KR20190044552A - Pharmaceutical composition for the prevention and the treatment of respiratory deseases - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는, 코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염; 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염; 페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염; 및 염화암모늄 4종의 약리학적 활성물질로 구성되는 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 펠라고니움 시도이데스 추출물을 추가로 포함시킨 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 진해작용, 거담작용 및 소염작용을 통해 효과적인 호흡기 질환 치료 결과를 나타냄으로써 호흡기 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용된다. 보다 특별하게는, 상기 4종의 약리학적 활성물질로 구성되는 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 펠라고니움 시도이데스 추출물을 포함시켜, 상기 4종의 약리학적 활성물질로 구성되는 약학 조성물의 거담효과를 현저히 증가시킬 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다. 추가적으로 본 발명은, 상기 4종의 약리학적 활성물질의 세포투과도가 펠라고니움 시도이데스 추출물에 의하여 증가된 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of respiratory diseases. Specifically, codeine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof; Ephedrine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof; Pennilamine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof; And ammonium chloride. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the extract of Pelagonium sidoides in a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of respiratory diseases. These pharmaceutical compositions are useful for prevention and treatment of respiratory diseases by exhibiting effective treatment of respiratory diseases through vasopressal action, gangrene action and anti-inflammatory action. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the above four pharmacologically active substances and a pharmaceutical composition for preventing and treating respiratory diseases, comprising a Pelargonium sidoides extract and a pharmaceutical composition comprising the above four pharmacologically active substances The present invention relates to a pharmaceutical composition capable of significantly increasing the germotomy effect. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that the cell permeability of the four pharmacologically active substances is increased by Pelargonium sidoides extract.
기침은 감기 및 천식, 기관지염, 폐렴 등과 같은 염증성 중증 호흡기 질환, 후비루 등에 흔히 수반되는 증상으로, 먼지나 미생물, 자극을 주는 유해물질 등이 기도 안으로 들어오는 것을 방지하고, 기관지와 폐로 들어온 외래 유해물질을 제거하는 신체방어를 위한 불수의적 반사행동이다. 이러한 기침이 너무 심할 경우 일상생활에 큰 불편이 될 수 있으며 호흡곤란, 흉통, 구토, 현기증 등의 증상을 겪게 되기도 한다. 또한, 심할 경우 잦은 기침으로 인해 인후두 점막에 상처가 생기게 되는 경우도 있다. 일반 감기의 경우라 하더라도 적절한 시기에 증상완화를 위한 적절한 치료를 하지 않으면 상기도 감염, 기관지염, 폐렴 등과 같은 감염성 및 염증성 질환으로 발전할 가능성이 크기 때문에 효과적인 증상 경감 및 원인 치료를 위한 약제의 사용이 중요하다.Cough is a symptom commonly associated with inflammatory and respiratory diseases such as colds and asthma, bronchitis and pneumonia, and it prevents dust, microorganisms, and harmful substances that cause irritation to enter into the airways and causes foreign substances It is an involuntary reflex action for removing body defenses. If the cough is too severe, it can be a great inconvenience to daily life, and it can cause difficulty breathing, chest pain, vomiting, and dizziness. In severe cases, frequent coughing may cause scarring in the mucous membrane of the pharynx. Even in the case of general cold, if the proper treatment for symptom relief is not performed at a proper time, it is likely to develop into infectious and inflammatory diseases such as upper respiratory infections, bronchitis and pneumonia. Therefore, the use of medicines for effective symptom relief and cause treatment It is important.
한편, 타액과 함께 기관지 근육운동을 통해 외래 유해물질을 밖으로 배출하고자 하는 작용을 객담(가래)라고 일컫는데, 기관지 또는 폐에 염증 반응이 있을 경우 화농성 객담이 생기거나 기도 점막에 염증이 생기게 된다. 기도 점막에 염증이 생기면 자위적 생리현상으로 분비물이 증가하게 되고, 이 분비물의 객출을 용이하게 하는 것이 거담제이다.On the other hand, the action of saliva to excrete foreign harmful substances through bronchial muscle movement is referred to as sputum (sputum). When the bronchial or lung inflammatory reaction occurs, the sputum produces purulent sputum or inflammation of the airway mucosa. When inflammation of the airway mucosa occurs, the secretion increases due to the masturbation physiological phenomenon, and the exudate agent facilitates the excision of the secretion.
종래 사용되는 진해제로서는, 아편류 알칼로이드, 덱트스로메트로판, 페노바비탈류와 같은 중추성 진해제 및 교감신경 흥분제나 크산틴 화합물(아미노필린, 테오필린)과 같은 말초성 진해제가 있으며, 거담제로서는 아모포르핀, 사포닌류 등의 최토성 거담제와 바라다제, 키모트립신과 같은 단백분해 효소제 등이 있다.Conventionally used chelating agents include central chelating agents such as opioids alkaloids, dextrothromethorphan and phenobarbital, and peripheral chelating agents such as sympathetic stimulants and xanthine compounds (aminophylline, theophylline). Amphotropin, saponins , And proteolytic enzymes such as barradase and chymotrypsin.
