KR20190040305A

KR20190040305A - 체중 감소를 위한 피하 주사제 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20190040305A
Application number: KR1020197008320A
Authority: KR
Inventors: 유-팽 링
Original assignee: 칼리웨이 바이오파마슈티칼스 코., 엘티디.
Priority date: 2016-08-26
Filing date: 2017-08-25
Publication date: 2019-04-17
Also published as: CN109640969A; WO2018037384A1; CA3033041A1; US20190167753A1; EP3505168A1; US10716824B2; US20200338152A1

Abstract

폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로부터 형성된 복수개의 약물-함유 미셀 및 상기 약물-함유 미셀 내에 캡슐화된 커큐민 물질을 포함하는, 체중 감소를 위한 피하 주사제가 제공된다. 체중 감소를 위해 사용되는 상기 피하 주사제는 과체중 또는 비만 대상체의 체중 및 내장 지방을 감소시키고, 낮은 주사 부피, 높은 안정성, 높은 지방 조직 생체이용률, 낮은 부작용 및 지속된 방출의 이점을 갖는다.

Description

체중 감소를 위한 피하 주사제 및 그의 용도

본 발명은 개체를 체중의 감소시키기 위해 과체중 또는 비만 개체에게 투여되는 피하 주사제, 구체적으로 약물-함유 미셀 및 상기 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들을 포함하는 피하 주사제에 관한 것이고, 상기 피하 주사제는 체중 감소를 위해 사용된다.

비만은 건강에 부정적인 영향을 미치는 체지방이 과잉 축적되고, 기대 수명을 단축시킬 수 있고, 다양한 건강 문제를 초래할 수 있는 상태를 지칭한다. 세계 보건 기구 (WHO)에 의한 비만의 정의에 따르면, 25 초과의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 개체는 과체중이고, 30 초과의 BMI를 갖는 개체는 비만이다. 일부 동아시아 국가는 더욱 엄격한 기준을 채택하고 있으며, 예를 들어 타이완의 보건복지부는 2002년 4월에 BMI≥27을 갖는 타이완 성인은 비만이거나 또는 24≤BMI<27을 갖는 성인은 과체중인 것으로 선언하였다.

통계적 데이터에 따르면 전세계에 걸쳐 과체중 및 비만인 인구가 2014년도에 27억이 넘은 것으로 나타났고, 이 중에서 대략 13%의 인구가 비만이었다. 이들 비만인 사람들이 관련된 질환, 예컨대 심혈관 질환, 고지혈증, 당뇨 및 암으로 고통받고 있을 수 있는 가능성은 평균인 사람들에 비해 극적으로 증가된다. WHO의 연구 보고 또한 전세계에 걸쳐 사망 위험을 초래하는 질환들 중에서 과체중 및 비만이 6번째를 차지하였음을 나타내었다. 연구 결과는 2013년도에 적어도 340만명이 넘는 성인이 과체중 또는 비만으로 초래된 만성 질환으로 사망하였고, 당뇨의 44% 및 허혈성 심장 질환의 23%의 의학적 부담이 비만에서 기인할 수 있음을 나타낸다. 추가로, 비만인 사람들의 연령이 점차적으로 낮아지는 경향이 있다. WHO 데이터에 따르면, 2011년도에 전세계적으로 대략 4천만명이 넘는 5세 미만의 어린이가 과체중이었다. 2007년도에 존스 홉킨스 대학 블룸버그 공중보건학교(Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health)에 의해 발행된 보고에 따르면, 미국에서 2015년도에 대략 75%의 성인이 과체중일 것이고, 이들 중 41%가 비만으로 분류될 것이라고 나타내었다. 개발도상국의 부상으로, 비만인 세계 인구가 급속히 증가할 것이고, 주요 유행 질환 중 하나가 되지 시작했다. 미국의 질병 통제 및 예방 센터 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC)는 미국에서 비만인 성인 인구가 7200만명이 넘고, 전세계 비만 인구의 40%가 아시아-태평양 지역에 있는 것으로 나타내었다. 중국에서 과체중 및 비만인 성인의 백분율은 2002년도에 25%에서 2010년도에 38.5%로 극적으로 증가하였고, 2015년도에는 중국 인구의 50% 내지 57%가 과체중일 것으로 예상된다.

비만은 전세계적으로 관심이 매우 높은 건강 문제이고, 연구를 통해 비만의 원인이 다양한 요인의 매우 복잡하게 관련되어 있는 것으로 나타났다. 점점더 많은 증거들은 또한 비만이 자제력에 의해 개선될 수 있는 간단한 문제가 아니라 내부 식욕 조절 및 에너지 대사와 관련된 복잡한 증상인 내부 대사 장애인 것으로 나타낸다. 비만은 사망률을 증가시키고 막대한 의학적 부담을 초래할 뿐만 아니라, 인류의 삶의 질에 영향을 미친다. 비만의 원인이 완전히 확인되지는 않았지만, 유전, 대사, 생화학, 문화 및 종교-사회의 요인과 관련된 것으로 믿어진다. 연구를 통해 여러 사망 원인이 암, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 당뇨, 만성 하기도 질환, 만성 간 질환 및 간경화, 고혈압 질환, 신장 질환 등을 비롯하여 비만과 상관관계가 있는 것으로 나타났고, 이는 비만 문제가 전세계적으로 관심이 매우 높은 사안이 되기 시작했음을 나타낸다. 최근에, 비만의 유병률이 점점더 증가하였고, 대사 이상, 예컨대 높은 혈압 (고혈압), 높은 혈당 (고혈당), 인슐린 내성 및 이상지혈증에 의해 초래되는 대사 증후군이 비만을 동반하였고, 이는 당뇨, 심혈관 질환, 죽상 동맥경화증, 뇌혈관 질환 및 암과 같은 질환을 더욱 용이하게 유도할 것이고, 이는 졸중, 심근 경색 및 심지어 사망을 초래한다.

체중을 감소시키기 위한 현행 합성 약물의 메카니즘은 2가지 카테고리로 나뉘어질 수 있으며, 이는 각각 식욕 억제 및 식이 지방의 장 흡수의 부분적 차단이다. 이 중에서, 식욕 억제는 과거 및 현재 시중에서 판매되는 체중 감소 약물의 주요 메카니즘이다. 이러한 유형의 약물에는 시부트라민(Sibutramine) (리덕틸(Reductil)^®), 로르카세린(Lorcaserin), 퀴시미아(Qsymia)^®, 및 콘트라브(Contrave) 등이 포함되고, 이는 중증 부작용 및 어느 정도의 심혈관 질환 위험을 갖는다. 예를 들어, 시중에서 리콜되었던 체중 감소 약물 시부트라민 (리덕틸^®)의 경우, 그의 시장 점유율이 한때 70 퍼센트만큼 높았으나, 심혈관 질환을 초래할 위험을 증가시키는 것으로 입증되었다. 따라서, 시부트라민 성분을 함유하는 체중 감소 약물이 2010년도에 유럽, 미국, 호주 및 타이완에서 리콜되었다.

식이 지방의 장 흡수를 부분적으로 차단하는 체중 감소 약물은 오를리스타트(Orlistat)이며, 이는 특이적이고 가역적인 위장 리파제 억제제이고, 췌장 및 장에서 분비된 리파제를 억제함으로써 식이 지방의 장 흡수를 25% 내지 30% 감소시킨다. 오를리스타트의 주요 메카니즘이 지방 흡수를 차단하는 것이기 때문에, 약물 복용중에 위장 부작용, 예컨대 지방변, 배변 횟수 증가, 고창 등이 발생할 수 있고, 지용성 비타민 흡수가 방해될 것이며, 외국에서는 일부 경우에 간 손상 및 담석증과 같은 중증 부작용도 있다.

따라서, 체중 감소를 위해 사용되는 현행 합성 약물은 심혈관 위험 및 안전성 우려의 정도가 다르고, 시장은 더욱 안전하고, 낮은 부작용을 갖고, 심혈관 위험 우려가 없으며, 체중 및 체지방을 효과적으로 감소시킬 수 있고, 동시에 심혈관 위험 또한 감소시킬 수 있는 체중 감소 약물을 요구한다.

모센 메이다니(Mohsen Meydani) 등에 의해 발행된 문서 "식이 폴리페놀 및 비만(Dietary Polyphenols and Obesity)"은 래트의 총 체중 증가가 커큐민의 경구 흡수를 통해 감소될 수 있음을 개시한다. 그러나, 상기 문서에 개시된 커큐민의 경구 흡수 용량은 250 내지 10000 mg/kg만큼 높았고, 그의 체중 감소 효과는 제한적이었다.

따라서, 시장에서는, 낮은 용량, 낮은 부작용 및 양호한 안전성을 가지면서 체중을 효과적으로 감소시킬 수 있는 체중 감소 제약 조성물을 여전히 요구하고 있다. 소비자 및 의사 둘 다에 의한 높은 요구에 따라, 현행 기술의 한계를 뛰어넘는 체중 감소 제약 조성물의 개발이 필연적으로 연구되고 해결되어야 하는 문제일 것이다.

Mohsen Meydani et al., "Dietary Polyphenols and Obesity", Nutrients, 2010, 2:735-751.

선행 기술의 결점을 감안하여, 본 발명은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들로부터 형성된 약물-함유 미셀 및 상기 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들을 포함하는, 체중을 감소시키기 위한 제약 조성물을 제공한다. 체중을 감소시키기 위한 제약 조성물은 체중을 감소시키기 위해 사용될 수 있고, 낮은 용량, 높은 안정성, 낮은 부작용 및 지속된 방출의 이점을 갖는다.

본 발명은 투여 후에 전신의 지방세포에 대한 아폽토시스를 촉진시킬 수 있고, 이로써 체중 감소의 목적을 달성할 수 있다. 본 발명은 선행 기술의 문제점, 예컨대 높은 용량 및 여러 부작용을 광범위하게 해결하고, 체중 감소 효과가 경구로 투여된 체중 감소 약물에 비해 유의하게 더 높다. 본 발명은 임의의 수술 또는 장비의 필요 또는 보조없이 과체중 또는 비만 대상체에게 피하 주사 또는 피하 지방 층 주사로 투여하기에 적합하다. 바람직하게는, 이는 BMI가 24 이상인 대상체에게 투여되고; 바람직하게는 이는 BMI가 25 초과인 대상체에게 투여되고; 바람직하게는 이는 BMI가 27 이상인 대상체에게 투여되고; 바람직하게는 이는 BMI가 30 초과인 대상체에게 투여된다.

본 발명에서, 용어 "과체중"은 성인의 BMI가 24 이상 27 미만인 것을 지칭하고; 용어 "비만"은 성인의 BMI가 27 이상인 것을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "과체중"은 성인의 BMI가 25 초과인 것을 지칭하고; 용어 "비만"은 성인의 BMI가 30 초과인 것을 지칭한다.

본 발명에서, 용어 "강황 추출물"은 임의의 용매 추출 및 임의의 추출 방법을 통해 수득된 강황 성분들의 혼합물, 상업적으로 입수가능한 강황 추출물, 적어도 75% (중량%)의 커큐민을 함유하는 임의의 혼합물, 적어도 75% (중량%)의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들을 함유하는 임의의 혼합물, 또는 상업적으로 입수가능한 커큐민을 지칭한다.

본 발명에서, 용어 "레스베라트롤"은 천연 식물의 추출에 의해 수득된 레스베라트롤 또는 상업적으로 입수가능한 레스베라트롤을 지칭한다. 바람직하게는, 레스베라트롤의 순도는 90% 내지 100% (중량%)이다.

본 발명에서, 용어 "녹차 추출물"은 임의의 용매 및 임의의 추출 방법에 의해 추출된 녹차 성분들의 혼합물, 또는 상업적으로 입수가능한 녹차 추출물, 바람직하게는 적어도 45% (중량 백분율)의 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG)를 함유하는 임의의 혼합물, 적어도 90% (중량 백분율)의 카테킨을 함유하는 임의의 혼합물, 또는 상업적으로 입수가능한 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG)를 지칭한다.

본 발명에서, 용어 "미셀"은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들로부터 형성된 미세구조체를 지칭하고, 각각의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 분자는 친수성 말단 및 소수성 (친유성) 말단을 갖고, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 분자는 친수성 말단이 바깥으로 향하고 소수성 (친유성) 말단이 안으로 향하게 배열되어 미세구조체를 형성한다. 바람직하게는, 미세구조체는 구형 구조체, 타원형 구조체, 또는 다른 미세구조형 구조체이다.

본 발명에서, 용어 "약물-함유 미셀"은 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들을 함유하는 미셀을 지칭한다. 바람직하게는, 약물-함유 미셀은 커큐민을 함유하는 미셀을 지칭하고, 즉, 약물-함유 미셀은 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들을 캡슐화하거나 또는 이를 함유하는 미셀을 지칭한다. 바람직하게는, 약물-함유 미셀은 커큐민을 캡슐화하거나 또는 이를 함유하는 미셀을 지칭한다.

바람직하게는, 약물-함유 미셀은 제약 조성물에 균일하게 분포된다.

본 발명의 제약 조성물 중, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도가 mg/g으로 표현될 때, 이는 제약 조성물의 그램당 함유된 모든 약물-함유 미셀 내 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 밀리그램을 나타낸다.

본 발명의 제약 조성물 중, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 예를 들어 하기에 기재된 절차에 의해 측정될 수 있다:

제약 조성물을 0.2 μm 여과기 막을 통해 여과하여, 여액, 및 약물-함유 미셀에 캡슐화되지 않은 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 침전물을 수득하고;

여액을 DMSO로 희석하여 여액 중의 약물-함유 미셀을 DMSO에 의해 용해시킴으로써 샘플 용액을 수득하고, 따라서 원래 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들을 샘플 용액으로 추가로 방출시키고;

고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; 예를 들어 HPLC-UV)에 의해 샘플 용액 중 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 농도를 결정하고;

샘플 용액 중 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 농도를 이용하여 제약 조성물 중의 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도를 계산한다.

본 발명에서, 용어 "제1 약물-함유 미셀"은 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들을 함유하는 미셀을 지칭하고, 바람직하게는 약물-함유 미셀은 커큐민을 함유하는 미셀을 지칭한다. 즉, 제1 약물-함유 미셀은 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들을 캡슐화하거나 또는 이를 함유하는 미셀을 지칭하고, 바람직하게는 제1 약물-함유 미셀은 커큐민을 캡슐화하거나 또는 이를 함유하는 미셀을 지칭한다.

본 발명에서, 용어 "제2 약물-함유 미셀"은 레스베라트롤을 함유하는 미셀을 지칭한다. 즉, 제2 약물-함유 미셀은 레스베라트롤을 캡슐화하거나 또는 이를 함유하는 미셀을 지칭한다.

본 발명에서, 용어 "커큐미노이드"는 커큐민, 데메톡시커큐민 및 비스데메톡시커큐민에 대한 총칭이다.

