KR20190049023A - 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출제어 단일 매트릭스 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출제어 단일 매트릭스 정제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 및 특정 방출조절제를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제는 초기에는 속방성 용출패턴을 나타내고 후기에는 지속적 용출패턴을 나타냄으로써 1일 1회 투여가 가능할 뿐만 아니라, 위장관 환경 및/또는 음식물 등에 의한 위장관 pH의 변화와 무관한 용출을 달성할 수 있으므로 흡수 편차를 최소화할 수 있다. 또한, 본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제는 종래의 1일 2회 투여되는 제제와 생물학적 동등성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 방출제어 단일 매트릭스 정제는 베포타스틴의 안정성을 효과적으로 유지할 수 있다.

Description

베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출제어 단일 매트릭스 정제 및 이의 제조방법{Controlled-release monolithic matrix tablets comprising bepotastine or its pharmaceutically acceptable salt and process for preparing the same}
본 발명은 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 및 특정 방출조절제를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
베포타스틴(Bepotastine)은 화학명이 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시] 피페리딘-1-일]부탄산으로서, 하기 화학식 1의 구조식을 갖는 화합물이다. 베포타스틴은 새로운 2세대 항히스타민 약물로서, 알레르기성 비염의 증상 발현을 억제할 뿐만 아니라, 혈액뇌관문을 통과하지 않아 기존의 1세대 항히스타민제가 가지는 졸림과 같은 부작용을 유발시키지 않는다.
<화학식 1>
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베포타스틴은 베실산염 형태의 속방성 제제로 개발되어 '타리온'이라는 상품명으로 시판되고 있다. 상기 제제는 1일 2회 10mg씩 투여된다. 상기 제제는 식사와 관계없이 복용하고 있으나, 일본 PMDA 및 'Drugs' 2010년 (Volume 70, 페이지 1579-1591) ' Oral Bepotastine in allergic disorders'에 따르면 베포타스틴은 식사 후 약물을 복용하였을 때 공복시보다 체내흡수율이 저하되는 현상을 보인다고 알려져 있다. 또한, 베포타스틴의 pH 용액별 용해도를 비교하였을 때 pH가 높아질수록 용해성이 감소하는 특성을 보이는 것으로 알려져 있다.
환자 복약순응도를 높이기 위해 1일 1회 투여를 위한 베포타스틴-함유 방출제어 제제에 대한 연구가 다양하게 시도된 바 있다[예를 들어, 대한민국 특허공개 제2012-0083276호, 대한민국 특허등록 제10-1731078호, 대한민국 특허공개 제10-2014-0016260호(국제특허공개 제WO 2012/104818호), 대한민국 특허공개 제10-2015-0138104호 등]. 이들 종래의 베포타스틴-함유 방출제어 제제는 속방부 및 서방부를 서로 구분하여 제제화된 것으로, 예를 들어 서방부를 수불용성 중합체로 표면 도포된 형태를 갖거나(대한민국 특허공개 제2012-0083276호 등) 혹은 속방부와 서방부를 각각 별도의 층에 포함하는 이중층 정제 형태를 갖는다(대한민국 특허등록 제10-1731078호, 대한민국 특허공개 제10-2014-0016260호, 대한민국 특허공개 제10-2015-0138104호 등). 그러나, 이러한 종래의 제제들은 수불용성 중합체의 코팅 공정을 수행하여야 하거나 혹은 이중층 정제를 포함한 다층 구조의 형성을 위한 복수의 타정 공정을 수행하여야 하므로 제조가 복잡하여 생산현장에서 적용하기가 곤란한 문제점이 있다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2014-0016260호는 일부의 베포타스틴 베실레이트를 함유하는 방출 조절 매트릭스층, 비활성 층, 방출 조절 코팅층, 베포타스틴 약물층 및 나머지 베포타스틴 베실레이트를 약물층을 포함하는 다층 정제; 베포타스틴 베실레이트를 함유하는 약물층, 생체 점착성 층(mucoadhesive layer), CR 코팅층, 및 활성 IR 코팅층을 포함하는 다층 정제를 개시하고 있으나, 다층 구조로 인한 복잡한 제조공정으로 인하여, 실제 생산 현장에서 적용하기 곤란한 문제점이 있다.