그러나, 염증성 호흡기 질환은 각종 백혈구 세포와 다양한 싸이토카인 및 염증 매개인자들이 관여하므로, 진해제 또는 거담제 단일성분만으로는 효과적인 치료효과를 가져오기 어려울 수 있기 때문에 다양한 약리기전을 가지는 성분들이 혼합된 천연물 추출물과 병용투여 하는 것이 더욱 효과적일 수 있다.However, since inflammatory respiratory diseases involve various leukocyte cells and various cytokines and inflammatory mediators, it is difficult to obtain an effective therapeutic effect with only a single ingredient of a chewing gum or an expectorant. Therefore, the combined use of natural extracts with various pharmacokinetic components May be more effective.
또한, 임상에서 감기 등 급성 호흡기 질환 환자에게 있어 단지 감염의 예방만을 목적으로 하거나 상세 불명의 박테리아 감염증 치료를 위해 항생제를 과잉처방하는 비율이 높은데, 부적절한 항생제의 사용은 환자에게 있어 감기 치료효과보다는 내성발현 등 부정적인 결과를 가져오게 할 수도 있다. 이러한 이유로 천연물 의약품 등 비항생제적 치료 약제에 대한 수요가 있는 실정이다.In addition, the clinical use of antibiotics in patients with acute respiratory illnesses such as cold or acute respiratory disease is limited only for the prevention of infections, or for the treatment of unspecified bacterial infections. Inadequate antibiotics are more effective than cold treatment Expression and other negative consequences. For these reasons, there is a demand for non-antibiotic treatment drugs such as natural products.
본 발명은 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 해결과제로 하며, 펠라고니움 시도이데스와 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물을 복합제로 만들어 소염 및 진해, 거담작용을 나타내는 천연물 의약품을 첨가한 조성물을 제공하는 것을 구체적인 해결과제로 한다. 나아가, 우수한 소염효과 및 향상된 거담효과를 나타낼 수 있는 조성비를 제공하여 효과적인 호흡기 질환 예방 및 치료제를 제공하는 것이 본 발명의 특별한 해결과제이다. The present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of respiratory diseases, which comprises a pharmaceutical composition for treating respiratory diseases comprising Pelagonium sidoides and four pharmacologically active substances, It is a specific object of the present invention to provide a composition to which a natural drug product exhibiting a genetic function is added. Further, it is a particular object of the present invention to provide an effective respiratory disease prevention and treatment agent by providing a composition ratio that can exhibit an excellent anti-inflammatory effect and an improved dandruff effect.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.In order to solve the above problems, the present invention discloses the following means.
하기 (1) 내지 (4)의 성분 및 펠라고니움 시도이데스 추출물을 활성성분으로 함유하는 기침, 가래 및 그에 수반하는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물을 개시한다. Disclosed is a pharmaceutical composition for treating cough, sputum and accompanying respiratory diseases containing the following components (1) to (4) and Pelagonium sidoides extract as an active ingredient.
(1) 코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;(1) codeine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof;
(2) 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;(2) Ephedrine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof;
(3) 페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;(3) penilamine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof;
(4) 염화암모늄(4) Ammonium chloride
상기 약학 조성물에 있어서, 펠라고니움 시도이데스 추출물에 대한 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물의 중량비(유리염기의 형태로서)가 펠라고니움 시도이데스 추출물 : 코데인: 에페드린 : 페니라민 : 염화암모늄이 600~1300 : 4~10 : 17~27 : 0.5~5 : 100~400인 약학 조성물을 개시한다.In the above pharmaceutical composition, the weight ratio (as a free base form) of the pharmaceutical composition for treating respiratory diseases comprising four kinds of pharmacologically active substances to the extract of Pelagonium sidoides is Pelargonium sidoides extract: codeine: ephedrine: Discloses a pharmaceutical composition wherein the ammonium chloride is 600-1,300: 4-10: 17-27: 0.5-5: 100-400.
상기 약학 조성물에 있어서, 펠라고니움 시도이데스 추출물, 디히드로코데인주석산염, dl-메틸에페드린염산염, 클로르페니라민말레산염 및 염화암모늄을 각각 1235.52 mg, 10.00 mg, 26.25 mg, 3.00 mg 및 200.00 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물이 개시된다.The pharmaceutical composition comprises 1235.52 mg, 10.00 mg, 26.25 mg, 3.00 mg and 200.00 mg of Pelagonium sidoides extract, dihydrocodeain tartrate, dl-methyl ephedrine hydrochloride, chlorpenilamine maleate and ammonium chloride respectively ≪ / RTI > is disclosed.
