수 있지만, 기재된 이중특이적 항원-결합 분자와 본질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다.
본 발명은 본 명세서에 제시된 임의의 예시적인 항원-결합 분자에 대한 생체 등가물인 항원-결합 분자를 포함한다. 두 항원-결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어, 흡수 비율 및 정도가 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 유사한 실험 조건 하에서 동일한 몰 투여량으로 투여될 때, 그들이 상이한 차이를 나타내지 않는 약제학적 동등물 또는 약제학적 대안이라면 생체 동등물로 고려된다. 일부 항원-결합 단백질은 그들의 흡수 정도가 동등하지만 그들의 흡수 비율이 동등하지 않고, 또한 흡수 비율의 이러한 차이가 의도적이며 표지에 반영되기 때문에 생체 등가물로 고려될 수 있다면, 등가물 또는 약제학적 대안으로 고려될 것이며, 예를 들어, 만성 용도에 대한 유효 신체 약물 농도의 달성에 대해 본질적이지 않으며, 연구되는 특정 약물 생성물에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 고려된다.
일 구현예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 그들의 안전성, 순도 및 효능에서 임상적으로 의미있는 차이가 없다면 생체 등가물이다.
일 구현예에서, 환자를 기준 제품과 생물학적 제품 사이에서 전환시킬 수 있되, 면역원성의 임상적으로 유의한 변화 또는 감소된 유효성을 포함하는 부작용 위험이, 그러한 전환이 없는 지속적인 요법에 비해서 증가된다고 예상됨이 없이, 1회 이상 전환시킬 수 있다면, 두 항원-결합 단백질은 생체 등가물이다.
일 구현예에서, 두 항원-결합 단백질은, 그들 둘 다 이러한 메커니즘이 공지되는 정도로 사용 조건 또는 조건들에 대한 통상적인 작용 메커니즘 또는 메커니즘들에 의해 작용한다면, 생체 등가물이다.
생체 등가물은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생체 등가물 측정은, 예를 들어, (a) 항체 또는 그의 대사산물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체에서 측정되는 인간 또는 다른 포유류에서의 생체내 시험; (b) 인간 생체내 생체 이용가능성 데이터와 상관 관계가 있고 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 시험; (c) 항체(또는 그의 표적)의 적절한 급성 약학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 인간 또는 다른 포유류에서의 생체내 시험; 및 (d) 항원-결합 단백질의 안전성, 효능 또는 생체 이용 가능성 또는 생체 등가성을 확립하는 잘 제어된 임상 시험을 포함한다.
본 명세서에 제시된 예시적인 이중특이적 항원-결합 분자의 생체 등가물 변이체는, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환의 제조 또는 생물학적 활성이 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실에 의해 구축될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 재생 시 불필요하거나 또는 부정확한 분자내 이황화 브릿지의 형성을 방지하기 위해 결실되거나 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 다른 내용에서, 생체 등가 항원-결합 단백질은 분자의 글리코실화 특징을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 없애거나 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 본 명세서에 제시된 예시적인 이중특이적 항원-결합 분자의 변이체를 포함할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 인간 CD3에 결합하지만, 다른 종으로부터의 CD3에 결합하지 않는 항원-결합 분자가 제공된다. 또한 인간 STEAP2에 결합하지만, 다른 종으로부터의 STEAP2에 결합하지 않는 항원-결합 분자가 제공된다. 본 발명은 또한 인간 CD3에 그리고 하나 이상의 비인간 종으로부터의 CD3에 결합하는 항원-결합 분자; 및/또는 인간 STEAP2에 그리고 하나 이상의 비인간 종으로부터의 STEAP2에 결합하는 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명의 특정 예시적 구현예에 따르면, 인간 CD3 및/또는 인간 STEAP2에 결합하고 경우에 따라 마우스, 래트, 기닉픽, 햄스터, 게르빌루스쥐, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 사이노몰거스, 마모셋, 레서스 또는 침팬지 CD3 및/또는 STEAP2 중 하나 이상에 결합할 수도 있고 결합하지 않을 수도 있는 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 예시적 구현예에서, 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 결합하는 제 1 항원-결합 도메인, 및 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자가 제공된다.
항체-약물 접합체(ADC)
본 발명은 치료적 모이어티, 예컨대 세포독성제, 화학치료 약물, 면역억제제 또는 방사성 동위원소에 접합된 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 분자를 포함한다. 일반적으로, ADC는 다음을 포함한다: A - [L - P]y, 여기서, A는 항원-결합 분자, 예컨대 항-STEAP2 항체, 또는 이의 단편(예컨대, 표 1에 열거된 임의의 HCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 적어도 HCDR3을 포함하는 단편)이고, L은 링커이고, P는 페이로드 또는 치료적 모이어티(예컨대, 세포독성제)이고, y는 1 내지 30의 정수이다. 다양한 구현예에서, ADC는 표 1에 있는 서열번호(예컨대, 서열번호 2 및 10)의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR의 CDR, 또는 HCVR/LCVR 쌍(예컨대, 서열번호 2/10)을 포함하는 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 경우, 항-STEAP2 항체 또는 단편은 표 1에 있는 서열번호(예컨대, 서열번호 4-6-8-12-14-16)의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함한다. 일부 경우, 항-STEAP2 항체 또는 단편은 표 1에 있는 서열번호(예컨대, 서열번호 2 및 10)의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR, 또는 특정 아미노산 서열 쌍(예컨대, 서열번호 2/10)을 포함한다.
세포독성제는 세포에 대해 유해한 임의의 약제를 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자 또는 항체는 본원에서 "페이로드(payload)"로 지칭되는 세포독성제를 표적 세포에 전달한다. ADC를 형성하기에 적합한 세포독성제 및 화학치료제의 예가 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 이러한 양태에 따라 항-STEA2 항체에 접합될 수 있는 적절한 세포독성제 및 화학치료제의 예는 1-(2클로로에틸)-1,2-디메탄설포닐 히드라지드, 1,8-디히드록시-바이사이클로[7.3.1]트리데카-4,9-디엔-2,6-디네-13-온, 1-디히드로테스토스테론,5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 9-아미노 캄포테신, 액티노마이신 D, 아마니틴, 아미노프테린, 앙귀딘, 안트라사이클린, 안트라마이신(AMC), 오리스타틴(모노메틸 오리스타틴 E 또는 모노메틸 오리스타틴 F), 블레오마이신, 부설판, 부티르산, 칼리케아미신, 캄포테신, 카미노마이신, 카무스틴, 세마도틴, 시스플라틴, 콜히친, 콤브레타스타틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 시토찰라신 B, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디카바진, 디아세톡시펜틸독소루비신, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 디소라졸, 돌라스타틴, 독소루비신, 듀오카마이신, 에치노마이신, 일루테로빈, 이메틴, 에포틸론, 에스퍼라미신, 에스트라무스틴, 에티듐 브로마이드, 에톱시드, 플루오로우라실, 겔다나 마이신, 그래미시딘 D, 글루코코르티코이드, 이리노테칸, 렙토마이신, 류로신, 리도카인, 로무스틴(CCNU), 메이탄시노이드, 메클로레타민, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토프테린, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, N8-아세틸 스퍼미딘, 포도필로톡신, 프로카인, 프로프라놀롤, 프테리딘, 퓨로마이신, 리족신, 스트렙토조토신, 탈리소마이신, 탁솔, 테노포시드, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 토메이마이신, 토포테칸, 튜불리신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 임의의 이들의 유도체를 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 항-STEAP2 항체에 접합되는 세포독성제는 오리스타틴 예컨대 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE) 또는 모노메틸 오리스타틴 F(MMAF), 튜불리신 예컨대 TUB-OH 또는 TUB-OMOM, 토메이마이신 유도체, 돌라스타틴 유도체, 또는 메이탄시노이드 예컨대 DM1 또는 DM4이다. 일부 구현예에서, 세포독성제는 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체를 포함하여, 화학식 (I)의 구조를 갖는 메이탄시노이드이다:
Figure pct00012
(화학식 I)
상기 화학식에서 A는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다.
일부 구현예에서, A는 벤젠, 피리딘, 나프탈렌, 또는 퀴놀론의 2가 라디칼이며, 이들은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, A는 아릴렌이다.
일부 구현예에서, A는 다음과 같다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
상기 화학식에서:
R1은 독립적으로 각각의 발생에서 알킬, 아케닐, 알키닐, 아릴, 알카릴, 알칼릴, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
, 또는 아지도이고,
여기서 RA는 알킬 또는 헤테로알킬이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 5의 정수이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
, 및
Figure pct00048
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음이다:
Figure pct00049
.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 메이탄시노이드는 아래 화학식 (IA)에 나타난 바와 같은 링커를 통해 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 접합된다:
Figure pct00050
(화학식 IA)
상기 화학식에서:
A는 화학식 (I)과 관련하여 전술된, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
L은 링커이고;
BA는 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고;
k는 1 내지 30의 정수이다.
다양한 구현예에서 L은 다음이다:
Figure pct00051
상기 화학식에서:
SP는 스페이서이고;
Figure pct00052
는 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 대한 하나 이상의 결합이고;
AA1은 아미노산이고;
AA2는 아미노산이다.
일부 구현예에서, AA1-AA2는 다음이다: 발린-시트룰린, 시트룰린-발린, 리신-페닐알라닌, 페닐알라닌-리신, 발린-아스파라진, 아스파라진-발린, 트레오닌-아스파라진, 아스파라진-트레오닌, 세린-아스파라진, 아스파라진-세린, 페닐알라닌-아스파라진, 아스파라진-페닐알라닌, 류신-아스파라진, 아스파라진-류신, 이소류신-아스파라진, 아스파라진-이소류신, 글리신-아스파라진, 아스파라진-글리신, 글루탐산-아스파라진, 아스파라진-글루탐산, 시트룰린-아스파라진, 아스파라진-시트룰린, 알라닌-아스파라진, 또는 아스파라진-알라닌.
일부 구현예에서, SP는 다음이다:
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
상기 화학식에서:
Figure pct00055
은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합하고;
b는 2 내지 8의 정수이다.
다른 구현예에서 L은 다음이다:
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
상기 화학식에서:
Figure pct00058
은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합하고;
b는 2 내지 8의 정수이다.
일 구현예에서, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합하는, 링커를 포함하는 화학식 (IA)의 화합물은 다음이다:
Figure pct00059
상기 화학식에서,
Figure pct00060
은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합한다. 일부의 경우, 이러한 모이어티는 "화합물 10"으로 지칭된다.
일 구현예에서, 항-STEAP 2 항체 또는 이의 단편에 결합하는, 링커를 포함하는 화학식 (IA)의 화합물은 다음이다:
Figure pct00061
상기 화학식에서,
Figure pct00062
은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합한다. 일부의 경우, 이러한 모이어티는 "화합물 60"으로 지칭된다.