한편, 상기한 바와 같이, 베포타스틴은 식사 후 약물을 복용하였을 때 공복시보다 체내흡수율이 저하되는 현상을 보이며, pH가 높아질수록 베포타스틴의 용해성이 감소하는 특성을 보이는 것으로 알려져 있다. 따라서, 속방성 제제는 식사에 의한 영향으로 용출율 저하 및 이로 인한 흡수 저하 현상을 나타낸다. 또한, 서방서 제제의 경우에도 식사에 대한 영향에 의해 약물 용출 양상이 변화하게 되어 경구투여 시 약물의 흡수 저하 및 개체 별 편차가 높게 나타나게 된다.
따라서, 복잡한 제제화 공정(예를 들어, 수불용성 중합체 코팅 공정, 다층 구조의 형성 공정 등)을 회피함과 동시에 위장관 환경 및/또는 음식물 등에 의한 위장관 pH의 변화에 따른 방출 변화(및 이로 이한 흡수편차)를 최소화할 수 할 수 있는 1일 1회 투여를 위한 방출제어 제제의 개발이 당업계에 요구되고 있다.
본 발명자들은 1일 1회 투여되는 단일 매트릭스 정제 형태의 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 팽윤성 중합체 및 특정 방출조절제를 조합하여 방출제어 단일 매트릭스 정제(monolithic matrix tablet) 형태로 제제화할 경우, 초기에는 속방성 방출패턴을 나타내고 후기에는 지속성 방출패턴을 나타내면서 1일 1회 투여가 가능하고; 또한 위장관 환경 및/또는 음식물 등에 의한 위장관 pH의 변화에 따른 방출 변화(및 이로 이한 흡수편차)를 최소화할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 직접타정법 또는 건식과립타정법에 따라 상기 단일 매트릭스 정제를 제조할 경우, 베포타스틴의 안정성을 효과적으로 유지할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 베포타스틴 또는 이의 염을 팽윤성 중합체 및 특정 방출조절제의 조합을 사용하여 제제화하여 얻어지는 1일 1회 투여되는 방출제어 단일 매트릭스 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 및 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제; 및 희석제를 혼합하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 활택제와 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (a') 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제; 희석제; 및 활택제의 혼합물의 건식 과립을 제조하는 단계; 및 (b') 단계(a')에서 얻어진 건식 과립을 활택제와 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제는 팽윤성 중합체 및 특정 방출조절제를 조합하여 제제화함으로써, 초기(약 6시간까지)에는 속방성 용출패턴을 나타내고 후기(약 6시간 이후)에는 지속적 용출패턴을 나타냄으로써 1일 1회 투여가 가능할 뿐만 아니라, 위장관 환경 및/또는 음식물 등에 의한 위장관 pH의 변화와 무관한 용출을 달성할 수 있으므로 흡수 편차를 최소화할 수 있다. 또한, 1일 1회 투여되는 본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제는 종래의 1일 2회 투여되는 제제와 생물학적으로 동등하므로, 1일 1회 투여로 인한 환자의 복약순응도 향상을 도모할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 방출제어 단일 매트릭스 정제는 베포타스틴의 안정성을 효과적으로 유지할 수 있다.
도 1은 본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 2는 방출조절제를 함유하지 않는 단일 매트릭스 정제(비교예 1)의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제(단회 투여) 및 대조제제(타리온정, 2회 투여)를 비글견에 각각 투여한 후 얻어진 혈장 중 농도 프로파일이다.
본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 및 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제를 제공한다.