본 발명에 따른 약학 조성물은 소염 및 진해, 거담작용을 달성하는 효과를 나타낸다. 보다 특별하게는, 케미칼 의약품 조합인 4종의 약리학적 활성물질로 구성되는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물 또는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 단독으로 각각 사용했을 때 보다, 본 발명에 따른 약학 조성물의 소염작용을 통해 호흡기 질환의 치료효과를 현저히 상승시키는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 거담효과를 향상시키는 효과가 있다. 이러한 효과로 인해 하나의 약물만 복용하여도 원하는 치료 효과를 달성할 수 있어 환자의 복약순응도를 높이는 장점이 있다. The pharmaceutical composition according to the present invention exhibits an effect of achieving anti-inflammatory and anti-inflammatory effects. More particularly, the use of the pharmaceutical composition for treating respiratory diseases or the Pelagonium sidoides extract, which consists of four pharmacologically active substances, which are chemical drug combinations, The effect of treatment of respiratory diseases is remarkably increased. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention has an effect of improving the dandruff effect. Because of these effects, the desired therapeutic effect can be achieved even when only one drug is taken, which improves patient compliance.
호흡기 질환 치료에 사용 될 수 있는 천연물 의약품 중 특히 펠라고니움 시도이데스(Pelagonium sidoides)는 남아프리카 자생의 생약으로, 뿌리 추출물은 급성 호흡기 질환의 치료에 널리 사용되어 온 약재이다. 최근에 들어서는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 천연물 의약품으로서 제제화하여 상용화가 이루어졌으며, 그 대표적인 제품으로는 펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올 추출물(1→8~10)ㆍ글리세린 혼합액(8:2) 17.16%w/v을 함유하는 시럽제인 움카민®(한화제약, 한국)이 있다. Matthys(Phytomedicine 10 (2003) 7-17)에 의해 보고된 바에 따르면 펠라고니움 시도이데스 추출물은 현저한 기관지염 완화와 항균작용을 나타내었다. 또한, 아직까지 상기 추출물과 타 약제를 병용투여 하였을 때 부정적인 상호작용이 발생한다는 어떠한 보고도 없다.Pelagonium sidoides is a herbal medicine native to South Africa. Root extract is a medicinal product widely used for the treatment of acute respiratory diseases. Recently, Pelagonium sidoides extract was formulated as a natural drug product and commercialized. Commercial products such as Pelagonium sidoides 11% ethanol extract (1 → 8~10) · glycerin mixture (8: 2) 17.16 % w / v there is a syrup of Titanium carmine ® (Hanwha Pharmaceuticals, South Korea) containing. As reported by Matthys (Phytomedicine 10 (2003) 7-17), the Pelagonium sidoides extract showed significant bronchial relaxation and antibacterial activity. In addition, there is no report that a negative interaction occurs when the extract is administered in combination with another drug.
본 발명은, 펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물을 함께 투여하는 경우, 펠라고니움 시도이데스 추출물로 인하여 4종의 약리학적 활성물질의 세포투과도가 향상하고, 이로 인하여 4종의 약리학적 활성물질의 호흡기 질환 치료효과, 특히, 단독 성분의 함량 증가만으로는 달성될 수 없는 수준의 우수한 소염효과를 나타낸다는 것에 기초하여 이루어진 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases comprising a Pelagonium sidoides extract and four pharmacologically active substances, wherein when the Pelagonium sidoides extract is used, the cell permeability of the four pharmacologically active substances Of the pharmacologically active substance of the present invention and that the resulting pharmacologically active substance exhibits an excellent anti-inflammatory effect at a level that can not be attained only by an increase in the content of the single component.
본 발명에 따라, 펠라고니움 시도이데스 추출물에 의해 호흡기 치료효과가 증강되는 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물은 코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 염화암모늄을 포함한다.According to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases comprising four kinds of pharmacologically active substances in which the efficacy of a Pelagonium sidoides extract is enhanced by a respiratory therapeutic effect, comprising codeine or a pharmacologically acceptable derivative thereof or a pharmacologically acceptable Salts; Ephedrine or a pharmaceutically acceptable derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Pennilamine or a pharmaceutically acceptable derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And ammonium chloride.
코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염에는, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 N-옥시드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 디히드로코데인 등을 들 수 있으며, 제약분야에서 통상적으로 사용가능한 염, 예를 들면, 디히드로코데인 주석산염 등이 모두 포함된다. Codeine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof includes codeine, codeine methyl bromide, codeine N-oxide, codeine phosphate, codeine sulfate, dihydrocodeine and the like, and includes salts, For example, dihydrocodeine stannate, and the like.
에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염에는 에페드린, 슈도에페드린 또는 dl-메틸에페드린 등을 들 수 있으며, 제약분야에서 통상적으로 사용가능한 염, 예를 들면, dl-메틸에페드린 염산염 등이 모두 포함된다.Ephedrine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof includes ephedrine, pseudoephedrine or dl-methyl ephedrine, and includes salts commonly used in the pharmaceutical field, for example, dl-methyl ephedrine hydrochloride.