본 발명에서, 용어 "카테킨"은 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨, 카테킨 갈레이트, 카테킨에 대한 총칭이다.

본 발명에서, 용어 "침전이 없는 상태"는 본원에 사용된 바와 같이 육안으로, 즉, 인공적인 장비의 도움없이 관찰될 수 있는 침전이 없는 상태를 지칭한다.

본 발명에서, 제약상 허용가능한 수용액은 주사용수, 주사용 수용액, 생리식염수 및 다른 제약상 허용가능한 수용액 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

본 발명에서, 국부 마취제는 아미드, 파라-아미노벤조산 에스테르, 아미노 에테르 및 다른 국부 마취제 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 아미드 중 하나는 디부카인, 리도카인, 메피바카인 HCl, 부피바신 HCl, 피로카인 HCl, 프릴로카인 HCl, 디감마카인 및 옥세타자인 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 파라-아미노벤조산 에스테르 중 하나는 부타카인, 디메토카인 및 투토카인 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 아미노 에테르 중 하나는 퀴니소카인 및 프라모카인 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

본 발명에서, 항산화제는 베타-카로텐, 루테인, 라이코펜, 빌리루빈, 비타민 A, 비타민 C (아스코르브산), 비타민 E, 요산, 산화질소, 니트록시드, 피루베이트, 카탈라제, 수퍼옥시드 디스무타제, 글루타티온 퍼옥시다제, N-아세틸 시스테인, 나린게닌 및 다른 항산화제 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

본 발명에서, 제약 조성물은 25℃ ± 2℃, 상대 습도 (RH) 60% ± 5%에서 직사광의 부재 하에 가속된 안정성 시험에 적용시 적어도 24시간 동안 침전이 없는 상태를 유지한다.

또는, 제약 조성물은 25℃ ± 2℃, 상대 습도 (RH) 60% ± 5%에서 직사광의 부재 하에 가속된 안정성 시험에 적용시 적어도 6개월 동안 침전이 없는 상태를 유지한다.

본 발명에서, 크레모포르 ELP의 농도가 백분율의 형태로 표시될 때, 이는 용액 100 ml당 함유된 크레모포르 ELP의 그램을 나타낸다.

본 발명은 대상체의 체중을 감소시키기 위해 과체중 또는 비만 대상체에게 투여되는 피하 주사제의 제조를 위한 제약 조성물의 용도를 제공하며; 제약 조성물은

제약상 허용가능한 수용액;

제약상 허용가능한 수용액에 균일하게 분포된 복수개의 약물-함유 미셀로서; 여기서, 각각의 약물-함유 미셀은 제약상 허용가능한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로부터 형성된 미세구조체이며, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과인 약물-함유 미셀; 및

약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들

을 포함하며;

여기서, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 0.2 내지 120 mg/g이다.

바람직하게는, 제약상 허용가능한 수용액은 카테킨 성분을 추가로 포함한다.

바람직하게는, 약물-함유 미셀 내 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 0.4 내지 167 mg/g이거나; 또는 약물-함유 미셀 내 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 0.5 내지 111 mg/g이거나; 또는 이들 약물-함유 미셀 내 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 2 내지 91 mg/g이다.

바람직하게는, 카테킨 성분의 농도는 0.04 내지 835 mg/g이다.

바람직하게는, 카테킨 성분의 농도는 0.15 내지 733 mg/g이다.

바람직하게는, 카테킨 성분은 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨, 카테킨 갈레이트 및 카테킨 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 제약 조성물 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비는 50:1 내지 1:20이다.

바람직하게는, 제약 조성물 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비는 30:1 내지 1:10이거나; 또는 제약 조성물 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비는 10:1 내지 1:4이거나; 또는 제약 조성물 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비는 7:1 내지 1:4이다.

바람직하게는, 약물-함유 미셀의 직경은 3 내지 50 nm이다.

바람직하게는, 약물-함유 미셀의 직경은 5 내지 20 nm이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 용량은 주사에 대해 0.15 내지 40 mg/킬로그램이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 용량은 주사에 대해 0.25 내지 25 mg/킬로그램이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 빈도는 투여 부위에서 1 내지 90일마다 1 내지 6회이다.

바람직하게는, 투여마다 투여 부위에 1회 이상의 피하 주사제를 투여한다.

바람직하게는, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 중량 비는 1:5 내지 1:750이다.

바람직하게는, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 중량 비는 1:20 내지 1:150이다.

바람직하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 콜리포르 ELP (크레모포르 ELP로도 공지됨), 크레모포르 RH 40 및 다른 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 제약 조성물은 보조용매, 현탁화제 및 유상 부형제 중 적어도 1종 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.

바람직하게는, 미세구조체는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 및 유상 부형제 및 보조용매 중 적어도 1종으로부터 형성된다.

바람직하게는, 커큐미노이드는 커큐민이다.

본 발명은 추가로 대상체의 체중을 감소시키기 위해 과체중 또는 비만 대상체에게 투여되는 피하 주사제의 제조를 위한 제약 조성물의 용도를 제공하며; 제약 조성물은

복수개의 제1 약물-함유 미셀 및 복수개의 제2 약물-함유 미셀로서, 여기서, 각각의 제1 약물-함유 미셀은 제약상 허용가능한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로부터 형성된 미세구조체이며, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과인 약물-함유 미셀;

제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들; 및

제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤

을 포함하며;

여기서, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 0.2 내지 167 mg/g이다.

바람직하게는, 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 농도는 0.2 내지 733 mg/g이다.

바람직하게는, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도 및 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 농도의 합계는 0.4 내지 900 mg/g이다.

바람직하게는, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 중량 대 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 중량의 비는 50:1 내지 1:30이다.

바람직하게는, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 중량 대 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 중량의 비는 30:1 내지 1:10이다.

바람직하게는, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 중량 대 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 중량의 비는 20:1 내지 1:20이다.

바람직하게는, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 중량 대 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 중량의 비는 20:1 내지 1:8이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 용량은 주사에 대해 0.4 내지 25 mg/킬로그램이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 용량은 주사에 대해 0.5 내지 20 mg/킬로그램이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 용량은 주사에 대해 0.02 내지 20 mg/㎠이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 용량은 주사에 대해 0.04 내지 16 mg/㎠이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 빈도는 투여 부위에서 1 내지 90일마다 1 내지 12회이다.

바람직하게는, 피하 주사제의 투여 빈도는 투여 부위에서 1 내지 60일마다 1 내지 6회이다.

바람직하게는, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 중량 대 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 총 중량의 비는 1:5 내지 1:750이다.

바람직하게는, 각각의 제2 약물-함유 미셀은 제약상 허용가능한 제2 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로부터 형성된 제2 미세구조체이며, 제2 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과이다.

바람직하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 크레모포르 ELP, 크레모포르 RH 40 및 다른 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이거나; 또는 제2 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 콜리포르 ELP (크레모포르 ELP로도 공지됨), 크레모포르 RH 40 및 다른 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 커큐미노이드는 커큐민이다.

바람직하게는, 제약 조성물은 약물의 가용성을 증가시키기 위한 보조용매를 추가로 포함한다.

바람직하게는, 보조용매는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 다른 보조용매 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 200, PEG 400, PEG 600 및 다른 폴리에틸렌 글리콜 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 제약 조성물은 약물 또는 미셀의 침강 속도를 감소시키기 위한 현탁화제를 추가로 포함한다.

바람직하게는, 현탁화제는 알긴산나트륨, 글리세롤, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 만니톨 및 다른 현탁화제 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 제약 조성물은 제약 조성물의 안정성 및 약물의 가용성을 증가시키기 위한 유상 부형제를 추가로 포함한다.

바람직하게는, 유상 부형제는 불포화 지방산, 글리세롤, 트리글리세리드 및 다른 유상 부형제 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 불포화 지방산에는 올레산, 피마자유, 참기름, 면실유, 대두유, 홍화유, 옥수수유 및 다른 불포화 지방산 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이 포함된다.

바람직하게는, 트리글리세리드에는 중간쇄 트리글리세리드 및 다른 트리글리세리드 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이 포함된다.

바람직하게는, 제약상 허용가능한 수용액은 국부 마취제를 포함한다.

바람직하게는, 제약상 허용가능한 수용액은 항산화제를 포함한다.

본 발명은 추가로 과체중 또는 비만 대상체에게 피하 주사제를 투여하는 것을 포함하는, 과체중 또는 비만 대상체의 체중을 감소시키는 방법을 제공하며, 피하 주사제는

제약상 허용가능한 수용액;

제약상 허용가능한 수용액에 균일하게 분포된 복수개의 약물-함유 미셀로서, 여기서, 각각의 약물-함유 미셀은 제약상 허용가능한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로부터 형성된 미세구조체이며, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과인 약물-함유 미셀; 및

을 포함하며;

여기서, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 0.2 내지 167 mg/g이다.

바람직하게는, 피하 주사제 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비는 50:1 내지 1:20이다.

바람직하게는, 피하 주사제 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비는 30:1 내지 1:10이거나; 또는 피하 주사제 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비는 10:1 내지 1:4이거나; 또는 피하 주사제 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비는 7:1 내지 1:4이다.

제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤

을 포함하며;

도 1a: 래트의 상대적인 총 체중 증가에 대한 상이한 경로에 의해 투여된 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 1b: 래트의 내장 지방의 상대적인 중량에 대한 상이한 경로에 의해 투여된 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 2a: 래트의 상대적인 총 체중 증가에 대한 커큐민 대 녹차 추출물의 비의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 2b: 래트의 내장 지방의 상대적인 중량에 대한 커큐민 대 녹차 추출물의 비의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 3a: 래트의 상대적인 총 체중 증가에 대한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 용량의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 3b: 래트의 내장 지방의 상대적인 중량에 대한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 용량의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 4a: 래트의 총 체중 증가에 대한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 투여 빈도의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 4b: 래트의 내장 지방의 상대적인 중량에 대한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 투여 빈도의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 5a: 래트의 상대적인 총 체중 증가에 대한 커큐민 대 레스베라트롤의 비의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 5b: 래트의 상대적인 내장 지방에 대한 커큐민 대 레스베라트롤의 비의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 6a: 래트의 상대적인 총 체중 증가에 대한 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 용량의 효과를 도시하는 막대 그래프.
도 6b: 래트의 내장 지방의 상대적인 중량에 대한 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 용량의 효과의 막대 그래프.
도 7a: 래트의 상대적인 총 체중 증가에 대한 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 투여 빈도의 효과의 막대 그래프.
도 7b: 래트의 내장 지방의 상대적인 중량에 대한 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 투여 빈도의 효과의 막대 그래프.

선행 기술의 결점을 감안하여, 본 발명자들은 수년 동안의 연구 결과 및 경험에 따라, 대상체의 체중 및 내장 지방을 감소시킬 수 있고, 높은 안정성, 높은 지방 조직 생체이용률, 낮은 부작용 및 지속된 방출의 이점을 갖는, 저용량의 커큐미노이드를 함유하는 제약 조성물의 종류를 확립할 수 있다고 믿는다.

본 발명의 실시양태의 상세한 설명 및 본 발명의 기술 및 특징이 하기에 제공된다. 그러나, 상기 실시양태는 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본원에 개시된 개념을 벗어나지 않는 임의의 변경 또는 변형이 본 발명의 청구범위 내에 있다.

하기 실시양태의 기재에서, "녹차 추출물"은 적어도 45% (중량%)의 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG)를 함유하는 혼합물 또는 적어도 90% (중량%)의 카테킨을 함유하는 임의의 종류의 혼합물을 의미한다.

실험예 1: 래트의 내장 지방량 및 체중에 대한 상이한 경로에 의해 투여된 저용량 제약 조성물의 효과

커큐민-녹차 추출물 경구 액체의 제조: 적절한 양의 커큐민 및 녹차 추출물을 적절한 양의 멸균 역삼투 물에 첨가하고, 잘 교반하여, 커큐민-녹차 추출물 경구 액체를 수득하였고, 커큐민 및 녹차 추출물의 총 농도는 100 mg/mL이었고, 커큐민 대 녹차 추출물의 중량 비는 4:1이었다.

커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 제조: 0.8 g의 커큐민 및 150 내지 200 mL의 디클로로메탄을 혼합하고, 커큐민이 완전히 용해될 때까지 150 내지 500 rpm에서 실온에서 교반하였다. 30 g의 콜리포르 ELP (ELP로도 공지됨)를 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 디클로로메탄을 휘발시켰다. 디클로로메탄이 완전히 휘발되었을 때, 주사용 생리식염수를 천천히 첨가하여, 200 mL의 총 부피를 수득하였고, 여기서, 주사용 생리식염수는 0.2 g의 녹차 추출물을 포함하였다. 상기 용액을 잘 혼합하여, ELP를 포함하는 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 수득하였다. ELP를 포함하는 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물은 약물-함유 미셀을 포함하였고, 커큐민 및 녹차 추출물의 총 농도는 5 mg/mL이었고, 커큐민 대 녹차 추출물의 중량 비는 4:1이었고, 콜리포르 ELP의 농도는 약 15%이었다.

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 24마리의 래트에게 1주일 동안 정상 식사 (리서치 다이어츠, 인크.(Research Diets, Inc.)의 제품)를 공급하여, 래트의 체중이 175 내지 200 g에 도달하게 한 다음, 14일 동안 고지방 식사 (리서치 다이어츠, 인크.; #D12492)를 공급하여, 비만 동물 방식으로 유도하였고, 그들의 체중이 400 내지 450 g으로 증가되도록 하였고, 그 후에 래트를 5가지 그룹, 즉, 각각 대조군 그룹, 경구 투여 그룹 (PO 그룹), 복강내 주사 그룹 (IP 그룹), 피하 주사 그룹 (SC 그룹), 및 피하 지방 주사 그룹 (IA 그룹)으로 무작위로 배정하였고; 그룹간에 체중에 있어서 통계적 차이는 없었다. 여기서, 대조군 그룹은 8마리의 래트를 포함하였고, 경구 투여 그룹, 복강내 주사 그룹, 피하 주사 그룹 및 피하 지방 주사 그룹 각각은 4마리의 래트를 포함하였다. 시험하기 전에 각각의 래트의 체중을 기록하여, 각각의 래트의 "실험전 체중"으로 정의하였다.

경구 투여 그룹 (PO 그룹): 래트에게 커큐민-녹차 추출물 경구 액체를 경구 위관영양법을 통해 실험 제1일부터 1일 1회로 지속적으로 14일 동안 경구 위관영양법을 통한 투여당 2 mL/킬로그램 체중 (2 mL/kg)의 용량으로 투여하여, 매회 투여되는 투여 용량이 킬로그램 체중당 160 mg의 커큐민 및 40 mg의 녹차 추출물이 되도록 하였다 (킬로그램 체중당 투여되는 커큐민 및 녹차 추출물의 총 농도는 2 mL/kg x 100 mg/mL = 200 mg/kg이었고, 커큐민 대 녹차 추출물의 중량 비는 4:1이었고, 따라서 킬로그램 체중당 투여되는 커큐민은 200 mg/kg ÷ 5 x 4 = 160 mg이었고, 킬로그램 체중당 투여되는 녹차 추출물은 200 mg/kg ÷ 5 x 1 = 40 mg이었음).