일부 구현예에서, 세포독성제는 화학식 (II)의 화합물의 입체이성질체를 포함하여, 화학식 (II)의 구조를 갖는 메이탄시노이드이다:
Figure pct00063
(화학식 II)
상기 화학식에서:
A3a는 아미노산, 2 내지 20 개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 알킬, 알키닐, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CR5R6-, -O-, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-(CHx)p1-, -C(=O)-O-(CHx)p1-, -(CHx)p1-C(=O)-, -(CHx)p1-C(=O)-O-, -(O-(CH2)p2-)p3-, -((CH2)p2-O-)p3-, -C(=S)-, -C(=S)-S-, -C(=S)-NH-, -S-C(=S)-, -S-C(=S)-S-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR4-, -N(R4)-C(=O)-N(R8)-, -N(R4)-C(=O)O-, -N(R4)-C(=O)-, -C(=O)-N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-C(=O)-, 또는 -O-C(=O)-NR4-로서, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고;
p1, p2 및 p3은 각각 독립적으로 0, 또는 1 내지 100의 정수이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치히환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
R4a는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 및
Figure pct00068
.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 다음이다:
Figure pct00069
.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 메이탄시노이드는 아래 화학식 (IIA)에 나타난 바와 같은 링커를 통해 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 접합된다:
Figure pct00070
(화학식 IIA)
상기 화학식에서:
BA는 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고;
a는 1 내지 30의 정수이고;
Z2는 다음의 화학식으로 표현된다: -Z2A-Z2B-Z2C-Z2D, 이 식에서, Z2A, Z2B, Z2C 및 Z2D는 각각 독립적으로 부재하거나, 아미노산, 2 내지 20 개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 알킬, 알키닐, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CR5R6-, -O-, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-(CHx)p1, -C(=O)-O-(CHx)p1, -(CHx)p1-C(=O)-, -(CHx)p1-C(=O)-O-, -(O-(CH2)p2-)p3-, -((CH2)p2-O-)p3-, -C(=S)-, -C(=S)-S-, -C(=S)-NH-, -S-C(=S)-, -S-C(=S)-S-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR4-, -N(R4)-C(=O)-N(R8)-, -N(R4)-C(=O)O-, -N(R4)-C(=O)-, -C(=O)-N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-C(=O)-, -O-C(=O)-N(R4), -O-C(=S)-N(R4)-, -C(=S)-N(R4)-, -N=C=S, -N=C=O,
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
이고;
A는 천연 또는 비-천연 아미노산, 또는 2 내지 20 개의 아미노산을 포함하는 펩타이도이고;
W는 -O-, -S-, -CR5R6-, 또는 -NR4-이고;
X는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고;
여기서, A1, A3, 및 R1은 각각 독립적으로 아미노산, 2 내지 20 개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 알킬, 알키닐, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CR5R6-, -O-, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-(CHx)p1-, -C(=O)-O-(CHx)p1-, -(CHx)p1-C(=O)-, -(CHx)p1-C(=O)-O-, -(O-(CH2)p2-)p3-, -((CH2)p2-O-)p3-, -C(=S)-, -C(=S)-S-, -S-C(=S)-, -C(=S)-NH-, -S-C(=S)-S-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR4-, -N(R4)-C(=O)-N(R8)-, -N(R4)-C(=O)O-, -N(R4)-C(=O)-, -C(=O)-N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-C(=O)-, 또는 -O-C(=O)-NR4-이고, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고;
R17은 O, S, NR18, 및 CR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 아실은 선택적으로 치환되고;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H이거나, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
R4a는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
p1, p2 및 p3은 각각 독립적으로 0, 또는 1 내지 100의 정수이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (IIA)의 일부 구현예에서, A는 발린-시트룰린, 시트룰린-발린, 리신-페닐알라닌, 페닐알라닌-리신, 발린-아스파라진, 아스파라진-발린, 트레오닌-아스파라진, 아스파라진-트레오닌, 세린-아스파라진, 아스파라진-세린, 페닐알라닌-아스파라진, 아스파라진-페닐알라닌, 류신-아스파라진, 아스파라진-류신, 이소류신-아스파라진, 아스파라진-이소류신, 글리신-아스파라진, 아스파라진-글리신, 글루탐산-아스파라진, 아스파라진-글루탐산, 시트룰린-아스파라진, 아스파라진-시트룰린, 알라닌-아스파라진, 및 아스파라진-알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드이다.
일 구현예에서, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합하는 화학식 (IIA)의 화합물은 다음이다:
Figure pct00073
상기 화학식에서,
Figure pct00074
은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합한다. 일부의 경우, 이러한 모이어티는 "화합물 7"로 지칭된다.
일부 구현예에서, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 접합되는 세포독성제는 순수한, 또는 실질적으로 순수한, 하기 DM1의 부분 입체 이성질체이다:
Figure pct00075
(DM1)
그리고, y는 1 내지 0의 정수이다.
또 다른 구현예에서, ADC는 "A - [L - P]y" 구조를 포함하고, 이 식에서 A는 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, [L - P]는
Figure pct00076
, 또는
Figure pct00077
, 또는
이들의 혼합물이고,
상기 식에서, y는 1 내지 30의 정수이고,
Figure pct00078
은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합한다.
다른 메이탄시노이드 유도체는 국제출원 공개 WO 2014/145090, WO2016/160615, 및 WO 2015/031396에 논의되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 접합되는 세포독성제는 MMAE 또는 MMAF이다.
당업계에 공지된 기타 다른 세포독성제들도 본 발명의 범위 내에서 고려되는데, 여기에는, 예컨대, 단백질 독소 예컨대 리신, C. difficile 독소, 슈도모나스 내독소, 디프테리아 독소, 보툴리눔 독소, 브리오딘, 사포린, 미국자리공(pokeweed) 독소(즉, 피토락카톡신 및 피토락시제닌), 및 문헌[Sapra et al., Pharmacol. & Therapeutics, 2013, 138:452-469]에 기술된 것과 같은 기타 다른 것들이 포함된다.
세포독성제("페이로드")는 페이로드 화합물을 단백질 분자(즉, 항체)에 공유결합시키는 화학적 링커를 통해 본 발명의 STEAP2 항원-결합 분자 또는 항체에 계류(tether)될 수 있다. 특정 링커의 예시적인 구현예가 전술되어 있다. 보다 일반적으로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "링커"는 결합제(예컨대, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 본원에 기술된 페이로드 화합물과 연쇄, 연결, 또는 결합시키는 임의의 2가 기 또는 모이어티를 지칭한다. 일반적으로, 본원에 기술된 항체 접합체에 적합한 결합제 링커는, 항체의 순환 반감기를 이용하기에 충분히 안정적이며 동시에 그의 페이로드를 접합체의 항원-매개 내재화 후에 방출시킬 수 있는 것이다. 링커는 절단가능하거나 절단불가능할 수 있다. 절단가능한 링커는 세포내 대사 예컨대 가수분해, 환원, 또는 효소 반응을 통한 절단에 의해 절단된 다음 내재화되는 링커이다. 절단불가능한 링커는 항체의 리소좀 분해를 통해 부착된 페이로드를 방출시킨 후 내재화되는 링커이다. 적절한 링커는 산-분해성 링커, 효소적으로 절단가능한 링커, 환원 분해성 링커, 자기-희생적 링커, 및 비-절단가능한 링커를 비제한적으로 포함한다. 적절한 링커는 또한 펩타이드, 글루코로니드, 숙신이미드-티오에터, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위, 히드라존, 말-카프로일 단위, 디펩타이드 단위, 발린-시트룰린 단위, 및 파라-아미노벤질(PAB) 단위이거나 이들을 포함하는 것들을 비제한적으로 포함한다. 일부의 경우, 링커는 리신 잔기 또는 시스테인 잔기를 통해(예컨대, 항체 또는 단편의 이화황 기의 결합을 통해, 또는 항체 또는 단편에 조작된 시스테인 잔기를 통해) 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 결합할 수 있다. 일부의 경우, 링커는 트랜스글루타미나제-매개 접합을 통해 유도된 것들을 포함하여, 글루타민 잔기를 통해 항체 또는 단편에 결합할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 링커는 예컨대, MC (6-말레이미도카프로일), MCC (말레이미도메틸 사이클로헥산-1-카복실레이트), MP (말레이미도프로파노일), val-cit (발린-시트룰린), val-ala (발린-알라닌), ala-phe (알라닌-페닐알라닌), phe-lys (페닐알라닌-리신), 프로테아제-절단가능한 링커의 디펩타이드 부위, PAB (p-아미노벤질옥시카보닐), SPP (N-숙신이미딜 4-(2-피리딜티오) 펜타노에이트), SMCC (N-숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1 카복실레이트), SIAB(N-숙신이미딜(4-요오도-아세틸)아미노벤조에이트), 및 이들의 변이체 및 조합을 포함하거나 이로 이루어진 링커를 포함한다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 추가의 예시적인 링커가 예컨대 미국특허 7,754,681 및 문헌[Ducry, Bioconjugate Chem., 2010, 21:5-13], 및 그에 인용된 참고문헌에 개시되어 있으며, 이의 내용은 그 전체가 참조로써 본원에 포함되어 있다. 일부의 경우에서, 링커는, 예컨대 문헌[Jin, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2012, 20:3465-3469], 및 문헌[Wu, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, 24:2697-2706]에 논의된 것들과 같은 자기-희생적(self-immolative) 스페이서이거나 이를 함유한다.
페이로드는 항체 또는 항원-결합 분자 내의 특정 아미노산에서 부착을 통해 항-STEAP2 항체 또는 항원-결합 단편에 연결될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 아미노산 부착은, 예컨대 리신(예컨대, 미국 특허 제5,208,020호; 미국 특허출원 공개 US 2010/0129314; 문헌[Hollander et al., Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361]; 국제출원 공개 WO 2005/089808; 미국 특허 제5,714,586호; 미국 특허출원 공개 US 2013/0101546; 및 미국 특허출원 공개 US 2012/0585592 참조), 시스테인(예컨대, 미국 특허출원 공개 US 2007/0258987; 국제출원 공개 WO 2013/055993; 국제출원 공개 WO 2013/055990; 국제출원 공개 WO 2013/053873; 국제출원 공개 WO 2013/053872; 국제출원 공개 WO 2011/130598; 미국 특허출원 공개 US 2013/0101546; 및 미국 특허 제7,750,116호 참조), 셀레노시스테인(예컨대, 국제출원 공개 WO 2008/122039; 및 문헌[Hofer et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105:12451-12456] 참조), 포르밀 글리신(예컨대, 문헌[Carrico et al., Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322]; 문헌[Agarwal et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51], 및 문헌[Rabuka et al., Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067] 참조), 비-천연 아미노산(예컨대, 국제출원 공개 WO 2013/068874, 및 국제출원 공개 WO 2012/166559 참조), 및 산성 아미노산(예컨대, 국제출원 공개 WO 2012/05982 참조)을 포함한다. 링커는 또한 탄수화물(예컨대 미국 특허출원 공개 US 2008/0305497, 및 문헌[Ryan et al., Food & Agriculture Immunol., 2001, 13:127-130] 참조) 및 이황화 결합(예컨대 국제출원 공개 WO 2013/085925, WO 2010/010324, WO 2011/018611, 및 문헌[Shaunak et al., Nat. Chem. Biol., 2006, 2:312-313] 참조)으로의 부착을 통해 항원-결합 단백질에 접합될 수 있다.
약물-대-항체 비율(DAR)은 항체 또는 항원-결합 단편에 접합된 약물의 평균 수이며, 이는 ADC의 효능, 역가 및 약물동태학에 중요한 영향을 미친다. 다양한 구현예에서, DAR은 항체 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 약물 분자이다. 일부 구현예에서, DAR은 1 내지 4이다. 특정 구현예에서, DAR은 2 내지 4이다. 일부 경우에서, DAR은 2 내지 3이다. 특정 경우에서, DAR은 3 내지 4이다. 일부 구현예에서, DAR은 1 내지 10, 1 내지 20 또는 1 내지 30이다(즉, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 당 1 내지 30 개의 약물 분자).