페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염에는 브롬페니라민, 클로르페니라민, 페니라민 등이 있고, 제약분야에서 통상적으로 사용가능한 염, 예를 들면, 클로르페니라민 말레산염 등이 모두 포함된다.The peniramines or their pharmaceutically acceptable derivatives or salts include bromopenyramine, chlorpenilamine, and penilamine, and salts commonly used in the pharmaceutical field such as chlorpenilamine maleate.
본 발명에 따르면, 위 4종의 약리학적 활성물질이 펠라고니움 시도이데스 추출물과 조합되어 함께 투여되는 경우, 호흡기 질환의 예방 및 치료효과가 현저히 증가된다. According to the present invention, when the above four pharmacologically active substances are administered in combination with Pelagonium sidoides extract, the preventive and therapeutic effects of respiratory diseases are significantly increased.
펠라고니움 시도이데스 추출물에 대한 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물의 중량비(유리염기로서)는 펠라고니움 시도이데스 : 코데인 : 에페드린 : 페니라민 : 염화암모늄이 600~1300 : 4~10 : 17~27 : 0.5~5 : 100~400이 될 수 있다.The weight ratio (as a free base) of the pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases comprising four kinds of pharmacologically active substances for the extract of Pelagonium sidoides is Pelargonium sidoides: codeine: ephedrine: penilamine: ammonium chloride is 600 to 1300: 4 to 10: 17 to 27: 0.5 to 5: 100 to 400.
본 발명은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제제화 될 수 있다. 본 발명에 포함될 수 있는 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제에는, 유당, 무수 유당, 유당 수화물, 옥수수 전분, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 포함된다. 본 발명의 약학 조성물은 제약분야에서 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제제화 된다. 경구투여를 위한 고형제제로서, 정제, 과립제, 캡슐제가 특히 바람직한데, 이러한 고형제제는 상기 혼합 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 유당, 전분, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 사용해서 통상적인 과립제, 정제, 캡슐제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 활택제, 크로스카멜로스나트륨, 전분 글리골레이트와 같은 붕해제를 포함할 수 있다. 본 발명은 경구투여를 위한 액상제제로 제제화 될 수 있으며, 여기에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 정제수 등과 같은 용매에 다양한 부형제 및 첨가제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. The present invention may include suitable carriers, excipients and diluents conventionally used in the manufacture of pharmaceutical compositions. The pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated into oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions and syrups according to a conventional method. Examples of carriers, excipients, diluents and additives that can be included in the present invention include lactose, anhydrous lactose, lactose hydrate, corn starch, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, , Calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. The pharmaceutical composition of the present invention is formulated using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and the like commonly used in the pharmaceutical field. Particularly preferred are solid preparations for oral administration in which the solid preparations comprise at least one excipient such as lactose, starch, corn starch, carboxymethylcellulose calcium, calcium carbonate, Tablet, or capsules by using conventional granules, cross or lactose, gelatin, and the like. Also included may be disintegrants such as magnesium stearate, talc, lubricating agents such as croscarmellose sodium, starch glygolate, and the like. The present invention may be formulated into liquid preparations for oral administration, and examples thereof include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like. Various excipients and additives such as wetting agents, sweeteners, perfumes, Preservatives, and the like.
본 발명의 혼합 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 1일 50 내지 2000 mg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The preferred dosage of the mixed extract of the present invention varies depending on the condition and body weight of the patient, the degree of disease, the type of drug, the route of administration and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art. However, for a desired effect, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered at 50 to 2000 mg per day. The administration may be carried out once a day or divided into several times. The dose is not intended to limit the scope of the invention in any way.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited to the following examples.
제조예Manufacturing example 1. 과립제의 제조 1. Preparation of granules
디히드로코데인 주석산염 5 mg, dl-메틸에페드린 염산염 13.13 mg, 클로르페니라민말레산염 1.5 mg, 염화암모늄 100 mg, 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10) 617.76 mg, 유당수화물 146 mg, 옥수수 전분 44 mg, 젤라틴 5 mg과 정제수 적량을 사용하여 통상적인 과립제의 제조방법을 이용하여 제조한다.5 mg of dihydrocodeine stearate, 13.13 mg of dl-methyl ephedrine hydrochloride, 1.5 mg of chlorpenilamine maleate, 100 mg of ammonium chloride, 617.76 mg of the extract of Pelargonium sidoides ethanol (1 → 8-10), 146 mg of lactose hydrate, 44 mg of corn starch, 5 mg of gelatin and an appropriate amount of purified water.