본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제는 활성성분으로서 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 베포타스틴의 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 염기로부터 유도된 염을 제한 없이 포함한다. 상기 무기산 또는 유기산의 예는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함한다. 상기 염기의 예는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 등을 포함한다. 일 구현에에서, 베포타스틴의 약학적으로 허용가능한 염은 베포타스틴 베실산염일 수 있다. 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)로 사용될 수 있으며, 예를 들어 단위 정제 당 10 mg ∼ 40 mg, 바람직하게는 15 mg ∼ 30 mg, 더욱 바람직하게는 약 20 mg의 베포타스틴 베실산염을 함유할 수 있다.
본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제에 있어서, 팽윤성 중합체는 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속적인 방출/용출을 가능하게 한다. 상기 팽윤성 중합체는 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 구아 검, 키토산, 카보머, 카라기난, 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 팽윤성 중합체의 특정 조합, 즉 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 조합을 사용할 경우 베포타스틴의 초기 용출(약 6시간까지의 용출)이 속방성 용출패턴을 나타냄과 동시에 추기 용출은 지속적인 용출패턴을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 상기 팽윤성 중합체로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 조합을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 조합에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 중량비는 1 : 1∼2, 바람직하게는 약 1 : 1.5 일 수 있다. 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로는 50 mPa.S 내지 100,000 mPa.S의 점도, 더욱 바람직하게는 4,000 mPa.S 내지 100,000 mPa.S의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐 알코올은 20,000 내지 250,000의 중량평균분자량을 갖는 것이 바람직하다. 상기 팽윤성 중합체는 정제 총 중량에 대하여 20 ∼ 80 중량%의 양으로, 바람직하게는 30 ∼ 70 중량%의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제에 있어서, 방출조절제는 베포타스틴과 팽윤성 중합체를 함유하는 제제가 체내 거동에 따라 위장관 환경에서 pH가 변하더라도 일정한 용출패턴을 나타날 수 있도록 한다. 일반적으로 위장는 약 pH 1.2, 십이지장은 약 pH 5부근, 공장은 약 pH 6, 회장은 약 pH 7의 pH를 나타내며, 제제가 머무르는 위치에 따라 용출율의 변화가 발생하고, 이에 따른 체내 흡수 패턴도 변화를 가져올 수 있다, 더욱이, 식사 후에는 음식물의 영향으로 위장의 pH가 3-5 사이로 증가하는 경우도 있으며, 통상의 서방성 중합체를 사용하여 제제화할 경우 방출이 저하되고, 초기의 용출 저하로 인한 체내 흡수의 저하를 가져올 가능성이 매우 높다. 본 발명에 따라 특정 방출조절제를 사용할 경우, 위장관 환경 및/또는 음식물 등에 의한 위장관 pH의 변화와 무관한 용출을 달성할 수 있으므로 흡수 편차를 최소화할 수 있다. 상기 방출조절제는 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된다. 이들 방출조절제는 강한 산성을 띠지 않으면서 중성 이상의 조건에서 베포타스틴의 방출능력을 향상시킬 수 있다. 또한, 이들 방출조절제는 산성조건에서는 방출조절을 하는 약물의 용출에 큰 영향을 미치지 않으나 pH가 상승할수록 서방출 제형의 내부를 산성조건으로 만들어 베포타스틴의 방출을 증가시켜 pH 1.2액의 용출과 동일한 용출패턴을 나타내도록 한다. 상기 방출조절제로는 구연산, 푸마르산, 주석산, 숙신산, 말산, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제를 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 구연산을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 방출조절제는 정제 총 중량에 대하여 5 ∼ 30 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하며, 5 ∼ 25 중량%의 양으로 존재하는 것이 더욱 바람직하며, 7 ∼ 20 중량%의 양으로 존재하는 것이 더더욱 바람직하다. 방출조절제의 양이 5 중량% 미만일 경우 상기한 방출조절제로의 효과가 나타나지 않을 수 있으며, 방출조절제의 양이 30 중량%를 초과할 경우 광안정성을 포함한 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
일 구현예에서, 용출매로서 정제수, pH1.2 액, pH4.0 액, pH6.8 액을 각각 900 ml씩 사용하여 100 rpm으로 12시간 동안 교반하면서 대한민국 약전 용출시험 제1법에 따라 용출시험을 수행하였을 때, 4시간 내지 12시간 사이의 임의의 시점에서 (i) pH 1.2 액에서의 용출율과 정제수에서의 용출율의 차이, (ii) pH 1.2 액에서의 용출율과 정제수에서의 용출율과 pH1.2 액에서의 용출율의 차이, (iii) pH 1.2 액에서의 용출율과 정제수에서의 용출율과 pH4.0 액에서의 용출율의 차이, 및 (iv) pH 1.2 액에서의 용출율과 정제수에서의 용출율과 pH6.8 액에서의 용출율의 차이가 10% 이하인 방출제어 단일 매트릭스 정제가 제공된다.