복강내 주사 그룹 (IP 그룹): 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 복강내 주사를 통해 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트 복부의 우측 부위였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일에 1회 투여하여 총 6회 투여하였고, 투여당 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)의 용량을 주사하여, 매회 투여되는 투여 용량이 킬로그램 체중당 16 mg의 커큐민 및 4 mg의 녹차 추출물이 되도록 하였다 (킬로그램 체중당 투여되는 커큐민 및 녹차 추출물의 총 농도는 4 mL/kg x 5 mg/mL = 20 mg/kg이었고, 커큐민 대 녹차 추출물의 중량 비는 4:1이었고, 따라서 킬로그램당 투여되는 커큐민은 20 mg/kg ÷ 5 x 4 = 16 mg이었고, 킬로그램 체중당 투여되는 녹차 추출물은 20 mg/kg ÷ 5 x 1 = 4 mg이었음).

피하 주사 그룹 (SC 그룹): 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 래트에게 피하 주사를 통해 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1회 투여하여 총 6회 투여하였고, 투여당 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)의 용량으로 주사하여, 매회 투여되는 투여 용량이 킬로그램 체중당 16 mg의 커큐민 및 4 mg의 녹차 추출물이 되도록 하였다.

피하 지방 주사 그룹 (IA 그룹): 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 래트에게 피하 지방 주사를 통해 투여하였고, 투여 부위는 래트의 양측 하부 서혜부 지방 패드였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일에 1회 투여하여 총 6회 투여하였고, 투여당 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)의 용량을 주사하여, 매회 투여되는 투여 용량이 킬로그램 체중당 16 mg의 커큐민 및 4 mg의 녹차 추출물이 되도록 하였다.

대조군 그룹: 대조군 그룹은 각각의 그룹에 4마리의 래트로 하여 경구 투여 대조군 그룹 및 주사 대조군 그룹으로 나누었다. 멸균 역삼투 물을 경구 위관영양법을 통해 1일 1회로 경구 투여 대조군 그룹의 래트에게 경구 위관영양법을 통해 투여하였고, 경구 위관영양법에 대한 용량은 경구 위관영양법을 통해 2 mL/킬로그램 체중 (2 mL/kg)이었다. 경구 위관영양법을 통한 투여는 14일 동안 지속되었다. 주사용 생리식염수를 주사 대조군 그룹의 래트에게 주사를 통해 투여하였고, 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1회 투여하여 총 6회 투여하였다. 각각의 주사에 대한 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었다. 경구 투여 대조군 그룹 및 주사 대조군 그룹 사이의 데이터에 유의한 차이가 없다는 결과가 나왔기 때문에, 이들 두 그룹의 데이터를 대조군 그룹으로 합하였다.

래트에게 실험 전체 기간 동안 고지방 식사를 공급하였다. 이들의 체중 변화를 매일 기록하였고, 음식 및 물 소모를 매주 기록하였다. 실험은 20일 동안 계속되었고, 제21일에 CO₂에 의해 래트를 안락사시켰다. 그리고, 각각의 래트의 체중을 기록하였고, 각각의 래트의 "실험후 체중"으로 정의하였다.

각각의 래트의 "총 체중 증가"는 그의 "실험후 체중"으로부터 그의 "실험전 체중"을 차감하여 수득하였다. "상대적인 총 체중 증가"는 각각의 그룹에서 래트의 총 체중 증가를 래트의 대조군 그룹에서 총 체중 증가로 나누어서 수득하였다.

래트의 부고환 지방, 신주위 지방 및 장간막 지방을 각각 절개하고 칭량하였고, 그의 합계는 내장 지방의 중량이다. 각각의 그룹의 내장 지방의 중량을 대조군 그룹의 내장 지방의 중량으로 나누어서 "내장 지방의 상대적인 중량"을 수득하였다.

데이터는 평균 ± SD로 나타내었고, 일원 ANOVA에 의해 분석하였다. 통계적 결과를 문자로 도시하였다. 상이한 문자 기호는 통계적으로 유의한 차이가 있음을 나타내고 (p<0.05), 동일한 문자 기호는 통계적으로 유의한 차이가 없음을 나타낸다 (p>0.05).

도 1a 및 도 1b를 참조한다. 도 1a는 래트의 상대적인 총 체중 증가에 대한 상이한 경로에 의해 투여된 커큐민-녹차 복합 제약 조성물의 효과를 도시하는 막대 그래프이다. 도 1b는 래트의 상대적인 내장 지방 중량에 대한 상이한 경로에 의해 투여된 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 효과를 도시하는 막대 그래프이다.

도 1a의 결과는, 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 100.1±9.4%이고, 경구 투여 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 96.2±12.4%이고, 복강내 주사 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 97.8±10.1%이고, 피하 지방 주사 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 80.8±6.5%이고, 피하 주사 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 72.9±10.6%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 경구 투여 그룹의 래트와 대조군 그룹의 래트 사이에 상대적인 총 체중 증가에 있어서 유의한 차이가 없었고, 이는 래트의 체중이 경구 투여를 통한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 투여에 의해 감소될 수 없음을 나타내고; 복강내 주사 그룹의 래트와 대조군 그룹의 래트 사이에 상대적인 총 체중 증가에 있어서 유의한 차이가 없었고, 이는 래트의 체중이 복강내 주사를 통한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 투여에 의해서도 감소될 수 없음을 나타내고; 피하 지방 주사 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가는 대조군 그룹과 유의한 차이가 있었고 (p<0.05), 피하 지방 주사 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가는 19.3% 감소하였고; 피하 주사 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가는 대조군 그룹과 유의한 차이가 있었고 (p<0.05), 피하 주사 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가는 27.2% 감소하였다. 상기 결과는 피하 지방 주사 또는 피하 주사를 통해 저용량 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 투여함으로써 과체중 또는 비만 래트의 체중을 효과적으로 감소시킬 수 있고, 피하 주사를 통한 투여의 효과가 최상임을 나타낸다.

도 1b의 결과는, 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 100.0±18.8%이고, 경구 투여 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 88.3±5.9%이고, 복강내 주사 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 79.7±10.1%이고, 피하 지방 주사 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 71.1±11.0%이고, 피하 주사 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 56.5±13.1%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 대조군 그룹의 래트와 경구 투여 그룹의 래트 사이에 상대적인 내장 지방량에 있어서 유의한 차이가 없었고, 이는 래트의 내장 지방이 경구 투여를 통한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 투여에 의해 감소될 수 없음을 나타내고; 복강내 주사 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량은 대조군 그룹과 유의한 차이가 있었으나 (p<0.05), 복강내 주사 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량은 단지 20.3% 감소하였고; 피하 지방 주사 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량은 대조군 그룹과 유의한 차이가 있었고 (p<0.05), 피하 지방 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량은 28.9% 감소하였고; 피하 주사 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량은 대조군 그룹과 유의한 차이가 있었고 (p<0.05), 피하 주사 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량은 43.5% 감소하였다. 상기 결과는 과체중 또는 비만 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 복강내 주사, 피하 지방 주사 또는 피하 주사를 통한 저용량 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 투여에 의해 감소될 수 있고, 피하 지방 주사를 통한 투여 및 피하 주사를 통한 투여의 효과가 바람직하고, 피하 주사를 통한 지방 감소가 복강내 주사를 통한 것에 비해 훨씬 더 유의함을 (p<0.05) 나타낸다.

전통적으로 일반적으로 말하면, 피하 주사에 비해 복강내 주사를 통해 약물이 래트 신체의 모든 부위로 더 빨리 도달하여, 전신에 대한 효과, 예를 들어 체중 감소 또는 내장 지방 감소를 추가로 달성할 수 있다. 그러나, 본 발명의 결과는, 복강내 주사와 비교시, 과체중 또는 비만 래트에게 피하 주사를 통한 본 발명의 제약 조성물의 저용량의 투여가 더욱 현저하게 체중 감소 및 내장 지방 감소의 효과를 유의하게 (p<0.05) 달성할 수 있고, 즉, 피하 주사를 통한 본 발명의 제약 조성물의 저용량의 투여가 예상치 못한 효과를 가짐을 나타낸다.

실험예 2: 상이한 그룹에 대한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 효과

커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 정상 및 비만인 래트에게 별도로 투여하여, 래트의 상이한 그룹에 대한 커큐민-녹차 복합 제약 조성물의 효과를 평가하였다.

커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 제조: 0.6 g의 커큐민 및 150 내지 200 mL의 디클로로메탄을 혼합하고, 커큐민이 완전히 용해될 때까지 150 내지 500 rpm에서 실온에서 교반하였다. 30 g의 콜리포르 ELP (ELP로도 공지됨)를 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 디클로로메탄을 휘발시켰다. 디클로로메탄이 완전히 휘발되었을 때, 주사용 생리식염수를 천천히 첨가하여, 200 mL의 총 부피를 수득하였고, 여기서, 주사용 생리식염수는 0.4 g의 녹차 추출물을 포함하였다. 상기 용액을 잘 혼합하여, 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 수득하였다. ELP를 포함하는 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물은 약물-함유 미셀을 포함하였고, 커큐민 및 녹차 추출물의 총 농도는 5 mg/mL이었고, 커큐민 대 녹차 추출물의 중량 비는 3:2이었고, 콜리포르 ELP의 농도는 약 15%이었다.

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 16마리의 래트에게 1주일 동안 정상 식사를 공급하여, 래트의 체중이 175 내지 200 g에 도달하였다. 래트를 4가지 그룹, 즉, 정상 식사 대조군 그룹, 고지방 식사 대조군 그룹, 정상 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물, 및 고지방 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물로 나누었다. 그 후에, 정상 식사 대조군 그룹 및 정상 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물 그룹의 래트에게 14일 동안 정상 식사를 계속해서 공급하고, 동시에 고지방 식사 대조군 그룹 및 고지방 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 래트에게 14일 동안 고지방 식사를 공급하여, 고지방 식사 대조군 그룹 및 고지방 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물 그룹의 래트를 비만 동물 방식으로 유도하였고, 그들의 체중이 400 내지 450 g으로 증가하도록 하였다. 그 후에, 피하 주사를 다음과 같이 투여하였다.

정상 식사 대조군 그룹 및 고지방 식사 대조군 그룹의 경우: 생리식염수를 래트에게 피하 주사를 통해 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1회 투여하여 총 6회 투여하였고, 주사 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었다.

정상 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물 그룹 및 고지방 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물 그룹의 경우: 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 래트에게 피하 주사를 통해 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1회 투여하여 총 6회 투여하였고, 주사 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었고, 매회 투여되는 투여 용량이 킬로그램 체중당 12 mg의 커큐민 및 8 mg의 레스베라트롤이 되도록 하였다 (킬로그램 체중당 투여되는 커큐민 대 녹차 추출물의 총 농도는 4 mL/kg x 5 mg/mL = 20 mg/kg이었고, 커큐민 대 녹차 추출물의 중량 비는 3:2이었고; 따라서 킬로그램 체중당 투여되는 커큐민은 20 mg/kg ÷ 5 x 3 = 12 mg이었고, 킬로그램 체중당 투여되는 녹차 추출물은 20 mg/kg ÷ 5 x 2 = 8 mg이었음).

실험 기간 동안에 정상 식사 대조군 그룹 및 정상 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 래트에게 정상 식사를 지속적으로 제공하였고, 고지방 식사 대조군 그룹 및 고지방 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물 그룹의 래트에게 고지방 식사를 제공하였다. 실험을 총 20일 동안 수행하였고, 제21일에 CO₂에 의해 래트를 희생시켰다.

실험 결과는, 정상 식사 대조군 그룹과 비교시, 정상 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가 및 상대적인 내장 지방 중량 둘 다 유의하게 감소하지 않았음을 나타내고, 이는 본 발명의 제약 조성물이 정상 래트의 체중을 감소시킬 수 없고, 정상 래트의 내장 지방 중량을 감소시킬 수 없음을 나타낸다. 고지방 식사 대조군 그룹과 비교시, 고지방 식사-녹차 추출물 복합 제약 조성물 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가 및 상대적인 내장 지방 중량 둘 다 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 본 발명의 제약 조성물이 과체중 또는 비만 래트의 체중을 감소시킬 수 있고, 과체중 또는 비만 래트의 내장 지방 중량 또한 감소시킬 수 있음을 나타낸다.

상기 결과는, 본 발명의 제약 조성물이 특정한 그룹에서만 체중 및 내장 지방 감소의 효과를 갖고, 즉, 이들이 과체중 또는 비만 그룹에서만 체중 및 내장 지방 감소의 효과를 가질 수 있음을 나타낸다.

실험예 3: 본 발명의 제약 조성물의 제조

실험예 3-1: 커큐미노이드 단순 제약 조성물의 제조:

(a) 제1 중량의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 및 용매를 혼합하고, 커큐민이 완전히 용해될 때까지 150 내지 500 rpm에서 실온에서 교반하였고;

(b) 제2 중량의 제약상 허용가능한 계면활성제를 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 용매를 휘발시켰고, 여기서, 계면활성제의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과이었고;

(c) 용매가 완전히 휘발된 후에, 제3 중량의 제약상 허용가능한 수용액을 천천히 첨가하여 약물-함유 미셀을 수득하였고;

(d) 혼합물을 0.2 μm 여과기 막을 통해 여과하고, 약물-함유 미셀을 포함하는 여액을 어두운 곳에서 냉장 보관하였고;

여기서, 단계 (c)에서, 약물-함유 미셀은 계면활성제로부터 형성된 미세구조체이었고, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들은 약물-함유 미셀에 캡슐화되었고; 제3 중량은 0 g 이상이었다.

바람직하게는, 단계 (c)의 작업 절차는 다음과 같다: 용매를 완전히 휘발시킨 후에, 제3 중량의 제약상 허용가능한 수용액을 천천히 첨가하고, 잘 혼합하여, 약물-함유 미셀을 형성한다.

바람직하게는, 단계 (a)에서, 용매의 비점은 순수한 물의 비점보다 낮다.

바람직하게는, 단계 (a)에서, 용매는 친수성 용매이다.

바람직하게는, 친수성 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 다른 친수성 용매 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 단계 (a)에서 용매는 친유성 (소수성) 용매이다.

바람직하게는, 친유성 (소수성) 용매는 에테르, 벤젠, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 헥산 및 다른 친유성 (소수성) 용매 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 단계 (b)에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.

바람직하게는, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80 (트윈 80), 2-히드록시에틸 12-히드록시옥타데카노에이트 (솔루톨 HS 15), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들 및 다른 비이온성 계면활성제 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 단계 (a) 및 (b)에서, 제1 중량의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 제2 중량의 계면활성제의 중량 비는 1:5 내지 1:500이다.