제조예Manufacturing example 2. 정제의 제조 2. Preparation of tablets
디히드로코데인 주석산염 5 mg, dl-메틸에페드린 염산염 13.13 mg, 클로르페니라민 말레산염 1.5 mg, 염화암모늄 100 mg, 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10) 617.76 mg, 유당수화물 195 mg, 옥수수 전분 58 mg, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 12 mg, 젤라틴 7.5 mg, 스테아린산마그네슘 9 mg과 정제수 적량을 사용하여 통상적인 정제의 제조방법을 이용하여 제조한다.5 mg of dihydrocodeine tartrate, 13.13 mg of dl-methyl ephedrine hydrochloride, 1.5 mg of chlorpenilamine maleate, 100 mg of ammonium chloride, 617.76 mg of the extract of Pelargonium sidoides ethanol (1 → 8-10), 195 mg of lactose hydrate, 58 mg of corn starch, 12 mg of carboxymethylcellulose calcium, 7.5 mg of gelatin, 9 mg of magnesium stearate, and purified water in an appropriate amount.
제조예Manufacturing example 3. 내용액제의 제조 3. Manufacture of liquid food
디히드로코데인 주석산염 5 mg, dl-메틸에페드린 염산염 13.13 mg, 클로르페니라민 말레산염 1.5 mg, 염화암모늄 100 mg, 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10) 617.76 mg, D-소르비톨 62.5 mg, 크산탄고무 24 mg, 벤조산나트륨 6 mg을 정제수에 녹여 10 mL 용량이 되도록 통상적인 액제의 제조방법을 이용하여 제조한다. 적당한 양의 감미제, 착색제, 착향제가 추가 될 수 있다.5 mg of dihydrocodeine tartrate, 13.13 mg of dl-methyl ephedrine hydrochloride, 1.5 mg of chlorpenilamine maleate, 100 mg of ammonium chloride, 617.76 mg of Pelargonium sidoides ethanol extract (1 → 8-10), 62.5 mg of D-sorbitol , 24 mg of xanthan gum, and 6 mg of sodium benzoate are dissolved in purified water and prepared in a conventional liquid preparation so as to have a volume of 10 mL. Appropriate amounts of sweeteners, coloring agents and flavoring agents may be added.
실험예Experimental Example 1. One. 카라기난Carrageenan 유발성 발 부종모델을 이용한 Induced edema model 소염활성Anti-inflammatory activity 실험 Experiment
디히드로코데인 주석산염, dl-메틸에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염, 염화암모늄 혼합물에 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10)을 혼합한 조성물을 제조하여 소염활성 측정실험을 진행하였다. 양성대조약물로는 인도메타신을 사용하였다. 투여용량에 따른 결과를 표 1에 나타내었다.(1 → 8 to 10) were mixed with a mixture of dihydrocodeine stearate, dl-methyl ephedrine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, and ammonium chloride to prepare a composition for measuring the anti-inflammatory activity. Indomethacin was used as a positive control. The results are shown in Table 1.
실험동물로는 7주령의 수컷 Wistar 랫트를 사용하였으며, 각 시험물질을 경구투여하고 1시간 후, 카라기난 1 %w/v용액(멸균 증류수에 용해하여 제조)을 오른쪽 뒷발의 평평한 부위에 피하주사 하였다. 쥐의 발 두께를 버니어캘리퍼스로 시간대별(1, 2, 4시간)로 측정하고, 소염활성 정도를 퍼센트로 나타내었다.Seven weeks old male Wistar rats were used as experimental animals. One hour after oral administration of each test substance, 1% w / v solution of carrageenan (prepared by dissolving in sterilized distilled water) was injected subcutaneously on the flat surface of the right hind paw . The thickness of the rat's feet was measured with vernier calipers by time (1, 2, 4 hours) and the degree of anti-inflammatory activity was expressed as a percentage.
(소염활성(%)=(1-D/C)×100, D=초기 두께와 실험군의 두께 차, C=초기 두께와 음성대조군의 두께 차)(%) = (1-D / C) × 100, D = thickness difference between initial thickness and experimental group, C = thickness difference between initial thickness and negative control)
표 2에 시험물질과 대조군의 시간대별 소염활성을 나타내었다.Table 2 shows the anti-inflammatory activity of the test substance and the control group over time.