본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제는 희석제, 계면활성제, 활택제, 착향제, 및 코팅제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석제의 예는 유당, 포도당, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 인산이수소칼슘 또는 이의 수화물(예를 들어 2수화물), 만니톨, 이소말트, 솔비톨, 전호화 전분, 자당, 전분, 락티톨, 자일리톨, 덱스트로스, 덱스트란, 베타시클로덱스트린, 셀락토스 TM(락토오즈와 셀룰로오스의 혼합물), 프로솔브 TM(실리카와 미결정 셀룰로오스의 혼합물), 말티톨, 옥수수 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 감자 전분 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 계면활성제의 예는 소디움라우릴설페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 자당 지방산 에스테르, 크레모포어 RH 40TM 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제의 예는 스테아린산 또는 이의 염(예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등), 스테아릴푸마르산 또는 이의 염(스테아릴푸마르산 나트륨 등), 경질 무수규산, 팔미트산, 활석, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 직접타정법 또는 건식과립타정법을 통한 상기 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법을 제공하며, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 방출제어 단일 매트릭스 정제는 베포타스틴의 안정성을 효과적으로 유지할 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 (a) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제; 및 희석제를 혼합하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 활택제와 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 (a') 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제; 희석제; 및 활택제의 혼합물의 건식 과립을 제조하는 단계; 및 (b') 단계(a')에서 얻어진 건식 과립을 활택제와 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 방출조절제; 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어, 희석제, 활택제 등)는 상기에서 설명한 바와 같다. 이들 성분들은 적절한 메쉬 체(mesh screen), 예를 들면 400-700 ㎛ 메쉬 체를 사용하여 체질한 후 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 혼합은 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 또한, 상기 건식 과립(dry granules)의 제조 또한 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 얻어진 혼합물을 롤러 컴팩터 등을 사용하여 압축함으로써 수행될 수 있다. 상기 타정 또한 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 타정압은 약 7∼10 kp의 경도가 얻어지도록 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 방출제어 단일 매트릭스 정제는 나정 형태로 사용될 수 있으며, 필요할 경우 필름코팅층 등의 통상의 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름코팅층은 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 잔탄검, 락토스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 트리아세틴, 폴리비닐피놀리돈, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 탈크, 티타늄 이산화물, 색소 등의 통상의 필름코팅 형성용 성분들을 포함할 수 있다. 필름코팅 형성은 통상의 방법에 따라 분무 코팅 등의 방법을 통하여 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 직접타정법에 의한 단일 매트릭스 정제의 제조
하기 표 1의 함량 및 조성에 따라 베포타스틴 베실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 1의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 베포타스틴 베실산염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208(15,000 mPa.S, 제조원 shinetsu), 폴리비닐 알코올(EMPROVE 40-88 TM, 제조원 Merck), 미결정 셀룰로오스, 및 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 10분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 200 mg인 원형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
성분 실시예 1 (mg/정제)
베포타스틴 베실산염 20.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (15,000 mPa.S) 80.0
폴리비닐 알코올 20.0
미결정 셀룰로오스 55.0
구연산 20.0
스테아릴푸마르산 나트륨 5.0
1정당 총함량(mg) 200.0
실시예 2. 건식과립타정법에 의한 단일 매트릭스 정제의 제조
하기 표 2의 함량 및 조성에 따라 베포타스틴 베실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 2의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 베포타스틴 베실산염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208(15,000 mPa.S, 제조원 shinetsu), 폴리비닐 알코올(EMPROVE 40-88 TM, 제조원 Merck), 미결정 셀룰로오스, 및 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 10분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 스테아린산 마그네슘 및 콜로이드성 경질 무수규산을 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 롤러 컴팩터에서 압축하여 건식과립을 제조한 후, 오실레이터에서 16메쉬 체망으로 사과하였다. 얻어진 과립에 40메쉬 체망에 사과한 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 200 mg인 원형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