치료 제제 및 투여
본 발명은 본 발명의 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적절한 담체, 부형제, 및 개선된 이동, 전달, 내성 등을 제공하는 기타 약제(agent)와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제제(formulation)는 모든 제약 화학자에게 공지된 처방집인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 확인할 수 있다. 이러한 제제에는 예를 들어 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소포(예컨대, 리포펙틴™, Life Technologies, Carlsbad, CA)를 포함한 지질(양이온성 또는 음이온성), DNA 접합체, 무수 흡수성 페이스트, 물-내-오일 및 오일-내-물 에멀전, 에멀전 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스함유 반-고체 혼합물이 포함된다. 또한, 문서[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]도 참조한다.
환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 투여량은 환자의 연령, 체격, 표적 질환, 상태, 투여 경로 등에 따라 달리질 수 있다. 바람직한 투여량은 전형적으로 체중 및 체표면적에 따라 계산된다. 본 발명의 이중특이적 항원-결합 단편이 성인 환자의 치료 목적으로 사용되는 경우, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 단편을 통상적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg의 체중, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/kg의 체중의 단일 투여량으로 정맥 내로 투여하는 것일 유리할 수 있다. 병태의 중증도에 따라 치료의 빈도와 기간을 조정할 수 있다. 이중특이적 항원-결합 분자의 투여에 대한 효과적인 투여량 및 스케쥴은 경험적으로 결정될 수 있다; 예컨대, 환자 진행이 주기적인 평가로 모니터링될 수 있고, 에에 따라 투여량이 조정될 수 있다. 또한, 당업계에 널리 공지된 방법(예컨대, 문헌[Mordenti et al., 1991, Pharmaceut.Res. 8:1351] 참조)을 사용하여 투여량의 종간 스케일링이 수행될 수 있다.
다양한 전달 시스템, 예로, 리포솜 내의 피막화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내입이 공지되어 있고, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다(예로, 문헌[Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262: 4429-4432] 참조). 도입 방법은 이에 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막 외 및 경구 경로를 포함한다. 상기 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 보강 주사, 상피 또는 점막 피부층(예로, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하로 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물 전달에 쉽게 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 포함하는 교체가능한 카트리지를 사용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 바로 폐기되어 약제학적 조성물을 포함하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 펜 전달 장치는 다시 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교체가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장조에 보유된 약제학적 조성물로 사전충전된다. 일단 저장조가 약제학적 조성물을 비우면, 전체 장치는 폐기된다.
다수의 재사용가능한 펜 및 자동주사기 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 이것의 예에는 일부만 언급하자면 AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜 (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)이 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 장치의 예에는, 일부만 언급하자면, SOLOSTAR™ 펜 (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICK™ 자동주사기 (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜 (Abbott Labs, Abbott Park, IL)이 비제한적으로 포함된다.
특정 상황에서, 상기 약제약적 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida] 참조. 또한 다른 구현예에서, 제어식 방출 시스템은 조성물의 표적 근처에 배치될 수 있으며, 따라서 전신적 투여량의 일부만을 필요로 한다(예컨대, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어 방출 시스템이 Langer, 1990, Science 249:1527-1533의 리뷰에 논의되어 있다.
주사 가능한 제조물은 정맥내, 피하, 피내, 두개내, 복강내 및 근육내 주사, 드립 주입 등을 위한 제형(dosage form)을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제조물은 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 제조물은, 상기 기술된 항체 또는 그의 염을, 예로 통상적으로 주사에 사용되는 무균의 수용성 매질 또는 유성 매질에 용해하거나, 현탁하거나, 에멀전화하여 제조될 수 있다. 주사용 수용성 매질로서는, 예를 들어 생리식염수, 포도당 기타 보조제를 포함하는 등장액 등이 있고, 이는 알코올(예로, 에탄올), 폴리올(예로, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예로, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50몰) 부가물] 등과 같은 적절한 용해화제와 조합으로 사용될 수 있다. 유성 매질로서는, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 용해제와 조합으로 사용될 수 있는, 예로 참기름, 대두유 등이 채용될 수 있다. 따라서 제조된 주사는 바람직하게 적절한 앰풀에 충전된다.
유리하게는, 상기에 기술된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분 1회분에 적합한 단위 투여량의 제형으로 제조된다. 이러한 단위 투여량의 제형에는 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰풀), 좌제 등이 포함된다. 함유된 전술된 항체의 양은 일반적으로 단위 투여량의 제형 당 약 5 내지 약 500 mg이고; 특히 주사 형태의 경우에는, 전술된 항체가 다른 제형에 대해 약 5 내지 약 100 mg 및 약 10 내지 약 250 mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
항원-결합 분자의 치료적 용도
본 발명은 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 CD3 및 STEAP2에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 치료적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 치료적 조성물은 본원에 개시된 임의의 항체 또는 이중특이적 항원-결합 분자 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 표현 "이를 필요로 하는 대상"은 암의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내는 인간 또는 비-인간 동물(예컨대, 종양을 나타내거나 본원에 후술되는 임의의 암을 앓고 있는 대상), 또는 STEAP2 활성의 억제 또는 감소로부터 이득을 얻거나 STEAP2 + 세포(예컨대, 전립선암 세포)의 고갈로부터 이득을 얻는 대상을 의미한다.
본 발명의 항체 또는 이중특이적 항원-결합 분자(및 이를 포함하는 치료적 조성물)는, 그 중에서도, 면역 반응의 자극, 활성화, 및/또는 표적화가 유익한 임의의 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 항-STEAP2 항체 또는 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자는 STEAP2 발현 또는 STEAP2 + 세포의 활성화 또는 증식과 관련되거나 이에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용할 수 있다. 본 발명의 치료 방법에 의해 달성되는 작용 기작은 예컨대 CDC 세포자멸, ADCC, 식세포작용에 의해, 또는 이러한 기작의 2개 이상의 조합에 의해 효과기 세포의 존재 하에 STEAP2를 발현하는 세포를 사멸시키는 것을 포함한다. 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 사용하여 억제되거나 사멸되는 STEAP2를 발현하는 세포는 예컨대 전립선암 세포를 포함한다.
본 발명의 항원-결합 분자는, 예컨대 전립선, 방광, 자궁경부, 폐, 결장, 신장, 유방, 췌장, 위, 자궁, 및/또는 난소에서 발생하는 1차 및/또는 전이성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 단편은 다음 중 하나 이상의 암을 치료하는데 사용될 수 있다: 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 난소암, 및 자궁암. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-STEAP2 항체 또는 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체는 거세-저항성 전립선암에 걸린 환자를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 다른 관련 구현예에 따르면, 본원에 개시된 항-STEAP2 항체 또는 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항원-결합 분자를 거세-저항성 전립선암에 걸린 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 종양 스캐닝과 같은 당업계에 공지된 분석적/진단적 방법을 사용하여 환자가 거세-저항성 종양을 보유하고 있는지 여부를 확신할 수 있다.
본 발명은 또한 대상에서 잔류암을 치료하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "잔류암"은 대상에서 항암 요법 치료 후 하나 이상의 암성 세포가 존재하거나 지속되는 것을 의미한다.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 대상이 전립선암(예컨대, 거세-저항성 전립선암)을 갖는 것으로 결정된 후 본원의 여러 곳에서 기술된 항-STEAP2 또는 이중특이적 항원-결합 분자 중 하나 이상을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, STEAP2 발현과 관련된 질환 또는 장애(예컨대, 전립선암)를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 환자가 호르몬 치료(예컨대, 항-안드로겐 치료)를 받은 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주 또는 4주, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 1년, 또는 그 이상에 항-STEAP2 항체 또는 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 환자에 투여하는 단계를 포함하는 전립선암 치료 방법을 포함한다.
병용 요법 및 제제
본 발명은 1종 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 임의의 예시적인 항체 및 본 명세서에 기재된 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 조합되거나 또는 병용하여 투여될 수 있는 예시적인 추가적인 치료제제는, 예를 들어, EGFR 길항제(예를 들어, 항-EGFR 항체[예를 들어, 세툭시맙 또는 파니투무맙] 또는 EGFR의 소분자 저해제[예를 들어, 게피티닙 또는 에를로티닙]), 다른 EGFR 패밀리 구성원의 길항제, 예컨대 Her2/ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4(예를 들어, 항-ErbB2, 항-ErbB3 또는 항-ErbB4 항체 또는 ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 활성의 소분자 저해제), EGFRvIII의 길항제(예를 들어, EGFRvIII에 특이적으로 결합하는 항체), cMET 길항제(예를 들어, 항-cMET 항체), IGF1R 길항제(예를 들어, 항-IGF1R 항체), B-raf 저해제(예를 들어, 베무라페닙, 소라페닙, GDC-0879, PLX-4720), PDGFR-α 저해제(예를 들어, 항-PDGFR-α 항체), PDGFR-β 저해제(예를 들어, 항-PDGFR-β 항체), VEGF 길항제(예를 들어, VEGF-Trap, 예를 들어, 미국 특허 제7,087,411호 참조(또한 본원에서 "VEGF-저해 융합 단백질"로 지칭됨), 항-VEGF 항체(예를 들어, 베바시주맙), VEGF 수용체의 소분자 키나제 저해제(예를 들어, 수니티닙, 소라페닙 또는 파조파닙)), DLL4 길항제(예를 들어, 미국 특허 제2009/0142354호에 개시된 항-DLL4 항체, 예컨대 REGN421), Ang2 길항제(예를 들어, 미국 특허 제2011/0027286호에 개시된 항-Ang2 항체, 예컨대 H1H685P), FOLH1(PSMA) 길항제, PRLR 길항제(예를 들어, 항-PRLR 항체), STEAP1 또는 STEAP2 길항제(예를 들어, 항-STEAP1 항체 또는 항-STEAP2 항체), TMPRSS2 길항제(예를 들어, 항-TMPRSS2 항체), MSLN 길항제(예를 들어, 항-MSLN 항체), CA9 길항제(예를 들어, 항-CA9 항체), 유로플라킨 길항제(예를 들어, 항-유로플라킨 항체) 등을 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 병용하여 유리하게 투여될 수 있는 다른 제제는 사이토카인, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18에, 또는 그들의 각각의 수용체에 결합하는 소분자 사이토카인 저해제 및 항체를 포함하는 사이토카인을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물)은 또한 "ICE": 이포스파마이드(예를 들어, Ifex®), 카보플라틴(예를 들어, 파라플라틴(Paraplatin®), 에토포사이드(예를 들어, 에토포포스(Etopophos®), 토포사르(Toposar®), 베페시드(VePesid®), VP-16); "DHAP": 덱사메타손(예를 들어, 데카드론(Decadron®), 사이타라빈(예를 들어, 사이토사르-U(Cytosar-U)®), 사이토신 아라비노사이드, ara-C), 시스플라틴(예를 들어, 플라틴올(Platino®)-AQ); 및 "ESHAP": 에토포사이드(예를 들어, 에노포포스(Etopophos®), 토포사르(Toposar®), 베페시드(VePesid®), VP-16), 메틸프레드니솔론(예를 들어, 메드롤(Medrol®), 고용량 사이타라빈, 시스플라틴(예를 들어, 플라틴올(Platinol®)-AQ)으로부터 선택된 한 가지 이상의 치료적 조합을 포함하는 치료 요법의 부분으로서 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 임의의 항원-결합 분자 및 VEGF, Ang2, DLL4, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFRvIII, cMet, IGF1R, B-raf, PDGFR-α, PDGFR-β, FOLH1(PSMA), PRLR, STEAP1, STEAP2, TMPRSS2, MSLN, CA9, 유로플라킨, 또는 임의의 앞서 언급한 사이토카인 중 하나 이상의 저해제를 포함하는 치료 조합을 포함하며, 여기서, 저해제는 앱타머, 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디 또는 항체 단편(예를 들어, Fab 단편; F(ab')2 단편; Fd 단편; Fv 단편; scFv; dAb 단편; 또는 다른 조작된 분자, 예컨대 다이어바디, 트라이어바디, 테트라바디, 미니바디 및 최소 인식 단위)을 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자는 항바이러스, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드 및/또는 NSAID와 병용하여 투여되고/되거나 공동제형화될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는 또한 방사선 치료 및/또는 통상적인 화학요법을 포함하는 치료 요법의 부분으로서 또한 투여될 수 있다.