바람직하게는, 단계 (a) 및 (b)에서, 제1 중량의 커큐민 대 제2 중량의 계면활성제의 중량 비는 1:20 내지 1:150이다.

바람직하게는, 단계 (a) 및 (c)에서, 제1 중량의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 제3 중량의 제약상 허용가능한 수용액의 중량 비는 1:400 내지 3:50이다.

바람직하게는, 단계 (c)에서, 제약상 허용가능한 수용액은 주사용수, 주사용 수용액 또는 생리식염수이다.

바람직하게는, 단계 (c)에서, 제약상 허용가능한 수용액은 국부 마취제를 포함한다.

바람직하게는, 단계 (c)에서, 제약상 허용가능한 수용액은 항산화제를 포함한다.

실험예 3-2: 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제조

본 발명은 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물을 제조하기 위한 제1 제조 방법을 제공하고, 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물은 약물-함유 미셀 및 제2 친유성 약물-함유 미셀을 포함한다. 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물을 제조하기 위한 제1 제조 절차는 다음과 같다:

(A) 약물-함유 미셀형 서브어셈블리를 제조하기 위한 약물-함유 미셀형 서브어셈블리의 제조 단계;

(B) 제2 친유성 약물-함유 미셀형 서브어셈블리를 제조하기 위한 제2 친유성 약물-함유 미셀형 서브어셈블리의 제조 단계; 및

(C) 약물-함유 미셀형 서브어셈블리와 제2 친유성 약물-함유 미셀형 서브어셈블리를 혼합하여, 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물을 제조하는 단계;

여기서, 약물-함유 미셀형 서브어셈블리의 제조 단계 (A)는 하기 단계 (a2) 내지 (d2)를 포함하고:

(a2) 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 및 제1 용매를 혼합하고, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들이 완전히 용해될 때까지 150 내지 500 rpm에서 실온에서 교반하고;

(b2) 제약상 허용가능한 제1 계면활성제를 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 제1 용매를 휘발시키고, 여기서, 제1 계면활성제의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과이고;

(c2) 제1 용매를 완전히 휘발시킨 후에, 약물-함유 미셀을 수득하고;

(d2) 혼합물을 0.2 μm 여과기 막을 통해 여과하고, 여액은 약물-함유 미셀을 포함하는 약물-함유 미셀형 서브어셈블리이며;

제2 친유성 약물-함유 미셀형 서브어셈블리의 제조 단계 (B)는 하기 단계 (a3) 내지 (d3)을 포함한다:

(a3) 제2 친유성 약물 및 제2 용매를 혼합하고, 제2 친유성 약물이 완전히 용해될 때까지 200 내지 500 rpm에서 실온에서 교반하고;

(b3) 제약상 허용가능한 제2 계면활성제를 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 제2 용매를 휘발시키고, 여기서, 제2 계면활성제의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과이고;

(c3) 제2 용매를 완전히 휘발시킨 후에, 제2 친유성 약물-함유 미셀을 수득하고;

(d3) 혼합물을 0.2 μm 여과기 막을 통해 여과하고, 여액은 제2 친유성 약물-함유 미셀을 포함하는 제2 친유성 약물-함유 미셀형 서브어셈블리이다.

여기서, 단계 (c2)에서, 약물-함유 미셀은 제1 계면활성제로부터 형성된 미세구조체이고, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들은 약물-함유 미셀에 캡슐화된다. 단계 (c3)에서, 제2 친유성 약물-함유 미셀은 제2 계면활성제로부터 형성된 미세구조체이고, 제2 친유성 약물은 제2 친유성 약물-함유 미셀에 캡슐화된다.

바람직하게는, 단계 (c2)의 작업 절차는 다음과 같다: 제1 용매를 완전히 휘발시킨 후에, 제약상 허용가능한 수용액을 천천히 첨가하고, 잘 혼합하여, 약물-함유 미셀을 형성한다.

바람직하게는, 단계 (c3)의 작업 절차는 다음과 같다: 제2 용매를 완전히 휘발시킨 후에, 제약상 허용가능한 수용액을 천천히 첨가하고, 잘 혼합하여, 제2 친유성 약물-함유 미셀을 형성한다.

바람직하게는, 제2 친유성 약물은 퀘르세틴, 시네프린, 푸에라린, 레스베라트롤, 및 커큐민 이외의 다른 친유성 약물 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 단계 (a2) 및/또는 단계 (a3)에서, 제1 용매 및/또는 제2 용매의 비점(들)은 순수한 물의 비점보다 낮다.

바람직하게는, 단계 (a2) 및/또는 단계 (a3)에서, 제1 용매 및/또는 제2 용매는 친수성 용매이다.

바람직하게는, 단계 (a2) 및/또는 단계 (a3)에서, 제1 용매 및/또는 제2 용매는 친유성 용매이다.

바람직하게는, 단계 (b2) 및/또는 (b3)에서, 제1 계면활성제 및/또는 제2 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.

바람직하게는, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 제2 친유성 약물의 중량 비는 30:1 내지 1:10이다.

바람직하게는, 단계 (a2) 및 (b2)에서, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 및 제1 계면활성제의 중량 비는 1:4 내지 1:500이다.

바람직하게는, 단계 (a3) 및 (b3)에서, 제2 친유성 약물 대 제2 계면활성제의 중량 비는 1:4 내지 1:500이다.

바람직하게는, 단계 (c2) 및/또는 (c3)에서, 제약상 허용가능한 수용액은 주사용수, 주사용 수용액 또는 생리식염수이다.

바람직하게는, 단계 (c2) 및/또는 (c3)에서, 제약상 허용가능한 수용액은 국부 마취제를 포함한다.

바람직하게는, 국부 마취제는 아미드, 파라-아미노벤조산 에스테르 및 아미노 에테르 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 아미드는 디부카인, 리도카인, 메피바카인 HCl, 부피바신 HCl, 피로카인 HCl, 프릴로카인 HCl, 디감마카인 및 옥세타자인 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 파라-아미노벤조산 에스테르는 부타카인, 디메토카인 및 투토카인 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 아미노 에테르는 퀴니소카인 및 프라모카인 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 단계 (c2) 및/또는 (c3)에서, 제약상 허용가능한 수용액은 항산화제를 포함한다.

바람직하게는, 항산화제는 베타-카로텐, 루테인, 라이코펜, 빌리루빈, 비타민 A, 비타민 C (아스코르브산), 비타민 E, 요산, 산화질소, 니트록시드, 피루베이트, 카탈라제, 수퍼옥시드 디스무타제, 글루타티온 퍼옥시다제, N-아세틸 시스테인 및 나린게닌 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

본 발명은 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제2 제조 방법을 제공하고, 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제2 제조 방법은 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제1 제조 방법에 비해 더욱 간결하고; 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제2 제조 절차는 다음과 같다:

(a4) 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들, 제2 친유성 약물, 및 용매를 혼합하고, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들이 완전히 용해될 때까지 200 내지 500 rpm에서 교반하고;

(b4) 제약상 허용가능한 계면활성제를 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 용매를 휘발시키고, 여기서, 계면활성제의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과이고;

(c4) 용매가 완전히 휘발된 후에, 제약상 허용가능한 수용액을 천천히 첨가하고, 잘 혼합하여, 약물-함유 미셀 및 제2 친유성 약물-함유 미셀을 형성하고;

(d4) 혼합물을 0.2 μm 여과기 막을 통해 여과하고, 약물-함유 미셀 및 제2 친유성 약물-함유 미셀을 포함하는 여액을 어두운 곳에서 냉장 보관한다.

커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제2 제조 방법에서 사용된 용매, 계면활성제, 제약상 허용가능한 수용액, 및 제2 친유성 약물의 유형 및 범위는 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제1 제조 방법에서 사용된 것들과 동일하다. 추가로, 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제2 제조 방법에서 사용된 성분들의 상대적인 비의 범위는 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제1 제조 방법의 것들과 동일하다.

바람직하게는, 제약상 허용가능한 수용액은 국부 마취제 및/또는 항산화제를 포함한다.

바람직하게는, 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제2 제조 방법의 국부 마취제 및/또는 항산화제의 유형 및 범위는 커큐미노이드-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물의 제1 제조 방법에서 사용된 것들과 동일하다.

실험예 3-3: 커큐미노이드-수용성 약물 복합 제약 조성물의 제조

(a5) 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 및 용매를 혼합하고, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들이 완전히 용해될 때까지 150 내지 500 rpm에서 실온에서 교반하고;

(b5) 제약상 허용가능한 계면활성제를 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 용매를 휘발시켰고, 여기서, 계면활성제의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과이었고;

(c5) 용매가 완전히 휘발된 후에, 제1 제약상 허용가능한 수용액을 천천히 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 약물-함유 미셀을 형성하고;

(d5) 혼합물을 0.2 μm 여과기 막을 통해 여과하고, 약물-함유 미셀을 포함하는 여액을 어두운 곳에서 냉장 보관하고;

여기서, 제1 제약상 허용가능한 수용액은 수용성 약물을 포함한다.

바람직하게는, 제1 제약상 허용가능한 수용액은 국부 마취제를 포함한다.

바람직하게는, 제1 제약상 허용가능한 수용액은 항산화제를 포함한다.

바람직하게는, 단계 (a5)에서, 용매의 비점은 순수한 물의 비점보다 낮다.

바람직하게는, 단계 (a5)에서, 용매는 친수성 용매이다.

바람직하게는, 단계 (a5)에서 용매는 친유성 (소수성) 용매이다.

바람직하게는, 단계 (b5)에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.

바람직하게는, 단계 (c5)와 (d5) 사이에, 하기 단계를 추가로 포함한다:

(c51) 제2 제약상 허용가능한 수용액을 첨가하고, 잘 혼합하여, 제2 제약상 허용가능한 수용액을 완전히 용해시킨다.

바람직하게는, 친수성 약물을 제1 제약상 허용가능한 수용액에 용해시키고, 약물-함유 미셀은 계면활성제에 의해 형성된 미세구조체이고, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들은 약물-함유 미셀에 캡슐화된다.

바람직하게는, 제1 제약상 허용가능한 수용액 중의 수용성 약물은 녹차 추출물, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨, 카테킨 갈레이트, 카테킨, 카페인, 카르니틴, L-카르니틴, 시네프린, 클로로겐산 및 다른 수용성 약물 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이다.

바람직하게는, 단계 (a5) 및 (c5)에서, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 수용성 약물의 중량 비는 30:1 내지 1:10이다.

바람직하게는, 단계 (a5) 내지 (c5)에서, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 및 수용성 약물의 총 중량으로 정의되는 1 중량 단위를 기준으로 하여, 계면활성제의 중량은 0.24 내지 70 중량 단위이거나; 또는 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 및 수용성 약물의 총 중량 대 계면활성제의 중량 비는 4:1 내지 1:70이다.

바람직하게는, 단계 (a5), (c5) 및 (c51)에서, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 및 수용성 약물의 총 중량으로 정의되는 1 중량 단위를 기준으로 하여, 제1 제약상 허용가능한 수용액 및 제2 제약상 허용가능한 수용액의 총 중량은 16 내지 400 중량 단위이다.

바람직하게는, 단계 (c5) 및 (c51)에서, 제1 제약상 허용가능한 수용액 및 제2 제약상 허용가능한 수용액은 주사용수, 주사용 수용액 또는 생리식염수이다.

실험예 4: 제약 조성물의 품질의 결정

실험예 4-1: 조성물 분석

제약 조성물을 적어도 20분 동안 정치시켰다. 조성물이 층으로 분리되지 않는 경우에는, 이를 입자 크기 분석기에 의해 추가로 분석하였다.

제약 조성물이 미셀을 포함하는지 여부는 입자 크기 분석기에 의해 결정하였다. 제약 조성물의 입자 직경이 입자 크기 분석기에 의해 분석후 250 nm보다 작은 경우에는, 육안으로 관찰시 제약 조성물의 용액이 깨끗하고 투명한 것으로 간주되었고, 제약 조성물의 용액에 레이저를 비추었을 때 광선이 관찰될 수 있으며, 이는 제약 조성물이 미셀을 포함하였음을 나타낸다.

미셀이 제약 조성물에 존재하는 경우, 제조된 제약 조성물은 본 발명에서 체중 및 체지방을 감소시키기 위한 제약 조성물이다.

바람직하게는, 제약 조성물이 정치 후에 층으로 분리되지 않고 침전물을 함유하지 않는 경우, 제조된 제약 조성물은 바람직한 본 발명의 제약 조성물이다.

실험예 4-2: 입자 직경 분포의 분석에 의해 제약 조성물의 안정성의 결정

입자 직경 분포 및 다분산도 지수 (PDI)를 입자 크기 분석기 (말번(Malvern)으로부터 구입함)를 시용하여 결정하였다. PDI가 0.4 미만인 경우, 이는 제약 조성물의 안정성이 양호함을 나타내고, 즉, 제약 조성물 중에서 미셀이 안정하게 존재할 수 있다.

실험예 4-3: 가속된 안정성 시험에 의한 제약 조성물의 안정성의 결정

본 발명의 제약 조성물의 보관 조건은 2 내지 8℃이다. 제약 조성물의 안정성을 시험하기 위해, 본 발명자들은 가속된 안정성 시험을 위해 제약 조성물을 상대적으로 높은 온도 및 상대적으로 높은 습도 (온도 25℃±2℃, 상대 습도 60%±5%)의 환경에 두었고, 2 내지 8℃에서 제약 조성물의 보관 수명을 추정하기 위해, 하기 상세하게 기재된 가속된 안정성 시험 식에 기초하여, 상대적으로 높은 온도 조건에서 제약 조성물 중의 미셀이 얼마나 오랫동안 안정하게 존재할 수 있는지를 관찰하였다.

제약 조성물이 25℃의 조건에서 n개월의 보관 수명을 갖는 경우, 5℃의 조건에서 제약 조성물의 보관 수명은 n개월의 2^((25-5)/10)배이다. 즉, 5℃의 조건에서 제약 조성물의 보관 수명은 n개월의 2²배, 즉, 4배이다.

예를 들어, 제약 조성물의 보관 수명이 25℃의 조건에서 6개월인 경우, 5℃의 조건에서 제약 조성물의 보관 수명은 24개월 (6개월 x 4배 = 24개월)이다.

바람직하게는, 제약 조성물은 25℃±2℃의 온도, 60%±5%의 상대 습도의 조건에서 직사광의 부재 하에 가속된 안정성 시험에 적용하였을 때 적어도 24시간 동안 침전이 없는 상태를 유지한다.

바람직하게는, 제약 조성물은 25℃±2℃의 온도, 60%±5%의 상대 습도의 조건에서 직사광의 부재 하에 가속된 안정성 시험에 적용하였을 때 적어도 6개월 동안 침전이 없는 상태를 유지한다.