성분 실시예 2 (mg/정제)
베포타스틴 베실산염 20.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (15,000 mPa.S) 80.0
폴리비닐 알코올 20.0
미결정 셀룰로오스 50.0
구연산 20.0
스테아린산 마그네슘 2.0
콜로이드성 경질 무수규산 3.0
스테아릴푸마르산 나트륨 5.0
1정당 총함량 200.0
실시예 3 내지 6. 단일 매트릭스 정제의 제조
하기 표 3의 함량 및 조성에 따라 베포타스틴 베실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 3의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 베포타스틴 베실산염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S, 제조원 shinetsu)/히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (15,000 mPa.S, 제조원 shinetsu)/히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 (4,000 mPa.S, 제조원 shinetsu), 폴리비닐 알코올(EMPROVE 40-88 TM, 제조원 Merck), 미결정 셀룰로오스/D-만니톨/인산이수소칼슘, 및 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 10분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 스테아린산 마그네슘/스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 200 mg인 원형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
성분 실시예 (mg/정제)
3 4 5 6
베포타스틴 베실레이트 20.0 20.0 20.0 20.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S) 40.0 40.00 - -
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (15,000 mPa.S) - - 20.0 -
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 (4,000 mPa.S) - - - 50.0
폴리비닐 알코올 60.0 60.0 80.0 50.0
D-만니톨 - - 30.0 -
미결정 셀룰로오스 55.0 56.00 37.0 50.0
인산이수소칼슘 이수화물 - - - 17.0
구연산 20.0 20.0 10.0 20.0
스테아린산 마그네슘 - 2.0 3.0 3.0
스테아릴푸마르산 나트륨 5.0 2.0 - -
1정당 총함량(mg) 200.0 200.0 200.0 200.0
실시예 7 내지 9. 단일 매트릭스 정제의 제조
하기 표 4의 함량 및 조성에 따라 베포타스틴 베실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 4의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 베포타스틴 베실산염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S, 제조원 shinetsu)/유드라짓 L100 55(Eudragit TM L100 55, 제조원 Evinik), 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox303 TM, 제조원 Dow), 미결정 셀룰로오스/D-만니톨, 및 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 10분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 스테아린산 마그네슘을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 240 mg인 원형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
성분 실시예 (mg/정제)
7 8 9
베포타스틴 베실레이트 20.0 20.0 20.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S) 100.0 - 100.0
폴리에틸렌 옥사이드 - 100.0 -
D-만니톨 50.0 30.0 30.0
미결정 셀룰로오스 57.0 47.0 37.0
구연산 10.0 40.0 50.0
스테아린산 마그네슘 3.0 3.0 3.0
1정당 총함량(mg) 240 240 240
실시예 10 내지 14. 단일 매트릭스 정제의 제조
하기 표 5의 함량 및 조성에 따라 베포타스틴 베실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 5의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 베포타스틴 베실산염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208(15,000 mPa.S, 제조원 shinetsu), 폴리비닐 알코올(EMPROVE 40-88 TM, 제조원 Merck), 미결정 셀룰로오스, 및 주석산/푸마르산/숙신산/말산/알긴산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 10분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 200 mg인 원형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
실시예 (mg/정제)
10 11 12 13 14
베포타스틴 베실레이트 20.0 20.000 20.0 20.0 20.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208
(15,000 mPa.S)		 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0
폴리비닐 알코올 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0
미결정 셀룰로오스 55.0 55.0 55.0 55.0 55.0
주석산 20.0 - - - -
푸마르산 - 20.0 - - -
숙신산 - - 20.0 - -
말산 - - - 20.0 -
알긴산 - - - - 20.0
스테아릴푸마르산 나트륨 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
1정당 총함량(mg) 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0
실시예 15. 단일 매트릭스 정제의 제조
필름코팅 기재(OPADRY 03B28796 WHITE, 칼라콘)를 70% 에탄올 용액에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 얻어진 코팅액을 이용하여 실시예 3에서 제조한 정제를 Se-Jong SFC-30FN 코팅 기기에서 약 3% 필름막을 형성시켜 필름코팅정을 제조하였다.