추가적인 치료적 활성 성분은 본 발명의 항원-결합 분자의 투여 바로 전에, 동시에 또는 직후에 투여될 수 있다(본 발명의 목적을 위해, 이러한 투여 요법은 추가적인 치료적 활성 성분과 "병용된" 항원-결합 분자의 투여로 고려된다).
본 발명은 본 발명의 항원-결합 분자가 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 추가적인 치료적 활성 성분 중 하나 이상과 함께 공동 제형화되는 약제학적 조성물을 포함한다.
투여 요법
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항원-결합 분자(예를 들어, STEAP2 및 CD3에 특이적으로 결합하는 항-STEAP2 항체 또는 이중특이성 항원-결합 분자)의 다중 투여량이 대상에게 정해진 시간 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 본 발명의 항원-결합 분자의 다중 투여량을 대상에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, "순차적으로 투여"는 항원-결합 분자의 각각의 투여량이 상이한 시점에, 예를 들어 사전에 결정된 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 구분지은 상이한 일수로 대상에게 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명은 대상에게 항원-결합 분자초기 투여량을 1회, 다음에 항원-결합 분자 2차 투여량을 1회 이상, 그리고 선택적으로, 이어서, 항원-결합 분자 3차 투여량을 1회 이상을 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 투여량", "2차 투여량" 및 "3차 투여량"은 본 발명의 항원-결합 분자 투여의 시간적 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 투여량"은 치료 요법의 시작 시 투여되는 투여량(또한 "기준 투여량"이라고도 지칭됨)이고; "2차 투여량"은 초기 투여량 후에 투여되는 투여량이고, "3차 투여량"은 2차 투여량 후에 투여되는 투여량이다. 초기, 2차 및 3차 투여량은 모두 동일한 양의 항원-결합 분자를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도 측면에서는 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 초기, 2차 및/또는 3차 투여량에 함유된 항원-결합 분자의 양은 치료 과정 동안 서로 다르다(예를 들어, 적절하다면 상향 또는 하향 조절됨). 특정 구현예에서, 치료 요법의 시작 시에는 투여량이 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5) "부하량"으로서 투여되고, 이어서, 후속 투여량(예를 들어, "유지량")이 덜 빈번하게 투여된다.
본 발명의 일 예시적인 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 투여량은 바로 이전의 투여량 이후에 1 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½주 이상) 투여된다. 본원에서 사용되는 어구 "바로 이전의 투여량"은, 다중 투여 순서에 있어서, 투여량이 중간에 개입됨이 없는 순서에서 바로 다음의 투여량을 투여하기 전에 환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 투여량을 의미한다.
본 발명의 이 양태에 따른 방법은 환자에게 항원-결합 분자(예를 들어, STEAP2 및 CD3에 특이적으로 결합하는 항-STEAP2 항체 또는 이중특이적 항원-결합 분자)의 2차 및/또는 3차 투여량을 임의의 횟수로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 2차 투여량이 단 1회만 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2차 투여량이 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상) 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 3차 투여량이 단 1회만 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 3차 투여량이 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상) 환자에게 투여된다.
다중 2차 투여량을 수반하는 구현예에서, 각각의 2차 투여량이 다른 2차 투여량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 투여량이 바로 앞의 투여량 후에 1 내지 2주 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 투여량을 수반하는 구현예에서, 각각의 3차 투여량이 다른 3차 투여량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 투여량이 바로 앞의 투여량 후에 2 내지 4주 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 투여량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법 과정에 걸쳐서 다를 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 시험 후 개개 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 과정 동안 조절될 수 있다.
항체의 진단 용도
본 발명의 항-STEAP2 항체는 또한, 예를 들어, 진단 목적을 위해 샘플 내 STEAP2 또는 STEAP2-발현 세포를 검출 및/또는 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편은 STEAP2의 비정상 발현(예를 들어, 과발현, 저발현, 발현 결여)을 특징으로 하는 병태 또는 질환을 진단하기 위해 사용될 수 있다. STEAP2를 위한 예시적인 진단 분석은, 예를 들어, 환자로부터 얻은 샘플을 본 발명의 항-STEAP2 항체와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, 항-STEAP2 항체는 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지된다. 대안적으로, 비표지 항-STEAP2 항체는 그 자체가 검출가능하게 표지되는 2차 항체와 조합하여 진단 용도에서 사용될 수 있다. 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S 또는 125I; 형광 또는 화학발광 모이어티, 예컨대 플루오레세인 아이소티오사이아네이트 또는 로다민; 또는 효소, 예컨대 알칼린 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 겨자무과산화효소 또는 루시퍼라제일 수 있다. 본 발명의 항-STEAP2 항체의 다른 예시적인 진단 용도는 89Zr-표지, 예컨대 89Zr-데스페록사민-표지, 대상체에서 종양 세포의 비침습적 동정 및 추적의 목적을 위한 항체(예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 영상화)를 포함한다. (예컨대, 문헌[Tavare, R. et al. Cancer Res. 2016 Jan 1;76(1):73-82]; 및 문헌[Azad, BB. et al. Oncotarget. 2016 Mar 15;7(11):12344-58.] 참조). 샘플 내 STEAP2를 검출하거나 또는 측정하기 위해 사용될 수 있는 특정 예시적 분석은 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사면역측정법(RIA) 및 형광-활성화 세포 분류(FACS)를 포함한다.
본 발명에 따른 STEAP2 진단 분석에서 사용될 수 있는 샘플은 정상 또는 병리학적 병태 하에서 STEAP2 단백질 또는 이의 단편의 검출 가능한 양을 함유하는 환자로부터 얻을 수 있는 임의의 조직 또는 유체 샘플을 포함한다. 일반적으로, 기준 또는 표준, STEAP2의 수준을 처음에 확립하기 위해 건강한 환자(예를 들어, 비정상 STEAP2 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태로 고통받지 않는 환자)로부터 얻은 특정 샘플 내 STEAP2 수준이 측정될 것이다. 이어서, STEAP2의 이러한 기준 수준은 STEAP2 관련 질환(예를 들어, STEAP2-발현 세포를 포함하는 종양) 또는 병태를 갖는 것으로 의심되는 개체로부터 얻은 샘플에서 측정된 STEAP2 수준에 비교될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시내용 및 설명을 제공하기 위해 제안하며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차를 고려하여야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부분은 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨도이고, 압력은 대기압에 또는 대기압 근처에 있다.
실시예 1: 항-STEAP2 항체의 생성
인간 STEAP2 항원에 의해 유전자 변형된 마우스를 면역화함으로써 또는 인간 STEAP2 항원을 갖는 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스를 면역화함으로써 항-STEAP2 항체를 얻었다.
유전적으로 변형된 마우스를 hSTEAP2 항원(서열번호 1899)으로 면역화시켰다. 면역화 후, 각 마우스로부터 비장 세포를 수확하여서, (1) 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포를 형성하고 STEAP2 특이성을 스크리닝하거나, (2) 인간 STEAP2 단편을, 반응성 항체(항원-양성 B 세포)에 결합하고 그를 식별하는 분류 시약으로 사용하여 B-세포를 분류하였다(미국 특허출원 공개 US 2007/0280945A1에 기재된 바와 같이 분류함).
인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 STEAP2에 대한 키메라 항체 먼저 단리하였다. 항체를 친화도, 선택도 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성규명하고, 선택하였다. 필요하다면, 마우스 불변 영역을 목적으로 하는 인간 불변 영역, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4로 대체하여, 완전 인간 항-STEAP2 항체를 생성한다. 선택한 불변 영역은 특정 용도에 따라 다를 수 있지만, 고 친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역 내에 남아있다. 항체 명칭 표기, 예컨대 H1H11243N 및 H1M7804N은 완전 인간 항체 "H1H" 또는 키메라 인간 가변/마우스 불변 영역 항체 "H1M"을 나타낸다. 하이브리도마에 의해 동정한 항체는 "N" 또는 "N2"로 종결되는 항체 ID 번호로 나타내며; B-세포 분류 방법에 의해 동정한 항체는 "P" 또는 "P2"로 종결되는 항체 ID 번호로 표시한다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-STEAP2 항체의 특정 생물학적 특성은 하기 제시된 실시예에 자세하게 기술되어 있다.
항-STEAP2 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
표 1은 본 발명의 선택된 항-STEAP2 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 제시되어 있다.
[표 1] 아미노산 서열 식별자
Figure pct00079
[표 2] 핵산 서열 식별자
Figure pct00080
실시예 2: FACS를 통한 항-인간 STEAP2 항체의 STEAP2 발현 세포주로의 선택적인 결합
내재적으로 세포주를 발현하는 인간 전립선의 6회 막횡단 상피 항원 2(STEAP2)로의 항-STEAP2 항체의 선택적인 결합 능력을 FACS 분석을 통해 결정하였다.
간략하게, 1 x 105 개의 세포를 10 μg/ml의 항 STEAP2 항체, 또는 아이소타입 대조군 항체와 함께 항체 희석 완충액 중에서 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션 하였다. 항체 희석 완충액으로 한 번 세척한 후, 세포를 얼음 상에서 30분 동안 10 μg/ml의 PE 접합된 항-인간 또는 항 마우스 Fc 2차 항체와 함께 인큐베이션 하였다. 추가로 세척한 후, 샘플을 Cytofix(1% 포름알데히드)와 함께 20분 동안 인큐베이션 하였다. 최종 세척한 후, 샘플을 Pall 96웰 여과 블록을 통해 여과하고, Hypercyt® 세포측정기 상에서 수행하고 ForeCyt™ (IntelliCyt, Albuquerque, NM)에서 분석하였다. 평균 형광 강도(MFI)는 염색되지 않은 수준(백그라운드) 초과의 배수 변화로 나타내었다. 100 내지 300 nM의 항체 농도에서 백그라운드 초과의 평균 배수를 측정하였다. 세포 결합 EC50 측정을 위해, 300 nM 내지 5 pM 범위의 mAb 농도 및 EC50을 12점 반응 곡선(GraphPad Prism)에 걸쳐서 4변수 로지스틱 방정식으로부터 계산하였다.
표 3A 및 3B: STEAP2-발현 및 STEAP2 음성 세포주에 대한 항-STEAP2 항체의 FACS 결합 특성
[표 3A] 선택된 인간-Fc 항-STEAP2 항체의 결합 특성
Figure pct00081
F.A.B.: 백그라운드 초과의 배수; ND: 검출되지 않음
[표 3B] 항-STEAP2 하이브리도마-생성된 항체의 결합 특성
Figure pct00082
F.A.B.: 백그라운드 초과의 배수; ND: 검출되지 않음
표 3A 및 3B의 결과에서 입증된 바와 같이, FACS를 통해 낮은 nM EC50을 갖는 몇몇 항-STEAP2 항체가 백그라운드 위에서 50 배 초과의 수준에서 고-STEAP2 발현 C4-2 전립선 선암종 세포주에 특이적으로 결합하였다. 일부 항-STEAP2 항체가 또한 저-STEAP2-발현 HEK293 세포에 약하게 결합하였다. STEAP2-음성 FADU, SK-BR-3 및 Raji 세포에서 대부분의 항-STEAP2 항체에 대해 무시할 수 있는 결합이 관찰되었다. 본 실시예는 고-발현 STEAP2 세포주에 특이적이고 선택적으로 결합하는 본 발명의 몇몇 항-STEAP2 항체의 능력을 설명한다.