바람직하게는, 제약 조성물은 2 내지 8℃의 온도 조건에서 적어도 24개월 동안 침전이 없는 상태를 유지한다.

실험예 5: 다양한 비이온성 계면활성제로부터 형성된 약물-함유 미셀의 최대 약물 로드

약물-함유 미셀의 최대 약물 로드가 주사 부피에 직접적으로 영향을 미치기 때문에, 이는 약물 부피, 부작용, 및 단일 투여시에 국부적 피하 위치에 의해 용인되어야 하는 부담에 크게 영향을 미친다. 따라서, 이 실험예에서, 다양한 비이온성 계면활성제로부터 형성된 약물-함유 미셀 내에서 커큐민의 최대 약물 로드를 제약 조성물의 단위당 조사하였고, 비이온성 계면활성제가 본 발명의 제약 조성물의 제조를 위한 최상의 부형제인 것으로 결정되었다.

이 실험예를 위해 4가지 비이온성 계면활성제를 선택하였다. 4가지 비이온성 계면활성제는 콜리포르 ELP (크레모포르 ELP로도 공지됨, ELP로 약칭됨), 콜리포르 HS-15 (HS-15), 크레모포르 RH 40 (RH 40으로 약칭됨), 및 폴리소르베이트 80 (트윈 80으로도 공지됨)이었다.

실험예에서 4가지 그룹, 즉, ELP 그룹, HS-15 그룹, RH40 그룹 및 트윈 80 그룹이 있었다.

실험 절차:

(a') 2.0 g (제1 중량의 예시)의 커큐민을 300 내지 500 mL의 디클로로메탄과 혼합하고, 커큐민이 완전히 용해될 때까지 150 내지 500 rpm에서 실온에서 교반하였다.

(b') 18.0 g (제2 중량의 예시)의 상기 언급된 비이온성 계면활성제 중 하나를 용액에 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 교반하여 디클로로메탄을 휘발시키고;

(c') 용매가 완전히 휘발된 후에 총 20 g의 조성물을 수득하였고; 2 g의 조성물을 칭량하고, 8 g (제3 중량의 예시)의 주사용 생리식염수를 천천히 첨가하고, 잘 혼합하여, 시험 조성물을 수득하였다. 시험 조성물 중의 커큐민의 농도는 20 mg/g이었고, 비이온성 계면활성제의 농도는 18%이었다.

ELP 그룹, HS-15 그룹, RH40 그룹 및 트윈 80 그룹으로부터의 시험 조성물을 적어도 20분 동안 정치시켜서, 분리가 발생하였는지를 관찰하였다. 분리가 발생한 경우, 이는 커큐민의 농도가 너무 높아서 시험 조성물 중의 미셀이 파열되었음을 나타내고, 즉, 이러한 비이온성 계면활성제는 커큐민 농도가 20 mg/g인 본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 없다.

실험 결과는, HS-15 그룹 및 RH40 그룹에서 시험 조성물이 층으로 분리되었고, ELP 그룹 및 트윈 80 그룹으로부터의 시험 조성물만이 분리되지 않았음을 나타내었다. 따라서, HS-15 및 RH40으로부터 형성된 약물-함유 미셀 내에서 커큐민의 최대 약물 로드는 둘 다 제약 조성물의 그램당 20 mg/g보다 적다. ELP 및 트윈 80으로부터 형성된 약물-함유 미셀 내에서 커큐민의 최대 약물 로드는 제약 조성물의 그램당 20 mg/g 이상이다.

그러나, 트윈 80이 독성이기 때문에, 다양한 국가의 약전에 따라, 불리한 효과 또는 독성을 피하기 위해 트윈 80의 주사 농도는 0.4% 미만으로 제한된다. 따라서, 트윈 80으로부터 형성된 약물-함유 미셀 내에서 커큐민의 최대 약물 로드는 제약 조성물의 그램당 0.44 mg/g이 상한이어야 한다. (계산: 20 mg/g x (0.4% /18%) = 0.44 mg/g.)

ELP의 최대 약물 로드를 결정하기 위해, 본 발명자들은 실험을 추가로 수행하였고, ELP의 최대 약물 로드가 제약 조성물의 그램당 167 mg 이상의 커큐민인 것으로 결정되었다.

상기 결과는 ELP가 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위한 최상의 부형제임을 나타낸다. ELP로부터 형성된 약물-함유 미셀 내에서 커큐민의 최대 약물 로드는 제약 조성물의 그램당 167 mg에 이를 수 있는 반면에, 다른 비이온성 계면활성제로부터 형성된 약물-함유 미셀 내에서 커큐민의 최대 약물 로드는 제약 조성물의 그램당 20 mg/g 미만이다 (표 1 참조).

비이온성 계면활성제 HS-15 및 RH40으로부터 형성된 약물-포함 미셀 중 어느 것이 제약 조성물의 단위당 커큐민의 약물 로드의 가장 낮은 상한을 갖는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 커큐민의 농도가 10 mg/g인 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해 이들 비이온성 계면활성제를 추가로 사용하였다. 결과는 ELP, HS-15, RH40 및 트윈 80이 모두 10 mg/g의 커큐민을 갖는 본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있음을 나타내고, 10 mg/g의 커큐민을 갖는 본 발명의 제약 조성물은 분리되지 않고 깨끗하였고, 측정된 입자 직경은 각각 15.95±0.24 nm, 88.23±116.06 nm, 21.63±9.34 nm, 11.37±0.13 nm이었고, PDI 값은 각각 0.32±0.02, 0.48±0.27, 0.26±0.09, 0.33±0.04이었다.

이 중에서, 10 mg/g의 커큐민 농도를 갖는 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해 HS-15를 사용하였을 때, 제조된 제약 조성물의 PDI 값은 0.4 초과이었고, 이는 안정성의 보유와 관련하여 제약 조성물 중의 미셀에 대한 본 발명의 정의를 충족시키지 않는다. 따라서, 이 실험예를 위해 선택된 비이온성 계면활성제 중에서, HS-15가 약물 로드의 가장 낮은 상한을 갖는다 (표 1 참조).

표 1. 다양한 비이온성 계면활성제로부터 형성된 약물-함유 미셀의 최대 약물 로드

실험예 6: 콜리포르 ELP (ELP)에 의한 제약 조성물의 제조

본 발명에서 제약 조성물을 ELP에 의해 제조할 때 커큐민 대 콜리포르 ELP (ELP)의 적절한 비 및 최대 약물 로드 둘 다를 결정하기 위해, 이 실험예에서 커큐민 대 콜리포르 ELP (크레모포르 ELP로도 공지됨, ELP로 약칭됨)의 다양한 비를 이용하여 일련의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였고, 그의 안정성 분석을 수행하였다.

이 실험예에는 9가지 그룹, 즉, 제1 내지 제9 그룹이 있었다. 각각의 그룹에서 제약 조성물의 제조 방법은 실험예 5의 실험 절차와 실질적으로 동일하였고, 커큐민의 중량 (단계 (a')에서 제1 중량), ELP의 중량 (단계 (b')에서 제2 중량), 및 주사용 생리식염수의 중량 (단계 (c')에서 제3 중량)만이 상이하였다. 이 실험예에서, 커큐민의 중량 (제1 중량), ELP의 중량 (제2 중량), 및 주사용 생리식염수의 중량 (제3 중량)의 첨가에 대한 지침은 표 2에 나타내었다.

표 2. ELP에 의해 제약 조성물을 제조하기 위한 샘플 제조 차트

이 실험예에서, 제1 그룹 내지 제9 그룹에서 커큐민 대 ELP의 비 (중량 비)는 각각 1:4, 1:5, 1:8, 1:10, 1:20. 1:40, 1:100, 1:150 및 1:500이었고, 제1 내지 제9 그룹에서 제조된 제약 조성물 중 커큐민의 최종 농도는 각각 200 mg/g, 167 mg/g, 111 mg/g, 91 mg/g, 47.62 mg/g, 7.5 mg/g, 3 mg/g, 2 mg/g 및 0.5 mg/g이었다. 즉, 제1 내지 제9 그룹의 제약 조성물의 제조 방법에서, 단계 (a')의 커큐민 대 단계 (b')의 ELP의 중량 비 (제1 중량 대 제2 중량의 비)는 각각 1:4, 1:5, 1:8, 1:10, 1:20. 1:40, 1:100, 1:150 및 1:500이었고, 단계 (c')에서 주사용 생리식염수의 제3 중량을 첨가한 후에, 제조된 제약 조성물 중 커큐민의 최종 농도는 각각 200 mg/g, 167 mg/g, 111 mg/g, 91 mg/g, 47.62 mg/g, 7.5 mg/g, 3 mg/g, 2 mg/g 및 0.5 mg/g이었다. 여기서, 약물의 최종 농도를 mg/g으로 표현하였을 때, 이는 커큐민의 밀리그램 / 제약 조성물의 그램을 나타낸다.

입자 크기 분석기를 이용하여 미셀이 제약 조성물 중에 존재하는지를 결정하였고, 미셀의 입자 직경을 측정하였다.

제약 조성물의 안정성을 평가하기 위해, 입자 직경 분포 및 다분산도 지수 (PDI)를 입자 크기 분석기에 의해 측정하였다. 미셀 내 커큐민 함량을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; 예를 들어, HPLC-UV)에 의해 분석하였고, "초기 약물 함량"으로 정의하였다.

제약 조성물을 높은 온도 보관 조건에서 (25±2℃) 3개월 동안 보관하였을 때 분리가 발생하는지를 관찰하기 위해 제약 조성물을 가속된 안정성 시험에 적용하였다. 미셀 내 약물 함량을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; 예를 들어, HPLC-UV)에 의해 분석하였고, "가속된 안정성 시험 이후의 약물 함량"으로 정의하였다. "약물 함량의 백분율"은 "가속된 안정성 시험 이후의 약물 함량"을 "초기 약물 함량"으로 나누어서 계산하였다. 약물 함량의 백분율이 95% 이상인 경우, 이는 제약 조성물의 안정성이 우수함을 나타낸다.

표 3을 참조한다. 표 3은 제약 조성물의 안정성 분석 결과이다. 표 3은 제2 내지 제9 제약 조성물에서의 미셀의 존재를 나타낸다. 따라서, 1:5 내지 1:500의 커큐민 대 ELP 비에 의해 제조된 제약 조성물은 모두 본 발명에서 체중 및 내장 지방을 감소시키기 위한 제약 조성물이다.

표 3. 제약 조성물의 안정성 분석

상기 표에서, 빈칸은 함량이 분석되지 않았음을 나타낸다.

안정성의 관점에서, 커큐민 대 ELP의 비는 1:4 및 1:5이었고, 둘 다 PDI가 0.4 초과이었다. 커큐민 대 ELP의 비가 1:8 내지 1:500일 때, 각각의 PDI는 0.4보다 작았다. 따라서, 보다 양호한 안정성을 갖는 제약 조성물을 제조하기 위해서는, 커큐민 대 ELP의 비가 5분의 1 (1/5) 미만이어야 한다. 즉, 보다 양호한 안정성을 갖는 제약 조성물을 제조하기 위해, 커큐민의 중량으로서 정의되는 1 중량 단위를 기준으로 하여, ELP의 중량은 5 중량 단위 초과이어야 한다. 바람직하게는, 커큐민의 중량으로서 정의되는 1 중량 단위를 기준으로 하여, ELP의 중량은 8 내지 500 중량 단위이다. 바람직하게는, 커큐민의 중량으로서 정의되는 1 중량 단위를 기준으로 하여, ELP의 중량은 20 내지 150 중량 단위이다.

표 3의 데이터를 기준으로 하여, 제5 내지 제8 그룹의 제약 조성물을 25℃에서 3개월 동안 보관하였을 때, 모든 샘플에서 커큐민 약물 함량의 백분율이 95% 초과이었고, 초기 약물 함량에 비해 유의하게 감소하는 경향을 나타내지 않았다. 이 결과는 상기 제약 조성물이 우수한 안정성을 갖고, 가속된 안정성 시험의 식에 기초하여, 제약 조성물이 2 내지 8℃에서 적어도 24개월 동안 냉장 보관될 수 있음을 나타낸다.

실험예 7: 제약 조성물의 안정성 및 체중 감소의 효능에 대한 약물-함유 미셀 농도의 효과

본 발명자들의 타이완 특허 출원 번호 105127451에 있는 본 발명의 내용에 따르면, 본 발명자들은 약물-함유 미셀의 농도가 본 발명에서 제약 조성물의 안정성, 체중 감소 효능 및 안전성에 영향을 미칠 수 있다고 믿는다. 따라서, 상이한 약물-함유 미셀 농도를 갖는 일련의 제약 조성물을 동일한 제조 방법으로 제조하였고, 안정성, 체중 감소 효능 및 안전성 (투여 부위에서 궤양이 발생하는지 여부)을 결정하였다.

실험예 7-1: 제약 조성물의 제조

이 실험예에서 제약 조성물의 12가지 튜브, 즉, 제1 내지 제12 튜브가 있었다. 제1 튜브 제약 조성물의 제조 방법은 다음과 같다:

18 mg (제1 중량의 예시)의 커큐민을 80 내지 140 ml의 디클로로메탄과 혼합하고, 완전히 용해될 때까지 150 내지 500 rpm에서 실온에서 교반하였다. 90 g (제2 중량의 예시)의 콜리포르 ELP (크레모포르 ELP로도 공지됨)를 용액에 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 교반하여, 디클로로메탄을 휘발시켰다. 디클로로메탄이 완전히 휘발된 후에 주사용 생리식염수를 천천히 첨가하여, 최종 부피가 180 ml에 도달하게 하여, 약물-포함 미셀을 형성함으로써, 이 실험예를 위한 제1 튜브 제약 조성물을 수득하였다. 이 방법에 의해 막 제조된 제약 조성물에서는 커큐민 침전이 일어나지 않았고, 제약 조성물의 비중은 약 1 mg/mL이었고; 따라서 제1 튜브 제약 조성물 중 약물-포함 미셀에 캡슐화된 커큐민의 총 농도는 0.1 mg/mL (18 mg ÷ 180 g = 0.1 mg/g)이었다.

제2 내지 제12 튜브 제약 조성물의 제조 방법은 제1 튜브 제약 조성물의 제조 방법과 대략 동일하였고, 커큐민의 중량 (제1 중량) 및 ELP의 중량 (제2 중량)에서만 차이가 있었지만; 커큐민 대 콜리포르 ELP의 중량 비는 마찬가지로 1:5이었다. 제1 내지 제12 제약 조성물을 제조할 때 커큐민 중량 (제1 중량) 및 ELP 중량 (제2 중량)의 첨가에 대한 지침을 표 4에 나타내었다.

표 4 ELP에 의해 제약 조성물을 제조하기 위한 샘플 제조 차트

실험예 7-2: 제약 조성물의 안정성 분석

입자 크기 분석기를 이용하여 미셀이 제약 조성물에 존재하는지 여부를 결정하였고, 미셀의 입자 직경을 측정하였다.