이상으로부터 알 수 있는 바와 같이, 펠라고니움 시도이데스 추출물 또는 4종의 약리학적 활성성분으로 구성되는 약학 조성물의 경우, 이를 단독으로 투여했을 때보다 양자를 병용투여 한 경우 소염제인 인도메타신과 동등한 수준의 소염 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 특히, 펠라고니움 시도이데스 추출물 또는 4종의 약리학적 활성성분으로 구성되는 약학 조성물을 단독으로 투여했을 때에는 그 투여량을 증가시켜도 일정수준 이상으로 소염작용이 증가하지 않는다는 점에서, 위와 같은 결과는 펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성성분의 병용투여에 의해 상승효과가 발생했다는 것을 의미한다. 특히, 펠라고니움 시도이데스 추출물을 적은 용량으로 투여한 E3경우에도 병용과 유사한 효과를 나타낸다는 점에서 이와 같은 시너지효과가 발생함을 확인할 수 있었다. As can be seen from the above, in the case of a pharmaceutical composition composed of Pelagonium sidoides extract or four pharmacologically active ingredients, when the combination is administered in combination with both of them, it is equivalent to indomethacin, And that the anti-inflammatory effect of Particularly, when the pharmaceutical composition consisting of the Pelagonium sidoides extract or the four pharmacologically active ingredients is administered alone, the increase in the dose does not increase the anti-inflammatory effect beyond a certain level. It means that a synergistic effect has been produced by the combined administration of the Pelagonium sidoides extract and the four pharmacologically active ingredients. In particular, it was confirmed that this synergistic effect occurs because E3, which is administered with a small dose of Pelagonium sidoides extract, shows similar effects to the combination.
실험예Experimental Example 2. 2. 페놀레드Phenol red 배출법을 이용한 거담활성 실험 Experimental study of dormancy using exhaust method
디히드로코데인 주석산염, dl-메틸에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염, 염화암모늄 혼합물에 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10)을 혼합한 조성물을 제조하여 거담활성 측정실험을 진행하였다. 양성대조약물로는 시네츄라을 사용하였다. 투여용량에 따른 결과를 표 3에 나타내었다.(1 → 8 to 10) were mixed with a mixture of dihydrocodeine tartrate, dl-methyl ephedrine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, and ammonium chloride to prepare a composition for measuring the genetic activity. Sinechura was used as a positive contrast agent. The results according to the dosage are shown in Table 3.
실험동물로는 8주령 수컷 BALB/c 마우스를 사용하였으며, 각 시험물질을 경구투여 하고 30분 후, 페놀레드(생리 식염수에 10 %w/v용액으로 조제하여 500 mg/kg의 용량으로 투여 함)를 복강 주사하였다. 30분 후 이산화탄소 가스로 안락사 하여 기관(trachea) 전체를 절제하였다. 분리한 기관에 1 mL의 생리식염수를 가하여 세척하고, 10,000 rpm으로 5분 간 원심분리하여 얻어진 상층액을 취하여 1 N 수산화나트륨 용액을 0.1 mL 첨가한 뒤 교반한 것을 검체로 하였다. 각 검체를 마이크로플레이트 리더에 분주하여 자외선 흡광도측정기로 546 nm에서 흡광도를 측정하고, 농도별 페놀레드 표준액을 제조하여 얻은 검량선 식에 대입하여 배출된 페놀레드 양을 산출하고 객담배출능을 %로 계산하였다.Eight weeks old male BALB / c mice were used as experimental animals, and 30 minutes after oral administration of each test substance, phenol red (prepared as a 10% w / v solution in physiological saline and administered at a dose of 500 mg / kg ) Were intraperitoneally injected. After 30 minutes, the entire trachea was excised by euthanasia with carbon dioxide gas. The separated organs were washed with 1 mL of physiological saline, centrifuged at 10,000 rpm for 5 minutes, and the supernatant obtained was added with 0.1 mL of 1 N sodium hydroxide solution and stirred to prepare a specimen. Each sample was dispensed into a microplate reader, absorbance was measured at 546 nm with an ultraviolet absorbance analyzer, and the calculated amount of phenol red was calculated by substituting the calibration curve obtained by preparing the phenol red standard solution by concentration and calculating the sputum emission capacity in% Respectively.
(객담배출능(%)=(Ct-C0)/C0×100, (C0: 음성 대조군 Ct: 시험군)) 표 4에 시험물질과 양성대조군의 객담배출능을 나타내었다.(Sputum discharge capacity (%) = (C t -C 0) / C 0 × 100, (C 0: the test group): negative control C t) exhibited a discharge capacity of sputum positive control and test compounds are shown in Table 4.
위 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 약학 조성물은 거담효과가 매우 현저함을 알 수 있다. 구체적으로, 펠라고니움 시도이데스 추출물 단독, 또는 4종의 약리학적 활성물질 단독으로 투여한 경우보다 양자를 병용투여 하면 거담효과가 현저히 개선되었다. 또한, 단순히 펠라고니움 시도이데스 추출물이나 4종의 약리학적 활성물질의 단독 투여량을 올린다고 하여 거담효과가 상승하지 않음도 확인되었다.As can be seen from the above table, the pharmaceutical composition according to the present invention shows a remarkable dandruff effect. Specifically, the combined administration of both the Pelagonium sidoides extract alone or the four pharmacologically active substances alone significantly improved the dandruff effect. In addition, it was also confirmed that when the single dose of Pelagonium sidoides extract or four kinds of pharmacologically active substances were increased, the effect of dodecam was not increased.