실시예 3: 항-인간 STEAP2 항체는 인간-STEAP2에 대한 강력한 내재화 및 특이성을 나타냄
STEAP2-발현 세포주에 선택적으로 결합하는 본 발명의 항-STEAP2 항체의 능력이 기술되어 있다(실시예 2 참조 - FACS 결합). 다음으로, 본 발명의 항-STEAP2 항체의 내재화 특성을 또한 평가하였다.
간략하게, 20,000 개의 C4-2 세포를 PDL이 코팅된 96웰 플레이트에 접종하였다. 다음날, 세포를 항-인간 STEAP2 항체(10 μg/ml)와 함께 30분간 얼음 위에서 인큐베이션 한 후 2회의 PBS 세척을 실시하였다. 이어서, 세포를 얼음 위에서 30분 동안 alexa488-접합된 항-hFc Fab 2차 항체와 함께 인큐베이션 한 다음, 2회 추가로 PBS로 세척하였다. 항체를 내재화 완충액(PBS + 2% FBS)에서 37℃에서 1 시간 동안 내재화시키거나 4℃에서 유지시켰다. 세포를 4% 포름알데히드에 고정시키고, 핵을 DRAQ5(Cell signaling)로 염색하고 ImageXpress 마이크로 XL(Molecular Devices)에서 이미지를 획득하였다.
총 결합 강도 및 소포 내로 내재화되는 항체의 강도의 정성적인 시각적 평가를 수행하고 다음의 기준에 따라 점수를 매겼다: - (내재화 또는 결합 없음), + (약한 내재화 또는 결합), ++ (중간의 내재화 또는 결합) 및 +++ (강력한 내재화 또는 결합).
표 4의 결과에 도시된 바와 같이, 몇몇 항체는 C4-2 세포주 상에서 강력한 내재화 능력을 보여주었다. 일반적으로, 강력한 내재화는 최고 수준의 총 결합 강도와 관련이 있다.
이어서 선택 STEAP2 항체를 다른 인간(h) STEAP 패밀리 구성원(STEAP1, STEAP3 및 STEAP4)에 대한 결합에 대해 시험하였다. 항 STEAP2 항체 특이성을 평가하기 위해, 녹색 형광단백질(GFP)에 융합된 hSTEAP1, hSTEAP2, hSTEAP3 또는 hSTEAP4를 발현하는 플라스미드 구축물을 리포펙타민 2000 기반 방법을 통해 일시적으로 HEK293 세포 내로 도입하였다. 48 시간 후, 일시적으로 형질감염된 세포를 항 STEAP2 항체로 염색하고 내재화 분석을 위해 상기 기재된 바와 같이 이미지화 하였다. 항 STEAP2 항체에 결합한 GFP 양성 세포를 가진 웰을 양성 (+)으로 평가하고 항 STEAP2 항체와 결합하지 않은 것을 음성 (-)으로 평가하였다. 시험된 모든 항체는 hSTEAP2-GFP 양성 세포에 결합하였지만 STEAP1-GFP, STEAP3-GFP 또는 STEAP4-GFP 양성 세포에는 결합하지 않아, 인간 STEAP2에 결합하는 특이성을 확인하였다. 결과는 표 5에 요약되어 있다.
요약하면, 본 발명의 몇몇 항-STEAP2 항체는 인간 STEAP2에 대한 강력한 내재화 능력을 나타내고 이에 대한 특이적인 결합을 나타낸다.
[표 4] 고-STEAP2 발현 C4-2 세포주에서 항-STEAP2 항체의 내재화 및 총 결합 특성에 대한 정성 평가
Figure pct00083
[표 5] 항-STEAP2 항체의 특이성: GFP에 융합된 hSTEAP1, hSTEAP2, hSTEAP3 또는 hSTEAP4에 대한 평가
Figure pct00084
실시예 4: STEAP2 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 생성
본 발명은 CD3 및 STEAP2에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공하며; 이러한 이중특이적 항원-결합 분자는 또한 본원에서 "항-STEAP2/항-CD3 또는 항-STEAP2xCD3 이중특이적 분자"로 지칭된다. 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 분자의 항-STEAP2 부분은 전립선의 6회 막횡단 상피 항원 2(STEAP2)를 발현하는 종양 세포를 표적화하는 데 유용하며, 이중특이적 분자의 항-CD3 부분은 T-세포 활성화에 유용하다. 종양 세포에서 STEAP2와 T-세포에서 CD3의 동시 결합은 활성화된 T-세포에 의한 표적화된 종양 세포의 직접적인 사멸(세포 용해)을 촉진한다.
항-STEAP2-특이적 결합 도메인 및 항-CD3-특이적 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항체를 표준 분자 클로닝 방법으로 재조합적으로 구축하고 CHO 세포에서 발현시켰으며, 여기서 항-STEAP2 항원 결합 도메인 및 항-CD3 항원 결합 도메인 각각은 공통의 LCVR과 함께 상이한, 별개의 HCVR을 포함한다. 예시된 이중특이적 항체에서, 항-CD3 항체로부터의 중쇄, 항-STEAP2 항체로부터의 중쇄 및 항-STEAP2 항체로부터의 공통의 경쇄를 사용하여 분자를 구축하였고, CHO 세포에서 발현시켰다. 일부의 경우, 이중특이적 항체는 항-CD3 항체로부터의 중쇄, 항-STEAP2 항체로부터의 중쇄 및 CD3 항체 또는 무차별적(promiscuous)이거나 항체 경쇄 또는 다양한 중쇄 아암, 예컨대 Vκ1-39JK5 or Vκ3-20JK1과 효과적으로 쌍을 이루는 것으로 공지된 항체 경쇄로부터의 중쇄를 사용하여 구축될 수 있다.
다음의 실시예에서 기술된 이중특이적 항체는 인간 가용성 이종이량체 hCD3ε/δ 단백질(본원의 실시예 12에 기술된 것); 및 항 STEAP2(상기 실시예 1 내지 2 참조)에 대한 다양한 결합을 갖는 항-CD3 결합 아암으로 이루어 진다. 2014년 8월 28일에 공개된, 미국 특허출원 공개 US20140243504A1에 기술된 변형된 (키메라) IgG4 Fc 도메인을 갖는 예시된 이중특이적 항체를 제조하였다.
구축한 다양한 항-STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 항원-결합 도메인의 구성성분의 부분의 요약을 표 6에 기술하였다.
[표 6] STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 구축
Figure pct00085
표 6에 열거된 경쇄는 이중특이적 항체의 CD3 및 STEAP2 표적 아암 둘 모두에 대해 공통이었다. 표 1 및 표 2에는 본 실시예에서 이중특이적 항체를 구축하기 위한 항-STEAP2 아암(즉, HCVR 및 LCVR은 H2M11162N로부터 유래됨)의 다양한 중쇄 가변 영역, 및 이의 상응하는 CDR에 대한 아미노산 및 핵산 서열 식별자가 각각 기술되어 있다. 표 15 및 표 16에는 본 실시예의 이중특이적 항체의 항-CD3 아암의 다양한 중쇄 가변 영역, 및 이의 상응하는 CDR에 대한 아미노산 및 핵산 서열 식별자가 각각 기술되어 있다.
실시예 5: 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체는 생체 내에서 강력한 항-종양 효능을 나타냄
생체 내에서 예시적인 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체의 효능을 측정하기 위해, 전립선암 이종이식물을 보유하는 면역-감염된 마우스에서 연구를 수행하였다.
인간 종양 이종이식 모델에서 항- STEAP2 /항-CD3 이중특이적 항체의 효능
인간 종양 이종이식 연구에서 항-STEAP2/항-CD3 이중특이성의 생체 내 효능을 평가하기 위해, NOD scid 감마(NSG) 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine)에 내재적으로 STEAP2를 발현하는 인간 전립선암 C4-2 세포(MD Anderson Cancer Center, Houston TX)와 함께 인간 말초혈액 단핵구 세포(PBMC; ReachBio LLC., Seattle, WA)를 공동-이식하였다.
간략하게, 5.0x106 개의 C4-2 세포를 마트리겔 매트릭스(BD Biosciences, San Jose, CA) 중의 50:50 혼합물 중의 1.25x106개 인간 PBMC를 수컷 NSG 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로(s.c.) 공동-이식하였다. 이식일에(즉시 처리 모델) 마우스를 0.1 또는 0.01 mg/kg (N=5 마우스/군)의 투여량으로, 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 BSSTEAP2/CD3-001, BSSTEAP2/CD3-002 또는 BSSTEAP2/CD3-003, 또는 아이소타입 대조군으로 복강 내(i.p)로 처리하였다.
캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 2x/주로 측정하였고 종양 부피를 부피= (길이 x 폭2)/2로 계산하였다. 종양 이식 후 46일차인 연구 종점에서 데이터를 종양 크기(mm3)로 나타냈다(표 7).
[표 7] 면역-손상된 이종이식 모델에서 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체의 효능: 즉시 투여
Figure pct00086
표 7에 나타난 결과와 같이, 연구 종점에서 종양 크기를 측정했을 때, 아이소타입 대조군에 비해 BSSTEAP2/CD3-001, ,BSSTEAP2/CD3-002 및 BSSTEAP2/CD3-003은 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 중요하게도, 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체는 0.1 mg/kg의 최소 투여량에서도조차 C4-2 종양 성장 억제에 효과적이었다.
실시예 6: 접합체 제조 및 특성분석
모든 단클론 항체를 CHO 세포에서 발현시키고 단백질 A로 정제하였다. 아이소타입 대조군을 도한 유사한 방식으로 제조하였다. 종양학과 관련 없는 면역학적 항원으로부터 비-결합 아이소타입 대조군이 유래되었다.
50 mM HEPES 중의 항체(10 mg/ml), 150 mM NaCl, pH 7.5를 37℃에서 30분 동안 1 mM 디티오트레이톨로 처리하였다. 겔 투과(G-25, pH 4.5 소듐 아세테이트) 후, DMSO(10 mg/ml) 중의 말레이미도 링커 페이로드 유도체 화합물 7(1.2 당량/SH 기)을 감소된 항체에 첨가하고 혼합물을 1 M HEPES(pH 7.4)를 사용하여 pH 7.0으로 조정하였다. 화합물 7, 및 상기 화합물의 제조 방법이 2014년 9월 18일에 공개된 PCT 공개 WO2014/145090에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함되어 있다. 1시간 후, 반응을 과량의 N-에틸 말레이미드를 사용하여 급랭시켰다. 접합체를 크기 배제 크로마토그래피로 정제하고 멸균 여과하였다. 단백질 및 링커 페이로드 농도를 UV 스펙트럼 분석으로 결정하였다. 크기-배제 HPLC는 사용된 모든 접합체가 95% 초과의 단량체이라는 것을 입증하였고, RP-HPLC는 0.5% 미만의 비접합된 링커 페이로드가 존재한다는 것을 입증하였다. 단백질 역가 측정에 기초하여 수율을 표 8에 보고하였다. 모든 접합된 항체를 문헌[Hamblett et al, Cancer Res 2004 10 7063]에 따른 링커 페이로드 로딩 값에 대해 UV로 분석하였다. 결과는 표 8에 요약되어 있다.
화합물 60을 포함하는 접합체를 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물 60, 및 상기 화합물의 제조 방법이 2016년 10월 6일에 공개된 PCT 공개 WO2016/160615(실시예 20)에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함되어 있다. 화합물 60은 메이탄신-N-메틸-L-알라닌-(3-메톡시-4-아미노)벤즈아미도-Cit-Val-Cap-Mal이다.