제약 조성물의 안정성을 평가하기 위해, 입자 직경 분포 및 다분산도 지수 (PDI)를 입자 크기 분석기에 의해 측정하였다. 미셀에서 커큐민 함량을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; 예를 들어, HPLC-UV)에 의해 분석하였고, "초기 약물 함량"으로 정의하였다.

제약 조성물을 가속된 안정성 시험에 적용하여, 제약 조성물을 높은 온도 보관 조건에서 (25±2℃) 3개월 동안 보관하였을 때 분리가 발생하는지를 관찰하였다. 미셀 내 약물 함량을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; 예를 들어, HPLC-UV)에 의해 분석하였고, "가속된 안정성 시험 이후의 약물 함량"으로 정의하였다. "약물 함량의 백분율"은 "가속된 안정성 시험 이후의 약물 함량"을 "초기 약물 함량"으로 나누어 계산하였다. 약물 함량의 백분율이 95% 이상인 경우에는, 제약 조성물의 안정성이 우수함을 나타낸다.

제약 조성물의 안정성 분석의 결과에 대해서는 표 5를 참조한다.

약물-포함 제약 조성물의 제1 내지 제11 튜브를 입자 크기 분석기에 의해 분석한 후, 측정된 입자 직경은 250 nm보다 작았고, PDI 값은 0.4 미만이었고, 제약 조성물의 용액은 깨끗하고 투명한 것으로 간주되었고, 정치시킨 후에 용액은 분리되지 않았고 침전물을 함유하지 않았고, 제약 조성물의 용액에 레이저를 비추었을 때 광선이 관찰될 수 있었으며, 제약 조성물은 25℃±2℃의 온도 및 60%±5%의 상대 습도의 조건에 적용시 적어도 24시간 동안 침전이 없는 상태로 유지되었다. 따라서, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐민의 총 농도가 0.1 내지 167 mg/g의 범위일 때, 제약 조성물은 안정성을 갖는다. 그러나, 약물-포함 제약 조성물의 제12 튜브는 입자 크기 분석기에 의해 분석한 후에 0.4 초과의 PDI 값을 가졌으며, 따라서 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐민의 총 농도가 175 mg/g일 때, 제약 조성물은 안정성을 갖지 않는다.

실험예 7-3: 제약 조성물의 체중 감소 효능

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 52마리의 래트에게 1주일 동안 정상 식사를 공급하여 체중이 175 내지 200 g이 되도록 한 다음, 고지방 식사를 공급하여 비만 동물 방식으로 유도하였다. 래트를 그룹당 4마리의 래트로 하여 13가지 그룹, 즉, 대조군 그룹, 제1 그룹, 제2 그룹, 제3 그룹, 제4 그룹, 제5 그룹, 제6 그룹, 제7 그룹, 제8 그룹, 제9 그룹, 제10 그룹, 제11 그룹, 제12 그룹으로 나누었고, 래트의 각각의 그룹에서 체중에 대한 통계적 차이가 없게 만들었다. 그 후에, 피하 주사를 다음과 같이 투여하였다.

제1 내지 제12 그룹: 제1 내지 제12 그룹 래트에게 피하 주사를 통해 실험예 7-1의 제1 내지 제12 튜브 제약 조성물을 투여하였고, 주사 부위는 각각 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다.

대조군 그룹: 대조군 그룹 래트에게 피하 주사를 통해 주사용 생리식염수를 투여하였고, 주사 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다.

20일 기간의 실험 기간 동안 고지방 식사를 지속적으로 제공하였고, 제21일에 CO₂에 의해 래트를 희생시켰다. 제약 조성물을 주사한 래트의 투여 부위에서 궤양 상태가 발생하였는지 여부를 관찰하였고, "상대적인 총 체중 증가" 및 "상대적인 내장 지방 중량"을 계산하였다.

제약 조성물의 체중 감소 효능에 대해서는 표 5를 참조한다.

표 5 상이한 농도의 제약 조성물에서의 체중 감소 효능 및 약물-함유 미셀 안정성의 결과

실험 결과는, 대조군 그룹과 비교시, 제1 그룹 래트의 "상대적인 총 체중 증가" 및 "상대적인 내장 지방 중량"이 유의하게 감소하지 않았고 (p>0.05), 제2 그룹 래트의 "상대적인 총 체중 증가" 및 "상대적인 내장 지방 중량" 또한 유의하게 감소하지 않았음을 나타내었다 (p>0.05). 그러나, 제3 내지 제12 그룹 래트의 "상대적인 총 체중 증가" 및 "상대적인 내장 지방 중량"은 모두 유의하게 감소하였다 (p<0.05). 따라서, 제약 조성물 중, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐민의 총 농도가 0.4 내지 200 mg/g의 범위일 때, 래트에서 체중 및 내장 지방 감소에 대한 그의 효과가 달성될 수 있다.

상기 결과는, 제약 조성물 중, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐민의 총 농도가 0.4 mg/g 이상일 때, 래트에서 체중 및 내장 지방 감소에 대한 그의 효과가 달성될 수 있고; 다른 한편으로, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐민의 총 농도가 167 mg/g 이하일 때, 미셀의 안정성이 유지될 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물 중, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐민의 총 농도가 0.4 내지 167 mg/g의 범위일 때, 안정성 및 체중 감소 효과 둘 다 달성될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물 중, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐민의 총 농도는 0.4 내지 111 mg/g이다.

실험예 8: 래트의 체중 및 내장 지방 중량에 대한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 상이한 비의 효과

본 실험예에서 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 12가지 튜브, 즉, 커큐민 튜브, 녹차 추출물 튜브, 1' 내지 4' 튜브, 6' 내지 7' 튜브, 9' 튜브, 및 11' 내지 13' 튜브가 있었다. 각각의 튜브의 제조는 실험예 1의 실험 절차와 실질적으로 동일하였고; 유일한 차이는 커큐민 대 녹차 추출물의 비였고, 크레모포르 ELP의 농도는 15%이었다. 커큐민 대 녹차 추출물의 비를 표 6에 나타내었다.

표 6 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물 중 커큐민 및 녹차 추출물의 중량 비 및 총 농도

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 52마리의 래트에게 3일 동안 정상 식사를 공급하여 체중이 175 내지 200 g이 되도록 한 다음, 21일 동안 고지방 식사를 공급하여 비만 동물 방식으로 유도하고 체중을 400 내지 500 g으로 증가시켰다. 그 후에, 래트를 그룹당 4마리의 래트로 하여 13가지 그룹, 즉, 고지방 대조군 그룹, 커큐민 그룹, 녹차 추출물 그룹, OIG1 내지 OIG4 그룹, OIG6 내지 OIG7 그룹, OIG 9 그룹 및 OIG11 내지 OIG13 그룹으로 무작위로 배정하였고, 래트의 각각의 그룹에서 체중에 대한 통계적 차이가 없도록 하였다. 약물의 투여 방법은 다음과 같다.

고지방 대조군 그룹: 래트에게 피하 주사를 통해 주사용 생리식염수를 투여하였고; 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이다.

커큐민 그룹, 녹차 추출물 그룹, OIG1 내지 OIG4 그룹, OIG6 내지 OIG7 그룹, OIG9 그룹, 및 OIG11 내지 OIG13 그룹: 커큐민 튜브, 녹차 추출물 그룹, 1' 내지 4' 튜브, 6' 내지 7' 튜브, 9' 튜브, 및 11' 내지 13' 튜브의 제약 조성물을 각각 커큐민 그룹, 녹차 추출물 그룹, OIG1 내지 OIG4 그룹, OIG6 내지 OIG7 그룹, OIG9 그룹, 및 OIG11 내지 OIG13 그룹의 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 ml/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었고, 주사당 용량이 20 mg의 약물/킬로그램 체중이 되도록 하였다 (킬로그램당 투여되는 커큐민 및 녹차 추출물의 총 농도는 4 mL/kg x 5 mg/mL = 20 mg/kg임).

20일 동안 실험하는 동안 고지방 식사를 지속적으로 제공하였고, 제21일에 CO₂에 의해 래트를 희생시켰고, "상대적인 총 체중 증가" 및 "상대적인 내장 지방 중량"을 계산하였다.

도 2a에 도시된 결과는, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 100.0±18.5%이고, 커큐민 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 92.1±11.3%이고, 녹차 추출물 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 95.4±5.6%이고, OIG1 내지 OIG4 그룹, OIG6 내지 OIG7 그룹, OIG9 그룹, 및 OIG11 내지 OIG13 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 각각 85.1±13.6%, 68.4±3.1%, 61.0±5.6%, 62.3±3.3%, 59.3±5.4%, 64.4±4.8%, 63.5±8.1%, 67.7±5.3%, 80.8±7.9% 및 49.4±14.3%임을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 커큐민 그룹 및 녹차 추출물 그룹에서 래트의 총 체중 증가는 유의하게 감소하지 않았고 (p>0.05), 이는 래트에게 단순히 커큐민 또는 녹차 추출물을 제공한 경우, 본 실험예의 조건 하에서는 래트의 체중이 유의하게 감소될 수 없음을 (p>0.05) 나타낸다. 그러나, 고지방 식사 대조군 그룹과 비교시, OIG1 내지 OIG4 그룹, OIG6 내지 OIG7 그룹, OIG9 그룹, 및 OIG11 내지 OIG13 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 커큐민 대 녹차 추출물의 비가 50:1 내지 1:20의 범위일 때, 래트의 체중이 유의하게 감소될 수 있음을 나타낸다. 추가로, 커큐민 그룹 또는 녹차 추출물 그룹과 비교시, OIG2 내지 OIG4 그룹, OIG6 내지 OIG7 그룹, OIG9 그룹, OIG11 그룹, 및 OIG13 그룹에서 래트의 총 체중 증가가 모두 유의하게 감소되었고 (p<0.05), 이는 커큐민 대 녹차 추출물의 비가 30:1 내지 1:10의 범위일 때, 상승작용이 존재함을 나타낸다. 바람직하게는, 커큐민 대 녹차 추출물의 비가 10:1 내지 1:4의 범위일 때, 바람직한 상승작용이 존재한다.

도 2b에 도시된 결과는, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 100.0±33.4%이고, 커큐민 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 89.7±19.9%이고, 녹차 추출물 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 93.7±15.2%이고, OIG1 내지 OIG4 그룹, OIG6 내지 OIG7 그룹, OIG9 그룹, 및 OIG11 내지 OIG13 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 각각 84.3±26.1%, 61.9±14.2%, 63.5±7.5%, 50.1±5.0%, 56.0±9.6%, 64.5±13.6%, 58.9±15.6%, 57.6±15.6%, 77.4±10.1%, 및 52.8±9.1%임을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 커큐민 그룹 및 녹차 추출물 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 유의하게 감소하지 않았고 (p>0.05), 이는 단순히 커큐민 또는 녹차 추출물이 제공되는 경우, 본 실험예의 조건 하에서는 래트의 내장 지방이 유의하게 감소될 수 없음을 (p>0.05) 나타낸다. 그러나, 고지방 대조군 그룹의 래트와 비교시, OIG2 내지 OIG4 그룹, OIG6 내지 OIG7 그룹, OIG9 그룹, 및 OIG11 그룹, 및 OIG13 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 커큐민 대 녹차 추출물의 비가 30:1 내지 1:10의 범위일 때, 래트의 내장 지방이 유의하게 감소될 수 있음을 나타낸다. 추가로, 커큐민 그룹 또는 녹차 추출물 그룹과 비교시, OIG2 그룹, OIG4 그룹, OIG6 그룹, OIG9 그룹, OIG11 그룹, 및 OIG13 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 모두 유의하게 감소되었고 (p<0.05), 이는 커큐민 대 녹차 추출물의 비가 30:1 내지 1:10의 범위일 때, 상승작용이 존재함을 나타낸다. 바람직하게는, 커큐민 대 녹차 추출물의 비는 7:1 내지 1:1이다.

실험예 9: 래트의 체중 및 내장 지방 중량에 대한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 상이한 용량의 효과

커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 제조는 실험예 8에서 13' 튜브에 대한 절차와 동일하였고, 즉, 커큐민 대 녹차 추출물의 비는 3:2이었고, 크레모포르 ELP의 농도는 15%이었다.

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 20마리의 래트에게 3일 동안 정상 식사를 공급하여 체중이 175 내지 200 g이 되도록 한 다음, 래트를 5가지 그룹, 즉, 정상 대조군 그룹, 고지방 대조군 그룹, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹, 및 고용량 그룹으로 나누었다. 그 후에, 정상 대조군 그룹의 래트에게 총 21일 동안 계속해서 정상 식사를 공급하였고, 동시에, 고지방 대조군 그룹, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹의 래트에게 21일 동안 고지방 식사를 공급하여, 비만 동물 방식으로 유도하고 체중을 400 내지 450 g까지 증가시켰다. 그 후에, 피하 주사를 다음과 같이 투여하였다.

정상 대조군 그룹 및 고지방 대조군 그룹: 주사용 생리식염수를 피하 주사를 통해 정상 대조군 그룹 및 고지방 대조군 그룹의 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 8 mL/킬로그램 체중 (8 mL/kg)이다.

저용량 그룹: 본 실험예의 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 피하 주사를 통해 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 2 mL/킬로그램 체중 (2 mL/kg)이었고, 주사당 투여 용량이 킬로그램 체중당 6 mg의 커큐민 및 4 mg의 녹차 추출물이 되도록 하였다.

중간 용량 그룹: 주사 투여의 방식 및 빈도는 저용량 그룹과 동일하였고, 주사 용량에서만 차이가 있었다. 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이고, 주사당 투여 용량이 킬로그램 체중당 12 mg의 커큐민 및 8 mg의 녹차 추출물이 되도록 하였다.

고용량 그룹: 주사 투여의 방식 및 빈도는 저용량 그룹과 동일하였고, 주사 용량에서만 차이가 있었다. 주사당 용량은 8 mL/킬로그램 체중 (8 mL/kg)이었고, 주사당 투여 용량이 킬로그램 체중당 24 mg의 커큐민 및 16 mg의 녹차 추출물이 되도록 하였다.

20일 기간의 실험 기간 동안 고지방 식사를 지속적으로 제공하였고, 제21일에 CO₂에 의해 래트를 희생시켰고, 각각의 그룹에서 래트의 "상대적인 총 체중 증가" 및 "상대적인 내장 지방 중량"을 계산하였다.

도 3a에 도시된 결과는, 정상 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 57.4±8.6%이고, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 100.0±11.2%이고, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 각각 81.0±10.6%, 72.7±13.4% 및 59.6±12.1%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가는 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 상이한 용량이 모두 래트의 체중을 유의하게 감소시켰고, 고용량 그룹에 대한 체중 감소 효과가 최상임을 나타낸다.