실험예Experimental Example 3. 3. CacoCaco -2 cell line을 이용한 in vitro cell permeability 시험-2 cell line in vitro cell permeability test
Hubatcsch 등(Nature Protocols 2 (2007) 2111-2119)에 의해 기술된 바를 참고하여, 일반적으로 통용되는 Caco-2 monolayer를 이용한 약물투과도 시험방법에 따라 시험을 진행하였다. 세포주를 적당한 기간 동안 계대배양하고(passage number 20에서 40 사이의 세포를 사용), 12-well Transwell™ insert(폴리카보네이트 재질, pore size 0.4 μm)에 약 5×105 cell/cm2가 되도록 분주하여 14일 간 CO2 incubator(5 % CO2, 37 ℃)에서 배양하였다. 각 약물(디히드로코데인 주석산염, dl-메틸에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염, 염화암모늄)을 0.05 M로 HBSS에 녹여 제조한 용액과 각 약물의 용액에 동일 중량으로 펠라고니움 시도이데스 추출물을 첨가하여 녹인 용액을 가지고 apical chamber에서 basolateral chamber, basolateral chamber에서 apical chamber의 두 방향 각각으로의 세포투과도 실험을 실시하였다. 샘플은 15, 30, 45, 60 90, 120, 180분의 시간대별로 채취하여 HPLC와 전위차적정법을 이용해 분석하여 약물농도를 구하고 P app 를 계산하였다. 디히드로코데인 주석산염, dl-메칠에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염의 정량분석은 250 mm × 4.6 mm, 5 μm의 옥타데실실리카로 충진된 컬럼에 0.05 M 인산이수소칼륨용액 : 아세토니트릴 : 테트라히드로푸란 = 90 : 7 : 3 v/v/v 혼합액을 인산으로 pH 2.2로 조정한 것을 이동상으로 1.0 mL/분의 속도로 흘려주면서, 시액 10 μL을 주입하여 자외선 검출기로 파장 254 nm(dl-메틸에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염) 및 280 nm(디히드로코데인 주석산염)에서 관찰하여 표준품과의 피크 면적비를 계산하는 방법으로 진행하였다. 염화암모늄의 경우, 영국약전 “염화암모늄 내용액제” 항의 함량시험법에 따라 시험, 검액을 100 mL 볼륨 플라스크에 담은 후 증류수로 표선하고, 이 용액을 0.1 M 질산은 시액과 전위차 적정하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.The test was conducted according to the drug permeability test method using a commonly used Caco-2 monolayer, with reference to what was described by Hubatcsch et al. (Nature Protocols 2 (2007) 2111-2119). Cell lines were subcultured for a suitable period of time (using a cell number of 20 to 40) and placed in a 12-well Transwell ™ insert (polycarbonate material, pore size 0.4 μm) at about 5 × 10 5 cells / cm 2 And cultured in CO 2 incubator (5% CO 2 , 37 ° C) for 14 days. To the solution prepared by dissolving each drug (dihydrocodeine tartrate, dl-methyl ephedrine hydrochloride, chlorpenilamine maleate, ammonium chloride) in HBSS at 0.05 M and the solution of each drug, Pelagonium sidoides extract The cell permeability of the apical chamber was measured in the basolateral chamber in the apical chamber and in the apical chamber in the basolateral chamber. Samples were collected at 15, 30, 45, 60, 90, 120, and 180 minutes and analyzed by HPLC and potentiometric titration to determine the drug concentration and calculate P app . Quantitative analysis of dihydrocodeine tartrate, dl-methylphedrine hydrochloride and chlorpheniramine maleate was carried out in a column packed with 250 mm × 4.6 mm, 5 μm octadecyl silica, 0.05 M potassium dihydrogen phosphate solution: acetonitrile: tetrahydrofuran 10 ml of the test solution was injected into the mobile phase at a flow rate of 1.0 mL / min while adjusting the pH of the mixed solution to pH 2.2 with phosphoric acid of 90: 7: 3 v / v / v. The solution was irradiated with ultraviolet light at a wavelength of 254 nm Ephedrine hydrochloride, chlorpenilamine maleate) and 280 nm (dihydrocodeine tartrate), and calculating the peak area ratio with the standard product. In the case of ammonium chloride, the test was carried out in accordance with the content test method of "Ammonium Chloride Content Solution" in UK Pharmacopoeia, and the test solution was placed in a 100 mL volumetric flask, and the solution was titrated with distilled water and potentiometrically titrated with 0.1 M ammonium nitrate solution. The results are shown in Table 5.