[표 8] 페이로드(세포독성 약물) 및 항체-약물-접합체 파라미터의 요약
Figure pct00087
실시예 7: 항-STEAP2 항체 약물 접합체(ADC)는 생체 내 STEAP2 양성 전립선암 이종이식 모델에서 종양 성장의 강력한 억제제이다
A. 화합물 7에 접합된 항-STEAP2 항체의 생체 내 효능을 결정하기 위해, STEAP2 양성 전립선암 이종이식물을 갖는 면역-손상된 마우스에서 연구를 수행 하였다.
이러한 연구를 위해, 수컷 SCID 마우스(Taconic, Hudson NY)에 내재적으로 STEAP2를 발현하는 C4-2 세포를 이식하였다. 종양이 200 내지 250 mm3의 평균 부피에 도달하면(약 13 내지 17일차), 마우스를 처리 군으로 무작위와 하고, 항-STEAP2 접합된 항체, 비-결합 접합된 항체 또는 비히클을 투여하였다. 이러한 생체 내 연구에서, 항체를 한번 투여하고 비히클 단독으로 투여한 코호트에서 종양 크기가 약 1500 내지 2000 mm3에 도달할 때까지(약 40 내지 50일차)종양을 모니터링하였다. 효능을 나타내는 처리 군을 장기간(80 내지 110일) 유지하였다.
초기 연구에서, 화합물 7에 접합된 예시적인 항-STEAP2 항체를 감소된 C4-2 종양 부피에서 효능에 대해 조사하였다. 이식 후 13일차에 마우스에 10, 20 또는 40 mg/kg으로 단일 투여량의 항-STEAP2 및 대조군 ADC를 투여하였다. 도 1에 요약한 바와 같이, H1H7841N-7(DAR 2.92)은 모든 투여 시험에서 종양 성장을 강력하게 억제하였다. 가장 높은 투여량(40 mg/kg)에서, H1H784N-7은 종양 크기를 효과적으로 감소시켰지만, 비-결합 대조군 항체(40 mg/kg)도 또한 종양 부피에 대해 효과를 나타냈다. 조사한 모든 투여량에서, H1H784N-7은 대조군 접합된 항체보다 강력하게 종양 크기를 감소시켰다.
제2시험에서, 이식 후 14일차에 항-STEAP2 ADC를 5 및 20 mg/kg으로 투여하고 대조군 항체를 20 mg/kg으로 투여하였다. 도 2에 요약한 바와 같이, H1H7841N-7(DAR 2.92)은 이전의 실험에서와 같이 20 mg/kg 투여량에서 종양 성장을 강력하게 억제하였지만, 5 mg/kg 투여량에서는 감소된 효능을 나타냈다. 20 mg/kg 투여량의 대조군 항체는 비히클 대조군과 차이를 나타내지 않았다.
추가의 연구에서, ADC 약물:항체 비율("DAR")에 기초하여 H1H7841N-7(DAR 2.7) 및 대조군 항체를 μg/kg 약물 당량으로 투여하였다. 이식 후 17일차에 150 μg/kg의 투여량을 투여하였다(도 3). H1H7841N-7은 이식 후 42일차 및 주입 후 25일차 이하에 150 μg/kg 투여량에서 종양 성장을 강력하게 억제하였으며 이는 종양 퇴화를 나타낸다. 이 시점에서, 종양 성장이 회복되기 시작했다. 이러한 투여량에서 대조군 항체를 사용한 종양 성장은 비히클 대조군과 다르지 않았다.
B. 유사한 연구에서, 수컷 SCID 마우스(Taconic, Hudson NY)에 내재적으로 STEAP2를 발현하는 C4-2 세포를 이식하였다. 화합물 60에 접합된 예시적인 항-STEAP2(H1H7814N) 항체를 C4-2 종양 후퇴에서의 효능에 대해 조사하였다. 이식 후 29일차에 마우스에 2.5 mg/kg으로 단일 투여량의 항-STEAP2 ADC, 아이소타입 대조군 ADC(관련없는 항원에 결합함), 또는 비히클(PBS)을 투여하였다. 0일차(주입일)에 종양 부피 및 체중을 기록하고, 4, 6, 8, 12, 14, 및 20일차에 주입하였다. 도 4에 요약된 바와 같이, H1H7814N-60(DAR 3.6)은 주입 후20일차(주입 후 49일차) 이하에 시험된 투여량에서 종양 성장을 강력하게 억제하였으며 이는 종양 퇴화를 나타낸다. 14일차에 걸쳐 -4.02% 내지 -11.55%의 체중 퍼센트 변화가 관찰된 대조군 Ab-ADC로 처리한 마우스에 비해, 시험 ADC에 대한 체중 변화 퍼센트는 14일에 걸쳐 (H1H7814N-60 주입 후) -2.01% 이하였다.
실시예 8: 항-CD3 항체의 생성
인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스를 CD3을 발현하는 세포 또는 CD3를 암호화하는 DNA로 면역화하여 항-CD3 항체를 수득하였다. 항체 면역 반응을 CD3-특이적 면역검정법으로 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성되면, 비장 세포를 수확하고, 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성시켰다. 하이브리도마 세포주를 선별하여 CD3-특이적 항체를 생산하는 세포주를 동정하였다. 이 기술을 사용하여, 몇몇 항-CD3 키메라 항체(즉, 인간 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 소유하는 항체)를 수득하였다. 또한, 몇몇 완전히 인간 항-CD3 항체를 US 2007/0280945A1에 기술된 바와 같이, 골수종 세포와의 융합 없이 항원-양성 B 세포로부터 직접적으로 단리하였다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-CD3 항체의 특정 생물학적 특성을 본원의 실시예에 상세하게 기술하였다.
실시예 9: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
표 9는 본 발명의 선택된 항-CD3 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 10에 제시되어 있다. 본원에 개시된 항-CD3 항체를 제조하는 방법은 또한 2014년 3월 27일자로 공개된 미국 공개 2014/0088295에서 확인할 수 있다.
[표 9] 아미노산 서열 식별자
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
[표 10] 핵산 서열 식별자
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
항체는 명명법에 따라 본원에서 전형적으로 지칭된다: Fc 접두사(예컨대 "H1H", "H1M", "H2M" 등), 그 뒤로 수치적 식별자(예컨대 "2712", "2692" 등, 표 1에 제시되어 있음), 그 뒤로 "P", "N", 또는 "B" 접미사. 따라서, 이러한 명명법에 따라, 항체는 본원에서 예컨대, "H1H2712N", "H1M2692N", "H2M2689N" 등으로 지칭될 수 있다. 본원에서 사용된 항체 명칭 상의 H1H, H1M 및 H2M 접두사는 항체의 특정 Fc 영역 아이소타입을 나타낸다. 예를 들어, "H1H" 항체는 인간 IgG1 Fc를 갖고, "H1M" 항체는 마우스 IgG1 Fc를 갖고, "H2M" 항체는 마우스 IgG2 Fc를 갖는다(모든 가변 영역은 항체 명칭에서 맨처음에 "H"로 나타내는 바와 같이 완전히 인간이다). 당업자라면 알게 되는 바와 같이, 특정한 Fc 이소형을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소형을 갖는 항체로 전환될 수 있지만(예로, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체는 인간 IgG4를 가진 항체 등으로 전환될 수 있음), 임의의 경우에도 표 1에 나타낸 수치 식별자로 표시된 가변 도메인(CDR 포함)은 동일하게 유지될 것이고, 결합 특성들은 Fc 도메인의 특질과는 상관없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
표 11 및 표 12는 본 발명의 항-STEAP2 x 항-CD3 이중특이적 항체에 유용한 추가의 항-CD3 HCVR 및 LCVR의 중쇄 가변 영역(표 13) 및 경쇄 가변 영역(표 14), 및 이의 상응하는 CDR에 대한 아미노산 서열 식별자를 나타낸다.
[표 11] 중쇄 가변 영역 아미노산 서열
Figure pct00094
[표 12] 경쇄 가변 영역 아미노산 서열
Figure pct00095
CD3-VH-F 및 CD3-VL-F의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 WO2004/106380에 기술된 바와 같이 "L2K" 로 지정된 항-CD3 항체로부터 유래되었다.
표 13 및 표 14는 본 발명의 항-STEAP2 x 항-CD3 이중특이적 항체에 유용한 추가의 항-CD3 HCVR 및 LCVR의 중쇄 가변 영역(표 13) 및 경쇄 가변 영역(표 14), 및 이의 상응하는 CDR을 암호화하는 핵산 서열에 대한 서열 식별자를 나타낸다.
[표 13] 중쇄 가변 영역 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열
Figure pct00096
[표 14] 경쇄 가변 영역 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열
Figure pct00097
다음의 실시예에서 사용되는 대조군 구축물
비교 목적을 위해 다양한 대조군 구축물(항-CD3 항체)을 다음의 실시예에 포함시켰다: "OKT-3", American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 카탈로그 번호 CRL-8001로 이용가능한 인간 T-세포 표면 항원에 대한 마우스 단클론 항체; 및 "SP34", 예컨대 Biolegend, San Diego, CA(카탈로그 번호 302914) 또는 BD Pharmagen, 카탈로그 번호 55052로부터 수득된 상업적으로 이용가능한 마우스 단클론 항체, 인간 T 림프구 세포에 대한 T3 복합체의 엡실론 쇄에 대해 반응성임.
실시예 10: 추가 항-CD3 항체의 생성
다음의 절차는 항원으로서 CD3(T 세포 동시-수용체)를 특이적으로 인식하는 항체를 식별하는 것을 목표로 하였다.
항-CD3 항체의 풀은 유전적으로 변형된 마우스로부터 유래하였다. 간략하게, CD3 항원 및 고-친화도 항원-특이적 항체의 다양한 레파토리를 발현하기 위해 다양한 인간 VH 재배열을 포함하는 생성된 B 세포로 마우스를 면역화하였다. 표 15 내지 18에 기술된 항체는 VK1-39JK5(LCVR은 서열번호 1890로 기재됨)의 동일한 경쇄 서열을 갖는다.
생성된 항체를 시험관 내 결합 분석에서 인간 및 시아노몰거스 원숭이 CD3 항원에 대한 친화도에 대해 시험하였고, 예컨대, 그 중에서도, Jurkat 세포의 FACS 적정 및 시아노몰거스 T 세포 각각에서 측정된, 1 내지 40 nM 사이의 EC50을 갖는 인간 및 시아노몰거스 CD3 둘 모두에 결합하는 것으로 밝혀진, CD3-VH-P(HCVR은 서열번호 1882로 기재됨)로 명명된 하나의 CD3 항체를 식별하였다. 예를 들어, 실시예 12 및 2016년 7월 29일에 출원된 국제 출원PCT/US2016/044732에 기술된 FACS 결합 실험을 참조한다.
CD3-VH-P의 생식세포 아미노산 잔기를 후속하여 식별하고 "CD3-VH-G"로 명명된 항체를 생식세포 프레임워크만 함유하도록 조작하였다. 다른 항체 유도체를 널리 공지된 분자 클로닝 기법에 의해 조작하여 생식세포 서열과 CD3-VH-P 서열 사이의 차이점에 기초하여 단계적인 방식으로 아미노산 잔기를 대체하였다. 각각의 항체 유도체는 "CD3-VH-G" 지정 번호가 주어진다. 표 15를 참조한다.