도 3b에 도시된 결과는, 정상 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 37.0±5.2%이고, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 100.0±32.2%이고, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 각각 66.8±18.0%, 68.0±21.0% 및 55.2±26.1%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량은 모두 유의하게 감소될 수 있었고 (p<0.05), 이는 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 상이한 용량이 모두 래트의 내장 지방량을 감소시킬 수 있고, 고용량 그룹에 대한 효과가 최상임을 나타낸다.

상기 실험예는 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 용량이 10 mg/kg이었을 때 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물이 체중 및 내장 지방 감소에 대한 유의한 효과를 가졌고, 용량이 높을수록 더욱 유의한 효과를 가졌음을 입증하였다.

본 발명자들의 경험에 따라, 래트에 대해 적합한 투여 용량이 10 mg/kg 내지 40 mg/kg일 때, 인간에 대해 적합한 투여 용량은 0.1 내지 80 mg/kg이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 10 내지 40 mg/kg이다.

바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.02 내지 20 mg/㎠이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.04 내지 16 mg/㎠이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.2 내지 12 mg/㎠이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.4 내지 8 mg/㎠이다.

바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.01 내지 40 mg/킬로그램 체중이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.4 내지 40 mg/킬로그램 체중이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.8 내지 20 mg/킬로그램 체중이다.

실험예 10: 래트의 체중 및 내장 지방 중량에 대한 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 투여 빈도의 효과

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 20마리의 래트에게 3일 동안 정상 식사를 공급하여 체중이 약 175 내지 200 g이 되도록 한 다음, 래트를 5가지 그룹, 즉, 정상 대조군 그룹, 고지방 대조군 그룹, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹으로 배정하였다. 그 후에, 정상 대조군 그룹의 래트에게 21일 동안 계속해서 정상 식사를 공급하였고, 동시에 고지방 대조군 그룹, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹의 래트에게 21일 동안 고지방 식사를 공급하여, 비만 동물 방식으로 유도하고 체중이 400 내지 450 g까지 되게 하였다. 그 후에, 피하 주사를 다음과 같이 투여하였다.

정상 대조군 그룹 및 고지방 대조군 그룹: 주사용 생리식염수를 피하 주사를 통해 정상 대조군 그룹 및 고지방 대조군 그룹의 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일, 제13일, 제15일에 1일당 1회 주사하여 총 8회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이다.

저빈도 그룹: 본 실험예의 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물을 피하 주사를 통해 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 실험 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 1일당 1회 주사하여 총 4회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었고, 주사당 투여 용량이 킬로그램 체중당 12 mg의 커큐민 및 8 mg의 녹차 추출물이 되도록 하였다.

중간 빈도 그룹: 주사 투여의 방식 및 용량은 저빈도 그룹에 대한 것과 동일하였고, 주사 빈도에서만 차이가 있었다. 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였다.

고빈도 그룹: 주사 투여의 방식 및 용량은 저빈도 그룹에 대한 것과 동일하였고, 주사 빈도에서만 차이가 있었다. 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일, 제13일 및 제15일에 1일당 1회 주사하여 총 8회 주사를 투여하였다.

도 4a에 도시된 결과는, 정상 대조군에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 57.6±12.1%이고, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 100.0±9.2%이고, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 각각 82.1±12.3%, 75.7±20.9% 및 54.7±13.4%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 상이한 투여 빈도가 모두 래트의 체중을 유의하게 감소시킬 수 있고, 고빈도 그룹이 최상의 체중 감소 효과를 가짐을 나타낸다.

도 4b에 도시된 결과는, 정상 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 38.7±7.4%이고, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 100.0±16.2%이고, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 각각 75.9±18.5%, 69.0±6.2% 및 55.8±10.9%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 모두 유의하게 감소할 수 있었고 (p<0.05), 이는 상이한 투여 빈도가 래트의 내장 지방 중량을 유의하게 감소시킬 수 있고, 고빈도 그룹이 최상의 효과를 가졌음을 나타낸다.

상기 실험예는 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물의 투여 빈도가 4회일 때 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물이 체중 및 내부 지방 감소의 유의한 효과를 가졌고, 빈도가 높을수록 더욱 유의한 효과를 가졌음을 입증하였다.

본 발명자들의 경험에 따르면, 래트에 대해 적합한 투여 빈도가 4 내지 8회일 때, 인간에 대해 적합한 투여 빈도는 1 내지 16회이다. 바람직하게는, 인간에 대해 적합한 투여 빈도는 1 내지 6회이다.

바람직하게는, 인간에 대해 적합한 투여 빈도는 1 내지 90일마다 1 내지 12이다. 바람직하게는, 인간에 대해 적합한 투여 빈도는 1 내지 90일마다 1 내지 6회이다. 또는, 바람직하게는, 인간에 대해 적합한 투여 빈도는 1 내지 90일마다 3 내지 60회이고; 바람직하게는, 인간에 대해 적합한 투여 빈도는 1 내지 60일마다 6 내지 42회이다.

실험예 11: 상이한 그룹에게 투여된 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 효과

본 실험예에서 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물을 각각 정상 식사 및 고지방 식사를 공급한 래트에게 투여하여, 상이한 그룹의 래트에서 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 효과를 평가하였다.

커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 제조: 0.8 g의 커큐민, 0.2 g의 레스베라트롤, 및 150 내지 200 mL의 디클로로메탄을 혼합하고, 커큐민이 완전히 용해될 때까지 150 내지 500rpm에서 실온에서 교반하였다. 30 g의 콜리포르 ELP (ELP로도 공지됨)를 첨가하고, 100 내지 300 rpm에서 잘 교반하여, 디클로로메탄을 휘발시켰다. 디클로로메탄을 완전히 휘발시킨 후, 주사용 생리식염수를 천천히 첨가하여, 200 mL의 총 부피에 도달하였다. 상기 용액을 잘 혼합하여, ELP를 포함하는 커큐민-레스베라트롤 복합 용액을 수득하였다. ELP를 포함하는 커큐민-레스베라트롤 복합 용액은 제1 및 제2 미셀을 포함하였고, 커큐민의 농도는 4 mg/mL이었고, 레스베라트롤의 농도는 1 mg/mL이었고, 콜리포르 ELP (ELP)의 농도는 대략 15% (중량%)이었고, 커큐민, 레스베라트롤 및 ELP의 중량 비는 4:1:200이었다.

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 16마리의 래트에게 1주일 동안 정상 식사를 공급하여 체중이 175 내지 200 g이 되도록 한 다음, 래트를 4가지 그룹, 즉, 정상 식사 대조군 그룹, 고지방 식사 대조군 그룹, 정상 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물 그룹, 및 고지방 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물 그룹으로 배정하였다. 그 후에, 정상 식사 대조군 그룹 및 정상 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물 그룹의 래트에게 14일 동안 계속해서 정상 식사를 공급하였다. 동시에, 고지방 식사 대조군 그룹 및 고지방 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 래트에게 14일 동안 고지방 식사를 공급하여 비만 동물 방식으로 유도하고 체중을 400 내지 450 g까지 증가시켰다. 그 후에, 피하 주사를 다음과 같이 투여하였다.

정상 식사 대조군 그룹 및 고지방 식사 대조군 그룹: 주사용 생리식염수를 피하 주사를 통해 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었다.

정상 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물 그룹 및 고지방 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물 그룹: 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물을 피하 주사를 통해 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었고, 주사당 용량이 킬로그램 체중당 16 mg의 커큐민 및 4 mg의 레스베라트롤이 되도록 하였다 (킬로그램당 투여되는 커큐민 및 녹차 추출물의 총 농도는 4 mL/kg x 5 mg/mL = 20 mg/kg이고, 여기서, 커큐민 대 레스베라트롤의 중량 비는 4:1이고, 따라서 킬로그램 체중당 투여되는 커큐민은 20 mg/kg ÷ 5 x 4 = 16 mg이고, 킬로그램 체중당 투여되는 레스베라트롤은 20 mg/kg ÷ 5 x 1 = 4 mg임).

실험하는 동안 정상 식사 대조군 그룹 및 정상 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물 그룹의 래트에게 정상 식사를 지속적으로 제공하였고, 고지방 식사 대조군 그룹 및 고지방 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물 그룹의 래트에게 고지방 식사를 제공하였다. 실험을 총 20일 동안 수행하였고, 제21일에 CO₂에 의해 래트를 희생시켰다.

실험 결과는, 정상 식사 대조군 그룹과 비교시, 정상 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물에서의 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 유의하게 감소하지 않았고, 이는 본 발명의 제약 조성물이 정상 래트의 체중을 감소시킬 수 없고 정상 래트의 내장 지방 중량을 감소시킬 수 없음을 나타낸다. 고지방 식사 대조군 그룹과 비교시, 고지방 식사-레스베라트롤 복합 제약 조성물 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가 및 상대적인 내장 지방 중량이 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 본 발명의 제약 조성물이 과체중 또는 비만 래트의 체중을 감소시킬 수 있고 과체중 또는 비만 래트의 내장 지방 중량 또한 감소시킬 수 있음을 나타낸다.

상기 실험예는, 본 발명의 제약 조성물이 특정한 그룹에서만 체중 및 내장 지방 감소의 효과를 가질 수 있고, 즉, 이들이 과체중 또는 비만 그룹에서만 체중 및 내장 지방 감소의 효과를 가질 수 있음을 입증하였다.

실험예 12: 래트의 체중 및 내장 지방 중량에 대한 커큐민-레스베라트롤 복합 조성물의 상이한 비의 효과

본 발명에서 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물을 12가지 튜브, 즉, 커큐민 튜브, 레스베라트롤 튜브, 및 1" 내지 10" 튜브로 나누었고, 각각의 튜브의 조성물의 제조는 실험예 11의 실험 절차와 실질적으로 동일하였다. 커큐민 대 레스베라트롤의 비에서만 차이가 있었다. 추가로, 콜리포르 ELP의 농도는 15%이었다. 커큐민 대 레스베라트롤의 비는 표 7에 나타내었다.

표 7 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물 중 커큐민 대 레스베라트롤의 중량 비 및 총 농도

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 52마리의 래트에게 3일 동안 정상 식사를 공급하여 체중이 175 내지 200 g이 되도록 한 다음, 21일 동안 고지방 식사를 공급하여 비만 동물 방식으로 유도하고 체중을 400 내지 450 g까지 증가시켰다. 래트를 그룹당 4마리의 래트로 하여 13가지 그룹, 즉, 각각 고지방 대조군 그룹, 커큐민 그룹, 레스베라트롤 그룹, 및 OIR1 내지 OIR10 그룹으로 무작위로 나누었고, 래트의 각각의 그룹에서 체중에 대한 통계적 차이가 없었다. 피하 주사를 다음과 같이 투여하였다.

고지방 대조군 그룹: 주사용 생리식염수를 피하 주사를 통해 고지방 대조군 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이다.

커큐민 그룹, 레스베라트롤 그룹, 및 OIR1 내지 OIR10 그룹: 커큐민 튜브, 레스베라트롤 튜브, 및 1" 내지 10" 튜브의 제약 조성물을 각각 커큐민 그룹, 레스베라트롤 그룹, 및 OIR1 내지 OIR10 그룹의 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량이 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었고, 주사당 용량이 킬로그램 체중당 20 mg이 되도록 하였다 (킬로그램 체중당 투여되는 커큐민 및 레스베라트롤의 총 농도는 4 mL/kg x 5 mg/mL = 20 mg/kg임).

20일 기간의 실험 기간 동안 고지방 식사를 지속적으로 제공하였고, 제21일에 CO₂에 의해 래트를 희생시켰고, "상대적인 총 체중 증가" 및 "상대적인 내장 지방 중량"을 계산하였다.

도 5a에 도시된 결과는, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 100.0±11.1%이고, 커큐민 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 102.4±13%이고, 레스베라트롤 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 96.3±3.2%이고, OIR1 내지 OIR10 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 각각 104.4±9.7%, 81.7±7.6%, 74.2±13.4%, 73.7±11.2%, 60.4±6.3%, 75.4±6.1%, 80.2±7.1%, 79.5±7.5%, 80.9±11.2% 및 86.3±2.8%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 커큐민 그룹 및 레스베라트롤 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가의 차이는 유의하게 감소하지 않았고 (p>0.05), 이는 커큐민 또는 레스베라트롤 단독을 제공하는 경우, 래트의 체중이 본 실험예의 조건 하에서는 유의하게 감소될 수 없음을 나타낸다. 그러나, 고지방 대조군 그룹과 비교시, OIR2 내지 OIR9 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 커큐민 대 레스베라트롤의 비가 20:1 내지 1:20의 범위일 때, 래트의 체중이 유의하게 감소될 수 있음을 나타낸다. 추가로, 커큐민 그룹 또는 레스베라트롤 그룹과 비교시, OIR2 내지 OIR9 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 커큐민 대 레스베라트롤의 비가 20:1 내지 1:20의 범위일 때, 상승작용이 존재함을 나타낸다. 바람직하게는, 커큐민 대 레스베라트롤의 비가 4:1일 때, 바람직한 상승작용이 존재한다.

도 5b에 도시된 결과는, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 100.0±24.2%이고, 커큐민 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 122.2±25.2%이고, 레스베라트롤 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 92.5±41.7%이고, OIR1 내지 OIR10 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 각각 105.8±15.4%, 83.6±17.1%, 79.4±14%, 76.9±11%, 60.5±18.2%, 72.7±10.4%, 73±12.1%, 68.4±5.2%, 86.1±17.1% 및 75.8±6.3%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 커큐민 그룹 및 레스베라트롤 추출물 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 유의하게 감소하지 않았고 (p>0.05), 이는 커큐민 또는 레스베라트롤을 단독으로 제공하면 본 실험예의 조건 하에서는 래트의 내장 지방이 유의하게 감소할 수 없음을 나타낸다. 그러나, 커큐민 및 레스베라트롤 그룹과 비교시, OIR2 내지 OIR10 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 추가로 감소하는 경향이 있었고, 이는 동일한 총 약물 농도에서 래트에게 커큐민 및 레스베라트롤의 집합적인 투여가 래트의 내장 지방량의 감소 효과를 달성하는 것을 용이하게 할 수 있음을 나타낸다.

실험예 13: 래트의 체중 및 내장 지방 중량에 대한 커큐민-레스베라트롤 복합 조성물의 상이한 용량의 효과

본 실험예의 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 제조는 실험예 12에서 5" 튜브의 조성물에 대한 절차와 동일하였고, 즉, 커큐민 대 레스베라트롤의 비는 4:1이고, 콜리포르 ELP의 농도는 15%이다.

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 20마리의 래트에게 3일 동안 정상 식사를 공급하여 체중이 약 175 내지 200 g이 되도록 한 다음, 래트를 5가지 그룹, 즉, 정상 대조군 그룹, 고지방 대조군 그룹, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹으로 배정하였다. 그 후에, 정상 대조군 그룹의 래트에게 21일 동안 정상 식사를 계속해서 공급하였다. 동시에, 고지방 대조군 그룹, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹의 래트에게 21일 동안 고지방 식사를 공급하여 비만 동물 방식으로 유도하고 체중이 400 내지 450 g까지 되게 하였다. 그 후에, 피하 주사를 다음과 같이 투여하였다.