비교예 1. 단일 매트릭스 정제의 제조
하기 표 6의 함량 및 조성에 따라, 구연산을 사용하지 않은 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 단일 매트릭스 정제를 제조하였다.
성분 비교예 1 (mg/정제)
베포타스틴 베실레이트 20.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S) 40.0
폴리비닐 알코올 60.0
미결정 셀룰로오스 76.0
스테아린산 마그네슘 2.0
스테아릴푸마르산 나트륨 2.0
1정당 총함량(mg) 200.0
비교예 2. 습식과립타정법에 의한 단일 매트릭스 정제의 제조
습식과립법에 따라 하기 표 7의 함량 및 조성에 따라 베포타스틴 베실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 7의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 베포타스틴 베실산염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208(100,000 mPa.S, 제조원 shinetsu), 폴리비닐 알코올(EMPROVE 40-88 TM, 제조원 Merck), 미결정 셀룰로오스, 및 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후, 고속 혼합기(High shear mixer)에 넣고 약 4분간 혼합하였다. 결합액으로 90% 에탄올(v/v) 40mL을 사용하여 고속 혼합기에 천천히 넣으면서 과립화하였다. 얻어진 과립을 90℃에서 10분간 건조감량을 측정하였을 때 2% 이하가 되도록 열풍건조기에서 약 4시간 동안 건조하였다. 건조 과립을 오실레이터에서 16메쉬 체망으로 사과하였다. 얻어진 과립에 40메쉬 체망에 사과한 스테아린산 마그네슘을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 200 mg인 원형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
성분 비교예 2 (mg/정제)
베포타스틴 베실레이트 20.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S) 40.0
폴리비닐 알코올 60.0
미결정 셀룰로오스 58.0
구연산 20.0
스테아린산 마그네슘 2.0
1정당 총함량(mg) 200.0
시험예 1. 용출시험
실시예 3의 정제 및 비교예 1의 정제에 대한 용출시험을 정제수, pH1.2 액, pH4.0 액, pH6.8 액을 용출매로 사용하여 대한민국약전 용출시험 제1법(회전검체통법, 100 rpm)에 따라 수행하였다. 각각 6정을 사용하여 용출매(900 mL)에서 37±0.5℃에서 용출시험을 수행하였으며, 소정의 시간에 샘플 10 mL을 취하여 0.45 ㎛ 실린지 필터로 여과하였다. 각 샘플 중 베포타스틴의 함량은 하기 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
<HPLC 조건>
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 260 ㎚)
- 컬럼: Kromasil C8 column, 150 x 4.6 mm, 5 ㎛
- 컬럼 온도: 약 40℃
- 유속: 1.0 mL/min
- 이동상: A : B (70 : 30) 혼합액에 1 g/L 펜탄술폰산 혼합액
이동상 A: 50 mM 인산이수소칼륨용액 (인산으로 pH 3.0 조정)
이동상 B: 아세토니트릴
실시예 3의 정제 및 비교예 1의 정제의 용출시험 결과는 각각 도 1 및 도 2와 같다. 실시예 3의 정제 및 비교예 1의 정제는 모두 초기, 즉 약 용출개시 후 약 6시간 동안 약 70%의 용출을 달성하였으며, 또한 이후 거의 0차 속도로 지속적으로 약물이 방출되는 방출제어 용출 프로파일(controlled-release dissolution profile)을 나타내었다. 그러나, 비교예 1의 정제는 용출매의 pH에 따라 용출율에 있어서 큰 차이를 나타낸 반면, 실시예 3의 정제는 용출매의 pH와 무관한 용출 프로파일을 나태었다. 실시예 3의 정제 및 비교예 1의 정제에 대한 pH 1.2 액에서의 용출율과 다른 pH 액에서의 용출율의 차이를 계산하면 각각 표 8 및 표 9와 같다.