CD3-VH-G 및 일부 조작된 항체는 FACS 분석에서 나타난 바와 같이 이의 결합 친화도를 보유하였지만, 이중특이적 포맷의 몇몇 항-CD3 항체는 시험관 내에서 인간 또는 시아노몰거스 CD3에 약하거나 측정불가능한 결합 친화도, 예컨대 100 nM 초과의 EC50으로 결합하였다. 독성 및 약물동태학(pK) 프로파일을 밝히기 위한 결합 친화도, 결합 동력학, 및 다른 생물학적 특성을 예시적인 항-CD3 항체를 포함하는 이중특이적 항체로서 후속하여 추가로 조사하였고, 본 실시예의 방법에 따라 생성하였다.
실시예 11: 중쇄 및 경쇄 가변 영역(CDR의 아미노산 및 핵산 서열)
표 15는 본 발명의 선택된 항-CD3 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 16에 제시되어 있다.
아미노산 및 핵산 서열은 각각 항체 중쇄 서열을 결정하였다. 생식세포주 서열(서열 번호 1910)로부터 유래된 각각의 항체 중쇄는 일관된 명명법을 위해 "G" 숫자 지정을 부여하였다. 표 15는 본 발명의 조작된 항-CD3 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 16에 제시되어 있다. 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 및 핵산 서열 식별자를 또한 아래 표 17 및 표 18에 각각 나타냈다.
[표 15] 중쇄 아미노산 서열 식별자
Figure pct00098
[표 16] 중쇄 핵산 서열 식별자
Figure pct00099
[표 17] 경쇄 아미노산 서열 식별자
Figure pct00100
[표 18] 경쇄 핵산 서열 식별자
Figure pct00101
"CD3-L2K"로 명명된 대조군 1 항체를 공지된 항-CD3 항체(즉, WO2004/106380에 기재된 항-CD3 항체 “L2K")에 기초하여 구축하였다.
본원의 실시예에서 언급된, 대조군 항체는 무관한 항원, 즉, FelD1 항원과 상호작용하는 아이소타입 매칭된(변형된 IgG4) 항체이다.
실시예 12: 인간 단일클론 항-CD3 항체 상에서 시험관 내 및 생체 내 연구
인간 단일클론 항-CD3 항체 상의 생체 내 및 시험관 내 연구를, 본원에 참고로 포함된, 2014년 3월 27일 공개된 미국 특허출원 공개 2014/0088295, 및 2016년 7월 29일에 출원된 국제 출원 PCT/US2016/044732에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명의 일부 인간 단일클론 항-CD3 항체는 항체-포획 또는 항원-포획 형태에서, 높은 친화도로 가용성 이종이량체 CD3 단백질에 결합한다. 이러한 이종이량체 CD3 단백질(hCD3-엡실론/hCD3-델타; 서열번호 1900/1901)을 인간 Fc 태그(hFcΔAdp/hFc; 서열번호 1931/1932) 또는 마우스 Fc 태그(mFcΔAdp/mFc; 서열번호 1933/1934)를 사용하여 제조하였다. 이종이량체 CD3 단백질을 데이비스(Davis) 등의 미국 특허출원 공개 US2010/0331527에 기술된 방법을 사용하여 정제하였다.
본 발명의 일부 인간 단일클론 항-CD3 항체는 인간 T-세포에 결합하여 T-세포 증식을 유도하였다. 본 발명의 일부 인간 단일클론 항-CD3 항체는 CD2+CD4+ 원숭이 T-세포에 결합하여 이의 증식을 유도하였다. 일부 인간 단일클론 항-CD3 항체는 칼세인 기반 U937 사멸 분석에서 Fc/FcR 상호작용을 통해 재유도된 T-세포 매개된 사멸을 지지하였다. 인접한 T-세포에 CD3 클러스터링을 유도하는 U937 세포 상의 Fc 수용체와 항체의 Fc의 결합에 의존하는 것으로 여겨지는 관찰된 사멸을 비특이적 인간 IgG를 첨가하여 스켈치(squelch) 하였다(데이터가 표시되지 않음).
실시예 13: 인간 STEAP2xCD3 이중특이적 항체에 대한 시험관 내 연구
Jurkat 세포, PC3_STEAP2/1 세포 및 시아노몰거스 T 세포 상의 FACS 결합 적정: 유동 세포 분석법을 사용하여 Jurkat, PC3_STEAP2/1 키메라 및 시아노몰거스 T 세포에 대한 STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 결합을 측정한 다음, 피코에리트린(PE)-표지된 항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 간략하게, 2x105 세포/웰을 66.6 nM 내지 0.001 nM 범위의 STEAP2xCD3 이중특이적 항체 또는 대조군 항체(STEAP2 또는 인간 또는 시아노몰거스 CD3에 교차 반응 없이 고양이 항원에 결합하는 인간 IgG1 항체)의 연속 희석물을 사용하여 4℃에서 30분 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후, 세포를 1% 여과된 FBS를 함유하는 차가운 PBS로 2회 세척하고 PE-접합된 항-인간 2차 항체를 세포에 첨가하고 추가의 30분 동안 인큐베이션 하였다. 항체 또는 2차 항체가 없는 웰만을 대조군으로 사용하였다. 인큐베이션 후, 세포를 세척하고, 1% 여과된 FBS를 함유하는 200 μL의 차가운 PBS로 재현탁하고 BD FACS Canto II 상에서 유동 세포분석법으로 분석하였다.
[표 19] 선택된 STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 Jurkat, PC3_STEAP2/1 및 시아노몰거스 T 세포로의 FACS 결합
Figure pct00102
Jurkat 세포는 인간 CD3을 발현하는 T 세포 림프아구성 세포주로부터 유도된다. 시험된 모든 이중특이적 항체(표 19 및 도 5)는 1.41E-08 M 내지 6.15E-10 M 범위의 EC50으로 Jurkat 세포에 결합하였다. 인간 전립선암 세포주인 PC3 세포를 조작하여 STEAP2/1 키메라 구축물을 발현하도록 하였다. 몇몇 이중특이적 항체는 7.91E-08 M 내지 3.44E-09 M의 범위의 EC50으로 PC3_STEAP2/1 세포에 결합하였다(표 19 및 도 6).
정제된 시아노몰거스 T 세포의 표면에 대한 STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 결합을 또한 시험하였다. 몇몇 이중특이적 항체는 1.73E-08 M 내지 7.27E-09 M의 범위의 EC50에 결합하였다. 대조군 항체는 어느 한 세포주에도 결합하지 않았다. 표 19 및 도 7과 8을 참조한다.
T 세포 증식 분석: 해동된 인간 또는 신선하게 단리된 원숭이 PBMC(50,000 세포/웰)를 완전 배지(10% FBS, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 292 μg/mL L-글루타민으로 보충된 RPMI) 중의 STEAP2xCD3 이중특이적 또는 아이소타입 대조군의 3배(인간, 농도 범위: 5E-10M 내지 2.82E-15M; 시아노몰거스, 농도 범위: 1E-09M 내지 4.57E-13M)의 연속 희석물 및 고정된 농도(인간: 200 ng/mL, 시아노: 500 ng/mL)의 상용 항-CD28 항체(Biolegend, Catalog#302914)와 함께 37℃에서 72시간 동안 백색 평평한 바닥의 96-웰 플레이트에서 인큐베이션 하였다. 단리된 원숭이 PBMC는 2 개의 공여자(mk8781M 또는 mk9381M으로 식별됨)로부터의 것이다. 인큐베이션 후, CellTiter Glo®(Promega, Cat#7573)를 첨가하고 VICTOR X5 다중-표지 플레이트 판독기를 사용하여 세포 생존력에 대한 판독값으로서 발광을 측정하였다. 세포 역가를 비자극된 세포의 기준 발광에 의해 자극된 세포의 발광을 나누어서 계산하였다.
모든 αSTEAP2xαCD3 이중특이적 항체는 공동-자극 항-CD28 항체의 존재 하에 인간 PBMC 증식을 유도한다(표 20 및 도 9 참조). PBMC를 이중특이적 항체 또는 대조군 항체의 연속 희석물 및 고정된 농도의 항-CD28과 함께 72시간 동안 인큐베이션 하고, 세포 생존력을 발광 분석에서 측정하여 생존 세포를 검출하였다. 항체가 없는 이중특이적 항체-자극된 세포의 발광을 비교함으로서 증식을 결정하였다. EC50 값(절반 최대 증식을 생성하는데 요구되는 항체의 농도로 정의됨)은 3.68E-13M 내지 1.60E-10M의 범위였다. 이와 대조적으로, 대조군 항체는 동일한 조건 하에서는 활성을 나타내지 않았다.
[표 20] 선택된 STEAP2xCD3 이중특이적 항체에 의해 유도된 T-세포 활성화 증식
Figure pct00103
이중특이적 항체 BSSTEAP2/ CD3-0010 및 BSSTEAP2/ CD3-011은 또한 각각 7E-13 및 3.6E-12의 EC50을 각각 나타내는 시아노몰거스 PBMC 증식(공여자 mk8781M을 사용하여)을 유도하였다. BSSTEAP2/ CD3-004의 활성은 공여자 의존적이었다. 2 개의 추가의 이중특이적 항체인 BSSTEAP2/ CD3-001 및 BSSTEAP2/ CD3-006은 모든 공여자 시험에서 강력한 시아노몰거스 PBMC 증식을 유도하였다. 공여자 mk9381M을 사용한 EC50 값은 각각 4.6E-12M 및 1.53E-11M이었다(표 20 및 도 10 참조).
BSSTEAP2/ CD3-007 및 BSSTEAP2/ CD3-008의 활성은 공여자 의존적이었다. 이와 대조적으로, BSSTEAP2/ CD3-005, BSSTEAP2/ CD3-009 및 아이소타입 대조군은 활성을 나타내지 않았다.
항-STEAP2xCD3 이중특이적 항체 및 인간 T 세포의 존재 하에 C4-2 세포를 표적화하는 세포독성 분석: 유동세포 분석법으로 STEAP2-보유 표적 세포의 특이적인 사멸을 모니터링하기 위해, C4-2 세포를 1μM의 형광 추적 염료인 Violet Cell Tracker(Life Technologies kit, #C34557)로 표지하였다. 표지 후, 세포를 37 ℃에서 하룻밤 동안 플레이팅 하였다. 개별적으로, 인간 PBMC를 보충 RPMI 배지에 1x106 세포/mL로 플레이팅하고 부착성 대식세포, 수지상 세포 및 일부 단핵 세포를 고갈시킴으로써 림프구를 풍부하게 하기 위해 37℃에서 밤새 인큐베이션 하였다. 다음 날, 표적 세포를 부착 세포가 고갈된 순수한 PBMC(이펙터/표적 세포 4:1 비율) 및 STEAP2xCD3 이중특이적 항체 또는 IgG1 대조군 항체(STEAP2에 결합하지 않음)(농도 범위: 66.7nM 내지 0.25ρM)의 연속 희석물과 함께 37 ℃에서 48 시간 동안 동시-인큐베이션 하였다. 효소가 없는 세포 해리 완충액을 사용하여 세포 배양 플레이트에서 세포를 제거하고 FACS로 분석하였다. FACS 분석을 위해, 세포를 죽은/살아있는 원 적혈구 추적기(Invitrogen)로 염색하였다. FACS 분석 직전에 5 x 105 개의 계수 비드를 각 웰에 첨가하였다. 1 x 105 개의 비드는 각 샘플에 대해 수집되었다. 사멸의 특이성을 평가하기 위해, 살아있는 Violet 표지된 집단에 게이팅하였다. 살아있는 집단의 퍼센트를 기록하여 정규화 생존의 계산에 사용하였다.