정상 대조군 그룹 및 고지방 대조군 그룹: 주사용 생리식염수를 피하 주사를 통해 정상 대조군 그룹 및 고지방 대조군 그룹의 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 8 mL/킬로그램 체중 (8 mL/kg)이었다.

저용량 그룹: 본 발명의 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물을 피하 주사를 통해 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일에 1일당 1회 주사하여 총 6회 주사를 투여하였고, 주사당 용량을 2 mL/킬로그램 체중 (2 mL/kg)으로 주사하여, 주사당 용량이 킬로그램 체중당 8 mg의 커큐민 및 2 mg의 레스베라트롤이 되도록 하였다.

중간 용량 그룹: 투여의 방식 및 빈도는 저용량 그룹에 대한 것과 동일하였고, 주사 용량에서만 차이가 있었다. 주사당 용량을 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)으로 주사하여, 주사당 용량이 킬로그램 체중당 16 mg의 커큐민 및 4 mg의 레스베라트롤이 되도록 하였다.

고용량 그룹: 투여의 방식 및 빈도는 저용량 그룹에 대한 것과 동일하였고, 주사 용량에서만 차이가 있었다. 주사당 용량을 8 mL/킬로그램 체중 (8 mL/kg)으로 주사하여, 주사당 용량이 킬로그램 체중당 32 mg의 커큐민 및 8 mg의 레스베라트롤이 되도록 하였다.

20일 기간의 실험 기간 동안 고지방 식사를 지속적으로 제공하였고, 제21일에 CO₂에 의해 래트를 희생시켰다. 각각의 그룹에서 래트의 "상대적인 총 체중 증가" 및 "상대적인 내장 지방 중량"을 계산하였다.

도 6a에 도시된 결과는, 정상 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 57.4±8.6%이고, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 100.0±11.2%이고, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 각각 76.2±6.7%, 62.4±9.1% 및 48.7±10.1%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 상이한 용량이 모두 래트의 체중을 유의하게 감소시킬 수 있고, 고용량 그룹에 대한 체중 감소 효과가 최상임을 나타낸다.

도 6b에 도시된 결과는, 정상 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 37.0±5.2%이고, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 100.0±32.2%이고, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 각각 68.1±15.2%, 56.0±15.7% 및 46.9±7.2%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 상이한 용량이 모두 래트의 내장 지방 중량을 효과적으로 감소시킬 수 있고, 고용량 그룹이 최상의 효과를 가짐을 나타낸다.

상기 실험예는, 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 용량이 10 mg/kg일 때 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물이 체중 감소 및 내장 지방 감소의 유의한 효과를 갖고, 용량이 높을수록 더욱 유의한 효과를 가짐을 입증하였다.

본 발명자들의 경험에 따르면, 래트에 대해 적합한 투여 용량이 10 mg/kg 내지 40 mg/kg일 때, 인간에 대해 적합한 투여 용량은 0.1 내지 80 mg/kg이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 10 내지 40 mg/kg이다.

바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.02 내지 20 mg/㎠을 주사하는 것이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.04 내지 16 mg/㎠을 주사하는 것이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.2 내지 12 mg/㎠을 주사하는 것이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.4 내지 8 mg/㎠을 주사하는 것이다.

바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.01 내지 40 mg/킬로그램을 주사하는 것이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.4 내지 40 mg/킬로그램을 주사하는 것이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 용량은 0.8 내지 20 mg/킬로그램을 주사하는 것이다.

실험예 14: 래트의 체중 및 내장 지방 중량에 대한 커큐민-레스베라트롤 복합 조성물의 투여 빈도의 효과

본 실험예의 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물의 제조는 실험예 12에서 5" 튜브에 대한 절차와 동일하였고, 즉, 커큐민 대 레스베라트롤의 비는 4:1이었고, 크레모포르 ELP의 농도는 15%이었다.

6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험을 위해 사용하였다. 20마리의 래트에게 3일 동안 정상 식사를 공급하여 체중이 175 내지 200 g이 되도록 한 다음, 래트를 5가지 그룹, 즉, 정상 대조군 그룹, 고지방 대조군 그룹, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹으로 나누었다. 그 후에, 정상 대조군 그룹의 래트에게 21일 동안 계속해서 정상 식사를 공급하였다. 동시에, 고지방 대조군 그룹, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹의 래트에게 21일 동안 계속해서 고지방 식사를 공급하여 비만 동물 방식으로 유도하고 체중이 400 내지 450 g까지 되게 하였다. 그 후에, 피하 주사를 다음과 같이 투여하였다.

정상 대조군 그룹 및 고지방 대조군 그룹: 주사용 생리식염수를 피하 주사를 통해 정상 대조군 그룹 및 고지방 대조군 그룹의 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일, 제13일 및 제15일에 1일당 1회 주사하여 총 8회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이다.

저빈도 그룹: 본 실험예의 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물을 피하 주사를 통해 래트에게 투여하였고, 투여 부위는 래트의 등쪽의 귀 뒤, 견갑골 위 또는 견갑골 아래였다. 실험 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 1일당 1회 주사하여 총 4회 주사를 투여하였고, 주사당 용량은 4 mL/킬로그램 체중 (4 mL/kg)이었고, 주사당 투여 용량이 킬로그램 체중당 16 mg의 커큐민 및 4 mg의 레스베라트롤이 되도록 하였다.

중간 빈도 그룹: 투여의 방식 및 용량은 저빈도 그룹에 대한 것과 동일하였고, 투여 빈도에서만 차이가 있었다. 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일 및 제11일에 1일당 1회 투여를 수행하여 총 6회 투여하였다.

고빈도 그룹: 투여의 방식 및 용량은 저빈도 그룹에 대한 것과 동일하였고, 투여 빈도에서만 차이가 있었다. 실험 제1일, 제3일, 제5일, 제7일, 제9일, 제11일, 제13일 및 제15일에 1일당 1회 투여를 수행하여 총 8회 투여하였다.

도 7a에 도시된 결과는, 정상 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 57.6±12.1%이고, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 100.0±9.2%이고, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 각각 87.5±15.8%, 66.2±13.0% 및 53.7±11.7%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 고빈도 그룹에서 래트의 상대적인 총 체중 증가가 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 래트의 체중이 투여 빈도가 8회일 때 유의하게 감소될 수 있음을 나타낸다.

도 7b에 도시된 결과는, 정상 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 38.7±7.4%이고, 고지방 대조군 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 100.0±16.2%이고, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 각각 72.2±13.7%, 66.8±4.5% 및 58.6±10.0%이었음을 나타낸다. 이 중에서, 고지방 대조군 그룹과 비교시, 저빈도 그룹, 중간 빈도 그룹 및 고빈도 그룹에서 래트의 상대적인 내장 지방 중량이 모두 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이는 상이한 투여 빈도 모두 래트의 내장 지방량을 유의하게 감소시킬 수 있고, 고빈도 그룹의 효과가 최상임을 나타낸다.

상기 실험예는, 투여 빈도가 4회일 때 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물이 내장 지방을 감소시키는 유의한 효과를 갖고, 체중 감소에 대한 유의한 효과는 투여 빈도가 8회일 때 달성됨을 입증하였다.

본 발명자들의 경험에 따르면, 래트에 대해 적합한 투여 빈도가 4 내지 8회일 때, 인간에 대해 적합한 투여 빈도는 1 내지 16회이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 빈도는 1 내지 6회이다.

바람직하게는, 인간에 대한 투여 빈도는 1 내지 90일마다 1 내지 12회이다. 바람직하게는, 인간에 대한 투여 빈도는 1 내지 90일마다 1 내지 6회이다. 또는, 바람직하게는, 인간에 대한 투여 빈도는 1 내지 90일마다 3 내지 60회이고; 바람직하게는, 인간에 대한 투여 빈도는 1 내지 60일마다 6 내지 42회이다.

본 발명의 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 커큐민 단순 제약 조성물, 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물, 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물, 커큐민-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물, 및 커큐민-친수성 (수용성) 약물 복합 제약 조성물, 및 본 발명에 의해 제공되는 다른 제약 조성물은 모두 체중 및 내장 지방량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 커큐민 단순 제약 조성물, 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물, 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물, 커큐민-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물, 및 커큐민-친수성 약물 복합 제약 조성물, 및 본 발명에 의해 제공되는 다른 제약 조성물을 사용하여, 대상체의 체중 또는 체지방을 감소시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있는 피하 이식된 기기, 피하 이식편, 이식 주입을 위한 용액, 크림 또는 패치를 제조할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 의해 제공되는 커큐민 단순 제약 조성물, 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물, 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물, 커큐민-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물, 및 커큐민-친수성 약물 복합 제약 조성물, 및 본 발명에 의해 제공되는 다른 제약 조성물은 피하 주사 또는 피하 지방 주사에 의해 대상체의 체중 또는 체지방을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 커큐민 단순 제약 조성물, 커큐민-레스베라트롤 복합 제약 조성물, 커큐민-녹차 추출물 복합 제약 조성물, 커큐민-다른 친유성 약물 복합 제약 조성물, 및 커큐민-친수성 약물 복합 제약 조성물, 및 본 발명에 의해 제공되는 다른 제약 조성물을 사용하여, 체중 또는 체지방을 감소시키기 위한 피하 지방 층 주사제 또는 피하 주사제를 제조할 수 있다.

상기 기재는 단순히 본 발명의 바람직한 실시양태이며, 본 발명의 특허 출원의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본원에 개시된 개념을 벗어나지 않는 임의의 변경 또는 변형은 본 발명의 특허 출원의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims

피하 주사제를 과체중 또는 비만 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 과체중 또는 비만 대상체의 체중을 감소시키는 방법으로서, 여기서, 피하 주사제는
제약상 허용가능한 수용액;
제약상 허용가능한 수용액에 균일하게 분포된 복수개의 약물-함유 미셀로서, 여기서, 각각의 약물-함유 미셀은 제약상 허용가능한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체에 의해 형성된 미세구조체이며, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과인 약물-함유 미셀; 및
약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들
을 포함하며;
여기서, 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 0.2 내지 167 mg/g인
방법.
제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 수용액이 카테킨 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 약물-함유 미셀 내 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도가 0.4 내지 167 mg/g이거나; 또는 약물-함유 미셀 내 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도가 0.5 또는 111 mg/g이거나; 또는 약물-함유 미셀 내 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도가 2 내지 91 mg/g인 방법.
제2항에 있어서, 카테킨 성분의 농도가 0.04 내지 835 mg/g인 방법.
제4항에 있어서, 카테킨 성분의 농도가 0.15 내지 733 mg/g인 방법.
제2항에 있어서, 카테킨 성분이 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨, 카테킨 갈레이트 및 카테킨 중 적어도 1종 또는 이들의 조합인 방법.
제2항에 있어서, 피하 주사제 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비가 50:1 내지 1:20인 방법.
제7항에 있어서, 피하 주사제 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비가 30:1 내지 1:10이거나; 또는 피하 주사제 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비가 10:1 내지 1:4이거나; 또는 피하 주사제 중의 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 카테킨 성분의 중량 비가 7:1 내지 1:4인 방법.
제1항에 있어서, 피하 주사제의 투여 용량이 주사에 대해 0.15 내지 40 밀리그램/킬로그램인 방법.
제9항에 있어서, 피하 주사제의 투여 용량이 주사에 대해 0.25 내지 25 밀리그램/킬로그램인 방법.
제1항에 있어서, 피하 주사제의 투여 빈도가 대상체의 투여 부위에서 1 내지 90일마다 1 내지 6회인 방법.
제1항에 있어서, 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들 대 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 중량 비가 1:5 내지 1:750인 방법.
제1항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 크레모포르 ELP, 크레모포르 RH 40 및 다른 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들 중 적어도 1종 또는 이들의 조합인 방법.
제1항에 있어서, 피하 주사제가 보조용매, 현탁화제 및 유상 부형제 중 적어도 1종 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 미세구조체가 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 및 유상 부형제 및 보조용매 중 적어도 1종으로부터 집합적으로 형성된 것인 방법.
제1항에 있어서, 커큐미노이드가 커큐민인 방법.
피하 주사제를 과체중 또는 비만 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 과체중 또는 비만 대상체의 체중을 감소시키는 방법으로서, 여기서, 피하 주사제는
복수개의 제1 약물-함유 미셀 및 복수개의 제2 약물-함유 미셀로서, 여기서, 각각의 제1 약물-함유 미셀은 제약상 허용가능한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체에 의해 형성된 미세구조체이며, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)은 10 초과인 약물-함유 미셀;
제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들; 및
제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤
을 포함하며;
여기서, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도는 0.2 내지 167 mg/g인
방법.
제17항에 있어서, 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 농도가 0.2 내지 733 mg/g인 방법.
제17항에 있어서, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 농도 및 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 농도의 합계가 0.4 내지 900 mg/g인 방법.
제17항에 있어서, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 중량 대 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 중량의 비가 50:1 내지 1:30인 방법.
제20항에 있어서, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 중량 대 제2 약물-함유 미셀에 캡슐화된 레스베라트롤의 총 중량의 비가 20:1 내지 1:20인 방법.
제17항에 있어서, 피하 주사제의 투여 용량이 주사에 대해 0.15 내지 40 밀리그램/킬로그램인 방법.
제17항에 있어서, 피하 주사제의 투여 용량이 주사에 대해 0.25 내지 25 밀리그램/킬로그램인 방법.
제17항에 있어서, 피하 주사제의 투여 빈도가 대상체의 투여 부위에서 1 내지 90일마다 1 내지 6회인 방법.
제17항에 있어서, 제1 약물-함유 미셀에 캡슐화된 커큐미노이드 또는 커큐미노이드들의 총 중량 대 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 총 중량의 비가 1:5 내지 1:750인 방법.
제17항에 있어서, 피하 주사제가 보조용매, 현탁화제 및 유상 부형제 중 적어도 1종 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 미세구조체가 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 및 유상 부형제 및 보조용매 중 적어도 1종으로부터 집합적으로 형성된 것인 방법.
제17항에 있어서, 각각의 제2 약물-함유 미셀이 제약상 허용가능한 제2 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로부터 형성된 제2 미세구조체이고, 제2 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 친수성-친유성 균형 값 (HLB 값)이 10 초과인 방법.
제17항 또는 제28항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 크레모포르 ELP, 크레모포르 RH 40 및 다른 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들 중 적어도 1종 또는 이들의 조합이거나; 또는 제2 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 크레모포르 ELP, 크레모포르 RH 40 및 다른 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들 중 적어도 1종 또는 이들의 조합인 방법.
제17항에 있어서, 커큐미노이드가 커큐민인 방법.