실시예 3의 정제의 용출율 차이
용출시간(시간) 용출율 차이
pH1.2액 & pH4.0액 pH1.2액 & 물 pH1.2액 & pH6.8액
0 0.0 0.0 0.0
1 4.0 1.9 5.3
2 5.1 3.8 6.2
3 5.2 4.7 6.2
4 5.9 4.9 7.4
6 4.6 4.6 5.6
8 2.1 3.2 6.6
10 0.3 2.7 4.6
12 -0.1 2.9 3.6
비교예 1의 정제의 용출율 차이
용출시간(시간) 용출율 차이
pH1.2액 & pH4.0액 pH1.2액 & 물 pH1.2액 & pH6.8액
0 0.0 0.0 0.0
1 5.0 7.1 9.5
2 7.2 9.0 12.5
3 7.6 10.2 14.7
4 7.8 10.7 16.0
6 6.2 10.1 16.5
8 5.5 9.4 16.6
10 3.8 7.5 15.2
12 2.3 5.9 12.4
상기 도 1, 도 2, 표 8 및 표 9의 결과로부터, 본 발명에 따른 정제는 위장관 환경 및/또는 음식물 등에 의한 위장관 pH의 변화와 무관하게 방출조절 용출 프로파일을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 2. 안정성 시험
실시예 3의 정제 및 비교예 2의 정제를 각각 HDPE병에 넣고 40℃, 상대습도 75%의 가속조건에서 1개월 동안 안정성 시험을 수행하였다. 1개월 경과 후, 검체를 채취하여 다음과 같이 유연물질의 함량을 분석하였다. 즉, 검체 20정을 취하여 가루로 하고, 베포타스틴 베실산염 20 mg을 취하여 50 mL 플라스크에 넣고 아세토니트릴 10 mL을 넣어 10분간 초음파추출하고, 이동상으로 표선을 맞추어 하기 조건에 따라 액체크로마토그래피(HPLC)로 유연물질이 양을 분석하였다.
<HPLC 조건>
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 220 ㎚)
- 컬럼: Kromasil C8 column, 150 x 4.6 mm, 5 ㎛
- 컬럼 온도: 약 40℃
- 유속: 1.0 mL/min
- 이동상: A : B (70 : 30) 혼합액에 1 g/L 펜탄술폰산 혼합액
이동상 A: 50 mM 인산이수소칼륨용액 (인산으로 pH 3.0 조정)
이동상 B: 아세토니트릴
상기와 같이 안정성 시험을 수행한 결과, 실시예 3의 정제는 유연물질이 정량한계 미만으로 검출되었으나. 비교예 2의 정제는 총 유연물질의 함량이 4.01%가 검출되어, 품질기준을 초과하였다. 따라서, 직접타정법 또는 건식과립타정법에 의해 정제의 제조를 수행하는 것이 우수한 안정성을 확보할 수 있는 반면, 습식과립타정법에 의한 정제의 제조는 안정성 확보가 곤란함을 알 수 있다.