세포를 CD2 및 CD69에 직접적으로 접합된 항체와 함께 인큐베이션하고, 총 T 세포 (CD2+) 중에서 활성화된 (CD69+) T 세포의 퍼센트를 보고하여 T 세포 활성화를 평가하였다. 인간 STEAP2를 발현하는 표적 세포를 사멸하기 위해 순수한 T 세포를 유도하는 이의 능력에 대해 몇몇 항-STEAP2xCD3 이중특이적 항체를 시험하였다(표 21 및 도 11 참조). 시험된 모든 항체는 C4-2 세포(LnCap 세포로부터 유래한 인간 전립선 선암종 하위 세포주)를 고갈시키기 위해 인간 T 세포를 활성화시키고 유도하였다. pM EC50로의 투여량-의존적인 방식으로 C4-2 세포 고갈과 함께, 이중특이적 항체의 존재 하에 표적 세포 사멸만이 관찰되었다. 또한, 관찰된 표적-세포 용해는 ρM EC50과 함께 CD2+ T 세포 상의 CD69 세포의 상향조절과 관련되어 있었다(표 21 및 도 12 참조).
[표 21] 선택된 STEAP2xCD3 이중특이적 항체의 세포독성과 T-세포 활성화 특성
Figure pct00104
본 발명은 그 범위가 본원에 기술된 특정한 구현예에 의해 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기술된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형이 전술된 것으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> ANTI-STEAP2 ANTIBODIES, ANTIBODY-DRUG CONJUGATES, AND BISPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULES THAT BIND STEAP2 AND CD3, AND USES THEREOF <130> 10296WO01 <150> US 62/399,256 <151> 2016-09-23 <160> 1934 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 399 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actataggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240 cagttctccc tgcacctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agggcgggaa ttgtagtagt accaggtccg gatatttatt actactacta ctacggtatg 360 gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc gtctcctca 399 <210> 2 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr 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Claims (62)

  1. 항-STEAP2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 세포독성제를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC)로서, 상기 상체 또는 항원-결합 단편 및 세포독성제가 링커를 통해 공유적으로 부착된, 항체-약물 접합체(ADC).
  2. 본원에 기술된 시험관내 FACS 결합 분석법으로 측정된 약 50 nM 미만의 EC50을 갖는 인간 전립선의 6회 막횡단 상피 항원 2(STEAP2)-발현 세포에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  3. 제2항에 있어서, 인간 STEAP2-발현 세포에 의해 내재화되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항체가 완전히 인간인, 단리된 항체.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1에 기재된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 인간 STEAP2로의 결합을 위해 경쟁하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  6. 제5항에 있어서, 기준 항체가 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1에 제시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 인간 STEAP2 상의 에피토프에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 인간 STEAP2 상의 에피토프에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  9. 항체 또는 항원-결합 단편이 (a) 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역(CDR); 및 (b) 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR을 포함하는, 인간 STEAP2에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  11. 제10항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이, 서열번호 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-60-62-64; 76-78-80-60-62-64; 84-86-88-60-62-64; 92-94-96-60-62-64; 100-102-104-60-62-64; 108-110-112-116-118-120; 124-126-128-132-134-136; 140-142-144-148-150-152; 156-158-160-164-166-168; 172-174-176-180-182-184; 188-190-192-196-198-200; 204-206-208-212-214-216; 220-222-224-228-230-232; 236-238-240-244-246-248; 252-254-256-260-262-264; 268-270-272-276-278-280; 284-286-288-292-294-296; 300-302-304-308-310-312; 316-318-320-324-326-328; 332-334-336-340-342-344; 348-350-352-356-358-360; 364-366-368-372-374-376; 및 380-382-384-388-390-392로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  12. 인간 STEAP2에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 (a) 서열번호 2, 18, 34, 50, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 및 378로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR); 및 (b) 서열번호 10; 26; 42; 58, 114; 130; 146; 162; 178; 194; 210, 226; 242; 258; 274; 290; 306; 322; 338; 354; 370 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  14. 제1항에 있어서, 상기 항-STEAP2 항체 또는 항원-결합 단편이 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편인, 항체-약물 접합체(ADC).
  15. 제1항 또는 제14항에 있어서, 상기 세포독성제가 오리스타틴, 메이탄시노이드, 튜불리신, 토메이마이신 유도체, 또는 돌라스타틴 유도체로부터 선택되는, 항체-약물 접합체(ADC).
  16. 제1항 또는 제14항에 있어서, 상기 세포독성제가 MMAE 또는 MMAF로부터 선택되는 오리스타틴, 또는 DM1 또는 DM4로부터 선택된 메이탄시노이드인, 항체-약물 접합체(ADC).
  17. 제1항 또는 제14항에 있어서, 상기 세포독성제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖는 메이탄시노이드인, 항체-약물 접합체(ADC).
  18. 제17항에 있어서, 상기 메이탄시노이드가 하기 화학식인, 항체-약물 접합체(ADC):
    Figure pct00105
    .
  19. 제17항에 있어서, 상기 메이탄시노이드가 하기 화학식인, 항체-약물 접합체(ADC):
    Figure pct00106
    .
  20. 제1항 또는 제14항에 있어서, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편, 및
    Figure pct00107

    을 포함하고, 여기서,
    Figure pct00108
    은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합하는, 항체-약물 접합체(ADC).
  21. 제1항 또는 제14항에 있어서, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편, 및
    Figure pct00109

    을 포함하고, 여기서,
    Figure pct00110
    은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합하는, 항체-약물 접합체(ADC).
  22. 제1항 또는 제14항에 있어서, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편, 및
    Figure pct00111

    을 포함하고, 여기서,
    Figure pct00112
    은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합하는, 항체-약물 접합체(ADC).
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 결합이 시스테인 잔기의 황 성분을 통해 상기 항체 또는 이의 단편과 접촉하는, 항체-약물 접합체(ADC).
  24. 제1항 또는 제14항에 있어서, 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편, 및
    Figure pct00113
    , 또는
    Figure pct00114
    , 또는
    이들의 혼합물을 포함하고,
    여기서,
    Figure pct00115
    은 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편에 결합하는, 항체-약물 접합체(ADC).
  25. 제24항에 있어서, 상기 결합이 리신 잔기의 질소 성분을 통해 상기 항체 또는 이의 단편과 접촉하는, 항체-약물 접합체(ADC).
  26. 제1항 또는 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ADC는 항-STEAP2 항체 또는 이의 단편 당 1 내지 4종의 세포독성제를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC).
  27. 제1항 또는 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항의 항체-약물 접합체 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 인간 CD3에 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 인간 STEAP2에 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하며, 상기 제 2 항원-결합 도메인은 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 유래되는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  29. 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 제 1 항원-결합 도메인이 인간 CD3을 발현시키는 인간 세포 및 사이노몰거스 CD3을 발현시키는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 제 2 항원-결합 도메인이 인간 STPEA2를 발현하는 인간 세포에 결합하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 항원-결합 도메인 및 상기 제 2 항원-결합 도메인 각각이 완전히 인간인, 이중특이적 항원-결합 분자.
  33. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 항원-결합 분자가 인간 CD3와 인간 STEAP2 모두에 결합하여 STEAP2-발현 세포의 T-세포 매개된 세포 사멸을 유도하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  34. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 항원-결합 분자가 인간 전립선암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 종양 성장을 억제하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-결합 분자가 이중특이적 항체 또는 이의 이중특이적 항원-결합 단편인, 이중특이적 항원-결합 분자.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 상기 제 2 항원-결합 도메인이 서열번호 2, 18, 34, 50, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 및 378로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호 10; 26; 42; 58; 114; 130; 146; 162; 178; 194; 210; 226, 242; 258; 274; 290; 306; 322; 338; 354; 370; 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  37. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 상기 제 2 항원-결합 도메인이 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하고, 여기서, A2-HCDR1은 서열번호 4, 20, 36, 52, 68, 76, 84, 92, 100, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 및 380으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 6, 22, 38, 54, 70, 78, 86, 94, 102, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 및 382로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR3은 서열번호 8, 24, 40, 56, 72, 80, 88, 96, 104, 112, 128, 144, 160, 176, 182, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 및 384로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 12, 28, 44, 60, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 및 388로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR2는 서열번호 14, 30, 46, 62, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR3은 서열번호 16, 32, 48, 64, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 및 392로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  38. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 상기 제 2 항원-결합 도메인이 서열번호 250/258로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  39. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제 1 항원-결합 도메인이 표 9, 표 11, 또는 표 15에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 표 1, 표 9, 표 12, 또는 표 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  40. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제 1 항원-결합 도메인이 서열번호 1730, 1762, 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  41. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제 1 항원-결합 도메인이 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고,
    여기서, A1-HCDR1은 서열번호 1732, 1764, 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 1734, 1766, 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR3은 서열번호 1736, 1768, 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  42. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제 1 항원-결합 도메인이 서열번호 1730/258, 1762/258, 및 1866/258로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  43. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제 1 항원-결합 도메인이 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 인간 STEAP2에 특이적으로 결합하는 상기 제 2 항원-결합 도메인이 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하며,
    여기서, A1-HCDR1은 서열번호 1732, 1764, 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 1734, 1766, 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR3은 서열번호 1736, 1768, 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하며;
    A2-HCDR1은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR3은 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  44. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제 1 항원-결합 도메인이 FR1(서열번호 1903), FR2(서열번호 1904), FR3(서열번호 1905), 및 FR4(서열번호 1906)로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  45. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제 1 항원-결합 도메인이 서열번호 1907-1908-19091의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  46. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 항원-결합 도메인이 인간 STEAP2로의 결합을 위해, 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하며, 여기서, A2-HCDR1은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR3은 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하며; A2-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  47. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 항원-결합 도메인이 인간 STEAP2로의 결합을 위해, 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  48. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 항원-결합 도메인이 인간 CD3로의 결합을 위해, 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3 개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하며, 여기서, A1-HCDR1은 서열번호 1732, 1764, 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 1734, 1766, 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR3은 서열번호 1736, 1768, 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR2는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR3은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  49. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 항원-결합 도메인이 인간 CD3로의 결합을 위해, 서열번호 1730, 1762, 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  50. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 항원-결합 도메인이 인간 CD3로의 결합을 위해, 서열번호 1730, 1762, 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하며; 그리고 상기 제 2 항원-결합 도메인이 인간 STEAP2로의 결합을 위해, 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 258의 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이적 항원-결합 분자.
  51. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항의 이중특이적 항원-결합 분자 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  52. 대상에게 제51항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 암을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 방광암, 경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상에서 암을 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 선택적으로 거세-저항성 전립선암인, 대상에서 암을 치료하는 방법.
  55. STEAP2의 발현과 관련된 질환 또는 장애의 치료에서의 제27항 또는 제51항의 약제학적 조성물의 용도.
  56. 제55항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인 약제학적 조성물의 용도.
  57. 의약에서 사용하기 위한 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편 또는 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항의 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는, 화합물.
  58. 전립선암 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편 또는 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항의 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는, 화합물.
  59. 선택적으로 전립선암인 상기 암 치료에 사용하기 위한 용도로 의약 제조를 위한 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편 또는 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항의 이중특이적 항원-결합 분자의 암 치료용 용도.
  60. 의약에서 사용하기 위한 제1항 또는 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항의 ADC를 포함하는 화합물.
  61. 전립선암 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 제1항 또는 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항의 ADC를 포함하는 화합물.
  62. 선택적으로 전립선암인, 상기 암 치료에 사용하기 위한 용도로 의약 제조를 위한 제1항 또는 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항의 ADC의 암 치료용 용도.
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