(1→8~10)+ Pelagonium sidoides 11% ethanol diluent
(1 → 8 ~ 10)
(1→8~10)+ Pelagonium sidoides 11% ethanol diluent
(1 → 8 ~ 10)
(1→8~10)+ Pelagonium sidoides 11% ethanol diluent
(1 → 8 ~ 10)
(1→8~10)+ Pelagonium sidoides 11% ethanol diluent
(1 → 8 ~ 10)
이상으로부터 4종의 약리학적 활성물질의 세포투과도가 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10)과의 병용투여에 의해서 증가됨이 확인되었다. 본 발명의 상승효과는 이와 같은 세포투과도의 증가에 따른 것으로 생각된다.From the above, it was confirmed that the cell permeability of the four pharmacologically active substances was increased by the co-administration with the extract of Pelargonium sidoides ethanol (1 → 8-10). The synergistic effect of the present invention is thought to be due to the increase of the cell permeability.
실험예Experimental Example 4. 임상 4. Clinical 1상에서1 phase Drug-Drug-Interaction ( Drug-Drug-Interaction ( DDIDDI ) 확인시험) Identification test
펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성성분의 병용투여에 의한 인체 내 안전성을 확인하기 위하여 임상 1상 시험을 진행하였다. 시험방법은 Kotzan 등(J. Pharm. Sci. (1982) 71(8) 919-923), Rowell 등(Eur. J. Clin. Pharmacol. (1983) 25(3) 419-424), Huang 등(Eur. J. Clin. Pharmacol. (1982) 22(4) 359-365)에 의해 기술된 바를 참고하였으며, 공개, 무작위배정, 공복, 경구투여, 2군, 2기 교차시험의 형태로, 군당 15명씩 총 30명을 대상으로 수행하였다. 투약군별 펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성성분 및 함량은 표 6과 같다. Phase 1 clinical trials were conducted to confirm the safety of the combination of Pelagonium sidoides extract and four pharmacologically active ingredients in the human body. Test methods are described in Kotzan et al. (J. Pharm. Sci. (1982) 71 (8) 919-923), Rowell et al (Eur. J. Clin. Pharmacol. Eur. J. Clin. Pharmacol. (1982) 22 (4) 359-365) and in the form of open, randomized, fasting, oral, group 2, The subjects were 30 people. The extracts of Pelagonium sidoides and four pharmacologically active ingredients and their contents are shown in Table 6.
A군과 B군 간 약동학적 특징을 비교 및 평가하기 위해 투약예정일에 오전 8시부터 공복인 상태에서 임상시험용 의약품을 물과 함께 경구 투여한 후 72시간동안 채혈을 진행하였으며, 그 결과는 표 7과 같다. In order to compare and evaluate the pharmacokinetic characteristics between group A and group B, the clinical trial drug was orally administered in the fasting state from 8 am on the scheduled date of administration, and then blood was collected for 72 hours. Respectively.
(Geometric mean ratio,
90% CI)Geometric mean ratio
(Geometric mean ratio,
90% CI)
위 표에서 알 수 있는 바와 같이, 4종의 약리학적 활성성분을 투여한 A군과 이에 펠라고니움 시도이데스 추출물을 병용 투여한 B군 간의 디히드로코데인, dl-메틸에페드린, 클로르페니라민의 약동학적 동등성이 확인됨에 따라, 약물 상호작용이 없음을 알 수 있었다. 또한 본 임상시험에서 본 발명에 따른 의약품을 1회 이상 투약한 30명의 대상자 모두 활력징후, 12-lead 심전도, 이학적 검진 등에서 임상적으로 유의미한 소견이 관찰되지 않았는바, 펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성성분의 병용투여에 의한 인체 내 안전성이 확인되었다. As can be seen from the above table, the pharmacokinetic characteristics of dihydrocodeine, dl-methyl ephedrine, and chlorpenilamine between group A, in which four pharmacologically active components were administered, and group B, which was administered with Pelagonium sidoides extract, As the equivalence was confirmed, it was found that there was no drug interaction. In addition, no clinically significant findings were observed in the 30 subjects who took the medicines according to the present invention more than once in this clinical study, such as vital signs, 12-lead electrocardiograms, physical examinations, etc., and Pelagonium sidoides extract and 4 The safety of the pharmacologically active ingredient of the species was confirmed in the human body by the combined administration.
본 발명에 따른 약학 조성물은 소염 및 진해, 거담작용을 달성하는 효과를 나타내므로, 제약산업 및 의료현장에서 의약품으로서 이용 가능하다. The pharmaceutical composition according to the present invention exhibits an effect of achieving anti-inflammatory, anti-inflammatory and anti-inflammatory effects, and thus can be used as a medicine in pharmaceutical industry and medical field.
Claims (4)
(1) 코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;
(2) 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;
(3) 페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;
(4) 염화암모늄A pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases comprising an extract of Pelagonium sidoides and a pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases comprising the following four pharmacologically active substances.
(1) codeine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof;
(2) Ephedrine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof;
(3) penilamine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof;
(4) Ammonium chloride
4. The pharmaceutical composition according to claim 3, which has a genetic effect.
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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