시험예 3. 약물동태시험( pharmacokinetic study)
대조제제로서 타리온정(동아제약, 베포타스틴 베실산염 10 mg/정, 1일 2회 투여)을 사용하여, 실시예 3의 정제의 1일 1회 투여와의 약물동태시험을 수행하였다. 비글견은(Canis familiaris, 1.5세령의 수컷)에 대조제제를 1차 투여 후 10시간 후에 2차 투여하여 1일 2회 투여하였고, 실시예 3의 정제는 1일 1회 투여하였다. 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 11시간(대조제제만 채혈), 12시간, 13시간, 14시간, 16시간, 및 24시간 경과 후에 혈액 2 mL를 각각 채취하고, 혈장 중 베포타스틴의 농도를 분석하였다. 대조제제 및 실시예 3의 정제의 혈장 중 농도 프로파일은 도 3과 같으며, 이로부터 계산된 약물동태학적 파라미터(Cmax 및 AUC)는 표 10과 같다.

 Ratio
(실시예 3의 정제/대조제제)		 대조제제 실시예 3의 정제
Cmax 111.4 969.1 ± 275.8
(ng/mL) 		1091.2 ± 349.9
(ng/mL)
AUC 99.8 9720.4 ± 1590.9
(ng.hr/mL)		 10048.6 ± 708.8
(ng.hr/mL)
도 3 및 표 10의 결과로부터, 본 발명의 정제의 1일 1회 투여는 대조제제의 1일 2회 투여와 생물학적으로 동등함을 알 수 있다.

Claims (19)

  1. 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 및 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 구아 검, 키토산, 카보머, 카라기난, 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 혼합물 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 중량비가 1 : 1∼2 인 것을 특징으로 하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 정제 총 중량에 대하여 20 ∼ 80 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방출조절제가 구연산, 푸마르산, 주석산, 숙신산, 말산, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 방출조절제가 정제 총 중량에 대하여 5 ∼ 30 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 방출조절제가 정제 총 중량에 대하여 7 ∼ 20 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  9. 제1항에 있어서, 용출매로서 정제수, pH1.2 액, pH4.0 액, pH6.8 액을 각각 900 ml씩 사용하여 100 rpm으로 12시간 동안 교반하면서 대한민국 약전 용출시험 제1법에 따라 용출시험을 수행하였을 때, 4시간 내지 12시간 사이의 임의의 시점에서 (i) pH 1.2 액에서의 용출율과 정제수에서의 용출율의 차이, (ii) pH 1.2 액에서의 용출율과 정제수에서의 용출율과 pH1.2 액에서의 용출율의 차이, (iii) pH 1.2 액에서의 용출율과 정제수에서의 용출율과 pH4.0 액에서의 용출율의 차이, 및 (iv) pH 1.2 액에서의 용출율과 정제수에서의 용출율과 pH6.8 액에서의 용출율의 차이가 10% 이하인 것을 특징으로 하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제, 계면활성제, 활택제, 착향제, 및 코팅제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 방출제어 단일 매트릭스 정제.
  11. (a) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제; 및 희석제를 혼합하는 단계; 및
    (b) 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 활택제와 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는,
    1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법.
  12. (a') 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팽윤성 중합체; 구연산, 숙신산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 아스코르브산, 말산, 말레인산, 젖산, 푸마르산, 개미산, 아세트산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방출조절제; 희석제; 및 활택제의 혼합물의 건식 과립을 제조하는 단계; 및
    (b') 단계(a')에서 얻어진 건식 과립을 활택제와 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는,
    1일 1회 투여를 위한 방출제어 단일 매트릭스 정제의 제조방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 구아 검, 키토산, 카보머, 카라기난, 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 혼합물 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐 알코올의 중량비가 1 : 1∼2 인 것을 특징으로 하는 방출제어 제조방법.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 정제 총 중량에 대하여 20 ∼ 80 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 방출조절제가 구연산, 푸마르산, 주석산, 숙신산, 말산, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 방출조절제가 정제 총 중량에 대하여 5 ∼ 30 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 방출조절제가 정제 총 중량에 대하여 7 ∼ 20 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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